WO1998006386A2 - Bisaryltetracarbonsäurederivate und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Bisaryltetracarbonsäurederivate und diese enthaltende arzneimittel Download PDF

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WO1998006386A2
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Joachim Dickhaut
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Roche Diagnostics Gmbh
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/64—X and Y being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylguanidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Definitions

  • the present invention relates to combinatorial libraries of the general formula I which are present as mixtures, the use of these mixtures in assays to find biologically active compounds, individual compounds of the general formula I, processes for their preparation and medicaments which contain these compounds.
  • the invention relates to mixtures and individual compounds of bisarylcarboxylic acid derivatives of the general formula I,
  • R 2 , R 3 and Rt stand individually and independently of one another for the formulas II, III or IV
  • R5 is hydrogen, benzyl, phenyl or alkyl
  • R ⁇ is hydrogen, an aliphatic radical which can be substituted
  • R 7 and R 8 individually and independently of one another are hydrogen, an aliphatic radical having 1 to 9 carbon atoms, which can be substituted one or more times, an alkoxy, alkylamino, di-alkylamino, alkylmercapto, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, Alkenyl, alkynyl, alkenyloxy, alkenylmercapto, alkynyloxy, alkynyl mercapto, alkylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, formyl, alkylcarbonyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl,
  • Carboxyalkyl, alkyloxycarbonylalkyl, alkenyloxycarbonylalkyl, alkynyloxycarbonylalkyl group, phenyl, which may optionally be substituted one or more times, or a carbocyclic mono-, bi- or tricyclic radical having 7-15 C atoms or a heterocyclic mono-, bi- or tricyclic Ring system can mean
  • Finding use This also includes selective inhibition patterns in isozymes. These libraries are therefore useful tools for drug binding. Based on the lead structures, through derivatization and modification, effect optimization, better bioavailability, changes in solubility etc. are achieved
  • compounds of the general formula I act as urokinase receptor antagonists.
  • the uPA (urokinase-type plasminogen activator) yPA receptor (uPAR) system is involved in a number of invasive biological processes, such as tumor metastasis, inflammation and angiogenesis. Therefore, uPA receptor antagonists are able to treat the tumors - Prevent vasion, metastasis and angiogenesis Drugs containing uPAR antagonists present new therapeutic approaches to a range of highly invasive and metastatic cancers in which uPA and uPAR are at the invasive focus of the
  • Tumors have been detected (e.g. breast, lung, colon and ovarian cancer), (Dano, K, Grondahl-Hansen, J, Eriksen, J., Nielsen, BS, Reimer, J and Pyke, C The receptor for urokinase plasminogen activator: Stromal cell involvement in extracellular proteolysis during cancer invasion, in Proteolysis and Protein Turnover, Barrett, AJ and Bond, J, Eds., Portland Press, London, 1994, 239) In addition to cancer, there are other diseases that mediated by the cell surface activity of uPA, therapeutically accessible by uPAR antagonists.
  • Inhibitors of plasmin produced by receptor-bound uPA therefore have tumor-static, anti-invasive, anti-metastatic, anti-angiogenic, anti-arthritic, anti-inflammatory, anti-retiniopathic and contraceptive properties
  • Compounds of the formula I have a stimulating effect on the bone structure and are therefore suitable for the treatment of bone metabolism disorders. They can be used particularly well in the case of disorders of the bone structure, ie they are for the treatment of osteopenic diseases of the skeletal system such as, B Osteoporosis, including from Osteogenesis imperfecta, but also suitable for supporting bone regeneration and osteoindulation, e.g. in orthopedic and orthodontic indications, for fracture healing, osteosynthesis, pseudoarthrosis and healing of bone implants
  • the combinatorial libraries and individual compounds of the general formula I which are the subject of the invention are described in more detail below.
  • the invention relates to mixtures and individual compounds of bisarylcarboxylic acid derivatives of the general formula I,
  • a bond a straight or branched, saturated or unsaturated aliphatic chain with 1-9 carbon atoms, which can be substituted one or more hydroxyl or -CC 6 alkoxy, an oxirane ring, an oxygen atom, a carbonyl group Sulfur atom, a sulfoxyl group, a sulfonyl group, an unsubstituted or substituted nitrogen atom, a phosphorus atom, a phosphorus oxy group, a phosphonyl group
  • An aliphatic chain X in compounds of the general formula I means a straight-chain or branched alkyl, alkenyl or alkynyl chain with 1-9 carbon atoms, preferably with 1-5 carbon atoms, such as, for example, a methylene, ethylidene, propylidene, isopropylidene, butylidene, Isobutyliden-, Pentylidenkette
  • Suitable unsaturated chains C 2 -C9- alkenylidene and Alkinylidenketten in question are preferably C 2 - Cs-chains, such as ethenylidene, Ethinyliden-, Propenyliden-, Propinyliden-, Isopropenidene, butenylidene, butinylidene, pentenylidene, pentinylidene
  • Ri, R 2 , R 3 and P can be individually and independently of one another by the following structures
  • R 5 is hydrogen, benzyl, phenyl, -C 6 alkyl
  • R ⁇ hydrogen, a straight, branched or cyclic saturated or unsaturated aliphatic radical having 1-9 carbon atoms, which can be substituted one or more times by hydroxy or Ci-C ⁇ -alkoxy, hydroxyl, Ci-Ce-alkoxy-C t -CValkyl-, formyl-, d- C ⁇ -alkylcarbonyl, carboxyl, carboxy-C C 6 alkyl means
  • An aliphatic radical means a straight-chain, branched or cyclic alkyl, alkenyl or alkynyl radical having 1-9, preferably 1-7 carbon atoms, such as, for. B. the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl radical
  • Unsaturated radicals are, for example the Vinyl, allyl, dimethylallyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, ethynyl or propynyl radical.
  • R 7 and R 8 can individually and independently of one another hydrogen, a straight or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having 1 -9 carbon atoms, the one or more independently of one another hydroxy, amino, thio, C 1 -C 6 alkoxy , Ci-C ⁇ -alkylamino-, di-Ci-C ⁇ -alkylamino-, Ci-C ⁇ -alkylmercapto-, Ci-C ⁇ -alkylsulfinyl-, d-C ⁇ -alkylsufonyl-, C 2 -C 6 - alkenyl-, C 2 - C 6 -alkynyl, C 2 -C 6 -alkenyloxy-, C 2 -C 6 -alkenylmercapto-, C -C6-alkynyloxy-, C 2 -C6 -alkynylmercapto-, -C-C ⁇ -
  • Phenyl optionally one or more independently of one another by hydroxy, amino, thio, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, di-Ci-C ⁇ -alkylamino, Ci-C ⁇ - alkylmercapto , Ci-C ö alkylsulfinyl, C ⁇ -C 6 alkylsufonyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C6 alkynyl, C 2 -C6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkenyl mercapto , C 2 -C 6 -alkynyloxy-, C 2 -C 6 -alkynylmercapto-, Ci-C ⁇ -alkylcarbonylamino-, Ci-C ⁇ -alkylaminocarbonyl-, formyl-, Ci-C ⁇ -alkylcarbonyl-, carboxyl-, Ci-C ⁇ - Alkoxycarbonyl, C 1
  • the vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, ethynyl, propargyl, vinyloxy, allyloxy, propargyloxy, allyloxycarbonyl, propargyl are preferred.
  • a carbocyclic ring with 7-15 C atoms can be mono-, bi- or tricyclic and each have 5-7 C atoms per ring.
  • This ring can be aromatic or fully or partially saturated.
  • Preferred are the naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, acenaphtylenyl, norbornyl, adamantyl ring or a C 3 -C 7 cycloalkyl or C5-C 8 cycloalkenyl group.
  • the carbocyclic ring can moreover be 1-3 times be substituted, the substituents independently of one another a straight or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having 1-9 carbon atoms, a hydroxy, amino, thio, C
  • a heterocyclic mono-, bi- or tricyclic ring system means a saturated or unsaturated ring system with 5 to 7 ring members, which contains 1-3 identical or different heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur, such as the pyridine, pyrimidine, Pyridazine, pyrazine, triazm, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, thiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, furazane, furan, thiophene, indole, quinoline, isoquinoline , Coumarone, thionaphtene, benzoxazole, benzthiazole, indazole, benzimidazole, benzt ⁇ atol, chromene, phthalazine, quinazoline, quinoxaline, methylene, dioxybenzene, carbazole, acridine, phenoxazine, phenothiazine
  • the heterocyclic system can moreover be em or multiply substituted, the substituents independently of one another being a straight or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having 1-9 carbon atoms, a hydroxyl, amino, thio, Ci-Cö -Alkoxy-, dd- ⁇ kylamino-, di-dd-alkylamino-, dd-alkylmercapto-, dd-alkylsulfinyl-, dd-alkylsufonyl, dd-alkenyl-, dd-alkynyl-, C 2 -C 6 -alkenyloxy-, C 2 -C6-Alkenylmercapto-, C 2 -C 6 -alkynyloxy-, dd-alkynylmercapto-, Ci-d
  • X is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom which may be substituted by benzyl, phenyl, or Ci-d-alkyl, a methylene group, an ethylene group, a propylene group, an ethenylene-1,2-diyl group, a propenylene - 1,3-diyl group, an ethynylene group, a propinylene-1,3-diyl group, oxirane-2,3-diyl,
  • 1,2-dihydroxyethylidene, l, 2-di--C-C6-alkoxyethylidene means, or
  • Hydrogen hydroxymethyl, formyl, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, sec-butyloxycarbonyl, r / -butyloxycarbonyl,
  • R 7 and R 8 individually and independently of one another
  • R corresponds to the general formulas II, III or IV, where Rs, R ⁇ , R 7 and R 8 have the meaning given above.
  • the activation of the carboxyl group can be carried out, for example, by the carbodiimide method.
  • Y is an activation group
  • mixed anhydrides in particular with alkyl carbonic acid esters such as ethyl or isobutyl esters, or active esters, in particular p-nitrophenyl, 2 4 5 -Trichlor- phenyl-, N-hydroxysuccinimide or 1 -Hydroxybenzot ⁇ azolester come into consideration
  • Y is a methoxy or hydroxyl group
  • the substance can be prepared from 5-iodophosphate acid methyl ester in a Ullmann reaction (Burton, Kenner, J. Chem. Soc. 123, 1923, 1045)
  • alkyl derivatives can be catalytically hydrogenated by known methods, for example on a Lindlar catalyst
  • Compounds of the general formula II in which X is oxirane-2,3-diyl or 1,2-dihydroxyethylidene can be prepared by processes known per se from the corresponding 1,2-ethenylidene compounds by epoxidation (see, for example, Hill, Craig L, Brown, Robert B, J.Amer.Chem.Soc, 108, 1986, 536-538) or dihydroxylation (see e.g.
  • compounds of the general formula V can be prepared from dimethyl 5-iodoisophthalate and the corresponding phenols, thiophenols or anilines by processes known per se (see, for example, Boger, Dale L .; Yohannes, Daniel; Tetrahedron Lett .; 30, 1989; 2053-2056; Ansell, Christopher WG; Lewis, Jack; Raithby, Paul R., J.Chem.Soc.Dalton Trans .; 1982, 2557-2560; Dhareshwar, GP , Chhaya, PN; Hosangadi, BD Indian J. Chem.Sect.B, 19, 1980; 831-835). These, in turn, can be prepared from dimethyl 5-iodoisophthalate by
  • Combinatorial mixtures and individual substances of the general formula I in which R 1, R 2 , R 3 and R individually and independently of one another have the meaning given above can be prepared by first converting, for example, 5-iodoisophthalic acid into the monoester of the general formula VI
  • Z is, for example, iodine or another leaving group which enables conversion to compounds of the formula I in which R 1, R 2 , R and R i can assume the meaning of Y in formula V in addition to the meanings indicated;
  • P represents an ester protecting group, such as, for example, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, .yec-butyl, / er / butyl, phenyl, benzyl, 2-trimethylsilyl-ethyl-l-yl, Fluorenylmethyl ester; and then after a reaction known per se to form carboxamides with one or more amines RiH, where R ( corresponds to the general formulas II, III or IV in which R 5 , R ⁇ , R7 and R «have the meaning given above is implemented.
  • the free carboxylic acid is reacted with one or more amines R 2 H analogously to the previous reaction step, where R 2 corresponds to the general formulas II, III or IV in which R 5 , R 7 and R have implemented the meaning given above.
  • R 2 corresponds to the general formulas II, III or IV in which R 5 , R 7 and R have implemented the meaning given above.
  • the 5-Z-isophthalic acid diamide of the general formula VII thus obtained in which R 1 and R 4 have the meaning given above can then be prepared according to the above-mentioned processes for preparing compounds of the general formula V.
  • physiologically acceptable salts of the general formula I are understood to mean, for example, formates, acetates, caproates, oleates, lactates or salts of carboxylic acids with up to 18 carbon atoms or salts of dicarboxylic acids and tricarboxylic acids such as citrates, malonates and tartrates or alkanesulfonates with up to 10 carbon atoms - Toms or p-toluenesulfonates or salicylates or trifluoroacetates or salts of physiologically acceptable mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid.
  • the compounds of the formula I with a free carboxyl group can also form salts with physiologically acceptable bases.
  • salts are alkali metal.
  • the compounds of the formula I can be solvated, in particular hydrated. The hydration can take place in the course of the preparation or can occur gradually as a result of hygroscopic properties of an initially anhydrous compound of the formula I.
  • Compounds of the formula I can be administered in liquid, solid or in the form of aerosols orally, enterally, parenterally, topically, nasally, pulmonally or rectally in all customary non-toxic pharmaceutically acceptable carrier materials, adjuvants and additives.
  • the compounds of the formula I can also be administered locally to / applied in the bones (possibly under surgical intervention).
  • parenteral includes subcutaneous, intravenous and intramuscular delivery or infusions.
  • Oral forms of application are described, for example, in WA Ritschel, Die Tablette, 1966, Aulendorf, and can include tablets, capsules, coated tablets , Syrups, solutions, suspensions, emulsions, elixirs, etc., which may contain one or more additives from the following groups, such as, for example, flavors, sweeteners, colorings and preservatives.
  • Oral application forms contain the active ingredient together with non-toxic, pharmaceutically acceptable carrier materials which are used for Forth position of tablets, capsules, coated tablets, etc.
  • Suitable such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate, starch, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silica, high molecular weight fatty acids (such as stearic acid), peanut oil, olive oil, Paraffin, miglyol, gelatin, agar-agar, magnesium stearate, beeswax, cetyl alcohol, lecithin, glycerol, animal and vegetable fats, solid high-molecular polymers (such as polyethylene glycols), tablets, capsules, coated tablets, etc.
  • high molecular weight fatty acids such as stearic acid
  • peanut oil olive oil
  • Paraffin miglyol
  • gelatin agar-agar
  • magnesium stearate magnesium stearate
  • beeswax cetyl alcohol
  • lecithin glycerol
  • animal and vegetable fats solid high-molecular polymers (such as polyethylene
  • the injection medium used is preferably sterile injectable aqueous or oily solutions or suspensions which contain the usual additives, such as stabilizers and solvents
  • additives can include water, isotonic saline, 1,3-butanediol, fatty acids (such as
  • Oleic acid mono- and diglycerides, or miglyol can be for rectal use
  • suitable non-irritating additives are used, which are solid at normal temperatures and liquid at rectal temperature, such as.
  • B. cocoa butter and polyethylene glycol For use as an aerosol, the usual pharmaceutical carrier media are used.
  • creams, tinctures, gels, solutions or suspensions etc. with the usual pharmaceutical additives are used
  • Carrier-bound compounds of the formula I can be applied, for example, as gels, pastes or as a coating on implants become
  • Biocompatible and preferably biodegradable materials are used as carriers.
  • the materials themselves preferably additionally induce wound healing or osteogenesis
  • polymeric base gels or films consist, for example, of glycerol, methylcellulose, hyaluronic acid, polyethylene Lenoxides and / or polyoxamers Collagen, gelatin and alginates are also suitable, further polymers are polylactic acid (PLA) and copolymers of lactic acid and glycolic acid (PLPG) (Hollinger et al, J. Bio ed Mater Res 17 71 -82 (1983)) and the bone derivative "Demineralized Bone Matrix" (DBM) (Guterman et al.
  • PLA polylactic acid
  • PLPG copolymers of lactic acid and glycolic acid
  • DBM Demineralized Bone Matrix
  • carriers for the compounds of the formula I are materials which are usually used in the implantation of bone substitutes or other therapeutic active ingredients. Such carriers are also based, for example, on Calcium sulfate, tricalcium phosphate, hydroxyapatite and polyanhydrides In addition to these biodegradable carriers, carriers are also suitable which are not biodegradable but are biocompatible. Such carriers are, for example, sintered hydroxyiapatite, bioglass, aluminates or other ceramic materials (eg calcium aluminate phosphate). These materials are preferably used in combination with the biodegradable materials, such as, in particular, polylactic acid, hydroxyapatite, collagen or tricalcium phosphate
  • a carrier which releases the compounds of the formula I continuously at the site of action. It is particularly preferred to use pellets which soften the compounds of the formula I for several days, preferably up to 100 days, at a daily dose of 1-10 mg / kg per day, release
  • the dosage can depend on various factors, such as the mode of administration, species, age and / or individual condition.
  • the daily dose of active substance to be administered is from 0 01 mg to approximately 100 mg / kg body weight, preferably from 0 1 to 10 mg / kg body weight and can be applied all at once or several times
  • reaction mixture is dissolved in 5 ml 85/5/5/5 Mixture of trifluoroacetic acid and ethanedithiol, dimethyl sulfide and cresol is taken up and stirred overnight.
  • 5 ml of ether and 5 ml of isohexane are added and the mixture is left to stand for 30 minutes in the cold.
  • the precipitated products are centrifuged, the supernatant decanted and 5 more times washed with 10 ml each of an ether / isohexane mixture (1/1).
  • the sample is dried, dissolved in a 1/1 mixture of water / tert-butanol and freeze-dried
  • diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was treated with leucine-f-butyl ester hydrochloride, isoleucine / butyl ester hydrochloride, proline / butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2, 3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyiester, N- ⁇ -t-boc-lysine - / - butyl ester hydrochloride, N-im-trityihistidine - / - butyl ester hydrochloride, ot-butylserine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butylthreonine - / - butyl ester, asparagine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine -
  • diphenylmethane-3,5,3 ⁇ 5'-tetracarboxylic acid was used with glycine / butyl ester hydrochloride, alanine / butyl ester hydrochloride, valine / butyl ester
  • diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was treated with leucm / butyl ester hydrochloride, isoleucine / butyl ester hydrochloride, proline / butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2, 3,6-t ⁇ methylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N- ⁇ -t-boc-lysine - / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, phenyl alanine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butyltyrosin ?
  • diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was treated with leucine - / - butyl ester hydrochloride, isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2, 3,6-t ⁇ methylbenzenesulfonylarginine - ⁇ - butyl ester, N- ⁇ -t-boc-lysine - / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, glutamic acid di - / - butyl ester hydrochloride, aspartic acid di- / -butyl ester hydrochloride and ß-alanine - / - butyl ester hydrochloride reacted This gives 6
  • diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with leucine-butyl ester hydrochloride isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butylserine - / - butyl ester hydrochloride , O - / - butylthreonine - / - butyl ester,
  • diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with leucine - / - butyl ester hydrochloride isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, O- / -Butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride, tryptophan - / - butyl ester hydrochloride, glutamic acid di - / - butyl ester hydrochloride, aspartic acid di - / - butyl ester hydrochloride and ß-AJanin - / - butyl ester hydrochloride. 678 mg (80%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +) 629 -
  • diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was treated with leucine - / - butyl ester hydrochloride, isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2, 3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, Ot-
  • diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was treated with leucine - / - butyl ester hydrochloride, isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2, 3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N- ⁇ -t-Boc-lysine - - butyiester hydrochloride, phenylalanine-r-butyl ester hydrochloride, O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester hydrochloride . 822 mg (92%) of the mixture are obtained as a white powder. Mass spectrum (FAB +)
  • diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was treated with leucine - / - butyl ester hydrochloride, isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2, 3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N- ⁇ -t-Boc-lys ⁇ n - / - butyl ester hydrochloride, N-im-TrityIhistidin - / - butyl ester hydrochloride, Ot-
  • diphenyimethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was treated with leucine - / - butyl ester hydrochloride, isoleucine - / - butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, N G -4-methoxy-2, 3,6-trimethylbenzenesulfonylarginine - / - butyl ester, N- ⁇ -t-boc-lysine - / - butyl ester hydrochloride, N-im-tritylhistidine - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine-t-butyl ester hydrochloride and O - / - butyltyrosine / -butyl ester of hydrochloride converted 834 mg (96%) of the mixture are obtained as a white powder.
  • Mass spectrum (FAB) mass spectrum
  • diphenylmethane-3, 5, 3 ', 5' -tetracarboxylic acid was reacted with isoleucine t-butyl ester hydrochloride, proline - / - butyl ester hydrochloride, phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, and tryptophan - / - butyl ester hydrochloride. 756 mg (85%) of the mixture are obtained as a white powder
  • diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with leucine / butyl ester hydrochloride, isoleucine / butyl ester hydrochloride, proline / butyl ester hydrochloride and tryptophan / butyl ester hydrochloride 380 mg (44%) of the mixture as a white powder
  • diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with leucm / butyl ester hydrochloride, phenylalanine / butyl ester hydrochloride and ot-butyltyrosine / butyl ester. 464 mg (51%) are obtained. of the mixture as a white powder
  • diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid with leucine - / - butyl ester hydrochloride O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride and
  • diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with leucine / butyl ester hydrochloride, phenylalanine / butyl ester hydrochloride and tryptophane / butyl ester hydrochloride. 616 mg (65%) of the mixture are obtained as a white powder.
  • diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride, O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride and tryptophan - / - butyl ester hydrochloride. 584 mg (58%) of the mixture are obtained as a white powder
  • diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with leucine - / - butyl ester hydrochloride and phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride. 392 mg (45%) of the mixture are obtained as a white powder
  • diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with leucine - / - butyl ester hydrochloride and O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride. 632 mg (70%) of the mixture was obtained as white powder
  • diphenylmethane-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid was reacted with phenylalanine - / - butyl ester hydrochloride and O - / - butyltyrosine - / - butyl ester hydrochloride. 632 mg (65%) of the mixture were obtained as a white powder
  • Biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid 5 - [(1-acetyl-3-methylbutyl) amide] 5' - [(1-benzyl-2-oxo-propyl) amide] 3 '- ⁇ [1 - (4-hydroxy-benzyl) -2-oxo-propyl] -amide ⁇ 3- ⁇ [1 - (1 H-indol-3-ylmethyl) -2-oxo-propyl] -amide ⁇
  • Biphenyl-3,5,3 ', 5'-tetracarboxylic acid 3' - [(l-acetyl-2-methyl-butyl) -amide] 3 - [(l-benzyl-2-oxo-propyl) -amide] 5 - ⁇ [1 - (4-hydroxy-benzyl) -2-oxo-propyl] -amide ⁇ 5 '- ⁇ [1 - (1 H-imidazol-4-ylmethyl) -2-oxo-propyl] -amide ⁇
  • Blocking solution 2% skimmed milk powder (MERCK) in the wash buffer Incubation buffer 0 5% skimmed milk powder in PBS uPA solution 10 ng / well detection solutions (per microtiter plate)
  • the detection solution must be constantly stirred
  • Each well is incubated with 10 ng uPAR for one hour at room temperature (RT) and then washed once. Then each well is incubated at 37 ° C for half an hour with 200 ⁇ l / well blocking solution. After washing three times, test or control substance is added (50 ⁇ l / well incubated for 15 min at RT). A further 50 ⁇ l of uPA solution (10 ng in the incubation buffer) are added. After one hour at RT, it is washed three times.
  • the detection procedure is as follows:
  • the detection is carried out at 405 nm (reference 490 nm) with a Dynatech MR 7000 ELISA reader.
  • % Inhibition 100-100 * (extinction (test) - (extinction (neg. Contr.) / (Extinction (pos. Contr.) - extinction (neg. Contr.))

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind kombinatorische Bibliotheken der allgemeinen Formel (I), die als Mischungen vorliegen, der Gebrauch dieser Mischungen in Assays, um biologisch aktive Verbindungen zu finden, Einzelverbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei X, R1, R2, R3 und R4 in der Beschreibung angegeben sind, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.

Description

Bisaryltetracarbonsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind kombinatorische Bibliotheken der allgemeinen Formel I, die als Mischungen vorliegen, der Gebrauch dieser Mischungen in Assays um biologisch aktive Verbindungen zu finden, Einzelverbindungen der allgemeinen Formel I, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die Erfindung betrifft Mischungen und Einzelverbindungen von Bisarylcarbonsäurederi- vaten der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000003_0001
wobei X
eine Bindung, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette, die ein oder mehrfach substituiert sein kann, ein Oxiranring, ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe, ein Schwefelatom, eine Sulfoxyl- gruppe, eine Sulfonylgruppe, ein unsubstituiertes oder substituiertes Stickstoffatom, ein Phosphoratom, eine Phosphoroxygruppe, eine Phosphonylgruppe sein kann, Ri. R2, R3 und R-t stehen einzeln und unabhängig voneinander für die Formeln II, III oder IV
Figure imgf000004_0001
wobei R5 Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder Alkyl bedeutet,
Rή Wasserstoff, einen aliphatischen Rest, der substituiert sein kann,
Hydroxyl-, Alkoxy-alkyl-, Formyl-, Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Carboxy- alkyl bedeutet und
R7 und R8 einzeln und unabhängig voneinander Wasserstoff, ein aliphatischer Rest mit 1 -9 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrfach, substituiert sein kann, eine Alkoxy-, Alkylamino-, Di-Alkylamino-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkenyloxy-, Alkenylmercapto-, AJkinyloxy-, Alkinylmercapto-, Alkylcarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Alkinyloxycarbonyl-,
Carboxyalkyl-, Alkyloxycarbonylalkyl-, Alkenyloxycarbonylalkyl-, Alkinyloxycarbonylalkylgruppe, Phenyl, das gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein kann, oder einen carbocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Rest mit 7-15 C- Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem darstellen kann, bedeuten,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch vertraglichen Salze oder Ester und Substanzen, die in vivo zu Verbindungen der Formel I hydrolysiert oder metabolisiert werden Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Bibliotheken ( als Mischungen oder Sammlung von Einzelsubstanzen) zur Auffindung neuer Leitstrukturen in den verschiedensten biologischen Assays und zur Entwicklung von Struktur- Aktivitatsbeziehungen in großen Familien strukturell verwandter Verbindungen
Verwendung finden Dazu gehören auch selektive Inhibitionsmuster bei Isozymen Diese Bibliotheken sind daher nutzliche Hilfsmittel zur Wirkstoffindung. Ausgehend von den Leitstrukturen werden durch Derivatisierung und Abwandlung Wirkoptimierung, bessere Bioverfugbarkeiten, Loslichkeitsveranderungen etc erreicht
Einzelsubstanzen der allgemeinen Formel I sind in der Literatur nicht bekannt und besitzen überraschenderweise wertvolle pharmakologische Eigenschaften
So wirken Verbindungen der allgemeinen Formel I als Urokinase Rezeptor Antagonisten Das uPA (Urokinase-Typ PlasminogenaktivatorYuPA Rezeptor (uPAR) System ist an einer Reihe invasiver biologischer Prozesse, wie Tumor-Metastasierung, Entzündung und Angiogenesis beteiligt Daher sind uPA Rezeptor Antagonisten in der Lage die Tumoπn- vasion, Metastase und Angiogenese zu verhindern. Medikamente, die uPAR Antagonisten enthalten stellen neue therapeutische Konzepte für eine Reihe hochinvasiver und metastasierender Krebsarten, bei denen uPA und uPAR am der invasiven Fokus des
Tumors nachgewiesen wurden, dar (z. B Brust-, Lungen-, Colon-, und Eierstockkrebs), (Dano, K , Grondahl-Hansen, J , Eriksen, J., Nielsen, B S , Reimer, J und Pyke, C The receptor for urokinase plasminogen aktivator: Stromal cell involvement in extracellular proteolysis during cancer invasion, in Proteolysis and Protein Turnover, Barrett, A J and Bond, J , Eds., Portland Press, London, 1994, 239) Außer Krebs werden auch andere Krankheiten, die durch die Zelloberflachenaktivitat von uPA vermittelt werden, durch uPAR Antagonisten therapeutisch zuganglich Inhibitoren von durch rezeptorgebundenes uPA erzeugtem Plasmin haben daher tumorstatische, anti-invasive, anti-metastatische, anti-angiogene, anti-arthritische, entzündungshemmende, anti- retiniopathische und kontrazeptive Eigenschaften Verbindungen der Formel I wirken stimulierend auf den Knochenaufbau und sind somit zur Behandlung von Knochenstoffwechselstorungen geeignet Sie lassen sich vor allem bei Störungen des Knochenaufbaus gut einsetzen, d.h sie sind zur Behandlung von osteopenischen Erkrankungen des Skelettsystems wie z. B Osteoporose, u a von Osteogenesis imperfecta, aber auch zur Unterstützung der Knochenregeneration und Osteoindul tion wie z B in orthopädischen und kieferheilkundlichen Indikationen, bei Frakturheilung, Osteosynthesen, Pseudoarthrosen und Einheilung von Knochenimplantaten geeignet
Aufgrund dieser Eigenschaften finden sie aber auch Verwendung in der Prophylaxe der Osteoporose Durch ihre Beeinflussung des Knochenstoffwechsels bilden sie weiterhin eine Grundlage für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Osteoarthritis und der degenerativen Arthrose
Sie bewirken die Normalisierung erhöhter Glucosespiegel ohne begleitendes Hypogly- kamierisiko und eignen sich daher zur Therapie des Diabetes mellitus
Die kombinatorischen Bibliotheken und Einzelverbindungen der allgemeinen Formel I, die Gegenstand der Erfindung sind, sind im folgenden naher beschrieben Die Erfindung betrifft Mischungen und Einzelverbindungen von Bisarylcarbonsaurederivaten der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000006_0001
wobei X
eine Bindung, eine gerade oder verzweigte, gesattigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 1-9 Kohlenstoffatomen, die ein oder mehrfach Hydroxy- oder Cι-C6-Alkoxy- substituiert sein kann, ein Oxiranring, ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe, ein Schwefelatom, eine Sulfoxylgruppe, eine Sulfonylgruppe, ein unsubstituiertes oder substituiertes Stickstoffatom, ein Phosphoratom, eine Phosphoroxygruppe, eine Phos- phonylgruppe sein kann
Eine aliphatische Kette X in Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkette mit 1-9 Kohlenstoffa- tomen, bevorzugt mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie z B eine Methylen-, Ethyliden-, Propyliden-, Isopropyliden-, Butyliden-, Isobutyliden-, Pentylidenkette Als ungesättigte Ketten kommen C2-C9- Alkenyliden- und Alkinylidenketten in Frage Bevorzugt sind C2- Cs-Ketten, wie z B. Ethenyliden-, Ethinyliden-, Propenyliden-, Propinyliden-, Isopro- penyliden-, Butenyliden-, Butinyliden-, Pentenyliden-, Pentinyliden
Ri, R2, R3 und P können einzeln und unabhängig voneinander durch folgende Strukturen
Figure imgf000007_0001
symbolisiert werden,
wobei R5 Wasserstoff, Benzyi, Phenyl, Cι-C6 Alkyl,
RÖ Wasserstoff, ein gerader, verzweigter oder cyclischer gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrfach Hydroxy- oder Ci- Cβ-Alkoxy-, substituiert sein kann, Hydroxyl-, Ci-Ce-Alkoxy-Ct-CValkyl-, Formyl-, d- Cβ-Alkylcarbonyl, Carboxyl-, Carboxy-C C6-alkyl bedeutet
Ein aliphatischer Rest bedeutet einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1-9, vorzugsweise 1-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyi-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexylrest Ungesättigte Reste sind z B. der Vinyl-, Allyl-, Dimethylallyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Pentenyl-, Ethinyl- oder Propinyl- rest.
Ci-Cö-Alkylreste in Ci-Cβ-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy-, Cj-Cβ-Alkylamino-, Di-Cι-CD-Alkyla- mino-, C]-C6-Alkylmercapto-, Ci-Ce-Alkylsulfinyl-, Cι-C6-Alkylsufonyl-, Cι-C6- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl-, CI-CÖ- Alkoxycarbonyl, Carboxy- Ci-Cβ-alkyl-, Cι-C6-Alkyloxycarbonyl-Cι-C6-alkyl-, C2-C6- Alkenyloxycarbonyl- CpCö-alkyl-, C2-C6-Alkinyloxycarbonyl- Cj-Cβ-alkyl-, bedeuten geradkettige, verzweigte oder cyclische Reste. Bevorzugt sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec- oder /er/-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclopropyl-,
Cyclobutyl-, Cyclohexyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, 5ec-Butyl-, /er/-Butyloxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propyloxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, Carboxymethyl-, Carboxyethyl-, Carboxypropyl-, Methoxycarbonylethyl-, Ethoxycarbonylethyl-, Methoxycarbonylpropyl-, Ethoxycar- bonylpropyl-, Carboxymethoxy-, Carboxyethoxy-, Carboxypropyloxy-, Methoxycar- bonylmethoxy-, Ethoxycarbonylethoxy-, Propoxycarbonylmethoxy-, Methoxycarbonyle- thoxy-, Ethoxycarbonylethoxy-, Aminomethyl-, Aminoethyl-, A inopropyl-, Methylmer- capto-, Ethylmercapto-, Propylmercaptogruppe.
R7 und R8 können einzeln und unabhängig voneinander Wasserstoff, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1 -9 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrfach unabhängig voneinander Hydroxy-, Amino-, Thio-, Cι-C6- Alkoxy-, Ci-Cβ-Alkylamino-, Di-Ci-Cβ-Alkylamino-, Ci-Cβ-Alkylmercapto-, Ci-Cβ- Alkylsulfinyl-, d-Cβ-Alkylsufonyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C2-C6-Alkenyloxy-, C2-C6-Alkenylmercapto-, C -C6-Alkinyloxy-, C2-C6-Alkinylmercapto-, Cι-Cβ-
Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, Ci-Ce- Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl-, Cι-C6-Alkenyioxycarbonyl-, C.-Cβ-Alkinyloxy- carbonyl-, Carboxy- Ci-Cδ-alkyl-, Ci-Cβ-Alkyloxycarbonyl-Ci-Cö-alkyl-, C.-Cβ-Alkenyl- oxycarbonyl- Cι-C6-alkyl-, C2-C6-Alkinyloxycarbonyl- CpCβ-alkyl-, Benzyloxy-, Phenylmercapto-, Phenyloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl-, Azido-, Formylamino-, oder Phenyl- substituiert sein kann, eine Cι-C6-Alkoxy-. Ci-Cβ-Alkylamino-, Di-Ci-Cβ-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylmercapto-, C,-C6-Alkylsulfinyl-, Cι-C6-Alkylsufonyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C2-C6- Alkenyloxy-, C2-C6-Alkenylmercapto-, C2-C6-Alkinyloxy-, C2-C6-Alkinylmercapto-, C C6-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, Cι-C6- Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl-, Ci-Cδ-Alkenyloxycarbonyl-, Ci-Cö-Alkinyloxy- carbonyl-, Carboxy- Ci-Cβ-alkyl-, Cι-C6-Alkyloxycarbonyl-Cι-C6-alkyl-, C -C6-Alkenyl- oxycarbonyl- Ci-Cβ-alkyl-, C2-C6-Alkinyloxycarbonyl- Cι-C6-alkylgruppe,
Phenyl, das gegebenenfalls ein oder mehrfach unabhängig voneinander durch Hydroxy-, Amino-, Thio-, Cι-C6-Alkoxy-, Cι-C6-Alkylamino-, Di-Ci-Cβ-Alkylamino-, Ci-Cβ- Alkylmercapto-, Ci-Cö-Alkylsulfinyl-, Cι-C6-Alkylsufonyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6- Alkinyl-, C2-C6-Alkenyloxy-, C2-C6-Alkenylmercapto-, C2-C6-Alkinyloxy-, C2-C6- Alkinylmercapto-, Ci-Cβ-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, Ci- Cβ-Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl-, Cι-C6-Alkenyloxycarbonyl-, Cr C6-Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy- Ci-Cβ-alkyl-, Cι-C6-Alkyloxycarbonyl-Cι-C6-alkyl-, C2-C6-Alkenyloxycarbonyl- Ci-Cβ-alkyl-, C2-C6-Alkinyloxycarbonyl- Cι-C6-alkyl-, Benzyloxy-, Phenylmercapto-, Phenyloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl-, Azido-, Formylamino-, Carboxy- oder Phenyl- substituiert sein kann,
einen carbocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Rest mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem darstellen kann, wobei die ungesättigten bzw. aromatischen Carbo- und Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können, bedeuten
C2-C6- Alkenyl- und C2-C6- Alkinylreste in C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkeny- loxy, C -C6-Alkenylmercapto, C2-C6-Alkinyloxy, C2-C6-Alkinylmercapto-, C2-Cö- Alkenyloxycarbonyl-, C2-C6-Alkinyloxycarbonyl, C2-C6-Alkenyloxycarbonyl- Ci-Cβ- alkyl-, C2-C6-Alkinyloxycarbonyl- Ci-Cβ-alkyl-, bedeuten geradkettige, verzweigte oder cyclische Reste. Bevorzugt sind die Vinyl-, Propenyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Ethinyl-, Propargyl-, Vinyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Allyloxycarbonyl-, Propargyl- oxycarbonyl-, Allyloxycarbonylmethyl-, Allyloxycarbonylethyl-, Allyloxycarbonylpropyl-, Propargyloxycarbonylmethyl-, Propargyloxycarbonylethyl- und die Propargyloxycarbonylpropylgruppe
Ein carbocyclischer Ring mit 7-15 C- Atomen kann mono-, bi- oder tricyclisch sein und pro Ring jeweils 5-7 C-Atome aufweisen Dieser Ring kann aromatisch oder ganz oder teilweise gesattigt sein. Bevorzugt sind der Naphtyl-, Anthracenyl-, Phenanthrenyl-, Fluorenyl-, Indenyl-, Acenaphtylenyl-, Norbornyl-, Adamantylring oder eine C3-C7- Cycloalkyl oder C5-C8-Cycloalkenylgruppe Der carbocyclische Ring kann daruberhinaus 1-3 fach substituiert sein, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Amino-, Thio-, C|-C6-Alkoxy-, Ci-Cδ-Alkylamino-, Di-Ci-Cβ- Alkylamino-, Ci-Cή-Alkylmercapto-, Ci-Cβ-Alkylsulfinyl-, Cj-Cβ-Alkylsufonyl-, C2-Cβ- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C2-C6-Alkenyloxy-, C2-C6-Alkenylmercapto-, C2-C6-Alkiny- loxy-, C2-C6-Alkinylmercapto-, Cι-C6-Alkylcarbonylamino-, C.-Cδ-Alkylaminocarbonyl-, Carbonyl-, d-d- Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Ci-d-Alkoxycarbonyl-, d-d-Alkeny- loxycarbonyl-, d-d-Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy- Ci-d-alkyl-, d-d-Alkyloxy- carbonyl-Cι-C6-alkyl-, C2-C6-Alkenyloxycarbonyl- Cι-C6-alkyl-, d-d-Alkinyloxy- carbonyl- C]-C6-alkyl-, Benzyloxy-, Phenylmercapto-, Phenyloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl-, Azido-, Formylamino-, oder Phenyl- sein können
Unter einem heterocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Ringsystem versteht man ein gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem mit 5 bis 7 Ringgliedern, welches 1-3 gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalt, wie z B das Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin-, Triazm-, Pyrrol-, Pyrazol-, Imidazol-, Triazol-, Thiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxadiazol-, Furazan-, Furan-, Thiophen-, Indol-, Chinolin-, Isochinolin-, Cumaron-, Thionaphten-, Benzoxazol-, Benzthiazol-, Indazol-, Benzimidazol-, Benztπatol-, Chromen-, Phtalazin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Methylen- dioxybenzol-, Carbazol-, Acridin-, Phenoxazin-, Phenothiazin-, Phenazin-, oder
Purinsystem, wobei die ungesättigten bzw aromatischen Carbo- und Hetercyclen partiell oder vollständig hydπert sein können Das heterocyclische System kann daruberhinaus em oder mehrfach substituiert sein, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Amino-, Thio-, Ci-Cö-Alkoxy-, d-d-^kylamino-, Di-d-d-Alkylamino-, d-d-Alkylmercapto-, d-d-Alkylsulfinyl-, d-d-Alkylsufonyl, d-d-Alkenyl-, d-d-Alkinyl-, C2-C6-Alkenyloxy-, C2-C6-Alkenylmercapto-, C2-C6- Alkinyloxy-, d-d-Alkinylmercapto-, Ci-d-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylamino- carbonyl-, Carbonyl-, d-d- Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Cι-C6-Alkoxycarbonyl-, d-d- Alkenyloxycarbonyl-, Ci-d-Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy- Ci-d-alkyl-, Ci-d-Alkyloxy- carbonyl-Cι-C6-alkyl-, C2-C6-Alkenyloxycarbonyl- Ci-Cö-alkyl-, d-d-AJkinyloxy- carbonyl- d-d-alkyl-, Benzyloxy-, Phenylmercapto-, Phenyloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Tπfluormethyl-, Azido-, Formylamino-, oder Phenyl- sein können Bevorzugt sind Pyrrolidin, Pφeπdin, Piperazin, Morpholin, Hexahydroazepin, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiophen, 4,5-Dihydroιmιdazol, Pyrrol, Imidazol, Pyrazin, Pyπmidin, Pyπdazin, lH-Azepm, 3H-Azepιn, 1 ,2-Dιazepm, 1 ,4-Dιazepιn, Furan,
Thiophen, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Pyrazol, Pyrollidmon, Imidazo dinon, Pipeπdinon, Indol, Puπn, Chmohn und Isochino n
Besonders bevorzugt sind Mischungen und Einzelverbindungen von Bisarylcarbonsaure- deπvaten der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000011_0001
m denen X eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom, das Benzyl, Phenyl, oder Ci-d- Alkyl substituiert sein kann, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Ethenylen-l,2-diylgruppe, eine Propenylen- 1,3-diylgruppe, eine Ethinylengruppe, eine Propinylen-l,3-diylgruppe, Oxiran-2,3-diyl,
1,2-Dihydroxyethyliden, l,2-Di-Cι-C6-alkoxyethyliden bedeutet, oder
Rι, R , R und t einzeln und unabhängig voneinander die Formel
Figure imgf000012_0001
d ) , / (HD , (I ) haben können,
wobei R:
Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, d-d Mkyl,
Wasserstoff, Hydroxymethyl, Formyl, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, sec-Butyloxycarbonyl, r/-Butyloxycarbonyl,
R7 und R8 einzeln und unabhängig voneinander
die Reste am α-Kohlenstoffatom von Alanin, Asparagin, Asparaginsaure, Arginin, Cystein, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, Sarcosin, Chloro- Alanin, 2-Aminoisobuttersaure, 3-Aminoisobuttersaure, tert -Leucin, Norvalin, 2-Amino- 4-pentensaure, 2,3-Diaminopropionsaure, Norieucin, 2-Aminocaprylsaure, ß-Alanin, 3- Aminobuttersaure, 4-Aminobuttersaure, 5-Aminovaleriansaure, 7-Aminoheptansaure, 8- Aminocapryl saure, 10-Amιnodecansaure, 12-Aminododecansaure, O-(Carboxymethyl)- hydroxylamin, Homoserin, Canavinsulfat, Allothreonin, 4-Amino-3-hydroxy-buttersaure, 3-Hydroxy-norvalin, Statin, 4- Hydroxy-lysin, 5-Hydroxy-lysin, 1-Amino-l-Cyclopro- pancarbonsaure, 1 -Amino- 1 -Cyclopentancarbonsaure, 1 - Amino- 1 -Cyclohexancarbon- saure, 5- Amino- 1, 3 -cyclohexadien-1 -carbonsäure, 2-Amino-norbornan-2-carbonsaure, 2-Azetidincarbonsäure, m-4-Hydroxy-prolin, /ra«5-4-Hydroxy-prolin, 3,4-Dehydo- prolin, Pipecolinsäure, Mimosin, 2,4-Diaminobuttersaure, Omithin, 2-Methylornithin, N- ε-Methyl-lysin, N-Methyl-Asparaginsäure, 2-Methyl-glutaminsäure, 2-Amino- adipinsaure, 3-Amino-adipinsäure, Penicillamin, Homocystein, S-Methyl-cystein, Ethionin, S-Carboxymethyl-cystein, Phenylglycin, N-Phenylglycin, N-(4-Hydroxy- phenyl)glycin, Indolin-2-carbonsäure, 2-Methyl-phenylalanin, ß-Methyl-phenylalanin, Homophenylalanin, 2-Fluorophenylglycin, 2-Fluorophenylalanin, 3-Fluorophenylalanin, 4-FluorophenylaIanin, 4-Chlorophenylalanin, 4-Bromophenylalanin, 4-Iodophenylalanin, 3,5-Diiodo-thyronin, 3,3',5-Triiodo-thyronin, Thyronin, Thyroxin, 4-Hydroxyphenyigly- cin, Tyrosin, O-Methyl-tyrosin, 3-Fluorotyrosin, 3-Iodo-tyrosin, 3-Nitrotyrosin, 3,5- Diiodotyrosin, 3-(3,4-Dihydoxyphenyl)-alanin, 3-(3,4-Dihydoxyphenyl)-2-methyl-alanin, 2,4,5-Trihydroxyphenyl-alanin, 3-Amino-tyrosin, 4-Amino-phenylalanin, 4-Nitro- phenylalanin, 3,5-Dinitro-tyrosin, α-Methyl-tyrosin, 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methyl- alanin, 3-Phenylserin, (3,4-Dihydroxyphenyl)-serin bedeuten, unter der Bedingung, daß falls R5 weder Phenyl noch Benzyl bedeutet
Figure imgf000013_0001
in Formel II zusammen kein geradkettiges oder verzweigtes d-C6-Alkyl bilden, ganz besonders bevorzugt die Reste am α-Kohlenstoffatom von Alanin, Asparagin, Asparaginsaure, Arginin, Cysteine, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin bedeuten
Desweiteren sind folgende Bibliotheken ganz besonders bevorzugt, wobei in Formel I X eine CH2-Gruppe bedeutet und Ri, R2, R und t unabhängig voneinander folgende Aminosäuren bedeuten
a) Leu, Ile, Pro, Tyr b) Leu, Phe, Tyr c) Ile, Tyr, Phe d) Leu, Tyr, Trp e) Phe, Tyr, Trp oder f) Tyr- Trp.
Die Einzelverbindungen aus diesen Bibliotheken sind ebenfalls besonders bevorzugt, ebenso wie
2-{3-{3,5-Bis-[2-(lH-indol-3-yI)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-[2-(lH-indol-3-yl)-l- carboxy-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-(lH-indol-3-yl)-propionsäure und
Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure- tetrakis-{ [l-( lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propyI]-amide}
Kombinatorische Mischungen und Einzelverbindungen der allgemeinen Formel I in denen Ri, R2, R3 und t dieselbe Bedeutung haben werden hergestellt nach an sich bekannten Verfahren zur Bildung von Carbonsäureamiden aus Verbindungen der allgemeinen Formel V in denen X die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine Hydroxy- oder eine Aktivierungsgruppe sein kann
Figure imgf000014_0001
und Aminen RiH, in denen R| der allgemeinen Formeln II , III oder IV entspricht, wobei Rs, Rό, R7 und R8 die oben angebene Bedeutung haben.
Figure imgf000014_0002
Wenn Y Hydroxy bedeutet, kann die Aktivierung der Carboxylgruppe z B nach dem Carbodiimidverfahren durchgeführt werden Falls Y eine Aktivierungsgruppe bedeutet, können hierfür gemischte Anhydride, insbesondere mit Kohlensaurealkylestern wie Ethyl- oder Isobutylestern, oder aktive Ester, insbesondere p-Nitrophenyl-, 2 4 5-Trichlor- phenyl-, N-Hydroxysuccinimid oder 1 -Hydroxybenzotπazolester in Betracht kommen
Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, oder sind in der Literatur bekannt
Bedeutet X eine Einfachbmdung, Y eine Methoxy oder Hydroxygruppe, so kann die Substanz aus 5-Iodιsophtalsauredιmethylester in einer Ullmann Reaktion hergestellt werden (Burton, Kenner, J.Chem.Soc. 123, 1923, 1045)
Bedeutet X eine Methylengruppe und Y eine Methoxy oder Hydroxygruppe, so ist die Synthese der Substanz beispielsweise beschrieben in US Pat Nr 3,257,452
Bedeutet X eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylkette und Y eine Methoxy oder Hydroxygruppe, so sind die Verbindungen mit der allgemeinen Formel V durch Heck oder Suzuki Kupplung entsprechender Alkenyl-, bzw Alkinylverbindungen mit 5-Iodιsophtalsauredιmethylester zuganglich (siehe z B Clark, Robin D , Miller,
Aaron B , Berger, Jacob, Repke, David B , Weinhardt, Klaus K , et al, J.Med Chem. , 36, 1993, 2645-2657) Die entsprechenden Alkyldeπvate können durch katalytische Hydπerung nach bekannten Methoden z B am Katalysator nach Lindlar dargestellt werden Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen X Oxiran-2,3-diyl oder 1,2- Dihydroxyethyliden bedeutet können nach an sich bekannten Verfahren aus den entsprechenden 1,2-Ethenyliden- Verbindungen durch Epoxidierung (siehe z B Hill, Craig L , Brown, Robert B , J.Amer.Chem.Soc, 108, 1986, 536-538) bzw Dihydroxylierung (siehe z B Sharpless, K Barry, Amberg, Willi, Beller, Matthias, Chen, Hou, Härtung, Jens, J.Org.Chem. 1991, 4585-4588) dargestellt werden Bedeutet X ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein sekundäres oder tertiäres Stickstoffatom, so können Verbindungen der allgemeinen Formel V nach an sich bekannten Verfahren aus 5-Iodisophtalsäuredimethylester und den entsprechenden Phenolen, Thiophenolen oder Anilinen dargestellt werden(siehe z.B. Boger, Dale L.; Yohannes, Daniel; Tetrahedron Lett.; 30, 1989; 2053-2056; Ansell, Christopher W. G.; Lewis, Jack; Raithby, Paul R., J.Chem.Soc.Dalton Trans.; 1982, 2557-2560; Dhareshwar, G. P., Chhaya, P. N.; Hosangadi, B. D. Indian J.Chem.Sect.B, 19, 1980; 831-835). Diese wiederum können nach bekannten Verfahren aus 5-Iodisophtalsäuredimethylester hergestellt werden oder sind kauflich
Kombinatorische Mischungen und Einzelsubstanzen der allgemeinen Formel I in denen Ri, R2, R3 und R einzeln und unabhängig voneinander die oben angegebene Bedeutung haben, können hergestellt werden, indem zunächst z.B. 5-Iodisophtalsäure in den Monoester der allgemeinen Formel VI überfuhrt wird
Figure imgf000016_0001
wobei Z z.B. Iod oder eine andere Austrittsgruppe bedeutet, die die Umsetzung zu Verbindungen der Formel I ermöglicht, in denen Ri, R2, R und R-i neben den angegebenen Bedeutungen auch die Bedeutung von Y in Formel V annehmen kann; P steht für eine Esterschutzgruppe, wie z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-, .yec-Butyl-, /er/-Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, 2-Trimethylsilyl-ethyl-l-yl-, Fluorenylmethyle- ster; und dann nach einer an sich bekannten Reaktion zur Bildung von Carbon- saureamiden mit einem oder mehreren Aminen RiH, wobei R( der allgemeinen Formeln II , III oder IV entspricht, in denen R5, RÖ, R7 und R« die oben angebene Bedeutung haben umgesetzt wird.
Figure imgf000017_0001
Nach Abspaltung der Schutzgruppe P mittels bekannter Verfahren, wird die freie Carbonsaure analog dem vorigen Reaktionsschritt mit einem oder mehreren Aminen R2H, wobei R2 der allgemeinen Formeln II , III oder IV entspricht, in denen R5, , R7 und R« die oben angebene Bedeutung haben umgesetzt Das so erhaltene 5-Z- Isophtalsaurediamid der allgemeinen Formel VII in dem Ri und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, kann dann entsprechend den oben angegebenen Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000017_0002
zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden
Unter den physiologisch vertraglichen Salzen der allgemeinen Formel I versteht man beispielsweise Formiate, Acetate, Caproate, Oleate, Lactate oder Salze von Carbonsauren mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder Salze von Dicarbonsauren und Tricarbonsau- ren wie Citrate, Malonate und Tartrate oderAlkansulfonate mit bis zu 10 Kohlenstoffa- tomen oder p-Toluolsulfonate oder Salicylate oder Trifluoracetate oder Salze von physiologisch vertraglichen Mineralsauren wie Salzsaure, Bromwasserstoffsaure, Iodwasserstoffsaure, Schwefelsäure, Phosphorsaure Die Verbindungen der Formel I mit freier Carboxy lgruppe können auch Salze mit physiologisch vertraglichen Basen bilden Beispiele solcher Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylam- moniumsalze, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Tetramethylammoniumsalz Die Verbindungen der Formel I können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein Die Hydratisierung kann im Zuge der Herstellung erfolgen oder allmählich als Folge hygroskopischer Eigenschaften einer zunächst wasserfreien Verbindung der Formel I auftreten
Verbindungen der Formel I können in flussiger, fester oder in Form von Aerosolen oral, enteral, parenteral, topisch, nasal, pulmonal oder rectal in allen üblichen nichttoxischen pharmazeutisch akzeptierten Tragermaterialien, Adjuvantien und Zusätzen verabreicht werden Die Verbindungen der Formel I können auch lokal an/in den Knochen (evtl unter chirurgischem Eingriff) appliziert werden Der Begriff parenteral umfaßt dabei subcutane , intravenöse und intramuskuläre Zufuhr oder Infusionen Orale Applikationsformen sind z B in W A Ritschel, Die Tablette, 1966, Aulendorf, beschrieben und können z B Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Losungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere etc sein, die einen oder mehrere Zusätze aus den folgenden Gruppen enthalten können, wie z.B Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel Orale Applikationsformen enthalten den wirksamen Bestandteil zusammen mit nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptierten Tragermaterialien, die zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Dragees usw geeignet sind, wie z B Calciumcarbonat, Natriumcar- bonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Starke, Mannit, Methylcellu- lose, Talkum, hochdisperse Kieselsauren, hohermolekulare Fettsauren (wie Stearinsaure), Erdnußöl, Olivenöl, Paraffin, Miglyol, Gelatine, Agar-Agar, Magnesiumstearat, Bienenwachs, Cetylalkohol, Lecithin, Glycerol, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole) Tabletten, Kapseln, Dragees usw können mit einem entsprechenden Überzug, wie z.B Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat versehen werden, so daß unerwünschte Nebenwirkungen im Magen verhindert werden, oder es durch die verzögerte Absorption im Gastrointestinaltrakt zu einer längeren Wirkungsdauer kommt Als Injektionsmedium kommen vorzugsweise sterile injizierbare wäßrige oder ölige Losungen oder Suspensionen zur Anwendung, welche die üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel und Losungsvermittler enthalten Derartige Zusätze können z B Wasser, isotonische Kochsalzlosung, 1,3-Butandiol, Fettsauren (wie
Olsaure), Mono- und Diglyceride, oder Miglyol sein Für die rectale Anwendung können alle geeigneten nicht irritierenden Zusätze verwendet werden, die bei normalen Temperaturen fest und bei Rectaltemperatur flussig sind, wie z. B. Kakaobutter und Polyethy- lenglykol Für die Anwendung als Aerosol kommen die pharmazeutisch üblichen Tragermedien zur Anwendung. Für den äußerlichen Gebrauch finden Cremes, Tinkturen, Gele, Losungen oder Suspensionen usw mit den pharmazeutisch üblichen Zusätzen Anwendung
Die Applikation direkt an/in den Knochen (evtl. unter chirurgischem Eingriff) kann entweder in Losung oder Suspension zweckmäßig durch Infusion oder Injektion (vorzugsweise lokal) oder tragergebunden erfolgen Tragergebundene Verbindungen der Formel I können beispielsweise als Gele, Pasten oder als Beschichtung auf Implantaten appliziert werden
Als Trager werden biokompatible und vorzugsweise bioabbaubare Materialien verwendet Vorzugsweise induzieren die Materialien selbst zusatzlich noch die Wundheilung oder die Osteogenese
Zur lokalen Applikation ist es bevorzugt, die Verbindungen der Formel I in polymere Gele oder Filme einzubetten, dadurch zu immobilisieren und diese Präparation direkt auf die zu behandelnde Stelle am Knochen aufzutragen Derartige polymere Basisgele oder Filme bestehen beispielsweise aus Glycerin, Methylcellulose, Hyaluronsaure, Polyethy- lenoxiden und/oder Polyoxameren Ebenfalls geeignet sind Kollagen, Gelatine und Alginate, weitere Polymere sind Polymilchsaure (PLA) und Copolymere aus Milchsaure und Glykolsaure (PLPG) (Hollinger et al , J. Bio ed Mater Res 17 71 -82 (1983)) sowie das Knochenderivat "Demineralized Bone Matrix" (DBM) (Guterman et al.
Kollagen Rel Res. 8 419-4319 (1988) Ebenfalls geeignet sind Polymere, wie sie zum Beispiel zur Adsorption f r TGFß verwendet werden und synthetische Knochenmatrices
Ebenso geeignet als Träger für die Verbindungen der Formel I sind Materialien, die ύbli- cherweise bei der Implantation von Knochenersatzstoffen oder von sonstigen therapeutischen Wirkstoffen verwendet werden Solche Träger basieren beispielsweise auch auf Calciumsulfat, Tricalciumphosphat, Hydroxyapatit und Polyanhydriden Außer diesen bioabbaubaren Tragern sind auch Träger geeignet, die nicht bioabbaubar sind, aber biokompatibel sind Solche Trager sind beispielsweise gesinterter Hydroxyiapatit, Bioglas, Aluminate oder andere keramische Materialien (z B Calcium-Aluminat-Phosphat). Diese Materialien werden bevorzugt in Kombination mit den bioabbaubaren Materialen, wie insbesondere Polymilchsaure, Hydoxylapatit, Kollagen oder Tricalciumphosphat angewendet
Besonders bevorzugt ist es, einen Trager zu verwenden, der die Verbindungen der Formel I kontinuierlich am Wirkort freisetzt Besonders bevorzugt werden Pellets verwendet, weiche die Verbindungen der Formel I über mehrere Tage, vorzugsweise bis zu 100 Tagen bei einer täglichen Dosis von 1-10 mg/kg pro Tag, freisetzen
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhangen Die taglich zu verabreichende Dosis wirksamer Substanz liegt bei 0 01 mg bis ungefähr 100 mg/kg Korpergewicht, vorzugsweise bei 0 1 bis 10 mg/kg Korpergewicht und kann auf einmal oder mehrere Male verteilt appliziert werden
Im folgenden wird an mehreren Beispielen die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I gezeigt
Allgemeine Arbeitsvorschrift A
1 mmol Bisaryltetracarbonsaure werden mit jeweils 4 4/N mmol Amin in 20 mL DMF gelost N ist hierbei die Zahl der gleichzeitig zu kuppelnden Amine Dann werden 5 mmol TBTU und anschliessend 20 mmol Diisopropylethylamin zugegeben und 6 h bei Raumtemperatur gerührt Die Losung wird mit Methylenchlorid verdünnt und je 2x mit 1 M Zitronensaurelosung und ges Natriumhydrogencarbonatlosung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Losungsmittel befreit Allgemeine Arbeitsvorschrift B
1 mmol Bisaryltetracarbonsaure werden mit jeweils 4 4 N mmol Amin in 20 mL DMF gelost N ist hierbei die Zahl der gleichzeitig zu kuppelnden Amine. Dann werden 5 mmol TBTU und anschliessend 20 mmol Diisopropylethylamin .zugegeben und 6 h bei Raumtemperatur gerührt Die Losung wird mit Methylenchlorid verdünnt und je 2x mit 1 M Zitronensaurelosung und ges Natπumhydrogencarbonatlsg gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Losungsmittel befreit Die Reaktionsmischung wird in 5 ml einer 85/5/5/5 Mischung aus Trifluoressigsaure und Ethandithiol, Dimethylsulfid und Kresol aufgenommen und über Nacht gerührt Es werden 5 ml Ether und 5 ml Isohexan zugegeben und 30 min in der Kalte stehengelassen Die ausgefallenen Produkte werden zentrifugiert, der Überstand dekantiert und noch 5x mit je 10 ml einer Ether/Isohexan Mischung (1/1) gewaschen Die Probe wird getrocknet, in einer 1/1 Mischung Wasser/tert-Butanol aufgelost und gefriergetrocknet
Beispiel 1
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-f-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butyiester, N-ε-t-Boc- lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Trityihistidin-/-butylester Hydrochloπd, O-t-Butylserin-/- butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester, Asparagin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanιn-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-f-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-AJanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 646 mg (78%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 693 - 1089 (M+)
Beispiel 2
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Glycin-/-butylester Hydrochlorid, Alanin-?-butylester Hydrochlorid, Valin-/-butylester Hydrochlorid, Nc'-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc- lysin-t-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-Λbutylester Hydrochlorid, O-/-Butylserin-/- butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester, Asparagin-Λ-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-/-butylester Hydrochlorid umgeset.zt Man erhält 612 mg (76%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+) 573 - 1089 (M+)
Beispiel 3
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Glycin-/-butylester Hydrochlorid, Alanin-/-butylester Hydrochlorid, Valin-/-butylester Hydrochlorid, Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/- butylester Hydrochlorid, 0-/-Butylserin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/- butylester, Asparagin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-/-butyIester Hydrochlorid, Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure- di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-/- butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 569 mg (72%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 573 - 1089 (M+)
Beispiel 4
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3\5'-tetracarbonsaure mit Glycin-/-butylester Hydrochlorid, Alanin-/-butylester Hydrochlorid, Valin-/-butylester
Hydrochlorid, Leucin-r-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/- butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε- t-Boc-lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-f-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 583 mg (70%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 573 - 1089 (M+)
Beispiel 5
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Glycin-/-butylester Hydrochlorid, Alanin-/-butylester Hydrochlorid, Valin-/-butylester Hydrochlorid, Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/- butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzoisulfonylarginin-/-butylester, N-ε- t-Boc-lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylserin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Bütylthreonιn-/-butylester, Asparagin-r-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 624 mg (81%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 573 - 969 (M+)
Beispiel 6
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Glycin-/-butylester Hydrochlorid, Alanin-/-butylester Hydrochlorid, Valin-/-butylester Hydrochlorid, Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/- butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε- t-Boc-lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylserin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester, Asparagin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhält 646 mg (78%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 573 - 1089 (M+) Beispiel 7
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-Λbutylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc- lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylserin-/- butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester und Asparagin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 607 mg (75%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 693 - 969 (M+)
Beispiel 8
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucm-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-tπmethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc- lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenyl alanin-/- butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosιn-?-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/- butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 618 mg (69%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 733 - 1089 (M+)
Beispiel 9
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-tπmethylbenzolsulfonylarginin-^-butylester, N-ε-t-Boc- lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure- di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-/- butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 635 mg (78%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 629 - 969 (M+) Beispiel 10
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin- -butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylserin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester,
Asparagin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin- /-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 598 mg (71%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+) 693 - 1089 (M+)
Beispiel 11
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylserin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester, Asparagin-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 525 mg (69%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+) 629 - 861 (M+)
Beispiel 12
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsäure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-AJanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 678 mg (80%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+) 629 - 1089 (M+). Beispiel 13
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzoisulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-/- butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-/- butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester, Asparagin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-^-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester umgesetzt Man erhält 647 mg (73%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 693 - 1089 (M+)
Beispiel 14
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-/- butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylserin-Λ butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester, Asparagin-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhalt 620 mg (77%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 629 - 969 (M+)
Beispiel 15
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-/- butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylserin-/- butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 678 mg (76%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 629 - 1089 (M+). Beispiel 16
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsäure mit O-/-Butylserin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butylthreonin-/-butylester, Asparagin-/- butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-/-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-f-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 671 mg (80%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+)' 629 - 1089 (M+)
Beispiel 17
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsäure mit Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 752 mg (82%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+) 61 1 - 969 (M+)
Beispiel 18
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im- Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-?-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-^-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhält 734 mg (81%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+) 61 1 - 969 (M+). Beispiel 19
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-.-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, N°-4-Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/- Butyltyrosin- -butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgeset.zt Man erhalt 832 mg (91%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 675 - 969 (M+)
Beispiel 20
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-r-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-Λbutylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, N-ε-t-Boc-lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-.'-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-r-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 664 mg (75%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 61 1 - 969 (M+)
Beispiel 21
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-im- Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-t-
Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 730 mg (81%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 61 1 - 969 (M+) Beispiel 22
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc- lysin-/-butyiester Hydrochlorid, Phenylalanin-r-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/- butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhalt 822 mg (92%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+)' 61 1 - 969 (M+)
Beispiel 23
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc- lysιn-/-butylester Hydrochlorid, N-im-TrityIhistidin-/-butylester Hydrochlorid, O-t-
Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 790 mg (87%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+)- 61 1 - 969 (M+)
Beispiel 24
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, N°-4-Methoxy-2,3 ,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc- lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/- butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 746 mg (84%) des Gemisches als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+) 61 1 - 969 (M+) Beispiel 25
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenyimethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-ε-t-Boc- lysin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t- butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 834 mg (96%) des Gemisches als weißes Pulver Massenspektrum(FAB+) 61 1 - 875 (M+)
Beispiel 26
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucιn-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, N°-4-Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester und N-im-Tritylhistidin-/-butylester umgesetzt Man erhalt 720 mg (85%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 27
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucιn-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, N°-4-Methoxy- 2,3,6-tπmethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester und Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 694 mg (81%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 28
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucm-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, N^ -Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzoisulfonylarginin-/-butylester und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 751 mg (86%) des Gemisches als weißes Pulver Beispiel 29
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3 ',5 '-tetracarbonsaure mit Isoleucιn-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/- butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-/-butylester Hydrochloπd umgesetzt Man erhalt 662 mg (79%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 30
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3 ',5 '-tetracarbonsaure mit Isoleucιn-/-butylester Hydrochlorid, Prolιn-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/- butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 709 mg (83%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 31
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3 ',5 '-tetracarbonsaure mit Isoleucιn-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/- butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 743 mg (86%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 32
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-tπmethylbenzolsulfonylarginin-/- butylester, N-im-Tritylhistidin- nitylester Hydrochlorid und Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 817 mg (91%) des Gemisches als weißes Pulver Beispiel 33
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucin-r-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/- butylester, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 713 mg (78%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 34
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucιn-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenyialanin-/-butylester Hydrochloπd und O-/-Butyltyrosin-?-butylester Hydrochloπd umgesetzt Man erhalt 751 mg (83%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 35
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-tπmethylbenzolsulfonylarginin-/- butylester, Phenylalanin- -butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 748 mg (81%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 36
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-tπmethylbenzolsulfonylarginin-/- butylester, N-im-Tritylhistidin-Λ-butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 748 mg (85%) des Gemisches als weißes Pulver Beispiel 37
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsäure mit Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/- butylester, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 709 mg (79%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 38
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Prolin-/-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzoIsulfonylarginin-/- butylester, Phenylalanin-/-butyiester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 762 mg (84%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 39
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsäure mit Prolin-/-butylester Hydrochlorid, N-im-Tritylhistidin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid und O-.-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 828 mg (93%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 40
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-/-butylester, N-im-Tritylhistidin-/- butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-?-butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/- butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 648 mg (68%) des Gemisches als weißes Pulver. Beispiel 41
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3, 5, 3 ',5 '-tetracarbonsaure mit Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/- butylester Hydrochlorid, und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhalt 756 mg (85%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 42
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenyimethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucin- -butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosιn-/- butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 858 mg (95%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 43
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, 0-(- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 848 mg (89%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 44
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Prolin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butyiester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin- r-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 800 mg (89%) des Gemisches als weißes Pulver Beispiel 45
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3', 5 '-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/- Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 600 mg (63%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 46
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-/-butylester Hydrochlorid, Prolin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 380 mg (44%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 47
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucm-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid und O-t- Butyltyrosin-/-butylester umgesetzt Man erhält 464 mg (51%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 48
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester HydrochloridO-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid und
Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 512 mg (53%) des Gemisches als weißes Pulver. Beispiel 49
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan- /-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 616 mg (65%) des Gemisches als weißes Pulver.
Beispiel 50
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid, O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 584 mg (58%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 51
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsäure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhalt 392 mg (45%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 52
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhält 632 mg (70%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 53
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Di phenylmethan-3, 5, 3 ',5 '-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhält 672 mg (71%) des Gemisches als weißes Pulver Beispiel 54
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid und O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgeset.zt Man erhalt 632 mg (65%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 55
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Phenylalanin-/-butylester und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 696 mg (69%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 56
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3, 5, 3 ',5 '-tetracarbonsaure O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 720 mg (69%) des Gemisches als weißes Pulver
Beispiel 57
2- { 3- { 3,5-Bis-[2-( lH-indol-3-yl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl]-benzyl } -5-[2-( 1 H-indol-3-yl)- 1 ■ carboxy-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-(lH-indol-3-yl)-propionsaure
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Tryptophan- butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 904 mg (83%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS-) 1088
Beispiel 58
2-[3-[3,5-Bis-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-carboxy-2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-phenyl-propionsaure Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 894 mg (96%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSLMS-) 932 (M-)
Beispiel 59
2-{3-{3,5-Bis-[2-(4-hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-[2-(4-hydroxy- phenyl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoylj-benzoylamino } -3-(4-hydroxy-phenyl)-propionsaure
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit O-/-Butyltyrosιn -/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 787 mg (79%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 997 (M+)
Beispiel 60
Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure- tetrakis-{[l-(lH-indoI-3-yimethyl)-2-oxo-propyl]-amide}
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurde Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Tryptophan-/-butyiester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt 1022 mg (95%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (FAB+) 1075 (M+)
Beispiel 61
[3-[3,5-Bis-(methoxycarbonylmethyl-carbamoyl)-benzyl]-5-(methoxycarbonylmethyl- carbarnoyl)-benzoylarnino]-essigsaurernethylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Glycinmethylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 1 1) 276 mg (45%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS-) 628 (M-) Beispiel 62
3-[3-[3,5-Bis-(2-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(2-methoxycarbonyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-propionsäuremethylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsäure mit ß-Alaninmethylester umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 3 :2) 76 mg ( 1 1 %) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (FAB+): 685 (M+)
Beispiel 63
2-[3-[3,5-Bis-(l-/-butoxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-/-butoxycarbonyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-propionsäure-/-butylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsäure mit Alanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 4: 1 ) 566 mg (66%) der Substanz als weißes Pulver.
Beispiel 64
2-[3-[3,5-Bis-(l-/-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l -/-butoxycarbonyl-2- phenyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-phenyl-propionsäure-.-butylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsäure mit Phenylalanin-f-butylester Hydrochlorid umgesetz-t. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95:5) 1010 mg (87%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS-) 933 (M-, -4 x /-Butyl)
Beispiel 65
2-[3-[3,5-Bis-( 1 -/-butoxycarbonyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-benzyl]-5-( 1 -/-butoxycarbonyl-3- methyl-butylcarbamoyl)-benzoylamino]-4-methyl-pentansaure-/-butylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Leucin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 5) 868 mg (85%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSU S-) 797 (M-, -4 x /-Butyl)
Beispiel 66
2-[3-[3,5-Bis-(l,2-bis-/-butoxycarbonyi-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l,2-bis-/-butoxycarbonyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-bernsteinsaure-di-/-butyl ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit O-/-Butylasparaginsaure-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol Wasser 95:5) 696 mg (56%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS-) 805 (M-, -8 x /-Butyl)
Beispiel 67
2-[3-[3,5-Bis-(l-/-butoxycarbonyl-2-methyl-propylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-/-butoxycarbonyl- 2-methyl-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-buttersaure-/-butyl ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3, 5, 3 ',5 '-tetracarbonsaure mit Valin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 5) 776 mg (80%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS-) 741 (M-, -4 x /-Butyl)
Beispiel 68
2-[3-[3,5-Bis-(l-/-butoxycarbonyl-2-carbamoyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-/- butoxycarbonyl-2-carbamoyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-bernsteinsaure /-butyl ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Asparagιn-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 5) 802 mg (78%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS-) 801 (M-, -4 x /-Butyl)
Beispiel 69
2-[3-[3,5-Bis-(l-/-butoxycarbonyl-5-/-butoxycarbonylamino-pentylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-/- butoxycarbonyl-5-/-butoxycarbonylamino-pentylcarbamoyl)-benzoylamino]-6-/- butoxycarbonylamino-hexansaure-/-butylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit N-BOC-Lysin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 5) 1 172 mg (78%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS+) 1381 (M+, - BOC) Beispiel 70
l-[3-[3,5-Bis-(2-/-butoxycarbonyi-pyrrolidine-l-carbonyl)-benzyl]-5-(2-/-butoxycarbonyl- pyrrolidine- 1 -carbonyl)-benzoyl]- pyrrolidine-2-carbonsaure /-butylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3 ',5 '-tetracarbonsaure mit Prolin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol Wasser 4 1 ) 670 mg (70%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS+) 733 (M+, -4 x /-Butyl)
Beispiel 71
2-[3-[3,5-Bis-(2-/-butoxy- 1 -/-butoxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(2-/-butoxy- 1 -/- butoxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-/-butoxy-propionsaure-/-butylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Dipheπylmethan-3, 5, 3 ',5 '-tetracarbonsaure mit O-/-Butylserin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 5) 936 mg (82%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS+) 693 (M+, -4 x /-Butyl)
Beispiel 72
2-[3-[3,5-Bis-(2-/-butoxy-l-/-butoxycarbonyl-propylcarbamoyl)-benzyl]-5-(2-/-butoxy-l-/- butoxycarbonyl-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-/-butoxy-buttersaure-/-butylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenyimethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit O-/-Butylthreonin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 5) 722 mg (60%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS+) 749 (M+, -4 x /-Butyl) Beispiel 73
2-{3-{3,5-Bis-[l-/-butoxycarbonyl-2-(4-/-butoxy-phenyl)-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-[l-/- butoxycarbonyl-2-(4-/-butoxy-phenyl)-ethylcarbamoyl]-benzoylamino } -3-(4-/-butoxy-phenyl)- propionsaure-/-butylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit O-/-Butyltyrosin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95.5) 470 mg (42%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS+) 997 (M+, -4 x /-Butyl)
Beispiel 74
2-[3-[3,5-Bis-( l,3-bis-/-butoxycarbonyl-propylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l,3-bis-/- butoxycarbonyl-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-pentansäure-di-/-butyl ester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Glutaminsaure-di-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt. Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95:5) 772 mg (58%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS+) 861 (M+, -4 x /-Butyl)
Beispiel 75
2-{3-{3,5-Bis-[l-/-butoxycarbonyl-2-(lH-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-[l-/- butoxycarbonyl-2-(lH-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-(lH-indol-3-yl)- propionsaure-/-butylester Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit Triptophan-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95:5) 1020 mg (78%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS+) 1089 (M+, -4 x /-Butyl)
Beispiel 76
5-(3,5-Bis-{ l-/-butoxycarbonyl-4-[NG-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenylsuIfonyl)-guanidino]- butylcarbamoyl}-benzyi)-N,N'-bis-{ l-/-butoxycarbonyl-4-[Λ'G-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl- phenylsulfonyl)-guanidino]-butyl } -isophthalsaureamid
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3,5,3',5'-tetracarbonsaure mit ΝG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsuifonylarginin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol/Wasser 95 5) 1804 mg (88%) der Substanz als weißes Pulver. Massenspektrum (LSIMS+) 2043 (M+)
Beispiel 77
5-{3,5-Bis-[ l-methoxycarbonyl-2-(3-trityl-3H-imidazol-4-yl)-ethylcarbamoyl]-benzyl}-N.N'- bis -[ 1 -methoxycarbonyl-2-(3-trityl-3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-isophthalsaureamid
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurde Diphenylmethan-3, 5, 3 ',5 '-tetracarbonsaure mit vV-Tritylhistidinmethylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, Methanol Wasser 95:5) 1232 mg (64%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS+). 1917 (M+) Beispiel 78
2-[3-[3,5-Bis-(l -/-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-/-butoxycarbonyl-2- phenyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansaure/-butylester
A) 1 -Iodo-3,5-bis-( 1 -/-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzol
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B werden 292 mg (1 mmol) 5-Iodisopthalsaure mit 515 mg (2 33 mmol) Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, MethanolAVasser 95 5) 576 mg (83%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (EI) 698 (M+)
b) l-Iod-3-(l-/-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-5-methoxycarbonyl-benzol
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift B werden 612 mg (2 mmol) 5-
Iodisopthalsauremonomethylester mit 515 mg (2 33 mmol) Phenylalanin-/-butylester Hydrochlorid umgesetzt Man erhalt nach HPLC Trennung (Silica RP 18, MethanolAVasser 95 5) 959 mg (94%) der Substanz als weißes Pulver Massenspektrum (EI) 509 (M+)
c) 2-[3-( 1 -/-Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyi)-5-iodo-benzoylamino]-3-methyl- pentansaure /-butylester
480 mg (0 94 mmol) l-Iodo-3-(l-/-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-5- methoxycarbonyl-benzol werden in 25 ml Methanol aufgenommen und 1 75 mmol (60 mg) Lithiumhydroxid (gelost in 2 5 ml Wasser) zugegeben Die Losung wird 16 h bei RT gerührt Anschließend wird der Ansatz i V. vom Lösungsmittel befreit und direkt weiter verwendet Dazu wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift B mit Isoleucin -/-butylester umgesetzt Nach HPLC (Silica RP 18, MethanolAVasser 95 5) erhalt man 438 mg (70%) des Produktes als weißes Pulver d) 2-[3-(l-/-Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-
[l,3,2]dioxaborolan-2-ylmethyl)-benzoylamino]-3-phenyl-propionsaure-/-butylester
344 mg (0 5 mmol) l-Iodo-3,5-bis-(l-/-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzol werden mit 401 mg 2-Iodomethyl-4,4,5,5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan (1 5 mmol), 130 mg aktiviertem Zink und 25 mg Bis-(triphenylphosphin)-palladiumdichlorid in 10 ml trockenem THF unter Argon 3 h auf 50°C erwärmt Der Ansatz wird mit Ether verdünnt und mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Losung und ges Kochsalzlosung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Losungsmittel befreit Man erhalt 313 mg (88%) des Rohproduktes Massenspektrum (FAB+) 712 (M+)
50 mg (0 076 mmol) 2-[3-(l-/-Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-5-iodo- benzoylamino]-3-rnethyI-pentansaure /-butylester und 72 mg (0 1 mmol) 2-[3-(l-/- Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-5.-(4,4,5,5-tetramethyl-[l ,3,2]dιoxaborolan-2- ylmethyl)-benzoylamino]-3-phenyl-propionsaure-/-butylester werden zusammen mit 4 mg Tetrakis-(triphenyiphosphin)-palladium und 70 mg Kaliumphosphat in 5 ml Dioxan aufgenommen und 3 h auf 85°C erwärmt Der Ansatz wird mit Ether verdünnt und mit ges Natriumhydrogencarbonat-Losung und ges Kochsalzlosung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Losungsmittel befreit Nach HPLC (Silica RP 18, MethanolAVasser 95 5) erhalt man 67 mg (78%) des Produktes als weißes Pulver Massenspektrum (LSIMS+) 952 (M+ -3 x /-Butyl)
Beispiel 79
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten z B die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage, die als racemische Gemische oder in optisch aktiver Form vorliegen können
1 Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3, 5,3 ',5 '-tetracarbonsaure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butyiester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochloπd, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N'-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t- butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t- butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t- butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t- butyiester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t- Boc-iysin-t-butylester Hydrochlorid, N'-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t- butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyi-3,5,3',5'-tetracarbonsaure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3 ,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butyiester Hydrochlorid und N'-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach aligemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t- Boc-lysin-t-butyiester Hydrochlorid, N'-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3 ',5 '-tetracarbonsaure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t- butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t- butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t- butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t-butylester Hydrochlorid Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin- t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, Nc,-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N- '-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyI)- isopthalsaure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsäure, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N'-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin- t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester Hydrochlorid Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin- t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, N°-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid und N'-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin- t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N'-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsäure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsaure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethenylj-isopthalsäure, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsäure, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-(3',5'-Bis-carboxy-phenylethinyl)- isopthalsaure, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethenylj-isopthalsaure und Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, N°-4-Methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N'-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethenyl]-isopthalsaure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonm-t- butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethenylj-isopthalsaure, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, Ns-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester Hydrochlorid Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethenylj-isopthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t- butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester Hydrochlorid
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Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethenyl]-isopthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N'-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethenylj-isopthalsäure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t- butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid
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Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethenylj-isopthalsaure, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethenylj-isopthalsaure, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t- butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t- butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethylj-isopthalsaure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, N°-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzoisulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N'-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylthreonin-t-butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsäure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethyl]-isopthalsäure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t- butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethylj-isopthalsäure, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylarginin-t-butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N'-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t- Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeit s Vorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethylj-isopthalsaure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, Leucin-t-butylester Hydrochlorid, Isoleucin-t-butylester Hydrochlorid, Prolin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t-butylester und Asparagin-t-butylester Hydrochlorid
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Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethylj-isopthalsäure, Glycin-t-butylester Hydrochlorid, Alanin-t-butylester Hydrochlorid, Valin-t-butylester Hydrochlorid, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylarginin-t- butylester, N-ε-t-Boc-lysin-t-butylester Hydrochlorid, N'-Tritylhistidin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethylj-isopthalsäure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t- butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid und Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethylj-isopthalsaure, O-t-Butylserin-t-butylester Hydrochlorid, O-t-Butylthreonin-t- butylester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid und O-t-Butyltyrosin-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethylj-isopthalsaure, O-t-Butylthreonin-t-butyiester, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid und Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethyl]-ιsopthalsaure, Asparagin-t-butylester Hydrochlorid, Phenylalanin-t-butylester Hydrochlorid, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester Hydrochlorid
Bibliothek nach allgemeiner Arbeitsvorschrift B aus 5-[2-(3',5'-Bis-carboxy-phenyl)- ethylj-isopthalsaure, Tryptophan-t-butylester Hydrochlorid, Glutaminsaure-di-t-butylester Hydrochlorid, Asparaginsaure-di-t-butylester Hydrochlorid und ß-Alanin-t-butylester Hydrochlorid
2- { 3-[2-( 1 H-Indol-3-yl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-[2-( 1 H-indol-3 -yl)- 1 -carboxy- ethylcarbamoyl]-5-( 1 -carboxy-3-methyl-butylcarbamoyl)-benzyl]-benzoylamino} -4- methyl-pentansaure
2-[3-[3-[2-(lH-Indol-3-yl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-( l-carboxy-2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-carboxy-3-methyl-butylcarbamoyl)-benzoylamino]-4- methyl-pentansaure
2-{3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-[2-(lH-indol-3-yl)-l- carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]- benzoylamino}-4-methyl-pentansäure
2- { 3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-( 1 -carboxy-2-methyl- butylcarbamoyl)-5-( 1 -carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-benzoylamino } -3- methyl-pentansäure
2-{3-[3,5-Bis-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzylJ-5-[2-(4-hydroxy-phenyl)-l- carboxy-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-methyl-pentansaure
2-{3-[3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(l-carboxy-2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-[2-( 1 H-imidazol-4-yl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl]- benzoylamino}-3-methyl-pentansäure
Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure- 5-[(l-acetyl-3-methyl-butyl)-amide] 5'-[( 1 -benzyl-2- oxo-propyl)-amide] 3'- { [ 1 -(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-propyl]-amide } 3- { [ 1 -( 1 H-indol-3- ylmethyl)-2-oxo-propyl]-amide }
Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure- 5-[(l-acetyl-3-methyl-butyl)-amide] 5'-[(l-benzyl-2- oxo-propyl)-amide] 3,3'-bis-{[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propyi]-amide}
Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure- 5-[(l-benzyl-2-oxo-propyl)-amide] 5'-{[l-(4- hydroxy-benzyl)-2-oxo-propyl]-amide} 3,3'-bis-{[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylj-amide}
Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsäure- 3'-[(l-acetyl-2-methyl-butyl)-amide] 3-[(l-benzyl-2- oxo-propyl)-amide] 5-{ [ 1 -(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-propyl]-amide} 5'-{ [ 1 -( 1 H- imidazol-4-ylmethyl)-2-oxo-propyl]-amide}
Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsaure- 3'-[(l-acetyl-2-methyl-butyl)-amide] 5'-[(l-benzyl-2- oxo-propyl)-amide] 3,5-bis-{ [ 1 -(4-hydroxy-benzyI)-2-oxo-propyl]-amide} Biphenyl-3,5,3',5'-tetracarbonsäure- 3,5'-bis-[(l-benzyl-2-oxo-propyl)-amide] 5-{[l-(4- hydroxy-benzyl)-2-oxo-propyl]-amide } 3'- { [ 1 -( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)-2-oxo-propyl]- amide}
4-{3-[3,5-Bis-(l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyI)-phenylethynyl]-5-[l-(lH-indol-3- ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-benzoylamino}-5-oxo-hexansäure
4-{3-(l-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-[3,5-bis-(l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)- phenylethynyl]-benzoylamino}-5-oxo-hexansaure
4-(3-( 1 -Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-{ 3,5-bis-[ 1 -( 1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-phenylethynyl}-benzoyIamino)-5-oxo-hexansäure
4-{3-{3,5-Bis-[l -(lH-indol-3-ylmethyI)-2-oxo-propylcarbamoyl]-phenylethynyl}-5-[l- (lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-benzoylamino}-5-oxo-hexansaure
3-(3-( 1 -Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5- { 3 -( 1 -benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-[ 1 - ( 1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-phenylethynyl } -benzoylamino)-4-oxo- pentansaure
3-(3-(l-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-{3,5-bis-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-phenylethynyl}-benzoylamino)-4-oxo-pentansaure
4-[3-(l-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-(2-{3-(l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5- [ 1 -(2-carboxy-ethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-phenyl } -ethenyl)-benzoylamino]-5-oxo- hexansaure
4-(3-(l-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-{2-[3-(l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5- (l-carboxymethyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenyl]-ethenyl}-benzoylamino)-5-oxo- hexansaure 4-[3-( 1 -BenzyI-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-(2- { 3 -[ 1 -(2-carboxy-ethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-5-[ 1 -( 1 H-indol-3 -ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-phenyl } -ethenyl)- benzoylamino]-5-oxo-hexansaure
4-[3-( 1 -Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-(2- { 3-( 1 -carboxymethyl-2-oxo- propylcarbamoyl)-5-[ 1 -( 1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-phenyl } -ethenyl)- benzoylamino] - 5 -oxo- hexansäure 4-{3-(2-{3-[l-(2-Carboxy-ethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2- oxo-propylcarbamoyl]-phenyl } -ethenyl)-5-[ 1 -( 1 H-indol-3 -ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-benzoylamino } -5-oxo-hexansaure
3-(3-( 1 -Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5- { 2-[3-( 1 -benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5- ( 1 -carboxymethyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenyl]-ethenyl } -benzoylamino)-4-oxo- pentansaure
4-[3-(2-{3-(l-Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-phenyl}-ethyl)-5-(l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-5- oxo-hexansaure
4-[3-(2- { 3-( 1 - Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[ 1 -( 1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoylj-phenyl } -ethyl)-5-( 1 -benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-5- oxo-hexansaure
4-{ 3-(2-{ 3-( 1 -Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[ 1 -( 1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-phenyl}-ethyl)-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]- benzoylamino } -5-oxo-hexansaure
4-(3-[l-(lH-Indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-5-{2-[3-[l-(lH-indol-3- ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-5-(l-isopropyi-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenyl]- ethyl } -benzoylamino)-5-oxo-hexansäure 73 3-[3-(2-{3-(l-Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoylj-phenyl }-ethyl)-5-( 1 -benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-4- oxo-pentansaure
74 3-(3-(l-Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-{2-[3-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-5-( 1 -isopropyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenyl]-ethyl }-benzoylamino)- 4-oxo-pentansaure
75 4-[3-{3-( l-Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-phenoxy}-5-(l-benzyl-2-oxo-propyIcarbamoyl)-benzoylamino]-5-oxo- hexansaure
76 3-[3-{3-(l-Acetyi-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-benzoyl}-5-(l-benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-benzoylamino]-4-oxo- pentansaure
77 3-{3-{3-(l-Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-phenylsulfanyl}-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]- benzoylamino } -4-oxo-pentansaure
78 3- { 3-( 1 -Benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-5-[3-[ 1 -( 1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoyl]-5-(l-isopropyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenylsulfιnyl]- benzoylamino } -4-oxo-pentansaure
79 3-[3-{3-(l-Acetyl-3-methyl-butylcarbamoyl)-5-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxo- propylcarbamoylj-phenylsulfonyl } -5-( 1 -benzyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-benzoylamino]- 4-oxo-pentansaure
80 4-(3 - [ 1 -( 1 H-Indol-3 -ylmethyl)-2-oxo-propylcarbamoyl]-5 - { [3 - [ 1 -( 1 H-indol-3 -ylmethyl)- 2-oxo-propylcarbamoyl]-5-(l-isopropyl-2-oxo-propylcarbamoyl)-phenyl]-phenyl- phosphinoyl } -benzoylamino)-5-oxo-hexansaure 81 2-[3-[3,5-Bis-( 1 -carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-( 1 -carboxy -2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionsaure
82 3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-[3-[3-[2-(4-hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(l- carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)- benzoylaminoj-propionsaure
83 2-{3-[3,5-Bis-(l -carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5 -[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 - carboxy-ethylcarbamoyl]-benzoylamino}-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionsaure
84 3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-{3-[2-(4-hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-[2- (4-hydroxy-phenyl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl]-5-( 1 -carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)- benzylj-benzoylamino } -propionsaure
85 2-[3-[3,5-Bis-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l -carboxy -2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansaure
86 2-[3-[3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl]-5-( 1 -carboxy -2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3- methyl-pentansaure
87 2-[3-{3,5-Bis-[2-(4-hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-(l-carboxy- 2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansaure
88 2-[3-[3-( 1 -Carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-5-( 1 -carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)- benzyl]-5-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzoylammo]-3-methyl-pentansaure
89 2-{3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-[2-(4-hydroxy-phenyl)-l - carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(l -carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]- benzoylamino } -3 -methyl-pentansaure
90 2- { 3 - { 3 , 5 -Bis-[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl] -benzyl } -5 - [2-(4- hydroxy-phenyl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl]-benzoylamιno } -3-methyl-pentansaure
91 2-{3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)- l-carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-(l -carboxy -2-methyl- butylcarbamoyl)-5-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-benzoylamino}-3- methyl-pentansaure
92 2- { 3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)- 1 -carboxy-ethylcarbamoyl]-5-[3-[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 - carboxy-ethylcarbamoyl]-5-(l-carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-benzyl]- benzoylamino} -3 -methyl-pentansaure
93 2-[3-[3,5-Bis-(l-carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-carboxy-2-methyl- butylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansaure
94 2-[3-[3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethyicarbamoyl]-5-(l-carboxy-2-phenyl- ethylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-benzoylamino]-3- methyl-pentansaure
95 2-[3-{3,5-Bis-[2-(4-hydroxy-phenyl)-l-carboxy-ethylcarbamoyl]-benzyl}-5-(l-carboxy- 2-methyl-butyIcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansaure
96 2-{3-(l-Carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-5-[3-( l-carboxy-2-methyi-butylcarbamoyl)- 5-(l -carboxy-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-benzyl]-benzoylamino}-3-methyl-pentansaure
97 2-[3-[3-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-l-carb'oxy-ethylcarbamoyl]-5-(l -carboxy -2-methyI- butylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-benzoylamino]-3- methyl-pentansaure
98 2-[3-[3,5-Bis-(l-carboxy-2-methyl-butylcarbamoyl)-benzyl]-5-(l-carboxy-2-methyl- butylcarbamoyl)-benzoylamino]-3-methyl-pentansaure
Beispiel 80
Der ELISA Test der verwendet wurde, um die Fähigkeit der Substanzen und Bibliotheken den uPA Rezeptor zu blockieren ist beschrieben in P Rettenerger et al. Biol. Chem. Hoppe- Seyler 376, 1995, 587-594 Ein alternativer Test findet sich in Behrendt et al. Meth. Enzymol. 233, 1993, 207-222
ELISA-Test. Hemmung der Bindung humaner Urokinase (uPA) an ihren spezifischen Rezeptor (uPAR) Der Assay wird in 96 well Mikrotiterplatten unter Verwendung der folgenden Losungen durchgeführt
Waschpuffer PBS-Puffer (ohne Mg2+ Ca2+) +0 05% Tween, uPAR Losung 100 ng/ml (10 ng/well)
Blocking Losung 2% Magermilchpulver (MERCK) im Waschpuffer Inkubationspuffer 0 5% Magermilchpulver in PBS uPA Losung 10 ng/well Detektionslosungen (per Mikrotiterplatte)
(1) 6 ml (100 mM Tris-Cl pH 7 5 + 0 10% Tween 80) + 1 5 ml (10 μg) Plasminogen in aqua bidest
(2) 6 ml (100 mM Tris-Cl pH 7 5 + 0 10% Tween 80) + 1 5 ml (7 5 mg) Chromozyme PL in aqua bidest
Die Detektionslosung muß standig gerührt werden
Die Testsubstanzen werden in DMSO gelost Im Testsystem werden sie bis zu einer Konzentration von 10 mM verwendet Die Verdünnung erfolgt mit PBS Es werden drei Kontrollen durchgeführt a) PositivKontrolle mit 2 % DMSO in PBS b) Negativkontrolle Assay mit und ohne Rezeptor c) Inhibitionskontrolle Inhibition (IC95 bei 0.25 mg/ml) mit Dextransulfat (MW = 500 000) Die Inkubation wird ausgeführt wie folgt:
Jede well wird mit 10 ng uPAR für eine Stunde bei Raumtemperatur (RT) inkubiert und anschliessend einmal gewaschen. Danach wird jede well bei 37°C eine halbe Stunde mit 200 μl/well Blockierlössung inkubiert. Nach dreimaligem Waschen wird Test- bzw. Kontrollsubstanz zugegeben ( 50 μl/well inkubiert für 15 Min. bei RT). Weitere 50 μl uPA Lösung (10 ng im Inkubationspuffer) werden zugegeben. Nach einer Stunde bei RT wird dreimal gewaschen.
Zur Detektion wird folgendermaßen vorgegangen:
Es wird mit 70 μl jeder der beiden Lösungen (1) und (2) bei RT inkubiert. Nach 20 Min Wird eine Gelbfärbung sichtbar (die Positivkontrolle erreicht eine Extinktion von 1 nach 40 Min ).
Die Detektion wird bei 405 nm (Referenz 490 nm ) mit einem Dynatech MR 7000 ELISA reader vorgenommen.
Prozent Inhibition werden mit folgender Formel berechnet
% Inhibition = 100-100*(Extinktion (Test) - (Extinktion (Neg. Kontr. )/(Extinktion (Pos. Kontr.) - Extinktion (Neg. Kontr.))
Die Ergebnisse einiger in den Beispielen beschriebenen Bibliotheken und Einzelsubstanzen im ELISA Test finden sich in der folgenden Tabelle
Beispiel IC50 (mM)
1 7.37
2 9.83
3 17.9
4 15.3
5 28.6
6 11.5
7 18.5
8 5.43
9 46.1 10 10.4
11 38.9
12 12.6
13 9.25
14 65.2
15 11.3
16 15.3
17 3.0
18 3.1
19 3.2
20 3.1
21 2.8
22 3.4
23 3.1
24 2.7
25 8.6
26 51
27 12
28 14
29 10
30 19
31 7.0
32 21
33 44
34 9.0
35 10
36 32
37 45
38 12
39 22
Figure imgf000065_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000066_0001
wobei X
eine Bindung, eine gerade oder ver.zweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 1-9 Kohlenstoffatomen, die ein oder mehrfach Hydroxy- oder Ci-Cβ-Alkoxy- substituiert sein kann, ein Oxiranring, ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe, ein Schwefelatom, eine Sulfoxylgruppe, eine Sulfonylgruppe, ein unsubstituiertes oder substituiertes Stickstoffatom, ein Phosphoratom, eine Phosphoroxygruppe, eine Phosphonylgruppe sein kann.
Ri. R2, R und jRj können einzeln und unabhängig voneinander durch folgende Strukturen
Figure imgf000066_0002
(II) , J s_. (III) ,
Figure imgf000066_0003
(IV) symbolisiert werden,
wobei R5 Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, Cι-C6 Alkyl;
R« Wasserstoff, ein gerader, verzweigter oder cyclischer gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrfach Hydroxy- oder Ci-d-Alkoxy-, substituiert sein kann, Hydroxyl-, d- Ce-Alkoxy-Ci-Cβ-alkyl-, Formyl-, d-C6- Alkylcarbonyl, Carboxyl-, Carboxy-Ci- Cβ-alkyl bedeutet.
R7 und Rs können einzeln und unabhängig voneinander Wasserstoff, ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrfach unabhängig voneinander Hydroxy-, Amino-, Thio-, Ci-d-Alkoxy-, Ci-Cβ-Alkylamino-, Di-Crd-Alkylamino-, d-d- Alkylmercapto-, Ci-d-AIkylsulfinyl-, d-d-Alkylsufonyl-, C2-d- Alkenyl-, C2-C6- Alkinyl-, C2-C6-Alkenyloxy-, C -d-Alkenylmercapto-, C -C6-Alkinyloxy-, C -C6-
Alkinylmercapto-, C ι -C6- Alkylcarbonylamino-, C i -d- Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, Ci-d-Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Ci-d-Alkoxycarbonyl-, d-d- Alkenyloxycarbonyl-, Ci-d- Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy- d-d-alkyl-, d-d- Alkyloxycarbonyl-d-d-alkyl-, C -C6-Alkenyloxycarbonyl- Ci-d-alkyl-, d-d- Alkinyloxycarbonyl- Ci-d-alkyl-, Benzyloxy-, Phenylmercapto-, Phenyloxy-,
Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl-, Azido-, Formylamino-, oder Phenyl- substituiert sein kann,
eine d-d-Alkoxy-, Cι-C6-Alkylamino-, Di-d-d-Alkylamino-, d-d- Alkylmercapto-, C|-C6-Alkylsulfinyl-, d-d-Alkylsufonyl-, C -d-.Alkenyl-, C2- d-Alkinyl-, C2-C6-Alkenyloxy-, d-d-Alkenylmercapto-, C2-d-Alkinyloxy-, C2- Cö-Alkinylmercapto-, Ci-d-Alkylcarbonylamino-, Ci-d-Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, d-d- Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Ci-d-Alkoxycarbonyl-, d-d- Alkenyloxycarbonyl-, d-d- Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy- Ci-d-alkyl-, d-d- Alkyloxycarbonyl-Ci-Cδ-alkyl-, C2-C6-Alkenyloxycarbonyl- Cι-C6-alkyl-, C2-d-
Alkinyloxycarbonyl- C i -d-alkylgruppe,
Phenyl, das gegebenenfalls ein oder mehrfach unabhängig voneinander durch Hydroxy-, Amino-, Thio-, Ci-d-Alkoxy-, Ct-d-Alkyiamino-, Di-Ci-d- Alkylamino-, d-d-Alkylmercapto-, Ci-d-Alkylsulfinyl-, Ci-Ce-Alkylsufonyl-, d-d-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C2-C6-Alkenyloxy-, C2-d-Alkenylmercapto-, C2-d-Alkinyloxy-, C2-C6-Alkinylmercapto-, Ci-d-Alkylcarbonylamino-, d-d- Alkylaminocarbonyl-, Formyl-, Ci-d- Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Ci-d-Alkoxy- carbonyl-, Ci-d-Alkenyloxycarbonyl-, Ci-d- Alkinyloxycarbonyl-, Carboxy- Ci- d-alkyl-, Crd-Alkyloxycarbonyl-Crd-alkyl-, C2-C6-Alkenyloxycarbonyl- d- Cβ-alkyl-, C2-d-AlkinyloxycarbonyI- Ci-d-alkyl-, Benzyloxy-, Phenylmercapto-,
Phenyloxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Trifluormethyl-, Azido-, Formyiamino-, Carboxy- oder Phenyl- substituiert sein kann,
einen carbocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Rest mit 7-15 C- Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem darstellen kann, wobei die ungesättigten bzw. aromatischen Carbo- und Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können, bedeuten,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträglichen Salze oder Ester und Substanzen, die in vivo zu Verbindungen der
Formel I hydrolysiert oder metabolisiert werden, zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die als Urokinase Rezeptor Antagonisten wirken.
2 Verwendung nach Anspruch 1 von einer Verbindung nach Anspruch 1 , in der X eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom, das Benzyl, Phenyl, oder d-d- Alkyl substituiert sein kann, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Ethenylen-1,2- diylgruppe, eine Propenylen-l,3-diylgruppe, eine Ethinylengruppe, eine Propinylen-l,3-diylgruppe, Oxiran-2.3-diyl, 1,2-Dihydroxyethyliden, 1,2-Di-Cι- d-alkoxyethyliden bedeutet.
3. Verwendung nach Anspruch 1 von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 in denen Rj, R2, R3 und R4 einzeln und unabhängig voneinander die Formel
Figure imgf000069_0001
laben können,
wobei R5
Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, C,-d Alkyl,
R«
Wasserstoff, Hydroxymethyl, Formyl, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, sec-Butyloxycarbonyl, /er/-Butyloxycarbonyl,
R7 und R8 einzeln und unabhängig voneinander
die Reste am α-Kohlenstoffatom von Alanin, Asparagin, Asparaginsaure, Arginin, Cystein, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, Sarcosin, Chloro-Alanin, 2-Aminoisobuttersaure, 3-Aminoisobuttersäure, tert. -Leucin, Norvalin, 2-Amino-4-pentensaure, 2,3-Diaminopropionsäure, Norieucin, 2-Aminocaprylsäure, ß-Alanin, 3-Aminobuttersaure, 4- Aminobuttersaure, 5-Aminovaleriansäure, 7-Aminoheptansaure, 8- Aminocaprylsäure, 10-Aminodecansaure, 12-Aminododecansaure, O- (Carboxymethyl)-hydroxylamin, Homoserin, Canavinsulfat, Allothreonin, 4-
Amino-3-hydroxy-buttersaure, 3-Hydroxy-norvalin, Statin, 4- Hydroxy-iysin, 5- Hydroxy-lysin, 1 -Amino- 1 -Cyclopropancarbonsaure, 1 -Amino- 1 - Cyclopentancarbonsaure, 1 -Amino- 1 -Cyclohexancarbonsaure, 5-Amino- 1,3- cyclohexadien-1 -carbonsaure, 2-Amino-norbornan-2-carbonsaure, 2- Azetidincarbonsaure, c.s-4-Hydroxy-prolin, /rα/7.5-4-Hydroxy-prolin, 3,4- Dehydo-prolin, Pipecolinsaure, Mimosin, 2,4-Diaminobuttersaure, Ornithin, 2- Methylornithin, N-ε-Methyl-lysin, N-Methyl-Asparaginsaure, 2-Methyl- glutaminsaure, 2-Amino-adipinsaure, 3-Amino-adipinsaure, Penicillamin, Homocystein, S-Methyl-cystein, Ethionin, S-Carboxymethyl-cystein,
Phenyiglycin, N-Phenylglycin, N-(4-Hydroxyphenyl)glycin, Indolin-2- carbonsaure, 2-Methyl-phenylalanin, ß-Methyl-phenylalanin, Homophenylalanin, 2-Fluorophenylglycin, 2-Fluorophenylalanin, 3-Fluorophenylalanin, 4- Fluorophenylalanin, 4-Chlorophenylalanin, 4-Bromophenylalanin, 4- Iodophenylalanin, 3,5-Diiodo-thyronin, 3,3',5-Triiodo-thyronιn, Thyronin,
Thyroxin, 4-Hydroxyphenylglycin, Tyrosin, O-Methyl-tyrosin, 3-Fluorotyrosin, 3-Iodo-tyrosin, 3-Nitrotyrosin, 3,5-Diiodotyrosin, 3-(3,4-Dihydoxyphenyl)- alanin, 3-(3,4-Dihydoxyphenyl)-2-methyl-alanin, 2,4,5-Trihydroxyphenyl-alanin, 3-Amino-tyrosin, 4-Amino-phenylalanin, 4-Nitro-phenylalanin, 3,5-Dinitro- tyrosin, α-Methyl-tyrosin, 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanin, 3-
Phenylserin, (3,4-Dihydroxyphenyl)-serin bedeuten, unter der Bedingung, daß falls R5 weder Phenyl noch Benzyl bedeutet CR^R« in Formel II zusammen kein geradkettiges oder verzweigtes Ci-d- Alkyl bilden
Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die stimulierend auf den Knochenaufbau wirken
Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die erhöhte
Glucosespiegel normalisieren
Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zum Auffinden von Leitstrukturen
Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 3 beschrieben 8 Gemische der Verbindungen von Formel (I) nach Anspruch 7.
9. Arzneimittel enthaltend neben üblichen Trägern und Hilfsstoffen mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 7.
10 Verbindung und Gemische von Verbindungen erhältlich durch Umsetzung von einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000071_0001
mit einem oder mehreren Aminen der allgemeinen Formel HRi, wobei Ri wie in
Anspruch 7 definiert ist und
Y eine Hydroxy oder Aktivierungsgruppe bedeutet
1 1. Verbindung oder Verbindungen erhältlich durch Umsetzung von
Figure imgf000071_0002
wobei Y eine Hydroxy- oder Aktivierungsgruppe, P eine Schutzgruppe und
Z eine Austrittsgruppe bedeutet
mit einem oder mehreren verschiedenen Aminen der Formel HRi, wobei Ri wie in Anspruch 7 definiert ist,
Abspaltung der Schutzgruppe P,
Umsetzung mit einem oder mehreren Aminen der Formel HP , wobei R-t wie in Anspruch 7 definiert ist und Umsetzung zu einer Verbindung der Formel I.
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