WO1998013348A1 - Derives de vinylpiridine substitues et medicaments les contenant - Google Patents

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WO1998013348A1
WO1998013348A1 PCT/JP1997/003354 JP9703354W WO9813348A1 WO 1998013348 A1 WO1998013348 A1 WO 1998013348A1 JP 9703354 W JP9703354 W JP 9703354W WO 9813348 A1 WO9813348 A1 WO 9813348A1
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pyridyl
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methoxy
dichloro
propene
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PCT/JP1997/003354
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English (en)
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Kazuo Yamazaki
Yoichiro Ogawa
Hidehiko Koya
Tadashi Mikami
Noriyuki Kawamoto
Noriaki Shioiri
Hiroshi Hasegawa
Susumu Sato
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Ss Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel substituted vinylpyridine derivative or a salt thereof, which has a potent and selective phosphodiesterase (PDE) IV inhibitory action and a potent tumor necrosis factor (TNF-H) production inhibitory action, and has high safety.
  • PDE potent and selective phosphodiesterase
  • TNF-H tumor necrosis factor
  • PDE has cyclic adenosine 3 ', 5' monophosphate (c AMP) and hydrolyzes cyclic guanosine 3 ', 5'-phosphate (c GMP) to 5'-monophosphate Is an enzyme that acts as a catalyst.
  • cAMP and cGMP are generated from ATP and GTP, respectively, and serve as intracellular second messengers.
  • the PDE inhibitor has an effect of increasing the intracellular cAMP level and cGMP level by inhibiting PDE activity, thereby suppressing the cellular response.
  • PDEs of type I to type VIII are known, and they exist in the central, circulatory, respiratory, digestive, genital, and blood cell systems, etc., but the distribution of these species differs depending on the tissue . This suggests that specific inhibitors of the PDE enzyme may increase cAMP levels in certain tissues.
  • PDE IV is eosinophils and eosinophils closely related to asthma pathology. It is distributed mainly in inflammatory cells such as neutrophils and airway tissues.
  • PDE V-inhibiting drugs have bronchodilator effects and inflammatory leukocyte activation inhibitory effects. It is thought that it may be effective for both airway inflammation, and PDE IV selective inhibitors are being actively developed worldwide as a new therapeutic agent for bronchial asthma.
  • PDE IV is also present in the central nervous system, and the selective inhibitor of PDE IV, rolipram, specifically concentrates in brain tissue and increases the level of cAMP, the second messenger of noruadrenaline.
  • cAMP the second messenger of noruadrenaline.
  • TNF is a type of cytokine that is produced by activated macrophages, and was discovered as a factor that induces hemorrhagic necrosis at the tumor site, or is now recognized as a mediator widely involved in the inflammatory response and immune system .
  • excessive production of TNF-hi causes tissue damage and is a factor leading to various disease states.
  • the rapid release of TNF into the serum by the stimulus of bacterial endotoxin and the like can cause shock and even death.
  • TNF not only enhances the production of platelet activating factor (PAF), various inflammatory metabolites of rachidonic acid, and active oxygen, but also interleukin (IL ') — and IL-16, IL — 8 to induce production.
  • PAF platelet activating factor
  • IL ' interleukin
  • IL-16 interleukin-16
  • IL — 8 interleukin — 8
  • TNF-strands can enhance the inflammatory response and maintain a state of comorbidity in chronic inflammatory diseases such as rheumatism, osteoporosis, and terminal stages of cancer, which constantly maintain the levels of these multiple cytokines. It is also a cause of worsening symptoms. Therefore, it is strongly desired from the clinical side to control the release of TNF-hi in a disease state where it is excessively produced.
  • Theophylline a xanthine-based drug clinically used for the treatment of bronchial asthma, It exhibits bronchodilator effect based on adenosine antagonism and PDE inhibitory effect, or non-selectively inhibits PDE, and often has cardiovascular and central side effects, resulting in a narrow safety margin.
  • Rolipram and Ro 20-1724 selectively inhibit PDE IV at a potency 100 times higher than other PDE isosomes, but the potency is not so strong. Therefore, the adaptation disease is limited.
  • TNF-production inhibitors include anti-inflammatory steroids, antihistamines, PAF antagonists, active oxygen scavengers, etc., but these are non-specific inhibitors and have weak or strong titers. However, its tissue specificity is low, and its use is limited. Recently, a protease inhibitor has been reported as a specific inhibitor of TNF-synthesis, but it is a peptide derivative and its administration method has not been sufficiently studied.
  • an object of the present invention is to provide a variety of therapeutic drugs based on a selective PDE IV inhibitory action, a variety of therapeutic drugs based on a TNF-production inhibitory action, and a powerful and specific drug based on having both actions.
  • Another object of the present invention is to provide a drug for preventing and treating a wide range of inflammatory diseases and autoimmune diseases with high safety.
  • the present inventors have synthesized a large number of compounds and studied their PDE inhibitory activity and various cytokine inhibitory activities.
  • a novel substituted vinylpyridine represented by the following general formula (1) was obtained. It has been found that a derivative or a salt thereof does not act on other PDE isozymes and potently and selectively inhibits only PDE [V], and also strongly suppresses TNF-production.
  • the following substituted vinylpyridine derivatives were shown to be effective for the prevention and treatment of the above-mentioned widespread inflammatory diseases, autoimmune diseases, and diseases related to cerebral apoplexy, thereby completing the present invention.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an optionally substituted hydroxyalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, an alkoxyalkoxyalkyl group, or a substituent.
  • R 2 represents an alkyl group;
  • R 3 and R 4 are different from each other, and one of them represents a hydrogen atom, and the other represents a ditrialkyl group.
  • R 5 represents a monocyclic or condensed aryl group which may have a substituent or a monocyclic or condensed aryl group which may have a substituent;
  • Heterolysis of condensed rings X represents an oxygen atom or a sulfur atom;
  • Q 1 , Q 2, or Q 3 represents a nitrogen atom, and the other two represent CH)
  • the present invention also provides a medicament comprising a substituted vinylpyridine derivative represented by the above general formula (1), a salt thereof, a hydrate thereof or an N-oxide thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a substituted vinylpyridine derivative represented by the above general formula (1), a salt thereof, a hydrate thereof or an N-oxide thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. Is what you do.
  • the present invention provides the use of a substituted vinylpyridine derivative represented by the above general formula (1), a salt thereof, a hydrate thereof or an N-oxide thereof as a medicament. is there.
  • the present invention is characterized in that an effective amount of the substituted vinylpyridine derivative represented by the above-mentioned general formula (1), a salt thereof, a hydrate thereof or an N-oxide thereof is administered to a mammal containing human. It is intended to provide a method for preventing and treating diseases caused by PDEIV or TNF-producing.
  • the alkyl group represented by R ′ is a straight-chain, branched-chain, cyclic, cyclic-linear or cyclic having 1 to 12 carbon atoms.
  • One-branched alkyl groups are exemplified.
  • a linear or branched alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, n-pentyl, i-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl and the like.
  • a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a norbornyl group.
  • the cyclic linear or cyclic-branched alkyl group is preferably an alkyl group having 4 to 12 carbon atoms, for example, cyclobutylpyrmethyl group, cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclopropylethyl group, cyclobutylethyl group, cyclopentyl And an ethyl group.
  • alkenyl group include a linear, branched or cyclic alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms, of which a cyclic alkenyl group having 5 to 8 carbon atoms is more preferable.
  • Examples of the cyclic alkenyl group include a 3-cyclopentenyl group, a 2-cyclohexenyl group, a 3-cyclohexenyl group, a 4-cycloheptenyl group, a norbonenyl group, and the like.
  • the hydroxyalkyl group may be straight-chain, branched-chain or cyclic, and the number of substituted hydroquine groups may be one or more.
  • Hydrokizzi Rukiru S Has preferably 2 to 12 carbon atoms, and particularly preferably 2 to 8 carbon atoms.
  • Specific examples of the straight-chain or branched-chain hydroxyalkyl group include 2-hydroxyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, and 6-hydroxyl. Hexyl group and the like.
  • a hydroxycycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms is preferable, and a 3-hydroxycyclobutyl group, a 3-hydroxycyclopentyl group, a 3-hydroxycyclohexyl group, and a 4-hydroxycyclopentyl group are preferred. And a hydroxycyclohexyl group.
  • the dihydroxyalkyl group one having 3 to 7 carbon atoms is preferable. For example, 1,3-dihydroxy-2-propyl group, 1,5-dihydroxypentyl group, 1,7-dihydroxyheptyl group, etc. Are mentioned.
  • these hydroxyalkyl groups may be substituted with an alkoxycarbonyl group, an acyl group, TBS (t-butyldimethylsilyl group), or the like.
  • an alkoxyalkyl group having a total of 2 to 12 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a methoxymethyl group, a methoxethyl group, and an ethoxyquinethyl group.
  • the alkoxyalkoxyalkyl group is preferably an alkoxyalkoxyalkyl group having a total of 3 to 12 carbon atoms, such as a methoxyethoxyquinmethyl group.
  • alkoxycarbonylalkyl group an alkoxycarbonylalkyl group having a total of 3 to 13 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a methoxycarbonylmethyl group and an ethoxyquinolponylethyl group.
  • the optionally substituted aminoalkyl group examples include a linear or branched aminoalkyl or diaminoalkyl group having 2 to 12 carbon atoms.
  • the straight-chain or branched-chain aminoalkyl group preferably has 2 to 8 carbon atoms, for example, 2-aminoethyl group, 3-aminopropyl group, 4-aminobutyl group, 5-aminopentyl group, 6-aminohexyl group and the like.
  • the diaminoalkyl group is preferably one having 3 to 7 carbon atoms, for example, 1,3-diamino-2-propyl group, Examples include a 1,5-diaminopentyl group and a 1,7-diaminoheptyl group.
  • the amino group may be substituted with an alkoxycarbonyl group, an amino group or the like.
  • Examples of the saturated heterocyclic group include a 5- to 6-membered heterocycle having an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom as a hetero atom.
  • Examples thereof include a 2-tetrahydrovillaranyl group, a 3-tetrahydrovillaranyl group, and a 2-tetrahidroxy group.
  • Examples include a drofuranyl group and a 3-tetrahydrofuranyl group.
  • Examples of the aralkyl group which may have a substituent include a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group, a phenylbutyl group, a plurality of methoxy groups at one or more positions in the 0-, m-, and p-positions; Examples thereof include a benzyl group having an alkoxycarbonyl group or an alkylenedioquine group, a phenyl group and a phenylpropyl group.
  • the alkoxy group is preferably an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methoxy group, an ethoxyquin group, n -propoxy group, i-propoxy group and the like.
  • the benzocycloalkyl group which may have a substituent is preferably a group having 9 to 11 carbon atoms, for example, 1-indanyl group, 2-indanyl group, 1,2,3,4-tetrahydro-1 1 Mononaphthyl group, and 2,3,4—Tetrahi Draw 2—Nacyl group.
  • alkyl group having a heterocyclic ring which may have a substituent examples include an aromatic heterocyclic ring, a saturated heterocyclic ring and an unsaturated heterocyclic ring which are bonded via a linear alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • aromatic heterocyclic ring examples include a 5- to 6-membered heteroaryl group having 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms, such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl.
  • 2-pyrimidyl group, 2-virazyl group 2 monothiazolyl group, 5-thiazolyl group, 4-methyl-5-thiazolyl group, 1-imidazolyl group, 2-imidazolyl group, 3-imidazolyl group, 2-oxazolyl group, Examples thereof include a 2-phenyl group, a 3-phenyl group, and a 2-furanyl group.
  • a saturated heterocycle or unsaturated heterocycle a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom!
  • ⁇ 3 examples thereof include a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group, such as 1-pyrrolidyl group, 1-piperidyl group, 1-azepanyl group, 1-morpholino group, pyrrolidin-2-one-1-yl group, pyridine-1 And a 2-one-one-yl group.
  • heterocyclic substituents of the benzocycloalkyl group or the heterocyclic aralkyl group include a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an i-carbon atom. 1 to 3 selected from 6 halogenoalkyl groups, cyano groups and nitro groups.
  • the alkyl group represented by R 2 is preferably an alkyl group having 6 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, and an i-butyl group. group, sec one butyl group, te 1-t-heptyl c that group, and the like
  • an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxyquin group, an n-propoxy group, and an i-propoxy group.
  • the monocyclic aryl group which may have a substituent represented by R 5 includes a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a halogenoalkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • a halogen atom an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a halogenoalkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the condensed aryl group which may have a substituent include a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 carbon atom.
  • a naphthyl group which may be substituted by 1 to 3 groups selected from an alkoxycarbonyl group, a carboxy group, a cyano group and a nitro group, for example, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 2-chloro- 1-naphthyl group, 2-methoxy 1-naphthyl group and the like.
  • Examples of the optionally substituted monocyclic heteroaryl group include a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon atom having 1 carbon atom.
  • a 5- to 6-membered group having 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms which may be substituted by 1 to 3 selected from alkoxycarbonyl group, carboxy group, cyano group and nitro group
  • Examples include teraryl groups such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-hydroxyl-4-pyridyl, 2-methoxycarbonyl-4-pyridyl, and 2-ethoxyquincarbonyl-4 Monopyridyl group, 3-chloro-4-pyridyl group, 3-bromo-4-pyridyl group, 3-methoxy-14-pyridyl group, 3,5-dichloro-14 monopyridyl group, 3,5-dibromo-4 —Pyridyl group, 3, 5 —Dimethoxy— 4 monopyridyl, 3-chloro— 5—Methoxy-4-pyridyl, 2—pyrimidyl, 2—virazyl, 2-phenyl,
  • the condensed heteroaryl group which may have a substituent may be a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a carbon atom.
  • Examples of the salt and hydrate of the substituted vinylpyridine derivative (1) of the present invention include hydrochloride, nitrate, hydrobromide, P-toluenesulfonate, methanesulfonate, fumarate, and maleate. , Malonate, succinate, citrate, tartrate and the like and hydrates thereof.
  • Examples of the N-oxide include pyridine-N-oxides of a substituted vinylpyridine derivative. When the substituent represented by R 5 is a monocyclic heteroaryl group or a fused-ring heteroaryl group, N-oxides thereof are also included.
  • the process for producing the substituted vinylpyridine derivative of the present invention comprises, for example, a known compound (2) (Step 1) which is easily derived in two or three steps from a large amount of inexpensively available kojic acid as shown in the following scheme. Deriving the key intermediate (3) or (4) in this synthesis method (Step 2 or Step 3), commercially available or separately synthesized aryl aldehydes (R 5 -CHO), aryl acetonitrile, aryl acetic acid It is based on obtaining the compound () a) of the present invention by a dehydration condensation reaction with an ester (R 5 —CH 2 R 7 ).
  • R 6 and R 7 are different, one represents a hydrogen atom, the other represents a nitrile group or an alkoxycarbonyl group, Y represents a hydrogen atom or a protecting group, and a preferable protecting group is benzyl or tetrahydro 2 Biraniru group ⁇ up is, R 2 and R 5 are as defined above, R ia except a hydrogen atom, exhibit the same meaning as R ', arsenate mud Kin alkyl In the case of a group, the presence of a protecting group is preferred.) That is, the key intermediate (3) is reacted with R 5 — CH ⁇ (step 4), and the key intermediate (4) is reacted with R 5 — CH 2 R 7 (step 5) to obtain the compound (1).
  • a) can be obtained.
  • This reaction proceeds easily in the presence of a base such as sodium alkoxide, sodium amide ', alkali hydroxide, alkyllithium, tertiary alkylamine, or the ability to use sodium methkind in a methanol solvent, ethanol
  • a base such as sodium alkoxide, sodium amide ', alkali hydroxide, alkyllithium, tertiary alkylamine, or the ability to use sodium methkind in a methanol solvent, ethanol
  • the reaction is preferably performed at 0 ° C. to room temperature using sodium methoxide in a solvent.
  • the key intermediate (3) can be easily obtained from the known compound (2) by the method shown in the following scheme.
  • R le , R 2 and Y have the same meaning as described above, and Z represents a leaving group represented by a halogen atom.
  • the reaction in step 2a is carried out in a solvent such as alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, or dimethylsulfoxide, in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium carbonate, and, in some cases, in the presence of iodium iodium or sodium iodide, at room temperature.
  • a solvent such as alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, or dimethylsulfoxide
  • a base such as potassium carbonate or sodium carbonate
  • iodium iodium or sodium iodide at room temperature.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 0 ° C. to 80 ° C. or a reflux temperature of 0 ° C. using sodium hydroxide or potassium hydroxide as a base in a mixed solvent of water and alcohol.
  • the substituent for R la is preferably an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a hydroquinalkyl group, or an optionally substituted aralkyl group.
  • Y protecting group
  • a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a heterocycloalkyl group, or a benzocycloalkyl group is preferred.
  • a tetrahydro-2-biranyl group-substituted product hydrolysis conditions using a mineral acid or an organic acid in a water-organic solvent are used.
  • the thionyl chloride and the compound (5) are used without solvent or inactive to the thionyl chloride. It is easily performed at room temperature in a suitable solvent.
  • the reaction for obtaining the key intermediate (3: R 6 nitrile group) from the chloro form (6) is carried out by using sodium cyanide in a polar aprotic solvent such as dimethyl sulfoxide or dimethylformamide at room temperature.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of from 100 to 100, but can also be easily carried out by a cyanoaione activation method using a phase transfer catalyst or a crown ether.
  • the key intermediate Convert the nitrile group of (3 R 6 Ninitoriru group), a key intermediate: In the reaction for obtaining a (3 R 6 two alkoxycarbonyl group), hydrogen chloride gas saturated methanol or a lower alcohol, at room temperature To the reflux temperature to obtain the corresponding alkoxycarbonyl compound.
  • the key intermediate (4) can be easily obtained from the known compound (2) by using any of the steps shown in the following scheme.
  • Step 2 a / " ⁇ Step 3 b
  • step 3b the compound (5) obtained in the above step 2a is converted into a formyl compound (4) by an oxidizing agent.
  • step 3b the compound (2) is oxidized to a compound (7) (In step 3a), a compound (7) is reacted with various halide reagents (R la —Z) to obtain a formyl compound (4) (step 3c).
  • the reaction for obtaining compound (7) from compound (2) (step 3a) is excessive as an oxidizing agent.
  • the reaction is preferably carried out at room temperature to 100 ° C. in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or dimethylformamide using an amount of active manganese dioxide or barium manganate (IV).
  • the reaction for obtaining the formyl compound (4) from the compound (5) is carried out by using an excess amount of active manganese dioxide or barium manganate (VI) as an oxidizing agent in a solvent such as chloroform, dichloromethane or acetone. It can be easily carried out from room temperature to reflux temperature, or by oxidation with dimethyl sulfoxide / sulfur trioxide-pyridine complex (Parikh-Doenng method), or with dimethyl sulfoxide Z oxalyl chloride (Swern method).
  • the formyl compound (4) can also be obtained by using an oxidation reaction with pyridinium chromate (PCC) or pyridinium dichromate (PDC).
  • the reaction for obtaining the formyl compound (4) from the compound (7) (step 3c) is carried out using sodium hydride, potassium hydride or the like as a base, tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane, dimethylformamide, dimethyl in a solvent such as sulfoxides, 0 ° C from room temperature R la - force ,, alcohol to be reacted with Z, tetrahydrofuran, di-methyl formamidine de, in a solvent such as dimethyl sulfoxide, potassium carbonate, basic carbonate and the like Na Bok Riumu and In some cases, the reaction is carried out at 0 to 80 ° C in the presence of potassium iodide, sodium iodide, or the like.
  • R ' has a main Tokishimechiru group or main Tokishe Tokishimechiru group, having a hydrogen atom at R 7 (1 a'), or to have a hydrogen atom (1 a
  • the compounds of the present invention (1b ') and (1b ") can be obtained by removing the oxyalkyl group of ⁇ ).
  • R 'of compounds (1a') and (1a ') is a methoxymethyl group
  • R' is a methoxetoxymethyl group use trifluoroacetic acid. Can be deprotected.
  • This hydrolysis reaction is carried out under low-temperature conditions by using dilute sodium hydroxide or potassium hydroxide aqueous solution in a lower alcohol, which is the most widely used method, at room temperature to reflux temperature.
  • (La) can also be obtained by the Mitsunobu reaction of (1b ') or (1b ⁇ ) with various primary or secondary alcohols (R-OH).
  • this substituent introduction reaction using various halide reagents is carried out in a solvent such as alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc., in a solvent such as potassium carbonate, sodium carbonate, etc. Perform at room temperature to 80 ° C in the presence of potassium iodide, sodium iodide, etc., or use tetrahydrofuran,
  • the compound (1d) having a sulfur atom at X can be derived from the compound (2 ′) by the method shown in the following scheme.
  • R ′ 6 , R 2 and R 5 have the same meaning as described above, and M represents an alkali metal.
  • the reaction for obtaining (1d) proceeds under the same conditions as described above.
  • the reaction for obtaining the di- ⁇ -open body (8) from the compound (2 ') is carried out by heating and refluxing in phosphorus oxychloride.
  • an alcohol is used in the reaction for obtaining the key intermediate (10) from the compound (9). It is preferably carried out at room temperature to 80 ° C. in a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide or dimethylsulfoxide in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium carbonate.
  • 6-alkoxy-15-hydroxy-13-pyridinemethanols compounds in which Q 3 is N
  • 5-alkoxy- are substituted for the compounds of the formulas (2) and (2 ′) as starting materials.
  • the same reaction is carried out using 6-hydroxy-2-picolines (a compound in which Q 2 is N) to produce a compound of the general formula (wherein Q 2 or Q 3 is a nitrogen atom). Can be.
  • the reaction mixture present invention compound (1) to isolate a conventional method, such as solvent extraction, recrystallization, settle for by utilizing a means such as column chromatography, the present invention obtained in c thus
  • the compound has a selective and potent PDE [V inhibitory activity and a TNF-proliferative inhibitory activity, and is useful as a PDE IV inhibitor, a TNF-proliferative inhibitor, and a PDE IV and / or TNF-proliferative inhibitor.
  • the medicament of the present invention includes, for example, immediate-type, late-type asthma represented by bronchial asthma, allergy due to inhibition of activation of inflammatory blood cells such as airway hyperresponsiveness or eosinophils, atopy, rheumatism, etc.
  • inflammatory blood cells such as airway hyperresponsiveness or eosinophils, atopy, rheumatism, etc.
  • Prevention and treatment of autoimmune diseases depression related to cerebral metabolic disorders, cerebral infarction, senile dementia, Parkinson's disease, drugs for treatment, osteoporosis, type I and type II diabetes, inflammation, cancer, HIV infection, AI It is useful as a preventive and remedy for DS and bacterial endotoxin-induced shock.
  • the compound of the present invention can be converted into tablets, granules, powders, capsules, inhalants, suspensions, injections, suppositories, external preparations and other various forms of pharmaceutical preparations in a usual manner.
  • a compound, a binder, a disintegrant, a bulking agent, a coating agent, a sugar-coating agent and the like are added to the compound of the present invention, and then tablets and granules are prepared in a conventional manner.
  • Capsules, Suppositories are preferred.
  • the compound of the present invention When preparing an injection, the compound of the present invention may be previously dissolved, dispersed, emulsified, or the like in an aqueous carrier such as distilled water for injection, or may be made into a powder for injection and dissolved at the time of use.
  • Injection administration methods include intravenous administration, intraarterial administration, intraperitoneal administration, subcutaneous administration, and intravenous infusion.
  • the dose varies depending on the administration method, the age, weight, and condition of the patient, or 5 to 5 times a day when administered orally to adult patients.
  • it is 10 Omg.
  • reaction solution was poured into a 5% aqueous solution of ammonium chloride 100 and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed sequentially with water and saturated saline, dried, and evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography ⁇ to obtain 27.2 g (yield 77%) of the title compound.
  • N- eth Kin carbonylmethyl - dissolving 2-pyridone 3. 62 g of (20mmo) di O-hexane 1 0, a 9 0% L i BH 4 0. 9 6 g (4 0 mmo) was added, 20 minutes Heated to reflux. Next, add 207 ⁇ ethyl acetate, heat to reflux for 5 minutes, and react. The liquid was dried under reduced pressure. Water was added to the residue, and the mixture was extracted three times with chloroform. After drying, the residue was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.15 g (yield: 41%) of the title compound.
  • 6-cyclopentyloxy-5-methoxy-2—pyridineacetonitrile 6-Hydroxy-5-methoxy-2-picoline and bromocyclopentane were used. In the same manner as in Production Example 1, 6-cyclopentyloxy-5-methoxy-12-picoline was obtained.
  • 6-cyclopentyloxy-5-methoxy-2-picoline 0.83 g (4.0 ⁇ 0 and N-bromosuccinic acid imide 0.80 g (4.4 strokes 0 to 10 m carbon tetrachloride
  • the mixture was dissolved, a catalytic amount of benzoyl peroxide was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours.After cooling, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.The organic layer was washed with water, dried, and evaporated under reduced pressure. The product was used for the next reaction as it was.
  • Example 4 The following compounds were obtained in the same manner as in Example 1 below, using 4-cyclopentyloxy-5-methoxy-2-pyridinacetonitrile (3a) and 4-pyridinepyridinecarbaldehyde. .
  • Example 7 The same procedures as in Example 1 were carried out using 4-butyroxy-5-methoxy-2-pyridinacetonitrile (3e) and 3,5-dichloro mouth-4-pyridinecarbaldehyde (Production Example 7). The following compounds were obtained by the method.
  • Example 7 The same procedure as in Example 1 was conducted using 4-cyclopentyloxy-5-ethoxy-2-pyridinacetonitrile (3d) and 3,5-dichloro-4-pyridinecarbaldehyde (Production Example 7). The following compounds were obtained by the method described above.
  • reaction solution was evaporated to dryness under reduced pressure, water was added to the residue to dissolve it, and a saturated sodium hydrogen carbonate solution was added to adjust the pH to about pH 6.
  • the precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and recrystallized from ethanol. This gave 0.56 g (88% yield) of the title compound.
  • reaction solution was evaporated to dryness under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and recrystallized from a mixture of benzene and hexane to obtain 24 Omg (yield: 59%) of the title compound.
  • Test example 1 PDE inhibitory activity test
  • PDE activity was measured by the two-step Atssey-like method of Hidaka et al. (Bioph. Bioch. Acta. (1976), 429, p485). '
  • the diluted solution of the enzyme contains 5 Om Tr 1 s -HC 1 (pH 8.0), 5 (m ⁇ l MgCl 2 and 50 g of bovine serum albumin as final concentration.
  • the substrate concentration is I / Containing 0.1 to 100% of the test compound, incubated at 30 ° C for 20 minutes, and the PDE reaction is stopped by boiling for 2 minutes.
  • For the reotidase reaction add snake venom nucleotidase to the above reaction mixture and incubate at 30 ° C for 20 minutes.
  • Test compound IC 5 The values were determined from the concentration-response curves at concentrations ranging from 0.1 to 100.
  • Test example 2 TNF- ⁇ production inhibition test
  • coli, 0111: 84 was added. Each compound was added 1 hour before LPS treatment to give 100, 100, 1 and 0.iM concentrations. Added. Furthermore, 6 hours after the addition of LPS, the amount of TNF- produced in the supernatant was measured using a human TNF-aEL ISA kit (Amersham, code RPN 2758). Assuming that the amount of TNF- was 100%, ⁇ control was calculated for each dose of each compound. Further, IC 5 of the inhibitory activity of NF-production for each compound from the linear regression line. Values were calculated.
  • a tablet having the above composition was produced by a conventional method. These tablets can be made into sugar-coated tablets and film-coated tablets, if necessary.
  • Formulation Example 2 Capsules
  • Glucose 5 Omg Distilled water for injection qs Total 1 m The injection having the above composition was produced by a conventional method.
  • An intravenous infusion having the above composition was produced by a conventional method.
  • the 2-substituted vinylpyridine derivative of the present invention has a potent and selective PD ⁇ V inhibitory action and a strong TNF-production inhibitory action.
  • drugs based on selective PDE IV inhibitory action can be used for a variety of diseases, such as immediate, late asthma, collectively referred to as bronchial asthma, airway hyperresponsiveness, or inhibition of the activation of inflammatory blood cells such as eosinophils. It is useful for the prevention and treatment of autoimmune diseases such as allergies, atopy and rheumatism, depression related to cerebral metabolic disorders, cerebral infarction, senile dementia, and memory impairment associated with Parkinson's disease.
  • TNF-production inhibitory activity can be used for the prevention and treatment of various diseases such as rheumatism, osteoporosis, type I and type II diabetes, cancer, HIV infection, AIDS, and shock caused by bacterial endotoxin. Useful.
  • the compound of the present invention has a selective PDE [V inhibitory action and a TNF- It is useful for prevention and treatment of more inflammatory diseases and autoimmune diseases.

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Description

明 細 書 置換ビニルピリジン誘導体及びこれを含有する医薬 技術分野
本発明は、 強力かつ選択的なホスホジエステラーゼ （PDE) IV阻害作用と強 力な腫瘍壊死因子 （TNF -ひ） 産生抑制作用を有し、 高い安全性を兼ね備えた 新規な置換ビニルピリジン誘導体又はその塩、 及びこれらを有効成分として含有 する広範な炎症性疾患及び自己免疫疾患の予防 ·治療に有用な医薬に関する。 背景技術
PDEはサイク リ ックアデノシン 3' , 5' 一リ ン酸 （c AMP) あるし、はサ イクリ ックグアノシン 3' , 5' —リ ン酸 （c GMP) から 5' —モノ リ ン酸へ の加水分解において触媒となる酵素である。 c A M P及び c G M Pはホルモンや 化学情報伝達物質等の刺激によるアデニル酸サイクラ一ゼあるいはグァニル酸サ イクラーゼの活性化に続いて、 それぞれ ATP及び GTPから生成し、 細胞内セ カンドメッセンジャーとして働く。 P D E阻害剤は P D Eの活性を阻害すること により、 細胞内 c AMP量及び c GMP量を増加させて、 細胞応答を抑制する作 用を持つ。 現在、 PDEはタイプ Iから VIII型のアイツザィ厶が知られており、 中枢、 循環器、 呼吸器、 消化器、 生殖器あるいは血球系等に存在するが、 これら アイツザィ厶の分布は組織に応じて異なる。 このことは、 PDEアイツザィムの 特異的な阻害剤が特定の組織における c AMP量の上昇をもたらす可能性を示唆 している。
近年、 特異性の高い PDEアイソザィ厶阻害剤の研究開発が盛んに行われ、 そ れぞれのアイソザィ厶の局在性から臓器特異性の高い疾患治療薬を開発する試み がなされている。 そのなかで PDE IV は、 喘息の病態と関連の深い好酸球や好 中球などの炎症細胞や気道組織を中心に分布し、 PDE [Vを阻害する薬物に気 管支拡張作用と炎症性白血球活性化抑制作用などが認められることから、 喘息発 作と慢性的な気道炎症の両者に有効である可能性が考えられ、 新しい気管支喘息 治療薬として PDE IV選択的阻害剤の開発が全世界で活発に行われている。 また、 PDE IVは中枢神経系にも存在し、 PDE IV選択的阻害剤の口リブ ラム （rolipram)が脳組織に特異的に集まり、 ノルァ ドレナリ ンのセカン ドメッ センジャーである c AMP量の上昇により、 ノルァドレナジックな神経伝達をシ ナプス又はポストシナプスレベルで高めることにより、 記憶、 不安などの改善か 期待され、 辔病治療薬及び脳血管性痴呆治療薬への適応が検討されている。
—方、 TNF—ひは活性化マクロファージが産生するサイ トカインの一種で、 腫瘍部位に出血性壊死を誘導する因子として発見されたか、 現在では炎症反応、 免疫機構に広く関わるメディエーターとして認識されている。 しかしながら、 TN F—ひの過剰な産生は組織障害を惹き起こし、 さまざまな病態をもたらす要 因となっている。 細菌内毒素などの刺激による T N F—ひの血清中への急激な放 出はショックを起こし、 死に至る原因にもなつている。
また、 TNF—ひは血小板活性化因子 （PAF)、 種々の炎症性了ラキドン酸 代謝物、 活性酸素などの産生を亢進するのみならず、 インターロイキン （ I L ') — し I L一 6、 I L— 8の産生を誘導する。 このことから、 TNF—ひの過剰 な産生は炎症反応を拡大し、 リウマチ、 骨粗鬆症、 癌の末期などの慢性炎症疾患 では、 これら複数のサイトカインの濃度を恒常的に維持する合併疾患状態を保つ 結果となり、 症状を悪化させる原因にもなつている。 従って、 TNF—ひが過剰 に産生されている疾患状態ではその放出をコントロールすることが臨床側から強 く望まれている。
PDE IV選択的阻害剤の分子設計に関しては、 現在までのところ満足すべき 結果は得られておらず、 その利用には制約がある。 気管支喘息治療薬として臨床 的に汎用されているキサンチン系の薬剤であるテオフィ リ ン （theophylline) は アデノシン拮抗作用や PDE阻害作用に基づく気管支拡張作用を示すか、 非選択 的に PDEを阻害するため循環器や中枢での副作用がしばしば見られ、 安全域か 狭い。 また、 口リブラ厶 （rolipram) 及び R o 20— 1 724は他の PDEアイ ソザィムに比べて、 1 00倍の力価で PDE IV を選択的に阻害するが、 その力 価はさほど強力ではないため、 適応疾患につし、ては制約される。
TNF— 産生抑制剤としては、 消炎ステロイ ド剤、 抗ヒスタミ ン剤、 PAF 拮抗剤、 活性酸素消去剤などが挙げられるが、 これらは非特異的な抑制剤であり、 力価が弱いか、 強くても組織特異性が低く、 使用法が限定されている。 また最近、 特異的な T N F— ひ産生抑制剤としてプロテア一ゼ阻害剤が報告されているが、 ぺプチド誘導体であり、 投与法などの十分な検討はなされていない。
従って、 本発明の目的は、 選択的な PDE IV 阻害作用に基づく種々の疾患治 療薬、 TNF - 産生抑制作用に基づく種々の疾患治療薬及び両作用を合わせ持 つことに基づく強力でなおかつ特異性及び安全性の高し、広範な炎症性疾患及び自 己免疫疾患の予防 ·治療薬を提供することにある。
発明の開示
かかる実状において本発明者らは、 数多くの化合物を合成し、 その PDE阻害 作用及び種々のサイ トカイン産生抑制作用について検討を行った結果、 後記 一般式 （ 1 ) で表される新規な置換ビニルピリジン誘導体又はその塩等が、 他の PDEアイソザィ厶に作用せず、 PDE 【Vのみを強力かつ選択的に阻害するこ と、 更に TNF— 産生を強力に抑制することを見出した。 その結果、 下記置換 ビニルピリジン誘導体は上記広範な炎症性疾患、 自己免疫疾患又は大脳の ί弋謝障 害に関連する疾患の予防及び治療に有効であることが示され、 本発明を完成 した。
すなわち、 本発明は、 次の一般式 （ 1 ) ( 1 )
Q
(式中、 R1 は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 置換基を有していてもよ ぃヒ ドロキシアルキル基、 アルコキシアルキル基、 アルコキシカルポニルアルキ ル基、 アルコキシアルコキシアルキル基、 置換基を有していてもよいアミ ノアル キル基、 置換基を有していてもよい飽和複素環式基、 置換基を有していてもよい ァラルキル基、 置換基を有していてもよいベンゾシクロアルキル基又は置換基を 有していてもよい複素環を有する了ルキル基を示し、 R2 はアルキル基を示し、 R3 及び R4 は相異なって一方が水素原子を示し、 他方が二卜リル基、 カルボキ シル基又はアルコキシカルボ二ル基を示し、 R5 は置換基を有していてもよい単 環もしくは縮環のァリ—ル基又は置換基を有していてもよい単環もしくは縮 環のへテロ了リール基を示し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、 Q1 、 Q2 及 び Q3 のいずれか ^ま窒素原子を示し、 他の二つは CHを示す）
で表される置換ビニルピリジン誘導体、 その塩、 その水和物又はその N—ォキシ ドを提供するものである。
また、 本発明は上記一般式 （ 1 ) で表される置換ビニルピリジン誘導体、 その 塩、 その水和物又はその N-ォキシドを有効成分とする医薬を提供するものであ る。
更に、 本発明は上記一般式 （ 1 ) で表される置換ビニルピリ ジン誘導体、 その 塩、 その水和物又はその N-ォキシドと薬学的に許容される担体とを含有する医 薬組成物を提供するものである。
更にまた、 本発明は上記一般式 （ 1 ) で表される置換ビニルピリジン誘導体、 その塩、 その水和物又はその N—ォキシドの医薬としての使用を提供するもので ある。
更にまた、 本発明は上記-一般式 （ 1 ) で表される置換ビニルピリジン誘導体、 その塩、 その水和物又はその N—ォキシドの有効量をヒ トを含む哺乳動物に 投与することを特徴とする P D E I V 又は T N F—ひ産生によって生ずる疾患の 予防 ·治療方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式 （ 1 ) で表される置換ビニルピリジン誘導体中、 R ' で示され るアルキル基としては、 炭素数 1〜1 2の直鎖、 分岐鎖、 環状、 環状 -直鎖又は 環状一分岐鎖のアルキル基が挙げられる。 このうち直鎖又は分岐鎖のアルキル基 としては炭素数 1〜8のアルキル基が好ましく、 例えばメチル基、 ェチル基、 n —プロピル基、 1 一プロピル基、 n —ブチル基、 i 一ブチル基、 n—ペンチル基、 i —ペンチル基、 n—へキシル基、 n—ヘプチル基、 n—ォクチル基等が挙げら れる。 環状のアルキル基としては炭素数 3〜8のシクロアルキル基が好ましく、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基、 シクロへプチル基、 ノルボルニル基等が挙げられる。 環状一直鎖又は環状 - 分岐鎖アルキル基としては、 炭素数 4〜 1 2のものが好ましく、 例えばシクロブ 口ピルメチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロプロ ピルェチル基、 シクロブチルェチル基、 シクロペンチルェチル基等が挙げられる。 アルケニル基としては炭素数 2〜 1 2の直鎖、 分岐鎖又は環状のアルケニル基 が挙げられ、 このうち炭素数 5〜8の環状アルケニル基がより好ましい。 当該環 状アルケニル基としては、 3—シクロペンテニル基、 2—シクロへキセニル基、 3—シクロへキセニル基、 4—シクロヘプテニル基、 ノルボネニル基等が挙げら れる。
ヒドロキシアルキル基は、 直鎖、 分岐鎖又は環状のいずれでもよく、 また、 置 換するヒドロキン基は 1個でも 2個以上であつてもよい。 ヒドロキジ了ルキル S の炭素数は、 2〜1 2が好ましく、 特に 2〜 8が好ましい。 直鎖又は分岐鎖のヒ ドロキシアルキル基の具体例としては、 2—ヒ ドロキシェチル基、 3―ヒ ドロキ シプロピル基、 4 -ヒ ドロキシブチル基、 5—ヒ ドロキシペンチル基、 6 - ヒ ド 口キンへキシル基等が挙げられる。 環状のヒ ドロキジアルキル基としては炭素数 4〜8のヒ ドロキシシクロアルキル基が好ましく、 3—ヒ ドロキシシクロブチル 基、 3—ヒ ドロキシシクロペンチル基、 3—ヒ ドロキシシクロへキシル基、 4 一 ヒ ドロキシシクロへキシル基等が挙げられる。 ジヒ ドロキシアルキル基としては、 炭素数 3〜7のものが好ましく、 例えば 1 , 3 —ジヒ ドロキシー 2 —プロピル基、 1 , 5—ジヒ ドロキシペンチル基、 1， 7 —ジヒ ドロキシヘプチル基等が挙げら れる。 また、 これらのヒ ドロキシアルキル基はそのヒ ドロキン基に、 アルコキシ カルボニル基、 ァシル基、 T B S ( t —プチルジメチルシリル基） 等か置換して もよい。
アルコキシアルキル基としては総炭素数 2〜 1 2のアルコキシアルキル基が好 ましく、 例えばメ トキシメチル基、 メ トキシェチル基、 エトキンェチル基等が挙 げられる。
アルコキシアルコキシアルキル基としては総炭素数 3〜 1 2のアルコキシアル コキシアルキル基が好ましく、 メ トキシエトキンメチル基等が挙げられる。
アルコキシカルボニルアルキル基としては総炭素数 3〜 1 3のアルコキシカル ボニルアルキル基が好ましく、 例えばメ トキシカルボニルメチル基、 エトキン力 ルポニルェチル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいァミノアルキル基としては炭素数 2〜 1 2の直鎖又 は分岐鎖のァミ ノアルキル又はジァミ ノアルキル基が挙げられる。 このうち直鎖 又は分岐鎖のァミノアルキル基としては炭素数 2〜 8のものが好ましく、 例えば 2 —アミ ノエチル基、 3—ァミ ノプロピル基、 4 一ア ミノブチル基、 5—ァミ ノ ペンチル基、 6—ァミノへキシル基等が挙げられる。 ジァミ ノアルキル基として は炭素数 3〜7のものが好ましく、 例えば 1， 3—ジアミ ノー 2 —プロピル基、 1， 5—ジ了ミノペンチル基、 1， 7—ジァミノへプチル基等が挙げられる。 ま た、 これらのアミノアルキル基はそのアミノ基に、 アルコキシカルボ二ル¾、 了 シル基等が置換してもよい。
飽和複素環式基としてはへテロ原子として酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を 有する 5〜6員複素環が挙げられ、 例えば 2—テトラヒ ドロビラ二ル基、 3—テ トラヒ ドロビラニル基、 2—テトラヒ ドロフラニル基、 3—テトラヒ ドロフラニ ル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいァラルキル基としてはべンジル基、 フエネチル基、 フエニルプロピル基、 フエニルブチル基、 0 —、 m―、 p—位に一^ ^なぃし複数 のメ トキシ基、 アルコキシカルボニル基又はアルキレンジォキン基を有するベン ジル基、 フヱネチル基及びフヱニルプロピル基が挙げられ、 そのアルコキシ基と しては炭素数 1〜6のアルコキシ基が好ましく、 例えばメ トキシ基、 エトキン基、 n—プロポキシ基、 i 一プロポキシ基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいべンゾシクロアルキル基としては炭素数 9〜 1 1 の ものが好ましく、 例えば 1 一インダニル基、 2 —インダニル基、 1 , 2 , 3 , 4 ーテトラヒ ドロ一 1 一ナフチル基、 し 2 , 3 , 4 —テ卜ラヒ ドロー 2 —ナっ手 ル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよい複素環を有するアルキル基としては炭素数 1 〜 5の 直鎖アルキル基を介して結合する芳香族複素環、 飽和複素環又は不飽和複素環が 挙げられる。 このうち芳香族複素環としては、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子 を 1〜 3個有する 5〜 6員のへテロァリール基が挙げられ、 例えば 2—ピリジル 基、 3—ピリジル基、 4 一ピリジル基、 2 —ピリ ミジル基、 2 —ビラジル基、 2 一チアゾリル基、 5—チアゾリル基、 4ーメチルー 5—チアゾリル基、 1 —イミ ダゾリル基、 2 —イミダゾリル基、 3 —イミダゾリル基、 2—ォキサゾリル基、 2 —チェニル基、 3 —チェニル基、 2—フラニル基等が挙げられる。 飽和複素環 又は不飽和複素環としては、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を！〜 3個有する 5〜 7員の飽和又は不飽和複素環式基が挙げられ、 例えば 1 一ピロリジル基、 1 ーピペリジル基、 1 ーァゼパニル基、 1 —モルホリノ基、 ピロリジン一 2—オン 一 1 —ィル基、 ピリジン一 2—オン一 1 一ィル基等が挙げられる。
これら、 ベンゾシクロアルキル基又は複素環を有するァルキル基の複素環の置 換基としては、 水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 炭素数 i〜6のハロゲノアルキル基、 シァノ基及びニトロ基 から選ばれる 1〜3個が挙げられる。
また、 R 2 で示されるアルキル基としては、 炭素数 〜 6のアルキル基が好ま しく、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロピル基、 n—ブ チル基、 i 一ブチル基、 s e c 一ブチル基、 t e 1- t—プチル基等が挙げられる c
R 3 及び R 4 で示されるアルコキシカルボニル基のアルコキシ基としては炭素 数 1〜6のアルコキシ基が好ましく、 例えばメ トキシ基、 エトキン基、 n—プロ ポキシ基、 i -プロボキシ基等が挙げられる。
R 5 で示される置換基を有していてもよい単環ァリール基としては、 ハロゲン 原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 炭素数 1〜6 のハロゲノアルキル基、 炭素数 1〜6のアルコキシカルボニル基、 カルボキン基、 シァノ基及び二トロ基から選ばれる 1〜3個が置換していてもよいフ ニル基が 挙げられ、 例えばフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 2—クロロフヱニル基、 2—ブロモフエニル基、 2—メチルフエニル基、 2—ェチルフエニル基、 2— i —プロピルフエニル基、 2— t —ブチルフエニル基、 2—メ トキシフヱニル基、 2— ト リフルォロメチルフエニル基、 2—シァノフヱニル基、 2—二トロフエ二 ル基、 2—カルボキシフエニル基、 2—メ トキシカルボニルフエニル基、 2—ェ トキシカルボニルフエニル基、 3—カルボキンフエニル基、 3—メ トキシカルボ ニルフエニル基、 3—エトキンカルボニルフエ二ル基、 4 一フルオロフヱニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 4—ブロモフエニル基、 4 一 トリフルオリメチ儿フエ二 ル基、 4 一シァノフエニル基、 4一二トロフエニル基、 4 一カルボキシフエニ儿 基、 4—メ トキシカルボニルフエニル基、 4 _エトキシカルボニルフエニル基、 2 , 6—ジフルオロフェニル基、 2， 6—ジクロロフェニル基、 2 , 6—ジブ口 モフエ二ル基、 2 , 6—ジメチルフエニル基、 2 , 6—ジメ トキシフエ二ル基、 2 , 6 —ジトリフルォロメチルフヱニル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよい縮環ァリール基としては、 ハロゲン原子、 炭素数 1 〜 6のアルキル基、 炭素数 〜 6のアルコキシ基、 炭素数 1 〜 6のハロゲノア儿 キル基、 炭素数 1 〜 6のアルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 シァノ基及び ニトロ基から選ばれる 1 〜 3個が置換していてもよいナフチル基が挙げられ、 例 えば 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 2—クロロー 1—ナフチル基、 2—メ ト キシー 1 一ナフチル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよい単環へテロァリール基としてはハロゲン原子、 炭素 数 1 〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 炭素数 1 〜 6のハロゲノ アルキル基、 炭素数 1 〜6のアルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 シァノ基 及びニトロ基から選ばれる 1〜 3個が置換していてもよい窒素原子、 酸素原子又 は硫黄原子を 1〜3個有する 5〜 6員のへテロァリール基が挙げられ、 例えば 2 一ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 2—力ルボキシ— 4 一ピリジ ル基、 2 —メ トキシカルボニル— 4 —ピリジル基、 2—エトキンカルボ二ルー 4 一ピリジル基、 3—クロロー 4—ピリジル基、 3—ブロモ— 4—ピリジル基、 3 —メ トキシ一 4—ピリジル基、 3， 5—ジクロロ一 4 一ピリジル基、 3 , 5—ジ ブロモ— 4—ピリジル基、 3， 5—ジメ トキシ— 4 一ピリジル基、 3—クロ口— 5 —メ トキシー 4—ピリジル基、 2 —ピリ ミジル基、 2 —ビラジル基、 2—チェ ニル基、 3 —チェニル基、 2 —フラニル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよし、縮環へテロアリール基としてはハロゲン原子、 炭素 数 1 〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 炭素数 1 〜 6のハロゲノ アルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシカルボニル基、 カルボキン基、 シ了ノ基 及び二トロ基から選ばれる 1〜 3個が置換していてもよい窒素原子含有縮環へテ ロアり一ル基か挙げられ、 例えば 2—キノ リル基、 4ーキノ リル基、 1ーィツキ ノリル基等が挙げられる。
本発明の置換ビニルピリジン誘導体 （ 1 ) の塩及び水和物としては、 塩酸塩、 硝酸塩、 臭化水素酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 フマ ル酸塩、 マレイン酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩等及び その水和物が挙げられる。 N—ォキシドとしては、 置換ビニルピリジン誘導体の ピリジン—N—ォキシド類が挙げられる。 R5 で示される置換基が単環へテロァ リール基又は縮環へテロァリ一ル基の場合には、 それらの N—ォキシド類も挙げ られる。
本発明の置換ビニルピリジン誘導体の製造法は、 例えば以下のスキームに示す ように大量、 安価に入手可能なコゥジ酸から二ないし三工程で容易に誘導される 既知化合物 （ 2) (工程 1 ) を本合成法の鍵中間体 （ 3 ) 又は （ 4 ) に導 き （工程 2又は工程 3) 、 市販品もしくは別途合成したァリールアルデヒ ド類 (R5-CHO) 又はァリ一ルァセトニトリル、 ァリール酢酸エステル類 （R5— CH2R7) との脱水縮合反応により本発明化合物 （】 a) を得ることを基盤とし ている。
コウジ酸
工程 1
Figure imgf000013_0001
( 1 a)
(式中、 R6 及び R7 は相異なって、 一方が水素原子を示し、 他方が二トリル基 又はアルコキシカルボ二ル基を示し、 Yは水素原子又は保護基を示し、 望ましい 保護基としてはベンジル基又はテトラヒドロー 2—ビラニル基が举げられ、 R2 及び R5 は前記と同じ意味を示し、 Riaは水素原子の場合を除き、 R' と同じ意 味を示すが、 ヒ ドロキンアルキル基の場合には保護基の存在が好ましい。 ） すなわち、 鍵中間体 （3) を R5— CH〇と反応させる （工程 4) 力、、 鍵中間 体 （4) を R5— CH2R7と反応させる （工程 5) ことにより化合物 （ 1 a) を 得ることができる。 本反応はナト リウムアルコキシド、 ナト リウムアミ ト'、 水酸 化アルカリ、 アルキルリチウム、 三級アルキル了ミ ンなどの塩基存在下、 容易に 進行するか、 メタノール溶媒中ナトリウムメ トキンドを用いる力、、 エタノール溶 媒中ナトリゥムェトキシドを用い、 0°Cから室温で行うのが好ましい。
上記鍵中間体 （3) は既知化合物 （2) より以下のスキームに示す方法により、 容易に得ることができる。
工程 2 b
Figure imgf000014_0001
(式中、 Rl e、 R2 及び Yは前記と同じ意味を示し、 Zはハロゲン原子で代表さ れる脱離基を示す。 ）
まず、 化合物 （2) に種々のハライ ド試薬 （Rla—Z) を反応させて、 化合物
(5) に変換し、 Yに保護基が存在する場合には脱保護し、 化合物 （5 ： Y=水 素原子） に導く （工程 2 a) 。 また、 化合物 （2 ： Y二保護基） と種々の一級又 は二級アルコールを光延反応により化合物 （5 ： Y二保護基） に変換し、 保護基 を除去し、 化合物 （5 : Y-水素原子） に導くこともできる。 次に、 化合物 （5
： Y =水素原子） をクロル体 （ 6) に変換し （工程 2 b) 、 M— CNとの反応に より鍵中間体 （3 : R6 =二トリル基） を、 また、 二トリル基を加アルコール分 解することにより、 鍵中間体 （3 ： R 6 =アルコキシカルボニル基） を得ること ができる （工程 2 c ) 。
工程 2 aにおける反応は、 アルコール、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルム アミ ド、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の 塩基及び場合によってはヨウ化力リゥム、 ヨウ化ナトリゥムなどの存在下、 室温 から 8 0 °Cで行うか、 水一アルコール混合溶媒中、 塩基として水酸化ナトリウ厶 又は水酸化カリウムを用い、 0 °Cから還流温度で行うのが好ましい。 また、 化合 物 （2 ： Y =保護基） と R 1 a— Ζとの反応では、 上記反応条件以外に、 テトラヒ ドロフラン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中、 塩基として水素化ナトリウム、 水素化力リゥ ムを用い、 0 °Cから室温で行うことにより容易に遂行される。 化合物 （2 ： Y = 保護基） と種々の一級又は二級アルコールとの反応により化合物 （5 ： Υ =保護 基） を得る反応では、 通常の光延反応条件、 つまり、 ジェチルァゾジカルボキン レートとトリフヱニルフォスフィン存在下、 容易に進行する。
工程 2 aにおいて、 R l aの置換基としてはアルキル基、 シクロアルキル基、 シ クロアルキルアルキル基、 ヒドロキンアルキル基、 置換基を有していてもよい了 ラルキル基が好ましく、 光延反応により化合物 （5 ： Y =保護基） を得る反応に おいてはシクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ヘテロシクロア几キル基、 ベ ンゾシクロアルキル基が好適である。
化合物 （5 ： Υ =保護基） の脱保護条件としては、 ベンジル基置換体の場合に はパラジゥム系又はラネーニッケル等を触媒として用いる水素添加、 ギ酸ァンモ 二ゥム、 シクロペンテン、 1 , 4ーシクロへキサジェン等による還元的除去法が 用いられ、 テトラヒドロー 2—ビラニル基置換体の場合には、 水一有機溶媒中、 鉱酸又は有機酸による加水分解条件が用いられる。
次に、 化合物 （ 5 ： Υ =水素原子） からクロル体 （ 6 ) を得る反応 （工程 2 b ) は、 塩化チォニルと化合物 （5 ) を無溶媒もしくは塩化チォニルに不活性 な溶媒中、 室温で容易に遂行される。
クロル体 （ 6 ) から鍵中間体 （ 3 ： R6 ニニトリル基） を得る反応 （工程 2 c) は、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド等の極性非プロトン溶 媒中でシアン化ナトリウムを用い、 室温から 1 0 0でで行うのが好ましいが、 相 間移動触媒やクラウンエーテルを用いたシァノア二オン活性化法によっても容易 に遂行される。
また、 鍵中間体 （ 3 ： R6 ニニトリル基） の二トリル基を変換し、 鍵中間体 ( 3 ： R6 二アルコキシカルボニル基） を得る反応では、 塩酸ガス飽和メタノー ル又は低級アルコール中、 室温から還流温度で行い、 対応するアルコキシカルボ 二ル体を得ることができる。
鍵中間体 （4) は既知化合物 （2) より以下のスキームに示すいずれかの工程 を用いることにより、 容易に得ることができる。
(5)
工程 2 a/" \ 工程 3 b
(2) (4 ) 工程 3 a c
Figure imgf000016_0001
(式中、 R2 は前記と同じ意味を示す。 ）
すなわち、 上記工程 2 aで得られた化合物 （ 5 ) を酸化剤によりホルミル体 (4) に変換する （工程 3 b) 力、、 まず化合物 （2) を酸化して化合物 （ 7) と し （工程 3 a) 、 化合物 （7) に種々ハライ ド試薬 （Rl a—Z) を反応させてホ ルミル体 （ 4 ) を得ることができる （工程 3 c ) 。
化合物 （2) から化合物 （7) を得る反応 （工程 3 a) は、 酸化剤として過剰 量の活性二酸化マンガン又はバリウムマンガネート （IV) を用い、 テトラヒ ドロ フラン、 1 , 4—ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 室温から 1 0 0°Cで行うのが好ましい。
化合物 （5) からホルミル体 （4) を得る反応 （工程 3 b) は、 酸化剤として 過剰量の活性二酸化マンガン又はバリウムマンガネート （VI) を用い、 クロロホ ル厶、 ジクロロメタン、 アセトン等の溶媒中、 室温から還流温度で行うか、 ジメ チルスルホキシド /三酸化硫黄一ピリジン錯体による酸化 (Parikh- Doenng法） 、 ジメチルスルホキシド Z塩化ォキサリルによる酸化 （Swern法） により容易に遂 行される。 また、 クロ口クロム酸ピリジニゥム （PCC) 又はニクロム酸ピリジ ニゥム （PDC) による酸化反応を用いてもホルミル体 （4) を得ることができ る。
化合物 （7) からホルミル体 （4) を得る反応 （工程 3 c) は、 ナトリウムヒ ドリ ド、 カリウムヒドリ ド等を塩基として用い、 テトラヒドロフラン、 1 , 2— ジメ 卜キシェタン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中、 0°Cから室温で Rl a— Zと反応させる力、、 アルコール、 テトラヒドロフラン、 ジ メチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸ナ 卜リゥム等の塩基及び場合によってはヨウ化力リウム、 ヨウ化ナトリゥムなどの 存在下、 0 から 8 0 °Cで行われる。
次に、 本発明化合物 （ 1 a) 中、 R' にメ トキシメチル基もしくはメ トキシェ トキシメチル基を有し、 R7 に水素原子を有する （ 1 a' ) 、 又は に水素原 子を有する （ 1 a〃 ） のォキシアルキル基を除去することにより、 本発明化合物 ( 1 b' ) 及び （ 1 b" ) が得られる。
Figure imgf000018_0001
(lb' )
Figure imgf000018_0002
(lb" )
(式中、 R2 、 R5 、 R6 及び R7 は前記と同じ意味を示す）
化合物 （ 1 a ' ) 及び （ 1 a〃 ） の R' がメ トキシメチル基の場合にはトリフ ルォロ酢酸又は希酢酸を用い、 R' がメ トキシェトキシメチル基の場合にはトリ フルォロ酢酸を用いて脱保護することができる。
次に、 本発明化合物 （ 1 a) 中、 R6 にアルコキシカルボ二ル基を有し、 R7 に水素原子を有する化合物 （ 1 aw) 、 又は R6 に水素原子を有し、 RT にァ儿 コキンカルボ二ル基を有する化合物 （ 1 a/w) を加水分解することにより、 本発 明化合物 （ 1 c ' ) 及び （ 1 c〃 ） が得られる。
Figure imgf000019_0001
(lc' )
da 'つ
Figure imgf000019_0002
(lc" ；)
(式中、 R1 、 R2 及び R5 は前記と同じ意味を示す）
本加水分解反応はアル力リ性条件下、 最も汎用される方法である低級アルコー ル中、 希水酸化ナトリウム又は希水酸化カリウム水溶液を用い、 室温から還流温 度で行うことにより遂行される。
また、 本発明化合物 （ 1 b ' ) 又は （ 1 b〃 ） を用い、 塩基存在下、 種々 ハライ ド試薬 （Ria— Z) を反応させて、 本発明化合物 （ l a) に導く力、、
( 1 b' ) 又は （ 1 b〃 ） と種々の一級又は二級アルコール （R — OH) との 光延反応により （ l a) に導く こともできる。
R''— Z or "-0H
( 1 b ' ) or ( 1 b " ) > ( l a)
まず、 種々ハライド試薬 （Rla— Z) を用いた本置換基導入反応はアルコール、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホル厶ァミ ド、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の塩基及び場合によってはヨウ化カリウム、 ョ ゥ化ナトリウムなどの存在下、 室温から 8 0°Cで行うか、 テトラヒ ドロフラン、
1, 2—ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスル ホキシド等の溶媒中、 塩基として水素化ナトリウム、 水素化カリウムを用い、 0 でから室温で行うことにより遂行される。 次に、 種々の一級又は二級アルコール (R, 0-OH) を用いた本置換基導入反応は通常の光延反応条件、 つまり、 ジェ チルアブジカルボキシレ一トとト リフヱニルフォスフィ ン存在下にて容易に進行 する。
次に、 本発明化合物 （ 1 ) 中、 Xに硫黄原子を有する化合物 （ 1 d) は、 化合 物 （2' ) より以下のスキームに示す方法により、 誘導することができる。
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
(Id)
(式中、 R'6、 R2 及び R5 は前記と同じ意味を示し、 Mはアルカリ金属を示 す。 ）
まず、 化合物 （2 ' ) をジクロ口体 （8) に変換し、 M—CNとの反応により ァセトニ卜リル体 （9) へ、 更に RieS基を導入し、 鍵中間体 （ 1 0) を得るこ とができる。 得られた （ 1 0) は R5— CHOとの脱水縮合反応により容易に本 発明化合物 （ 1 d) に誘導される。 化合物 （ 8 ) から化合物 （ 9 ) 及び鍵中間体 （ 1 0 ) から本発明化合物
( 1 d) を得る反応は、 前記と同条件下進行する。 化合物 （2' ) からジク π口 体 （8) を得る反応はォキシ塩化リン中、 加熱還流することにより遂行され、 化 合物 （ 9) から鍵中間体 （ 1 0) を得る反応では、 アルコール、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の塩基存在下、 室温から 80°Cで行うのが好ましい。
前記反応スキームにおいて、 出発原料として前記式 （2) や （2 ' ) の化合物 に代えて、 6—アルコキシ一 5—ヒドロキシ一 3—ピリジンメタノール類 （Q3 が Nの化合物） や 5—アルコキシ— 6—ヒドロキシー 2—ピコリン類 （Q2 が N の化合物） を用い、 同様の反応を行うことにより、 本発明の一般式 （し 中、 Q2 又は Q3 が窒素原子である化合物を製造することができる。
上記反応において、 反応混合物から本発明化合物 （ 1 ) を単離するには、 常法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等の手段を利用すればよし、 c かく して得られる本発明化合物は、 選択的かつ強力な PDE [V 阻害作用及び TNF—ひ産生抑制作用を有し、 PDE IV 阻害剤、 TNF -ひ產生抑制剤と して有用であり、 PDE IV及び/又は TNF—ひに基づく疾患の予防 '治療剤 に代表される医薬として有用である。 本発明の医薬は、 例えば、 気管支喘息に代 表される即時型、 遅発型喘息、 気道過敏性又は好酸球などの炎症性血液細胞の活 性化の阻害によるアレルギー、 アトピー、 リウマチなどの自己免疫疾患、 大脳 の代謝障害に関連する鬱病、 脳梗塞、 老人性痴呆、 パーキンソン病に伴う記憶障 害の予防 ·治療薬、 骨粗鬆症、 I型及び Π型糖尿病、 炎症、 癌、 H I V感染、 A I DS、 細菌内毒素によるショック症などの予防■治療薬として有用である。 本発明化合物は通常の方法で錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 吸入剤、 懸濁 剤、 注射剤、 坐剤、 外用剤等の種々の剤型の医薬品とすることができる。 固形製 剂を製造するには、 本発明化合物に陚形剤、 更に必要に応じて結合剤、 崩壤剤、 増量剤、 被覆剤、 糖衣剤等を加えた後、 常法により錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤等にすることが好ましい。 注射剤を調整する場合は、 本発明化合物を注射用 蒸留水等の水性担体にあらかじめ溶解、 分散、 乳化等にするか、 又は注射用の粉 末にして用時に溶解等すればよい。 注射剤の投与方法としては静脈内投与、 動脈 内投与、 腹腔内投与、 皮下投与、 静注点滴が挙げられる。
本発明化合物を前記疾患の予防 ·治療薬として使用する場合の投与量は、 投与 法、 患者の年齢、 体重、 容態によって異なるか、 成人患者に対して経口投与の場 合、 1 日あたり 5〜 1 0 Omgとすることが好ましい。 実施例
次に実施例を挙げて本発明を説明するか、 本発明はこれらに限定されるもので はない。
製造例 1
一置換一 5—アルコキシ— 2—ピリ ジンメタノール類 （5) の合成 （方法 1 ) ：
5—アルコキシ一 4—ヒ ドロキシー 2—ピリジンメタノール類 （2) ( 1 0 0 mmof) をジメチルホルムアミ ド 1 0 に溶解し、 炭酸カリウム （ 1 50 mnioi) とヨウ化カリウム （ 3瞧 of) を加え、 6 5°Cの油浴上で攪拌下、 ハライ ド試薬 〔化合物 （5 a) を製造する場合にはプロモシクロペンタン〕 （ 1 30瞧 οί) を 1時間かけて滴下し、 更に同条件下 6〜 1 2時間攪拌した。 冷後、 反応液を冷水 に注加し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 後、 減圧留去した。 残留物を再結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに より精製し、 下記に示す化合物 （5 a：) 〜 （5 g) を得た。
4ーシクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2—ピリ ジンメタノール （5 a)
Figure imgf000022_0001
(5 : 1.40-2.20(8H, m)， 3.90(3H, s , 4.68 (2H, s),
4.70-5.00C1H. m), 5.35(1H, s). 6.82(1H, s), 8.04(1H. s .
4—シクロペンチルォキシー 5—エトキシー 2—ピリジンメタノール （5 b) 4
■H-NM (CDC ? 3) δ ： 1.42C3H, t. J=7.0Hz), 1.50-2.10C8H, m),
4.09(2H,q, J=7.0Hz), 4.65(2H, s), 4.70-4.90(lH,m), 6.73C1H, s), 8.05(lH,s).
5—メ トキシー 4—フエネチルォキシ一2—ピリジンメタノール （5 c) ]H-NMR(CDC^ 3) δ ： 3.18(2H, t, J=7.0Hz), 3.9K3H, s).
4.26C2H, t, J=7.0Hz), 4.63(2H, s). 6.75(1H, s).
7.29(5H, s), 8.05C1H, s).
5一メ トキシ一 4― ( 3—フエニルプロピルォキシ） 一 2—ピリジンメタノ一 ル （ 5 d)
】H- NMR(CDC ?3) o ： 2.00-2.40(2H.m), 2.83(2H, t. J=8.0Hz),
3.75C1H, br), 3.92(3H, sX 4.05(2H, t, J-8.0Hz).
4.63(2H, s), 6.70C1H, s), 7.24(5H, s), 8.04(lH,s .
4一ブチルォキシ一 5—メ トキシー 2—ピリジンメタノール （5 e)
!H-NMR(CDC ? 3) δ ： 0.98C3H, t. J=7.0Hz), 1.30-2.00(4H,m), 3.91(3H, s),
4.07(2H, t, J=7.0Hz), 4.66C2H, s), 6.79(1H, s),
8.03C1H, s).
4 - ( 1一ェチルプロピルォキジ） 一 5—メ トキシ一 2—ピリ ジンメタノール (5 f )
'H-NM CCDC^ s) δ 0.96C6H, t, J=7.0Hz). 1.58-2.00(4H,m).
3.90C3H. s). 4.10-4.40C1H, m), 4.65(2H,s), 6.75(1H, s), 8.04C1H, s).
5—メ トキシ一 4—メ トキシメチルォキシ一 2—ピリジンメタノール （ 5 g) 'H-N R(CDC 3) δ ： 3.5Κ3Η, s), 3.95(3H, s). 4.66C2H, s). 5.3K2H, s),
7.04C1H, s). 8.1K1H, s).
製造例 2
4—置換一 5—アルコキシ— 2—ベンジルォキンメチルピリジン類 （ 5' ) の 合成：
5—アルコキシ一 2—べンジルォキシメチルー 4ーヒ ドロキシピリ ジン類 (2) (1 Ommof) と二級アルコール類 〔 （化合物 5h' ) を製造する場合には 2—インダノール〕 （1 2. 5腿 0 と トリフエニルホスフィ ン （ I 5瞧 0 ) を テトラヒ ドロフラン 3 0 Οττ^に溶解し、 室温攪拌下ジェチルアブジカルボキシレ ート U 5咖0 ） を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口 ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 減圧留去し た。 残渣にエーテル 1 0 を加え、 不溶物を濾去し、 濾液を留去した。 残留物 を再結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 下記に示す化 合物 （5 h' ) 〜 （5 j' ) を得た。
2—ベンジルォキシメチルー 4一 （2—インダニルォキシ） 一 5—メ トキシピ リジン （ 5 h ' )
'Η - NMR(CDC 3) δ 3.00-3.60(4H. m). 3.83(3H. s), 4.64(4H, s).
5.10-5.40(1H, m 7.06C1H, s), 7.107.50(9H, tn),
8.06C1H, s).
2一べンジルォキシメチルー 5—メ トキシ— 4一 (exo- 2—ノルボ儿ニルォ キジ） ピリジン （ 5 i ' )
Ή-NMRCCDC 3) δ ： 1.00-2.65C10H, m), 3.90(3H, s),
4.10-4.40C1H, m), 4.60(4H,s), 6.95(1H, s),
7.36(5H,s), 8.04C1H, s).
2—ベンジルォキシメチル一 5—メ トキシ一 4一 （テトラヒ ドロー 3—フラニ ルォキシ） ピリジン （ 5 j ' )
JH-N R(CDC 3) δ： 2.05-2.40(2H, m), 3.80-4.10(4H, m), 3.91(3H.s),
4.60(2H,s), 4.62C2H, s). 4.90-5.10(1H, m),
6.92(1H, s), 7.36(5H, s), 8.08(lH,s).
製造例 3 4一置換一 5—アルコキシ一 2—ピリ ジンメタノール類 （5) の合成 （方法 2) ：
4 -置換 - 5—アルコキシ一 2—べンジルォキシメチルピリ ジン類 （ 5 ' ) (1 OiMio を酢酸 5 に溶解し、 Pd- black 2 gを加えて、 室温で 2〜6時 間水素添加した。 次に、 触媒を濾去し、 濾液を減圧留去した。 残留物をクロロホ ルム-飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、 有機層を乾燥後、 減圧留去した。 結晶性の残渣を必要に応じて再結晶し、 下記に示す化合物 （5h) 〜 （5 j) を 得た。
4一 （ 2—インダニルォキシ） 一 5—メ トキシ一 2—ピリ ジンメタノール (5 h)
'H-刚 R(CDC£3) 0 ： 3.00-3.65(4H,m), 3.84(3H, s), 4.69C2H, s ,
5.10-5.40(1H, m), 6.85C1H, s), 7.10-7.40(4H,in).
8.04(1H, s).
5—メ トキシ一 4— (exo— 2—ノルボルニルォキシ） 一 2—ピリジンメ夕ノ ール （ 5 i )
】Η-圖 R(CDC^3) δ ： 1.00-2.00(8H,m), 2.30-2.60 (2H, m), 3.90(3H, s),
4.10-4.40(lH,m). 4.65(2H, s), 6.69(1H, s),
8.03(1H, s).
5一メ トキシー 4一 （テトラヒ ドロ一 3—フラニルォキン） 一 2—ピリ ジンメ 夕ノール （5 j)
'H-NMR(CDCi3) δ ： 2.10-2.40(2H, m), 3.80-4.20(4E m), 3.9K3H, s .
4.66(2H,s), 4.90-5.10(lH,m), 6.7K1H, s), 8.07C1H, s\ 製造例 4
—置換— 5—アルコキシ— 2—クロルメチルピリ ジン類 （ 6 ) の合成： 4—置換一 5—アルコキシ一 2—ピリジンメタノール類 （ 5) (0. 2 mo £ ) をジクロロメタン 200 に溶解し、 5°C攪拌下、 塩化チォニル （ 0. 3moi ) を滴下し、 同条件下 30分間反応させた。 反応液を減圧留去し、 残留物をクロ口 ホルム-飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、 有機層を乾燥後、 減圧留去し た。 得られた結晶性もしくは油状の化合物 （6 a) 〜 （6 j) は精製せずに次の 反応に用いた。
2— クロロメチル一 4ーシクロペンチルォキシー 5—メ トキシピリ ジン (6 a)
】H-NMR(CDC^3) δ 1.40-2.10(8H,m), 3.90(3H, s), 4.60(2H. s),
4.75-4.97(1H, m), 6.96(1H， s), 8.07C1H, s).
2— クロロメチルー 4ー シクロペンチルォキシー 5—エ トキンピリ ジン (6 b)
'H-NMRCCDC 3) δ： 1.40C3H, t, J-7.0Hz), 1.60-2.10(8Η， π ,
4.1K2H, q, J-7.0Hz). 4.59(2H. s), 4.70-4.90(1H, m),
6.95(1H, s), 8.05C1H, s).
2—クロロメチル一 5—メ トキシー 4一フエネチルォキシピリジン （6 c) 'Η - NMR(CDC 3) δ ： 3.18C2H, t, J=7.0Hz), 3.92C3H, s),
4.27C2H, t, J=7.0Hz), 4.57C2H, s), 6.94(lH，s)，
7.30(5H, s), 8.06C1H. s).
2—クロロメチル一 5—メ トキシー 4— ( 3—フヱニルプロピルォキン） ピリ ジン （6 d)
'H-NMRCCDC 3) (5 ： 2.00-2.40(2H, m), 2.83(2H, t, J=8.0Hz),
3.93(3H, s), 4.07C2H, t, J=8. OHz). 4.57C2H, s).
6.88C1H. s), 7.24C5H, s), 8.06C1H. s).
4—ブチルォキン一 2—クロロメチルー 5—メ トキシピリジン （6 e)
Figure imgf000026_0001
1.30-2.00(4H, m).
3.93(3H,s), 4.09C2H, t, J=7. OHz), 4.60(2H,s).
6.97(1H, s), 8.06C1H, s). 2—クロロメチルー 4— ( 1一ェチルプロピルォキン） 一5—メ トキシピリジ ン （6 ί )
'H-NMRCCDCis) δ ： 0.98C6H, t, J=7.0Hz), 1.58-2.00 (4H, m), 3.92(3H. s),
4.10-4.40(lH,m), 4.60(2H, s), 6.94(1H, s), 8.07(1H, s). 2— クロロメチルー 5—メ トキシ一 4—メ トキシメチルォキシピリ ジン (6 g)
-國 R(CDC^3) δ： 3.52C3H, s), 3.96(3H, s), 4.59(2H,s), 5.32(2H, s),
7.23C1H, s), 8.13C1H, s).
2一クロロメチルー 4一 （ 2—ィンダニルォキシ） 一 5—メ トキシピリ ジン ( 6 h)
Figure imgf000027_0001
OHz),
3.50C2H, dd, J=6.0, 17.0Hz), 3.87(3H. s , 4.63(2H, s), 5.15-5.40C1H, m), 7.04(1H, s), 7.23 H, s), 8.06C1H, s). 2—クロロメチル一 5—メ トキシー 4— (exo— 2—ノルボルニルォキシ） ピ リジン （ 6 i )
'H -隠 R(CDC^3) δ： 1.00-2.10(8Η,ιτι), 2.25 - 2· 60(2H, m)， 3.9K3H. s),
4.15-4.40(1H, m), 4.60(2H, s), 6.90(1H, s), 8.04(1H, s). 2—クロロメチルー 5—メ トキシ一 4一 （テトラヒ ドロー 3—フラニルォキ シ） ピリジン （6 j)
]H-NM (CDC£3) δ ： 2.10-2.40(2H, m), 3.80-4.20(4H, m), 3.92(3H, s),
4.6K2H, s), 4.90-5.10(1H, m), 6.90(1H, s). 8.08(1H, s). 製造例 5
4一置換— 5—アルコキシ— 2—ピリジンァセトニトリノレ類 （ 3) の合成： 4一置換— 5—アルコキシ— 2—クロロメチルピリジン類 （ 6 ) (0. 20 mo^ ) をジメチルスルホキシ ド 2 0 0 に溶解し、 シアン化ナ ト リ ウム (0. 24 mo ) を加え、 基質の反応速度の違いに応じて、 室温で 1 2時間又は l o crcで l時間反応させた。 反応液を水 5 0 中に加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 减圧留去した。 残留物を再結晶又 はシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一により精製し、 下記に示す化合物
( 3 a ) 〜 （ 3 j ) を得た。
ーシク口ペンチルォキン— 5—メ トキシー 2 - ピリ ジンァセ トニ ト リ 儿 (3 a)
Ή-NM CCDC ? 3) δ ： 1.46-2.20(8H, m), 3.84(2H, s), 3.90(3H, s ,
4.72-5.00(1H, m), 6.90(1H, s), 8.06(1H, s).
4—シクロペンチルォキシー 5—エ トキシー 2— ピリ ジンァセ トニ ト リル
(3 b)
]H-NMR(CDCJ?3) 0 ： 1.42(3H. t, J=7.0Hz). 1.60-2.20 (8H. m). 3.84(2H. s),
4.1K2H, q, J=7.0Hz), 4.75-5.00(1H, m), 6.88C1H, s), 8.04C1H, s).
5—メ トキシー 4ーフエネチルォキシ一 2—ピリジンァセトニ卜リ儿 (3 c) 'H-NMRCCDC^ 3) δ ： 3.18(2H, t, J=7.0Hz), 3.82C2H, s), 3.92C3H, s).
4.27C2H, t, J=7.0Hz), 6.86(1H, s). 7.30(5H. s),
8.05(lH,s).
5—メ トキシ— 4一 （3—フェニルプロピルォキシ） — 2—ピリ ジンァセ ト二 トリル （ 3 d )
'H-N RCCDC^ s) δ ： 2.00-2.40(2H, m), 2.84C2H. t, J=8.0Hz), 3.82(2H, s).
3.94C3H, s). 4.08(2H丄 8.0Hz), 6.8K1H, s),
7.25(5H.s), 8.06(lH,s).
4一ブチルォキシ一 5—メ トキシー 2—ピリジンァセ トニトリル （ 3 e) 'H-NMRCCDC^ s) δ ： 0.99(3H, t, J=7. ΟΗζ). 1· 35- 2.10(4H， m), 3.86C2H. s),
3.93(3H, s), 4.09C2H, t, J=7.0Hz), 6.90C1H. s .
8.05C1H, s). 4 - ( 1—ェチルプロピルォキシ） 一 5—メ トキシー 2—ピリジンァセ 卜ニト リル （ 3 f )
^-NMRCCDC 3) 0 ： 0.98(6H, t, J=7.0Hz . 1.60-2.00(4H,m), 3.85C2H, s),
3.92C3H, s), 4.10- 4.40(lH,m). 6.88(1H. s),
8.06(1H, s).
5—メ トキシ一 4—メ トキシメチルォキシー 2—ピリ ジンァセ トニ ト リル (3 g)
'H-NMR(CDC 3) δ ： 3.52(3H,s). 3.84 (2H, s), 3.96(3H, s), 5.32(2H, sX
7.14C1H, s), 8.13(lH,s).
4— ( 2—ィンダニルォキン） 一 5—メ トキシ— 2—ピリジンァセトニト リ儿 (3 h)
】H -赚（CDC ) 0 ： 3.22 (2H, dd， J=4.0, 17. OHz),
3.5K2H, dd. J=6.0, 17.0Hz), 3.86(3H, s), 3.88 (2H, s), 5.10- 5.40(lH,m), 6.97(lH,s), 7.23(4H,s), 8.05C1H, s . 5—メ トキシー 4— (exo— 2—ノルボルニルォキシ） — 2—ピリジンァセ ト 二トリル （ 3 i )
'H-NMRCCDC^ 3^ o : l.10-2.00C8H, m), 2.30 - 2.70(2H, m). 3.85 (2H, s\
3.90(3H, s), 4.15-4.40(lH,m), 6.84(1H, s),
8.03C1H, s).
5—メ トキシー 4一 （テトラヒ ドロ一 3—フラニルォキシ） 一 2—ピリ ジン了 セトニトリル （3 j)
Figure imgf000029_0001
d ： 2.10-2.50(2H, m), 3.80- 4.20(4H， m), 3.86C2H, s ,
3.92(3H, s), 4.90-5.20(lH,m), 7.28(1H, s
8.08C1H. s).
製造例 6
メチル 4一シクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2—ピリジンアセテー ト (3 k) の合成：
4ーシク口ペンチルォキン一 5—メ トキシー 2—ピリ ジン了セ トニ 卜 リル (3 a) 2. 32 g ( 1 0隱 0 ) に塩酸飽和メタノール溶液 3 を加え、 30 分間加熱還流した。 反応液を減圧乾固し、 残留物にクロ口ホルムを加えて溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 乾燥後、 減圧留去 して標記化合物 2. 36 g (収率 89 %) を得た。
'Η -剛 R(CDC£3) (5 : 1.60-2.10(8H,m), 3.72(3H, s), 3.76(2H, s),
3.89(3H, s), 4.70- 4.90(lH,m), 6.8K1H, s),
8.04C1H, s).
製造例 7
3, 5—ジクロ口— 4一ピリジンカルバルデヒドの合成：
ァルゴン気流下、 ジイソプロピルアミン 33. Qmi (0. 24m£) を溶解し たテトラヒドロフラン 40 0m溶液を一 65 °Cに冷却し、 1. 6M n—ブチル リチウム—へキサン溶液 1 56^を滴下した。 20分後、 3, 5 ジクロ口ピリ ジン 2 9. 6 g ( 0. 20mo£) を含むテトラヒ ドロフラン 1 50 ;容液を滴下 し、 30分間攪拌した。 次にジメチルホルムアミ ド 23. 2 τη^ ( 0. 3 Omo ) を含むテトラヒドロフラン 50 W溶液を滴下し、 同条件下 1時間攪拌した。 反応 液を 5 %塩化アン乇ニゥム水溶液 1 0 0 に注加し、 酢酸ェチルで抽出した。 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラ ムク πマトグラフィ一により精製し、 標記化合物 27. 2 g (収率 77%) を得 た。
'H-NMRCCDC^ s) 0 ： 8.63(2H, s), 10.44C1H. s).
製造例 8
3, 5—ジメ トキシー 4一ピリジンカルバルデヒドの合成：
製造例 7と同様の方法により、 標記化合物を得た。
■H-NMRCCDC^ s) δ ： 4.02C6H, s). 8.17(2H. s), 10.50(1H, s). 製造例 9
5—アルコキシ一 4—クロロー 2—クロロメチルピリジン （ 8 ) の合成： 5—アルコキシ一 4—ヒ ドロキシー 2一ピリジンメタノール （ 1 0隱 0 にォ キン塩化リン 1 を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を減圧留去し、 残留物 をクロ□ホルム -飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、 有機層を乾燥後、 減 圧留去した。 得られた結晶性の下記化合物 （8 a) は精製せずに次の反応に用い た。
4—クロ口一 2—クロロメチル一 5—メ トキシピリジン （8 a)
]H-NM (CDC 3) δ 4.00(3H, s), 4.60(2H,s), 7.50(1H, s). 8.25(1H, s).
製造例】 0
5—アルコキシ一 4一クロ o— 2一ピリジンァセトニトリル （ 9) の合成：
5—アルコキシ一 4—クロロー 2—クロロメチルピリジン （8) とシアン化ナ トリゥ厶を用い、 以下製造例 5と同様の方法により、 下記化合物 （9 a) を得た。
4—クロロー 5—メ トキシー 2—ピリジンァセトニトリル （ 9 a)
'H-NM CCDCi^) δ ： 3.87(2H,s), 4.0K3H, s), 7.44(1H. s), 8.23(lH.s).
製造例 1 1
4—置換チォ— 5—アルコキシ— 2—ピリジンァセトニトリノレ （ 1 0 ) の合成： 5—アルコキシ一 4—クロロー 2—ピリ ジンァセ トニト リル （ 9) (4. ί mmoi) をジメチルホルムアミ ド 9?^に溶解し、 炭酸カ リウム （5. 4画 o ) と RlaSH 〔化合物 （ 1 0 a ) を製造する場合にはシクロペン夕ンチオール〕 (5. 2睡 0 ) を加え、 6 0°Cの油浴上で 3〜1 2時間攪拌した。 冷後、 反応液 を冷水に注加し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 減圧留去した。 残留物を再結晶又はシリカゲルカラムクロマトグラフィ —により精製し、 下記化合物 （ 1 0 a) を得た。
4 ーシクロペンチルチオ一 5—メ 卜キシー 2— ピリ ジンァセ トニ ト リ ル ( 1 0 a) 'H-NMR(CDCi? 3) δ ： 1.55-2.40C8H, m), 3.55-3.80(lH,m), 3.87(2H, s).
3.97(3H,s), 7.20(1H, s), 7.99C1H, s 製造例 1 2
3—フルオロー 4一ピリジンカルバルデヒ ドの合成：
製造例 7と同様の方法により、 標記化合物を得た。
'H-NMRCCDC^ 3) 0 ： 7.7K1H, t. J=5.0Hz), 8.65(1H, d, J=5.0Hz),
8.73C1H, d. J=1.0Hz), 10.45C1H. s).
製造例 1 3
3, 5—ジクロロー 4一ピリジンカルバルデヒ ド N—ォキシドの合成：
3 , 5—ジクロ口一 4一ピリ ジンカルバルデヒ ド （製造例 7 ) 5. 0 0 g (28. 4隱 o ) をベンゼン 1 00 に溶解し、 エチレングリコール 1 O tp 一 トルエンスルホン酸 ·水和物 0. 1 9 g ( 1. 0國 0 を加え、 Dean Starkを 用いて 8時間加熱還流した。 冷後、 反応液を水洗し、 乾燥後、 減圧留去し、 対応 するァセ夕一ル体 6. 1 9 g (収率 99 %) を得た。
】H- NMR(CDC^3) δ ： 3.95-4.22(4H, m), 6.38C1H, s), 8.49(2H.s).
上記ァセタール体 5. 50 g ( 25議 o をジクロロメタン 50 に溶解し、 85 %m -クロ口過安息香酸 6. 1 0 g (30瞧 o を加え、 室温で 1 5時間攪 拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 乾燥後、 減圧留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 対応する N—ォ キシド体 5. 24 g (収率 89%) を得た。
!H-N R(CDC^3) δ 3.95-4.22(4H,m), 6.28(lH,s), 8.15(2H, s).
上記 N—ォキシド体 4. 72 g ( 20
Figure imgf000032_0001
と水 1 Omを加 えて溶解し、 ρ—トルエンスルホン酸 '水和物 3. 80 g (20薩 0ί) を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を減 Ε乾固し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製し、 3, 5—ジクロ口一 4一ピリジンカル バルデヒ ド N—ォキシド 3. 78 g (収率 98 %) を得た。
】H - NMR(CDC 3) δ ： 8.19(2H,s), 10.35(1H, s).
製造例 1 4
4一 （2—インダニルォキシ） 一 5—メ トキシー 2—ピリジンカルバルデヒ ド の合成：
4 - ( 2—インダニルォキシ） _ 5—メ トキシー 2— ピリ ジンメタノール (5 h) 2. 7 1 g ( 1 0隱 o ) とト リ エチルァミ ン 3. 03 g ( 30圆 o を ジメチルスルホキシド 2 0 に溶解し、 三酸化硫黄—ピリジン錯体 4. 7 7 g (30画 οί) を加え、 室温で 7時間攪拌した。 反応液を冷水に注加し、 析出した 粗結晶を濾取し、 乾燥した。 得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一により精製し、 標記化合物 1. 95 g (収率 72? ） を得た。
!H-NMR(CDC 3) δ ： 3.10-3.70(4H, m), 3.96(3H,s), 5.20-5.42(1H, m).
7.23C4H, s), 7.55(lH,s), 8.27(lH,s), 9.95C1H, s .
製造例 1 5
N-ヒドロキシェチル— 2—ピリ ドンの合成：
2—ピリ ドン 4. 7 6 g ( 5 0隱0 ) とブ口モ酢酸ェチル 1 0. 0 2 g ( 6 0隱 O ) をアセ ト ン 1 0 Οτηβに溶解し、 炭酸力 リ ウム 8. 2 8 g ( 6 0 imo£) を加え、 攪拌下、 2時間加熱還流した。 冷後、 不溶物を濾去し、 濾液を減 圧乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 N— ェトキシカルボニルメチル— 2—ピリ ドン 7. 6 0 g (収率 84%) を得た。 'H-N R(CDCi? 3) δ ： 1.29C3H, t, J=7.0Hz), 4.24(2H, q, J=7. OHz),
4.64C2H, s), 6.10-6.30(lH,m), 6.60(lH,d, J=9. OHz), 7.15-7.42(2H. m).
N—エトキンカルボニルメチル— 2—ピリ ドン 3. 62 g (20mmo ） をジォ キサン 1 0 に溶解し、 9 0%L i BH4 0. 9 6 g (4 0 mmo ) を加え、 20分間加熱還流した。 次に酢酸ェチル 207 ^を加え、 5分間加熱還流し、 反応 液を減圧乾固した。 残渣に水を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出し、 乾燥後、 減圧 留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーにより精製し、 標記化 合物 1 . 1 5 g (収率 4 1 %) を得た。
'H-N (CDC ^ 3) δ ： 3. 80-4. 30(5H, m), 6· 10-6. 62(2H, m),
7. 20-7. 50 (2H, m).
製造例 1 6
5 -シクロペンチルォキシー 6—メ トキシー 3 _ピリジンァセ トニト リルの合 成：
5—ヒ ドロキシー 6—メ トキシ一 3—ピリジンメタノ一ルとブロモシクロペン タンを用レ、、 以下、 製造例 1 と同様の方法により、 5—シクロペンチルォキシ— 6—メ トキシ一 3—ピリジンメ夕ノールを得た。
' H-NMRCCDC 3) δ ： 1. 50-2. 20C8H, m), 3. 98(3H, s), 4. 60(2H, s).
4. 73(lH, m)， 7. 10(1H, d, J=2. 0Hz). 7. 63(lH, d, J-2. OHz). 5—シクロペンチルォキシ一 6—メ トキシ— 3—ピリジンメ夕ノ一ルと塩化チ ォニルを用い、 以下、 製造例 4 と同様の方法により、 3—クロロメチルー 5—シ クロペンチルォキシー 6—メ トキシピリジンを得た。
' H-NMRCCDC ^ 3) δ ： 1. 50-2. 10(8H, m), 3. 93(3H, s), 4. 54(2H. s).
4. 70C1H, m), 7. 06C1H, d, J=2. OHz), 7. 67(1H， d, J=2. OHz). 3—クロロメチル一 5—シクロベンチルォキシー 6—メ トキシピリジンとシァ ン化ナトリウムを用い、 以下、 製造例 5と同様の方法により、 5—シクロペンチ ルォキシー 6—メ トキシ— 3 -ピリジンァセトニ卜リルを得た。
' H-N RCCDC ^ 3) δ 1. 50-2. 20(8H, m), 3. 67(2H, s), 3. 98(3H, s),
4. 75C1H, m), 6. 99(1H, d. J=2. OHz 7. 6K1H, d, OHz) . 製造例 1 7
6—シクロペンチルォキシ一 5 —メ トキシー 2 —ピリジンァセトニトリルの合 成： 6—ヒドロキシ一 5—メ トキシー 2—ピコリンとプロモシクロペンタンを用い. 以下、 製造例 1 と同様の方法により、 6—シクロペンチルォキシー 5—メ 卜キシ 一 2—ピコリンを得た。
】H -剛 R(CDC£3) δ ： 1.58-2.03(8H,m), 2.36(3H, s). 3.80(3H,s).
5.44C1H, m), 6.59(1H, d, J-8.0Hz), 6.92(1H. d, J=8.0Hz ).
6—シクロペンチルォキシ一 5—メ トキシー 2—ピコリン 0. 8 3 g (4. 0 瞧 0 と N -プロモコハク酸イミ ド 0. 8 0 g (4. 4画 0 を四塩化炭素 1 0 mに溶解し、 触媒量の過酸化ベンゾィルを加えて、 2時間加熱還流した。 冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 乾燥後、 減圧留去 し、 残留物をそのまま次の反応に用いた。
上記残渣とシアン化ナトリウムを用い、 以下、 製造例 5 と同様の方法によ り、 6—シクロペンチルォキシー 5—メ トキシ— 2—ピリジンァセトニトリ ル 0. 7 2 g (収率 7 1 %) を得た。
'H-N R(CDCf 3) δ 1.50-2.40(8H, m), 3.73(2H,s), 3.84(3H,s),
5.40C1H, m), 6.80(1H, d, J=8.0Hz), 7.00(1H, d, J=8.0Hz). 製造例 1 8
5—メ トキシ— 4一 〔2— ( 4ーメチルー 5—チアゾリル） ェチルォキシ〕 一 2 -ピリジンァセ 卜二トリルの合成：
4一ヒドロキシー 5—メ トキシ一 2—ピリジンメタノールと 5 - (2—クロ口 ェチル） 一 4ーメチルチアブールを用い、 以下、 製造例 1 と同様の方法により、 5—メ トキシー 4一 〔2— (4—メチルー 5—チアゾリル） ェチルォキシ〕 一 2 —ピリジンメタノ一ルを得た。
'Η-隱 R(CDC 3) 0 ： 2.46(3H,s), 3.33(2H, t, J=6.5Hz), 3.92(3H, s),
4.22C2H, t, J=6.5Hz), 4.65(2H, s)， 6.75(1H, s),
8.07(IH, s), 8.6K1H, s).
5—メ トキシ一 4一 〔2— (4ーメチルー 5—チアゾリル） ェチルォキン〕 一 2—ピリジンメタノールと塩化チォニルを用い、 以下、 製造例 4と同様の方法に より、 2—クロロメチルー 5—メ トキシ一 4— 〔2— （4ーメチルー 5—チアゾ リル） ェチルォキシ〕 ピリジンを得た。
Figure imgf000036_0001
3.94(3H, s),
4.25C2H, t, J-6.5Hz), 4.59C2H. s), 6.94(1H, s),
8.08C1H, s), 8.6K1H. S).
2—クロロメチルー 5—メ トキシー 4— 〔2— （4ーメチルー 5—チアゾリ ル） ェチルォキシ〕 ピリジンとシアン化ナトリウムを用い、 以下、 製造例 5と同 様の方法により、 5—メ 卜キシ— 4一 〔2— （4一メチル— 5—チ了ゾリル） ェ チルォキシ〕 一 2—ピリジン了セトニトリルを得た。
'H -剛 R(CDC 3) 0 ： 2.47C3H, s), 3.35C2H, t, J=6.5Hz), 3.85C2H. s),
3.93(3H, s), 4.24C2H, t, J-6.5Hz), 6.87(1H, s\
8.07C1H, s), 8.62(1H, s).
実施例 1
(Z) 一 2— (4—シクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2—ピリジル） ― 3 - ( 3, 5—ジクロ口— 4一ピリジル） プ Dペン二トリル 〔式 （ 1 ) 中、 R； =シクロペンチル、 R2 =CH3、 R3 =CN、 R4 =H、 R5 =3, 5—ジクロ口— 4一ピリジ儿、 X = 0〕 の合成：
4ーシクロペンチルォキン一 5—メ トキシ一 2— ピリ ジンァセ トニ ト リル (3 a) 1 6. 24 g ( 70画 0 ) と 3, 5—ジクロロー 4一ピリジンカルバ儿 デヒ ド （製造例 7) 12. 94 g (73. 5π ) をメタノール 1 8 に溶解 し、 5°Cで攪拌しながら 1M (¾30 -(^30 容液777^を滴下した。 続ぃて、 同 条件下 30分間攪拌し、 析出した結晶を濾取し、 エタノールより再結晶して、 標 記化合物 24. 83 g (収率 9 1 %) を得た。
融点： 1 26 - 1 26. 5 °C
■H-NMR(CDC^3) δ ： 1.60-2.15(8H.m), 3.98(3H, s), 4.92-4.98(1H, m), 7.26C1H, s). 8.19C1H, s), 8.20C1H, s). 8.6K2H,
実施例 2
4ーシクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2— ピリ ジンァセ トニ ト リル (3 a) と 2， 6—ジクロ口べンズアルデヒ ドを用い、 以下、 実施例 1 と同様の 方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) — 2— (4—シクロペンチルォキシー 5—メ トキシ一 2—ピリジル） 一 3— （2， 6ージクロ πフエニル） プロペン二トリル 〔式 （ 1 ) 中、 R' ニシク 口ペンチル、 R2 二 CH3、 R3 二 C R4 二 H、 R5 二 2, 6 — ジク ロロフ エ二几、 X = 0〕
融点： 1 2 9 - 1 3 0 °C
- NMI CDC 3) 0 ： 1.60-2.20(8H,m), 3.97(3H, s), 4.92 - 4.98(1H, m),
7.25C1H. s), 7.26-7.3K1H, m), 7.42(2H, d, J-7. OHz), 8.20C1H, s), 8.23C1H, s).
実施例 3
4ーシクロペンチルォキシー 5—メ トキシ— 2— ピリ ジンァセ トニ ト リ ル (3 a) と 3—ピリジンカルバルデヒ ドを用し、、 以下、 実施例 1 と同様の方法に より、 下記の化合物を得た。
(Z) — 2— (4—シクロペンチルォキン一 5—メ 卜キシ一 2—ピリジル） 一 3— （3—ピリジル） プロペン二トリル 〔式 （ 1 ) 中、 R' ニシクロペンチ儿、 R2 二 CH3、 R3 二 CN、 R4 =H、 R5 = 3—ピリジル、 X = 0〕
融点： i 2 2. 5 - 1 2 3. 5 °C
Figure imgf000037_0001
δ ： 1.50-2.20(8H.m), 3.98(3H, s), 4.84-5.06(1H, m).
7.30(lH,s), 7.48(1H, dd. J=5.0, 8.0Hz). 8.20C1H, s),
8.38C1H, s)， 8.55(1H, dt, J=2.0.8. OHz),
8.70(1H, dd, J=2.0， 5. OHz), 8.98(1H, d, J=2. OHz).
実施例 4 4 —シクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2— ピリ ジンァセ トニ 卜 リ ル (3 a) と 4一ピリジンカルバルデヒ ドを用い、 以下、 実施例 1 と同様の方法に より、 下記の化合物を得た。
(Z) — 2— (4—シクロペンチルォキン一 5―メ 卜キシー 2—ピリジル'） 一 3 - ( 4一ピリジル） プロペン二トリル 〔式 （ 1 ) 中、 R1 =シク πペンチル、 R2 =CH3、 R3 二 CN、 R4 =H、 R5 = 4—ピリジル、 X =〇〕
融点 ： 1 4 2 - 1 4 2. 5 °C
Figure imgf000038_0001
δ ： 1.64-2.14(8H, m), 3.97(3H,s), 4.92-4.98(lH,m).
7.28C1H, s), 7.74(2H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 8.16C1H. s), 8.26 (1H, s), 8.74 (2H, dd, J=2.0, 6.0Hz).
実施例 5
4 ーシクロペンチルォキン一 5—メ トキシ一 2— ピリ ジンァセ トニ ト リル (3 a) と 2—メ トキシー 1 一ナフ夕ルデヒ ドを用い、 以下、 実施例 1 と同様の 方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) — 2— ( 4—シクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2—ピリジル） 一 3— ( 2—メ トキシー 1—ナフチル） プロペン二トリノレ 〔式 （ 1 ) 中、 R 1 =シ クロペンチル、 R2 二 CH3、 R3 二 CN、 =H、 R5 二 2—メ トキシ一 1 一ナフ チル、 X = 0〕
融点 ： 1 6 8— 1 6 9 °C
'H - NMR(CDC^3) δ ： 1.60-2.15(8H,m), 3.97(3H,s). 4.04(3H. s),
4.80-5.00(lH,m), 7.29(1H, s), 7.34-7.42(2H. m).
7.48-7.53C1H, m), 7.80-7.93(3H.m), 8.2K1H, s),
8.69(lH.s).
実施例 6
4 ーシクロペンチルォキシー 5—メ トキシ一 2—ピリ ジンァセ トニ ト リル (3 a) と 2—クロ口べンズアルデヒ ドを用い、 以下、 実施例 1 と同様の方法に より、 下記の化合物を得た。
(Z) 一 3— （2—クロ口フエニル） ー2— （ 4—シクロペンチルォキン一 5 ―メ トキシー 2—ピリジル） プ□ペン二トリル 〔式 （ 1 ) 中、 R ' =シクロペン チル、 R2 二 CH3、 R3 =CN、 R4 =H、 R5 =2—クロ口フエニル、 X = 0〕 融点： 1 22 - 1 23 °C
'H-N (CDC 3) δ ： 1.60-2.15(8H,m), 3.96(3H,s), 4.92-4.97(1H, m),
7.26(1H, s), 7.35-7.41 (2H, m), 7.46- 7.50(1H， m),
8.10-8.18C1H, m), 8.19(1H, s). 8.63C1H, s).
実施例 7
4—シク口ペンチルォキン一 5—メ トキシ— 2— ピリ ジンァセ 卜ニト リル (3 a) と 4—シァノベンズアルデヒ ドを用し、、 以下、 実施例 1と同様の方法に より、 下記の化合物を得た。
(Z) — 3— （4一シァノフエニル） 一2— (4—シクロペンチルォキシ一 5 ーメ トキシ一 2—ピリジル） プロペン二トリル 〔式 （ 1 ) 中、 R 1 =シクロペン チル、 R2 二 CH3、 R3 二 CN、 R =H、 Rs =4一シァノフエニル、 X =〇〕 融点： 1 49一 1 50で
!H-N R(CDC^ 3) δ 1.55-2.20(8H, m), 3.97(3H, s), 4.80-5.10(lH,m),
7.28C1H, s), 7.75(2H, d, J=9.0Hz). 8.03(2H, d, J=9.0Hz ), 8.15(1H, s), 8.33(lH,s).
実施例 8
4—シクロペンチルォキシ一 5—メ トキシ一 2—ピリ ジンァセ トニ ト リル (3 a) と 4一 トリフルォロメチルベンズアルデヒ ドを用し、、 以下、 実施例 1と 同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) 一 2— （4ーシクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2 -ピリジル） 一 3— （4一 トリフルォロメチルフエニル） プロペンニトリル 〔式 （ 1 ) 中、 R: ニシクロペンチル、 R2 =CH3、 R3 =CN、 R4 =H、 R5 二 4— トリフルォロメ チルフエニル、 x =〇〕
融点： 1 I 6— 1 1 7て
■H-NMRCCDC^ s) 5：】.55- 2.20(8H,m), 3.97C3H, s), 4.80-5. lO(lH.m),
7.27(1H, s), 7.72C2H, d, J=9. OHz .
8.04(2H. d, J=9.0Hz), 8.15(1H, s). 8.35(lH,s).
実施例 9
4—シクロペンチルォキシ一 5—メ トキシ一 2—ピリ ジン了セ トニ ト リル (3 a) と 2， 6—ジメ トキシベンズアルデヒ ドを用い、 以下、 実施例 1と同様 の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) — 2— （4—シクロペンチルォキシ一 5—メ トキシ一 2—ピリジ儿） - 3— （2, 6—ジメ トキンフエ二ル） プロペン二トリル 〔式 （ 1 ) 中、 R1 =シ クロペンチル、 R2 =CH3、 R3 =CN、 R'1 =H、 R5 =2， 6—ジメ トキシフエ ニル、 X = 0〕
融点： 1 68— 1 70 °C
'H-N R(CDC 3) ό ： 1.55-2.10(8H,m), 3.89(6H, s), 3.94(3H. s),
4.80-5. lO(lH.m), 6.60(2H,d, J=8.0Hz), 7.24C1H, s), 7.42(1H, t, J=8.0Hz), 8.16(1H, sX 8.27(lH,s).
実施例 1 0
4―シクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2—ピリ ジンァセ トニ ト リル ( 3 a) と 4—キノ リ ンカルバルデヒ ドを用い、 以下、 実施例 1と同様の方法に より、 下記の化合物を得た。
(Z) — 2— ( ーシクロペンチルォキシー 5—メ トキシ一 2―ピリジル） 一 3 - (4一キノ リル） プロペン二トリル 〔式 （ 1 ) 中、 R' ニシクロペンチル、 R2 =CH3、 R3 =CN、 R4 =H、 R5 二 4一キノ リル、 X =〇〕
融点： 1 60— 1 6 1で
]H-NMR(CDC^ 3) d ： 1.55-2.10(8H,m). 4.00(3H,s), 4.80-5.10(1H, m), 7.32C1H, s), 7.45-8.30(5H, m), 8.21(lH,s),
9.02(1 H, s). 9.04C1H. d, J=4.0Hz).
実施例 1 i
4ーシクロペンチルォキシ一 5—メ トキシー 2— ピリ ジンァセ トニ ト リ儿 ( 3 a) と 3, 5—ジメ トキシー 4一ピリジンカルバルデヒド （製造例 8 ) を用 い、 以下、 実施例 1と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) - 2 - (4ーシクロペンチルォキシー 5 -メ トキシー 2―ピリジル） ― 3 - (3, 5—ジメ トキシ— 4—ピリジル） プロペン二 卜 リル 〔式 （ 1 ) 中、 R1 ニシクロペンチル、 R2 =CH3、 R3 =CN、 R4 =H、 R5 = 3， 5—ジメ ト キシー 4一ピリジル、 X =〇〕
融点： 1 4 3— 1 44 °C
'H-N R(CDC 3) δ ： 1.55-2.10(8H,m), 3.96(3H. s), 4.00(6H, s),
4.80-5.10(1H, m), 7.25C1H, s), 8.11(2H, s),
8.17(2H. s).
実施例 1 2
4ーシクロペンチルォキシ一 5—メ トキシ— 2— ピリ ジンァセ トニ ト リ ル (3 a) とべンズ了ルデヒ ドを用い、 以下、 実施例 1と同様の方法により、 下記 の化合物を得た。
(Z) 一 2— （4ーシクロペンチルォキシ— 5—メ トキシー 2— ピリジル） 一 3—フエニルプロペン二卜リル 〔式 （ 1 ) 中、 R1ニシクロペンチ儿、 R2 = CH3、 R3 =C R4 =H、 R6 =フエニル、 X =〇〕
融点： 1 07 - 1 08 °C
!H-NMR(CDC 3) ό ： 1.40-2.30(8H，m), 3.96(3H, s),
4.80-5.10(1H, m). 7.26C1H, s),
7.35-7.60(3H, m), 7.80-8.10(2H,m), 8.15(lH，s),
8.32C1H. s). 実施例 1 3
4 —シクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2— ピリ ジンァセ トニ ト リ 儿 (3 a) と 2—チォフェンカルバルデヒ ドを用い、 以下、 実施例 1 と同様の方法 により、 下記の化合物を得た。
(Z) — 2— ( ーシクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2―ピリジル） 一 3一 ( 2—チェニル） プロペン二トリル 〔式 （ 1 ) 中、 R ' =シクロペンチル、 R2 二 CH3、 R3 二 C R4 =H、 R5 = 2—チェニル、 X二 0〕
融点： 8 9 - 9 0 °C
'H-NMRCCDC^ 3) δ 1.60-2.20(8H, m), 3.95(3H, s). 4.80-5.00C1H, m),
7.05-7.25C1H, m), 7.19(1H. s), 7.57(1H, d, J=5.0Hz). 7.72(1H. d, J-4.0Hz), 8.12(1H. s), 8.44(lH，s).
実施例 1 4
5一メ トキシー 4—フエネチルォキシ一 2—ピリジンァセトニト リル （ 3 c) と 3, 5—ジクロロー 4—ピリジンカルバルデヒ ド （製造例 7) を用い、 以下、 実施例 1 と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) — 3— (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 2— ( 5—メ トキシー 4 —フエネチルォキシ一 2—ピリジル） プロペンニトリル 〔式 （ 1 ) 中、 R1 二フ エネチル、 R2 二 CH3、 R3 =C R4 =H、 R5 = 3, 5—ジクロ 4一ピリ ジル、 X二 0〕
融点： 1 4 1. 5 - 1 4 2. 5 °C
!H-N R(CDC£ 3) 0 ： 3.2K2H, t, J=8.0Hz), 4.00C3H, s).
4.34 (2H, t, J=8.0Hz), 7.20-7.40(6H, m),
8.16(lH,s). 8.22(lH,s), 8.60(2H,s).
実施例 1 5
5—メ トキシ一 4一 （ 3—フエニルプロピルォキン） 一 2—ピリジンァセ 卜二 トリル （ 3 d ) と 3 , 5—ジクロ口一 4一ピリジン力ルバルデヒ ド （製造例 7 ) を用い、 以下、 実施例 1と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) — 3— （3， 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔5—メ トキシー 4 一 （ 3—フエニルプロピルォキシ） — 2— ピリ ジル〕 プロペン二 卜 リル 〔式 ( 1 ) 中、 R 1 = 3—フエニルプロピル、 R2 =CH3、 R3 二 CN、 R4 =H、 R5 = 3, 5—ジクロロー 4一ピリジル、 X = 0〕
融点： 1 0 1 - 1 02 °C
!H-NMR(CDCf 3) δ 2.00-2.40(2H, m), 2.86(2H, t, J=8.0Hz), 4.02C3H, s),
4.15(2H, t, J=8.0Hz), 7.10-7.40(6H,m), 8.16(1H. s , 8.22(lH,s), 8.60(2H,s).
実施例 1 6
4—プチルォキシ一 5 -メ トキシー 2—ピリ ジンァセ トニト リル （ 3 e ) と 3， 5—ジクロ口— 4—ピリジンカルバルデヒ ド （製造例 7) を用い、 以下、 実 施例 1 と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) 一 2— （4—プチルォキシー 5— メ トキシー 2—ピリ ジル） 3— (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） プロペン二トリル 〔式 （ ί ) 中、 R 1 =ブ チル、 R2 =CH3、 R3 =CN、 R4 二 H、 R5 = 3, 5—ジクロロー 4一ピリジル、 X二〇〕
融点： 1 08 - 1 0 9 °C
'H-NMRCCDC^ s) 0 ： 1.00C3H, t, J=7.0Hz). 1.30- 2.10(4H， m), 4.00(3H,s),
4.16(2H,t, J=7.0Hz), 7.27C1H, s), 8.19(lH,s),
8.2K1H, s), 8.6K2H, s).
実施例 1 Ί
4一 （ 1一ェチルプロピルォキン） — 5 メ トキシー 2 ピリジンァセトニト リル （3 f ) と 3， 5—ジクロロ— 4一ピリジンカルバルデヒ ド （製造例 7) を 用い、 以下、 実施例 1と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) — 3— (3， 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔4— ( 1—ェチル プロピルォキシ） — 5—メ トキシー 2―ピリジル〕 プロペン二ト リル 〔式 （ 1 ) 中、 R1 = 1—ェチルプロピル、 R2 二 CH3、 R3 =CN、 R4 二 H、 R5 二 3, 5 —ジクロロー 4一ピリジル、 X =〇〕
融点 ： 1 27— 1 27. 5て
'Η-刚 R(CDC 3) 6 ： 1.00C6H, t, J=7.0Hz), 1.60-2.00(4Η,πι). 4.00C3H, s).
4.10-4.40(1H. m), 7.25(1H, s), 8.19(1H, s), 8.22(1H. s), 8.6K2H, s).
実施例 1 8
4ーンクロペンチルォキシ _ 5—エ トキシー 2— ピリ ジンァセ 卜ニ ト リル (3 d) と 3， 5—ジクロロー 4—ピリジンカルバルデヒ ド （製造例 7) を用い 以下、 実施例 1と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) — 2— (4—シクロペンチルォキシ一 5—エトキン一 2—ピリ ジル） 一 3— （3， 5—ジクロロー 4—ピリジル） プロペン二トリル 〔式 U ) 中、 =シクロペンチル、 R2 =C2H5、 R3 二 CN、 R4 =H、 R5 = 3, 5—ジクロ口 一 4一ピリジル、 X二〇〕
融点 ： 90 - 9 C
Ή-NMRCCDCf 3) 0 ： 1.46C3H, t, J=7.0Hz), 1.60-2.20(8H.m),
4.19C2H, q, J=7.0Hz). 4.80-5.00(1 H. m), 7.26(1H, s), 8.18(1H, s), 8.19(1H, s), 8.6K2H. s).
実施例 1 9
4 - ( 2一インダニルォキン） 一 5—メ トキシー 2—ピリジン了セ 卜二ト リル (3 h) と 3， 5—ジクロ口一 4一ピリジンカルバルデヒ ド （製造例 7) を用い 以下、 実施例 1と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) 一 3— (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 2— 〔 4一 （ 2—イ ンタ ニ儿ォキシ） _ 5—メ トキシー 2—ピリ ジル〕 プロペン二トリル 〔式 （ 1 ) 中、 R1 =2—インダニル、 R2 二 CH3、 R3 =CN、 R4 =H、 R5 =3， 5—ジクロ ロー 4—ピリジル、 χ =〇〕
融点： 1 8 5 _ 1 85. 5 °C
'H -刚 R(CDC£3) δ ： 3.28C2H, dd, J=3.5, 17. OHz).
3.51 (2H, dd, J-6.0, 17. OHz), 3.92(3H, s),
5.32-5.38(1H, m), 7.17-7.28(5H, m), 8.2K1H. s),
8.22C1H. s), 8.6K2H, s).
実施例 20
5—メ トキシ一 4— (テトラヒ ドロ一 3—フラニルォキシ） 一 2—ピリジ セトニトリル （ 3 j ) と 3, 5—ジクロ口— 4—ピリジンカルバルデヒ ド （製造 例 7) を用い、 以下、 実施例 1 と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) — 3— (3, 5—ジクロ□— 4—ピリジル） 一 2— 〔5—メ トキシ一 4 一 （テ トラ ヒ ドロ一 3―フラニルォキシ） 一 2—ピリ ジル〕 プロペン二 ト リ ル 〔式 （ 1 ) 中、 R' =テトラヒ ドロー 3—フラニル、 R2 =CH3、 R3 =C , R4 二 H、 R5 = 3, 5—ジクロ口一 4一ピリジル、 X二 0〕
融点： 1 38 - 1 40て
'H-NM CCDC 3) δ 2.10-2.50(2H, m), 3.80-4.20(4H, m), 3.99(3H. s),
5.00-5.20C1H, m), 7.20(1H. s), 8.2K1H, s\ 8.24C1H, s). 8.61 (2H, s).
実施例 2 1
5—メ トキシ一 4一 （e xo— 2—ノルボルニルォキシ） 一 2—ピリジンァセ トニトリル （ 3 i ) と 3 , 5—ジクロロー 4一ピリジン力ルバルデヒ ド （製造例 7) を用い、 以下、 実施例 1と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) 一 3— ( 3 , 5—ジクロロー 4一ピリ ジル） 一 2— 〔 5—メ トキシ — 4— (exo— 2—ノルボニルォキン） — 2—ピリジル〕 プロペン二トリル 〔式 ( 1 ) 中、 R' 二 exo— 2—ノルボニル、 R2 =CH3、 R3 二 CN、 R4 =H、 R5 = 3, 5—ジクロ□一 4一ピリジル、 X =〇〕 融点、 1 45. 5 - 146. 5 °C
'H-NMR(CDC 3) o ： 1.10-2.00(8H, m), 2.30-2.70(2H,m), 3.98(3H. s).
4.30-4.50C1H, m), 7.21(lH,s). 8.19(2H. s), 8.61(2H. s). 実施例 22
(E) 一 2— (4—シクロペンチルォキシ— 5—メ トキシー 2—ピリ ジル） 一 3— (3, 5—ジクロ口— 4—ピリジル） プロペン酸メチル 〔式 （ 1 ) 中、 R' ニシクロペンチル、 R2 =CH3、 R3 二 C02CH3、 R4 =H、 R5 二 3, 5—ジク ロロ— 4—ピリジル、 X =〇〕 の合成：
メチル 4—シクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2—ピリジンアセテート (3k) と 3， 5—ジクロロ一 4一ピリジン力ルバルデヒ ド （製造例 7 ) にメ夕 ノール中、 1 M CH30Na- CH30H溶液を用い、 以下、 実施例 1と同条件下反応を行 し、、 標記化合物を得た。
融点： 1 1 9— 1 20 °C
'Η-隱（CDCD δ ： 1.55-1.90(8H,m), 3.86(3H, s), 3.9K3H, s),
4.56-4.60(1H. m), 6.70(1H, s), 7.57(1H, s),
7.94C1H, s), 8.40C2H. s).
実施例 23
(Z) — 3— ( 4—シクロペンチルォキン— 5—メ トキシ— 2—ピリ ジル） 一 2— （ 3—ピリジル） プロペン二トリル 〔式 （ 1 ) 中、 R】 =シクロペンチル、 R2 =CH3、 R3 =H、 R4 =CN, R5 =3—ピリジル、 X = 0〕 の合成：
4ーシクロペンチルォキシ一 5—メ トキシー 2—ピリ ジンカルバルデヒ ド 4. 42 g ( 20關 0 ) と 3—ピリジンァセトニト リル 2. 36 g ( 20議 0J?) をメタノール 6 に溶解し、 5°Cで攪拌しながら 1M CH30Na- CH30H溶液 23 ττ^を滴下した。 続いて、 同条件下 30分間攪拌し、 反応液を冷水に注加し、 クロ 口ホルムで抽出した。 有機層を乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィーに付し、 1 % ( v/v) メタノ一ルークロロホルム溶出画 分より、 標記化合物 4. 54 g (収率 7 1 %) を得た。
融点： 1 1 9一 1 1 9. 5°C
'H-N RCCDC a) δ ： 1.60-2.20(8H, m), 4.00C3H, s), 4.92-4.98(1H, m),
7.4 1H, dd, J=5.0, 7.0Hz), 7.64(1H, s), 7.72(1H. s).
7.98-8.03(1H, m), 8.26C1H, s),
8.64C1H. dd, J=l.5, 5.0Hz), 8.97(1H, d. J=2.0Hz).
実施例 24
一シクロペンチルォキシ一 5—メ トキシ一 2—ピリジンカルバルデヒ ドと 2 ーチオフヱン了セトニトリルを用い、 以下、 実施例 23と同様の方法により、 下 記の化合物を得た。
(Z) 一 3 - ( 4—シクロペンチルォキシ一 5 -メ トキシ一 2—ピリジル） 一 2— (2—チェニル） プロペンニトリル 〔式 （ 1 ) 中、 R1 ニシクロペンチル、 R2 二 CH3、 R3 =H、 R4 =CN、 R5 =2—チェニル、 X =〇〕
融点： 1 0 1— 1 02 °C
'H-NMRCCDCis) ΰ : 1.60-2.15(8H,m). 3.98(3H, s), 4.92-4.98(1H. m),
7.08C1H, dd, J=4.0, 5.0Hz), 7.33(1H, dd, J-l.0, 5.0Hz), 7.43C1H, s), 7.44(1H, dd, J=l.0, 4.0Hz),
7.62(1H, s), 8.22C1H, s).
実施例 25
4ーシクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2―ピリジンカルバルデヒ ドとフ ニニル了セトニトリルを用い、 以下、 実施例 23と同様の方法により、 下記の化 合物を得た。
(Z) - 3 - (4ーシクロペンチルォキシ— 5—メ 卜キシー 2—ピリジル） 一 2一フエニルプロペン二ト リノレ 〔式 （ 1 ) 中、 R ' =シクロペンチル、 R2 二 CH3、 R3 =H、 R4 =CN、 R5 =フエニル、 X =〇〕
融点： 9 i一 9 1. 5°C 'H-N R(CDC 3) δ ： 1.60-2.20(8H, m), 3.99(3H, s), 4.92-4.98(1H, m),
7.38-7.49C3H, m), 7.62(1H, s). 7.70-7.75(2H. m).
7.77C1H. s), 8.23C1H, s).
実施例 26
5—メ トキシー 4ーメ トキシメチルォキシー 2— ピリ ジンァセ トニト リル ( 3 g) と 3, 5—ジクロロー 4一ピリ ジン力ルバルデヒ ド （製造例 7 ) を用い、 以下、 実施例 1 と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) — 3— (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— （5—メ トキシー 4 一メ トキシメチルォキシー 2—ピリジル） プロペン二トリル 〔式 （ 1 ) 中、 R '
= CH20CH3、 R2 二 CH3、 R3 二 CN、 R4 =H、 R5 二 3, 5—ジクロ口- 4—ピ リジ儿'、 X二 0〕
融点 ： 1 40— 1 4 1 °C
!H-NMR(CDC 3) δ ： 3.54(3H,s), 4.03C3H, s). 5.38C2H. s), 7.54(1H, s),
8.14C1H, s), 8.28C1H, s), 8.6K2H, s).
実施例 27
( Z) — 3— (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— （ 4ーヒ ドロキシー 5—メ トキシー 2—ピリジル） プロペン二トリル 〔式 （ 1 ) 中、 R 1 二 H、 R2二 CH3、 R3 二 CN、 R4 =H、 R5 = 3, 5—ジクロロー 4一ピリジ儿、 X = 0〕 の 合成：
(Z) 一 3— (3, 5—ジクロ口一 4一ピリジル） 一 2— （ 5—メ トキシー 4 一メ トキシメチルォキジ一 2—ピリジル） プロペン二トリル 〔式 （ 1 ) 中、 R1 =CH20CH3、 R2 =CH3、 R3 二 CN、 R4 二 H、 R5 - 3, 5—ジクロロー 4ーピ リ ジル、 X = 0〕 0. 7 3 g ( 2咖0 ） をジクロロメタン に溶解し、 0°Cで 攪拌しながらトリフルォロ酢酸 を加え、 続いて、 室温で 2時間攪拌した。 反 応液を減圧乾固し、 残留物に水を加えて溶解し、 飽和炭酸水素ナ卜 リゥム溶液を 加えて約 pH6とした。 析出した結晶を濾取し、 水洗後、 エタノールより再結晶し て、 標記化合物 0. 56 g (収率 88 %) を得た。
融点： 21 8— 21 9. 5°C
'H-NMRCDMSO-ds) o ： 3.94(3H, s), 7.33C1H, s), 8.19(1H, s). 8.29(1H, s),
8.8K2H, s).
実施例 28
(Z) —3— (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔4— (3—ヒ ドロ キンプロピルォキシ） - 5—メ トキシー 2—ピリジル〕 プロペン二卜リル 〔式 (1) 中、 R' 二（CH2)30H、 R2 =CH3、 R3 二 CN、 R4 =H、 R5 =3, 5—ジ クロ□一 4—ピリジル、 X二〇〕 の合成：
(Z) — 3— (3, 5—ジクロ口— 4—ピリジル） 一 2— (4—ヒドロキシー 5—メ 卜キシー 2—ピリジル） プロペン二トリル 〔式 （ 1 ) 中、 R1 =11、 Rn = CH3、 R3 二 CN'、 R4 =H、 R5 二 3， 5—ジクロロー 4—ピリジル、 X二〇〕 400 mg ( 1. 24mmoi) をジメチルホルムアミ ド 4? ^に溶解し、 3—ブロモプ ロパノール 0. 1 3 ( 1. 48mmo と炭酸力リウム 204 mg ( 1. 48 ■of) を加え、 60°Cの油浴上で 3時間攪拌した。 冷後、 反応液を冷水に注加し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 減圧留 去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン一酢酸 ェチル （ 1 : 1) 溶出画分より得た結晶をへキサンージェチルエーテルより再結 晶して、 標記化合物 36 Omg (収率 76 %) を得た。
融点： 1 1 1一 i 1 3で
Figure imgf000049_0001
2.12-2.20(2H,m),
3.87-3.92(2H. m). 4.00(3H, s), 4.33(2H. t. J=6. OHz).
7.30(1H, s), 8.18(1H, s). 8.22(1H. s), 8.61 (2H. s).
実施例 29
4ーシクロペンチルチオ一 5—メ トキシー 2—ピリ ジンァセ トニ ト リ几 (1 0 a) と 3, 5—ジクロロ一 4—ピリジンカルバルデヒ ド （製造例 7 ) を用 し、、 以下、 実施例 1と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) 一 2— (4ーシクロペンチルチオ一 5―メ 卜キシ一 2—ピリジル） 一 3 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） プロペン二トリル 〔式 （ 1 )中、 R 1 = シクロペンチル、 R2 =CH3、 R 二 CN、 R4 =H、 R5 =3, 5—ジクロ 4 一ピリ ジル、 X二 S〕
融点： 147 - 148 °C
Ή-NMRCCDC 3) δ ： 1.50-2.40(8H. m). 3.60- 3.95(1H, m). 4.04C3H. s),
7.59C1H, s), 8.14C1H. s), 8.18(1H, s), 8.6K2H, s).
実施例 30
4一シクロペンチルォキシ一 5—メ トキシー 2—ピリ ジンカルバルデヒ ドと 3, 5—ジクロ□一 4一ピリジンァセトニトリルを用い、 以下、 実施例 23と同 様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) - 3 - (4—シクロペンチルォキシ— 5—メ トキシ— 2—ピリジル） 一
2 - ( 3, 5—ジクロ口一 4一ピリジル） プロペン二トリル 〔式 （ 1 ) 中、 R 1 =シクロペンチル、 R2 =CH3、 R3 =H、 R4 =CN、 R5 =3, 5—ジクロ口— 4一ピリジル、 X二〇〕
融点： 140. 5 - 1 2 °C
!Η -剛 R(CDC^3) 0 ： 1.50-2.00(8H,m), 3.88(3H,s), 4.50 - 4.70(1H, m).
6.68(1H. s), 7.5K1H, s), 7.89C1H, s). 8.57(2H,s).
実施例 31
(E) 一 2— （4ーシクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2—ピリ
3- (3, 5—ジクロロー 4一ピリ ジル） プロペン酸 〔式 （1) 中、 R 口ペンチル、 R2 二 CH3、 R =C02H、 R4 =H、 R5 =3, 5—ジクロロー 4 ピリジル、 X二 0〕 の合成：
(E) — 2— ( 4—シクロペンチルォキシー 5—メ トキン— 2—ピリ ジル）
3— (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） プ πペン酸メチル 〔式 （ 1 ) 中、 R =シク πペンチル、 R2 二 CH3、 R3 =C02CH3、 R4 =H、 R5 = 3, 5—ジクロ 口一 4—ピリ ジ儿、 X =〇〕 4 23 mg ( 1隱 o ） をメ夕ノール 4 に溶解し、 1 N N a OH水溶液 2；/^を加えた。 続いて、 室温で 2時間攪拌し、 反応液を 5 %塩化アンモニゥム水溶液に注加した。 析出した結晶を濾取し、 水洗後、 ェタノ ールより再結晶して、 標記化合物 24 Omg (収率 5 9 %) を得た。
融点： 1 78 - 1 80 °C (分解）
'H-NMR(CDC£ δ ： 1.40-2.00(8H, m), 3.77C3H, s), 4.58- 4.80(1H, m).
6.78(1H, s). 7.50C1H.S), 7.94(lH，s), 8.56(2H.s).
実施例 32
4 ーシクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2—ピリ ジンァセ トニ ト リ ル (3 a) と 3—二トロべンズアルデヒ ドを用い、 以下、 実施例 1と同様の方法に より、 下記の化合物を得た。
(Z) — 2— （4—シクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2—ピリジル） 一 3— （3—二トロフヱニル） プロペン二トリル 〔 （ 1 ) 式中、 R1 = シク ロペン チル、 R2 =CH3、 R3 =CN、 R4 二 H、 R5 = 3—二トロフエニル、 X =〇〕 融点： 1 2 6 - 1 27 °C
'H- NMR(CDC 3) 0 ： 1.50-2.20(8H,m), 3.98C3H, s), 4.82-5.10(1H. m),
7.28C1H, s). 7.67(1H, t, J=8.0Hz), 8.16(1H. s).
8.20-8.40(3H, m), 8.60- 8.70(1H， m).
実施例 33
4—シクロペンチルォキシー 5—メ トキシ一 2— ピリ ジンァセ トニト リル (3 a) と 3—フルオロー 4一ピリジンカルバルデヒ ド （製造例 1 2) を用い、 以下、 実施例 1と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) — 2— ( 4—シクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2—ピリジル） 一 3— （ 3—フルオロー 4一ピリジル） プロペン二ト リル （： （ i ) 式中、 R ' ニシ クロペンチル、 R2 二 CH3、 R3 二 CN、 R4 =H、 R 二 3—フルオロー 4ーピ リジル、 X =〇〕
融点 ： 1 20 - 1 2 1て
■H-N RCCDC^ a) δ ： 1.60-2.15(8H,m). 3.98(3H, s), 4.92-4.97C1H. m),
7.28C1H, s), 8.10(1H, t, J=6.0Hz), 8.18(1H, s),
8.47(lH,s). 8.56C1H, d. J=5Hz), 8.60(1H, d, J=2Hz).
実施例 34
4 - ( 2—インダニルォキシ） 一 5—メ トキシー 2—ピリジンァセ トニト リル ( 3 h) と 4一ホルミル一 2—ピコリ ン酸メチルを用い、 以下、 実施例 1 と同様 の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) 一 2— 〔4一 （2—インダニルォキン） — 5 メ 2—ピリ ジ ル〕 一 3— （ 2—メ トキシカルボ二ルー 4一 ピリ ： フ □ ンニ 卜 リ ル ( ( 1 ) 式中、 R' = 2—インダニル、 R2 二 CH3、 R3 CN、 R =H、 R5 = 2—メ トキシカルボ二ルー 4一ピリジル、 X二〇〕
融点 ： 1 77— 1 79て
ュ H-NMR(CDC 3) δ ： 3.14-3.85(4H, m), 3.93C3H, s . 4.05C3H, s),
5.29-5.36(lH,m), 7.24-7.37C5H, m), 8.01 - 8.09(1H. m), 8.18(1H, s), 8.35(1H. s), 8.47(lH,s),
8.89(1H, d. J=5.0Hz).
実施例 35
4一 （ 2—インダニルォキシ） 一 5—メ トキシー 2—ピリジンァセトニト リル (3 h) と 4一ピリ ジンカルバルデヒ ドを用し、、 以下、 実施例 1 と同様の方法に より、 下記の化合物を得た。
(Z) - 2 - (4 - ( 2—インダニルォキシ） — 5—メ トキシー 2—ピリ ジ ル〕 一 3— (4—ピリジル） プロペン二トリノレ 〔 （ 1 ) 式中、 R1 = 2 _インダ ニル、 R2 =CH3、 R3 =CNS R4 =H、 RB = 4一ピリジル、 X =〇〕 融点： 205 - 20 6 °C 'Η -剛 R(CDC 3) o ： 3.15-3.75(4H,m). 3.92C3H. s), 5.20-5.50(lH,m).
7.24(4H, s), 7.36(1H. s), 7.75(2H. d. J=7.0Hz).
8.17(1H, s), 8.28C1H, s), 8.78(2H, d, J=7.0Hz).
実施例 36
4 - ( 2—インダニルォキシ） — 5—メ トキシー 2—ピリジンァセトニト リル ( 3 h) と 4一ピリジンカルバルデヒ ド N—ォキシドを用い、 以下、 実施例 1 と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
4 - ί (Ζ) 一 2—シァノー 2— (4— (2—ィンダニルォキン） 一 5—メ トキシー 2—ピリ ジル） 一 i—ェテニル〕 ピリ ジン N—ォキシド 〔 （ 1 ) 式 中、 R1 二 2—インダニル、 R2 =CH3、 R3 二 CN、 R'1 =H、 R5 = 1 ーォキ ツー 4一ピリジル、 X =〇〕
融点 ： 23 1 - 232 °C
'H-N RCCDC s) δ ： 3.15-3.72(4H, m), 3.92(3H, s), 5.20-5.45(1H, m),
7.24C4H. s), 7.33(1H, s). 7.85C2H, d, J=7.0Hz),
8.10-8.30C4H, m).
実施例 3 7
4一 （2—インダニルォキシ） 一 5—メ トキシ— 2—ピリジンァセ トニト リ儿 (3 h) と 3， 5—ジクロロー 4—ピリ ジンカルバルデヒ ド N—ォキシド （製 造例 1 3) を用い、 以下、 実施例 1と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
4 - 〔 (Z) — 2—シ了ノ一 2— （4一 （2—ィンダニルォキシ） 一 5—メ ト キシー 2—ピリジル） 一 i—ェテニル〕 一 3 , 5—ジクロ口ピリジン N—ォキ シド 〔 （ 1 ) 式中、 R1 = 2—インダニル、 R2 =CH3、 R3 二 CN、 R4 二 H、 R5 = 3, 5—ジクロ 1一ォキソ一 4一ピリジル、 X二〇〕
融点 ： 229 - 230て
'H-NMR(CDC£3) δ ： 3.10-3.72(4H, m), 3.93C3H, s), 5.20-5.43(1H. m).
7.23C5H. s), 8.13(1H, s), 8.20(1H. s). 8.26C2H. s .
5 l 実施例 38
(Z) — 3— ( 3—カルボキシフエニル） 一 2— （ 4—シクロペンチルォキン 一 5—メ トキシー 2—ピリジル） プロペン二トリル 〔 （】 ） 式中、 R; ニンク口 ペンチル、 R2 =CH3、 R3 =CN、 R4 =H、 R5 二 3—カルボキンフエニル、 X =〇〕 の合成：
4ーシクロペンチルォキシ一 5—メ トキシー 2— ピリ ジンァセ トニ ト リ ル ( 3 a) 4. 6 4 g ( 2 0 mo£) と 3—ホルミ ル安息香酸 3. 0 0 g ( 2 0 圆 0 をメタノール 6 に溶解し、 5°Cで攪拌しながら 1 M CH3ONa— CH3〇H溶液 4 6 を滴下した。 続いて、 同条件下 3 0分間攪拌し、 反応液を 5 %塩化アンモニゥム水溶液に注加した。 析出した結晶を濾取し、 水洗後、 エタ ノールより再結晶して、 標記化合物 4. 0 0 g (収率 5 5%) を得た。
融点： 25 3— 254て
■H-N CDMSO-de) o ： 1.50-2.20(8H, m). 3.90(3H, s). 4.98- 5.20(1H. m).
7.49(1H, s). 7.67(1H. t, J=7.5Hz), 8.00-8.30(2H, m), 8.25C1H, s), 8.35C1H. s). 8.56(1H, s).
実施例 39
一シクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2—ピリジンカルバルデヒ ドと 3 一シァノメチル安息香酸メチルを用い、 以下、 実施例 23と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) - 3 - (4—シクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2—ピリジル） ― 2— （ 3—メ トキシカルボ二ルフヱニル） プロペン二トリル 〔 （ 1 ) 式中、 R 1 =シクロペンチル、 R2 二 CH3、 R3 =H、 R4 二 CN、 R5 二 3—メ トキンカル ポニルフヱニル、 χ = ο〕
融点： 1 1 6— 1 1 7 °C
'Η-剛 R(CDC ; d ： 1.55-2.30(8H.m), 3.96(3H, s), 4.00C3H, s),
4.80-5. lO(lH.m), 7.42-8.50C7H. m). 実施例 4 0
4— (2—インダニルォキシ） 一 5—メ トキシ— 2—ピリ ジンカルバルデヒ ド (製造例 1 4 ) と 3—シァノメチル安息香酸メチルを用い、 以下、 実施例 23と 同様の方法により、 下記の化合物を得た。
( Z ) - 3 - 〔 4一 （ 2—インダニルォキシ） 一 5—メ トキシー 2—ピリ ジ ル〕 一 2— （ 3—メ トキンカルボニルフエニル） プロペン二ト リノレ 〔 （ 1 ) 式中、 R1 二 2—イ ンダニル、 R2 =CH3、 R3 =H、 R4 二 CN、 R5 二 3—メ トキシ カルボ二ルフヱニル、 X = 0〕
融点： 1 8 3— 1 84 °C
-剛 R(DMSO - c ) o ： 3.10-3.70(4H. m), 3.94(3H, s), 3.96(3H, s),
5.20-5.40C1H, m), 7.23(4H,s), 7.40-8.40C7H, m)
実施例 4 1
4一 （2—インダニルォキシ） — 5—メ トキシ— 2—ピリジンカルバルデヒ ド (製造例 1 4 ) と 4一ピリジンァセトニトリルを用い、 以下、 実施例 23と同様 の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) — 3— 〔 4— ( 2—インダニルォキシ） 一 5—メ トキシ— 2—ピリ ジ ル;！ — 2— （4一ピリジル） プロペン二トリ儿 〔 （ 1 ) 式中、 R1 = 2—イ ンダ ニル、 R2 二 CH3、 R3 二 H、 R4 二 C、 R5 二 4一ピリジ儿、 X二 0〕 融点： 1 9 5— 1 97 °C
'Η-隱（CDC ) δ ： 3.10-3.75(4H.m), 3.96(3H. s). 5.20-5.45(1H. m),
7.23(4H, s), 7.62(2H,d, J=6.0Hz), 7.82(1H. s),
7.87C1H, s), 8.29C1H, s). 8.73(2H, d, J=6.0Hz).
実施例 4 2
(Z) — 3— (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— (4—ヒ ドロキシー 5一メ トキシー 2—ピリジル） プロペン二ト リノレ 〔 （ 1 ) 式中、 R' 二 H、 R2 -CH3 、 R3 =CN、 R4 =H、 R5 = 3, 5—ジクロ口一 4一ピリ ジル、 X = 0〕 とブロモ酢酸メチルを用い、 以下、 実施例 28と同様の方法により下記の化 合物を得た。
(Z) - 3 - (3, 5—ジクロ口一 4—ピリジル） 一 2— （5—メ トキシー 4 ―メ トキシカルボニルメチルォキシー 2—ピリジル） プ oペン二ト リル 〔 （ 1 ) 式中、 R1 =CH2C02CH3、 R2 =CH3、 R3 =CN、 R4 二 H、 R5 二 3, 5—ジク ロロ一 4一ピリジル、 X =〇〕
融点： 1 3 1— 1 32 °C
Ή-N RCCDC 3) 0 ： 3.85(3H. s), 4.04C3H, s), 4.84(2H, s.), 7.14(1H, s),
8.19(1H, s), 8.27C1H, s), 8.61 (2H, s).
実施例 43
( Z ) — 3— （ 3， 5—ジク口ロー 4一ピリジル） 一 2— （ 4ーヒ ドロキン一 5—メ トキシー 2— ピリ ジル） プロペン二ト リノレ 〔 （ i ) 式中、 R 1 =H、 R2 =CH3、 R3 二 CN、 R4 二 H、 R5 = 3, 5—ジクロロー 4一ピリジ几、 X 二〇〕 と 2—ブロモエタノールを用い、 以下、 実施例 28と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) 一 3— （3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） — 2— 〔4— (2—ヒ ドロ キシェチルォキシ） 一 5—メ トキシー 2―ピリジル〕 プロペン二トリル 〔 （ し） 式中、 R' =(CH2)20H. R2 =CH3、 R3 =CN、 R4 =H、 Rb =3, 5—ジク 口□— 4 —ピリジル、 χ =〇〕
融点： 1 59 - 1 60て
Figure imgf000056_0001
OHz), 4.0K3H, s), 4.04-4.08C2H, m),
4.27C2H. t, J=4.0Hz), 7.29(1H, s), 8.19(1H, s),
8.24(lH,s). 8.6K2H.S).
実施例 44
(Z) — 3— (3, 5—ジク ππ— 4—ピリジル） 一 2— （ 4ーヒ ドロキシー 5一メ トキシー 2—ピリジル） プロペン二トリノレ 〔 （ 1 ) 式中、 R' =H、 R2 = CH3 、 R3 ： CN、 R4 =H、 R5 = 3, 5—ジクロ口一 4—ピリ ジル、 X = 0〕 と 4ーブロモブ夕ノールを用い、 実施例 28と同様の方法により、 下記の化 合物を得た。
(Z) 一 3— （3， 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 2— ( 4 - (4ーヒ ト D キシブチルォキン） 一 5—メ トキシ— 2—ピリジル〕 プロペン二ト リル 〔 （ 1 ) 式中、 R' 二（CH2)4OH、 R2 =CH3 、 R3 =CN、 R4 二 H、 R5 = 3, 5—ジク ロロ一 4—ピリジル、 X二〇〕
融点： i 20. 5 - 1 22 °C
!H-N R(CDCf 3) δ ： 1.74-1.82(3H,m), 1.99-2.05C2H, m),
3.75C2H, m), 4.00(3H. s), 4.2K2H. t. J=6. OHz),
7.27C1H, s), 8.19C1H, s), 8.2K1H, s), 8.6K2H. s).
実施例 45
(Z) — 3— (3, 5—ジクロロ— 4一ピリジル） 一 2— (4—ヒ ドロキシ— 5—メ トキシ一 2—ピリジル） プロペン二トリノレ 〔 （ 1 ) 式中、 R1 =H、 R2 = CH3 、 R3 二 C R4 二 H、 R5 二 3, 5—ジクロロ— 4一ピリ ジル、 X = 0〕 と 5—ブロモペン夕ノールを用い、 以下、 実施例 28と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) — 3— （3， 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔4一 （5—ヒ ドロ キシペンチルォキシ） 一 5—メ トキシ一 2— ピリ ジル〕 プロペン二 ト リ ノし C ( l ) 式中、 R1 =(CH2)5OH、 R2 二 CH3 、 R3 二 CN、 R4 =H、 R5 = 3, 5—ジクロロー 4—ピリジル、 X =〇〕
融点： 8 6 - 87 °C
'H-N R(CDC 3) 0 ： 1.35(lH,m), 1.58- 1.70(4H, m), 1.93-1.97(2H, m).
3.71(2H,m), 4.00(3H, s), 4.16(2H, t, J=6.0Hz),
7.26(1H, s). 8.19(1H, s), 8.2K1H, s). 8.61 (2H. s).
実施例 4 6 δ δ (Z) — 3— （ 3， 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔5—メ トキシー 4 一 （3, 4—メチレンジォキシフヱニルメチルォキシ） 一 2—ピリ ジル〕 プ13ぺ ンニト リル 〔 （ 1 ) 式中、 R1 二 3, 4—メチレンジォキシフエニルメチル、 R 2 =CH3、 R3 二 C R4 =H、 R5 二 3, 5—ジクロ口 _ 4 一ピリジル、 X = 0〕 の合成：
(Z) — 3— （3， 5—ジクロロ一 4 —ピリジル） 一 2— （ 4 —ヒ ド αキシー 5—メ トキシ一 2—ピリジル） プロペン二ト リノレ 〔 （ 1 ) 式中、 R ' 二 H、 R2 = CHs 、 R3 二 C R4 =H、 R5 = 3, 5—ジクロロー 4—ピリジル、 X： 0〕 0. 9 7 g (3. 0讓 o ) と 3, 4—メチレンジォキシフエニルメタノール 0. 5 0 g (3. 3mmo^) と トリフエニルホスフィン 1. 1 8 g (4. 5mmo ) をテトラヒ ドロフラン 1 0 Omに溶解し、 室温攪拌下ジェチルァゾジカルボキシ レート 0. 7 8 g (4. 5瞧 oi) を滴下し、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 減圧留去した。 残留物から析出した結晶をィソプロピルエーテル一エタノール混 液より再結晶し、 標記化合物 1. 0 1 g (収率 7 4 %) を得た。
融点： i 8 2 - 1 8 3 °C
'H-剛 R(CDC^3) δ ： 4.00(3H,s), 5.15(2H, s), 5.98(2H, s),
6.80-7.00(3H,m), 7.36(1H, s). 8.16C1H, s),
8.23(1H. s), 8.6K2H, s).
実施例 4 7
(Z) - 3 - ( 3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— （ 4ーヒ ドロキシー 5—メ トキシ 2—ピリジル） プロペン二ト リル 〔 （ 1 ) 式中、 R 1 二 H、 R2 =CH3 R3 =CN、 R4 =H、 R5 = 3, 5—ジク n□— 4 一ピリジル、 X 二〇〕 と 4 , 5 —ジメ トキシ一 2—ピリジンメ夕ノールを用い、 以下、 実施 例 4 6と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) - 3 - ( 3, 5—ジクロロー 4 一ピリジル） 一 2— 〔4一 （ 4， 5—ジ メ トキシ一 2—ピリジルメチルォキシ） 一 5—メ トキシー 2—ピリジル〕 プロぺ ンニト リノレ 〔 （ 1 ) 式中、 R 1 = 4, 5—ジメ トキシー 2— ピリ ジルメチル、 R2 =CH3、 R3 二 C R4 =H、 R5 = 3, 5—ジクロロー 4—ピリジ儿、 X 二〇〕
融点： 1 4 6. 5 - 1 4 7. 5 °C
'Η-晴（CDC ) δ ： 3.94C3H, s), 3.96(3H, s), 4.03(3H, s). 5.3K2H. s).
7.07(1H, s). 7.52C1H. s), 8.09C1H. s), 8.14(1H. s).
8.24C1H, s), 8.60C2H, s).
実施例 4 8
(Z) - 3 - (3, 5—ジクロ口一 4一ピリジル） 一 2— （4—ヒ ドロキシ一 5—メ 卜キシー 2—ピリ ジル） プロペン二ト リル 〔 （ 1 ) 式中、 R 1 =H、 R2 二 CH3、 R3 二 CN、 R4 二 H、 R5 = 3, 5—ジクロロー 4一ピリ ジル、 X =〇〕 とシクロプロパンメタノールを用し、、 以下、 実施例 4 6と同様の方法によ り、 下記の化合物を得た。
(Z) 一 2— ( 4—シクロプロピルメチルォキン一 5—メ トキシー 2—ピリ ジ ル） 一 3— （3， 5—ジクロロ一 4—ピリジル） プロペン二トリル 〔 （ 1 ) 式中、 R1 =シクロプロピルメチル、 R2 二 CH3、 R3 =CN、 R4 二 H、 Rs 二 3， 5 ージクロ□— 4一ピリジル、 X = 0〕
融点： 1 1 8— i 1 9 °C
'H-N R(CDC 3) δ ： 0.44(2H,m), 0.72(2H,m). 1.36(1H, m),
3.99(2H.d, J=7.5Hz), 4.02(3H, s). 7.23C1H. s).
8.19(1H, s), 8.23C1H. s). 8.6K2H, s).
実施例 4 9
(Z) - 3 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 2— （4ーヒ ドロキシー 5—メ トキシー 2—ピリ ジル） プロペン二ト リル 〔 （ 1 ) 式中、 R1 =H、 R2 二 CH3、 R3 =CN、 R4 二 H、 Rs 二 3， 5—ジクロロー 4一ピリジル、 X =0) と 2—ピリ ジンエタノールを用い、 以下、 実施例 4 6と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
( Z ) - 3 - (3, 5—ジクロ口一 4一ピリジル） 一 2— 〔 5—メ トキン一 4 一 ( 2 - ( 2— ピリ ジル） ェチルォキン） 一 2— ピリ ジル〕 プロペン二 ト リ ノレ 〔 （ 1 ) 式中、 R1 = 2— (2—ピリジル） ェチル、 R2 二 C.H3、 3 二 CN、 R4 二 H、 R5 二 3, 5—ジク 4一ピリジル、 X = 0〕
融点 1 34 - 1 3 5て
'H-NMR(CDC£ 3) δ ： 3.38(2H, t, J=7.0Hz), 3.96(3H, s),
4.58C2H, t, J=7.0Hz), 7.00- 7.30(2H, m), 7.32(1H, s),
7.65C1H, m), 8.15(1H, s), 8.2K1H. s). 8.55C1H, m),
8.6K2H, s).
実施例 50
(Z) 一 3— (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル：） 一 2— （4—ヒ ドロキン— 5—メ トキシー 2— ピリ ジル） プロペン二 ト リル 〔 （ 1 ) 式中、 R : = H、 R2 二 CH3、 R3 二 C R4 =H、 R5 二 3， 5—ジクロロー 4一ピリ ジル、 X =0) と 4—メチルー 5—チアブールエタノールを用い、 以下、 実施例 4 6と同 様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) 一 3— ( 3 , 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔 5—メ トキシー 4 一 （2— （ 4ーメチルー 5—チアゾリル） ェチルォキシ） 一 2—ピリジル〕 プロ ペン二ト リル 〔 （ 1 ) 式中、 R1 = 2- (4ーメチルー 5—チアゾリル） ェチル- R2 二 CH3、 R3 二 CN、 R4 =H、 R5 二 3, 5—ジクロ口一 4—ピリ ジル、 X =〇〕
融点： 1 36— 1 37 °C
■H-NMR(CDC 3) 6 ： 2.48C3H, s), 3.36(2H, t. J=7.0Hz), 4.00(3H, s),
4.3K2H, t. J=7.0Hz). 7.22(lH,s). 8.18(1H, s).
8.23C1H, s), 8.6K2H. s), 8.6K1H, s). 実施例 5 1
(Z) 一 3— (3, 5—ジクロ口一 4一ピリジル） 一 2— (4—ヒ ド□キン一 5ーメ トキシー 2— ピリ ジル） プロペン二 ト リ ル 〔 （ 1 ) 式中、 R 1 二 H、 R2 =CH3、 R3 -C . R4 =H、 R5 = 3, 5—ジクロ口一 4—ピリジノし、 X =〇〕 と N—ヒ ドロキシェチル— 2—ピリ ドン （製造例 1 5) を用い、 以下、 実 施例 4 6と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) - 3 - (3， 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 2— 〔5—メ トキシー 4 — (2— （ 2—ピリ ドン一 1—ィル） ェチルォキン） 一 2—ピリジル〕 プロペン 二トリル 〔 （ 1 ) 式中、 R' = 2 - (2—ピリ ドン— 1一ィル） ェチ儿、 R2 = CH3、 R3 =CN、 R4 =H、 R5 = 3, 5—ジクロロ ー 4一ピリ ジル、 X =〇〕 融点： 1 4 2— 1 4 3 °C
Ή-N RCCDC 3) 0 ： 3.97C3H. S), 4.4K2H, t. J=5.0Hz),
4.48C2H, t, J=5.0Hz), 6.17 - 6.22(1H, m),
6.58(1H, d. J=iO. OHz), 7.26(1H, s), 7.32-7.40 (1H, X 7.45C1H, dd, 0, 7.0Hz), 8.10(1H, s). 8.22C1H, s;, 8.60(2H, s).
実施例 52
(Z) 一 3— ( 3 , 5—ジクロロー 4一ピリ ジル） 一 2— （ 4一 ヒ ド：キン-- 5—メ トキシ— 2— ピリ ジル） プロペン二 ト リル （： （ 1 ) 式中、 R : =H、 R2 二 CH3、 R3 =CN、 R4 二 H、 R5 二 3, 5—ジクロロー 4—ピリ ジル、 X 二 0〕 と 3—ピリジンプロパノールを用い、 以下、 実施例 4 6と同様の方法によ り、 下記の化合物を得た。
(Z) — 3— （3, 5—ジクロロ ー 4一ピリ ジル） 一 2— 〔 5—メ トキシー 4 一 （3— （3—ピリ ジル） プロピルォキシ） 一 2—ピリ ジル〕 プロペ 二ト リ儿 ( ( 1 ) 式中、 R 1 = 3 - ( 3—ピリ ジル） プロピル、 R 2 二 CHS、 R ; 二 CN、 二 H、 R5 = 3, 5—ジクロロー 4—ピリジ儿、 X = 0〕 融点： 9 1一 93 °C
'H-NMRCDMSO-de) ό ： 2.12(2H, m), 2.79(2H. ί, J=6.5Hz), 3.95(3H. s),
4.2K2H. t, J-6.5Hz), 7.30(1H, m), 7.56(1H, s),
7.67C1H, m), 8.28(1H, s), 8.33C1H, s), 8.47(2H, m),
8.82(2H,s).
実施例 53
(Z) 一 3— (3, 5—ジクロ口一 4一ピリ ジル） 一 2— （ 4ーヒ ドロキン一 5—メ 卜キジ一 2— ピリ ジル） プロペン二 ト リノレ 〔 （ 1 ) 式中、 R 1 = H、 R2 二 CH3、 R3 =CN、 R4 二 H、 R5 二 3， 5—ジクロロー 4—ピリ ジル、 X 二〇〕 と 4一ピリ ジンプロパノールを用い、 以下、 実施例 4 6と同様の方法によ り、 下記の化合物を得た。
(Z) — 3— （3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 2— 〔5—メ トキシー 4 一 （3— （4一ピリジル） プロピルォキシ） 一 2—ピリ ジル〕 プロペン二ト リル ( ( 1 ) 式中、 R 1 = 3 - ( 4一ピリジル） プロピル、 R 2 =CH3、 R3 =CN、 R" 二 H、 R5 = 3, 5—ジクロロー 4一ピリジル、 X二〇〕
融点： 1 24 - 1 25 °C
■H-NMRCCDC 3) 0 ： 2.25(2H.m). 2.87C2H,m), 4.0K3H. S).
4.16(2H, t, J=6.0Hz), 7.17(2H. d. J=6.0Hz), 7.22C1H, s ), 8.19C1H, s), 8.23C1H. s), 8.50(2H, d, J=6.0Hz),
8.6K2H. S).
実施例 54
( Z ) — 3— (3, 5—ジクロ口一 4—ピリジル） 一 2— （ 4ーヒ ドロキシ - 5—メ トキシー 2—ピリ ジル） プロペン二 ト リル 〔 （ 1 ) 式中、 R； = H、 R2 =CH3、 R3 =CN、 R+ =H、 R5 = 3, 5—ジク 一 4一ピリ ジル、 X 二〇〕 と N—ヒ ドロキシェチルモルホリ ンを用い、 以下、 実施例 4 6と同様の方 法により、 下記の化合物を得た。 (Z) 一 3— ( 3, 5—ジクロロ ー 4一ピリ ジル） 一 2— 〔 5—メ トキシ一 4 一 （2— (N—モルホリノ） ェチルォキシ） 一 2—ピリジル〕 プロペン二ト リル 〔 （ 1 ) 式中、 R: = 2— （N—モルホリノ） ェチル、 R2 二 CH3、 R3 二 CN、 R' 二 H、 R5 二 3, 5—ジクロロー 4—ピリ ジル、 X二〇〕
融点： 1 3 0 - 1 3 C
'H-N R(CDC 3) ό ： 2.50-2.70(4H.m), 2.89(2H, t. J=6. OHz),
3.60-3.82(4H. m), 4.00(3H,s), 4.28C2H. t, J=6. OHz), 7.29C1H, s), 8.19C1H, s), 8.22C1H, s). 8.61(2H. s).
実施例 5 5
(Z) ー 3— （ 3, 5—ジクロ口一 4一ピリ ジル） 一 2— （4—ヒ ドロキシ一 5—メ トキシー 2— ピリ ジル） プロペン二 ト リル 〔 （ 1 ：) 式中、 R ' 二 H、 R2 =CH3、 R2 二 CN、 R4 二 H、 R5 = 3， 5—ジクロロー 4一ピリジル、 X =〇〕 と 1 , 3—ビス （BOC—ァミノ） 一 2—プロパノールを用し、、 以下、 実 施例 4 6と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) 一 2— C 4 - ( 1 , 3—ビス （ B〇 C一了ミ ノ） — 2—プロピルォキ シ） — 5— メ トキシー 2—ピリ ジル〕 一 3— ( 3, 5—ジクロロ ー 4一ピリ ジ ル） プロペン二トリル 〔 （ 1 ) 式中、 R1 二 1 , 3—ビス （BOC—ァミノ） 2—プロピル、 R2 =CH3. R3 =CN, R4 =H、 R5 = 3, 5—ジクロ□ — 4 一ピリ ジル、 X = 0〕
融点： 1 8 1 - 1 8 に 5°C
'H-NMR(CDC^ 3) o ： 1.43(18H, s), 3.23C2H, ra), 3.66 (2H, m). 3.99(3H, s),
4.54C1H, m), 5.2K2H, m), 7.93(1H, s). 8.16(1H, s).
8.25(1H, s). 8.60C2H, s).
実施例 5 6
(Z) 一 3— ( 3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— （ 4ーヒ トロキシ— 5—メ トキシー 2—ピリジル） プロペン二ト リル 〔 （ 1 ) 式中、 R ' = H、 R2 =CH3、 R3 =CN、 R4 =H、 R5 = 3, 5—ジクロロー 4—ピリ ジル、 X =0〕 とシス一 1 , 3—シクロペンタンジオール モノ TB S—エーテルを用い、 以下、 実施例 4 6と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
( Z) - 3 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 2— 〔 5—メ トキシー 4 一 （シス一 3— （TBS—ォキシ） シク□ペンチルォキシ） 一 2—ピリジル〕 プ 口ペン二ト リル 〔 （ 1 ) 式中、 R1 二シス一 3— (TBS—ォキン） ンクロペン チル、 R2 =CH；、 R3 二 CN、 R" =H、 R5 = 3, 5—ジクロロー 4一ピリ ジ ノレ、 X二〇〕
Ή-NMRCCDC 3) 0 ： 0.05(6H, s), 0.88(9H, s), I.60-2.62(6H, m),
3.98(3H. s). 4.20-4.40(lH,m), 4.75-5.00(1H. m).
7.19(1H. s), 8.19C2H, s), 8.6K2H, sX
実施例 57
(Z) 一 3— (3， 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— （4ーヒ ド口キシー 5—メ トキシー 2— ピリ ジル） プロペン二 ト リル 〔 （ 1 ) 式中、 R! 二 H、 R2 二 CH3、 R: =C R4 二 H、 R5 = 3, 5—ジクロロー 4一ピリ ジル、 X =〇〕 と トランス一 3—シクロペン夕ンジオール モノ TBS—エーテルを 用い、 以下、 実施例 4 6と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) — 3— （3， 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔5—メ トキシ— 4 一 （ トランス一 3— （TBS—ォキシ） シクロペンチルォキシ） 一 2— ピリ ジル〕 プロペン二ト リル 〔 （ 1 ) 式中、 二 トランス一 3— （TB S—ォ キン） シクロペンチル、 R2 =CH3、 R3 二 CN、 R4 二 H、 R5 = 3, 5—ジク 口□一 4—ピリジル、 X =〇〕
'H-NMR(CDC£ 3) δ 0.06(6H, s), 0.89(9H, s), 1.50-2.50(6H, m),
3.98C3H, s), 4.30-4.60(lH,m), 4.95-5.22(1H, m),
7.23C1H, s), 8.17C1H, s). 8.20C1H, s), δ.6K2H, s;.
実施例 5 8 (Z) - 2 - ( 3—カルボキシフエニル） 一 3— 〔 4— ( 2—インダニルォキ シ） 一 5—メ トキシ一 2—ピリジル〕 プロペン二ト リル' 〔 （ 1 ) 式中、 R： = 2 —インダニル、 R2 =CH3 R3 =H、 R4 =CN、 R5 二 3—カルボキシフエ二 ル、 X二 0〕 の合成：
(Z) 一 3 — 〔 4 一 （ 2 —イ ンダニルォキン） 一 5 —メ トキシー 2 — ピリ ジル〕 — 2— ( 3—メ トキシカルボ二ルフヱニル） プロペン二ト リル 〔 （ 1 ) 式 中、 R1 二 2—インダニル、 R2 =CH3、 R3 =H、 R4 :CN、 R5 = 3—メ ト キンカルボニルフエ二ル、 X二〇〕 4 2 6 mg ( 1画0 ） をジォキサン 4？ ^に溶解 し、 I N N a OH水溶液 1. 2 を加えた。 続いて、 室温で 0. 5時間攪拌し、 反応液を 5 %塩化了ンモニゥム水溶液に注加した。 析出した結晶を濾取し、 水洗 後、 エタノールより再結晶して、 標記化合物 3 5 3mg (収率 8 69-6) を得た。 融点： 2 8 1. 5 - 2 8 2. 5て
'Η -剛 R(DMSO - ds) 0 ： 2.90-3.65(4H,m), 3.89(3H. s), 5.20-5.42(1H, m),
7.05-7.40(4H, m), 7.50-7.75 (2H, m), 7.90-8.10(3H. m">,
8.37(2H, s).
実施例 5 9
(Z) 一 2— 〔4一 （ 2—インダニルォキシ） 一 5 —メ トキシー 2— ピリ ジ ル〕 一 3 — （ 2 — メ トキシカルボニノし一 4 一 ピリ ジル） プ oぺン二ト リル 〔 （ 1 ) 式中、 R1 = 2—インダニル、 R2 二 CH3、 R3 二 CN、 R4 =H、 R5 = 2 -メ トキシカルボ二ルー 4 一ピリジル、 X = 0〕 を用い、 以下、 実施例 5 8 と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) - 3 - ( 2—カルボキシ— 4一ピリジル） 一 2— 〔4一 （ 2—インダニ ルォキン） 一 5 —メ トキシ一 2—ピリジル〕 プロペン二ト リル 〔 （ 1 ) 式中、 R' 二 2—インダニル、 R2 =CH3、 R3 二 CN、 R4 二 H、 R5 = 2—カルボキ シー 4 一ピリジル、 X二 0〕
融点： 2 2 4 - 2 2 5 °C 'H-N RCDMSO-de) o ： 3.08-3.56(4H, m), 3.85C3H, s), 5.50(1H, br),
7.18-7.30(4H,m), 7.66(1H, s), 8.09-8.10(1H, ni), 8.29C1H. s), 8.39C1H, s), 8.53(1 H, s).
8.89C1H, d, 3Hz).
実施例 60
(Z) — 3— （ 4—シクロペンチルォキシ一 5—メ トキシー 2—ピリジ儿） 一 2 - ( 3—メ トキシカルボニルフエニル） プロペン二卜リル 〔 （ 1 ) 式中、 R ' -シクロペンチル、 R2 =CH3、 R3 =H、 R4 二 CN、 R5 =3—メ トキシカル ボニルフエニル、 X = 0〕 を用い、 以下、 実施例 58と同様の方法により、 下記 の化合物を得た。
(Z) —2— （ 3—カルボキジフエニル） 一 3— （ 4ーシクロペンチ几ォキシ 一 5—メ トキシ一 2—ピリジル） プロペン二トリル 〔 （ ）） 式中、 ニシクロ ペンチル、 R2 二 CH3、 R3 =H、 R4 =CN、 R5 = 3—カルボキシフエニル、 X = 0
融点： 264 - 266 °C
'H-NMRCDMSO-d δ 1.58-1.82C6H, m), 1.97-2.10(2H,m), 3.94(3Η, s).
4.88- 4.94(iH,m), 7.54(1Η, s), 7.63(1Η, t. J=8.0Hz), 7.96-8.03(3H, m). 8.33(1H. s), 8.35C1H. s).
実施例 6 1
(Z) — 2— 〔 4一 ( 1 , 3—ジァミ ノー 2—プロピルォキン） 一 5—メ トキ シー 2—ピリ ジル〕 一 3— ( 3 , 5—ジクロロー 4一ピリ ジル） プロぺンニト リ儿 3塩酸塩 〔 （ 1 ) 式中、 R1 =し 3—ジァミ ノ— 2—プロピ儿、 R2 二 CH3、 R3 二 C R4 二 H、 R5 =3, 5—ジクロ□一 4—ピリジ儿、 X =〇〕 の合成：
(Z) 一 2— 〔4一 ( 1 , 3—ビス （BOC—ァ ミ ノ） 一 2—プ πピルォキ 一 5—メ トキシ一 2—ピリ ジル〕 一 3— (3, 5—ジクロロー 4一 ピリ ジ ル） プロペン二トリル 〔 （ 1 ) 式中、 R' 二 し 3—ビス （B OC—ァミノ） 一 2—プロピル、 R2 =CH3、 R3 =CN、 =H, R5 = 3, 5—ジクロ 4 一 ピリ ジル、 X = 0〕 5 9 4 mg ( 1隱 of) をエーテル 4 に溶解し、 4 N HC ^—ジォキサン溶液 2^を加えた。 続いて、 室温で 3時間攪拌し、 析出した 結晶を濾取し、 エーテルで洗浄後、 エタノールより再結晶して、 標記化合物 4 5 Omg (収率 8 9 %) を得た。
融点： 1 7 4 - 1 7 7て
'H-N R D SO-de) o ： 3.23(2H,m), 3.40(2H, m), 3.97(3H, s), 5.32C1H, m .
8.22(1H, s). 8.4K1H, s). 8.72(1H, s), 8.83(2H, s). 実施例 6 2
(Z) - 3 - ( 3, 5—ジクロロー 4 —ピリジル） 一 2— 〔 4 一 （シス一 （ 3 一ヒ ド□キジ） シクロペンチルォキシ） 一 5 —メ トキシー 2—ピリ ジル〕 プロぺ ンニト リル 〔 （ 1 ) 式中、 R ' 二シス一 （ 3—ヒ ドロキシ） シクロペンチル、 R2 二 CH3、 R3 =C , R4 二 H、 R5 = 3, 5—ジクロ口一 4一ピリジル、 X 二 0〕 の合成：
(Z) 一 3— ( 3, 5—ジクロ口— 4 一ピリジル） 一 2— 〔 5—メ トキシー 4 一 （シス一 3— （TB S—ォキシ） シクロペンチルォキシ） 一 2—ピリ ジル〕 プ 口ペン二トリル 〔 （ 1 ) 式中、 R 1 =シス一 3― (TB S—ォキシ） ンクロペン チル、 R2 =CH3、 R3 =CN、 R4 =H、 R5 二 3, 5—ジクロロー 4 —ピリジ ノレ、 X = 0〕 5 2 Omg ( i H ^) を THF に溶解し、 1 M テトラブチルァ ンモニゥ厶フルオライ ド— THF溶液 2. を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を'减圧乾固し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗 浄し、 乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーに より精製し、 ベンゼン一へキサン混液より再結晶して、 標記化合物 2 4 Omg (収 率 5 9 %) ' を得た。
融点： 1 3 4— 1 3 5て 'H-NMRCCDC^ s) o ： 1.90-2.24(6H, m), 2.39(1H. d, J=8.0Hz),
3.98(3H, s), 4.38-4.50(1 H, ni), 5.04-5.08(1H, m),
7.26C1H, s), 8.20C1H, s). 8.22(1H, s , 8.61(2H, s).
実施例 63
(Z) - 3 - ( 3, 5—ジク nロー 4一ピリジル） 一 2— 〔 5—メ トキシ一 4 一 （トランス一 3— （TBS—ォキシ） シクロペンチルォキシ） 一 2—ピリ ジ ル〕 プロペン二トリル 〔 （ 1 ) 式中、 R' 二 トランス— 3— （TBS—才キシ） シクロペンチル， R2 二 CH3 、 R3 =CN、 R4 =H、 R5 = 3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル、 X = 0〕 を用い、 以下、 実施例 62と同様の方法により、 下記の 化合物を得た。
(Z) — 3— (3, 5—ジクロロー 4一ピリ ジル） 一 2— 〔 4一 （トランス一 (3—ヒ ドロキン） シクロペンチ儿ォキシ） 一 5—メ トキシー 2—ピリ ジ儿〕 プ 口ペン二ト リル 〔 （ 1 ) 式中、 R1 =トランス一 （ 3—ヒ ドロキシ） シクロペン チル、 R2 =CH3 、 R3 二 CN、 R4 =H、 R5 = 3, 5—ジクロロー 4一ピリ ジ ノレ、 X = 0)
融点： 1 36— 1 37 °C
'H-N RCCDC^ 3) ό ： 1.58C1H. br), 1.70-1.80C1H, m), 1.90 - 2, 00(iH, m).
2.07-2.28C3H. m), 2.35-2.46(lH.m). 3.98 (3H, s).
4.58-4.62(lH,m), 5.04-5.07(1H, m), 7.24(1H, s),
8.17(1H, s), 8.20C1H, s), 8.61(2H, s).
実施例 64
5—シクロペンチルォキシー 6—メ トキシー 3—ピリ ジンァセトニトリル （製 造例 1 6 ) と 3 , 5—ジクロロー 4一ピリジンカルバルデヒ ド （製造例 7 ) を用 し、、 以下、 実施例 1と同様の方法により、 下記の化合物を得 。
( Z ) - 2 - ( 5—シクロペンチルォキシ一 6—メ トキシ— 3—ピリ
3— （3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） プロベン二トリ儿 融点： 1 43 - 144 °C
•H-N RCCDC^ 3 ^ o : l.60-2.05(8H. m), 4.05C3H, s), 4.86(1H, m),
7.25(1H, d, J=2.0Hz), 7.27(1H, s), 8.11(1H. d. J=2.0Hz 8.62 (2H, s).
実施例 65
6一シクロペンチルォキシー 5―メ トキシー 2—ピリジンァセ トニトリ儿 （製 造例 1 7 ) と 3 , 5—ジクロロ ー 4一ピリジン力ルバルデヒ ド （製造例 7 ) を用 い、 以下、 実施例 1と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) — 2— ( 6—シクロペンチルォキシ— 5—メ トキシー 2—ピリ ジル） 一 3 - ( 3 , 5—ジクロ口一 4一ピリジル） プロペン二ト リル
融点： 1 37 - 1 38 °C
'H-NWRCCDC^ 3 δ： 1.61-2.12(8H,m), 3.91(3H, s), 5.50(1H, m .
7.06C1H, d, J=8.0Hz), 7.3K1H, d. J=8.0Hz), 8.07(1H. s), 8.60C2H, s).
実施例 66
5—メ トキシー 4一 〔2— （4ーメチルー 5—チアゾリル） ェチルォキシ〕 ― 2—ピリジンァセトニトリル （製造例 1 8 ) と 4一ホルミル一 2—ピコリン酸メ チルを用い、 以下、 実施例 1と同様の方法により、 下記の化合物を得た。
(Z) 一 2— 〔 5—メ トキシー 4一 （ 2— ( 4ーメチルー 5—チアゾリル） 二 チルォキシ） 一 2—ピリ ジル〕 一 3— （ 2—メ トキシカルボ二ルー 4ー ピ ジル） プロペン二トリノレ 〔 （ 1 ) 式中、 R' = 2 - ( 4 -メチルー 5—チアゾ：： 儿） ェチル、 R2 二 CH3、 R3 二 CN、 R4 二 H、 R5 二 2—メ トキシカ儿ボニ Λ 一 4一ピリジル、 X =〇〕
融点： 1 6 1 - 1 62 °C
'H-NMRCCDC^ 3) 0 ： 2.49C3H, s). 3.37(2H, t, J=6.5Hz), 4.01(3H, s).
4.05(3H,s), 4.32(2H. t, J=6.5Hz), 7.25(1H, s), 8.04C1H. dd, J=1.0, 5.5Hz), 8.20(1H, s), 8.34(1H, s , 8.47C1H, d, J=1.0Hz), 8.63(1H, s), 8.89C1H, d. J-5.5Hz). 上記実施例と同様にして、 以下の化合物を製造することができる。
(Z) — 2— （6—シク πペンチルォキシー 5—メ 卜キシ一 2—ピリジル） 一 3 - (2, 6—ジク σロフヱニル） プロペン二トリノレ
(Ζ) — 2— （6—シクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2—ピリジル） 一 3 一 （3—ピリジル） プロペン二トリル
(Ζ) - 2 - (6—シクロペンチルォキシー 5—メ トキシ一 2—ピリジル） 一 3 - ( 4—ピリジル） プロペン二トリル
(Ζ) — 3— (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— ( 5—メ 卜キシ一 6— フエネチルォキシ一 2—ピリジル） プロペン二トリル
(Ζ) — 3— (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— (5—メ トキシー 6— ( 3—フエニルプロピルォキシ） 一 2—ピリジル） プロペン二トリル
(Ζ) 一 2— (6—ブチルォキシ一 5 -メ トキシー 2—ピリジル） 一 3— (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） プロペン二トリル
(Ζ) —3— （3， 5—ジクロロ一 4一ピリジル） 一2— 〔6— C1一ェチルプ 口ピルォキシ） 一 5—メ トキシー 2—ピリジル〕 プロペン二トリル
(Ζ) — 3— (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔 6— （ 2—イ ンダニ ルォキシ） 一 5—メ トキシ一 2—ピリジル〕 プロペン二トリル
(Ζ) - 3 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 2— 〔5—メ トキシ一 6— (テトラヒ ドロ一 3—フラニルォキシ） 一 2—ピリジル〕 プロペン二トリル (Ζ) — 3— （3， 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔5—メ トキシ一 6— (exo— 2—ノルボニルォキシ） 一2—ピリジル〕 プロペン二ト リル
(Z) 一 3 _ (3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル） 一 2— （ 5—メ トキシ一 6— メ トキシメチルォキシー 2—ピリジル） プロペン二トリル
(Z) 一 3— （3， 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 2— ( 6—ヒ ドロキシ一 5 —メ トキシピリジル） プロペン二ト リル
(Z) 一 3— ( 3, 5—ジク o口一 4—ピリジル） 一 2— 〔6— （ 3—ヒ ドロキ シプロピルォキン） 一 5—メ 卜キシー 2—ピリジル〕 プロペン二卜 リル
(Z; 一 3— （ 6—シク口ペンチルォキシー 5—メ トキシ一 2—ピリジル） 一 2 — ( 3， 5—ジクロ口一 4 —ピリジル） プロペン二トリル
(Z) — 2— ( 6—シクロペンチルォキン一 5—メ トキシー 2—ピリジル） — 3 - ( 3—フルオロー 4—ピリジル） プロペン二トリル
(Z) — 2— 〔6— (2一インダニルォキシ） 一 5—メ トキシー 2—ピリ — 3— （ 2—メ トキシカルボニル一 4一ピリジル） プロペン二トリル
(Z) — 2— (6 - (2—インダニルォキシ） 一 5—メ トキシー 2—ピリ - 3 - ( 4 —ピリジル） プロペン二トリル
4 - 〔 （Z) — 2—シァノー 2— （ 6— （2—インダニルォキシ） 一 5 —メ トキ シ一 2—ピリジ儿） 一 1 ーェテニル〕 ピリジン N—ォキシド
4 - C (Z) 一 2—シァノ一 2— （ 6— （2—インダニルォキシ） 一 5— トキ シ一 2—ピリジル） 一 1 ―ェテニル〕 一 3， 5—ジク α口ピリジン Ν—ォキシ
(Ζ) 一 3— （ 3—カルボキシフヱニル） 一 2— （ 6—シクロペンチルォキシ—
5—メ トキシ— 2—ピリジル） プロペン二トリル
(Ζ) — 3— （ 6—シクロペンチルォキシー 5—メ トキシー 2—ピリジル） — 2 - ( 3—メ トキシカルボ二ルフヱニル） プロペン二トリノレ
CZ) — 3— 〔6— （ 2—ィンダニルォキシ） 一 5—メ トキシ一 2—ピリ ジル〕 一 2— （ 3—メ トキシカルボニルフエニル） プロペン二ト リル
(Ζ) — 3— 〔6— (2—インダニルォキシ） — 5—メ トキシー 2 -ピリジル〕 一 2— ( 4—ピリジル） プロペン二トリル
(Ζ) 一 3— ( 3, 5—ジクロ口一 4 一ピリジル） 一 2— 〔 6— （ 2—ヒ ドロキ シェチルォキシ） 一 5—メ トキシー 2—ピリジル〕 プロペン二トリル (Z) — 3— (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 2— 〔6— （4—ヒ ドロキ シブチルォキシ） 一 5— メ トキシー 2—ピリ ジル〕 プロペン二トリル
( Z ) — 3— (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔 6 - （ 5—ヒ ドロキ シペンチルォキン） 一 5—メ トキシー 2—ピリジル〕 プロペン二トリル
( Z ) — 2— （ 6—シクロプロピルメチルォキシ一 5—メ トキシー 2— ピリ ジル） 一 3— (3， 5—ジクロ口一 4一ピリジル） プロペン二トリル
(Z) 一 3— （3， 5—ジクロロー 4一ピリ 一 2— 〔5—メ トキシー 6—
(2— （2—ピリジル） ェチルォキシ） 一 2 ピリ ジル〕 プロペン二ト リル
(Z) — 3— (3， 5—ジクロ σ— 4—ピリ 一 2— 〔5—メ トキシー 6—
(2— （ 4—メチルー 5—チアブリル） ェチルォキシ） 一 2—ピリ ジル〕 プロべ ンニト リル
(Ζ) 一 3— （3, 5—ジクロロー 4一ピリ ジル） 一 2— 〔5—メ トキシ一 6— ( 2 - ( 2—ピリ ドン一 1一ィル） ェチルォキシ） 一 2—ピリ ジル〕 プロペン二 トリル
(Ζ) - 3 - (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔5—メ トキシー 6— ( 3— （ 3—ピリジル） プロピルォキン） 一 2—ピリ ジル〕'プロペン二トリ ノレ 〔 Ζ) — 3— ( 3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔 5—メ トキシー 6— ( 3— ( 4—ピリ ジル） プロピルォキン） 一 2—ピリ ジル〕 プロペン二ト リル (Ζ) — 3— (3, 5—ジクロロ一 4—ピリジル） 一 2— 〔5—メ トキシー 6— (2— （Ν—モルホリノ） ェチルォキシ） 一 2—ピリ ジル〕 プロペン二トリル (Ζ) 一 2— （ 3—カルボキシフヱニル） — 3— 〔6— （ 2—イ ンダニルォ キン） 一 5—メ トキシ一 2—ピリジル〕 プロペン二ト リ儿
(Ζ) — 3— （ 2—カルボキシ— 4一ピリジル） — 2— 〔6— （2—インダニル ォキシ） 一 5—メ トキシー 2—ピリジル〕 プロペン二ト リル
(Ζ) 一 2— ( 3—力ルポキシフエニル） — 3— ( 6—シクロペンチルォキシー 5ーメ トキシー 2—ピリジル） プロペン二トリル (Z) - 2 - 〔5—メ トキシ一 6— (2 - (4一メチル一 5—チアゾリ几） ェチ ルォキシ） 一 2—ピリジル〕 一 3— ( 2—メ トキシカルボ二ルー 4一ピリジ几:） プ□ペン二卜リル
(Z) 一 3— (3, 5—ジクロ口一 4一ピリジル） 一 2— 〔5—メ トキシー 6— (シス一 3— (TBS—ォキシ） シクロペンチルォキシ） 一 2—ピリジル〕 プロ ペン二トリル
(Z) 一 3— ( 3， 5—ジクロ π— 4一ピリジル） 一 2— 〔 5—メ トキシ一 6— (トランス一 3— （TBS—ォキシ） シクロペンチルォキシ 一 2—ピリ ジル〕 プロペン二ト リノレ
(Z) — 3— （3， 5—ジク口口一 4—ピリジル） 一 2— 〔6— (シス一 （ 3— - ヒ ドロキン） シクロペンチルォキシ） 一 5—メ トキシ一 2—ピリジ儿〕 プロべニ- ニトリル
(Z) — 3— (3, 5—ジクロ口一 4一ピリジル） 一 2— 〔6— ( 卜ラ ンス一 (3—ヒ ドロキシ） シクロペンチルォキシ） — 5—メ トキシー 2—ピリジル〕 プ 口ペン二卜リル
(Z) - 2 - ( 5 -シクロペンチルォキシー 6—メ トキシー 3—ピリジ儿） - 3 一 （2, 6—ジク口口フエニル） プロペン二トリル
(Z) 一 2— (5—シクロペンチルォキシ一 6—メ トキシ一 3—ピリ ジ儿） 一 3 一 （3—ピリジル） プロペン二トリル
(Z) 一 2— （5—シクロペンチルォキシー 6—メ トキシ - 3—ピリジ儿） 一 3 一 （4一ピリジ儿） プロペン二トリル
(Z) — 3— （3， 5—ジクロロ一 4一ピリジル） 一 2— （ 6—メ トキシー 5— フェネチルォキシ一 3—ピリジル） プロペン二ト リル
(Z) 一 3— （3， 5—ジクロロ一 4—ピリ ジル） 一 2— 〔6— メ トキン一 5—
( 3—フエニ儿プロピルォキシ） _ 3—ピリジル〕 プロペン二トリノし
(Z) 一 2— ( 5—ブチルォキシ一 6—メ トキシー 3—ピリジル） 一 3— (3, 5—ジクロ□— 4一ピリジル） プロペン二トリル
(Z) — 3— (3, 5—ジクロロ一 4—ピリジル） 一 2— 〔5— （ 1ーェチルプ
□ピルォキシ） 一 6—メ トキシー 3―ピリ ジル〕 プロペン二卜 リル
(Z) — 3— (3, 5—ジクロロー 4—ピリ ジル） 一 2— (5 - (2—イ ンダニ ルォキシ） 一 6—メ トキシー 3—ピリジル〕 プロペン二トリル
(Z) - 3 - (3， 5—ジクロ口一 4一ピリジル） 一 2— 〔6—メ トキシー 5— (テトラヒ ドロ— 3—フラニルォキシ） 一 3—ピリジル〕 プロペン二トリル (Z) — 3— (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔 6—メ トキシ一 5— (exo— 2—ノルボニルォキシ） 一 3—ピリジル〕 プロペン二ト リ儿
(Z) - 3 - (3, 5—ジクロ口一 4—ピリジル） 一 2— ( 6—メ トキシー 5— メ トキシメチルォキシー 3—ピリジル） プロペン二トリル
(Z) - 3 - (3, 5—ジクロ口一 4—ピリジル） 一 2— (5—ヒ ドロキン一 6 一メ トキシ一 3—ピリジル） プロペン二卜リル
(Z) - 3 - (3， 5—ジクロ口一 4—ピリジル） 一 2— 〔5— (3—ヒ ドロキ シプロピルォキン） 一 6—メ トキシー 3—ピリジル〕 プロペン二ト リル
(Z) 一 3— (5ーシクロペンチルォキシ一 6—メ トキシ— 3―ピリ ジル） 一 2 — (3， 5—ジクロロ一 4一ピリジル） プロペン二ト リル
(Z) - 2 - (5—シクロペンチルォキシー 6—メ トキシ一 3―ピリジ儿） ― 3 一 （ 3—フルォロ一 4一ピリジル） プロペン二卜リル
(Z) — 2— 〔5— （2—インダニルォキシ） 一 6—メ トキシー 3—ピリジル〕 一 3— （ 2—メ トキシカルボニル一 4一ピリジル） プロペン二トリノレ
(Z) — 2— 〔5— ( 2—インダニルォキシ） — 6—メ トキシ一 3—ピリジル〕 - 3 - (4一ピリジル） プロペン二トリル
4— 〔 （Z) — 2—シァノ一 2— ( 5— ( 2—インダニルォキシ） 一 6—メ トキ シ一 3—ピリジル） 一 1ーェテニル〕 ピリジン N—才キシド
4— 〔 (Z) — 2—シァノー 2— ( 5 - ( 2—インダニルォキシ） 一 6— メ トキ シー 3—ピリ ェテニル〕 一 3, 5—ジクロロピリジン N—ォキシ ト'
(Z) - 3 - ( 3—カルボキシフエニル） 一 2— 〔5—シクロペンチルォキシ— 6—メ トキシ - 3—ピリジル〕 プロペン二トリル
(Z) - 3 - ( δ一シクロペンチルォキシ一 6—メ トキシー 3—ピリジル） 一 2 一 （3 -メ 力ルポ二ルフヱニル） プロペンニトリル
(Z) - 3 (5 - (2—インダニルォキシ） 一 6—メ トキシ一 3—ピリジル〕 一 2 - （ 3 トキシカルボ二ルフヱニル） プロペン二トリル
(Z) - 3 〔 5— （ 2—ィンダニルォキン） 一 6—メ トキシー 3—ピリ ジル〕 — 2 - （ 4 ピリジル） プロペン二トリノレ
(Z) 一 3 (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 2— 〔5— （2—ヒ ドロキ
- 6—メ トキシー 3—ピリジル〕 プロペン二ト リノレ
(Z) 一 3 (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔 5— ( 4—ヒ ドロキ
- 6—メ トキシー 3—ピリジル〕 プロペン二卜リル
(Z) - 3 - (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔 5— ( 5—ヒ ドロキ シペンチルォキシ） 一 6—メ トキシー 3—ピリジル〕 プロペンニトリ )1
( Z ) - 2 - ( 5—シクロプロピルメチルォキシ一 6— メ トキシー 3— ピリ ジル） 一 3— ( 3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） プロペン二ト リル
(Z) - 3 - (3， 5—ジクロ 4一ピリジル） 一 2— 〔6—メ トキシー 5— (2 - (2 -ピリジル） ェチルォキン） — 3—ピリ ジル〕 プロペン二トリル (Z) 一 3 (3, 5—ジクロ□一 4—ピリジル） 一 2— 〔 6—メ トキシー 5— (2- (4 -メチルー 5—チアゾリ儿） ェチルォキン） 一 3—ピリ ジル〕 プロべ ンニトリル
(Z) - 3 - (3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル） 一 2— 〔 6—メ トキシー 5— (2 - （2 -ピリ ドン一 1—ィル） ェチルォキシ） 一 3—ピリ ジ儿〕 プコペン二 トリル (Z) — 3— (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 2— 〔6— メ トキシ一 5— ( 3 - ( 3—ピリ ジル） プロピルォキン） — 3—ピリジル〕 プロペン二ト リル (Z) — 3— (3， 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔6—メ トキシー 5— ( 3 - ( 4一ピリジル） プロピルォキシ） — 3—ピリジル〕 プロペン二卜リル (Z) - 3 - (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔6—メ トキシー 5— ( 2一 （N—モルホリノ） ェチルォキシ） 一 3—ピリジル〕 プロペン二ト リル (Z) 一 2— ( 3—カルボキシフヱニル） 一 3— 〔5— （ 2—イ ンダニルォ キシ） 一 6—メ トキシ— 3—ピリジル〕 プロペン二トリル
(Z) — 3— （ 2—カルボキシ一 4一ピリジル） 一 2— 〔5— （2—インダニ儿 ォキン） 一 6—メ トキシ一 3—ピリジル〕 プロペン二卜 リル
(Z) 一 2— （ 3—カルボキジフエニル） 一 3— ( 5—シクロペンチルォキン— 6 -メ トキシ一 3—ピリジル） プロペン二卜 リル
(Z) — 2— 〔 6—メ トキシ一 5— ( 2— (4—メチルー 5—チアゾリル） ェチ ルォキシ） 一 3—ピリジル〕 一 3— （ 2—メ 卜キシカルボ二ルー 4—ピリ ジル.） プロペン二卜リノレ
( Z ) - 3 - ( 3， 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 2— 〔 6—メ 卜キシー 5— (シス一 3— (TBS—ォキシ） シクロペンチルォキシ） 一 3—ピリジル〕 プロ ペン二ト リル
(Z) - 3 - (3, 5—ジクロ π— 4一ピリジル） 一 2— 〔6—メ トキシ一 5— ( トランス一 3— （TBS—ォキシ） シクロペンチルォキン） 一 3— ピリ ジ ル〕 プロペン二トリル
(Z) — 3— (3, 5—ジクロ口一 4—ピリジル） 一 2— (5 - (シス一 （3— ヒ ドロキシ） シクロペンチルォキシ） 一 6—メ トキシ— 3—ピリ ジル〕 プロペン 二トリル
(Z) - 3 - (3, 5—ジクロロ一 4一ピリ ジル） 一 2— 〔5— （ 卜ランス一 (3—ヒ ドロキシ） シクロペンチルォキシ） 一 6— メ トキシー 3—ピリ ジル〕 プ 口ペン二ト リノレ
試験例 1 PDE阻害活性試験
下記に示す種々の PDEアイツザィムをそれぞれヒ ト組織から、 文献に記載さ れている方法により単離精製した。
PDE III ヒ ト血小板
H. Hidaka, et al. , Bioph. Bioc . Acta. (1976), 429^ p485.
P. Grant, et al., Biochemistry, (1984), 23, pl801.
PDE 〖V ヒト組織球性リンパ腫 （U— 9 3 7 )
T. Torp y, et al. , J. Pharm. Exp. Ther. , (1992), 263, pi 195.
M. DiSanto, et al.. BBRC. (1993). 197, pi 126.
PDE V ヒト血小板
H. Hidaka, et al., Bioph. Bioch. Acta, (1976), 429, p485.
P. Grant, et al. , Biochemistry, (1984), 23, p!801.
C. D. Nicholson, et al. , Trends Pharmacol. Sci. , (1991), 12， p!9.
PDE活性は Hidakaら （Bioph. Bioch. Acta. (1976), 429, p485) の 2段階 アツセィ類似法により測定した。 '
すなわち、 〔3H〕 cAMP又は 〔3H〕 c GMFはそれぞれの PDEアイツザ ィムにより、 〔3Η〕 5' 一 AMP又は 〔3Η〕 5' 一 GMPに加水分解される c 次に、 ヌクレオチダーゼの作用により 〔3H〕 アデノシン又は 〔3Η〕 グアノシン に変換される。 そして、 未反応の 〔3H〕 c AMP又は 〔3H〕 c GMPをイオン 交換樹脂との結合により除去し、 溶出した 〔SH〕 アデノ シン量又は 〔3H〕 グァ ノ シン量を液体シンチレーショ ンカウンタ一により測定した。
酵素の希釈溶液は最終濃度として、 5 Om T r 1 s - H C 1 (pH8. 0) 、 5(m\l MgC l 2 及び bovine serum albumin 5 0 g を含有する。 基質濃度は I / であり、 0. 1 ηΜから 1 0 0 Μ の試験化合物を含有する。 3 0てで 2 0分 間インキュベートし、 PDE反応は 2分間煮沸することにより停止される。 ヌク レオチダ—ゼ反応は、 上記反応液に snake venom nucleotidaseを添加し、 3 0 °C で 2 0分間ィンキュベ一卜する。
試験化合物の I C5。値を 0. Ι πΜから 1 0 0 の範囲濃度での濃度-反応曲 線から求めた。
表 1
PDE阻害活性
Figure imgf000078_0001
試験例 2 TNF-α産生抑制試験
ヒ ト単球系細胞 （promonocytic leukemia) である U 9 3 7細胞 1 x i 05 cells/ 4 0 0 u\ を 2 4 -well culture plateへ播種し、 PMAを 5 0 nM含む R PM I 1 6 4 0培養液 （ i 0 % F C S添加） にて 72時間培養し、 monocyte /macrophageへ分化誘導させた （Sarkiz Daniel-issakani, Allem . Spiegel and Berta Strulovici (1989) J. Biol. Chem.264, p20240- 20247参照) 。 次に、 培養上清を除去し、 LPS (Lipopolysaccharide; E. coli, 0111:84) を i Ong 含む R P I 1 6 4 0培養液 （ 1 0 % F C S添加） を添加した。 各化合物 は 1 0 0、 1 0、 1及び 0. i M 濃度になるように L PS処理の 1時間前に添 加した。 更に、 L P S添加の 6時間後に上清中の TN F— 産生量を human TNF-aEL I SAキッ ト （Amersham, code RPN 2 7 5 8 ) にて測定し、 LPS処理 '化合物非添加によって産生される TNF - 量を 1 0 0%とし、 各 化合物の用量毎の ^control を算出した。 更に一次回帰直線より各化合物毎 の丁 NF— 産生抑制活性の I C5。値を算出した。
表 2
TNF— ひ産生抑制
Figure imgf000079_0001
製剤例 1 錠剤
実施例 1の化合物 5 Omg
結晶セルロース 5 Omg
乳糖 5 Omg
ヒ ドロキシプロピルセル口一ス 1 8mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
計 i 7 Omg
常法により、 上記組成の錠剤を製造した。 この錠剤は、 必要に応じ、 糖衣錠、 フィル厶コ一ト錠とすることができる。 製剤例 2 カプセル剤
実施例 1の化合物 5 Omg 軽質無水ケィ酸 25mg 乳糖 1 0 Omg デンプン 5 Omg タルク 25mg 計 250 mg 上記の成分を 1号カプセルに充塡し、 カプセル剤を得た。
製剤例 3 顆粒剤
実施例 1の化合物 5 Omg 乳糖 60 Omg コーンスターチ 20 Omg カルボキシメチルセルロースナトリゥ厶 2 Omg ヒ ドロキシプロピルセルロース 1 3 Omg 計 1 00 Omg 常法により、 上記組成の顆粒剤を製造した <
製剤例 4 散剤
実施例 1の化合物 ¾ Omg 軽質無水ゲイ酸 2 Omg 沈降性炭酸カルシウム 1 Omg 乳糖 25 Omg — 7 Omg 計 4 0 Omg 常法により、 上記組成の散剤を製造した。
製剤例 5 注射剤
実施例 1 9の化合物 5mg 硬化ヒマシ油 85mg
プ一一-ロピレンク"リコール 6 Omg
十
ブドウ糖 5 Omg 注射用蒸留水 適量 計 全量 1 m 常法により、 上記組成の注射剤を製造した。
製剤例 6 静注点滴剤
実施例 1 9の化合物 5 Omg
ブドウ糖 5 g
無水 N'a2HP04 1 Omg
クェン酸 1 4. 5 mg
注射用蒸留水
全量 1 0 0 m
常法により上記組成の静注点滴剤を製造した
産業上の利用可能性
本発明の 2 -置換ビニルピリジン誘導体は強力かつ選択的な P D Ε 【V阻害作 用と、 強力な TNF— 産生抑制作用を有する。 しかるに、 選択的な PDE IV 阻害作用に基づく医薬品は種々の疾患、 例えば、 気管支喘息で総称される即時型、 遅発型喘息、 気道過敏性又は好酸球など炎症性血液細胞の活性化阻害によるァレ ルギ—、 アトピー、 リウマチなどの自己免疫疾患、 大脳の代謝障害に関する鬱病、 脳梗塞、 老人性痴呆、 パーキンソン病に伴う記憶障害の予防及び治療に有用であ る。 また、 TNF— 産生抑制作用に基づく医薬品は種々の疾患、 例えば、 リウ マチ、 骨粗鬆症、 I型及び Π型糖尿病、 癌、 H IV感染、 A IDS、 細菌内毒素 によるショック症などの予防及び治療に有用である。 更に、 本発明化合物は選択 的な PDE [V阻害作用と TNF— 產生抑制作用を合わせ持つことから、 広範 よ炎症性疾患及び自己免疫疾患の予防及び治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 次の一般式 （ 1 )
Figure imgf000083_0001
(式中、 R 1 は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 置換基を有していてもよ ぃヒドロキシアルキル基、 アルコキシアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキ ル基、 アルコキシアルコキシアルキル基、 置換基を有していてもよいアミノアル キル基、 置換基を有していてもよい飽和複素環式基、 置換基を有していてもよい ァラルキル基、 置換基を有していてもよいべンゾンクロアルキル基又は置換基を 有していてもよい複素環を有するアルキル基を示し、 R 2 はアルキル基を示し、 R 3 及び R 4 は相異なって一方が水素原子を示し、 他方か二トリル基、 カルボキ シル基又はアルコキシカルボ二ル基を示し、 R 5 は置換基を有していてもよい単 環もしくは縮環のァリール基又は置換基を有していてもよい単環もしくは縮 環のへテロアリール基を示し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、 Q 1 、 Q 2 及 び Q 3 のいずれか一つは窒素原子を示し、 他の二つは C Hを示す）
で表される置換ビニルピリジン誘導体、 その塩、 その水和物又はその N—ォキシ ト'。
2 . 請求項 1記載の置換ビニルピリジン誘導体、 その塩、 その水和物又はその N 一才キシドを有効成分とする医薬。
3 . ホスホジエステラーゼ IV阻害剤である請求項 2記載の医薬。
4 . 腫瘍壊死因子産生抑制剤である請求項 2記載の医薬。
5 . ホスホジエステラーゼ IV及び/又は腫瘰壊死因子に基づく疾患の予防又は治 療剤である請求項 2記載の医薬。
6 . 請求項 1記載の置換ビニルピリジン誘導体、 その塩、 その水和物又はその N 一才キシドと薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
7 . 請求項 1記載の置換ビニルピリジン誘導体、 その塩、 その水和物又はその N 一ォキシドの医薬としての使用。
8 . 請求項 1記載の置換ビニルピリジン誘導体、 その塩、 その水和物又はその N 一ォキシドの有効量をヒ トをを含む哺乳動物に投与することを特徴とするホスホ ジエステラーゼ iV産生によって生ずる疾患の予防 ·治療方法。
9 . 請求項 1記載の置換ビニルピリジン誘導体、 その塩、 その水和物又はその N 一ォキシドの有効量をヒトを含む哺乳動物に投与することを特徴とする腫瘍壊死 因子產生によって生ずる疾患の予防 ·治療方法。
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