DE19533224A1

DE19533224A1 - Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, their use and processes for their preparation

Info

Publication number: DE19533224A1
Application number: DE19533224A
Authority: DE
Inventors: Helmut Dipl Chem Dr Pieper; Volkhard Prof Dipl Chem Austel; Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach; Guenter Dipl Chem Dr Linz; Brian Dr Guth; Johannes Dipl Che Weisenberger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-09-08
Publication date: 1997-03-13
Also published as: KR960022503A; DE4446300A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Piperazinderivate der allge meinen FormelThe present invention relates to piperazine derivatives of the general my formula

deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze, insbesondere deren Salze mit physiolo gisch verträglichen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharma kologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregations hemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.their tautomers, their stereoisomers, including their Ge mix, and their salts, especially their salts with physiolo Gisch compatible acids or bases, which are valuable pharma have ecological properties, preferably aggregations inhibitory effects, medicinal products containing these compounds and their use as well as processes for their preparation.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
mit der Maßgabe, daß, wenn R_a eine 4-Pyridylgruppe darstellt, nicht gleichzeitigIn the above general formula I means
with the proviso that when R _{a represents} a 4-pyridyl group, not simultaneously

(a) Y₁ is a -CH₂CO-, -CH (CH₃) CO-, -C (CH₃) ₂CO-, -CH₂CH₂CO- Y₂ is a 1,3- or 1,4-phenylene group,
Y₃ is a -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- or -OCH₂CO group and
E is a hydroxy, methoxy or ethoxy group or
(b) Y₁ is a -CH₂CO group,
Y₂ is a 3- or 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO-, -CH₂CO- or -OCH₂CO group and
E represents a hydroxy or ethoxy group,
(c) Y₁ is a -COCH₂ group,
Y₂ is a 1,4-phenylene group,
Y₃ is an -OCH₂CO group and
E represents a hydroxy or tert-butyloxy group,

R_a eine Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -SO₂-A₂-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-NR₁-A₂-CO- oder -CO-A₂-NR₁-CO-Gruppe, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe,
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Cyclohexyl- C_1-3-alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in a-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C_1-5-Alkylen gruppe und
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylengruppe darstellen,
Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridinylengruppe, eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengrup pe, in denen jeweils eine oder zwei zu einem Stickstoffatom be nachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, eine -NR₁-B- oder -O-B-Gruppe, wobei die Verknüp fung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe oder über das Sauerstoffatom der -O-B-Gruppe erfolgt, in denen
R₁ wie eingangs definiert ist und
B eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Piperidinylen- oder Pyridinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- oder mit dem Sauerstoffatom erfolgt und in der zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH(NHR₂)-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO- oder -CO-A₃-CO-Gruppe, in denen
R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-C_1-3-alkyl-, Aryl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl-, C_1-5-Alkanoyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, Aryl-C_1-3-alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Formylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂₁ der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffato men, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen falls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbo nylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgrup pe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substi tuiert sein kann, eine Cycloalkenyloxygruppe, in der der Cyclo alkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyloxy-, Phenylalkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Phenylalki nyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauer stoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Bicycloalkoxygruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen substituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1- isobenzfuranyloxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester.R _{a is} a pyridyl group,
Y₁ is a -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -SO₂-A₂-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-CO -, -CO-NR₁-A₂-, -CO-NR₁-A₂-CO or -CO-A₂-NR₁-CO group, in which
R₁ represents a hydrogen atom, a C _1-5 alkyl, aryl or aryl C _1-3 alkyl group,
A₁ is optionally substituted by a C _1-5 alkyl, cyclohexyl C _1-3 alkyl, aryl or aryl C _1-3 alkyl group or by an R₁O group, if they are not in the a position a nitrogen atom, substituted nC _1-5 alkylene group and
A₂ represents an optionally substituted by a C _1-5 alkyl, aryl or aryl-C _1-3 alkyl group nC _1-4 alkylene group,
Y₂ is a phenylene, cyclohexylene or pyridinylene group, a 3-piperidinylene, 4-piperidinylene or 1,4-Piperazinylengrup pe, in each of which one or two be adjacent to a nitrogen atom adjacent methylene groups may be replaced by a carbonyl group, a -NR₁ -B- or -OB-group, wherein the linkage with the Y₁ group takes place via the nitrogen atom of the -NR₁ group or via the oxygen atom of the -OB-group, in which
R₁ as defined above and
B represents a phenylene, cyclohexylene, piperidinylene or pyridinylene group, wherein the linkage of the piperidinylene group takes place respectively via the 3- or 4-position with the radical -NR₁- or with the oxygen atom and in addition to an adjacent to a nitrogen atom methylene group a carbonyl group may be replaced,
Y₃ is a -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH (NHR₂) -CO-, -NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO- or -CO-A₃-CO- group in which
R₁ and A₂ are as defined above,
A₃ is an optionally substituted by a C _1-5 alkyl, aryl or aryl-C _1-3 alkyl group substituted nC _1-3 alkylene group and
R₂ is a hydrogen atom, a C _1-5 alkyl, arylC _1-3 alkyl, aryl, C _1-5 alkoxycarbonyl, C _1-5 alkanoyl, C _1-5 alkylsulfonyl, Aryl-C _1-3 -alkylsulfonyl or arylsulfonyl group, an optionally substituted by an aryl or aryl-C _1-3 alkyl group formyl group and the linking of the -A₂-CO group on the radical A₂₁ of the -NR₂-A₃- CO group via the -NR₂ group and the -O-A₃-CO group via the oxygen atom with the radical Y₂ takes place, but a -NR₂- or -O-A₃-CO group does not react with a nitrogen atom of the radical Y₂ can be linked
and E is a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a phenylalkoxy group in which the alkoxy part may contain 1 to 3 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 3 to 9 carbon atoms, in which the cycloalkyl part having 5 to 8 carbon atoms is additionally represented by one or two Alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms may be substituted, a cycloalkoxy group having 5 to 8 Kohlenstoffato men, in which in the Cycloalkylteil a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by a given if by an alkyl, phenylalkyl or Phenylalkoxycarbo nylgruppe, in which the alkyl and alkoxy moiety may each contain 1 to 3 carbon atoms, or replaced by a Alkanoylgrup pe with 2 to 6 carbon atoms substituted imino group and the cycloalkyl moiety may be additionally tuiert by one or two alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms a cycloalkenyloxy group in which the cycloalkenylte il 4 to 7 carbon atoms, an alkenyloxy, phenylalkenyloxy, alkynyloxy or phenylalkyi nyloxygruppe with the proviso that no binding to the oxygen atom from a carbon atom, which carries a double or triple bond and in which the alkenyl and Alkynyl moiety each containing 3 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkoxy group in which the cycloalkyl moiety may contain 3 to 8 carbon atoms and the alkoxy moiety may contain 1 to 3 carbon atoms, a bicycloalkoxy group having a total of 8 to 10 carbon atoms which in the bicycloalkyl moiety may additionally be substituted by one or two alkyl groups each 1 to 3 carbon atoms may be substituted, a 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe or a R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group, in the
R₃ represents a hydrogen atom, a C _1-6 -alkyl, C _3-7 -cycloalkyl or phenyl group,
R₄ is a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group and
R₅ represents a C _1-5 -alkyl, C _1-5 -alkoxy, C _5-7 -cycloalkyl or C _5-7 -cycloalkoxy group,
or E is an α-amino group of a natural amino acid and its esters.

Unter dem bei der Definition der vorstehenden Resten erwähnten Ausdrücken "eine Arylgruppe," "eine Phenylgruppe" oder "eine Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Alkyl-, Tri fluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Al kanoylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonylalkoxy-, Alkoxycarbonylalkoxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vor stehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Koh lenstoffatome enthalten können- und
unter den Estern einer natürlichen α-Aminogruppe deren C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Iso propyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester zu verstehen.Among the terms "an aryl group", "a phenyl group" or "a phenylene group" mentioned in the definition of the above radicals is in each case in particular one in each case by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by alkyl, tri fluoromethyl, nitro -, amino, alkylamino, dialkylamino, Al kanoylamino-, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, hydroxycarbonylalkoxy, alkoxycarbonylalkoxy, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl mono-, di- or trisubstituted phenyl or Phenylene group, wherein the substituents may be the same or different and each of the above-mentioned alkyl and alkoxy parts may each contain 1 to 3 Koh lenstoffatome- and
among the esters of a natural α-amino group, their C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _5-7 cycloalkyl, phenyl or phenyl C _1-3 alkyl esters such as the methyl, ethyl , n-propyl, iso-propyl, tert-butyl, allyl, phenyl or benzyl esters.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
mit der Maßgabe, daß, wenn R_a eine 4-Pyridylgruppe darstellt, nicht gleichzeitigPreferred compounds of the above general formula I are those in which
with the proviso that when R _{a represents} a 4-pyridyl group, not simultaneously

(a) Y₁ is a -CH₂CO-, -CH (CH₃) CO-, -C (CH₃) ₂CO-, -CH₂CH₂CO- or -CH₂CH (CH₃) CO- group,
Y₂ is a 1,3- or 1,4-phenylene group,
Y₃ is a -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- or -OCH₂CO group and
E is a hydroxy, methoxy or ethoxy group or
(b) Y₁ is a -CH₂CO group,
Y₂ is a 3- or 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO-, -CH₂CO- or -OCH₂CO group and
E represents a hydroxy or ethoxy group,
(c) Y₁ is a -COCH₂ group,
Y₂ is a 1,4-phenylene group,
Y₃ is an -OCH₂CO group and
E represents a hydroxy or tert-butyloxy group,

R_a eine 3- oder 4-Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-5-Alkylengruppe darstellt, wobei die Phenylkerne der vorstehend erwähnten Phenyl- und Phenylalkylgruppen jeweils zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
Y₂ eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 3-Piperidinylen-, 4-Pi peridinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁- Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phe nyl-C_1-3-alkylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperidinylen gruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylengruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-al kyl-, Phenyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder C_1-5-Alkanoylgrup pe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Grup pe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure oder deren Estern bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.R _{a is} a 3- or 4-pyridyl group,
Y₁ is a -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- or -CO-A₁-CO group in which
A₁ represents an optionally substituted by a C _1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C _1-3 alkyl group nC _1-5 alkylene group, wherein the phenyl nuclei of the above-mentioned phenyl and phenylalkyl groups each additionally by a hydroxy or Methoxy group may be substituted,
Y₂ is a 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 3-piperidinylene, 4-piperidinylene, 1,4-piperazinylene or -NR₁-B group, the linking with the Y₁ group being via the nitrogen atom of the -NR₁- group takes place and
R₁ represents a hydrogen atom, a C _1-5 alkyl, phenyl or phenyl C _1-3 alkyl group and
B represents a 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene, 3-piperidinylene or 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO or -O-A₃-CO group, in which
A₂ is an optionally substituted by a C _1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C _1-3 alkyl group nC _1-4 alkylene group,
A₃ is an optionally substituted by a C _1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C _1-3 alkyl group substituted nC _1-3 alkylene group and
R₂ represents a hydrogen atom, a C _1-5 -alkyl, phenyl-C _1-3 -alkenyl, phenyl, C _1-5 -alkoxycarbonyl or C _1-5 -alkanoyl group and the linking of the -A₂- CO group via the radical A₂, the -NR₂-A₃-CO group via the -NR₂ group and the -O-A₃-CO group via the oxygen atom with the radical Y₂ takes place, but where a -NR₂- or - O-A₃-CO group can not be linked to a nitrogen atom of the radical Y₂,
and E is a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a phenylalkoxy group in which the alkoxy part may contain 1 to 3 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 4 to 7 carbon atoms or a R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group pe, in the
R₃ represents a hydrogen atom, a C _1-6 -alkyl, C _3-7 -cycloalkyl or phenyl group,
R₄ is a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group and
R₅ represents a C _1-5 -alkyl, C _1-5 -alkoxy, C _5-7 -cycloalkyl or C _5-7 -cycloalkoxy group,
or E is an α-amino group of a natural amino acid or its esters,
their tautomers, their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
mit der Maßgabe, daß nicht gleichzeitigParticularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
with the proviso that not simultaneously

R_a eine 4-Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-2-alkylgruppe substituierte n-C_1-5-Alkylengruppe darstellt, wobei die Phenylkerne der vorstehend erwähnten Phenyl- und Phenylalkylgruppen jeweils zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
Y₂ eine 1, 4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phe nyl-C_1-2-alkylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperidinylen gruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-2-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylengruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_1-5-Alkoxycarbo nyl- oder C_1-3-Alkanoylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-
A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_5-7-Cyclo alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure oder deren Estern mit einem C_1-6-Alkanol oder Benzylalkohol bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.R _{a is} a 4-pyridyl group,
Y₁ is a -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- or -CO-A₁-CO group in which
A₁ represents an optionally substituted by a C _1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C _1-2 alkyl group substituted nC _1-5 alkylene, wherein the phenyl nuclei of the above-mentioned phenyl and phenylalkyl groups each additionally by a hydroxy or Methoxy group may be substituted,
Y₂ is a 1, 4-phenylene, 4-piperidinylene, 1,4-piperazinylene or -NR₁-B group, the linking with the Y₁ group being via the nitrogen atom of the -NR₁ group, and
R₁ represents a hydrogen atom, a C _1-5 alkyl, phenyl or phenyl C _1-2 alkyl group and
B represents a 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene, 3-piperidinylene or 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO or -O-A₃-CO group, in which
A₂ is an optionally substituted by a C _1-3 alkyl, phenyl or phenyl-C _1-2 alkyl group nC _1-4 alkylene group,
A₃ is an optionally substituted by a C _1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C _1-3 alkyl group substituted nC _1-3 alkylene group and
R₂ represents a hydrogen atom, a C _1-3 -alkyl, C _1-5 -alkoxycarbonyl or C _1-3 -alkanoyl group and the linking of the -A₂-CO group via the radical A₂, the -NR₂-
A₃-CO group via the -NR₂ group and the -O-A₃-CO group via the oxygen atom with the radical Y₂ is carried out, but with a -NR₂- or -O-A₃-CO group not with a nitrogen atom of the Restes Y₂ can be linked,
and E is a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 5 to 7 carbon atoms or a R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group, in which
R₃ represents a hydrogen atom, a C _1-3 -alkyl or C _5-7 -cycloalkyl group,
R₄ is a hydrogen atom and
R₅ represents a C _1-5 alkyl or C _1-3 alkoxy group,
or E is an α-amino group of a natural amino acid or its esters with a C _1-6 -alkanol or benzyl alcohol,
their tautomers, their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
mit der Maßgabe, daß nicht gleichzeitigVery particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
with the proviso that not simultaneously

(a) Y₁ is a -CH₂CO-, -CH (CH₃) CO-, -C (CH₃) ₂CO-, -CH₂CH₂CO- or -CH₂CH (CH₃) CO- group,
Y₂ is a 1,3- or 1,4-phenylene group,
Y₃ is a -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- or -OCH₂CO group and
E is a hydroxy, methoxy or ethoxy group or
(b) Y₁ is a -CH₂CO group,
Y₂ is a 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO-, -CH₂CO- or -OCH₂CO group and
E represents a hydroxy or ethoxy group,
(c) Y₁ is a -COCH₂ group,
Y₂ is a 1,4-phenylene group,
Y₃ is an -OCH₂CO group and
E represents a hydroxy or tert-butyloxy group,

R_a eine 4-Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -COCO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-CH₂-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxyphe nylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylengruppe darstellt,
Y₂ eine 1, 4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 4-Piperidinylengruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine n-C_1-3-Alkylengruppe,
A₃ eine C_1-2-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Phenylethyl- oder Acetylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder E eine Glycinylgruppe oder deren Methylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.R _{a is} a 4-pyridyl group,
Y₁ is a -CO-, -COCO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- or -CO-CH₂-CO- group in which
A₁ represents an nC _1-4 -alkylene group optionally substituted by a methyl or methoxyphenyl group,
Y₂ is a 1, 4-phenylene, 4-piperidinylene, 1,4-piperazinylene or -NR₁-B group, the linking with the Y₁ group being via the nitrogen atom of the -NR₁ group, and
R₁ is a hydrogen atom and
B represents a 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene or 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO or -O-A₃-CO group, in which
A₂ is an nC _1-3 -alkylene group,
A₃ is a C _1-2 alkylene group and
R₂ represents a hydrogen atom, a methyl, benzyl, phenylethyl or acetyl group and the linking of the -A₂-CO group via the radical A₂, the -NR₂-A₃-CO group via the -NR₂ group and the -O -A₃-CO group via the oxygen atom with the radical Y₂ takes place, although an -NR₂- or -O-A₃-CO group can not be linked to a nitrogen atom of the radical Y₂,
and E is a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 5 to 7 carbon atoms or a R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group, in which
R₃ represents a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl group,
R₄ is a hydrogen atom and
R₅ represents a C _1-5 alkyl or C _1-3 alkoxy group,
or E is a glycinyl group or its methyl ester,
their tautomers, their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.

Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:As particularly valuable compounds are, for example mentioned below:

(a) [4-trans- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] amino] cyclohexane carboxylic acid,
(b) 3- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] cyclohexylpropionic,
(c) 3- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] malonylamino] cyclohexyl carboxylic acid,
(d) 3- [4- [4- (4-Pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidi nopropionsäure,
(e) [4- [4- (4-Pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidino acetic acid,
(f) [4-trans- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] amino] cyclohexane-methylester,
(g) 3- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] cyclohexylpropionic-methylester,
(h) [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] malonylamino] cyclo hexylcarbonsäure-methylester,
(i) 4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidino acetic acid methylester,
(j) [4-trans - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] amino] cyclohexancarbonsäurecyclohexylester,
(k) [4-trans - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] amino] cyclohexane carboxylic acid isobutyl ester,

deren Tautomere und deren Salze.their tautomers and their salts.

Erfindungsgemäß erhält man beispielsweise die neuen Verbindun gen nach folgenden Verfahren:According to the invention, for example, the new Verbindun according to the following procedures:

a. Reaction of a compound of the general formula in the
R a and Y₁ are as defined above, or their reactive derivatives with a compound of the general formula H-Y₂'-Y₃-E '(III) in the
Y₃ is as defined above,
Y₂ 'with the exception of the phenylene group has the meanings for Y₂ at the beginning and th
E 'represents a C 1-6 alkoxy, phenyl C 1-3 alkoxy or C 5-7 cycloalkoxy group.

Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II, in der Y₁ eine -A₁-CO- oder -CO-A₁-CO-Gruppe darstellt, wird ge gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokoh lensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclo hexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc cinimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor borat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Tem peraturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The reaction of a carboxylic acid of the general formula II, in the Y₁ represents an -A₁-CO or -CO-A₁-CO group is ge if necessary in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorine benzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or in a corresponding amine of general formula III optionally in the presence of a dehydrating agent, z. In the presence of isobutyl chloroformate, Orthokoh Lentyl tetraethyl ester, trimethyl orthoacetate, 2,2-di methoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethyl chlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclo hexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuc cinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxybenzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate borate / 1-hydroxybenzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or Triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methyl-morpholine or triethylamine expediently at Tem temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, performed.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel II wie deren Ester, Imidazolide oder Ha logeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel III wird vor zugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gege benenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Me thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.The implementation of a corresponding reactive compound the general formula II such as their esters, imidazolides or Ha halogenides with an amine of the general formula III is present preferably in a corresponding amine as a solvent gege if appropriate in the presence of another solvent, such as Me thylene chloride or ether, and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopro pylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, carried out.

b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₂ oder E ein reaktionsfähi ges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist:b. For the preparation of a compound of general formula I, in the at least one of the radicals R₂ or E a reactive has to contain hydrogen with the proviso that E with Exception of the R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O-group for E input has the meanings mentioned:

Überführung einer Verbindung der allgemeinen FormelTransfer of a compound of the general formula

in der
R_a und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind und
E′′ eine Hydroxygruppe oder zusammen mit der benachbarten Car bonylgruppe des Restes Y₃ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspalt baren Schutzrest in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet, wobei jedoch mindestens einer der Reste NR₂ oder E′′ einen abspaltbaren Rest enthalten muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₂ oder E ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E eingangs erwähnten Bedeutun gen aufweist.in the
R _a and Y₁ to Y₃ are as defined above and
E '' is a hydroxyl group or together with the adjacent Car bonylgruppe of the radical Y₃ by means of hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis cleavable Baren protective group in a carboxyl group can be converted group, but wherein at least one of the radicals NR₂ or E '' must contain a cleavable residue,
in a compound of general formula I, in which at least one of the radicals R₂ or E must contain a reactive hydrogen atom with the proviso that E, with the exception of R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group mentioned for E meaning above gene has.

Als Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe einer Carboxygruppe können beispielsweise die funktionelle Derivate einer Carb oxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Imino ester mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mit tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carb oxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydro genolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.Examples of suitable protective groups for a hydroxy group of a carboxy group are the functional derivatives of a carboxyoxy group such as their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters by hydrolysis into a carboxyl group,
Esters with tertiary alcohols, e.g. For example, the tert.Butylester, with means of treatment with an acid or thermolysis in a Carb oxylgruppe and
Esters with aralkanols, e.g. As the benzyl ester, are converted by hydro genolysis in a carboxyl group.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tem peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.The hydrolysis is conveniently carried out either in the presence an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, vinegar acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or their Gemi or in the presence of a base such as lithium hydroxide, Natri hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent tel such as water, water / methanol, water / ethanol, water / Isopro panol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / Dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, z. B. at Tem temperatures between room temperature and the boiling point of the Reaction mixture, carried out.

Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können ge gebenenfalls vorhandene N-Acylamino- oder C_1-5-Alkoxycarbonyl gruppen wie eine N-Trifluoracetylamino- oder tert.Butyloxycar bonylgruppe in die entsprechenden Aminogruppen übergeführt wer den.Under the above-mentioned reaction conditions, any existing N-acylamino or C _1-5 alkoxycarbonyl groups such as an N-trifluoroacetylamino or tert-butyloxy carbonyl group can be converted into the corresponding amino groups.

Bedeutet E′′ in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert.Butylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lö sungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, ab gespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbedin gungen können gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyloxycarbo nylaminogruppen in die entsprechenden Aminogruppen übergeführt werden.For example, E "in a compound of formula IV the tert-butyloxycarbonyl group, so the tert-butyl group also by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, Formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, Phosphoric acid or polyphosphoric acid optionally in one inert solvents such as methylene chloride, chloroform, benzene, Toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, z. At temperatures between 0 and 60 ° C, or thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, Benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in Presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluene sulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphorus acid preferably at the boiling point of Lö used agent, eg. B. at temperatures between 40 and 120 ° C, from be split. In the above-mentioned Reaktionsbedin may optionally be present N-tert.Butyloxycarbo nylaminogruppen converted into the corresponding amino groups become.

Bedeutet E′′ in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hy drogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse kön nen gleichzeitig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe und eine N-Benzylamino-, N-Benzylimino-, N-Benzyloxycarbonylamino- oder N-Benzyloxycarbonyliminogruppe in eine entsprechende Amino- oder Iminogruppe übergeführt werden.For example, E "in a compound of formula IV the benzyloxycarbonyl group, the benzyl group may also be hy drugolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as Palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, Ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, z. At room temperature, and a hydrogen pressure be split off from 1 to 5 bar. In the hydrogenolysis Kings at the same time other radicals, eg. B. a nitro group in one Amino group, a benzyloxy group in a hydroxy group and an N-benzylamino, N-benzylimino, N-benzyloxycarbonylamino or N-Benzyloxycarbonyliminogruppe in a corresponding Amino or imino group are transferred.

c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y₂ mit Ausnahme der Phenylengruppe wie eingangs erwähnt definiert ist und Y₃ eine -A₂-CO-Gruppe, in der A₂ eine gege benenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-al kylgruppe substituierte n-C_2-4-Alkenylengruppe bedeutet, dar stellen:c. For the preparation of a compound of general formula I in which Y₂ is defined as mentioned above with the exception of the phenylene group and Y₃ is an -A₂-CO group in which A₂ is optionally substituted by a C _1-5 alkyl, phenyl or Phenyl-C _1-3 -alkenyl substituted nC _2-4- alkenylene group, represent:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelReaction of a compound of the general formula

in der
R_a und Y₁ wie eingangs definiert sind und
Y₂′ mit Ausnahme der Phenylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperi dinylengruppe die für Y₂ eingangs erwähnten Bedeutungen auf weist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin the
R _a and Y₁ are as defined above and
Y₂ 'with the exception of the phenylene, 3-piperidinylene or 4-piperidinylene group has the meanings mentioned above for Y₂, with a compound of the general formula

A₂′-CO-E (VI)A₂'-CO-E (VI)

in der
E wie eingangs definiert ist und
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_2-4-Alkenylengruppe darstellt.in the
E as defined above and
A₂ represents an optionally substituted by a C _1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C _1-3 alkyl group substituted nC _2-4 alkenylene group.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diiso propylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as Me ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, di oxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in Presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diiso propylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between -30 and 150 ° C, but preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, performed.

d. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formeld. Reaction of a compound of the general formula

in der
Ra wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allge meinen Formelin the
Ra as defined above, with a compound of the general my formula

Z₁-Y₁-Y₂-Y₃-E (VIII)Z₁-Y₁-Y₂-Y₃-E (VIII)

in der
Y₁, Y₂, Y₃ und E wie eingangs definiert sind und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxy-, Imidazolyl-, 4-Nitrophenyloxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder auch, wenn Y₁ eine Carbonylgruppe darstellt,
Z₁ zusammen mit R₁ eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeutet.in the
Y₁, Y₂, Y₃ and E are as defined above and
Z₁ is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, a hydroxy or sulfonic acid ester group, e.g. A chlorine, bromine or iodine atom, a hydroxy, imidazolyl, 4-nitrophenyloxy, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, or else when Y₁ represents a carbonyl group,
Z₁ together with R₁ represents another carbon-nitrogen bond.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base oder gegebenenfalls in Gegenwart eins wasserentziehendes Mittels bei Temperaturen zwischen -30 und 200°C durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as Me ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, di oxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in Presence of an inorganic or a tertiary organic Base or optionally in the presence of a dehydrating Conducted at temperatures between -30 and 200 ° C.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, oder mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel VIII wird die Umsetzung vor zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceto nitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dime thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasser entziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/Azodicarbonsäure diethylester bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.With a compound of the general formula VIII in which Z₁ represents a nucleophilic leaving group, or with a Isocyanate of the general formula VIII is the reaction before preferably in a solvent such as methylene chloride, aceto nitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dime thylsulfoxide optionally in the presence of a base such as Na triumhydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl diisopropylamine or optionally in the presence of a water withdrawing agent such as triphenylphosphine / azodicarboxylic acid Diethyl ester at temperatures between -20 and 100 ° C, preferably at temperatures between 0 and 60 ° C, carried out.

e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, C_5-7-Cyclo alkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe darstellt:e. For the preparation of a compound of the general formula I in which E is a C _1-6 -alkoxy, phenyl-C _1-3 -alkoxy, C _5-7 -cycloalkoxy or R₅-CO-O- (R₃CR₄) - O group represents:

in der
R_a und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbin dung der allgemeinen Formelin the
R _a and Y₁ to Y₃ are as defined above, with a connec tion of the general formula

HO-R_b (X)HO-R _b (X)

oder mit einer Verbindung der allgemein Formelor with a compound of the general formula

Z₂-R_c (XI)Z₂-R _c (XI)

in denen
R_b eine C_1-6-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl- oder C_5-7-Cycloalkylgruppe,
R_c eine eine C_1-6-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-Gruppe, in der
R₃, R₄ und R₅ wie eingangs definiert sind und
Z₂ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.in which
R _{b is} a C _1-6 -alkyl, phenyl-C _1-3 -alkyl or C _5-7 -cycloalkyl group,
R _{c is} a C _1-6 alkyl, phenyl C _1-3 alkyl, C _5-7 cycloalkyl or R₅-CO-O- (R₃CR₄) group in which
R₃, R₄ and R₅ are as defined above and
Z₂ is a leaving group such as a halogen atom, e.g. As a chlorine or bromine, represent.

Mit einem Alkohol der allgemeinen Formel X wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel X, gegebenen falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexyl carbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol- oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Ge genwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Tempera turen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.With an alcohol of the general formula X is the implementation conveniently in a solvent or solvent such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetra hydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, preferably however, in an alcohol of general formula X, given if in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence a dehydrating agent, for. In the presence of chlorine isobutyl isobutyl ester, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, Hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfone acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexyl carbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole or Triphenylphosphine / carbon tetrachloride, optionally in Ge present a base such as potassium carbonate, N-ethyl-diisopropylamine or N, N-dimethylamino-pyridine expediently at tempera temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, performed.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI wird die Umset zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe schleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.With a compound of general formula XI is the Umset Appropriately in a solvent such as methylene chloride chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylsulfoxide, dimethylform amide or acetone, if appropriate in the presence of a Reaktionsbe accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in Presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which are simultaneously may also serve as a solvent, or optionally in Presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C, performed.

f. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formelf. Reaction of a compound of the general formula

in der
R_a wie eingangs definiert ist,
Z₃ und Z₄, die gleich oder verschieden sein können, nukleophile Austrittsgruppen wie Halogenatome oder Sulfonyloxygruppen, z. B. Chlor- oder Bromatome, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfo nyloxygruppen, bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin the
R _{a is} as defined above,
Z₃ and Z₄, which may be the same or different, nucleophilic leaving groups such as halogen atoms or sulphonyloxy groups, for. For example, chlorine or bromine atoms, methanesulfonyloxy or p-Toluolsulfo nyloxy groups, with a compound of the general formula

NH₂-Y₁-Y₂-Y₃-E (XIII)NH₂-Y₁-Y₂-Y₃-E (XIII)

in der
E, Y₂ und Y₃ wie eingangs definiert sind und
Y₁ eine -A₁-CO- oder -A₂-SO₂-gruppe darstellt, wobei A₁ und A₂ wie eingangs definiert sind.in the
E, Y₂ and Y₃ are as defined above and
Y₁ represents an -A₁-CO or -A₂-SO₂ group, wherein A₁ and A₂ are as defined above.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Di methylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vor zugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Ka liumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gege benenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as Methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylsulfoxide, di methylformamide or acetone optionally in the presence of a Reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and before preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or Ka liumcarbonat or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent at the same time, or gege optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide Temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at Temperatures between -10 and 80 ° C, performed.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wie der abgespalten werden.In the reactions described above can be given if existing reactive groups such as hydroxy, carboxy, Amino or imino groups during the reaction by conventional Protective groups are protected, which after the implementation like which are split off.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Te trahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zu sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.For example, comes as a protective group for a carboxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or Te trahydropyranylgruppe and
as a protecting group for an amino or imino group, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, allyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group to addition the phthalyl group into consideration.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Es sigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natrium hydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.The optional subsequent cleavage of a used Protective residue is, for example, hydrolytically in an aqueous trigen solvent, z. In water, isopropanol / water, Es acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in Presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or Sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, z. B. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.The cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxy However, carbonyl radical is hydrogenolytically, for example, z. With hydrogen in the presence of a catalyst such as palla dium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, vinegar acid ethyl ester or glacial acetic acid, if appropriate with the addition of a Acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, before but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar. The cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical However, it is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence from anisole.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylre stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.The cleavage of a tert-butyl or tert-butyloxycarbonylre Stes preferably takes place by treatment with an acid such as Trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with Iodotrimethylsilane optionally using a Lö such as methylene chloride, dioxane, methanol or ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperatu ren zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Metha nol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.The cleavage of a Trifluoracetylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as hydrochloric acid if necessary in the presence of a solvent such as acetic acid at Temperatu between 50 and 120 ° C or by treatment with caustic soda or aqueous lithium hydroxide solution optionally in Presence of a solvent such as tetrahydrofuran or metha nol at temperatures between 0 and 50 ° C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphos phin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgrup penakzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Ge genwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Tem peraturen zwischen 20 und 70°C.The cleavage of an allyloxycarbonyl radical is carried out by Be treated with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphos phin) -palladium (O) preferably in a solvent such as Tetrahydrofuran and preferably in the presence of an allyl group penakzeptors such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and below Inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in one Solvents such as aqueous ethanol and optionally in Ge present a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane at Tem temperatures between 20 and 70 ° C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu ren zwischen 20 und 50°C. The cleavage of a phthalyl radical is preferably carried out in Ge presently from hydrazine or a primary amine such as methylamine, Ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, Ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at Temperatu between 20 and 50 ° C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlen stoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.Further, the obtained compounds of the general For mel I, as already mentioned, in their enantiomers and / or diastereomers are separated. So can at For example, cis / trans mixtures into their cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active carbon be separated into their enantiomers.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi sche durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Ra cematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 ste reogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unter schiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromato graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diaste reomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfal len, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.Thus, for example, the resulting cis- / trans Gemi by chromatography in their cis and trans isomers, the obtained compounds of general formula I, which in Ra cematen occur, according to known methods (see Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) into their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 ste reogenous centers due to their physicochemical sub differ according to known methods, for. B. by chromato graphy and / or fractional crystallization, in their Diaste which, if it originated in racemic form then, as mentioned above, separated into the enantiomers can be.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren nung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbeson dere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemi sches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslich keiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Deriva ten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch ak tive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandel säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.The enantiomer separation is preferably carried out by column centers on chiral phases or by recrystallization from a optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such. B. Ester or amide-forming optically active substance, esp acids and their activated derivatives or alcohols, and Separating the diastereomeric salt mixture thus obtained or derivatives, eg. Due to different solubility where the pure diastereomeric salts or Deriva the free antipodes by the action of appropriate means can be released. Particularly common, optically ak tive acids are z. B. the D and L forms of tartaric acid or Dibenzoyltartaric acid, di-o-toluenoic acid, malic acid, almond acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or China acid. For example, as an optically active alcohol (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in Amides, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl in Consideration.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of the formula I can be obtained in their salts, in particular for pharmaceutical use in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids are transferred. As acids come here for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfur acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, Citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.In addition, the new compounds thus obtained can be Formula I, if they contain a carboxyl group, desired then in their salts with inorganic or or ganic bases, in particular for pharmaceutical use into their physiologically acceptable salts. When Bases come here, for example, sodium hydroxide, Kaliumhy droxid, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and Triethanolamine into consideration.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XXXI).The compounds used as starting materials are partial known from the literature or obtained according to the literature Method (see Examples I to XXXI).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Piperazinderi vate der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere de ren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle pharmakologische Ei genschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkun gen. As already mentioned, the new piperazinderi vate of the general formula I and their salts, in particular de ren physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, valuable pharmacological egg in addition to an anti-inflammatory and the Bone-degradation inhibiting effect especially antithrombotic, antiaggregatory and tumor or metastasis-inhibiting effects gene.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:For example, the compounds of general formula I examined for their biological effects as follows:

1. Inhibition of the binding of 3 H-BIBU 52 to human platelets

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon[3-³H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4,214,245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te stenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.A suspension of human platelets in plasma is with 3 H-BIBU 52 [= (3S, 5S) -5 - [(4'-amidino-4-biphenylyl) oxymethyl] - 3 - [(carboxyl) methyl] -2-pyrrolidinone [3-³H-4-biphenylyl]] replaced the literature known ligand ¹²⁵J-fibrinogen, (see DE-A-4,214,245) and various concentrations of te incubated substance. The free and bound ligand becomes separated by centrifugation and by scintillation counting determined quantitatively. From the measured values, the inhibition of 3 H-BIBU 52 binding determined by the test substance.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest blut wird zur Gewinnung von Plasma noch einmal scharf abzentri fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750 µl werden mit 50 µl physiologischer Kochsalzlösung, 100 µl Testsubstanzlösung, 50 µl ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 µl ³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an stelle der Testsubstanz 5 µl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 µM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10 000 × g zentri fugiert und der Überstand abgezogen. 100 µl hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 µl 0,2N NaOH gelöst, 450 µl werden mit 2 ml Szintillator und 25 µl 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspezifischen Bin dung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Test substanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hem mung der Bindung ermittelt. For this purpose, donor blood is taken from an anticancer vein and anticoagulated with trisodium citrate (final concentration 13 mM). The blood is centrifuged for 10 minutes at 170 x g and the supernatant platelet-rich plasma (PRP) was removed. The rest Blood is again sharply abzentri for the production of plasma fugue. The PRP is diluted 1:10 with autologous plasma. 750 μl are mixed with 50 μl of physiological saline, 100 μl Test substance solution, 50 μl of ¹⁴C-sucrose (3700 bq) and 50 μl 3 H-BIBU 52 (final concentration: 5 nM) at room temperature for 20 min incubated. To measure the non-specific binding is on place the test substance 5 μl BIBU 52 (final concentration: 30 μM) used. The samples are centrifuged at 10,000 xg for 20 seconds fugiert and the supernatant subtracted. 100 μl of these become the Determination of the free ligand measured. The pellet will be in 500 Dissolved 0.2 μl NaOH, 450 μl with 2 ml scintillator and 25 μl of 5N HCl was added and measured. The remaining in the pellet Residual plasma is determined from the ¹⁴C content, the bound Ligand from the 3 H-measurement. After deduction of the unspecific bin The pellet activity will be against the concentration of the test substance and the concentration for a 50% Hem determination of binding.

2. Antithrombotic effect methodology

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1 : 10 versetzt.Platelet aggregation is determined by the method of Born and Cross (J. Physiol 170, 397 (1964)) in platelet-rich plasma measured by healthy subjects. For clotting inhibition is the blood with sodium citrate 3.14% in the volume ratio 1: 10 added.

Collagen-induced aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi ty".The course of decrease of the optical density of the platelets pension becomes after adding the aggregation-triggering substance Measured and registered photometrically. From the angle of inclination the density curve is ge on the aggregation speed closed. The point of the curve where the largest light transmission permeability is used to calculate the "optical densi ty ".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche mie, München.The amount of collages is chosen as low as possible, but that results in an irreversible reaction curve. The commercial collagen from Hormonche is used Munich, Munich.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.The collagen is added to the plasma for 10 minutes before the collagen is added the substance is incubated at 37 ° C.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht. From the obtained measurement numbers, an EC₅₀ is determined graphically, referring to a 50% change in the "optical density" in the Meaning of an aggregation inhibition relates.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:The following table contains the results found:

Die neuen Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach intravenöser Gabe von 30 mg/kg der erfindungsgemäßen Ver bindungen der allgemeinen Formel I an der Maus keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.The new compounds are well tolerated because, for example after intravenous administration of 30 mg / kg of the inventive Ver compounds of the general formula I in mice no toxic Side effects could be observed.

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen Piperazinderivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen klei nere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrix interaktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebro vasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbe ner Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Be gleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäß interventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.Due to their inhibitory effect on cell-cell or cell-matrix Interactions are the new piperazine derivatives of general formula I and their physiologically acceptable salts for the control or prevention of diseases in which klei larger or larger cell aggregates occur or cell matrix interactions play a role, eg B. in the fight or Prevention of venous and arterial thrombosis, of cerebro vascular diseases, pulmonary embolism, myocardial infarction, atherosclerosis, osteoporosis and metastasis of Tumors and therapy genetically induced or acquired interferences of the interactions of cells with each other or with solid structures. Furthermore, these are suitable for Be sliding therapy in thrombolysis with fibrinolytica or vessel interventions such as transluminal angioplasty or at the therapy of shock states, psoriasis, diabetes and of inflammation.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 µg und 30 mg/kg Kör pergewicht, vorzugsweise bei 1 µg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Rezep tor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombi nationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Al kylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Pro stacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouroki nase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie He parin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Antago nisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer akti vierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche gale nische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.For the control or prevention of the abovementioned Diseases, the dose is between 0.1 μg and 30 mg / kg of body weight per weight, preferably at 1 μg to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day. For this purpose, the invention can be according to compounds of formula I, optionally in combination with other active substances such as thromboxane-Rezep Tor antagonists and Thromboxansynthesehemmer or their combination nations, serotonin antagonists, α-receptor antagonists, Al kylnitrate such as glycerol trinitrate, phosphodiesterase inhibitor, Pro stacyclin and its analogs, fibrinolytics such as tPA, Prouroki nose, urokinase, streptokinase, or anticoagulants like He parin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K antago nests, hirudin, inhibitors of thrombin or other acti fourth coagulation factors, along with one or more inert customary carriers and / or diluents, z. B. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline Cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, lemons acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerine, what ser / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances like hard fat or their suitable mixtures, in usual gale nical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, Incorporate suspensions, solutions, sprays or suppositories.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern:
The following examples are intended to explain the invention in more detail:

Preparation of the starting compounds Example I 3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionic acid a) methyl 3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionate dihydrochloride

Eine Lösung von 4 g (0,0245 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin, 21,1 g (0,245 Mol) Acrylsäure-methylester und 6,5 ml (0,0358 Mol) einer 40%igen methanolischen Lösung von Benzyltri methylammoniumhydroxid in 50 ml Methanol und 50 ml Chloroform wird während 3 Stunden auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. An schließend wird das Lösungsmittel unter Wasserstrahlvakuum ab destilliert und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Was ser verteilt. Die Methylenchlorid-Extrakte werden über Natrium sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 3 angesäuert. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 6,4 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: <330°C
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,25)A solution of 4 g (0.0245 mol) of 1- (4-pyridyl) piperazine, 21.1 g (0.245 mol) of methyl acrylate and 6.5 ml (0.0358 mol) of a 40% methanolic solution of Benzyltri methylammonium hydroxide in 50 ml of methanol and 50 ml of chloroform is heated for 3 hours at reflux temperature. At closing, the solvent is distilled off under water pump vacuum and the residue is partitioned between methylene chloride and What water. The methylene chloride extracts are dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is dissolved in ether and acidified to pH 3 with ethereal hydrochloric acid. The precipitated hydrochloride is filtered off, washed with ether and dried under vacuum.
Yield: 6.4 g (81% of theory),
Melting point: <330 ° C
R _f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.25)

b) 3- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] -propionic acid

Zu einer Lösung von 6 g (0,02 Mol) 3-[4(4-Pyridyl)piperazin- 1-yl]propionsäure-methylester-dihydrochlorid in 80 ml Tetrahy drofuran und 100 ml Wasser gibt man eine Lösung von 4,2 g (0,1 Mol) Lithiumhydroxid in 100 ml Wasser und rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand in absolutem Ethanol aufgenommen. Man versetzt mit 5,3 g (0,1 Mol) Ammonchlorid, saugt die ausgeschiedenen anorganischen Salze ab und engt die verbleibende Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 3,4 g (72,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 215°C
R_f-Wert: 0,21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)To a solution of 6 g (0.02 mol) of methyl 3- [4 (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionate dihydrochloride in 80 ml of tetrahydrofuran and 100 ml of water is added a solution of 4.2 g (0.1 mol) of lithium hydroxide in 100 ml of water and stirred for two hours at room temperature. It is then concentrated to dryness under vacuum and the remaining residue taken up in absolute ethanol. 5.3 g (0.1 mol) of ammonium chloride are added, and the precipitated inorganic salts are filtered off with suction and the remaining solution concentrated to dryness. The residue is triturated with ether and filtered with suction.
Yield: 3.4 g (72.8% of theory),
Melting point: from 215 ° C
R _f value: 0.21 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Example II 4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] butyric acid dihydrochloride a) 4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] butyrate ethyl ester dihydrochloride

Zu einer Lösung von 6,4 g (0,039 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin in 150 ml Methanol gibt man unter Rühren 9,1 g (0,047 Mol) 4-Brombuttersäure-ethyleter (6,7 ml) und 6,0 g (0,047 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin (4,3 ml) und erhitzt die so entstandene Lösung während 48 Stunden auf Rückfluß-Temperatur. Anschließend wird die Lösung unter Vakuum eingeengt und der Rückstand zwi schen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Ethanol gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 3 angesäuert. Man engt er neut unter Vakuum zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Aceton und saugt die Kristalle ab.
Ausbeute: 6 g (43,7% der Theorie).
Massenspektrum: M⁺ = 277
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,25)To a solution of 6.4 g (0.039 mol) of 1- (4-pyridyl) piperazine in 150 ml of methanol are added 9.1 g (0.047 mol) of 4-bromobutyric acid ethyl ether (6.7 ml) and 6 , 0 g (0.047 mol) of N-ethyl-diisopropylamine (4.3 ml) and heated the resulting solution for 48 hours at reflux temperature. The solution is then concentrated under vacuum and the residue partitioned between methylene chloride and water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The remaining residue is dissolved in ethanol and acidified to pH 3 with ethereal hydrochloric acid. It is concentrated again under vacuum to dryness, the residue is triturated with acetone and the crystals are filtered off with suction.
Yield: 6 g (43.7% of theory).
Mass spectrum: M⁺ = 277
R _f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.25)

b) 4- [4- (4-Pyridyl) piperazin-1-yl] butyric acid

6 g (0,017 Mol) 4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]buttersäure- ethylester-dihydrochlorid werden in 120 ml halbkonzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird während 18 Stunden bei Raum temperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton verrieben und der amorphe Festkörper abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 5,2 g (94,2% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 249
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)6 g (0.017 mol) of 4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] butyrate ethyl ester dihydrochloride are dissolved in 120 ml of half-concentrated hydrochloric acid. The solution is allowed to stand for 18 hours at room temperature and then concentrated to dryness under vacuum. The remaining residue is triturated with acetone and the amorphous solid is filtered off with suction and dried.
Yield: 5.2 g (94.2% of theory),
Mass spectrum: M⁺ = 249
R _f value: 0.11 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)

Example III [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetic acid dihydrochloride a) [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetic acid methyl ester hydrochloride

Hergestellt aus 1-(4-Pyridyl)-piperazin und Bromessigsäureme thylester analog Beispiel IIIa.Prepared from 1- (4-pyridyl) piperazine and bromoacetic acid methyl ester analogously to Example IIIa.

b) [4- (4-Pyridyl) piperazin-1-yl] acetic acid dihydrochloride

Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure-me thylester-dihydrochlorid und halbkonzentrierter Salzsäure ana log Beispiel IIIb.Prepared from [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] -acetic acid-me methyl ester dihydrochloride and semiconcentrated hydrochloric acid ana log Example IIIb.

Example IV 5- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] valeric acid dihydrochloride a) 5- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-ylivaleric acid ethyl ester

Zu einer Lösung von 6,4 g (0,039 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin in 150 ml Ethanol gibt man unter Rühren 11,5 g (0,055 Mol) 5-Bromvaleriansäure-ethylester (8,7 ml) und 7,1 g (0,055 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin (5,0 ml) und erhitzt die so entstandene Lösung während 48 Stunden auf Rückfluß-Temperatur. Anschließend wird die Lösung unter Vakuum eingeengt und der Rückstand zwi schen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 10 g (87,5% der Theorie), Öl
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2) To a solution of 6.4 g (0.039 mol) of 1- (4-pyridyl) piperazine in 150 ml of ethanol is added with stirring 11.5 g (0.055 mol) of ethyl 5-bromovalerate (8.7 ml) and 7 , 1 g (0.055 mol) of N-ethyl-diisopropylamine (5.0 ml) and heated the resulting solution for 48 hours at reflux temperature. The solution is then concentrated under vacuum and the residue partitioned between methylene chloride and water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo.
Yield: 10 g (87.5% of theory), oil
R _f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 4: 1: 0.2)

b) 5- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] valeric acid dihydrochloride

10 g (0,034 Mol) 5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valeriansäure ethylester werden in 150 ml halbkonzentrierter Salzsäure ge löst. Diese Lösung wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne ein geengt. Man versetzt zweimal mit Aceton und engt jedesmal unter Vakuum zur Trockne ein, wobei man einen farblosen Schaum er hält, der als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.
Ausbeute: 9,0 g (78% der Theorie),
R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)10 g (0.034 mol) of ethyl 5- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] valeric acid are dissolved in 150 ml of half-concentrated hydrochloric acid. This solution is allowed to stand for 18 hours at room temperature and then concentrated under vacuum to dryness. It is mixed twice with acetone and each time concentrated under reduced pressure to dryness, whereby he holds a colorless foam he, which is further reacted as a crude product.
Yield: 9.0 g (78% of theory),
R _f value: 0.09 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

Example V [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] malonic acid a) [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] malonic acid ethyl ester

Eine Lösung von 4,0 g (0,025 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin, 4,4 g (0,029 Mol) Malonsäure-ethylesterchlorid (3,8 ml) und 3,9 g (0,029 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin (5 ml) in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird während 6 Stunden auf Rückfluß- Temperatur erhitzt. Anschließend wird die Lösung unter Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 0,5 : 0,05 und 9 : 1 : 0,1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 5 g (73,6% der Theorie),
Massenspektrum; M⁺ = 277
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)A solution of 4.0 g (0.025 mol) of 1- (4-pyridyl) piperazine, 4.4 g (0.029 mol) of malonic acid ethyl ester chloride (3.8 ml) and 3.9 g (0.029 mol) of N-ethyl diisopropylamine (5 ml) in 150 ml of dry tetrahydrofuran is heated to reflux for 6 hours. The solution is then concentrated to dryness under vacuum and the residue is purified on a silica gel column, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 9: 0.5: 0.05 and 9: 1: 0.1 is used as eluent.
Yield: 5 g (73.6% of theory),
Mass spectrum; M⁺ = 277
R _f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)

b) [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] malonic acid

Eine Lösung von 5,0 g (0,018 Mol) [4-(4-Pyridyl)-piperazin- 1-yl]malonsäure-ethylester in 100 ml halbkonzentrierter Salz säure wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird dreimal mit Aceton versetzt und jeweils unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 4,7 g (89,5% der Theorie),
Farbloser Schaum
Massenspektrum; M⁺ = 249
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)A solution of 5.0 g (0.018 mol) of [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] malonic acid ethyl ester in 100 ml of half-concentrated hydrochloric acid is allowed to stand overnight at room temperature and then concentrated to dryness under vacuum. The residue is treated three times with acetone and concentrated in vacuo to dryness.
Yield: 4.7 g (89.5% of theory),
Colorless foam
Mass spectrum; M⁺ = 249
R _f value: 0.10 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)

Example VI 4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidine a) 4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] -N-benzyl- piperidine

Zu einer Lösung von 8,2 g (0,05 Mol) N,N′-Carbonyldiimidazol und 4,3 g (0,063 Mol) Imidazol in 300 ml trockenem Dimethyl formamid tropft man bei -5°C und unter Rühren eine Lösung von 8 g (0,042 Mol) 4-Amino-N-benzyl-piperidin (8,6 ml) in 20 ml trockenem Dimethylformamid und rührt eine weitere Stunde bei 5°C und dann während einer Stunde bei Raumtemperatur. Anschlie ßend tropft man 6,9 g (0,042 Mol) 4-Pyridyl-piperazin, gelöst in 50 ml Dimethylformamid, zu und läßt über Nacht bei Raumtem peratur rühren. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne einge engt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, einge engt und über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylen chlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 0,5 : 0,05 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 5,0 g (31,2% der Theorie),
Massenspektrum; M⁺ = 379
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)To a solution of 8.2 g (0.05 mol) of N, N'-carbonyldiimidazole and 4.3 g (0.063 mol) of imidazole in 300 ml of dry dimethylformamide is added dropwise at -5 ° C and with stirring, a solution of 8 g (0.042 mol) of 4-amino-N-benzyl-piperidine (8.6 ml) in 20 ml of dry dimethylformamide and stirred for another hour at 5 ° C and then for one hour at room temperature. Subsequently ßend dripping 6.9 g (0.042 mol) of 4-pyridyl-piperazine dissolved in 50 ml of dimethylformamide, and allowed to stir overnight at room temperature. The solution is concentrated to dryness under vacuum and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The combined organic extracts are dried, concentrated and purified on a silica gel column, with methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 9: 0.5: 0.05 is used as eluent.
Yield: 5.0 g (31.2% of theory),
Mass spectrum; M⁺ = 379
R _f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)

b) 4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidine

Eine Lösung von 5 g (0,13 Mol) 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]-N-benzyl-piperidin in 100 ml Methanol wird bei Raumtemperatur und unter einem Druck von 50 psi über Palla diumdihydroxid auf Kohle als Katalysator erschöpfend hydriert. A solution of 5 g (0.13 mol) of 4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazine] 1-yl] carbonylamino] -N-benzyl-piperidine in 100 ml of methanol at room temperature and under a pressure of 50 psi over Palla diumdihydroxid exhaustively supported on carbon as a catalyst.

Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die verbleibende Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 2,0 g (54% der Theorie), Öl
Massenspektrum: M⁺ = 289
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)After filtering off the catalyst, the remaining solution is concentrated to dryness under vacuum.
Yield: 2.0 g (54% of theory), oil
Mass spectrum: M⁺ = 289
R _f value: 0.10 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)

Example VII 4-Amino-piperidin-1-yl-acetic acid methylester dihydrochloride a) 4-tert-Butyloxycarbonylamino-N-benzyl-piperidine

Zu einer Lösung von 50 g (0,26 Mol) 4-Amino-1-benzyl-piperidin in 300 ml trockenem Dioxan tropft man unter Rühren und Kühlen mit Wasser eine Lösung von 60 g (0,276 Mol) Di-tert.Butyldicar bonat in 150 ml trockenem Dioxan. Man rührt nach beendeter Zu gabe 4 Stunden bei Raumtemperatur und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird mit wenig Ether und Petrolether verrieben, abgesaugt und mit Petrolether ge waschen.
Ausbeute: 70,6 g (92,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 114-115°C
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)To a solution of 50 g (0.26 mol) of 4-amino-1-benzyl-piperidine in 300 ml of dry dioxane is added dropwise with stirring and cooling with water, a solution of 60 g (0.276 mol) of di-tert.Butyldicar carbonate in 150 ml of dry dioxane. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature and concentrated under vacuum to dryness. The residue which remains is triturated with a little ether and petroleum ether, filtered off with suction and washed with petroleum ether.
Yield: 70.6 g (92.6% of theory),
Melting point: 114-115 ° C
R _f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

b) 4-tert-Butyloxycarbonylamino-piperidine

Eine Lösung von 5 g (0,017 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonylamino-N- benzyl-piperidin in 50 ml Methanol wird mit etherischer Salz säure bis pH 6 angesäuert und über Palladium auf Kohle (10%ig) unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi bei Raumtemperatur er schöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Fil trat unter Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Ether verrieben und der Festkörper abgesaugt.
Ausbeute: 3,3 g (95,7% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 200
R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) A solution of 5 g (0.017 mol) of 4-tert-butyloxycarbonylamino-N-benzyl-piperidine in 50 ml of methanol is acidified to pH 6 with ethereal hydrochloric acid and added via palladium on carbon (10%) under a hydrogen pressure of 50 psi Room temperature he creatively hydrogenated. The catalyst is filtered off, the filtr was concentrated to dryness in vacuo, the residue triturated with ether and the solid filtered off with suction.
Yield: 3.3 g (95.7% of theory),
Mass spectrum: M⁺ = 200
R _f value: 0.13 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

c) 4-tert-Butyloxycarbonylamino-piperidin-1-yl-acetic acid methylester

Eine Lösung von 3,0 g (0,013 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl amino-piperidin, 1,9 g (0,13 Mol) Bromessigsäure-methylester (1,2 ml) und 2,6 g (0,025 Mol) Triethylamin (3,4 ml) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird unter Va kuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Na triumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 3,1 g (89,8% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 272
R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)A solution of 3.0 g (0.013 mol) of 4-tert-butyloxycarbonyl-amino-piperidine, 1.9 g (0.13 mol) of methyl bromoacetate (1.2 ml) and 2.6 g (0.025 mol) of triethylamine ( 3.4 ml) is stirred overnight at room temperature. The mixture is then concentrated to dryness under vacuum and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated.
Yield: 3.1 g (89.8% of theory),
Mass spectrum: M⁺ = 272
R _f value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

d) 4-aminopiperidin-1-yl-acetic acid methyl ester dihydrochloride

Eine Lösung von 3,1 g (0,011 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl amino-piperidinessigsäure-methylester in 30 ml Methanol wird mit 30 ml etherischer Salzsäure angesäuert und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man unter Va kuum zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Ether und saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 2,4 g (100% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 140
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)A solution of 3.1 g (0.011 mol) of methyl 4-tert-butyloxycarbonyl -amino-piperidine-acetic acid in 30 ml of methanol is acidified with 30 ml of ethereal hydrochloric acid and allowed to stand overnight at room temperature. It is then concentrated to dryness under vacuum, the residue is triturated with ether and the solid is filtered off with suction.
Yield: 2.4 g (100% of theory),
Mass spectrum: M⁺ = 140
R _f value: 0.10 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Example VIII N- [4-nitrophenyloxycarbonyl] -3- (4-piperidinyl) -propionic acid methylester

Zu einer Lösung von 4,75 g (0,0229 Mol) 3-(4-Piperidinyl)-pro pionsäure-methylester und 4,93 g (0,0229 Mol) Chlorameisensäu re-p-nitrophenylester in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C und unter Rühren 8 ml (0,0573 Mol) Triethyl amin und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschlie ßend erhitzt man während 4 Stunden auf Raumtemperatur und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen Me thylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase abge trennt, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 9 g Öl, das als Verunreinigung 4-Nitrophenol enthält.
Massenspektrum: M⁺ = 336
R_f-Wert: 0,93 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)To a solution of 4.75 g (0.0229 mol) of methyl 3- (4-piperidinyl) propionate and 4.93 g (0.0229 mol) of chloroformic acid p-nitrophenyl ester in 200 ml of dry tetrahydrofuran are added dropwise at 0 ° C and stirring 8 ml (0.0573 mol) of triethyl amine and allowed to stir overnight at room temperature. Subsequently, the mixture is heated for 4 hours to room temperature and concentrated to dryness under vacuum. The residue is partitioned between methylene chloride and water, the organic phase is separated off, dried and concentrated. The remaining residue is purified on a silica gel column using methylene chloride as the eluent.
Yield: 9 g of oil containing 4-nitrophenol as impurity.
Mass spectrum: M⁺ = 336
R _f value: 0.93 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Example IX N-t-butyloxycarbonyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] -β-alanine methylester

Zu einer Lösung von 5 g (0,0155 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl-N- (4-piperidinyl)-β-alanin-methylester-hydrochlorid und 4,8 ml (0,0341 Mol) Triethylamin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man bei Raumtemperatur und unter Rühren eine Lösung von 4,1 g (0,0186 Mol) Chlorameisensäure-p-nitrophenylester in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran und läßt weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das ausgefallene Triethylammoniumchlorid wird abgesaugt. Die verbleibende Lösung wird mit 2,53 g (0,0155 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin und 2,8 ml (0,0155 Mol) N-Ethyl diisopropylamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur ste hen gelassen. Nach Einengen zur Trockne wird der verbleibende ölige Rückstand während 6 Stunden auf 140°C erhitzt. Da laut Dünnschicht-Chromatogramm die Umsetzung noch nicht vollständig war, werden nochmals 1 g (0,0061 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin zugegeben und weitere 6 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach dem Ab kühlen wird mit Petrolether verrieben, abdekantiert und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die Essig ester-Phase wird mit 1N Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, ge trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid mit 2,5% Methanol und Methylenchlorid mit 5% Methanol und 0,4% konz. Ammoniak als Elutionsmittel verwendet werden.
Ausbeute: 2,36 g (32% der Theorie),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)To a solution of 5 g (0.0155 mol) of N-tert-butyloxycarbonyl-N- (4-piperidinyl) -β-alanine methyl ester hydrochloride and 4.8 ml (0.0341 mol) of triethylamine in 150 ml of dry tetrahydrofuran Is added dropwise at room temperature and with stirring, a solution of 4.1 g (0.0186 mol) of p-nitrophenyl chloroformate in 20 ml of dry tetrahydrofuran and allowed to stir for a further 4 hours at room temperature. The precipitated triethylammonium chloride is filtered off with suction. The remaining solution is treated with 2.53 g (0.0155 mol) of 1- (4-pyridyl) piperazine and 2.8 ml (0.0155 mol) of N-ethyl diisopropylamine and allowed to stand overnight at room temperature. After concentration to dryness, the remaining oily residue is heated to 140 ° C for 6 hours. Since according to thin-layer chromatogram, the reaction was not complete, another 1 g (0.0061 mol) of N-ethyl-diisopropylamine are added and heated to 140 ° C for a further 6 hours. After cooling from triturated with petroleum ether, decanted and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate phase is washed with 1N sodium bicarbonate solution, dried and concentrated. The residue is purified over a silica gel column, methylene chloride with 2.5% methanol and methylene chloride with 5% methanol and 0.4% conc. Ammonia can be used as eluent.
Yield: 2.36 g (32% of theory),
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 476
R _f value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Example X N- (4-nitrophenyloxycarbonyl) -4- (4-piperidinyl)] - butyric acid methylester

Hergestellt aus 4-(4-Piperidinyl)]-buttersäuremethylester-hy drochlorid, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester und N-Ethyl diisopropylamin analog Beispiel VIII.
Öl, das langsam kristallisiert.
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared from 4- (4-piperidinyl)] - butyric acid methyl ester hydrochloride, p-nitrophenyl chloroformate and N-ethyl diisopropylamine analogously to Example VIII.
Oil that slowly crystallizes.
R _f value: 0.11 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Example XI N-t-butyloxycarbonyl-N - [[4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] glycine methylester

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[4-[1-(4-nitrophe nyloxycarbonyl)-piperidinyl]]-glycinmethylester (Herstellung analog Beispiel VIII) und 1-(4-Pyridyl)-piperazin analog Bei spiel IX.Prepared from N-tert-butyloxycarbonyl-N- [4- [1- (4-nitrophe nyloxycarbonyl) -piperidinyl]] - glycine methyl ester (preparation analogously to Example VIII) and 1- (4-pyridyl) piperazine analogously game IX.

Example XII N-t-butyloxycarbonyl-N- (4-piperidinyl) -β-alanine methylester hydrochloride a) N- [1-Benzyl-4-piperidinyl] -β-alanine methyl ester hydrochloride

Eine Lösung von 50 g (0,263 Mol) 4-Amino-1-benzyl-piperidin und 28,5 ml (0,263 Mol) Acrylsäure-ethylester in 300 ml Methanol wird 4 Stunden lang aufRückfluß-Temperatur erhitzt. Anschlie ßend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Aceton, säuert mit etherischer Salzsäure bis pH 3 an und engt erneut unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton verrieben. Das ausgeschiedene kri stalline Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 48,7 g (50,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 172-180°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)A solution of 50 g (0.263 mol) of 4-amino-1-benzyl-piperidine and 28.5 ml (0.263 mol) of ethyl acrylate in 300 ml of methanol is heated at reflux temperature for 4 hours. The mixture is then concentrated to dryness under vacuum, the residue is dissolved in acetone, acidified to pH 3 with ethereal hydrochloric acid and concentrated again under reduced pressure to dryness. The remaining residue is triturated with acetone. The precipitated kri stalline product is filtered off with suction and dried.
Yield: 48.7 g (50.2% of theory),
Melting point: 172-180 ° C (decomp.)
R _f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

b) N- [1-Benzyl-4-piperidinyl] -N-tert-butyloxycarbonyl-β-alanine methylester hydrochloride

Eine Lösung aus 25 g (0,0716 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-β- alanin-methylester-hydrochlorid, 15,8 g (0,072 Mol) Di-tert.bu tyldicarbonat und 20 ml (0,138 Mol) Triethylamin in 100 ml Di oxan und 100 ml Wasser wird während 48 Stunden bei Raumtem peratur stehen gelassen. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Ethanol gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäu ert. Man engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein, verrührt den Rückstand mit Aceton und saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 24,1 g (81,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 196-197°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)A solution of 25 g (0.0716 mol) of N- [1-benzyl-4-piperidinyl] -β-alanine methyl ester hydrochloride, 15.8 g (0.072 mol) of di-tert-butyl dicarbonate and 20 ml (0.138 Mol) Triethylamine in 100 ml Di oxan and 100 ml of water is allowed to stand for 48 hours at room temperature. It is then concentrated to dryness under vacuum and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. The residue which remains is dissolved in ethanol and acidified to pH 6 with ethereal hydrochloric acid. The solution is evaporated to dryness in vacuo, the residue is stirred with acetone and the solid is filtered off with suction.
Yield: 24.1 g (81.5% of theory),
Melting point: 196-197 ° C (decomp.)
R _f value: 0.80 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

c) N-tert-butyloxycarbonyl-N- (4-piperidinyl) -β-alanine-methyl ester hydrochloride

24 g (0,05 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-tert.butyloxy carbonyl-β-alanin-methylester-hydrochlorid werden in 900 ml Me thanol bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi über Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 20,4 g Öl,
R_f-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) 24 g (0.05 mol) of N- [1-benzyl-4-piperidinyl] -N-tert-butyloxy-carbonyl-β-alanine methyl ester hydrochloride are dissolved in 900 ml of methanol at room temperature and a hydrogen pressure of 50 psi over palladium on carbon (10%) exhaustively hydrogenated as a catalyst. The catalyst is filtered off with suction and the solution is concentrated to dryness in vacuo.
Yield: 20.4 g of oil,
R _f value: 0.17 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Example XIII N-t-butyloxycarbonyl-N- (4-piperidinyl) -glycine methyl ester hydrochloride a) N- [1-Benzyl-4-piperidinyl] glycine methyl ester dihydrochloride

Hergestellt aus 4-Amino-1-benzyl-piperidin, Bromessigsäureme thylester und N-Ethyl-diisopropylamin.Prepared from 4-amino-1-benzyl-piperidine, bromoacetic acid methyl ester and N-ethyldiisopropylamine.

b) N- [1-Benzyl-4-piperidinyl] -N-tert-butyloxycarbonyl-glycine methylester dihydrochloride

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-glycin-methylester- hydrochlorid, Di-tert.butyldicarbonat und Triethylamin.Prepared from N- [1-benzyl-4-piperidinyl] glycine methyl ester hydrochloride, di-tert-butyl dicarbonate and triethylamine.

c) N-tert-butyloxycarbonyl-N- (4-piperidinyl) -glycine methyl ester hydrochloride

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]glycin-methylester- hydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).Prepared from N- [1-benzyl-4-piperidinyl] glycine methyl ester hydrochloride by exhaustive hydrogenation over palladium Coal (10%).

Example XIV N-methyl-N- (4-piperidinyl) -β-alanine methyl ester dihydrochloride a) N- [1-Benzyl-4-piperidinyl] -N-methyl-β-alanine methyl ester di hydrochloride

Eine Suspension von 28,8 g (0,026 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperi dinyl]-β-alaninmethylester-dihydrochlorid, 2,7 g (0,09 Mol) Pa raformaldehyd und 5,2 g (0,083 Mol) Natriumcyanoborhydrid in 100 ml Ethanol wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und säuert mit 1n Salzsäure bis pH 2 an. Man extrahiert mit Essigester, macht die wäßrige Phase mit verdünnter Natronlauge alkalisch und extra hiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methy lenchlorid-Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trock ne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule ge reinigt, wobei Methylenchlorid mit 3% und mit 5% Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Die vereinigten Eluate werden mit etherischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und abgesaugt.
Ausbeute: 20,8 g (69,5% der Theorie)
Schmelzpunkt: 224-227°C
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)A suspension of 28.8 g (0.026 mol) of N- [1-benzyl-4-piperidinyl] -β-alanine methyl ester dihydrochloride, 2.7 g (0.09 mol) of paraformaldehyde and 5.2 g (0.083 mol ) Sodium cyanoborohydride in 100 ml of ethanol is stirred for 24 hours at room temperature. It is then diluted with water and acidified to pH 2 with 1N hydrochloric acid. It is extracted with ethyl acetate, makes the aqueous phase with dilute sodium hydroxide solution alkaline and extra hiert exhaustively with methylene chloride. The combined methylene chloride phase are dried and concentrated under vacuum to dryness ne. The residue is purified on a silica gel column using methylene chloride with 3% and 5% methanol as eluent. The combined eluates are acidified to pH 3 with ethereal hydrochloric acid and concentrated to dryness under vacuum. The residue is mixed with acetone and filtered with suction.
Yield: 20.8 g (69.5% of theory)
Melting point: 224-227 ° C
R _f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

b) N-methyl-N- (4-piperidinyl) -β-alanine methyl ester dihydrochloro rid

Hergestellt durch Hydrieren von N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N- methyl-β-alaninmethylester-dihydrochlorid mit Palladium auf Kohle (10%ig).
Ausbeute: 15,8 g (95,4% der Theorie)
Schmelzpunkt: 194-195°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared by hydrogenating N- [1-benzyl-4-piperidinyl] -N-methyl-β-alanine methyl ester dihydrochloride with palladium on carbon (10%).
Yield: 15.8 g (95.4% of theory)
Melting point: 194-195 ° C (decomp.)
R _f value: 0.09 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Analog Beispiel XIV können folgende Verbindungen hergestellt werden:The following compounds can be prepared analogously to Example XIV become:

(1) N-methyl-N- (4-piperidinyl) -glycine methyl ester dihydro chloride a) N- [1-Benzyl-4-piperidinyl] -N-methyl-glycine methyl ester di hydrochloride

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]glycin-methylester- dihydrochlorid, Paraformaldehyd und Natriumcyanoborhydrid.Prepared from N- [1-benzyl-4-piperidinyl] glycine methyl ester dihydrochloride, paraformaldehyde and sodium cyanoborohydride.

b) N-methyl-N- (4-piperidinyl) -glycine methyl ester dihydrochloride

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-methyl-glycin methylester-dihydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig). Prepared from N- [1-benzyl-4-piperidinyl] -N-methyl-glycine methyl ester dihydrochloride by exhaustive hydrogenation over Palladium on charcoal (10%).

(2) N- (2-phenylethyl) -N- (4-piperidinyl) -β-alanine methyl ester dihydrochloride a) N- [1-Benzyl-4-piperidinyl] -N- (2-phenylethyl) -β-alanine-me methyl ester dihydrochloride

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-β-alanin-methyl ester-dihydrochlorid, Phenylacetaldehyd und Natriumcyanobor nydrid.Prepared from N- [1-benzyl-4-piperidinyl] -β-alanine-methyl ester dihydrochloride, phenylacetaldehyde and sodium cyanobor nydrid.

b) N- (2-phenylethyl) -N-4- (piperidinyl) -β-alanine methyl ester dihydrochloride

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-(2-phenylethyl)-β- alanin-methylester-dihydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).Prepared from N- [1-benzyl-4-piperidinyl] -N- (2-phenylethyl) -β- alanine methyl ester dihydrochloride by exhaustive hydrogenation over palladium on charcoal (10%).

Example XV N-Acetyl-N- (4-piperidinyl) -β-alanine methylester hydrochloride a) N-acetyl-N- [1-benzyl-4-piperidinyl] -β-alanine methyl ester hydrochloride

Eine Lösung von 25 g (0,0716 Mol) N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-β- alanin-methylester-hydrochlorid, 20 ml (0,143 Mol) Triethylamin und 8,1 ml (0,0859 Mol) Acetanhydrid in 300 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 2n Natronlauge auf pH 8 eingestellt und mit Essigester er schöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte wer den getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule mit Methylenchlorid, das 3% Methanol enthält, gereinigt. Die Eluate werden einge engt, der Rückstand in Aceton gelöst, mit etherischer Salzsäure auf pH 6 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Ace ton/Ether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 19 g (74,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 138-140°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) A solution of 25 g (0.0716 mol) of N- (1-benzyl-4-piperidinyl) -β-alanine methyl ester hydrochloride, 20 ml (0.143 mol) of triethylamine and 8.1 ml (0.0859 mol) of acetic anhydride in 300 ml of methanol is allowed to stand overnight at room temperature and then concentrated under vacuum. The residue is dissolved in water, adjusted to pH 8 with 2N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate he scooping. The combined ethyl acetate extracts who the dried and concentrated to dryness under vacuum. The residue is purified over a silica gel column with methylene chloride containing 3% methanol. The eluates are concentrated, the residue is dissolved in acetone, acidified to pH 6 with ethereal hydrochloric acid and concentrated. The residue is crystallized with acetone / ether.
Yield: 19 g (74.7% of theory),
Melting point: 138-140 ° C (decomp.)
R _f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

b) N-acetyl-N- (4-piperidinyl) -β-alanine methyl ester hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel XIIc durch Hydrieren mit Palladium auf Kohle (10%ig).
Ausbeute: 13,2 g (93,2% der Theorie),
Sehr hygroskopischer Festkörper
Massenspektrum: M⁺ = 228
R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared analogously to Example XIIc by hydrogenation with palladium on carbon (10%).
Yield: 13.2 g (93.2% of theory),
Very hygroscopic solid
Mass spectrum: M⁺ = 228
R _f value: 0.09 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Example XVI 4- (4-piperidinyl) -butyric acid methyl ester hydrochloride a) 2- [2- (4-pyridyl) ethyl] malonic acid diethyl ester hydrochloride

In 180 ml absolutem Ethanol löst man 13,4 g (0,583 Mol) Natrium und gibt zu der so entstandenen Lösung portionsweise 204 ml (1,35 Mol) Malonsäure-diethylester, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Diesen Niederschlag bringt man durch Er wärmen auf 30-40°C und Verdünnen mit absolutem Ethanol in Lö sung und tropft innerhalb von 1,5 Stunden unter Rühren eine Lö sung von 63 ml (0,583 Mol) 4-Vinylpyridin in 120 ml absolutem Ethanol zu. Nach beendeter Zugabe erhitzt man während 3 Stunden auf Rückflußtemperatur, engt anschließend auf ein kleines Volu men ein und verdünnt mit 450 ml halbkonzentrierter Salzsäure. Man extrahiert zweimal mit Ether, um überschüssigen Malonsäure diethylester zu entfernen, stellt die wäßrige Phase mit Natri umcarbonat alkalisch und extrahiert erschöpfend mit Methylen chlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule ge reinigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird. Der ölige Rückstand (78,6 g = 50,8% der Theo rie) wird in Aceton gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 3,5 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert über Nacht, wird mit Aceton/Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 65 g (37% der Theorie),
R_f-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) 13.4 g (0.583 mol) of sodium are dissolved in 180 ml of absolute ethanol, and 204 ml (1.35 mol) of malonic acid diethyl ester are added in portions to the resulting solution, forming a colorless precipitate. This precipitate is brought by He warm to 30-40 ° C and dilution with absolute ethanol in Lö solution and added dropwise within 1.5 hours with stirring a solution of solution of 63 ml (0.583 mol) of 4-vinylpyridine in 120 ml of absolute ethanol , After completion of the addition, the mixture is heated to reflux for 3 hours, then concentrated to a small volume and diluted with 450 ml of half-concentrated hydrochloric acid. The mixture is extracted twice with ether to remove excess malonic acid diethylester, the aqueous phase with sodium umcarbonat alkaline and extracted exhaustively with methylene chloride. The combined organic phases are dried and concentrated. The residue is purified on a silica gel column using ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1 as the eluent. The oily residue (78.6 g = 50.8% of theory) is dissolved in acetone and acidified to pH 3.5 with ethereal hydrochloric acid and concentrated. The residue crystallizes overnight, is triturated with acetone / ether and filtered with suction.
Yield: 65 g (37% of theory),
R _f value: 0.80 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

b) 2- [2- (4-piperidinyl) ethyl] malonic acid diethyl ester-hydro chloride

64,5 g (0,21 Mol) 2-[2-(4-Pyridyl)-ethyl]malonsäure-diethyl ester-hydrochlorid werden in 400 ml absoluten Ethanol bei Raum temperatur und einem Wasserstoff-Druck von 50 psi über Platin dioxid als Katalysator erschöpfend hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die verbleibende Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird min Aceton zur Kristalli sation gebracht und abgesaugt.
Ausbeute: 62,8 g (95,5% der Theorie) sehr flygroskopischer Kri stalle, die an der Luft zerfließen,
R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)64.5 g (0.21 mol) of 2- [2- (4-pyridyl) ethyl] malonic acid diethyl ester hydrochloride are dissolved in 400 ml of absolute ethanol at room temperature and a hydrogen pressure of 50 psi over platinum dioxide Catalyst exhaustively hydrogenated. After suctioning off the catalyst, the remaining solution is concentrated to dryness under vacuum. The residue is brought to crystallization with acetone and filtered with suction.
Yield: 62.8 g (95.5% of theory) of very flyscopic crystals which deliquesce in the air,
R _f value: 0.22 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

c) 4- (4-piperidinyl) -butyric acid hydrochloride

Eine Lösung von 62 g (0,201 Mol) 2-[2-(4-Piperidinyl)-ethyl] malonsäure-diethylester-hydrochlorid in 600 ml konzentrierter Salzsäure wird während 24 Stunden auf Rückflußtemperatur er hitzt und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und eingeengt. Diese Opera tion wird noch dreimal wiederholt.
Ausbeute: 44,3 g farblose Kristalle, die noch etwas Toluol ent halten,
R_f-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)A solution of 62 g (0.201 mol) of 2- [2- (4-piperidinyl) ethyl] malonic acid diethyl ester hydrochloride in 600 ml of concentrated hydrochloric acid is heated for 24 hours at reflux temperature and then concentrated to dryness under vacuum. The residue is treated with toluene and concentrated. This operation is repeated three more times.
Yield: 44.3 g of colorless crystals which still contain some toluene,
R _f value: 0.19 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

c) 4- (4-piperidinyl) -butyric acid methyl ester hydrochloride

In 800 ml Methanol werden unter Rühren bei -10°C langsam 18 ml (0,242 Mol) Thionylchlorid eingetropft. Anschließend tropft man bei gleicher Temperatur eine Lösung von 44,3 g (0,201 Mol) 4-(4- Piperidinyl)-buttersäure-hydrochlorid in 100 ml Methanol zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter und engt dann unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen 50%iger Ka liumcarbonat-Lösung und Ether verteilt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether-Ex trakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rück stand wird mit Aceton verrieben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt.
Auswaage: 35,5 g (88,7% der Theorie)
Schmelzpunkt: 99-105° 54110 00070 552 001000280000000200012000285915399900040 0002019533224 00004 53991C (Zers.)In 800 ml of methanol are slowly added dropwise with stirring at -10 ° C 18 ml (0.242 mol) of thionyl chloride. A solution of 44.3 g (0.201 mol) of 4- (4-piperidinyl) -butyric acid hydrochloride in 100 ml of methanol is then added dropwise at the same temperature, the mixture is stirred overnight at room temperature and then concentrated to dryness in vacuo. The residue is partitioned between 50% potassium carbonate solution and ether. The aqueous phase is extracted twice more with ether. The combined ether extracts are dried and concentrated. The residue is dissolved in methanol, acidified to pH 6 with ethereal hydrochloric acid and concentrated to dryness in vacuo. The remaining residue is triturated with acetone. The precipitated crystals are sucked off.
Weighing: 35.5 g (88.7% of theory)
Melting point: 99-105 ° 54110 00070 552 001000280000000200012000285915399900040 0002019533224 00004 53991C (Zers.)

Example XVII 4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester hydrochloride a) N-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinyloxyacetic acid methyl ester

Zu einer Lösung von 10 g (0,05 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl- 4-piperidinol in 100 ml trockenen Tetrahydrofuran gibt man un ter Rühren 2,3 g (0,05 Mol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) und rührt weitere 2 Stunden. Anschließend tropft man unter weiterem Rühren 7,6 g (0,05 Mol) Bromessigsäure-methylester (5 ml) zu und rührt über Nacht weiter. Das nicht umgesetzte Natriumhydrid wird durch Zugabe von Wasser zerstört. Man extrahiert mit Es sigester, trocknet die vereinigten Essigester-Extrakte und engt diese unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlo rid, das 1% Methanol enthält).
Ausbeute: 4,9 g (36,1% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 273
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5 : 0,5)To a solution of 10 g (0.05 mol) of N-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinol in 100 ml of dry tetrahydrofuran are added under stirring 2.3 g (0.05 mol) of sodium hydride (50% in oil) and stir for another 2 hours. 7.6 g (0.05 mol) of methyl bromoacetate (5 ml) are then added dropwise with continued stirring, and stirring is continued overnight. The unreacted sodium hydride is destroyed by the addition of water. It is extracted with ethyl acetate, the combined ethyl acetate extracts are dried and concentrated to dryness under vacuum. The residue is purified over a silica gel column (eluant: methylene chloride containing 1% methanol).
Yield: 4.9 g (36.1% of theory),
Mass spectrum: M⁺ = 273
R _f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9.5: 0.5)

b) methyl 4-piperidinyloxyacetate hydrochloride

Eine Lösung von 4,9 g (0,018 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl- 4-piperidinyloxyessigsäure-methylester in 10 ml Methanol wird mit 30 ml etherische Salzsäure versetzt und während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit Ether und saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 3,1 g farbloser Festkörper (82,5% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 173
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Mehtanol = 9 : 1)A solution of 4.9 g (0.018 mol) of N-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinyloxy-acetic acid methyl ester in 10 ml of methanol is mixed with 30 ml of ethereal hydrochloric acid and allowed to stand for 4 hours at room temperature. It is then concentrated to dryness under vacuum, the residue is mixed with ether and the solid is filtered off with suction.
Yield: 3.1 g of colorless solid (82.5% of theory),
Mass spectrum: M⁺ = 173
R _f value: 0.10 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Example XVIII α-Bromo-4-methoxycarbonylmethyloxy-acetophenone a) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-acetophenone

Zu einer Lösung von 8 g (0,06 Mol) 4-Hydroxy-acetophenon in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 9 g (0,06 Mol) Brom essigsäure-methylester (5,6 ml) und 8 g (0,06 Mol) Kaliumcarbo nat. Man erhitzt 5 Stunden lang auf Rückfluß-Temperatur und rührt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwi schen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten organi schen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 8,6 g amorpher Festkörper (70,3% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 208
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)To a solution of 8 g (0.06 mol) of 4-hydroxy-acetophenone in 100 ml of dry dimethylformamide are added 9 g (0.06 mol) of methyl bromoacetate (5.6 ml) and 8 g (0.06 mol ) Potassium carbonate nat. The mixture is heated for 5 hours at reflux temperature and then stirred overnight at room temperature. The solution is concentrated to dryness under vacuum and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The combined organic extracts are dried and concentrated to dryness under vacuum. The residue is triturated with ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 8.6 g of amorphous solid (70.3% of theory),
Mass spectrum: M⁺ = 208
R _f value: 0.45 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)

b) α-bromo-4-methoxycarbonylmethyloxy-acetophenone

Zu einer Lösung von 2 g (0,0096 Mol) 4-Methoxycarbonylmethyl oxy-acetophenon in 40 ml Ether und 10 ml Dioxan tropft man un ter Rühren und bei Raumtemperatur ein Suspension von 0,0106 Mol Bromdioxan (hergestellt aus 1,7 g Brom und 8 ml Dioxan) in Di oxan. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und engt anschließend unter Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1,3 g Rohprodukt,
R_f-Wert: 0,60 Doppelfleck (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)To a solution of 2 g (0.0096 mol) of 4-methoxycarbonylmethyl oxy-acetophenone in 40 ml of ether and 10 ml of dioxane is added dropwise with stirring and at room temperature, a suspension of 0.0106 mol of bromodioxane (prepared from 1.7 g of bromine and 8 ml of dioxane) in dioxane. After completion of the addition, the mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature and then concentrated to dryness under vacuum.
Yield: 1.3 g of crude product,
R _f value: 0.60 double spot (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)

Analog Beispiel XVIII kann folgende Verbindung hergestellt wer den: Analogously to Example XVIII, the following compound can be prepared the:

(1) Methyl 4- [α-bromoacetyl) phenylacetate

Hergestellt aus 4-Acetyl-phenylessigsäuremethylester und Brom dioxan.Made from methyl 4-acetylphenylacetate and bromine dioxane.

Example XIX 3-methoxycarbonylmethyloxy-aniline a) 3-Methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzene

Zu einer Lösung von 9 g (0,065 Mol) m-Nitrophenol in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 8,8 g (0,065 Mol) Kalium carbonat und rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man 10,9 g (0,07 Mol) Bromessigsäure-methylester (6,7 ml) zu und erhitzt 5 Stunden lang auf 80°C. Anschließend engt man die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rück stand zwischen Essigester und Wasser. Die vereinigten organi schen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 9,2 g (67,3% der Theorie),
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid)To a solution of 9 g (0.065 mol) of m-nitrophenol in 100 ml of dry dimethylformamide is added 8.8 g (0.065 mol) of potassium carbonate and stirred for 1/2 hour at room temperature. Then, 10.9 g (0.07 mol) of methyl bromoacetate (6.7 ml) are added and the mixture is heated at 80 ° C. for 5 hours. The solution is then concentrated to dryness under vacuum and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The combined organic phases are dried and concentrated to dryness under vacuum. The residue is triturated with ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 9.2 g (67.3% of theory),
R _f value: 0.55 (silica gel, methylene chloride)

b) 3-Methoxycarbonylmethyloxy-aniline

9,2 g (0,046 Mol) 3-Methoxycarbonylmethoxy-nitrobenzol werden in Methanol über 1,5 g Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi und bei Raumtemperatur erschöpfend hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die Lösung eingeengt.
Ausbeute: 7,0 g Öl (88,7% der Theorie),
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1) 9.2 g (0.046 mol) of 3-methoxycarbonylmethoxy-nitrobenzene are exhaustively hydrogenated in methanol over 1.5 g of Raney nickel at a hydrogen pressure of 50 psi and at room temperature. After suctioning off the catalyst, the solution is concentrated.
Yield: 7.0 g of oil (88.7% of theory),
R _f value: 0.50 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)

Example XX 4-Methyloxycarbonylmethyloxy-aniline a) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzene

Hergestellt aus 4-Nitrophenol, Bromessigsäure-methylester und Cäsiumcarbonat analog Beispiel XIXa.
Ausbeute: 10,4 g (91,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 86-88°CPrepared from 4-nitrophenol, methyl bromoacetate and cesium carbonate analogously to Example XIXa.
Yield: 10.4 g (91.2% of theory),
Melting point: 86-88 ° C

b) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-aniline

Hergestellt aus 4-Methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol durch Hydrieren über Raney-Nickel analog Beispiel XIXb.
Ausbeute: 9,5 g Harz (98,4% der Theorie),
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared from 4-methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzene by hydrogenation over Raney nickel analogously to Example XIXb.
Yield: 9.5 g of resin (98.4% of theory),
R _f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Example XXI 3- (4-amino-phenyl) -propionic acid methylester hydrochloride

Eine Lösung von 15 g (0,0991 Mol) 3-(4-Amino-phenyl)-propion säure in 100 ml Methanol wird unter Rühren und Kühlen mit Me thanol/Eis tropfenweise mit 12,96 g (0,11 Mol) Thionylchlorid (7,93 ml) versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 30 Minuten unter Kühlung und anschließend über Nacht bei Raumtem peratur. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Ether.
Ausbeute: 16,8 g (85,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-167°C A solution of 15 g (0.0991 mol) of 3- (4-amino-phenyl) -propionic acid in 100 ml of methanol is added dropwise while stirring and cooling with methanol / ice with 12.96 g (0.11 mol) of thionyl chloride (7.93 ml). After complete addition, it is stirred for a further 30 minutes with cooling and then overnight at room temperature. It is then concentrated to dryness under vacuum and the residue is crystallized from methanol / ether.
Yield: 16.8 g (85.6% of theory),
Melting point: 165-167 ° C

Example XXII N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] piperidine-4-carboxylic acid a) N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] piperidine-4-car bonsäure-methylester

Herstellung durch Umsetzen von Piperidin-4-carbonsäure-methyl ester mit Chlorameisensäure-p-nitro-phenylester in Gegenwart von Triethylamin zu N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-piperidin- 4-carbonsäure-methylester und anschließender Umsetzung dieses Zwischenproduktes mit 1-(4-Pyridyl)-piperazin analog Beispiel IX.Preparation by reacting piperidine-4-carboxylic acid methyl ester with chloroformic acid p-nitro-phenyl ester in the presence from triethylamine to N- (4-nitrophenyloxycarbonyl) piperidine 4-carboxylic acid methyl ester and subsequent reaction of this Intermediate with 1- (4-pyridyl) piperazine analogously to Example IX.

b) N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] piperidine-4-car bonsäure

Herstellung durch Umsetzung von N-[[4-[4-Pyridyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]piperidin-4-carbonsäure-methylester mit halbkon zentrierter Salzsäure analog Beispiel 4.Preparation by reaction of N - [[4- [4-pyridyl) piperazine 1-yl] carbonyl] piperidine-4-carboxylic acid methyl ester with semicon Centered hydrochloric acid analogously to Example 4.

Example XXIII 4- (Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy) -piperidine trifluoroacetate a) 4- (ethoxycarbonyl-2-ethyloxy) -N-tert-butyloxycarbonyl piperidine

Zu einer Lösung von 10 g (0,0497 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl- 4-piperidinol in 20 ml Dioxan gibt man 0,3 g (0,0027 Mol) Ka lium-tert.butylat und anschließend tropfenweise und unter Rüh ren 13,5 ml (0,124 Mol) Acrylsäure-ethylester und erhitzt wäh rend 7 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die or ganische Phase wird getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gerei nigt (Elutionsmittel: Cyclohexan/Essigester = 10 : 3).
Ausbeute: 4,5 g Öl (30% der Theorie),
R_f-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)To a solution of 10 g (0.0497 mol) of N-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinol in 20 ml of dioxane is added 0.3 g (0.0027 mol) of potassium tert-butylate and then dropwise and stirred 13.5 ml (0.124 mol) of ethyl acrylate and heated currency for 7 hours at reflux temperature. After stirring overnight at room temperature, it is concentrated to dryness under vacuum and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The or ganic phase is dried and concentrated to dryness under vacuum. The residue is purified over a silica gel column (eluent: cyclohexane / ethyl acetate = 10: 3).
Yield: 4.5 g of oil (30% of theory),
R _f value: 0.80 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

b) 4- (ethoxycarbonyl-2-ethyloxy) -piperidine trifluoroacetate

4,5 g (0,015 Mol) 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-N-tert.butyl oxycarbonyl-piperidin werden in einer Mischung aus 30 ml Methy lenchlorid und 20 ml Trifluoressigsäure 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und erhält 4,5 g eines farblosen Öls.
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)4.5 g (0.015 mol) of 4- (ethoxycarbonyl-2-ethyloxy) -N-tert.butyl oxycarbonyl-piperidine are allowed to stand in a mixture of 30 ml of methylene chloride and 20 ml of trifluoroacetic acid for 4 hours at room temperature. It is concentrated to dryness under vacuum and receives 4.5 g of a colorless oil.
R _f value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Example XXIV 4-trans- (L-alanyl) -amino-cyclohexanecarboxylate trifluoroacetate a) 4-trans- (N-tert-butyloxycarbonyl-L-alanyl) -amino-cyclo hexancarbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von 2,5 g (0,013 Mol) (N-tert.Butyloxycarbo nyl-L-alanin und 3,9 ml (0,028 Mol) Triethylamin in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man bei -50°C unter Rühren 1,8 ml (0,0145 Mol) Chlorameisensäureisobutylester und rührt eine Stunde lang bei Raumtemperatur weiter. Anschließend gibt man 2,6 g (0,013 Mol) 4-Amino-cyclohexancarbonsäuremethyl ester-hydrochlorid zu und läßt über Nacht stehen. Nach Einen gen und Verteilen des Rückstandes zwischen Wasser und Essig ester wird die organische Phase getrocknet und erneut zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Ether/Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 3,47 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 136-137°C
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol 9 : 1) To a solution of 2.5 g (0.013 mol) of (N-tert-butyloxycarbonyl-L-alanine and 3.9 ml (0.028 mol) of triethylamine in 100 ml of dry dimethylformamide is added at -50 ° C with stirring 1.8 ml (0.0145 mol) of isobutyl chloroformate and stirred for one more hour at room temperature, then 2.6 g (0.013 mol) of 4-amino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride are added and allowed to stand overnight After concentration and partitioning of the residue between water and ethyl acetate, the organic phase is dried and concentrated again to dryness.The residue is crystallized from ether / petroleum ether.
Yield: 3.47 g (80% of theory),
Melting point: 136-137 ° C
R _f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol 9: 1)

b) 4-trans- (L-Alanyl) -amino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester trifluoroacetate

Hergestellt aus 3,4 g (0,01 Mol) 4-trans-(N-tert.Butyloxycar bonyl-L-alanyl)-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel XXIIIb.
Ausbeute 6 g öliges Rohprodukt,
R_f-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared from 3.4 g (0.01 mol) of 4-trans- (N-tert-butyloxy-carbonyl-L-alanyl) -amino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester and 50% trifluoroacetic acid in methylene chloride analogously to Example XXIIIb.
Yield 6 g of oily crude product,
R _f value: 0.28 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Example XXV N- (O-methyl-L-tyrosyl) -4-piperidinyloxyessigsäure-methylester trifluoroacetate a) N- (tert-butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosyl) -4-piperi dinyloxy-acetic acid methylester

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosin, 4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester-hydrochlorid, Chlor ameisensäureisobutylester und Triethylamin analog Beispiel XXIVa.Prepared from N-tert-butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosine, 4-piperidinyloxyacetic acid methyl ester hydrochloride, chlorine isobutyl maleate and triethylamine analogously to Example XXIVa.

b) N- (O-methyl-L-tyrosyl) -4-piperidinyloxy-acetic acid-methyl ester trifluoroacetate

Hergestellt aus N-(tert.Butyloxycarbonyl)-O-methyl-L-tyrosyl)- 4-piperidinyloxyessigsäure-methylester und 50%iger Trifluor essigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel XXIIIb. Prepared from N- (tert-butyloxycarbonyl) -O-methyl-L-tyrosyl) - 4-piperidinyloxyacetic acid methyl ester and 50% trifluoro acetic acid in methylene chloride analogously to Example XXIIIb.

Example XXVI N- (L-alanyl-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester-trifluoro acetate a) N- (tert.Butyloxycarbonyl-L-alanyl-4-piperidinyloxyacetic acid methylester

Hergestellt aus N-tert.Butyloxy-L-alanin, 4-Piperidinyloxy essigsäure-methylester-hydrochlorid, Chlorameisensäureisobu tylester und Triethylamin analog Beispiel XXIVa.Made of N-tert-butyloxy-L-alanine, 4-piperidinyloxy acetic acid methyl ester hydrochloride, isobutyl chloroformate tylester and triethylamine analogously to Example XXIVa.

b) N- (L-Alanyl) -4-piperidinyloxyacetic acid methyl ester tri trifluoroacetate

Hergestellt aus N-(tert.Butyloxycarbonyl-L-alanyl)-4-piperi dinyloxyessigsäure-methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel XXIIIb.Prepared from N- (tert-butyloxycarbonyl-L-alanyl) -4-piperi dinyloxyacetic acid methyl ester and 50% trifluoroacetic acid in methylene chloride analogously to Example XXIIIb.

Example XXVII 4-trans- (O-methyl-L-tyrosyl) -amino-cyclohexancarbonsäureme methyl ester trifluoroacetate a) 4-trans- (N-tert-butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosyl) -amino cyclohexanecarboxylate

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosin, 4-Amino-cyclohexancarbonsäuremethylester-hydrochlorid, Chlor ameisensäureisobutylester und Triethylamin analog Beispiel XXIVa.
Schmelzpunkt: 151-153°C
R_f-Wert: 0,7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared from N-tert-butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosine, 4-amino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride, isobutyl chloroformate and triethylamine analogously to Example XXIVa.
Melting point: 151-153 ° C
R _f value: 0.7 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

b) 4-trans- (O-methyl-L-tyrosyl) -amino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester trifluoroacetate

Hergestellt aus 4-trans-(N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl- L-tyrosyl)-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel XXIIIb.
R_f-Wert: 0,4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared from 4-trans- (N-tert-butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosyl) -amino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester and 50% trifluoroacetic acid in methylene chloride analogously to Example XXIIIb.
R _f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Example XXVIII 4-methoxycarbonylmethyloxy-phenylacetic acid a) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenylacetic acid benzyl ester

Zu einer Suspension von 8,4 g (0,035 Mol) 4-Hydroxy-phenyles sigsäurebenzylester und 4,8 g (0,035 Mol) getrocknetem Kalium carbonat in 100 ml Dimethylformamid gibt man nach 45 Minuten Rühren bei Raumtemperatur langsam 5,3 g (0,038 Mol) Bromessig säuremethylester und erhitzt ausschließend unter weiterem Rüh ren während 5 Minuten auf 80°C. Hiernach wird über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Man filtriert vom Festkörper ab und engt die Mutterlauge unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid als Elutionsmittel dient.
Ausbeute: 7,9 g amorpher Festkörper (72,9% der Theorie).To a suspension of 8.4 g (0.035 mol) of 4-hydroxy-phenyles sigsäurebenzylester and 4.8 g (0.035 mol) of dried potassium carbonate in 100 ml of dimethylformamide is added after 45 minutes of stirring at room temperature slowly 5.3 g (0.038 mol ) Methyl bromoacetate and heated excluding with further stirring for 5 minutes at 80 ° C. Thereafter, stirring is continued overnight at room temperature. The solid is filtered off and the mother liquor is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified on a silica gel column using methylene chloride as eluent.
Yield: 7.9 g of amorphous solid (72.9% of theory).

b) 4-Methoxycarbonylmethyloxyphenylacetic acid

7,8 g (0,025 Mol) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenylessigsäure benzylester werden in 150 ml Methanol in Gegenwart von 8 g Palladiumhydroxid auf Kohle bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöpfend hydriert. Nach Entfer nen des Katalysators wird die Mutterlauge unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 4,7 g harziges Rohprodukt (84,5% der Theorie). 7.8 g (0.025 mol) of 4-methoxycarbonylmethyloxy-phenylacetic acid benzyl ester are exhaustively hydrogenated in 150 ml of methanol in the presence of 8 g of palladium hydroxide on carbon at room temperature and under a hydrogen pressure of 50 psi. After removing the catalyst, the mother liquor is concentrated to dryness under reduced pressure.
Yield: 4.7 g of resinous crude product (84.5% of theory).

Example XXIX 3 - [[4-methoxycarbonylmethyl) -piperidinyl] propionic acid hydrochloride chloride a) 3 - [[4-methoxycarbonylmethyl) piperidinyl] propionic acid butyl ester

Hergestellt aus 4-Piperidinyl-essigsäuremethylester-hydrochlo rid, Acrylsäure-tert.butylester und Triton B analog Beispiel 7.Made from 4-piperidinyl-acetic acid methyl ester-hydrochlo chloride, tert-butyl acrylate and Triton B analogously to Example 7.

b) 3 - [[4-methoxycarbonylmethyl) piperidinyl] propionic acid hydrochloride

Hergestellt aus 3-[(4-Methoxycarbonylmethyl)-piperidinyl]pro pionsäure-tert.butylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel XXIIIb.Prepared from 3 - [(4-methoxycarbonylmethyl) piperidinyl] pro pionsäure-tert.butylester and 50% trifluoroacetic acid in Methylene chloride analogously to Example XXIIIb.

Example XXX 3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionic acid a) Ethyl 3- [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-ylipropionate

Hergestellt aus (4-Pyridyl)-piperazin und Acrylsäureethylester analog Beispiel 7.
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared from (4-pyridyl) piperazine and ethyl acrylate analogously to Example 7.
R _f value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

b) 3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionic acid

Hergestellt aus Verbindung des Beispiels XXXa durch Hydrolyse in Gegenwart von Chlorwasserstoff/Wasser = 1 : 1 analog Beispiel 5.
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,25) Prepared from compound of Example XXXa by hydrolysis in the presence of hydrogen chloride / water = 1: 1 analogously to Example 5.
R _f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.25)

Example XXXI 4 - ((4-pyridyl) piperazin-1-yl) oxalic acid a) 4 - ((4-pyridyl) piperazin-1-yl) oxalic acid methyl ester

Hergestellt aus äquimolaren Mengen 4-(4-Pyridyl)-piperazin, Triethylamin und Oxalsäuremethylesterchlorid in Tetrahydrofu ran.Prepared from equimolar amounts of 4- (4-pyridyl) piperazine, Triethylamine and oxalic acid methyl ester chloride in tetrahydrofu ran.

b) 4 - ((4-pyridyl) -piperazin-1-yl) oxalic acid

Hergestellt aus 4-((4-Pyridyl)-piperazin-1-yl)oxalsäuremethyl ester durch Hydrolyse mit einer äquimolaren Menge wäßriger 1N Natronlauge in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur. Prepared from 4 - ((4-pyridyl) piperazin-1-yl) oxalic acid methyl ester by hydrolysis with an equimolar amount of aqueous 1N Sodium hydroxide in tetrahydrofuran at room temperature.

Herstellung der Endprodukte:Production of final products:

example 1 [4-trans- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] amino] cyclohexane-methylester

Zu einer Lösung von 1,2 g (0,0051 Mol) 3-[4-(4-Pyridyl)-pipera zin-1-yl]propionsäure in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man unter Rühren und bei Raumtemperatur 1,8 g (0,0056 Mol) 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor borat, 0,8 g (0,0056 Mol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol, 1 g (0,0051 Mol) p-trans-Amino-cyclohexylcarbonsäure-methylester hydrochlorid und 1 g (0,01 Mol) N-Methyl-morpholin und rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockene ein. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Elu tionsmittel: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 20 : 1 : 0,25).
Ausbeute: 1,1 g (57,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 162-164°C
R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,25)To a solution of 1.2 g (0.0051 mol) of 3- [4- (4-pyridyl) -pipera-zin-1-yl] propionic acid in 100 ml of dry dimethylformamide is added with stirring and at room temperature 1.8 g ( 0.0056 mol) of 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 0.8 g (0.0056 mol) of 1-hydroxy-1H-benzotriazole, 1 g (0.0051 mol) p-trans-amino-cyclohexylcarboxylic acid methyl ester hydrochloride and 1 g (0.01 mol) of N-methyl-morpholine and stirred for 24 hours at room temperature on. Then concentrated to dryness under vacuum. The remaining residue is purified by chromatography on silica gel (elu tion medium: methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 20: 1: 0.25).
Yield: 1.1 g (57.6% of theory),
Melting point: 162-164 ° C
R _f value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.25)

Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen hergestellt wer den:Analogously to Example 1, the following compounds can be produced the:

(1) N- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] -3- (4-pipe ridinyl) propionic acid methylester dihydrochloride

Hergestellt aus 3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionsäure und 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure-methylester.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 388
R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2) Prepared from 3- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] propionic acid and 3- (4-piperidinyl) -propionic acid methyl ester.
Amorphous solid.
Mass spectrum: M⁺ = 388
R _f value: 0.70 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)

(2) N- [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] butyryl] -4-piperidinyl acetic acid methylester dihydrochloride

hergestellt aus 4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]buttersäure- dihydrochlorid und 4-Piperidinylessigsäure-methylester-hydro chlorid.
Amorph.
Massenspektrum: M⁺ = 388
R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)prepared from 4- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] butyric acid dihydrochloride and 4-piperidinylacetic acid methyl ester hydrochloride.
Amorphous.
Mass spectrum: M⁺ = 388
R _f value: 0.70 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)

(3) [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] butyrylamino] cyclo hexane carboxylic acid-methylester dihydrochloride

Hergestellt aus 4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]buttersäure- dihydrochlorid und p-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-methyl ester-hydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 388
R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from 4- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] butyric acid dihydrochloride and p-trans-amino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride.
Mass spectrum: M⁺ = 388
R _f value: 0.70 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)

(4) N- [5- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] valeryl] -4-piperidinyl acetic acid methylester dihydrochloride

Hergestellt aus 5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valeriansäure- dihydrochlorid und 4-Piperidinylessigsäure-methylester-hydro chlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 402
R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from 5- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] valeric acid dihydrochloride and 4-piperidinylacetic acid methyl ester hydrochloride.
Amorphous solid.
Mass spectrum: M⁺ = 402
R _f value: 0.75 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)

(5) [4-trans- [5- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] valerylamino] cyclo hexane carboxylic acid-methylester dihydrochloride

Hergestellt aus 5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valeriansäure- dihydrochlorid und p-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-methyl ester-hydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 402
R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from 5- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] valeric acid dihydrochloride and p-trans-amino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride.
Amorphous solid.
Mass spectrum: M⁺ = 402
R _f value: 0.75 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)

(6) [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] malonylamino] cyclo hexylcarbonsäure-methylester hydrochloride

Hergestellt aus 4-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonsäure-hydro chlorid und p-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-ethylester.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 402
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)Prepared from 4 - [(4-pyridyl) piperazin-1-yl] malonic acid hydrochloride and p-trans-amino-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester.
Amorphous solid.
Mass spectrum: M⁺ = 402
R _f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)

(7) [N- [4- (4-Pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] piperazine acetic acid acid methylester trihydrochloride

Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure und Piperazinoessigsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 122-123°C
Massenspektrum: M⁺ = 361
R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)Prepared from [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetic acid and piperazinoacetic acid methyl ester dihydrochloride.
Melting point: 122-123 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 361
R _f value: 0.42 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)

(8) [4-trans - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] amino] cyclo hexane carboxylic acid-methylester dihydrochloride

Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure und 4-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 310-313°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared from [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] acetic acid and methyl 4-trans-amino-cyclohexanecarboxylate hydrochloride.
Melting point: 310-313 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 360
R _f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

(9) 1 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] - [(piperidine) 4-yl) carbonyl] glycine methylester hydrochloride

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]pi perazin-4-carbonsäure und Glycin-methylester-hydrochlorid. Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] pi perazine-4-carboxylic acid and glycine methyl ester hydrochloride.

(10) N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] -4- (4-piperidi nyl) -butyric acid methylester dihydrochloride

Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure und 4-(4-Piperidinyl)-buttersäure-methylester.
Schaum
Massenspektrum: M⁺ = 388
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared from [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetic acid and 4- (4-piperidinyl) butyric acid methyl ester.
foam
Mass spectrum: M⁺ = 388
R _f value: 0.48 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

(11) [4-trans - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] methyl amino] cyclohexanecarboxylic-methylester dihydrochloride

Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-essigsäure und 4-trans-Methylamino-cyclohexancarbonsäure-methylester-hydro chlorid.Prepared from [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] acetic acid and 4-trans-methylamino-cyclohexanecarboxylic acid-methylester hydrochloride chloride.

(12) N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylethyl] -4- (Pipe ridinylessigsäuremethylester) hydrochloride

Hergestellt aus 1-(4-Pyridyl)-piperazin und 3-[(4-Methoxycar bonylmethyl)-piperidinyl]propionsäure-hydrochlorid.
R_f-Wert: 0,21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 374Prepared from 1- (4-pyridyl) piperazine and 3 - [(4-methoxycarbonylmethyl) piperidinyl] propionic acid hydrochloride.
R _f value: 0.21 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)
Mass spectrum: M⁺ = 374

(13) N - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] -malonyl] -4- (piperidi nylessigsäuremethylester) hydrochloride

Hergestellt aus 4-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-malonsäure und 4-Piperidinylessigsäuremethylester-hydrochlorid.
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 394Prepared from 4 - [(4-pyridyl) -piperazin-1-yl] -malonic acid and 4-piperidinylacetic acid methyl ester hydrochloride.
R _f value: 0.48 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)
Mass spectrum: M⁺ = 394

(14) [4-trans - [(4-pyridyl) piperazin-1-yl] oxalylamino] cyclo hexancarbonsäuremethylester

Hergestellt aus 4-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]oxalsäure und trans-4-Aminocyclohexancarbonsäuremethylester-hydrochlorid. Prepared from 4 - [(4-pyridyl) piperazin-1-yl] oxalic acid and trans-4-Aminocyclohexancarbonsäuremethylester hydrochloride.

(15) N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] oxalyl] -4- [piperidi nylessigsäuremethylester

Hergestellt aus 4-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]oxalsäure und 4-Piperidinylessigsäuremethylester-hydrochlorid.Prepared from 4 - [(4-pyridyl) piperazin-1-yl] oxalic acid and 4-Piperidinylessigsäuremethylester hydrochloride.

(16) N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] ethylcarbonyl] -4- [pi peridinylessigsäuremethylester hydrochloride

Hergestellt aus 3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionsäure und 4-Piperidinylessigsäuremethylester-hydrochlorid.
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 374Prepared from 3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionic acid and methyl 4-piperidinylacetate hydrochloride.
R _f value: 0.38 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)
Mass spectrum: M⁺ = 374

Example 2 N- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] -4-piperidinyles sigsäure-methylester dihydrochloride

Zu einer Lösung von 0,3 g (0,0013 Mol) 3-[4-(4-Pyridyl)-pipera zin-1-yl]propionsäure in 30 ml trocknem Dimethylformamid gibt man unter Rühren und bei Raumtemperatur 0,26 g (0,0013 Mol) N,N′-Dicyclohexyl-carbodiimid, 0,2 g (0,0013 Mol) 1-Hydroxy-1H- benzotriazol und 0,25 g (0,0013 Mol) 4-Piperidino-essigsäure methylester und rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über Kie selgel gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid, das 6%, 8% und 10% Methanol enthält). Der nach dem Eindampfen verbleiben de Rückstand wird in Methanol gelöst. Diese Lösung wird mit ätherischer Salzsäure bis pH 3 angesäuert und unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 0,6 g (37,7% der Theorie), amorpher Festkörper
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1) To a solution of 0.3 g (0.0013 mol) of 3- [4- (4-pyridyl) piperazine-1-yl] propionic acid in 30 ml of dry dimethylformamide is added with stirring and at room temperature 0.26 g ( 0.0013 mol) of N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide, 0.2 g (0.0013 mol) of 1-hydroxy-1H-benzotriazole and 0.25 g (0.0013 mol) of 4-piperidino-acetic acid methyl ester and stirred continue for 24 hours at room temperature. Then concentrated to dryness under vacuum. The remaining residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: methylene chloride containing 6%, 8% and 10% methanol). The residue remaining after evaporation is dissolved in methanol. This solution is acidified to pH 3 with ethereal hydrochloric acid and concentrated to dryness under vacuum.
Yield: 0.6 g (37.7% of theory), amorphous solid
R _f value: 0.48 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

Example 3 [4- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] amino] phenyl- methyl acetate dihydrochloride

Man läßt eine Lösung von 3,1 g (0,01 Mol) 3-[4-(4-Pyridyl)-pi perazin-1-yl]propionsäure, 1,8 g (0,011 Mol) N,N′-Carbonyldi imidazol, 3 g (0,03 Mol) N-Methyl-morpholin und 2 g (0,01 Mol) 4-Aminophenylessigsäure-methylester in 200 ml trockenem Dime thylformamid über Nacht bei Raumtemperatur stehen und engt an schließend unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rück stand wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1). Nach Eindampfen der Eluate wird der verbleibende Rückstand in Methanol gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 3 angesäuert. Man engt erneut unter Vakuum zur Trockne ein und erhält einen amorphen farblosen Festkörper.
Ausbeute: 1,0 g (22% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 382
R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)A solution of 3.1 g (0.01 mol) of 3- [4- (4-pyridyl) -pi-perazin-1-yl] -propionic acid, 1.8 g (0.011 mol) of N, N'-carbonyldiimidazole is left , 3 g (0.03 mol) of N-methyl-morpholine and 2 g (0.01 mol) of methyl 4-aminophenylacetate in 200 ml of dry dimethyl formamide overnight at room temperature and concentrated to closing under vacuum to dryness. The remaining residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1). After evaporating the eluates, the remaining residue is dissolved in methanol and acidified to pH 3 with ethereal hydrochloric acid. The mixture is again evaporated to dryness in vacuo to give an amorphous colorless solid.
Yield: 1.0 g (22% of theory),
Mass spectrum: M⁺ = 382
R _f value: 0.75 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)

Example 4 3- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] cyclo hexylpropionsäure-methylester

Zu einer Lösung von 1,2 g (0,007 Mol) N,N′-Carbonyldiimidazol und 0,6 g (0,0092 Mol) Imidazol in 50 ml trockenem Tetrahydro furan gibt man bei 0°C unter Rühren eine Suspension von 1,4 g (0,0061 Mol) p-trans-Amino-cyclohexylpropionsäure-methylester und anschließend 0,8 g (0,0061 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin. Nach beendeter Zugabe wird während einer halben Stunde bei +5°C gerührt und dann eine Lösung von 1 g (0,0061 Mol) 4-Pyridylpi perazin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach be endeter Zugabe rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lö sung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der verblei bende Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die ereinigten Essigester-Phasen werden getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kie selgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Metha nol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).
Ausbeute: 0,5 g (21,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 64-66°C
Massenspektrum: M⁺ = 374
R_f-Wert: 0,7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)To a solution of 1.2 g (0.007 mol) of N, N'-carbonyldiimidazole and 0.6 g (0.0092 mol) of imidazole in 50 ml of dry tetrahydrofuran is added at 0 ° C with stirring, a suspension of 1.4 g (0.0061 mol) of p-trans-amino-cyclohexylpropionic acid methyl ester and then 0.8 g (0.0061 mol) of N-ethyl-diisopropylamine. After completion of the addition is stirred for half an hour at + 5 ° C and then added dropwise a solution of 1 g (0.0061 mol) of 4-Pyridylpi perazine in 30 ml of dry tetrahydrofuran. After completion of the addition, the mixture is stirred overnight at room temperature. The solution is concentrated to dryness under vacuum and the remaining residue is partitioned between ethyl acetate and water. The purified ethyl acetate phases are dried and evaporated. The residue is purified by chromatography on a silica gel column (eluent: methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1).
Yield: 0.5 g (21.8% of theory),
Melting point: 64-66 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 374
R _f value: 0.7 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)

Analog Beispiel 4 können folgende Verbindungen hergestellt wer den:Analogously to Example 4, the following compounds can be made the:

(1) 4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidino acetic acid methylester

Hergestellt aus 4-Pyridyl-piperazin, 4-Amino-piperidinoessig säure-methylester, Imidazol und N,N′-Carbonyldiimidazol.
Schmelzpunkt 143-144°C
Massenspektrum: M⁺ = 361
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)Prepared from 4-pyridyl-piperazine, 4-amino-piperidinoacetic acid methyl ester, imidazole and N, N'-carbonyldiimidazole.
Melting point 143-144 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 361
R _f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)

(2) [3 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] phenoxy] acetic acid methylester

Hergestellt aus 1-(4-Pyridyl)-piperazin und 3-Methoxycarbonyl methyloxy-anilin mit 1,1′-Carbonyldi-(1,2,4-triazol).
Schmelzpunkt: 180-182°C
Massenspektrum: M⁺ = 370
R_f-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1) Prepared from 1- (4-pyridyl) piperazine and 3-methoxycarbonylmethyloxyaniline with 1,1'-carbonyldi (1,2,4-triazole).
Melting point: 180-182 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 370
R _f value: 0.37 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 9: 1: 0.1)

Example 5 [4-trans- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] amino] -cy clohexancarbonsäure dihydrochloride

Eine Lösung von 0,4 g (0,0011 Mol) [4-trans-[3-[4-(4-Pyridyl)- piperazin-1-yl]propionyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methyl ester in 40 ml halbkonzentrierter Salzsäure wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Vakuum zur Trock ne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton ver rieben, der Festkörper abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0,35 g (90,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 252-254°C
R_f-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,25)A solution of 0.4 g (0.0011 mol) of methyl [4-trans- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] amino] cyclohexanecarboxylate in 40 ml of half-concentrated hydrochloric acid Stirred overnight at room temperature and then concentrated under vacuum to dry ne. The remaining residue is rubbed with acetone ver, the solid filtered off, washed with acetone and dried.
Yield: 0.35 g (90.9% of theory),
Melting point: 252-254 ° C
R _f value: 0.24 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.25)

Analog Beispiel 5 können folgende Verbindungen hergestellt wer den:Analogously to Example 5, the following compounds can be made the:

(1) N- [3- [4- (4-Pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] -4-piperidi nyl-acetic acid dihydrochloride

Hergestellt aus N-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazino]propionyl]-4-pi peridinylessigsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 218-220°C
R_f-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)Prepared from N- [3- [4- (4-pyridyl) -piperazino] propionyl] -4-pi peridinylacetic acid methyl ester dihydrochloride.
Melting point: 218-220 ° C
R _f value: 0.27 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

(2) N- [3- [4- (4-Pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] -3- (4-piper dinyl) propionic acid

Hergestellt aus N-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]- 3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-dihydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 374
R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2) Prepared from N- [3- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] propionyl] -3- (4-piperidinyl) -propionic acid methyl ester dihydrochloride.
Amorphous solid.
Mass spectrum: M⁺ = 374
R _f value: 0.22 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)

(3) N- [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] butyryl] -4-piperidinyl acetic acid dihydrochloride

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-butyryl]- 4-piperidinylessigsäure-methylester-dihydrochlorid:
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 375
R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from N- [4- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] -butyryl] -4-piperidinylacetic acid methyl ester dihydrochloride:
Amorphous solid.
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 375
R _f value: 0.13 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)

(4) [4-trans- [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] butyryl] amino] cyclohexane dihydrochloride

Hergestellt aus [4-trans-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl] butyryl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 375
R_f-Wert: 0719 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from [4-trans- [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] butyryl] amino] cyclohexanecarboxylic acid methyl ester dihydrochloride.
Amorphous solid.
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 375
R _f value: 0719 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)

(5) [4-trans- [5- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] valeryl] amino] cyclohexane dihydrochloride

Hergestellt aus [4-trans-[5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-va leryl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 388
R_f-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from [4-trans- [5- (4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] -va-leryl] -amino] -cyclohexanecarboxylic acid methyl ester dihydrochloride.
Mass spectrum: M⁺ = 388
R _f value: 0.18 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 4: 1: 0.2)

(6) 3- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] cyclohexylpropionic hydrochloride

Hergestellt aus 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-car bonylamino]cyclohexylpropionsäure-methylester.
Schmelzpunkt 140-142°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2) Prepared from methyl 3- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] -carbonylamino] cyclohexylpropionate.
Melting point 140-142 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 360
R _f value: 0.10 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)

(7) [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] malonylamino] cyclo hexylcarbonsäure hydrochloride

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonyl amino]cyclohexylcarbonsäure-ethylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 203-205°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)Prepared from [4-trans- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] malonylamino] cyclohexylcarboxylic acid ethyl ester hydrochloride.
Melting point: 203-205 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 360
R _f value: 0.10 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)

(8) 3- [4- [4- (4-Pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidi nopropionsäure dihydrochloride

Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl amino]piperidinopropionsäure-methylester.
Schmelzpunkt: 235-236°C
Massenspektrum: M⁺ = 361
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from methyl 3- [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidinopropionate.
Melting point: 235-236 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 361
R _f value: 0.11 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)

(9) [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidino acetic acid

Hergestellt aus [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]piperidinoessigsäure-methylester.
Schmelzpunkt: 210-212°C
Massenspektrum: M⁺ = 347
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidinoacetic acid methyl ester.
Melting point: 210-212 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 347
R _f value: 0.10 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)

(10) N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] -3- (4-piperi dinyl) propionic acid hydrochloride

Hergestellt aus N-[[4-(Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- 3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 171-178°C
R_f-Wert: 0,47 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/Natrium chlorid-Lösung (5%ig) = 6 : 4) Prepared from N - [[4- (pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] -3- (4-piperidinyl) -propionic acid methyl ester hydrochloride.
Melting point: 171-178 ° C
R _f value: 0.47 (reversed phase plate RP18; methanol / sodium chloride solution (5%) = 6: 4)

(11) N- [4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] - β-alanine dihydrochloride

Hergestellt aus N-[4-[[4-(Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-pi peridinyl]-β-alanin-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 234-237°C
R_f-Wert: 0,75 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)Prepared from N- [4 - [[4- (pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] -pi peridinyl] -β-alanine methyl ester dihydrochloride.
Melting point: 234-237 ° C
R _f value: 0.75 (reversed phase plate RP18, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)

(12) N-methyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] pi piperidinyl] -β-alanine dihydrochloride

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester.Prepared from N-methyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] -β-alanine-methylester.

(13) N-acetyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] pi piperidinyl] -β-alanine hydrochloride

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester-hydrochlorid.Prepared from N-acetyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] -β-alanine methylester hydrochloride.

(14) N- [4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] glycine dihydrochloride

Hergestellt aus N-[4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl] piperidinyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.Prepared from N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] glycine methylester dihydrochloride.

(15) N-methyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] pi piperidinyl] glycine dihydrochloride

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.Prepared from N-methyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] glycine methylester dihydrochloride.

(16) N-acetyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] pi piperidinyl] glycine hydrochloride

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester-hydrochlorid. Prepared from N-acetyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] glycine methylester hydrochloride.

(17) N- (2-phenylethyl) -N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] -β-alanine dihydrochloride

Hergestellt aus N-(2-Phenylethyl)-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-pipera zin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester.Prepared from N- (2-phenylethyl) -N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -pipera zin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] -β-alanine-methylester.

(18) N - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] -4- (4-piperidi nyl) butyric acid hydrochloride

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]- 4-(4-piperidinyl)-buttersäure-methylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 147-149°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,29 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] - 4- (4-piperidinyl) -butyric acid methyl ester hydrochloride.
Melting point: 147-149 ° C (decomp.)
R _f value: 0.29 (reversed phase plate RP18, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)

(19) N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] piperazinoacetic acid acid trihydrochloride

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]pipera zinoessigsäure-methylester-trihydrochlorid.Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] pipera zinoessigsäure-methylester trihydrochloride.

(20) [4-trans - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] amino] cyclohexane dihydrochloride

Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]ace tyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 298-300°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 346
R_f-Wert: 0,70 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)Prepared from [4-trans - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] acetyl] amino] cyclohexanecarboxylic acid methyl ester dihydrochloride.
Melting point: 298-300 ° C (decomp.)
Mass spectrum: M⁺ = 346
R _f value: 0.70 (reversed phase plate RP18, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)

(21) [3 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] phenoxy] acetic acid hydrochloride

Hergestellt aus [3-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]phenoxy]essigsäure-methylester.
Schmelzpunkt: 225-228°C
Massenspektrum: M⁺ = 356
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25) Prepared from [3 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonylamino] phenoxy] acetic acid methyl ester.
Melting point: 225-228 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 356
R _f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 2: 1: 0.25)

(22) 4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] phenylacetic acid dihydrochloride

Hergestellt aus 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenyl essigsäure-methylester-dihydrochlorid.Prepared from 4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] phenyl acetic acid methylester dihydrochloride.

(23) 3- [4- [4- (4-Pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] phenyl] propionic acid hydrochloride

Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]phenyl]propionsäure-methylester-hydrochlorid.Prepared from 3- [4- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl amino] phenyl] propionic acid methylester hydrochloride.

(24) N- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] cyclohexyl] glycine dihydrochloride

Hergestellt aus N-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbo nylamino]cyclohexyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.Prepared from N- [4-trans- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbo nylamino] cyclohexyl] glycine methylester dihydrochloride.

(25) N- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino cyclohexyl] sarcosine dihydrochloride

Hergestellt aus N-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-car bonylamino]cyclohexyl]sarkosin-methylester-dihydrochlorid.Prepared from N- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] car carbonylamino] cyclohexyl] sarcosine methylester-dihydrochloride.

(26) N-acetyl-N- [4-trans- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] car bonylaminocyclohexyl] glycine hydrochloride

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-trans-[4-(4-pyridyl)-piperazin- 1-yl]carbonylaminocyclohexyl]glycin-methylester-hydrochlorid.Prepared from N-acetyl-N- [4-trans- [4- (4-pyridyl) -piperazine 1-yl] carbonylaminocyclohexyl] glycine methylester hydrochloride.

(27) N- [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylaminophenyl] glycine hydrochloride

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl aminophenyl]glycin-methylester-hydrochlorid.Prepared from N- [4- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl aminophenyl] glycine methylester hydrochloride.

(28) N- [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylaminophenyl] sarcosine hydrochloride

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl aminophenyl]sarkosin-methylester-hydrochlorid. Prepared from N- [4- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl aminophenyl] sarcosine methylester-hydrochloride.

(29) N-Acetyl-N- [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino phenyl] glycine hydrochloride

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonylaminophenyl]glycin-methylester-hydrochlorid.Prepared from N-acetyl-N- [4- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonylaminophenyl] glycine methylester hydrochloride.

(30) N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] -3- (piperidine) 4-yloxy) propionic acid hydrochloride

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]- 2-(piperidin-4-yloxy)-propionsäure-ethylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt 118-122°C (Zers.)Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] -2- (piperidin-4-yloxy) -propionic acid ethyl ester hydrochloride.
Melting point 118-122 ° C (decomp.)

(31) [4-trans - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] cyclohexyloxy] acetic acid hydrochloride

Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]car bonylamino]cyclohexyloxy]essigsäure-methylester-hydrochlorid.Prepared from [4-trans - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] car carbonylamino] cyclohexyloxy] acetic acid methylester hydrochloride.

(32) N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] - (piperidine) 4-yloxy) acetic acid hydrochloride

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- (piperidin-4-yloxy)-essigsäure-methylester-hydrochlorid.Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] - (Piperidin-4-yloxy) -acetic acid methylester hydrochloride.

(33) N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] (piperidine) 4-yl) carbonyl] glycine hydrochloride

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- (piperidin-4-yl)-carbonyl]glycin-methylester-hydrochlorid.Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] - (Piperidin-4-yl) carbonyl] glycine methylester hydrochloride.

(34) N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] -4- (4-piperidi nyl) butyric acid dihydrochloride

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl]- 4-(4-piperidinyl)-buttersäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 109-112°C
Massenspektrum: M⁺ = 374
R_f-Wert: 0,60 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4) Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] -4- (4-piperidinyl) -butyric acid methyl ester dihydrochloride.
Melting point: 109-112 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 374
R _f value: 0.60 (reversed phase plate RP18, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)

(35) [4-trans - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] methyl amino] cyclohexanecarboxylic dihydrochloride

Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]ace tyl]methylamino]cyclohexancarbonsäuremethylester-dihydrochlo rid.Prepared from [4-trans - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] ace tyl] methylamino] cyclohexanecarboxylate-dihydrochlo rid.

(36) [4-trans- [2S- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] -propionyl] amino] cyclohexane carboxylic acid dihydrochloride

Hergestellt aus [4-trans-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl] propionyl]amino]cyclohexancarbonsäuremethylester-dihydrochlo rid.Prepared from [4-trans- [2S- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] propionyl] amino] cyclohexanecarboxylate-dihydrochlo rid.

(37) [4-trans- [2S- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] - (3- (4-meth oxyphenyl) propionyl)] amino] cyclohexanecarboxylic acid-dihydro chloride

Hergestellt aus [4-trans-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]- (3-(4-methoxyphenyl)-propionyl)]amino]cyclohexancarbonsäure- methylester-dihydrochlorid.Prepared from [4-trans- [2S- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] - (3- (4-methoxyphenyl) propionyl)] amino] cyclohexane carboxylic acid methylester dihydrochloride.

(38) N- [2S- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] -propionyl] -piperidine 4-yloxy) -acetic acid dihydrochloride

Hergestellt aus N-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propio nyl]-(piperidin-4-yloxy)-essigsäuremethylester-dihydrochlorid.Prepared from N- [2S- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] propio nyl] - (piperidin-4-yloxy) acetate dihydrochloride.

(39) N- [2S- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] - (3- (4-methoxyphene yl) -propionyl)] piperidin-4-yloxy) -acetic acid dihydrochloride

Hergestellt aus N-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]- (3-(4-methoxyphenyl)-propionyl)]-(piperidin-4-yloxy)-essig säure-methylester-dihydrochlorid.Prepared from N- [2S- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] - (3- (4-methoxyphenyl) propionyl)] - (piperidin-4-yloxy) vinegar acid methylester dihydrochloride.

(40) N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylethyl] -4- (Pipe ridinylessigsäure) hydrochloride

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl ethyl]-4-(piperidinylessigsäuremethylester)-hydrochlorid.
R_f-Wert: 0,095 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 361Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl ethyl] -4- (piperidinyl acetic acid, methyl ester) hydrochloride.
R _f value: 0.095 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 2: 1: 0.25)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 361

(41) N - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] ethylcarbonyl] -4- (Pipe ridinylessigsäure) hydrochloride

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]ethylcarbo nyl]-4-(piperidinylessigsäuremethylester)-hydrochlorid.
R_f-Wert: 0,5 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige = NaCl Lösung = 3 : 2)
Massenspektrum: M⁺ = 360Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] ethylcarbonyl] -4- (piperidinylacetic acid, methyl ester) hydrochloride.
R _f value: 0.5 (reversed phase plate RP18, methanol / 5% = NaCl solution = 3: 2)
Mass spectrum: M⁺ = 360

(42) N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] malonyl] -4- (piperidi nylessigsäure) hydrochloride

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonyl]- 4-(piperidinylessigsäuremethylester)-hydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 374Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] malonyl] -4- (piperidinylacetic acid, methyl ester) hydrochloride.
Mass spectrum: M⁺ = 374

(43) [4-trans - [(4-pyridyl) piperazin-1-yl] oxalylamino] cyclo hexane carboxylic acid hydrochloride

Hergestellt aus [4-trans-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]oxalyl amino]cyclohexancarbonsäuremethylester und äquimolaren Mengen Natriumhydroxid.Prepared from [4-trans - [(4-pyridyl) piperazin-1-yl] oxalyl amino] cyclohexanecarboxylic acid methyl ester and equimolar amounts Sodium hydroxide.

(44) N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] oxalyl] -4- (piperidinyl acetic acid)

Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-oxalyl]- 4-(piperidinylessigsäuremethylester) und äquimolaren Mengen Natriumhydroxid.Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] oxalyl] - 4- (piperidinylacetic acid methyl ester) and equimolar amounts Sodium hydroxide.

Example 6 4- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionylamino] phenylacetic acid

Man versetzt eine Lösung von 0,6 g (0,0013 Mol) 4-[3-[4-(4-Py ridyl)-piperazin-1-yl]propionylamino]phenylessigsäuremethyl ester-dihydrochlorid in 10 ml Tetrahydrofuran mit 10 ml 1n Na tronlauge und rührt über Nacht. Anschließend neutralisiert man mit 2n Salzsäure und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird zweimal mit absolutem Ethanol ex trahiert. Die vereinigten Ethanol-Extrakte werden unter Vakuum zur Trockene eingeengt. Den Rückstand extrahiert man mit Methy lenchlorid/Methanol = 1 : 1, engt die vereinigten Extrakte zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Ether. Der ausge schiedene amorphe Festkörper wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0,46 g (94,8% der Theorie),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 369
R_f-Wert: 0,68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,2)A solution of 0.6 g (0.0013 mol) of 4- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionylamino] phenylacetic acid methyl ester dihydrochloride in 10 ml of tetrahydrofuran is added with 10 ml of 1N Na trona lye and stir overnight. Then it is neutralized with 2N hydrochloric acid and concentrated under vacuum to dryness. The remaining residue is extracted twice with absolute ethanol. The combined ethanol extracts are concentrated to dryness under vacuum. The residue is extracted with methylene chloride / methanol = 1: 1, the combined extracts are concentrated to dryness and the residue is triturated with ether. The differentiated amorphous solid is sucked off and dried.
Yield: 0.46 g (94.8% of theory),
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 369
R _f value: 0.68 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 2: 1: 0.2)

Analog Beispiel 6 wird folgende Verbindung hergestellt:The following compound is prepared analogously to Example 6:

(1) N- [5- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] valeryl] -4-piperidinyl acetic acid

Hergestellt aus N-[5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-valeryl]- 4-piperidinylessigsäure-methylester und 1n Natronlauge.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 388
R_f-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from N- [5- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] valeryl] -4-piperidinylacetic acid methyl ester and 1N sodium hydroxide.
Amorphous solid.
Mass spectrum: M⁺ = 388
R _f value: 0.28 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)

Example 7 3- [4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidino] propionic acid methylester

Zu einer Lösung von 2 g (0,0069 Mol) 4-[[4-(4-Pyridyl)-pipera zin-1-yl]carbonylamino]piperidin in 30 ml Methanol gibt man 0,6 g (0,0069 Mol) Acrylsäuremethylester (0,7 ml) und läßt 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand über eine Kieselgelsäule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 5 : 0,05 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1,5 g (77,1% der Theorie),
Farbloser Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 375
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)To a solution of 2 g (0.0069 mol) of 4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidine in 30 ml of methanol is added 0.6 g (0.0069 mol) Methyl acrylate (0.7 ml) and allowed to stand for 4 hours at room temperature. Then concentrated to dryness under vacuum and the residue is purified on a silica gel column, with methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 9: 5: 0.05 is used as eluent.
Yield: 1.5 g (77.1% of theory),
Colorless solid.
Mass spectrum: M⁺ = 375
R _f value: 0.38 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)

Analog Beispiel 7 wird folgende Verbindung hergestellt:Analogously to Example 7, the following compound is prepared:

(1) 4 - [[4- (4-Pyridyl) piperazin-1-yl] ethylcarbonyl] phenoxy acetic acid methylester hydrochloride

Hergestellt aus 1-(4-Pyridyl)-piperazin und 4-Acryloyl-phen oxyessigsäuremethylester.Prepared from 1- (4-pyridyl) piperazine and 4-acryloyl-phen oxyacetic acid.

Example 8 N- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] -3- (4-piperidinyl) - propionate hydrochloride

Ein Gemisch von 9 g (0,0134 Mol) 4-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)- 3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester, 2,2 g (0,0134 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin und N-Ethyl-diisopropylamin wird 4 Stunden lang auf 140°C erhitzt und nach dem Abkühlen mit Ether verrieben und abdekantiert. Der Festkörper wird zwischen Essig ester und Wasser verteilt, die organische Phase mit 1n Natron lauge und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und un ter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid mit 2,5, 3 und 5% Methanol als Elutionsmittel dient. Der gelbe Rückstand wird in Ether gelöst. Diese Lösung wird mit etherischer Salzsäure angesäuert. Der ausgeschiedene Festkörper wird abgesaugt.
Ausbeute: 1,5 g (28,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: <320°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
R_f-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) A mixture of 9 g (0.0134 mol) of 4- (4-nitrophenyloxycarbonyl) -3- (4-piperidinyl) -propionic acid methyl ester, 2.2 g (0.0134 mol) of 1- (4-pyridyl) -piperazine and N-ethyl-diisopropylamine is heated for 4 hours at 140 ° C and triturated after cooling with ether and decanted. The solid is distributed between ethyl acetate and water, the organic phase with 1N sodium hydroxide solution and then washed with water, dried and concentrated under vacuum to dryness. The residue is purified on a silica gel column using methylene chloride with 2.5, 3 and 5% methanol as eluant. The yellow residue is dissolved in ether. This solution is acidified with ethereal hydrochloric acid. The precipitated solid is sucked off.
Yield: 1.5 g (28.2% of theory),
Melting point: <320 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 360
R _f value: 0.57 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Analog Beispiel 8 können folgende Verbindungen hergestellt wer den:Analogously to Example 8, the following compounds can be made who the:

(1) N-methyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] pi piperidinyl] -β-alanine

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-pi peridinyl]-β-alanin-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.Made of N-methyl-N- [4- [1- (4-nitrophenyloxycarbonyl) -pi peridinyl] -β-alanine methyl ester and 1- (4-pyridyl) piperazine.

(2) N-acetyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] pi piperidinyl] -β-alanine methylester

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[l-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-pi peridinyl]]-β-alanin-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.Made from N-acetyl-N- [4- [1- (4-nitrophenyloxycarbonyl) -pi peridinyl]] - β-alanine methyl ester and 1- (4-pyridyl) piperazine.

(3) N-methyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] - piperidinyl] glycine methylester dihydrochloride

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-pi peridinyl]]glycin-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.Made of N-methyl-N- [4- [1- (4-nitrophenyloxycarbonyl) -pi peridinyl]] glycine methyl ester and 1- (4-pyridyl) piperazine.

(4) N-acetyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] - piperidinyl] glycine methylester

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-pi peridinyl]]glycin-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.Made from N-acetyl-N- [4- [1- (4-nitrophenyloxycarbonyl) -pi peridinyl]] glycine methyl ester and 1- (4-pyridyl) piperazine.

(5) N- (2-phenylethyl) -N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] -β-alanine methylester

Hergestellt aus N-(2-Phenylethyl)-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxy carbonyl)-piperidinyl]]-β-alanin-methylester und 1-(4-Pyridyl)- piperazin.Prepared from N- (2-phenylethyl) -N- [4- [1- (4-nitrophenyloxy carbonyl) piperidinyl]] - β-alanine methyl ester and 1- (4-pyridyl) - piperazine.

(6) N - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] -4- (4-piper dinyl) -butyric acid methylester hydrochloride

Hergestellt aus N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-4-(4-piperidinyl) buttersäure-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.
Schmelzpunkt: 112-115°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) Prepared from methyl N- (4-nitrophenyloxycarbonyl) -4- (4-piperidinyl) butyrate and 1- (4-pyridyl) piperazine.
Melting point: 112-115 ° C (decomp.)
R _f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

(7) [3 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] phenyl] - propionic acid hydrochloride

Hergestellt aus 3-[4-[4-Nitrophenyloxycarbonylamino]phenyl]- propionsäure-methylester, 1-(4-Pyridyl)-piperazin und Triethylamin.Prepared from 3- [4- [4-nitrophenyloxycarbonylamino] phenyl] - propionic acid methyl ester, 1- (4-pyridyl) piperazine and Triethylamine.

(8) N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] -3- (piperidine) 4-yloxy) -propionic acid ethyl ester hydrochloride

Hergestellt aus N-(4-Nitro-phenyloxycarbonyl)-(3-piperidin- 4-yloxy)-propionsäure-ethylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.
Schmelzpunkt: 105-106°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 390
R_f-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared from N- (4-nitro-phenyloxycarbonyl) - (3-piperidin-4-yloxy) -propionic acid ethyl ester and 1- (4-pyridyl) -piperazine.
Melting point: 105-106 ° C (decomp.)
Mass spectrum: M⁺ = 390
R _f value: 0.18 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Example 9 N- [4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] - β-alanine-methylester dihydrochloride

Zu einer Lösung von 1,6 g (0,0034 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl- N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β- alanin-methylester in 20 ml Methylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren 10 ml Trifluoressigsäure und läßt 3 Stunden stehen. Anschließend engt man unter Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Aceton und engt wieder zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit etherischer Salzsäure angesäuert und erneut unter Vakuum zur Trockne einge engt. Der feste verbleibende Rückstand wird mit Aceton verrie ben. Der Festkörper wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1,37 g (90,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 204-207°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)To a solution of 1.6 g (0.0034 mol) of N-tert-butyloxycarbonyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] -β-alanine. methyl ester in 20 ml of methylene chloride are added at room temperature and with stirring 10 ml of trifluoroacetic acid and allowed to stand for 3 hours. It is then concentrated under vacuum, the residue is mixed with acetone and concentrated again to dryness. The residue is dissolved in methanol, acidified with ethereal hydrochloric acid and again concentrated to dryness under vacuum. The solid residue remaining is treated with acetone. The solid is filtered off with suction and dried.
Yield: 1.37 g (90.7% of theory),
Melting point: 204-207 ° C (decomp.)
R _f value: 0.16 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Analog Beispiel 9 kann folgende Verbindung hergestellt werden: The following compound can be prepared analogously to Example 9:

(1) N- [4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] glycine methylester dihydrochloride

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)- piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester.Prepared from N-tert-butyloxycarbonyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -] piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] glycine methylester.

Example 10 3- [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidino propionic acid cyclohexyl ester dihydrochloride

Durch Suspension von 300 mg (0,7 mMol) 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-pi perazin-1-yl]carbonylamino]piperidinopropionsäure-dihydrochlo rid in 20 ml Cyclohexanol leitet man während einer halben Stun de einen schwachen Strom von Salzsäuregas. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und erwärmt anschließend noch 2 Stun den lang auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen gießt man auf Ether und saugt den Niederschlag ab.By suspension of 300 mg (0.7 mmol) of 3- [4- [4- (4-pyridyl) -pi perazine-1-yl] carbonylamino] piperidinopropionsäure-dihydrochlo Ride in 20 ml of cyclohexanol for one half hour de a weak stream of hydrochloric acid gas. One leaves overnight stand at room temperature and then heated for 2 more hours the long at reflux temperature. After cooling, pour on ether and sucks off the precipitate.

Analog Beispiel 10 können folgende Verbindungen hergestellt werden:The following compounds can be prepared analogously to Example 10 become:

(1) 3- [4- [4- (4-Pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperi dinopropionsäure isobutyl dihydrochloride

Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]piperidinopropionsäure-dihydrochlorid und Isobutanol.Prepared from 3- [4- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl amino] piperidinopropionic acid dihydrochloride and isobutanol.

(2) [4- [4- (4-Pyridyl) piperazino-1-yl] carbonylamino] piperi dino acid isobutyl ester dihydrochloride

Hergestellt aus [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]piperidinoessigsäure und Isobutanol.Prepared from [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamines no] piperidinoacetic acid and isobutanol.

(3) [4- [4- (4-Pyridyl) piperazino-1-yl] carbonylamino] piperi dino acetic acid cyclohexlester dihydrochloride

Hergestellt aus [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]piperidinoessigsäure und Cyclohexanol. Prepared from [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamines no] piperidinoacetic acid and cyclohexanol.

(4) [4-trans - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] amino] cyclohexancarbonsäurecyclohexylester dihydrochloride

Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]ace tyl]amino]cyclohexancarbonsäure und Cyclohexanol.
R_f-Wert: 0,23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 428Prepared from [4-trans - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] amino] cyclohexanecarboxylic acid and cyclohexanol.
R _f value: 0.23 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)
Mass spectrum: M⁺ = 428

(5) [4-trans - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] amino] cyclohexanecarboxylic acid isobutyl ester dihydrochloride

Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]ace tyl]amino]cyclohexancarbonsäure und Isobutanol.
R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 402Prepared from [4-trans - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] amino] cyclohexanecarboxylic acid and isobutanol.
R _f value: 0.22 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)
Mass spectrum: M⁺ = 402

Example 11 3- [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidino propionic acid pivaloyloxymethyl ester

Eine Mischung aus äquimolaren Teilen 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-pipe razin-1-yl]carbonylamino]piperidinopropionsäure, Pivalinsäure chlormethylester, Kaliumjodid und Kaliumcarbonat wird in Dime thylformamid bei Raumtemperatur während 2 Tagen gerührt. An schließend wird in Wasser gegossen und mit Essigester extra hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gerei nigt.A mixture of equimolar parts of 3- [4- [4- (4-pyridyl) -pipe Razin-1-yl] carbonylamino] piperidinopropionic acid, pivalic acid chloromethyl ester, potassium iodide and potassium carbonate is added in dime Thylformamid stirred at room temperature for 2 days. to closing is poured into water and extra with ethyl acetate hiert. The combined organic phases are dried and concentrated to dryness under vacuum. The remaining residue is gerei by chromatography on a silica gel column nigt.

Analog Beispiel 11 kann folgende Verbindung hergestellt werden: The following compound can be prepared analogously to Example 11:

(1) 3- [4- [4- (4-Pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperi dinopropionsäure- (1-ethyloxy) -carbonyloxyethylester

Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]piperidinopropionsäure und 1-Chlorethyl-ethylcarbonat.Prepared from 3- [4- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl amino] piperidinopropionic acid and 1-chloroethyl ethyl carbonate.

Example 12 4-trans- [2S- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] amino] cyclohexane dihydrochloride

Eine äquimolare Lösung von 4-trans-(L-Alanyl)-amino-cyclo hexancarbonsäuremethylester-trifluoracetat und 4-Pyridyl- N,N-bis-(2-chlorethyl)amin-hydrochlorid wird zusammen mit 8 Mol N-Ethyl-diisopropylamin in Ethanol während 20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend wird die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Der nach Trocknen und Einengen verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt.An equimolar solution of 4-trans- (L-alanyl) -amino-cyclo hexanecarboxylic acid methyl ester trifluoroacetate and 4-pyridyl N, N-bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride is used together with 8 moles of N-ethyl-diisopropylamine in ethanol for 20 hours heated to reflux temperature. Then the solution becomes concentrated under reduced pressure and the residue between Water and ethyl acetate distributed. The after drying and concentration remaining residue is purified by chromatography.

Analog Beispiel 12 werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared analogously to Example 12:

(1) [4-trans- [2S- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] - (3- (4-meth oxyphenyl) propionyl)] amino] cyclohexanecarboxylic acid methyl ester dihydrochloride

Hergestellt aus 4-trans-(O-Methyl-L-tyrosyl)-amino-cyclohexan carbonsäuremethylester-trifluoracetat, 4-Pyridyl-N,N-bis- (2-chlorethyl)amin-hydrochlorid und N-Ethyl-diisopropylamin.Made from 4-trans- (O-methyl-L-tyrosyl) -amino-cyclohexane carboxylic acid methyl ester trifluoroacetate, 4-pyridyl-N, N-bis- (2-chloroethyl) amine hydrochloride and N-ethyl-diisopropylamine.

(2) N- [2S- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] -propionyl] - (piperi din-4-yloxy) -acetic acid methylester dihydrochloride

Hergestellt aus N-(L-Alanyl)-4-piperidinyloxyessigsäuremethyl ester-trifluoracetat, 4-Pyridyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)amin hydrochlorid und N-Ethyl-diisopropylamin. Prepared from N- (L-Alanyl) -4-piperidinyloxyacetic acid methyl ester trifluoroacetate, 4-pyridyl-N, N-bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride and N-ethyldiisopropylamine.

(3) N- [2S- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] - (3- (4-methoxyphenyl) propionyl)] - (piperidin-4-yloxy) -essigsäuremethylester- dihydrochloride

Hergestellt aus N-(O-Methyl-L-tyrosyl)-4-piperidinyloxy essigsäuremethylester-trifluoracetat, 4-Pyridyl-N,N-bis- (2-chlorethyl)amin-hydrochlorid und N-Ethyl-diisopropylamin.Prepared from N- (O-methyl-L-tyrosyl) -4-piperidinyloxy Acetic acid methyl ester trifluoroacetate, 4-pyridyl-N, N-bis- (2-chloroethyl) amine hydrochloride and N-ethyl-diisopropylamine.

Example 13

Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 mlDry ampoule containing 2.5 mg of active ingredient per 1 ml

Zusammensetzung:Composition: Wirkstoffactive substance 2,5 mg2.5 mg Mannitolmannitol 50,0 mg50.0 mg Wasser für Injektionszwecke adWater for injections ad 1,0 ml1.0 ml

manufacturing

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül lung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfer tigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.Active substance and mannitol are dissolved in water. After filling Treatment is freeze-dried. The resolution for the use solution with water for injections.

Example 14

Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 mlDry ampoule containing 35 mg of active ingredient per 2 ml

Zusammensetzung:Composition: Wirkstoffactive substance 35,0 mg35.0 mg Mannitolmannitol 100,0 mg100.0 mg Wasser für Injektionszwecke adWater for injections ad 2,0 ml2.0 ml

manufacturing

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül lung wird gefriergetrocknet.Active substance and mannitol are dissolved in water. After filling Treatment is freeze-dried.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Was ser für Injektionszwecke.The solution for the ready-to-use solution is What for injection.

Example 15

Tablette mit 50 mg WirkstoffTablet with 50 mg active ingredient

Zusammensetzung:Composition: (1) Wirkstoff(1) Active substance 50,0 mg50.0 mg (2) Milchzucker(2) lactose 98,0 mg98.0 mg (3) Maisstärke(3) corn starch 50,0 mg50.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon(4) polyvinylpyrrolidone 15,0 mg15.0 mg (5) Magnesiumstearat(5) magnesium stearate 2,0 mg 2.0 mg 215,0 mg215.0 mg

manufacturing

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.(1), (2) and (3) are mixed and treated with an aqueous solution granulated by (4). The dried granules are added (5) mixed. From this mixture tablets are pressed biplan with double-sided facet and one-sided part notch. Diameter of the tablets: 9 mm.

Example 16

Tablette mit 350 mg WirkstoffTablet with 350 mg active ingredient

Zusammensetzung:Composition: (1) Wirkstoff(1) Active substance 350,0 mg350.0 mg (2) Milchzucker(2) lactose 136,0 mg 136.0 mg (3) Maisstärke(3) corn starch 80,0 mg80.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon(4) polyvinylpyrrolidone 30,0 mg30.0 mg (5) Magnesiumstearat(5) magnesium stearate 4,0 mg 4.0 mg 600,0 mg600.0 mg

manufacturing

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.(1), (2) and (3) are mixed and treated with an aqueous solution granulated by (4). The dried granules are added (5) mixed. From this mixture tablets are pressed biplan with double-sided facet and one-sided part notch. Diameter of the tablets: 12 mm.

Example 17

Kapseln mit 50 mg WirkstoffCapsules with 50 mg active ingredient

Zusammensetzung:Composition: (1) Wirkstoff(1) Active substance 50,0 mg50.0 mg (2) Maisstärke getrocknet(2) dried corn starch 58,0 mg58.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert(3) powdered milk sugar 50,0 mg50.0 mg (5) Magnesiumstearat(5) magnesium stearate 2,0 mg 2.0 mg 160,0 mg160.0 mg

manufacturing

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration becomes the mix from (2) and (4) with intensive mixing.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt. This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 3 bottled.

Example 18

Kapseln mit 350 mg WirkstoffCapsules with 350 mg active ingredient

Zusammensetzung:Composition: (1) Wirkstoff(1) Active substance 350,0 mg350.0 mg (2) Maisstärke getrocknet(2) dried corn starch 46,0 mg46.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert(3) powdered milk sugar 30,0 mg30.0 mg (5) Magnesiumstearat(5) magnesium stearate 4,0 mg 4.0 mg 430,0 mg430.0 mg

manufacturing

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 0 filled.

Claims

1. piperazine derivatives of the general formula in the
with the proviso that when R _{a represents} a 4-pyridyl group, not simultaneously

R _{a is} a pyridyl group,
Y₁ is a -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -SO₂-A₂-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-CO -, -CO-NR₁-A₂-, -CO-NR₁-A₂-CO or -CO-A₂-NR₁-CO group, in which
R₁ represents a hydrogen atom, a C _1-5 alkyl, aryl or aryl C _1-3 alkyl group,
A₁ is optionally substituted by a C _1-5 alkyl, cyclohexyl C _1-3 alkyl, aryl or aryl C _1-3 alkyl group or by an R₁O group, unless they are in the α position to a nitrogen atom, substituted nC _1-5 alkylene group and
A₂ represents an optionally substituted by a C _1-5 alkyl, aryl or aryl-C _1-3 alkyl group nC _1-4 alkylene group,
Y₂ is a phenylene, cyclohexylene or pyridinylene group, a 3-piperidinylene, 4-piperidinylene or 1,4-Piperazinylengrup pe, in each of which one or two be adjacent to a nitrogen atom adjacent methylene groups may be replaced by a carbonyl group, a -NR₁ -B- or -OB-group, wherein the linkage with the Y₁ group takes place via the nitrogen atom of the -NR₁ group or via the oxygen atom of the -OB-group, in which
R₁ as defined above and
B represents a phenylene, cyclohexylene, piperidinylene or pyridinylene group, wherein the linkage of the piperidinylene group takes place respectively via the 3- or 4-position with the radical -NR₁- or with the oxygen atom and in addition to an adjacent to a nitrogen atom methylene group a carbonyl group may be replaced,
Y₃ is a -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH (NHR₂) -CO-, -NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO- or -CO-A₃-CO- group in which
R₁ and A₂ are as defined above,
A₃ is an optionally substituted by a C _1-5 alkyl, aryl or aryl-C _1-3 alkyl group substituted nC _1-3 alkylene group and
R₂ is a hydrogen atom, a C _1-5 alkyl, arylC _1-3 alkyl, aryl, C _1-5 alkoxycarbonyl, C _1-5 alkanoyl, C _1-5 alkylsulfonyl, Aryl-C _1-3 -alkylsulfonyl or arylsulfonyl group, an optionally substituted by an aryl or aryl-C _1-3 alkyl group formyl group and the linking of the -A₂-CO group on the radical A₂₁ of the -NR₂-A₃- CO group via the -NR₂ group and the -O-A₃-CO group via the oxygen atom with the radical Y₂ takes place, but a -NR₂- or -O-A₃-CO group does not react with a nitrogen atom of the radical Y₂ can be linked
and E is a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a phenylalkoxy group in which the alkoxy part may contain 1 to 3 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 3 to 9 carbon atoms, in which the cycloalkyl part having 5 to 8 carbon atoms is additionally represented by one or two Alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms may be substituted, a cycloalkoxy group having 5 to 8 Kohlenstoffato men, in which in the Cycloalkylteil a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by a given if by an alkyl, phenylalkyl or Phenylalkoxycarbo nylgruppe, in which the alkyl and alkoxy moiety may each contain 1 to 3 carbon atoms, or replaced by a Alkanoylgrup pe with 2 to 6 carbon atoms substituted imino group and the cycloalkyl moiety may be additionally tuiert by one or two alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms a cycloalkenyloxy group in which the cycloalkenylte il 4 to 7 carbon atoms, an alkenyloxy, phenylalkenyloxy, alkynyloxy or phenylalkyi nyloxygruppe with the proviso that no binding to the oxygen atom from a carbon atom, which carries a double or triple bond and in which the alkenyl and Alkynyl moiety each containing 3 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkoxy group in which the cycloalkyl moiety may contain 3 to 8 carbon atoms and the alkoxy moiety may contain 1 to 3 carbon atoms, a bicycloalkoxy group having a total of 8 to 10 carbon atoms which in the bicycloalkyl moiety may additionally be substituted by one or two alkyl groups each 1 to 3 carbon atoms may be substituted, a 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe or a R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group, in the
R₃ represents a hydrogen atom, a C _1-6 -alkyl, C _3-7 -cycloalkyl or phenyl group,
R₄ is a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group and
R₅ is a C _1-5 alkyl, C _1-5 alkoxy, C _5-7 cycloalkyl or
Represent C _5-7 cycloalkoxy group,
or E is an α-amino group of a natural amino acid and its esters, wherein
under the terms mentioned in the definition of the above radicals "an aryl group,""a phenyl group" or "a phenylene group" is in each case especially one optionally by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by alkyl, tri fluoromethyl, nitro -, amino, alkylamino, dialkylamino, Al kanoylamino-, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, hydroxycarbonylalkoxy, alkoxycarbonylalkoxy, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl mono-, di- or trisubstituted phenyl or Phenylene group wherein the substituents may be the same or different and each of the above-mentioned alkyl and alkoxy parts may contain 1 to 3 carbon atoms, and
among the esters of a natural α-amino group, their C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _5-7 cycloalkyl, phenyl or phenyl C _1-3 alkyl esters such as the methyl, ethyl , n-propyl, iso-propyl, tert-butyl, allyl, phenyl or benzyl ester,
their tautomers, their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.

2. piperazine derivatives of the general formula I according to claim 1, in which, with the proviso that when R _{a represents} a 4-pyridyl group, not simultaneously

R _{a is} a 3- or 4-pyridyl group,
Y₁ is a -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- or -CO-A₁-CO group in which
A₁ represents an optionally substituted by a C _1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C _1-3 alkyl group nC _1-5 alkylene group, wherein the phenyl nuclei of the above-mentioned phenyl and phenylalkyl groups each additionally by a hydroxy or Methoxy group may be substituted,
Y₂ is a 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 3-piperidinylene, 4-piperidinylene, 1,4-piperazinylene or -NR₁-B group, the linking with the Y₁ group being via the nitrogen atom of the -NR₁- group takes place and
R₁ represents a hydrogen atom, a C _1-5 alkyl, phenyl or phenyl C _1-3 alkyl group and
B represents a 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene, 3-piperidinylene or 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO or -O-A₃-CO group, in which
A₂ is an optionally substituted by a C _1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C _1-3 alkyl group nC _1-4 alkylene group,
A₃ is an optionally substituted by a C _1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C _1-3 alkyl group substituted nC _1-3 alkylene group and
R₂ represents a hydrogen atom, a C _1-5 -alkyl, phenyl-C _1-3 -alkenyl, phenyl, C _1-5 -alkoxycarbonyl or C _1-5 -alkanoyl group and the linking of the -A₂- CO group via the radical A₂, the -NR₂-A₃-CO group via the -NR₂ group and the -O-A₃-CO group via the oxygen atom with the radical Y₂ takes place, but where a -NR₂- or - O-A₃-CO group can not be linked to a nitrogen atom of the radical Y₂,
and E is a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a phenylalkoxy group in which the alkoxy part may contain 1 to 3 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 4 to 7 carbon atoms or a R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group pe, in the
R₃ represents a hydrogen atom, a C _1-6 -alkyl, C _3-7 -cycloalkyl or phenyl group,
R₄ is a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group and
R₅ is a C _1-5 alkyl, C _1-5 alkoxy, C _5-7 cycloalkyl or
Represent C _5-7 cycloalkoxy group,
or E is an α-amino group of a natural amino acid or its esters,
their tautomers, their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.

3. piperazine derivatives of the general formula I according to claim 1, in which with the proviso that not simultaneously

(a) Y₁ is a -CH₂CO-, -CH (CH₃) CO-, -C (CH₃) ₂CO-, -CH₂CH₂CO- or -CH₂CH (CH₃) CO- group,
Y₂ is a 1,3- or 1,4-phenylene group,
Y₃ is a -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- or -OCH₂CO group and
E is a hydroxy, methoxy or ethoxy group or
(b) Y₁ is a -CH₂CO group,
Y₂ is a 3- or 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO-, -CH₂CO- or -OCH₂CO group and
E represents a hydroxy or ethoxy group,
(c) Y₁ is a -COCH₂ group,
₂ is a 1,4-phenylene group,
Y₃ is an -OCH₂CO group and
E represents a hydroxy or tert-butyloxy group,

R _{a is} a 4-pyridyl group,
Y₁ is a -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- or -CO-A₁-CO group in which
A₁ represents an optionally substituted by a C _1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C _1-2 alkyl group substituted nC _1-5 alkylene, wherein the phenyl nuclei of the above-mentioned phenyl and phenylalkyl groups each additionally by a hydroxy or Methoxy group may be substituted,
Y₂ is a 1,4-phenylene, 4-piperidinylene, 1,4-piperazinylene or -NR₁-B group, the linking with the Y₁ group being via the nitrogen atom of the -NR₁ group, and
R₁ represents a hydrogen atom, a C _1-5 alkyl, phenyl or phenyl C _1-2 alkyl group and
B represents a 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene, 3-piperidinylene or 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO or -O-A₃-CO group, in which
A₂ is an optionally substituted by a C _1-3 alkyl, phenyl or phenyl-C _1-2 alkyl group nC _1-4 alkylene group,
A₃ is an optionally substituted by a C _1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C _1-3 alkyl group substituted nC _1-3 alkylene group and
R₂ represents a hydrogen atom, a C _1-3 alkyl, C _1-5 alkoxycarbonyl or C _1-3 alkanoyl group and the linking of the -A₂-CO group via the radical A₂₁ of the -NR₂- A₃-CO Group via the -NR₂ group and the -O-A₃-CO group via the oxygen atom with the radical Y₂ takes place, but with a -NR₂- or -O-A₃-CO group is not linked to a nitrogen atom of the radical Y₂ can be,
and E is a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 5 to 7 carbon atoms or a R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group, in which
R₃ represents a hydrogen atom, a C _1-3 -alkyl or C _5-7 -cycloalkyl group,
R₄ is a hydrogen atom and
R₅ represents a C _1-5 alkyl or C _1-3 alkoxy group,
or E denotes an α-amino group of a natural amino acid or its esters with a C _1-6 -alkanol or benzyl alcohol,
their tautomers, their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.

4. piperazine derivatives of the general formula I according to claim 1, in which with the proviso that not simultaneously

R _{a is} a 4-pyridyl group,
Y₁ is a -CO-, -COCO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- or -CO-CH₂-CO- group in which
A₁ represents an nC _1-4 -alkylene group optionally substituted by a methyl or methoxyphenyl group,
Y₂ is a 1,4-phenylene, 4-piperidinylene, 1,4-piperazinylene or -NR₁-B group, the linking with the Y₁ group being via the nitrogen atom of the -NR₁ group, and
R₁ is a hydrogen atom and
B represents a 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene or 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO or -O-A₃-CO group, in which
A₂ is an nC _1-3 -alkylene group,
A₃ is a C _1-2 alkylene group and
R₂ represents a hydrogen atom, a methyl, benzyl, phenylethyl or acetyl group and the linking of the -A₂-CO group via the radical A₂, the -NR₂-A₃-CO group via the -NR₂ group and the -O -A₃-CO group via the oxygen atom with the radical Y₂ takes place, although an -NR₂- or -O-A₃-CO group can not be linked to a nitrogen atom of the radical Y₂,
and E is a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 5 to 7 carbon atoms or a R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group, in which
R₃ represents a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl group,
R₄ is a hydrogen atom and
R₅ represents a C _1-5 alkyl or C _1-3 alkoxy group,
or E is a glycinyl group or its methyl ester,
their tautomers, their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.

5. The following piperazine derivatives of the general formula I according to claim 1:

(a) [4-trans- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] amino] cyclohexane carboxylic acid,
(b) 3- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] cyclohexylpropionic acid,
(c) 3- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] malonylamino] cyclohexylcarboxylic acid,
(d) 3- [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidinopropionic acid,
(e) [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidinoacetic acid,
(f) methyl 4-trans- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] amino] cyclohexanecarboxylate,
(g) methyl 3- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] cyclohexylpropionate,
(h) methyl 4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] malonylamino] cyclohexylcarboxylate,
(i) methyl 4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidinoacetate,
(j) [4-trans - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] amino] cyclohexanecarboxylic acid cyclohexyl ester,
(k) [4-trans - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] -acetyl] -amino] -cyclohexanecarboxylic acid isobutyl ester,

their tautomers and their salts.

6. Physiologically acceptable salts of the compounds after min at least one of claims 1 to 5 with inorganic or or ganic acids or bases.

7. A pharmaceutical composition containing a compound after at least one of claims 1 to 5 or a physiologically verträgli Ches salt according to claim 6 in addition to optionally one or more other inert carriers and / or diluents.

8. Use of a compound according to at least one of Claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament intended for Combating or preventing diseases in which smaller or larger cell aggregates occur or cell matrix inter actions play a role.

9. A process for the preparation of a medicament according to An Claim 7, characterized in that non-chemical way A compound according to any one of claims 1 to 6 in one or more inert carriers and / or diluents tel is incorporated.

10. A process for the preparation of the compounds of general formula I according to claims 1 to 6, characterized in that

a. a compound of the general formula in the
R _a and Y₁ are as defined above, or their reactive derivatives with a compound of the general formula H-Y₂'-Y₃-E '(III) in the
Y₃ is as defined in claims 1 to 5,
Y₂ 'with the exception of the phenylene group has the meanings mentioned for Y₂ in the Ansprü 1 to 5, and
E 'is a C _1-6 alkoxy, phenyl C _1-3 alkoxy or C _5-7 cycloalkoxy group, is reacted or
b. for the preparation of a compound of general formula I in which at least one of R₂ or E must contain a reactive hydrogen atom with the proviso that E, with the exception of the R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group, is the same as for E in having the Ansprü Chen 1 to 5 mentioned meanings, a compound of the general formula in the
R _a and Y₁ to Y₃ are as defined in claims 1 to 5 and
E '' is a hydroxyl group or together with the adjacent Car bonylgruppe of the radical Y₃ by means of hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis cleavable Baren protective group in a carboxyl group can be converted group, but wherein at least one of the radicals NR₂ or E '' must contain a cleavable residue,
in a compound of the general formula I, in which at least one of the radicals R₂ or E must contain a reactive hydrogen with the proviso that E except for the R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group that for E in the claims 1 to 5 mentioned meanings has been converted or
c. for the preparation of a compound of general formula I, n is defined as the Y₂ except the phenylene group as mentioned in claims to 5 and Y₃ is an -A₂-CO group in which A₂ is optionally substituted by a C _1-5 alkyl, Phenyl- or phenyl-C _1-3 -alkyl group-substituted nC _2-4 -alkenylene group, represents a compound of the general formula in the
R _a and Y₁ are as defined in claims 1 to 5 and
Y₂ 'with the exception of the phenylene, 3-piperidinylene or 4-Piperi dinylengruppe having the meanings mentioned for Y₂ in claims 1 to 5, with a compound of general formula A₂'-CO-E (VI) in the
E as defined in claims 1 to 5 and
A₂ 'represents an optionally substituted by a C _1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C _1-3 alkyl group substituted nC _2-4 alkenylene, is reacted or
d. a compound of the general formula in the
Ra as defined in claims 1 to 5, with a compound of the general formula Z₁-Y₁-Y₂-Y₃-E (VIII) in the
Y₁, Y₂, Y₃ and E are as defined in claims 1 to 5 and
Z₁ is a nucleophilic leaving group or else when Y₁ represents a carbonyl group,
Z₁ together with R₁ represents another carbon-nitrogen bond is reacted or
e. for the preparation of a compound of general formula I in which E is a C _1-6 -alkoxy, phenyl-C _1-3 -alkoxy, C _5-7 -cycloalkoxy or R₅-CO-O- (R₃CR₄) - O group represents a compound of the general formula in the
R _a and Y₁ to Y₃ are as defined in claims 1 to 5, with a compound of the general formula HO-R _b (X) or with a compound of the general formula Z₂-R _c (XI) in which
R _{b is} a C _1-6 alkyl, phenyl C _1-3 alkyl or C _5-7 cycloalkyl group
R _{c is} a C _1-6 alkyl, phenyl C _1-3 alkyl, C _5-7 cycloalkyl or R₅-CO-O- (R₃CR₄) group in which
R₃, R₄ and R₅ are as defined in claims 1 to 5, and
Z₂ represent a leaving group, is reacted or
f. a compound of the general formula in the
R _{a is} as defined in claims 1 to 5,
Z₃ and Z₄₁, which may be the same or different, represent nucleophilic leaving groups, with a compound of the general formula: N₂-Y₁-Y₂-Y₃-E (XIII) in the
E, Y₂ and Y₃ are as defined in claims 1 to 5 and
Y₁ represents an -A₁-CO or -A₂-SO₂ group, wherein A₁ and A₂ are as defined in claims 1 to 5, and
if necessary, a protective substance used in the reactions described above, it is split off again and / or
if desired, a compound of general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or
a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for the pharmaceutical application, into its physiologically tolerated salts.