DE4446300A1 - New 1-pyridyl-piperazine derivs. - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Piperazinderivate der allge meinen FormelThe present invention relates to piperazine derivatives of the general my formula
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze, insbesondere deren Salze mit physiolo gisch verträglichen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharma kologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregations hemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.their tautomers, their stereoisomers, including their Ge mix, and their salts, especially their salts with physiolo Gisch compatible acids or bases, which are valuable pharma have ecological properties, preferably aggregations inhibitory effects, medicinal products containing these compounds and their use as well as processes for their preparation.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
mit der Maßgabe, daß, wenn Ra eine 4-Pyridylgruppe darstellt,
nicht gleichzeitigIn the above general formula I means
with the proviso that when R a represents a 4-pyridyl group, not simultaneously
-
(a) Y₁ eine -CH₂CO- oder -CH₂CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder(a) Y₁ is a -CH₂CO- or -CH₂CH₂CO- group,
Y₂ is a 1,4-phenylene group,
Y₃ is a -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- or -OCH₂CO group and
E is a hydroxy, methoxy or ethoxy group or -
(b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO- oder -CH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen,(b) Y₁ is a -CH₂CO group,
Y₂ is a 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO- or -CH₂CO- group and
E represents a hydroxy or ethoxy group,
Ra eine Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -A₁-CO- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in der
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder
Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-5-Alkylen
gruppe darstellt sowie A₁ der -A₁-CO-Gruppe mit dem Stick
stoffatom der Piperazinogruppe verbunden ist,
Y₂ eine Phenylen-, 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-
Piperazinylengruppe oder eine -NR₁-B-Gruppe, wobei die Ver
knüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-
Gruppe erfolgt, sowie
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder
Phenyl-C1-3-alkylgruppe und
B eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Piperidinylengruppe
darstellen, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe
jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in de
nen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder
Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylen
gruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder
Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-3-Al
kylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Aryl-C1-3-al
kyl-, Aryl-, C1-5-Alkoxycarbonyl- oder C1-5-Alkanoylgruppe
darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über
den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und
der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest
Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe
nicht mit einem Stickstoffatom des Restes B verknüpft sein
kann,
und E eine Hydroxy-, C1-6-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-,
C5-7-Cycloalkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder
Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy-, C5-7-Cycloalkyl- oder
C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen, oder
eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren
Ester.R a is a pyridyl group,
Y₁ is a -CO-, -A₁-CO or -CO-A₁-CO group in which
A₁ represents an optionally substituted by a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl C 1-3 alkyl group substituted nC 1-5 alkylene group and A₁ of the -A₁-CO group is connected to the nitrogen atom of the piperazino group .
Y₂ is a phenylene, 3-piperidinylene, 4-piperidinylene or 1,4-piperazinylene group or a -NR₁-B group, wherein the linkage with the Y₁ group is via the nitrogen atom of the -NR₁ group, as well as
R₁ represents a hydrogen atom, a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl C 1-3 alkyl group and
B represents a phenylene, cyclohexylene or piperidinylene group, the linkage of the piperidinylene group in each case via the 3- or 4-position with the radical -NR₁- takes place,
Y₃ is a -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO or -O-A₃-CO group, in de nen
A₂ is an optionally substituted by a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 alkyl group nC 1-4 alkylene group,
A₃ is an optionally substituted by a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 alkyl group nC 1-3 alkylene group and
R₂ represents a hydrogen atom, a C 1-5 -alkyl, aryl-C 1-3 -alkyl, aryl, C 1-5 -alkoxycarbonyl or C 1-5 -alkanoyl group and the linkage of -A₂-CO Group on the radical A₂, the -NR₂-A₃-CO group via the NR₂ group and the -O-A₃-CO group via the oxygen atom with the radical Y₂ takes place, but where a -NR₂- or -O- A₃-CO group can not be linked to a nitrogen atom of the radical B,
and E is a hydroxy, C 1-6 alkoxy, phenylC 1-3 -alkoxy, C 5-7 cycloalkoxy or R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group in which
R₃ represents a hydrogen atom, a C 1-6 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl or phenyl group,
R₄ is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group and
R₅ represents a C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, C 5-7 cycloalkyl or C 5-7 cycloalkoxy group, or
an α-amino group of a natural amino acid and its esters.
Unter dem bei der Definition der vorstehenden Resten erwähnten
Ausdruck "eine Phenylgruppe" ist insbesondere eine gegebenen
falls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Alkyl-,
Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-,
Alkanoylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl -,
Aminocarbonyl -, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonyl
gruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei
die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die
vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3
Kohlenstoffatome enthalten können, und
unter den Estern einer natürlichen α-Aminogruppe deren C1-6-
Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-
C1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester zu verstehen.Among the term "a phenyl group" mentioned in the definition of the above radicals is in particular a given case by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by alkyl, trifluoromethyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, Alkanoylamino, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl groups mono-, di- or trisubstituted phenyl group, where the substituents may be the same or different and the abovementioned alkyl and alkoxy moieties each 1 may contain up to 3 carbon atoms, and
among the esters of a natural α-amino group, their C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 5-7 cycloalkyl, phenyl or phenyl C 1-3 alkyl esters, such as the methyl, ethyl , n-propyl, isopropyl, tert-butyl, allyl, phenyl or benzyl esters.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind
diejenigen, in denen
mit der Maßgabe, daß, wenn Ra eine 4-Pyridylgruppe darstellt,
nicht gleichzeitigPreferred compounds of the above general formula I are those in which
with the proviso that when R a represents a 4-pyridyl group, not simultaneously
-
(a) Y₁ eine -CH₂CO- oder -CH₂CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder(a) Y₁ is a -CH₂CO- or -CH₂CH₂CO- group,
Y₂ is a 1,4-phenylene group,
Y₃ is a -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- or -OCH₂CO group and
E is a hydroxy, methoxy or ethoxy group or -
(b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO- oder -CH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen,(b) Y₁ is a -CH₂CO group,
Y₂ is a 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO- or -CH₂CO- group and
E represents a hydroxy or ethoxy group,
Ra eine 3- oder 4-Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -A₁-CO- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in der
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder
Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-5-Al
kylengruppe darstellt sowie A₁ der -A₁-CO-Gruppe mit dem
Stickstoffatom der Piperazinogruppe verbunden ist,
Y₂ eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 3-Piperidinylen-, 4-Pi
peridinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe oder eine -NR₁-B-
Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stick
stoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt, sowie
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder
Phenyl-C1-3-alkylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-,
1,4-Cyclohexylen- oder Piperidinylengruppe darstellen, wo
bei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über
die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in
denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder
Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylen
gruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder
Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylen
gruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl-C1-3-al
kyl-, Phenyl-, C1-5-Alkoxycarbonyl- oder C1-5-Alkanoyl
gruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe
über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Grup
pe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem
Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-
Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes B ver
knüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C1-6-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-,
C5-7-Cycloalkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder
Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy-, C5-7-Cycloalkyl- oder
C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen, oder
eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren
C1-6-Alkyl- oder Benzylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge
mische, und deren Salze.R a is a 3- or 4-pyridyl group,
Y₁ is a -CO-, -A₁-CO or -CO-A₁-CO group in which
A₁ is an optionally substituted by a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 alkyl group nC 1-5 alkylene group and A₁ of the -A₁-CO group is connected to the nitrogen atom of the piperazino group,
Y₂ is a 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 3-piperidinylene, 4-Pi peridinylene or 1,4-piperazinylene group or a -NR₁-B group, wherein the linkage with the Y₁ group via the nitrogen atom of the -NR₁ group takes place, as well as
R₁ represents a hydrogen atom, a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl C 1-3 alkyl group and
B represents a 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene or piperidinylene group, where in the linking of the piperidinylene each via the 3- or 4-position with the Rest -NR₁- occurs,
Y₃ is a -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO or -O-A₃-CO group, in which
A₂ is an optionally substituted by a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 alkyl group nC 1-4 alkylene group,
A₃ is an optionally alkyl group by a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl-substituted C 1-3 -alkylene group, and nC 1-3
R₂ represents a hydrogen atom, a C 1-5 -alkyl, phenyl-C 1-3 -alkenyl, phenyl, C 1-5 -alkoxycarbonyl or C 1-5 -alkanoyl group and the linkage of the -A₂- CO group via the radical A₂, the -NR₂-A₃-CO group via the NR₂ Grup pe and the -O-A₃-CO group via the oxygen atom with the radical Y₂ takes place, but where a -NR₂- or - O-A₃-CO- group can not be linked ver with a nitrogen atom of the radical B,
and E is a hydroxy, C 1-6 alkoxy, phenylC 1-3 -alkoxy, C 5-7 cycloalkoxy or R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group in which
R₃ represents a hydrogen atom, a C 1-6 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl or phenyl group,
R₄ is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group and
R₅ represents a C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, C 5-7 cycloalkyl or C 5-7 cycloalkoxy group, or
an α-amino group of a natural amino acid and its C 1-6 -alkyl or benzyl ester,
their tautomers, their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel
I sind diejenigen, in denen
mit der Maßgabe, daß, wenn Ra eine 4-Pyridylgruppe darstellt,
nicht gleichzeitigParticularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
with the proviso that when R a represents a 4-pyridyl group, not simultaneously
-
(a) Y₁ eine -CH₂CO- oder -CH₂CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder(a) Y₁ is a -CH₂CO- or -CH₂CH₂CO- group,
Y₂ is a 1,4-phenylene group,
Y₃ is a -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- or -OCH₂CO group and
E is a hydroxy, methoxy or ethoxy group or -
(b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO- oder -CH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen,(b) Y₁ is a -CH₂CO group,
Y₂ is a 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO- or -CH₂CO- group and
E represents a hydroxy or ethoxy group,
Ra eine 4-Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -A₁-CO- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in der
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Benzyl-,
1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethylgruppe substituierte
n-C1-5-Alkylengruppe darstellt sowie A₁ der -A₁-CO-Gruppe
mit dem Stickstoffatom der Piperazinogruppe verbunden ist,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Pipera
zinylengruppe oder eine -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung
mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe er
folgt, sowie
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Benzyl-,
1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-,
1,4-Cyclohexylen- oder Piperidinylengruppe darstellen, wo
bei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über
die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in
denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine eine C1-3-Alkyl-, Ben
zyl-, 1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethylgruppe substituier
te n-C1-4-Alkylengruppe und
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Benzyl-,
1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethylgruppe substituierte
n-C1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C1-5-Alkoxy
carbonyl- oder C1-3-Alkanoylgruppe darstellen sowie die
Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der
-NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-
Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt,
wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit
einem Stickstoffatom des Restes B verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C1-5-Alkoxy-, C5-7-Cycloalkoxy- oder
R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder C5-7-Cyclo
alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C1-5-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren
C1-6-Alkyl- oder Benzylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge
mische, und deren Salze.R a is a 4-pyridyl group,
Y₁ is a -CO-, -A₁-CO or -CO-A₁-CO group in which
A₁ is an nC 1-5 -alkylene group optionally substituted by a C 1-5 -alkyl, benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl group and A₁ of the -A₁-CO group is attached to the nitrogen atom of the piperazino group,
Y₂ is a 1,4-phenylene, 4-piperidinylene or 1,4-piperazinylene group or a -NR₁-B group, linking to the Y₁ group via the nitrogen atom of the -NR₁ group it follows, as well
R₁ represents a hydrogen atom, a C 1-5 alkyl, benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl group and
B represents a 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene or piperidinylene group, where in the linking of the piperidinylene each via the 3- or 4-position with the Rest -NR₁- occurs,
Y₃ is a -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO or -O-A₃-CO group, in which
A₂ is optionally substituted by a C 1-3 alkyl, benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl group substituted te C 1-4 alkylene group and
A₃ is an optionally substituted by a C 1-5 alkyl, benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl group nC 1-3 alkylene group and
R₂ represents a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl, C 1-5 -alkoxycarbonyl or C 1-3 -alkanoyl group and the linking of the -A₂-CO group via the radical A₂, the -NR₂-A₃- CO group via the NR₂ group and the -O-A₃-CO- group via the oxygen atom with the radical Y₂ takes place, but with a -NR₂- or -O-A₃-CO group is not linked to a nitrogen atom of the radical B. can be,
and E is a hydroxy, C 1-5 alkoxy, C 5-7 cycloalkoxy or R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group in which
R₃ represents a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl or C 5-7 -cycloalkyl group,
R₄ is a hydrogen atom and
R₅ represents a C 1-5 alkyl or C 1-3 alkoxy group,
or an α-amino group of a natural amino acid and its C 1-6 -alkyl or benzyl ester,
their tautomers, their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen
Formel I sind diejenigen, in denen
mit der Maßgabe, daß, wenn Ra eine 4-Pyridylgruppe darstellt,
nicht gleichzeitigVery particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
with the proviso that when R a represents a 4-pyridyl group, not simultaneously
-
(a) Y₁ eine -CH₂CO- oder -CH₂CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder(a) Y₁ is a -CH₂CO- or -CH₂CH₂CO- group,
Y₂ is a 1,4-phenylene group,
Y₃ is a -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- or -OCH₂CO group and
E is a hydroxy, methoxy or ethoxy group or -
(b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO- oder -CH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen,(b) Y₁ is a -CH₂CO group,
Y₂ is a 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO- or -CH₂CO- group and
E represents a hydroxy or ethoxy group,
Ra eine 4-Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-,
-CH₂CH₂CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CO- oder -CO-CH₂-CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder
-NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe
über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt, sowie
R₁ ein Wasserstoffatom und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-,
1,4-Cyclohexylen- oder Piperidinylengruppe darstellen, wo
bei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe über die
4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -NR₂-CH₂-CO-,
-NR₂-CH₂CH₂-CO-, -O-CH₂-CO- oder -O-CH₂CH₂-CO-Gruppe, in denen
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, 2-Phenyl
ethyl-, tert.Butoxycarbonyl- oder Acetylgruppe darstellt
sowie die Verknüpfung der -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder
-CH₂CH₂CH₂CO-Gruppe über den Alkylenteil, der -NR₂-CH₂-CO- oder
-NR₂-CH₂CH₂-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der
-O-CH₂-CO- oder -O-CH₂CH₂-CO-Gruppe über das Sauerstoff
atom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder
ein Sauerstoffatom nicht mit einem Stickstoffatom des
Restes B verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C5-7-Cycloalkoxy- oder
R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C1-5-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder eine Glycinylgruppe oder deren Methylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer
Gemische, und deren Salze.R a is a 4-pyridyl group,
Y₁ is a -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CO- or -CO-CH₂-CO group,
Y₂ is a 1,4-phenylene, 4-piperidinylene, 1,4-piperazinylene or -NR₁-B group, linking to the Y₁ group via the nitrogen atom of the -NR₁ group, as well as
R₁ is a hydrogen atom and
B represents a 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene or piperidinylene group, in which the linking of the piperidinylene group via the 4-position with the radical -NR₁- he follows,
Y₃ is a -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -NR₂-CH₂-CO-, -NR₂-CH₂CH₂-CO-, -O-CH₂-CO- or -O-CH₂CH₂-CO- group , in which
R₂ represents a hydrogen atom, a methyl, benzyl, 2-phenylethyl, tert.-butoxycarbonyl or acetyl group and the linking of the -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- or -CH₂CH₂CH₂CO group via the alkylene part, the -NR₂-CH₂- CO or -NR₂-CH₂CH₂-CO group via the -NR₂ group and the -O-CH₂-CO or -O-CH₂CH₂-CO group via the oxygen atom with the radical Y₂ takes place, but where a -NR₂ or an oxygen atom can not be linked to a nitrogen atom of the radical B,
and E is a hydroxy, C 1-4 alkoxy, C 5-7 cycloalkoxy or R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group in which
R₃ represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group,
R₄ is a hydrogen atom and
R₅ represents a C 1-5 alkyl or C 1-3 alkoxy group,
or a glycinyl group or its methyl ester,
their tautomers, their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.
Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:As particularly valuable compounds are, for example mentioned below:
- (a) [4-trans-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino] cyclohexancarbonsäure,(a) [4-trans- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] amino] cyclohexane carboxylic acid,
- (b) 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] cyclohexylpropionsäure,(b) 3- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] cyclohexylpropionic,
- (c) 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonylamino] cyclohexylcarbonsäure,(c) 3- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] malonylamino] cyclohexyl carboxylic acid,
- (d) 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidi nopropionsäure,(d) 3- [4- [4- (4-Pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidi nopropionsäure,
- (e) [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidino essigsäure,(e) [4- [4- (4-Pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidino acetic acid,
- (f) [4-trans-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino] cyclohexancarbonsäure-methylester, (f) [4-trans- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] amino] cyclohexane-methylester,
- (g) 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] cyclohexylpropionsäure-methylester,(g) 3- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] cyclohexylpropionic-methylester,
- (h) [4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonylamino]cyclo hexylcarbonsäure-methylester,(h) [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] malonylamino] cyclo hexylcarbonsäure-methylester,
- (i) 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidino essigsäure-methylester,(i) 4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidino acetic acid methylester,
deren Tautomere und deren Salze.their tautomers and their salts.
Erfindungsgemäß erhält man beispielsweise die neuen Verbindun gen nach folgenden Verfahren:According to the invention, for example, the new Verbindun according to the following procedures:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formela. Reaction of a compound of the general formula
in der
Ra und Y₁ wie eingangs definiert sind, oder deren reaktionsfä
higen Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin the
R a and Y₁ are as defined above, or their reactive derivatives with a compound of the general formula
H - Y₂′ - Y₃ - E′ (III),H - Y₂ '- Y₃ - E' (III),
in der
Y₃ wie eingangs definiert ist,
Y₂′ mit Ausnahme der Phenylengruppe die für Y₂ eingangs erwähn
ten Bedeutungen aufweist und
E′ eine C1-6-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe
darstellt.in the
Y₃ is as defined above,
Y₂ 'with the exception of the phenylene group has the meanings for Y₂ at the beginning and th
E 'represents a C 1-6 alkoxy, phenyl C 1-3 alkoxy or C 5-7 cycloalkoxy group.
Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II, in der Y₁ eine -A₁-CO- oder -CO-A₁-CO-Gruppe darstellt, wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokoh lensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclo hexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc cinimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor borat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Tem peraturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The reaction of a carboxylic acid of the general formula II, in the Y₁ represents an -A₁-CO or -CO-A₁-CO group is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorine benzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or in a corresponding amine of general formula III optionally in the presence of a dehydrating agent, z. In the presence of isobutyl chloroformate, Orthokoh Lentyl tetraethyl ester, trimethyl orthoacetate, 2,2-di methoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethyl chlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclo hexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuc cinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxybenzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate borate / 1-hydroxybenzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or Triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methyl-morpholine or triethylamine expediently at Tem temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, performed.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel II wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel III wird vor zugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gege benenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Me thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.The implementation of a corresponding reactive compound the general formula II such as their esters, imidazolides or halides with an amine of general formula III is present preferably in a corresponding amine as a solvent gege if appropriate in the presence of another solvent, such as Me thylene chloride or ether, and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopro pylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, carried out.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der mindestens einer der Reste R₂ oder E ein reaktionsfähi
ges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit
Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E eingangs
erwähnten Bedeutungen aufweist:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formelb. For the preparation of a compound of general formula I in which at least one of R₂ or E must contain a reactive hydrogen atom with the proviso that E, with the exception of the R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O-group, the input for E. has the meanings mentioned:
Transfer of a compound of the general formula
in der
Ra und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind und
E′′ eine Hydroxygruppe oder zusammen mit der benachbarten Car
bonylgruppe des Restes Y₃ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit
einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspalt
baren Schutzrest in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe
bedeutet, wobei jedoch mindestens einer der Reste NR₂ oder E′′
einen abspaltbaren Rest enthalten muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens
einer der Reste R₂ oder E ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom
mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der
R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E eingangs erwähnten Bedeutun
gen aufweist.in the
R a and Y₁ to Y₃ are as defined above and
E '' is a hydroxyl group or together with the adjacent Car bonylgruppe of the radical Y₃ by means of hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis cleavable Baren protective group in a carboxyl group can be converted group, but wherein at least one of the radicals NR₂ or E '' must contain a cleavable residue,
in a compound of general formula I, in which at least one of the radicals R₂ or E must contain a reactive hydrogen atom with the proviso that E, with the exception of R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group mentioned for E meaning above gene has.
Als Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe einer Carboxygruppe
können beispielsweise die funktionelle Derivate einer Carb
oxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide,
Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Imino
ester mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, mit
tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carb
oxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydro
genolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.Examples of suitable protective groups for a hydroxy group of a carboxy group are the functional derivatives of a carboxyoxy group such as their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters by hydrolysis into a carboxyl group,
Esters with tertiary alcohols, e.g. B. the tert. Butyl ester, by means of treatment with an acid or thermolysis in a Carb oxylgruppe and
Esters with aralkanols, e.g. As the benzyl ester, are converted by hydro genolysis in a carboxyl group.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tem peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. The hydrolysis is conveniently carried out either in the presence an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, vinegar acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or their Gemi or in the presence of a base such as lithium hydroxide, Natri hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent tel such as water, water / methanol, water / ethanol, water / Isopro panol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / Dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, z. B. at Tem temperatures between room temperature and the boiling point of the Reaction mixture, carried out.
Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können ge gebenenfalls vorhandene N-Acylamino- oder C1-5-Alkoxycarbonyl gruppen wie eine N-Trifluoracetylamino- oder tert.Butyloxycar bonylgruppe in die entsprechenden Aminogruppen übergeführt wer den.Under the above-mentioned reaction conditions, any existing N-acylamino or C 1-5 alkoxycarbonyl groups such as an N-trifluoroacetylamino or tert-butyloxy carbonyl group can be converted into the corresponding amino groups.
Bedeutet E′′ in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert.Butylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lö sungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, ab gespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbedin gungen können gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyloxycarbo nylaminogruppen in die entsprechenden Aminogruppen übergeführt werden.For example, E "in a compound of formula IV the tert. Butyloxycarbonylgruppe, so the tert.Butylgruppe also by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, Formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, Phosphoric acid or polyphosphoric acid optionally in one inert solvents such as methylene chloride, chloroform, benzene, Toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, z. At temperatures between 0 and 60 ° C, or thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, Benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in Presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluene sulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphorus acid preferably at the boiling point of Lö used agent, eg. B. at temperatures between 40 and 120 ° C, from be split. In the above-mentioned Reaktionsbedin may optionally be present N-tert.Butyloxycarbo nylaminogruppen converted into the corresponding amino groups become.
Bedeutet E′′ in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hy drogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse kön nen gleichzeitig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe und eine N-Benzylamino-, N-Benzylimino-, N-Benzyloxycarbonylamino- oder N-Benzyloxycarbonyliminogruppe in eine entsprechende Amino- oder Iminogruppe übergeführt werden.For example, E "in a compound of formula IV the benzyloxycarbonyl group, the benzyl group may also be hy drugolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as Palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, Ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, z. At room temperature, and a hydrogen pressure be split off from 1 to 5 bar. In the hydrogenolysis Kings at the same time other radicals, eg. B. a nitro group in one Amino group, a benzyloxy group in a hydroxy group and an N-benzylamino, N-benzylimino, N-benzyloxycarbonylamino or N-Benzyloxycarbonyliminogruppe in a corresponding Amino or imino group are transferred.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Y₂ mit Ausnahme der Phenylengruppe wie eingangs erwähnt
definiert ist und Y₃ eine -A₂-CO-Gruppe, in der A₂ eine gege
benenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-al
kylgruppe substituierte n-C2-4-Alkenylengruppe bedeutet, dar
stellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formelc. For the preparation of a compound of general formula I in which Y₂ is defined as mentioned above with the exception of the phenylene group and Y₃ is an -A₂-CO group in which A₂ is optionally substituted by a C 1-5 alkyl, phenyl or Phenyl-C 1-3 -alkenyl substituted nC 2-4- alkenylene group, represent:
Reaction of a compound of the general formula
in der
Ra und Y₁ wie eingangs definiert sind und
Y₂, mit Ausnahme der Phenylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperi
dinylengruppe die für Y₂ eingangs erwähnten Bedeutungen auf
weist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin the
R a and Y₁ are as defined above and
Y₂ , with the exception of the phenylene, 3-Piperidinylen- or 4-Piperi dinylengruppe which has the meanings mentioned above for Y₂, with a compound of the general formula
A₂′ - CO - E (VI),A₂ '- CO - E (VI),
in der
E wie eingangs definiert ist und
A₂′ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder
Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C2-4-Alkenylengruppe
darstellt.in the
E as defined above and
A₂ 'represents an optionally substituted by a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 alkyl group substituted nC 2-4 alkenylene group.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diiso propylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt. The reaction is preferably carried out in a solvent such as Me ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, di oxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in Presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diiso propylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between -30 and 150 ° C, but preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, performed.
d. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formeld. Reaction of a compound of the general formula
in der
Ra wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allge
meinen Formelin the
R a is as defined above, with a compound of the general my formula
Z₁ - Y₁ - Y₂ - Y₃ - E (VIII),Z₁ - Y₁ - Y₂ - Y₃ - E (VIII),
in der
Y₁, Y₂, Y₃ und E wie eingangs definiert sind und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine
Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder
Jodatom, eine Hydroxy-, Imidazolyl-, 4-Nitrophenyloxy-,
Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder auch,
wenn Y₁ eine Carbonylgruppe darstellt,
Z₁ zusammen mit R₁ eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung
bedeutet.in the
Y₁, Y₂, Y₃ and E are as defined above and
Z₁ is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, a hydroxy or sulfonic acid ester group, e.g. A chlorine, bromine or iodine atom, a hydroxy, imidazolyl, 4-nitrophenyloxy, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, or else when Y₁ represents a carbonyl group,
Z₁ together with R₁ represents another carbon-nitrogen bond.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels bei Temperaturen zwischen -30 und 200°C durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as Me ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, di oxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in Presence of an inorganic or a tertiary organic Base or optionally in the presence of a dehydrating Conducted at temperatures between -30 and 200 ° C.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, oder mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel VIII wird die Umsetzung vor zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceto nitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dime thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasser entziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/Azodicarbonsäure diethylester bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt. With a compound of the general formula VIII in which Z₁ represents a nucleophilic leaving group, or with a Isocyanate of the general formula VIII is the reaction before preferably in a solvent such as methylene chloride, aceto nitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dime thylsulfoxide optionally in the presence of a base such as Na triumhydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl diisopropylamine or optionally in the presence of a water withdrawing agent such as triphenylphosphine / azodicarboxylic acid Diethyl ester at temperatures between -20 and 100 ° C, preferably at temperatures between 0 and 60 ° C, carried out.
e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der E eine C1-6-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, C5-7-Cyclo
alkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formele. For the preparation of a compound of the general formula I in which E is a C 1-6 -alkoxy, phenyl-C 1-3 -alkoxy, C 5-7 -cycloalkoxy or R₅-CO-O- (R₃CR₄) - O group represents:
Reaction of a compound of the general formula
in der
Ra und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbin
dung der allgemeinen Formelin the
R a and Y₁ to Y₃ are as defined above, with a connec tion of the general formula
HO - Rb (X),HO - R b (X),
oder mit einer Verbindung der allgemein Formelor with a compound of the general formula
Z₂ - Rc (XI)Z₂ - R c (XI)
in denen
Rb eine C1-6-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl- oder C5-7-Cycloalkyl
gruppe,
Rc eine C1-6-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder
R₅-CO-O-(R₃CR₄)-Gruppe, in der
R₃, R₄ und R₅ wie eingangs definiert sind und
Z₂ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder
Bromatom, darstellen.in which
R b is a C 1-6 -alkyl, phenyl-C 1-3 -alkyl or C 5-7 -cycloalkyl group,
R c is a C 1-6 alkyl, phenyl C 1-3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or R₅-CO-O- (R₃CR₄) group in which
R₃, R₄ and R₅ are as defined above and
Z₂ is a leaving group such as a halogen atom, e.g. As a chlorine or bromine, represent.
Mit einem Alkohol der allgemeinen Formel X wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel X, gegebenen falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N′-Dicyclohexyl carbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol- oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Ge genwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Tempera turen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.With an alcohol of the general formula X is the implementation conveniently in a solvent or solvent such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetra hydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, preferably however, in an alcohol of general formula X, given if in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence a dehydrating agent, for. In the presence of chlorine isobutyl isobutyl ester, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, Hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfone acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexyl carbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole or Triphenylphosphine / carbon tetrachloride, optionally in Ge present a base such as potassium carbonate, N-ethyl-diisopropylamine or N, N-dimethylamino-pyridine expediently at tempera temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, performed.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI wird die Umset zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe schleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.With a compound of general formula XI is the Umset Appropriately in a solvent such as methylene chloride chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylsulfoxide, dimethylform amide or acetone, if appropriate in the presence of a Reaktionsbe accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in Presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which are simultaneously may also serve as a solvent, or optionally in Presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C, performed.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the reactions described above can be given if existing reactive groups such as carboxy, amino or Imino groups during the reaction by conventional protecting groups be protected, which split off again after the implementation become.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die
Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Te
trahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-,
Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-,
tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben
zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zu
sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
For example, comes as a protective group for a carboxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or Te trahydropyranylgruppe and
as a protecting group for an amino or imino group, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, allyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group to addition the phthalyl group into consideration.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essig säure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Ge genwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natrium hydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.The optional subsequent cleavage of a used Protective residue is, for example, hydrolytically in an aqueous trigen solvent, z. In water, isopropanol / water, vinegar acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in Ge presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or Sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, z. B. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes er folgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.The cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxy However, carbonyl radical is hydrogenolytically, for example, z. With hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, vinegar acid ethyl ester or glacial acetic acid, if appropriate with the addition of a Acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, before but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar. The cleavage of a 2,4-Dimethoxybenzylrestes he However, it preferably follows in trifluoroacetic acid in the presence from anisole.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylre stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.The cleavage of a tert-butyl or tert-butyloxycarbonylre Stes preferably takes place by treatment with an acid such as Trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with Iodotrimethylsilane optionally using a Lö such as methylene chloride, dioxane, methanol or ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperatu ren zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Metha nol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C. The cleavage of a Trifluoracetylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as hydrochloric acid if necessary in the presence of a solvent such as acetic acid at Temperatu between 50 and 120 ° C or by treatment with caustic soda or aqueous lithium hydroxide solution optionally in Presence of a solvent such as tetrahydrofuran or metha nol at temperatures between 0 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphos phin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Te trahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgruppen akzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Ge genwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Tem peraturen zwischen 20 und 70°C.The cleavage of an allyloxycarbonyl radical is carried out by Be treated with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphos phin) palladium (O), preferably in a solvent such as Te trahydrofuran and preferably in the presence of an allyl group acceptors such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and below Inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in one Solvents such as aqueous ethanol and optionally in Ge present a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane at Tem temperatures between 20 and 70 ° C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu ren zwischen 20 und 50°C.The cleavage of a phthalyl radical is preferably carried out in Ge presently from hydrazine or a primary amine such as methylamine, Ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, Ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at Temperatu between 20 and 50 ° C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlen stoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.Further, the obtained compounds of the general For mel I, as already mentioned, in their enantiomers and / or diastereomers are separated. So can at For example, cis / trans mixtures into their cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active carbon be separated into their enantiomers.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi sche durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Ra cematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 ste reogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unter schiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromato graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diaste reomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfal len, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.Thus, for example, the resulting cis- / trans Gemi by chromatography in their cis and trans isomers, the obtained compounds of general formula I, which in Ra cematen occur, according to known methods (see Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) into their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 ste reogenous centers due to their physicochemical sub differ according to known methods, for. B. by chromato graphy and / or fractional crystallization, in their Diaste which, if it originated in racemic form then, as mentioned above, separated into the enantiomers can be.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren nung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbeson dere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemi sches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslich keiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Deriva ten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch ak tive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandel säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.The enantiomer separation is preferably carried out by column centers on chiral phases or by recrystallization from a optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such. B. Ester or amide-forming optically active substance, esp acids and their activated derivatives or alcohols, and Separating the diastereomeric salt mixture thus obtained or derivatives, eg. Due to different solubility where the pure diastereomeric salts or Deriva the free antipodes by the action of appropriate means can be released. Particularly common, optically ak tive acids are z. B. the D and L forms of tartaric acid or Dibenzoyltartaric acid, di-o-toluenoic acid, malic acid, almond acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or China acid. For example, as an optically active alcohol (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in Amides, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl in Consideration.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of the formula I can be obtained in their salts, in particular for pharmaceutical use in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids are transferred. As acids come here for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfur acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, Citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.In addition, the new compounds thus obtained can be Formula I, if they contain a carboxyl group, desired then in their salts with inorganic or or ganic bases, in particular for pharmaceutical use into their physiologically acceptable salts. When Bases come here, for example, sodium hydroxide, Kaliumhy droxid, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and Triethanolamine into consideration.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XXIII).The compounds used as starting materials are partial known from the literature or obtained according to the literature Method (see Examples I to XXIII).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Piperazinderi vate der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere de ren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle pharmakologische Ei genschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkun gen.As already mentioned, the new piperazinderi vate of the general formula I and their salts, in particular de ren physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, valuable pharmacological egg in addition to an anti-inflammatory and the Bone-degradation inhibiting effect especially antithrombotic, antiaggregatory and tumor or metastasis-inhibiting effects gene.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:For example, the compounds of general formula I examined for their biological effects as follows:
Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon[3-³H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-42 14 245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te stenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.A suspension of human platelets in plasma is with 3 H-BIBU 52 [= (3S, 5S) -5 - [(4'-amidino-4-biphenylyl) oxymethyl] - 3 - [(carboxyl) methyl] -2-pyrrolidinone [3-³H-4-biphenylyl]] replaced the literature known ligand ¹²⁵J-fibrinogen, (see DE-A-42 14 245) and various concentrations of te to incubated substance. The free and bound ligand becomes separated by centrifugation and by scintillation counting determined quantitatively. From the measured values, the inhibition of 3 H-BIBU 52 binding determined by the test substance.
Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest blut wird zur Gewinnung von Plasma noch einmal scharf abzentri fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750 µl werden mit 50 µl physiologischer Kochsalzlösung, 100 µl Testsubstanzlösung, 50 µl ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 µl ³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an stelle der Testsubstanz 5 µl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 µM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 × g zentri fugiert und der Überstand abgezogen. 100 µl hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 µl 0,2N NaOH gelöst, 450 µl werden mit 2 ml Szintillator und 25 µl 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der gebundene Li gand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspezifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Testsub stanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.For this purpose, donor blood is taken from an anticancer vein and anticoagulated with trisodium citrate (final concentration 13 mM). The blood is centrifuged for 10 minutes at 170 x g and the supernatant platelet-rich plasma (PRP) was removed. The rest Blood is again sharply abzentri for the production of plasma fugue. The PRP is diluted 1:10 with autologous plasma. 750 μl are mixed with 50 μl of physiological saline, 100 μl Test substance solution, 50 μl of ¹⁴C-sucrose (3700 bq) and 50 μl 3 H-BIBU 52 (final concentration: 5 nM) at room temperature for 20 min incubated. To measure the non-specific binding is on place the test substance 5 μl BIBU 52 (final concentration: 30 μM) used. The samples are centrifuged for 20 seconds at 10,000 × g fugiert and the supernatant subtracted. 100 μl of these become the Determination of the free ligand measured. The pellet will be in 500 Dissolved 0.2 μl NaOH, 450 μl with 2 ml scintillator and 25 μl of 5N HCl was added and measured. The remaining in the pellet Residual plasma is determined from the ¹⁴C content, the bound Li from the 3 H measurement. After subtraction of non-specific binding the pellet activity is against the concentration of the testub applied and the concentration for a 50% inhibition the binding determined.
Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1 : 10 versetzt.Platelet aggregation is determined by the method of Born and Cross (J. Physiol 170, 397 (1964)) in platelet-rich plasma measured by healthy subjects. For clotting inhibition is the blood with sodium citrate 3.14% in the volume ratio 1: 10 added.
Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi ty".The course of decrease of the optical density of the platelets pension becomes after adding the aggregation-triggering substance Measured and registered photometrically. From the angle of inclination the density curve is ge on the aggregation speed closed. The point of the curve where the largest light transmission permeability is used to calculate the "optical densi ty ".
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. The amount of collages is chosen as low as possible, but that results in an irreversible reaction curve.
Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche mie, München.The commercial collagen from Hormonche is used Munich, Munich.
Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.The collagen is added to the plasma for 10 minutes before the collagen is added the substance is incubated at 37 ° C.
Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.From the obtained measurement numbers, an EC₅₀ is determined graphically, referring to a 50% change in the "optical density" in the Meaning of an aggregation inhibition relates.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:The following table contains the results found:
Die neuen Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach intravenöser Gabe von 30 mg/kg der erfindungsgemäßen Ver bindungen der allgemeinen Formel I an der Maus keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.The new compounds are well tolerated because, for example after intravenous administration of 30 mg / kg of the inventive Ver compounds of the general formula I in mice no toxic Side effects could be observed.
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen Piperazinderivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen klei nere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrix interaktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebro vasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbe ner Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.Due to their inhibitory effect on cell-cell or cell-matrix Interactions are the new piperazine derivatives of general formula I and their physiologically acceptable salts for the control or prevention of diseases in which klei larger or larger cell aggregates occur or cell matrix interactions play a role, eg B. in the fight or Prevention of venous and arterial thrombosis, of cerebro vascular diseases, pulmonary embolism, myocardial infarction, atherosclerosis, osteoporosis and metastasis of Tumors and therapy genetically induced or acquired interferences of the interactions of cells with each other or with solid structures. Furthermore, these are suitable for Concomitant therapy in thrombolysis with Fibrinolytica or Vascular interventions such as transluminal angioplasty or too in the treatment of shock states, psoriasis, Diabetes and inflammation.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 µg und 30 mg/kg Kör pergewicht, vorzugsweise bei 1 µg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Rezep tor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombi nationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Al kylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Pro stacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouroki nase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Hepa rin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Antago nisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer akti vierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.For the control or prevention of the abovementioned Diseases, the dose is between 0.1 μg and 30 mg / kg of body weight per weight, preferably at 1 μg to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day. For this purpose, the invention can be according to compounds of formula I, optionally in combination with other active substances such as thromboxane-Rezep Tor antagonists and Thromboxansynthesehemmer or their combination nations, serotonin antagonists, α-receptor antagonists, Al kylnitrate such as glycerol trinitrate, phosphodiesterase inhibitor, Pro stacyclin and its analogs, fibrinolytics such as tPA, Prouroki nasal, urokinase, streptokinase, or anticoagulants such as Hepa rin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K antago nests, hirudin, inhibitors of thrombin or other acti fourth coagulation factors, along with one or more inert customary carriers and / or diluents, z. B. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline Cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, lemons acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerine, what ser / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as Hard fat or its suitable mixtures, in usual galenic Preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions instructions, solutions, sprays or suppositories.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern:The following examples are intended to explain the invention in more detail tern:
Eine Lösung von 4 g (0,0245 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin,
21,1 g (0,245 Mol) Acrylsäure-methylester und 6,5 ml
(0,0358 Mol) einer 40%igen methanolischen Lösung von Benzyltri
methylammoniumhydroxid in 50 ml Methanol und 50 ml Chloroform
wird während 3 Stunden auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. An
schließend wird das Lösungsmittel unter Wasserstrahlvakuum ab
destilliert und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Was
ser verteilt. Die Methylenchlorid-Extrakte werden über Natrium
sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Ether
gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 3 angesäuert. Das
ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Ether gewaschen
und unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 6,4 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: <330°C
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9 : 1 : 0,25)A solution of 4 g (0.0245 mol) of 1- (4-pyridyl) piperazine, 21.1 g (0.245 mol) of methyl acrylate and 6.5 ml (0.0358 mol) of a 40% methanolic solution of Benzyltri methylammonium hydroxide in 50 ml of methanol and 50 ml of chloroform is heated for 3 hours at reflux temperature. At closing, the solvent is distilled off under water pump vacuum and the residue is partitioned between methylene chloride and What water. The methylene chloride extracts are dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is dissolved in ether and acidified to pH 3 with ethereal hydrochloric acid. The precipitated hydrochloride is filtered off, washed with ether and dried under vacuum.
Yield: 6.4 g (81% of theory),
Melting point: <330 ° C
R f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.25)
Zu einer Lösung von 6 g (0,02 Mol) 3-[4(4-Pyridyl)piperazin-
1-yl]propionsäure-methylester-dihydrochlorid in 80 ml Tetrahy
drofuran und 100 ml Wasser gibt man eine Lösung von 4,2 g (0,1
Mol) Lithiumhydroxid in 100 ml Wasser und rührt zwei Stunden
bei Raumtemperatur. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne
eingeengt und der verbleibende Rückstand in absolutem Ethanol
aufgenommen. Man versetzt mit 5,3 g (0,1 Mol) Ammonchlorid,
saugt die ausgeschiedenen anorganischen Salze ab und engt die
verbleibende Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit
Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 3,4 g (72,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 215°C
Rf-Wert: 0,21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)To a solution of 6 g (0.02 mol) of methyl 3- [4 (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionate dihydrochloride in 80 ml of tetrahydrofuran and 100 ml of water is added a solution of 4.2 g (0.1 mol) of lithium hydroxide in 100 ml of water and stirred for two hours at room temperature. It is then concentrated to dryness under vacuum and the remaining residue taken up in absolute ethanol. 5.3 g (0.1 mol) of ammonium chloride are added, and the precipitated inorganic salts are filtered off with suction and the remaining solution concentrated to dryness. The residue is triturated with ether and filtered with suction.
Yield: 3.4 g (72.8% of theory),
Melting point: from 215 ° C
R f value: 0.21 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Zu einer Lösung von 6,4 g (0,039 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin
in 150 ml Methanol gibt man unter Rühren 9,1 g (0,047 Mol)
4-Brombuttersäure-ethyleter (6,7 ml) und 6,0 g (0,047 Mol)
N-Ethyl-diisopropylamin (4,3 ml) und erhitzt die so entstandene
Lösung während 48 Stunden auf Rückfluß-Temperatur. Anschließend
wird die Lösung unter Vakuum eingeengt und der Rückstand zwi
schen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase
wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne
eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Ethanol gelöst
und mit etherischer Salzsäure bis pH 3 angesäuert. Man engt er
neut unter Vakuum zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit
Aceton und saugt die Kristalle ab.
Ausbeute: 6 g (43,7% der Theorie).
Massenspektrum: M⁺ = 277
Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9 : 1 : 0,25)To a solution of 6.4 g (0.039 mol) of 1- (4-pyridyl) piperazine in 150 ml of methanol are added 9.1 g (0.047 mol) of 4-bromobutyric acid ethyl ether (6.7 ml) and 6 , 0 g (0.047 mol) of N-ethyl-diisopropylamine (4.3 ml) and heated the resulting solution for 48 hours at reflux temperature. The solution is then concentrated under vacuum and the residue partitioned between methylene chloride and water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The remaining residue is dissolved in ethanol and acidified to pH 3 with ethereal hydrochloric acid. It is concentrated again under vacuum to dryness, the residue is triturated with acetone and the crystals are filtered off with suction.
Yield: 6 g (43.7% of theory).
Mass spectrum: M⁺ = 277
R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.25)
6 g (0,017 Mol) 4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]buttersäure
ethylester-dihydrochlorid werden in 120 ml halbkonzentrierter
Salzsäure gelöst. Die Lösung wird während 18 Stunden bei Raum
temperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur
Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton
verrieben und der amorphe Festkörper abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 5,2 g (94,2% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 249
Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)6 g (0.017 mol) of 4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] butyrate ethyl ester dihydrochloride are dissolved in 120 ml of half-concentrated hydrochloric acid. The solution is allowed to stand for 18 hours at room temperature and then concentrated to dryness under vacuum. The remaining residue is triturated with acetone and the amorphous solid is filtered off with suction and dried.
Yield: 5.2 g (94.2% of theory),
Mass spectrum: M⁺ = 249
R f value: 0.11 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)
Hergestellt aus 1-(4-Pyridyl)-piperazin und Bromessigsäureme thylester analog Beispiel IIIa.Prepared from 1- (4-pyridyl) piperazine and bromoacetic acid methyl ester analogously to Example IIIa.
Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure-me thylester-dihydrochlorid und halbkonzentrierter Salzsäure ana log Beispiel IIIb.Prepared from [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] -acetic acid-me methyl ester dihydrochloride and semiconcentrated hydrochloric acid ana log Example IIIb.
Zu einer Lösung von 6,4 g (0,039 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin
in 150 ml Ethanol gibt man unter Rühren 11,5 g (0,055 Mol)
5-Bromvaleriansäure-ethylester (8,7 ml) und 7,1 g (0,055 Mol)
N-Ethyl-diisopropylamin (5,0 ml) und erhitzt die so entstandene
Lösung während 48 Stunden auf Rückfluß-Temperatur. Anschließend
wird die Lösung unter Vakuum eingeengt und der Rückstand zwi
schen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase
wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne
eingeengt.
Ausbeute: 10 g (87,5% der Theorie), Öl
Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)
To a solution of 6.4 g (0.039 mol) of 1- (4-pyridyl) piperazine in 150 ml of ethanol is added with stirring 11.5 g (0.055 mol) of ethyl 5-bromovalerate (8.7 ml) and 7 , 1 g (0.055 mol) of N-ethyl-diisopropylamine (5.0 ml) and heated the resulting solution for 48 hours at reflux temperature. The solution is then concentrated under vacuum and the residue partitioned between methylene chloride and water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo.
Yield: 10 g (87.5% of theory), oil
R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)
10 g (0,034 Mol) 5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valeriansäure
ethylester werden in 150 ml halbkonzentrierter Salzsäure
gelöst. Diese Lösung wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur
stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne ein
geengt. Man versetzt zweimal mit Aceton und engt jedesmal unter
Vakuum zur Trockne ein, wobei man einen farblosen Schaum er
hält, der als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.
Ausbeute: 9,0 g (78% der Theorie),
Rf-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)10 g (0.034 mol) of ethyl 5- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] valerate are dissolved in 150 ml of half-concentrated hydrochloric acid. This solution is allowed to stand for 18 hours at room temperature and then concentrated under vacuum to dryness. It is mixed twice with acetone and each time concentrated under reduced pressure to dryness, whereby he holds a colorless foam he, which is further reacted as a crude product.
Yield: 9.0 g (78% of theory),
R f value: 0.09 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)
Eine Lösung von 4,0 g (0,025 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin,
4,4 g (0,029 Mol) Malonsäure-ethylesterchlorid (3,8 ml) und
3,9 g (0,029 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin (5 ml) in 150 ml
trockenem Tetrahydrofuran wird während 6 Stunden auf Rückfluß-
Temperatur erhitzt. Anschließend wird die Lösung unter Vakuum
zur Trockene eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgel-
Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak
= 9 : 0,5 : 0,05 und 9 : 1 : 0,1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 5 g (73,6% der Theorie),
Massenspektrum; M⁺ = 277
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)A solution of 4.0 g (0.025 mol) of 1- (4-pyridyl) piperazine, 4.4 g (0.029 mol) of malonic acid ethyl ester chloride (3.8 ml) and 3.9 g (0.029 mol) of N-ethyl diisopropylamine (5 ml) in 150 ml of dry tetrahydrofuran is heated to reflux for 6 hours. The solution is then concentrated to dryness under vacuum and the residue is purified on a silica gel column, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 9: 0.5: 0.05 and 9: 1: 0.1 is used as eluent.
Yield: 5 g (73.6% of theory),
Mass spectrum; M⁺ = 277
R f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)
Eine Lösung von 5,0 g (0,018 Mol) [4-(4-Pyridyl)-piperazin-
1-yl]malonsäure-ethylester in 100 ml halbkonzentrierter Salz
säure wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und
anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand
wird dreimal mit Aceton versetzt und jeweils unter Vakuum zur
Trockne eingeengt.
Ausbeute: 4,7 g (89,5% der Theorie),
Farbloser Schaum
Massenspektrum; M⁺ = 249
Rf-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)A solution of 5.0 g (0.018 mol) of [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] malonic acid ethyl ester in 100 ml of half-concentrated hydrochloric acid is allowed to stand overnight at room temperature and then concentrated to dryness under vacuum. The residue is treated three times with acetone and concentrated in vacuo to dryness.
Yield: 4.7 g (89.5% of theory),
Colorless foam
Mass spectrum; M⁺ = 249
R f value: 0.1 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)
Zu einer Lösung von 8,2 g (0,05 Mol) N,N′-Carbonyldiimidazol
und 4,3 g (0,063 Mol) Imidazol in 300 ml trockenem Dimethyl
formamid tropft man bei -5°C und unter Rühren eine Lösung von
8 g (0,042 Mol) 4-Amino-N-benzyl-piperidin (8,6 ml) in 20 ml
trockenem Dimethylformamid und rührt eine weitere Stunde bei -
5°C und dann während einer Stunde bei Raumtemperatur. Anschlie
ßend tropft man 6,9 g (0,042 Mol) 4-Pyridyl-piperazin, gelöst
in 50 ml Dimethylformamid, zu und läßt über Nacht bei Raumtem
peratur rühren. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne einge
engt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt.
Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, einge
engt und über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylen
chlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 0,5 : 0,05 als Elutionsmittel
verwendet wird.
Ausbeute: 5,0 g (31,2% der Theorie),
Massenspektrum; M⁺ = 379
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/kon.
Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)To a solution of 8.2 g (0.05 mol) of N, N'-carbonyldiimidazole and 4.3 g (0.063 mol) of imidazole in 300 ml of dry dimethylformamide is added dropwise at -5 ° C and with stirring, a solution of 8 g (0.042 mol) of 4-amino-N-benzyl-piperidine (8.6 ml) in 20 ml of dry dimethylformamide and stirred for a further 1 hour at -5 ° C and then for 1 hour at room temperature. Subsequently ßend dripping 6.9 g (0.042 mol) of 4-pyridyl-piperazine dissolved in 50 ml of dimethylformamide, and allowed to stir overnight at room temperature. The solution is concentrated to dryness under vacuum and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The combined organic extracts are dried, concentrated and purified on a silica gel column, with methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 9: 0.5: 0.05 is used as eluent.
Yield: 5.0 g (31.2% of theory),
Mass spectrum; M⁺ = 379
R f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / con ammonia = 9: 1: 0.1)
Eine Lösung von 5 g (0,13 Mol) 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]-N-benzyl-piperidin in 100 ml Methanol wird bei Raumtemperatur und unter einem Druck von 50 psi über Palla diumdihydroxid auf Kohle als Katalysator erschöpfend hydriert. A solution of 5 g (0.13 mol) of 4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazine] 1-yl] carbonylamino] -N-benzyl-piperidine in 100 ml of methanol at room temperature and under a pressure of 50 psi over Palla diumdihydroxid exhaustively supported on carbon as a catalyst.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die verbleibende Lösung
unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 2,0 g (54% der Theorie), Öl
Massenspektrum: M⁺ = 289
Rf-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)After filtering off the catalyst, the remaining solution is concentrated to dryness under vacuum.
Yield: 2.0 g (54% of theory), oil
Mass spectrum: M⁺ = 289
R f value: 0.1 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)
Zu einer Lösung von 50 g (0,26 Mol) 4-Amino-1-benzyl-piperidin
in 300 ml trockenem Dioxan tropft man unter Rühren und Kühlen
mit Wasser eine Lösung von 60 g (0,276 Mol)
Di-tert.Butyldicarbonat in 150 ml trockenem Dioxan. Man rührt
nach beendet er Zugabe 4 Stunden bei Raumtemperatur und engt un
ter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird mit
wenig Ether und Petrolether verrieben, abgesaugt und mit Pe
trolether gewaschen.
Ausbeute: 70,6 g (92,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 114-115°C
Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)To a solution of 50 g (0.26 mol) of 4-amino-1-benzyl-piperidine in 300 ml of dry dioxane is added dropwise with stirring and cooling with water, a solution of 60 g (0.276 mol) of di-tert-butyl dicarbonate in 150 ml of dry dioxane. After stirring, it is stirred for 4 hours at room temperature and concentrated to dryness under vacuum. The residue which remains is triturated with a little ether and petroleum ether, filtered off with suction and washed with ether.
Yield: 70.6 g (92.6% of theory),
Melting point: 114-115 ° C
R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Eine Lösung von 5 g (0,017 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonylamino-N-
benzyl-piperidin in 50 ml Methanol wird mit etherischer Salz
säure bis pH 6 angesäuert und über Palladium auf Kohle (10%ig)
unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi bei Raumtemperatur er
schöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Fil
trat unter Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit
Ether verrieben und der Festkörper abgesaugt.
Ausbeute: 3,3 g (95,7% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 200
Rf-Wert: 0,13(Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
A solution of 5 g (0.017 mol) of 4-tert-butyloxycarbonylamino-N-benzyl-piperidine in 50 ml of methanol is acidified to pH 6 with ethereal hydrochloric acid and added via palladium on carbon (10%) under a hydrogen pressure of 50 psi Room temperature he creatively hydrogenated. The catalyst is filtered off, the filtr was concentrated to dryness in vacuo, the residue triturated with ether and the solid filtered off with suction.
Yield: 3.3 g (95.7% of theory),
Mass spectrum: M⁺ = 200
R f value: 0.13 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Eine Lösung von 3,0 g (0,013 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl
amino-piperidin, 1,9 g (0,13 Mol) Bromessigsäure-methylester
(1,2 ml) und 2,6 g (0,025 Mol) Triethylamin (3,4 ml) wird über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird unter Va
kuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essig
ester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Na
triumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 3,1 g (89,8% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 272
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)A solution of 3.0 g (0.013 mol) of 4-tert-butyloxycarbonyl-amino-piperidine, 1.9 g (0.13 mol) of methyl bromoacetate (1.2 ml) and 2.6 g (0.025 mol) of triethylamine ( 3.4 ml) is stirred overnight at room temperature. The mixture is then concentrated to dryness under vacuum and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated.
Yield: 3.1 g (89.8% of theory),
Mass spectrum: M⁺ = 272
R f value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Eine Lösung von 3,1 g (0,011 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl
amino-piperidinessigsäure-methylester in 30 ml Methanol wird
mit 30 ml ethericher Salzsäure angesäuert und über Nacht bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man unter Va
kuum zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Ether und
saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 2,4 g (100% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 140
Rf-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)A solution of 3.1 g (0.011 mol) of 4-tert-butyloxycarbonyl-amino-piperidine-acetic acid methyl ester in 30 ml of methanol is acidified with 30 ml of ethereal hydrochloric acid and allowed to stand overnight at room temperature. It is then concentrated to dryness under vacuum, the residue is triturated with ether and the solid is filtered off with suction.
Yield: 2.4 g (100% of theory),
Mass spectrum: M⁺ = 140
R f value: 0.1 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Zu einer Lösung von 4,75 g (0,0229 Mol) 3-(4-Piperidinyl)-pro
pionsäure-methylester und 4,93 g (0,0229 Mol) Chlorameisen
säure-p-nitrophenylester in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran
tropft man bei 0°C und unter Rühren 8 ml (0,0573 Mol)
Triethylamin und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. An
schließend erhitzt man während 4 Stunden auf Raumtemperatur und
engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen
Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase abge
trennt, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand
wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid
als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 9 g Öl, das als Verunreinigung 4-Nitrophenol enthält.
Massenspektrum: M⁺ = 336
Rf-Wert: 0,93 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)To a solution of 4.75 g (0.0229 mol) of methyl 3- (4-piperidinyl) propionate and 4.93 g (0.0229 mol) of p-nitrophenyl chloroformate in 200 ml of dry tetrahydrofuran are added dropwise at 0 ° C and with stirring 8 ml (0.0573 mol) of triethylamine and allowed to stir overnight at room temperature. The mixture is then heated to room temperature for 4 hours and concentrated to dryness under vacuum. The residue is partitioned between methylene chloride and water, the organic phase separated abge, dried and concentrated. The remaining residue is purified on a silica gel column using methylene chloride as the eluent.
Yield: 9 g of oil containing 4-nitrophenol as impurity.
Mass spectrum: M⁺ = 336
R f value: 0.93 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Zu einer Lösung von 5 g (0,0155 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl-N-
(4-piperidinyl)-β-alanin-methylester-hydrochlorid und 4,8 ml
(0,0341 Mol) Triethylamin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran
tropft man bei Raumtemperatur und unter Rühren eine Lösung von
4,1 g (0,0186 Mol) Chlorameisensäure-p-nitrophenylester in
20 ml trockenem Tetrahydrofuran und läßt weitere 4 Stunden bei
Raumtemperatur rühren. Das ausgefallene Triethylammoniumchlorid
wird abgesaugt. Die verbleibende Lösung wird mit 2,53 g (0,0155
Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin und 2,8 ml (0,0155 Mol) N-Ethyl
diisopropylamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur ste
hen gelassen. Nach Einengen zur Trockne wird der verbleibende
ölige Rückstand während 6 Stunden auf 140°C erhitzt. Da laut
Dünnschicht-Chromatogramm die Umsetzung noch nicht vollständig
war, werden nochmals 1 g (0,0061 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin
zugegeben und weitere 6 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach dem Ab
kühlen wird mit Petrolether verrieben, abdekantiert und der
Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die Essig
ester-Phase wird mit IN Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, ge
trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-
Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid mit 2,5% Methanol und
Methylenchlorid mit 5% Methanol und 0,4% konz. Ammoniak als
Elutionsmitel verwendet werden.
Ausbeute: 2,36 g (32% der Theorie),
Massenspektrum: (M⁺H)+ = 476
Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
To a solution of 5 g (0.0155 mol) of N-tert-butyloxycarbonyl-N- (4-piperidinyl) -β-alanine methyl ester hydrochloride and 4.8 ml (0.0341 mol) of triethylamine in 150 ml of dry tetrahydrofuran Is added dropwise at room temperature and with stirring, a solution of 4.1 g (0.0186 mol) of p-nitrophenyl chloroformate in 20 ml of dry tetrahydrofuran and allowed to stir for a further 4 hours at room temperature. The precipitated triethylammonium chloride is filtered off with suction. The remaining solution is treated with 2.53 g (0.0155 mol) of 1- (4-pyridyl) piperazine and 2.8 ml (0.0155 mol) of N-ethyl diisopropylamine and allowed to stand overnight at room temperature. After concentration to dryness, the remaining oily residue is heated to 140 ° C for 6 hours. Since according to thin-layer chromatogram, the reaction was not complete, another 1 g (0.0061 mol) of N-ethyl-diisopropylamine are added and heated to 140 ° C for a further 6 hours. After cooling from triturated with petroleum ether, decanted and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate phase is washed with 1N sodium bicarbonate solution, dried and concentrated. The residue is purified over a silica gel column, methylene chloride with 2.5% methanol and methylene chloride with 5% methanol and 0.4% conc. Ammonia be used as Elutionsmitel.
Yield: 2.36 g (32% of theory),
Mass spectrum: (M⁺H) + = 476
R f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Hergestellt aus 4-(4-Piperidinyl)]-buttersäuremethylester-hy
drochlorid, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester und N-Ethyl
diisopropylamin analog Beispiel VIII.
Öl, das langsam kristallisiert.
Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared from 4- (4-piperidinyl)] - butyric acid methyl ester hydrochloride, p-nitrophenyl chloroformate and N-ethyl diisopropylamine analogously to Example VIII.
Oil that slowly crystallizes.
R f value: 0.11 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[4-[1-(4-nitrophe nyloxycarbonyl)-piperidinyl]]-glycinmethylester (Herstellung analog Beispiel VIII) und 1-(4-Pyridyl)-piperazin analog Bei spiel IX.Prepared from N-tert-butyloxycarbonyl-N- [4- [1- (4-nitrophe nyloxycarbonyl) -piperidinyl]] - glycine methyl ester (preparation analogously to Example VIII) and 1- (4-pyridyl) piperazine analogously game IX.
Eine Lösung von 50 g (0,263 Mol) 4-Amino-1-benzyl-piperidin und
28,5 ml (0,263 Mol) Acrylsäure-ethylester in 300 ml Methanol
wird 4 Stunden lang auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. Anschlie
ßend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand
in Aceton, säuert mit etherischer Salzsäure bis pH 3 an und
engt erneut unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende
Rückstand wird mit Aceton verrieben. Das ausgeschiedene kri
stalline Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 48,7 g (50,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 172-180°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)A solution of 50 g (0.263 mol) of 4-amino-1-benzyl-piperidine and 28.5 ml (0.263 mol) of ethyl acrylate in 300 ml of methanol is heated at reflux for 4 hours. The mixture is then concentrated to dryness under vacuum, the residue is dissolved in acetone, acidified to pH 3 with ethereal hydrochloric acid and concentrated again under reduced pressure to dryness. The remaining residue is triturated with acetone. The precipitated kri stalline product is filtered off with suction and dried.
Yield: 48.7 g (50.2% of theory),
Melting point: 172-180 ° C (decomp.)
R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Eine Lösung aus 25 g (0,0716 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-β
alanin-methylester-hydrochlorid, 15,8 g (0,072 Mol) Di
tert.butyldicarbonat und 20 ml (0,138 Mol) Triethylamin in
100 ml Dioxan und 100 ml Wasser wird während 48 Stunden bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird unter Vakuum
zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und
Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in
Ethanol gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäu
ert. Man engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein, verrührt
den Rückstand mit Aceton und saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 24,1 g (81,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 196-197°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,8 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)A solution of 25 g (0.0716 mol) of N- [1-benzyl-4-piperidinyl] -β-alanine methyl ester hydrochloride, 15.8 g (0.072 mol) of di-tert-butyl dicarbonate and 20 ml (0.138 mol) of triethylamine in 100 ml of dioxane and 100 ml of water is allowed to stand for 48 hours at room temperature. It is then concentrated to dryness under vacuum and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. The residue which remains is dissolved in ethanol and acidified to pH 6 with ethereal hydrochloric acid. The solution is evaporated to dryness in vacuo, the residue is stirred with acetone and the solid is filtered off with suction.
Yield: 24.1 g (81.5% of theory),
Melting point: 196-197 ° C (decomp.)
R f value: 0.8 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
24 g (0,05 Mol) N-[i-Benzyl-4-piperidinyl]-N-tert.butyloxy
carbonyl-β-alanin-methylester-hydrochlorid werden in 900 ml Me
thanol bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi
über Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator erschöpfend
hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung unter
Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 20,4 g Öl,
Rf-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
24 g (0.05 mol) of N- [i-benzyl-4-piperidinyl] -N-tert-butyloxy-carbonyl-β-alanine methyl ester hydrochloride are dissolved in 900 ml of methanol at room temperature and a hydrogen pressure of 50 psi over palladium on carbon (10%) exhaustively hydrogenated as a catalyst. The catalyst is filtered off with suction and the solution is concentrated to dryness in vacuo.
Yield: 20.4 g of oil,
R f value: 0.17 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Hergestellt aus 4-Amino-1-benzyl-piperidin, Bromessigsäureme thylester und N-Ethyl-diisopropylamin.Prepared from 4-amino-1-benzyl-piperidine, bromoacetic acid methyl ester and N-ethyldiisopropylamine.
Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-glycin-methylester hydrochlorid, Di-tert.butyldicarbonat und Triethylamin.Prepared from N- [1-benzyl-4-piperidinyl] glycine methyl ester hydrochloride, di-tert-butyl dicarbonate and triethylamine.
Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]glycin-methylester hydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig)Prepared from N- [1-benzyl-4-piperidinyl] glycine methyl ester hydrochloride by exhaustive hydrogenation over palladium Coal (10%)
Eine Suspension von 28,8 g (0,026 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperi
dinyl]-β-alaninmethylester-dihydrochlorid, 2,7 g (0,09 Mol) Pa
raformaldehyd und 5,2 g (0,083 Mol) Natriumcyanoborhydrid in
100 ml Ethanol wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur ge
rührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und säuert mit 1n
Salzsäure bis pH2 an. Man extrahiert mit Essigester, macht die
wäßrige Phase mit verdünnter Natronlauge alkalisch und extra
hiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methy
lenchlorid-Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trock
ne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule ge
reinigt, wobei Methylenchlorid mit 3% und mit 5% Methanol als
Elutionsmittel verwendet wird. Die vereinigten Eluate werden mit
etherischer Salzsäure auf pH3 angesäuert und unter Vakuum zur
Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und
abgesaugt.
Ausbeute: 20,8 g (69,5% der Theorie)
Schmelzpunkt: 224-227°C
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)A suspension of 28.8 g (0.026 mol) of N- [1-benzyl-4-piperidinyl] -β-alanine methyl ester dihydrochloride, 2.7 g (0.09 mol) of paraformaldehyde and 5.2 g (0.083 mol ) Sodium cyanoborohydride in 100 ml of ethanol is stirred for 24 hours at room temperature. It is then diluted with water and acidified to pH 2 with 1N hydrochloric acid. It is extracted with ethyl acetate, makes the aqueous phase with dilute sodium hydroxide solution alkaline and extra hiert exhaustively with methylene chloride. The combined methylene chloride phase are dried and concentrated under vacuum to dryness ne. The residue is purified on a silica gel column using methylene chloride with 3% and 5% methanol as eluent. The combined eluates are acidified to pH3 with ethereal hydrochloric acid and concentrated to dryness under vacuum. The residue is mixed with acetone and filtered with suction.
Yield: 20.8 g (69.5% of theory)
Melting point: 224-227 ° C
R f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)
Hergestellt durch Hydrieren von N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-
methyl-β-alaninmethylester-dihydrochlorid mit Palladium auf
Kohle (10%ig).
Ausbeute: 15,8 g (95,4% der Theorie)
Schmelzpunkt: 194-195°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Analog Beispiel XIV können folgende Verbindungen hergestellt
werden:Prepared by hydrogenating N- [1-benzyl-4-piperidinyl] -N-methyl-β-alanine methyl ester dihydrochloride with palladium on carbon (10%).
Yield: 15.8 g (95.4% of theory)
Melting point: 194-195 ° C (decomp.)
R f value: 0.09 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
The following compounds can be prepared analogously to Example XIV:
Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]glycin-methylester- dihydrochlorid, Paraformaldehyd und Natriumcyanoborhydrid.Prepared from N- [1-benzyl-4-piperidinyl] glycine methyl ester dihydrochloride, paraformaldehyde and sodium cyanoborohydride.
Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-methyl-glycin methylester-dihydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig). Prepared from N- [1-benzyl-4-piperidinyl] -N-methyl-glycine methyl ester dihydrochloride by exhaustive hydrogenation over Palladium on charcoal (10%).
Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-β-alanin-methyl ester-dihydrochlorid, Phenylacetaldehyd und Natriumcyanobor hydrid.Prepared from N- [1-benzyl-4-piperidinyl] -β-alanine-methyl ester dihydrochloride, phenylacetaldehyde and sodium cyanobor hydride.
Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-(2-phenylethyl)-β alanin-methylester-dihydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).Prepared from N- [1-Benzyl-4-piperidinyl] -N- (2-phenylethyl) -β alanine methyl ester dihydrochloride by exhaustive hydrogenation over palladium on charcoal (10%).
Eine Lösung von 25 g (0,0716 Mol) N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-β-
alanin-methylester-hydrochlorid, 20 ml (0,143 Mol) Triethylamin
und 8,1 ml (0,0859 Mol) Acetanhydrid in 300 ml Methanol wird
über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend
unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst,
mit 2n Natronlauge auf pH 8 eingestellt und mit Essigester er
schöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte wer
den getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der
Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule mit Methylenchlorid,
das 3% Methanol enthält, gereinigt. Die Eluate werden einge
engt, der Rückstand in Aceton gelöst, mit etherischer Salzsäure
auf pH 6 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Ace
ton/Ether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 19 g (74,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 138-140°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
A solution of 25 g (0.0716 mol) of N- (1-benzyl-4-piperidinyl) -β-alanine methyl ester hydrochloride, 20 ml (0.143 mol) of triethylamine and 8.1 ml (0.0859 mol) of acetic anhydride in 300 ml of methanol is allowed to stand overnight at room temperature and then concentrated under vacuum. The residue is dissolved in water, adjusted to pH 8 with 2N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate he scooping. The combined ethyl acetate extracts who the dried and concentrated to dryness under vacuum. The residue is purified over a silica gel column with methylene chloride containing 3% methanol. The eluates are concentrated, the residue is dissolved in acetone, acidified to pH 6 with ethereal hydrochloric acid and concentrated. The residue is crystallized with acetone / ether.
Yield: 19 g (74.7% of theory),
Melting point: 138-140 ° C (decomp.)
R f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Hergestellt analog Beispiel XIIc durch Hydrieren mit Palladium
auf Kohle (10%ig).
Ausbeute: 13,2 g (93,2% der Theorie),
Sehr hygroskopischer Festkörper
Massenspektrum: M⁺ = 228
Rf-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared analogously to Example XIIc by hydrogenation with palladium on carbon (10%).
Yield: 13.2 g (93.2% of theory),
Very hygroscopic solid
Mass spectrum: M⁺ = 228
R f value: 0.09 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
In 180 ml absolutem Ethanol löst man 13,4 g(0,583 Mol) Natrium
und gibt zu der so entstandenen Lösung portionsweise 204 ml
(1,35 Mol) Malonsäure-diethylester, wobei sich ein farbloser
Niederschlag bildet. Diesen Niederschlag bringt man durch Er
wärmen auf 30-40°C und Verdünnen mit absolutem Ethanol in Lö
sung und tropft innerhalb von 1,5 Stunden unter Rühren eine Lö
sung von 63 ml (0,583 Mol) 4-Vinylpyridin in 120 ml absolutem
Ethanol zu. Nach beendeter Zugabe erhitzt man während 3 Stunden
auf Rückflußtemperatur, engt anschließend auf ein kleines Volu
men ein und verdünnt mit 450 ml halbkonzentrierter Salzsäure.
Man extrahiert zweimal mit Ether, um überschüssigen Malonsäure
diethylester zu entfernen, stellt die wäßrige Phase mit Natri
umcarbonat alkalisch und extrahiert erschöpfend mit Methylen
chlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule ge
reinigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1 : 1 als Elutionsmittel
verwendet wird. Der ölige Rückstand (78,6 g = 50,8% der Theo
rie) wird in Aceton gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH
3,5 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert über
Nacht, wird mit Aceton/Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 65 g (37% der Theorie),
Rf-Wert: 0,8 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
13.4 g (0.583 mol) of sodium are dissolved in 180 ml of absolute ethanol, and 204 ml (1.35 mol) of malonic acid diethyl ester are added in portions to the resulting solution, forming a colorless precipitate. This precipitate is brought by He warm to 30-40 ° C and dilution with absolute ethanol in Lö solution and added dropwise within 1.5 hours with stirring a solution of solution of 63 ml (0.583 mol) of 4-vinylpyridine in 120 ml of absolute ethanol , After completion of the addition, the mixture is heated to reflux for 3 hours, then concentrated to a small volume and diluted with 450 ml of half-concentrated hydrochloric acid. The mixture is extracted twice with ether to remove excess malonic acid diethylester, the aqueous phase with sodium umcarbonat alkaline and extracted exhaustively with methylene chloride. The combined organic phases are dried and concentrated. The residue is purified on a silica gel column using ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1 as the eluent. The oily residue (78.6 g = 50.8% of theory) is dissolved in acetone and acidified to pH 3.5 with ethereal hydrochloric acid and concentrated. The residue crystallizes overnight, is triturated with acetone / ether and filtered with suction.
Yield: 65 g (37% of theory),
R f value: 0.8 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
64,5 g (0,21 Mol) 2-[2-(4-Pyridyl)-ethyl]malonsäure-diethyl
ester-hydrochlorid werden in 400 ml absoluten Ethanol bei Raum
temperatur und einem Wasserstoff-Druck von 50 psi über Platin
dioxid als Katalysator erschöpfend hydriert. Nach Absaugen des
Katalysators wird die verbleibende Lösung unter Vakuum zur
Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton zur Kristalli
sation gebracht und abgesaugt.
Ausbeute: 62,8 g (95,5% der Theorie) sehr hygroskopischer Kri
stalle, die an der Luft zerfließen,
Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)64.5 g (0.21 mol) of 2- [2- (4-pyridyl) ethyl] malonic acid diethyl ester hydrochloride are dissolved in 400 ml of absolute ethanol at room temperature and a hydrogen pressure of 50 psi over platinum dioxide Catalyst exhaustively hydrogenated. After suctioning off the catalyst, the remaining solution is concentrated to dryness under vacuum. The residue is brought to crystallization with acetone and filtered with suction.
Yield: 62.8 g (95.5% of theory) of very hygroscopic crystals which deliquesce in the air,
R f value: 0.22 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Eine Lösung von 62 g (0,201 Mol) 2-[2-(4-Piperidinyl)-ethyl]
malonsäure-diethylester-hydrochlorid in 600 ml konzentrierter
Salzsäure wird während 24 Stunden auf Rückflußtemperatur er
hitzt und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der
Rückstand wird mit Toluol versetzt und eingeengt. Diese Opera
tion wird noch dreimal wiederholt.
Ausbeute: 44,3 g farblose Kristalle, die noch etwas Toluol ent
halten,
Rf-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)A solution of 62 g (0.201 mol) of 2- [2- (4-piperidinyl) ethyl] malonic acid diethyl ester hydrochloride in 600 ml of concentrated hydrochloric acid is heated for 24 hours at reflux temperature and then concentrated to dryness under vacuum. The residue is treated with toluene and concentrated. This operation is repeated three more times.
Yield: 44.3 g of colorless crystals which still contain some toluene,
R f value: 0.19 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
In 800 ml Methanol werden unter Rühren bei -10°C langsam 18 ml
(0,242 Mol) Thionylchlorid eingetropft. Anschließend tropft man
bei gleicher Temperatur eine Lösung von 44,3 g(0,201 Mol) 4-(4-
Piperidinyl)-buttersäure-hydrochlorid in 100 ml Methanol zu,
rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter und engt dann unter
Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen 50%iger Ka
liumcarbonat-Lösung und Ether verteilt. Die wäßrige Phase wird
noch zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether-Ex
trakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in
Methanol gelöst, mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert
und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rück
stand wird mit Aceton verrieben. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden abgesaugt.
Auswaage: 35,5 g (88,7% der Theorie)
Schmelzpunkt: 99-105°C (Zers.)In 800 ml of methanol are slowly added dropwise with stirring at -10 ° C 18 ml (0.242 mol) of thionyl chloride. A solution of 44.3 g (0.201 mol) of 4- (4-piperidinyl) -butyric acid hydrochloride in 100 ml of methanol is then added dropwise at the same temperature, the mixture is stirred overnight at room temperature and then concentrated to dryness in vacuo. The residue is partitioned between 50% potassium carbonate solution and ether. The aqueous phase is extracted twice more with ether. The combined ether extracts are dried and concentrated. The residue is dissolved in methanol, acidified to pH 6 with ethereal hydrochloric acid and concentrated to dryness in vacuo. The remaining residue is triturated with acetone. The precipitated crystals are sucked off.
Weighing: 35.5 g (88.7% of theory)
Melting point: 99-105 ° C (decomp.)
Zu einer Lösung von 10 g (0,05 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl-
4-piperidinol in 100 ml trockenen Tetrahydrofuran gibt man un
ter Rühren 2,3 g (0,05 Mol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) und
rührt weitere 2 Stunden. Anschließend tropft man unter weiterem
Rühren 7,6 g (0,05 Mol) Bromessigsäure-methylester (5 ml) zu
und rührt über Nacht weiter. Das nicht umgesetzte Natriumhydrid
wird durch Zugabe von Wasser zerstört. Man extrahiert mit Es
sigester, trocknet die vereinigten Essigester-Extrakte und engt
diese unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird über
eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlo
rid, das 1% Methanol enthält).
Ausbeute: 4,9 g (36,1% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 273
Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5 : 0,5)To a solution of 10 g (0.05 mol) of N-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinol in 100 ml of dry tetrahydrofuran are added under stirring 2.3 g (0.05 mol) of sodium hydride (50% in oil) and stir for another 2 hours. 7.6 g (0.05 mol) of methyl bromoacetate (5 ml) are then added dropwise with continued stirring, and stirring is continued overnight. The unreacted sodium hydride is destroyed by the addition of water. It is extracted with ethyl acetate, the combined ethyl acetate extracts are dried and concentrated to dryness under vacuum. The residue is purified over a silica gel column (eluant: methylene chloride containing 1% methanol).
Yield: 4.9 g (36.1% of theory),
Mass spectrum: M⁺ = 273
R f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9.5: 0.5)
Eine Lösung von 4,9 g (0,018 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl-
4-piperidinyloxyessigsäure-methylester in 10 ml Methanol wird
mit 30 ml etherische Salzsäure versetzt und während 4 Stunden
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man unter
Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit Ether und
saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 3,1 g farbloser Festkörper (82,5% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 173
Rf-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Mehtanol = 9 : 1)
A solution of 4.9 g (0.018 mol) of N-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinyloxy-acetic acid methyl ester in 10 ml of methanol is mixed with 30 ml of ethereal hydrochloric acid and allowed to stand for 4 hours at room temperature. It is then concentrated to dryness under vacuum, the residue is mixed with ether and the solid is filtered off with suction.
Yield: 3.1 g of colorless solid (82.5% of theory),
Mass spectrum: M⁺ = 173
R f value: 0.1 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Zu einer Lösung von 8 g (0,06 Mol) 4-Hydroxy-acetophenon in
100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 9 g (0,06 Mol) Brom
essigsäure-methylester (5,6 ml) und 8 g (0,06 Mol) Kaliumcarbo
nat. Man erhitzt 5 Stunden lang auf Rückfluß-Temperatur und
rührt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lösung
wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwi
schen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten organi
schen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne
eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt
und getrocknet.
Ausbeute: 8,6 g amorpher Festkörper (70,3% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 208
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)To a solution of 8 g (0.06 mol) of 4-hydroxy-acetophenone in 100 ml of dry dimethylformamide are added 9 g (0.06 mol) of methyl bromoacetate (5.6 ml) and 8 g (0.06 mol ) Potassium carbonate nat. The mixture is heated for 5 hours at reflux temperature and then stirred overnight at room temperature. The solution is concentrated to dryness under vacuum and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The combined organic extracts are dried and concentrated to dryness under vacuum. The residue is triturated with ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 8.6 g of amorphous solid (70.3% of theory),
Mass spectrum: M⁺ = 208
R f value: 0.45 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)
Zu einer Lösung von 2 g (0,0096 Mol) 4-Methoxycarbonylmethyl
oxy-acetophenon in 40 ml Ether und 10 ml Dioxan tropft man un
ter Rühren und bei Raumtemperatur eine Suspension von 0,0106 Mol
Bromdioxan (hergestellt aus 1,7 g Brom und 8 ml Dioxan) in Di
oxan. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 2 Stunden bei
Raumtemperatur und engt anschließend unter Vakuum zur Trockne
ein.
Ausbeute: 1,3 g Rohprodukt,
Rf-Wert: 0,6 Doppelfleck (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan =
1 : 1)
Analog Beispiel XVIII kann folgende Verbindung hergestellt wer
den:To a solution of 2 g (0.0096 mol) of 4-methoxycarbonylmethyl oxy-acetophenone in 40 ml of ether and 10 ml of dioxane is added dropwise with stirring and at room temperature, a suspension of 0.0106 mol of bromodioxane (prepared from 1.7 g of bromine and 8 ml of dioxane) in dioxane. After completion of the addition, the mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature and then concentrated to dryness under vacuum.
Yield: 1.3 g of crude product,
R f value: 0.6 double spot (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)
The following compound can be prepared analogously to Example XVIII:
Hergestellt aus 4-Acetyl-phenylessigsäuremethylester und Bromdioxan. Prepared from 4-acetyl-phenylacetic acid methyl ester and Bromdioxan.
Zu einer Lösung von 9 g (0,065 Mol) m-Nitrophenol in 100 ml
trockenem Dimethylformamid gibt man 8,8 g (0,065 Mol) Kalium
carbonat und rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend
gibt man 10,9 g (0,07 Mol) Bromessigsäure-methylester (6,7 ml)
zu und erhitzt 5 Stunden lang auf 80°C. Anschließend engt man
die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rück
stand zwischen Essigester und Wasser. Die vereinigten organi
schen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne
eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt
und getrocknet.
Ausbeute: 9,2 g (67,3% der Theorie),
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid)To a solution of 9 g (0.065 mol) of m-nitrophenol in 100 ml of dry dimethylformamide is added 8.8 g (0.065 mol) of potassium carbonate and stirred for 1/2 hour at room temperature. Then, 10.9 g (0.07 mol) of methyl bromoacetate (6.7 ml) are added and the mixture is heated at 80 ° C. for 5 hours. The solution is then concentrated to dryness under vacuum and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The combined organic phases are dried and concentrated to dryness under vacuum. The residue is triturated with ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 9.2 g (67.3% of theory),
R f value: 0.55 (silica gel, methylene chloride)
9,2 g (0,046 Mol) 3-Methoxycarbonylmethoxy-nitrobenzol werden
in Methanol über 1,5 g Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck
von 50 psi und bei Raumtemperatur erschöpfend hydriert. Nach
Absaugen des Katalysators wird die Lösung eingeengt.
Ausbeute: 7,0 g Öl (88,7% der Theorie),
Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)9.2 g (0.046 mol) of 3-methoxycarbonylmethoxy-nitrobenzene are exhaustively hydrogenated in methanol over 1.5 g of Raney nickel at a hydrogen pressure of 50 psi and at room temperature. After suctioning off the catalyst, the solution is concentrated.
Yield: 7.0 g of oil (88.7% of theory),
R f value: 0.5 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)
Hergestellt aus 4-Nitrophenol, Bromessigsäure-methylester und
Cäsiumcarbonat analog Beispiel XIXa.
Ausbeute: 10,4 g (91,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 86-88°C
Prepared from 4-nitrophenol, methyl bromoacetate and cesium carbonate analogously to Example XIXa.
Yield: 10.4 g (91.2% of theory),
Melting point: 86-88 ° C
Hergestellt aus 4-Methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol durch
Hydrieren über Raney-Nickel analog Beispiel XIXb.
Ausbeute: 9,5 g Harz (98,4% der Theorie),
Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared from 4-methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzene by hydrogenation over Raney nickel analogously to Example XIXb.
Yield: 9.5 g of resin (98.4% of theory),
R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Eine Lösung von 15 g (0,0991 Mol) 3-(4-Amino-phenyl)-propion
säure in 100 ml Methanol wird unter Rühren und Kühlen mit Me
thanol/Eis tropfenweise mit 12,96 g (0,11 Mol) Thionylchlorid
(7,93 ml) versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 30
Minuten unter Kühlung und anschließend über Nacht bei Raumtem
peratur. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein und
kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Ether.
Ausbeute: 16,8 g (85,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-167°CA solution of 15 g (0.0991 mol) of 3- (4-amino-phenyl) -propionic acid in 100 ml of methanol is added dropwise while stirring and cooling with methanol / ice with 12.96 g (0.11 mol) of thionyl chloride (7.93 ml). After complete addition, it is stirred for a further 30 minutes with cooling and then overnight at room temperature. It is then concentrated to dryness under vacuum and the residue is crystallized from methanol / ether.
Yield: 16.8 g (85.6% of theory),
Melting point: 165-167 ° C
Herstellung durch Umsetzen von Piperidin-4-carbonsäure-methyl ester mit Chlorameisensäure-p-nitro-phenylester in Gegenwart von Triethylamin zu N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-piperidin- 4-carbonsäure-methylester und anschließender Umsetzung dieses Zwischenproduktes mit 1-(4-Pyridyl)-piperazin analog Beispiel IX. Preparation by reacting piperidine-4-carboxylic acid methyl ester with chloroformic acid p-nitro-phenyl ester in the presence from triethylamine to N- (4-nitrophenyloxycarbonyl) piperidine 4-carboxylic acid methyl ester and subsequent reaction of this Intermediate with 1- (4-pyridyl) piperazine analogously to Example IX.
Herstellung durch Umsetzung von N-[[4-[4-Pyridyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]piperidin-4-carbonsäure-methylester mit halbkon zentrierter Salzsäure analog Beispiel 4.Preparation by reaction of N - [[4- [4-pyridyl) piperazine 1-yl] carbonyl] piperidine-4-carboxylic acid methyl ester with semicon Centered hydrochloric acid analogously to Example 4.
Zu einer Lösung von 10 g (0,0497 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl-
4-piperidinol in 20 ml Dioxan gibt man 0,3 g (0,0027 Mol) Ka
lium-tert.butylat und anschließend tropfenweise und unter Rüh
ren 13,5 ml (0,124 Mol) Acrylsäure-ethylester und erhitzt wäh
rend 7 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Rühren über Nacht
bei Raumtemperatur wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und
der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die or
ganische Phase wird getrocknet und unter Vakuum zur Trockne
eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gerei
nigt (Elutionsmittel: Cyclohexan/Essigester = 10 : 3).
Ausbeute: 4,5 g Öl (30% der Theorie),
Rf-Wert: 0,8 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)To a solution of 10 g (0.0497 mol) of N-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidinol in 20 ml of dioxane is added 0.3 g (0.0027 mol) of potassium tert-butylate and then dropwise and stirred 13.5 ml (0.124 mol) of ethyl acrylate and heated currency for 7 hours at reflux temperature. After stirring overnight at room temperature, it is concentrated to dryness under vacuum and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The or ganic phase is dried and concentrated to dryness under vacuum. The residue is purified over a silica gel column (eluent: cyclohexane / ethyl acetate = 10: 3).
Yield: 4.5 g of oil (30% of theory),
R f value: 0.8 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
4,5 g (0,015 Mol) 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-N-tert.butyl
oxycarbonyl-piperidin werden in einer Mischung aus 30 ml Methy
lenchlorid und 20 ml Trifluoressigsäure 4 Stunden lang bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Man engt unter Vakuum zur
Trockne ein und erhält 4,5 g eines farblosen Öls.
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
4.5 g (0.015 mol) of 4- (ethoxycarbonyl-2-ethyloxy) -N-tert.butyl oxycarbonyl-piperidine are allowed to stand in a mixture of 30 ml of methylene chloride and 20 ml of trifluoroacetic acid for 4 hours at room temperature. It is concentrated to dryness under vacuum and receives 4.5 g of a colorless oil.
R f value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Zu einer Lösung von 1,2 g (0,0051 Mol) 3-[4-(4-Pyridyl)-pipera
zin-1-yl]propionsäure in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt
man unter Rühren und bei Raumtemperatur 1,8 g (0,0056 Mol) 2-
(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorbo
rat, 0,8 g (0,0056 Mol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol, 1 g
(0,0051 Mol) p-trans-Amino-cyclohexylcarbonsäure-methylester
hydrochlorid und 1 g (0,01 Mol) N-Methyl-morpholin und rührt
während 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Anschließend engt
man unter Vakuum zur Trockene ein. Der verbleibende Rückstand
wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt
(Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak =
20 : 1 : 0,25)
Ausbeute: 1,1 g (57,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 162-164°C
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9 : 1 : 0,25)
Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen hergestellt wer
den:To a solution of 1.2 g (0.0051 mol) of 3- [4- (4-pyridyl) -pipera-zin-1-yl] propionic acid in 100 ml of dry dimethylformamide is added with stirring and at room temperature 1.8 g ( 0.0056 mol) of 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 0.8 g (0.0056 mol) of 1-hydroxy-1H-benzotriazole, 1 g (0.0051 mol) p-trans-amino-cyclohexylcarboxylic acid methyl ester hydrochloride and 1 g (0.01 mol) of N-methyl-morpholine and stirred for 24 hours at room temperature on. Then concentrated to dryness under vacuum. The remaining residue is purified by chromatography over silica gel (eluant: methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 20: 1: 0.25).
Yield: 1.1 g (57.6% of theory),
Melting point: 162-164 ° C
R f value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.25)
The following compounds can be prepared analogously to Example 1:
Hergestellt aus 3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionsäure
und 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure-methylester.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 4 : 1 : 0,2)
Prepared from 3- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] propionic acid and 3- (4-piperidinyl) -propionic acid methyl ester.
Amorphous solid.
Mass spectrum: M⁺ = 388
R f value: 0.7 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)
Hergestellt aus 4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]buttersäure
dihydrochlorid und 4-Piperidinylessigsäure-methylester-hydro
chlorid.
Amorph.
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from 4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] butyrate dihydrochloride and 4-piperidinylacetic acid methyl ester hydrochloride.
Amorphous.
Mass spectrum: M⁺ = 388
R f value: 0.7 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)
Hergestellt aus 4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]buttersäure
dihydrochlorid und p-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-methyl
ester-hydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from 4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] butyrate dihydrochloride and p-trans-amino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride.
Mass spectrum: M⁺ = 388
R f value: 0.7 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)
Hergestellt aus 5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valeriansäure
dihydrochlorid und 4-Piperidinylessigsäure-methylester-hydro
chlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 402
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from 5- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] valeric acid dihydrochloride and 4-piperidinylacetic acid methyl ester hydrochloride.
Amorphous solid.
Mass spectrum: M⁺ = 402
R f value: 0.75 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)
Hergestellt aus 5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valeriansäure
dihydrochlorid und p-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-methyl
ester-hydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 402
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from 5- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] valeric acid dihydrochloride and p-trans-amino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride.
Amorphous solid.
Mass spectrum: M⁺ = 402
R f value: 0.75 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)
Hergestellt aus 4-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonsäure-hydro
chlorid und p-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-ethylester.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 402
Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 9 : 1 : 0,1)Prepared from 4 - [(4-pyridyl) piperazin-1-yl] malonic acid hydrochloride and p-trans-amino-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester. Amorphous solid.
Mass spectrum: M⁺ = 402
R f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)
Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure und
Piperazinoessigsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 122-123°C
Massenspektrum: M⁺ = 361
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 9 : 1 : 0,1)Prepared from [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetic acid and piperazinoacetic acid methyl ester dihydrochloride.
Melting point: 122-123 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 361
R f value: 0.42 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)
Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure und
4-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 310-313°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared from [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] acetic acid and methyl 4-trans-amino-cyclohexanecarboxylate hydrochloride.
Melting point: 310-313 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 360
R f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]pi perazin-4-carbonsäure und Glycin-methylester-hydrochlorid.Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] pi perazine-4-carboxylic acid and glycine methyl ester hydrochloride.
Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure und
4-(4-Piperidinyl)-buttersäure-methylester.
Schaum
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared from [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetic acid and 4- (4-piperidinyl) butyric acid methyl ester.
foam
Mass spectrum: M⁺ = 388
R f value: 0.48 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Zu einer Lösung von 0,3 g (0,0013 Mol) 3-[4-(4-Pyridyl)-pipera
zin-1-yl]propionsäure in 30 ml trocknem Dimethylformamid gibt
man unter Rühren und bei Raumtemperatur 0,26 g (0,0013 Mol)
N,N′-Dicyclohexyl-carbodiimid, 0,2 g (0,0013 Mol) 1-Hydroxy-1H-
benzotriazol und 0,25 g (0,0013 Mol) 4-Piperidino-essigsäure
methylester und rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur
weiter. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein. Der
verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über Kie
selgel gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid, das 6%, 8%
und 10% Methanol enthält). Der nach dem Eindampfen verbleiben
de Rückstand wird in Methanol gelöst. Diese Lösung wird mit
ätherischer Salzsäure bis pH 3 angesäuert und unter Vakuum zur
Trockne eingeengt.
Ausbeute: 0,6 g (37,7% der Theorie), amorpher Festkörper
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)To a solution of 0.3 g (0.0013 mol) of 3- [4- (4-pyridyl) piperazine-1-yl] propionic acid in 30 ml of dry dimethylformamide is added with stirring and at room temperature 0.26 g ( 0.0013 mol) of N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide, 0.2 g (0.0013 mol) of 1-hydroxy-1H-benzotriazole and 0.25 g (0.0013 mol) of 4-piperidino-acetic acid methyl ester and stirred continue for 24 hours at room temperature. Then concentrated to dryness under vacuum. The remaining residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: methylene chloride containing 6%, 8% and 10% methanol). The residue remaining after evaporation is dissolved in methanol. This solution is acidified to pH 3 with ethereal hydrochloric acid and concentrated to dryness under vacuum.
Yield: 0.6 g (37.7% of theory), amorphous solid
R f value: 0.48 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)
Man läßt eine Lösung von 3,1 g (0,01 Mol) 3-[4-(4-Pyridyl)-pi
perazin-1-yl]propionsäure, 1,8 g (0,011 Mol) N,N′-Carbonyldi
imidazol, 3 g (0,03 Mol) N-Methyl-morpholin und 2 g (0,01 Mol)
4-Aminophenylessigsäure-methylester in 200 ml trockenem Dime
thylformamid über Nacht bei Raumtemperatur stehen und engt an
schließend unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rück
stand wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt
(Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak =
9 : 1 : 0,1). Nach Eindampfen der Eluate wird der verbleibende
Rückstand in Methanol gelöst und mit etherischer Salzsäure bis
pH 3 angesäuert. Man engt erneut unter Vakuum zur Trockne ein
und erhält einen amorphen farblosen Festkörper.
Ausbeute: 1,0 g (22% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 382
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 4 : 1 : 0,2)A solution of 3.1 g (0.01 mol) of 3- [4- (4-pyridyl) -pi-perazin-1-yl] -propionic acid, 1.8 g (0.011 mol) of N, N'-carbonyldiimidazole is left , 3 g (0.03 mol) of N-methyl-morpholine and 2 g (0.01 mol) of methyl 4-aminophenylacetate in 200 ml of dry dimethyl formamide overnight at room temperature and concentrated to closing under vacuum to dryness. The remaining residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1). After evaporating the eluates, the remaining residue is dissolved in methanol and acidified to pH 3 with ethereal hydrochloric acid. The mixture is again evaporated to dryness in vacuo to give an amorphous colorless solid.
Yield: 1.0 g (22% of theory),
Mass spectrum: M⁺ = 382
R f value: 0.75 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)
Zu einer Lösung von 1,2 g (0,007 Mol) N,N′-Carbonyldiimidazol
und 0,6 g (0,0092 Mol) Imidazol in 50 ml trockenem Tetrahydro
furan gibt man bei 0-C unter Rühren eine Suspension von 1,4 g
(0,0061 Mol) p-trans-Amino-cyclohexylpropionsäure-methylester
und anschließend 0,8 g (0,0061 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin.
Nach beendeter Zugabe wird während einer halben Stunde bei +5°C
gerührt und dann eine Lösung von 1 g (0,0061 Mol) 4-Pyridylpi
perazin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach be
endeter Zugabe rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lö
sung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der verblei
bende Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die
vereinigten Essigester-Phasen werden getrocknet und einge
dampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kie
selgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlo
rid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).
Ausbeute: 0,5 g (21,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 64-66°C
Massenspektrum: M⁺ = 374
Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 4 : 1 : 0,2).
Analog Beispiel 4 können folgende Verbindungen hergestellt wer
den:
To a solution of 1.2 g (0.007 mol) of N, N'-carbonyldiimidazole and 0.6 g (0.0092 mol) of imidazole in 50 ml of dry tetrahydrofuran is added at 0-C with stirring, a suspension of 1.4 g (0.0061 mol) of p-trans-amino-cyclohexylpropionic acid methyl ester and then 0.8 g (0.0061 mol) of N-ethyl-diisopropylamine. After completion of the addition is stirred for half an hour at + 5 ° C and then added dropwise a solution of 1 g (0.0061 mol) of 4-Pyridylpi perazine in 30 ml of dry tetrahydrofuran. After completion of the addition, the mixture is stirred overnight at room temperature. The solution is concentrated to dryness under vacuum and the remaining residue is partitioned between ethyl acetate and water. The combined ethyl acetate phases are dried and evaporated. The residue is purified by chromatography on a silica gel column (eluent: methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1).
Yield: 0.5 g (21.8% of theory),
Melting point: 64-66 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 374
R f value: 0.7 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2).
The following compounds can be prepared analogously to Example 4:
Hergestellt aus 4-Pyridyl-piperazin, 4-Amino-piperidinoessig
säure-methylester, Imidazol und N,N′-Carbonyldiimidazol.
Schmelzpunkt: 143-144°C
Massenspektrum: M⁺ = 361
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 9 : 1 : 0,1)Prepared from 4-pyridyl-piperazine, 4-amino-piperidinoacetic acid methyl ester, imidazole and N, N'-carbonyldiimidazole.
Melting point: 143-144 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 361
R f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)
Hergestellt aus 1-(4-Pyridyl)-piperazin und 3-Methoxycarbonyl
methyloxy-anilin mit 1,1′-Carbonyldi-(1,2,4-triazol).
Schmelzpunkt: 180-182°C
Massenspektrum: M⁺ = 370
Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 9 : 1 : 0,1)Prepared from 1- (4-pyridyl) piperazine and 3-methoxycarbonylmethyloxyaniline with 1,1'-carbonyldi (1,2,4-triazole).
Melting point: 180-182 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 370
R f value: 0.37 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 9: 1: 0.1)
Eine Lösung von 0,4 g (0,0011 Mol) [4-trans-[3-[4-(4-Pyridyl)
piperazin-1-yl]propionyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methyl
ester in 40 ml halbkonzentrierter Salzsäure wird über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Vakuum zur
Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton
verrieben, der Festkörper abfiltriert, mit Aceton gewaschen und
getrockent.
Ausbeute: 0,35 g (90,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 252-254°C
Rf-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 4 : 1 : 0,25).
Analog Beispiel 5 können folgende Verbindungen hergestellt wer
den:
A solution of 0.4 g (0.0011 mol) of [4-trans- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] amino] cyclohexanecarboxylic acid methyl ester in 40 ml of half-concentrated hydrochloric acid over Stirred at room temperature overnight and then concentrated to dryness under vacuum. The remaining residue is triturated with acetone, the solid filtered off, washed with acetone and dried.
Yield: 0.35 g (90.9% of theory),
Melting point: 252-254 ° C
R f value: 0.24 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 4: 1: 0.25).
The following compounds can be prepared analogously to Example 5:
Hergestellt aus N-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazino]propionyl]-4-pi
peridinylessigsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 218-220°C
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)Prepared from N- [3- [4- (4-pyridyl) -piperazino] propionyl] -4-pi peridinylacetic acid methyl ester dihydrochloride.
Melting point: 218-220 ° C
R f value: 0.27 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)
Hergestellt aus N-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]-
3-(4-piperidinyl) -propionsäure-methylester-dihydrochlorid
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 374
Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from N- [3- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] propionyl] -3- (4-piperidinyl) -propionic acid methyl ester dihydrochloride
Amorphous solid.
Mass spectrum: M⁺ = 374
R f value: 0.22 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)
Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-butyryl]-
4-piperidinylessigsäure-methylester-dihydrochlorid
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: (M⁺H)+ = 375
Rf-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from N- [4- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] -butyryl] -4-piperidinylacetic acid methyl ester dihydrochloride
Amorphous solid.
Mass spectrum: (M⁺H) + = 375
R f value: 0.13 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)
Hergestellt aus [4-trans-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]
butyryl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: (M⁺H)+ = 375
Rf-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 4 : 1 : 0,2)
Prepared from [4-trans- [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] butyryl] amino] cyclohexanecarboxylic acid methyl ester dihydrochloride.
Amorphous solid.
Mass spectrum: (M⁺H) + = 375
R f value: 0.19 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)
Hergestellt aus [4-trans-[5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-va
leryl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from [4-trans- [5- (4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] -va-leryl] -amino] -cyclohexanecarboxylic acid methyl ester dihydrochloride.
Mass spectrum: M⁺ = 388
R f value: 0.18 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 4: 1: 0.2)
Hergestellt aus 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-car
bonylamino]cyclohexylpropionsäure-methylester.
Schmelzpunkt: 140-142°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
Rf-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from methyl 3- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] -carbonylamino] cyclohexylpropionate.
Melting point: 140-142 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 360
R f value: 0.1 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)
Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonyl
amino]cyclohexylcarbonsäure-ethylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 203-205°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
Rf-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 9 : 1 : 0,1)Prepared from [4-trans- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] malonylamino] cyclohexylcarboxylic acid ethyl ester hydrochloride.
Melting point: 203-205 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 360
R f value: 0.1 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)
Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl
amino]piperidinopropionsäure-methylester.
Schmelzpunkt: 235-236°C
Massenspektrum: M⁺ = 361
Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 4 : 1 : 0,2)
Prepared from methyl 3- [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidinopropionate.
Melting point: 235-236 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 361
R f value: 0.11 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)
Hergestellt aus [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl
amino]piperidinoessigsäure-methylester.
Schmelzpunkt: 210-212°C
Massenspektrum: M⁺ = 347
Rf-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidinoacetic acid methyl ester.
Melting point: 210-212 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 347
R f value: 0.1 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)
Hergestellt aus N-[[4-(Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-
3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 171-178°C
Rf-Wert: 0,47 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/Natrium
chlorid-Lösung (5%ig) = 6 : 4)Prepared from N - [[4- (pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] -3- (4-piperidinyl) -propionic acid methyl ester hydrochloride.
Melting point: 171-178 ° C
R f value: 0.47 (reversed phase plate RP18; methanol / sodium chloride solution (5%) = 6: 4)
Hergestellt aus N-[4-[[4-(Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-pi
peridinyl]-β-alanin-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 234-237°C
Rf-Wert: 0,75 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na
triumchlorid-Lösung = 6 : 4)Prepared from N- [4 - [[4- (pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] -pi peridinyl] -β-alanine methyl ester dihydrochloride.
Melting point: 234-237 ° C
R f value: 0.75 (reversed phase plate RP18, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)
Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester.Prepared from N-methyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] -β-alanine-methylester.
Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]piperidinyl]β-alanin-methylester-hydrochlorid. Prepared from N-acetyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] β-alanine methylester hydrochloride.
Hergestellt aus N-[4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl] piperidinyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.Prepared from N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] glycine methylester dihydrochloride.
Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.Prepared from N-methyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] glycine methylester dihydrochloride.
Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester-hydrochlorid.Prepared from N-acetyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] glycine methylester hydrochloride.
Hergestellt aus N-(2-Phenylethyl)-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-pipera zin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester.Prepared from N- (2-phenylethyl) -N- [4 - [[4- (4-pyridyl) -pipera zin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] -β-alanine-methylester.
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-
4-(4-piperidinyl)buttersäure-methylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 147-149°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,29 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na
triumchlorid-Lösung = 6 : 4)Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] -4- (4-piperidinyl) butyrate methyl ester hydrochloride.
Melting point: 147-149 ° C (decomp.)
R f value: 0.29 (reversed phase plate RP18, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]pipera zinoessigsäure-methylester-trihydrochlorid.Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] pipera zinoessigsäure-methylester trihydrochloride.
Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]ace
tyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 298-300°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 346
Rf-Wert: 0,70 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na
triumchlorid-Lösung = 6 : 4)Prepared from [4-trans - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] acetyl] amino] cyclohexanecarboxylic acid methyl ester dihydrochloride.
Melting point: 298-300 ° C (decomp.)
Mass spectrum: M⁺ = 346
R f value: 0.70 (reversed phase plate RP18, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)
Hergestellt aus [3-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylami
no]phenoxy]essigsäure-methylester.
Schmelzpunkt: 225-228°C
Massenspektrum: M⁺ = 356
Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 2 : 1 : 0,25)Prepared from [3 - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonylamino] phenoxy] acetic acid methyl ester.
Melting point: 225-228 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 356
R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 2: 1: 0.25)
Hergestellt aus 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenyl essigsäure-methylester-dihydrochlorid.Prepared from 4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] acetyl] phenyl acetic acid methylester dihydrochloride.
Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]phenyl]propionsäure-methylester-hydrochlorid.Prepared from 3- [4- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl amino] phenyl] propionic acid methylester hydrochloride.
Hergestellt aus N-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbo nylamino]cyclohexyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.Prepared from N- [4-trans- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbo nylamino] cyclohexyl] glycine methylester dihydrochloride.
Hergestellt aus N-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-car bonylamino]cyclohexyl]sarkosin-methylester-dihydrochlorid.Prepared from N- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] car carbonylamino] cyclohexyl] sarcosine methylester-dihydrochloride.
Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-trans-[4-(4-pyridyl)-piperazin- 1-yl]carbonylaminocyclohexyl]glycin-methylester-hydrochlorid.Prepared from N-acetyl-N- [4-trans- [4- (4-pyridyl) -piperazine 1-yl] carbonylaminocyclohexyl] glycine methylester hydrochloride.
Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl aminophenyl]glycin-methylester-hydrochlorid.Prepared from N- [4- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl aminophenyl] glycine methylester hydrochloride.
Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl aminophenyl]sarkosin-methylester-hydrochlorid.Prepared from N- [4- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl aminophenyl] sarcosine methylester-hydrochloride.
Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] carbonylaminophenyl]glycin-methylester-hydrochlorid.Prepared from N-acetyl-N- [4- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonylaminophenyl] glycine methylester hydrochloride.
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-
3-(piperidin-4-yloxy)-propionsäure-ethylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 118-122°C (Zers.)Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] -3- (piperidin-4-yloxy) -propionic acid ethyl ester hydrochloride.
Melting point: 118-122 ° C (decomp.)
Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]car bonylamino]cyclohexyloxy]essigsäure-methylester-hydrochlorid.Prepared from [4-trans - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] car carbonylamino] cyclohexyloxy] acetic acid methylester hydrochloride.
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- (piperidin-4 -yloxy)-essigsäure-methylester-hydrochlorid.Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] - (piperidin-4-oxy) -acetic acid methyl ester hydrochloride.
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- (piperidin-4-yl)-carbonyl]glycin-methylester-hydrochlorid. Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl] - (Piperidin-4-yl) carbonyl] glycine methylester hydrochloride.
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-
4-(4-piperidinyl)-buttersäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 109-112°C
Massenspektrum: M⁺ = 374
Rf-Wert: 0,60 (Reversed Phase P1atte RP18; Methanol/5%ige Na
triumchlorid-Lösung = 6 : 4)Prepared from N - [[4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] acetyl] -4- (4-piperidinyl) -butyric acid methyl ester dihydrochloride.
Melting point: 109-112 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 374
R f value: 0.60 (reversed phase P1atte RP18, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)
Man versetzt eine Lösung von 0,6 g (0,0013 Mol) 4-[3-[4-(4-Py
ridyl)-piperazin-1-yl]propionylamino]phenylessigsäuremethyl
ester-dihydrochlorid in 10 ml Tetrahydrofuran mit 10 ml 1n Na
tronlauge und rührt über Nacht. Anschließend neutralisiert man
mit 2n Salzsäure und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der
verbleibende Rückstand wird zweimal mit absolutem Ethanol ex
trahiert. Die vereinigten Ethanol-Extrakte werden unter Vakuum
zur Trockene eingeengt. Den Rückstand extrahiert man mit Methy
lenchlorid/Methanol = 1 : 1, engt die vereinigten Extrakte zur
Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Ether. Der ausge
schiedene amorphe Festkörper wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0,46 g (94,8% der Theorie),
Massenspektrum: (M⁺H)+ = 369
Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 2 : 1 : 0,2)
Analog Beispiel 6 wird folgende Verbindung hergestellt:A solution of 0.6 g (0.0013 mol) of 4- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionylamino] phenylacetic acid methyl ester dihydrochloride in 10 ml of tetrahydrofuran is added with 10 ml of 1N Na trona lye and stir overnight. Then it is neutralized with 2N hydrochloric acid and concentrated under vacuum to dryness. The remaining residue is extracted twice with absolute ethanol. The combined ethanol extracts are concentrated to dryness under vacuum. The residue is extracted with methylene chloride / methanol = 1: 1, the combined extracts are concentrated to dryness and the residue is triturated with ether. The differentiated amorphous solid is sucked off and dried.
Yield: 0.46 g (94.8% of theory),
Mass spectrum: (M⁺H) + = 369
R f value: 0.68 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 2: 1: 0.2)
The following compound is prepared analogously to Example 6:
Hergestellt aus N-[5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-valeryl]-
4-piperidinylessigsäure-methylester und 1n Natronlauge.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 4 : 1 : 0,2)Prepared from N- [5- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] valeryl] -4-piperidinylacetic acid methyl ester and 1N sodium hydroxide.
Amorphous solid.
Mass spectrum: M⁺ = 388
R f value: 0.28 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 4: 1: 0.2)
Zu einer Lösung von 2 g (0,0069 Mol) 4-[[4-(4-Pyridyl)-pipera
zin-1-yl]carbonylamino]piperidin in 30 ml Methanol gibt man
0,6 g (0,0069 Mol) Acrylsäuremethylester (0,7 ml) und läßt 4
Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Anschließend engt man
unter Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand über
eine Kieselgelsäule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 9 : 5 : 0,05 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1,5 g (77,1% der Theorie),
Farbloser Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 375
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 9 : 1 : 0,1)To a solution of 2 g (0.0069 mol) of 4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidine in 30 ml of methanol is added 0.6 g (0.0069 mol) Methyl acrylate (0.7 ml) and allowed to stand for 4 hours at room temperature. Then concentrated to dryness under vacuum and the residue is purified on a silica gel column, with methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 9: 5: 0.05 is used as eluent.
Yield: 1.5 g (77.1% of theory),
Colorless solid.
Mass spectrum: M⁺ = 375
R f value: 0.38 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated ammonia = 9: 1: 0.1)
Ein Gemisch von 9 g (0,0134 Mol) 4-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-
3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester, 2,2 g (0,0134 Mol)
1-(4-Pyridyl)-piperazin und N-Ethyl-diisopropylamin wird 4
Stunden lang auf 140°C erhitzt und nach dem Abkühlen mit Ether
verrieben und abdekantiert. Der Festkörper wird zwischen Essig
ester und Wasser verteilt, die organische Phase mit 1n Natron-
lauge und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und un
ter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine
Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid mit 2,5, 3 und
5% Methanol als Elutionsmittel dient. Der gelbe Rückstand wird
in Ether gelöst. Diese Lösung wird mit etherischer Salzsäure
angesäuert. Der ausgeschiedene Festkörper wird abgesaugt.
Ausbeute: 1,5 g (28,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: <320°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Analog Beispiel 8 können folgende Verbindungen hergestellt wer
den:A mixture of 9 g (0.0134 mol) of 4- (4-nitrophenyloxycarbonyl) -3- (4-piperidinyl) -propionic acid methyl ester, 2.2 g (0.0134 mol) of 1- (4-pyridyl) -piperazine and N-ethyl-diisopropylamine is heated for 4 hours at 140 ° C and triturated after cooling with ether and decanted. The solid is distributed between ethyl acetate and water, the organic phase with 1N sodium hydroxide solution and then washed with water, dried and concentrated under vacuum to dryness. The residue is purified on a silica gel column using methylene chloride with 2.5, 3 and 5% methanol as eluant. The yellow residue is dissolved in ether. This solution is acidified with ethereal hydrochloric acid. The precipitated solid is sucked off.
Yield: 1.5 g (28.2% of theory),
Melting point: <320 ° C
Mass spectrum: M⁺ = 360
R f value: 0.57 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
The following compounds can be prepared analogously to Example 8:
Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-pi peridinyl]-β-alanin-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.Made of N-methyl-N- [4- [1- (4-nitrophenyloxycarbonyl) -pi peridinyl] -β-alanine methyl ester and 1- (4-pyridyl) piperazine.
Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-pi peridinyl]]-β-alanin-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.Made from N-acetyl-N- [4- [1- (4-nitrophenyloxycarbonyl) -pi peridinyl]] - β-alanine methyl ester and 1- (4-pyridyl) piperazine.
Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-pi peridinyl]]glycin-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.Made of N-methyl-N- [4- [1- (4-nitrophenyloxycarbonyl) -pi peridinyl]] glycine methyl ester and 1- (4-pyridyl) piperazine.
Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-pi peridinyl]]glycin-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.Made from N-acetyl-N- [4- [1- (4-nitrophenyloxycarbonyl) -pi peridinyl]] glycine methyl ester and 1- (4-pyridyl) piperazine.
Hergestellt aus N-(2-Phenylethyl)-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxy carbonyl)-piperidinyl]]-β-alanin-methylester und 1-(4-Pyridyl) piperazin. Prepared from N- (2-phenylethyl) -N- [4- [1- (4-nitrophenyloxy carbonyl) piperidinyl]] - β-alanine methyl ester and 1- (4-pyridyl) piperazine.
Hergestellt aus N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-4-(4-piperidinyl)
buttersäure-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.
Schmelzpunkt: 112-115°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared from methyl N- (4-nitrophenyloxycarbonyl) -4- (4-piperidinyl) butyrate and 1- (4-pyridyl) piperazine.
Melting point: 112-115 ° C (decomp.)
R f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Hergestellt aus 3-[4-[4-Nitrophenyloxycarbonylamino]phenyl] propionsäure-methylester, 1-(4-Pyridyl)-piperazin und Triethylamin.Prepared from 3- [4- [4-nitrophenyloxycarbonylamino] phenyl] propionic acid methyl ester, 1- (4-pyridyl) piperazine and Triethylamine.
Hergestellt aus N-(4-Nitro-phenyloxycarbonyl)-(3-piperidin-
4-yloxy)-propionsäure-ethylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.
Schmelzpunkt: 105-106°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 390
Rf-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)Prepared from N- (4-nitro-phenyloxycarbonyl) - (3-piperidin-4-yloxy) -propionic acid ethyl ester and 1- (4-pyridyl) -piperazine.
Melting point: 105-106 ° C (decomp.)
Mass spectrum: M⁺ = 390
R f value: 0.18 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
Zu einer Lösung von 1,6 g (0,0034 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl-
N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β
alanin-methylester in 20 ml Methylenchlorid gibt man bei
Raumtemperatur und unter Rühren 10 ml Trifluoressigsäure und
läßt 3 Stunden stehen. Anschließend engt man unter Vakuum ein,
versetzt den Rückstand mit Aceton und engt wieder zur Trockne
ein. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit etherischer
Salzsäure angesäuert und erneut unter Vakuum zur Trockne einge
engt. Der feste verbleibende Rückstand wird mit Aceton verrie
ben. Der Festkörper wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1,37 g (90,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 204-207°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Analog Beispiel 9 kann folgende Verbindung hergestellt werden:To a solution of 1.6 g (0.0034 mol) of N-tert-butyloxycarbonyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] -β alanine methyl ester in 20 ml of methylene chloride is added at room temperature and with stirring 10 ml of trifluoroacetic acid and allowed to stand for 3 hours. It is then concentrated under vacuum, the residue is mixed with acetone and concentrated again to dryness. The residue is dissolved in methanol, acidified with ethereal hydrochloric acid and again concentrated to dryness under vacuum. The solid residue remaining is treated with acetone. The solid is filtered off with suction and dried.
Yield: 1.37 g (90.7% of theory),
Melting point: 204-207 ° C (decomp.)
R f value: 0.16 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
The following compound can be prepared analogously to Example 9:
Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl) piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester.Prepared from N-tert-butyloxycarbonyl-N- [4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl] piperidinyl] glycine methylester.
Durch Suspension von 300 mg (0,7 mMol) 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-pi perazin-1-yl]carbonylamino]piperidinopropionsäure-dihydrochlo rid in 20 ml Cyclohexanol leitet man während einer halben Stun de einen schwachen Strom von Salzsäuregas. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und erwärmt anschließend noch 2 Stun den lang auf Rüchflußtemperatur. Nach dem Abkühlen gießt man auf Ether und saugt den Nierderschlag ab.By suspension of 300 mg (0.7 mmol) of 3- [4- [4- (4-pyridyl) -pi perazine-1-yl] carbonylamino] piperidinopropionsäure-dihydrochlo Ride in 20 ml of cyclohexanol for one half hour de a weak stream of hydrochloric acid gas. One leaves overnight stand at room temperature and then heated for 2 more hours the long at Rüchflußtemperatur. After cooling, pour on ether and sucks the Nierderschlag.
Analog Beispiel 10 können folgende Verbindungen hergestellt werden:The following compounds can be prepared analogously to Example 10 become:
Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]piperidinopropionsäure-dihydrochlorid und Isobutanol.Prepared from 3- [4- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl amino] piperidinopropionic acid dihydrochloride and isobutanol.
Hergestellt aus [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]piperidinoessigsäure und Isobutanol. Prepared from [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamines no] piperidinoacetic acid and isobutanol.
Hergestellt aus [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]piperidinoessigsäure und Cyclohexanol.Prepared from [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamines no] piperidinoacetic acid and cyclohexanol.
Eine Mischung aus äquimolaren Teilen 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-pipe
razin-1-yl]carbonylamino]piperidinopropionsäure, Pivalinsäure
chlormethylester, Kaliumjodid und Kaliumcarbonat wird in Dime
thylformamid bei Raumtemperatur während 2 Tagen gerührt. An
schließend wird in Wasser gegossen und mit Essigester extra
hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und
unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand
wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gerei
nigt.
Analog Beispiel 11 kann folgende Verbindung hergestellt werden:A mixture of equimolar parts of 3- [4- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidinopropionic acid, pivaloyl chloroformate, potassium iodide and potassium carbonate is stirred in dimethylformamide at room temperature for 2 days. At closing is poured into water and hiert extra with ethyl acetate. The combined organic phases are dried and concentrated to dryness in vacuo. The remaining residue is purified by chromatography on a silica gel column.
The following compound can be prepared analogously to Example 11:
Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]piperidinopropionsäure und 1-Chlorethyl-ethylcarbonat.Prepared from 3- [4- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl] carbonyl amino] piperidinopropionic acid and 1-chloroethyl ethyl carbonate.
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül
lung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfer
tigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.production:
Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried. Dissolve to ready-to-use solution with water for injections.
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül
lung wird gefriergetrocknet.production:
Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Was ser für Injektionszwecke.The solution for the ready-to-use solution is What for injection.
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö
sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5)
zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt,
biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.production:
(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are admixed with (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score. Diameter of the tablets: 9 mm.
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö
sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5)
zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt,
biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.production:
(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are admixed with (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score. Diameter of the tablets: 12 mm.
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi
schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.production:
(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 3 bottled.
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi
schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.production:
(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 0 filled.
Claims (15)
mit der Maßgabe, daß, wenn Ra eine 4-Pyridylgruppe darstellt, nicht gleichzeitig
- (a) Y₁ eine -CH₂CO- oder -CH₂CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder - (b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO- oder -CH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen,
with the proviso that when R a represents a 4-pyridyl group, not simultaneously
- (a) Y₁ is a -CH₂CO- or -CH₂CH₂CO- group,
Y₂ is a 1,4-phenylene group,
Y₃ is a -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- or -OCH₂CO group and
E is a hydroxy, methoxy or ethoxy group or - (b) Y₁ is a -CH₂CO group,
Y₂ is a 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO- or -CH₂CO- group and
E represents a hydroxy or ethoxy group,
Y₁ eine -CO-, -A₁-CO- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in der
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-5-Alkylen gruppe darstellt sowie A₁ der -A₁-CO-Gruppe mit dem Stick stoffatom der Piperazinogruppe verbunden ist,
Y₂ eine Phenylen-, 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe oder eine -NR₁-B-Gruppe, wobei die Ver knüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁- Gruppe erfolgt, sowie
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe und
B eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Piperidinylengruppe darstellen, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylen gruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-3-Al kylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Aryl-C1-3-al kyl-, Aryl-, C1-5-Alkoxycarbonyl- oder C1-5-Alkanoylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes B verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C1-6-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, C5-7-Cycloalkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy-, C5-7-Cycloalkyl- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen, oder
eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.R a is a pyridyl group,
Y₁ is a -CO-, -A₁-CO or -CO-A₁-CO group in which
A₁ represents an optionally substituted by a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl C 1-3 alkyl group substituted nC 1-5 alkylene group and A₁ of the -A₁-CO group is connected to the nitrogen atom of the piperazino group .
Y₂ is a phenylene, 3-piperidinylene, 4-piperidinylene or 1,4-piperazinylene group or a -NR₁-B group, wherein the linkage with the Y₁ group is via the nitrogen atom of the -NR₁ group, as well as
R₁ represents a hydrogen atom, a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl C 1-3 alkyl group and
B represents a phenylene, cyclohexylene or piperidinylene group, the linkage of the piperidinylene group in each case via the 3- or 4-position with the radical -NR₁- takes place,
Y₃ is a -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO or -O-A₃-CO group, in which
A₂ is an optionally substituted by a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 alkyl group nC 1-4 alkylene group,
A₃ is an optionally substituted by a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 alkyl group nC 1-3 alkylene group and
R₂ represents a hydrogen atom, a C 1-5 -alkyl, aryl-C 1-3 -alkyl, aryl, C 1-5 -alkoxycarbonyl or C 1-5 -alkanoyl group and the linkage of -A₂-CO Group on the radical A₂, the -NR₂-A₃-CO group via the NR₂ group and the -O-A₃-CO group via the oxygen atom with the radical Y₂ takes place, but where a -NR₂- or -O- A₃-CO group can not be linked to a nitrogen atom of the radical B,
and E is a hydroxy, C 1-6 alkoxy, phenylC 1-3 -alkoxy, C 5-7 cycloalkoxy or R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group in which
R₃ represents a hydrogen atom, a C 1-6 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl or phenyl group,
R₄ is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group and
R₅ represents a C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, C 5-7 cycloalkyl or C 5-7 cycloalkoxy group, or
an α-amino group of a natural amino acid and its esters,
their tautomers, their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.
- (a) Y₁ eine -CH₂CO- oder -CH₂CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder - (b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO- oder -CH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen,
- (a) Y₁ is a -CH₂CO- or -CH₂CH₂CO- group,
Y₂ is a 1,4-phenylene group,
Y₃ is a -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- or -OCH₂CO group and E is a hydroxy, methoxy or ethoxy group or - (b) Y₁ is a -CH₂CO group,
Y₂ is a 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO- or -CH₂CO- group and
E represents a hydroxy or ethoxy group,
Y₁ eine -CO-, -A₁-CO- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in der
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-5-Al kylengruppe darstellt sowie A₁ der -A₁-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der Piperazinogruppe verbunden ist,
Y₂ eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe oder eine -NR₁-B- Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stick stoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt, sowie
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 0711,4-Cyclohexylen- oder Piperidinylengruppe darstellen, wo bei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylen gruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylen gruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl-C1-3-al kyl-, Phenyl-, C1-5-Alkoxycarbonyl- oder C1-5-Alkanoyl gruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Grup pe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO- Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes B ver knüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C1-6-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, C5-7-Cycloalkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy-, C5-7-Cycloalkyl- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen, oder
eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C1-6-Alkyl- oder Benzylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.R a is a 3- or 4-pyridyl group,
Y₁ is a -CO-, -A₁-CO or -CO-A₁-CO group in which
A₁ is an optionally substituted by a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 alkyl group nC 1-5 alkylene group and A₁ of the -A₁-CO group is connected to the nitrogen atom of the piperazino group,
Y₂ is a 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 3-piperidinylene, 4-piperidinylene or 1,4-piperazinylene group or a -NR₁-B group, the linkage with the Y₁ group being via the Stick atom of the -NR₁ group takes place, as well
R₁ represents a hydrogen atom, a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl C 1-3 alkyl group and
B represents a 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,3-cyclohexylene, 0711,4-cyclohexylene or piperidinylene group, where in the linkage of the piperidinylene each via the 3- or 4-position with the Rest -NR₁- occurs,
Y₃ is a -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO or -O-A₃-CO group, in which
A₂ is an optionally substituted by a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 alkyl group nC 1-4 alkylene group,
A₃ is an optionally alkyl group by a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl-substituted C 1-3 -alkylene group, and nC 1-3
R₂ represents a hydrogen atom, a C 1-5 -alkyl, phenyl-C 1-3 -alkenyl, phenyl, C 1-5 -alkoxycarbonyl or C 1-5 -alkanoyl group and the linkage of the -A₂- CO group via the radical A₂, the -NR₂-A₃-CO group via the NR₂ Grup pe and the -O-A₃-CO group via the oxygen atom with the radical Y₂ takes place, but where a -NR₂- or - O-A₃-CO- group can not be linked ver with a nitrogen atom of the radical B,
and E is a hydroxy, C 1-6 alkoxy, phenylC 1-3 -alkoxy, C 5-7 cycloalkoxy or R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group in which
R₃ represents a hydrogen atom, a C 1-6 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl or phenyl group,
R₄ is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group and
R₅ represents a C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, C 5-7 cycloalkyl or C 5-7 cycloalkoxy group, or
an α-amino group of a natural amino acid and its C 1-6 -alkyl or benzyl ester,
their tautomers, their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.
- (a) Y₁ eine -CH₂CO- oder -CH₂CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder - (b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO- oder -CH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen,
- (a) Y₁ is a -CH₂CO- or -CH₂CH₂CO- group,
Y₂ is a 1,4-phenylene group,
Y₃ is a -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- or -OCH₂CO group and E is a hydroxy, methoxy or ethoxy group or - (b) Y₁ is a -CH₂CO group,
Y₂ is a 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO- or -CH₂CO- group and
E represents a hydroxy or ethoxy group,
Y₁ eine -CO-, -A₁-CO- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in der
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethylgruppe substituierte n-C1-5-Alkylengruppe darstellt sowie A₁ der -A₁-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der Piperazinogruppe verbunden ist,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe oder eine -NR₁-B-Gruppe, wobei die Ver knüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁- Gruppe erfolgt, sowie
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl- oder 2 -Phenylethylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder Piperidinylengruppe darstellen, wo bei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine eine C1-3-Alkyl-, Ben zyl-, 1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethylgruppe substituier te n-C1-4-Alkylengruppe und
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethylgruppe substituierte n-C1-₃-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C1-5-Alkoxy carbonyl- oder C1-3-Alkanoylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO- Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes B verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C1-5-Alkoxy-, C5-7-Cycloalkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder C5-7-Cyclo alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C1-5-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C1-6-Alkyl- oder Benzylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze. R a is a 4-pyridyl group,
Y₁ is a -CO-, -A₁-CO or -CO-A₁-CO group in which
A₁ is an nC 1-5 -alkylene group optionally substituted by a C 1-5 -alkyl, benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl group and A₁ of the -A₁-CO group is attached to the nitrogen atom of the piperazino group,
Y₂ is a 1,4-phenylene, 4-piperidinylene or 1,4-piperazinylene group or a -NR₁-B group, wherein the linkage with the Y₁ group is via the nitrogen atom of the -NR₁ group, as well as
R₁ represents a hydrogen atom, a C 1-5 alkyl, benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl group and
B represents a 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene or piperidinylene group, where in the linking of the piperidinylene each via the 3- or 4-position with the Rest -NR₁- occurs,
Y₃ is a -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO or -O-A₃-CO group, in which
A₂ is optionally substituted by a C 1-3 alkyl, benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl group substituted te C 1-4 alkylene group and
A₃ is an optionally substituted by a C 1-5 alkyl, benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl group substituted nC 1- ₃-alkylene group and
R₂ represents a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl, C 1-5 -alkoxycarbonyl or C 1-3 -alkanoyl group and the linking of the -A₂-CO group via the radical A₂, the -NR₂-A₃- CO group via the NR₂ group and the -O-A₃-CO- group via the oxygen atom with the radical Y₂ takes place, but with a -NR₂- or -O-A₃-CO group is not linked to a nitrogen atom of the radical B. can be,
and E is a hydroxy, C 1-5 alkoxy, C 5-7 cycloalkoxy or R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group in which
R₃ represents a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl or C 5-7 -cycloalkyl group,
R₄ is a hydrogen atom and
R₅ represents a C 1-5 alkyl or C 1-3 alkoxy group,
or an α-amino group of a natural amino acid and its C 1-6 -alkyl or benzyl ester,
their tautomers, their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.
- (a) Y₁ eine -CH₂CO- oder -CH₂CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder - (b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO- oder -CH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen,
- (a) Y₁ is a -CH₂CO- or -CH₂CH₂CO- group,
Y₂ is a 1,4-phenylene group,
Y₃ is a -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- or -OCH₂CO group and
E is a hydroxy, methoxy or ethoxy group or - (b) Y₁ is a -CH₂CO group,
Y₂ is a 4-piperidinylene group,
Y₃ is a -CO- or -CH₂CO- group and
E represents a hydroxy or ethoxy group,
Y₁ eine -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CO- oder -CO-CH₂-CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt, sowie
R₁ ein Wasserstoffatom und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder Piperidinylengruppe darstellen, wo bei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe über die 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -NR₂-CH₂-CO-, -NR₂-CH₂CH₂-CO-, -O-CH₂-CO- oder -O-CH₂CH₂-CO-Gruppe, in denen
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, 2-Phenyl ethyl-, tert.Butoxycarbonyl- oder Acetylgruppe darstellt sowie die Verknüpfung der -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -CH₂CH₂CH₂CO-Gruppe über den Alkylenteil, der -NR₂-CH₂-CO- oder -NR₂-CH₂CH₂-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-CH₂-CO- oder -O-CH₂CH₂-CO-Gruppe über das Sauerstoff atom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder ein Sauerstoffatom nicht mit einem Stickstoffatom des Restes B verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C5-7-Cycloalkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C1-5-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder eine Glycinylgruppe oder deren Methylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.R a is a 4-pyridyl group,
Y₁ is a -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CO- or -CO-CH₂-CO group,
Y₂ is a 1,4-phenylene, 4-piperidinylene, 1,4-piperazinylene or -NR₁-B group, linking to the Y₁ group via the nitrogen atom of the -NR₁ group, as well as
R₁ is a hydrogen atom and
B represents a 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene or piperidinylene group, in which the linking of the piperidinylene group via the 4-position with the radical -NR₁- he follows,
Y₃ is a -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -NR₂-CH₂-CO-, -NR₂-CH₂CH₂-CO-, -O-CH₂-CO- or -O-CH₂CH₂-CO- group , in which
R₂ represents a hydrogen atom, a methyl, benzyl, 2-phenylethyl, tert.-butoxycarbonyl or acetyl group and the linking of the -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- or -CH₂CH₂CH₂CO group via the alkylene moiety, the -NR₂-CH₂- CO or -NR₂-CH₂CH₂-CO group via the -NR₂ group and the -O-CH₂-CO or -O-CH₂CH₂-CO group via the oxygen atom with the radical Y₂ takes place, but where a -NR₂ or an oxygen atom can not be linked to a nitrogen atom of the radical B,
and E is a hydroxy, C 1-4 alkoxy, C 5-7 cycloalkoxy or R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group in which
R₃ represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group,
R₄ is a hydrogen atom and
R₅ represents a C 1-5 alkyl or C 1-3 alkoxy group,
or a glycinyl group or its methyl ester,
their tautomers, their stereoisomers, including their mixtures, and their salts.
- (a) [4-trans-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino] cyclohexancarbonsäure,
- (b) 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-cy clohexylpropionsäure,
- (c) 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonylamino]cy clohexylcarbonsäure,
- (d) 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidi nopropionsäure,
- (e) [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidino essigsäure,
- (f) [4-trans-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino] cyclohexancarbonsäure-methylester,
- (g) 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] cyclohexylpropionsäure-methylester,
- (h) [4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonylamino]cyclo hexylcarbonsäure-methylester,
- (i) 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidino essigsäure-methylester,
- (a) [4-trans- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] amino] cyclohexane carboxylic acid,
- (b) 3- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] -cy clohexylpropionic acid,
- (c) 3- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] malonylamino] cy clohexylcarboxylic acid,
- (d) 3- [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidinopropionic acid,
- (e) [4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidinoacetic acid,
- (f) methyl 4-trans- [3- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] propionyl] amino] cyclohexanecarboxylate,
- (g) methyl 3- [4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] cyclohexylpropionate,
- (h) methyl 4-trans- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] malonylamino] cyclohexylcarboxylate,
- (i) methyl 4 - [[4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonylamino] piperidinoacetate,
- a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Y₁ wie eingangs definiert sind, oder deren reaktionsfä higen Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH - Y₂′ - Y₃ - E′ (III),in der
Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist,
Y₂, mit Ausnahme der Phenylengruppe die für Y₂ in den Ansprü chen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist und
E′ eine C1-6-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy- oder C5-7-Cycloalk oxygruppe darstellt, umgesetzt wird oder - b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der mindestens einer der Reste R₂ oder E ein reaktionsfähi
ges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit
Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E in den Ansprü
chen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist, eine Verbindung
der allgemeinen Formel
in der
Ra und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
E′′ eine Hydroxygruppe oder zusammen mit der benachbarten Car bonylgruppe des Restes Y₃ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspalt baren Schutzrest in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet, wobei jedoch mindestens einer der Reste NR₂ oder E′′ einen abspaltbaren Rest enthalten muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₂ oder E ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist, übergeführt wird oder - c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Y₂ mit Ausnahme der Phenylengruppe wie in den Ansprüchen
1 bis 5 erwähnt definiert ist und Y₃ eine -A₂-CO-Gruppe, in
der A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder
Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C2-4-Alkenylengruppe
bedeutet, darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Y₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Y₂ mit Ausnahme der Phenylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperi dinylengruppe die für R₂ in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist, mit einer Verbindung der allgemeinen For melA₂′ - CO - E (VI),in der
E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und
A₂′ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C2-4-Alkenylengruppe darstellt, umgesetzt wird oder - d. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, mit einer Ver bindung der allgemeinen FormelZ₁ - Y₁ - Y₂ - Y₃ - E (VIII),in der
Y₁, Y₂, Y₃ und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe oder auch, wenn Y₁ eine Carbonylgruppe darstellt,
Z₁ zusammen mit R₁ eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeutet, umgesetzt wird oder - e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der E eine C1-6-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, C5-7-Cyclo
alkoxy- oder R₅-cO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe darstellt, eine Verbin
dung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelHO - Rb (X),oder mit einer Verbindung der allgemein FormelZ₂ - Rc (XI),in denen
Rb eine C1-6-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl- oder C5-7-Cycloalkyl gruppe,
Rc eine eine C1-6-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, C5 ä7-Cycloalkyl- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-Gruppe, in der
R₃, R₄ und R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, und
Z₂ eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird und
und erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
- a. a compound of the general formula in the
R a and Y₁ are as defined above, or their reactive derivatives with a compound of the general formula H - Y₂ '- Y₃ - E' (III) in which
Y₃ is as defined in claims 1 to 5,
Y₂, with the exception of the phenylene group has the meanings mentioned for Y₂ in the Ansprü 1 to 5, and
E 'is a C 1-6 alkoxy, phenyl C 1-3 alkoxy or C 5-7 cycloalkoxy group, is reacted or - b. for the preparation of a compound of general formula I in which at least one of R₂ or E must contain a reactive hydrogen atom with the proviso that E, with the exception of the R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group, is the same as for E in having the Ansprü Chen 1 to 5 mentioned meanings, a compound of the general formula in the
R a and Y₁ to Y₃ are as defined in claims 1 to 5 and
E '' is a hydroxyl group or together with the adjacent Car bonylgruppe of the radical Y₃ by means of hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis cleavable Baren protective group in a carboxyl group can be converted group, but wherein at least one of the radicals NR₂ or E '' must contain a cleavable residue,
in a compound of the general formula I, in which at least one of the radicals R₂ or E must contain a reactive hydrogen with the proviso that E except for the R₅-CO-O- (R₃CR₄) -O- group that for E in the claims 1 to 5 mentioned meanings, is converted or - c. for the preparation of a compound of the general formula I in which Y₂, with the exception of the phenylene group as defined in claims 1 to 5, is defined and Y₃ is an -A₂-CO group in which A₂ is optionally substituted by a C 1-5 -alkyl group , Phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group substituted nC 2-4- alkenylene group, represent a compound of the general formula in the
R a and Y₁ are as defined in claims 1 to 5 and
Y₂ with the exception of the phenylene, 3-Piperidinylen- or 4-Piperi dinylengruppe having the meanings mentioned for R₂ in claims 1 to 5, with a compound of general For melA₂ '- CO - E (VI), in the
E as defined in claims 1 to 5 and
A₂ 'represents an optionally substituted by a C 1-5 alkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 alkyl group substituted nC 2-4 alkenylene, is reacted or - d. a compound of the general formula in the
R a is as defined in claims 1 to 5, with a compound of the general formula Z₁ - Y₁ - Y₂ - Y₃ - E (VIII), in which
Y₁, Y₂, Y₃ and E are as defined in claims 1 to 5 and
Z₁ is a nucleophilic leaving group or else when Y₁ represents a carbonyl group,
Z₁ together with R₁ represents another carbon-nitrogen bond is reacted or - e. for the preparation of a compound of general formula I in which E is a C 1-6 -alkoxy, phenyl-C 1-3 -alkoxy, C 5-7 -cycloalkoxy or R₅-cO-O- (R₃CR₄) - O group represents a compound of the general formula in the
R a and Y₁ to Y₃ are as defined in claims 1 to 5, with a compound of the general formula HO - R b (X), or with a compound of the general formula Z₂ - R c (XI) in which
R b is a C 1-6 -alkyl, phenyl-C 1-3 -alkyl or C 5-7 -cycloalkyl group,
R c is a C 1-6 alkyl, phenyl C 1-3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or R₅-CO-O- (R₃CR₄) group in which
R₃, R₄ and R₅ are as defined in claims 1 to 5, and
Z₂ represent a leaving group, is reacted and
and, if necessary, a protective moiety used in the reactions described above is cleaved off again and / or
if desired, a compound of general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or
a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for the pharmaceutical application, into its physiologically tolerated salts.
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