WO1999003833A1 - Piperazine derivatives - Google Patents

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Shunji Naruto
Toshiyuki Tonohiro
Masahiko Sugimoto
Nobuyoshi Iwata
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Sankyo Company, Limited
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Definitions

  • the present invention provides a pioneer having both an excellent serotonin 1A receptor (hereinafter abbreviated as 5-HTA receptor) agonizing action and a serotonin 2 receptor (hereinafter abbreviated as 5-HT2 receptor) antagonism.
  • 5-HTA receptor serotonin 1A receptor
  • 5-HT2 receptor serotonin 2 receptor
  • the present invention relates to their use for producing a medicament for treating or preventing a neurological condition, a method for treating or preventing a psychiatric neurological condition, in which a pharmacologically effective amount thereof is administered to a warm-blooded animal, or a method for producing them.
  • Delirium is a disorder of consciousness in which the perception of the external world is impaired, but an active consciousness process is performed by internal excitement, and objective motor anxiety is seen. In this state, as many phenomena as in dreams can appear, they fuse and cut off irregularly and meaninglessly. Emotions are often agony, but sometimes exhilarating and brutal. Thoughts and languages are incoherent, fragmented, and often have delusions, especially visual illusions. Motor anxiety may include power when grasping a sleeping futon, movement and power to escape from fear, and movement to some extent. In general, its expression is gradual, but it can sometimes be abrupt, often lasting several to one to two weeks. The onset is only seen at night or often worsens at night, placing a significant burden on caregivers. WP 8 03146
  • tiapride hydrochloride which has dopamine 2 receptor antagonism
  • haloperidol has a dopamine 2 receptor antagonistic action.
  • Tiapride hydrochloride The symptoms around dementia include symptoms such as "depression symptoms” and "anxiety neurosis”. At the same time, these symptoms may not be accompanied by dementia.
  • benzodiazepine-based anxiolytics and 5-HT! Aagonists and monoamine uptake inhibitors and reversible and selective monoamine oxidase inhibitors are already available as antidepressants, but their psychiatric complications are not always sufficient due to their complex psychiatric symptoms .
  • the inventor of the present invention has been dedicated to the development of new therapeutic agents or preventive agents for neuropsychiatric symptoms and has conducted extensive research on the synthesis of various piperazine derivatives and their pharmacological activities over many years.
  • Piperidines Rajin derivatives, 5-HT 2 receptor antagonism with structure and 5-HT A receptor agonism hallucinations, illusions, delirium virtual, improving effect of wake rhythm such wandering or sleep) (anxiety, (The effect of improving fear or depressive symptoms, etc.)
  • the effect of treatment or prevention of symptoms related to dementia the effect of treatment or prevention of delirium (especially the effect of treatment), the effect of treatment or prevention of symptoms related to delirium (such as wandering).
  • the present invention has been found to have a therapeutic or preventive effect.
  • the present invention has an excellent serotonin 1 A receptor (hereinafter abbreviated as 5-HT ⁇ A receptor) agonizing action and a serotonin 2 receptor (hereinafter abbreviated as 5-HT 2 receptor) antagonism.
  • a piperazine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, a composition for treating or preventing a psychiatric neurological condition for example, a symptom of dementia, anxiety or depression, or motion sickness
  • a psychiatric neurological condition for example, a symptom of dementia, anxiety or depression, or motion sickness
  • a method for treating or preventing a psychiatric neurological condition by administering a pharmacologically effective amount thereof to a warm-blooded animal or a method for producing the same.
  • the piperazine derivative of the present invention has the general formula (I). CH 2) n , person R4
  • R 1 is a C 6 —C i 4 aryl group, which is the same or different and has 1 to 3 substituents selected from the following substituent group “C 6 —C! 4 aryl group, 5 to 6 membered ring
  • a saturated heterocyclic group (the heterocyclic ring contains one or two oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms), which is the same or different and has 1 to 3 substituents selected from the following substituent group ⁇ ; 6 members A saturated heterocyclic group of a ring (the heterocyclic ring contains one or two oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms), a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the same or different heterocyclic ring , 1 or 2 oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms) or a 5- or 6-membered aromatic ring having 1 to 3 substituents selected from the same or different substituent group ⁇ .
  • a heterocyclic group (the heterocycles may be the same or different and contain one or two
  • 13 ⁇ 4 2 3 and 13 ⁇ 4 2 13 are the same or different, indicates a hydrogen atom or a C ⁇ -C 6 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a -C 6 alkyl group
  • R 4 is, C 6 - C 1 4 Ariru group, C 6 to the same or different 1 to 3 substituents that will be selected from the following substituent group 0 Yes - C!
  • a 4-aryl group, a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group (the heterocyclic ring contains one or two oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms), which are the same or different and are selected from the following substituent groups / 3 5- or 6-membered saturated heterocyclic group having 1 to 3 substituents (the heterocyclic ring contains one or two oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms), and a 5- or 6-membered aromatic ring
  • a heterocyclic group (the heterocycles may be the same or different and contain one or two oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms) or the same or different and a substituent selected from the following substituent group 13
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 3 (the heterocycles may be the same or different and contain
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C i -C 6 alkyl group, a C i -C 6 alkoxy group or a C 2 -C alkoxy alkoxycarbonyl group,
  • n an integer of 1 to 3
  • n an integer of 1 to 6
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • Substituent group ⁇ represents a halogen atom, ⁇ -1-Ji 6 Arukiru group, C i-C 6 alkoxy group, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group,
  • Substituent group 3 represents a halogen atom, a C i -C 6 alkyl group or a C-C 6 alkoxy group.
  • the active ingredient of the therapeutic or prophylactic agent for a neuropsychiatric symptom of the present invention is a piperazine derivative having the above general formula (I).
  • R 5 , the substituent group ⁇ and the halogen atom in the definition of the substituent group 3] can be, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; Preferably it is a fluorine atom or a chlorine atom.
  • R 2 a, R 2 b , R 3, R 5, in the definition of Substituent group ⁇ and Substituent group] 3 - C 6 alkyl group ", for example, a methyl group, Echiru group, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl , 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group,
  • C i -C 6 alkoxy group in the definition of R 5 , the substituent group ⁇ and the substituent group is, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group.
  • alkoxy can be a group, preferably a C i - is a C 4 alkoxy group, more preferably a main preparative alkoxy group or Etokishi group.
  • C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group in the definition of R 5 represents a group in which the above “C i -C 6 alkoxy group” is bonded to a carbonyl group, for example, a methoxycarbonyl group , Ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, s-butoxycarbonyl group, t-butoxycarboyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl Group, 2-methylbutoxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, 1-ethylpropoxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, 4-methylpentyloxycarbonyl group, 3-methylpentyloxycarbonyl group , 2-methylpentyloxycarbonyl group, 1-methylbenthanoloxy Rubonizole group, 3,3-dimethylbutoxycarbonyl group
  • the protecting group of “protected hydroxyl group” in the definition of the substituent group ⁇ refers to “protection in reaction” which can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis or photolysis.
  • Such “protecting groups in the reaction” include, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, bivaloyl, valeryl, isovaleryl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, 3-methylnonanoyl, 8-methylnonanotyl, 3-methylnonanotyl, Octanoyl, 3,7-dimethyloctanoyl, pendecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, pentadecanoyl, hexadecanyl, 1-methinolepentadecanoinole, 14-meth / lepentadecanoinole , 13, 13-dimethyltetradecanoyl, heptadecanoyl, 15-methylhexadecanoyl, o P 031
  • Alkanoyl groups such as kutadecanoyl, 1-methylheptadecanoyl, nonadecanoyl, eicosanoyl or henicosanoyl, carboxylated alkanoyl groups such as succinoyl, glutaroyl or aziboyl, chloroacetyl, dichloroacetyl or tricroacetyl.
  • a halogeno lower alkanoyl group such as trifluoroacetyl, a lower alkoxy lower alkanoyl group such as methoxyacetyl, or
  • aliphatic acyl group such as unsaturated alkanoyl group such as —2-methyl-12-butenoyl; arylcarbonyl group such as benzoyl, ⁇ -naphthoyl or 3-naphthoyl, 2-bromobenzoyl or 4-halogenarylcarbyl groups such as benzoyl, lower alkylated arylcarbonyl groups such as 2,4,6-trimethylbenzoyl or 4-toluoyl, lower groups such as 4-anisole Carboxylated arylcarbonyl groups such as alkoxylated arylcarbonyl groups, 2-carboxybenzoyl, 3-carboxybenzoyl or 4-carboxybenzoyl, such as 4-ditrobenzoyl or 2-ditrobenzoyl Lower alkoxy such as arylcarbonylcarbonyl, 2- (methoxycarbonyl) benzoyl “Aromatic acyl group” such as carboxylated arylcarbony
  • silica group such as tri-lower alkylsilyl group substituted with a aryl group; methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl or t- Lower alkoxymethyl group such as butoxymethyl, lower alkoxylation such as 2-methoxyethoxymethyl Lower alkoxymethyl group, "alkoxymethyl group” such as halogeno lower alkoxymethyl such as 2,2,2-trichloroethoxymethyl or bis (2-chloroethoxy) methyl; 1-ethoxyshetyl or 1- (isopropoxy) “Substituted ethyl groups” such as lower alkoxylated tyl groups such as ethyl or halogenated ethyl groups such as 2,2,2-trichloromethyl; benzyl, ⁇ -naphthylmethyl, —naphthylmethyl, diphenylmethyl A
  • Whether or not it is a "protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” is determined by administering to a test animal such as a rat or a mouse by intravenous injection and then subjecting the body fluid of the animal to It can be determined by examining and detecting the base compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 and at "C 6 - ⁇ 1 4 Ariru group" in the definition of R 4 is, if example embodiment, the number of carbon atoms such as phenyl group, indenyl group, naphthyl group, Fuenansureniru group or anthracene sulfonyl group It may be 6 to 14 aromatic hydrocarbon groups, preferably a phenyl group or a naphthyl group, and more preferably a phenyl group.
  • the “C 6 —C i 4 aryl group having 1 to 3 substituents identical or different and selected from the following substituent group ⁇ ” in the definition of R 1 is, for example, 2-fluoro Mouth phenyl group, 3-chloro phenyl group, 4-bromophenyl group, 5-phenyl phenol group, 2,4-diphnoleolophenyl group, 3-chloro-1-fluorophenyl group, 2 , 4-Dichloromouth phenyl, 3,5-dibromophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, 2,6-dichloro-1-fluorophenyl, 2,3,4-trichlorophenyl Phenyl, 2-tolyl, 3-cumyl, 2,3-xylyl, 2,4,6-mesitinole, 2-ethynolephenyl, 4-propizolephenyl, 2-methoxyphenyl , 3-methoxyphenyl, 4-methoxy
  • 3” in the definition of R 4 is, for example, 2— Fluoro phenol group, 3-chloro phenol group, 4-bromo phenyl group, 5-phenyl phenol group, 2,4-difluorophenyl group, 3-chloro _ 5-fluorophenyl group , 2,4-Dichlorophenyl group, 3,5-dibromophenyl group, 2,4,6-Triphenylolenophenyl group, 2,6-Dichloro-4-phenylenophenylene group, 2,3,4-Trichlorophenyl group Group, 2-tolyl group, 3-cumenyl group, 2,3-xylyl group, 2,4,6-mesityl group, 2-ethylphenyl group, 4-propylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 3 —Methoxyphenyl
  • the same or different than the substituent group ⁇ such as —2-naphthyl group, 6,7-dimethoxy-11-naphthyl group, 3-hexyl-1-1-phenanthrenyl group or 9-hexyloxy-1-anthracenyl group
  • substituent group ⁇ such as —2-naphthyl group, 6,7-dimethoxy-11-naphthyl group, 3-hexyl-1-1-phenanthrenyl group or 9-hexyloxy-1-anthracenyl group
  • “5- to 6-membered saturated heterocyclic group (the heterocyclic ring contains one or two oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms)” is, for example, for example, a 2-pyrrolidinyl group, a 3-pyrrolidinyl group, a 2-imidazolidinyl group, a 4-imidazolidinyl group, a 3-birazolidinyl group, a 2-piperidyl group, a 3-piperidyl group, a 2-piperazinyl group, a 3-morpholinyl group or a 3-morpholinyl group It may be a thiomorphonyl group, preferably a pyrrolidinyl group or a piperidyl group, particularly preferably a 2-pyrrolidinyl group or a 2-piridyl group.
  • a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group having 1 to 3 substituents which are the same or different and are selected from the following substituent group ⁇ (the heterocycle is Containing one or two oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms.)
  • substituent group ⁇ the heterocycle is Containing one or two oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms.
  • a piperidyl group particularly preferably a 2-pyrrolidur group or 2-piberi group having one substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy.
  • a Le group is preferably a 2-pyrrolidur group or 2-piberi group having one substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy.
  • a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group having 1 to 3 substituents selected from the same or different substituent groups 3 in the definition of R 4 (the heterocyclic Contains one or two oxygen, nitrogen or sulfur atoms.)
  • the heterocyclic Contains one or two oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • Piperidyl group More preferably, fluorine, chlorine,.
  • a ⁇ 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the heterocyclic ring may be the same or different and has 1 or 2 oxygen atoms, nitrogen atoms or A) includes, for example, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-imidazolyl, 3-pyrazolyl , 2-thiazolyl group, 3- ⁇ T sothiazolyl group, 2-oxazolyl group, 3- ⁇ f soxazolyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 2-pyrazyl group,
  • R 1 is preferably a pyrrolyl group, a furyl group, a phenyl group or a pyridyl group, and particularly preferably a 2-furyl group, a 2-phenyl group, —Chenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl.
  • R 4 is preferably a pyrrolyl group, a thienyl group, an isoxazolyl group or a pyridyl group, and particularly preferably a 2-pyrrolyl group, a 2-phenyl group, a 3-phenyl group, a 2-pyridyl group, It is a 3-pyridyl group or a 4-pyridyl group.
  • R 1 “the same or different and selected from the following substituent group ⁇ 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 3 substituents (the heterocycles may be the same or different and contain 1 or 2 oxygen, nitrogen or sulfur atoms) " Is, for example, 3-fluoro-2-pyrrolyl, 4-chloro-12-pyrrolyl, 5-bromo-12-pyrrolyl, 1-methyl-12-pyrrolyl, 3-methyl-12-pyrrolyl, 1 2-ethylpyrrolyl group, 3,5-dimethyl-12-pyrrolyl group, 4-methoxy-12-pyrrolyl group, 4-hydroxy-12-pyrrolyl group, 4-hydroxy-11-methyl-1-pyrrolyl group , 4-octanoyloxy-1-pyrrolyl group, 4-decanoyloxy-l-l-methyl-l-pyrrolyl group, 2-fluoro-3-pyrrolyl group, 4-chloro-l-pyrrolyl group, 1-methyl
  • 3-Methyl _4-pyridyl group 3,5-dimethyl-4-pyridyl group, 2-pentyloxy-4-pyridyl group, 2-hydroxy-4-pyridyl group, 2- (4-tolyloxy) -14-pyridyl Group, 5-methyl-2-pyragel, 5-hexyl-2-pyrimidinyl or 6-hexyloxy-3-pyridazinyl, preferably fluorine, chlorine, -C 4 alkyl, C i -C 4 is a pyrrolyl group, a cyenyl group, an isoxazolyl group or a pyridyl group having 1 or 2 substituents which are the same or different from the group consisting of alkoxy, hydroxyl group and alkanoyloxy, more preferably fluorine, 2-pyrrolyl, 2-thenyl, 3-thenyl, 4-isoxa having one substituent selected from the group consisting of chlorine, methyl, e
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 3 substituents, which are the same or different and are selected from the following substituent groups (the heterocyclic ring is The same or different, containing one or two oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms) is, for example, 3-fluoro-2-pyrrolyl group, 4-chloro-2-pyrrolyl group, 5-bromo- 2-pyrrolyl group, 1-methyl-12-pyrrolyl group, 3-methyl-12-pyrrolyl group, 1-ethyl-12-pyrrolyl group, 3,5-dimethyl-12-pyrrolyl group, 4-methoxy-12- Pyrrolyl group, 2-fluoro-3-pyrrolyl group, 4-chloro-3-pyrrolyl group, 1-methyl-13-pyrrolyl group, 1-ethyl-13-pyrrolyl group, 1,4-dimethyl-13-pyrrolyl Group, 4-methoxy-1-pyrrolyl group
  • the substitution position of R 5 is preferably a meta position with respect to the carbon atom to which the piperazine ring is bonded, and the substituent R 1- (CH 2) m —O — Is para to the carbon atom to which it is attached.
  • m is preferably 1.
  • n is preferably an integer from 2 to 4, and more preferably 4.
  • X is preferably a carbon atom.
  • the compound (I) is treated with a corresponding acid in a solvent (for example, ethers, esters or alcohols, preferably ethers) at room temperature for 5 minutes to 30 minutes, and the precipitated crystals are obtained.
  • a solvent for example, ethers, esters or alcohols, preferably ethers
  • Such salts include mineral salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate or phosphate: methanesulfone Acid salt, trifluoromethanesulfonate, 031
  • Sulfonates such as ethanesulfonate, benzenesulfonate or p-toluenesulfonate; carboxylates such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate or maleate; Or an amino acid salt such as glutamate or aspartate.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention may have an asymmetric carbon atom in the molecule and may have an R-coordination or S-coordination stereoisomer. Any of these compounds in any proportions are encompassed by the present invention.
  • stereoisomers can be obtained by synthesizing compound (I) using the optically resolved starting compound or by subjecting the synthesized compound (I) to optical resolution using an ordinary optical resolution or separation method as desired. it can.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof may have a cis-form or a trans-form of geometrical isomers, and each of the geometric isomers or the compound in any ratio thereof is encompassed in the present invention. You. Further, the compound (I) or a salt thereof of the present invention may absorb water, become adsorbed water, or form a hydrate when left in the air or recrystallized, and may be hydrated. Compound salts containing pure water are also included in the present invention. In the compound having the general formula (I), preferably,
  • R 1 phenyl or naphthyl one or two selected from the group consisting of fluorine, chlorine, -C 4 alkyl, C 1 -c 4 alkoxy, hydroxyl, and alkanoyloxy
  • a phenyl group or a naphthyl group a 2-pyrrolidinyl group or a 2-piperidyl group; a group having one substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy.
  • - C 4 phenyl group having 1 or 2 substituents selected same or different from the alkoxy and the group consisting of hydroxyl; pyrrolyl group, a furyl group, a thienyl group, or pyrid Le group; or, fluorine, chlorine, Having one substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl, methoxy and ethoxy; 2-pyrrolyl, 2-thenyl, 3-thenyl, 4-isoxazolyl, 2-pyridyl, 3- A compound which is a pyridyl group or a 4-pyridyl group,
  • R 2a and R 2b forces The same or different, a hydrogen atom or a C ⁇ —C 4 alkyl group
  • R 2a and R 2b are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, (7) compounds wherein R 2a and R 2b are hydrogen atoms,
  • R 3 force a compound that is a hydrogen atom or a ⁇ -C 4 alkyl group
  • R 3 force A compound which is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group,
  • R 4 force Fe or naphthyl group one or two substituents selected from the same or different from the group consisting of fluorine, chlorine, di-C 4 alkyl and C ⁇ -C 4 alkoxy 2-birazolidinyl group or 2-piperidyl group; 2-birazolidinyl group having one substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy; 2-piperidyl group, pyrrolyl group, thienyl group, isoxazolyl group or a pyridyl group; or, fluorine, chlorine, C] L one C 4 alkyl and C -C 4 1 selected same or different from the group consisting of alkoxy Or a compound having two substituents, which is a pyrrolyl group, a cyenyl group, an isoxazolyl group, or a pyridyl group,
  • R 4 fuunyl or naphthyl fluorine, chlorine, fuunyl having one or two substituents selected from the same or different from the group consisting of C 4 alkyl and C ⁇ -C 4 alkoxy
  • a pyrrolyl group, a cyenyl group, an isoxazolyl group or a pyridyl group or one or two substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy.
  • R4 phenyl group phenyl group having one substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy; pyrrolyl group, phenyl group, isoxazolyl group or pyridyl group A 1-methyl-1-pyrrolyl group or 3,5 A compound which is a dimethyl-14-isoxal group,
  • R 4 force phenyl group; 2-pyrrolyl group, 2-thenyl group, 3-thenyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group or 4-pyridyl group; or 1-methyl-2-piperyl A compound that is a group,
  • R 5 forces a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, -C 4 alkyl group, compound is CI -C 4 alkoxy groups or C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group,
  • R 5 force A compound which is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group,
  • R 5 force; a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or a methoxy group
  • Compounds having the general formula (I) include (1) — (4), (5) — (7), (8) — (10), (11) — (14), ( 1 5) — Select 2 to 8 from the group consisting of (1 8), (1 9), (20)-(2 1) and (22), and arbitrarily combine them.
  • Suitable compounds in the combination include, for example,
  • R 1 phenyl or naphthyl; fluorine, chlorine.
  • 13 ⁇ 4 2 3 and 13 ⁇ 4 2 13 are the same or different, a hydrogen atom or a C i -C 4 alkyl group,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 4 -C 4 alkyl group
  • R 4 force phenyl or naphthyl; phenyl or naphthyl having one or two substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, di-C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkoxy, Naphthyl group; 2-virazolidinyl group or 2-piperidyl group; 2-pyrazolidinyl group or 2-piperidyl group having one substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy; pyrrolyl group, Ji Eniru group, isoxazolyl group or a pyridyl group; or, fluorine, chlorine, Ji ⁇ one C 4 Al kills and C ⁇ -C 4 from the group consisting of alkoxy same or different one or two selected A pyrrolyl group, a cyenyl group, an isoxazolyl group or a pyridyl group having a substituent,
  • R 5 force a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a C 4 alkyl group, — a C 4 alkoxy group or a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group, a compound wherein n is an integer of 2 to 4,
  • R l force ;, phenyl group or a naphthyl group; fluorine, chlorine, - C 4 alkyl le, - C 4 alkoxy, one or the same from the group consisting of hydroxyl group and alk noisy Ruo alkoxy or is selected differently
  • a phenyl or naphthyl group having two substituents a 2-pyrrolidinyl group or a 2-piperidyl group; having one substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy 2-pyrrolidinyl group or 2-piperidyl group; pyrrolyl group, furyl group, chenyl group or pyridyl group; or fluorine, chlorine, C i -C 4 alkyl, -C 4 alkoxy, hydroxyl and alkanoyloxy
  • R 2 a and R 2 b are hydrogen atoms
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 force ;, phenyl group or a naphthyl group; fluorine, chlorine, C ⁇ one C 4 alkyl and C - with one or two substituents selected same or different from the group consisting of C 4 alkoxy, phenyl groups
  • a 2-pyrazolidinyl group or a 2-piperidyl group a 2-pyrazolidyl group or a 2-piperidyl group having one substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy.
  • R 5 1 hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, Echiru group, main butoxy group, E butoxy group, main butoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group,
  • n is an integer of 2 to 4
  • R 1 group phenyl group or naphthyl group; having one or two substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, -C 4 alkyl, -C 4 alkoxy and hydroxyl
  • a phenyl group a pyrrolyl group, a furyl group, a phenyl group or a phenyl group; A lysyl group; or a 2-pyrrolyl group, a 2-phenyl group, a 2-phenyl group, or a 2-pyrrolyl group having one substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy, and ethoxy.
  • 4-isoxazolyl group 2-pyridyl group, 3-pyridyl group or 4-pyridyl group,
  • 13 ⁇ 4 2 £ 1 and 13 ⁇ 4 2 13 are the same or different, a hydrogen atom, a methyl group or Echiru group, R 3, a hydrogen atom, a methyl group or Echiru group,
  • R 4 force A phenyl group or a naphthyl group; a phenyl group having one or two substituents which are the same or different and selected from the group consisting of fluorine, chlorine, -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkoxy; a pyrrolyl group, A phenyl group, an isoxazolyl group or a pyridyl group; or a 2-pyrrolyl group having one or two substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy, 2-phenyl, 3-phenyl, 4-isoxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl;
  • R 5 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group;
  • n is an integer of 2 to 4
  • R 1 phenyl or naphthyl; phenyl having one or two substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, -C4 alkyl, -C4 alkoxy and hydroxyl
  • R 2 a and R 2 b are hydrogen atoms
  • R 3 force is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom
  • n is an integer of 2 to 4
  • R 1 is a phenyl group; a phenyl group having one substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy; 2_furyl group, 2-phenyl group, 3-Chenyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group or 4-pyridyl group; or having at least one substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy , A 2-pyrrolyl group, a 2-thenyl group, a 3-chyl group, a 4-isoxazolyl group, a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group or a 4-pyridyl group,
  • R 2 a and R 2 b are hydrogen atoms
  • R 3 force is a hydrogen atom
  • R 4 force ;, phenyl group; fluorine, chlorine, methyl, Echiru, Fuweniru group having a substituent selected from the group consisting of main butoxy and ethoxy; pyrrolyl group, thienyl group, isoxazolyl group or a pyridyl group; 1- A methyl-2-pyrrolyl group or a 3,5-dimethyl-14-isoxazolyl group;
  • R 5 is a hydrogen atom
  • n 1;
  • n is an integer of 2 to 4
  • R 1 force phenyl group; 3-fluorophenyl group, 4-methylphenyl group, 3-methoxyphenyl group or 4-methoxyphenyl group; 2-furyl group, 2-phenyl group, 3-phenyl group, 2- phenyl group A pyridyl group, a 3-pyridyl group or a 4-pyridyl group; or a 3-methoxy_2-phenyl group,
  • R 2 a and R 2 b force s, hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom, R4 phenyl group; 2-pyrrolyl group, 2-thenyl group, 3-thenyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group or 4-pyridyl group; or 1-methyl-12-pyrrolyl group;
  • R 5 is a hydrogen atom
  • n 1;
  • n is an integer from 2 to 4,
  • NZHHHH (3 ⁇ 4 € 66 DPH ⁇ d HHH ( ⁇ > Z66 D £ H ⁇ d HHH (Z 166 DZH ⁇ ⁇ HHH (Z ⁇ d 066 D t HHHH) d! D-HO -sw-I 686 DZHHHH (Z) d ! d-HO 886 DHHHH (D ⁇ d-KO-vm-i Z.86 DZHHHH (Z) dw-HO--DPH (zyii / id- -i HHH () d! d-HO
  • preferred compounds include, for example, Exemplified Compound Nos. 1, 4, 5, 6, 7, 12, 24, 32, 62, 66, 99, 100, 103 , 104, 111, 119, 124, 134, 140, 141, 155, 160, 161, 169, 170, 171, 181, 186, 196, 198, 208, 243, 244, 251, 252, 260, 292, 304 , 383, 444, 445, 446, 449, 451, 479, 482, 483, 484, 492, 493, 494, 499, 501, 506, 515, 530, 546, 588, 688, 698, 699, 868, 869 , 958, 995, 1023, 1028, 1031, 1066, 1182, 1205, 1206, 1207, 1208, 1217, 1218, 1219, 1234, 1249, 1268, 1269, 1276, 1296, 1297,
  • Further preferred compounds include Exemplified Compound Nos. 1, 5, 6, 7, 103, 104, 124, 134, 140, 141, 155, 160, 161, 198, 251, 252, 444, 445, 446, 449, 451, 482, 483, 484, 492, 493, 494, 499, 698, 699, 1023, 1028, 1182, 1205, 1206, 1207, 1208, 1217, 1219, 1268, 1269, 1276, 1297, 1306, 1322, 1334, 1340, 1365, 1598, 1617 or 1634.
  • Particularly preferred compounds include
  • Exemplified Compound No. 1 334 Thiophene-1-2-carboxylate 4_ (4- (2- (thiophene-3-ylmethoxy) phenyl) piperazine-1-1-yl) butylamide
  • Exemplified Compound No. 1 340 Thiofen-3 —Carboxylic acid 4-1 (4- (2- (thiophene-3-ylmethoxy) phenyl) piperazine-1-yl) butylamide, or
  • R 1 , R 2 A , R 2 b, R 3, R 4, R 5, m , n and ⁇ have the same meanings as described above, and R la is a C 6 —C 4 aryl group C 6 — C! Having 1 to 3 substituents selected from the same or different substituent groups; 4 shows the Ariru group (the "C 6 - Ji 1 4 Ariru group", "the same or different C 6 4 Ariru groups Yes 1 to 3 substituents selected from Substituent group ⁇ " and "Substituent group ⁇ "indicates the same meanings as defined above.), 13 ⁇ 4 3 & Haji 1 -C 6 represents an alkyl group (. showing the same meanings as defined above), Upsilon represents a halogen atom, is ⁇ leaving group Is shown.
  • halogen atom in the above ⁇ may be, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the “leaving group” in ⁇ is not particularly limited as long as it is a group which usually leaves as a nucleophilic residue.
  • a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • a methanesulfonyloxy group a methanesulfonyloxy group , Ethanesulfonyloxy group, propanesulfonyloxy group or butanes W 14
  • C ⁇ -C 4 alkanesulfonyloxy such as honyloxy; trifluoromethansulfonyloxy, 2,2,2-trichloromouth ethanesulfonyloxy, 3,3,3-tribromopropanesulfonyloxy Or a halogeno-C 4 alkanesulfonyloxy group, such as a 4,4,4-trifluorobutanesulfonyloxy group; or a benzenesulfonyloxy group, ⁇ -naphthylsulfonyloxy group, ⁇ -naphthyl Suruhoniruokishi group, [rho - such as toluenesulfonyl O alkoxy group, 4 one t- Buchirubenze down sulfonyl O alkoxy group, mesitylenesulfonyl O alkoxy group, or 6- Echiru ⁇ - naphthy
  • Method A is a method for producing a compound having the general formula (la) and a compound having the general formula (lb). Step A 1 (condensation)
  • a compound having the general formula (III) or a reactive derivative thereof [acid halides (IV), mixed acid anhydrides or active esters] and a compound having the general formula (II) in an inert solvent Or a reaction thereof with an acid addition salt thereof (for example, a mineral acid salt such as hydrochloride, nitrate or sulfate) to produce a compound (la).
  • an acid addition salt thereof for example, a mineral acid salt such as hydrochloride, nitrate or sulfate
  • a conventional method for peptide synthesis for example, an acid halide method It is carried out by the active ester method, the mixed acid anhydride method or the condensation method (preferably the mixed acid anhydride method).
  • compound (III) is reacted with a halogenating agent (for example, JP98 / 03146
  • an acid halide or a known acid halide (IV) in an inert solvent in the presence or absence of a base (preferably, an acid halide). Is achieved in the presence of a base), and by reacting with compound (II) or an acid addition salt thereof.
  • a base preferably, an acid halide
  • the base used is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or lithium bicarbonate; or triethylamine, Tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-Jetylayurin, 1,5-diazabicyclo [4. 3. 0] Noner 5-phen, 1,4_ diazabicyclo mouth [2.2.2] octane (DABCO) or 1,8-diazabicyclo [5. 4.0] pendeku 7-DB (DBU) Organic amines, preferably organic amines (especially triethylamine).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether Hydrogens; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; Jethyl ether, diisopropyl Ethers such as tetra, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone or methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile or isobutyronitrile; formamide, dimethyl Formamide, dimethyl Amides such as acetoamide, hexamethylphospho
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., and is usually from 20 ° C to 100 ° C for the reaction between the halogenating agent and the compound (III) and the reaction between the acid halide and the compound (II). Preferably it is 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents, and reaction temperature. Minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, water is added to the obtained residue, the aqueous layer is made alkaline, and the precipitate is collected by filtration, or after the completion of the reaction, water is added to the reaction solution.
  • the solvent that is immiscible with water for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • the extracted organic layer is washed with water, dried using anhydrous magnesium sulfate, etc., and then the solvent is distilled off. By leaving, the target compound is obtained.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or chromatography.
  • the active ester method the compound (III) is reacted with an active esterifying agent in an inert solvent to produce an active ester, which is then reacted with the compound (II) in an inert solvent.
  • the solvent used in both reactions is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples include methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, and chloroform.
  • Halogenated carbons such as benzene or dichlorobenzene; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether; formamide Amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide ( ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) or hexamethylphosphorus triamide ( ⁇ ⁇ ;); or nitriles such as acetonitrile And preferably ethers (especially tetrahydrofuran) or alcohols. Earth (especially dimethylformamidine de).
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether
  • formamide Amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide ( ⁇ ⁇
  • the active esterifying agent used is, for example, ⁇ -hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole or ⁇ -hydroxyl, such as ⁇ -hydroxyl-5-norbornene-2,3-dicarboximid.
  • Compound or a disulfide compound such as dipyridyl disulfide, wherein the active esterification reaction is suitably carried out in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, carberdiimidazole or triphenylphosphine. Done.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, and the like. However, in the case of active esterification, the reaction temperature is usually from ⁇ 70 ° C. to 150 ° C. (preferably from ⁇ 10 ° C. to 100 ° C.) Yes, active esthetic
  • the reaction temperature of the compound (II) is from 120 ° C to 100 ° C (preferably from 0 ° C to 50 ° C).
  • the time required for the reaction varies depending on the starting compound, the reagent and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 80 hours (preferably 1 hour to 48 hours) for both reactions.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method as in the case of the acid halide method.
  • compound (III) is reacted with a mixed acid anhydride in the presence of a base in an inert solvent to produce a mixed acid anhydride, and then mixed with the mixed acid anhydride in an inert solvent.
  • the reaction is carried out by reacting the compound (II).
  • the solvent used in the reaction for producing the mixed acid anhydride is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • methylene chloride, chloroform, tetrachloride Halogenated hydrocarbons such as carbon, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether; or formamid , Dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide (HMPA) or hexamethylphosphorus triamide (HMPT), preferably ethers (particularly tetrahydrofuran). ).
  • HMPA hexamethylphosphoramide
  • HMPT hexamethylphosphorus triamide
  • the mixed anhydride may be, for example, a C-C4 alkyl halide such as ethyl chlorocarbonate or isobutyl chlorocarbonate, a C ⁇ -C5 alkanoyl halide such as pivaloyl chloride, or getylcyanophosphoric acid or diphenic acid.
  • C like lucyanophosphoric acid! It may be -C 4 alkyl or di C 6 -C ⁇ 4 arylcyanophosphate, preferably C ⁇ -C 4 alkyl halide (particularly isobutyl chlorocarbonate).
  • the bases used are, for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; or triethylamine, triptylamine, diisopropylpropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N— Dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-1-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] 2]
  • It can be an organic amine such as octane (DAB CO) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentaco 7-ene (DBU), preferably an organic amine (especially triethylamine). is there.
  • the reaction temperature in the reaction for producing the mixed acid anhydride varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually from 150 ° C to 100 ° C (preferably from 110 ° C to 50 ° C). is there.
  • the reaction time in the reaction for producing the mixed acid anhydride varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 5 minutes to 20 hours (preferably 10 minutes to 10 hours).
  • the solvent used in the reaction between the mixed acid anhydride and the compound (II) is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples thereof include getyl ether, diisopropyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether, or formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide (HMP A) or hexane
  • HMP A hexamethylphosphoramide
  • It may be an amide such as methyl phosphorous triamide (HMPT), and is preferably an ether (particularly tetrahydrocran).
  • the reaction temperature of the reaction between the mixed acid anhydride and the compound (II) is usually 30 to 100 ° C (preferably 0 to 80 ° C), which varies depending on the starting compounds and reagents. is there.
  • the reaction time of the reaction between the mixed acid anhydride and the compound (II) varies depending on the starting compound, the reagent and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 24 hours (preferably 10 minutes to 5 hours). .
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method as in the case of the acid halide method.
  • the condensation method is carried out by reacting compound (II) with compound (III) in an inert solvent in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent used can be, for example, dicyclohexylcarpoimide, carbodidimidazole or 1-methyl-12-chloro-1-pyridinidumyo-didotriethylamine, preferably dicyclohexylcarbodiimide. Hexylcarposimid.
  • This reaction, c can be performed under the same conditions as in the reaction for preparing the active ester After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method as in the case of the acid halide method.
  • Step A 2 (alkylation)
  • the compound (la) is reacted with a compound having the general formula (V) in an inert solvent in the presence of a base to produce the compound (lb).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene
  • geethylether, diisopropyl ether, tetrahi Ethers such as drofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether
  • nitriles such as acetonitrile or isobutyronitrile
  • amides such as hexamethyl
  • Bases used are, for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or lithium bicarbonate; Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride or potassium hydride; alkaline metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide or lithium methoxide; methyllithium, ethyllithium or butyl Alkyl lithiums such as lithium; lithium alkyl amides such as lithium diisopropyl amide or lithium dicyclohexyl amide; and alkyl lithiums (particularly butyl lithium) are preferred.
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate
  • alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or lithium bicarbonate
  • Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride or potassium
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from 10 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the reagent and the reaction temperature, but is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, water is added to the obtained residue, the aqueous layer is made alkaline, and the precipitate is collected by filtration, or after the completion of the reaction, water is added to the reaction solution.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or chromatography.
  • Method B is a method for separately producing compound (I). Step B 1 (deprotection)
  • a benzyl group or a benzyl group having 1 to 3 substituents which may be the same or different and are selected from the substituent group ⁇ , may be a protecting group for a hydroxyl group of the compound having the general formula (I c).
  • the group is removed to produce a compound having the general formula (VI).
  • the solvent used in the reaction with the reducing agent is, for example, an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or isobutanol or It can be an ether such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxetane, preferably an alcohol (especially ethanol).
  • the reducing agent used can be, for example, hydrogen (using Pd or the like as a catalyst), and is preferably hydrogen in the presence of a Pd catalyst.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, the raw material, the reagent, and the like, but is usually 0 ° C to 80 ° C, preferably 10 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent, the starting material, the reagent, the reaction temperature and the like, but is usually from 10 minutes to 10 hours, preferably from 2 hours to 5 hours.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the catalyst is removed by filtration and the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step is a step of producing a compound (I) by reacting the compound (VI) with a compound having the general formula (VII) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the solvent may be the same as in Step A2, and preferably the amides ( In particular, dimethylformamide).
  • Bases used are, for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or lithium bicarbonate; Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride or hydrogenated potassium; alkaline metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide; sodium methoxide, sodium methoxide Alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide or lithium methoxide; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-Dimethylaniline, N, N-Jetirani 1, 5-diazabicyclo [4. 3. 0] nonane 5-, 1, 4- diazabicyclo [2.2.2] octane (DAB CO) or 1, 8- diaza
  • Organic amines such as (DBU); alkyllithiums such as methyllithium, ethyllithium or butyllithium; lithiumalkylamides such as lithium disopropylamide or lithium cyclohexylamide.
  • alkali metal carbonates particularly potassium carbonate.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, etc., but is usually 10 ° C to 10 ° C. Preferably, it is 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the reagent and the reaction temperature, but is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method as in Step A2.
  • the starting compounds (11), (111), (IV;), (VI) and (VII) are known or are easily produced according to known methods or methods similar thereto.
  • the starting compound (II) is also produced by the following method (
  • the “protecting group for the amino group” of R 6 is not particularly limited as long as it is well known in the field of synthetic organic chemistry, and examples thereof include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a pentanoyl group, C ⁇ -C 6 alkanoyl such as bivaloyl, valeryl, isovaleryl or hexanoyl; chloroacetyl; Such as oral acetyl group, trichloroacetyl group, trifluoroacetyl group, 3-fluoroethyl ester group, 4,4-dichlorobutyryl group, methoxyacetyl group, butoxyacetyl group, ethoxypropionyl group or propoxybutyryl group A C 4 -C 4 alkanoyl group substituted with a halogen or C ⁇ -C 4 alkoxy; an unsaturated
  • a halogen such as a naphthyl group, a 6- ⁇ -naphthyzolebenzoyl group, a 4-nitrobenzoimylene group, a 2-nitrobenzoyl group or a 6_nitro- ⁇ -naphthoyl group; CI-C 4 alkoxy, C i -C ⁇ alkoxycarbonyl, C
  • Method C is a method for producing compound (II). Step C 1 (condensation)
  • a compound having the general formula (VIII) is reacted with a compound (VII) in an inert solvent in the presence of a base to produce a compound having the general formula (IX). It can be performed under the same conditions as in the two steps.
  • Step C2 Deprotection of amino group
  • This step is a step for producing a compound having the general formula (X) by removing the protecting group (R 6 ) of the amino group of the compound (IX) in an inert solvent.
  • the removal of the protecting group for the amino group varies depending on the type, but is generally carried out as follows by a method well known in the art of organic synthetic chemistry.
  • the protecting group of the amino group is formyl group, acetyl group, benzoyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl group, 2-bromo-t-butoxycarbol Group, 2,2-dibromo-t-butoxycarbonyl group, benzyl / reoxycarbonyl group, benzyloxy / reponinole group, (1-pheninole) benzinoleoxycanolebonyl group, 9-anne
  • a thrill methionoleoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl or p-nitrobenzyloxycarbonyl group it is removed by treating with an acid in an inert solvent or an aqueous solvent.
  • the target compound can be obtained as a salt.
  • the acid used can be, for example, an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid or trifluoroacetic acid, preferably hydrochloric acid.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene
  • geethylether, diisoprote Ethers such as pill ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether
  • esters such as methyl acetate or ethyl acetate: alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol.
  • Formamide Amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide (HMPA) or hexamethylphosphorustriamide (HMPT); sulfoxides such as dimethylsulfoxide or sulfolane; formic acid Or a fatty acid such as acetic acid; or water or a mixed solvent of water and the above-mentioned solvent, preferably a halogenated hydrocarbon, ether, alcohol, lunar fatty acid or water and the above-mentioned solvent. And more preferably ethers (especially tetrahydrofuran or dioxane), alcohols (especially ethanol), fatty acids (especially acetic acid), or water or a mixed solvent of water and the above solvent.
  • ethers especially tetrahydrofuran or dioxane
  • alcohols especially ethanol
  • fatty acids especially acetic acid
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, solvent or acid used, but is usually from 10 ° C to 150 ° C, preferably from 30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, solvent and acid used, but is usually 5 minutes. It is from 20 hours, preferably from 10 minutes to 5 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the target compound precipitated in the reaction solution is collected by filtration, or the reaction solution is appropriately neutralized, the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, and a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether) , Ethyl acetate and the like), and the mixture is extracted.
  • a water-immiscible solvent eg, benzene, ether
  • Ethyl acetate and the like e.g, benzene, ether
  • the organic layer containing the target compound is washed with water, dried using anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the target compound.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the protecting group of the amino group is an alkanol, an arylcarbonyl, an alkoxycarbonyl, an alkenyloxycarbonyl, an aryldicarbonyl, an aralkyl or an aralkyloxycarbonyl, It can be removed by treating with a base in an active solvent or an aqueous solvent.
  • Bases used are, for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or lithium bicarbonate; Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride or hydrogenation power; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide or lithium hydroxide; sodium methoxide, sodium Alkali metal alkoxides such as lithium ethoxide, potassium t-butoxide or lithium methoxide; Alkali metal alkoxides such as methyl mercaptannadium or ethyl mercaptannadium hydrazine; hydrazine; methylamine, dimethylamine, ethylamine, triethylamine , bird Ptyrylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-
  • Organic amines such as (DBU), preferably alkali metal carbonates (especially sodium or potassium carbonate), alkali metal hydroxides (especially sodium or potassium hydroxide), alkali metals Alkoxides (especially sodium methoxide, Sodium ethoxide or potassium one t - is a butoxide) or organic amines (particularly human de Rajin or Mechiruamin).
  • DBU alkali metal carbonates
  • alkali metal hydroxides especially sodium or potassium hydroxide
  • Alkoxides especially sodium methoxide, Sodium ethoxide or potassium one t - is a butoxide
  • organic amines particularly human de Rajin or Mechiruamin.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene
  • Ethers such as pill ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol
  • amides such as hexamethylphosphoramide (HMPA) or hexamethylphosphorus triamide (HMPT); sul
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the solvent or the base used, but is usually from 10 ° C to 150 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting compound, the solvent or the base used, but is usually 30 minutes to 20 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the target compound precipitated in the reaction solution is collected by filtration, or the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, the aqueous layer is made alkaline, and the precipitate is collected by filtration or is immiscible with water.
  • a solvent eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • the organic layer containing the target compound is washed with water, dried using anhydrous magnesium sulfate, etc., and then the solvent is distilled off. A compound is obtained.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a silyl compound preferably trimethylsilyl chloride, trimethylsilyl iodide or trimethylsilinoletrifluoromethanesulfonate
  • a Lewis acid preferably aluminum chloride
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride
  • Ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran or dioxane
  • nitriles such as acetonitrile, preferably halogenated hydrocarbons (especially methylene chloride, chloroform) or nitriles (especially acetate) Nitrile).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, solvents and the like, but is usually from 120 to 100 ° C, preferably from 0 to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, reagent, solvent, reaction temperature and the like, but is usually from 10 minutes to 10 hours, preferably from 30 minutes to 3 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, the aqueous layer is made alkaline, and the precipitate is filtered off or a water-immiscible solvent (for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added and extracted.
  • the organic layer containing the target compound is washed with water, dried using anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the target compound.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the protecting group of the amino group is an aryloxycarbonyl group, it can be particularly removed in the same manner as in the case of the aralkyl group and the like described below by a catalytic reduction reaction. That is, the removal method using palladium, and triphenylphosphine or nickel tetracarbone is simple and can be performed with few side reactions.
  • the protecting group of the amino group is an aralkyl group or a C 7 -C ⁇ dialkyl carbonyl group, it is usually contacted with a reducing agent in an inert solvent (preferably in the presence of a catalyst). (Catalytic reduction below) or a method using an oxidizing agent It is.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane.
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene or xylene; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; esters such as ethyl acetate or propyl acetate; such as methanol, ethanol or isopropanol.
  • Alcohols such as formic acid or acetic acid; or a mixed solvent of these organic solvents with water, preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, esters, Alcohols, fatty acids, or a mixed solvent of these organic solvents and water; more preferably, alcohols (Particularly methanol or ethanol), fatty acids (particularly formic acid or acetic acid), or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual catalytic reduction reaction, and may be, for example, palladium-carbon, Raney-nickel, rhodium aluminum monoxide or palladium barium sulfate. Preferably, it is palladium monocarbon or Raney nickel.
  • the pressure is not particularly limited, but it is usually 1 to 10 atm, preferably 1 atm.
  • reaction temperature varies depending on the starting compound, solvent, reducing agent used, etc.
  • the temperature is from 0 ° C to 100 ° C, preferably from 10 ° C to 5 ° C.
  • the reaction time is usually 15 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 3 hours, depending on the starting compound, the solvent, the reducing agent used or the reaction temperature.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, the aqueous layer is made alkaline, and the precipitate is collected by filtration, or a solvent immiscible with water (eg, benzene, ether, acetic acid) ), And the organic layer containing the target compound is washed with water, dried using anhydrous magnesium sulfate or the like, and then the solvent is distilled off to obtain the target compound.
  • the desired compound can be obtained by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; Ethers such as tetrahydrofuran or dioxane; ketones such as acetone; nitriles such as acetonitrile; dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide (HMPA) Or amides such as hexamethylphosphorous triamide (HMPT); sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent of these organic solvents and water. Hydrogens (especially methylene chloride), ketones (especially acetone) or amides (especially hexamethylphos) B Toriami de) or a mixed solvent of these organic solvents with water.
  • the oxidizing agent used can be, for example, potassium persulphate, sodium persulphate, ammonium cerium nitrate (CAN) or 2,3-dichloro-1,5-dicyano p-benzoquinone (DDQ). Is ammonium cerium nitrate (CAN) or 2,3-dichloro-1,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the solvent, the oxidizing agent used, and the like, but is usually from 0 ° C to 150 ° C, and preferably from 10 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the compound, the solvent, the oxidizing agent used and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, the aqueous layer is made alkaline, and the precipitate is collected by filtration, or a solvent immiscible with water (eg, benzene, ether, acetic acid)
  • a solvent immiscible with water eg, benzene, ether, acetic acid
  • the organic layer containing the target compound is washed with water, dried using anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the target compound.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the compound (X) is converted into a compound having the general formula (XI) in an inert solvent in the presence of a base. Reacting the compound with the compound to produce a compound having the general formula (XII).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene
  • getyl ether diisopropyl ether Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether
  • nitro compounds such as nitromethane;
  • the bases used are, for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate; sodium acetate such as sodium acetate.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from 10 ° C to 150 ° C, preferably from 50 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method as in Step A2.
  • a protecting group preferably an acetyl group
  • the compound is isolated and purified, and then the protecting group is deprotected, whereby this step is carried out.
  • the target compound can also be purified.
  • This step is a step of reacting the compound (XII) with a compound having the general formula (XIII) in an inert solvent in the presence of a base to produce a compound having the general formula (XIV). It can be performed under similar conditions.
  • Step C5 Phthal group removal
  • This step is a step of reacting compound (XIV) with a base in an inert solvent to produce compound (II).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin or petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene or dichlorobenzene
  • getyl ether, diisopropyl ether, tetrahi Ethers such as drofuran, dioxane, dimethoxetane or diethylene glycol dimethyl ether
  • nitriles such as acetonitrile or isobutyronitrile
  • formamide dimethyl Amides such as form
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is usually used for hydrolysis of a phthalimid group in Gabriel synthesis, and examples thereof include sodium hydroxide and sodium hydroxide. It can be an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide or lithium hydroxide or a hydrazine such as hydrazine or hydrous hydrazine, and is preferably hydrazine monohydrate.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from 110 ° C to 150 ° C, preferably from 30 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the reagent and the reaction temperature, but is usually 10 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method as in Step A2.
  • Method D is a method for separately producing compound (XII) which is an intermediate compound of method C. Step D 1 (condensation)
  • This step is a step of reacting the compound (XVI) with a compound having the general formula (XVII) in an inert solvent to produce a compound having the general formula (XVIII).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.For example, it may be the same as in Step A2, and preferably ethers
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 100 ° C to 170 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually from 10 minutes to 24 hours, preferably from 1 hour to 12 hours.
  • Step D3 (Deprotection of amino group)
  • This step is a step of removing the protecting group (R 6 ) of the amino group of compound (XVIII) in an inert solvent to produce compound (XII), which is performed under the same conditions as in step C2. be able to.
  • Method E is a method for separately producing a compound having the general formula (XIIa), which is an intermediate compound in Method C.
  • Step E 1 condensation
  • This step is a step of reacting the compound (XVI) with piperazine to produce the compound (XIla).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually 30 ° C to 200 ° C, preferably 100 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 5 minutes to 12 hours, preferably 10 minutes to 3 hours.
  • the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method as in Step A2.
  • the starting compounds (VIII), (XI), (XIII), (XV) and (XVII) are known or are easily produced according to known methods or methods similar thereto.
  • Example 1 [Best mode for carrying out the invention] Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Test Examples and Formulation Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
  • Example 1
  • the obtained residue was dissolved in pyridine (28 g, 347 mmo 1), acetic anhydride (17.7 g, 173 mmo 1) was added dropwise under ice-cooling, and the mixture was heated to room temperature and reacted for 1 hour.
  • the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give 1- (4- (2-benzyloxyphenyl) piperazine-11-yl) ethanone 13 8 g (76%) were obtained.
  • Example 1 1- (4- (2-benzyloxyphenyl) piperazine-111-fur) ethanone obtained in Example 1 (c) was added to 1.6 g (5.2 mmol) of 6N hydrochloric acid aqueous solution. mL was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling with ice, neutralize with 7N aqueous sodium hydroxide solution, extract the aqueous layer with methylene chloride, wash the organic layer with water, dry with anhydrous sodium sulfate, and evaporate the solvent under reduced pressure. 1.4 g (100%) of 1- (2-benzyloxyphenyl) pidazine was obtained. This was used for the next reaction without purification.
  • Example 1 (f) 4- (2- (2-benzyloxyphenyl) pyrazine-1-1-yl) butyramine obtained in Example 1 (f) was added to tetrahydrofuran lm L in an amount of 112 mg (0.33 mmo 1). After dissolving, 43 mg (0.36 mmo 1) of triethylamine was added, and after cooling with ice, 50 mg (0.36 mmo 1) of benzoyl chloride was added dropwise, and the mixture was heated to room temperature and reacted for 10 minutes.
  • Example 1 (f) The 4- (4- (2-benzyloxyfenyl) piperazine-1-yl) butyramine and thiophene-2-carbonyl chloride obtained in Example 1 (f) were obtained in the same manner as in Example 1 (g).
  • the target compound was obtained as crystals by post-treatment. Melting point: 93-94 ° C; II ⁇ l ⁇ 0 be ⁇ 4, (1 omux ⁇ g ⁇ o) 89 / / ⁇ -be ⁇ , ⁇ $ ⁇ ⁇ : 51 ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4 (I ouiui6 * 0 ) Su! 99 ⁇ ve / ⁇ (/ I -) One: (j) Ium
  • Example 3 (a) 2- (4- (2-benzyloxyphenyl) piperazine-1-yl) ethylamine and thiophene-2-carboyl chloride obtained in Example 3 (a) were obtained in the same manner as in Example 1 (g).
  • the target compound was obtained as crystals by the same reaction and post-treatment. Melting point: 148-151 ° C;
  • Example 6 (b) N- (4- (4- (2-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl) butyl) benzamide and 2-chloromethylpyridine obtained in Example 6 (a) were used in Example 6 (b).
  • the target compound was obtained as crystals by reacting in the same manner as described above and performing post-treatment. "Melting point: 118-121 ° C;

Landscapes

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Description

明 細 書 ピぺラジン誘導体 [技術分野]
本発明は、 優れたセロ トニン 1 A受容体 （以下、 5— H T A受容体と略す） 作動 作用並びにセロ トニン 2受容体 （以下、 5— H T 2 受容体と略す） 拮抗作用を併せ 持つピぺラジン誘導体若しくはその薬理上許容される塩、 それらを含有する精神神経 症状 （例えば、 痴呆症周辺症状、 不安若しくは鬱症状、 又は乗り物酔い） の治療若し くは予防のための組成物、 精神神経症状の治療若しくは予防のための医薬を製造する ためのそれらの使用、 それらの薬理的な有効量を温血動物に投与する精神神経症状の 治療方法若しくは予防方法、 又はそれらの製法に関する。
[背景技術]
老齢人口の増加に伴い、 老人に特有な疾患とその治療方法が社会的な問題となって いる。 その中で、 痴呆やアルツハイマー病のような知能に関する疾患は年齢が高くな るに比例して増加しており、 患者の介護が大きな問題となっている。 通常これらの患 者は睡眠時間が不安定になるのと、 自分のいる場所や状況が分からなくなり、 徘徊、 攻撃性、 幻覚、 妄想等が多くなり、 介護をする人の負担になっている。
これら痴呆症周辺症状の中で譫妄は多くの患者に見られている。 譫妄とは意識障害 の一つで、 外界印象の了解は障害されていながら、 内的興奮によって活発な意識過程 が行われ、 客観的な運動性不安が見られる状態をいう。 この状態では夢においてと同 様に多くの表象の出現が容易で、 それらは不規則無意味に融合し、 また断ち切れる。 感情に苦悶性のことが多いが、 ときには爽快で諧虐的である。 思考、 言語は支離滅裂、 断片的で、 妄覚とくに視覚性の錯覚が多い。 運動性不安としては、 寝ている布団をつ かむと力 、 恐怖からのがれようとする動きと力 、 ある程度まとまった動きを示すこと もある。 一般にその発現は徐々であるが、 時に急激にくることもあり、 数 3から 1 ~ 2週間続くことが多い。 発病は夜間のみに見られ、 あるいは夜間に特に増悪すること がしばしばであり、 介護をする人の大きな負担となっている。 W P 8 03146
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譫妄治療剤としては、 現在、 ドパミン 2受容体拮抗作用を有する、 塩酸チアプリ ド (tiapride hydrochloride) が臨床で用いられている。 又、 ハロペリ ドール (haloperidol) もドパミン 2受容体拮抗作用を有することが知られている。
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ヽロペリ ドーノレ （haloperidol )
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塩酸チアプリ ド （tiapride hydrochloride ) また、 痴呆症周辺症状には、 「鬱症状」 、 「不安神経症」 等の症状もあるが、 同時 にこれらの症状は痴呆症を伴わない場合も起こり得る。 これらの諸症状に対する治療 剤として、 不安神経症にはべンゾジァゼピン系抗不安剤並びに 5— H T！ Aァゴニス ト類が、 また、 抗鬱剤としてはモノアミン取り込み阻害剤並びに可逆的選択的モノア ミン酸化酵素阻害剤が既にあるが、 精神症状は複雑であるために必ずしも薬剤が充分 であるとは言えない。
さらに、 痴呆症周辺症状には、 幻覚、 妄想等もあるが、 これらに対する有効な治療 剤は未だない。
[発明の開示]
本発明者は、 新たな精神神経症状治療剤又は予防剤の開発を目指し、 種々のピペラ ジン誘導体の合成とその薬理活性について、 長年に亘り鋭意研究を行った結果、 特異 な構造を有するピぺラジン誘導体が、 5— H T 2 受容体拮抗作用 （幻覚、 錯覚、 妄 想、 徘徊又は睡眠の覚醒リズム等の改善作用） 及び 5— H T A受容体作動作用 （不 安、 恐怖又は鬱症状等の改善作用） を併せ持ち、 痴呆症周辺症状の治療効果又は予防 効果 [譫妄治療効果若しくは予防効果 （特に治療効果） 、 譫妄の周辺症状 （例えば徘 徊等） に対する治療効果若しくは予防効果 （特に治療効果） 又は幻覚若しくは妄想に 対する治療効果若しくは予防効果 （特に治療効果） ] 、 不安若しくは鬱症状等に対す る向精神作動薬効果或は乗り物酔いの予防効果等の、 精神神経症状の治療効果又は予 防効果を有することを見いだし本発明を完成した。 本発明は、 優れたセロ トニン 1 A受容体 （以下、 5— H T丄 A受容体と略す） 作動 作用並びにセロ トニン 2受容体 （以下、 5— H T 2 受容体と略す） 拮抗作用を併せ 持つピぺラジン誘導体若しくはその薬理上許容される塩、 それらを含有する精神神経 症状 （例えば、 痴呆症周辺症状、 不安若しくは鬱症状、 又は乗り物酔い） の治療若し くは予防のための組成物、 精神神経症状の治療若しくは予防のための医薬を製造する ためのそれらの使用、 それらの薬理的な有効量を温血動物に投与する精神神経症状の 治療方法若しくは予防方法、 又はそれらの製法を提供する。 本発明のピぺラジン誘導体は、 一般式 （ I ) を有する。 CH2 ) n、人 R4
も 3
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上記式中、
R lは、 C 6— C i 4ァリール基、 同一又は異なって下記置換基群 "より選択され る置換基を 1乃至 3個有する C 6— C！ 4ァリール基、 5員乃至 6員環の飽和複素環 基 （当該複素環は 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を含む） 、 同一 又は異なって下記置換基群 αより選択される置換基を 1乃至 3個有する 5員乃至 6員 環の飽和複素環基 （当該複素環は 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子 を含む） 、 5員乃至 6員環の芳香族複素環基 （当該複素環は、 同一又は異なって、 1 又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を含む） 、 或は同一又は異なって下 記置換基群 αより選択される置換基を 1乃至 3個有する 5員乃至 6員環の芳香族複素 環基 （当該複素環は、 同一又は異なって、 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは 硫黄原子を含む） を示し、
1¾ 2 3及び1¾ 2 13は、 同一又は異なって、 水素原子又は C丄—C 6アルキル基を示 し、
R 3は、 水素原子又は - C 6 アルキル基を示し、
R 4は、 C 6— C 1 4ァリール基、 同一又は異なって下記置換基群 0より選択され る置換基を 1乃至 3個有する C 6— C！ 4ァリール基、 5員乃至 6員環の飽和複素環 基 （当該複素環は 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を含む） 、 同一 又は異なって下記置換基群 /3より選択される置換基を 1乃至 3個有する 5員乃至 6員 環の飽和複素環基 （当該複素環は 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子 を含む） 、 5員乃至 6員環の芳香族複素環基 （当該複素環は、 同一又は異なって、 1 又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を含む） 或は同一又は異なって下記 置換基群 13より選択される置換基を 1乃至 3個有する 5員乃至 6員環の芳香族複素環 基 （当該複素環は、 同一又は異なって、 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫 黄原子を含む） を示し、
R 5は、 水素原子、 ハロゲン原子、 C i— C 6アルキル基、 C i— C 6アルコキシ 基又は C 2— Cァアルコキシカルボ二ル基を示し、
mは、 1乃至 3の整数を示し、
nは、 1乃至 6の整数を示し、
Xは、 炭素原子又は窒素原子を示し、
置換基群 αは、 ハロゲン原子、 〇 1ーじ 6ァルキル基、 C i— C 6アルコキシ基、 水酸基又は保護された水酸基を示し、
置換基群 ]3は、 ハロゲン原子、 C i— C 6アルキル基又は C丄一 C 6アルコキシ基 を示す。 又、 本発明の精神神経症状の治療剤又は予防剤の有効成分は、 上記一般式 （ I ) を 有するピぺラジン誘導体である。
上記一般式 （ I ) に於て、 R 5 、 置換基群 α及び置換基群 ]3の定義に於ける ロゲン原子」 は、 例えば、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子であり得、 好 適には弗素原子又は塩素原子である。
上記に於て、 R 2 a、 R 2 b、 R 3 、 R 5 、 置換基群 α及び置換基群 ]3の定義に 於ける — C 6 アルキル基」 は、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソブロピル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 s —ブチル基、 t—ブチル基、 ペンチル 基、 イソペンチル基、 2—メチルブチル基、 ネオペンチル基、 1—ェチルプロピル基、 へキシル基、 4—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、
1—メチルペンチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1，
1—ジメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2，
3—ジメチルブチル基又は 2—ェチルブチル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は 分枝鎖アルキル基であり得、 好適にはじ丄 - C 4 アルキル基であり、 更に好適には メチル基又はェチル基である。 上記に於て、 R 5 、 置換基群 α及び置換基群 の定義に於ける 「C i - C 6 ァ ルコキシ基」 は、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s —ブトキシ基、 t—ブトキシ基、 ペンチルォキ シ基、 イソペンチルォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 1— ェチルプロポキシ基、 へキシルォキシ基、 4—メチルペンチルォキシ基、 3—メチル ペンチルォキシ基、 2—メチルペンチルォキシ基、 1—メチルペンチルォキシ基、 3， 3—ジメチルプトキシ基、 2， 2—ジメチルブトキシ基、 1， 1—ジメチルブトキシ 基、 1， 2—ジメチルブトキシ基、 1， 3—ジメチルブトキシ基、 2， 3—ジメチル ブトキシ基又は 2—ェチルブトキシ基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖ァ ルコキシ基であり得、 好適には C i - C 4 アルコキシ基であり、 更に好適にはメ ト キシ基又はェトキシ基である。 上記に於て、 R 5 の定義に於ける 「C 2 - C 7 アルコキシカルボニル基」 は、 前記 「C i - C 6 アルコキシ基」 がカルボニル基に結合した基を示し、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロボ キシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 ィソブトキシカルボニル基、 s—ブトキ シカルボニル基、 t一ブトキシカルボエル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 イソぺ ンチルォキシカルボニル基、 2—メチルブトキシカルボ二ノレ基、 ネオペンチルォキシ カルボニル基、 1—ェチルプロポキシカルボニル基、 へキシルォキシカルボニル基、 4ーメチルペンチルォキシカルボニル基、 3—メチルペンチルォキシカルボニル基、 2—メチルペンチルォキシカルボニル基、 1一メチルベンチノレォキシカルボニゾレ基、 3， 3—ジメチルブトキシカルボニル基、 2， 2—ジメチルブトキシカルボニル基、 1， 1ージメチルブトキシカルボニル基、 1 ， 2—ジメチルブトキシカルボニル基、 1， 3—ジメチルブトキシカルボエル基、 2， 3—ジメチルブトキシカルボ二ル基又 は 2—ェチルブトキシカルボニル基であり得、 好適には C o - C 5 アルコキシカル ボニル基であり、 更に好適にはメ トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であ る。 上記に於て、 置換基群 αの定義における 「保護された水酸基」 の保護基は、 加水素 分解、 加水分解、 電気分解若しくは光分解のような化学的方法により開裂し得る 「反 応における保護基」 又は 「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る 保護基」 を示す。 斯かる 「反応における保護基」 は、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ペンタノィル、 ビバロイル、 バレリル、 イソバレリル、 ォ クタノィル、 ノナノィル、 デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8—メチルノナノィ ル、 3—ェチルォクタノィル、 3， 7—ジメチルォクタノィル、 ゥンデカノィル、 ド デカノィル、 トリデカノィル、 テトラデカノィル、 ペンタデカノィル、 へキサデカノ ィル、 1—メチノレペンタデカノィノレ、 1 4—メチ /レペンタデカノィノレ、 1 3， 1 3— ジメチルテトラデカノィル、 ヘプタデカノィル、 1 5—メチルへキサデカノィル、 ォ P 031
7
クタデカノィル、 1—メチルヘプタデカノィル、 ノナデカノィル、 アイコサノィル若 しくはへナイコサノィルのようなアルカノィル基、 スクシノィル、 グルタロイル若し くはアジボイルのようなカルボキシ化アルカノィル基、 クロロアセチル、 ジクロロア セチル、 トリク口ロアセチル若しくはトリフルォロアセチルのようなハロゲノ低級ァ ルカノィル基、 メ トキシァセチルのような低級アルコキシ低級アルカノィル基又は
( E ) —2—メチル一 2—ブテノィルのような不飽和アルカノィル基等の 「脂肪族ァ シル基」 ；ベンゾィル、 α—ナフトイル若しくは 3—ナフトイルのようなァリ—ルカ ルポニル基、 2—ブロモベンゾィル若しくは 4—クロ口べンゾィルのようなハロゲノ ァリールカルボエル基、 2， 4， 6—トリメチルベンゾィル若しくは 4—トルオイル のような低級アルキル化ァリ一ルカルボニル基、 4—ァニソィルのような低級アルコ キシ化ァリールカルボニル基、 2—カルボキシベンゾィル、 3—カルボキシベンゾィ ル若しくは 4一カルボキシベンゾィルのようなカルボキシ化ァリールカルボニル基、 4 _二トロベンゾィル若しくは 2 _二トロベンゾィルのような二トロ化ァリールカル ボニル基、 2— (メ トキシカルボニル） ベンゾィルのような低級アルコキシカルボ二 ル化ァリ一ルカルポニル基又は 4—フエニルベンゾィルのようなァリ一ル化ァリ一ル カルボニル基等の 「芳香族ァシル基」 ； テトラヒ ドロピラン一 2—ィル、 3—ブロモ テトラヒ ドロピラン一 2 _ィル、 4—メ トキシテトラヒ ドロピラン一 4一ィル、 テト ラヒ ドロチォピラン一 2 fル若しくは 4—メ トキシテトラヒ ドロチォピラン一 4一 ィルのような 「テトラヒ ドロビラニル又はテトラヒ ドロチォピラニル基」 ； テトラヒ ドロフラン一 2—ィル若しくはテトラヒ ドロチォフラン一 2—ィルのような 「テトラ ヒ ドロブラニル又はテトラヒ ドロチオフラニル基」 ； トリメチルシリル、 トリェチル シリル、 イソプロピルジメチルシリル、 tーブチルジメチルシリル、 メチルジイソプ 口ビルシリル、 メチルジー t―ブチルシリル若しくはトリイソプロビルシリルのよう なトリ低級アルキルシリル基又はジフエニルメチルシリル、 ジフエニルブチルシリル、 ジフエ二ルイソプロビルシリル若しくはフエ二ルジィソプロビルシリルのような 1又 は 2個のァリ一ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の 「シリル基」 ； メ ト キシメチル、 1， 1—ジメチルー 1—メ トキシメチル、 エトキシメチル、 プロポキシ メチル、 イソプロボキシメチル、 ブトキシメチル若しくは t—ブトキシメチルのよう な低級アルコキシメチル基、 2—メ トキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化 低級アルコキシメチル基、 2， 2， 2— トリクロ口エトキシメチル若しくはビス （2 —クロ口エ トキシ） メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の 「アルコキシ メチル基」 ； 1—エトキシェチル若しくは 1 一 （イソプロボキシ） ェチルのような低 級アルコキシ化工チル基又は 2， 2 , 2—トリクロ口ェチルのようなハロゲン化工チ ル基等の 「置換ェチル基」 ；ベンジル、 α—ナフチルメチル、 —ナフチルメチル、 ジフエ-ルメチル、 トリフエニルメチル、 α—ナフチルジフエニルメチル若しくは 9 一アンスリルメチルのような 1乃至 3個のァリ一ル基で置換された低級アルキル基又 は 4ーメチルベンジル、 2， 4 , 6—トリメチルベンジル、 3 , 4， 5— トリメチル ベンジゾレ、 4—メ トキシベンジノレ、 4—メ トキシフエ二ルジフエニルメチル、 2—二 トロべンジ.ル、 4—ニトロべンジノレ、 4一クロ口べンジノレ、 4—ブロモベンジノレ若し くは 4—シァノベンジルのような低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン若しくは シァノ基でァリール環が置換された 1乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキ ル基等の 「ァラルキル基」 ； メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 t—ブトキ シカルボニル若しくはィソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、 2， 2， 2— トリクロ口エトキシカルボニル又は 2—トリメチルシリルエトキシカル ボニルのようなハロゲン若しくはトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコ キシカノレボニル基等の 「アルコキシカノレボニノレ基」 ； ビニノレオキシカノレボニノレ若しく はァリルォキシカルボニルのような 「アルケニルォキシカルボニル基」 ；或は、 ベン ジルォキシカルボニル、 4—メ トキシベンジルォキシカルボニル、 3， 4—ジメ トキ シベンジルォキシカルボニル、 2—二トロべンジルォキシカルボニル若しくは 4一二 トロべンジルォキシカルボニルのような、 1又は 2個の低級アルコキシ若しくは二ト 口基でァリール環が置換されていてもよい 「ァラルキルォキシカルボニル基」 であり 得、 一方、 「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 は、 例えば、 プロピオニルォキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 ジメチルアミノアセ トキシメチル、 1ーァセトキシェチルのようなァシルォキシアルキル基； 1— (メ ト キシカルボニルォキシ） ェチル、 1一 （エトキシカルボニルォキシ） ェチル、 ェトキ シカルボニルォキシメチル、 1— (イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— ( t—ブトキシカルボニルォキシ） ェチノレ、 1— (エトキシカルボニルォキシ） プロ ピル若しくは 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチルのような 1 一 T JP98/03146
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(アルコキシカルボニルォキシ） アルキル基； フタリジル基； 4—メチル—ォキソジ ォキソレニルメチル、 4一フエ二ルーォキソジォキソレニルメチル若しくはォキソジ ォキソレニルメチルのようなォキソジォキソレニルメチル基等の 「カルボニルォキシ アルキル基」 ；上記 「脂肪族ァシル基」 ；上記 「芳香族ァシル基」 ； 「コハク酸のハ —フェステル塩残基」 ； 「燐酸エステル塩残基」 ； 「アミノ酸等のエステル形成残 基」 ； 力ルバモイル基； 1又は 2個の低級アルキル基で置換された力ルバモイル基； であり得、 好適には、 アルカノィル基又は芳香族ァシル基であり、 特に好適にはアル カノィル基 （特にビバロイル、 バレリル、 イソバレリル、 ォクタノィル、 ノナノィル 若しくはデカノィル基） である。
尚、 「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 であるか 否かは、 ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、 その後の動物の 体液を調べ、 元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることによ り決定することができる。 上記に於て、 R 1 及び R 4 の定義に於ける 「C 6 —〇 1 4ァリール基」 は、 例 えば、 フエニル基、 インデニル基、 ナフチル基、 フエナンスレニル基又はアントラセ ニル基のような炭素数 6乃至 1 4個の芳香族炭化水素基であり得、 好適にはフエニル 基又はナフチル基であり、 更に好適にはフエニル基である。
上記に於て、 R 1 の定義に於ける 「同一又は異なって下記置換基群 αより選択さ れる置換基を 1乃至 3個有する C 6 —C i 4ァリール基」 は、 例えば、 2—フルォ 口フエ二ノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4—ブロモフエニ レ基、 5—ョードフエ二ノレ 基、 2， 4—ジフノレオロフェニル基、 3—クロ口一 5—フルオロフェニル基、 2， 4 —ジクロ口フエ-ル基、 3， 5—ジブロモフエニル基、 2， 4， 6—トリフルオロフ ェニル基、 2， 6—ジクロロ一 4一フルオロフェニル基、 2， 3， 4—トリクロロフ ェニル基、 2 _トリル基、 3—クメ-ル基、 2， 3—キシリル基、 2， 4 , 6—メシ チノレ基、 2—ェチノレフェニル基、 4 _プロピゾレフェニル基、 2—メ トキシフエニル基、 3—メ トキシフエニル基、 4—メ トキシフエニル基、 3—エトキシフエニル基、 4— エトキシフエニル基、 4—へキシノレォキシフエ二ノレ基、 2， 4—ジメ トキシフエ二ノレ 基、 3—ヒ ドロキシフエニル基、 4—ヒ ドロキシフエニル基、 4—ォクタノィルォキ シフエ二ノレ基、 3—フノレオ口 _ 1一インデニノレ基、 3—クロ口一 1—インデニノレ基、 4—ブロモ一 1 _インデニノレ基、 5—ョ一ド一 1 —インデニノレ基、 5， 6—ジフゾレオ ロー 1—インデュル基、 5—クロ口一 6—フルオロー 1—インデニノレ基、 5， 6—ジ クロ口一 1 —インデニル基、 5， 6—ジブロモ一 1 一インデニノレ基、 7—メチノレ一 1 一インデニル基、 4一ェチル— 1—インデュル基、 3—プロピル— 1 _インデュル基、 5， 6—ジメチル— 1—インデニル基、 3， 5， 6—トリメチル一 1一インデュル基、 7—メ トキシ一 1—インデュル基、 5—エトキシ一 1—インデニル基、 6—へキシル ォキシ一 1 _インデニル基、 4， 7—ジメ トキシー 1—インデュル基、 6—ヒ ドロキ シ一 1—インデュル基、 6—バレリルォキシ一 1 一インデニル基、 5—フノレオ口一 1 一ナフチル基、 6—クロロー 1 —ナフチル基、 7—ブロモ _ 2—ナフチル基、 8—ョ ード一 2—ナフチル基、 6 , 7—ジフルオロー 1 _ナフチル基、 5—クロロー 6—フ ノレオロー 2—ナフチル基、 6， 7—ジクロロ一 2 _ナフチノレ基、 6， 7 _ジブ口モー 1 一ナフチル基、 4， 6， 7—トリフルオロー 2—ナフチル基、 6， 7—ジクロ口一
4—フノレオロー 1 —ナフチル基、 4， 6， 7— トリクロ口一 2—ナフチノレ基、 7—メ チル— 2—ナフチル基、 8—ェチルー 2—ナフチル基、 6—プロピル _ 2 _ナフチル 基、 6， 7—ジメチル一 1—ナフチル基、 6， 7 , 8—トリメチル— 2—ナフチル基、
5—メ トキシ一 2—ナフチル基、 6 _エトキシ一 1 —ナフチル基、 7—へキシルォキ シ一 2—ナフチル基、 6， 7—ジメ トキシ一 1—ナフチル基、 7—ヒ ドロキシー 1 _ ナフチル基、 7—ベンゾィルォキシ _ 1—ナフチル基、 3—へキシル— 1—フエナン スレニル基又は 9—へキシルォキシ一 1—アントラセニル基のような、 置換基群ひよ り同一又は異なって選択される 1乃至 3個の置換基を有する炭素数 6乃至 1 4個の芳 香族炭化水素基であり得、 好適には、 弗素、 塩素、 - C 4 アルキル、 ― C 4 アルコキシ、 水酸基及びアルカノィルォキシからなる群より同一又は異なって 選択される 1又は 2個の置換基を有する、 フ: ニル基又はナフチル基であり、 更に好 適には、 弗素、 塩素、 C i - C 4 アルキル、 じ丄 - C 4 アルコキシ及び水酸基か らなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有するフエニル基で あり、 特に好適には、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる 群より選択される一つの置換基を有するフエニル基であり、 最も好適には、 3—フル オロフェニル基、 4一メチルフエニル基、 3—メ トキシフエ二ル基又は 4—メ トキシ フエニル基である。
上記に於て、 R 4 の定義に於ける 「同一又は異なって下記置換基群 |3より選択さ れる置換基を 1乃至 3個有する C 6 —C i 4ァリール基」 は、 例えば、 2—フルォ 口フエ-ノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4一ブロモフエ二ノレ基、 5—ョードフエ二ノレ 基、 2， 4—ジフルオロフェニノレ基、 3—クロ口 _ 5—フルオロフェニノレ基、 2， 4 —ジクロロフェニル基、 3， 5—ジブロモフエニル基、 2 , 4， 6—トリフノレオロフ ェニル基、 2 , 6—ジクロロー 4—フノレオロフェニノレ基、 2， 3 , 4—トリクロロフ ェニル基、 2—トリル基、 3—クメニル基、 2， 3—キシリル基、 2， 4， 6—メシ チル基、 2 _ェチルフエニル基、 4—プロピルフエニル基、 2—メ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシフエニル基、 4ーメ トキシフエエル基、 3 _エトキシフエニル基、 4一 エトキシフエニル基、 4 _へキシルォキシフエニル基、 2， 4—ジメ トキシフエニル 基、 3—フルオロー 1一インデュル基、 3—クロ口一 1—インデュル基、 4—ブロモ — 1—インデエル基、 5—ョ一ド— 1 _インデュル基、 5， 6—ジフルオロー 1ーィ ンデニル基、 5—クロ口一 6—フルオロー 1 —インデェノレ基、 5， 6—ジクロロー 1 —インデュル基、 5， 6—ジブ口モー 1 —インデニル基、 7—メチル— 1—インデニ ル基、 4—ェチルー 1ーィンデニル基、 3—プロピル— 1—ィンデニル基、 5， 6— ジメチルー 1—インデニル基、 3 , 5， 6—トリメチル一 1—インデニル基、 7—メ トキシ一 1 —インデニル基、 5—エトキシ一 1 —インデュル基、 6—へキシルォキシ — 1 一インデュル基、 4， 7—ジメ トキシ一 1 一インデュル基、 5—フルオロー 1— ナフチノレ基、 6—クロ口一 1 一ナフチル基、 7—ブロモ一 2—ナフチル基、 8—ョ一 ドー 2—ナフチル基、 6， 7—ジフルオロー 1一ナフチル基、 5—クロ口一 6—フル オロー 2—ナフチル基、 6， 7—ジクロロ— 2—ナフチル基、 6， 7—ジブロモ一 1 —ナフチル基、 4， 6， 7— トリフルオロー 2—ナフチル基、 6， 7—ジクロロ一 4 —フルオロー 1—ナフチル基、 4， 6， 7— トリクロ口一 2—ナフチル基、 7—メチ ルー 2—ナフチル基、 8—ェチルー 2—ナフチル基、 6—プロピル— 2—ナフチル基、
6 , 7—ジメチルー 1一ナフチル基、 6， 7 , 8—トリメチル一 2 _ナフチル基、 5
—メ トキシ一 2—ナフチル基、 6—エトキシ一 1 —ナフチル基、 7—へキシルォキシ JP98/03146
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—2—ナフチル基、 6 ， 7—ジメ トキシ一 1一ナフチル基、 3 —へキシル一 1—フエ ナンスレニル基又は 9—へキシルォキシ— 1—アントラセニル基のような、 置換基群 βより同一又は異なって選択される 1乃至 3個の置換基を有する炭素数 6乃至 1 4個 の芳香族炭化水素基であり得、 好適には、 弗素、 塩素、 〇ェ - C 4 アルキル及び C 1 - C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換 基を有する、 フエニル基又はナフチル基であり、 更に好適には、 弗素、 塩素、 じェ - C 4 アルキル及び C丄 - C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択 される 1又は 2個の置換基を有するフエニル基であり、 特に好適には、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より選択される一つの置換基を有 するフエニル基である。
上記において、 R 1 及び R 4 の定義に於ける 「5員乃至 6員環の飽和複素環基 (当該複素環は 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を含む） 」 は、 例 えば、 2―ピロリジニル基、 3—ピロリジニル基、 2—イミダゾリジニル基、 4—ィ ミダゾリジニル基、 3—ビラゾリジニル基、 2—ピペリジル基、 3—ピペリジル基、 2—ピペラジニル基、 3—モルホリニル基又は 3—チオモルホニル基であり得、 好適 には、 ピロリジニル基又はピペリジル基であり、 特に好適には、 2—ピロリジニル基 又は 2—ピぺリジル基である。
上記に於て、 R 1 の定義に於ける 「同一又は異なって下記置換基群 αより選択さ れる置換基を 1乃至 3個有する 5員乃至 6員環の飽和複素環基 （当該複素環は 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を含む。 ） 」 は、 例えば、 4一クロ口— 2—ピロリジニル基、 4一メチル一 2—ピロリジニル基、 2—メ トキシ一 3—ピロリ ジニル基、 4ーヒ ドロキシ— 2—ピロリジニル基、 4—ビバロイルォキシ一 2—ピロ リジニル基、 4 -フルォロ一 2—イミダゾリジニル基、 5—クロ口一 2—イミダゾリ ジニル基、 4ーメチル一 2—イミダゾリジニル基、 4—メ トキシ一 2—イミダゾリジ ニル基、 5—ヒ ドロキシ一 2—イミダゾリジ-ル基、 4ーォクタノィルォキシ一 2— イミダゾリジニル基、 4一フルオロー 2—ピラゾリジニル基、 3—クロ口一 2—ピラ ゾリジニル基、 4—メチル一 2—ビラゾリジニル基、 4一ェチル一 2—ビラゾリジニ ル基、 4—メ トキシ一 2—ピラゾリジニル基、 5—ヒ ドロキシ一 2—ピラゾリジニル 基、 5—ノナノィルォキシー 2—ビラゾリジニル基、 4 —フルオロー 2—ピペリジル 基、 3， 4ージクロ口一 2—ピペリジル基、 4—ブロモ一 2—ピペリジル基、 4—メ チルー 2—ピペリジル基、 4—プロポキシ— 2—ピペリジル基、 5—ヒ ドロキシ一 2 —ピペリジル基、 5—デカノィルォキシ一 2—ピペリジル基、 5—フルオロー 2—ピ ペラジニル基、 5—フルオロー 1 一メチル一 2—ピペラジニル基、 1 ， 5—ジメチノレ —2—ピペラジ-ル基、 5—ヒ ドロキシ一 1 —メチル一 2—ピペラジニル基、 5—ピ バロィルォキシー 1—メチル— 2—ピペラジニル基、 5—フルォロ― 2—ピペラジニ ル基、 5—フルオロー 2—ピペラジニル基、 5—フルオロー 2—ピペラジニル基、 4 —メチルー 3—モルホリニル基又は 4一へキシルー 2—チオモルホニル基のような、 置換基群 αより同一又は異なって選択される 1乃至 3個の置換基を有する 5員乃至 6 員環の飽和複素環基であり得、 好適には、 弗素、 塩素、 - C 4 アルキル、 〇ェ - C 4 アルコキシ、 水酸基及びアルカノィルォキシからなる群より同一又は異なつ て選択される 1又は 2個の置換基を有する、 ピロリジニル基又はピペリジル基であり、 更に好適には、 弗素、 塩素、 - C 4 アルキル、 - C 4 アルコキシ及び水 酸基からなる群より選択される一つの置換基を有する、 ピロリジニル基又はピペリジ ル基であり、 特に好適には、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシか らなる群より選択される一つの置換基を有する 2—ピロリジュル基又は 2—ピベリジ ル基である。
上記に於て、 R 4 の定義に於ける 「同一又は異なって下記置換基群 ]3より選択さ れる置換基を 1乃至 3個有する 5員乃至 6員環の飽和複素環基 （当該複素環は 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を含む。 ） 」 は、 例えば、 4—クロ口— 2—ピロリジニル基、 4—メチルー 2—ピロリジニル基、 2—メ トキシ一 3 —ピロリ ジニル基、 4―フルォロ一 2—イミダゾリジニル基、 5—クロ口一 2—イミダゾリジ ニル基、 4—メチル一 2 f ミダゾリジニル基、 4—メ トキシ一 2—^ f ミダゾリジニ ル基、 4—フルォ口一 2—ビラゾリジニル基、 3 —クロロー 2—ビラゾリジニル基、 4ーメチル一 2—ビラゾリジニル基、 4ーェチルー 2—ビラゾリジニル基、 4ーメ ト キシ一 2—ビラゾリジニル基、 4—フルオロー 2—ピペリジル基、 3， 4ージクロ口 - 2 -ピぺリジル基、 4—ブロモ一 2—ピぺリジル基、 4—メチル一 2 -ピぺリジル 基、 4—プロポキシ一 2—ピペリジル基、 5—フルオロー 2—ピペラジニル基、 5— フルオロー 1—メチルー 2—ピぺラジュル基、 1， 5—ジメチル _ 2—ピペラジニル 基、 5—フルオロー 2—ピペラジニル基、 5—フルオロー 2—ピペラジニル基、 5— フルオロー 2—ピペラジニル基、 4—メチノレー 3—モルホリニル基又は 4—へキシル - 2—チオモルホニル基のような、 置換基群 ]3より同一又は異なって選択される 1乃 至 3個の置換基を有する 5員乃至 6員環の飽和複素環基であり得、 好適には、 弗素、 塩素、 じ 丄 — C 4 アルキル及び C丄 - C 4 アルコキシからなる群より同一又は異 なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 ピロリジニル基又はピペリジル基で あり、 更に好適には、 弗素、 塩素、 。丄 - C 4 アルキル及び C丄 - C 4 アルコキ シからなる群より選択される一つの置換基を有する、 ピロリジニル基又はピペリジル 基であり、 特に好適には、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシから なる群より選択される一つの置換基を有する 2—ピロリジニル基又は 2—ピペリジル 基である。
上記に於て、 R l 及び R 4 の定義に於ける 「5員乃至 6員環の芳香族複素環基 (当該複素環は、 同一又は異なって、 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄 原子を含む） 」 は、 例えば、 2—ピロリル基、 3—ピロリル基、 2—フリル基、 3― フリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 2—イ ミダゾリル基、 3—ピラゾリル 基、 2—チアゾリル基、 3—^ Tソチアゾリル基、 2—ォキサゾリル基、 3—^ f ソキサ ゾリル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 2—ピラジュル基、
2—ピリミジニル基又は 3—ピリダジニル基であり得、 R 1 は好適には、 ピロリル 基、 フリル基、 チェニル基又はピリジル基であり、 特に好適には、 2—フリル基、 2 —チェニル基、 3—チェニル基、 2—ピリジル基、 3 —ピリジル基又は 4一ピリジル 基である。 他方、 R 4 は、 好適には、 ピロリル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基 又はピリジル基であり、 特に好適には、 2—ピロリル基、 2—チェニル基、 3—チェ ニル基、 2—ピリジル基、 3 —ピリジル基又は 4—ピリジル基である。
上記に於て、 R 1 の定義に於ける 「同一又は異なって下記置換基群 αより選択さ れる置換基を 1乃至 3個有する 5員乃至 6員環の芳香族複素環基 （当該複素環は、 同 一又は異なって、 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を含む） 」 は、 例えば、 3—フルオロー 2—ピロリル基、 4一クロ口一 2—ピロリル基、 5—ブロモ 一 2—ピロリル基、 1 —メチル一 2—ピロリル基、 3—メチル一 2—ピロリル基、 1 ーェチルー 2—ピロリル基、 3， 5—ジメチル一 2—ピロリル基、 4—メ トキシ一 2 一ピロリル基、 4—ヒ ドロキシ一 2 _ピロリル基、 4—ヒ ドロキシ一 1一メチル一 2 —ピロリル基、 4—ォクタノィルォキシ一 2—ピロリル基、 4ーデカノィルォキシ一 1 一メチル一 2—ピロリル基、 2—フルオロー 3 _ピロリル基、 4—クロ口一 3—ピ 口リル基、 1—メチルー 3 _ピロリル基、 1 —ェチル _ 3—ピロリノレ基、 1， 4ージ メチル一 3—ピロリル基、 4ーメ トキシ一 3—ピロリル基、 4—ヒ ドロキシー 3—ピ ロ リノレ基、 4ーヒ ドロキシ _ 1 —メチル _ 3—ピロリル基、 4—ベンゾィルォキシ一 3 _ピロリル基、 4— ( 4—ァニソィルォキシ） 一 1—メチル一 3—ピロリル基、 3 ーフノレオ口一 2—フリノレ基、 4—クロロー 2—フリノレ基、 5—ブロモー 2—フリスレ基、 3—メチルー 2—フリル基、 4—メチル一 2—フリノレ基、 5 _メチル一 2—フリル基、 3—メ トキシ一 2—フリル基、 4—ヒ ドロキシ一 2 _フリル基、 4ーォクタノィルォ キシー 2—フリル基、 2—フルオロー 3—フリノレ基、 4一クロ口一 3—フリル基、 5 一ブロモ一 3—フリル基、 2—メチルー 3—フリル基、 2， 4一ジメチルー 3—フリ ル基、 5—メ トキシ一 3—フリル基、 4—ヒ ドロキシ一 3—フリル基、 4—ピバロイ ルォキシー 3—フリル基、 3—フルオロー 2—チェ二/レ基、 4—クロ口一 2—チェ二 ル基、 5—メチル一 2—チェニル基、 3， 5—ジメチル一 2—チェ-ル基、 3—メ ト キシ— 2—チェニル基、 4—ヒ ドロキシー 2—チェニル基、 4—バレリルォキシー2 一チェニル基、 2—フルオロー 3—チェ二ノレ基、 2 , 5—ジフルオロー 3—チェ二ノレ 基、 2—メチル— 3—チェニル基、 2—へキシルォキシ一 3—チェエル基、 4—ヒ ド 口キシ一 3—チェニル基、 4—デカノイノレオキシ一 3—チェニル基、 1—メチ /レー 2 一イミダゾリル基、 1—ェチル一 2—イミダゾリル基、 4—クロ口一 1ーメチルー 2 —イミダゾリル基、 1， 4—ジメチル一 2—イミダゾリル基、 4ーメ トキシー 1—メ チル一 2—イミダゾリル基、 4ーヒ ドロキシ一 1ーメチル一 2—イミダゾリル基、 4 —ノナノィルォキシ一 1―メチル一 2—イミダゾリル基、 1 一メチル一 3—ピラゾリ ル基、 1 —ェチルー 3—ピラゾリル基、 1ーメチルー 4—フルオロー 3—ピラゾリル 基、 1， 4—ジメチルー 3—ピラゾリル基、 5—メ トキシ一 3—ピラゾリル基、 4— エトキシー 3—ピラゾリル基、 4ーヒ ドロキシ一 3—ピラゾリル基、 4—デカノィル ォキシ一 3—ピラゾリル基、 4—メチルー 2—チアゾリル基、 5—メ トキシ一 2—チ ァゾリル基、 5—ヒ ドロキシ— 2—チアゾリル基、 5—トリフルォロアセチルォキシ —2—チアゾリル基、 4 _フルオロー 3 f ソチアゾリル基、 4一メチル一 3—イソ チアゾリル基、 4ーヒ ドロキシ一 3—イソチアゾリル基、 4ータ一シャリ一ブトキシ カルボニルォキシ一 3—イソチアゾリル基、 4—クロロー 2—ォキサゾリル基、 5， 6—ジメチル一 2—ォキサゾリル基、 4—ヒ ドロキシ _ 2—ォキサゾリル基、 4—ピ バロィルォキシ— 2—ォキサゾリル基、 4—ブロモー 3 f ソキサゾリル基、 5—ブ トキシ一 3—イソキサゾリル基、 4—ヒ ドロキシー 3—イソキサゾリル基、 4—ビバ ロイルォキシメチルォキシ一 3—ィソキサゾリル基、 3—フルオロー 2—ピリジル基、
4—クロロー 2—ピリジル基、 3， 4—ジクロロー 2—ピリジル基、 5—メチル一 2 -ピリジル基、 5—メ トキシ一 2—ピリジル基、 5—ヒ ドロキシ一 2—ピリジル基、
5—ァセトキシ一 2—ピリジル基、 2—フルオロー 3—ピリジル基、 4—クロ口一 3 —ピリジル基、 5—ョ一ド一 3—ピリジル基、 2—メチル一 3—ピリジル基、 5—メ チル一 3—ピリジル基、 5—ブトキシー 3—ピリジル基、 5—ヒ ドロキシー 3—ピリ ジル基、 5—デカノィルォキシ一 3—ピリジル基、 2 _フルオロー 4—ピリジル基、
3—メチル _ 4一ピリジル基、 3， 5—ジメチルー 4—ピリジル基、 2—ペンチルォ キシ一 4一ピリジル基、 2—ヒ ドロキシー 4—ピリジル基、 2— ( 4—トルィルォキ シ） 一 4一ピリジル基、 5—メチルー 2—ピラジェル基、 5—へキシルー 2—ピリミ ジニル基又は 6—へキシルォキシ一 3—ピリダジニル基であり得、 好適には、 弗素、 塩素、 - C 4 アルキル、 C i - C 4 アルコキシ、 水酸基及びアルカノィルォ キシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 ピロ リル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基又はピリジル基であり、 更に好適には、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より選択される一つの置換 基を有する、 2—ピロリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 4—イソキサゾリ ル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基又は 4一ピリジル基であり、 特に好適には、 3—メ トキシー 2—チェニル基である。 上記に於て、 R 4 の定義に於ける 「同一又は異なって下記置換基群 より選択さ れる置換基を 1乃至 3個有する 5員乃至 6員環の芳香族複素環基 （当該複素環は、 同 一又は異なって、 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を含む） 」 は、 例えば、 3—フルオロー 2—ピロリル基、 4 _クロ口一 2—ピロリル基、 5—ブロモ —2—ピロリル基、 1 _メチル一 2—ピロリル基、 3—メチル一 2—ピロリル基、 1 —ェチル一 2—ピロリル基、 3， 5—ジメチル一 2—ピロリル基、 4—メ トキシ一 2 —ピロリル基、 2—フルオロー 3—ピロリル基、 4—クロ口一 3 _ピロリル基、 1— メチル一 3—ピロリル基、 1—ェチル一 3—ピロリル基、 1， 4—ジメチル一 3—ピ 口リル基、 4—メ トキシ一 3—ピロリル基、 3—フルオロー 2—フリル基、 4—クロ 口一 2—フリル基、 5—ブロモ一 2—フリル基、 3—メチル一 2—フリル基、 4—メ チル一 2—フリル基、 5—メチル一 2—フリル基、 3—メ トキシ一 2—フリル基、 2 —フノレオロー 3—フリスレ基、 4—クロロー 3—フリノレ基、 5—ブロモ一 3—フリノレ基、 2—メチル一 3—フリル基、 2， 4—ジメチル _ 3—フリル基、 5—メ トキシ一 3— フリスレ基、 3—フルオロー 2—チェニル基、 4一クロ口一 2—チェニル基、 5—メチ ル一 2 _チェニル基、 3， 5—ジメチル— 2—チェニル基、 3—メ トキシ— 2—チェ ニル基、 2 _フルオロー 3—チェ二ノレ基、 2， 5—ジフルオロー 3—チェ二ノレ基、 2 一メチル— 3—チェニル基、 2 _へキシルォキシ一 3—チェニル基、 1—メチル— 2 一イミダゾリル基、 1 —ェチル一 2 _イミダゾリル基、 4—クロ口 _ 1—メチルー 2 —イミダゾリル基、 1， 4—ジメチル一 2—イミダゾリル基、 4—メ トキシ一 1—メ チルー 2—イミダゾリル基、 1 —メチル— 3—ピラゾリル基、 1一ェチル _ 3—ビラ ゾリル基、 1ーメチル一 4一フルォロ一 3—ピラゾリル基、 1， 4—ジメチルー 3 - ピラゾリル基、 5—メ トキシ一 3—ピラゾリル基、 4—エトキシ一 3—ピラゾリル基、 4—メチル一 2—チアゾリル基、 5—メ トキシ一 2—チアゾリル基、 4—フルオロー 3—イソチアゾリル基、 4—メチル一 3—イソチアゾリル基、 4一クロ口一 2—ォキ サゾリル基、 5， 6—ジメチルー 2—ォキサゾリル基、 4—ブロモー 3—イソキサゾ リル基、 5—ブトキシ— 3—イソキサゾリル基、 3—フルオロー 2—ピリジル基、 4 —クロ口一 2—ピリジル基、 3， 4—ジクロ口 _ 2—ピリジル基、 5—メチルー 2— ピリジル基、 5—メ トキシー 2—ピリジル基、 2—フルォロ一 3—ピリジル基、 4 - クロロー 3—ピリジル基、 5—ョ一ド一 3—ピリジル基、 2—メチル一 3—ピリジル 基、 5—メチル— 3—ピリジル基、 5—ブトキシ一 3—ピリジル基、 2—フルォロ― 4—ピリジル基、 3—メチル _ 4一ピリジル基、 3 ， 5—ジメチルー 4 _ピリジル基、 2—ペンチルォキシー 4一ピリジノレ基、 5—メチル一 2—ピラジュル基、 5—へキシ ルー 2—ピリミジニル基又は 6 —へキシルォキシ一 3—ピリダジニル基であり得、 好 適には、 弗素、 塩素、 - C 4 アルキル及び C丄 - C 4 アルコキシからなる群 より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 ピロリル基、 チェ二 ル基、 イソキサゾリル基又はピリジル基であり、 更に好適には、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2 個の置換基を有する、 2—ピロリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 4—イソ キサゾリル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基又は 4 _ピリジル基であり、 特に好 適には、 1 一メチル一 2—ピロリル基又は 3 ， 5—ジメチルー 4—イソキサゾリル基 であり、 最も好適には、 1ーメチルー 2—ピロリル基である。
上記に於て、 R 5 の置換位置は、 好適には、 ピぺラジン環が結合している炭素原 子に対してメタ位であり、 且つ、 置換基 R 1 - ( C H 2 ) m —O—が結合してい る炭素原子に対してパラ位である。 上記に於て、 mは好適には 1である。 上記に於て、 nは好適には 2乃至 4の整数であり、 更に好適には 4である。 上記に於て、 Xは好適には炭素原子である。 本発明の化合物 （ I ) は、 常法に従って塩にすることができる。 例えば、 化合物 ( I ) を溶媒中 （例えばエーテル類、 エステル類又はアルコール類であり得、 好適に はェ一テル類） 、 相当する酸と室温で 5分乃至 3 0分間処理し、 析出した結晶を濾取 するか又は減圧下で溶媒を留去することにより得ることができる。 そのような塩とし ては弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫 酸塩又は憐酸塩等の鉱酸塩： メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 031
19
エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩又は p—トルエンスルホン酸塩等のスル ホン酸塩； フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩又はマレイン 酸塩等のカルボン酸塩；又はグルタミン酸塩若しくはァスパラギン酸塩等のァミノ酸 塩を挙げることができる。 本発明の化合物 （ I ) 又はその塩は、 分子内に不斉炭素原子を有する場合があり、 R配位、 S配位である立体異性体が存在する場合があるが、 その各々、 或はそれらの 任意の割合の化合物のいずれも本発明に包含される。 そのような立体異性体は、 光学 分割された原料化合物を用いて化合物 （I ) を合成するか又は合成した化合物 （I ) を所望により通常の光学分割又は分離法を用いて光学分割することができる。 本発明の化合物 （ I ) 又はその塩は、 シス体、 トランス体である幾何異性体が存在 する場合があるが、 その各々、 或はそれらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に 包含される。 また、 本発明の化合物 （ I ) 又はその塩は、 大気中に放置したり、 又は再結晶する ことにより、 水分を吸収し、 吸着水がついたり、 水和物になる場合があり、 そのよう な水を含む化合物塩も本発明に包含される。 前記一般式 （ I ) を有する化合物に於て、 好適には、
( 1 ) R 1 力 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 - C 4 アルキル、 C 1 - c 4 アルコキシ、 水酸基及びアルカノィルォキシからなる群より同一又は異 なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 フエニル基又はナフチル基； 2—ピ ロリジニル基又は 2—ピペリジル基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びェ トキシからなる群より選択される一つの置換基を有する 2—ピロリジニル基又は 2— ピペリジル基； ピロリル基、 フリル基、 チェニル基又はピリジル基；或は、 弗素、 塩 素、 じ丄 - C 4 アルキル、 - C 4 アルコキシ、 水酸基及びアルカノィルォキ シからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 ピロリ ル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基又はピリジル基である化合物、 ( 2 ) R 1 1 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 - C 4 アルキル、 C！ - C 4 アルコキシ及び水酸基からなる群より同一又は異なって選択される 1又 は 2個の置換基を有するフエニル基； ピロリル基、 フリル基、 チェニル基又はピリジ ル基；或は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より選 択される一つの置換基を有する、 2—ピロリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 4—イソキサゾリル基、 2—ピリジル基、 3 —ピリジル基又は 4—ピリジル基である 化合物、
( 3 ) R 1 力；、 フエニル基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキ シからなる群より選択される一つの置換基を有するフエニル基； 2—フリル基、 2— チェニル基、 3—チェニル基、 2—ピリジル基、 3 —ピリジル基又は 4—ピリジル 基；或は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より選択 される一つの置換基を有する、 2—ピロリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 4— Γソキサゾリル基、 2 _ピリジル基、 3 —ピリジル基又は 4一ピリジル基である 化合物、
( 4 ) R 1 力 フエニル基； 3 _フルオロフェ-ル基、 4—メチルフエニル基、
3—メ トキシフエニル基又は 4—メ トキシフエ二ル基； 2—フリル基、 2—チェニル 基、 3 —チェニル基、 2—ピリジル基、 3 —ピリジル基又は 4—ピリジル基；或は、 3—メ トキシ一 2—チェニル基である化合物、
( 5 ) R 2 a及び R 2 b力 同一又は異なって、 水素原子又は C丄 — C 4 アルキ ル基である化合物、
( 6 ) R 2 a及び R 2 bが、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基又はェチル基 である化合物、 (7) R 2 a及び R 2 bが、 水素原子である化合物、
(8) R 3 力;、 水素原子又は〇 丄 -C 4 アルキル基である化合物、
(9) R3 力 水素原子、 メチル基又はェチル基である化合物、
( 1 0) R 3 力 S、 水素原子である化合物、
( 1 1 ) R 4 力 フエエル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 じ 丄 — C 4 アルキ ル及び C丄 -C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2 個の置換基を有する、 フヱエル基又はナフチル基； 2—ビラゾリジニル基又は 2—ピ ペリジル基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より選 択される一つの置換基を有する 2—ビラゾリジニル基又は 2—ピペリジル基； ピロリ ル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基又はピリジル基；或は、 弗素、 塩素、 C ]L 一 C 4 アルキル及び C -C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択さ れる 1又は 2個の置換基を有する、 ピロリル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基又は ピリジル基である化合物、
( 1 2) R 4 力 フユニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 — C 4 アルキ ル及び C丄 -C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2 個の置換基を有するフユニル基； ピロリル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基又はピ リジル基；或は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群よ り同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 2—ピロリル基、 2— チェニル基、 3—チェニル基、 4—イソキサゾリル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジ ル基又は 4—ピリジル基である化合物、
( 1 3) R4 力 フエニル基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエト キシからなる群より選択される一つの置換基を有するフエニル基； ピロリル基、 チェ ニル基、 ィソキサゾリル基又はピリジル基； 1—メチル一 2—ピロリル基又は 3， 5 ジメチル一 4—ィソキサ ル基である化合物、
(14) R4 力 フエニル基； 2—ピロリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル 基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基又は 4—ピリジル基；或は 1—メチル— 2—ピ 口リル基である化合物、
(1 5) R5 力 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 -C4 アルキル基、 C I -C 4 アルコキシ基又は C 2 -C 5 アルコキシカルボニル基である化合物、
(1 6) R5 力 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキ シ基、 エトキシ基、 メ トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である化合物、
(1 7) R5 力;、 水素原子、 塩素原子、 メチル基又はメ トキシ基である化合物、
(1 8) R 5 が水素原子である化合物、
(1 9) mが、 1である化合物、
(20) n力；、 2乃至 4の整数である化合物、
(21) nが、 4である化合物、
(22) Xが炭素原子である化合物が挙げられ、
R 1 に関しては、 （1) から （4) の順で好適な順位が上り、 尺23及び1 213に 関しては、 （5) から （7) の順で好適な順位が上り、 R3 に関しては、 （8) か ら （10) の順で好適な順位が上り、 R4 に関しては （1 1) から （14) の順で 好適な順位が上り、 R5 に関しては （1 5) から （1 8) の順で好適な順位が上り. nに関しては、 （20) から （21) の順で好適な順位が上がる。 また、 前記一般式 （ I ) を有する化合物としては、 （1 ) — (4) 、 （5) — (7) 、 （8) — (1 0) 、 （1 1) — (1 4) 、 （1 5) — (1 8) 、 （1 9) 、 (20) - (2 1) 及び （22) からなる群から 2乃至 8を選択し、 それらを任意に 組み合わせたものを挙げることができ、 その組み合わせにおける好適な化合物として は、 例えば、
(23 ) R 1 、 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 。丄 一 C 4 アルキ ル、 -C4 アルコキシ、 水酸基及びアルカノィルォキシからなる群より同一又 は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 フユ-ル基又はナフチル基； 2 —ピロリジニル基又は 2—ピペリジル基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及 びェトキシからなる群より選択される一つの置換基を有する 2—ピロリジニル基又は 2一ピぺリジル基； ピロリル基、 フリル基、 チェニル基又はピリジル基；或は、 弗素、 塩素、 C ;L -C 4 アルキル、 。丄 一 C /1 アルコキシ、 水酸基及びアルカノィルォ キシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 ピロ リル基、 チェ-ル基、 イソキサゾリル基又はピリジル基であり、
1¾ 2 3及び1¾ 2 13が、 同一又は異なって、 水素原子又は C i -C 4 アルキル基で あり、
R 3 、 水素原子又は C -C 4 アルキル基であり、
R4 力 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 じ丄 -C 4 アルキル及び C 1 -C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換 基を有する、 フエニル基又はナフチル基； 2—ビラゾリジニル基又は 2—ピペリジル 基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より選択される 一つの置換基を有する 2—ピラゾリジニル基又は 2―ピぺリジル基； ピロリル基、 チ ェニル基、 イソキサゾリル基又はピリジル基；或は、 弗素、 塩素、 じ丄 一 C4 アル キル及び C丄 -C4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 ピロリル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基又はピリジル基 であり、
R 5 力;、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 一 C4 アルキル基、 — C4 アルコキシ基又は C 2 -C 5 アルコキシカルボニル基であり、 nが、 2乃至 4の整数である化合物、
( 2 4 ) R l 力；、 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 - C 4 アルキ ル、 - C 4 アルコキシ、 水酸基及びアルカノィルォキシからなる群より同一又 は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 フエニル基又はナフチル基； 2 —ピロリジニル基又は 2—ピペリジル基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及 びェトキシからなる群より選択される一つの置換基を有する 2—ピロリジニル基又は 2 -ピぺリジル基； ピロリル基、 フリル基、 チェニル基又はピリジル基；或は、 弗素、 塩素、 C i - C 4 アルキル、 - C 4 アルコキシ、 水酸基及びアルカノィルォ キシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 ピロ リル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基又はピリジル基であり、
R 2 a及び R 2 bカ^ 水素原子であり、
R 3 、 水素原子であり、
R 4力；、 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 C丄一 C 4アルキル及び C — C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を 有する、 フエニル基又はナフチル基； 2—ビラゾリジニル基又は 2—ピペリジル基； 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より選択される一つ の置換基を有する 2―ピラゾリジ-ル基又は 2—ピぺリジル基； ピロリル基、 チェ二 ル基、 イソキサゾリル基又はピリジル基；或は、 弗素、 塩素、 一 C 4 アルキル 及び C丄 - C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個 の置換基を有する、 ピロリル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基又はピリジル基であ り、
R 5 1 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 メ トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、
nが、 2乃至 4の整数である化合物、
( 2 5 ) R l 力、 フヱニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 - C 4 アルキ ル、 - C 4 アルコキシ及び水酸基からなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有するフエニル基； ピロリル基、 フリル基、 チェニル基又はピ リジル基；或は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群よ り選択される一つの置換基を有する、 2—ピロリル基、 2—チェニル基、 3—チェ二 ル基、 4—ィソキサゾリル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基又は 4—ピリジル基 であり、
1¾ 2 £1及び1¾ 2 13が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基又はェチル基であり、 R 3 、 水素原子、 メチル基又はェチル基であり、
R 4 力 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 - C 4 アルキル及び C 1 - C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換 基を有するフヱニル基； ピロリル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基又はピリジル 基；或は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より同一 又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 2—ピロリル基、 2—チェ二 ル基、 3—チェニル基、 4一イソキサゾリル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基又 は 4一ピリジル基であり、
R 5 力 、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 ヱチル基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 メ トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、
nが、 2乃至 4の整数である化合物、
( 2 6 ) R 1 力 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 - C 4 アルキ ル、 - C 4 アルコキシ及び水酸基からなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有するフエニル基； ピロリル基、 フリル基、 チェニル基又はピ リジル基；或は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群よ り選択される一つの置換基を有する、 2 _ピロリル基、 2—チェエル基、 3—チェ二 ル基、 4— ^ (ソキサゾリル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基又は 4—ピリジル基 であり、
R 2 a及び R 2 b 、 水素原子であり、
R 3 力 水素原子であり、
R 4 1S フヱニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 - C 4 アルキル及び C 1 一 C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換 基を有するフエニル基； ピロリル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基又はピリジル 基；或は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より同一 又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 2—ピロリル基、 2—チェ二 ル基、 3 _チェニル基、 4—イソキサゾリル基、 2—ピリジル基、 3 —ピリジル基又 は 4—ピリジル基であり、
R 5 が水素原子であり、
nが、 2乃至 4の整数である化合物、
( 2 7 ) R 1 が、 フエニル基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエト キシからなる群より選択される一つの置換基を有するフエニル基； 2 _フリル基、 2 —チェニル基、 3—チェニル基、 2—ピリジル基、 3 —ピリジル基又は 4—ピリジル 基；或は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より選択 される一^ 3の置換基を有する、 2—ピロリル基、 2—チェニル基、 3 —チェ-ル基、 4 _イソキサゾリル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基又は 4 _ピリジル基であり、
R 2 a及び R 2 b 、 水素原子であり、
R 3 力 水素原子であり、
R 4 力；、 フエニル基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシから なる群より選択される一つの置換基を有するフヱニル基； ピロリル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基又はピリジル基； 1—メチルー 2—ピロリル基又は 3， 5—ジメチ ル一 4—イソキサゾリル基であり、
R 5 が水素原子であり、
mが、 1であり、
nが、 2乃至 4の整数である化合物、
( 2 8 ) R 1 力 フエニル基； 3 _フルオロフェニル基、 4—メチルフエニル基、 3—メ トキシフエニル基又は 4—メ トキシフエニル基； 2—フリル基、 2—チェニル 基、 3—チェニル基、 2 _ピリジル基、 3 —ピリジル基又は 4一ピリジル基；或は、 3—メ トキシ _ 2—チェニル基であり、
R 2 a及び R 2 b力 s、 水素原子であり、
R 3 、 水素原子であり、 R4 力 フエニル基； 2—ピロリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 2— ピリジル基、 3—ピリジル基又は 4—ピリジル基；或は 1—メチル一 2—ピロリル基 であり、
R 5 が水素原子であり、
mが、 1であり、
n力 2乃至 4の整数であり、
Xが炭素原子である化合物を挙げることができ、 上記に関しては、 （23) から (28) の順で好適な順位が上がる。 本発明の代表化合物としては、 例えば、 以下の表に記載する化合物を挙げることが できるが、 本発明はこれらの化合物に限定されるものではなレ、。 表中の略号は以下の通りである。
A c ァセチル基
B u ブチル基
E t ェチル基
F u r (2) 2—フリル基
H x へキシル基
I s o x ( 4 ) 4—ィソキサゾリル基
Me メチル基
Np (1) 1一ナフチル基
Np (2) 2—ナフチル基
O c t o ォクタノィル基
P h フユニル基
P i p (2) 2一ピぺリジエル基
P i v ピバロィル基
P n ペンチノレ基
P r プロピル基
P y r (2) 2—ピリジル基 P y r (3) 3 _ピリジル基
P y r (4 ) 4—ピリジル基
P y r d (2) 2—ピロリジニル基
P y r r (2) 2—ピロリル基
P y r r (3) 3—ピロリル基
T h i (2) 2—チェニル基
T h i (3) 3—チェニル基
【表 1】
R4
(Xが炭素原子を示す場合）
Figure imgf000030_0001
又は R4
xが窒素原子を示す場合）
Figure imgf000030_0002
Compd Rl R2a R2b R3 R4 R5 m n X No.
1 Ph H H H Ph H 1 2 c
2 Ph Me H H Ph H 1 2 c
3 Ph Me Me H Ph H 1 2 c
4 Ph H H Me Ph H 1 2 c
5 Ph H H H Ph 5-MeO 1 2 c
6 Ph H H H Ph H 1 3 c
7 Ph H H H Ph H 1 4 c ^ ΰ
'-a 13 CJ4
X
X
3 X
Figure imgf000031_0001
ffi
2 ^
<-a T5 ^ *~ϋ ^ *~o
X X X
X X X X
o
Figure imgf000032_0001
^
~J ~-J ~-J -0 <^
S 8? 3 S S 00 -J i » N) i-" O o
-0 13 -a 〇 〇 〇 〇
Figure imgf000033_0001
Me。 - 95 Ph H H H Np(2) H 2 C
96 Ph H H H Np(2) H 4 C
97 Ph H H H Np(2) H 2 N
98 Ph H H H Np(2) H 4 N
99 Ph H H H Pyrd(2) H 2 C
100 Ph H H H Pyrd(2) H 4 C
101 Ph H H H Pyrd(2) H 2 N
102 Ph H H H Pyid(2) H 4 N
103 Ph H H H 1-Me-Pyrd(2) H 2 C
104 Ph H H H 1-Me-Pyrd(2) H 4 C
105 Ph H H H 1-Me-Pyrd(2) H 2 N
Figure imgf000034_0001
106 Ph H H H 1-Me-Pyrd(2) H 4 N
107 Ph H H H Pip(2) H 2 C
108 Ph H H H Pip(2) H 4 C
109 Ph H H H Pip(2) H 2 N
110 Ph H H H Pip(2) H 4 N
111 Ph H H H 1-Me-Pip(2) H 2 C
112 Ph H H H 1-Me-Pip(2) H 4 C
113 Ph H H H 1-Me-Pip(2) H 2 N
114 Ph H H H 1-Me- Pip(2) H 4 N
u u u u u u u u z z u u u u u u u u u u u u u z z u u
Figure imgf000035_0001
D P ΐ H d H H H ^d 181
D ε τ H H H H 08 ΐ
D z τ H d H H H ^d 6LI
N V I H (e) L H H H ^d 8.I
N ΐ H (ε)πι H H H し Li
D H (ε)ΐ ΐ H H H Hd 9L\
N ε ΐ H (Z) L H H H ^d SLl
3 ΐ H (£) L H H H ^d PLl
N I H H H H ^d £Ll
N ΐ H (z)m H H H ZLl
D I H (Z)RL H H H ^d ILl
D P I H )! Ml H m m ^d il
D Z I H (z)]m H H H ^d 691
Figure imgf000036_0001
H ε ΐ H H H H L91
N I H H H H ^d 991
D I H 人 卿- ς'ι H H H ^ά S9l
D 17 I H (£>uXd-3JMip-7'X H H H ^ά P91
3 I H (z)^d- -\-D- H H H €91
D P I H H H H ^d Z91
D I H H H H ^d 191
D Z I H H H H ^d 091
Figure imgf000036_0002
D Z I H (Z)n/id- -l-\D- H H H ^d LSI
D Z I H H H H ^d 9SI
D Z I H H H H ¾d 991
N •v I H H H H qd Sl
N Z ΐ H (ε "人 d H H H ^d t'l£0/86df/lDc[ ££8€0/66 OAV
/ OAV一
: (z υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ ζ
X
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80Z
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^
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o n n z z n o n o z z n o ^ z n n z z n n n n n n o o n n
p一FlF--- - sF F-- N H 0)xosi-3卿- ε H H H 89Z
N Z H ( ) XOSI-3卿- H H H Md-d-ε L9Z
D P H 0)xosi-3卿- H H H 99Z
Figure imgf000039_0001
N Z H H H H Z9Z
D t H (e);qi H H H Z9Z
D ί H H H H ¾d-d-£ 19Z
3 Z H (ε)'Μΐ H H H -d-£ 09Z
N P H (z) m H H H d-d-£ 6
N Z H (z)!qi H H H 8SZ
D H (z)}m H H H Md-d-ε LSI
3 ε H (Z)PIL H H H Hd-d-ε 99Z
3 Z H H H H ςξζ
N P H H H H
N Z H (z^d- -\ H H H Md-d-ε
Figure imgf000039_0002
D Z H (ε d-sw-i H H H Md-d-£
Figure imgf000039_0003
N Z H H H H βΡΖ
D P H (ε)" d H H H Md-d-e z
D Z H H H H ^d-d-ί LVZ
N P H H H H 9 Z
Figure imgf000039_0004
D H H H H PPZ
D Z H H H H d-d-ε ZPZ
N H H H H zvz
N Z H H H H m
D P H H H H ¾-d[-e OPZ
9H£0/86df/IDd εε8εο/66 OAV
Figure imgf000040_0001
^ t ^ tO ^ ) M ^ N W > ^
o ri 'Z 'z ri n n 'Z 'z ci o n -z 'z ri n c
298 4-Cl-Ph H H H Pip(2) H 2 C
299 4-Cl-Ph H H H Pip(2) H 4 C
300 4-Cl-Ph H H H 1-Me-Pip(2) H 2 C
301 4-Cl-Ph H H H 1-Me-Pip(2) H 4 C
302 4-Cl-Ph H H H Pyrr(2) H 2 C
303 4-Cl-Ph H H H Pyrr(2) H 4 C
304 4-Cl-Ph H H H 1-Me-Pyn(2) H 2 C
305 4-CI-Ph H H H 1-Me-Pyri(2) H 4 C
306 4-Cl-Ph H H H Pyrr(3) H 2 C
307 4-Cl-Ph H H H Pyrr(3) H 4 C
308 4-Cl-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 2 C
309 4-Cl-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 4 C
310 4-Cl-Ph H H H Thi(2) H 2 C
311 4-Cl-Ph H H H Thi(2) H 4 C
312 4-Cl-Ph H H H Thi(3) H 2 C
313 4-Cl-Ph H H H Thi(3) H 4 C
314 4-Cl-Ph H H H 3^-diMe-Isox(4) H 2 C
315 4-Cl-Ph H H H 3,5-diMe-Isox(4) H 4 C
316 4-Cl-Ph H H H Pyr(2) H 2 C
317 4-Cl-Ph H H H Pyr(2) H 4 C
318 4-Cl-Ph H H H Pyr(3) H 2 C
319 4-Cl-Ph H H H Pyr(3) H 4 C
320 4-Cl-Ph H H H Py 4) H 2 C
321 4-Cl-Ph H H H Pyr(4) H 4 C
322 2,4-diCl-Ph H H H Ph H 2 C
323 2,4-diCl-Ph H H H Ph H 4 C
324 2,4-diCl-Ph H H H Pyir(2) H 2 C
325 2,4-diCl-Ph H H H Pyrr(2) H 4 C
326 2,4-diCl-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 2 C / 93s/s6aTl:>d ££8£蒙 o
υD d- υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ ¾ (d
χ X X X X X X X X
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ο
X X X
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
^
^ ^
n o z z n n n o n o o n n
35 4MePh 4--
Figure imgf000044_0001
y) H 4MeP H H lhMepr H N----
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
o o o o o o o o o
Figure imgf000048_0001
n Meoph .- HMePh H HO H 2 C-- s Hhi H H T HMe〇 vle〇 N-，- s Hhiph H H T HMe〇〇 2 N--- )( H H Thi2Moき H H 1e 4 n--- () H H TKi2 H H 1Me〇 ¾e〇20： ■
(), H H 35diMe4M H H 4〇- - (), Hph一 H 35diMe4Meo s H H 2 C---- y) H H H lMepn3Me〇p: H 4 C---- y) HMl3Me〇pl s】 H HePr H 2 C----- )( H H H3 54MeoP: §】 H9 C 4-- ■
Figure imgf000049_0001
M H H Heoph 3MeOPh H 4 C ---- M H HeOPh H 3MeOPh H 2 C ----
Figure imgf000050_0001
n n n n n n n n n n o n
Figure imgf000051_0001
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() 4HPO: H Tw2-- υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
LU 9ϊεο71:£κ
υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ ζ ζ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ υ in π: ffi X
Figure imgf000056_0001
o
u u u u u u u u u u u u u u u u u u U U O U U U U U
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K K ffi K K K
Figure imgf000057_0001
X X
X X X X : X X X 3 re X X X X X X
X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X
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卜 卜 r- 00 So S ∞ oo 2? go oo 卜 卜
ί0 οο--- 0 1 ο。--- oop。--- 0 -04-00.. D T Η H H H (Z)P^d 618
D z I Η (z^d-m-\ H H H (Z)P^d 818
D P ΐ Η H H H (Z)^d LIS
D z I Η H H H (Z)^d 918
D P ΐ Η H H H {Z)^d 5X8
D z ΐ Η (Z)d?d-3W-I H H H H8
D ΐ Η (Z)did H H H (Z)P"d £X8
D z I Η H H H (Z)P"d Π8
D P I Η H H H (Z) 1X8
D z T Η H H H (Z)P"d 0Ϊ8
D P I Η H H H (Z)P^d 608
D z ΐ Η H H H (Z)P^d 808
D T Η ) ½ H H H P"d 08
D z I Η (Z)dN H H H (Z)P"d 908
D ΐ Η (T)dN H H H (Z)Pi^d 508
D z ΐ Η (!)½ H H H (Z)P"d 08
D P I Η H H H (Z)P"d £08
Figure imgf000058_0001
D ΐ Η ^d-om-ρ H H H (Z)P"d 108
D z ΐ Η H H H (Z)P"d 008
D ΐ Η H H H (Z)P"d 66し
D z ΐ Η H H H d 86
D I Η H H H d L6L
3 z I Η H H H (Z)P"d 96L
D V ΐ Η H H H (Z)P^d S6L
D z I Η H H H (Z) ^d P6L
D P ΐ Η H H H £6L
D z τ Η H H H (Z)P"d Z6L
N P ι Η ^d H H H (Z)P^d 16 L
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9fl€0/86df/X3d
Figure imgf000059_0001
D P I H H H H L S
D z I H H H H 9^8
D t H H H H ξΡ2
3 z I H H H H (Z)P^d-3W-I t^8
D P I H H H H (z)p"d-sw-i £t>8
3 z I H H H H ひ 8
D P ΐ H ^d-d p-tiz H H H (Z)P^d-3W-I IPS
D z I H H H H (Z)P"d-3W-I 0fr8
Figure imgf000059_0002
D z I H H H H (z)p^d-m-\ 8£8
Figure imgf000059_0003
D P I H H H H S£8
D z ΐ H H H H
Figure imgf000059_0004
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D ΐ H ( ^ H H H (Z)P^d εε8
D z ΐ H ( 人 d H H H (Z)P"d 8
D P τ H d H H H (Z)P"d I £8
3 z I H d H H H (Z)P^d 0£8
3 P I H d H H H P"d 6ZS
D z I H d H H H 8Z8
3 ΐ H (£)RL H H H LZ%
3 z I H (ε)!Μΐ H H H (Z)P d 9Z8
3 P T H (Z)!¾L H H H (Z)P"d ξΖ
3 z ΐ H (Dm. H H H (Z)P^d Z
D I H H H H (Z)^d £Z2
3 z I H H H H (Z)P"d ZZ%
D P T H (£)" d H H H (Z)P d IZS
D z I H H H H (Z)P"d 0Z8
9W£0/86dfALCW ££8£0/66 O W 3 P T H d H H H LLS
Figure imgf000060_0001
3 P I H d H H H (Z)piXd-a M-X SZ.8
3 z t H H H H ( )P^d-3W-I L^
3 f ΐ H (£) L H H H £L2
3 z ΐ H (z)m H H H (Z)P^d-aW-I ZL
3 ΐ H H H H 8
3 z I H H H H 0ん 8
Figure imgf000060_0002
3 z I H (e)u (d-3pM-i H H H 898
D I H H H H ん 98
D z ΐ H (ε H H H (z)p^d- -i 998
D P ΐ H H H H (z)p^d-m-\ S98
D z ΐ H H H H (Z)P^d-3W-T f98
D ΐ H H H H £98
D z I H H H H (Z)piAd-3iAl-i 298
D I H (z)d]d-m-\ H H H 198
D z ΐ H H H H 098
D I H (Z)d]d H H H 6S8
Figure imgf000060_0003
D T H (z)p"d-sw-i H H H Z.S8
D z I H (Z)pjXd-SH-I H H H (z)p^d- -i 958
D ΐ H (Z)^d H H H p d- I SS8
D z I H (Z)P^d H H H (Z)P^d-aW-T 8
D ΐ H (Z)dN H H H (Z)P"d-3W-I ess
D z I H (Z)dN H H H (Z)P^d-aW-I
D I H (l)dN H H H TS8
3 z I H (l)dN H H H (Z)P^d-3W-I OS8
D P ΐ H H H H (z)?^d-m-i 6 8
8 S
9HC0/86df/XDd εεβεο/66 O/A D Z I H (Z)d]d H H H (Z)d!d 906
D P ΐ H (Z)P^d-3W-I H H H (Z)d!d S06
D z I H H H H (Z)d\ )6
D T H (Z)P"d H H H (Z)d]d £06
D z I H H H H (Z)d!d Z06
D ΐ H H H H (Z)d]d 106
D z I H H H H (Z)d d 006
D P I H qd-c H H H (Z)d!d 668
D z I H qd-os H H H (Z)d]d 868
D P ΐ H ^d- -z H H H (Z≠}d 68
D z ΐ H nd-m-z H H H (Z≠]d 968
D P I H H H H (Z)d S68
Figure imgf000061_0001
D P ΐ H ^d-dw- z H H H (Z)d!d £68
D z I H H H H Z68
3 I H H H H (Z)d!d 168
3 z t H H H H (Z)d?d 068
N P ΐ H d H H H (Z)d]d 688
N z ΐ H H H H 888
3 I H ^d H H H (Z)d d ん 88
3 z I H H H H (Z)d]d 988
3 ΐ H H H H (Z)P"d-3W!P- 'I S88
3 z I H H H H (Z)P"d'3W!P寸 'ΐ 88
3 I H (z) H H H (Z)P^d-3W!P-f' I £88
D z ΐ H H H H P d-3JAi!p-t l 388
Figure imgf000061_0002
D z I H ¾d H H H (Z)P"d-3W!P ' I 088
D P I H H H H (Z)P^d-aW-I 6ん 8
3 z I H H H H
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8ん 8
6 5
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u ( Φ u u u u u u u u u u u u u u u u u
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D Z H H H H ( ) d!d-HO -
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Figure imgf000064_0002
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X X X X X
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3 z ΐ H H H H 6WH
3 I H H H H (Z)^d-\D-P 8WH
D z I H H H H LVQl
3 P T H H H H (Z)^d-\D- 9WH
3 z I H H H H ( ty-D寸
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D P I H ^d H H H ひ Οΐ
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3 I H H H H 9εοι
D z T H H H H ( nd ςεοτ
D ΐ H H H H ( M κοι
D z I H (£)im H H H εεοτ
D P ΐ H (z))m H H H ( 01
D z ΐ H (z)!m H H H 腿
D ΐ H 0)X0SI-3卿- H H H οεοι
D z I H ) osi-3iAitp-g'e H H H 6Ζ0ΐ
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D z ΐ H H H H LZ0\
D I H H H H 9Ζ0\
D z ΐ H H H H (Ζ^ά ζΖΟΙ
D P I H H H H (
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3 P I H H H H 9011
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3 z ΐ H (z))m H H H Ϊ0Π
D I H H H H ( M 00Π
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D V ΐ H H H H 8601
D z I H H H H ん 601
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H H H ( nj 9601
D z I H H H H S60I
D I H H H H 601
D z I H H H H £601
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D z ΐ H Md H H H (£ Ι60ΐ
D t H (e)uXd-3w-i H H H
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0601
D z ΐ H (e)uXd-3w-i H H H Μ-ο-ΛΜ-ς 6801
D ΐ H (ε) H H H
Figure imgf000068_0003
8801
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D z I H (£) L H H H (z)m zzz\
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N ε I H (Z)«LL H H H (z)]m \zz\
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3 I H (z))m H H H e\z\
D £ I H (Z)PLL H H H 8ΙΠ
D Z I H (z)m H H H (z))m L\Z\
N I H ) osi-3pM!P-S'£ H H H (Z) L 9ΤΖΪ
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1633 3,4-diMeO-Ph H H H Pyn(2) H 1 4 c
1634 3,4-diMeO-Ph H H H 1-Me-Pyri(2) H 1 2 c
1635 3,4-diMeO-Ph H H H 1-Me-Pyri(2) H 1 3 c
1636 3,4-diMeO-Ph H H H 1-Me-Pyn<2) H 1 4 c
1637 3,4-diMeO-Ph H H H Pyrr(3) H 1 2 c
1638 3,4-diMeO-Ph H H H Pyrr(3) H 1 3 c
1639 3,4-diMeO-Ph H H H Pyrr(3) H 1 4 c
1640 3,4-diMeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 c
1641 3,4-diMeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 3 c
1642 3,4-diMeO-Ph H H H 1-Me-Pyri(3) H 1 4 c
1643 3,4-diMeO-Ph H H H Thi(2) H 1 2 c
1644 3,4-diMeO-Ph H H H Thi(2) H 1 3 c
1645 3,4-diMeO-Ph H H H Thi(2) H 1 4 c
1646 3,4-diMeO-Ph H H H Thi(3) H 1 2 c
164フ 3,4-diMeO-Ph H H H Thi(3) H 1 3 c
1648 3,4-diMeO-Ph H H H Thi(3) H 1 4 c
本発明の一般式 （I ) を有するピぺラジン誘導体において、 好適な化合物としては、 例示化合物番号 1、 4、 5、 6、 7、 12、 24、 32、 62、 66、 99、 100、 103、 104、 111、 119、 124、 134、 140、 141、 155、 160、 161、 169、 170、 171、 181、 186、 196、 198、 208、 243、 244、 251、 252、 260、 292、 304、 383、 444、 445、 446、 449、 451、 479、 482、 483、 484、 492、 493、 494、 499、 501、 506、 515、 530、 546、 588、 688、 698、 699、 868、 869、 958、 995、 1023、 1028、 1031、 1066、 1182、 1205、 1206、 1207、 1208、 1217、 1218、 1219、 1234、 1249、 1268、 1269、 1276、 1296、 1297、 1306、 1316、 1322、 1332、 1334、 1338、 1340、 1345、 1365、 1511、 1575、 1577、 1584、 1585、 1589、 1598、 1612、 1617、 1634、 1636又は 1641を挙げることができる。 更に好適な化合物としては、 例示化合物番号 1、 5、 6、 7、 103、 104、 124、 134、 140、 141、 155、 160、 161、 198、 251、 252、 444、 445、 446、 449、 451、 482、 483、 484、 492、 493、 494、 499、 698、 699、 1023、 1028、 1182、 1205、 1206、 1207、 1208、 1217、 1219、 1268、 1269、 1276、 1297、 1306、 1322、 1334、 1340、 1365、 1598、 1617 又は 1634を挙げることができる。 特に好適な化合物としては、
例示化合物番号 1 ： N— (2— (4— （2—ベンジロキシフエ-ル） ピぺラジ ンー 1—ィル） ェチル） ベンズアミ ド、
例示化合物番号 7 ： N— (4— (4— (2—べンジロキシフエニル） ピペラジ ン一 1一ィル） ブチル） ベンズアミ ド、
例示化合物番号 1 24 ： 1 H—ピロ一ルー 2—カルボン酸 4_ (4— (2— ベンジロキシフエニル） ピぺラジン—1—ィル） ブチルアミ ド、
例示化合物番号 14 1 : 1—メチル— 1 H—ピロ一ル— 2—力ルボン酸 4一 (4— ( 2—べンジロキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルアミ ド、 例示化合物番号 444 ： N— (2— (4— （2— (3—メ トキシベンジロキ シ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチル） ベンズアミ ド、
例示化合物番号 445 ： N- (3- (4- (2- (3—メ トキシベンジロキ シ） フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） プロピル） ベンズアミ ド、
例示化合物番号 446 ： N- (4- (4- (2- (3—メ トキシベンジロキ シ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） プチル） ベンズアミ ド、
例示化合物番号 482 ： 1—メチル— 1 H—ピロ一ルー 2—カルボン酸 2—
(4 - (2— (3—メ トキシベンジロキシ） フエニル） ピペラジン一 1—ィル） ェチ ルァミ ド、
例示化合物番号 484 ： 1—メチノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 2—力ノレボン酸 4 - (4 - (2- (3—メ トキシベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチ ルァミ ド、
例示化合物番号 1 206 ： 1—メチル— 1 H—ピロ一ルー 2—力ルボン酸 2 ― (4— (2 - (チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジンー 1ーィ ル） ェチルアミ ド、 例示化合物番号 1 207 ： 1一メチル— 1 H—ピロール— 2—力ルボン酸 3 一 （4— (2— (チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエ-ル） ピぺラジン一 1 f ル） プロピルァミ ド、
例示化合物番号 1 208 ： 1—メチルー 1 H—ピロ一ル— 2—カルボン酸 4 - (4— (2— (チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一1—ィ ル） ブチルァミ ド、
例示化合物番号 1 21 9 ： チォフェン一 2—カルボン酸 4— (4— (2— (チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルアミ ド、 例示化合物番号 1 322 ： 1—メチル— 1 H—ピロ一ル— 2—力ルボン酸 2 - (4— (2 - (チォフェン一 3—ィルメ トキシ） フエ-ル） ピペラジン一 1—ィ ル） ェチルアミ ド、
例示化合物番号 1 334 ： チォフェン一 2—カルボン酸 4_ (4一 （2— (チォフェン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルアミ ド、 例示化合物番号 1 340 ： チォフェン— 3—カルボン酸 4一 （4一 （2— (チォフェン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルアミ ド、 又は
例示化合物番号 1 365 ： 1ーメチルー 1 H—ピロ一ルー 2—力ルボン酸 4 - (4 - (2— （4—メ トキシチォフェン一 3—ィルメ トキシ） フエ-ル） ピペラジ ン一 1—ィル） ブチルアミ ドを挙げることができる。
本発明の化合物の製造方法を以下に示す。
[A法]
R4
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:ェ1) 又は (la)
R4一 COY (IV)
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第 A 2工程
(V)
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(lb)
： B法:
〇 )n N R4 3
Figure imgf000091_0001
(Ic) (VI)
Rl-(CH2)m-Z 第 B 2工程
(VIェ）
Figure imgf000091_0002
上記式中、 R 1 、 R 2 A、 R2 b、 R 3 、 R4 、 R 5 、 m、 n及び χは、 前述 したものと同意義を示し、 Rl aは、 C6 — C 4ァリール基或は同一又は異なつ て置換基群ひより選択される置換基を 1乃至 3個有する C6 — C！ 4ァリール基を 示し （上記 「C6 —じ 1 4ァリール基」 、 「同一又は異なって置換基群 αより選択 される置換基を 1乃至 3個有する C 6 4ァリール基」 及び 「置換基群 α」 は 前述したものと同意義を示す。 ） 、 1¾3 &はじ 1 -C 6 アルキル基 （前述したもの と同意義を示す。 ） を示し、 Υはハロゲン原子を示し、 Ζは脱離基を示す。
Υの 「ハロゲン原子」 は、 例えば、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子で あり得、 好適には弗素原子又は塩素原子である。
Ζの 「脱離基」 は、 通常、 求核性残基として脱離する基であれば特に限定はないが、 例えば、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子のようなハロゲン原子； メタンスルホニル ォキシ基、 エタンスルホニルォキシ基、 プロパンスルホニルォキシ基又はブタンスノレ W 14
90
ホニルォキシ基のような C丄 - C 4 アルカンスルホニルォキシ基； トリフルォロメ タンスルホニルォキシ基、 2， 2， 2—トリクロ口エタンスルホニルォキシ基、 3， 3， 3— トリブロモプロパンスルホニルォキシ基又は、 4， 4 , 4一トリフルォロブ タンスルホニルォキシ基のような、 ハロゲノ〇丄 -C 4 アルカンスルホニルォキシ 基；或はベンゼンスルホニルォキシ基、 α—ナフチルスルホニルォキシ基、 β—ナフ チルスルホニルォキシ基、 ρ -トルエンスルホニルォキシ基、 4一 t—ブチルベンゼ ンスルホニルォキシ基、 メシチレンスルホニルォキシ基又は 6—ェチルー α—ナフチ ルスルホニルォキシ基のような、 C l — C4 アルキルを 1乃至 3個有してもよい C 6 — C丄 0ァリ—ルスルホニルォキシ基であり得、 好適には、 ハロゲン原子； メタ ンスノレホニノレ才キシ基、 エタンスゾレホニノレ才キシ基、 トリフゾレオロメタンスノレホニノレ ォキシ基、 2, 2， 2— トリクロ口エタンスルホニルォキシ基；ベンゼンスルホニル ォキシ基、 トルエンスルホニルォキシ基又はメシチレンスルホニルォキシ基であり、 更に好適には、 塩素原子、 臭素原子、 沃素原子、 メタンスルホニルォキシ基、 トリフ ノレォロメタンスノレホニ/レオキシ基、 ベンゼンスノレホニノレォキシ基、 p—トノレエンスノレ ホニルォキシ基又はメシチレンスルホニルォキシ基であり、 特に好適には、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子である。
A法は一般式 （ l a) を有する化合物及び一般式 （ l b) を有する化合物を製造す る方法である。 第 A 1工程 （縮合）
本工程は、 不活性溶媒中、 一般式 （ I I I) を有する化合物又はその反応性誘導体 [酸ハライ ド類 （ I V) 、 混合酸無水物類又は活性エステル類] と一般式 （I I) を 有する化合物又はその酸付加塩 （例えば、 塩酸塩、 硝酸塩又は硫酸塩のような鉱酸 塩） を反応させ、 化合物 （ l a) を製造する工程であり、 ペプチド合成法における常 法、 例えば、 酸ハライ ド法、 活性エステル法、 混合酸無水物法又は縮合法 （好適には 混合酸無水物法） によって行われる。 酸ハライド法は、 不活性溶媒中、 化合物 （I I I) をハロゲン化剤 （例えば、 チォ JP98/03146
91
ニルクロリ ド、 シユウ酸クロリ ド又は五塩化リン等） と反応させ、 酸ハライ ドを製造 するか或は公知の酸ハライド （ I V) を、 不活性溶媒中、 塩基存在下又は非存在下 (好適には塩基存在下） 、 化合物 （ I I) 又はその酸付加塩と反応させることにより 達成される。
使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウムのよ うなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリゥム又は炭酸水素リ チウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；或は、 トリェチルァミン、 トリブチルアミ ン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4— (N， N ージメチルァミノ） ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァユリ ン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナー 5—ェン、 1， 4 _ジァザビシク 口 [2. 2. 2] オクタン （DABCO) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のような有機アミン類であり得、 好適には有機ァ ミン類 （特にトリェチルァミン） である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油ェ一テルのよう な脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又は ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピ ルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレング リコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァセトン又はメチルェチルケトンの ようなケトン類；ァセトニトリル又はィソブチロニトリルのような二トリル類；ホル ムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホラミ ド （HMPA) 又はへキサメチルホスホラス トリアミ ド （HMPT) のようなアミ ド 類；或はジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、 好 適にはエーテル類 （特にテトラヒ ドロフラン） である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なるが、 ハロゲン化剤と化合物 （I I I) との反応及び酸ハライ ドと化合物 （I I) との反応共、 通常一 20 °C乃至 10 0°Cであり、 好適には 0°C乃至 50°Cである。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 両反応とも、 通常 10 分間乃至 1 0時間であり、 好適には 3 0分間乃至 5時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例え ば、 反応終了後、 溶媒を留去し、 得られる残渣に水を加えた後、 水層をアルカリ性に して析出物を濾取するか、 或は反応終了後、 反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒 (例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出した後、 抽 出した有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去 することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 クロマトグラフィーにより更に精製できる。 活性エステル法は、 不活性溶媒中、 化合物 （ I I I ) を活性エステル化剤と反応さ せ、 活性エステルを製造した後、 不活性溶媒中、 化合物 （ I I ) と反応させることに よって ίラゎれる。
両反応に於て使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定はないが、 例えば、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭 素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭ィ匕 水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなェ一テ ル類； ホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチル ホスホラミ ド （ΗΜ Ρ Α) 又はへキサメチルホスホラス トリアミ ド （ΗΜ Ρ Τ) のよ うなアミ ド類；或はァセトニトリルのような二トリル類であり得、 好適にはェ一テル 類 （特にテトラヒ ドロフラン） 又はアミ ド類 （特にジメチルホルムアミ ド） である。 使用される活性エステル化剤は、 例えば、 Ν—ヒ ドロキシサクシンイミ ド、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール又は Ν—ヒ ドロキシ一 5—ノルボルネンー 2， 3—ジカ ルボキシイミ ドのような Ν—ヒ ドロキシ化合物或はジピリジルジスルフィ ドのような ジスルフィ ド化合物であり得、 活性ェステル化反応は、 ジシクロへキシルカルボジィ ミ ド、 カルボエルジイミダゾ一ル又はトリフエニルホスフィンのような縮合剤の存在 下に好適に行われる。
反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常、 活性エステル化反応 では、 — 7 0 °C乃至 1 5 0 °C (好適には— 1 0 °C乃至 1 0 0 °C) であり、 活性エステ ル化合物と化合物 （ I I ) の反応では一 20°C乃至 1 00°C (好適には 0°C乃至 5 0°C) である。
反応に要する時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 両反応とも に、 通常、 30分間乃至 80時間 （好適には 1時間乃至 48時間） である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 酸ハライド法の場合と同様に、 常法に従って 反応混合物から採取される。 混合酸無水物法は、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 化合物 （ I I I) と混合酸無水物 化剤を反応させ、 混合酸無水物を製造した後、 不活性溶媒中、 混合酸無水物と化合物 ( I I ) を反応させることにより行われる。
混合酸無水物を製造する反応に於て使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質 をある程度溶解する物であれば特に限定はないが、 例えば、 メチレンクロリ ド、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのよ うなハロゲン化炭化水素類；ジェチルェ一テル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一 テルのようなエーテル類；或はホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 へキサメチルホスホラミ ド （HMPA) 又はへキサメチルホスホラストリ アミ ド （HMPT) のようなアミ ド類であり得、 好適にはエーテル類 （特にテトラヒ ドロフラン） である。
混合酸無水物化剤は、 例えば、 クロル炭酸ェチル又はクロル炭酸ィソブチルのよう な炭酸 C -C 4 アルキルハライド、 ピバロイルクロリ ドのような C丄 -C 5 ァ ルカノィルハライ ド或はジェチルシアノリン酸又はジフエ二ルシアノリン酸のような C！ -C 4 アルキル若しくはジ C 6 — C丄 4ァリ一ルシアノ リン酸であり得、 好 適には、 炭酸 C丄 -C 4 アルキルハライ ド （特にクロル炭酸イソブチル） である。 使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウムのよ うなアル力リ金属炭酸塩類；或はトリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジィソプロ ピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4-一 (N, N—ジメチルアミ ノ） ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジ ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DAB CO) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のような有機アミン類であり得、 好適には有機アミン類 （特にト リエチルァミン） である。
混合酸無水物を製造する反応に於ける反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって変 化するが、 通常一 50°C乃至 100°C (好適には一 1 0°C乃至 50°C) である。
混合酸無水物を製造する反応に於ける反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度に よって変化するが、 通常 5分間乃至 20時間 （好適には 10分間乃至 10時間） であ る。
混合酸無水物と化合物 （ I I ) の反応に於て使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ジェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシエタ ン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなェ一テル類或はホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホラミ ド （HMP A) 又はへキサメチルホスホラストリアミ ド （HMPT) のようなアミ ド類であり得、 好適にはエーテル類 （特にテトラヒ ドロクラン） である。
混合酸無水物と化合物 （ I I ) の反応に於ける反応温度は、 原料化合物、 試薬等に よって変化する力 通常一 30°C乃至 100°C (好適には 0°C乃至 80°C) である。 混合酸無水物と化合物 （ I I ) の反応に於ける反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反 応温度によって変化するが、 通常 5分間乃至 24時間 （好適には 10分間乃至 5時 間） である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 酸ハライド法の場合と同様に、 常法に従って 反応混合物から採取される。 縮合法は、 不活性溶媒中、 縮合剤存在下、 化合物 （ I I) と化合物 （ I I I ) を反 応させることによって行われる。
使用される縮合剤は、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 カルボ二ルジィ ミダゾ一ル又は 1一メチル一 2—クロ口一ピリジニゥムョ一ジドートリェチルァミン を挙であり得、 好適にはジシクロへキシルカルポジイミ ドである。
本反応は、 前記の活性エステルを製造する反応と同様の条件下で行うことができる c 反応終了後、 本工程の目的化合物は、 酸ハライ ド法の場合と同様に、 常法に従って 反応混合物から採取される。 第 A 2工程 （アルキル化）
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 化合物 （l a ) を一般式 （V) を有する化 合物と反応させ、 化合物 （l b ) を製造する工程である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテルのよう な脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又は ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピ ルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレング リコールジメチルェ一テルのようなェ—テル類； ァセトニトリル又はィソブチロニト リルのような二トリル類； ホルムァミ ド、 ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルァセトァ ミ ド、 へキサメチルホスホラミ ド （HM P A) 又はへキサメチルホスホラストリアミ ド （HM P T ) のようなアミ ド類； 或はジメチルスルホキシド又はスルホランのよう なスルホキシド類であり得、 好適には、 アミ ド類 （特にジメチルホルムアミ ド） であ る。
使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウムのよ うなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム又は炭酸水素リ チウムのようなアル力リ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、 水素化ナトリゥム又は水 素化カリゥムのようなアルカリ金属水素化物類；ナトリゥムメ トキシド、 ナトリウム ェトキシド、 カリウム t—ブトキシド又はリチウムメ トキシドのようなアル力リ金属 アルコキシド類； メチルリチウム、 ェチルリチウム又はブチルリチウムのようなアル キルリチウム類； リチウムジイソプロピルアミ ド又はリチウムジシクロへキシルアミ ドのようなリチウムアルキルアミ ド類を挙げることができ、 好適には、 アルキルリチ ゥム類 （特にブチルリチウム） である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なるが、 通常一 1 0 °C乃至 1 0 0 °Cであ り、 好適には 0 °C乃至 5 0 °Cである。 反応時間は原料化合物、'試薬、 反応温度によって異なるが、 通常 1 0分間乃至 1 0 時間であり、 好適には 3 0分間乃至 5時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例え ば、 反応終了後、 溶媒を留去し、 得られる残渣に水を加えた後、 水層をアルカリ性に して析出物を濾取するか、 或は反応終了後、 反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒
(例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出した後、 抽 出した有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去 することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 クロマトグラフィーにより更に精製できる。
B法は化合物 （I ) を別途に製造する方法である。 第 B 1工程 （脱保護）
本工程は、 一般式 （I c ) を有する化合物の水酸基の保護基でもあり得る、 ベンジ ル基或は、 同一又は異なって置換基群 αより選択される置換基を 1乃至 3個有するベ ンジル基を除去し、 一般式 （V I ) を有する化合物を製造する工程である。
ベンジル基等の除去については、 プロテクティブ . グループス 'イン .ォ一ガニッ ク ' シンセシス， 第 2版， T . W. グリーン ' アンド · Ρ · G . Μ. ワッツ， ジョ ノ ' ソイ リ ― · ノ'ノ ト 'サンス 'インク [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W.Greene & P.G.M.Wuts; John Wiley & Sons,Inc. ] に記載される方法に従レ、行 うことができる力 例えば、 不活性溶媒中、 還元剤と反応させることにより行われる 還元剤との反応に使用される溶媒は、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノ —ル、 イソプロパノール、 ブタノ一ル又はイソブタノ一ルのようなアルコール類或は ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン又はジメ トキシェタンのような エーテル類であり得、 好適にはアルコール類 （特にエタノール） である。
使用される還元剤は、 例えば水素 （P d等を触媒として用いる） であり得、 好適に は P d触媒存在下の水素である。
反応温度は、 溶媒、 原料、 試薬等により異なるが、 通常、 0 °C乃至 8 0 °Cであり、 好適には 1 0 °C乃至 5 0 °Cである。 反応時間は、 溶媒、 原料、 試薬、 反応温度等により異なるが、 通常、 10分間乃至 1 0時間であり、 好適には 2時間乃至 5時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例 えば、 反応終了後、 触媒を濾去し、 溶媒を留去することにより、 目的化合物が得られ る。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグ ラフィ一等によって更に精製できる。 第 B 2工程 （縮合）
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 化合物 （V I ) を一般式 （V I I ) を有す る化合物と反応させ、 化合物 （ I ) を製造する工程である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 第 A 2工程と同様のものであり得、 好適にはアミ ド類 （特 にジメチルホルムアミ ド） である。
使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウムのよ うなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム又は炭酸水素リ チウムのようなアル力リ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、 水素化ナトリゥム又は水 素化カリゥムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリゥム、 水酸化カリゥム 又は水酸化リチウムのようなアル力リ金属水酸化物類； ナトリウムメ トキシド、 ナト リゥムェトキシド、 カリウム t—ブトキシド又はリチウムメ トキシドのようなアル力 リ金属アルコキシド類； トリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリ ジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシ クロ [4. 3. 0] ノナー 5—ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] ォクタ ン （DAB CO) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク一 7—ェン
(DBU) のような有機アミン類； メチルリチウム、 ェチルリチウム又はブチルリチ ゥムのようなアルキルリチウム類； リチウムジィソプロピルアミ ド又はリチウムジシ クロへキシルアミ ドのようなリチウムアルキルアミ ド類を挙げることができ、 好適に は、 アルカリ金属炭酸塩類 （特に炭酸カリウム） である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なるが、 通常一 10°C乃至 10 o°cであ り、 好適には 0°C乃至 50°Cである。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 通常 10分間乃至 10 時間であり、 好適には 30分間乃至 5時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 第 A 2工程と同様に、 常法に従って反応混合 物から採取される。 原料化合物 （ 1 1) 、 （ 1 1 1 ) 、 （ I V；) 、 （V I ) 及び （V I I) は、 公知か, 公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
また、 原料化合物 （ I I ) は、 以下の方法によっても製造される (
[C法]
Figure imgf000101_0001
(VII)
(VIII ; (IX) (X)
Z 2£
八 2b
N 第 C 3工程
Z
(XI)
Rl— (
Figure imgf000101_0002
(XIII)
第 C 5工程 - 2
Figure imgf000101_0003
(ID [D法]
HO
R5
(XV)
Figure imgf000102_0001
(XVII) 第 D 3工程
Figure imgf000102_0002
(xii)
[E法]
Rl— (
Figure imgf000102_0003
(XVI) (Xllal 上記に於て、 R1 、 R2 a、 R2 b、 R 5 、 m、 n、 X、 Y及び Zは前述したも のと同意義を示し、 R6 はァミノ基の保護基を示す。
R6 の 「ァミノ基の保護基」 は、 有機合成化学の分野でよく知られたものなら、 特に限定されないが、 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル 基、 イソブチリル基、 ペンタノィル基、 ビバロイル基、 バレリル基、 イソバレリル基 又はへキサノィル基のような C丄 -C 6 アルカノィル基； クロロアセチル基、 ジク 口ロアセチル基、 トリクロロアセチル基、 トリフルォロアセチル基、 3—フルォロプ 口ピオ-ル基、 4 ， 4—ジクロロブチリル基、 メ トキシァセチル基、 ブトキシァセチ ル基、 エトキシプロピオニル基又はプロポキシブチリル基のような、 ハロゲン若しく は C丄 - C 4 アルコキシで置換された C - C 4 アルカノィル基；ァクリロイル 基、 プロピオロイル基、 メタク リロイル基、 クロ トノィル基又はイソクロ トノィル基 のような不飽和 - C 4 アルカノィル基；ベンゾィル基、 α—ナフトイル基、 β 一ナフトイノレ基、 2 —フノレオ口べンゾィゾレ基、 2—ブロモベンゾィノレ基、 2 , 4—ジ クロ口べンゾィノレ基、 6—クロロ ー ひ一ナフトイノレ基、 4—トノレオイノレ基、 4—プロ ピルべンゾィル基、 4— t一ブチルベンゾィル基、 2 ， 4 ， 6—トリメチルべンゾィ ル基、 6 _ェチル— α—ナフトイル基、 4ーァニソィル基、 4—プロポキシベンゾィ ル基、 4— t —ブトキシベンゾィル基、 6—エトキシーひ 一ナフトイル基、 2—エト キシカルボエルベンゾィノレ基、 4一 t—ブトキシカノレボニルベンゾィル基、 6—メ ト キシカルボニル一 α—ナフトイル基、 4 _フエニルベンゾィノレ基、 4—フエニル一 α
—ナフ トイル基、 6— α—ナフチゾレベンゾィル基、 4 一二トロベンゾイメレ基、 2—二 トロベンゾィル基又は 6 _ニトロ一 α—ナフトイル基のような、 ハロゲン、 じ丄 一 C 4 アルキル、 C I - C 4 アルコキシ、 C i ~ C Δ アルコキシカルボニル、 C
6 一 C 1 0ァリール又はニトロで置換されてもよい C 6 —C 1 0ァリールカルボ二 ル基； メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 ィ ソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルポニル基、 イソブトキシカノレボニル基、 s 一ブトキシカルボニル基、 t—ブトキシカルポニル基、 クロロメ トキシカルボニル基、 2 ， 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニル基、 2—フルォロプロポキシカルボニル 基、 2—ブロモー t—ブトキシカルボ二ノレ基、 2 , 2—ジブロモ一 t—ブトキシカノレ ボニル基、 トリェチルシリルメ トキシカルボニル基、 2—トリメチルシリルエトキシ カルボニル基、 4—トリプロビルシリルブトキシカルボニル基又は tーブチルジメチ ルシリルプロポキシカルボニル基のような、 ハロゲン又はトリ C丄 - C 4 アルキル シリルで置換されてもよい C丄 - C 4 アルコキシカルボニル基； ビュルォキシカル ボニル基、 ァリルォキシカルボニル基、 1 ， 3—ブタジェニルォキシカルボ二ル基又 は 2—ベンテニルォキシカルボ-ル基のような C 2 - C アルケニルォキシカルボ ニル基； フタロイル基のようなァリ一ルジカルボニル基；ベンジル基、 α—ナフチゾレ メチル基、 ]3—ナフチルメチル基、 ジフエニルメチル基、 トリフエエルメチル基、 α —ナフチルジフヱニルメチル基又は 9—アンスリルメチル基のようなァラルキル基； 或はべンジルォキシカルボニル基、 （1—フエニル） ベンジルォキシカルボニル基、 α一ナフチルメチルォキシカルボニル基、 β—ナフチルメチルォキシカルボニル基、 9—アンスリルメチルォキシカルボニル基、 ρ—メ トキシベンジルォキシカルボニル 基又は ρ トロべンジルォキシカルボニル基のような、 メ トキシ又は-トロで置換 されてもよい C 7 — C丄 5ァラルキルォキシカルボ-ル基であり得、 好適には、 C I -C 4 アルカノィル基； トリフルォロアセチル基； メ トキシァセチル基；ベンゾ ィル基； α—ナフトイル基； β一ナフトイル基； ァニソィル基； 二トロベンゾィル 基； じ丄 -C 4 アルコキシカルボニル基； メ トキシカルボニル基；エトキシカルボ ニル基； t—ブトキシカルボニル基； 2， 2， 2— トリクロ口エトキシカルボニル 基； トリェチルシリルメ トキシカルボニル基； 2— トリメチルシリルエトキシカルボ ニル基； ビュルォキシカルボニル基；ァリルォキシカルボニル基； フタロイル基；ベ ンジル基；ベンジルォキシカルボニル基；又は二トロべンジルォキシカルボニル基で あり、 更に好適には、 C i -C 4 アルカノィル基又は C i -C 4 アルコキシカル ボニル基であり、 特に好適にはホルミル基、 ァセチル基又はプロピオ-ル基である。
C法は化合物 （ I I ) を製造する方法である。 第 C 1工程 （縮合）
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 一般式 （V I I I ) を有する化合物を、 化 合物 （V I I ) と反応させ、 一般式 （ I X) を有する化合物を製造する工程であり、 第 B 2工程と同様の条件下で行うことができる。 第 C 2工程 （ァミノ基の脱保護）
本工程は、 不活性溶媒中、 化合物 （I X) のァミノ基の保護基 （R 6 ) を除去し、 一般式 （X) を有する化合物を製造する工程である。
ァミノ基の保護基の除去はその種類によって異なるが、 一般に有機合成化学の技術 において周知の方法によって以下の様に実施される。 ァミノ基の保護基が、 ホルミル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 メ トキシカルボ二 ル基、 ェトキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボニル基、 2—トリメチルシリルェ トキシカルボニル基、 2—ブロモー t—ブトキシカルボ-ル基、 2， 2—ジブロモ一 t—ブトキシカルボ二ル基、 ビ二/レオキシカルボニル基、 ベンジルォキシ力/レポ二ノレ 基、 （ 1—フエ二ノレ） ベンジノレオキシカノレボニル基、 9—アンスリルメチノレオキシカ ルボニル基、 p—メ トキシベンジルォキシカルボニル基又は p—ニトロべンジルォキ シカルボニル基である場合には、 不活性溶媒中又は水性溶媒中で酸で処理することに より除去することができる。 尚、 その際に、 目的化合物を塩として得ることもできる。 使用される酸は、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸又はトリフルォロ酢酸 のような酸であり得、 好適には塩酸である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテルのよう な脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又 はジクロ口ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルェ一テル、 ジイソプロ ピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレン グリコ一ルジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸メチル又は酢酸ェチルのよう なエステル類： メタノール、 ェタノ一ル、 プロパノール、 イソプロパノール又はブタ ノールのようなアルコール類；ホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 へキサメチルホスホラミ ド （HM P A) 又はへキサメチルホスホラストリ アミ ド （HM P T) のようなアミ ド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのよう なスルホキシド類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；或は水又は水と上記溶媒との混 合溶媒であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 アルコール類、 月旨 肪酸類又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、 更に好適にはエーテル類 （特にテトラ ヒ ドロフラン又はジォキサン） 、 アルコール類 （特にエタノール） 、 脂肪酸類 （特に 酢酸） 或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒である。
反応温度は原料化合物、 溶媒又は使用される酸によって変化するが、 通常一 1 0 °C 乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には 3 0 °C乃至 1 0 0 °Cである。
反応時間は原料化合物、 溶媒又は使用される酸によって変化するが、 通常 5分間乃 至 2 0時間であり、 好適には 1 0分間乃至 5時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例え ば、 反応液中に析出した目的化合物を濾取するか、 又は反応液を適宜中和し、 溶媒を 留去した後、 反応液に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加え抽出した後、 目的化合物を含む有機層を水洗し、 無水硫酸マグ ネシゥム等を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られ る。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグ ラフィ一等によって更に精製できる。 ァミノ基の保護基がアルカノィル類、 ァリールカルボニル類、 アルコキシカルボ二 ル類、 アルケニルォキシカルボニル類、 ァリ一ルジカルボニル類、 ァラルキル類又は ァラルキルォキシカルボニル類である場合には、 不活性溶媒中又は水性溶媒中で塩基 で処理することにより除去することができる。
使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウムのよ うなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム又は炭酸水素リ チウムのようなアル力リ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、 水素化ナトリゥム又は水 素化力リゥムのようなアル力リ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム 又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリゥムメ トキシド、 ナト リウムェトキシド、 カリウム t 一ブトキシド又はリチウムメ トキシドのようなアル力 リ金属アルコキシド類； メチルメルカブタンナトリゥム又はェチルメルカプタンナト リゥムのようなメルカプタンアルカリ金属類； ヒ ドラジン；メチルァミン、 ジメチル ァミン、 ェチルァミン、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4— ( N, N—ジメチルァミノ） ピリ ジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァ-リン、 1， 5—ジァザビシ クロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5—ェン、 1， 4ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクタ ン （D A B C O) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデクー 7—ェン
( D B U) のような有機アミン類であり得、 好適には、 アルカリ金属炭酸塩類 （特に 炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム） 、 アルカリ金属水酸化物類 （特に水酸化ナトリウ ム又は水酸化カリウム） 、 アルカリ金属アルコキシド類 （特にナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド又はカリウム一 t—ブトキシド） 或は有機アミン類 （特にヒ ド ラジン又はメチルァミン） である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテルのよう な脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又 はジクロ口ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロ ピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレン グリコ一ルジメチルェ一テルのようなエーテル類； メタノール、 エタノール、 プロパ ノール、 イソプロパノ一ル又はブタノールのようなアルコール類；ホルムアミ ド、 ジ メチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホラミ ド （HM P A) 又はへキサメチルホスホラス トリアミ ド （HM P T ) のようなアミ ド類；ジメチ ルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；又は水と上記溶媒との混合 溶媒であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 アルコール類、 又は 水と上記溶媒との混合溶媒であり、 さらに好適にはエーテル類 （特にテトラヒ ドロフ ラン又はジォキサン） 、 アルコール類 （特にメタノール、 エタノール） 、 又は水と上 記溶媒との混合溶媒である。
反応温度は原料化合物、 溶媒又は使用される塩基によって変化するが、 通常一 1 0 °C乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には 0 °C乃至 5 0 °Cである。
反応時間は原料化合物、 溶媒又は使用される塩基によって変化するが、 通常 3 0分 間乃至 2 0時間であり、 好適には 1時間乃至 5時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例え ば、 反応液中に析出した目的化合物を濾取するか、 又は溶媒を留去し、 反応液に水を 注ぎ、 水層をアルカリ性にして析出物を濾取するか、 又は水と混和しない溶媒 （例え ばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加え抽出した後、 目的化合物を含む有機層 を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去することによ つて目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。 尚、 ァミノ基の保護基がタ一シャリーブトキシカルボニル基の場合には、 特に不活 性溶媒中で、 シリル化合物 （好適にはトリメチルシリルクロリ ド、 トリメチルシリル ィォダイ ド又はトリメチルシリノレトリフルォロメタンスルホネート） 又はルイス酸 (好適には塩化アルミニゥム） と処理することによつても除去することができる。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム又は四塩化炭素のような ハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン又はジォキサンのよ うなエーテル類；ァセトニトリルのような二トリル類であり得、 好適には、 ハロゲン 化炭化水素類 （特にメチレンクロリ ド、 クロ口ホルム） 又は二トリル類 （特にァセト 二トリル） である。
反応温度は原料化合物、 試薬又は溶媒等によって変化するが、 通常一 2 0 °C乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には 0 °C乃至 5 0 °Cである。
反応時間は原料化合物、 試薬、 溶媒又は反応温度等によって変化するが、 通常 1 0 分間乃至 1 0時間であり、 好適には 3 0分間乃至 3時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例え ば、 溶媒を留去し、 反応液に水を注ぎ、 水層をアルカリ性にして析出物を濾取する力 又は水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加え抽出し、 目的化合物を含む有機層を水洗した後、 無水硫酸マグネシゥム等を用いて乾燥させ、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要なら ば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。 尚、 ァミノ基の保護基がァリルォキシカルボニル基の場合は、 特に、 後述のァラル キル基等の場合の接触還元反応による除去方法と同様に除去することができる。 即ち パラジウム、 及びトリフエニルホスフィン又はニッケルテトラカルボエルを使用して 除去する方法が簡便で、 副反応が少なく実施することができる。 ァミノ基の保護基が、 ァラルキル基又は C 7 — C丄 丄ァラルキルォキシカルボ二 ル基である場合には、 通常、 不活性溶媒中で、 還元剤と接触 （好適には、 触媒存在下 に接触還元） させることにより除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適 である。
接触還元による保護基の除去反応の場合において、 使用される溶媒は、 本反応に関 与しないものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン又はシクロへキサンのよ うな脂肪族炭化水素類； トルエン、 ベンゼン又はキシレンのような芳香族炭化水素 類；ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン又はジォキサンのようなエーテル類；酢 酸ェチル又は酢酸プロピルのようなエステル類； メタノール、 エタノール又はイソプ ロパノールのようなアルコール類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；又はこれらの有 機溶媒と水との混合溶媒であり得、 好適には、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 エステル類、 アルコール類、 脂肪酸類、 又はこれらの有機溶媒と水との 混合溶媒であり、 更に好適には、 アルコール類 （特にメタノール又はエタノール） 、 脂肪酸類 （特に蟻酸又は酢酸） 、 又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒である。 使用される触媒は、 通常の接触還元反応に使用されるものであれば、 特に限定はな いが、 例えば、 パラジウム一炭素、 ラネ—ニッケル、 ロジウム一酸化アルミニウム又 はパラジウム一硫酸バリウムであり得、 好適には、 パラジウム一炭素又はラネ一ニッ ケルである。
圧力は、 特に限定はないが、 通常 1気圧乃至 1 0気圧で行なわれ、 好適には 1気圧 である。
反応温度は原料化合物、 溶媒又は使用される還元剤等によって変化するが、 通常
0 °C乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には 1 0 °C乃至 5 o °cである。
反応時間は原料化合物、 溶媒、 使用される還元剤又は反応温度等によって変化する 力 通常 1 5分間乃至 1 0時間であり、 好適には 3 0分間乃至 3時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例え ば、 触媒を濾去した後溶媒を留去し、 反応液に水を注ぎ、 水層をアルカリ性にして析 出物を濾取するか、 又は水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチ ル等） を加え抽出した後、 目的化合物を含む有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム 等を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得ら れる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマ
等によって更に精製できる。 酸化による除去において使用される溶媒は、 本反応に関与しないものであれば特に 限定はないが、 例えば、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム又は四塩化炭素のようなハ ロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン又はジォキサンのよう なエーテル類； ァセトンのようなケトン類； ァセ トニトリルのような二トリル類； ジ メチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホラミ ド （HM P A) 又はへキサメチルホスホラストリアミ ド （HM P T) のようなアミ ド類； ジメチ ルスルホキシドのようなスルホキシド類；又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒で あり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類 （特にメチレンクロリ ド） 、 ケトン類 （特 にアセトン） 又はアミ ド類 （特にへキサメチルホスホロ トリアミ ド） 或はこれらの有 機溶媒と水との混合溶媒である。
使用される酸化剤は、 例えば、 過硫酸カリウム、 過硫酸ナトリウム、 アンモニゥム セリウムナイ トレイ ト （C A N) 又は 2， 3—ジクロ口一 5， 6—ジシァノー p—ベ ンゾキノン （D D Q ) であり得、 好適には、 アンモニゥムセリウムナイ トレイ ト （C A N) 又は 2， 3—ジクロロ一 5， 6—ジシァノ一 p—べンゾキノン （D D Q ) であ る。
反応温度は原料化合物、 溶媒又は使用される酸化剤等によって変化するが、 通常 0 °C乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には 1 0 °C乃至 5 0 °Cである。
反応時間は化合物、 溶媒又は使用される酸化剤等によって変化するが、 通常 1 5分 間乃至 2 4時間であり、 好適には 3 0分間乃至 5時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 例え ば、 酸化剤を濾去した後溶媒を留去し、 反応液に水を注ぎ、 水層をアルカリ性にして 析出物を濾取するか、 又は水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェ チル等） を加え抽出した後、 目的化合物を含む有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシゥ ム等を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得 られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィ —等によって更に精製できる。 第 C 3工程 （環化）
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 化合物 （X) を一般式 （X I ) を有する化 合物と反応させ、 一般式 （X I I ) を有する化合物を製造する工程である。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテルのよう な脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又は ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピ ルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレング リコールジメチルエーテルのようなェ一テル類；ニトロメタンのような二トロ化合物 類； ァセ トニトリル又はィソブチロニトリルのようなェトリル類； メタノール、 エタ ノール、 プロパノ一ル、 イソプロパノ—ル、 ブタノール、 イソブタノ—ノレ又はタ―シ ャリーブタノ一ルのようなアルコール類；ホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジ メチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホラミ ド （HM P A) 又はへキサメチルホス ホラス トリアミ ド （HM P T) のようなアミ ド類；或はジメチルスルホキシド又はス ルホランのようなスルホキシド類であり得、 好適には、 アルコール類 （特にタ一シャ リーブタノ一ル） である。
使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウムのよ うなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素カリゥム又は炭酸水素リ チウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；酢酸ナトリゥムのようなアルカリ金属酢酸 塩類；水素化リチウム、 水素化ナトリゥム又は水素化力リゥムのようなアルカリ金属 水素化物類；水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム又は水酸化リチウムのようなアル力 リ金属水酸化物類； ナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 カリウム tーブ トキシド又はリチウムメ トキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類； メチルメル カブタンナトリゥム又はェチルメルカプタンナトリゥムのようなメルカプタンアル力 リ金属類； トリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N 一メチルモルホリン、 ピリジン、 4一 ( N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N， N —ジメチルァ二リン、 N， N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5—ェン、 1， 4ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （D A B C O) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデク一 7—ェン （D B U) のよ うな有機アミン類； メチルリチウム、 ェチルリチウム又はブチルリチウムのようなァ ルキルリチウム類； リチウムジイソプロピルァミ ド又はリチウムジシクロへキシルァ ミ ドのようなリチウムアルキルアミ ド類であり得、 好適にはアルカリ金属炭酸塩類 (特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム） である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なるが、 通常一 1 0 °C乃至 1 5 0 °Cであ り、 好適には 5 0 °C乃至 1 0 0 °Cである。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 通常 1 0分間乃至 2 4 時間であり、 好適には 3 0分間乃至 1 2時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 第 A 2工程と同様に、 常法に従って反応混合 物から採取される。 尚、 化合物 （X I I ) のピペラジン環を構成する 2級ァミンに保 護基 （好適にはァセチル基） をかけた後、 単離精製し、 次いで該保護基を脱保護する ことにより、 本工程の目的化合物を精製することもできる。 第 C 4工程 （縮合）
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 化合物 （X I I ) を一般式 （X I I I ) を 有する化合物と反応させ、 一般式 （X I V) を有する化合物を製造する工程であり、 第 B 2工程と同様の条件下で行うことができる。 第 C 5工程 （フタル基の除去）
本工程は、 不活性溶媒中、 化合物 （X I V) を塩基と反応させ、 化合物 （I I ) を 製造する工程である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテルのよう な脂肪族炭化水素類； ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又は ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピ ルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレング リコールジメチルェ一テルのようなェ一テル類； ァセトニトリル又はィソブチロニト リルのような二トリル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノー ル、 ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類； ホルムアミ ド、 ジメチル ホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホラミ ド （HMPA) 又は へキサメチルホスホラストリアミ ド （HMPT) のようなアミ ド類；或はジメチルス ルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類、 水或は上記有機溶媒と水との混 合溶媒であり得、 好適にはアルコール類 （特にエタノール） である。
使用される塩基は、 通常、 ガブリエ一ル合成 (Gabriel synthesis) に於けるフタルイ ミ ド基の加水分解に用いられるものであれば、 特に限定はなく用いることができるが、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金 属水酸化物類或はヒ ドラジン又は含水ヒ ドラジンのようなヒ ドラジン類であり得、 好 適にはヒ ドラジン一水和物である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なるが、 通常一 10°C乃至 1 50°Cであ り、 好適には 30°C乃至 100°Cである。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 通常 10分間乃至 1 2 時間であり、 好適には 30分間乃至 5時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 第 A 2工程と同様に、 常法に従って反応混合 物から採取される。
D法は、 C法の中間体化合物である化合物 （X I I) を別途に製造する方法である。 第 D 1工程 （縮合）
本工程は、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 一般式 （XV) を有する化合物を化合物 (V I I) と反応させ、 一般式 （XV I) を有する化合物を製造する工程であり、 第 B 2工程と同様の条件下で行うことができる。 第 D2工程 （縮合）
本工程は、 不活性溶媒中、 化合物 （XV I) を一般式 （XV I I) を有する化合物 と反応させ、 一般式 （XV I I I ) を有する化合物を製造する工程である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 第 A 2工程と同様のものであり得、 好適にはエーテル類
(特にジエチレングリコールジメチルエーテル） である。 反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なるが、 通常 0°C乃至 200°Cであり、 好適には 1 00°C乃至 1 70°Cである。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 通常 10分間乃至 24 時間であり、 好適には 1時間乃至 1 2時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 第 A 2工程と同様に、 常法に従って反応混合 物から採取される。 第 D3工程 （ァミノ基の脱保護）
本工程は、 不活性溶媒中、 化合物 （XV I I I) のァミノ基の保護基 （R6 ) を 除去し、 化合物 （X I I ) を製造する工程であり、 第 C 2工程と同様の条件下で行う ことができる。
E法は、 C法に於ける中間体化合物である、 一般式 （X I I a) を有する化合物を 別途に製造する方法である。 第 E 1工程 （縮合）
本工程は、 化合物 （XV I ) をピペラジンと反応させ、 化合物 （X I l a) を製造 する工程である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なるが、 通常 30°C乃至 200°Cであり、 好適には 100°C乃至 1 50°Cである。
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 通常 5分間乃至 1 2時 間であり、 好適には 10分間乃至 3時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は、 第 A 2工程と同様に、 常法に従って反応混合 物から採取される。 原料化合物 （V I I I ) 、 (X I ) , (X I I I) , (XV) 及び （XV I I ) は、 公知か、 公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
[発明を実施するための最良の態様] 以下に、 実施例、 試験例及び製剤例を示し、 本発明を更に詳細に説明するが、 本発 明の範囲はこれらに限定されるものではない。 実施例 1
N- (4一 (4 - (2—ベンジロキシフエニル) ピぺラジン一 1一^ fル） プチル） ベンズアミ ド (例示化合物番号： 7)
(a) N- (2—ベンジロキシフエニル） ァセトアミ ド
2—ヒ ドロキシァセトァニリ ド 8. 0 g (53mmo l ) の N， N—ジメチルホル ムアミ ド （8 OmL) 溶液を、 窒素気流下炭酸カリウム 22. 0 g ( 1 59 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （1 2 OmL) 懸濁液に氷冷下滴下した。 次い でブロモメチルベンゼン 7. 6mL (64 mmo 1 ) を滴下し、 室温に昇温した後 2 時間反応させた。 反応溶液を氷冷水に注ぎ、 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水 で洗浄した後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、 减圧下溶媒を溜去した。 これを 酢酸ェチル及びへキサンによって再結晶し N— (2—べンジロキシフエニル） ァセト アミ ド 1 1. 8 g (92%) を得た。
(b) 2—ベンジロキシフエニルァミン
実施例 1 (a) で得られた N— (2—べンジロキシフユニル） ァセトアミ ド 1 1. 8 g (49 mmo 1 ) をエタノール 200 m Lに溶解させ、 6規定塩酸水溶液を 10 OmL加え、 2時間加熱還流した。 反応溶液を室温に冷却し炭酸水素ナトリウムを加 え中和した後、 减圧下溶媒を溜去した。 次いで、 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、 减圧下溶媒を溜去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し 2—ベンジロキシフエニルァミン 9. 3 g (95%) を得た。
(c) 1ー （4— (2—ベンジロキシフエニル) ピぺラジン一 1—ィル） ェタノ ン
実施例 1 (b) で得られた 2—べンジロキシフエニルァミン 1 1. 6 g (58mm o 1 ) を t—ブタノ一ル 1 1 OmLに溶解させ、 ビス一 （2—クロロェチル） ァミン 塩酸塩 1 5. 5 g (87 mmo 1 ) を加え、 8時間加熱還流させた。 反応溶液を室温 まで冷却した後、 炭酸ナトリウム 25. 5 g (232mmo 1 ) を加え、 24時間加 熱還流させた。 反応溶液をセライ トを用いてろ過した後、 ろ液を減圧下留去した。 得 られた残渣をピリジン 28 g (347mmo 1 ) に溶解させ、 氷冷下無水酢酸 1 7. 7 g (1 73mmo 1 ) を滴下し、 室温に昇温した後 1時間反応させた。 反応溶液を 減圧下留去し、 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、 1 - (4一 （ 2—べンジロキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル） エタノン 1 3. 8 g (76 %) を得た。
(d) 丄一—（2—ベンジロキシフエニル） ピぺラジン
実施例 1 (c) で得られた 1一 （4一 （2—ベンジロキシフエニル） ピぺラジン一 1一^ fル） エタノン 1. 6 g (5. 2mmo l ) に 6規定塩酸水溶液 100 m Lを加 え、 1時間加熱還流させた。 氷冷後 7規定水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、 水層を塩化メチレンで抽出した後、 有機層を水で洗浄し無水硫酸ナトリゥムを用いて 乾燥させ、 减圧下溶媒を溜去し、 1— (2—ベンジロキシフエニル） ピぺラジン 1. 4 g (100%) を得た。 これは精製することなく次の反応に用いた。
( e ) 2— (4— (4— (2—ベンジロキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル] _ ブチル） ィソインドール一 1， 3—ジオン
実施例 1 (d) で得られた 1一 （2—ベンジロキシフヱニル） ピぺラジン 1. 02 g (3. 8 mmo 1 ) を、 窒素気流下 N， N—ジメチルホルムアミ ド 10 m Lに溶解 させ、 炭酸カリウム 0. 62 g (4. 5 mmo 1 ) 及び 2— （4一ブロモプチル） ィ ソインドール一 1， 3—ジオン 1. 27 g (4. 5mmo 1 ) を順次加え、 100。C で 2時間反応させた。 反応溶液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一により精製し、 2— (4— (4— （2—ベンジロキシフエニル） ピ ペラジン一 1一ィル） ブチル） イソインドール一 1， 3—ジオン 1. 40 g (7 8%) を得た。
( f ) 4 - (4 - (2—べンジロキシフエニル) ピぺラジン一 1—ィル） ブチル ァミン
実施例 1 (e) で得られた 2— (4 - (4 - (2—ベンジロキシフヱニル） ピペラ ジン一 1一ィル） ブチル） イソインド一ル一 1， 3—ジオン 1. 31 g (2. 8 mm o 1 ) をエタノール 20 mLに溶解させ、 ヒ ドラジン 1水和物 （80%) 0. 36m L (6. Ommo l ) を加え、 2時間加熱還流させた。 反応溶液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加えた後、 減圧下溶媒を溜去した。 次いで、 水層を塩化メチレンで抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、 減圧 下溶媒を溜去し、 4— (4一 （2—ベンジロキシフエニル） ピぺラジン一 1— fル） プチルァミン 0. 89 g (94%) を得た。 これは精製することなく次の反応に用い た。
( g ) N— （4一 ( 4一 ( 2—ベンジロキシフェニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチゾレ） ベンズァミ ド
実施例 1 (f ) で得られた 4一 （4— (2—べンジロキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルァミン 1 1 2mg (0. 33 mmo 1 ) をテトラヒ ドロフラン lm Lに溶解させ、 トリェチルァミン 43mg (0. 36 mmo 1 ) を加え、 氷冷後ベン ゾイルクロリ ド 50mg (0. 36mmo 1 ) を滴下し、 室温に昇温し 10分間反応 させた。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 减圧 下溶媒を溜去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 N- (4一 （4— (2—ベンジロキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチル） ベ ンズァミ ド 1 1 7 m g (80%) を結晶として得た。
融点 ：114-116°C ；
NMRスぺク トル (270MHz,CDCl 3 ) δ ppm： 1.58-1.78(m,4H), 2.45(t,J=6.8Hz,2H), 2.50- 2.70(m，4H), 3.00-3.20(m,4H), 3.49(q,J=6.1Hz,2H), 5.12(s,2H), 6.63-6.75(m,lH), 6.88- 7.04(m,4H), 7.28-7.52(m,8H), 7.73-7.82(m,2H) . 実施例 2
チォフェン一 2—カルボン酸 4_ (4一 （ 2—べンジロキシフエニル) ピペラジ ン— 1—ィル） ブチルアミ ド (例示化合物番号： 1 71)
実施例 1 (f ) で得られた 4— (4— (2—ベンジロキシフ: ニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルァミン及びチォフェン一 2—カルボニルクロリ ドを、 実施例 1 (g) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を結晶として得た。 融点 ： 93— 94 °C ； I I ■
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融点 ： 1 14— 1 1 5 °C ；
NMRスぺク トル (270MHz，CDCl 3 ) δ ppm： 1.60-1.72(m,4H), 2.45-2.55(m,2H), 2.61- 2.71(m,4H), 3.11-3.22(m,4H), 3.42-3.51(m,2H), 5.13(s,2H)， 6.40-6.49(m,lH), 6.91- 7,01(m，4H)， 7.27-7.48(m，8H)， 7.82-7.88(m,lH) . 実施例 5
fォフェン一 2—カルボン酸 2— (4— (2 _ベンジロキシフエニル） ピペラジ ンー 1—ィル） ェチルァミ ド (例示化合物番号： 1 69)
実施例 3 (a) で得られた 2— （4一 （2—べンジロキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチルァミン及びチォフェン— 2—カルボユルクロリ ドを、 実施例 1 (g) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を結晶として得た。 融点 ： 148-151°C ；
NMRスぺク トル(270MHz,CDCl3)δppm:2.57-2·72(m，6H)，3.08-3.21(m，4H),
3.56(q,J=5.5Hz,2H), 5.14(s,2H)， 6.73-6.83(m,lH), 6.91-7.01(m,4H), 7.06-7.11(m，lH)， 7.27- 7.52(m，7H). 実施例 6
N- (4一 （4一 (2- (ピリ ン一 4 fルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチル） ベンズアミ ド (例示化合物番号： 1 51 1)
(a) N- (4 - (4 - (2—ヒ ドロキシフエニル） ピぺラジン一 1一ィル） プ: チル） ベンズアミ ド
実施例 1 (g) で得られた N— （4一 （4一 （2—べンジロキシフエ-ル） ピペラ ジン一 1一ィル） ブチル） ベンズアミ ド 500 m g (1. lmmo l ) をメタノール l OmLに溶解させ、 10%パラジウム—活性炭 5 Omgを加え、 水素気流下室温で 8時間反応させた。 触媒をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮し、 N— (4— （4一 （2—ヒ ドロキシフエニル） ピぺラジン— 1一ィル） ブチル） ベンズアミ ド 394mg (9
7%) を得た。 これは精製することなく次の反応に用いた。
(b) N- (4 - (4— (2 - (ピリジン一 4一ィルメ トキシ） フエニル） ピぺ ラジン一 1—ィル） ブチル） ベンズアミ ド
実施例 6 (a) で得られた N— (4— (4— （2—ヒ ドロキシフエニル） ピペラジ ンー 1—ィル） ブチル） ベンズアミ ド 1 1 8mg (0. 33 mm o 1 ) 及び 4—クロ ロメチルピリジン塩酸塩 6 Omg (0. 37mmo 1 ) を 2—ブタノン 2 m Lに溶解 させ、 次いで炭酸カリウム 1 1 5mg (0. 83mmo 1 ) を加え、 1週間加熱還流 させた。 反応溶液を室温に冷却し、 水を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を溜去し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 N— (4— (4— (2- (ピリジン一 4一ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ブチル） ベンズァミ ド 1 25 m g (85%) を結晶として得た。
融点 ： 128-131°C ；
NM Rスぺク トル (270MHz,CDCl 3 ) δ ppm： 1.65-1.78(m,4H), 2.49(t,J=6.8Hz,2H), 2.60- 2.71(m,4H), 3.07-3.19(m,4H), 3.51(q,J=6.1Hz,2H), 5.14(s,2H)， 6.67(br s,lH), 6.86- 7.00(m,4H), 7.37-7.52(m,5H), 7.76(d,J=6.3Hz,2H), 8.63(cU=6.3Hz,2H) . 実施例 7
N— （4一 （4一 （2— （ピリジンニ 2—ィルメ トキシ) _フェ二ノレ） ピぺラジン一 1一^ Tル） ブチル） ベンズアミ ド (例示化合物番号： 1 377)
実施例 6 (a) で得られた N— (4— (4— （2—ヒ ドロキシフエニル） ピペラジ ン— 1—ィル） ブチル） ベンズアミ ド及び 2—クロロメチルピリジンを、 実施例 6 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を結晶として得た。 " 融点 ： 118-121°C ；
NMRスぺク トル (270MHz，CDCl3)Sppm： 1.59-1.71(m,4H), 2.51(t,J=6.6Hz,2H), 2.64- 2.73(m,4H), 3.13-3.22(m,4H), 3.51(q,J=5.9Hz,2H), 5.25(s,2H), 6.70(s,lH), 6.91-7.01(m,4H), ( - 、^ πι^ベ 5 ^— z) - v) ( Β ) ε
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9fl€0/86df/13d ££8€0/66 OAV ジメチルビペラジン一 1—ィル） ブチルァミンを、 実施例 1 (g) と同様に反応させ、 後処理することにより、 N— (4 - (4一 （2—べンジロキシフエニル） 一 3， 5— ジメチルビペラジン一 1—ィル） プチル） ベンズアミ ドを得た。 これを塩酸塩とする ことにより目的化合物を結晶として得た。
融点 ：90-100°C ；
NMRスぺク トル (270MHz，CDCl 3 ) δ ppm： 1.20(d,J=6.7Hz^H), 1.45(cU=5.6Hz，3H), 1.71-1.93(m,2H), 2.13-2.20(m,lH), 2.63-2.71(m,lH), 3.31-3.74(m,10H), 5.05(s,2H), 6.95- 7.47(m,12H), 7.81(br.s,lH), 8.01(dri=7.9Hz,lH), 8.02(d,J=7.4Hz,lH) . 実施例 23
チォフェン一 2—力ルボン酸 4— (4一 ( 2 - (チォフェン一 2—ィルメ トキ シ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルアミ ド 2塩酸塩
(例示化合物番号： 1 2 1 9)
(a) (_4— (2—ヒ ドロキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル） エタノン 実施例 1 (c) で得られた 1— (4— (2—べンジロキシフエニル） ピぺラジン一
1—ィル） エタノンを、 実施例 6 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。
(b) 1— (4一 (2- (チォフェン一 2 fルメ トキシ） フエニル） ピぺラジ ン一 1—ィル） エタノン
実施例 23 (a) で得られた 1— (4— (2—ヒ ドロキシフヱニル） ピぺラジン一 1—ィル） エタノン及び 2—クロロメチルチオフェンを、 実施例 6 (b) と同様に反 応させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。
(c) 1 - (2— （チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン 実施例 23 (b) で得られた 1— (4一 （2— （チオフヱン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） エタノン 8 20 m g (2. 6mmo 1 ) をェタノ —ル 2 OmLに溶解させ、 1 0規定水酸化力リゥム水溶液を加え、 4時間加熱還流さ せた。 反応溶液に水を加え、 水層を塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄した後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を溜去し、 1— (2— (チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン 700mg (98%) を得 た。 これは精製することなく次の反応に用いた。
(d) 4— (4— (2 - (チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ピペラジ ンー 1一ィル） ブチルァミン
実施例 23 (c) で得られた 1— (2— （チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエ二 ル） ピぺラジン及び 2— (4—ブロモブチル） イソインドールー 1， 3—ジオンを、 実施例 1 (e) 、 次いで実施例 1 (f ) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。
(e) チォフェン一 2—カルボン酸 4— (4 - (2— （チォフェン一 2 fル メ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルアミ ド 2塩酸塩
実施例 23 (d) で得られた 4— (4— (2 - (チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン _ 1 _ィル） ブチルァミン及びチォフェン一 2—カルボエルク ロリ ドを、 実施例 1 (g) と同様に反応させ、 後処理することにより、 チォフェン一 2—カルボン酸 4— (4— (2— (チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ピ ペラジン一 1一ィル） ブチルアミ ドを得た。 これを塩酸塩とすることにより目的化合 物を結晶として得た。
融点 ： 168-169°C ；
NMRスぺク トル (270MHz，CDCl 3 ) δ ppm： 1.70-1.80(m，2H)， 2.03-2.15(m，2H), 3.07- 3.16(m,4H), 3.55-3.65(m，8H)， 5.26(s，2H)， 6.94-7.18(m,7H), 7.35(dT=7.1Hz,lH),
7.45(d,J=7.1Hz,lH), 7.51(br.s,lH), 7.92(br.s,lH), 12.15(br.s,2H) . 実施例 24
N- (4 - (4一 （2— (チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン 一 1—ィル） ブチル） ベンズアミ ド (例示化合物番号： 1 1 82)
実施例 23 (d) で得られた 4— (4— (2- (チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルァミン及びチォフェン一 2—カルボエルク ロリ ドを、 実施例 1 (g) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を 結晶として得た。
融点 ：108-109°C ；
NM Rスぺク トル (270MHz，CDCl 3 ) δ ppm： 1.63-1.74(m,4H), 2.45(t,J=6.8Hz,2H), 2.56- .68(m,4H), 3.05-3.15(m,4H), 3.50(q,J=6.1Hz,2H), 5.27(s，2H)， 6.70(br.s,lH), 6.89- .77(m,12H). 実施例 2 5
チォフェン一 2—力ルボン酸 4一 （4— (2- (チォフェン一 3—ィルメ トキ シ） フエニル） ピぺラジン— 1—ィル） ブチルァミ ド 2塩酸塩
(例示化合物番号： 1 3 34)
(a) 1 - (4- (2— (チォフェン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ピペラジ ン一 1—ィル） エタノン
実施例 23 (a) で得られた 1一 （4一 （2—ヒ ドロキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェタノン及びオーガニック ·シンセシス · コレクティブボリユーム I V， 第 9 2 1頁 （1 96 3年） [Organic Syntheses Collective Volume IV,921,(1963).]に記載 の方法に従い合成した 3—プロモメチルチオフェンを、 実施例 6 (b) と同様に反応 させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。
(b) 1 - (2— (チォフェン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン 実施例 25 (a) で得られた 1一 （4— (2— (チォフェン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） エタノンを、 実施例 23 (c) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。
(c) 4 - (4— (2- (チォフェン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジ ン一 1一ィル） ブチルァミン
実施例 25 (b) で得られた 1— (2— (チォフェン一 3—ィルメ トキシ） フエ二 ル） ピぺラジン及び 2— (4—ブロモブチル） イソインド一ル一 1， 3—ジオンを、 実施例 1 (e) 、 次いで実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。
(d) チォフェン一 2—力ルボン酸 4— (4— (2- (チォフェン一 3—ィル メ トキシ） フヱニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルアミ ド 2塩酸塩
実施例 2 5 (c) で得られた 4一 （4— (2 - (チォフェン一 3—ィルメ トキシ） フエ二ノレ） ピぺラジン一 1—ィゾレ） プチ/レアミン及びチォフェン一 2—力 レポ二/レク ロリ ドを、 実施例 1 (g) と同様に反応させ、 後処理することにより、 チォフェン一 ¾ェつ； ^ 呦导 目 2 ^^翊¾ °:· ¾¾、 ^ Λ( y- 1 - ^ ^. ェ {^^ ^-^) - ζ) — ） - 邈べ^ 一 ε—べ 厶 ^
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実施例 23 (c) で得られた 1一 （2— (チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエ二 ル） ピぺラジン及び 2— （2—ブロモェチル） イソインドール一 1， 3—ジオンを、 実施例 1 (e) 、 次いで実施例 1 (f ) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。
(b ) チォフェン一 2—カルボン酸 2— (4— (2 - (チォフェン一 2—ィル メ トキシ) フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチルアミ ド
実施例 34 (a) で得られた 2— （4一 (2- (チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチルァミン及びチォフェン一 2 _カルボニルク ロリ ドを、 実施例 1 (g) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を 結晶として得た。
融点 ： 129-132°C ；
NMRスぺク トル(2701^1¾，じ0 13)6 01:2.64-2.71(01,611)，3.12-3.20(01,411),
3.56(q,J=5.6Hz，2H)， 5.28(s,2H)， 6.76(br.s,lH), 6.93-7.09(m,7H),
7.32(dd,J=5.4Hz^I=1.2Hz,lH), 7.46(d，J=5.8Hz，2H)， 7.51(ddJ=4.4Hz,J=1.2Hz,lH) . 実施例 35
チォフェン一 3—カルボン酸 2— (4— （2— (チォフェン一 2—ィルメ トキ _ シ） フエニル) ピぺラジン一 1ーィノレ） ェチルアミ ド
(例示化合物番号： 1 223)
実施例 34 (a) で得られた 2— （4一 （2— (チォフェン一 2 fルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチルァミン及びチォフェン一 3—力ルボン酸を、 実施例 4と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を結晶として得た c 融点 ： 117-119°C ；
NMRスぺク トル (270MHz，CDCl 3 ) δ ppm： 2.63-2.71(m,6H), 3.12-3.20(m,4H),
3.55(q,J=5.6Hz,2H), 5.28(s,2H), 6.71(br.s,lH), 6.97-7.40(m,9H),
7.87(dd,J=2.6HzJ=1.2Hz,lH) . 実施例 36
ォフェン一 2—カルボン酸 2— (4 - (3— (チォフェン一 2—ィルメ トキ シ） ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル) ェチルァミ ド 3塩酸塩
(例示化合物番号： 1 220)
実施例 23 (b) で得られたチオフユン一 2—カルボン酸 2— （4— (3—ヒ ド ロキシピリジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチルアミ ド及びチォフェン一 2—ィルメタノールを、 実施例 6 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 チォフェン一 2—カルボン酸 2— (4— (3 - (チォフェン一 2—ィルメ トキシ） ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチルアミ ドを得た。 これを塩酸塩と することにより目的化合物を結晶として得た。
融点 ： 94-96°C ；
NMRスぺク トル (270MHz，CDCl 3 ) δ ppm： 3.44-4.48(m,12H), 5.31(s,2H), 7.00- 8.81(m,9H),8.83(br.s,lH). 実施例 37
J ^メチルー 1 H—ピロ一ル一 2—カルボン酸 4一 （4— (2— （チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエニル) ピぺラジン一 1—ィル) プチルァミ ド 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 208)
実施例 23 (d) で得られた 4一 （4一 (2 - (チオフユン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルァミン及び 1—メチル一 1 H—ピロ一ル一 2—カルボン酸を、 実施例 4と同様に反応させ、 後処理することにより、 1—メチル — 1 H—ピロ一ゾレ一 2 _カルボン酸 4— (4— (2— (チォフェン一 2—ィルメ ト キシ） フヱエル） ピぺラジン一 1一ィル） ブチルアミ ドを得た。 これを塩酸塩とする ことにより目的化合物を結晶として得た。
融点 ： 102-110°C ；
NMRスぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm： 1.70-1.76(m,2H), 2.03-2.05(m,2H), 3.01- 6.67(m，12H), 3.93(s3H), 5.30(s,2H), 6.01(s,lH)， 6.70(s,lH), 6.88-7.34(m,9H) . 実施例 38 • (m'^lS-L-iVL '(ΗΙ'ΖΗΖ.·£=Γ'ΖΗ6·17=Γ'ΡΡ)80·Δ
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1 H—ピロ一ルー 2 _カルボン酸 2— (4— ( 2 - (フラン一 2—ィルメ トキ シ） フエニル) ペラジン一 1 fル） ェチルァミ K
(例示化合物番号： 1 0 2 1 )
実施例 3 8 ( c ) で得られた 2— (4— ( 2 - (フラン一 2—ィルメ トキシ） フエ ニル） ピぺラジン一 1 —ィル） ェチルァミン及び 1 H—ピロ一ルー 2—カルボン酸を 用い、 実施例 4と同様に反応を行い目的化合物を結晶として得た。
融点 ： 100-101°C ；
NMRスぺク トル (270MHz，CDCl 3 ) δ ppm： 2.61-2.74(m,6H), 3.09-3.21(m,4H), 3.54(q,J=5.7Hz，2H)， 5.06(s，2H)， 6.24(dd,J=6.5Hzrf=2.6Hz,lH), 6.36-6.40(m,2H), 6.55- 6.60(m,2H), 6.92-6.93(m,lH), 6.94-7.01(m,4H), 7.44(d,J=1.8Hz,lH), 9.37(br.s,lH) . 実施例 4 0
1 H—ピロール一 2—カルボン酸 (4 - ( 2— (チォフェン一 3—ィルメ ト キシ) フエニル） ピぺラジン一 1 一^ f ル） ェチルアミ ド
(例示化合物番号： 1 3 1 6 )
実施例 3 1 ( a ) で得られた 2— （4 — ( 2— (チオフユン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1 —ィル） ェチルァミン及び 1 H—ピロ一ル一 2—カルボン 酸を、 実施例 4と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を結晶として 得た。
融点 ： 185-187°C ；
NM Rスぺク トル (270MHz, CDC13 ) δ ppm： 2.60-2.75(m,6H), 3.10-3.20(m,4H), 3.54(q,J=5.6Hz,2H), 5.14(s,2H), 6.24(dd,J=6.0Hz i=2.8Hz,lH), 6.52-6.63(m,2H), 6.90- 6.95(m，lH)， 6.95-7.01(m，4H), 7.15(dd,J=4.0HzJ=2.8Hz,lH), 7.30-7.38(m,2H),
9.34(br.s,lH) . 実施例 4 1
1 —メチノレ一 1 H—ピロ一ル一 2—力ルボン酸 2 - (4 - ( 2 - (チォフェン一 — ^: ^) - Ζ ) - V) - Ζ 翻べ^ / 一 S— /— ΰ。3— Η I - /-^ ^ - I ε um
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実施例 34 (a) で得られた 2— (4— (2- (チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ピペラジン一 1—ィル） ェチルァミン及び 1—メチル一 1 H—ピロ一ル一 2—カルボン酸を、 実施例 4と同様に反応させ、 後処理することにより、 1—メチル — 1 H—ピロ一ル一 2—力ノレボン酸 2 - (4— (2— （チォフェン一 2—イノレメ ト キシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチルアミ ドを得た。 これを塩酸塩とする ことにより目的化合物を結晶として得た。
融点 ： 111-112°C ；
NMRスぺク トル (270MHz, CDC13)6 ppm :3.87-3.91(m，8H)， 3.94(Sj3H)， 4.35- 4.47(m,2H), 5.07(br.s,2H), 5.66(s,2H), 6.10-8.13(m,llH) . 実施例 44
3， 5—ジメチルイソキサゾ一ル _ 4 _カルボン酸 2— (4— (2— (チォフエ ン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチルァミ ド
(例示化合物番号： 1 2 1 3)
実施例 34 (a) で得られた 2— (4— (2 - (チオフヱンー 2—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチルァミン及び 3， 5—ジメチルイソキサゾ一 ルー 4—カルボン酸を、 実施例 4と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化 合物を結晶として得た。
融点 :123-124°C ；
NMRスぺク トル (270MHz, CDC13 ) δ ppm： 2.46(s3H), 2.64(s,3H), 2.65-3.54(m,12H), 5.28(s,2H), 6.54(br.s,lH), 6.96-7.34(m,7H) . 実施例 4 5
1 H—ピロ一ル一 2—カルボン酸 3— （4— (2 - (チォフェン一 2—ィルメ ト キシ） フエニル) ペラ :ジン一 1—ィル） プロピルァミ ド—
(例示化合物番号： 1 204)
(a) 3— （4— (2— (チォフェン一 2 _ィルメ トキシ） フエニル) ピペラ、 ン— 1—ィル） プロピルァミン • (HT's'-it eS'ZT '(HI's'Jq)£9'乙 '(Ηΐ'ΖΗ6· =f'P)忡 ·Δ '(HI'zHri=f ZHZ'S=f'PP)££'乙 ん ·96·9 '(Hi's)乙 0·9
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(b) N- (2— （4一 （2— （3—ヒ ドロキシベンジロキシ） フエニル） ピぺ ラジン一 1—ィル) ェチル） ベンズアミ ド：
実施例 48 (a) で得られた安息香酸 3— (2- (4 - ( 2—ベンゾィルァミノ ェチル） ピぺラジン一 1—ィル） フエノキシメチノレ） フエ二ノレエステノレ 35 m g (0. 07mmo 1 ) をエタノール 2 m Lに溶解させ、 氷冷下 4規定水酸化カリウム水溶液 を加え、 20分間反応させた。 1規定塩酸水溶液を用いて反応溶液を弱アルカリ性に した後減圧下溶媒を溜去した。 水層を酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を無水硫酸ナ トリウムを用いて乾燥させ、 減圧下溶媒を溜去した。 これをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一及び再結晶により精製し、 N— (2- (4— (2— （3—ヒ ドロキシべ ンジロキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチル） ベンズアミ ド 1 7mg (6 0%) を結晶として得た。
融点 ： 152-153°C ；
NMRスぺク トル (270MHz，CDCl 3 ) ό ppm： 2.66-2.75(m,6H), 3.12-3.20(m,4H),
3.61(q,J=5.5Hz,2H), 5.08(s,2H), 6.79(dd,J=8.5Hz =2.0Hz,lH), 6.82-6.96(m,5H), 6.98- 7.01(m,2H), 7.25(t，J=7.8Hz，lH), 7.40-7.51(m H), 7.76-7.80(m,2H) . 実施例 49
チォフェン一 2—カルボン酸 3— (4— （2— （チォフェン一 2—ィルメ トキ シ） フエニル） ピペラジン一 1一ィル) プロピルアミ ド
(例示化合物番号： 1 21 8)
(a) 3— （4— (2— （チォフェン一 2 _ィルメ トキシ） フエニル） ピペラジ ンー 1—ィル） プロピルァミン
実施例 23 (c) で得られた 1— (2— (チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエ二 ル） ピぺラジン及び 2— (3—ブロモプロピル） イソインドール一 1， 3—ジオンを、 実施例 1 (e) 、 次いで実施例 1 (f ) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。
(b) チォフェン一 2—カルボン酸 3— (4— (2— (チォフェン一 2—ィル メ トキシ） フエニル) ピぺラジン一 1—ィル） プロピルァミ ド
実施例 49 (a) で得られた 3— （4— (2— （チォフェン一 2—ィルメ トキシ） 。 ¾ つ？菅^
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実施例 4 7 (a) で得られた N— (2- (4 - ( 2—ヒ ドロキシフエニル） ピペラ ジン一 1—ィル） ェチル） ベンズアミ ド及び 1一クロロメチル _ 4ーメ トキシベンゼ ンを、 実施例 6 (b) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を結晶 として得た。
融点 ： 98-99°C ；
NM Rスぺク トル (270MHz，CDCl 3 ) δ ppm： 2.64-2.71(m，6H)， 3.10-3.20(m,4H), 3.54- 3.62(m,2H),3.83(s,lH), 5.06(s,2H)， 6.85-6.98(m,7H), 7.35-7.51(m，5H)， 7.77-7.82(m,2H) . 実施例 5 5
チォフェン一 2—力ルボン酸 2— (4— (2— (3—メ トキシベンジロキシ） フ ェニル） ピぺラジン一 1 _ィル） ェチルアミ ド 2塩酸塩
(例示化合物番号： 4 9 9)
(a) 1 - (2- (3—メ トキシベンジロキシ) フエニル） ピぺラジン
実施例 23 (a) で得られた 1 _ (4一 （2—ヒ ドロキシフエニル） ピぺラジン一
1 _ィル） エタノン及び 1—クロロメチルー 3—メ トキシベンゼンを、 実施例 6 (b) 、 次いで実施例 1 (d) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合 物を得た。
(b) 2 - (4— (2— （3—メ トキシベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル) ェチルァミン
実施例 5 5 (a) で得られた 1— (2— （3—メ トキシベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン及び 2 _ (2—ブロモェチル） イソインドール一 1， 3—ジオンを、 実施 例 1 (e) 、 次いで実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的 化合物を得た。
( c ) チォフェン一 2—力ルボン酸 2 - (4 - (2— (3—メ トキシベンジロ キシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチルアミ ド 2塩酸塩
実施例 5 5 (b) で得られた 2— (4— (2— （3—メ トキシベンジロキシ） フエ ニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチルァミン及びチォフェン一 2—カルボユルクロリ
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9fieO/86df/XDd ££8€0/66 OAV 融点 ：72-74C ；
NMRスぺク トル (270MHz，CDCl 3 ) δ ppm： 2.58-2.80(m,6H), 2.96-3.06(m,4H), .13(t,J=6.5Hz,2H),3.57-3.68(m,2H), 3.79(s,3H), 4.26(t,J=6.5Hz,2H),
.76(dd,J=8.2HzI=2.3Hz,lH), 6.82-7.01(m,7H), 7.22(t,J=8.0Hz,lH), 7.40-7.54(m H), 7.78- .87(m,2H) . 実施例 65
N— （4一 （4— (2- (3—メ トキシチォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエ二 ル） ピぺラジン一 1—ィル） プチル） ベンズアミ ド (例示化合物番号： 1 249)
( a ) N- (4 - (4一 (2—ヒ ドロキシフエ-ル) ピぺラジン一 1一ィル） ブ チル） ベンズアミ ド
実施例 6 (a) で得られた N— (4— (4— (2—ヒ ドロキシフヱニル） ピペラジ ン— 1一ィル） プチル） ベンズアミ ドを、 実施例 6 (a) と同様に反応させ、 後処理 することにより、 目的化合物を得た。
(b) (3—メ トキシチォフェン一 2—ィル） メタノール
水素化リチウムアルミニウム 4. 0 g (107mmo 1 ) を窒素気流下テトラヒ ド 口フラン 70 mLに懸濁させ、 一 78°Cに冷却した後 3—メ トキシチォフェン一 2 - カルボン酸メチルエステル 1 0. 8 g (63mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン 1 50 mじ溶液をゆっく り滴下し、 1 0分間反応させた。 反応溶液に水 4 m Lを滴下し、 次 いで 4規定水酸化ナトリウム水溶液 4 m Lを滴下し 1 5分間撹袢した後、 水 1 2 m L を滴下し 80分間撹袢した。 反応溶液にテトラヒ ドロフラン 200mLを加え、 反応 溶液をセライ トを用いてろ過し、 ろ液の溶媒を減圧下溜去した。 これをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 （3—メ トキシチォフェン一 2—ィル） メ タノール 7. 42 g (82%) を得た。
(c) N- (4 - (4 - ( 2 - (3—メ トキシチォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエエル） ピぺラジン一 1—ィル) プチル） ベンズアミ ド
実施例 65 (a) で得られた N— (4— (4— （ 2—ヒ ドロキシフヱニル） ピペラ ジン— 1—ィル） ブチル） ベンズアミ ド 3. 5 g ( 1 0 mm o 1 ) 、 実施例 65 (b) で得られた （3—メ トキシチォフェン一 2—ィル） メタノール 2. 9 g (20 mm o 1 ) 及びトリフエニルホスフィン 5. 2 g (2 Ommo 1 ) をテトラヒ ドロフ ラン 20 OmLに溶解させ、 一 78°Cに冷却した後、 ァゾジカルボン酸ジェチル 3. 5 g (2 Ommo 1 ) をゆっく り滴下し、 室温に昇温した後 8時間撹袢した。 反応溶 液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び再結晶 により精製し、 N— (4— (4 - (2- (3—メ トキシチォフェン一 2—ィルメ トキ シ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチル） ベンズアミ ド 2. 5 g (52%) を 結晶として得た。
NM Rスぺク トル (270MHz,CDCl 3 ) δ ppm： 1.57-1.73(m,4H), 2.46(t,J=6.8Hz,2H), 2.57- 2.66(m,4H), 3.08-3.16(m,4H), 3.50(q,J=6.0Hz,2H), 3.83(s,3H), 4.99(s,2H),
6.25(d,J=3.3Hz,lH), 6.70(br.s,lH), 6.88-7.00(m,4H), 7.24(d,J=3.3Hz,lH), 7.39-7.49(m H), 7.74(s,lH),
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実施例 66
N— （4一 (4 - (2— (4—メ トキシチォフェン一 3—ィルメ トキシ) フエ二 ル） ピぺラジン一 1—ィル） プチル） ベンズアミ ド (例示化合物番号： 1 345)
(a) __4—メ トキシチォフェン一 3—ィル） メタノ一ル
4ーメ トキシチォフェン一 3—力ルボン酸メチルエステルを、 実施例 65 (b) と 同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。
(b) N- (4— (4— (2- (4—メ トキシチォフェン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 ]一ィル） ブチル） ベンズアミ ド
実施例 65 (a) で得られた N— (4— (4— （ 2—ヒ ドロキシフエニル） ピペラ ジン— 1一ィル） ブチル） ベンズアミ ド及び実施例 66 (a) で得られた （4ーメ ト キシチォフェン一 3—ィル） メタノールを、 実施例 65 (c) と同様に反応させ、 後 処理することにより、 目的化合物を油状物質として得た。
NMRスぺク トル (270MHz，CDCl 3 ) δ ppm： 1.62-1.76(m,4H), 2.46(t,J=6.8H
z，2H)， 2.58-2.67(m，4H)， 3.06-3.14(m,4H), 3.50(q,J=6.0Hz,2H), 3.86(s,3H)， 5.18(s,2H), 6.72(br.s,lH), 6.83(dJ=5.5Hz,lH), 6.86-7.00(m，4H)， 7.20(d,J=5.7Hz，lH)，
7.75(d,J=1.8Hz,lH), 7.77(cM=4.6Hz，lH) . 実施例 67
1—メチル一 1 H—ピロール一 2 _カルボン酸 4一 （4— (2— （3—メ トキシ ベンジロキシ） 一 5 _メチルフエニル) ピぺラジン— 1—ィル） ブチルアミ ド 1塩 酸塩 (例示化合物番号： 1 599)
(a) 酢酸 2—ァセチルァミノ一 4一メチルフエニルエステル
氷冷攪拌下、 無水酢酸 46 m 1 (0. 49 mo 1 ) を 2—ァミノ— 4—メチルーフ ェノ一ル 30 g (0. 24mo 1 ) のピリジン （ 50 m L) 溶液に滴下し、 室温で 3 時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残査に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽 出し、 抽出液を食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ た。 减圧下溶媒を留去し、 目的化合物 49 g (97%) を油状物質として得た。 これ は、 精製することなく次の反応に用いた。
(b) N- (2—ヒ ドロキシ一 5—メチルフエニル） ァセトアミ ド
氷冷攪拌下、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 200 m 1を、 実施例 67 (a) で得 られた酢酸 2—ァセチルァミノ一 4—メチルフエニルエステル 49 gのメタノ一ル
(300m l ) 溶液に滴下し、 30分間撹拌した。 反応終了後、 希塩酸を用いて溶液 の pHを弱酸性とした後、 エーテルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗浄した後、 有機層 を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 目的化合物 38 g
(98%) を無色結晶として得た。
( c ) N- (2— (3—メ トキシベンジロキシ） 一5—メチルフエニル） ァセト アミ ド
実施例 67 (b) で得られた N— (2—ヒ ドロキシ一 5—メチルフエニル） ァセト アミ ド及び 1—クロロメチル一 3—メ トキシベンゼンを、 実施例 1 (a) と同様に反 応させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。
(d) 2 - (3—メ トキシベンジロキシ） 一 5—メチルフエニルァミン
氷冷攪拌下、 4規定水酸化カリウム水溶液 1 5 Om 1を、 実施例 67 (c) で得ら れた N— (2— （3—メ トキシベンジロキシ） 一5—メチルフエニル） ァセトアミ ド 45 g (0. 1 58mo 1 ) のエタノール （28 OmL) 溶液に滴下し、 8時間加熱 還流した。 减圧下溶媒を溜去し、 次いで、 水層をエーテルで抽出し、 有機層を無水硫 酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を溜去し、 得られた残渣をシリカゲル •(ΗΤ' " εε· ん ん' (ΗΔ' )乙 6· 9 8· 9 '(Hl's)e8'9 '(Hi's)んん ·9 '(Ηΐ'" θ 9·89·9 '(Ηΐ' )60·9·乙 0·9 '(Η s O'S '(H£'s)£6'e '(H£'s)I8
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1—メチル一 1 H—ピロ一ル一 2—カルボン酸 4一 (4— ( 5—メ トキシ一 2 - (3—メ トキシベンジロキシ) フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ブチルァミ ド 1 塩酸塩 (例示化合物番号： 1 6 1 3)
(a) 5—メ トキシ一 2— (3—メ トキシベンジロキシ） ニトロベンゼン
2—二 トロー 4—メ トキシフエノ一ル及び 1—クロロメチル一 3—メ トキシベンゼ ンを、 実施例 1 (a) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。
(b) 5—メ トキシ一 2— (3—メ トキシベンジロキシ） フエニルァミン
酸化白金 50 Om 1を、 実施例 7 1 (a) で得られた 5—メ トキシ一 2— （3—メ トキシベンジロキシ） ニトロベンゼン 8 g (0. 0 2 7mo 1 ) のメタノール （30 Om l ) 溶液に加え、 水素気流下、 室温で 1時間反応させた。 触媒をろ別し、 得られ た溶液の溶媒を減圧下溜去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 を用いて精製し、 5—メ トキシ一 2— (3—メ トキシベンジロキシ） フエニルァミン 2. 9 g (40。/。） を得た。
(c) 4 - (4— (5—メ トキシ一 2— （3—メ トキシベンジロキシ） フエ二 ル） ピぺラジン一 1ーィル） ブ^レアミン
実施例 7 1 (b) で得られた 5—メ トキシ一 2— (3—メ トキシベンジロキシ） フ ニルァミンを、 実施例 1 (c) 、 実施例 6 7 (d) 、 実施例 1 (e) 、 次いで、 実 施例 1 ( f ) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物を得た。
(d) _1—メチル一 1 H—ピロ一ル一 2—カルボン酸 4— (4— (5—メ トキ シー 2— (3—メ トキシベンジロキシ) フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルァ ミ ド、 1 酸塩
実施例 7 1 (c) で得られた 4— (4— (5—メ トキシ一 2— (3—メ トキシベン ジロキシ） フエエル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルァミン及び 1一メチル一 1 H— ピロ一ルー 2—カルボン酸を、 実施例 4と同様に反応させ、 後処理することにより、 1—メチル一 1 H—ピロ一ル一 2—力ルボン酸 4— (4— (5—メ トキシ一 2—
(3—メ トキシベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルアミ ドを得 た。 これを塩酸塩とすることにより目的化合物をアモルファスとして得た。
元素分析 ： Anal. Calcd for C 9.9H3 o N 4 O CI : C，64.13;H，7.24;N，10.32. 呦 : 目 、(^ ？ 薛 ^ 、 對^? (§) L 9 m ^Λ
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元素分析 ： Anal. Calcd forC28H3 7N4°3Cl: C,65.55;H,7.27;N,10.92.
Found： C,65.32;H,7.21;N,10.89.
NMRスぺク トル (270MHz，CDCl 3 ) δ ppm： 1.72(q,J=6.6Hz,2H), 2.01(qri=7.4Hz,2H), 3.03-3.22(m,4H), 3.41-3.79(m，8H)， 3.81(s H), 3.92(s,3H), 5.11(s，2H)， 6.05-6.08(m,lH), 6.68-6.69(m,lH), 6.85-7.10(m,9H), 7.27-7.35(m,lH), 12.20-12.39(br s,lH) . 実施例 74
チォフェン一 2 _カルボン酸 2— (4— (2— （4—メ トキシベンジロキシ） フ ェニル） ピぺラジン一 i ル） ェチルアミ ド 2塩酸塩
(例示化合物番号： 5 54)
(a) 1一 （2— (4—メ トキシベンジロキシ) フエニル） ピぺラジン
実施例 23 (a) で得られた 1— (4— (2—ヒ ドロキシフエニル） ピぺラジン一
1—ィル） エタノン及び 1—クロロメチル— 4—メ トキシベンゼンを、 実施例 1 (a) 、 次いで実施例 6 7 (d) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化 合物を得た。
(b) 2- (4 - (2- (4—メ トキシベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン一 1ーィル） ェチルァミン
実施例 74 (a) で得られた 1一 （2— (4—メ トキシベンジロキシ） フヱニル） ピぺラジン及び 2— (2—ブロモェチル） イソインド一ルー 1， 3—ジオンを、 実施 例 1 (e) 、 次いで実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的 化合物を得た。
( c ) チォフェン一 2—力ルボン酸 2 - (4— (2— (4—メ トキシベンジロ キシ） フエニル） ピぺラジン一 ] —ィル） ェチルアミ ド
チォフェン一 2—カルボン酸 1 25mg (0. 9 7mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラ ン （2m l ) 溶液に、 カルボニルジイミダゾ一ル 1 43 m g (0. 88 mm o 1 ) を 加え、 室温で 3時間撹拌した。 このものを実施例 74 (b) で得られた 2— （4—
(2— （4—メ トキシベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチルアミ ン 270mg (0. 7 9 mm o l ) のテトラヒ ドロフラン （2m l ) 溶液に加え、 室 温で 24時間反応させた。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 水層を 酢酸： ϋチルで抽出した後、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を溜去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一を用いて精製し、 目的化合物 0. 27 g (76%) を得た。
(d) チォフェン一 2—力ルボン酸 2— (4— (2— (4—メ トキシベンジロ キシ） フエニル） ピぺラジン— 1一ィル） ェチルアミ ド 2塩酸塩
実施例 74 (c) で得られたチォフェン— 2—カルボン酸 2— (4— (2— （4 ーメ トキシベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチルアミ ドを、 実施 例 67 (g) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的化合物をアモルファス として得た。
NM Rスぺク トル (270MHz,CDCl 3 ) δ ppm： 3.15-3.30(m,4H), 3.50-3.70(m,4H), 3.75- 3.81(m,2H),3.83(s3H),3.90-3.97(m,2H),5.07(s,2H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),
6.99(t,J=8.2Hz,2H), 7.05-7.15(m H), 7.34(c =8.4Hz，2H), 7.48(d,J=5.0Hz,lH),
8.05(d,J=2.9Hz,lH), 8.80(br s,lH), 12.25(br s,2H) . 実施例 75
チォフェン一 3—カルボン酸 2 - (4— (2— (4—メ トキシベンジロキシ） フ ェニル） ピぺラジン— 1—ィル） ェチルアミ ド 2塩酸塩
(例示化合物番号： 558)
実施例 74 (b) で得られた 2— (4— （2— （4—メ トキシベンジロキシ） フエ ニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチルァミン及びチォフェン一 3—力ルボン酸を、 実 施例 74 (c) と同様に反応させ、 後処理することにより、 チオフヱンー 3—カルボ ン酸 2— (4 - (2 - (4—メ トキシベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン一 1一 ィル） ェチルアミ ドを得た。 これを塩酸塩とすることにより目的化合物をァモルファ スとして得た。
NMRスぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm： 3.35-3.45(m,2H), 3.50-3.78(m,6H), 3.81(s3H)， 3.85-3.90(m,2H), 4.05-4.30(m,2H), 5.20(s,2H), 6.85-7.08(m,4H), 7.15- 7.35(m，2H)， 7.40(d,J=8.7Hz,2H), 7.48(dJ=7.6Hz,lH), 7.68(dd，J=7.6HzJ=2.4Hz,lH), 8.29(d,J=3.5Hz,lH). '(Hl's)orん '(ΗΙ'ΖΗ ん =f'l)00'ん '(HZ'zH9'8=f'P)68-9 9 '(Ηΐ'∞)ΖΓ9-60·9
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(b) 3— (4— (2— （3, 4—ジメ トキシベンジロキシ） フエニル） ピペラ ジン— 1—ィル) プロピルァミン
実施例 80 (a) で得られた 1一 （2— （3， 4—ジメ トキシベンジロキシ） フエ ニル） ピぺラジン及び 2— (3—ブロモプロピル） イソインドールー 1， 3—ジオン を、 実施例 1 (e) 、 次いで実施例 1 (ί) と同様に反応させ、 後処理することによ り、 目的化合物を得た。
(c ) 1—メチル一 1 Η—ピロ一ルー 2—カルボン酸 3— (4— (2 - (3， 4—ジメ トキシベンジロキシ) フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） プロピルァミ ド 2塩酸塩
実施例 80 (b) で得られた 3— （4— (2- (3， 4—ジメ トキシベンジロキ シ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） プロピルアミン及び 1一メチル一 1 H—ピロ ール一 2—カルボン酸を、 実施例 74 (c) と同様に反応させ、 後処理することによ り、 1—メチルー 1 H—ピロ一ルー 2—カルボン酸 3— （4— (2— (3， 4—ジ メ トキシベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン一 1 ル） プロピルアミ ドを得た。 これを塩酸塩とすることにより目的化合物をアモルファスとして得た。
NMRスぺク トル (270MHz，CDCl 3 ) δ ppm： 2.10-2.20(m,2H), 3.10-3.30(m,4H), 3.45- 3.65(m,6H), 3.75-3.85(m,2H), 3.88(s,3H)， 3.90(s,3H), 3.93(s H), 5.11(s,2H), 6.06- 6.08(m,lH)， 6.70(s,lH), 6.80-7.25(m,8H), 7.61(br s,lH), 12.30(brs,2H) . 実施例 8 1
1—メチル一 1 H—ピロ一ル一 2—力ノレボン酸 3 - (4— (2— (2—メ トキシ ベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン一 —ィル） プロピルァミ ド 2塩酸塩
(例示化合物番号： 1 575)
(a) 1 - (2- (2—メ トキシベンジロキシ) フエニル） ピぺラジン 実施例 23 (a) で得られた 1— (4— (2—ヒ ドロキシフエニル） ピぺラジン一 1一ィル） エタノン及び 1—クロロメチルー 2—メ トキシベンゼンを、 実施例 1 (a) 、 次いで、 実施例 67 (d) と同様に反応させ、 後処理することにより、 目的 、¾ — ε ' τ ^y . y ( / ） -z m^^ =>-^ (-^£. (^^ ^ ^^ - ) -z) - 1 - ^ ^ ） i mm
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( c ) 1ーメチルー 1 H—ピロ一ノレ一 2—カルボン酸 4— (4一 （2— ( 2 - メ トキシベンジロキシ) フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） プチルァミ ド 2塩酸塩 実施例 8 5 (a) で得られた 1—メチル一 1 H—ピロ一ル一 2—力ルボン酸 4一
(4一 （2—ヒ ドロキシフエ-ル） ピぺラジン— 1—ィル） ブチルアミ ド及び実施例 8 5 (b) で得られた 2—メ トキシベンジルブロミ ドを、 実施例 1 (a) と同様に反 応させ、 後処理することにより、 1—メチルー 1 H—ピロ一ル一 2—カルボン酸 4 - (4— (2— （2—メ トキシベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブ チルアミ ドを得た。 これを塩酸塩とすることにより目的化合物をアモルファスとして 得た。
NMRスぺク トル (270MHz，CDCl 3 ) δ ppm： 1.62-1.89(br s,2H), 1.91-2.18(br s,2H), 2.92-3.17(br s,2H), 3.17-3.38(br s,2H)， 3.38-3.72(m，6H)， 3.72-3.92(m,2H), 3.87(s H), 3.94(s3H), 5.20(s,2H), 6.09(m,lH), 6.80-7.22(m,8H), 7.25-7.50(m,2H) . 実施例 86
1—メチルー 1 H—ピロ一ル一 2—力ルボン酸— 4 - (4— (2 - (3, 4—ジメ トキシベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン— 1—ィル） ブチルアミ ド 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 6 3 6)
実施例 8 5 (a) で得られた 1—メチルー 1 H—ピロ一ル— 2—カルボン酸 4— (4— (2—ヒ ドロキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルアミ ド及び 4—ク ロロメチルー 2—ジメ トキシベンゼンを、 実施例 1 (a) と同様に反応させ、 後 処理することにより、 1一メチル一 1 H—ピロ一ルー 2—力ルボン酸 4— (4—
(2— (3， 4—ジメ トキシベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチ ルアミ ドを得た。 これを塩酸塩とすることにより目的化合物をアモルファスとして得 :290/86df/寸 l£
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( b ) 5-HT！ A受容体結合試験
雄性ウィスター系ラッ ト （体重 200〜250 g) を断頭した後、 脳より海馬を取 り出し、 組織重量の 20倍量の氷冷したトリス塩酸緩衝液 （50mMトリス、 pH7. 7) を加えホモジナイズ （ポリ トロン、 セット 3、 10秒間） した。 ホモジネートを 遠心 （39， 800 X g、 1 5分間、 4°C) した後、 沈降した膜をトリス塩酸緩衝液 で懸濁し、 37°Cで 10分間インキュベートした。 遠心 （39， 800 X g、 1 5分 間、 4°C) を 2回繰り返し洗浄した後、 沈降した膜をレセプタ一標品とした。 膜は、 トリス緩衝液に懸濁 （3〜1 0mg p r o t e i n/m 1 ) させ、 実験まで— 8 0°Cで凍結して保存した。
選択的 5—HT 1八受容体ァゴニストであるトリチウムでラベルした 8—ヒ ドロキ シ一 2—ジプロピルアミノテトラリン （以下 [ 3H] - 8 -OH-DP AT] と略 す、 最終濃度 0. 6 n M) および種々の濃度 （10一 10 〜10一 7 M) の化合物 を、 トリス塩酸緩衝液に懸濁させたレセブタ一標品 （0. l mg p r o t e i n) に加え、 25°Cで 40分間インキュベートした （反応容量は 0. 5m l とした） 。 反 応終了後、 濾過法 （予め 0. 1 %ポリェチレニミン処理した GF/Bフィルタ一を使 用） により膜を分離し、 膜に結合した放射活性を液体シンチレーシヨンカウンターに て測定した。 10 μΜ8— OH— DP AT存在下での [ 3 H] — 8— OH— DPA Tの膜への結合を非特異結合とし、 特異結合は、 [ 3H] — 8— OH— DPATの 全結合量からの非特異結合の差として求めた。 上記試験の結果、 特に表 2に記載の化合物群に、 両受容体に対する高い親和性 が見られた。 1 7 1
【表 2】
受容体結合試験
被検化合物 5— h Γ 2 ¾谷体 5 - H T 1 A受容体
i し u ( n M) T i Cし 5 0 丄 ノ 実施例 1 1 3 2 • 4 実施例 2 8 . 3 0 . . 9 実施例 4 6 . 7 0 , . 9 実施例 9 1 8 3 . . 4 実施例 1 1 1 2 2 . , 8 実施例 1 2 1 7 5 実施例 2 1 2 4 . 7 実施例 2 2 3 . , 5 1 2
実施例 2 3 1 8 0 . 9 実施例 2 5 1 4 0 . 7 実施例 2 6 1 9 2 . 1 実施例 2 7 1 5 0 . 9 実施例 2 8 3 . 6 2 . 5 実施例 2 9 1 0 4 . 4 実施例 3 7 1 1 0 . 7 実施例 4 6 7 . 4 3 . 9 実施例 4 7 1 7 1 . 1 実施例 4 9 3 . 5 1 4
実施例 5 0 5 . 7 0 . 5 実施例 5 1 4 . 6 3 . 4 実施例 5 5 1 5 1 . 5 実施例 5 6 1 1 1 . 7 実施例 5 7 1 4 1 6
実施例 5 8 1 4 0 . 4 実施例 6 0 2 . 9 0 . 6 実施例 6 1 3. 4 0. 7
実施例 6 2 2. 0 2. 6
実施例 6 3 1. 5 0. 5
実施例 6 5 1 8 7. 2
実施例 6 7 0. 4 1 1
実施例 70 1. 8 1 1
実施例 73 1. 2 0
実施例 7 8 0 4 2
実施例 7 9 8 4
実施例 8 0 6 , 9 5
実施例 8 2 5 5 4
実施例 8 3 7 7 0
実施例 84 9 0
実施例 8 5 4
実施例 8 6 3 0
試験例 2
抗不安作用 （精神的ストレス負荷時に於ける大脳皮質脳波の記録）
1群 4〜 6匹のウィスター系雄性成熟ラット （体重2 50〜3 90 §、 日本 S L C) を用い、 サイコファーマコロジ一， 第 7 1巻， 第 1 1 7頁 （1 980年）
[Psychopharmacol., 71, 117 (1980).]に記載の I wa t aらの方法を一部改変して実験を 行なった。
ペントバルビタ一ノレ （pentobarbital)麻酔 （50mg/k g、 i . p . ) 下に動物を 脳定位固定装置 （SN— 7、 成茂） 上に固定し、 頭皮を切開して頭蓋骨を露出させ、 感覚運動野に 1対の銀球電極 （直径： 0. 5mm) を装着し、 ネジ釘及びアース電極 と共に歯科用セメントで固定した上、 9ピンのソケットにハンダ付けし、 歯科用セメ ントで固定した。 感染を防ぐ目的でペニシリン G (penicillineG, 1 0， 000 U) を 筋注し、 術後少なくとも 1週間を経過して傷口が治癒した後に実験に使用した。 実験に当たっては、 床にグリッド （直径： 5mm、 間隔： 1 0mm) を設置した透 明なアク リル製観察箱 （200 X 300 X 50 Omm、 刺激ケージ） の中に動物を入 れ、 45秒間放置した後に 1 5秒間電撃 （持続 0. 3ミリ秒、 10 OVの矩形波パル スを 10Hzの頻度） を与え、 電撃を断つと同時に動物を飼育ケージに戻した。 この 操作を 1分毎に約 1 5回繰り返した後に刺激ケージに電撃を与えることなく動物を入 れ （精神的ス トレス負荷） 、 1 0秒間の脳波を記録し、 周波数解析してそのパワーを ATAC 450 (日本光電） を用いて解析した。 別に飼育ケージの中でも同じ時間
(10秒間） の脳波を記録解析し、 ス トレス負荷時に於ける α波 （7. 5Ηζ〜1 3 Η ζ ) 帯域成分が安静時飼育ケージ内の 1 30 %以上の動物のみを選択して薬剤効果 を調べる実験に用いた。 尚、 被験薬物または溶媒投与後 1 5、 30、 45及び 60分 後に動物をス トレス負荷ケージ内に入れ、 上記の時間の脳波を記録、 周波数解析した。 統計解析はェクセルの対の t検定 （Students paired t-test， MS excel v.5) を行ない、 P < 0. 05の時、 有意差ありと判定した。 結果を表 3に示す。
【表 3】
抗不安作用 （精神ス トレスに対する鎮静作用）
被検化合物 抗不安作用 （mg/k g)
(最小有効用量）
実施例 28 10 (I P)
実施例 37 10 (PO)
実施例 46 10 ( I P)
実施例 47 10 (PO)
実施例 50 10 (PO)
実施例 55 10 (PO)
実施例 58 1 0 (PO)
実施例 63 10 (PO)
試験例 3
1— (2. 5—ジメ トキシ一 4 3 ドフエニル） 一2—ァミノプロパン （以下、
DO I と略す） 誘発 h e a d — t w i t c h—(DO I拮抗作用） d d y雄性マウス （3週齢で入荷、 日本 S LC) を入荷後 1週間経過してから、 1 群 5〜7匹使用した。 DO I塩酸塩 （RB I ) は生理食塩水に溶解させたものを用い た。 時に実験前日の夕刻より絶食を課した 3 被験化合物の用量は通常公比 3により 3 用量を設定した。 被験化合物を経口投与して一定時間後、 DO I塩酸塩 （2. 5mg /k g) を腹腔内に投与し、 その直後から 1 0分間の h e a d t w i t c h数を測 定した。 投与容量はいずれも 1 Om 1 Zk gとした。 溶媒投与群の平均 h e a d t w i t c h数の半分に h e a d t w i t e h数を抑制する用量 （ED 50) を医薬 統計学一医薬品開発の統計学， 第 91頁， （ 1 988年） に記載のフイラ一 （Fieller) の定理による方法により求めた。 結果を表 4に示す。
【表 4】
D O I拮抗作用
被検化合物 E D 50 (m g / k g )
実施例 28 6. 4
実施例 37 3. 4
実施例 46 7. 6
実施例 47 4. 7
実施例 50 2. 9
実施例 5 1 7 , 5
実施例 55 0 6
実施例 58 5 0
実施例 63 6 5
試験例 4
薬剤により誘発された徘徊に対する抑制
d dY系雄性成熟マウス （体重 26〜32 g、 日本 S LC) を 1群 5〜 6匹使用し た。
(a) スコポラミン （Scopolamine ) 投与後の運動量：
被験化合物を経口投与し、 その直後に動物を 1匹ずつ運動量測定装置 （SCANE W
175
T MV— 10 TW ；東洋産業） のケージに入れ、 1 5分後に塩酸スコポラミン (0. 3mgZk g、 s . c . ) を投与した。 スコポラミン投与 5分後から 30分後 まで 25分問運動量を測定し、 5分問毎に集計した。 被験化合物の有効判定は以下の とおり行なった。 薬物 X時間経過の 2要因分散分析を行い、 算出した薬物効果とくり 返し効果の平方和を用いてダネット （Dunnet) の表に従い、 5 %有意水準の臨界値を 求めた。 各時間毎の被験化合物の平均値と対照群の平均値の差が臨界値を越えたもの を有意点とし、 その有意点が 10分以上連続する検体について有効と判定した。 また スコポラミン投与 5分後から 1 5分後までの総運動量を測定し、 対照群の総運動量に 対する百分率を抑制値とした。
( b ) ケタミン （Ke mine) 投与後の運動量：
被験化合物を経口投与 1 5分後に塩酸ケタミン （40mgZk g、 i . p. ) を投 与した。 ケタミン投与 5分後から 40分後まで 35分間運動量を測定し 5分間毎に集 計した。 有効判定はスコポラミンの場合と同様に行なった。 抑制率はケタミン投与 1 0分後から 30分後までの総運動量を測定し、 対照群の総運動量に対する百分率で示 した。 その他はスコポラミンの場合と同様に実験を行なった。 結果を表 5に示す。
【表 5】
薬剤により誘発された徘徊に対する抑制効果
被検化合物 スコポラミン誘発徘徊抑制の ケタミン誘発徘徊抑制の
最小有効用量 最小有効用量
(mg/k g， PO) (mg/k g， PO)
実施例 28 3 3
実施例 37 3 10
実施例 46 10 3
実施例 47 10
実施例 50 3 3
実施例 5 1 10 10
実施例 55 10 10 実施例 58 0 10
実施例 63 3 3
製剤例 1
ハ一ドカプセル剤
5 Omgの粉末状の実施例 50の化合物、 1 28. 7 mgのラク ト一ス、 70 mgの セルロース及び 1. 3mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、 60メッシュのふ るいを通した後、 この粉末を 25 Omgの 3号ゼラチンカプセルに入れ、 カプセル剤 とする。 製剤例 2
錠剤
5 Omgの粉末状の実施例 50の化合物、 1 24mgのラク ト一ス、 25mgのセル ロース及び lmgのステアリン酸マグネシウムを混合し、 打錠機により打錠して、 1 錠 20 Omgの錠剤とする。 この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
[産業上の利用可能性] 本発明のピぺラジン誘導体 （ I ) は、 優れた 5— HT 2 受容体拮抗作用及び 5— HT 1 A受容体作動作用を併せ持ち、 且つ、 毒性も弱いので、 痴呆症周辺症状の治療 剤又は予防剤 [譫妄治療剤若しくは予防剤 （特に治療剤） 、 譫妄の周辺症状 （例えば 徘徊等） に対する治療剤若しくは予防剤 （特に治療剤） 又は幻覚若しくは妄想に対す る治療剤若しくは予防剤 （特に治療剤） ] 、 不安若しくは鬱症状等に対する向精神作 動薬剤或は乗り物酔いの予防剤等の、 精神神経症状の治療剤又は予防剤 （特に治療 剤） として有用である。 本発明の化合物 （ I) 又はその薬理上許容される塩類を精神神経症状の治療剤又は 予防剤として使用する場合には、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、 賦 形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等に よる経口的又は注射剤等による非経口的に投与することができる。 これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニット、 ソルビッ 卜のような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 α一デンプン、 デキ ス トリン、 カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、 低 置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 カル ボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 内部架橋カルボ キシメチルセルロースナトリゥムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス トラン；プルラン；軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 メタ珪酸アルミン酸マグ ネシゥムのような珪酸塩類； リン酸カルシウムのようなリン酸塩類；炭酸カルシウム のような炭酸塩類；硫酸カルシウムのような硫酸塩類等） 、 結合剤 （例えば、 前記の 賦形剤：ゼラチン：ポリビニルピロリ ドン；マグロゴール等） 、 崩壊剤 （例えば、 前 記の賦形剤； クロスカルメロースナトリゥム、 カルボキシメチルスターチナトリゥム、 架橋ポリビュルピロリ ドンのような化学修飾された、 デンプン、 セルロース誘導体 等） 、 滑沢剤 （例えば、 タルク ； ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、 ステアリ ン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩； コロイ ドシリカ ； ビーガム、 ゲイ口 ゥのようなラックス類；硼酸； グリココール； フマル酸、 アジピン酸のようなカルボ ン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリゥム塩類；硫酸ナトリウムの ような硫酸塩類； ロイシン； ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネシウムの ようなラウリル硫酸塩類；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤にお けるデンプン誘導体等） 、 安定剤 （例えば、 メチルパラベン、 プロピルパラベンのよ うなパラォキシ安息香酸エステル類； クロロブタノール、 ベンジルアルコール、 フエ ニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム ； フエノール、 クレゾールのようなフ; ノール類；チメロサール；無水酢酸； ソルビン酸等） 、 矯味 矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等） 、 希釈剤、 注射剤用溶 剤 （例えば、 水、 エタノール、 グリセリン等） 等の添加剤を用いて周知の方法で製造 される。 その使用量は症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 1回当り 下限 l m g (好適には、 1 0 m g ) 、 上限 2 0 0 0 m g (好適には、 4 0 0 m g ) を、 静脈内投与の場合には、 1回当り下限 0 . l m g (好適には、 l m g ) 、 上限 5 0 0 mg (好適には、 30 Omg) を成人に対して、 1 日当り 1乃至 6回症状に応じて投 与することが望ましい。

Claims

請 求 の 範 囲
一般式
Figure imgf000181_0001
{式中、 R l は、 C 6 —C 4ァリール基、 同一又は異なって下記置換基群ひより 選択される置換基を 1乃至 3個有する C 6 —C i 4ァリール基、 5員乃至 6員環の 飽和複素環基 （当該複素環は 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を含 む） 、 同一又は異なって下記置換基群 αより選択される置換基を 1乃至 3個有する 5 員乃至 6員環の飽和複素環基 （当該複素環は 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しく は硫黄原子を含む） 、 5員乃至 6員環の芳香族複素環基 （当該複素環は、 同一又は異 なって、 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を含む） 、 或は同一又は 異なって下記置換基群ひ よ り選択される置換基を 1乃至 3個有する 5員乃至 6員環の 芳香族複素環基 （当該複素環は、 同一又は異なって、 1又は 2個の酸素原子、 窒素原 子若しくは硫黄原子を含む） を示し、
2 £1及び1^ 2 15は、 同一又は異なって、 水素原子又は C i - C 6 アルキル基を 示し、
R 3 は、 水素原子又は C丄 - C 6 アルキル基を示し、
R 4 は、 C 6 —。 1 4ァリール基、 同一又は異なって下記置換基群) 3より選択さ れる置換基を 1乃至 3個有する C 6 — C 1 4ァリール基、 5員乃至 6員環の飽和複 素環基 （当該複素環は 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を含む） 、 同一又は異なって下記置換基群 3より選択される置換基を 1乃至 3個有する 5員乃至 6員環の飽和複素澴基 （当該複素環は 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄 原子を含む） 、 5員乃至 6員環の芳香族複素環基 （当該複素環は、 同一又は異なって、 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を含む） 或は同一又は異なって下 記置換基群 3より選択される置換基を 1乃至 3個有する 5員乃至 6員澴の芳香族複素 環基 （当該複素環は、 同一又は異なって、 1又は 2個の酸素原子、 窒素原子若しくは 硫黄原子を含む） を示し、
R 5 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 C "i -C 6 アルキル基、 C i -C 6 アル コキシ基又は C 2 -C 7 アルコキシカルボ二ル基を示し、
mは、 1乃至 3の整数を示し、
nは、 1乃至 6の整数を示し、
Xは、 炭素原子又は窒素原子を示し、
置換基群 αは、 ハロゲン原子、 C i -C 6 アルキル基、 -C 6 アルコキシ 基、 水酸基又は保護された水酸基を示し、
置換基群 13は、 ハロゲン原子、 C i -C 6 アルキル基又は C i -C 6 アルコキ シ基を示す。 } を有するピぺラジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
2. R 1 力；、 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 -C 4 アルキル、
C！ -C 4 アルコキシ、 水酸基及びアルカノィルォキシからなる群より同一又は異 なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 フエニル基又はナフチル基； 2—ピ ロリジニル基又は 2—ピペリジル基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びェ トキシからなる群より選択される一つの置換基を有する 2—ピロリジニル基又は 2— ピペリジル基； ピロリル基、 フリル基、 チェニル基又はピリジル基；或は、 弗素、 塩 素、 C i -C 4 アルキル、 C i -C 4 アルコキシ、 水酸基及びアルカノィルォキ シからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 ピロリ ル基、 チェニル基、 ィソキサゾリル基又はピリジル基である請求の範囲第 1項に記載 のピペラジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
3. R 1 力；、 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 -C4 アルキル、
C！ -C4 アルコキシ及び水酸基からなる群より同一又は異なって選択される 1又 は 2個の置換基を有するフエニル基； ピロリル基、 フリル基、 チェニル基又はピリジ ル基；或は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より選 択される一つの置換基を有する、 2—ピロリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 4—イソキサゾリル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基又は 4一ピリジル基である 請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
4. R 1 が、 フエニル基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシ からなる群より選択される一つの置換基を有するフエ-ル基； 2—フリル基、 2—チ ェニル基、 3—チェニル基、 2—ピリジル基、 3 _ピリジル基又は 4—ピリジル基； 或は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より選択され る一つの置換基を有する、 2—ピロリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 4— ィソキサゾリル基、 2—ピリジル基、 3 _ピリジル基又は 4—ピリジル基である請求 の範固第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
5. R 1 力 フエニル基； 3—フルオロフェニル基、 4—メチノレフエニゾレ基、 3 —メ トキシフエニル基又は 4—メ トキシフエ二ル基； 2—フリル基、 2 _チェニル基、 3一チェニル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基又は 4—ピリジル基；或は、 3 - メ トキシ一 2—チェニル基である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はそ の薬理上許容される塩。
6. R 2 a及び R 2 b力；、 同一又は異なって、 水素原子又は d -C4 アルキル 基である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
7. R2 a及び R2 bが、 同—又は異なって、 水素原子、 メチル基又はェチル基で ある請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
8. R2 a及び R 2 bが、 水素原子である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘 導体又はその薬理上許容される塩。
9. R 3 力 永素原子又は -C 4 アルキル基である請求の範囲第 1項に記載 のピペラジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
10. R3 力;、 水素原子、 メチル基又はェチル基である請求の範囲第 1項に記載 のピぺラジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
1 1. R3 力 水素原子である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又は その薬理上許容される塩。
1 2. R4 力 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 -C4 アルキル 及び C丄 -C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個 の置換基を有する、 フエニル基又はナフチル基； 2—ビラゾリジニル基又は 2—ピぺ リジル基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より選択 される一つの置換基を有する 2—ビラゾリジニル基又は 2—ピペリジル基； ピロリル 基、 チェニル基、 イソキサゾリル基又はピリジル基；或は、 弗素、 塩素、 C i — C 4 アルキル及び Cェ -C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択され る 1又は 2個の置換基を有する、 ピロリル基、 チェ-ル基、 イソキサゾリル基又はピ リジル基である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許容され る塩。
13. R4 力 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 — C4 アルキル 及び C丄 一 C4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個 の置換基を有するフエニル基： ピロリル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基又はピリ ジル基；或は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より 同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 2—ピロリル基、 2—チ ェニル基、 3—チェニル基、 4—イソキサゾリル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル 基又は 4一ピリジル基である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬 理上許容される塩。
14. R4 、 フエニル基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキ シからなる群より選択される一つの置換基を有するフエニル基； ピロリル基、 チェ二 ル基、 ィソキサゾリル基又はピリジル基； 1—メチル— 2—ピロリル基又は 3， 5— ジメチルー 4—ィソキサゾリル基である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体 又はその薬理上許容される塩。
1 5. R4 力 フエニル基； 2—ピロリル基、 2—チェ-ル基、 3—チェニル基、 2—ピリジル基、 3 _ピリジル基又は 4—ピリジル基；或は 1一メチル— 2—ピロリ ル基である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
1 6. R5 力；、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 -C4 アルキル基、 じェ -C4 アルコキシ基又は C 2 -C 5 アルコキシカルボニル基である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
1 7. R5 力 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ 基、 エトキシ基、 メ トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である請求の範囲 第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
1 8. R5 力 、 水素原子、 塩素原子、 メチル基又はメ トキシ基である請求の範囲 第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
1 9. R 5 が水素原子である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はそ の薬理上許容される塩。
2 0. mが 1である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許 容される塩。
2 1 . nが 2乃至 4の整数である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又は その薬理上許容される塩。
22. nが 4である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許 容される塩。
2 3. Xが炭素原子である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬 理上許容される塩。
2 4. R l 力；、 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 - C 4 アルキル、 C ！ - C 4 アルコキシ、 水酸基及びアルカノィルォキシからなる群より同一又は異 なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 フエニル基又はナフチル基； 2—ピ ロリジニル基又は 2—ピペリジル基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びェ トキシからなる群より選択される一つの置換基を有する 2—ピロリジニル基又は 2— ピペリジル基； ピロリル基、 フリル基、 チェニル基又はピリジル基；或は、 弗素、 塩 素、 C ;L -C 4 アルキル、 - C 4 アルコキシ、 水酸基及びアルカノィルォキ シからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 ピロリ ル基、 チェニル基、 ィソキサゾリル基又はピリジル基であり、
1¾ 2 3及び1¾ 2 13カ 同一又は異なって、 水素原子又は C 丄 -C 4 アルキル基で あり、
R 3 力 水素原子又は C -C 4 アルキル基であり、
R 4 、 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 -C 4 アルキル及び C 1 ~C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換 基を有する、 フヱニル基又はナフチル基； 2—ビラゾリジニル基又は 2—ピペリジル 基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より選択される 一つの置換基を有する 2 -ビラゾリジニル基又は 2—ピぺリジル基； ピロリル基、 チ ェニル基、 イソキサゾリル基又はピリジル基；或は、 弗素、 塩素、 -C 4 アル キル及び C丄 -C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 ピロリル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基又はピリジル基 であり、
R 5 、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 - C 4 アルキル基、 - C 4 アルコキシ基又は C 2 - C 5 アルコキシカルボニル基であり、
nが、 2乃至 4の整数である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその 薬理上許容される塩。
2 5 . R 1 力、 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 じ丄 - C 4 アルキル、 C！ - C 4 アルコキシ、 水酸基及びアルカノィルォキシからなる群より同一又は異 なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 フユニル基又はナフチル基； 2—ピ ロリジニル基又は 2—ピペリジル基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びェ トキシからなる群より選択される一つの置換基を有する 2 _ピロリジニル基又は 2— ピペリジル基； ピロリル基、 フリル基、 チェニル基又はピリジル基；或は、 弗素、 塩 素、 - C 4 アルキル、 じ丄 — C 4 アルコキシ、 水酸基及びアルカノィルォキ シからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 ピロリ ル基、 チェニル基、 ィソキサゾリル基又はピリジル基であり、
R 2 a及び R 2 b 、 水素原子であり、
R 3 力 水素原子であり、
R 4カ、 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 C 一 C 4アルキル及び C丄 _ C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を 有する、 フエニル基又はナフチル基； 2—ビラゾリジニル基又は 2—ピペリジル基； 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より選択される一つ の置換基を有する 2 -ビラゾリジニル基又は 2―ピぺリジル基； ピロリル基、 チェ二 ル基、 イソキサゾリル基又はピリジル基；或は、 弗素、 塩素、 - C 4 アルキル 及び C 1 一 C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個 の置換基を有する、 ピロリル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基又はピリジル基であ り、
R 5 i 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 メ トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、
nが、 2乃至 4の整数である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその 薬理上許容される塩。
2 6 . R 1 力 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 じ丄 - C 4 アルキル、 C！ - C 4 アルコキシ及び水酸基からなる群より同一又は異なって選択される 1又 は 2個の置換基を有するフヱニル基； ピロリル基、 フリル基、 チェニル基又はピリジ ル基；或は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より選 択される一つの置換基を有する、 2—ピロ リル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 4 f ソキサゾリル基、 2—ピリジル基、 3 —ピリジル基又は 4—ピリジル基であり、 R 2 a及び R 2 bが、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基又はェチル基であり、
R 3 、 水素原子、 メチル基又はェチル基であり、
R 4 、 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 じ 丄 - C 4 アルキル及び C 1 - C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換 基を有するフヱニル基； ピロリル基、 チェニル基、 ィソキサゾリル基又はピリジル 基；或は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より同一 又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 2—ピロリル基、 2—チェ二 ル基、 3 -チェニル基、 4—イソキサゾリル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基又 は 4—ピリジル基であり、
R 5 力 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 メ トキシカルボエル基又はエトキシカルボニル基であり、
nが、 2乃至 4の整数である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその 薬理上許容される塩。
2 7 . R l 力、 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 - C 4 アルキル、 C I - C 4 アルコキシ及び水酸基からなる群より同一又は異なって選択される 1又 は 2個の置換基を有するフエニル基； ピロリル基、 フリル基、 チェニル基又はピリジ ル基；或は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より選 択される一つの置換基を有する、 2—ピロ リル基、 2 _チェニル基、 3—チェニル基、 4—イソキサゾリル基、 2—ピリジル基、 3 —ピリジル基又は 4—ピリジル基であり、
R 2 a及び R 2 b力 水素原子であり、
R 3 1S 水素原子であり、
R 4 力 フエニル基又はナフチル基；弗素、 塩素、 - C 4 アルキル及び C 1 - C 4 アルコキシからなる群より同一又は異なって選択される 1又は 2個の置換 基を有するフエニル基； ピロリル基、 チェニル基、 ィソキサゾリル基又はピリジル 基；或は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より同一 又は異なって選択される 1又は 2個の置換基を有する、 2—ピロリル基、 2—チェ二 ル基、 3—チェニル基、 4一イソキサゾリル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基又 は 4 _ピリジル基であり、
R 5 が水素原子であり、
nが、 2乃至 4の整数である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその 薬理上許容される塩。
2 8 . R 1 力、 フエニル基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキ シからなる群より選択される一つの置換基を有するフエニル基： 2—フリル基、 2— チェニル基、 3—チェニル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基又は 4一ピリジル 基；或は、 弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシからなる群より選択 される一つの置換基を有する、 2—ピロ リル基、 2—チェニル基、 3 _チェニル基、
4—イソキサゾリル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基又は 4一ピリジル基であり、 R 2 a及び R 2 b 、 水素原子であり、
R 3 、 水素原子であり、
R 4 、 フヱニル基；弗素、 塩素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ及びエトキシから なる群より選択される一つの置換基を有するフエニル基； ピロリル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基又はピリジル基； 1 一メチル一 2—ピロリル基又は 3， 5—ジメチ ルー 4—ィソキサゾリル基であり、
R 5 が水素原子であり、
mが、 1であり、
nが、 2乃至 4の整数である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその 薬理上許容される塩。
2 9 . R 1 、 フエニル基； 3—フルオロフェニル基、 4—メチルフエニル基、
3—メ トキシフエ二ル基又は 4—メ トキシフエニル基； 2—フリル基、 2—チェニル 基、 3—チェニル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基又は 4—ピリジル基；或は、 3—メ トキシー 2—チェニル基であり、
R 2 a及び R 2 b力、 水素原子であり、 R 3 力 S、 水素原子であり、
R 4 力 フヱニル基； 2—ピロリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 2— ピリジル基、 3—ピリジル基又は 4一ピリジル基；或は 1—メチル一 2—ピロリル基 であり、
R 5 が水素原子であり、
mが、 1であり、
nが、 2乃至 4の整数であり、
Xが炭素原子である請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許 容される塩。
30. 下記群より選択される、 請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン誘導体又はそ の薬理上許容される塩：
N- (2— (4— ( 2—ベンジロキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチル） ベンズァミ ド、
N- (4— (4一 （2—ベンジロキシフエニル） ピぺラジン一 1一^ fル） ブチル） ベンズァミ ド、
1 H—ピロ一ル一 2—カルボン酸 4— (4— (2—ベンジロキシフエ-ノレ） ピぺ ラジン一 1 fル） ブチルアミ ド、
1一メチル一 1 H—ピロ一ノレ一 2—力ゾレボン酸 4— (4— (2—ベンジロキシフ ェニル） ピぺラジン— 1—ィル） ブチルアミ ド、
N— (2— (4— （2— （3—メ トキシベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン一 1 —ィル） ェチル） ベンズアミ ド、
N— (3— (4— (2— (3—メ トキシベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン一 1 —ィル） プロピル） ベンズアミ ド、
N- (4 - (4— (2— (3—メ トキシベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン一 1 —ィル） ブチル） ベンズアミ ド、
1—メチル一 1 H—ピロ一ル一 2—カルボン酸 2— (4— (2— （3—メ トキシ ベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン— 1一ィル） ェチルアミ ド、
1—メチル一 1 H—ピロ一ルー 2—カルボン酸 4— (4一 （2— （3—メ トキシ ベンジロキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルアミ ド、 1 _メチル一 1 H—ピロール一 2—カルボン酸 2— ( 4— ( 2 - (チォフェン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチルアミ ド、
1—メチルー 1 H—ピロール一 2—カルボン酸 3— （4一 （2— （チォフェン一
2—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1一^ ル） プロピルアミ ド、
1—メチル一 1 H—ピロール一 2—カルボン酸 4— ( 4一 ( 2 - (チォフェン一 2 fルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルアミ ド、
チォフェン一 2—カルボン酸 4一 （4— ( 2— (チォフェン一 2—ィルメ トキ シ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルアミ ド、
1 —メチルー 1 H—ピロール一 2—力ルボン酸 2— ( 4— ( 2— （チォフェン一
3—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチルアミ ド、
チォフェン一 2—カルボン酸 4— ( 4 - ( 2— (チォフェン一 3—ィルメ トキ シ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルアミ ド、
チォフェン一 3—力ルボン酸 4一 （4一 ( 2 - (チォフェン一 3—ィルメ トキ シ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルアミ ド、 及び
1—メチルー 1 H—ピロ一ル一 2—力ルボン酸 4— ( 4— ( 2— ( 4—メ トキシ チォフェン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ブチルアミ ド。
3 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許 容される塩を含有する、 精神神経症状の治療又は予防のための組成物。
3 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許 容される塩を含有する、 痴呆症周辺症状の治療又は予防のための組成物。
3 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許 容される塩を含有する、 譫妄の治療又は予防のための組成物。
3 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許 容される塩を含有する、 譫妄の周辺症状の治療又は予防のための組成物。
3 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許 容される塩を含有する、 幻覚若しくは妄想の治療又は予防のための組成物。
3 6 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許 容される塩を含有する、 不安若しくは鬱症状の治療又は予防のための組成物。
3 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許 容される塩を含有する、 乗り物酔いの予防のための組成物。
3 8 . 精神神経症状の治療又は予防のための医薬を製造するための、 請求の範囲第 1項乃至第 3 7項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許容される塩の使用。
3 9 . 痴呆症周辺症状の治療又は予防のための医薬を製造するための、 請求の範囲 第 1項乃至第 3 7項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許容される塩の使用。
4 0 . 譫妄の治療又は予防のための医薬を製造するための、 請求の範囲第 1項乃至 第 3 7項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許容される塩の使用。
4 1 . 譫妄の周辺症状の治療又は予防のための医薬を製造するための、 請求の範囲 第 1項乃至第 3 7項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許容される塩の使用。
4 2 . 幻覚若しくは妄想の治療又は予防のための医薬を製造するための、 請求の範 囲第 1項乃至第 3 7項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許容される塩の使用。
4 3 . 不安若しくは鬱症状の治療又は予防のための医薬を製造するための、 請求の 範囲第 1項乃至第 3 7項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許容される塩の使 用。
4 4 . 乗り物酔いの予防のための医薬を製造するための、 請求の範囲第 1項乃至第 3 7項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許容される塩の使用。
4 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 7項に記載のピペラジン誘導体又はその薬理上許 容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、 精神神経症状の治療方法又は予 防方法。
4 6 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 7項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許 容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、 痴呆症周辺症状の治療方法又は 予防方法。
4 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 7項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許 容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、 譫妄の治療方法又は予防方法。
4 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 7項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許 容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、 譫妄の周辺症状の治療方法又は 予防方法。
4 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 7項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許 容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、 幻覚若しくは妄想の治療方法又 は予防方法。
5 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 7項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許 容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、 不安若しくは鬱症状の治療方法 又は予防方法。
5 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 7項に記載のピぺラジン誘導体又はその薬理上許 容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、 乗り物酔いの予防方法。
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