WO1998039337A1 - Verfahren zur enantionmerenreinen anthracyclin synthese - Google Patents

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WO1998039337A1
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Paul Kreye
Ulrich Groth
Peter Eckenberg
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    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the object of the present invention is to find a regioselective and enantioselective method for the total synthesis of compounds of the formula I.
  • the invention relates to a process for the total synthesis of compounds of the formula I.
  • S 2 stands for any protective group, for example ter.
  • Butyldimethylsilyl in the presence of a base such as LHMDS and chlorodimethyl (N, N-dimethylamino) silane (DMACSi) is converted into a compound of the formula IV,
  • R 1 , R 2 , R 7 and R 8 independently of one another for hydrogen atom, OH, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C r C 8 ) alkoxy, R 3 for OH or (C r C 8 ) alkoxy ,
  • R 4 is for (C r C 6 ) alkyl, C (O) -CH 3 , -C (O) -CH 2 OS 2 or C (O) -CH 2 OH.
  • R 5 for OH, for oxygen atom,
  • S 1 for tert. Butyl, S 2 for a protective group, for example ter. Butyldimethylsilyl and S 3 for (C r C 6 ) alkyl or benzyl.
  • R 4 is -C (O) -CH 3 or -C (O) -CH 2 OH and
  • R 7 and R 8 each represent hydrogen atom.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compound of formula V from the compounds of formulas II and III.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compound of the formula II, which is characterized in that the compound of the formula (X)
  • the substituent S 1 stands for methyl, ethyl, tertiary butyl or benzyl
  • S 3 stands for (C r C 6 ) alkyl or benzyl.
  • the introduction of the propargyl substituent is achieved via a very regioselective ortho-lithiation of the 3-methoxybenzamide 1 with subsequent transmetallation onto Knochel's zinc / copper organyl (Singer and Knöchel, Chem. Rev. 93 (1993), pp. 2117-2188), which is alkylated with TMS propargyl bromide in 76% yield to compound 2.
  • the reduction to the aldehyde 3 is achieved with the aid of the At complex from DIBAH and n-BuLi (Kim and Ahn, J. Org. Chem. 49 (1984), pp. 1717-1724) in a yield of 62% (in addition approx. 24% educt reinsulated).
  • the overall yield of the silylated type 5 aromatic diinarate over all five stages is 33%, that of the methyl-substituted diyne is as high as 43% (over only four stages).
  • the compound of formula III can be obtained from quinic acid (Johnson et al. Synlett, 1990, page 209).
  • TBS stands for ter. Butyldimethylsilyl.
  • the reagent lithium hexamethyl disilazide (LHMDS) can be produced from n-butyl lithium and hexamethyl disilazane.
  • the invention also relates to the new compounds of the formulas II, IV and V which are suitable as intermediates in the total synthesis of anthracycline antibiotics of the formula I.
  • example 1
  • the cooling bath was removed and the course of the reaction was followed by thin layer chromatography until the alkynylaminosilane which had formed in the meantime had been completely consumed (about 18 h).
  • the reaction mixture was then freed from the solvent in vacuo (12 Torr / 35 ° C.), taken up in a little petroleum ether and freed of inorganic salts by column filtration over signed silica gel.
  • the crude product was then purified by distillation on the Kugelrohr apparatus or used directly.
  • AAV 2 Intramolecular cobalt-mediated [2 + 2 + 2] cycloaddition of alkenediines
  • the filtrate was dropped directly into a solution of 1.35 g (5.00 mmol) of iron trichioride (hexahydrate) in 10 ml of acetonitrile, cooled to -30 ° C. After 10 min, the mixture was cooled to -78 ° C. and decanted from the solid acetonitrile. This step was repeated three more times, the pentane phases were combined, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off in vacuo (12 Torr / 30 ° C.) and the residue was chromatographed on fine silica gel.
  • AAV 3 ortho-metallation / transmetallation / alkylation of 3-methoxy-N, N-diethylbenzamide (1)
  • the aqueous phase was extracted three times with 300 ml of diethyl ether, the combined organic phases with 300 ml of 1 N hydrochloric acid, sat. Washed sodium bicarbonate and sodium chloride solution, then dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo (15 Torr / 30 ° C). The residue was purified by column chromatography on fine keel gel (diethyl ether).
  • IR infrared spectrometer 298 or FT-IR 1600 from Perkin-Elmer & Co.
  • AMX 300 from Bruker
  • NMR signals The following abbreviations were used for the NMR signals: s (singlet), d, doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet).
  • the chemical shifts of the NMR spectra are given in ⁇ values and relate to tetramethylsilane or deuterochloroform or hexadeuterobenzene as the internal standard.
  • AB resonance lines were taken directly from the spectra and are uncorrected.
  • the d values of the secondary diastereomer were given in square brackets. Signals whose assignment is uncertain are marked with * .
  • the capillary gas chromatographic analyzes were carried out using a Fractovap 2300 gas chromatograph from Carlo Erba SpA, Rodano, Milan (Italy) and hydrogen as the carrier gas.
  • the program "Maestro" from Microsoft, (USA) was used to integrate the signals from the flame ionization detector.
  • Kieselgel 60 grain size 0.040 - 0.063, 240 - 400 mesh, from Macherey & Nagel,
  • the melting points were determined using a Dr. Tottoli from W. Büchi, Flavil (Switzerland) determined and are uncorrected.
  • the rotation values were measured in standard cuvettes using the Perkin-Elmer 241 polarimeter.
  • the concentration of BuLi solutions was determined by titration of a sample hydrolyzed in water against 0.1 N HCl.
  • Solvents were distilled and optionally dried. Reactions with organometallic compounds were carried out under dry and high-purity nitrogen or argon.
  • Solids and high-boiling oils were dried under a fine vacuum of 0.001 torr for 24 hours.
  • R r value 0.51 (diethyl ether).
  • R r value 0.61 (diethyl ether / petroleum ether 1: 4, Alox N ).
  • AAV 3 (B) was followed and 0.32 g (0.50 mmol) of endiin 7b and 0.11 g (0.61 mmol) of cyclopentadienyl cobalt bisethene were reacted in 30 ml of diethyl ether. After 2 h, the solvent was removed, taken up in 10 ml of diethyl ether / pentane (1: 1, degassed) and chromatographed on about 80 g of degassed Alox N. Two fractions of the diastereomeric complexes 9 (fraction 1: 49 mg, approx. 6: 1, fraction 2: 128 mg, 1: 2, total approx. 1: 1, determined on the basis of the isolated yields) were obtained with a total yield of complex 9 of 50%.
  • AAV 3 (B) was followed to cyclize methoxyendiine 7b. There were
  • Residue was taken up with diethyl ether / pentane 1: 2 and deactivated
  • MS (70 eV) (El): (m / z) 524.2 (1%, M + ), 481.2 (46%, M + -CH 3 CO), 467.2 (36%, M + - C 4 H 9 ) , 421.2 (76%, M + -4 CH 3 -CH 3 CO), 150.1 (96%), 104.1 (66%), 91.0 (100%).
  • MS (70 eV) (DCI): (m / z) 525.3 (8%, M + +1), 542.3 (100%, M + +18), 556.2 (1%, M + + 18 + 17).

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Abstract

Verbindungen der Formel (I) sind herstellbar unter Verwendung der Verbindungen der Formeln (II) und (III).

Description

Verfahren zur enantionmerenreinen Anthracyclin Synthese
Bekannte Verfahren zur Totalsynthese von Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
führen, zu racemischen Produkten (W.D. Wulff et al., Tetrahedron, 41 , 1985, Seiten 5813-5832; T.R. Kelly et al., Tetrahedron, 40, 1984, Seiten 4569-4577). Ein Verfahren zur enantioselektiven Totalsynthese der Verbindung der obengenannten Formel wird von Swenton et al. (Tetrahedron, 40, 1984, Seiten 4625-4632) beschrieben. Es wird hierbei eine Regioselektivität von nur 83:17 erreicht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es ein regioselektives und enantioselektives Verfahren zur Totalsynthese von Verbindungen der Formel I zu finden.
Es wurde nun gefunden, daß sich die Verbindungen der Formel I unter Verwendung einer kobaltvermittelten intramolekularen [2+2+2]-Cycloaddition schematisch wie folgt herstellen lassen:
Figure imgf000003_0002
Durch die Verbindung der beiden Grundfragmente, dem D-Ring-Diin und dem voll funktionalisierten A-Ring über die Silicium-Sauerstoffbrücke, ist die vollständige Regiokontrolle sichergestellt. Auch der Aufbau der stereogenen Zentren unter vollständiger Enantioselektivität ist durch eine "chiral pool" Synthese gesichert.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Totalsynthese von Verbindungen der Formel I
Figure imgf000004_0001
dadurch gekennzeichnet, daß
A) eine Verbindung der Formel II,
Figure imgf000004_0002
worin S1 für tert. Butyl und S3 für (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl stehen, mit einer Verbindung der Formel III,
Figure imgf000004_0003
worin S2 für eine beliebige Schutzgruppe steht, beispielsweise ter. Butyldimethylsilyl, in Anwesenheit von einer Base wie LHMDS und Chlordimethyl- (N,N-dimethylamino)silan (DMACSi) zu einer Verbindung der Formel IV umgesetzt wird,
Figure imgf000005_0001
B) die Verbindung der Formel IV in Anwesenheit eines Kobaltkomplexes wie Kobaltbisethenkomplex und Eisen(lll)-chlorid in die Verbindung der Formel V überführt wird,
Figure imgf000005_0002
C) die Verbindung der Formel V in das Chinon der Formel VI überführt wird,
Figure imgf000005_0003
D) in die Verbindung der Formel VI in Anwesenheit von HF/Pyridin zur Verbindung der Formel VII umgesetzt wird,
Figure imgf000005_0004
E) die Verbindung der Formel VII in Anwesenheit von Phenylborsäure und p- Toluolsulfonsäure zur Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird,
Figure imgf000006_0001
F) die Verbindung der Formel VIII in Anwesenheit von Wasserstoff und Acetanhydrid zur Verbindung der Formel IX umgesetzt wird,
Figure imgf000006_0002
G) die Verbindung der Formel IX zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird, dabei steht
R1, R2, R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, OH, (C1-C6)-Alkyl oder (CrC8)-Alkoxy, R3 für OH oder (CrC8)-Alkoxy,
R4 für (CrC6)-Alkyl, C(O)-CH3, -C(O)-CH2O-S2 oder C(O)-CH2OH. R5 für OH, für Sauerstoffatom,
S1 für tert. Butyl, S2 für eine Schutzgruppe, beispielsweise ter. Butyldimethylsilyl und S3 für (CrC6)-Alkyl oder Benzyl.
Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff atom, R2 für -O-CH,, R3 für OH,
R4 für -C(O)-CH3 oder -C(O)-CH2OH und
R7 und R8 jeweils für Wasserstoffatom stehen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel V aus den Verbindungen der Formeln II und III.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000007_0001
nach folgendem Schema zu einer Verbindung der Formel II umsetzt:
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
Der Substituent S1 steht dabei für Methyl, Ethyl, tertiär Butyl oder Benzyl, S3 steht für (CrC6)-Alkyl oder Benzyl.
Die Einführung des Propargylsubstituenten gelingt über eine sehr regioselektiv verlaufende ortho-Lithiierung des 3-Methoxybenzamids 1 mit anschließender Transmetallierung auf das Knochel'sche Zink/Kupferorganyl (Singer und Knöchel, Chem. Rev. 93 (1993), S. 2117-2188), welches mit TMS-Propargylbromid mit 76 % Ausbeute zur Verbindung 2 alkyliert wird. Die Reduktion zu dem Aldehyd 3 gelingt mit Hilfe des At-Komplexes aus DIBAH und n-BuLi (Kim und Ahn, J. Org. Chem. 49 (1984), S. 1717-1724) in einer Ausbeute von 62 % (außerdem werden noch ca. 24 % Edukt reisoliert).
Die Abspaltung der Trimethylsilylgruppe führt mit Tetrabutylammonium- hydrogensulfat/ Ammoniumfluorid in dem Zweiphasensystem Dichlormethan/Wasser quantitativ zu dem Propargylaromaten 4, an den wiederum quantitativ tertär- Butoxyacetylenid addiert wird.
Während die Methylierung des Alkoxids in situ zu 92 % gelingt, muß zur Silylierung der Alkohol isoliert werden.
Die Gesamtausbeute des silylierten Diinaromaten vom Typ 5 über alle fünf Stufen beträgt 33 %, die des methylsubstituierten Diins sogar 43 % (über nur vier Stufen).
Die Verbindung der Formel III läßt sich aus Chinasäure gewinnen (Johnson et al. Synlett, 1990, Seite 209). Der Begriff "TBS" steht für ter. Butyldimethylsilyl. Das Reagenz Lithiumhexamethyldisilazid (LHMDS) ist herstellbar aus n-Butyl-lithium und Hexamethyldisilazan. Im folgenden werden diese Abkürzungen verwendet:
TMS Trimethylsilyl,
TMEDA (N,N, N ', N ')-Tetramethylethylendiamin,
DIBAH Diisobutylaluminiumhydrid,
THF Tetrahydrofuran,
TBSCI Tert.-Butyldimethylsilylchlorid,
DMAP 1-N,N-Dimethylaminopyridin,
DMF Dimethylformamid.
Über eine Alkoxysilanierung werden die Verbindungen der Formel II und III zu dem Endiin der Formel IV verknüpft. Die nachfolgende kobaltvermittelte [2+2+2]- Cycloaddition/Dekomplexierung führt überraschenderweise zu dem Keton der Formel V. Dieses kann in sehr guten Ausbeuten von 79 % in das Chinon der Formel VI überführt werden. Von hier aus gelangt man in zwei Stufen zu dem cyclischen Boranat der Formel VIII, das nach Broodhurst (M.J. Broodhurst et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, (1982), Seite 2249 f.) in wenigen Stufen zu Verbindungen der Formel I und glykosylierten Verbindungen der Formel I, z.B. Daunomycin oder Doxorubicin, überführt werden kann.
Die großen Vorteile dieser Synthese sind die vollständige Regiokontrolle bei der Integration des D-Ringsubstituenten und die hohen Enantiomerenüberschüsse, die dadurch gesichert sind, daß als Ausgangspunkt die natürlich vorkommende Chinasäure dient. Darüber hinaus zeichnet sie sich durch eine hohe Konvergenz und durchgehend gute Ausbeuten aus.
Die Erfindung betrifft auch die neuen Verbindungen der Formeln II, IV und V, die sich als Zwischenverbindungen bei der Totalsynthese von Anthracyclinantibiotika der Formel I eignen. Beispiel 1
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 1 ): Alkoxysilanierung von Alkinen
Zu einer Lösung von 1.00 mol des Alkins in 1.00 I THF wurden bei -78°C 1.05 mol LHMDS (Lösung in n-Heptan bzw. THF) langsam zugetropft. Man ließ auf -30°C erwärmen und 45 min bei dieser Temperatur rühren. Nach Abkühlen der Lösung auf -78°C versetzte man mit 151.45 g (1.10 mol) Chlordimethyl-(N,N- dimethylamino)silan (DMACSi) und ließ über Nacht auf Raumtemp. erwärmen. Schließlich kühlte man wiederum auf -78°C ab und setzte 1.2 bis 1.5 mol des entsprechenden Cyclohexenols hinzu. Man entfernte das Kühlbad und verfolgte den Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch, bis das zwischenzeitlich gebildete Alkinylaminosilan vollständig verbraucht war (ca. 18 h). Anschließend wurde das Reaktionsgemisch am Vakuum (12 Torr/35°C) vom Solvens befreit, in etwas Petrolether aufgenommen und durch Säulenfiltration über signiertem Kieselgel von anorganischen Salzen befreit. Das Rohprodukt wurden dann am Kugelrohrapparat destillativ gereinigt oder direkt weiterverwendet.
Beispiel 2
AAV 2: Intramolekulare kobaltvermittelte [2+2+2] Cycloaddition von Alkendiinen
Methode A
Eine Lösung des Alkendiins (1.00 mmol) und 0.45 g (2.5 mmol) Cyclopentadienylko- baltdicarbonyl (Co1 ) in 30 ml Toluol oder Isooctan wurde bei -78°C entgast. Anschließend wurde die Lösung zum Sieden erhitzt und mit sichtbarem Licht (Diaprojektorenlampe Sylvania ELH 300 W, 110V) 3h lang bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum (0.01 Torr/20 °C) entfernt, der rotbraune Rückstand in 30 ml entgastem Pentan gelöst und über Celite filtriert. Das Filtrat tropfte man direkt in eine auf -30°C gekühlte Lösung von 1.35 g (5.00 mmol) Eisentrichlorid (Hexahydrat) in 10 ml Acetonitril. Nach 10 min wurde auf -78°C gekühlt und vom festen Acetonitril abdekantiert. Man wiederholte diesen Arbeitsschritt noch dreimal, vereinigte die Pentanphasen, trocknete über Magnesiumsulfat, destillierte das Solvens im Vakuum (12 Torr/30°C) ab und chromatographierte den Rückstand an feinem Kieselgel.
Methode B
Eine Lösung von 1.00 mmol des Endiins in 30 ml Pentan wurde bei -78°C entgast und bei dieser Temperatur mit 0.22 g (1.20 mmol) Cyclopentadienylkobaltbisethen (Co2) versetzt. Man ließ langsam auf Raumtemp. erwärmen und beobachtete den Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch. Das Lösungsmittel wurde am Vakuum (0.01 Torr/25°C) entfernt, der rotbraune Rückstand in 20 ml entgastem Pentan gelöst und über Celite filtriert. Das Filtrat tropfte man direkt in eine auf -30°C gekühlte Lösung von 1.35 g (5.00 mmol) Eisentrichiorid (Hexahydrat) in 10 ml Acetonitril. Nach 10 min wurde auf -78°C gekühlt und vom festen Acetonitril abdekantiert. Man wiederholte diesen Arbeitschritt noch dreimal, vereinigte die Pentanphasen, trocknete über Magnesiumsulfat, destillierte das Solvens im Vakuum (12 Torr/30°C) ab und chromatographierte den Rückstand an feinem Kieselgel.
Beispiel 3
A) AAV 3: ortho-Metallierung/Transmetallierung/Alkylierung von 3-Methoxy-N,N- diethylbenzamid (1)
Zu einer Lösung von 110.93 g (1.05 mol) TMEDA in 5.00 I THF gab man bei -78°C 0.85 I (1.10 mol) sec-BuLi (1.3 M Lösung in Cyclohexan). Nach 5 min wurden 207.27 g (1.00 mol) Diethylbenzamid 1, gelöst in 0.10 I THF, bei -78°C langsam zugegeben und noch 90 min bei dieser Temperatur gerührt. Zur Transmetallierung versetzte man dann mit einer Lösung des Zinkchlorids (136.30 g (1.10 mol), frisch am Vakuum aufgeschmolzen) in 1.10 I THF und ließ kurz auf Raumtemp. erwärmen. Nach erneutem Abkühlen auf -78°C gab man eine Lösung von 98.52 g (1.10 mol) Kupfercyanid und 93.24 g (2.20 mol) Lithiumchlorid (ebenfalls frisch geschmolzen) hinzu und ließ erneut auf ca. 0°C erwärmen. Wieder wurde die Reaktionsmischung auf -78°C abgekühlt und mit 1.30 mol des Elektrophils versetzt. Dann ließ man langsam auf Raumtemp. erwärmen und rührte, bis die DC-Kontrolle den vollständigen Verbrauch des Eduktes anzeigte. Die leichtflüchtigen Bestandteile wurden am Vakuum (15 Torr/30°C) entfernt, der Rückstand mit 3.0 I konz. Ammoniak/ges. Ammoniumchloridlösung (1 :3) gelöst. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit je 300 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit je 300 ml 1 N Salzsäure, ges. Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum (15 Torr/30°C) eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an feinem Kielselgel (Diethylether) gereinigt.
B) AAV 4: Silylierung von Alkoholen
165.79 g (1.10 mol) TBSCI, 170.20 g (2.5 mol) Imidazol und 12.3 g (0.10 mol) DMAP wurden in 3.00 I DMF gelöst und 30 min bei Raumtemp. gerührt. Dann wurde auf 0 °C gekühlt und eine Lösung von 1.00 mol des Alkohols in wenig DMF dazugegeben. Man ließ innerhalb von 3 h auf Raumtemp. erwärmen und rührte bis zum vollständigen Verbrauch des Alkohols. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 0.20 I Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit je 0.20 1 1 N Salzsäure, ges. Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Solvens wurde am Vakuum (15 Torr/20°C) abdestilliert und der Rückstand an feinem Kieselgel chromatographiert.
C) Allgemeine Methoden
Die Spektren der nachfolgenden Beispiele wurden mit folgenden Geräten aufgenommen:
IR: Infrarotspektrometer 298 oder FT-IR 1600 der Fa. Perkin-Elmer & Co. ,
GmbH, Bodenseewerk, Überlingen. 1 H-NMR: XL 200, VXR 200, VNMR Unity 300 und VXR 500 S der Fa. Varian
Associated, Palo Alto, Californien (USA). AMX 300 der Fa. Bruker
Analytische Meßtechnik GmBH, Karlsruhe. 13C-NMR: XL 200, VXR 200, VNMR Unity 300 und VXR 500 S der Fa. Varian.
AMX 300 der Fa. Bruker. MS: Massenspektrometer MAT 311A und MAT 731 (hochaufgelöste
Spektren) der Fa. Varian. (El: Elektronenstoß-Ionisation, DCI: Direkte chemische Ionisation).
Für die NMR-Signale wurden folgende Abkürzungen verwendet: s (Singulett), d, Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett). Die chemischen Verschiebungen der NMR-Spektren sind in δ-Werten angegeben und beziehen sich auf Tetramethylsilan bzw. Deuterochloroform oder Hexadeuterobenzol als inneren Standard. AB-Resonanzlinien wurden direkt den Spektren entnommen und sind unkorrigiert. Bei Diastereomerengemischen wurden die d-Werte des Nebendiastereomeren in eckigen Klammern angegeben. Signale, deren Zuordnung unsicher ist, sind mit * gekennzeichnet. Die kapillargaschromatographischen Analysen wurden mit einem Gaschromatographen vom Typ Fractovap 2300 der Fa. Carlo Erba S.p.A., Rodano, Mailand (Italien) und Wasserstoff als Trägergas durchgeführt. Es wurden die Quarzsäulen WCOT CP Sil 5 CB, 0.22 mm Innendurchmesser, 50 m, 0.13 m Filmdicke der kovalent gebundenen stationären Phase sowie WCOT CP Sil 19 CB, 0.22 mm Innendurchmesser, 50 m, 0.21 m Filmdicke der stationären Phase der Fa. Chrompack, Middelburg (Niederlande) verwendet. Zur Integration der Signale des Flammenionisationsdetektors wurde das Programm „Maestro" der Fa. Microsoft, (USA) verwendet.
Für die Niederdruckchromatographie (0.7 - 1.2 bar) wurde
Kieselgel 60, Korngröße 0.040 - 0.063, 240 - 400 mesh, der Fa. Macherey & Nagel,
Düren, Aluminiumoxid (neutral oder basisch), Brockmann Aktivität I, Korngröße
0.063 - 0.200 mm, 70 - 230 mesh, der Fa. ICN Chemicals und
Reversed Phase Kieselgel Europrep 60-30, 60 A, 20-45 μm, irregulär, der Fa.
Knauer, Berlin, verwendet.
Zur Säulenfiltration wurde mit 5 Gew.-% Hexamethyldisiiazan signiertes oder mit 7
Gew.-% Ammoniak desaktiviertes Kieselgel der oben angegebenen Körnung verwendet. Die Rf-Werte wurden auf DC-Fertigfolien Polygram Sil G/UV254 oder Polygram AloxN G/UV254 der Fa. Macherey & Nagel bestimmt.
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Schmelzpunktbestimmungsapparat nach Dr. Tottoli der Fa. W. Büchi, Flavil (Schweiz) ermittelt und sind unkorrigiert. Die Drehwerte wurden in Standardküvetten mit dem Polarimeter 241 der Fa. Perkin- Elmer gemessen.
Die Konzentration von BuLi-Lösungen wurde durch Titration einer in Wasser hydrolysierten Probe gegen 0.1 N HCI ermittelt.
Lösungsmittel wurden destilliert und gegebenenfalls getrocknet eingesetzt. Reaktionen mit metallorganischen Verbindungen wurden unter trockenem und hochreinen Stickstoff oder Argon durchgeführt.
Feststoffe und hochsiedende Öle wurden im Feinvakuum von 0.001 Torr 24 h getrocknet.
Beispiel 4
4.4.1 Synthese von N,N-Diethyl-3-methoxy-2-(3-trimethylsilylprop-2-inyl)-benzamid
Figure imgf000014_0001
Gemäß der AAV 3 setzte man 5.20 g (20.0 mmol) Amid 1 in 100 ml THF, 15.4 ml
(20.0 mmol) sec-BuLi (1.3 M in Cyclohexan), 3.02 ml TMEDA, 3.00 g (22.0 mmol)
Zinkchlorid, 1.97 g (22.0 mmol), Kupfercyanid, 1.87 g (44.0 mmol) Lithiumchlorid und 5.00 g (26.0 mmol) TMS-Propargylbromid (176b) ein. Nach Aufarbeitung und
Säulenchromatographie an 300 g feinem Kieselgel (Diethylether) erhielt man 4.95 g
(78%) Propargylamid 2 als weißen Feststoff.
RrWert = 0.51 (Diethylether).
Smp.: 75 °C.
IR (Film): n = 2140 (C≡C-Si), 1600 (C=O) cm-1.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 0.07 (Si(CH3)3), 1.06 (t, J= 7.1 ; 3H, CH3), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, CH3), 3.02 - 3.36 (m; 3H, CH2 (Amid)), 3.44 (d, J= 17.4 Hz; 1 H, CH2-C≡C) 3.72 (d, J= 17.4 Hz; 1 H, CH2-CΞC), 3.75 - 3.80 (m; 1 H, CH2 (Amid)), 3.85 (s; 3H, OCH3), 6.77 (dd, J0= 7.7 Hz, Jm= 1.0 Hz, 6-H), 6.87 (dd, J0= 7.7 Hz, Jm= 1.0 Hz; 1 H, 4-H), 7.22 (t, J0= 7.7 Hz, 5-H).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCI3): δ = 0.09 (Si(CH3)3), 12.62, 13.91 (CH3), 17.25 (CH2- CsC), 38.65, 43.31 (CH2-Amid), 55.78 (OCH3), 83.43 (C≡C-Si), 104.38 (C≡C-Si), 111.12 (C-4), 117.59 (C-6), 121.72 (C-2), 128.04 (C-5), 138.32 (C-1 ), 157.52 (C-3), 169.89 (C=O).
MS (70 eV): (m/z) = 317.3 (100%, M+), 302.3 (48%, M+-CH3), 244.2 (39%, M+- Si(CH3)3), 229.1 (65%, M+-CH3-Si(CH3)3). C18H27NO2Si Ber. (317.1811 ) Gef. (317.1811 ) (MS).
C18H27NO2Si (317.496) Ber. C 68.09 H 8.57
Gef. C 68.36 H 8.56
4.4.2 Synthese von 3-Methoxy-2-(3-trimethylsilylprop-2-inyl)-benzaldehyd (3)
Figure imgf000015_0001
Zu einer Lösung von 3.4 ml (3.4 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid (1.0 M in Hexan) in 10 ml THF gab man bei 0°C 1.62 ml (3.3 mmol) n-BuLi (2.1 M in Hexan). Die entstandene klare, farblose Lösung wurde noch 30 min gerührt und dann bei 0°C zu einer Lösung von 1.04 g (3.27 mmol) Amid 2 in 20 ml THF getropft. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und 5 h rühren. Zur Hydrolyse goß man auf 25 ml eiskalte 0.5 N Salzsäure, ungelöste Aluminiumsalze wurden durch tropfenweise Zugabe konz. Salzsäure in Lösung gebracht. Man extrahierte dreimal mit je 30 ml Diethylether, wusch mit ges. Natriumchlo dlösung und trocknete über Magnesiumsulfat. Nach Einengen der organischen Phasen am Vakuum (15 Torr/ 30°C) wurde der Rückstand säulenchromatographisch an 60 g feinem Kieselgel (Diethylether/Petroleumether 1 :3) gereinigt. Man erhielt 0.49 g (62%) des Aldehyds 3 als weißen Feststoff. RrWert = 0.52 (Diethylether/Petroleumether 1 :3). Schmelzpunkt (Smp.): 52 °C. IR (Film): v = 2145 (C≡C-Si), 1675 (C=O) cm"1.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): d = 0.08 (s; 9H, Si(CH3)3), 3.88 (s; 3H, OCH3), 4.01 (s; 2H, CH2-C≡C), 7.10 (dd, J0 = 8.1 Hz, Jm = 1.3 Hz; 1 H, 6-H), 7.36 (t, J0 = 7.8 Hz, 1 H, 5-H), 7.47 (dd, J0 = 7.8 Hz, Jm = 1.3 Hz; 1 H, 4-H), 10.43 (s; 1 H, CHO). 13C-NMR (125.7 MHz, CDCI3): δ = -0.09 (Si(CH3)3), 15.01 (CH2), 56.12 (OCH3), 84.94 (C^C-Si), 104.53 (C≡C-Si), 116.17 (C-4), 122.21 (C-6), 127.88 (C-2), 128.03 (C-5), 134.79 (C-1 ), 157.07 (C-3), 191.77 (C=O).
MS (70 eV): (m/z) = 246.2 (40%, M+), 231.2 (100%, M+-CH3), 216.2 (28%, M+- C2H6), 201.2 (26%, M+-C3H9), 185.1 (15%, M+-C4H12), 73.1 (54%, Si(CH3)3 +). C14H18O2Si Ber. (246.3732) Gef. (246.3732) (MS). C14H18O2Si (246.108) Ber. C 68.25 H 7.36
Gef. C 68.30 H 7.46
4.4.3 Synthese von 3-Methoxy-2-prop-2-inylbenzaldehyd (4)
Figure imgf000016_0001
2.38 g (9.67 mmol) Aldehyd 3 wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.82 g (2.42 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat sowie 25 ml 45%-iger wäßriger Ammoniumfluoridlösung versetzt. Man rührte 10 h bei Raumtemp. unter guter Durchmischung beider Phasen. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Diethylether aufgenommen und noch zweimal mit 20 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum (15 Torr/30°C) eingeengt. Man erhielt 1.68 g des analysenreinen Aldehyd 4 ohne weitere Reinigung in quantitativer Ausbeute. RrWert = 0.30 (Diethylether/Petroleumether 1 :3). Smp.: 48 °C. IR (Film): v = 3240 (C≡C-H), 1670 (C=O) cm-1. 1 H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1.97 (t, 4J= 2.7 Hz; 1 H, C≡C-H), 3.90 (s; 3H, OCH3), 4.00 (d, 4J= 2.7 Hz; 2H, CH2), 7.13 (dd, J0 = 7.6 Hz, Jm = 1.7 Hz; 1 H, 6-H), 7.39 (t, J0 = 7.6 Hz; 1 H, 5-H), 7.45 (dd, J0 = 7.6 Hz, Jm = 1.7 Hz; 1 H, 4-H), 10.32 (s; 1 H, CHO).
13C-NMR (125.7 MHz, CDCI3): δ = 13.76 (CH2), 56.17 (OCH3), 68.14 (C≡C-H), 82.24 (C≡C-H), 116.17 (C-4), 123.76 (C-6), 127.03 (C-2), 128.27 (C-5), 134.56 (C- 1), 157.23 (C-3), 192.06 (C=O).
MS (70 eV): (m/z) = 174.9 (M+), 173.9 (M+-H), 158.9 (100%, M+-CH4), 130.9 (M+-C2H4O).
C11H10°2 Ber. (174.0680) Gef. (174.0680) (MS). C11H10°2 (174.192) Ber. C 75.85 H 5.79
Gef. C 75.81 H 5.88
4.4.4 Synthese von 3-(1-Hydroxy-3-tett-butyloxy-prop-2-inyI)-2-prop-2-inylanisol
Figure imgf000017_0001
1.00 ml (8.00 mmol) tert-Butoxyacetylen (144) in 10 ml THF wurden bei -78°C mit
3.7 ml (7.77 mmol) n-BuLi (2.1 M in Hexan) deprotoniert. Nach 60 min rühren ließ man die Lösung kurz auf -30°C erwärmen und tropfte sie dann zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 1.31 g (7.52 mmol) Aldehyd 4 in 10 ml THF. Über Nacht ließ man auf Raumtemp. erwärmen und goß zur Hydrolyse auf 30 ml eiskalte gesättigte
Ammoniumchloridlösung. Man extrahierte die wäßrige Phase dreimal mit 20 ml
Diethylether und wusch die vereinigten organischen Phasen mit 20 ml ges.
Natriumchloridlösung. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat entfernte man das
Solvens am Vakuum (15 Torr/30°C). Als Rückstand erhielt man 2.22 g (108%) des leicht verunreinigten Alkohols rac-6.
RrWert = 0.15 (Diethylether/Petroleumether 1 :3).
IR (Film): v = 3500-3000 (O-H), 3240 (C≡C-H), 2200 (C≡C-O) cm"1.
1 H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1.39 (s; 9H, OC(CH3)3), 1.96 (t, 4J= 3.0 Hz; 1 H, C≡C-H), 2.24 (d, J= 5.4 Hz; 1 H, OH), 3.64 - 3.92 (m; 2H, CH2-C≡C), 3.85 (s; 3H, OCH3), 5.87 (d, J= 5.4 Hz; 1 H, CH-O), 6.84 (dd, J0= 7.9 Hz, Jm= 1.3 Hz; 1 H, 6-H), 7.18 - 7.38 (m; 2H, 4-H, 5-H). C17H20O3 (272.333).
4.4.5 Synthese von 3-(1-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-fetf-butyloxy-prop-2-inyl)-2- prop-2-inylanisol (rac-5a)
Figure imgf000018_0001
Entsprechend der AAV 4 wurden 0.62 g TBSCI, 0.64 g Imidazol, 0.05 g DMAP und
1.04 g des rohen Alkohols rac-6 in insgesamt 12 ml DMF eingesetzt. Man ließ langsam auf Raumtemp. erwärmen und stellte die Lösung über Nacht (14 h) in den
Kühlschrank bei 4°C. Aufarbeitung und Reinigung an 70 g feinem Kieselgel
(Diethylether/Petroleumether/Triethylamin: 1 :8:0.01 ) gereinigt ergaben 1.01 g (70%) des Silylethers rac-5a als farbloses öl.
RrWert = 0.70 (Diethylether/Petroleumether 1 :3).
IR (Film): v = 3309 (C≡C-H), 2254 (C≡C), 1589 (C=C) cm"1.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 0.07, 0.08 (2 s; je 3H, Si(CH3)2), 0.85 (2; 9H,
SiC(CH3)3), 1.27 (s; 9H, OC(CH3)3), 1.85 (t, 4J= 2.7 Hz; 1 H, C≡C-H), 3.78 (s; 3H,
OCH3), 3.50 - 3.86 (m; 2H, CH2), 3.74 (s; 3H, OCH3), 5.78 (s; 1 H, CH-O), 6.68 -
6.80 (m; 1 H, 6-H), 7.10 - 7.26 (m; 2H, 4-H, 5-H).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCI3): δ = -4.83, -4.50 (Si(CH3)2) 14.44 (CH2), 18.29
(SiC(CH3)3), 25.88 (SiC(CH3)3), 27.15 (OC(CH3)3), 45.25 (OC(CH3)3), 55.83
(OCH3), 62.50 (CH-O), 67.28 (C≡C-H), 82.86 (C≡C-H), 86.03 (C≡C-O), 91.08
(C≡C-O) 109.86 (C-4), 118.67 (C-6), 127.70 (C-2), 127.64 (C-5), 143.01 (C-3),
156.88 (C-1 ).
MS (70 eV): (m/z) = 386.4 (5%, M+), 147.1 (57%, C7H3O2Si+), 75.1 (100%, C6H3 +),
57.1 (25%, C4H9 +).
C23H34O3Si (386.595). 4.4.6 Synthese von 3-(3-tert-Butyloxy-1-methoxyproρ-2-inyl)-2-prop-2-inylanisol
Figure imgf000019_0001
0.51 g (5.20 mmol) des tert-Butoxyacetylens in 5 ml THF wurden bei -78°C mit 2.1 ml (4.70 mmol) n-BuLi (2.2 M in Hexan) versetzt, 60 min bei dieser Temperatur gerührt und dann auf -30°C erwärmt. Die fertige Alkinylidlösung tropfte man bei
-78°C zu einer Lösung von 0.82 g (4.70 mmol) des Aldehyds 4 in 5 ml THF. Man ließ innerhalb von 4 h auf Raumtemp. erwärmen, rührte 1 h und kühlte erneut auf
-30°C. Anschließend versetzt man mit 0.8 ml (13.0 mmol) Methyliodid und 5 ml
DMSO und ließ über Nacht rühren. Die Reaktionsmischung wurde am Vakuum (15
Torr/30°C) eingeengt, der Rückstand auf Eis gegossen. Man extrahierte dreimal mit je 15 ml MTB und wusch die vereinigten organischen Phasen mit je 20 ml
Natriumthiosulfat- und ges. Natriumchloridlösung. Man trocknete über
Magnesiumsulfat und entfernte das Solvens am Vakuum (15 Torr/30°C). Der
Rückstand wurde säulenchromatographisch an ca. 80 g feinem Kieselgel
(MTB/Petrolether/Triethylamin 1 :4:0.01 ) gereinigt. Man erhielt
1.19 g (89%) des Endiins rac-5b als leicht gelbliches Öl.
RfWert = 0.54 (Diethylether/Petroleumether 1 :4).
IR (Film): v = 3291 (C≡C-H), 2253 (C≡C), 1588 (C=C) cm"1.
1 H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1.40 (s; 9H, OC(CH3)3), 1 ,93 (t, 4J= 2.7 Hz; 1 H,
C≡C-H), 3.39 (s; 3H, CH-OCH3), 3.71 (d, 4J= 2.7 Hz; 2H, CH2), 3.85 (s; 3H, OCH3),
5.46 (s; 1 H, CH), 6.84 (dd, J0 = 7.4 Hz, Jm = 1.8 Hz; 1 H, 6-H), 7.16-7.32 (m; 2H, 4-
H, 5-H).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCI3): δ = 15.28 (CH2), 27.17 (OC(CH3)3), 55.58, 56.00 (2
OCH3.), 67.40 (C≡C-H), 70.65 (CH), 82.73, 86.41 , 93.15 (C≡C), 110.78 (C-6),
120.26 (C-4), 123.29 (C-2), 127.71 (C-5), 139.29 (C-3), 157.1 1 (C-1 ).
MS (70 eV): (m/z) = 286.1 (<0,1 %, M+), 247.1 (M+-C3H3), 229.1 (35%, M+-C4H9),
199.0 (72%, M^CgH^O), 171.0 (100%, M+-C6H12O2), 57 (81 %, C4H9 +).
C18H22°3 Be (286.1568) Gef. (286.1568) (MS). C18H 2O3 (286.360) Ber. C 75.50 H 7.74
Gef. C 74.84 H 7.62
Beispiel 5
5.1 Totalsynthese über den tert-butylgeschützten Endiinalkohol 7a
5.1.1 Synthese von (1 OS, 12S)-2-[(1 -Acetyltert-butyldimethylsilyloxycyclohex-4-en-
3-yloxy)-prop-2-inyl]3-(1-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-tert-butyloxyprop-2-inyl)- anisol (7a)
Figure imgf000020_0001
Nach der AAV 1 wurden 0.77 g (2.00 mmol) Diin rac-5a, 0.46 ml (2.20 mmol)
Hexamethyldisilazan, 0.97 ml (2.10 mmol) n-BuLi (2.16 M in Hexan), 0.303 g (2.20 mmol) DMACSi und 0.65 g (2.40 mmol) Cyclohexenol 91 verwendet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand an 60 g Reverse Phased Kieselgel
(Methanol) chromatographiert. Man erhielt 1.28 g (90%) des Endiins 7a als blaßgelbes Öl.
RrWert = 0.57 (Diethylether/Petroleumether 1 :8, AloxN).
IR (Film): v = 2252 (C≡C-Si), 2170 (C≡C-O), 1715 (C=O), 1580 (C=C) cm"1.
1 H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 0.06 - 0.22 (m; 18H, 3 Si(CH3)2), 0.87 [0.88], 0.92
(2s; je 9H, SiC(CH3)3), 1.35 (s; 9H, OC(CH3)3), 1.77 - 1.86 (m; 1 H, 11-Ha), 2.09 -
2.19 (m; 1 H, 11-He), 2.13 [2.14] (s; 3H, CH3CO), 2.34 - 2.46 (m; 1 H, 13-Ha), 2.50 -
2.62 (m; 1 H, 13-He), 3.74 (d; J= 17.3 Hz; 1 H, 7-H), 3.83 (s; 3H, OCH3) 3.89 [3.90]
(d, J= 17.3 Hz; 1 H, 7-H), 4.38 - 4.40 (m; 1 H, 10-H), 5.48 - 5.70 (m; 2H, 14-H, 15-H),
5.80 [5.81] (s; 1 H, 16-H), 6.80 (dd, J0= 7.1 Hz, Jm= 2.2 Hz; 1 H, 6-H), 7.18 - 7.26 (m;
2H, 4-H, 5-H).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCI3): δ = [-4.76] -4.73, -4.47 [-2.72] -2.71 , -2.26, [0.75] 0.79
(6 SiCH3), 15.92 (C-7), 18.04, 18.26 (2 SiC(CH3)3), 23.16 (CH3CO), 25.64, 25.88 (2
SiC(CH3)3), 27.14 (OC(CH3)3), 34.38 (C-11 ), 42.10 (C-13), 42.16 [42.17] (OC(CH3)3), 55.78 (OCH3), 62.58 (C-16), 67.56 (C-10), 79.76 (C-12), 80:93 [80.95] (C≡C-Si), 85.98 [86.00] (C≡C-O), 91.09 (C^C-O), 105.91 [105.94] (C≡C-Si), 109.91 (C-6), 18.54 (C-4), 121.44 (C-2), 125.07 [125.10], 127.58 (C=C), 129.92 (C-5), 142.93 (C-3), 157.02 [157.04] (C-1 ), 207.96 [207.99] (C=O). MS (70 eV) (El): (m/z) = 639.4 (10%, M+-C4H9O), 253.2 (19%, C14H25O2Si+), 143.1 (74%, C10H7O+), 75.0 (100%, C6H3 +). MS (70 eV) (DCI): (m/z) = 748.5 (100%, M+18+H2O). C39H64O6Si3 (713.166) Ber. C 65.68 H 9.04
Gef. C 65.44 H 9.35
5.1.2 Synthese von (-)-(2S,4S,5aR,5bR)-4-Acetyl-4,7-tert-butyldimethylsilyloxy-6- tert-butyloxy-11-methoxy-1 ,1-dimethyl-2-oxa-1-sila-1 ,2,3,5,5a,5b,7,12-octahydro- acenaphthacen (8a)
Figure imgf000021_0001
Nach der AAV 2 (B) wurden 0.41 g (0.57 mmol) Endiin 7a und 0.13 g (0.72 mmol)
Cyclopentadienylcobaltbisethen in 30 ml Pentan umgesetzt. Dekomplexieren mit
0.9 g (3.32 mmol) Eisentrichlorid in 10 ml Acetonitril und Säulenchromatographie an
35 g feinem Kieselgel (Diethylether/Petroleumether/Triethylamin 1 :4:0.01 ) führte zu einem leicht gelblichen Schaum (106 mg, 26%, Fraktion 1 ) (8aa) und 96 mg (24%) eines roten Schaumes (Fraktion 2, 8ab), die zwei Diastereomere darstellen.
Fraktion 1 (8aa)
RrWert = 0.35 (Diethylether/Petroleumether 1 :4).
[α]D 22: -14.3° [c = 0.96, CHCI3].
IR (Film): v = 1715 (C=O), 1655 (C=C-O), 1586 (C=C) cm"1.
1H-NMR (300 MHz, C6D6): δ = 0.14, 0.15, 0.17, 0.33, 0.37, 0.59 (s; 18H, Si(CH3)2),
0.90, 0.92 (2 s; je 9H, SiC(CH3)3), 1.24 (s; 9H, OC(CH3)3), 1.71 - 1.84 (m; 2H, 3-H*,
5-H*), 2.04 (s; 3H, CH3CO), 2.29 (ddd, JA= 12.8 Hz, JB= 4.5 Hz, Jc= 2.4 Hz; 1 H, 5-
H*), 2.59 (ddd, JA= 12.1 Hz, JB= 5.8 Hz, Jc= 2.1 Hz; 1 H, 3-H*), 2.86 - 3.08 (m; 2H, 5b-H*), 3.30 (s; 3H, OCH3), 4.02 (dd, 2J= 15.1 Hz, 5J= 4.1 Hz; 1 H, 12-H),
4.12 (d, 2J= 15.1 Hz; 1 H, 12-H), 4.80 (ddd, JA= 12.1 Hz, JB= Jc= 5.8 Hz; 1 H, 2a-H),
5.81 (s; 1 H, 7-H), 6.50 (d, J0= 7.7 Hz; 1 H, 10-H), 6.89 (d, J0= 7.7 Hz; 1 H, 8-H), 7.02
(t, J0= 7.7 Hz; 1 H, 9-H).
13C-NMR (75.4 MHz, C6D6): δ = -4.40, -4.03, -2.11 , -1.98, 0.45, 2.80 (Si(CH3)2),
18.27, 18.33 (2 SiC(CH3)3), 24.64 (CH3CO), 25.91 , 26.05 (2 SiC(CH3)3), 27.20 (C-
12), 29.87 (OC(CH3)3), 35.17 (C-5), 35.57 (C-5a), 44.00 (C-3), 45.05 (C-5b), 55.22
(OCH3), 67.98 (C-2a), 75.60 (C-7), 78.57 (OC(CH3)3), 80.25 (C-4), 110.51 (C-10),
119.59 (C-8), 123.65, 124.24, 126.86 (C-11 a, C=C, C-6a), 126.96 (C-9), 141.55,
142.17 (C=C, C-7a), 154.44 (C-6), 156.47 (C-11 ), 209.78 (C=O).
MS (70 eV): (m/z) = 712.5 (<0.1 %, M+), 481.3 (11 %, M+-C4H9-C2H3O-TBSO), 467.2
(21%, M+-TBSO-2 C4H9), 75.0 (C6H3 +).
C39H64O6Si3 Ber. (712.4010) Gef. (712.4010) (MS).
C39H64O6Si3 (713.166).
Fraktion 2 (8ab)
RrWert = 0.53 (Diethylether/Petroleumether 1 :4).
[α]D 20: -8.6° [c = 0.79, CHCI3].
1 H-NMR (300 MHz, C6D6): δ = -0.22, -0.11 , -0.1 , 0.2, 0.3 (s; 18H, 3 Si(CH3)2), 0.68,
0.84 (2s; je 9H, 2 SiC(CH3)3), 1.46 (s; 9H, OC(CH3)3), 1.35 - 1.45 (m; 1 H, 5-H), 1.63
(t, J= 12.3 Hz; 1 H, 3-H), 1.99 (s; 3H, COCH3), 2.02 - 2.15 (m; 1 H, 5-H), 2.59 (ddd,
JA= 12.3 Hz, JB= 5.8 Hz, JB= 2.5 Hz; 1 H, 3-H), 2.72 - 2.85 (m; 1 H, 5a-H), 3.20 - 3.30
(m; 1 H, 5b-H), 3.24 (s; 3H, OCH3), 3.93 (dd, 2J= 17. 2 Hz, 5J= 5.5 Hz; 1 H, 12-H),
4.23 (d, J= 17.2 Hz; 1 H, 12-H), 4.86 (dt, JA= 11.4 Hz, JB= 5.8 Hz; 1 H, 2a-H), 6.08 (s;
1 H, 7-H), 6.40 (dd, J0= 7.2 Hz, Jm= 1.2 Hz; 1 H, 10-H), 6.82 - 6.95 (m; 2H, 8-H, 9-H).
13C-NMR (50.3 MHz, C6D6): δ = -4.89, -4.50, -2.73, -2.32, 0.17, 1.86 (3 Si(CH3)2),
17.99, 18.01 (2 SiC(CH3)3), 24.51 (CH3CO), 25.65 (2 SiC(CH3)3), 28.25 (C-12),
29.78 (OC(CH3)3), 33.81 (C-3), 35.08 (C-5a), 43.03 (C-5), 44.33 (C-5b), 55.76
(OCH3), 67.47 (C-7), 75.36 (C-2a), 78.60 (OC(CH3)3), 79.92 (C-4), 110.37 (C-10),
120.48 (C-8), 123.22 (C-11 a), 123.88, 125.87 (C=C, C-12b), 126.19 (C-9), 140.40,
140.92 (C=C, C-7a), 152.57 (C-6), 155.90 (C-11 ), 209.78 (C=O).
MS (70 eV): (m/z) = 712.5 (<0.1 %, M+), 481.3 (30%, M+-C4H9-C2H3O-TBSO), 467.2
(58%, M+-TBSO-2 C4H9), 149.0 (97%, (C9H9O2 +), 75.0 (C6H3 +). ^39^64^6^'3 Ber. (712.4010) Gef. (712.4010) (MS).
C39H64O6Si3 (713.166).
5.2 Totalsynthese von (+)-Daunomycinon über den Methylether rac-5b
5.2.1 Synthese von (+)-(10S,12S)-3-(1-Methoxy-3-tert-butyloxyprop-2-inyl)-2-[(1-
Acetyltert-butyldimethylsilyloxycyclohex-4-en-3-yloxy)-prop-2-inyl]anisol (7b)
Figure imgf000023_0001
Nach der AAV 1 wurden 0.81 g (2.82 mmol) Diin rac-5b, 2.96 mmol LHMDS (frisch hergestellt aus 1.35 ml (2.97 mmol) n-BuLi (2.2 M in Hexan) und 0.65 ml (2.97 mmol) Hexamethyldisilazan in 4 ml THF), 0.43 g (3.10 mmol) DMACSi und 0.915 g
(3.38 mmol) Alkohol 91 in 3 ml THF umgesetzt. Nach 14 h wurde aufgearbeitet, der
Rückstand an 15 g feinem, mit Ammoniak desaktivierten Kieselgel schnell filtriert
(Diethylether/Petroleumether 1 :6). Man erhielt 1.57 g (91 %) des Endiins 7b als leicht gelbliches Öl.
RrWert = 0.61 (Diethylether/Petroleumether 1 :4, AloxN).
[α.D22 = +6-32° [c =1.36, CHCI3].
IR (Film): v = 2254 (C≡C-O), 2172 (C≡C-Si), 1720 (C=O), 1589 (C=C) cm"1.
1 H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ = 0.05, 0.08, 0.18 [0.18], 0.20 [0.20] (4s; 12H, SiCH3),
0.86 (s; 9H, Si(CH3)3), 1.39 (s; 9H, OC(CH3)3), 1.79 (dd, JΛ = 12.5 Hz, JB = 9.6 Hz;
1 H, 11-H), 2.10 - 2.18 (m; 1 H, 11-H), 2.12 [2.13] (s; 3H, COCH3), 2.33 - 2.40 (m; 1 H,
13-H), 2.49 - 2.56 (m; 1 H, 13-H), 3.37 (s; 3H, OCH3), 3.69 - 3.75 (m; 2H, 7-H), 3.84
(s; 3H, OCH3), 4.28 - 4.45 (m; 1 H, 10-H), 5.46 [5.46] (s; 1 H, CH-OCH3), 5.48 - 5.66
(m; 2H, H-C=C-H), 6.82 (d, J0= 8.1 Hz; 1 H, 6-H), 7.21 (t; J0= 8.1 Hz; 1 H, 5-H), 7.25
(d, J0 = 8.1 Hz; 1 H, 4-H).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCI3): δ = -2.67, -2.26, 0.74 (2 Si(CH3)2), 15.96 (C-7), 18.05
(C(CH3)3), 23.24 (COCH3), 25.66 (SiC(CH3)3), 27.14 (OC(CH3)3), 34.44 (C-13),
38.81 (OC(CH3)3), 42.06 (C-11 ), 55.60 (OCH3), 55.87 (OCH3), 67.61 (CH-OCH3), 70.56 (C-10), 79.78 (C-12), 81.31 (C≡C-Si), 86.34 (C≡C-O), 93.07 (C≡C-O), 105.84 (C≡C-Si), 110.72 (C-6), 120.11 (C-4), 122.92 (C-2), 125.07 (C=C), 127.66 (C-5), 129.89 [129.92] (C=C), 139.40 (C-3), 157.11 (C-1 ), 208.01 (C=O). MS (70 eV) (DCI): (m/z) = 630.2 (70%, M++18), zusätzlich: 614.2 (100%, M++18 von M= 598).
C34H52O6Si2 (612.931 ) Ber. C 66.63 H 8.55
Gef. C 65.63 H 8.37
5.2.2 Synthese von (2aS,4S,5aR,5bR)-4-Acetyl-4-tert-butyldimethylsilyloxy-6-tert- butyloxy-7, 11 -methoxy-1 , 1 -dimethyl-2-oxa-1 -sila-1 ,2,3,5,5a,5b,7, 12-octahydroace- naphthacenylcyclopentadienylkobalt (9)
Figure imgf000024_0001
Man verfuhr nach der AAV 3 (B) und setzte 0.32 g (0.50 mmol) Endiin 7b und 0.11 g (0.61 mmol) Cyclopentadienylkobaltbisethen in 30 ml Diethylether um. Nach 2 h entfernte man das Lösungsmittel, nahm in 10 ml Diethylether/Pentan (1 :1 , entgast) auf und chromatographierte an ca. 80 g entgastem AloxN. Man erhielt zwei Fraktionen der diastereomeren Komplexe 9 (Fraktion 1 : 49 mg, ca. 6:1 , Fraktion 2: 128 mg, 1 :2, gesamt ca. 1 :1 , ermittelt anhand der isolierten Ausbeuten) mit einer Gesamtausbeute an Komplex 9 von 50%.
Diastereomer 1 (9a)
RrWert = 0.41 (Diethylether/Petroleumether 1 :4).
1H-NMR (300 MHz, C6D6): δ = 0.22 (s; 3H, SiCH3), 0.39 (s; 6H, Si(CH3)2), 0.54 (s;
3H, SiCH3), 1.01 (s; 9H, SiC(CH3)3), 1.42 (s; 9H, OC(CH3)3), 1.95 (s; 3H, CH3CO),
2.08 (t, J= 12.0 Hz; 1 H, 3-H*), 2.44 - 2.56 (m; 2H, 3-H*, 5a-H*), 3.02 - 3.10 (m; 1 H, 5- H*), 3.16 (s; 3H, 7-OCH3), 3.42 (s; 3H, 11-OCH3), 3.38 - 3.57 (m, 2H, 5b-H*, 5-H*), 3.91 (ddd, JA= 12.4 Hz, JB= 7.5 Hz, Jc= 5.5 Hz; 1 H, 2a-H), 4.23, 4.35 (2d, J= 17.2 Hz; 2H, 12-H), 4.88 (s; 1 H, 7-H), 4.95 (s; 5H, Cp), 6.59 (d, J0= 7.2 Hz; 1 H, 8-H), 6.89 (d, J= 7.2 Hz; 1 H, 10-H), 7.08 (t, J= 7.2 Hz; 1 H, 9-H).
13C-NMR (125.7 MHz, C6D6): δ = -2.63, -1.34, 2.03, 3.85 (SiCH3), 18.46 (C(CH3)3), 24.36 (COCH3), 26.07 (SiC(CH3)3), 28.49 (C-5), 30.64 (OC(CH3)3), 42.00, , 44.30 (C-5b, C-5a), 42.18, 43.96 (C-3, C-5), 46.56 (OC(CH3)3), 55.36 (11-OCH3), 56.49 (7-OCH3), 73.98 (C-2a), 77.66 (C-7), 77.70 (C-6a) 81.24 (C-4), 83.40 (Cp), 93.94, 94.94 (C=C), 110.38 (C-10), 113.83 (C-11 a), 121.42 (C-8), 126.15 (C-9), 128.95 (C- 7a), 139.84 (C-6), 156.98 (C-11), 208.73 (C=O).
Diastereomer 2 (9b)
RrWert = 0.23 (Diethylether/Petroleumether 1 :4).
1 H-NMR (300 MHz, C6D6): δ = 0.20 (s; 3H, SiCH3), 0.27, 0.37 (s; 6H, Si(CH3)2),0.46
(s; 3H, SiCH3), 1.00 (s; 9H, SiC(CH3)3), 1.54 (s; 9H, OC(CH3)3), 1.99 (s; 3H,
CH3CO), 2.08 (t, J= 12.0 Hz; 1 H, 3-H), 2.39 (dt, JA= 11.3 Hz, JB= 6.4 Hz; 1 H, 5a-H),
2.44 - 2.56 (m; 1 H, 3-H), 3.07 - 3.14 (m; 1 H, 5-H), 3.12 (s; 3H, 7-OCH3), 3.36 (s; 3H,
11-OCH3), 3.38 - 3.57 (m; 2H, 5b-H, 5-H), 3.79, 4.00 (2d, J= 18.6 Hz; 2H, 12-H),
4.07 (ddd, JA= 12.4 Hz, JB= 7.2 Hz, Jc= 5.3 Hz; 1 H, 2a-H), 4.32 (s; 5H, Cp), 5.20 (s;
1H, 7-H), 6.61 (d, J0= 7.2 Hz; 1 H, 8-H), 6.90 (d, J= 7.2 Hz; 1 H, 10-H), 7.11 (t, J= 7.2
Hz; 1 H, 9-H).
13C-NMR (125.7 MHz, C6D6): δ = -2.79, -1.41 , 1.75, 3.75 (SiCH3), 18.41 (C(CH3)3), 24.28 (COCH3), 26.02 (SiC(CH3)3), 30.26 (OC(CH3)3), 30.62 (C-12), 41.56 (C-5b), 42.33 (C-3), 43.86 (C-5), 44.59 (C-5a), 51.53 (OC(CH3)3), 54.31 (7-OCH3), 55.32 (11-OCH3), 74.24 (C-2a), 77.53 (C-7), 78.38 (C-6a), 81.25 (C-4), 82.87 (Cp), 86.66, 93.38, (C=C), 109.81 (C-8), 113.99 (C-11 a), 122.12 (C-10), 126.64 (C-9), 128.99 (C-7a), 138.30 (C-6), 157.10 (C-11 ), 208.73 (C=O). MS (70 eV): (m/z) =736.3 (4%, M+), 648.1 (100%, M+-C4H9-OCH3). C39H57O6Si2Co Ber. (736.3025) Gef. (736.3025) (MS). C39H57O6Si2Co (736.958). 5.2.3 Synthese von (-)-(2aS,4S,5aR,5bR)-4-Acetyl-4-tert-butyldimethylsilyloxy-11 ■ methoxy-1 ,1 -dimethyl-2-oxa-6-oxo-1-sila-1 , 2,3,5, 5a,5b,12-heptahydroace- naphthacen (10)
Figure imgf000026_0001
Zur Cyclisierung des Methoxyendiins 7b folgte man der AAV 3 (B). Es wurden
0.50 g (0.82 mmol) Endiin 7b und 0.18 g (1.00 mmol) Bisethenkomplex in 40 ml
Diethylether umgesetzt. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel abgezogen, der
Rückstand mit Diethylether/Pentan 1 :2 aufgenommen und über desaktiviertes
Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wurde erneut abgezogen, der Rückstand in 15 ml Diethylether/Pentan (1 :2) aufgenommen und bei -30°C mit 0.80 g
(Eisen(III)chlorid in 10 ml Acetonitril dekomplexiert. Nach chromatographischer
Reinigung an 60 g feinem Kieselgel (Diethylether/Petroleumether/Triethylamin
1 :2:0.01 ) erhielt man 0.17 g (40%) des Ketons 10 und zusätzlich 3.6 mg (9%) des
Chinonalkohols 11 (s. Kap. 5.2.4).
RrWert = 0.44 (Diethylether/Petroleumether 1 :2).
[α]D 22 = -44.5° [c = 1.24, CHCI3].
Smp.: 62 °C (Erweichung).
IR (Film): v = 1717 (C=O), 1688 (C=C-C=O) cm"1.
1 H-NMR (300 MHz, C6D6): δ = -0.06, -0.02 (2s; je 3H, Si(CH3)2), 0.22, 0.48 (2s; je
3H, Si(CH3)2), 0.80 (s; 9H, C(CH3)3), 1.49 (t, J= 11.4 Hz; 1 H, 3-Ha), 1.79 (t, J= 13.2
Hz; 1 H, 5-Ha), 1.97 (s; 3H, COCH3), 1.99 - 2.06 (m; 1 H, 5-He), 2.58 - 2.67 (m; 1 H, 3-
He), 2.74 - 2.87 (m; 2H, 5a-H, 5b-H), 3.24 (s; 3H, OCH3), 3.80 (dd, 2 'J,_= 22.8 Hz, 5 DJ,_= 5.9 Hz; 1 H, 12-H), 3.92 (dd, 2J= 22.8 Hz, 5J= 3.9 Hz; 1 H, 12-H), 4.95 (ddd, JA= 11.4 Hz, JB= 6.0 Hz, Jc= 6.4 Hz; 1 H, 2a-H), 6.37 (d, J0= 7.8 Hz; 1 H, 10-H), 6.70 (d, J0= 7.8 Hz; 1 H, 8-H), 6.89 (t, J0 = 7.8 Hz; 1 H, 9-H), 7.55 (s; 1 H, 7-H). 13C-NMR (75.4 MHz, C6D6):δ = -2.70, -2.08, -0.57, 1.40 (SiCH3), 18.15 (C(CH3)3), 24.07 (COCH3), 25.77 (C(CH3)3, 30.01 (C-12), 31.90 (C-5) 43.00 (C-3)," 43.70, 44.76 (C-5a, C-5b), 55.01 (OCH3), 75.43 (C-2a), 80.78 (C-4), 112.06 (C-10), 123.19 (C-8), 124.45 (C-11 a), 127.68 (unter C6D6-Signal, Zuordnung über HMQC) (C-9), 128.51 (C=C), 131.86 (C-7), 132.95, 134.58 (C=C), 139.00 (C-7a), 156.30 (C-11 ), 198.18 (C=C-C=O), 208.39 (C=O).
MS (70 eV) (El): (m/z) = 524.2 (1 %, M+), 481.2 (46%, M+-CH3CO), 467.2 (36%, M+- C4H9), 421.2 (76%, M+-4 CH3-CH3CO), 150.1 (96%), 104.1 (66%), 91.0 (100%). MS (70 eV) (DCI): (m/z) = 525.3 (8%, M++1 ), 542.3 (100%, M++18), 556.2 (1 %, M++18+17).
C29H40O5Si2 Ber. (524.2414) Gef. (524.2414) (MS).
C29H40O5Si2 (524.785) Ber. C 63.74 H 7.68
Gef. C 64.66 H 7.56
5.2.4 Synthese von (+)-(7S,9S)-9-Acetyl-9-tert-butyldimethylsilyloxy-7-hydroxy-4- methoxy7,8,9,10-tetrahydronaphthacen-6,11 -chinon (11)
Figure imgf000027_0001
96.3 mg DDQ (0.42 mmol) wurden in 5.2 ml Chloroform suspendiert, das Gemisch am Rückfluß erhitzt und mit 0.18 ml Wasser versetzt. Nach 10 min wurden 73.3 mg Keton 10 (0.14 mmol) in 1.75 ml Chloroform zugetropft und weitere 4 h erhitzt. Man ließ die Suspension (orange mit grauem Bodenkörper) abkühlen und engte am Vakuum ein. Der Rückstand wurde direkt an 35 g feinem Kieselgel (MTB/Petrolether, 1 :4) chromatographiert. Man erhielt 53.1 mg (79%) des Chinonalkohols 11 in Form eines orangeroten Feststoffes. RrWert = 0.43 (Diethylether/Petroleumether 1 :1 ) Smp.: 216 °C.
22 D = +108.1 ° [c = 0.52, CHCI3].
IR (Film): v = 3541 (O-H), 1716 (C=O), 1665 (C=O) cm" -11. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0.07, 0.16 (2s; je 3H, Si(CH3)2), 0.88 (s; 9H, C(CH3)3), 2.18 (dd, 2J= 13.4 Hz, 3J= 7.0 Hz; 1 H, 8-Ha), 2.24 - 2.35 (m; 1 H, 8-He), 2.28 (s; 3H, COCH3), 2.77 (dd, 2J= 19.2 Hz, 5J= 1.5 Hz, 1 H, 10-Ha), 3.29 (dt, 2J= 19.2 Hz, andere Kopplung nicht bestimmbar); 1 H, 10-He), 4.04 (s; 3H, OCH3), 4.16 (d, J= 4.9 Hz; 1 H, OH), 5.03 (q, breit; 1 H, 7-H), 6.96 (dd, J0= 5.7 Hz, Jm= 3.0 Hz; 1 H, 3-H), 7.55 - 7.60 (m; 2H, 1-H, 2-H), 8.52, 9.03 (2s; je 1 H, 5-H, 12-H). 13C-NMR (125.7 MHz, CDCI3): δ = -3.02, -2.52 (Si(CH3)2), 18.12 (C(CH3)3), 23.82 (COCH3), 25.70 (C(CH3)3), 32.49 (C-10), 38.88 (C-8), 55.78 (OCH3), 64.48 (C-7), 79.80 (C-9), 107.38 (C-3), 122.00 (C-1 ), 123.96, 128.30 (C-5, C-12), 130.25 (C-2), 127.06, 127.52, 128.62, 135.88 (C-4a, C-5a, C-11a, C-12a), 142.97, 143.07 (C-6a, C-10a), 157.18 (C-4), 184.29, 184.75 (C-6, C-11 ), 208.58 (C=O). MS (70 eV) (El): (m/z) = 480.1 (< 1%, M+), 437.0 (100%, M+-C2H3O), 423.0 (40%, M+-C4H9), 404.9 (30%, M+-C4H9-H2O).
MS (70 eV) (DCI): (m/z) = 481.1 (21 %, M++1 ), 498.1 (100%, M++18), 978.5 (2%, 2M++1).
C27H32O6Si 480.611 Ber. C 67.48 H 6.71
Gef. C 67.39 H 6.84
5.2.5 Synthese von (+)-(7S,9S)-9-Acetyl-7,9-dihydroxy-4-methoxy-7,8,9, 10-tetra- hydronaphthacen-6, 11 -chinon (12)
Figure imgf000028_0001
78.2 mg (0.16 mmol) des Chinons 11 wurden in 10 ml THF gelöst und unter Stickstoff in ein Gefäß aus Polyethylen gegeben. Man kühlte die Lösung auf ca. 0°C ab und versetzte mit 0.3 ml HF/Pyridin. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und verfolgte die Reaktion dünnschichtchromatographisch. Um vollständigen Umsatz zu erzielen, wurde nach jeweils 24 h mit weiteren 0.3 ml HF/Pyridin versetzt. Nach 5 d wurde das Reaktionsgemisch in 10 ml Dichlormethan aufgenommen und mit ges. Natriumhy-drogencarbonatlösung solange gewaschen, bis keine Gasentwicklung mehr auftrat. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum (15 Torr/30°C) eingeengt. Um Reste von Pyridin zu entfernen, wurde der Rückstand mit 2 ml Toluol aufgenommen und erneut eingeengt und dann an 15 g feinem Kieselgel (Diethylether/Petroleumether
1 :1 ) chromatographiert. Man erhielt 35.8 mg (60%) des Chinondiols 12 als orangeroten Feststoff.
RrWert = 0.14 (Diethylether/Petroleumether 1 :1 ).
Smp.: >270 °C (Zersetzung).
[α]D 22: +53.7° [c = 0.54, CHCI3].
IR (CDCI3): v = 3690, 3620 (O-H), 1712, 1660 (C=O) cm"1.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2.08 (dd, 2J= 14.5 Hz, 3J= 4.9 Hz; 1 H, 8-Ha), 2.28
(dt, 2J= 14.5 Hz, nJ= 1.9 Hz; 1 H, 8-He), 2.40 (s; 3H, COCH3), 2.83 (dd, 2J= 19.6 Hz,
5 J._= 1.5 Hz; 1 H, 10-He), 3.06 (dd,
Figure imgf000029_0001
2.3 Hz; 1 H, 10-Ha), 3.65 (d, 3 ΛJ,_= 4.6 Hz; 1 H, CH-OH), 4.05 (s; 3H, OCH3), 4.46 (s; 1 H, OH), 5.20 (m; 1 H, CH-OH), 6.98 (t, J= 4.7 Hz; 1 H, 2-H), 7.59 (m; 2H, 1-H, 3-H), 8.53, 9.07 (2s, je 1 H, 5-H, 12-H).
13C-NMR (125.7 MHz, CDCI3): δ = 24.56 (COCH3), 33.53 (C-8), 35.31 (C-8), 55.82 (OCH3), 62.17 (C-7), 76.80 (C-9), 107.48 (C-3), 122.05 (C-1 ), 123.98 (C-5), 127.03 (C-5a), 127.29 (C-11a), 128.38 (C-12), 128.68 (C-4a), 130.35 (C-2), 135.91 (C-12a), 142.50 (C-6a), 142.97 (C-10a), 157.18 (C-4), 184.27, 184.46 (C=O), 211.68 (COCH3).
MS (70 eV): (m/z) = 366 (4%, M+), 330 (100%, M+-2 H2O). C21H18°6 Ber. (366.1103) Gef. (366.1103) (MS). C21H18°6 (366.349).
5.2.6 Synthese von (+)-(7S,9S)-9-Acetyl-4-methoxy-7,8,9,10-tetrahydronaphtha- cen-6,11-chino-7,9-diylphenylboranat (13)
Figure imgf000029_0002
4 mg (0.01 mmol) Diol 12 und 5 mg Phenylborsäure wurden in 3 ml Toluσl gelöst und mit 0.5 mg p-Toluolsulfonsäure sowie mit wenig 4 A Molsieb versetzt. Man rührte 20 h bei Raumtemp., nahm mit 10 ml Dichlormethan sowie 5 ml Natriumhydrogencarbonatlösung auf, extrahierte die wäßrige Phase dreimal mit je 5 ml Dichlormethan und trocknete über Magnesiumsulfat. Man erhielt 5 mg (quant.) des rohen Phenylboronates13 als orangen Feststoff.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2.25 (ddt, JA= JB= 15.2 Hz, Jc= 1.5 Hz; 2H, 8-H),
2.55 (s; 3H, CH3CO), 3.12 und 3.22 (2d, J= 21.8 Hz; 2H, 10-H), 4.03 (s; 3H, OCH3),
5.74 (t, J= 3.0 Hz; 1 H, 7-H), 6.94 - 6.98 (m; 1 H, 3-H), 7.27 - 7.43 (m; 3H, HPheny|),
7.54 - 7.60 (m; 2H, 1-H, 2-H, HPhenylι), 7.77 - 7.85 (m; 2H, HPhenyl), 8.50 und 9.10
(2s; je 1 H, 5-H, 12-H).
MS (70 eV): (m/z) = 452.0 (100%, M+), 375.0 (10%, M+-C6H5), 367.0 (36%, M+-
C4H5O2), 330 (72%, M+-C6H7BO2).
C27H2106B Ber. (452.1431 ) Gef. (452.1431 ) (MS).
C27H21O6B (452.249).
5.2.7 Synthese von (+)-(7S,9S)-6,9,11-Triacetyl-4-methoxy-7, 8,9,10-tetrahydro- naphthacen-7,9-diylphenylboranat (14)
Figure imgf000030_0001
5 mg (0.01 mmol) des Boronsäureestersl 3 wurden in 0.5 ml Pyridin und 0.25 ml Acetanhydrid gelöst und mit 1 mg Pd/C versetzt. Man leitete 5 min lang Wasserstoff aus einem Ballon durch die Reaktionsmischung (ca. 1 atm) und ließ dann weitere 90 min unter Wasserstoffatmosphäre rühren. Zur Aufarbeitung wurde über Celite filtriert und die leichtflüchtigen Komponenten wurden am Vakuum (15 Torr/30°C) abgezogen. Um das Pyridin zu entfernen, wurde der Rückstand mit 1 ml Toluol aufgenommen und erneut evaporiert. Schließlich wurde an 5 g feinem Kieselgel (Diethylether/Petroleumether 2:1 ) chromatographiert. Man erhielt 4 mg (68%) des Acetats 14 als gelb-braunes Öl.
IR (CDCI3): v = 1742 (OC=O), 1715 (C=O) cm"1.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 2.46 (m; 2H, 8-H), 2.53, 2.56 (2s; je 3H, CH3COO),
2.67 (s; 3H, CH3CO), 3.29 (s, breit; 2H, 10-H), 4.03 (s; 3H, OCH3), 5.67 (s, breit;
1 H, 7-H), 6.73 (d, J= 6.5 Hz; 1 H, 3-H), 7.25 - 7.77 (m; 7H, 1-H, 2-H, 5HPheny|), 8.1 ,
8.76 (2s; je 1 H, 5-H, 12-H).
MS (70 eV): (m/z) = 538.1 (29%, M+), 496.1 (32%, M+-C2H2O), 436.1 (30%, M+-
C4H6O3), 43.9 (100%, CH3CO+).
C31H27O8B Ber. (538.1798) Gef. (538.1798) (MS).
C31H27O8B (538.332).

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I,
Figure imgf000032_0001
dadurch gekennzeichnet, daß A) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000032_0002
worin S1 für tert.-Butyl und S3 für (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl steht, mit einer Verbindung der Formel III,
Figure imgf000032_0003
worin S2 für eine Schutzgruppe wie tert.-Butyldimethylsilyl steht, in Anwesenheit von einer Base wie Lithiumhexamethyldisilazid und Chlordimethyl-(N,N-dimethylamino)silan zu einer Verbindung der Formel IV umgesetzt wird,
Figure imgf000032_0004
B) die Verbindung der Formel IV in Anwesenheit eines Kobaltkomplexes und Eisen(lll)-chlorid in die Verbindung der Formel V überführt wird und
Figure imgf000033_0001
C) die Verbindung der Formel V zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird, dabei steht
R1, R2, R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, OH,
(CrC6)-Alkyl oder (CrC8)-Alkoxy, für OH oder (CrC8)-Alkoxy,
R4 für (CrC6)-Alkyl, -C(O)-CH2O-S2, C(O)-CH3 oder C(O)-CH2OH, R5 für OH,
Rfc für Sauerstoffatom, für tertiär-Butyl, für eine Schutzgruppe, beispielsweise tertiär-Butyldimethylsilyl und für (CrC6)-Alkyl oder Benzyl.
Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß A) die Verbindung der Formel V in das Chinon der Formel VI überführt
Figure imgf000033_0002
B) die Verbindung der Formel VI in Anwesenheit von HF/Pyridin zur Verbindung der Formel VII umgesetzt wird,
Figure imgf000034_0001
C) die Verbindung der Formel VII in Anwesenheit von Phenylborsäure und p-Toluolsulfonsäure zur Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird,
Figure imgf000034_0002
D) die Verbindung der Formel Vlll in Anwesenheit von Wasserstoff und Acetanhydrid zur Verbindung der Formel IX umgesetzt wird,
Figure imgf000034_0003
E) die Verbindung der Formel IX zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird, dabei sind R1 , R2, R4, R5, R6, R7, R8 und S2 wie in Anspruch 1 definiert.
3. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff atom, R2 für -O-CH3, R3 für OH, R4 für -C(O)-CH3 oder -C(O)-CH2OH und R7 und R8 jeweils für Wasserstoffatom stehen, hergestellt wird. Verbindung der Formel II,
Figure imgf000035_0001
worin R1, R2, R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff atom, OH, (CrC6)-Alkyl oder (CrC8)-Alkoxy,
;1 für eine Gruppe wie Methyl, Ethyl, tert.-Butyl oder Benzyl und
S3 für (CrC6)-Alkyl der Benzyl stehen.
5. Verbindung der Formel IV,
Figure imgf000035_0002
wohn R1 , R2, R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, OH, (CrC6)-Alkyl oder (CrC8)-Alkoxy,
R4 für (CrC6)-Alkyl, C(O)-CH3 oder C(O)-CH2OH, R6 für Sauerstoffatom, S1 für eine Gruppe wie Methyl, Ethyl, tert.-Butyl oder Benzyl und S2 für eine Schutzgruppe wie tert.-Butyldimethylsilyl und für (CrC6)-Alkyl oder Benzyl stehen. Verbindung der Formel V,
Figure imgf000036_0001
worin R1, R2, R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff atom, OH, (CrC6)-Alkyl oder (CrC8)-Alkoxy, R4 für (CrC6)-Alkyl, C(O)-CH3 oder C(O)-CH2OH R6 für Sauerstoffatom und S2 für eine Schutzgruppe wie tert.-Butyldimethylsilyl stehen.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel X
Figure imgf000036_0002
durch Alkinierung zur Verbindung der Formel II,
Figure imgf000036_0003
worin R1, R2, R7, R8, S1 und S3 wie in Anspruch 1 definiert sind, umgesetzt wird.
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