WO1998017646A1 - 1-(4-piperdinyl)-piperidinylene as aggregation inhibitor - Google Patents

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WO1998017646A1
WO1998017646A1 PCT/EP1997/005683 EP9705683W WO9817646A1 WO 1998017646 A1 WO1998017646 A1 WO 1998017646A1 EP 9705683 W EP9705683 W EP 9705683W WO 9817646 A1 WO9817646 A1 WO 9817646A1
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WO
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group
alkyl
piperidin
piperidinyl
aminocarbonyl
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PCT/EP1997/005683
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German (de)
French (fr)
Inventor
Helmut Pieper
Günter Linz
Volkhard Austel
Frank Himmelsbach
Brian Guth
Johannes Weisenberger
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Definitions

  • the present invention relates to t 1 - (4-piperidinyl) -piperidienylene of the general formula
  • R a is a hydrogen atom, a C 1 _ 5 alkyl or aryl-C ⁇ __3 _ alkyl group, in which the alkyl part is in each case represented by a carboxy, C 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C3 3 alkylaminocarbonyl, di (C ⁇ 3) Alkyl) aminocarbonyl, ethenyl, ethynyl group or with the exception of the carbon atom which is linked to the ring nitrogen atom of the adjacent piperidinyl group by a hydroxyl, C; ] __3-alkoxy, amino, C1__3-alkylamino.no or di- (C 1 _3_alkyl) -amino group, or a residue which can be split off in vivo,
  • Rb is a hydrogen atom, a C] __g-alkyl, C3_g-cycloalkyl, C 3 _ 6 cycloalkyl-C 1 _3-alkyl-, aryl, aryl-C _____ 3 alkyl, pyridyl or pyridyl - (______ 3 alkyl , a D-CO-CH2 group or a group of the formula , in which
  • R a are as above and D are as defined below,
  • R_l_ represents a hydrogen atom, a C_ ] __g-alkyl or aryl-C ____ 3 -alkyl group, and in each case the -CH 2 - and -CO-part of the abovementioned groups is linked to the NR ⁇ group,
  • B is a -C0-, -CHR 2 -CO-, -CHR 2 -CHR 2 -C0-, -0-CHR 2 -CO-, -NR 3 -CHR 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
  • R 2 is a hydrogen atom, a C _____ g_alkyl, C 2 _g alkenyl, C2_6 alkynyl, aryl C _] __ 3-alkyl or pyridyl group and
  • R3 is a hydrogen atom, a C_ j __g alkyl -, aryl-C ____ 3 alkyl, C ____ g-alkanoyl, aryl-C ____ g-alkanoyl, C ____ g-alkoxycarbonyl - or aryl ⁇ C ____ 3 represent alkoxy group, and the -0-CHR 2 -, -NR3-CHR 2 - and -OCH - part of the above-mentioned groups is linked with the proviso that the linkage does not take place via an oxygen or nitrogen atom of the group B with a nitrogen atom of the group A,
  • D is a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, which may be substituted in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position by a hydroxy group, a phenylalkoxy group in which the alkoxy part may contain 1 to 3 carbon atoms , a cycloalkoxy group with 3 to 9 carbon atoms, in which the cycloalkyl part with 5 to 8 carbon atoms additionally can be substituted by one or two alkyl groups each having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 5 to 8 carbon atoms, in which in the cycloalkyl part a methylene group in the 3 - or 4 -position by an oxygen atom or by an optionally by an alkyl, phenylalkyl - Or phenylalkoxycarbonyl group in which the alkyl and alkoxy part can each contain 1 to 3 carbon atoms, or is replaced by an alkanoyl group with 2 to 6 carbon
  • R4 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, C3 7 cycloalkyl or phenyl group,
  • R5 is a hydrogen atom or a C_
  • D is an amino, C 1 _g-alkylamino, di (C_ ] __g-alkyl) amino, benzylamino or N- (C____g-alkyl) -benzylamino group or an ⁇ -amino group of a natural amino acid and its ester.
  • an aryl group mentioned in the definition of the above radical R ] - is to be understood in each case to mean a phenyl or naphthyl group which is in each case denoted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C_____3 -alkyl, trifluoromethyl, amino , C____3-alkylamino-, di- (C____ 3 _alkyl) -amino-, C ____ 3-alkanoylamino-, hydroxy-, C ____ 3-alkoxy-, carboxy-, C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl- or D-CO-CH 2 -0 groups can be mono-, di- or tri-substituted, where the substituents can be the same or different and one of the substituents can also represent a nitro group,
  • esters of a natural ⁇ -amino acid whose C _____ g-alkyl, C 2 _g alkenyl, C 5 _ 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl - C ____ 3-alkyl esters such as methyl, ethyl, n-propyl -, Isopropyl, tert-butyl, allyl, phenyl or benzyl ester and
  • alkanoyl group with a total of 1 to 6 carbon atoms a benzoyl, allyloxycarbonyl, C_L_c_alkoxycarbonyl or phenyl -C _____ 3 alkoxycarbonyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl , Pentanoyl, hexanoyl, benzoyl, allyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.
  • R a is a hydrogen atom or a benzyl, benzyloxycarbonyl or C ____ 9 alkoxycarbonyl group,
  • Rb is a hydrogen atom, a C_ ] __ alkyl -, C3 _g-cycloalkyl-. C3_g-cycloalkyl-methyl, phenyl, benzyl or pyridyl-methyl group, a D-CO-CH 2 group or a group of the formula , m
  • R a are as above and D are as defined below,
  • A is a -CO-cyclohexylene-, -CH 2 -cyclohexylene-, -CO-phenylene-, -CH 2 -phenylene-, -CONR ___- cyclohexylene-, -CONR ___- phenylene-, -CO- (1-piperidinylene) - or -CH 2 - (1-piperidinylene) group in which
  • R_L represents a hydrogen atom, a C _____ g-alkyl or phenyl-C ____ 3-alkyl group and in each case the -CH 2 - and -C0- part of the above-mentioned groups is linked to the NR ⁇ group,
  • B is a -CO-, -CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 -CO-, -0-CH 2 -CO-, -NR 3 -CH 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
  • R3 represents a hydrogen atom, a C_ j _ _ alkyl -, C ____ g-alkanoyl, phenyl -C_ ] __ g alkanoyl -, C-L_g alkoxycarbonyl or phenyl - C ____ 3-alkoxycarbonyl group and the -0-CH 2 - and , is that the linkage does not take place via an oxygen or nitrogen atom of the radical B with a nitrogen atom of the radical a -NR3-CH 2 -part of the above-mentioned groups with the degree ⁇ transfer to the radical a linked,
  • D is a hydroxyl group, a C____ alkoxy group which can be substituted in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position by a hydroxyl group, a C5 _ ⁇ - which is optionally substituted by a C 1 _3-alkyl group cycloalkoxy group which may be substituted by a further methyl group, a phenyl - C_ j __3 alkoxy group or a Rg-CO-O- (R4CR5) -O-group in which
  • R4 is a hydrogen atom, a C____ g alkyl, C3 _7 cycloalkyl or phenyl group,
  • R5 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group and Rg represents a C _____ 5-alkyl, C____ 5 -alkoxy, C 5 _ 7 cycloalkyl or C5_ 7 cycloalkoxy group,
  • D is a C ____ g-alkylamino, di- (C_ j __g alkyl) amino, benzyl - -benzylaminooeuvre or amino- or N- (alkyl C____) an ⁇ -amino nooeuvre a natural amino acid and their alkyl C____ and benzyl esters mean
  • R ⁇ radical can each be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methoxy or D-CO-CH 2 -O group,
  • R a is a hydrogen atom or a benzyl, benzyloxycarbonyl or C ____ 9 alkoxycarbonyl group,
  • R_ 3 is a hydrogen atom, a C_ j _ _g alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl or pyridylmethyl group, one optionally in the phenyl nucleus by a fluorine or chlorine atom or by a methoxy or D-CO-CH 2 - O group substituted benzyl group, a D-CO-CH 2 group or a group of the formula
  • R a are as above and D are as defined below,
  • A is a -CO-phenylene, -CH 2 -phenylene, -CONH-cyclohexylene, -CO- (1-piperidinylene) or -CONH- (l-piperidinylene) group, the -CH 2 - and -CO part of the groups mentioned above being linked to the -NR] -, - group,
  • B is a -CO-, -CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 -CO-, -0-CH 2 -CO-, -NR 3 -CH 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
  • R3 represents a hydrogen atom or a C ____ 3-alkanoyl group and the -0-CH 2 - and -NR3 -CH 2 part of the above-mentioned groups is linked with the proviso that the linkage does not have an oxygen or nitrogen atom of the Radical B takes place with a nitrogen atom of radical A,
  • D is a hydroxy group, a C ] __ alkoxy group which can be substituted in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position by a hydroxy group, a menthyloxy, phenyl -C ____ 3 alkoxy or C5_ 7 -Cycloalkoxy group or an Rg-CO-0- (R4CR5) -O group, in which
  • R4 is a hydrogen atom, an alkyl C____3 - or C5_ 7 cyclo- alkyl group,
  • R5 is a hydrogen atom
  • Rg represents a C ____ 5 ⁇ alkyl or C____ 3 alkoxy group
  • D is a C____g alkylamino or benzylamino group or an ⁇ -amino group of a natural amino acid and its C ] __g alkyl and benzyl ester,
  • R a is a hydrogen atom or a benzyl, benzyloxycarbonyl or C ____ 3-alkoxycarbonyl group
  • Rb is a hydrogen atom, a C 1 _ 4 alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl or pyridylmethyl group, one optionally in the phenyl nucleus in the 4 position by a fluorine or chlorine atom or by a methoxy or D-CO-CH 2 -O Group substituted benzyl group, a D-CO-CH 2 group or a group of the formula
  • R a are as above and D are as defined below,
  • A is a -CO-phenylene, -CH 2 -phenylene, -CONH-cyclohexylene, -CO- (1-piperidinylene) or -CONH- (1-piperidinylene) group, where in each case the -CH - and - CO part of the above-mentioned groups is linked to the NR ⁇ group,
  • B is a -CO-, -CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 -CO-, -0-CH 2 -CO-, -NR 3 -CH 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C_ ] __3 alkanoyl group and the -0-CH 2 - and -NR3 -CH 2 part of the abovementioned groups is linked to the radical A with the proviso that the linkage does not have an oxygen or nitrogen atom of radical B with a nitrogen atom of radical A,
  • D is a hydroxy group, a C ⁇ _ 4 alkoxy group which may be substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy group, a Menthyloxy-, phenyl -C 3 alkoxy or _____ C5_g cyclo-alkoxy group or a Rg-CO-0- (R4CR5) -O group, in which
  • R 4 is a hydrogen atom, a C____3 alkyl or C5_ 7 cycloalkyl group,
  • R 5 is a hydrogen atom
  • Rg represents a C ____ 5-alkyl or C ] __ 3 alkoxy group, or D is a C ____ 3-alkylamino group or an amino group substituted by a carboxymethyl or C ____ 3-alkoxycarbonylmethyl group,
  • R a is a hydrogen atom, a benzyloxy or C____3 alkoxycarbonyl group,
  • Rj a hydrogen atom, a C_ [ __4-alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl or pyridylmethyl group, one optionally in the phenyl nucleus in the 4-position by a fluorine or chlorine atom or by a methoxy or D-CO -CH 2 -O group substituted benzyl group, a D-CO-CH 2 group or a group of the formula
  • R a are as above and D are as defined below,
  • A is a -CO-phenylene, -CH 2 -phenylene, -CONH-cyclohexylene, -CO- (1-piperidinylene) - or -CONH- (1-piperidinylene) group, each of the -CH 2 - and -CO part of the above-mentioned groups is linked to the NRj - ⁇ - group,
  • B is a -CO-, -CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 ⁇ CO-, -0-CH 2 -CO-, -NR 3 -CH 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
  • R3 represents a hydrogen atom or a C ____ 3-alkanoyl group and the -0-CH 2 - and -NR 3 -CH 2 part of the above-mentioned groups is linked with the proviso that the linkage does not have an oxygen or nitrogen atom of the radical B takes place with a nitrogen atom of the radical A, and D is a hydroxy group, a C____ 4 alkoxy group which may be substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy group, a Menthyloxy-, phenyl - C___ _ 3 alkoxy or C 5 _g-cyclo- alkoxy group, or an Rg-CO-0- (R4CR5) -O group in which
  • R4 is a hydrogen atom, an alkyl group C_ j __3 alkyl or C5_ 7 -cycloalkyl,
  • R5 is a hydrogen atom
  • Rg represents a C____ 5 alkyl or C____ 3 alkoxy group
  • the new compounds are obtained, for example, by the following processes:
  • A, B, D and Rb are defined as mentioned at the beginning, with a
  • R a with the exception of the hydrogen atom and a group which contains a reactive hydrogen atom of an amino group which has the meanings mentioned for R a at the outset.
  • the reductive alkylation is preferably carried out in a solvent such as water or methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid or mixtures thereof with water in the presence of a reducing agent at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as water or methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid or mixtures thereof with water in the presence of a reducing agent at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • the reductive alkylation is preferably carried out in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride or borane / pyridine, advantageously at a pH of 1-7, if appropriate in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieve or titanium IV Isopropylate and at room temperature or with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride or borane / pyridine
  • a dehydrating agent such as molecular sieve or titanium IV Isopropylate
  • a hydrogenation catalyst for example
  • Rg-CO-0- (R4CR5) -O group has the meanings mentioned for D and R a represents a hydrogen atom or R a represents a hydrogen atom and D represents a hydroxy group:
  • D 1 has the meanings given for D at the outset or a carboxyl group protected by a protective radical which can be converted into a carboxyl group by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis , and
  • R a ' has the meanings mentioned for R a or is a protective radical for an imino group which can be removed by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis, but at least R a ' is a removable protective radical or D 1 together with the adjacent carbonyl group the radical B must represent a carboxyl group protected by a protective radical,
  • a group which can be converted into a carboxy group is, for example, a carboxyl group protected by a protective radical, such as its functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrolysis,
  • esters with tertiary alcohols e.g. the tert. Butyl esters which are expediently converted into a carboxyl group by treatment with an acid or thermolysis, and
  • esters with aralkanols e.g. the benzyl ester, which is expediently converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis,
  • the benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group which are expediently converted into a hydrogen atom by means of hydrogenolysis
  • the hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol, Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling temperature of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as water, water / methanol, water
  • D 'or R a ' in a compound of formula IV means, for example, the tert. Butyl or tert. Butyloxycarbonylycuba, these can also by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, Tetrahydrofuran or dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic Amount of an acid such as p-toluenesulfonic
  • Means D ', and R a' in a compound of formula IV for example, the benzyloxy or benzyloxycarbonyl group, these may also by hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / charcoal in a suitable Lö ⁇ solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, Ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium / charcoal
  • a suitable Lö ⁇ solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, Ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide
  • R a has a protective radical for an imino group or the meanings mentioned for R a , or their reactive derivatives with a compound of the general formula
  • R7 is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms which can be substituted in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position by a hydroxyl group, a phenylalkyl group in which the alkyl part can contain 1 to 3 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 up to 9 carbon atoms, in which the cycloalkyl part with 5 to 8 carbon atoms can additionally be substituted by one or two alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms each, a cycloalkyl group with 5 to 8 carbon atoms, in which in the cycloalkyl part a methylene group in 3 or 4 digits - Lung is replaced by an oxygen atom or by an imino group optionally substituted by an alkyl, phenylalkyl or phenylalkoxycarbonyl group in which the alkyl and alkoxy part can each contain 1 to 3 carbon atoms, or by an alkanoyl group having 2 to 6 carbon
  • R8 is an amino, C 1 _g-alkylamino, di- (C_ ⁇ __g -alkyl) amino, benzylamino or N- (C____-alkyl) -benzylamino group or an ⁇ -amino group of a natural ⁇ -amino acid and its ester.
  • Rg has the meanings mentioned above for R 7 and additionally an Rg-CO-O- (R 4 CR 5 ) -O group in which
  • R4 to Rg are defined as mentioned at the beginning,
  • Z_ ⁇ _ a leaving group such as a halogen atom, e.g. B. represent a chlorine or bromine atom.
  • reaction with an alcohol of the general formula VI or with an amine of the general formula VII is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the compound used general formula VI or VII, in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of hydrochloric acid, sulfuric acid, isobutyl chloramate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, 2 - (1H-benzotria- -l-yl) -l, 1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, N, N '-dic
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone, optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone
  • a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • reaction of a corresponding reactive compound of the general formula V, such as its esters, imidazolides or halides, with a compound of the general formula VI or VII is preferably carried out in a corresponding excess of the compound of the general formula VI or VII as solvent, if appropriate in the presence of a further solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • a further solvent such as methylene chloride or ether
  • a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine
  • A, B and D and R j - are defined with the proviso as mentioned at the outset that when A represents a -CH 2 -cyclohexylene, -CH 2 -phenylene or -CH 2 - (1-piperidinylene) group , R ⁇ represents no hydrogen atom and no group containing a reactive hydrogen atom, with a compound of the general formula
  • Z is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom, a sulfonic acid ester group, e.g. a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, and
  • R_l_0 represent a residue that can be split off in vivo.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyldiisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyldiisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • the reduction is preferably carried out in the presence of a suitable complex metal hydride such as lithium borohydride or borane / pyridine at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used, but preferably at room temperature in a solvent such as tetrahydrofuran or dioxane.
  • a suitable complex metal hydride such as lithium borohydride or borane / pyridine
  • any reactive groups present such as carboxy, amino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective residue for a carboxyl group
  • a protective radical for an amino or imino group the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, allyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2, 4-dimethoxybenzyl group and for the amino group ⁇ additionally the phthalyl group into consideration.
  • Is carried out optionally subsequently splitting off of a protecting group for example by hydrolysis in an aq ⁇ membered solvent, eg in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in Presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aq ⁇ membered solvent eg in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in Presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfur
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl residue is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution or aqueous lithium hydroxide solution, if appropriate in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C.
  • sodium hydroxide solution or aqueous lithium hydroxide solution if appropriate in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an allyl group acceptor such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and given in the presence of a base such as 1.4 -Diazabicyclo [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an allyl
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfur acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I obtained in this way contain a carboxyl group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new 1- (4-piperidinyl) piperidinylenes of the general formula I and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, have valuable pharmacological properties, in addition to an anti-inflammatory and Bone degradation-inhibiting effect, in particular antithrombotic, antiaggregatory and anti-tumor or metastatic effects.
  • donor blood is drawn from an anti-cubital vein and anticoagulated with trisodium citrate (final concentration 13 mM).
  • the blood is centrifuged at 170 xg for 10 minutes and the supernatant platelet-rich plasma (PRP) is removed. The remaining blood is sharply centrifuged off again to obtain plasma.
  • the PRP is diluted 1:10 with autologous plasma. 750 ml are incubated with 50 ml of physiological saline, 100 ml of test substance solution, 50 ml of 1 C sucrose (3,700 Bq) and 50 ml of 3 H-BIBU 52 (final concentration: 5 nM) at room temperature for 20 minutes.
  • 5 ml BIBU 52 (final concentration: 30 mM) is used instead of the test substance.
  • the samples are centrifuged at 10,000 xg for 20 seconds and the supernatant is removed. 100 ml of this are measured to determine the free ligand.
  • the pellet is dissolved in 500 ml of 0.2N NaOH, 450 ml are mixed with 2 ml of scintillator and 25 ml of 5N HCl and measured. The residual plasma remaining in the pellet is determined from the 14 C content, the bound ligand from the 3 H measurement. After subtracting the non-specific binding, the pellet activity is plotted against the concentration of the test substance and the concentration is determined for 50% inhibition of the binding.
  • Platelet aggregation is measured according to the method of Born and Cros ⁇ (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in platelet-rich plasma from healthy test subjects. To inhibit coagulation, the blood is mixed with 3.14% sodium citrate in a volume ratio of 1:10. Collagen-induced aggregation
  • the course of the decrease in the optical density of the platelet suspension is measured and recorded photometrically after the addition of the aggregation-triggering substance.
  • the rate of aggregation is inferred from the angle of inclination of the density curve.
  • the point of the curve at which the greatest light transmittance is present is used to calculate the "optical deniability".
  • the amount of collagen is chosen to be as small as possible, but in such a way that an irreversible reaction curve results.
  • the commercial collagen from Hormonche ⁇ mie, Kunststoff is used.
  • the plasma is incubated with the substance at 37 ° C. for 10 minutes.
  • An EC50 is determined graphically from the measurement numbers obtained, which relates to a 50% change in the "optical density" in the sense of an inhibition of aggregation.
  • esters of the general formula I have high plasma levels of the corresponding acid on Rheus monkeys after oral administration of 1 mg / kg.
  • the new compounds are well tolerated since, for example, no toxic side effects were observed on the mouse after intravenous administration of 200 mg / kg of the compounds according to the invention.
  • the new piperazine derivatives of the general formula I and their physiologically compatible salts are suitable for interactions in order to combat or prevent diseases in which smaller or larger Zeil aggregates occur or in which Zeil matrix interactions play a role, for example in combating or preventing venous infections and arterial thrombosis, cerebrovascular diseases, pulmonary embolism, myocardial infarction, arteriosclerosis, osteoporosis and the metastasis of tumors and the therapy of genetic or acquired disorders of the interactions of cells with one another or with solid structures.
  • These are also suitable for accompanying therapy in the case of thrombolysis with fibroinolytics or vascular interventions such as transluminal angioplasty or also in the therapy of shock conditions, psoriasis, diabetes and inflammation.
  • the dose is between 0.1 mg and 30 mg / kg body weight, preferably 1 mg to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthesis inhibitors or their combinations, serotonin antagonists, ⁇ -receptor antagonists, alkyl nitrates such as glycerol trinitrate, pho ⁇ phodie and itsstrocytineminate, Fibrinolytics such as tPA, prourokinase, urokinase, streptokinase or anticoagulants such as heparin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K antagonists, hirudin, inhibitors of thrombin or other activated coagulation factors, together with one or more inert customary carriers and / / or
  • Rf value 0.38 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • N 1 - (l-methoxycarbonylmethylene-piperidin-4-yl) urea Made from l-methoxycarbonylmethylene-4-aminopiperidine hydrochloride, N- (1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) benzylamine and 1, 1 '-carbonyl-di- (1, 2, 4-triazole) analogous to Example IXa.
  • Rf value 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Example Ia Aniline analogous to Example Ia. Purification by chromatography on a silica gel column using methylene chloride as the eluent.
  • Example Xllb Made from N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -3 - aminomethylene pyridine, 4-hydroxycarbonyl -phenoxyacetic acid- cyclohexyl ester and thionyl chloride analogous to Example Xllb. Purification by means of chromatography on a silica gel column, methylene chloride containing 2% methanol being used as the eluent.
  • Rf value 0.45 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.43 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.55 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.52 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.57 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.22 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.50 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.25 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.25 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.48 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] -N '- (1-hydroxycarbonylmethylene-piperidin-4-yl) urea trihydrochloride Made from N-benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - N 1 - (l-methoxycarbonylmethylene-piperidin-4-yl) -urea -tri- hydrochloride and conc.
  • Hydrochloric acid / water 1: 1. Yield: 0.83 g (77.3% of theory), amorphous solid.
  • Rf value 0.15 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.18 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.25 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.20 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.38 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • the mixture is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is distributed between E ⁇ ige ⁇ ter and saturated saturated sodium bicarbonate solution.
  • the combined organic phases are dried and evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is purified by chromatography on a silica gel column, methylene chloride containing 1.5% methanol being used as the eluent.
  • N- [N-benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid-n-butyl ester dihydrochloride prepared from 4- [N-benzyl-N- [ 1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxye ⁇ ig ⁇ äure dihydrochloride and n-butanol.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The solution for the ready-to-use solution is made with water for injection purposes.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled on a capsule filling machine in size 3 hard gelatin capsules.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled on a capsule filling machine with hard gelatin plug-in capsules size 0.

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Abstract

The present invention relates to 1-(4-piperdinyl)-piperidinylene of the general formula (I), wherein Ra, Rb, A, B and D have the meaning given in claim 1, their stereoisomers, including their mixtures and their salts, specially their salts containing physiologically acceptable acids or bases possessing valuable pharmacological properties, preferably aggregation inhibiting effects. Also disclosed are medicaments containing said compounds and their use as well as the method for their production.

Description

l-(4-PIPERIDINYL)-PIPERIDINYLENE, ALS AGGREGATIONSHEMMER 1- (4-PIPERIDINYL) -PIPERIDINYLENE, AS AN AGGREGATION INHIBITOR
Die vorl iegende Erf indung betrif f t 1 - ( 4 - Piperidinyl ) -piperidi - nylene der allgemeinen FormelThe present invention relates to t 1 - (4-piperidinyl) -piperidienylene of the general formula
Figure imgf000003_0001
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze, insbesondere deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Figure imgf000003_0001
their stereoisomers, including their mixtures, and their salts, in particular their salts with physiologically tolerable acids or bases, which have valuable pharmacological properties, preferably aggregation-inhibiting effects, medicaments containing these compounds and their use and processes for their preparation.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutetIn the above general formula I means
Ra ein Wasserstof atom, eine C1_5-Alkyl- oder Aryl-Cη__3 _al- kylgruppe, in denen der Alkylteil jeweils durch eine Carboxy- , Cι_3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl- , C3__3 -Alkylaminocarbonyl- , Di- (Cτ__3 -Alkyl) -aminocarbonyl- , Ethenyl-, Ethinylgruppe oder auch mit Ausnahme des Kohlenstoffatoms , das mit dem Ringstickstoffatom der benachbarten Piperidinylgruppe verknüpft ist, durch eine Hydroxy-, C;]__3-Alkoxy- , Amino-, C1__3-Alkylami.no- oder Di- (C1_3_alkyl) -aminogruppe subtituiert sein kann, oder einen in-vivo abspaltbaren Rest,R a is a hydrogen atom, a C 1 _ 5 alkyl or aryl-Cη__3 _ alkyl group, in which the alkyl part is in each case represented by a carboxy, C 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C3 3 alkylaminocarbonyl, di (Cτ 3) Alkyl) aminocarbonyl, ethenyl, ethynyl group or with the exception of the carbon atom which is linked to the ring nitrogen atom of the adjacent piperidinyl group by a hydroxyl, C; ] __3-alkoxy, amino, C1__3-alkylamino.no or di- (C 1 _3_alkyl) -amino group, or a residue which can be split off in vivo,
Rb ein Wasserstoffatom, eine C]__g-Alkyl- , C3_g-Cycloalkyl- , C3_6-Cycloalkyl-C1_3-alkyl- , Aryl-, Aryl-C____3 -alkyl- , Pyridyl- oder Pyridyl -(_____3 -alkylgruppe, eine D-CO-CH2 -Gruppe oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000004_0001
, in denenRb is a hydrogen atom, a C] __g-alkyl, C3_g-cycloalkyl, C 3 _ 6 cycloalkyl-C 1 _3-alkyl-, aryl, aryl-C ____ 3 alkyl, pyridyl or pyridyl - (_____ 3 alkyl , a D-CO-CH2 group or a group of the formula
Figure imgf000004_0001
, in which
Ra wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,R a are as above and D are as defined below,
A eine -CO-cyclohexylen- , -CH2-cyclohexylen- , -CO-phenylen- , -CH2-phenylen- , -CONR___-cyclohexylen- , -CONR___-phenylen- , -C0- (1-piperidinylen) - oder -CH2 - (1-piperidinylen) -Gruppe, in denenA a -CO-cyclohexylene-, -CH 2 -cyclohexylene-, -CO-phenylene-, -CH 2 -phenylene-, -CONR ___- cyclohexylene-, -CONR ___- phenylene-, -C0- (1-piperidinylene) - or -CH 2 - (1-piperidinylene) group in which
R_l_ ein Wasserstoffatom, eine C_]__g-Alkyl- oder Aryl-C____ 3 -alkylgruppe darstellt sowie jeweils der -CH2- und -CO-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NR^-Gruppe verknüpft ist,R_l_ represents a hydrogen atom, a C_ ] __g-alkyl or aryl-C ____ 3 -alkyl group, and in each case the -CH 2 - and -CO-part of the abovementioned groups is linked to the NR ^ group,
B eine -C0-, -CHR2-CO-, -CHR2-CHR2 -C0- , -0-CHR2-CO-, -NR3-CHR2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe , in denenB is a -C0-, -CHR 2 -CO-, -CHR 2 -CHR 2 -C0-, -0-CHR 2 -CO-, -NR 3 -CHR 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
R2 ein Wasserstoffatom, eine C____g_Alkyl- , C2_g-Alkenyl- , C2_6-Alkinyl- , Aryl-C_]__3-alkyl- oder Pyridylgruppe undR 2 is a hydrogen atom, a C ____ g_alkyl, C 2 _g alkenyl, C2_6 alkynyl, aryl C _] __ 3-alkyl or pyridyl group and
R3 ein Wasserstoffatom, eine C_j__g -Alkyl - , Aryl-C____3 -alkyl- , C____g-Alkanoyl- , Aryl-C____g-Alkanoyl- , C____g-Alkoxycarbonyl - oder Aryl~C____ 3 -alkoxygruppe darstellen sowie der -0-CHR2-, -NR3-CHR2- und -OCH -Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,R3 is a hydrogen atom, a C_ j __g alkyl -, aryl-C ____ 3 alkyl, C ____ g-alkanoyl, aryl-C ____ g-alkanoyl, C ____ g-alkoxycarbonyl - or aryl ~ C ____ 3 represent alkoxy group, and the -0-CHR 2 -, -NR3-CHR 2 - and -OCH - part of the above-mentioned groups is linked with the proviso that the linkage does not take place via an oxygen or nitrogen atom of the group B with a nitrogen atom of the group A,
und D eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätz- lieh durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3 - oder 4 -Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkenyl- oxygruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyloxy- , Phenylalkenyloxy- , Alkinyl- oxy- oder Phenylalkinyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicycloalkoxy- gruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicyc- loalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine 1, 3 -Dihydro-3 -oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe oder eine Rg-CO-O- (R4CR5) -O-Gruppe, in derand D is a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, which may be substituted in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position by a hydroxy group, a phenylalkoxy group in which the alkoxy part may contain 1 to 3 carbon atoms , a cycloalkoxy group with 3 to 9 carbon atoms, in which the cycloalkyl part with 5 to 8 carbon atoms additionally can be substituted by one or two alkyl groups each having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 5 to 8 carbon atoms, in which in the cycloalkyl part a methylene group in the 3 - or 4 -position by an oxygen atom or by an optionally by an alkyl, phenylalkyl - Or phenylalkoxycarbonyl group in which the alkyl and alkoxy part can each contain 1 to 3 carbon atoms, or is replaced by an alkanoyl group with 2 to 6 carbon atoms substituted imino group and the cycloalkyl part can additionally be substituted by one or two alkyl groups each with 1 to 3 carbon atoms , a cycloalkenyloxy group in which the cycloalkenyl part can contain 4 to 7 carbon atoms, an alkenyloxy, phenylalkenyloxy, alkynyloxy or phenylalkynyloxy group with the proviso that no bond to the oxygen atom originates from a carbon atom which is a double or Triple bond and in which the Al The kenyl and alkynyl part can each contain 3 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkoxy group in which the cycloalkyl part can contain 3 to 8 carbon atoms and the alkoxy part can contain 1 to 3 carbon atoms, a bicycloalkoxy group with a total of 8 to 10 carbon atoms, which is additionally present in the bicycloalkyl part can be substituted by one or two alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms, a 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranyloxy group or an Rg-CO-O- (R4CR5) -O group in which
R4 ein Wasserstoffatom, eine C^.g-Alkyl-, C3 _7-Cycloalkyl - oder Phenylgruppe,R4 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, C3 7 cycloalkyl or phenyl group,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C_|__g-Alkylgruppe und Rg eine C____5-Alkyl- , C____5-Alkoxy- , C5_7-Cycloalkyl- oder C5_ 7 -Cycloalkoxygruppe darstellen,R5 is a hydrogen atom or a C_ | __g-alkyl group and Rg represent a C____ 5 alkyl, C____ 5 alkoxy, C5_7 cycloalkyl or C5_ 7 cycloalkoxy group,
und D eine Amino-, C1_g-Alkylamino- , Di- (C_]__g -alkyl) amino- , Benzylamino- oder N- (C____g -Alkyl ) -benzylaminogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester. Unter dem bei der Definition des vorstehenden Restes R]-, erwähnten Ausdruck "eine Arylgruppe" ist jeweils eine Phenyl- oder Naphthylgruppe zu verstehen, welche jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C____3 -Alkyl- , Trifluormethyl- , Amino-, C____3 -Alkylamino- , Di- (C____3 _alkyl ) -amino- , C____3-Al- kanoylamino- , Hydroxy- , C____3-Alkoxy- , Carboxy- , C1_3-Alk- oxycarbonyl- oder D-CO-CH2-0-Gruppen mono-, di- oder trisubsti- tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der Substituenten auch eine Ni- trogruppe darstellen kann,and D is an amino, C 1 _g-alkylamino, di (C_ ] __g-alkyl) amino, benzylamino or N- (C____g-alkyl) -benzylamino group or an α-amino group of a natural amino acid and its ester. The expression "an aryl group" mentioned in the definition of the above radical R ] - is to be understood in each case to mean a phenyl or naphthyl group which is in each case denoted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C____3 -alkyl, trifluoromethyl, amino , C____3-alkylamino-, di- (C____ 3 _alkyl) -amino-, C ____ 3-alkanoylamino-, hydroxy-, C ____ 3-alkoxy-, carboxy-, C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl- or D-CO-CH 2 -0 groups can be mono-, di- or tri-substituted, where the substituents can be the same or different and one of the substituents can also represent a nitro group,
unter den Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren C____g-Al- kyl-, C2_g-Alkenyl- , C5_ 7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl - C____3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester undamong the esters of a natural α-amino acid whose C ____ g-alkyl, C 2 _g alkenyl, C 5 _ 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl - C ____ 3-alkyl esters such as methyl, ethyl, n-propyl -, Isopropyl, tert-butyl, allyl, phenyl or benzyl ester and
unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine Alkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy- carbonyl-, C_L_c_-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl -C____ 3 -alkoxy- carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl- , Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl- , Propoxycarbonyl- , Isopropoxycar- bonyl-, Butoxycarbonyl- , tert . Butoxycarbonyl- , Pentoxycar- bonyl-, Hexoxycarbonyl- , Octyloxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe zu verstehen.an alkanoyl group with a total of 1 to 6 carbon atoms, a benzoyl, allyloxycarbonyl, C_L_c_alkoxycarbonyl or phenyl -C ____ 3 alkoxycarbonyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl , Pentanoyl, hexanoyl, benzoyl, allyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert. To understand butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, octyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl group.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenPreferred compounds of the above general formula I are those in which
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl - oder C____9-Alkoxycarbonylgruppe,R a is a hydrogen atom or a benzyl, benzyloxycarbonyl or C ____ 9 alkoxycarbonyl group,
Rb ein Wasserstoffatom, eine C_]__ -Alkyl - , C3 _g-Cycloalkyl- . C3_g-Cycloalkyl-methyl- , Phenyl-, Benzyl- oder Pyridyl- methylgruppe, eine D-CO-CH2 -Gruppe oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000007_0001
, m denenRb is a hydrogen atom, a C_ ] __ alkyl -, C3 _g-cycloalkyl-. C3_g-cycloalkyl-methyl, phenyl, benzyl or pyridyl-methyl group, a D-CO-CH 2 group or a group of the formula
Figure imgf000007_0001
, m
Ra wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,R a are as above and D are as defined below,
A eine -CO-cyclohexylen- , -CH2-cyclohexylen- , -CO-phenylen- , -CH2-phenylen- , -CONR___-cyclohexylen- , -CONR___-phenylen- , -CO- (1-piperidinylen) - oder -CH2- (1-piperidinylen) -Gruppe, in denenA is a -CO-cyclohexylene-, -CH 2 -cyclohexylene-, -CO-phenylene-, -CH 2 -phenylene-, -CONR ___- cyclohexylene-, -CONR ___- phenylene-, -CO- (1-piperidinylene) - or -CH 2 - (1-piperidinylene) group in which
R_L ein Wasserstoffatom, eine C____g-Alkyl- oder Phenyl- C____3-alkylgruppe darstellt sowie jeweils der -CH2- und -C0- Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NR^-Gruppe verknüpft ist,R_L represents a hydrogen atom, a C ____ g-alkyl or phenyl-C ____ 3-alkyl group and in each case the -CH 2 - and -C0- part of the above-mentioned groups is linked to the NR ^ group,
B eine -CO-, -CH2-CO-, -CH2 -CH2 -CO- , -0-CH2-CO-, -NR3-CH2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe, wobeiB is a -CO-, -CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 -CO-, -0-CH 2 -CO-, -NR 3 -CH 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
R3 ein Wasserstoffatom, eine C_j_ _ -Alkyl - , C____g-Alkanoyl- , Phenyl -C_]__ g -alkanoyl - , C-L_g-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl - C____3-alkoxycarbonylgruppe darstellen sowie der -0-CH2- und -NR3-CH2-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Ma߬ gabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,R3 represents a hydrogen atom, a C_ j _ _ alkyl -, C ____ g-alkanoyl, phenyl -C_ ] __ g alkanoyl -, C-L_g alkoxycarbonyl or phenyl - C ____ 3-alkoxycarbonyl group and the -0-CH 2 - and , is that the linkage does not take place via an oxygen or nitrogen atom of the radical B with a nitrogen atom of the radical a -NR3-CH 2 -part of the above-mentioned groups with the degree ¬ transfer to the radical a linked,
und D eine Hydroxygruppe, eine C____ -Alkoxygruppe, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine C1_3-Alkyl- gruppe substituierte C5 _ η -Cycloalkoxygruppe , welche durch eine weitere Methylgruppe substituiert sein kann, eine Phenyl - C_j__3 -alkoxygruppe oder eine Rg-CO-O- (R4CR5) -O-Gruppe, in derand D is a hydroxyl group, a C____ alkoxy group which can be substituted in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position by a hydroxyl group, a C5 _ η - which is optionally substituted by a C 1 _3-alkyl group cycloalkoxy group which may be substituted by a further methyl group, a phenyl - C_ j __3 alkoxy group or a Rg-CO-O- (R4CR5) -O-group in which
R4 ein Wasserstoffatom, eine C____ g -Alkyl - , C3 _7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,R4 is a hydrogen atom, a C____ g alkyl, C3 _7 cycloalkyl or phenyl group,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C^.g-Alkylgruppe und Rg eine C____5-Alkyl- , C____5-Alkoxy- , C5_7-Cycloalkyl- oder C5_ 7 -Cycloalkoxygruppe darstellen,R5 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group and Rg represents a C ____ 5-alkyl, C____ 5 -alkoxy, C 5 _ 7 cycloalkyl or C5_ 7 cycloalkoxy group,
oder D eine C____g-Alkylamino- , Di- (C_j__g -alkyl ) amino- , Benzyl - amino- oder N- (C____ -Alkyl ) -benzylaminogruppe oder eine α-Ami- nogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C____ -Alkyl- und Benzylester bedeuten,or D is a C ____ g-alkylamino, di- (C_ j __g alkyl) amino, benzyl - -benzylaminogruppe or amino- or N- (alkyl C____) an α-amino nogruppe a natural amino acid and their alkyl C____ and benzyl esters mean
wobei die bei der Definition des vorstehend erwähnten Restes R^ erwähnten Phenylkerne jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methoxy- oder D-CO-CH2 -O-Gruppe substituiert sein können,where the phenyl nuclei mentioned in the definition of the above-mentioned R ^ radical can each be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methoxy or D-CO-CH 2 -O group,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze .their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenParticularly preferred compounds of the general formula I above are those in which
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl - oder C____9-Alkoxycarbonylgruppe,R a is a hydrogen atom or a benzyl, benzyloxycarbonyl or C ____ 9 alkoxycarbonyl group,
R_3 ein Wasserstoffatom, eine C_j_ _g -Alkyl - , Cyclohexyl-, Cyclo- hexylmethyl- , Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe , eine gegebenenfalls im Phenylkern durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH2 -O-Gruppe substituierte Benzylgrup- pe, eine D-CO-CH2-Gruppe oder eine Gruppe der FormelR_ 3 is a hydrogen atom, a C_ j _ _g alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl or pyridylmethyl group, one optionally in the phenyl nucleus by a fluorine or chlorine atom or by a methoxy or D-CO-CH 2 - O group substituted benzyl group, a D-CO-CH 2 group or a group of the formula
Figure imgf000008_0001
wobei
Figure imgf000008_0001
in which
Ra wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,R a are as above and D are as defined below,
A eine -CO-phenylen- , -CH2-phenylen- , -CONH-cyclohexylen- , -CO- (1-piperidinylen) - oder -CONH- (l-piperidinylen) -Gruppe, wobei jeweils der -CH2- und -CO-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der -NR]-,-Gruppe verknüpft ist,A is a -CO-phenylene, -CH 2 -phenylene, -CONH-cyclohexylene, -CO- (1-piperidinylene) or -CONH- (l-piperidinylene) group, the -CH 2 - and -CO part of the groups mentioned above being linked to the -NR] -, - group,
B eine -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO- , -0-CH2-CO-, -NR3-CH2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe, wobeiB is a -CO-, -CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 -CO-, -0-CH 2 -CO-, -NR 3 -CH 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C____3-Alkanoylgruppe darstellt sowie der -0-CH2- und -NR3 -CH2-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,R3 represents a hydrogen atom or a C ____ 3-alkanoyl group and the -0-CH 2 - and -NR3 -CH 2 part of the above-mentioned groups is linked with the proviso that the linkage does not have an oxygen or nitrogen atom of the Radical B takes place with a nitrogen atom of radical A,
und D eine Hydroxygruppe, eine C]__ -Alkoxygruppe, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Menthyloxy- , Phenyl -C____ 3 -alkoxy- oder C5_ 7 -Cycloalkoxygruppe oder eine Rg-CO-0- (R4CR5 ) -O-Gruppe, in derand D is a hydroxy group, a C ] __ alkoxy group which can be substituted in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position by a hydroxy group, a menthyloxy, phenyl -C ____ 3 alkoxy or C5_ 7 -Cycloalkoxy group or an Rg-CO-0- (R4CR5) -O group, in which
R4 ein Wasserstoffatom, eine C____3 -Alkyl - oder C5_7-Cyclo- alkylgruppe,R4 is a hydrogen atom, an alkyl C____3 - or C5_ 7 cyclo- alkyl group,
R5 ein Wasserstoffatom undR5 is a hydrogen atom and
Rg eine C____5~Alkyl- oder C____ 3 -Alkoxygruppe darstellen,Rg represents a C ____ 5 ~ alkyl or C____ 3 alkoxy group,
oder D eine C____g -Alkylamino- oder Benzylaminogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen -Aminosäure und deren C]__g-Alkyl- und Benzylester bedeuten,or D is a C____g alkylamino or benzylamino group or an α-amino group of a natural amino acid and its C ] __g alkyl and benzyl ester,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze .their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenVery particularly preferred compounds of the general formula I above are those in which
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl - oder C____3-Alkoxycarbonylgruppe, Rb ein Wasserstoffatom, eine C1_4-Alkyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl- , Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe, eine gegebenenfalls im Phenylkern in 4 -Stellung durch ein Fluoroder Chloratom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH2 -O-Gruppe substituierte Benzylgruppe, eine D-CO-CH2 -Gruppe oder eine Gruppe der FormelR a is a hydrogen atom or a benzyl, benzyloxycarbonyl or C ____ 3-alkoxycarbonyl group, Rb is a hydrogen atom, a C 1 _ 4 alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl or pyridylmethyl group, one optionally in the phenyl nucleus in the 4 position by a fluorine or chlorine atom or by a methoxy or D-CO-CH 2 -O Group substituted benzyl group, a D-CO-CH 2 group or a group of the formula
Figure imgf000010_0001
, wobei
Figure imgf000010_0001
, in which
Ra wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,R a are as above and D are as defined below,
A eine -CO-phenylen- , -CH2 -phenylen- , -CONH-cyclohexylen- , -CO- (1-piperidinylen) - oder -CONH- ( 1-piperidinylen) -Gruppe , wobei jeweils der -CH - und -CO-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NR^-Gruppe verknüpft ist,A is a -CO-phenylene, -CH 2 -phenylene, -CONH-cyclohexylene, -CO- (1-piperidinylene) or -CONH- (1-piperidinylene) group, where in each case the -CH - and - CO part of the above-mentioned groups is linked to the NR ^ group,
B eine -CO-, -CH2-CO-, -CH2 -CH2 -CO- , -0-CH2-CO-, -NR3-CH2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe , wobeiB is a -CO-, -CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 -CO-, -0-CH 2 -CO-, -NR 3 -CH 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C_]__3 -Alkanoylgruppe darstellt sowie der -0-CH2- und -NR3 -CH2 -Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt,R 3 represents a hydrogen atom or a C_ ] __3 alkanoyl group and the -0-CH 2 - and -NR3 -CH 2 part of the abovementioned groups is linked to the radical A with the proviso that the linkage does not have an oxygen or nitrogen atom of radical B with a nitrogen atom of radical A,
und D eine Hydroxygruppe, eine C^ _4 -Alkoxygruppe , die in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Menthyloxy-, Phenyl -C____ 3 -alkoxy- oder C5_g-Cyclo- alkoxygruppe oder eine Rg-CO-0- (R4CR5 ) -O-Gruppe , in derand D is a hydroxy group, a C ^ _ 4 alkoxy group which may be substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy group, a Menthyloxy-, phenyl -C 3 alkoxy or ____ C5_g cyclo-alkoxy group or a Rg-CO-0- (R4CR5) -O group, in which
R4 ein Wasserstoffatom, eine C____3 -Alkyl- oder C5_7-Cyclo- alkylgruppe,R 4 is a hydrogen atom, a C____3 alkyl or C5_ 7 cycloalkyl group,
R5 ein Wasserstoffatom undR 5 is a hydrogen atom and
Rg eine C____5-Alkyl- oder C]__ 3 -Alkoxygruppe darstellen, oder D eine C____3-Alkylaminogruppe oder eine durch eine Carb- oxymethyl- oder C____3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituierte Aminogruppe bedeuten,Rg represents a C ____ 5-alkyl or C ] __ 3 alkoxy group, or D is a C ____ 3-alkylamino group or an amino group substituted by a carboxymethyl or C ____ 3-alkoxycarbonylmethyl group,
insbesondere diejenigen Verbindungen, in denenespecially those connections in which
Ra ein Wasserstoffatom, eine Benzyloxy- oder C____3 -Alkoxycar- bonylgruppe,R a is a hydrogen atom, a benzyloxy or C____3 alkoxycarbonyl group,
Rj-, ein Wasserstoffatom, eine C_[__4-Alkyl- , Cyclohexyl-, Cyclo- hexylmethyl- , Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe, eine gegebenenfalls im Phenylkern in 4-Stellung durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH2 -O-Gruppe substituierte Benzylgruppe, eine D-CO-CH2 -Gruppe oder eine Gruppe der FormelRj, a hydrogen atom, a C_ [ __4-alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl or pyridylmethyl group, one optionally in the phenyl nucleus in the 4-position by a fluorine or chlorine atom or by a methoxy or D-CO -CH 2 -O group substituted benzyl group, a D-CO-CH 2 group or a group of the formula
Figure imgf000011_0001
wobei
Figure imgf000011_0001
in which
Ra wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,R a are as above and D are as defined below,
A eine -CO-phenylen- , -CH2 -phenylen- , -CONH-cyclohexylen- , -CO- (1-piperidinylen) - oder -CONH- (1-piperidinylen) -Gruppe , wobei jeweils der -CH2- und -CO-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NRj-^-Gruppe verknüpft ist,A is a -CO-phenylene, -CH 2 -phenylene, -CONH-cyclohexylene, -CO- (1-piperidinylene) - or -CONH- (1-piperidinylene) group, each of the -CH 2 - and -CO part of the above-mentioned groups is linked to the NRj - ^ - group,
B eine -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2~CO- , -0-CH2-CO-, -NR3-CH2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe, wobeiB is a -CO-, -CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 ~ CO-, -0-CH 2 -CO-, -NR 3 -CH 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C____3-Alkanoylgruppe darstellt sowie der -0-CH2- und -NR3 -CH2-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Restes A erfolgt, und D eine Hydroxygruppe, eine C____4 -Alkoxygruppe, die in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Menthyloxy-, Phenyl - C___ _ 3 -alkoxy- oder C5_g-Cyclo- alkoxygruppe oder eine Rg-CO-0- (R4CR5 ) -O-Gruppe, in derR3 represents a hydrogen atom or a C ____ 3-alkanoyl group and the -0-CH 2 - and -NR 3 -CH 2 part of the above-mentioned groups is linked with the proviso that the linkage does not have an oxygen or nitrogen atom of the radical B takes place with a nitrogen atom of the radical A, and D is a hydroxy group, a C____ 4 alkoxy group which may be substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy group, a Menthyloxy-, phenyl - C___ _ 3 alkoxy or C 5 _g-cyclo- alkoxy group, or an Rg-CO-0- (R4CR5) -O group in which
R4 ein Wasserstoffatom, eine C_j__3 -Alkyl- oder C5_7-Cyclo- alkylgruppe,R4 is a hydrogen atom, an alkyl group C_ j __3 alkyl or C5_ 7 -cycloalkyl,
R5 ein Wasserstoffatom undR5 is a hydrogen atom and
Rg eine C____5-Alkyl- oder C____ 3 -Alkoxygruppe darstellen,Rg represents a C____ 5 alkyl or C____ 3 alkoxy group,
bedeuten,mean,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze .their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.
Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :The following may be mentioned as particularly valuable compounds:
(a) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure,(a) 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid,
(b) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-pιperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure,(b) 4- [N-benzyl-N- [1- (4-pperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid,
(c) 4- [N-Isobutyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure,(c) 4- [N-isobutyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid,
(d) 4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure,(d) 4- [N- (4-pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid,
(e) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure,(e) 4- [N-phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid,
(f ) 4- [N- (4-Fluorbenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure , (g) 4- [N-Cyclohexyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure,(f) 4- [N- (4-fluorobenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid, (g) 4- [N-cyclohexyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid,
(h) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminomethylen] -phenoxyessigsäure,(h) 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminomethylene] phenoxyacetic acid,
(i) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminomethylen] -phenoxyessigsäure und(i) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminomethylene] phenoxyacetic acid and
( j ) 4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure,(j) 4- [N- (3-pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid,
deren C_]__5-Alkyl- und C5_g-Cycloalkylester sowie deren Stereoisomere und deren Salze,their C _] __ 5-alkyl and C 5 _g cycloalkyl esters and their stereoisomers and their salts,
insbesondere jedoch die Verbindungenbut especially the connections
4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure ,4- [N- (4-pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid,
4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure und4- [N-phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid and
4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure,4- [N- (3-pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid,
deren C_]__5-Alkyl- und C5_g-Cycloalkylester sowie deren Salze.their C_ ] __5-alkyl and C5_g-cycloalkyl esters and their salts.
Erfindungsgemäß erhält man beispielsweise die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:According to the invention, the new compounds are obtained, for example, by the following processes:
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und einer Gruppe, die ein reaktives Wasserstoffatom einer Aminogruppe enthält, die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist : Reduktive Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formela. For the preparation of a compound of the general formula I in which R a, with the exception of the hydrogen atom and a group which contains a reactive hydrogen atom of an amino group, has the meanings mentioned above for R a : Reductive alkylation of a compound of the general formula
Figure imgf000014_0001
in der
Figure imgf000014_0001
in the
A, B, D und Rb wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einemA, B, D and Rb are defined as mentioned at the beginning, with a
Piperidinon der allgemeinen FormelPiperidinone of the general formula
Figure imgf000014_0002
in der
Figure imgf000014_0002
in the
Ra ' mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und einer Gruppe, die ein reaktives Wasserstoffatom einer Aminogruppe enthält, die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist.R a 'with the exception of the hydrogen atom and a group which contains a reactive hydrogen atom of an amino group which has the meanings mentioned for R a at the outset.
Die reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser oder Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure , Schwefelsäure oder deren Gemische mit Wasser in Gegenwart eines Reduktionsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.The reductive alkylation is preferably carried out in a solvent such as water or methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid or mixtures thereof with water in the presence of a reducing agent at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.
Die reduktive Alkylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegegwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxy- borhydrid oder Boran/Pyridin zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 1-7 gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molekularεieb oder Titan- IV- isopropylat und bei Raumtemperatur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators , z.B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Bei der Umsetzung kann es desweiteren von Vorteil sein, wenn reaktive Gruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzreste geschützt sind, die nach der Umsetzung wieder mittels üblichen Methoden abgespalten werden .However, the reductive alkylation is preferably carried out in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride or borane / pyridine, advantageously at a pH of 1-7, if appropriate in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieve or titanium IV Isopropylate and at room temperature or with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used. During the implementation, it can furthermore be of advantage if reactive groups are protected during the implementation by customary protective residues, the following the implementation can be split off again using conventional methods.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra wie eingangs erwähnt definiert ist und D eine Hydroxygruppe darstellt,b. For the preparation of a compound of the general formula I in which R a is defined as mentioned at the beginning and D represents a hydroxyl group,
D mit Ausnahme der Rg-CO-0- (R4CR5) -O-Gruppe die für D eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Ra ein Wasserstoffatom darstellt oder Ra ein Wasserstoffatom und D eine Hydroxygruppe darstellen:D with the exception of the Rg-CO-0- (R4CR5) -O group has the meanings mentioned for D and R a represents a hydrogen atom or R a represents a hydrogen atom and D represents a hydroxy group:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen FormelConversion of a compound of the general formula
Ra' -N N NRb - A - B - D' , (IV)R a '-NN NR b - A - B - D', (IV)
in derin the
A, B und Rj-, wie eingangs erwähnt definiert sind, D1 die für D eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe, welche mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden kann , undA, B and Rj-, as defined at the outset, D 1 has the meanings given for D at the outset or a carboxyl group protected by a protective radical which can be converted into a carboxyl group by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis , and
Ra ' die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe bedeuten, wobei jedoch mindestens Ra ' einen abspaltbaren Schutzrest oder D1 zusammen mit der benachbarten Carbonylgruppe des Restes B eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe darstellen muß,R a 'has the meanings mentioned for R a or is a protective radical for an imino group which can be removed by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis, but at least R a ' is a removable protective radical or D 1 together with the adjacent carbonyl group the radical B must represent a carboxyl group protected by a protective radical,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I , in der Ra wie eingangs erwähnt definiert ist und D eine Hydroxygruppe darstellt, D mit Ausnahme der Rg-CO-0- (R4CR5 ) -O-Gruppe die für D eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Ra ein Wasserstoffatom darstellt oder Ra ein Wasserstoffatom und D eine Hydroxygruppe darstellen. Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt beispielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti- tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl- silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger- weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,into a compound of the general formula I in which R a is defined as mentioned at the beginning and D represents a hydroxyl group, D with the exception of the Rg-CO-0- (R 4 CR5) -O group has the meanings mentioned for D at the beginning and R a represents a hydrogen atom or R a represents a hydrogen atom and D represents a hydroxy group. A group which can be converted into a carboxy group is, for example, a carboxyl group protected by a protective radical, such as its functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrolysis,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert. Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, undtheir esters with tertiary alcohols, e.g. the tert. Butyl esters which are expediently converted into a carboxyl group by treatment with an acid or thermolysis, and
deren Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,their esters with aralkanols, e.g. the benzyl ester, which is expediently converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis,
als Schutzreste für eine Iminogruppe die Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe , welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in ein Wasserstoffatom übergeführt werden,as protective residues for an imino group, the benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group, which are expediently converted into a hydrogen atom by means of hydrogenolysis,
oder die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- , Allyloxycarbonyl- , Ethoxycarbonyl- , tert . Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonyl - gruppe , welche zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse in ein Wasserstoffatom übergeführt werden, in Betracht.or the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, allyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl - group, which are advantageously converted into a hydrogen atom by hydrolysis.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol , Wasser/Isopro- panol , Methanol, Ethanol , Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisch.es , durchgeführt . Bedeutet D' oder Ra ' in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die tert. Butyl- oder tert .Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Tri- fluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure , Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsaure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsaure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.The hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol, Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling temperature of the reaction mixture. D 'or R a ' in a compound of formula IV means, for example, the tert. Butyl or tert. Butyloxycarbonylygruppe, these can also by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, Tetrahydrofuran or dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic Amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid are preferably split off at the boiling point of the solvent used, for example at temperatures between 40 and 120 ° C.
Bedeutet D' und Ra ' in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lö¬ sungsmittel wie Methanol, Ethanol , Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsaureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.Means D ', and R a' in a compound of formula IV, for example, the benzyloxy or benzyloxycarbonyl group, these may also by hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / charcoal in a suitable Lö ¬ solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, Ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D mit Ausnahme der Hydroxygruppe die für D eingangs er¬ wähnten Bedeutungen aufweist :c. For preparing a compound of the general formula I in which D, with the exception of the hydroxy group having the mentioned initially for D it ¬ meanings:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelImplementation of a compound of the general formula
Figure imgf000017_0001
in der
Figure imgf000017_0001
in the
A, B und R____ wie eingangs erwähnt definiert sind und Ra ' einen Schutzrest für eine Iminogruppe oder die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen FormelA, B and R____ are defined as mentioned at the beginning and R a 'has a protective radical for an imino group or the meanings mentioned for R a , or their reactive derivatives with a compound of the general formula
HO - R7 , (VI)HO - R 7 , (VI)
oder mit dessen Formamidacetal ,or with its formamide acetal,
mit einem Amin der allgemeinen Formelwith an amine of the general formula
H - R8 , (VII)H - R 8 , (VII)
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formelor with a compound of the general formula
Z___ - R9 , (VIII)Z___ - R 9 , (VIII)
in denenin which
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Phenylalkylygruppe in der der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stel- lung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonyl- gruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe , in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyl-, Phenyl - alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkinylgruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoff- atom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkyl - teil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicyclo- alkylygruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine 1 , 3 -Dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranylgruppe,R7 is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms which can be substituted in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position by a hydroxyl group, a phenylalkyl group in which the alkyl part can contain 1 to 3 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 up to 9 carbon atoms, in which the cycloalkyl part with 5 to 8 carbon atoms can additionally be substituted by one or two alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms each, a cycloalkyl group with 5 to 8 carbon atoms, in which in the cycloalkyl part a methylene group in 3 or 4 digits - Lung is replaced by an oxygen atom or by an imino group optionally substituted by an alkyl, phenylalkyl or phenylalkoxycarbonyl group in which the alkyl and alkoxy part can each contain 1 to 3 carbon atoms, or by an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms and the cycloalkyl part may additionally be substituted by one or two alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms nn, a cycloalkenyl group in which the cycloalkenyl part can contain 4 to 7 carbon atoms, an alkenyl, phenyl-alkenyl, alkynyl or phenylalkynyl group with the proviso that no bond to the oxygen atom of a carbon atom, which carries a double or triple bond and in which the alkenyl and alkynyl part can each contain 3 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group in which the cycloalkyl part can contain 3 to 8 carbon atoms and the alkyl part can contain 1 to 3 carbon atoms, one Bicycloalkyl group with a total of 8 to 10 carbon atoms, which in the bicycloalkyl part can additionally be substituted by one or two alkyl groups each with 1 to 3 carbon atoms, a 1,3-dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranyl group,
R8 eine Amino-, C1_g-Alkylamino- , Di- (C_ι__g -alkyl) amino- , Benzylamino- oder N- (C____ -Alkyl ) -benzylaminogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen α-Aminosäure und deren Ester.R8 is an amino, C 1 _g-alkylamino, di- (C_ι__g -alkyl) amino, benzylamino or N- (C____-alkyl) -benzylamino group or an α-amino group of a natural α-amino acid and its ester.
Rg die für R7 vorstehend erwähnten Bedeutungen und zusätzlich eine Rg-CO-O- (R4CR5) -O-Gruppe, in derRg has the meanings mentioned above for R 7 and additionally an Rg-CO-O- (R 4 CR 5 ) -O group in which
R4 bis Rg wie eingangs erwähnt definiert sind,R4 to Rg are defined as mentioned at the beginning,
und Z_ι_ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.and Z_ι_ a leaving group such as a halogen atom, e.g. B. represent a chlorine or bromine atom.
Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VI oder mit einem Amin der allgemeinen Formel VII wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VII, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure, Chlor- ameiεensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, 2 - (lH-Benzotria- zol-l-yl)-l,l,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat , N, N' -Di- cyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy- succinimid, N, N' -Carbonyldiimidazol- oder N, N' -Thionyldiimida- zol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenyl- phosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat , N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The reaction with an alcohol of the general formula VI or with an amine of the general formula VII is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the compound used general formula VI or VII, in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of hydrochloric acid, sulfuric acid, isobutyl chloramate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, 2 - (1H-benzotria- -l-yl) -l, 1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-carbonyldiimidazole or N, N '-Thionyldiimida- zol, triphenylphosphine / carbon tetrachloride or triphenylphosphine / azodicarboxylic acid diethyl ester, optionally in the presence of a base such as potassium carbonate, N-ethyl-diisopropylamine or N, N-dimethylamino-pyridine, advantageously at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 80 ° C.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl- formamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reak- tionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.With a compound of general formula VIII, the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone, optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsf higen Verbindung der allgemeinen Formel V wie deren Ester, Imidazolide oder Ha- logeniden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VII wird vorzugsweise in einem entsprechenden Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel VI oder VII als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.The reaction of a corresponding reactive compound of the general formula V, such as its esters, imidazolides or halides, with a compound of the general formula VI or VII is preferably carried out in a corresponding excess of the compound of the general formula VI or VII as solvent, if appropriate in the presence of a further solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert ist, daß, wenn A eine -CH2-cyclohexylen- , -CH2 -phenylen- oder -CH2 -( 1-piperidinylen) -Gruppe darstellt, Rj-, kein Wasserstoff- atom und keine ein reaktives Wasserstoffatom enthaltende Gruppe darstellt, und Ra einen in-vivo abspaltbaren Rest bedeutet:d. To prepare a compound of general formula I in which R b is defined with the proviso that when A is a -CH 2 -cyclohexylene-, -CH 2 -phenylene- or -CH 2 - (1-piperidinylene) Group represents, R j -, no hydrogen atom and does not represent a group containing a reactive hydrogen atom, and R a means a residue which can be split off in vivo:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelImplementation of a compound of the general formula
Figure imgf000021_0001
in der
Figure imgf000021_0001
in the
A, B und D sowie Rj-, mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß, wenn A eine -CH2-cyclohexylen- , -CH2 -phenylen- oder -CH2- (1-piperidinylen) -Gruppe darstellt, R^ kein Wasserstoffatom und keine ein reaktives Wasserstoffatom enthaltende Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelA, B and D and R j - are defined with the proviso as mentioned at the outset that when A represents a -CH 2 -cyclohexylene, -CH 2 -phenylene or -CH 2 - (1-piperidinylene) group , R ^ represents no hydrogen atom and no group containing a reactive hydrogen atom, with a compound of the general formula
Z2 " Rio - (X) Z2 " Rio - ( X )
in derin the
Z eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Sulfonεäureestergruppe , z.B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, undZ is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom, a sulfonic acid ester group, e.g. a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, and
R_l_0 einen in-vivo abspaltbaren Rest darstellen.R_l_0 represent a residue that can be split off in vivo.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril , Tetrahydrofuran, Toluol, Dime- thylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert .bu- tylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60 °C, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyldiisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C.
e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine -OCH2CH2 -Gruppe und D eine Hydroxygruppe darstellen: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formele. For the preparation of a compound of general formula I in which B represents an -OCH 2 CH 2 group and D represents a hydroxy group: Reduction of a compound of the general formula
Figure imgf000022_0001
in der
Figure imgf000022_0001
in the
A, B, Ra und R]-, wie eingangs erwähnt definiert sind undA, B, R a and R] -, as defined in the introduction, and
D" zusammen mit der Carbonylgruppe des Restes B eine Carbon- säureestergruppe darstellt, vorzugsweise einen Ester, der eine der für D eingangs erwähnten Alkoxygruppen enthält.D "together with the carbonyl group of the radical B represents a carboxylic acid ester group, preferably an ester which contains one of the alkoxy groups mentioned for D above.
Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten komplexen Metallhydrids wie Lithiumborhydrid oder Boran/Pyridin bei Temperaturen zwischen 20 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt .The reduction is preferably carried out in the presence of a suitable complex metal hydride such as lithium borohydride or borane / pyridine at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used, but preferably at room temperature in a solvent such as tetrahydrofuran or dioxane.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy- , Amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden .In the reactions described above, any reactive groups present, such as carboxy, amino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl- , Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Te- trahydropyranylgruppe undFor example, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and comes as a protective residue for a carboxyl group
als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- , Allyloxycarbonyl- , Ethoxycarbonyl- , tert .Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben- zyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zu¬ sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.as a protective radical for an amino or imino group, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, allyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2, 4-dimethoxybenzyl group and for the amino group ¬ additionally the phthalyl group into consideration.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wä߬ rigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol /Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser , in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.Is carried out optionally subsequently splitting off of a protecting group for example by hydrolysis in an aq ¬ membered solvent, eg in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in Presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsaureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2 , 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol .However, a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar. However, a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonylre- stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.A tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl residue is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.A trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution or aqueous lithium hydroxide solution, if appropriate in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- ( triphenyl- phosphin) -palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgrup- penakzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin) -rhodium(I) chlorid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenen alls in Gegenwart einer Base wie 1 , 4-Diazabicyclo [2.2.2] octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an allyl group acceptor such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and given in the presence of a base such as 1.4 -Diazabicyclo [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol /Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.A phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.Furthermore, the compounds of general formula I obtained, as already mentioned at the beginning, can be separated into their enantiomers and / or diastereomers. For example, compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 stereogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.For example, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) Compounds of the general formula I with at least 2 stereogenic centers on the basis of their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids. Examples of acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfur acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Athanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht .In addition, if the new compounds of formula I obtained in this way contain a carboxyl group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts. Examples of bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
Die als Ausgangsεtoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XIX) .Some of the compounds used as starting materials are known from the literature or can be obtained by processes known from the literature (see Examples I to XIX).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen 1- (4-Piperidi- nyl) -piperidinylene der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrom- botische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmen- de Wirkungen.As already mentioned at the beginning, the new 1- (4-piperidinyl) piperidinylenes of the general formula I and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, have valuable pharmacological properties, in addition to an anti-inflammatory and Bone degradation-inhibiting effect, in particular antithrombotic, antiaggregatory and anti-tumor or metastatic effects.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:For example, the compounds of general formula I were examined for their biological effects as follows:
1. Hemmung der Bindung von 3H-BIBU 52 an Humanthrombozyten :1. Inhibition of 3 H-BIBU 52 binding to human platelets:
Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit 3H-BIBU 52 [= (3S,5S) -5- [ (41 -Amidino-4 -biphenylyl ) oxy ethyl] - 3- [ (carboxyl)methyl] -2-pyrrolidinon [3-3H-4-biphenylyl] ] , das den literaturbekannten Liganden 125J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4 , 214 , 245) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszäh- lung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der 3H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.A suspension of human platelets in plasma with 3 H-BIBU 52 [= (3S, 5S) -5- [(4 1 -Amidino-4 -biphenylyl) oxy ethyl] - 3- [(carboxyl) methyl] -2-pyrrolidinone [3- 3 H-4-biphenylyl]], which replaces the ligand 125 J-fibrinogen known from the literature (see DE-A-4, 214, 245) and incubates various concentrations of the substance to be tested. The free and bound ligand is separated by centrifugation and scintillated. lung quantified. The inhibition of the 3 H-BIBU 52 binding by the test substance is determined from the measured values.
Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM) . Das Blut wird 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert und das überstehende plattchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest- blut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf abzentri- fugiert . Das PRP wird mit autologem Plasma 1:10 verdünnt. 750 ml werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung, 100 ml Testsubstanzlösung, 50 ml 1 C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 ml 3H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minuten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird anstelle der Testsubstanz 5 ml BIBU 52 (Endkonzentration: 30 mM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 x g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 ml hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 ml 0,2N NaOH gelöst, 450 ml werden mit 2 ml Szintillator und 25 ml 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem 14C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der 3H-Meεεung. Nach Abzug der unspezifi- schen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.For this purpose, donor blood is drawn from an anti-cubital vein and anticoagulated with trisodium citrate (final concentration 13 mM). The blood is centrifuged at 170 xg for 10 minutes and the supernatant platelet-rich plasma (PRP) is removed. The remaining blood is sharply centrifuged off again to obtain plasma. The PRP is diluted 1:10 with autologous plasma. 750 ml are incubated with 50 ml of physiological saline, 100 ml of test substance solution, 50 ml of 1 C sucrose (3,700 Bq) and 50 ml of 3 H-BIBU 52 (final concentration: 5 nM) at room temperature for 20 minutes. To measure the non-specific binding, 5 ml BIBU 52 (final concentration: 30 mM) is used instead of the test substance. The samples are centrifuged at 10,000 xg for 20 seconds and the supernatant is removed. 100 ml of this are measured to determine the free ligand. The pellet is dissolved in 500 ml of 0.2N NaOH, 450 ml are mixed with 2 ml of scintillator and 25 ml of 5N HCl and measured. The residual plasma remaining in the pellet is determined from the 14 C content, the bound ligand from the 3 H measurement. After subtracting the non-specific binding, the pellet activity is plotted against the concentration of the test substance and the concentration is determined for 50% inhibition of the binding.
2. Antithrombotische Wirkung:2. Antithrombotic effect:
Methodikmethodology
Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Crosε (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumeitrat 3,14 % im Volumenverhältnis 1:10 versetzt . Collagen-induzierte AggregationPlatelet aggregation is measured according to the method of Born and Crosε (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in platelet-rich plasma from healthy test subjects. To inhibit coagulation, the blood is mixed with 3.14% sodium citrate in a volume ratio of 1:10. Collagen-induced aggregation
Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus- pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert . Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch- läεεigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical denεi- ty" .The course of the decrease in the optical density of the platelet suspension is measured and recorded photometrically after the addition of the aggregation-triggering substance. The rate of aggregation is inferred from the angle of inclination of the density curve. The point of the curve at which the greatest light transmittance is present is used to calculate the "optical deniability".
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche¬ mie, München.The amount of collagen is chosen to be as small as possible, but in such a way that an irreversible reaction curve results. The commercial collagen from Hormonche ¬ mie, Munich is used.
Vor der Collagen-Zugabe wird daε Plaεma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.Before the collagen addition, the plasma is incubated with the substance at 37 ° C. for 10 minutes.
Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC50 bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht . An EC50 is determined graphically from the measurement numbers obtained, which relates to a 50% change in the "optical density" in the sense of an inhibition of aggregation.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisεe:The following table contains the results found:
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
Außerdem weisen einige Ester der allgemeinen Formel I an Rhe- sus -Affen nach peroraler Gabe von 1 mg/kg hohe Plasmaspiegel der entsprechenden Säure auf .In addition, some esters of the general formula I have high plasma levels of the corresponding acid on Rheus monkeys after oral administration of 1 mg / kg.
Die neuen Verbindungen sind gut verträglich, da beiεpielεweiεe nach intravenöser Gabe von 200 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.The new compounds are well tolerated since, for example, no toxic side effects were observed on the mouse after intravenous administration of 200 mg / kg of the compounds according to the invention.
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zeil-Zeil- bzw. Zeil-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen Piperazinderivate der allgemeinen Formel I und ihre phyεiologiεch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil -Aggregate auftreten oder Zeil -Matrixinteraktionen eine Rolle εpielen, z.B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venöεen und arteriellen Thromboεen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Meta- stasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fi- brinolytica oder Gefäßinterventionen wie tranεluminaler Angio- plastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.Due to their inhibitory effect on line-line or line-matrix The new piperazine derivatives of the general formula I and their physiologically compatible salts are suitable for interactions in order to combat or prevent diseases in which smaller or larger Zeil aggregates occur or in which Zeil matrix interactions play a role, for example in combating or preventing venous infections and arterial thrombosis, cerebrovascular diseases, pulmonary embolism, myocardial infarction, arteriosclerosis, osteoporosis and the metastasis of tumors and the therapy of genetic or acquired disorders of the interactions of cells with one another or with solid structures. These are also suitable for accompanying therapy in the case of thrombolysis with fibroinolytics or vascular interventions such as transluminal angioplasty or also in the therapy of shock conditions, psoriasis, diabetes and inflammation.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Doεis zwischen 0 , 1 mg und 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugεweise bei 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkεubεtanzen wie Thromboxan-Re- zeptor-Antagoniεten und Thromboxanεyntheεehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagoniεten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat , Phoεphodieεterasehemmer , Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro- kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatanεulfat , aktivierteε Protein C, Vitamin K-Anta- gonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat , Polyvmylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Waεser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasεer/Polyäthylenglykol , Propylenglykol , Stearyl- alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drageeε, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprayε oder Zäpfchen einarbeiten.For combating or preventing the abovementioned diseases, the dose is between 0.1 mg and 30 mg / kg body weight, preferably 1 mg to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day. For this purpose, the compounds of the formula I prepared according to the invention, optionally in combination with other active substances such as thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthesis inhibitors or their combinations, serotonin antagonists, α-receptor antagonists, alkyl nitrates such as glycerol trinitrate, phoεphodie and itsstrocytineminate, Fibrinolytics such as tPA, prourokinase, urokinase, streptokinase or anticoagulants such as heparin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K antagonists, hirudin, inhibitors of thrombin or other activated coagulation factors, together with one or more inert customary carriers and / / or diluents, for example with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinyl pyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol, carbox ethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional galenic Incorporate preparations such as tablets, coated tablets, capsules, powders, suspensions, solutions, sprays or suppositories.
Die nachfolgenden Beiεpiele εollen die Erfindung näher erläutern : The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Herstellung der Ausgangεprodukte :Production of raw materials:
Beispiel IExample I
4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyessigεäuremethylester4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid methyl ester
a) N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -4-methoxy- benzylamina) N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -4-methoxy-benzylamine
Zu einer Lösung von 6,0 g (0,043 Mol) 4-Methoxybenzylamin, 8,71 g (0,043 Mol) 1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und 2,4 ml Eisessig in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und Stickstoff 10,2 g (0,048 Mol) Natriumtriacet - oxyborhydrid und rührt weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt nach dieser Zeit unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwiεchen Essigeεter und gesättigter Natriumhydrogencarbonat -Lösung . Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt .To a solution of 6.0 g (0.043 mol) of 4-methoxybenzylamine, 8.71 g (0.043 mol) of 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one and 2.4 ml of glacial acetic acid in 150 ml of dry tetrahydrofuran are added with stirring and nitrogen 10.2 g (0.048 mol) of sodium triacet - oxyborohydride and stirred for a further 24 hours at room temperature. After this time, the mixture is concentrated to dryness in vacuo and the residue is distributed between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution. The combined organic extracts are dried and evaporated to dryness in vacuo.
Ausbeute: 13,7 g (97,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Yield: 13.7 g (97.7% of theory), oil. Rf value: 0.50 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
b) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methoxy- benzyl) -aminocarbonyl1 -phenoxyesεicrεäuremethylesterb) 4- [N- (1-tert-Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methoxy-benzyl) -aminocarbonyl1 -phenoxyesεicrεäure methyl ester
Zu einer Lösung von 3,2 g (0,01 Mol) N- (1-tert . Butyloxycar- bonyl-piperidin-4-yl) -4-methoxybenzylamin, 2,1 g (0,01 Mol) 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäuremethylester und 3,2 g (0,01 Mol) 2- (lH-Benzotriazol-l-yl) -1, 1, 3 , 3 - tetramethyluro- nium-tetrafluorborat in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren 1,3 g (0,01 Mol) N-Ethyldiisopropylamin und erhitzt während 6 Stunden auf 80 °C. Anschließend wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand über eine Kieεelgel -Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionε- mittel verwendet wird. Ausbeute: 1,4 g (27,3 % der Theorie), Öl.To a solution of 3.2 g (0.01 mol) of N- (1-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -4-methoxybenzylamine, 2.1 g (0.01 mol) of 4-hydroxycarbonyl- phenoxyacetic acid methyl ester and 3.2 g (0.01 mol) of 2- (1H-benzotriazol-l-yl) -1, 1, 3, 3 - tetramethyluronium tetrafluoroborate in 100 ml of dry tetrahydrofuran are added at room temperature and with stirring 1 , 3 g (0.01 mol) of N-ethyldiisopropylamine and heated at 80 ° C. for 6 hours. The solution is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is purified on a silica gel column, methylene chloride containing 1% methanol being used as the eluent. Yield: 1.4 g (27.3% of theory), oil.
Rf-Wert: 0,9 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.9 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
c) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] - phenoxyeεεicrsäuremethylesterc) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] - phenoxyacetic acid methyl ester
Man läßt eine Lösung von 3,6 g (7,0 mMol) 4- [N- (1-tert . Butyl - oxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methoxybenzyl ) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäuremethylester und 20 ml Trifluoressigsäure in 20 ml Methylenchlorid eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehen und engt anschließend die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Ether versetzt und erneut eingeengt . Der verbleibende Rückstand wird zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbont-Lösung und Essigeεter verteilt. Die vereinigten organiεchen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt .A solution of 3.6 g (7.0 mmol) of 4- [N- (1-tert-butyl-oxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methoxybenzyl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid methyl ester and 20 ml trifluoroacetic acid in 20 ml methylene chloride for one hour at room temperature and then evaporate the solution to dryness under vacuum. The residue is mixed with ether and concentrated again. The remaining residue is distributed between saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and evaporated to dryness in vacuo.
Auεbeute: 1,4 g (48,3 % der Theorie), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol /konz .Yield: 1.4 g (48.3% of theory), amorphous solid. Rf value: 0.15 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1)Ammonia = 9: 1: 0.1)
Beispiel IIExample II
4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxyesεig- säurecyclohexylester4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
a) N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -benzylamm Hergeεtellt auε 1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und Benzylamin analog Beispiel Ia. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieεelgel-Säule , wobei Methylenchlorid, daε 1 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Auεbeute: 14 , 2 g (48,9 % der Theorie), Öl.a) N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -benzylamm prepared from 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one and benzylamine analogously to Example Ia. Purification by means of chromatography on a silica gel column, methylene chloride containing 1% methanol being used as the eluent. Yield: 14.2 g (48.9% of theory), oil.
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.45 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
b) 4- [N-Benzyl-N- (1-tert . butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexylesterb) 4- [N-Benzyl-N- (1-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - benzylamin, 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyessigsäurecyclohexylester und 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 - tetramethyluronium-tetra- fluorborat analog Beispiel Ib.Made from N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) benzylamine, 4-hydroxycarbonyl-phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate analogously to Example Ib.
Ausbeute: 9,5 g (100 % der Theorie), Öl.Yield: 9.5 g (100% of theory), oil.
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5:0,5)Rf value: 0.55 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9.5: 0.5)
c) 4- [N-Benzyl-N- (l-piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] -phenoxy- essigεäurecyclohexyleεterc) 4- [N-Benzyl-N- (l-piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxy acetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- ( 1-tert . butyloxycarbonyl-pipe- ridin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic. Ausbeute: 4,9 g (100 % der Theorie), Öl.Prepared from 4- [N-benzyl-N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-perridin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid analogously to Example Ic. Yield: 4.9 g (100% of theory), oil.
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol /konz .Rf value: 0.38 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1)Ammonia = 9: 1: 0.1)
Beispiel IIIExample III
4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminomethylen] -phenoxyessig- säurecyclohexylester4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) aminomethylene] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
a) 4- [N-Benzyl-N- (1-tert .butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - aminomethylen] -phenola) 4- [N-Benzyl-N- (1-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) aminomethylene] phenol
Eine Lösung von 5,0 g (0,017 Mol) N- (1-tert . Butyloxycarbonyl - piperidin-4-yl) -benzylamin, 2,1 g (0,017 Mol) 4-Hydroxybenzal- dehyd, 4,4 g (0,02 Mol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0 , 9 ml Eiεessig in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Stickstoff -Atmosphäre stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselel - Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 2,4 g (33,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) b) 4- [N-Benzyl-N- (1-tert .butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - aminomethylen] -phenoxyesΞicrsäurecyclohexyleεterA solution of 5.0 g (0.017 mol) of N- (1-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) benzylamine, 2.1 g (0.017 mol) of 4-hydroxybenzaldehyde, 4.4 g (0.05 02 mol) of sodium triacetoxyborohydride and 0.9 ml of vinegar in 200 ml of dry tetrahydrofuran are left overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere and then evaporated to dryness under vacuum. The residue is purified by chromatography on a silica column using methylene chloride, which contains 1% methanol, as the eluent. Yield: 2.4 g (33.7% of theory), oil. Rf value: 0.75 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) b) 4- [N-benzyl-N- (1-tert. butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - aminomethylene] phenoxyesic acid cyclohexyl ester
Eine Suspension von 2,4 g (6,1 mMol) 4- [N-Benzyl-N- (1-tert . bu- tyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -aminomethylen] -phenol und 0,84 g (6,1 mMol) Kaliumcarbonat (wasserfrei) in 50 ml Dimethylformamid wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 1,3 g (7,2 mMol) Chloreεsigsäure- cyclohexylester zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand mittels Chromatographie über eine Kieselgel -Säule , wobei Methylenchlorid als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 2,2 g (67,7 % der Theorie) . Schmelzpunkt: 104-106°CA suspension of 2.4 g (6.1 mmol) of 4- [N-benzyl-N- (1-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) aminomethylene] phenol and 0.84 g (6, 1 mmol) of potassium carbonate (anhydrous) in 50 ml of dimethylformamide is stirred for 30 minutes at room temperature. Then 1.3 g (7.2 mmol) of chloroacetic acid cyclohexyl ester are added and stirring is continued overnight at room temperature. The mixture is concentrated to dryness in vacuo and the residue is purified by chromatography on a silica gel column, methylene chloride being used as the eluent. Yield: 2.2 g (67.7% of theory). Melting point: 104-106 ° C
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid) Massenspektrum: M+ = 536Rf value: 0.27 (silica gel; methylene chloride) mass spectrum: M + = 536
c) 4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminomethylen] -phenoxyeεεig- εäurecyclohexyleεterc) 4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) aminomethylene] phenoxy acetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- (1-tert .butyloxycarbonyl-pipe- ridin-4-yl) -aminomethylen] -phenoxyessigsäurecyclohexylester und Trifluoreεεigεäure analog Beiεpiel Ic. Ausbeute: 1,8 g (97 % der Theorie), Öl.Prepared from 4- [N-benzyl-N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-perridin-4-yl) -aminomethylene] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid analogously to Example Ic. Yield: 1.8 g (97% of theory), oil.
Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammoniak = 9:1:0,1)Rf value: 0.4 (silica gel; methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)
Beispiel IVExample IV
4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl) -aminomethylen] -phenoxyessigsäuremethylester4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl) aminomethylene] phenoxyacetic acid, methyl ester
a) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methoxy-' benzyl) -aminomethylen] -phenola) 4- [N- (1-tert-Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methoxy- 'benzyl) aminomethylene] phenol
Hergestellt aus N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - 4-methoxybenzylamin, 4-Hydroxybenzaldehyd und Natriumtriacet - oxyborhydrid analog Beispiel lila. Ausbeute: 1,3 g (25,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 426Prepared from N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - 4-methoxybenzylamine, 4-hydroxybenzaldehyde and sodium triacet - oxyborohydride analogous to Example Purple. Yield: 1.3 g (25.7% of theory), oil. Rf value: 0.60 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 426
b) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methoxy- enzyl) -aminomethylen] -phenoxyessigsäuremethylesterb) 4- [N- (1-tert-Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methoxy-enzyl) aminomethylene] phenoxyacetic acid methyl ester
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -Made from 4- [N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -
N- (4-methoxybenzyl) -aminomethylen] -phenol, und Bromessigsäure- methylester analog Beispiel Illb.N- (4-methoxybenzyl) aminomethylene] phenol, and methyl bromoacetate analogously to Example Illb.
Ausbeute: 820 mg (46,7 % der Theorie), Öl.Yield: 820 mg (46.7% of theory), oil.
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5:0,5)Rf value: 0.42 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9.5: 0.5)
Massenspektrum: M+ = 498Mass spectrum: M + = 498
c) 4- [N- (4-Methoxybenzyl ) -N- (piperidin-4-yl) -aminomethylen] - phenoxyessigsäuremethyleεterc) 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl) aminomethylene] - phenoxyacetic acid methyl ester
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -Made from 4- [N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -
N- (4-methoxybenzyl) -aminomethylen] -phenoxyesεigsäuremethyl- ester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.N- (4-methoxybenzyl) -aminomethylene] -phenoxyesεigsäuremethyl- ester and trifluoroacetic acid analogous to Example Ic.
Ausbeute: 0,75 g (100 % der Theorie), Öl.Yield: 0.75 g (100% of theory), oil.
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz .Rf value: 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1) Massenspektrum: M+ = 398Ammonia = 9: 1: 0.1) Mass spectrum: M + = 398
Beispiel VExample V
4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] -phen- oxyessigsäurecyclohexylester4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxy cyclohexyl ester
a) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methoxy- benzyl) -aminocarbonyl] -phenoxycyclohexylestera) 4- [N- (1-tert-Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methoxybenzyl) aminocarbonyl] phenoxycyclohexyl ester
Hergestellt aus N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - 4-methoxybenzylamin, 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyesεigsäure- cyclohexyleεter und 2- (lH-Benzotriazol-1-yl ) -1 , 1, 3 , 3 - tetra- methyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel Ib. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, daε 1 % Methanol enthält, alε Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 2,4 g (28,2 % der Theorie), Schaum.Made from N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - 4-methoxybenzylamine, 4-hydroxycarbonyl-phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1, 1, 3, 3 - tetra-methyluronium tetrafluoroborate analogous to Example Ib. Purification by means of chromatography on a silica gel column, methylene chloride containing 1% methanol being used as the eluent. Yield: 2.4 g (28.2% of theory), foam.
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5:0,5)Rf value: 0.45 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9.5: 0.5)
Masεenspektrum: M+ = 580Mass spectrum: M + = 580
b) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyessigsäurecyclohexylesterb) 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxycyclohexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic. Ausbeute: 1,7 g (85,6 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz .Prepared from 4- [N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - N- (4-methoxybenzyl) aminocarbonyl] phenoxycyclohexyl ester and trifluoroacetic acid analogously to Example Ic. Yield: 1.7 g (85.6% of theory), oil. Rf value: 0.32 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1)Ammonia = 9: 1: 0.1)
Beispiel VIExample VI
4 -Hydroxycarbonyl -phenoxyessigsäure- (1R,2S,5R) - (-) -menthyl- ester4-Hydroxycarbonyl-phenoxyacetic acid- (1R, 2S, 5R) - (-) -menthyl ester
a) Chloressigsäure- (lR,2S,5R)-(-) -menthylestera) Chloroacetic acid (IR, 2S, 5R) - (-) methyl ester
Zu einer Lösung von 15,6 g (0,1 Mol) (1R, 2S , 5R) -(-) -Menthol und 45 mg (3,6 mMol) Dimethylaminopyridin in 200 ml absolutem Toluol tropft man unter Rühren innerhalb 20 Minuten 12,4 g (0,12 Mol) Chloracetylchlorid (8,8 ml), wobei die Temperatur von +16 °C auf +23 °C ansteigt. Man läßt 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehen und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Ether versetzt, das ausgeschiedene Di- methylaminopyridin-Hydrochlorid abfiltriert und die Mutterlauge unter Vakuum zur Trockne eingeengt . Ausbeute: 23,3 g (100 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel; Cyclohexan/Eεεigeεter = 2:1)A solution of 15.6 g (0.1 mol) of (1R, 2S, 5R) - (-) menthol and 45 mg (3.6 mmol) of dimethylaminopyridine in 200 ml of absolute toluene is added dropwise with stirring in 20 minutes 12 , 4 g (0.12 mol) chloroacetyl chloride (8.8 ml), the temperature rising from +16 ° C to +23 ° C. The mixture is left to stand at room temperature for 2 days and concentrated to dryness in vacuo. The residue is mixed with ether, the precipitated dimethylaminopyridine hydrochloride is filtered off and the mother liquor is evaporated to dryness in vacuo. Yield: 23.3 g (100% of theory), oil. Rf value: 0.7 (silica gel; cyclohexane / Eεεigeεter = 2: 1)
b) 4 -Benzyloxycarbonyl -phenoxyessigsäure- (1R, 2S, 5R) - ( - ) -men- thylesterb) 4-Benzyloxycarbonyl-phenoxyacetic acid- (1R, 2S, 5R) - (-) -methyl
Zu einer Lösung von 5,0 g (0,022 Mol) 4-Hydroxy-benzoeεäure- benzylester in 50 ml absolutem Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren 3,6 g (0,026 Mol) getrocknetes Kaliumcarbonat und rührt weitere 30 Minuten. Anschließend gibt man 5,2 g (0,022 Mol) Chloressigsäure- (1R, 2S , 5R) - ( - ) -menthyl- ester zu und läßt über Nacht rühren. Man engt hiernach unter3.6 g (0.026 mol) of dried is added to a solution of 5.0 g (0.022 mol) of benzyl 4-hydroxy-benzoate in 50 ml of absolute dimethylformamide at room temperature and with stirring Potassium carbonate and stir for another 30 minutes. 5.2 g (0.022 mol) of chloroacetic acid (1R, 2S, 5R) - (-) -menthyl ester are then added and the mixture is stirred overnight. One then narrows down
Vakuum zur Trockne ein, verteilt den Rückstand zwischen Eεsig- ester und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknet die vereinigten organischen Extrakte und engt unter Vakuum zurVacuum to dryness, distributes the residue between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution, dries the combined organic extracts and concentrates under vacuum
Trockne ein.Dry it up.
Auεbeute: 9,3 g (100 % der Theorie), Öl.Yield: 9.3 g (100% of theory), oil.
Rf-Wert: 0,72 (Kieselgel; Esεigester/Cyclohexan = 1:2)Rf value: 0.72 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane = 1: 2)
c) 4 -Hydroxycarbonyl -phenoxyessigsäure- (1R, 2S , 5R) - ( - ) -men- thylesterc) 4-Hydroxycarbonyl-phenoxyacetic acid- (1R, 2S, 5R) - (-) -methyl-
9,3 g (0,02 Mol) 4-Benzyloxycarbonyl-phenoxyesεigεäure- (1R, 2S, 5R) - (-) -menthylester wurden in 100 ml Methanol über 1 g Palladium auf Kohle (10 ig) bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 pεi erschöpfend hydriert. Man filtriert den Katalysator ab und engt das Filtrat unter Vakuum zur Trockne ein.9.3 g (0.02 mol) of 4-Benzyloxycarbonyl-phenoxyesεigεäure- (1R, 2S, 5R) - (-) -menthyl ester were in 100 ml of methanol over 1 g of palladium on carbon (10 ig) at room temperature and under a hydrogen pressure exhaustively hydrogenated from 50 pεi. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo.
Ausbeute: 7,3 g (100 % der Theorie). Schmelzpunkt: 64-84°C (Sintern) Masεenspektrum: M+ = 334Yield: 7.3 g (100% of theory). Melting point: 64-84 ° C (sintering) Mass spectrum: M + = 334
Beispiel VIIExample VII
4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäure- (1R, 2S , 5R) - ( - ) -menthyleεter4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] - phenoxyacetic acid (1R, 2S, 5R) - (-) -menthyl ester
a) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-meth- oxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure- (lR,2S,5R)-(-)- menthyleεtera) 4- [N- (1-tert-Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-meth-oxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid- (1R, 2S, 5R) - (-) - menthyl ester
Hergestellt aus N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - 4-methoxybenzylamin, 4 -Hydroxycarbonyl -phenylessigsäure- (1R, 2S, 5R) -(-) -menthylester und 2 - ( lH-Benzotriazol-1-yl ) - 1, 1, 3 , 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel Ib. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel -Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutions- mittel verwendet wird.Made from N- (1-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - 4-methoxybenzylamine, 4-hydroxycarbonyl-phenylacetic acid- (1R, 2S, 5R) - (-) -menthyl ester and 2 - (lH-benzotriazol-1 -yl) - 1, 1, 3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate analogously to Example Ib. Purification by means of chromatography on a silica gel column, using methylene chloride, which contains 1% methanol, as eluent.
Ausbeute: 3,9 g (78,8 % der Theorie).Yield: 3.9 g (78.8% of theory).
Schmelzpunkt: 56-60°CMelting point: 56-60 ° C
Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5:0,5)Rf value: 0.6 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9.5: 0.5)
Massenspektrum: M+ = 636Mass spectrum: M + = 636
b) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyeεεigsäure- (1R, 2S , 5R) - ( - ) -menthylesterb) 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] - phenoxyacetic acid (1R, 2S, 5R) - (-) -menthyl ester
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure- (1R, 2S, 5R) -(-) -menthylester und Trifluoresεigsäure analog Beispiel Ic.Prepared from 4- [N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - N- (4-methoxybenzyl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid- (1R, 2S, 5R) - (-) -menthyl ester and trifluoroacetic acid analogously Example Ic.
Ausbeute: 3,3 g (100 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Yield: 3.3 g (100% of theory), oil. Rf value: 0.28 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
Beispiel VIIIExample VIII
4- [N-Isobutyl) -N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] -phenoxyeεεig- säurecyclohexylester4- [N-isobutyl) -N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
a) N- (1-tert .ButyloxycarbonyI-piperidin-4-yl ) -isobutylamin Hergestellt aus 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und Isobutylamin analog Beispiel Ia.a) N- (1-tert. Butyloxycarbonyl I-piperidin-4-yl) -isobutylamine Prepared from 1-tert. butyloxycarbonyl-piperidin-4-one and isobutylamine analogously to Example Ia.
Ausbeute: 5,7 g (88,6 % der Theorie), Öl.Yield: 5.7 g (88.6% of theory), oil.
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel,- Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.48 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
b) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N-isobutyl- aminocarbonyll -phenoxyeεsigsäurecyclohexylesterb) 4- [N- (1-tert. butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N-isobutyl-aminocarbonyl-phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - iεobutylamin, 4 -Hydroxycarbonyl -phenoxyessigsäurecyclohexyl - eεter und 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) -1, 1, 3 , 3 - tetramethyluronium- tetrafluorborat analog Beiεpiel Ib. Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1,5 % Methanol enthält, als Elutionεmittel verwendet wird. Auεbeute: 5,1 g (97,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Made from N- (1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - isobutylamine, 4-hydroxycarbonylphenoxyacetic acid cyclohexyl - esters and 2- (IH-benzotriazol-1-yl) -1, 1, 3, 3 - tetramethyluronium tetrafluoroborate analogous to Example Ib. Purification by means of chromatography on a silica gel column, methylene chloride containing 1.5% methanol being used as the eluent. Yield: 5.1 g (97.7% of theory), oil. Rf value: 0.68 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
c) 4- [N-Isobutyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxy- essigsäurecyclohexyleεterc) 4- [N-isobutyl-N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxy acetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - N-iεobutyl-aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexylester und Trifluoressigεäure analog Beispiel Ic. Ausbeute: 3,8 g (92,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,20 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol /konz .Prepared from 4- [N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - N-isobutylaminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid analogously to Example Ic. Yield: 3.8 g (92.7% of theory), oil. Rf value: 0.20 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1)Ammonia = 9: 1: 0.1)
Beispiel IXExample IX
N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -N' - ( tranε-4-methoxycarbonylcyclo- hexyl) -harnεtoffN-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -N '- (tranε-4-methoxycarbonylcyclohexyl) urea
a) N-Benzyl-N- (1-tert .butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -a) N-Benzyl-N- (1-tert. butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -
N1 - ( trans-4-methoxycarbonylcyclohexyl) -harnstoffN 1 - (trans-4-methoxycarbonylcyclohexyl) urea
Zu einer Lösung von 2,3 g (0,0119 Mol) trans-4-Aminocyclo- hexancarbonεäuremethyleεter-hydrochlorid in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren 4,2 ml (0,0297 Mol) Triethylamin und 1,94 g (0,0119 Mol) 1, 1 ' -Carbonyl-di- (1.2.4-triazol) und rührt eine weitere Stunde. Anschließend gibt man 3,44 g (0,0119 Mol) N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -benzylamin zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur weiter rühren. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigeεter und einer 0,5 molaren Kaliumhydrogensulfat -Lösung, extrahiert die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung, trocknet die organische Phaεe und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückεtand wird mittelε Chromatographie über eine Kieεelgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid mit 2 % und 3 % Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Der Rückstand wird aus Ether/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 2,56 g (45,4 % der Theorie). Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) b) N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -N' - ( trans-4-methoxycarbonyl cyclohexyl) -harnstoff -trifluoracetat4.2 ml (0.0297 mol) of triethylamine and 1.94 g are added at room temperature to a solution of 2.3 g (0.0119 mol) of trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride in 100 ml of dry dimethylformamide with stirring (0.0119 mol) 1, 1 '-carbonyl-di- (1.2.4-triazole) and stirred for a further hour. Then 3.44 g (0.0119 mol) of N- (1-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) benzylamine are added and stirring is continued overnight at room temperature. It is concentrated to dryness in vacuo and the residue is partitioned between ethyl acetate and a 0.5 molar potassium hydrogen sulfate solution, the organic phase is extracted with saturated sodium bicarbonate solution, the organic phase is dried and concentrated to dryness in vacuo. The residue is purified by means of chromatography on a silica gel column, methylene chloride with 2% and 3% methanol being used as the eluent. The residue is crystallized from ether / petroleum ether. Yield: 2.56 g (45.4% of theory). Rf value: 0.5 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) b) N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -N '- (trans-4-methoxycarbonyl cyclohexyl) urea trifluoroacetate
Hergestellt aus N-Benzyl-N- (1-tert .butyloxycarbonyl-piperidin-Made from N-benzyl-N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidine-
4-yl) -N' - (tranε -4 -methoxycarbonylcyclohexyl) -harnstoff und4-yl) -N '- (tranε -4-methoxycarbonylcyclohexyl) urea and
Trifluoresεigεäure analog Beiεpiel Ic.Trifluoroacetic acid analogous to Example Ic.
Ausbeute: 2,45 g (93 % der Theorie).Yield: 2.45 g (93% of theory).
Schmelzpunkt: 175-178°CMelting point: 175-178 ° C
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.27 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
Beispiel XExample X
N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -N' - (l-methoxycarbonylmethylen- piperidin-4-yl) -harnstoffN-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -N '- (l-methoxycarbonylmethylene-piperidin-4-yl) urea
a) N-Benzyl-N- (1-tert .butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -a) N-Benzyl-N- (1-tert. butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -
N1 - (l-methoxycarbonylmethylen-piperidin-4-yl ) -harnstoff Hergestellt aus l-Methoxycarbonylmethylen-4-amino-piperidin- hydrochlorid, N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - benzylamin und 1 , 1 ' -Carbonyl-di- (1 , 2 , 4-triazol ) analog Beispiel IXa.N 1 - (l-methoxycarbonylmethylene-piperidin-4-yl) urea Made from l-methoxycarbonylmethylene-4-aminopiperidine hydrochloride, N- (1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) benzylamine and 1, 1 '-carbonyl-di- (1, 2, 4-triazole) analogous to Example IXa.
Ausbeute: 2,2 g (62,5 % der Theorie). Schmelzpunkt: 117-121°C Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Yield: 2.2 g (62.5% of theory). Melting point: 117-121 ° C Rf value: 0.57 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
b) N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl ) -N1 - ( 1-methoxycarbonylme- thylen-piperidin-4-yl) -harnstoffb) N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -N 1 - (1-methoxycarbonylmethylene-piperidin-4-yl) urea
Hergestellt aus N-Benzyl-N- (1-tert .butyloxycarbonyl-piperidin- 4-yl) -N' - (l-methoxycarbonylmethylen-piperidin-4-yl) -harnstoff und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.Made from N-benzyl-N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N '- (l-methoxycarbonylmethylene-piperidin-4-yl) urea and trifluoroacetic acid analogously to Example Ic.
Ausbeute: 1,88 g (100 % der Theorie), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Beispiel XIYield: 1.88 g (100% of theory), amorphous solid. Rf value: 0.11 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) Example XI
4- [N-Methyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxyessig- säurecyclohexylester4- [N-methyl-N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
a) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N-methyl- aminocarbonyll -phenoxyesεigsäurecyclohexylestera) 4- [N- (1-tert-Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N-methylaminocarbonylphenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt auε N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - methylamin, 4 -Hydroxycarbonyl -phenoxyeεεigsäurecyclohexylester und 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluronium- tetrafluorborat analog Beispiel Ib. Ausbeute: 4,4 g (92,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Prepared analogously from N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) methylamine, 4-hydroxycarbonyl-phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and 2- (IH-benzotriazol-l-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate Example Ib. Yield: 4.4 g (92.7% of theory), oil. Rf value: 0.55 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
b) 4- [N-Methyl-N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] -phenoxyessig- säurecyclohexylesterb) 4- [N-methyl-N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - N-methyl-aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic. Ausbeute: 3,5 g (quantitativ), Öl.Prepared from 4- [N- (1-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - N-methyl-aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid analogously to Example Ic. Yield: 3.5 g (quantitative), oil.
Rf-Wert: 0,35 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz .Rf value: 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1)Ammonia = 9: 1: 0.1)
Beispiel XIIExample XII
4- [N-Phenyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexylester4- [N-phenyl-N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
a) N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -anilina) N- (1-tert. butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) aniline
Hergestellt aus 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on undMade from 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one and
Anilin analog Beispiel Ia. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid als Elutions- mittel verwendet wird.Aniline analogous to Example Ia. Purification by chromatography on a silica gel column using methylene chloride as the eluent.
Ausbeute: 2,6 g (62,4 % der Theorie), Öl.Yield: 2.6 g (62.4% of theory), oil.
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5:0,5) b) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -N-phenyl- aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäurecvclohexyleεterRf value: 0.75 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9.5: 0.5) b) 4- [N- (1-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N-phenylaminocarbonyl] phenoxyesacetic acid cvclohexyl ester
Man erhitzt eine Suspension von 2,6 g (9,5 mMol), 4 -Hydroxycarbonyl -phenoxyesεigsäurecyclohexylester in 10 ml Thionylchlorid auf 50°C, wobei eine klare Lösung entsteht. Anschließend rührt man noch während einer Stunde bei Raumtemperatur, engt danach unter Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in 50 ml Methylenchlorid. In diese Lösung gibt man unter Rühren 2,6 g (9,5 mMol) N- (1-tert . Butyloxycarbonyl- piperidin-4-yl) -anilin und 1,2 g (9,5 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin und rührt über Nacht weiter. Danach wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand mittels Chromatographie über eine Kiesegel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid als Elutionεmittel verwendet wird. Ausbeute: 3,7 g (73,5 % der Theorie), Öl.A suspension of 2.6 g (9.5 mmol) of 4-hydroxycarbonylphenoxyacetic acid cyclohexyl ester in 10 ml of thionyl chloride is heated to 50 ° C., a clear solution being formed. The mixture is then stirred for a further hour at room temperature, then concentrated to dryness in vacuo and the residue is dissolved in 50 ml of methylene chloride. 2.6 g (9.5 mmol) of N- (1-tert-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl) aniline and 1.2 g (9.5 mmol) of N-ethyl-diisopropylamine are added to this solution with stirring and keeps stirring overnight. The mixture is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is purified by chromatography on a silica gel column, methylene chloride being used as the eluent. Yield: 3.7 g (73.5% of theory), oil.
Rf-Wert: 0,61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Maεsenspektrum: M+ = 536Rf value: 0.61 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 536
c) 4- [N-Phenyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxyesεig- εäurecyclohexyles erc) 4- [N-phenyl-N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxy acetic acid cyclohexyls er
Hergestellt aus 4- [N- ( 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -Made from 4- [N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -
N-phenyl-aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyciohexylester undN-phenyl-aminocarbonyl] phenoxy acetic acid, cyclohexyl ester and
Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic.Trifluoroacetic acid analogous to Example Ic.
Ausbeute: 3,0 g (quantitativ), Schaum.Yield: 3.0 g (quantitative), foam.
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
Beispiel XIIIExample XIII
4- [N-Cyclohexyl-N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] -phenoxy- essigsäurecyclohexyleεter4- [N-Cyclohexyl-N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxy acetic acid cyclohexyl ester
a) N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -anilin-4 -yl ) - cyclohexylamina) N- (1-tert-Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -anilin-4 -yl) cyclohexylamine
Hergestellt aus 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und Cyclohexylamin analog Beispiel Ia. Reinigung mittels Chromato- graphie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Auεbeute: 4,2 g (98,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,59 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz .Prepared from 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one and cyclohexylamine analogously to Example Ia. Cleaning with chromato- graphie on a silica gel column, using methylene chloride, which contains 1% methanol, as eluent. Yield: 4.2 g (98.7% of theory), oil. Rf value: 0.59 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1)Ammonia = 9: 1: 0.1)
b) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- cyclohexyl - aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexylesterb) 4- [N- (1-tert. butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N-cyclohexyl-aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - cyclohexylamin, 4 -Hydroxycarbonyl -phenoxyeεεigεäurecyclohexyl - ester und Thionylchlorid analog Beispiel Xllb. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, alε Elutionsmittel verwendet wird.Manufactured from N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) cyclohexylamine, 4-hydroxycarbonylphenoxyacetic acid cyclohexyl ester and thionyl chloride analogously to Example Xllb. Purification by chromatography on a silica gel column, methylene chloride containing 1% methanol being used as the eluent.
Ausbeute: 2,5 g (76,5 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5:0,5)Yield: 2.5 g (76.5% of theory), oil. Rf value: 0.38 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9.5: 0.5)
c) 4- [N-Cyclohexyl-N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] -phenoxy- eε igsäurecyclohexylesterc) 4- [N-Cyclohexyl-N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxy-eε icylic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -Made from 4- [N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -
N-cyclohexyl -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexyleεter und Trifluoreεεigεäure analog Beispiel Ic.N-cyclohexylaminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid analogous to Example Ic.
Ausbeute: 2,0 g (quantitativ), Öl.Yield: 2.0 g (quantitative), oil.
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
Beispiel XIVExample XIV
4- [N- (4-Fluorbenzyl) -N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -phen- oxyessigsäurecyclohexylester4- [N- (4-Fluorobenzyl) -N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxy oxyacetic acid cyclohexyl ester
a) N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - (4-fluor- benzylamin __^__a) N- (1-tert-Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - (4-fluorobenzylamine __ ^ __
Hergestellt aus 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin- 4- on und 4-Fluorbenzylamin analog Beispiel Ia. Ausbeute: 4,4 g (94,8 % der Theorie) , Öl. Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz .Prepared from 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one and 4-fluorobenzylamine analogously to Example Ia. Yield: 4.4 g (94.8% of theory), oil. Rf value: 0.45 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1)Ammonia = 9: 1: 0.1)
b) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-fluor- benzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexylesterb) 4- [N- (1-tert-Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-fluorobenzyl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - 4 - fluorbenzylamin, 4 -Hydroxycarbonyl -phenoxyessigsäurecyclo- hexylester und Thionylchlorid analog Beispiel XIIb. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.Prepared from N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -4-fluorobenzylamine, 4-hydroxycarbonylphenoxyacetic acid cyclohexyl ester and thionyl chloride analogously to Example XIIb. Purification by chromatography on a silica gel column using methylene chloride containing 1% methanol as the eluent.
Ausbeute: 5,1 g (98,8 % der Theorie), Öl.Yield: 5.1 g (98.8% of theory), oil.
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5:0,5) Masεenspektrum: M+ = 568Rf value: 0.45 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9.5: 0.5) mass spectrum: M + = 568
c) 4- [N- (4-Fluorbenzyl) -N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigsäurecyclohexylesterc) 4- [N- (4-fluorobenzyl) -N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] - phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N- ( 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -Made from 4- [N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -
N- (4-fluorbenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäurecyclohexyl- ester und Trifluoreεεigεäure analog Beiεpiel Ic.N- (4-fluorobenzyl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid analogous to Example Ic.
Ausbeute: 4,2 g (quantitativ), Öl.Yield: 4.2 g (quantitative), oil.
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5:0,5)Rf value: 0.27 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9.5: 0.5)
Beispiel XVExample XV
4- [N-Cyclohexylmethyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyessigεäurecyclohexylester4- [N-Cyclohexylmethyl-N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
a) N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -aminomethylen- cyclohexana) N- (1-tert. butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) aminomethylene cyclohexane
Hergestellt aus 1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on undMade from 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one and
Aminomethylencyclohexan analog Beispiel Ia.Aminomethylene cyclohexane analogous to Example Ia.
Auεbeute: 5,9 g (quantitativ), Öl.Yield: 5.9 g (quantitative), oil.
Rf-Wert: 0,38 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.38 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
b) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N-methylen- cyclohexyl-aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter Hergestellt aus N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - aminomethylencyclohexan, 4 -Hydroxycarbonyl-phenoxyeεsigsäure- cyclohexylester und Thionylchlorid analog Beispiel Xllb. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1,5 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.b) 4- [N- (1-tert-Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N-methylene-cyclohexyl-aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester Made from N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - aminomethylene cyclohexane, 4-hydroxycarbonyl-phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and thionyl chloride analogously to Example Xllb. Purification by chromatography on a silica gel column using methylene chloride, which contains 1.5% methanol, as eluent.
Ausbeute: 3,5 g (62,9 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,78 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 556Yield: 3.5 g (62.9% of theory), oil. Rf value: 0.78 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 556
c) 4- [N-Cyclohexylmethyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyessigsäurecyclohexylesterc) 4- [N-Cyclohexylmethyl-N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclo- hexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic. Ausbeute: 2,9 g (quantitativ), Öl. Rf-Wert: 0,29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Prepared from 4- [N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid analogously to Example Ic. Yield: 2.9 g (quantitative), oil. Rf value: 0.29 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
Beispiel XVIExample XVI
4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigsäurecyclohexylester4- [N- (3-pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] - phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
a) N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - 3 -aminomethylen- pyridina) N- (1-tert. butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -3-aminomethylene-pyridine
Hergestellt aus 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on undMade from 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one and
3-Aminomethylenpyridin analog Beispiel Ia.3-aminomethylene pyridine analogous to Example Ia.
Ausbeute: 5,8 g (quantitativ), Öl.Yield: 5.8 g (quantitative), oil.
Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.44 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
Massenspektrum: M+ = 291Mass spectrum: M + = 291
b) 4- [N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -N- (3-methy- len-pyridyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexyl- esterb) 4- [N- (1-tert-Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (3-methylene-pyridyl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -3 - aminomethylenpyridin, 4-Hydroxycarbonyl -phenoxyeεεigεäure- cyclohexylester und Thionylchlorid analog Beiεpiel Xllb. Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.Made from N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -3 - aminomethylene pyridine, 4-hydroxycarbonyl -phenoxyacetic acid- cyclohexyl ester and thionyl chloride analogous to Example Xllb. Purification by means of chromatography on a silica gel column, methylene chloride containing 2% methanol being used as the eluent.
Ausbeute: 4,1 g (74,5 % der Theorie), Öl.Yield: 4.1 g (74.5% of theory), oil.
Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 551Rf value: 0.46 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 551
c) 4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäurecyclohexylesterc) 4- [N- (3-pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) N- (3-pyridylmethyl) -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclo- hexylester und Trifluoressigsäure analog Beispiel Ic. Auεbeute: 3,4 g (quantitativ), Öl. Rf-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Prepared from 4- [N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) N- (3-pyridylmethyl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid analogously to Example Ic. Yield: 3.4 g (quantitative), oil. Rf value: 0.19 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
Beispiel XVIIExample XVII
4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyeε igsäurecyclohexylester4- [N- (4-pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] - phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
a)- -N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -aminomethylen- pyridina) - -N- (1-tert. butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -aminomethylene-pyridine
Hergestellt aus 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und 4-Aminomethylenpyridin analog Beispiel Ia. Ausbeute: 4,8 g (65,6 % der Theorie). Schmelzpunkt: 75-77°CPrepared from 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one and 4-aminomethylene pyridine analogously to Example Ia. Yield: 4.8 g (65.6% of theory). Melting point: 75-77 ° C
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz .Rf value: 0.45 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1)Ammonia = 9: 1: 0.1)
b) 4- [N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methy- len-pyridyl) -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexyl- eεterb) 4- [N- (1-tert. butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N- (4-methylene-pyridyl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergeεtellt aus N- ( 1 - tert . Butyl oxycarbonyl -piperidin-4 -yl ) - 4 - aminomethylenpyridin , 4 - Hydroxycarbonyl -phenoxyess igsäure - cyclohexylester und Thionylchlorid analog Beispiel Xllb . Rei - nigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.Manufactured from N- (1 - tert. Butyl oxycarbonyl-piperidin-4 -yl) - 4 - aminomethylene pyridine, 4 - hydroxycarbonyl-phenoxyacetic acid - cyclohexyl ester and thionyl chloride analogously to Example Xllb. Rei - Chromatography on a silica gel column using methylene chloride, which contains 1% methanol, as eluent.
Ausbeute: 2,9 g (52,1 % der Theorie), Schaum. Rf-Wert: 0,51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Yield: 2.9 g (52.1% of theory), foam. Rf value: 0.51 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
c) 4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl ) -aminocarbonyl] - phenoxyeεsigsäurecyclohexyleεterc) 4- [N- (4-pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] - phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergeεtellt auε 4- [N- ( 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - N- (4-pyridylmethyl) -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclo- hexylester und Trifluoressigεäure analog Beiεpiel Ic. Auεbeute: 2,4 g (quantitativ), Öl.Manufactured from 4- [N- (1-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - N- (4-pyridylmethyl) -aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid analogously to Example Ic. Yield: 2.4 g (quantitative), oil.
Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammoniak = 9:1:0,1)Rf value: 0.3 (silica gel; methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)
Beispiel XVIIIExample XVIII
4- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyessigsäurecyclohexylester4- [N-ethoxycarbonylmethyl-N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
a) N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -glycinethyleεter Hergeεtellt auε 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und Glycinethylester-hydrochlorid analog Beispiel Ia.a) N- (1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -glycineethyl ester prepared from 1-tert. butyloxycarbonyl-piperidin-4-one and glycine ethyl ester hydrochloride analogously to Example Ia.
Auεbeute: 5,7 g (quantitativ), Öl.Yield: 5.7 g (quantitative), oil.
Rf-Wert: 0,44 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.44 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
b) 4- [N- (1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -N-ethoxy- carbonylmethyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexyl - esterb) 4- [N- (1-tert. butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N-ethoxycarbonylmethyl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus N- (1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) - glycinethyleεter, 4 -Hydroxycarbonyl -phenoxyeεεigεäurecyclo- hexylester und Thionylchlorid analog Beispiel Xllb. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieεelgel-Säule, wobei Methylenchlorid, daε 2 % Methanol enthält, alε Elutionεmittel verwendet wird.Prepared from N- (1-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) glycine ethyl ester, 4-hydroxycarbonyl phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and thionyl chloride analogously to Example Xllb. Purification by means of chromatography on a silica gel column, methylene chloride, which contains 2% methanol, being used as the eluent.
Ausbeute: 3,6 g (66,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 546Yield: 3.6 g (66.7% of theory), oil. Rf value: 0.67 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 546
c) 4- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- (piperidin-4-yl) -amino- carbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexylesterc) 4- [N-ethoxycarbonylmethyl-N- (piperidin-4-yl) amino carbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N-l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - N-ethoxycarbonylmethyl -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclo- hexyleεter und Trifluoreεsigεäure analog Beispiel Ic. Auεbeute: 2,9 g (quantitativ), Öl. Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Prepared from 4- [N-1-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - N-ethoxycarbonylmethyl-aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid analogously to Example Ic. Yield: 2.9 g (quantitative), oil. Rf value: 0.28 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
Beispiel XIXExample XIX
4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -N-phenyl- glycinmethyleεter4- [N-benzyl-N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] -N-phenylglycine methyl ester
a) 4- [N-Benzyl-N- (l-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -amino- carbonyll -N-tert .butyloxycarbonylanilina) 4- [N-Benzyl-N- (l-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) aminocarbonyll -N-tert. butyloxycarbonylaniline
Hergestellt aus l-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -benzylamin, 4-tert .Butyloxycarbonylamino-benzoeεäure und 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel Ib. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 8,4 g (63,3 % der Theorie), Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel; Eεεigester/Cyclohexan = 1:1)Prepared from l-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) benzylamine, 4-tert. Butyloxycarbonylamino-benzoic acid and 2- (IH-benzotriazol-l-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate analogously to Example Ib. Purification by chromatography on a silica gel column using methylene chloride, which contains 2% methanol, as eluent. Yield: 8.4 g (63.3% of theory), Rf value: 0.4 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)
b) 4- [N-Benzyl-N- (l-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -amino- carbonyl] -anilinb) 4- [N-Benzyl-N- (l-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) amino carbonyl] aniline
Hergeεtellt aus 4- [N-Benzyl-N- (1-benzyloxycarbonyl-piperidin-Made from 4- [N-benzyl-N- (1-benzyloxycarbonyl-piperidine
4-yl) -aminocarbonyl] -N-tert .butyloxycarbonylanilin und Tri- fluoressigsäure analog Beiεpiel Ic.4-yl) -aminocarbonyl] -N-tert. Butyloxycarbonylaniline and trifluoroacetic acid analogously to Example Ic.
Ausbeute: 5,26 g (77,5 % der Theorie).Yield: 5.26 g (77.5% of theory).
Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1:1) c) 4- [N-Benzyl-N- (l-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -amino- carbonyl] -N-phenyl-glycinmethylesterRf value: 0.11 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1) c) 4- [N-Benzyl-N- (l-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) aminocarbonyl] -N-phenylglycine methyl ester
Eine Lösung aus 5,2 g (0,0117 Mol) 4- [N-Benzyl-N- ( 1-benzyloxy- carbonyl-piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -anilin, 1,22 ml (0,00129 Mol) Bromessigsäuremethylester und 1,9 ml (0,0129 Mol) N-Ethyldiisopropylamin in 200 ml trockenem Dimethylformamid wird 12 Tage bei Raumtemperatur stehen gelasεen. Hiernach wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Löεung verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt . Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1:1 als Elutionεmittel verwendet wird.A solution of 5.2 g (0.0117 mol) of 4- [N-benzyl-N- (1-benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) aminocarbonyl] aniline, 1.22 ml (0.00129 mol ) Methyl bromoacetate and 1.9 ml (0.0129 mol) of N-ethyldiisopropylamine in 200 ml of dry dimethylformamide are left to stand at room temperature for 12 days. The mixture is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution. The combined organic extracts are dried and evaporated to dryness in vacuo. The remaining residue is purified on a silica gel column, using ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1 as eluent.
Ausbeute: 5,2 g (86,2 % der Theorie), Schaum. Rf-Wert: 0,21 (Kieselgel; Eεεigester/Cyclohexan = 1:1)Yield: 5.2 g (86.2% of theory), foam. Rf value: 0.21 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)
d) 4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - N-phenyl-glycinmethylesterd) 4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] - N-phenylglycine methyl ester
4,1 g (0,005 Mol) 4- [N-Benzyl-N- ( 1-benzyloxycarbonyl -pipe- ridin-4-yl) -aminocarbonyl] -N-phenyl-glycinmethylester werden in 160 ml Methanol bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi über 0,8 g Palladium auf Kohle (10%ig) erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Mutterlauge unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 3 g (98,5 % der Theorie) Schaum. Rf-Wert: 0,14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) 4.1 g (0.005 mol) of 4- [N-benzyl-N- (1-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl) aminocarbonyl] -N-phenylglycine methyl ester are dissolved in 160 ml of methanol at room temperature and under a hydrogen pressure exhaustively hydrogenated from 50 psi over 0.8 g palladium on carbon (10%). The catalyst is filtered off and the mother liquor is evaporated to dryness in vacuo. Yield: 3 g (98.5% of theory) of foam. Rf value: 0.14 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
Herεtellung der Endprodukte:Manufacture of the end products:
Beiεpiel 1Example 1
4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäuremethylesterMethyl 4- [N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) aminocarbonyl] phenoxyacetate
Zu einer Lösung von 1,4 g (3,5 mMol) 4- [N- [4-Methoxybenzyl ) - N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäuremethylester, 0,7 g (3,5 mMol) 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on und 0,25 ml Eis.esεig in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und Stickstoff 0,9 g (4,3 mMol) Natriumtri- acetoxyborhydrid und rührt weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt nach dieser Zeit unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigeεter und gesättigter Natriumhydrogencarbonat -Lösung . Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 2 % und anschließend 3 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 0,4 g (19 % der Theorie) . Schmelzpunkt: 57-60°CTo a solution of 1.4 g (3.5 mmol) of methyl 4- [N- [4-methoxybenzyl) - N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] phenoxyacetate, 0.7 g (3.5 mmol) 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one and 0.25 ml of glacial acetic acid in 50 ml of dry tetrahydrofuran are added with stirring and nitrogen, 0.9 g (4.3 mmol) of sodium triacetoxyborohydride and stirred for a further 16 hours at room temperature . After this time, the mixture is concentrated to dryness in vacuo and the residue is partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution. The combined organic extracts are dried and evaporated to dryness in vacuo. The remaining residue is purified on a silica gel column using methylene chloride, which contains 2% and then 3% methanol, as the eluent. Yield: 0.4 g (19% of theory). Melting point: 57-60 ° C
Rf-Wert: 0,42 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 595Rf value: 0.42 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 595
Analog Beiεpiel 1 können folgende Verbindungen hergestellt werden :Analogously to example 1, the following connections can be made:
(1) 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-tert .butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexyl- eεter(1) 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) ] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexylester und 1-tert . Butyloxycar- bonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Auεbeute: 4,6 g (66,7 % der Theorie), Öl.Made from 4- [N-benzyl-N- (piperidin-4-yl)] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one. Purification by chromatography on a silica gel column using methylene chloride containing 1% methanol as the eluent. Yield: 4.6 g (66.7% of theory), oil.
Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.53 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
Massenspektrum: M+ = 633Mass spectrum: M + = 633
(2) 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-tert .butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminomethylen] -phenoxyessigsäurecyclohexyl- eεter(2) 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminomethylene] phenoxyacetic acid cyclohexyl esters
Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl] -aminomethylen] - phenoxyessigsäurecyclohexyleεter und 1-tert .Butyloxycarbonyl- piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionεmittel verwendet wird. Ausbeute: 1,7 g (63 % der Theorie), Öl.Prepared from 4- [N-benzyl-N- (piperidin-4-yl] aminomethylene] - phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one.Cleaning by means of chromatography on a silica gel column, methylene chloride, the 1st % Methanol contains, is used as eluent. Yield: 1.7 g (63% of theory), oil.
Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 619Rf value: 0.52 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 619
(3) 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminomethylen] -phenoxyeεεigεäureme- thylester(3) 4- [N- [1- (1-tert. Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) aminomethylene] -phenoxyeεεigεäuremethylester
Hergestellt auε 4- [N- (4-Methoxybenzyl ) -N- (piperidin-4-yl] - aminomethylen] -phenoxyessigεäuremethylester und 1-tert . Butyl - oxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1,5 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 500 mg (45,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 581Made from methyl 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl] - aminomethylene] -phenoxyacetic acid and 1-tert-butyl-oxycarbonyl-piperidin-4-one. Purification by chromatography on a silica gel column , using methylene chloride containing 1.5% methanol as the eluent. Yield: 500 mg (45.7% of theory), oil. Rf value: 0.42 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) Mass spectrum: M + = 581
(4) 4- [N- [1- (l-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidm- 4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäure- cyclohexyleεter(4) 4- [N- [1- (1- tert -butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidm-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergeεtellt auε 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclohexylester und 1-tert. Butyloxycarbonyl -piperidin-4-on . Reinigung mittelε Chromatogra¬ phie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2 bzw. 5 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 450 mg (19,2 % der Theorie) .Hergeεtellt auε 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl] -. Aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclohexylester and 1-tert-butyloxycarbonyl piperidine-4-one cleaning mittelε Chromatogra ¬ chromatography on a silica gel column. , where methylene chloride containing 2 or 5% methanol is used as the eluent. Yield: 450 mg (19.2% of theory).
Schmelzpunkt: 64 - 69 °CMelting point: 64 - 69 ° C
Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.63 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
Maεεenspektrum: (M+H) + = 664Mass spectrum: (M + H) + = 664
(5) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure- (1R, 2Ξ, 5R) - (-) -menthyleεter(5) 4- [N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid (1R, 2Ξ, 5R) - (-) -menthyleεter
Hergestellt aus 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl ) - aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure- (1R,2S,5R) - (-) -menthyleεter und 1-tert . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol /konz . Ammoniak = 99:1:0,1 als Elutionsmittel verwendet wird.Made from 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl) - aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure- (1R, 2S, 5R) - (-) -menthyleεter and 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one. Purification by means of chromatography on a silica gel column, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 99: 1: 0.1 is used as the eluent.
Ausbeute: 1,3 g (29,4 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz .Yield: 1.3 g (29.4% of theory), oil. Rf value: 0.55 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1) Massenspektrum: M+ = 599Ammonia = 9: 1: 0.1) Mass spectrum: M + = 599
(6) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -N-isobutyl -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclohexyl- ester(6) 4- [N- [1- (1-tert-Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N-isobutylaminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N-Isobutyl-N- (piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexyleεter und 1-tert . Butyloxy- carbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 3,2 g (58,5 % der Theorie), Öl.Made from 4- [N-isobutyl-N- (piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and 1-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-one. Purification by means of chromatography on a silica gel column, using methylene chloride, containing 1% methanol is used as the eluent Yield: 3.2 g (58.5% of theory), oil.
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 599Rf value: 0.48 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 599
(7) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl-4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminomethylen] -phenoxyessigsäure- cyclohexylester(7) 4- [N- [1- (1-tert-Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) aminomethylene] phenoxyacetic acid, cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl] - aminomethylen] -phenoxyessigsäurecyclohexyleεter und 1-tert. Bu¬ tyloxycarbonyl -piperidin-4-on. Reinigung mittelε Chromatogra- phie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 850 mg (40,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Masεenεpektrum: M+ = 649Prepared from 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- (piperidin-4-yl] -.. Aminomethylene] -phenoxyessigsäurecyclohexyleεter and 1-tert Bu ¬ tyloxycarbonyl -piperidin-4-one cleaning mittelε chromato- phie over a silica gel column, using methylene chloride, which contains 1% methanol, as eluent. Yield: 850 mg (40.7% of theory), oil. Rf value: 0.55 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 649
(8) N-Benzyl-N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -N' - ( tranε-4-methoxycarbonylcyclohexyl) - harnεtoff(8) N-Benzyl-N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl -4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] -N '- (tranε-4-methoxycarbonylcyclohexyl) urea
Hergestellt auε N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl] -N' - (trans- 4-methoxycarbonylcyclohexyl) -harnstoff -trifluoracetat und 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2,5 % Methanol enthält, alε Elutionεmittel verwendet wird .Manufactured from N-benzyl-N- (piperidin-4-yl] -N '- (trans- 4-methoxycarbonylcyclohexyl) urea trifluoroacetate and 1-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-one. Purification by means of chromatography on a silica gel Column, where methylene chloride, which contains 2.5% methanol, is used as the eluent.
Ausbeute: 1,68 g (61,6 % der Theorie), Schaum. Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammoniak = 9:1:0,1)Yield: 1.68 g (61.6% of theory), foam. Rf value: 0.5 (silica gel; methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)
(9) N-Benzyl-N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -N' - (l-methoxycarbonylmethylen-piperidin-4-yl ) - harnstoff(9) N-Benzyl-N- [1- (1-tert-Butyloxycarbonyl -4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] -N '- (l-methoxycarbonylmethylene-piperidin-4-yl) urea
Hergestellt auε N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl] - N' - (l-methoxycarbonylmethylen-piperidin-4-yl) -harnstoff und 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on . Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2,5 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.Made from N-benzyl-N- (piperidin-4-yl] - N '- (l-methoxycarbonylmethylene-piperidin-4-yl) -urea and 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one. Purification by chromatography over a Silica gel column using methylene chloride containing 2.5% methanol as the eluent.
Ausbeute: 1,64 g (59,7 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 571Yield: 1.64 g (59.7% of theory), oil. Rf value: 0.41 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 571
(10) 4- [N- [1- (l-Benzyl-4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - N-methyl-aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexyleεter Hergeεtellt auε 4- [N-Methyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäurecyclohexylester und l-Benzyl-piperidin-4-on . Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammoniak = 98:2:0,2 als(10) 4- [N- [1- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - N-methyl-aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester prepared from 4- [N-methyl-N- (piperidine- 4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäurecyclohexylester and l-benzyl-piperidin-4-one. Purification by chromatography on a silica gel column, where methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 98: 2: 0.2 as
Elutionsmittel verwendet wird. Nach Eindampfen unter Vakuum wird der ölige Rückstand aus Ether kristallisiert.Eluent is used. After evaporation under vacuum, the oily residue is crystallized from ether.
Auεbeute: 1,9 g (37,1 % der Theorie).Yield: 1.9 g (37.1% of theory).
Schmelzpunkt: 112-115°CMelting point: 112-115 ° C
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.43 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1) Masεenεpektrum: M+ = 547Ammonia = 9: 1: 0.1) mass spectrum: M + = 547
(11) 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -N-phenyl-aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure- cyclohexyleεter(11) 4- [N- [1- (1-tert-Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N-phenyl-aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N-Phenyl-N- (piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] - phenoxyeεεigsäurecyclohexyleεter und 1-tert . Butyloxycarbonyl - piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2,5 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 2,55 g (58,5 % der Theorie),Prepared from 4- [N-phenyl-N- (piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and 1-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-one.Purification by means of chromatography on a silica gel column, methylene chloride, the 2nd , 5% methanol, is used as the eluent. Yield: 2.55 g (58.5% of theory),
Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Maεεenεpektrum: M+ = 619Rf value: 0.53 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 619
(12) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -N-cyclohexyl -aminocarbonyl] -phenoxyessig- säurecyclohexylester(12) 4- [N- [1- (1-tert-Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N-cyclohexylaminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N-Cyclohexyl -N- (piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexyleεter und 1-tert. Bu- tyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak =99:1:0,1, alε Elutionsmittel verwendet wird.Made from 4- [N-cyclohexyl-N- (piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and 1-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-one. Purification by chromatography on a silica gel column, using methylene chloride / Methanol / concentrated ammonia = 99: 1: 0.1, as eluent is used.
Ausbeute: 1,8 g (62,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 53-56°C Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Yield: 1.8 g (62.3% of theory), melting point: 53-56 ° C. Rf value: 0.47 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1) Massenspektrum: M+ = 625 (13) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl ) -piperi- din-4-yl] -N- (4-fluorbenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure- cyclohexylesterAmmonia = 9: 1: 0.1) Mass spectrum: M + = 625 (13) 4- [N- [1- (1-tert-Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -piperidine-4-yl] -N- (4-fluorobenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N- [1- (4-Fluorbenzyl) -N- (piperidin-4-yl ) - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexylester und 1-tert. Bu- tyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieεelgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1 als Elutionεmittel verwendet wird.Made from 4- [N- [1- (4-fluorobenzyl) -N- (piperidin-4-yl) - aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one. Purification by chromatography on a silica gel column, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 9: 1: 0.1 is used as the eluent.
Ausbeute: 3,5 g (59,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 50-53°C Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Yield: 3.5 g (59.4% of theory), melting point: 50-53 ° C. Rf value: 0.57 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1) Maεεenεpektrum: M+ = 651Ammonia = 9: 1: 0.1) mass spectrum: M + = 651
(14) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -pipe- ridin-4-yl] -N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyl] -phenoxyesεig- säurecyclohexylester(14) 4- [N- [1- (1-tert-Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N-Cyclohexylmethyl-N- (piperidin-4-yl) - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter und 1-tert. Butyloxycarbonyl -piperidin-4-on . Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2 % Methanol enthält, als Elutionεmittel verwendet wird. Ausbeute: 1,9 g (46,8 % der Theorie), Schaum. Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 639Made from 4- [N-cyclohexylmethyl-N- (piperidin-4-yl) - aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one. Purification by chromatography on a silica gel column, methylene chloride containing 2% methanol being used as the eluent. Yield: 1.9 g (46.8% of theory), foam. Rf value: 0.62 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 639
(15) 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -N- (3-pyridylmethyl) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäurecyclohexylester(15) 4- [N- [1- (1-tert-Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -N- (3-pyridylmethyl) aminocarbonyl] - phenoxyessic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N- (3 -Pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl ) - aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäurecyclohexylester und 1-tert. Butyloxycarbonyl -piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2 % Methanol enthält, alε Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 2,6 g (54,4 % der Theorie), Schaum. Rf-Wert: 0,47 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum: M+ = 634Made from 4- [N- (3-pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl) - aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäurecyclohexyl ester and 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one. Purification by chromatography on a silica gel column, methylene chloride containing 2% methanol being used as the eluent. Yield: 2.6 g (54.4% of theory), foam. Rf value: 0.47 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 634
(16) 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperi- din-4-yl] -N- (4-pyridylmethyl) -aminocarbonyl] -phenoxyessig- säurecyclohexylester(16) 4- [N- [1- (1-tert. Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidine-4-yl] -N- (4-pyridylmethyl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl) - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexylester und l-tert. Butyloxycarbonyl -piperidin-4 -on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 98:2:0,2 als Elutionεmittel verwendet wird .Made from 4- [N- (4-pyridylmethyl) -N- (piperidin-4-yl) - aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and l-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one. Purification by chromatography on a silica gel column, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 98: 2: 0.2 is used as the eluent.
Ausbeute: 1,7 g (50,4 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Yield: 1.7 g (50.4% of theory), oil. Rf value: 0.45 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1) Massenεpektrum: M+ = 634Ammonia = 9: 1: 0.1) mass spectrum: M + = 634
(17) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -N-ethoxycarbonylmethyl -aminocarbonyl] - phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter(17) 4- [N- [1- (1-tert-Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergeεtellt aus 4- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- (piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter und 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieεelgel -Säule, wobei Methylenchlorid, das 2 % Methanol enthält, alε Elutionsmittel verwendet wird.Manufactured from 4- [N-ethoxycarbonylmethyl-N- (piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one % Contains methanol, as eluent is used.
Ausbeute: 3,1 g (75,8 % der Theorie), Öl. Rf-Wert: 0,49 (Kieselgel; Methylenchlorid = 9:1) Massenspektrum: M+ = 629Yield: 3.1 g (75.8% of theory), oil. Rf value: 0.49 (silica gel; methylene chloride = 9: 1) mass spectrum: M + = 629
(18) 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-tert .butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl-glycinmethylester Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - N-phenyl-glycinmethylester und 1-tert . Butyloxycarbonyl-piperi - din-4-on. Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid, das 2,5 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 460 mg (44,4 % der Theorie), Schaum.(18) 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -N-phenylglycine methyl ester Made from 4- [N-benzyl -N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] - N-phenylglycine methyl ester and 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperi - din-4-one. Purification by means of chromatography on a silica gel column, methylene chloride containing 2.5% methanol being used as the eluent. Yield: 460 mg (44.4% of theory), foam.
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R f value: 0.45 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
Massenspektrum: M+ = 564Mass spectrum: M + = 564
(19) 4- [ [N-Benzyl-N- [1- (1-tert . butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-formylgly- cinmethylester(19) 4- [[N-Benzyl-N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-formylglycine methyl ester
Hergestellt aus 4- [ [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-formylglycinmethyleεter und 1-tert . Butyloxycarbonyl -piperidin-4-on.Made from 4- [[N-benzyl-N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-formylglycine methyl ester and 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one.
(20) 4- [ [N-Benzyl-N- [1- (1-tert . butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-acetylgly- cinmethyleεter(20) 4- [[N-Benzyl-N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-acetylglycine methyl ester
Hergeεtellt auε 4- [ [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-acetylglycinmethyleεter und 1-tert . Butyloxycarbonyl -piperidin-4-on .Manufactured from 4- [[N-benzyl-N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-acetylglycine methyl ester and 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one.
(21) 1- [ [N-Benzyl-N- [1- (1-tert .butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -piperidin-4-yl] -3-pro- pionεäureethyleεter(21) 1- [[N-Benzyl-N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -piperidin-4-yl] -3-propionic acid ethyl ester
Hergeεtellt auε 1- [ [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -piperidin-4-yl] -3-propionεäureethylester und 1-tert. Bu- tyloxycarbonyl-piperidin-4-on .Manufactured from 1- [[N-benzyl-N- (piperidin-4-yl) aminocarbonyl] piperidin-4-yl] -3-propionic acid ethyl ester and 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one.
(22) 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-ter . butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) - piperidin-4 -yl] -aminocarbonyl] -phenyl- 3 -propionεäureethyleεter Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- (piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] - phenyl-3 -propionsäureethylester und 1-tert .Butyloxycarbonyl- piperidin-4-on.(22) 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-tert. Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) - piperidin-4 -yl] -aminocarbonyl] -phenyl-3-propionic acid ethyl ester prepared from 4- [N-benzyl -N- (piperidin-4-yl] aminocarbonyl] - phenyl-3-propionic acid ethyl ester and 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one.
(23) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -pipe- ridin-4-yl] -N- (4-ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl ) -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäurebenzyleεter(23) 4- [N- [1- (1-tert-Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid benzyl ester
Hergestellt aus 4- [N- (4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl ) -Made from 4- [N- (4-ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl) -
N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigεäurebenzyleεter und 1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on. Beispiel 2N- (piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid benzyl ester and 1-tert. Butyloxycarbonyl-piperidin-4-one. Example 2
4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäuremethyleεter-dihydrochlorid4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid methyl ester dihydrochloride
Man läßt eine Löεung von 0,4 g (0,67 mMol) 4- [N- [1- ( 1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4 -methoxy- benzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigεäuremethylester und 10 ml etherischer Salzsäure in Methanol während 2 Stunden bei Raumtemperatur εtehen und engt anεchließend unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückεtand wird mit Ether verrieben, abgeεaugt und getrocknet .A solution of 0.4 g (0.67 mmol) of 4- [N- [1- (1-tert. Butyloxycarbonyl -4-piperidinyl) piperidin-4-yl] -N- (4-methoxy-benzyl) is left ) -aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid methyl ester and 10 ml ethereal hydrochloric acid in methanol for 2 hours at room temperature and then evaporate to dryness under vacuum. The residue is triturated with ether, suction filtered and dried.
Ausbeute: 350 mg (91,7 % der Theorie), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,06 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Maεεenspektrum: M+ = 495Yield: 350 mg (91.7% of theory), amorphous solid. Rf value: 0.06 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 495
Analog Beiεpiel 2 können folgende Verbindungen hergestellt werden:Analogously to example 2, the following connections can be made:
(1) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexylester-bistrifluoracetat Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-tert . butyloxycarbonyl -(1) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid cyclohexyl bistrifluoroacetate Made from 4- [N-benzyl-N- [1- (1 -terbutyloxycarbonyl -
4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεig- säurecyclohexylester und Trifluoresεigεäure .4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and trifluorosacetic acid.
Ausbeute: 2,4 g (43,4 % der Theorie) .Yield: 2.4 g (43.4% of theory).
Schmelzpunkt: 220-222°CMelting point: 220-222 ° C
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.55 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 4:1:0,2) Massenspektrum: M+ = 533Ammonia = 4: 1: 0.2) mass spectrum: M + = 533
(2) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -amino¬ methylen] -phenoxyesεigεäurecyclohexylester-triε rifluoracetat Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-tert .butyloxycarbonyl) -(2) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -amino ¬ methylene] -phenoxyesεigεäure cyclohexyl ester triε rifluoroacetate made from 4- [N-benzyl-N- [1 - (1-tert. Butyloxycarbonyl) -
(4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminomethylen] -phenoxyesεig- säurecyclohexylester und Trifluoreεεigsäure . Ausbeute: 1,9 g (80,4 % der Theorie) .(4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminomethylene] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid. Yield: 1.9 g (80.4% of theory).
Schmelzpunkt: 60-62°CMelting point: 60-62 ° C
Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.52 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 4:1:0,2) Massenspektrum: M+ = 519Ammonia = 4: 1: 0.2) mass spectrum: M + = 519
(3) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminomethylen] -phenoxyeεεigsäuremethylester-tristri- fluoracetat(3) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminomethylene] -phenoxyacetic acid methyl ester tristrifluoroacetate
Hergestellt aus 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminomethylen] -phen- oxyeεsigsäuremethyleεter und Trifluoresεigεäure . Ausbeute: 520 mg (85,3 % der Theorie) . Schmelzpunkt: 72-80°C Rf-Wert: 0,46 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Made from 4- [N- [1- (1-tert. Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminomethylene] -phen-oxyacetic acid methyl ester and trifluoroacetic acid. Yield: 520 mg (85.3% of theory). Melting point: 72-80 ° C Rf value: 0.46 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 4:1:0,2) Massenspektrum: (M+H) + = 482Ammonia = 4: 1: 0.2) mass spectrum: (M + H) + = 482
(4) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäurecyclohexyleεter Hergestellt aus 4- [N- [1- ( 1-tert .Butyloxycarbonyl-4-piperi- dinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäuremethyleεter und Trifluoreεεigsäure . Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieεelgel -Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 6:1:0,2 als Elutionεmittel verwendet wird.(4) 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester prepared from 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) aminocarbonyl] - phenoxyesigsigätäuremethylesεter and Trifluoreεεigsäure. Purification by means of chromatography on a silica gel column, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 6: 1: 0.2 is used as the eluent.
Ausbeute: 150 mg (39,3 % der Theorie), Schaum.Yield: 150 mg (39.3% of theory), foam.
Schmelzpunkt: 208-210°CMelting point: 208-210 ° C
Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.57 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 4:1:0,2) Massenspektrum: M+ = 563Ammonia = 4: 1: 0.2) mass spectrum: M + = 563
(5) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetyl-N-glyeinethylester-dihydro- chlorid(5) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetyl-N-glycine ethyl ester dihydrochloride
Hergestellt aus 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl-4-piperi- dinyl) -piperidin-4-yl) -N-methoxybenzyl ) -aminocarbonyl] -phen- oxyacetyl-N-glycinethyleεter und Trifluoresεigεäure . Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 6:1:0,2 als Elutionsmittel verwendet wird.Made from 4- [N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) piperidin-4-yl) -N-methoxybenzyl) aminocarbonyl] phen- oxyacetyl-N-glycine ethyl ester and trifluoroacetic acid. Purification by chromatography on a silica gel column, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 6: 1: 0.2 is used as the eluent.
Ausbeute: 0,9 g (49,4 % der Theorie), Schaum. Rf-Wert: 0,66 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Yield: 0.9 g (49.4% of theory), foam. Rf value: 0.66 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 4:1:0,2) Masεenspektrum: M+ = 566Ammonia = 4: 1: 0.2) mass spectrum: M + = 566
(6) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäure- (1R, 2S, 5R) - (-) -menthyleεter(6) 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid (1R, 2S, 5R) - (-) -menthyl ester
Hergestellt aus 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] - phenoxyeεsigεäure- (1R, 2S, 5R) -(-) -menthylester und Trifluoressigsäure. Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieselgel-Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 6:1:0,1 als Elutionεmittel verwendet wird. Ausbeute: 300 mg (26,8 % der Theorie) . Schmelzpunkt: 60-62°C Rf-Wert: 0,66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Made from 4- [N- [1- (1-tert. Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] - phenoxyacetic acid- (1R, 2S, 5R) - (-) -menthyl ester and trifluoroacetic acid. Purification by means of chromatography on a silica gel column, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 6: 1: 0.1 is used as the eluent. Yield: 300 mg (26.8% of theory). Melting point: 60-62 ° C Rf value: 0.66 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 4:1:0,2) Masεenεpektrum: M+ = 619Ammonia = 4: 1: 0.2) mass spectrum: M + = 619
(7) 4- [N-Iεobutyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl ] -phenoxyesεigsäurecyclohexyleεter- trifluoracetat Hergeεtellt auε 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl-4-pi- peridinyl) -piperidin-4-yl] -N-iεobutyl-aminocarbonyl] -phen- oxyeεεigsäurecyclohexyleεter und Trifluoreεεigεäure . Ausbeute: 3,1 g (79,8 % der Theorie).(7) 4- [N-isobutyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester trifluoroacetate prepared from 4- [N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl -4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N-isobutylaminocarbonyl-phenoxyoxyacetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid. Yield: 3.1 g (79.8% of theory).
Schmelzpunkt: 191-193 °CMelting point: 191-193 ° C
Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.22 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1) Massenspektrum: M+ = 499 (8) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetyl-N-ethylamid Hergestellt aus 4- [N- (1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl) -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] - phenoxyacetyl-N-ethylamid und Trifluoressigsäure . Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieεelgel -Säule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 6:1:0,2 als Elutionεmittel verwendet wird.Ammonia = 9: 1: 0.1) mass spectrum: M + = 499 (8) 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetyl-N-ethylamide Made from 4- [N- (1- (1-tert. Butyloxycarbonyl -4-piperidinyl) -piperidin-4-yl) -N- (4-methoxybenzyl) aminocarbonyl] phenoxyacetyl-N-ethylamide and trifluoroacetic acid. Purification by means of chromatography on a silica gel column, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 6: 1: 0.2 is used as the eluent.
Auεbeute: 600 mg (57,1 % der Theorie), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,44 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Yield: 600 mg (57.1% of theory), amorphous solid. Rf value: 0.44 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 4:1:0,2) Maεεenεpektrum: M+ = 508Ammonia = 4: 1: 0.2) mass spectrum: M + = 508
(9) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminomethylen] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter- triεtri - fluoracetat(9) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminomethylene] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter-triεtri - fluoroacetate
Hergestellt auε 4- [N- [1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminomethylen] -phenoxy- essigsäurecyclohexyleεter und Trifluoreεεigsäure .Made from 4- [N- [1-tert. Butyloxycarbonyl -4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) aminomethylene] -phenoxy-acetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid.
Auεbeute: 850 mg (88,7 % der Theorie) .Yield: 850 mg (88.7% of theory).
Schmelzpunkt: 82-84°CMelting point: 82-84 ° C
Rf-Wert: 0,50 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.50 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 4:1:0,2) Massenspektrum: (M+H) + = 550Ammonia = 4: 1: 0.2) mass spectrum: (M + H) + = 550
(10) N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -N' - (tranε- 4 -methoxycarbonylcyclohexyl) -harnstoff -dihydrochlorid Hergeεtellt auε N-Benzyl-N- [1- ( 1-tert .butyloxycarbonyl -4 -pi¬ peridinyl) -piperidin-4-yl] -N' - ( tranε-4-methoxycarbonylcyclo- hexyl) -harnεtoff und Trifluoreεεigεäure .(10) N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] -N '- (tranε- 4-methoxycarbonylcyclohexyl) urea dihydrochloride Manufactured from N-benzyl-N- [1- (1-tert .butyloxycarbonyl -4 -pi ¬ piperidinyl) piperidin-4-yl] -N '- (tranε-4-methoxycarbonylcyclo- hexyl) -harnεtoff and Trifluoreεεigεäure.
Ausbeute: 1,73 g (100 % der Theorie), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,09 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Maεεenεpektrum: M+ = 456 (11) N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -Yield: 1.73 g (100% of theory), amorphous solid. Rf value: 0.09 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 456 (11) N-benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] -
N' - (l-methoxycarbonylmethylen-piperidin-4-yl ) -harnstoff- trihydrochloridN '- (l-methoxycarbonylmethylene-piperidin-4-yl) urea trihydrochloride
Hergeεtellt auε N-Benzyl-N- [1- (1-tert .butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N1 - ( 1-methoxycarbonylmethylen-pipe- ridin-4-yl ) -harnεtoff und Trifluoreεεigεäure . Auεbeute: 1,56 g (96 % der Theorie), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,05 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Maεεenspektrum: M+ = 581Manufactured from N-benzyl-N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N 1 - (1-methoxycarbonylmethylene-pipidin-4-yl) urea and trifluoroacetic acid . Yield: 1.56 g (96% of theory), amorphous solid. Rf value: 0.05 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 581
(12) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäurecyclohexyleεter-biεtrifluoracetat Hergestellt auε 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N-phenyl -aminocarbonyl] -phenoxyeεεig- εäurecyclohexyleεter und Trifluoreεεigεäure .(12) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester bi-trifluoroacetate prepared from 4- [N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl -4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N-phenylaminocarbonyl] phenoxy acetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid.
Auεbeute: 1,7 g (82,9 % der Theorie).Yield: 1.7 g (82.9% of theory).
Schmelzpunkt: 176-178°CMelting point: 176-178 ° C
Rf-Wert: 0,35 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1) Maεεenεpektrum: M+ = 519Ammonia = 9: 1: 0.1) mass spectrum: M + = 519
(13) 4- [N-Cyclohexyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl-4-piperi- dinyl) -piperidin-4-yl] -N-cyclohexyl -aminocarbonyl] -phenoxy- eεεigε urecyclohexyleεter .(13) 4- [N-Cyclohexyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester dihydrochloride prepared from 4- [N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl -4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N-cyclohexylaminocarbonyl] -phenoxy- eεεigε urecyclohexyl ester.
Auεbeute: 1,3 g (75,5 % der Theorie).Yield: 1.3 g (75.5% of theory).
Schmelzpunkt: 80-82cCMelting point: 80-82 c C.
Rf-Wert: 0,25 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.25 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1) Maεεenεpektrum: M+ = 525 (14) 4- [N- (4-Fluorbenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäurecyclohexyleεter-bistri- fluoracetatAmmonia = 9: 1: 0.1) mass spectrum: M + = 525 (14) 4- [N- (4-Fluorobenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester bistrifluoroacetate
Hergeεtellt aus 4- [N- [1- ( 1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-fluorbenzyl) -aminocarbonyl] -phen- oxyeεεigεäurecyclohexyleεter und Trifluoresεigεäure . Auεbeute: 3,5 g (97,5 % der Theorie). Schmelzpunkt: 210-212°C Rf-Wert: 0,35 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Manufactured from 4- [N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-fluorobenzyl) -aminocarbonyl] -phen-oxyeεεigεäurecyclohexyleεter and Trifluoresεigεäure. Yield: 3.5 g (97.5% of theory). Melting point: 210-212 ° C Rf value: 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1) Maεεenspektrum: M+ = 551Ammonia = 9: 1: 0.1) mass spectrum: M + = 551
(15) 4- [N-Cyclohexylmethyl-N- [1- ( 4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäurecyclohexyleεter-biεtri- fluoracetat(15) 4- [N-Cyclohexylmethyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester-bi-trifluoroacetate
Hergeεtellt auε 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N-cyclohexylmethyl -aminocarbonyl] - phenoxyeεsigsäurecyclohexyleεter und Trifluoreεεigεäure . Auεbeute: 2,0 g (92,6 % der Theorie) . Schmelzpunkt: 223-226°C Rf-Wert: 0,20 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Manufactured from 4- [N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N-cyclohexylmethylaminocarbonyl] - phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid. Yield: 2.0 g (92.6% of theory). Melting point: 223-226 ° C Rf value: 0.20 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1) Maεεenεpektrum: M+ = 539Ammonia = 9: 1: 0.1) mass spectrum: M + = 539
(16) 4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter- triεtri • fluoracetat(16) 4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexylεter- triεtri • fluoroacetate
Hergestellt aus 4- [N- [1- ( 1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (3-pyridylmethyl ) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäurecyclohexyleεter und Trifluoressigsäure . Ausbeute: 3,0 g (83,5 % der Theorie), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Prepared from 4- [N- [1- (1-tert. Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (3-pyridylmethyl) -aminocarbonyl] - phenoxyessacetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid. Yield: 3.0 g (83.5% of theory), amorphous solid. Rf value: 0.22 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1) Massenspektrum: M+ = 534 (17) 4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäurecyclohexyleεter-trihy- drochloridAmmonia = 9: 1: 0.1) mass spectrum: M + = 534 (17) 4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester trihydrochloride
Hergestellt aus 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-pyridylmethyl) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigsäurecyclohexyleεter und Trifluoreεεigεäure . Ausbeute: 1,9 g (93 % der Theorie), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Made from 4- [N- [1- (1-tert. Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-pyridylmethyl) -aminocarbonyl] - phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid. Yield: 1.9 g (93% of theory), amorphous solid. Rf value: 0.63 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 4:1:0,2) Massenspektrum: M+ = 534Ammonia = 4: 1: 0.2) mass spectrum: M + = 534
(18) 4- [N-Ethoxycarbonylmethyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -pipe- ridin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclohexylester- biεtrifluoracetat(18) 4- [N-ethoxycarbonylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester-bi-trifluoroacetate
Hergestellt aus 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl-4-pi- peridinyl) -piperidin-4-yl] -N-ethoxycarbonylmethyl-amino- carbonyl] -phenoxyesεigεäurecyclohexyleεter und Trifluoreεεig- εäure .Made from 4- [N- [1- (1-tert. Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N-ethoxycarbonylmethylamino-carbonyl] -phenoxyessacetic acid cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid.
Ausbeute: 2,7 g (72,4 % der Theorie) .Yield: 2.7 g (72.4% of theory).
Schmelzpunkt: 185-187°CMelting point: 185-187 ° C
Rf-Wert: 0,25 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.25 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1) Maεεenεpektrum: M+ = 529Ammonia = 9: 1: 0.1) mass spectrum: M + = 529
(19) 4- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurebenzyleεter Hergestellt aus 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl-4-pipe- ridinyl) -piperidin-4-yl] -N-ethoxycarbonylmethyl -aminocarbonyl ] -phenoxyesεigεäurebenzyleεter und Trifluoreεεigεäure .(19) 4- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid benzyl ester prepared from 4- [N- [1- (1-tert. Butyloxycarbonyl-4 -pipe- ridinyl) -piperidin-4-yl] -N-ethoxycarbonylmethyl -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäurebenzyleεter and Trifluoreεεigεäure.
(20) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl -glycinmethyleεter- trihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-tert . butyloxycarbonyl -(20) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -N-phenyl -glycine methyl ester trihydrochloride Made from 4- [N-benzyl-N- [ 1- (1-tert.butyloxycarbonyl -
4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl-glycinmethylester und Trifluoreεεigεäure . Ausbeute: 430 mg (quantitativ), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,06 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenεpektrum: M+ = 4644 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl-glycine methyl ester and trifluoroacetic acid. Yield: 430 mg (quantitative), amorphous solid. Rf value: 0.06 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 464
(21) 4- [ [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-formylglycinmethyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [ [N-Benzyl-N- [1- ( 1-tert . butyloxycarbonyl -(21) 4- [[N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-formylglycine methyl ester dihydrochloride prepared from 4- [[N- Benzyl-N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl -
4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-for- mylglycinmethyleεter und Trifluoreεεigεäure .4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-formylglycine methyl ester and trifluoroacetic acid.
(22) 4- [ [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-acetylglycinmethyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [ [N-Benzyl-N- [1- ( 1-tert . utyloxycarbonyl -(22) 4- [[N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-acetylglycine methyl ester dihydrochloride prepared from 4- [[N- Benzyl-N- [1- (1-tert. Utyloxycarbonyl -
4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] - N-acetylglycinmethyleεter und Trifluoressigεäure . Maεsenεpektrum: M+ = 5064 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] - N-acetylglycine methyl ester and trifluoroacetic acid. Mass spectrum: M + = 506
(23) 1- [ [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -piperidin-4-yl] -3 -propionεäureethylester- trihydro- chlorid(23) 1- [[N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] piperidin-4-yl] -3-propionic acid ethyl ester trihydrochloride
Hergeεtellt auε 1- [ [N-Benzyl-N- [1- ( 1-tert . utyloxycarbonyl - 4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -piperidin-4-yl] - 3-propionεäureethyleεter und Trifluoreεεigεäure . Maεsenspektrum: M+ = 484Manufactured from 1- [[N-benzyl-N- [1- (1-tert. Utyloxycarbonyl - 4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -piperidin-4-yl] - 3-propionic acid ethyl ester and trifluoroacetic acid. Mass spectrum: M + = 484
(24) 4- [ [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenyl] -3 -propionεäureethyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt aus 4- [ [N-Benzyl-N- [1- ( 1-tert . butyloxycarbonyl -(24) 4- [[N-benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenyl] -3-propionic acid ethyl ester dihydrochloride prepared from 4- [[N-benzyl N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl -
4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenyl] -3-pro- pionsäureethyleεter und Trifluoreεεigεäure .4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenyl] -3-propionic acid ethyl ester and trifluoroacetic acid.
(25) 4- [N- (4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl) -N- [1- (4-piperi- dinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurebenzyl- eεter(25) 4- [N- (4-Ethoxycarbonylmethyleneoxy-benzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid benzyl ester
Hergeεtellt aus 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl ) - aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäurebenzyleεter und Trifluoreεεig- εäure .Manufactured from 4- [N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl) - aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäurebenzyleεter and Trifluoreεεig- εäure.
(26) 4- [N,N-biε- [1- (4-Piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter(26) 4- [N, N-biε- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy cyclic hexyl ester
Hergeεtellt auε 4- [N, N-biε- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäure- cyclohexyleεter und Trifluoreεsigsäure .Manufactured from 4- [N, N-biε- [1- (1-tert. Butyloxycarbonyl -4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid, cyclohexyl ester and trifluoroacetic acid.
Beiεpiel 3Example 3
4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyessigεäure-dihydrochlorid4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid dihydrochloride
Man läßt eine Lösung von 120 mg (0,2 mMol) 4- [N- (4 -Methoxy- benzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäuremethyleεter-dihydrochlorid und 0,84 ml (0,84 mMol) IN Natronlauge in 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, versetzt anschließend mit 0,84 ml (0,84 mMol) IN Salzsäure und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird dreimal mit absolutem Ethanol versetzt und jedesmal unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/ Methanol = 1:1 verrieben. Der ausgeεchiedene Festkörper wird abgesaugt und die Mutterlauge unter Vakuum zur Trockne eingeengt .A solution of 120 mg (0.2 mmol) of 4- [N- (4-methoxy-benzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäuremethylesεter-dihydrochloride and 0.84 ml (0.84 mmol) IN sodium hydroxide solution in 4 ml tetrahydrofuran and 4 ml water for 2 hours at room temperature, then mixed with 0.84 ml (0.84 mmol) IN hydrochloric acid and evaporated to dryness under vacuum . The remaining residue is mixed three times with absolute ethanol and each time concentrated to dryness under vacuum. The residue is triturated with methylene chloride / methanol = 1: 1. The solid which has separated out is filtered off with suction and the mother liquor is evaporated to dryness in vacuo.
Ausbeute: 100 mg (85,4 % der Theorie), amorpher Festkörper. Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Yield: 100 mg (85.4% of theory), amorphous solid. Rf value: 0.11 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 4:1:0,2) Maεεenspektrum: (M+H) + = 482Ammonia = 4: 1: 0.2) mass spectrum: (M + H) + = 482
Analog Beiεpiel 3 kann folgende Verbindung hergestellt werden: (1) 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure Hergestellt aus 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl ) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäuremethylester und IN Natronlauge. Ausbeute: 4,3 g (89,9 % der Theorie) .Analogously to example 3, the following connection can be established: (1) 4- [N- [1- (1-tert. Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) aminocarbonyl] phenoxy acetic acid Made from 4- [N- [ 1- (1-tert. Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäuremethylester and IN sodium hydroxide solution. Yield: 4.3 g (89.9% of theory).
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.48 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 4:1:0,2)Ammonia = 4: 1: 0.2)
Beiεpiel 4Example 4
4- [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure-dihydrochlorid4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid dihydrochloride
Eine Löεung von 2,0 g (2,6 mMol) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperi- dinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäurecyclo- hexylester-biεtrifluoracetat in 30 ml konz . Salzεäure/Waεser =1:1 wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur εtehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird dreimal mit Aceton versetzt und jedesmal erneut unter Vakuum zur Trockne eingedampft .A solution of 2.0 g (2.6 mmol) of 4- [N-benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester-bi-trifluoroacetate in 30 ml conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1 is left for 3 hours at room temperature and then concentrated to dryness in vacuo. The residue is mixed three times with acetone and each time again evaporated to dryness in vacuo.
Auεbeute: 1,3 g (94,4 % der Theorie), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,4 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Yield: 1.3 g (94.4% of theory), amorphous solid. Rf value: 0.4 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 2:1:0,25) Maεεenεpektrum: M+ = 451Ammonia = 2: 1: 0.25) mass spectrum: M + = 451
Analog Beispiel 4 können folgende Verbindungen hergestellt werden:The following compounds can be prepared analogously to Example 4:
(1) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminomethylen] -phenoxyessigsäure-trihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminomethylen] -phenoxyeεεigsäurecyclohexyleεter- tristri- fluoracetat und konz. Salzεäure/Waεεer =1:1. Auεbeute: 520 mg (91 % der Theorie), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,54 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.(1) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminomethylene] phenoxyacetic acid trihydrochloride Made from 4- [N-benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminomethylene] -phenoxyeεεigsäurecyclohexyleεter- tristrifluoroacetate and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1. Yield: 520 mg (91% of theory), amorphous solid. Rf value: 0.54 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 2:1:0,25) Massenεpektrum: M+ = 437Ammonia = 2: 1: 0.25) Mass spectrum: M + = 437
(2) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminomethylen] -phenoxyeεsigεäure- trihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminomethylen] -phenoxyessigεäuremethyleεter- triεtrifluoracetat und konz. Salzεäure/Waεεer =1:1. Auεbeute: 180 mg (94,5 % der Theorie), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.(2) 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminomethylene] -phenoxyacetic acid trihydrochloride prepared from 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] aminomethylene] -phenoxyessigεäuremethyleεter- triεtrifluoroacetat and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1. Yield: 180 mg (94.5% of theory), amorphous solid. Rf value: 0.42 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 4:1:0,2) Masεenspektrum: (M+H) + = 468Ammonia = 4: 1: 0.2) mass spectrum: (M + H) + = 468
(3) 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetyl-N-glycin-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N- (4-Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetyl-N-glycinethyl- ester-dihydrochlorid und konz. Salzsäure/Wasεer =1:1. Ausbeute: 300 mg (78,4 % der Theorie) .(3) 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetyl-N-glycine dihydrochloride prepared from 4- [N- ( 4-methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetyl-N-glycinethyl ester dihydrochloride and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1. Yield: 300 mg (78.4% of theory).
Schmelzpunkt: 141- 143 °CMelting point: 141-143 ° C
Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.37 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 2:1:0,25) Massenεpektrum: M+ = 538Ammonia = 2: 1: 0.25) mass spectrum: M + = 538
(4) N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -N' - (trans- 4-hydroxycarbonylcyclohexyl) -harnεtoff-dihydrochlorid Hergestellt auε N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - N' - (trans -4 -methoxycarbonylcyclohexyl) -harnεtoff-dihydrochlorid und konz. Salzεäure/Wasεer =1:1.(4) N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N '- (trans- 4-hydroxycarbonylcyclohexyl) urea dihydrochloride Made from N-benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - N '- (trans -4-methoxycarbonylcyclohexyl) urea dihydrochloride and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1.
Ausbeute: 1,03 g (79,9 % der Theorie).Yield: 1.03 g (79.9% of theory).
Rf-Wert: 0,5 (Reversed Phaεe Platte RP18; Methanol/5%ige Koch- εalzlöεung = 3:2) Masεenspektrum: M+ = 442Rf value: 0.5 (reversed phase plate RP18; methanol / 5% cooking salt solution = 3: 2). Mass spectrum: M + = 442
(5) N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -N' - (1-hy- droxycarbonylmethylen-piperidin-4-yl) -harnstoff -trihydrochlorid Hergestellt auε N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - N1 - (l-methoxycarbonylmethylen-piperidin-4-yl) -harnstoff -tri- hydrochlorid und konz. Salzsäure/Waεεer =1:1. Auεbeute: 0,83 g (77,3 % der Theorie), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,06 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.(5) N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] -N '- (1-hydroxycarbonylmethylene-piperidin-4-yl) urea trihydrochloride Made from N-benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - N 1 - (l-methoxycarbonylmethylene-piperidin-4-yl) -urea -tri- hydrochloride and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1. Yield: 0.83 g (77.3% of theory), amorphous solid. Rf value: 0.06 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 4:1:0,2) Maεεenεpektrum: M+ = 457Ammonia = 4: 1: 0.2) mass spectrum: M + = 457
(6) 4- [N- [1- (4-Piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] - phenoxyessigεäure-dihydrochlorid(6) 4- [N- [1- (4-Piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid dihydrochloride
Hergestellt aus 4- [N- [1- (4-Piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyessigεäuremethyleεter-dihydrochlorid und konz. Salzεäure/Waεεer =1:1. Maεεenεpektrum: M+ = 361Made from 4- [N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid methyl ester dihydrochloride and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1. Mass spectrum: M + = 361
(7) 4- [N-Iεobutyl-N- [1- ( 4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid(7) 4- [N-isobutyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid dihydrochloride
Hergeεtellt auε 4- [N-Iεobutyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-Made from 4- [N-isobutyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidine]
4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexylester und konz. Salzsäure/Wasser =1:1.4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexylester and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1.
Auεbeute: 600 mg (89 % der Theorie) .Yield: 600 mg (89% of theory).
Schmelzpunkt: 256-258°CMelting point: 256-258 ° C
Rf-Wert: 0,15 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.15 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 4:1:0,2) Maεεenεpektrum: M+ = 417Ammonia = 4: 1: 0.2) mass spectrum: M + = 417
(8) 4- [N-Methyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid(8) 4- [N-Methyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid dihydrochloride
Hergeεtellt auε 4- [N-Methyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-Made from 4- [N-methyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidine-
4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäurecyclohexylester und konz. Salzεäure/Waεεer =1:1.4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1.
Ausbeute: 260 mg (88,4 % der Theorie) .Yield: 260 mg (88.4% of theory).
Schmelzpunkt: 278-280°CMelting point: 278-280 ° C
Rf-Wert: 0,19 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.19 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 2:1:0,25) Maεεenεpektrum: M+ = 375 (9) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure-dihydrochloridAmmonia = 2: 1: 0.25) mass spectrum: M + = 375 (9) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid dihydrochloride
Hergestellt aus 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-Made from 4- [N-phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidine-
4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclohexyleεter-biεtri- fluoracetat und konz. Salzsäure/Wasser =1:1.4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclohexyleεter-biεtrifluoroacetate and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1.
Auεbeute: 420 mg (87,9 % der Theorie),Yield: 420 mg (87.9% of theory),
Schmelzpunkt: 290-293°CMelting point: 290-293 ° C
Rf-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.18 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,25) Maεεenεpektrum: M+ = 437Ammonia = 9: 1: 0.25) mass spectrum: M + = 437
(10) 4- [N-Cyclohexyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäure-dihydrochlorid Hergestellt auε 4- [N-Cyclohexyl-N- [1- (4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclo- hexyleεter-dihydrochlorid und konz. Salzsäure/Wasεer =1:1. Ausbeute: 400 mg (77,3 % der Theorie) .(10) 4- [N-Cyclohexyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid dihydrochloride Manufactured from 4- [N-cyclohexyl-N- [1- (4th -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclo- hexyleεter-dihydrochloride and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1. Yield: 400 mg (77.3% of theory).
Schmelzpunkt: 63-71°CMelting point: 63-71 ° C
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 2:1:0,25) Maεεenεpektrum: M+ = 443Ammonia = 2: 1: 0.25) mass spectrum: M + = 443
(11) 4- [N- (4-Fluorbenzyl) -N- [1- ( -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N- (4-Fluorbenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyl - eεter-biεtrifluoracetat und konz. Salzεäure/Waεεer =1:1. Auεbeute: 900 mg (86,2 % der Theorie) .(11) 4- [N- (4-fluorobenzyl) -N- [1- (-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid dihydrochloride produced from 4- [N- (4-fluorobenzyl) - N- [1- (4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid cyclohexyl - ester-bi-trifluoroacetate and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1. Yield: 900 mg (86.2% of theory).
Schmelzpunkt: 230-235°CMelting point: 230-235 ° C
Rf-Wert: 0,25 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.25 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 2:1:0,25) Maεεenεpektrum: M+ = 469 (12) 4- [N-Cyclohexylmethyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäure-dihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N-Cyclohexylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyl - ester-bistrifluoracetat und konz. Salzsäure/Waεser =1:1. Ausbeute: 620 mg (89,7 % der Theorie).Ammonia = 2: 1: 0.25) mass spectrum: M + = 469 (12) 4- [N-Cyclohexylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid dihydrochloride Made from 4- [N-cyclohexylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyl - ester-bistrifluoroacetate and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1. Yield: 620 mg (89.7% of theory).
Schmelzpunkt: 89-101°CMelting point: 89-101 ° C
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.20 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 4:1:0,2) Maεsenεpektrum: M+ = 457Ammonia = 4: 1: 0.2) Mass spectrum: M + = 457
(13) 4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigεäure-trihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N- (3-Pyridylmethyl ) -N- [1- (4 -piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäurecyclohexyl- ester-triεtrifluoracetat und konz. Salzεäure/Wasser =1:1. Auεbeute: 580 mg (90,5 % der Theorie).(13) 4- [N- (3-pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid trihydrochloride prepared from 4- [N- (3-pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid cyclohexyl ester tri-trifluoroacetate and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1. Yield: 580 mg (90.5% of theory).
Schmelzpunkt: 70-81°CMelting point: 70-81 ° C
Rf-Wert: 0,35 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 2:1:0,25) Masεenspektrum: M+ = 452Ammonia = 2: 1: 0.25) mass spectrum: M + = 452
(14) 4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-trihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N- (4-Pyridylmethyl ) -N- [1- ( 4 -piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyl - eεter-trihydrochlorid und konz. Salzεäure/Waεεer =1:1. Auεbeute: 200 mg (70,0 % der Theorie), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,22 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.(14) 4- [N- (4-pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid trihydrochloride prepared from 4- [N- (4-pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid cyclohexyl - ester trihydrochloride and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1. Yield: 200 mg (70.0% of theory), amorphous solid. Rf value: 0.22 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 2:1:0,25) Maεεenspektrum: M+ = 452Ammonia = 2: 1: 0.25) mass spectrum: M + = 452
(15) 4- [N-Carboxylmethyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid Hergeεtellt aus 4- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- [1- (4-piperi- dinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäurecyclo- hexyleεter-biεtrifluoracetat und konz. Salzsäure/Wasser =1:1 Auεbeute: 610 mg (93,9 % der Theorie).(15) 4- [N-carboxylmethyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid dihydrochloride prepared from 4- [N-ethoxycarbonylmethyl-N- [1- (4- piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäurecyclo-hexyl ester-estrifluoroacetate and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1 Yield: 610 mg (93.9% of theory).
Schmelzpunkt: 70-81°CMelting point: 70-81 ° C
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Rf value: 0.38 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 2:1:0,25) Massenspektrum: M+ = 419Ammonia = 2: 1: 0.25) mass spectrum: M + = 419
(16) 4- [N-Benzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -N-phenyl -glyein-trihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N-Benzyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl-glycinmethyleεter-trihydrochlo- rid und konz. Salzεäure/Wasεer =1:1.(16) 4- [N-Benzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -N-phenyl-glyein trihydrochloride Made from 4- [N-benzyl) -N - [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -N-phenyl-glycine methyl ester trihydrochloride and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1.
Auεbeute: 251 mg (quantitativ), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,38 (Reverεed Phaεe Platte RP18; Methanol/5%igeYield: 251 mg (quantitative), amorphous solid. Rf value: 0.38 (reverse phase plate RP18; methanol / 5%
Kochεalzlöεung = 3:2) Maεεenεpektrum: M+ = 450Cooking salt solution = 3: 2) mass spectrum: M + = 450
(17) 4- [ [N-Benzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-formylglycin-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [ [N-Benzyl ) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-formylglycinmethyleεter-di- hydrochlorid und konz. Salzεäure/Waεεer =1:1.(17) 4- [[N-Benzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-formylglycine dihydrochloride Manufactured from 4- [[N -Benzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-formylglycine methyl ester di-hydrochloride and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1.
(18) 4- [ [N-Benzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-acetylglycin-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [ [N-Benzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-acetylglycinmethylester-dihy- drochlorid und konz. Salzsäure/Wasεer =1:1.(18) 4- [[N-Benzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-acetylglycine dihydrochloride Manufactured from 4- [[N -Benzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -N-phenyl] -N-acetylglycine methyl ester dihydrochloride and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1.
Rf-Wert: 0,70 (Reverεed Phase Platte RP18; Methanol/5%igeRf value: 0.70 (Reverεed phase plate RP18; methanol / 5%
Kochsalzlöεung = 3:2) Massenspektrum: (M+H) + = 493Saline solution = 3: 2) mass spectrum: (M + H) + = 493
(19) 1- [ [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -piperidin-4-yl] -3-propionsäure- trihydrochlorid Hergestellt auε 1- [ [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -piperidin-4-yl] -3 -propionsäureethyleεter- triεhydrochlorid und konz. Salzεäure/Wasser =1:1. Massenεpektrum: M+ = 456 (20) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenyl-3 -propionεäure-dihydrochlorid Hergeεtellt aus 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenyl-3 -propionsäureethyleεter-dihydro- chlorid und konz. Salzεäure/Wasser =1:1.(19) 1- [[N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] piperidin-4-yl] -3-propionic acid trihydrochloride prepared from 1- [[ N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -piperidin-4-yl] -3-propionic acid ethyl ester tri-hydrochloride and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1. Mass spectrum: M + = 456 (20) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenyl-3-propionic acid dihydrochloride prepared from 4- [N-benzyl-N- [ 1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenyl-3-propionic acid ethyl ester dihydrochloride and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1.
(21) 4- [N,N-bis- [1- (4 -Piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure-tetrahydrochlorid(21) 4- [N, N-bis- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid tetrahydrochloride
Hergeεtellt auε 4- [N, N-bis- [1- (4-Piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter und konz. Salzεäure/Waεεer =1:1.Manufactured from 4- [N, N-bis- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and conc. Hydrochloric acid / water = 1: 1.
Beispiel 5Example 5
4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyacetyl-N-gly- cinethyleεter4- [N- [1- (1-tert. Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyacetyl-N-glycinoethyl ester
Zu einer Lösung von 2,5 g (4,3 mMol) 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl ) - aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure, 0,6 g (4,3 mMol) Glycin- ethyleεter-hydrochlorid und 1,1 g (8,5 mMol) N-Ethyldiiεo- propylamin (1,5 ml) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 1,4 g (4,3 mMol) 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium- tetra- fluorborat und rührt über Nacht weiter. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwi- εchen Eεεigeεter und geεättigter Natriumhydrogencarbonat-Lö- εung. Die vereinigten organiεchen Phaεen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückεtand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 1,5 % Methanol enthält, alε Elutionεmittel verwendet wird .To a solution of 2.5 g (4.3 mmol) of 4- [N- [1- (1-tert-butyloxycarbonyl -4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) aminocarbonyl ] -phenoxyesεigεäure, 0.6 g (4.3 mmol) of glycine ethyl ester hydrochloride and 1.1 g (8.5 mmol) of N-ethyldiεopropylamine (1.5 ml) in 100 ml of dry tetrahydrofuran are added with stirring at room temperature 1.4 g (4.3 mmol) of 2- (IH-benzotriazol-l-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate and stirring continues overnight. The mixture is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is distributed between Eεεigeεter and saturated saturated sodium bicarbonate solution. The combined organic phases are dried and evaporated to dryness in vacuo. The residue is purified by chromatography on a silica gel column, methylene chloride containing 1.5% methanol being used as the eluent.
Auεbeute: 1,8 g (62,8 % der Theorie), Schaum.Yield: 1.8 g (62.8% of theory), foam.
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0,1) Massenεpektrum: M+ = 666Rf value: 0.55 (silica gel; methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1) Mass spectrum: M + = 666
Analog Beiεpiel 5 kann folgende Verbindung hergeεtellt werden:Analogously to example 5, the following connection can be established:
(1) 4- [N- [1- (1-tert .Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyacetyl- N-ethylamid(1) 4- [N- [1- (1-tert-Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) aminocarbonyl] phenoxyacetyl-N-ethylamide
Hergeεtellt auε 4- [N- [1- (1-tert . Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl ) -aminocarbonyl] - phenoxyesεigεäure, Ethylamin und 2 - (IH-Benzotriazol-l-yl) - 1, 1, 3 , 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat . Reinigung mittelε Chromatographie über eine Kieεelgel-Säule, wobei Methylenchlorid, daε 1 % Methanol enthält, alε Elutionεmittel verwendet wird.Manufactured from 4- [N- [1- (1-tert. Butyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid, ethylamine and 2 - (IH-benzotriazole -l-yl) - 1, 1, 3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate. Purification by means of chromatography on a silica gel column, methylene chloride, which contains 1% methanol, being used as the eluent.
Auεbeute: 1,1 g (58,4 % der Theorie), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,50 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Yield: 1.1 g (58.4% of theory), amorphous solid. Rf value: 0.50 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1) Maεεenεpektrum: M+ = 608Ammonia = 9: 1: 0.1) mass spectrum: M + = 608
Beiεpiel 6Example 6
4- [N-Benzyl-N- [1- ( 1 -methoxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminomethylen] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyleεter4- [N-Benzyl-N- [1- (1-methoxycarbonyl -4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminomethylene] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Zu einer Löεung von 0,3 g (0,3 mMol) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminomethylen] -phenoxyeεεigεäure- cyclohexylester-tristrifluoracetat in 30 ml Methylenchlorid gibt man 0,03 g (0,3 mMol) Chlorameiεenεäuremethyleεter und 1,4 ml (1,4 mMol) IN Natronlauge und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Zuεatz von Wasεer wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organiεchen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt . Auεbeute: 140 mg (69,6 % der Theorie), amorpher Feεtkörper. Rf-Wert: 0,64 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.To a solution of 0.3 g (0.3 mmol) of 4- [N-benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminomethylene] -phenoxyeεεigεäure- cyclohexyl ester tristrifluoroacetate in 30 ml Methylene chloride is added to 0.03 g (0.3 mmol) of methyl chloramate and 1.4 ml (1.4 mmol) IN sodium hydroxide solution and stirred overnight at room temperature. After addition of water, the mixture is extracted twice with methylene chloride. The combined organic extracts are dried and evaporated to dryness in vacuo. Yield: 140 mg (69.6% of theory), amorphous solid. Rf value: 0.64 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1) Massenεpektrum: M+ = 577 Analog Beispiel 6 können folgende Verbindungen hergeεtellt werden:Ammonia = 9: 1: 0.1) mass spectrum: M + = 577 The following compounds can be produced analogously to Example 6:
( 1 ) 4 - [N- (4 -Methoxybenzyl ) -N- [ 1 - ( 1 -methoxycarbonyl -(1) 4 - [N- (4-methoxybenzyl) -N- [1 - (1-methoxycarbonyl -
4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεig- εäurecyclohexyleεter4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N- (4 -Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclohexyl- eεter und Chlorameiεenεäuremethyleεter .Made from 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester and chloramethyl acid ester.
(2) 4- [N- [1- (1-Ethoxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] - N- (4 -methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclo- hexyleεter(2) 4- [N- [1- (1-Ethoxycarbonyl -4-piperidinyl) piperidin-4-yl] - N- (4-methoxybenzyl) aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergestellt aus 4- [N- (4 -Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyl - eεter und Chlorameiεenεäureethyleεter .Made from 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl - esters and chloramethylates.
(3) 4- [N- [1- ( 1-Benzyloxycarbonyl -4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -N- (4 -methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäure- cyclohexyleεter(3) 4- [N- [1- (1-Benzyloxycarbonyl -4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -N- (4-methoxybenzyl) -aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
Hergeεtellt auε 4- [N-Methoxybenzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclohexyl - eεter und Chlorameiεenεäurebenzyleεter .Manufactured from 4- [N-methoxybenzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl esters and chloramethyl benzyl esters.
(4) 4- [N-Benzyl-N- [1- (l-n-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -p enoxyessigεäurecyclo- pentylester(4) 4- [N-Benzyl-N- [1- (1-n-butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] p enoxyacetic acid cyclopentyl ester
Hergestellt auε 4- [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäurecyclopentyleεter und Chlorameiεensäure-n-butylester .Manufactured from 4- [N-benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclopentyl ester and chloroformic acid n-butyl ester.
(5) 4- [N-Benzyl-N- [1- (l-n-octyloxycarbonyl-4-piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäureiεopropyleεter Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäureiεopropylester und Chlorameiεenεäure-n-octylester . (6) 4- [N-Isobutyl-N- [1- (l-methoxycarbonyl-4-piperidinyl ) -pipe- ridin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäureethylester Hergestellt aus 4- [N-Isobutyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäureethylester .(5) 4- [N-Benzyl-N- [1- (In-octyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid isopropyl ester prepared from 4- [N-benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäureiεopropylester and chlorameiεenεäure n-octyl ester. (6) 4- [N-isobutyl-N- [1- (l-methoxycarbonyl-4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid, ethyl ester Made from 4- [N-isobutyl-N- [ 1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäureethylester.
Beispiel 7Example 7
2- [4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminomethylen] -phenoxy] -ethanol2- [4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminomethylene] phenoxy] ethanol
Zu einer Löεung von 0,3 g (0,3 mMol) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-pi- peridinyl) -piperidin-4-yl] -aminomethylen] -phenoxyeεεigεäure- cyclohexyleεter-triεtrifluoracetat in 20 ml abolutem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren 0,03 g (1,3 mMol) Lithiumborhydrid, rührt während einer halben Stunde weiter und erhitzt anεchließend 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur. Anεchließend verεetzt man mit 10 ml Methanol und läßt über Nacht εtehen. Nach dieεer Zeit εäuert man mit IN Salzεäure biε pH 4-5 an und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende ölige Rückεtand wird zweimal mit abεolutem Ethanol verεetzt und zur Trockne eingeengt. Der Rückεtand wird mittelε Chromatographie über eine Kieεelgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 97:3:0,3 alε Elutionsmittel dient .To a solution of 0.3 g (0.3 mmol) of 4- [N-benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminomethylene] -phenoxyeεεigεäure- cyclohexyl-ester-triεtrifluoroacetate in 20 ml of absolute tetrahydrofuran are added at room temperature and with stirring, 0.03 g (1.3 mmol) of lithium borohydride, stirring is continued for half an hour and then heated to reflux temperature for 2 hours. Subsequently, the mixture is mixed with 10 ml of methanol and left to stand overnight. After this time, acidify to pH 4-5 with IN hydrochloric acid and concentrate to dryness under vacuum. The remaining oily residue is mixed twice with absolute ethanol and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on a silica gel column, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 97: 3: 0.3 serves as eluent.
Ausbeute: 120 mg (81,4 % der Theorie) . Schmelzpunkt: 152- 154 °C Rf-Wert: 0,51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Yield: 120 mg (81.4% of theory). Melting point: 152-154 ° C Rf value: 0.51 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 9:1:0,1) Masεenspektrum: M+ = 423Ammonia = 9: 1: 0.1) mass spectrum: M + = 423
Beispiel 8Example 8
4- [N-Methyl-N- [1- ( 4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäurecyclohexyleεter4- [N-methyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid cyclohexyl ester
1,5 g 4- [N- [1- (l-Benzyl-4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - N-methyl-aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäurecyclohexylester in 50 ml Methanol werden über 1,5 g Palladiumhydroxid auf Kohle bei Raumtemperatur und einem Wasεerεtoffdruck von 50 pεi erschöpfend hydriert. Nach Entfernen des Katalyεatorε wird die Mutterlauge im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abfiltriert. Ausbeute: 0,5 g (39,9 % der Theorie). Schmelzpunkt: 140-142°C Rf-Wert: 0,38 (Kieεelgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.1.5 g of 4- [N- [1- (l-benzyl-4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - N-methyl-aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclohexyl ester in 50 ml of methanol are added to 1.5 g of palladium hydroxide on carbon exhaustively hydrogenated at room temperature and a hydrogen pressure of 50 pεi. After removal of the catalyst, the mother liquor is evaporated to dryness in vacuo. The residue is triturated with ether and filtered off. Yield: 0.5 g (39.9% of theory). Melting point: 140-142 ° C Rf value: 0.38 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
Ammoniak = 4:1:0,2) Maεεenεpektrum: M+ = 457Ammonia = 4: 1: 0.2) mass spectrum: M + = 457
Analog Beispiel 8 können folgende Verbindungen hergestellt werden :The following compounds can be prepared analogously to Example 8:
(1) ■ 4- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure(1) ■ 4- [N-ethoxycarbonylmethyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid
Hergestellt auε 4- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- [1- (4-pipe- ridinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure- benzyleεter und Palladium auf Kohle (10%ig) .Made from 4- [N-ethoxycarbonylmethyl-N- [1- (4-pipe-ridinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid benzyl ester and palladium on carbon (10%).
(2) 4- [N- (4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl) -N- [1- (4-piperi- dinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure Hergeεtellt auε 4- [N- (4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl) -(2) 4- [N- (4-ethoxycarbonylmethyleneoxy-benzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid prepared from 4- [N- (4- Ethoxycarbonylmethyleneoxy-benzyl) -
N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phen- oxyeεεigsäurebenzyleεter und Palladium auf Kohle (10%ig) .N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phen-oxyeεεigsäurebenzyleεter and palladium on carbon (10%).
Beispiel 9Example 9
4- [N-Methyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäuremethyleεter-dihydrochlorid4- [N-methyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid methyl ester dihydrochloride
Durch eine Suspension von 1 mMol 4- [N-Methyl-N- [1- (4-piperi- dinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäure-dihy- drochlorid in 30 ml Methanol leitet man während einer halben Stunde einen schwachen Strom von Salzsäuregas. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und erwärmt anschließend noch 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen gießt man auf Ether und εaugt den Niederεchlag ab. Analog Beispiel 9 können folgende Verbindungen hergestellt werden :A suspension of 1 mmol of 4- [N-methyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid dihydrochloride in 30 ml of methanol is passed for half a hour Hour a weak stream of hydrochloric acid gas. The mixture is left to stand at room temperature overnight and then heated to the reflux temperature for a further 2 hours. After cooling, the mixture is poured onto ether and the precipitate is suctioned off. The following compounds can be prepared analogously to Example 9:
(1) 4- [N-Methyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäureethyleεter-dihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N-Methyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäure-dihydrochlorid und Ethanol .(1) 4- [N-Methyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid dihydrochloride Prepared from 4- [N-methyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäure-dihydrochloride and ethanol.
(2) 4- [N-Isobutyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyessigεäuremethyleεter-dihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N- Iεobutyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure-dihydrochlorid und Methanol .(2) 4- [N-isobutyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid methyl ester dihydrochloride Made from 4- [N-isobutyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure-dihydrochloride and methanol.
(3) 4- [N-Iεobutyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäureethyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt aus 4- [N- Iεobutyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäure-dihydrochlorid und Ethanol .(3) 4- [N-isobutyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] phenoxy ethyl acetate dihydrochloride prepared from 4- [N-isobutyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäure-dihydrochloride and ethanol.
(4) 4- [N-Iεobutyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäureiεopropylester-dihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N- Iεobutyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid und Iεo- propanol .(4) 4- [N-isobutyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy esic acid isopropyl ester dihydrochloride Prepared from 4- [N-isobutyl-N- [1- (4th -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochloride and isopropanol.
(5) 4- [N-Iεobutyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäureiεobutyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N-Iεobutyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäure-dihydrochlorid und Iεo- butanol . (6) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäuremethyleεter-dihydrochlorid Hergestellt auε 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäure-dihydrochlorid und Methanol .(5) 4- [N-isobutyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid isobutyl ester dihydrochloride prepared from 4- [N-isobutyl-N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid dihydrochloride and isobutanol. (6) 4- [N-phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid methyl ester dihydrochloride prepared from 4- [N-phenyl-N- [1- (4th -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäure-dihydrochloride and methanol.
(7) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-ethan-2-ol-eεter-dihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N-Phenyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure-dihydrochlorid und Ethylenglykol .(7) 4- [N-phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid-ethan-2-ol-ester dihydrochloride Made from 4- [N-phenyl -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid dihydrochloride and ethylene glycol.
(8) 4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- [1- ( 4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäuremethyleεter- trihydrochlorid(8) 4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid methyl ester trihydrochloride
Hergeεtellt aus 4- [N- (4-Pyridylmethyl ) -N- [1- (4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure-trihydro- chlorid und Methanol .Manufactured from 4- [N- (4-pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid trihydrochloride and methanol.
(9) 4- [N- (4-Fluorbenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäuremethylester-dihydrochlorid Hergeεtellt aus 4- [N- (4-Fluorbenzyl ) -N- [1- (4 -piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεsigsäure-dihydrochlo- rid und Methanol .(9) 4- [N- (4-fluorobenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid methyl ester dihydrochloride prepared from 4- [N- (4-fluorobenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) - piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid dihydrochloride and methanol.
(10) 4- [N-Cyclohexyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäuremethyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N-Cyclohexyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigsäure-dihydro- chlorid und Methanol .(10) 4- [N-Cyclohexyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid methyl ester dihydrochloride Manufactured from 4- [N-cyclohexyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid dihydrochloride and methanol.
(11) 4- [N-Cyclohexylmethyl -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäuremethyleεter-dihydrochlorid(11) 4- [N-Cyclohexylmethyl -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetate methyl ester dihydrochloride
Hergeεtellt auε 4- [N-Cyclohexylmethyl -N- [1- (4 -piperidinyl) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure- dihydrochlorid und Methanol . (12) 4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäuremethyleεter- trihydrochloridManufactured from 4- [N-cyclohexylmethyl -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid dihydrochloride and methanol. (12) 4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäuremethylesεter- trihydrochloride
Hergestellt aus 4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4 -piperidinyl ) - piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigsäure-trihydro- chlorid und Methanol .Made from 4- [N- (3-pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid trihydrochloride and methanol.
(13) 4- [N, N-biε- [1- (4-Piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäuremethyleεter-tetrahydrochlorid Hergestellt aus 4- [N, N-biε- [1- (4-Piperidinyl ) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure-tetrahydrochlorid und Methanol .(13) 4- [N, N-biε- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid methyl ester tetrahydrochloride Prepared from 4- [N, N-biε- [1- (4th -Piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure-tetrahydrochloride and methanol.
(14) 4- [N- (4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl) -N- [1- (4-pi- peridinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäure- ethyleεter-dihydrochlorid(14) 4- [N- (4-Ethoxycarbonylmethyleneoxy-benzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid ethylester dihydrochloride
Hergeεtellt auε 4- [N- (4-Ethoxycarbonylmethylenoxy-benzyl) - 4- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] - phenoxyeεsigεäure und Ethanol.Manufactured from 4- [N- (4-ethoxycarbonylmethyleneoxy-benzyl) - 4- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid and ethanol.
(15) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäurecyclopentylester-dihydrochlorid(15) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid cyclopentyl ester dihydrochloride
Hergestellt auε 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure-dihydrochlorid und Cy- clopentanol .Prepared from 4- [N-benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid dihydrochloride and cyclopentanol.
(16) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäureiεopropylester-dihydrochlorid Hergestellt aus 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -pipeπdm- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure-dihydrochlorid und Iso- propanol . (17) N- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigsäure-n-butyleεter-dihydrochlorid Hergestellt auε 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid und n-Butanol .(16) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäureiεopropyl ester dihydrochloride Made from 4- [N-benzyl-N- [1- (4th -piperidinyl) -pipeπdm- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure-dihydrochloride and isopropanol. (17) N- [N-benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyacetic acid-n-butyl ester dihydrochloride prepared from 4- [N-benzyl-N- [ 1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure dihydrochloride and n-butanol.
(18) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäureethyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N-Phenyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid und Ethanol .(18) 4- [N-phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid dihydrochloride prepared from 4- [N-phenyl-N- [1- (4th -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochloride and ethanol.
(19) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäureiεobutyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid und Iεo- butanol .(19) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäureiεobutyl ester dihydrochloride prepared from 4- [N-phenyl-N- [1- (4th -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochloride and isobutanol.
(20) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäureiεopropyleεter-dihydrochlorid Hergeεtellt auε 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochlorid und Iεo- propanol .(20) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäureiεopropyl ester dihydrochloride prepared from 4- [N-phenyl-N- [1- (4th -piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure-dihydrochloride and isopropanol.
Beiεpiel 10Example 10
Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkεtoff pro 1 mlDry ampoule with 2.5 mg active ingredient per 1 ml
Zuεammensetzung :Composition:
Wirkstoff 2 , 5 mgActive ingredient 2.5 mg
Mannitol 50,0 mgMannitol 50.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml Herstellung :Water for injections ad 1.0 ml Manufacturing:
Wirkstoff und Mannitol werden in Waεεer gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflöεung zur gebrauchεfertigen Löεung erfolgt mit Waεεer für Injektionszwecke.Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The solution for the ready-to-use solution is made with water for injection purposes.
Beispiel 11Example 11
Trockenampulle mit 35 mg Wirkεtoff pro 2 mlDry ampoule with 35 mg active ingredient per 2 ml
Zuεammensetzung :Composition:
Wirkstoff 35,0 mgActive ingredient 35.0 mg
Mannitol 100, 0 mgMannitol 100.0 mg
Waεεer für Injektionεzwecke ad 2,0 mlWater for injection purposes ad 2.0 ml
Herεtellung :Manufacture:
Wirkεtoff und Mannitol werden in Waεεer gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionεzwecke.The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
Beispiel 12Example 12
Tablette mit 50 mg WirkstoffTablet with 50 mg of active ingredient
Zuεammenεetzung :Composition:
(1) Wirkεtoff 50,0 mg(1) Active ingredient 50.0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg(2) milk sugar 98.0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg(3) corn starch 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg(4) Polyvinylpyrrolidone 15.0 mg
(5) Magnesiumεtearat 2 , 0 mg(5) magnesium stearate 2.0 mg
215, 0 mg S l -215.0 mg S l -
Herεtellung :Manufacture:
(1), (2) und (3) werden gemiεcht und mit einer wäßrigen Löεung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge- miεcht. Auε dieεer Miεchung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidεeitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is mixed into the dried granulate. In addition to this, tablets are pressed, biplane with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 9 mm.
Beispiel 13Example 13
Tablette mit 350 mg WirkεtoffTablet with 350 mg of active ingredient
Zuεammenεetzung :Composition:
(1) Wirkstoff 350,0 mg(1) Active ingredient 350.0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg(2) milk sugar 136.0 mg
(3) Maisεtärke 80,0 mg(3) corn starch 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg(4) polyvinyl pyrrolidone 30.0 mg
(5) Magneεiumεtearat 4 , 0 mg(5) magnesium tearate 4.0 mg
600,0 mg600.0 mg
Herstellung :Manufacturing:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Löεung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge- miεcht. Auε dieεer Miεchung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is mixed into the dried granulate. In addition to this, tablets are pressed, biplane with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 12 mm.
Beispiel 14Example 14
Kapseln mit 50 mg WirkεtoffCapsules with 50 mg active ingredient
Zuεammenεetzung :Composition:
(1) Wirkstoff 50,0 mg(1) Active ingredient 50.0 mg
(2) Maisεtärke getrocknet 58,0 mg !2 -(2) Corn starch dried 58.0 mg ! 2 -
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg(3) Milk sugar powdered 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2 , 0 mg(4) Magnesium stearate 2.0 mg
160,0 mg160.0 mg
Herstellung :Manufacturing:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapεeln Größe 3 abgefüllt.This powder mixture is filled on a capsule filling machine in size 3 hard gelatin capsules.
Beispiel 15Example 15
Kapseln mit 350 mg WirkεtoffCapsules with 350 mg of active ingredient
Zusammensetzung :Composition:
(1) Wirkstoff 350,0 mg(1) Active ingredient 350.0 mg
(2) Maisεtärke getrocknet 46,0 mg(2) Corn starch dried 46.0 mg
(3) Milchzucker pulveriεiert 30,0 mg(3) Lactose powdered 30.0 mg
(4) Magneεiumεtearat 4 , 0 mg(4) magnesium tearate 4.0 mg
430,0 mg430.0 mg
Herstellung :Manufacturing:
(1) wird mit (3) verrieben. Dieεe Verreibung wird der Miεchung auε (2) und (4) unter intenεiver Miεchung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
Dieεe Pulvermiεchung wird auf einer Kapεelabfüllmaεchine m Hartgelatine-Steckkapεeln Größe 0 abgefüllt. This powder mixture is filled on a capsule filling machine with hard gelatin plug-in capsules size 0.

Claims

Patentansprüche claims
1. 1- (4-Piperidinyl) -piperidinylene der allgemeinen Formel1. 1- (4-piperidinyl) -piperidinylenes of the general formula
Figure imgf000085_0001
in der
Figure imgf000085_0001
in the
Ra ein Waεεerεtoffatom, eine C____5-Alkyl- oder Aryl-C____ 3.alkylgruppe, in denen der Alkylteil jeweils durch eine Carboxy-, C____3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C____3 -Alkylaminocarbonyl - , Di- (C_]__3 -Alkyl) -aminocarbonyl- , Ethenyl-, Ethinylgruppe oder auch mit Auεnahme deε Kohlenεtoffatoms , das mit dem Ringstick- εtoffatom der benachbarten Piperidinylgruppe verknüpft iεt, durch eine Hydroxy- , C_j__3-Alkoxy- , Amino-, C____3 -Alkylamino- oder Di- (C_j__3_alkyl) -aminogruppe εubtituiert sein kann, oder einen in-vivo abspaltbaren Rest,R a is a hydrogen atom, a C ____ 5-alkyl or aryl-C ____ 3. alkyl group in which the alkyl part is in each case by a carboxy, C ____ 3-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C____3 alkylaminocarbonyl, di- (C_ ] __3-alkyl) aminocarbonyl, ethenyl, ethynyl or with Auεnahme deε Kohlenεtoffatoms that the Ringstick- εtoffatom the adjacent piperidinyl group linked iεt, by a hydroxy, C_ j __3-alkoxy, amino, alkylamino C____3 or di- ( C_ j __3_alkyl) amino group may be substituted, or a residue which can be split off in vivo,
Rj-, ein Wasserstoffatom, eine C___ _g -Alkyl - , C3 _g-Cycloalkyl- , C3_g-Cycloalkyl-C1_3-alkyl- , Aryl-, Aryl-C1_3-alkyl- , Pyridyl- oder Pyridyl-C____3 -alkylgruppe, eine D-CO-CH2-Gruppe oder eine Gruppe der FormelR j -, a hydrogen atom, a C___ _g -alkyl -, C3 _g-cycloalkyl-, C 3 _g-cycloalkyl-C 1 _ 3 -alkyl-, aryl-, aryl-C 1 _ 3 -alkyl-, pyridyl- or Pyridyl-C ____ 3 -alkyl group, a D-CO-CH 2 group or a group of the formula
Figure imgf000085_0002
, in denen
Figure imgf000085_0002
, in which
Ra wie vorstehend und D wie nachεtehend definiert εind,R a are as defined above and D as defined below,
A eine -CO-cyclohexylen- , -CH2-cyclohexylen- , -CO-phenylen- , -CH2-phenylen- , -CONR___-cyclohexylen- , -CONR___-phenylen- , -CO- (1-piperidinylen) - oder -CH2- (l-piperidinylen) -Gruppe, in denen R_L ein Wasserεtoffatom, eine C____g-Alkyl- oder Aryl-C____ 3 -alkylgruppe darstellt sowie jeweils der -CH2- und -CO-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NRj-j-Gruppe verknüpft ist,A is a -CO-cyclohexylene-, -CH 2 -cyclohexylene-, -CO-phenylene-, -CH 2 -phenylene-, -CONR ___- cyclohexylene-, -CONR ___- phenylene-, -CO- (1-piperidinylene) - or -CH 2 - (l-piperidinylene) group in which R_L represents a hydrogen atom, a C ____ g-alkyl or aryl-C ____ 3 -alkyl group and in each case the -CH 2 - and -CO-part of the above-mentioned groups is linked to the NR j - j group,
B eine -CO-, -CHR2-CO-, -CHR2-CHR2-CO- , -0-CHR2-CO-, -NR3-CHR2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe , in denenB is a -CO-, -CHR 2 -CO-, -CHR 2 -CHR 2 -CO-, -0-CHR 2 -CO-, -NR 3 -CHR 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
R2 ein Wasεerεtoffatom, eine C____g_Alkyl- , C2_g-Alkenyl- , C2_g-Alkinyl- , Aryl-C____3 -alkyl- oder Pyridylgruppe undR 2 is a hydrogen atom, a C ____ g_alkyl, C 2 _g alkenyl, C 2 _g alkynyl, aryl C ____ 3 alkyl or pyridyl group and
R3 ein Waεεerεtoffatom, eine C_j_ _g -Alkyl - , Aryl-C____3-alkyl- , C_]__g-Alkanoyl- , Aryl-C____g-Alkanoyl- , C_]__g-Alkoxycarbonyl - oder Aryl-C____3 -alkoxygruppe darεtellen εowie der -0-CHR2-, -NR3~CHR2- und -OCH2-Teil der vorεtehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Reεt A verknüpft iεt, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerεtoff- oder Stickεtoffatom des Reεteε B mit einem Stickεtoffatom des Reεteε A erfolgt,R3 is a hydrogen atom, a C_ j _ _g alkyl, aryl-C ____ 3-alkyl, C_ ] __g-alkanoyl, aryl-C ____ g-alkanoyl, C_ ] __g-alkoxycarbonyl - or aryl-C ____ 3 -alkoxy group, as well as - The 0-CHR 2 -, -NR3 ~ CHR 2 - and -OCH 2 part of the above-mentioned groups are linked with the proviso that the link A does not link the link via an oxygen or nitrogen atom of the screen B to a nitrogen atom of the screen A is done
und D eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 biε 6 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe subεtituiert sein kann, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 biε 9 Kohlenεtoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3 - oder 4-Stellung durch ein Sauerεtoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkyl- und Alk¬ oxyteil jeweilε 1 biε 3 Kohlenεtoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 biε 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zu¬ sätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweilε 1 bis 3 Kohlenεtoffatomen εubεtituiert εein kann, eine Cycloalkenyl- oxygruppe , in der der Cycloalkenylteil 4 biε 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyloxy- , Phenylalkenyloxy- , Alkinyl- oxy- oder Phenylalkinyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an daε Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweilε 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 biε 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 biε 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicycloalkoxy- gruppe mit insgeεamt 8 biε 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicyc- loalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweilε 1 biε 3 Kohlenstoffatomen εubstituiert εein kann, eine 1, 3-Dihydro-3-oxo-l-iεobenzfuranyloxygruppe oder eine Rg-CO-O- (R4CR5) -O-Gruppe, in derand D is a hydroxyl group, an alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms, which can be substituted in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position by a hydroxyl group, a phenylalkoxy group in which the alkoxy part can contain 1 to 3 carbon atoms , a cycloalkoxy group with 3 to 9 carbon atoms, in which the cycloalkyl part with 5 to 8 carbon atoms can additionally be substituted by one or two alkyl groups each with 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkoxy group with 5 to 8 carbon atoms, in which in the cycloalkyl part a methylene group in 3 - or 4-position by a Sauerεtoffatom or by an optionally may contain by an alkyl, phenylalkyl or phenylalkoxycarbonyl group in which the alkyl and Alk ¬ oxyteil jeweilε 1 biε 3 Kohlenεtoffatomen or biε by an alkanoyl group having 2 6 carbon atoms substituted imino group is replaced and the cycloalkyl part is additionally ¬ by one or two alkyl groups each with 1 bi s 3 carbon atoms can be substituted, a cycloalkenyloxy group in which the cycloalkenyl part has 4 to 7 carbon atoms may contain an alkenyloxy, phenylalkenyloxy, alkynyloxy or phenylalkynyloxy group with the proviso that no bond to the oxygen atom originates from a carbon atom which carries a double or triple bond and in which the alkenyl and alkynyl part in each case 3 to 5 Can contain carbon atoms, a cycloalkylalkoxy group in which the cycloalkyl part can contain 3 to 8 carbon atoms and the alkoxy part 1 to 3 carbon atoms, a bicycloalkoxy group with a total of 8 to 10 carbon atoms, which in the bicycloalkyl part additionally has one or two alkyl groups with 1 each up to 3 carbon atoms can be a 1, 3-dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranyloxy group or an Rg-CO-O- (R4CR5) -O group in which
R4 ein Waεεerεtoffatom, eine C___ _g -Alkyl - , C3 _7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,R4 is a hydrogen atom, a C___g alkyl, C3_7 cycloalkyl or phenyl group,
R5 ein Waεεerεtoffatom oder eine C____g -Alkylgruppe und Rg eine C____5-Alkyl- , C____5-Alkoxy- , C5_7-Cycloalkyl- oder C5_ 7 -Cycloalkoxygruppe dar teilen,R represents a 5 share Waεεerεtoffatom or C____g alkyl group and Rg is a C 5 alkyl ____, ____ C 5 alkoxy, C5_ 7 cycloalkyl or C5_ 7 cycloalkoxy group,
und D eine Amino-, C___ _g -Alkylamino- , Di- (C____g -alkyl ) amino- , Benzylamino- oder N- (C____g -Alkyl ) -benzylaminogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminoεäure und deren Eεter bedeuten,and D is an amino, C___g alkylamino, di (C____g alkyl) amino, benzylamino or N (C____g alkyl) benzylamino group or an α-amino group of a natural amino acid and its ester,
wobei unter dem bei der Definition deε vorεtehenden Reεteε RJQ erwähnten Ausdruck "eine Arylgruppe" jeweils eine Phenyl- oder Naphthylgruppe zu verstehen, welche jeweilε durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C____3 -Alkyl- , Trifluormethyl- , Amino-, C____3-Alkylamino- , Di- (C____3 _alkyl) -amino- , C____3-Al- kanoylamino- , Hydroxy- , C____3 -Alkoxy- , Carboxy-, C____3~Alk- oxycarbonyl- oder D-CO-CH2-0-Gruppen mono-, di- oder triεubεti- tuiert εein können, wobei die Subεtituenten gleich oder verschieden εein können und einer der Substituenten auch eine Ni- trogruppe darεtellen kann, unter den Eεtern einer natürlichen α-Aminoεäure deren C____g-Al- kyl-, C _g-Alkenyl- , C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl - C____3-alkyleεter wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Iεopropyl-, tert. Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester undwhereby the expression "an aryl group" mentioned in the definition of the above Reεteε RJ Q should be understood to mean in each case a phenyl or naphthyl group which is in each case denoted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C____3 -alkyl, trifluoromethyl, amino, C____3 -Alkylamino-, di- (C____3 _alkyl) -amino-, C ____ 3-alkanoylamino-, hydroxy-, C____3 -alkoxy-, carboxy-, C ____ 3 ~ alk-oxycarbonyl or D-CO-CH 2 -0 groups mono can be substituted or tri-substituted, the substituents being the same or different and one of the substituents also being a nitro group, among the esters of a natural α-amino acid whose C ____ g-alkyl, C _g-alkenyl, C 5 _ 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl - C ____ 3-alkyl esters such as methyl, ethyl, n-propyl , Isopropyl, tert. Butyl, allyl, phenyl or benzyl esters and
unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine Alkanoylgruppe mit inεgesamt 1 biε 6 Kohlenεtoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy- carbonyl-, C____9-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl -C____3 -alkoxy- carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl- , Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- , Propoxycarbonyl- , Isopropoxycar- bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycar- bonyl-, Hexoxycarbonyl- , Octyloxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe zu verstehen ist,an alkanoyl group with a total of 1 to 6 carbon atoms, a benzoyl, allyloxycarbonyl, C ____ 9 alkoxycarbonyl or phenyl -C ____ 3 alkoxycarbonyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, Pentanoyl, hexanoyl, benzoyl, allyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, octyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl group is to be understood,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze .their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.
2. 1- (4-Piperidinyl) -piperidinylene der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der2. 1- (4-piperidinyl) -piperidinylenes of the general formula I according to claim 1, in which
Ra ein Waεεerεtoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl - oder C____9-Alkoxycarbonylgruppe,R a is a hydrogen atom or a benzyl, benzyloxycarbonyl or C ____ 9 alkoxycarbonyl group,
Rj-, ein Wasεerstoffatom, eine C____ g -Alkyl - , C3_g-Cycloalkyl- , C3_g-Cycloalkyl-methyl- , Phenyl-, Benzyl- oder Pyridyl- methylgruppe, eine D-CO-CH2 -Gruppe oder eine Gruppe der FormelR j -, a hydrogen atom, a C____ g alkyl, C3_g cycloalkyl, C3_g cycloalkylmethyl, phenyl, benzyl or pyridylmethyl group, a D-CO-CH 2 group or a group of the formula
Figure imgf000088_0001
, in denen
Figure imgf000088_0001
, in which
Ra wie vorstehend und D wie nachstehend definiert sind,R a are as above and D are as defined below,
A eine -CO-cyclohexylen- , -CH2-cyclohexylen- , -CO-phenylen- , -CH2-phenylen- , -CONRj-cyclohexylen- , -CONR1-phenylen- , ! 7 -A a -CO-cyclohexylene-, -CH 2 -cyclohexylene-, -CO-phenylene-, -CH 2 -phenylene-, -CONR j -cyclohexylene-, -CONR 1 -phenylene-, ! 7 -
-CO- (1-piperidinylen) - oder -CH2 - (1-piperidinylen) -Gruppe, in denen-CO- (1-piperidinylene) or -CH 2 - (1-piperidinylene) group in which
R_j_ ein Wasserstoffatom, 'eine C____g-Alkyl- oder Phenyl- C____ 3 -alkylgruppe darstellt sowie jeweils der -CH - und -CO- Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NR^-Gruppe verknüpft iεt,R_j_ a hydrogen atom, 'a C ____ g-alkyl or phenyl C____ 3 represents alkyl group and in each case the -CH - and -CO- of the above-mentioned groups with the NR ^ group iεt linked,
B eine -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO- , -0-CH2-CO-, -NR3-CH2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe, wobeiB is a -CO-, -CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 -CO-, -0-CH 2 -CO-, -NR 3 -CH 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
R3 ein Waεεerεtoffatom, eine C____ 5 -Alkyl - , C_L_g-Alkanoyl- , Phenyl -C____ -alkanoyl - , C1_g-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl - C____3-alkoxycarbonylgruppe darεtellen εowie der -0-CH2- und -NR3~CH2-Teil der vorεtehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Reεt A verknüpft iεt, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerεtoff- oder Stickεtoffatom deε Reεteε B mit einem Stickεtoffatom deε Reεteε A erfolgt,R3 represents a hydrogen atom, a C____ 5 alkyl, C_L_g alkanoyl, phenyl -C ____ alkanoyl, C 1 _g alkoxycarbonyl or phenyl - C ____ 3-alkoxycarbonyl group as well as the -0-CH 2 - and -NR3 ~ CH 2 Part of the groups mentioned above is linked with the proviso that the link A is not linked via an oxygen or nitrogen atom of the check B with a nitrogen atom of the check A,
und D eine Hydroxygruppe, eine C___ _g -Alkoxygruppe , die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe εubsti- tuiert εein kann, eine gegebenenfalls durch eine C____3 -Alkylgruppe εubεtituierte C5 _ 7 -Cycloalkoxygruppe , welche durch eine weitere Methylgruppe εubεtituiert εein kann, eine Phenyl - C_]__ 3 -alkoxygruppe oder eine Rg-CO-0- (R4CR5) -O-Gruppe, in derand D is a hydroxyl group, a C___g alkoxy group which can be substituted in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position by a hydroxyl group, a C5_7-cycloalkoxy group optionally substituted by a C____3-alkyl group , which can be substituted by another methyl group, a phenyl - C_ ] __ 3 -alkoxy group or an Rg-CO-0- (R4CR5) -O group in which
R4 ein Waεεerεtoffatom, eine C____g -Alkyl - , C3_7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,R4 is a Waεεerεtoffatom, a C____g alkyl -, C3_ 7 cycloalkyl or phenyl group,
R5 ein Waεεerεtoffatom oder eine C____g -Alkylgruppe und Rg eine C____5-Alkyl- , C____5-Alkoxy- , C5_7-Cycloalkyl- oder C5_ 7 -Cycloalkoxygruppe darεtellen,R5 represents a hydrogen atom or a C____g alkyl group and Rg represents a C ____ 5 alkyl, C____ 5 alkoxy, C 5 _7 cycloalkyl or C5_ 7 cycloalkoxy group,
oder D eine C____g-Alkylamino- , Di- (C_j__ -alkyl) amino- , Benzyl - amino- oder N- (C____g -Alkyl ) -benzylaminogruppe oder eine α-Ami- nogruppe einer natürlichen Aminoεäure und deren C____ -Alkyl- und Benzyleεter bedeuten, wobei die bei der Definition deε vorstehend erwähnten Reεteε R^ erwähnten Phenylkerne jeweilε durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methoxy- oder D-CO-CH2 -O-Gruppe εubεti- tuiert εein können,or D is a C ____ g-alkylamino, di- (C_ j __-alkyl) amino, benzyl - amino or N- (C____g-alkyl) -benzylamino group or an α-amino group of a natural amino acid and its C____-alkyl- and benzyl esters mean where the phenyl nuclei mentioned in the definition of the above-mentioned Reεteε R ^ can each be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methoxy or D-CO-CH 2 -O group,
deren Stereoiεomere, einschließlich ihrer Gemiεche, und deren Salze.their stereo isomers, including their mixtures, and their salts.
3. 1- (4 -Piperidinyl) -piperidinylene der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der3. 1- (4-piperidinyl) -piperidinylenes of the general formula I according to claim 1, in which
Ra ein Waεεerεtoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl - oder C]__9-Alkoxycarbonylgruppe,R a is a hydrogen atom or a benzyl, benzyloxycarbonyl or C ] __9 alkoxycarbonyl group,
R_3 ein Waεserstoffatom, eine C____ g -Alkyl - , Cyclohexyl-, Cyclo- hexylmethyl- , Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe, eine gegebenen- fallε im Phenylkern durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH2 -O-Gruppe εubstituierte Benzylgruppe, eine D-CO-CH2 -Gruppe oder eine Gruppe der FormelR_ 3 is a hydrogen atom, a C____ g alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl or pyridylmethyl group, optionally in the phenyl nucleus by a fluorine or chlorine atom or by a methoxy or D-CO-CH 2 - O group ε-substituted benzyl group, a D-CO-CH 2 group or a group of the formula
Figure imgf000090_0001
wobei
Figure imgf000090_0001
in which
Ra wie vorεtehend und D wie nachεtehend definiert sind,R a as defined above and D as defined below,
A eine -CO-phenylen- , -CH2 -phenylen- , -CONH-cyclohexylen- , -CO- (1-piperidinylen) - oder -CONH- (1-piperidinylen) -Gruppe, wobei jeweilε der -CH2- und -CO-Teil der vorεtehend erwähnten Gruppen mit der NR^-Gruppe verknüpft ist,A is a -CO-phenylene, -CH 2 -phenylene-, -CONH-cyclohexylene-, -CO- (1-piperidinylene) - or -CONH- (1-piperidinylene) group, where in each case the -CH 2 - and -CO part of the groups mentioned above is linked to the NR ^ group,
B eine -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO- , -0-CH2-CO-, -NR3-CH2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe, wobeiB is a -CO-, -CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 -CO-, -0-CH 2 -CO-, -NR 3 -CH 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
R3 ein Waεεerεtoffatom oder eine C_]__3 -Alkanoylgruppe dar- εtellt εowie der -0-CH - und -NR3 -CH2-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft iεt, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerεtoff- oder Stickstoffatom deε Resteε B mit einem Stickstoffatom deε Resteε A erfolgt,R3 represents a hydrogen atom or a C_ ] __3 -alkanoyl group - and the -0-CH - and -NR3 -CH 2 part of the above-mentioned groups are linked to the radical A, with the proviso it means that the linkage does not take place via an oxygen or nitrogen atom of the residue B with a nitrogen atom of the residue A,
und D eine Hydroxygruppe, eine C____g -Alkoxygruppe, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe εubεti- tuiert sein kann, eine Menthyloxy- , Phenyl-C1_3 -alkoxy- oder C5_ 7 -Cycloalkoxygruppe oder eine Rg-CO-0- (R4CR5) -O-Gruppe, in derand D is a hydroxyl group, a C____g alkoxy group which can be substituted in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position by a hydroxyl group, a menthyloxy, phenylC 1 _3 -alkoxy or C 5 _ 7 cycloalkoxy group or an Rg-CO-0- (R4CR5) -O group, in which
R4 ein Waεεerεtoffatom, eine C____3-Alkyl- oder C5_7-Cyclo- alkylgruppe,R4 is a hydrogen atom, a C ____ 3-alkyl or C 5 _ 7 cycloalkyl group,
R5 ein Waεεerεtoffatom undR5 is a hydrogen atom and
Rg eine C____5-Alkyl- oder C____ 3 -Alkoxygruppe darεtellen,Rg represents a C ____ 5-alkyl or C____ 3 -alkoxy group,
oder D eine C____g -Alkylamino- oder Benzylammogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen α-Aminoεäure und deren C____g-Alkyl- und Benzyleεter bedeuten,or D is a C____g alkylamino or benzylamino group or an α-amino group of a natural α-amino acid and its C____ g-alkyl and benzyl esters,
deren Stereoiεomere , einεchließlich ihrer Gemiεche, und deren Salze .their stereo isomers, including their mixtures, and their salts.
4. 1- (4 -Piperidinyl ) -piperidinylene der allgemeinen Formel I gemäß Anεpruch 1, in der4. 1- (4-piperidinyl) -piperidinylenes of the general formula I according to claim 1, in which
Ra ein Waεεerεtoffatom oder eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl - oder C____3-Alkoxycarbonylgruppe,R a is a hydrogen atom or a benzyl, benzyloxycarbonyl or C ____ 3-alkoxycarbonyl group,
Rj-, ein Wasserstoffatom, eine C___ _4 -Alkyl - , Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl- , Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe , eine gegebenenfalls im Phenylkern in 4 -Stellung durch ein Fluoroder Chloratom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH2 -O-Gruppe εubεtituierte Benzylgruppe, eine D-CO-CH2 -Gruppe oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000092_0001
wobeiR j -, a hydrogen atom, a C___ _ 4 alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl or pyridylmethyl group, one optionally in the phenyl nucleus in the 4 position by a fluorine or chlorine atom or by a methoxy or D-CO-CH 2 -O group ε-substituted benzyl group, a D-CO-CH 2 group or a group of the formula
Figure imgf000092_0001
in which
Ra wie vorεtehend und D wie nachstehend definiert sind,R a are as above and D are as defined below,
A eine -CO-phenylen- , -CH -phenylen- , -CONH-cyclohexylen- , -CO- (1-piperidinylen) - oder -CONH- (1-piperidinylen) -Gruppe, wobei jeweils der -CH2- und -CO-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der NR^-Gruppe verknüpft ist,A is a -CO-phenylene, -CH -phenylene, -CONH-cyclohexylene, -CO- (1-piperidinylene) or -CONH- (1-piperidinylene) group, where in each case the -CH 2 - and - CO part of the above-mentioned groups is linked to the NR ^ group,
B eine -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2 -CO- , -0-CH2-CO-, -NR3-CH2-CO- oder -OCH2CH2 -Gruppe, wobeiB is a -CO-, -CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 -CO-, -0-CH 2 -CO-, -NR 3 -CH 2 -CO- or -OCH 2 CH 2 group, in which
R3 ein Waεεerεtoffatom oder eine C____ 3 -Alkanoylgruppe dar- εtellt sowie der -0-CH2- und -NR3 -CH2-Teil der vorstehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Rest A verknüpft ist, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerstoff- oder Stickεtoffatom des Restes B mit einem Stickstoffatom des Resteε A erfolgt,R3 represents a hydrogen atom or a C____ 3 -alkanoyl group and the -0-CH 2 - and -NR3 -CH 2 part of the above-mentioned groups is linked with the proviso that the linkage does not have an oxygen or nitrogen atom of the radical B with a nitrogen atom of the radical A,
und D eine Hydroxygruppe, eine C____4 -Alkoxygruppe, die in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Menthyloxy- , Phenyl -C___ .3 -alkoxy- oder C5_g-Cyclo- alkoxygruppe oder eine Rg-CO-0- (R4CR5 ) -O-Gruppe, in derand D is a hydroxyl group, a C____4 alkoxy group which can be substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxyl group, a menthyloxy, phenyl -C ___ .3 alkoxy or C5_g cycloalkoxy group or an Rg- CO-0- (R4CR5) -O group, in which
R4 ein Waεεerεtoffatom, eine C____3-Alkyl- oder C5_7-Cyclo- alkylgruppe,R4 is a hydrogen atom, a C ____ 3-alkyl or C5_7 cycloalkyl group,
R5 ein Waεεerεtoffatom undR5 is a hydrogen atom and
Rg eine C_]__5-Alkyl- oder C_L_3 -Alkoxygruppe darεtellen,Rg a C_] __5 alkyl or alkoxy group C_L_3 darεtellen,
oder D eine C____3-Alkylaminogruppe oder eine durch eine Carb- oxymethyl- oder C____3 -Alkoxycarbonylmethylgruppe εubεtituierte Aminogruppe bedeuten,or D is a C ____ 3-alkylamino group or an amino group substituted by a carboxymethyl or C____3-alkoxycarbonylmethyl group,
deren Stereoiεomere, einεchließlich ihrer Gemiεche, und deren Salze . their stereo isomers, including their mixtures, and their salts.
5. 1- (4 -Piperidinyl) -piperidinylene der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der5. 1- (4-piperidinyl) -piperidinylenes of the general formula I according to claim 1, in which
Ra ein Waεεerεtoffatom, eine Benzyloxy- oder C____3-Alkoxycar- bonylgruppe,R a is a hydrogen atom, a benzyloxy or C ____ 3-alkoxycarbonyl group,
Rb ein Waεεerεtoffatom, eine C____4 -Alkyl - , Cyclohexyl-, Cyclo- hexylmethyl- , Phenyl- oder Pyridylmethylgruppe , eine gegebenenfalls im Phenylkern in 4-Stellung durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methoxy- oder D-CO-CH2 -O-Gruppe εubεtituierte Benzylgruppe, eine D-CO-CH2 -Gruppe oder eine Gruppe der FormelRb is a hydrogen atom, a C____ 4 alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl or pyridylmethyl group, one optionally in the phenyl nucleus in the 4-position by a fluorine or chlorine atom or by a methoxy or D-CO-CH 2 -O group ε-substituted benzyl group, a D-CO-CH 2 group or a group of the formula
Figure imgf000093_0001
wobei
Figure imgf000093_0001
in which
Ra wie vorεtehend und D wie nachεtehend definiert εind,R a are defined as above and D as defined below,
A eine -CO-phenylen- , -CH2-phenylen- , -CONH-cyclohexylen- , -CO- (1-piperidinylen) - oder -CONH- (1-piperidinylen) -Gruppe , wobei jeweilε der -CH2- und -CO-Teil der vorεtehend erwähnten Gruppen mit der NR_-,-Gruppe verknüpft ist,A is a -CO-phenylene, -CH 2 -phenylene-, -CONH-cyclohexylene-, -CO- (1-piperidinylene) - or -CONH- (1-piperidinylene) group, where in each case the -CH 2 - and -CO part of the groups mentioned above is linked to the NR _-, - group,
B eine -CO-, -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO- , -0-CH2-CO-, -NR3-CH2-CO- oder -OCH2CH -Gruppe, wobeiB is a -CO-, -CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 -CO-, -0-CH 2 -CO-, -NR 3 -CH 2 -CO- or -OCH 2 CH group, where
R3 ein Wasεerstoffatom oder eine C_j__3 -Alkanoylgruppe darstellt εowie der -0-CH2- und -NR3-CH2 -Teil der vorεtehend erwähnten Gruppen mit der Maßgabe mit dem Reεt A verknüpft iεt, daß die Verknüpfung nicht über ein Sauerεtoff- oder Stickεtoffatom des Resteε B mit einem Stickεtoffatom des Reεteε A erfolgt,R3 is a Wasεerstoffatom or C_ j __3 alkanoyl represents εowie the -0-CH 2 - and -NR 3 -CH 2 -part of the vorεtehend mentioned groups with the proviso with the Reεt A iεt linked that the linkage does not have a Sauerεtoff- or nitrogen atom of the residue B with a nitrogen atom of the residue A,
und D eine Hydroxygruppe, eine C___.4 -Alkoxygruppe, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe εubεtituiert εein kann, eine Menthyloxy-, Phenyl -C____3 -alkoxy- oder C5_6-Cyclo- alkoxygruppe oder eine Rg-CO-0- (R4CR5) -O-Gruppe , in derand D is a hydroxyl group, a C ___. 4 alkoxy group which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxyl group may, a menthyloxy, phenyl -C ____ 3 alkoxy or C 5 _ 6 cycloalkoxy group or an Rg-CO-0- (R 4 CR 5 ) -O group in which
R4 ein Waεεerεtoffatom, eine C____3-Alkyl- oder C5_7~Cyclo- alkylgruppe,R 4 is a hydrogen atom, a C ____ 3-alkyl or C5_ 7 ~ cycloalkyl group,
R5 ein Wasserstoffatom undR 5 is a hydrogen atom and
Rg eine ^ - ζ -Alkyl- oder C____3 -Alkoxygruppe darstellen,Rg represents a ^ - ζ alkyl or C____3 alkoxy group,
bedeuten,mean,
deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemiεche, und deren Salze .their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :6. The following compounds of general formula I according to claim 1:
(a) 4- [N- (4 -Methoxybenzyl) -N- [1- (4 -piperidinyl) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyesεigεäure,(a) 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid,
(b) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4 -piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure,(b) 4- [N-benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid,
(c) 4- [N-Iεobutyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure,(c) 4- [N-isobutyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid,
(d) 4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- [1- ( 4 -piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure,(d) 4- [N- (4-pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid,
(e) 4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyessigεäure,(e) 4- [N-phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid,
(f ) 4- [N- (4-Fluorbenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεsigεäure ,(f) 4- [N- (4-fluorobenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid,
(g) 4- [N-Cyclohexyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure, (h) 4- [N- (4 -Methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminomethylen] -phenoxyesεigsäure,(g) 4- [N-cyclohexyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid, (h) 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminomethylene] phenoxy acetic acid,
(i) 4- [N-Benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminomethylen] -phenoxyeεεigεäure und(i) 4- [N-benzyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminomethylene] phenoxy acetic acid and
( j ) 4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin- 4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure,(j) 4- [N- (3-pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid,
deren C____5-Alkyl- und C5_g-Cycloalkylester εowie deren Stereoiεomere und deren Salze.their C ____ 5-alkyl and C5_g cycloalkyl esters ε as well as their stereo isomers and their salts.
7. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An- εpruch 1 :7. The following compounds of the general formula I according to claim 1:
4- [N- (4-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure,4- [N- (4-pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid,
4- [N-Phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) -piperidin-4-yl] -aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure und4- [N-phenyl-N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxyacetic acid and
4- [N- (3-Pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl ) -piperidin-4-yl] - aminocarbonyl] -phenoxyeεεigεäure ,4- [N- (3-pyridylmethyl) -N- [1- (4-piperidinyl) piperidin-4-yl] aminocarbonyl] phenoxy acetic acid,
deren C____5-Alkyl- und C5_g-Cycloalkyleεter εowie deren Salze.their C ____ 5-alkyl and C5_g cycloalkyl esters ε as well as their salts.
8. Phyεiologiεch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.8. Physiologically acceptable salts of the compounds according to at least one of claims 1 to 7 with inorganic or organic acids or bases.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfallε einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.9. Medicament containing a compound according to at least one of claims 1 to 7 or a physiologically acceptable salt according to claim 8 in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindeεtenε einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil -Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter- aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.10. Use of a compound according to at least one of claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament intended for Combating or preventing diseases in which smaller or larger cell aggregates occur or cell-matrix interactions play a role is suitable.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindeεtenε einem der Ansprüche 1 biε 8 in einen oder mehrere inerte Trägerεtoffe und/oder Verdünnungεmit- tel eingearbeitet wird.11. A process for the manufacture of a medicament according to claim 9, characterized in that a compound according to at least one of claims 1 to 8 is incorporated in one or more inert carriers and / or diluents by a non-chemical route.
12. Verfahren zur Herεtellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 biε 8, dadurch gekennzeichnet, daß12. A process for the preparation of the compounds of general formula I according to claims 1 to 8, characterized in that
a. zur Herεtellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra mit Auεnahme deε Waεεerstoffatoms und einer Gruppe, die ein reaktives Waεεerεtoffatom einer Aminogruppe enthält, die für Ra in den Anεprüchen 1 biε 7 erwähnten Bedeutungen aufweist, eine Verbindung der allgemeinen Formela. for the preparation of a compound of the general formula I in which R a, with the exception of the hydrogen atom and a group which contains a reactive hydrogen atom of an amino group which has the meanings mentioned for R a in claims 1 to 7, a compound of the general formula
Figure imgf000096_0001
in der
Figure imgf000096_0001
in the
A, B, D und R]-, wie in den Anεprüchen 1 biε 7 erwähnt definiert sind, mit einem Piperidinon der allgemeinen FormelA, B, D and R ] - as defined in claims 1 to 7, with a piperidinone of the general formula
Figure imgf000096_0002
in der
Figure imgf000096_0002
in the
Ra' mit Ausnahme des Waεserεtoffatoms und einer Gruppe, die ein reaktives Wasεerstoffatom einer Aminogruppe enthält, die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweiεt, re- duktiv alkyliert wird oder b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra wie in den Anεprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist und D eine Hydroxygruppe darstellt,R a ', with the exception of the water atom and a group which contains a reactive hydrogen atom of an amino group which has the meanings mentioned for R a in Claims 1 to 7, is reductively alkylated or b. for the preparation of a compound of the general formula I in which R a is defined as mentioned in claims 1 to 7 and D represents a hydroxyl group,
D mit Ausnahme der Rg-CO-0- (R CR5 ) -O-Gruppe die für D in denD with the exception of the Rg-CO-0- (R CR 5 ) -O group which for D in the
Ansprüchen 1 biε 7 erwähnten Bedeutungen aufweist und Ra einClaims 1 biε 7 meanings mentioned and R a comprises a
Waεεerεtoffatom darstellt oderWater atom represents or
Ra ein Waεεerεtoffatom und D eine Hydroxygruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen FormelR a represents a hydrogen atom and D represents a hydroxy group, a compound of the general formula
Figure imgf000097_0001
in der
Figure imgf000097_0001
in the
A, B und Rj-, wie in den Ansprüchen 1 biε 7 erwähnt definiert sind,A, B and Rj-, as defined in claims 1 to 7,
D' die für D in den Anεprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist oder eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe, welche mittelε Hydrolyεe, Behandeln mit einer Säure oder Baεe, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden kann, undD 'has the meanings mentioned for D in Claims 1 to 7 or a carboxyl group protected by a protective radical which can be converted into a carboxyl group by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis, and
Ra' die für Ra in den Ansprüchen 1 biε 7 erwähnten Bedeutungen aufweist oder einen mittels Hydrolyεe, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyεe oder Hydrogenolyεe abspaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe bedeuten, wobei jedoch mindestens Ra ' einen abspaltbaren Schutzreεt oder D1 zusammen mit der benachbarten Carbonylgruppe des Restes B eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe darεtellen muß,R a 'has the meanings mentioned for R a in claims 1 to 7 or means a protective radical for an imino group which can be split off by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis, but at least R a ' is a removable protective residue or D 1 together with the adjacent carbonyl group of the radical B must represent a carboxyl group protected by a protective radical,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I , in der Ra wie in den Anεprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist und D eineinto a compound of the general formula I in which R a is defined as mentioned in claims 1 to 7 and D is a
Hydroxygruppe darstellt,Represents hydroxyl group,
D mit Ausnahme der Rg-CO-0- (R4CR5) -O-Gruppe die für D in denD with the exception of the Rg-CO-0- (R4CR5) -O group which for D in the
Anεprüchen 1 biε 7 erwähnten Bedeutungen aufweiεt und Ra einAnεprüchen 1 biε 7 meanings mentioned aufweiεt and R a is
Waεεerεtoffatom darstellt oderWater atom represents or
Ra ein Wasserεtoffatom und D eine Hydroxygruppe darstellen, übergeführt wird oder c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D mit Ausnahme der Hydroxygruppe die für D in den Ansprüchen 1 biε 7 erwähnten Bedeutungen aufweist, eine Verbindung der allgemeinen FormelR a represents a hydrogen atom and D represents a hydroxyl group, is converted or c. for the preparation of a compound of the general formula I in which D, with the exception of the hydroxy group, has the meanings mentioned for D in claims 1 to 7, a compound of the general formula
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001
in derin the
A, B und Rj-, wie in den Anεprüchen 1 biε 7 erwähnt definiert sind undA, B and Rj- as defined in claims 1 to 7 and
Ra ' einen Schutzrest für eine Iminogruppe oder die für Ra in den Anεprüchen 1 biε 7 erwähnten Bedeutungen aufweist, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR a 'has a protective radical for an imino group or has the meanings mentioned for R a in Claims 1 to 7, or its reactive derivatives with a compound of the general formula
HO - R7 , (VI)HO - R 7 , (VI)
oder mit dessen Formamidacetal ,or with its formamide acetal,
mit einem Amin der allgemeinen Formelwith an amine of the general formula
H - R8 , (VII)H - R 8 , (VII)
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formelor with a compound of the general formula
Z___ - R9 , (VIII)Z___ - R 9 , (VIII)
in denenin which
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung durch eine Hydroxygruppe subεtituiert sein kann, eine Phenylalkylygruppe, in der der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweilε 1 biε 3 Kohlenstoffatomen subεtituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenεtoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung durch ein Sauerstoff tom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonyl- gruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen subεtituierte Iminogruppe erεetzt iεt und der Cycloalkylteil zuεätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweilε 1 bis 3 Kohlenεtoffatomen εubεtituiert εein kann, eine Cycloalkenylgruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 biε 7 Kohlenεtoffatome enthalten kann, eine Alkenyl-, Phenyl - alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkinylgruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an daε Sauerεtoffatom von einem Kohlenεtoff- atom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicyclo- alkylygruppe mit inεgeεamt 8 biε 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweilε 1 biε 3 Kohlenεtoffatomen εubεtituiert εein kann, eine 1 , 3-Dihydro-3 -oxo-1-iεobenzfuranylgruppe,R7 is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms which can be substituted in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position by a hydroxy group, a phenylalkyl group in which the alkyl part can contain 1 to 3 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 9 carbon atoms, in which the cycloalkyl part with 5 to 8 carbon atoms can additionally be substituted by one or two alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms each, a cycloalkyl group with 5 to 8 carbon atoms, in which in the cycloalkyl part a methylene group in the 3 or 4 position by an oxygen tom or by an optionally by an alkyl, phenylalkyl or phenylalkoxycarbonyl group in which the alkyl and alkoxy part can each contain 1 to 3 carbon atoms, or by an alkanoyl group with 2 to 6 carbon atoms substituted imino group is replaced and the cycloalkyl part can additionally be substituted by one or two alkyl groups each with 1 to 3 carbon atoms, a cycloalkenyl group in which the cycloalkenyl part can contain 4 to 7 carbon monoxide atoms alkenyl, alkynyl or phenylalkynyl group with the proviso that no bond to the oxygen atom originates from a carbon atom which carries a double or triple bond and in which the alkenyl and alkynyl part can each contain 3 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group, in which the cycloalkyl part has 3 to 8 carbon atoms and the alkyl part can contain 1 to 3 carbon atoms, a bicycloalkyl group with a total of 8 to 10 carbon atoms, which can additionally be substituted in the bicycloalkyl part by one or two alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms each, a 1,3-dihydro-3-oxo 1-iεobenzfuranylgruppe,
R8 eine Amino-, C___ _g -Alkylamino- , Di- (C_j__ -alkyl) amino- , Benzylamino- oder N- (C____ -Alkyl ) -benzylammogruppe oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen α-Aminoεäure und deren Ester.R 8 -benzylammogruppe or an amino, C___ _g alkylamino, di- (C_ j __ alkyl) amino, benzylamino or N- (alkyl C____) an α-amino group of a natural α-Aminoεäure and their esters.
Rg die für R7 vorstehend erwähnten Bedeutungen und zusätzlich eine Rg-CO-O- (R4CR5) -O-Gruppe, in derRg has the meanings mentioned above for R 7 and additionally an Rg-CO-O- (R4CR5) -O group in which
R4 biε Rg wie in den Anεprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert εind,R4 to Rg are as defined in claims 1 to 7,
und Z_]_ eine Auεtrittεgruppe darεtellen, umgeεetzt wird oder d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_-, mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist, daß, wenn A eine -CH2-cyclohexylen- , -CH2-pheny- len- oder -CH2- (1-piperidinylen) -Gruppe darstellt, Rj-, kein Waε- serstoffatom und keine ein reaktives Wasεerstoffatom enthaltende Gruppe darεtellt, und Ra einen in-vivo abspaltbaren Rest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formeland Z_ ] _ represent a leaving group, is implemented or d. for the preparation of a compound of the general formula I in which R_- is defined with the proviso as mentioned in claims 1 to 7 that when A is a -CH 2 -cyclohexylene-, -CH 2 -phenylene- or - Represents CH 2 - (1-piperidinylene) group, R j - represents no hydrogen atom and no group containing a reactive hydrogen atom, and R a denotes a radical which can be split off in vivo, a compound of the general formula
Figure imgf000100_0001
in der
Figure imgf000100_0001
in the
A, B und D sowie R_3 mit der Maßgabe wie in den Anεprüchen 1 biε 7 erwähnt definiert sind, daß, wenn A eine -CH2-cyclohexylen- , -CH2 -phenylen- oder -CH2- (1-piperidinylen) -Gruppe darstellt, R^ kein Wasεerstoffatom und keine ein reaktiveε Waεεerεtoffatom enthaltende Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelA, B and D and R_ 3 are defined with the proviso as mentioned in claims 1 to 7 that when A is a -CH 2 -cyclohexylene-, -CH 2 -phenylene- or -CH 2 - (1-piperidinylene) Represents a group, R ^ does not represent a hydrogen atom or a group containing a reactive hydrogen atom, with a compound of the general formula
Z2 - R10 , (X)Z 2 - R 10 , (X)
in derin the
Z2 eine nukleofuge Austrittεgruppe undZ 2 is a nucleofugic leaving group and
R_1_0 einen in-vivo abspaltbaren Rest darstellen, umgeεetzt wird oderR_1_0 represent a residue which can be split off in vivo, is implemented or
e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine -OCH2CH2 -Gruppe und D eine Hydroxygruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formele. for the preparation of a compound of general formula I, in which B represents a -OCH 2 CH 2 group and D represents a hydroxy group, a compound of general formula
Figure imgf000100_0002
in der
Figure imgf000100_0002
in the
A, B, Ra und Rj-, wie in den Ansprüchen 1 biε 7 erwähnt definiert sind undA, B, R a and R j - as defined in claims 1 to 7 and
D" zusammen mit der Carbonylgruppe des Restes B eine Carbon- εäureeεtergruppe darεtellt, umgeεetzt wird und erforderlichenfallε ein bei den vorstehend beschriebenen Umεetzungen verwendeter Schutzreεt wieder abgespalten wird und/oderD "together with the carbonyl group of the radical B represents a carboxylic acid ester group, is reacted and if necessary a protective residue used in the above-described implementations is split off again and / or
gewunschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoiεomere aufgetrennt wird und/oderif desired, a compound of the general formula I thus obtained is separated into its stereo isomers and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre phyεiologiεch verträgliche Salze übergeführt wird. a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for its pharmaceutical use into its physiologically compatible salts.
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