WO1998005624A1

WO1998005624A1 - Composes amino et agonistes du recepteur de l'angiotensine iv

Info

Publication number: WO1998005624A1
Application number: PCT/JP1997/002716
Authority: WO
Inventors: Takeo Kobori; Kenichi Goda; Kikuo Sugimoto; Tomomi Ota; Kazuyuki Tomisawa
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.; Sagami Chemical Research Center
Priority date: 1996-08-06
Filing date: 1997-08-05
Publication date: 1998-02-12
Also published as: EP0882699A4; CA2242571A1; CA2242571C; AU3709097A; US6066672A; EP0882699A1; AU714295B2

Description

明細書アミノ化合物及びアンジォテンシン I 受容体作動薬

技術分野

本発明は医薬として有用なァミノ化合物に関し、さらに詳細にはアンジォテンシン IVが関与する種々の病態に対しての治療剤として有用なアミノ化合物に関する。背景技術

レニン-アンジォテンシン系は酵素によるべプチド分割のカスケードで、冠血管や電解質恒常性に関与するぺプチドが作られる。このカスケ一ドはレニンがアンジォテンシノ -ゲンを生理的に不活性なアンジォテンシン Iに変換することにより始まり、次いでアンジォテンシン Π、そしてアンジォテンシン HIに変換され、さらにはへキサぺプチドであるアンジォテンシン IVにまで変換される。このアンジォテンシン IVの受容体は、脳（特に海馬部位）、副腎、心臓、腎臓、平滑筋細胞、内皮細胞等様々な臓器組織に髙濃度に分布していることが知られている。このァンジォテンシン IVは、例えば腎血流增加作用（Swansoti, et al. , Regulatory Pepti des, 1992, 40, 409. )、脳血管拡張作用 (Haberl, et al. , Circ. Res. , 1991, 68, 1621. )、細胞増殖抑制作用（Barker and Aceto, Am. J. Physio. , 1990, 259, H610. ), 記憶増強作用 (Mi ller- ing, et al. , J. Pharmacol. Exp. T r. , 1993, 266, 1718. )等多様の生理作用に係わっていることが報告されている，

これまでにアンジォテンシン IV受容体に作動するいくつかのぺプチド化合物が報告されている（Sardinia, et al. , Pept ides, 1993, 14， 949; ibid. , 1994, 8, 1399. )が、高い活性を発現するにはアミノ酸を 5個以上有するぺプチド誘導体である必要があり、安定性等の点で問題があった。また、本発明の如きアミノ化合物はこれまでに知られていない。発明の開云

本発明者等は、アンジォテンシン IV受容体に低濃度で作動するアミノ化合物を提供することを目的とし鋭意検討した結果、特定のァミノ化合物がアンジォテンシン IV受容体に強力に作動することを見い出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、下記一般式（1 ) 1 R-

Η₂Ν人' ゝ Y χ人ζ 、 _Vγ人 (1)

Ζ

(式中、 Xは CH₂NH又は CONHを表し、 Yは C H ₂ N H又は C O N Hを表すが、 Xと Yは同時に C ONHを表すことはない。 Zは C H = C (R ⁴) R ⁵、 C H₂C H (R⁴)R ⁵、又はアルコキシ力ルポ二ル基を表す。 R 'は水素原子又は S換もしくは無置換の「低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル匱換アルキル基、ァラルキル基又はァリール基」を表し、 R ²及び R ^:iは独立に、置換もしくは無置換の「低級アルキル基又はァラルキル基」を表し、 R ⁴及び R ⁵は独立に、水素原子又は置換もしくは無置換の「アルキル基、ァラルキル基、ァリ一ル基又はヘテロァリール基」を表す。）で表されるァミノ化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものである。また、本発明は、上記一般式（ 1 )で表されるァミノ化合物又はその薬学的に許容される塩からなる医薬及びそれを有効成分として含むアンジォテンシン IV受容体作動薬を提供するものである。

本明細害の一般式の定義においては、特に断らない限り以下に記するものを意味する。

アルコキシカルボニル基とは C ₂〜C ,。のものが好ましく、その具体例として、例えばメトキシカルポニル基、ェ卜キシカルボニル基、プロピルォキシ力ルポ二ル基、ァリルォキシカルボ二ル基、ベンジルォキシカルボ二ル基等を挙げることができる。

低級アルキル基とは C ,〜C _βの直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、無置換の低級アルキル基の具体例として、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピル基、ブチル基，イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 ter卜ペンチル基、 1 -メチルブチル基、 2-メチルブチル基、 1 , 2-ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1 -メチルペンチル基、 2-メチルペンチル基、 3 メチルペンチル基、 1 , 1 -ジメチルブチル基、 1 , 2-ジメチルブチル基、 2, 2-ジメチルブチル基、 1, 3-ジメチルブチル基、 2, 3-ジメチルブチル基、 3, 3-ジメチルブチル基. 1 -ェチルブチル基、 2-ェチルブチル基、 1, 1， 2-トリメチルプロピル基、 1, 2, 2 -卜リメチルプロピル基、 1 -ェチル - 1 -メチルプロピル基、 1 -ェチル -2 -メチルプロピル基等が挙げられる。

アルキル基としては C ,~C ₁₂の直鎖又は分岐状のアルキル基が好ましく、その無匱換体の具体例として、上記の低級アルキル基のほか、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基及びこれらのイソ体、 sec-体、 tert-体等が挙げられる。

アルケニル基としては C 〜C ₆の直鎖又は分岐状のアルケニル基が好ましく、その無置換体の具体例として、例えばビニル基、ァリル基、 1 -プロぺニル基、 1 -ブテニル基、 2-ブテニル基、 3-ブテニル基、 2-メチル _1 -プロぺニル基、 2 -メチル- 2-プロぺニル基、 1-ペンテニル基、 2-ペンテニル基、 3-ペンテニル基、 4-ペンテニル基、 3-メチル -1 -ブテニル基、 3-メチル -2-ブテニル基、 3 -メチル- 3 -ブテニル基、 2-メチル - 1 -ブテニル基、 2-メチル -2-ブテニル基、 2 -メチル -3 -ブテニル基、 2-ェチル -2 -プロぺニル基、 1 -メチル -1 -ブテニル基、 1 -メチル -2 -ブテニル基、 1 -メチル -3-ブテニル基、 1 -へキセニル基、 2 -へキセニル基、 3-へキセニル基、 4-へキセニル基、 5-へキセニル基、 4-メチル -3-ペンテニル基、 2, 3-ジメチル -2-ブテニル基等が挙げられる。

シクロアルキル基としては C₃〜Csのシクロアルキル基が好ましく、その無置換体の具体例として、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等が挙げられる。シクロアルキル匱換アルキル基としては C₄〜C ,。のものが好ましく、その無置換体の具体例として、例えばシクロブ口ピルメチル基、シクロプロピルブチル基、シクロブチルプロピル基、シクロペンチルェチル基、シクロへキシルメチル基、シクロへプチルメチル基、シクロォクチルェチル基等が挙げられる。

ァラルキル基とはへテロァリール基をも包含したァリール基が置換したアルキル基を意味し、その無置換体の具体例として、例えばべンジル基、フエネチル基、フエニルプロピル基、フエニルブチル基、ナフチルメチル基、ナフチルェチル基、ナフテルプロピル基、ナフテルブチル基、ジフエニルメチル基、ジフエニルプロピル基、ジフエ二ルブチル基、ビフエニルメチル基、ビフエニルェチル基、ビフェニルプロピル基、ビフエニルブチル基、ピロリルメチル基、フリルメチル基、チェニルェチル基、イミダゾリルプロピル基、ピラゾリルメチル基、ォキサゾリルェチル基、チアゾリルブチル基、トリァゾリルペンチル基、チアジアゾリルへキシル基、ピリジルメチル基、ビラジニルプロピル基、ピリミジルへプチル基、ピリダジルェチル基、インドリルブチル基、ベンゾフリルメチル基、ベンゾチェニルェチル基、ベンゾイミダゾリルォクチル基、ベンゾォキサゾリルェチル基、ベンゾチアゾリルメチル基、ベンゾ卜リアゾリルブチル基、キノリルメチル基、イソキノリルェチル基、フタラジニルプロピル基、ピロリジニルメチル基、ピぺリジニルェチル基、ピペラジニルブチル基等が挙げられる。

ァリール基としてはへテロァリ一ル基をも包含し、その無置換体の具体例として、例えばフエニル基、ナフチル基、ビフエ二ル基、アントラニル基、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジル基、ピリダジル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリァゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フ夕ラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基等を挙げることができる。

上記の基に存在しうる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基：ヒドロキシル基；ホルミル基；力ルポキシ基；シァノ基；力ルバモイル基；メチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert-ペンチル基、 1 -メチルブチル基、 2-メチルブチル基、 1 , 2-ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1-メチルペンチル基、 2-メチルペンチル基、 3-メチルペンチル基、 1 , 1-ジメチルブチル基、 1 , 2-ジメチルブチル基、 2 , 2 -ジメチルブチル基、 1, 3-ジメチルブチル基、 2, 3-ジメチルブチル基、 3, 3-ジメチルブチル基、 1-ェチルブチル基、 2-ェチルブチル基、 1, 1, 2-卜リメチルプロピル基、 1, 2, 2 -卜リメチルプロピル基、 1 -ェチル - 1 -メチルプロピル基、 1 -ェチル -2 -メチルプロピル基等のアルキル基；フエニル基、 P-トリル基、 m -フルオロフェニル基、 0 -クロロフエ二ルナフチル基、ビフエ二ル基、アントラニル基、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジル基、ピリダジル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基，ピペラジニル基等のァリール基；トリフルォロメチル基、ペン夕フルォロェチル基、 3， 3 , 3 -トリフルォロプロピル基等のポリフルォロアルキル基：ビニル基、プロぺニル基等のアルケニル基；ェテニル基、プロパルギル基等のアルキニル基：メトキシカルポニル基、エトキシカルボ二ル基、プロピルォキシカルポニル基、ベンジルォキシカルポニル基等のアルコキシカルボニル基：ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基、ベンゾィル基、 4 -メチルベンゾィル基、 3 -メチルベンゾィル基、 2 -メチルベンゾィル基、ナフトイル基、ニコチノィル基、イソニコチノィル基等のァシル基；アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルァミノ基、イソブロピルアミノ基、プチルァミノ基、イソブチルァミノ基、 s e c -プチルァミノ基、 t e r t -プチルァミノ基、ペンチルァミノ基、イソペンチルアミノ基、へキシルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルァミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基、ェチルプロピルアミノ基等のアミノ基：メ卜キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロボキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 t e r t-ブトキシ基、ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 t e r t -ペンチルォキシ基、 1 -メチルブチルォキシ基、 2 -メチルブチルォキシ基、 1， 2 -ジメチルプロビルォキシ基、へキシルォキシ基、ベンジルォキシ基、 P -メチルベンジルォキシ基、 0 -フルォ口べンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、ビフエニルメチルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基、ナフチルメチルォキシ基、フエノキシ基等のォキシ基；チォ-ル基、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、プチルチオ基、イソプチルチオ基、 s ec-プチルチオ基、 t e r卜ブチルチオ基、ペンチルチオ基、へキシルチォ基、ベンジルチオ基、フエネチルチオ基、ビフエ二ルメチルチオ基、ピリジルメチルチオ基、ナフチルメチルチオ基、フエ二ルチオ基等のチォ基；メタンスルホニル基、ベンジルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基等のスルホニル基などを挙げることができる。

本発明の上記一般式（ 1 )で表されるアミノ化合物のうち、その活性が強い点で、 Xが CH₂NHであるァミノ化合物が好ましく、その内、 Yが C ONHであるアミノ化合物がとくに好ましい。

また、本発明の上記一般式（ 1 )で表されるァミノ化合物のうち、その活性が強い点で、 R²が 4-ヒドロキシベンジル基である化合物、すなわち下記一般式（2)

(式中、 X、 Y、 Z、 R ¹及び R³は前記と同じ意味を表す。）で表されるアミノ化合物が好ましい。

さらに本発明の上記一般式（2 )で表されるアミノ化合物のうち、その活性が強い点で、 Xが CH₂NHであり、 R ¹及び R ³が置換もしくは無置換の「低級アルキル基又はァラルキル基 J であり、 Zが C H = C (R ⁴) R ^S又は CH₂CH (R⁴) R ⁵である化合物、すなわち下記一般式（3)

(式中、 Υ及び R³は前記と同じ意味を表し、 Z ^aは CH = C (R⁴)R^S又は CH₂C H (R⁴)R ^Sを表し、 R ^{l a}は置換もしくは無置換の「低級アルキル基又はァラルキル基」を表す。）で表されるァミノ化合物が好ましい。

さらに本発明の上記一般式（3 )で表されるアミノ化合物のうち、その活性が強い点で、 R ³が置換もしくは無置換の低級アルキル基であり、 2³が。}1=〇（1 ⁴) R ⁵である化合物、すなわち下記一般式（4) H₂N ^X CH₂NH八 Y八 CH-C(R⁴)R^:

(式中、 Y、 R ' ^a、 R \ 及び R ⁵は前記と同じ意味を表し、 R ^{3 a}は置換もしくは無置換の低級アルキル基を表す。）で表されるアミノ化合物が好ましい。

さらに本発明の上記一般式（4 )で表されるアミノ化合物のうち、その活性が強い点で、 R ^{l a}がプロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec -ブテル基、及び 2 -メチルチオェチル基からなる群から選ばれた基であるアミノ化合物が好ましい。

前記一般式（1 )で表される本発明のアミノ化合物は、薬学的に許容される塩を形成することができる。かかる塩の具体例としては、酸性基が存在する場合には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金厲塩、又はアンモニゥム塩、メチルアンモニゥム塩、ジメチルアンモニゥム塩、トリメチルアンモニゥム塩、テトラメチルアンモニゥム塩、ジシクロへキシルァンモニゥム塩等のアンモニゥム塩を挙げることができ、塩基性基が存在する場合には塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、又はメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p -トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマ -ル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シユウ酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、乳酸塩、トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。

一般式（ 1 )で表されるアミノ化合物に存在する不斉炭素の立体化学は、それぞれ独立して、（R )体、（S )体又は（R S )体をとることができ、また、二重結合部位の立体化学については（E )体、（Z )体又は（E Z )体をとることができる。

本発明化合物の製造法を以下に説明する。上記アミノ化合物は、例えば次のような方法で製造できる。 COA²

-

(0

保接基 (A³) の導入 ^Rl

Atoへ

(d)

1 つ

加水分解 R R

人 CH₂N(A ヽ CO₂H

(e)

R⁴(R⁵)C=PPh₃

(g)

A^i 人 CHO Α¹!^,ヽ CH-CCR

(0

(h)

R³

保接基 (A¹) の除去 (e)

*^ H₂N,、CH=C( ⁴)R⁵

縮合剤

(i)

保謾基 (A¹, A³) の除去還元剤一 2

^ (la) 0a') (上記式中、 R' R⁵は前記と同じ意味を表し、 A¹及び A³はァミノ基の保護基を表し、 A²はカルボキシル基の保護基を表す。 )

すなわち、アルデヒド（a)にアミノ酸（b)を反応させ、次いで還元反応によりアミノ体（c)を得る。さらに、ァミノ基に保護基を導入し、加水分解により、力ルボン酸（e)を得る。一方、アルデヒド体（f )にイリド（g)を反応させ、ァルケン体（h〉を得る。次いで、アルゲン体（h)の保護基を除去して得た )に、縮合剤を用いてカルボン酸（e)を反応させた後、アミノ基の保護基を除去することにより本発明のァミノ化合物（1 a)が製造できる。さらに、ァミノ化合物（l a)を還元することにより本発明のアミノ化合物（1 a')が製造できる。

[B法]

(j) 0

H₂N人^ ヽ C A² ？？

一ひ） , 入入 ,い

Α^ιΝΗ ,ヽ C¾NH, ヽ C¾ H

(lb) 還元剤一 1

(m)

(上記式中、 R'〜R³、 A¹及び A²は前記と同じ意味を表す。）

すなわち、ジぺプチド（ j )の還元により得たアルデヒド（k)にアミノ酸（ 1 )を反応させ、次いで還元剤- 3で処理することによりアミノ体（m)を得る。アミノ体 (m)のアミノ基の保護基を除去することにより本発明のアミノ化合物（1 b)が製造できる。 [c法]

R²

(i)

A丄 NET人、CHO A¹^人 CH₂NH人 CH-CCR⁴)!^

還元剤一 1

(a¹) (o)

R¹ 保護基 (A¹) の除去人 A¹^' CO₂H ■ —^- Η₂Ν ,ヽ CH₂ H,ヽ O^CCR^R-

(P) 縮合剤

保餽基（A¹) の除去逸元剤一 2

(lc) (1C)

(上記式中、 R '〜R⁵及び A¹は前記と同じ意味を表す。）

すなわち、アルデヒド体（a ')にァミノ体 U )を反応させ、次いで還元剤- 1で処理することによりアミノ体（o)を得る。アミノ体（o)のアミノ基の保護基を除去して（P)を得、次いで、縮合剤を用いてアミノ酸を反応させた後、ァミノ基の保護基を除去することにより本発明のアミノ化合物（1 c )が製造できる。さらに、ァミノ化合物（1 c )を還元することにより、本発明のアミノ化合物（1 c ')が製造できる。

[ D法]

R¹ R²

1 還元剤一 3 逸元剤一 1

A^ANH '^ \、rCr¾r-WN(AA³ゾ / ^Nヽ，C(¾A^:

¹ (i)

(d)

1 . ² R³

Ata人 CHjNCA³)人 CH₂NH人 CH-CO^R⁵

(q)

保護基 (A J A ³) の除去還元剤一 2

(T d) 一 ^ (I d')

エステル体（d )に還元剤- 3を反応させ、次いでアミノ体（ i )を反応させた後、還元剤- 1で処理し、ジァミノ体（q )を得る。ジァミノ体（Q )のァミノ基の保護基を除去することにより本発明のァミノ化合物（1 d )が製造できる。さらに、アミノ化合物（ 1 d )を還元剤- 2で処理することにより本発明のアミノ化合物（1 d ' ) が製造できる。

なお、本発明の化合物の製造において、還元剤- 1 としては、例えば、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の水素化金属化合物又はジメチルアミン -ポラン錯体を用いることができる。還元剤- 1の使用量は 1 ~ 5当量程度である。還元剤 - 2は触媒存在下における接触水素添加反応を意味する。触媒としては、例えば、パラジウム、パラジウム-黒、パラジウム-炭素、白金、酸化白金、ロジウム等を用いることができ、使用量は 0 . 0 0 0 1 〜 1当量程度で十分である。還元剤- 3 としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリ t er t-ブトキシアルミニウム等を用いることができる。還元剤 - 3の使用量は 1 ~ 5当量程度である。

これらの還元剤を用いる反応における溶媒としてはトルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、水、及びこれらの混合溶媒の他、反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できる。反応温度は一 7 8〜 20 0T：、反応時間は 0. 5〜 24時間程度で終了する。

本発明の化合物の製造において、ァミノ基の保護基としては、ベンジルォキシカルポニル基、 ter卜ブトキシカルボニル基、ホルミル基、クロロアセチル基、卜リチル基、トリアルキルシリル基、ァセトアミドメチル基、ベンジル基、 9-フルォレニルメトキシカルボニル基等の酸加水分解又は水添分解により容易に脱離できる基を用いることができ、カルボキシル基の保護基としては、メチル基、ェチル基、ベンジル基、フエナシル基等を用いることができる。

上記製造法における縮合反応に用いる試薬及び方法としては、 N. Ν'-ジシクロへキシルカルポジィミド、 Ν, Ν'-ジシク口へキシルカルボジィミドとともに 1 - ヒドロキシベンゾトリァゾ -ルを用いる方法、 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルアミノプロピル）カルポジイミドと 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾ-ルを用いる方法、 1 - ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミドと 3-ヒドロキシ- 3, 4 -ジヒドロ- 4 -ォキソ _1 , 2 , 3 -ベンゾトリアジンを用いる方法、また 1 , 1 ' -力ルポ二ルジィミダゾールあるいはトリェチルアミンの存在下でのクロ口ギ酸ィソプチル、ジフエニルホスホリルアジド等が好適な試薬及び方法として挙げることができる。

保護基の除去は文献記載の方法に準じて、フッ化水素、塩酸、臭化水素等の鉱酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸あるいは水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等の水酸化アル力リによる加水分解、パラジウム金属化合物存在下における水素還元等を用いることができる（T. W. Greene, et al. , "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc. , New York, 1991, ppl4-142, pp397-405)_o 本発明化合物を製造する際の縮合反応、保護基の導入反応及び除去反応、ウイッティヒ反応等においては溶媒を用いるのが好ましく、水あるいはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、酢酸メチル、酢酸ェチル等のエステル類、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ァニソール等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、ェチルメチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホキシド、 Ν, Ν -ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等及びこれらの混合溶媒の他、反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できる。反応温度は一 7 8〜 2 0 O ：、とくに縮合反応においては、一 3 0〜 5 0X が好ましく、保護基の除去においては、一 3 0〜 1 0 0でが好ましく、ゥイツティヒ反応においては— 7 8〜 5 0 が好ましい。発明を実施するための最良の形餱

以下、本発明を参考例、実施例及び試験例によりさらに詳細に説明する。ただし、本発明はこれらに限定されるものではない。参考例 1

N-(tert-ブトキシカルボニル） [(S)- 2 - (teri-ブトキシカルボニルアミノ）へキシル] -L-チロシンの製造

(1 )アルゴン気流下、 N- (tert-ブトキシカルボニル） -L-ノルロイシンメチルエステル（10.7g, 38ππιο1)をトルエン（68ml)に溶かし- 78 :に冷却した。この溶液を -60で〜- 70 に保ちながら、水素化ジィソブチルアルミニウム（トルエン 1.0M溶液, 51ml)をゆっくりと加えた。 -78 で 1時間撹拌したのち冷却浴を外し、メタノール (2ml)を加えた。さらに、チロシンメチルエステル塩酸塩（13.6g, 59mmol)と酢酸 (3.5g, 59miD0l)をメタノ一ル（69m】）-テトラヒドロフラン（98ml)に溶かし加えた。さらに、水素化シァノホウ素ナトリゥム（2.7 , 43minol)のテ卜ラヒドロフラン（30 ml)混濁液を加えた。室温で 2. 5時間撹拌したのち、水を加えた。デカンテ-ションにより固体を取り除き、溶液を減圧下で濃縮した。有機物を酢酸ェチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。減圧下で有機層を濂縮したのちカラムクロマトグラフィーにより精製し、 N- [(S)- 2 -(tert-ブトキシカルボニルァミノ）へキシル] -L-チロシンメチルエステル（4.9 g)を得た。

Ή-N R (CDC Is, 200MHz) <5 (ppm)；

0.85(t, J = 6.3Hz, 3H), 1.08-1.52 (m, 6H), 1.44(s, 9H), 2.45(dd, J = 6.3, 11.9Hz, 1H), 2.65(dd, J=5.0, 11.9Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 6.8, 13.4Hz, 1H),

2.90 (dd, J=6. 2, 13.4Hz. 1H), 3.33-3.65 (m, 4H), 3.66(s, 3H), 4.60 (m, 1H),

6.72 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4Hz, 2H)

(2 ) N- [ (S )-2 -(tert-ブトキシカルポニルァミノ）へキシル] -L-チロシンメチルエステル（4.8g, 12mmol)を 1 , 4 -ジォキサン（50m 1 )に溶かし、二炭酸ジ ter 卜ブチル（5.2g, 24mmol)を加え、 80でで 8時間加熱した。冷却後、減圧下で有機層を濃縮したのちカラムクロマトグラフィ -により精製し、 N -(ter t-ブトキシカルボニル）- N- [ (S )-2 -(te -ブトキシカルボニルァミノ）へキシル] - L-チロシンメチルエステル（5.9g)を得た。

Ή-NMR (DMSO-de, 400MHz) <5 (ppm)；

0.77-0.89 (in, 3H) , 0.89-1.29 (m, 6H) , 1.33(s, 9H), I. 37 (s. 9H), 2.70-3. 36 (m, 5H),

3.57-3.67 (m, 3H), 4.08 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.65(d, 7. 8Hz, 2H),

6. 99(d, J = 7.8Hz, 2H), 9. 18(s, 1H)

(3 ) N-(tert-ブトキシカルボニル） - N- [ (S )- 2 -(lert-ブトキシカルボニルァミノ）へキシル] -L-チロシンメチルエステル（4. 9g. lOrarooUをメタノール（100 ml)に溶かし、氷冷下で 2 M-水酸化ナトリウム水溶液を加えた。室温で 4時間撹拌したのち 2 M-塩酸を加え酸性にした。減圧下で濃縮したのち有機物をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物（4.7g)を得た。

Ή-NMR (DMSO-de, 200ΜΗζ) δ (ppm)；

0.84(t, J = 6.3Hz.3H), 0.98-1.50 (ID, 2H), 2. 57-3. 22 On, 411), 3.72 (m, 1H),

4.00-4.48 (in, 1H), 6.53-6.70 (m, 2H), 6.90(d, 1 = 8.2Hz.2H), 8. 10-8.65 (m, 1H), 9.03-9.30 (m, 1H) 参考例 2

(3 S, 4 S)- (E)- 4 -メチル - 1 _(4 -メチルフエ二ル）- 1 -へキセン- 3 -アミン塩酸塩の製造

(1 )アルゴン気流下、ピリジン-三酸化硫黄錯体（5. lg, 32minoI)のジメチルスルホキシド（20ml)-ジクロロメタン（20ml)の溶液に、氷冷下で（S )-N- (ten-ブトキシカルポニル） -ィソロイシノール（1.4g, 6.5mmol)とトリェチルアミン（3.2g, 32 mmol)をジメチルスルホキシド（20ml)-ジク口ロメタン（20ml)の溶液として滴下した。 30分攪拌したのち、反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和クェン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリゥムで乾燥したのち、減圧下で溶媒を留去し、（2 S, 3 S -S- e -ブトキシカルボニルアミノ）- 3-メチルペンタナール（1.3g)を得た。

(2)アルゴン気流下、塩化（4-メチルフエニル）メチルトリフエニルホスホニゥム塩（4.8g, 12mmol)のエーテル（60ml)混濁液に、室温で n-ブチルリチウム（1.6Mへキサン溶液， 7.5ml)を滴下し、 3時間撹拌した。この反応液に（2 S, 3 S)- 2- (ter卜ブトキシカルボニルアミノ） -3-メチルペンタナール（1.3g, 6. Ommol)のエーテル（10ml)溶液を加えた。反応後、反応液を氷水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、水及び食塩水で順次洗浄した。減圧下で溶液を澳縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ一により精製して（3 S , 4 S)- (E〉-N- (tert-ブトキシカルポニル） - 4

-メチル - 1 -(4-メチルフエニル） - 1 -へキセン- 3 -アミン（1.0g)を得た。

'H-NMR (CDC", 200MHz) δ (ρρπι)；

0.90 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.93(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.00-1.70 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.33(s, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.02 (dd, J=6.7, 15.9Hz, 1H),

6.47 (d, J = 15.9Hz.1H), 7.11 (d, J = 8. 1Hz, 2H)， 7.27(d, J=8.1Hz, 2H)

(3 )アルゴン気流下、（3 S, 4 S)- (E)- N- (tert-ブトキシカルボニル） -4-メチル -1 -(4-メチルフエニル） -卜へキセン- 3-ァミン（1.00g, 3.3mmol)を酢酸ェチル（13ml)に溶かし、氷冷下で 4 M-塩酸の酢酸ェチル溶液（8.3ml)を加えた。室温で 3時間撹拌したのち減圧下で溶媒を留去し、表題化合物（0.73g)を得た。

]H-NMR (DMSO-de, 200MHz) 6 (ppm)；

0.89(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H) , 1. 15(m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.29(s, 3H)， 3.75 (dd, 1 = 5.2, 8.2Hz, 1H)， 6. 13(dd， J = 8.2, 16.0Hz, 1H), 6.68(d, J =l 6. OHz, IH), 7.18(d, J = 8. OHz, 2H), 7.34 (d, J = 8. OHz, 2H),

8.35 (br, 3H) 参考例 3

(3 S, 4 S)-(Z)-3-メチル -5-ノネン -4-アミン塩酸塩の製造

参考例 2 (2)及び（3)と同様にして、臭化ブチルトリフエニルホスホニゥム塩と（2 S, 3 S)- 2-(tert-ブトキシカルポニルアミノ） - 3 -メチルペンタナールから表題化合物を得た，

Ή-NMR (CDCh, 200MHz) δ (ppm)；

0.70-1.10(m, 9H), 1.20-2.30 (m, 7H), 3.92(dd, ] = 5.4, 10.7Hz, IH),

5.46 (dd, 10.7, 10.7Hz. IH), 5.75(dt,い 10.7, 7.4Hz, IH), 8.43(br, 3H) 参考例 4

(S)- (E〉- 6-メチル- 1 -フエニル- 2 -ヘプテン- 4-アミン塩酸塩の製造

HCI'Hゥ

参考例 2 (2)及び（3)と同様にして、臭化（2-フエニルェチル）トリフエニルホスホニゥム塩と（S)- 2 -(ter卜ブトキシカルボニルァミノ） -4-メチルペンタナールから表題化合物を得た。

'H-NMR (DMSO-de, 200MHz) <5 (ppm)；

0.86 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.35-1.73 (ι, 3H),

3.48(d, J=7.5Hz, 2H)， 4.12(m, IH), 5.40(dd, J = 10.7, 10.7Hz, IH),

5.83(dt, J = 10.7, 7.5Hz, IH), 7.15 -7.40 (m, 5H), 8.20(br, 3H) 参考例 5 (S)-(E)- 1 -(4-メトキシカルポニルフエニル） _ 5-メチル -卜へキセン- 3-アミン塩酸塩の製造

参考例 2 (2)及び（3)と同様にして、臭化（4-メトキシカルボニルフエニル）メチルトリフエニルホスホニゥム塩と（S)- 2- (tert -ブトキシカルポニルアミノ） - 4-メチルペンタナールから表題化合物を得た。

Ή-NMR (CDCls, 200MHz) δ (ppm)；

0.77-1.00 (m, 6H), 1.36-1.76 Cm, 3H)， 3.85 (s, 3H), 3.88 (m, IH),

6.34(dd， J = 8.3, 16. OHz. IH), 6.97(d,〗 = 16. OHz, IH), 7.60(d, J=8.3Hz, 2H),

7.96 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.20(br, 3H) 参考例 6

(S)-(E)- 1 - ( 1 -ナフチル） -5-メチル -卜へキセン- 3-アミン塩酸塩の製造

(1 )アルゴン気流下、 N-(tert-ブトキシカルポニル） -L-ロイシンメチルエステル（0.98g, 4. OiniDol)をトルエン（7.1ml)に溶かし- 78 に冷却した。反応液を- 60 で〜 -70 :を保ちながら、この溶液に水素化ジィソブチルアルミニウム（トルエン 1.0M溶液， 5.0ml)をゆっくりと加えた。さらに- 78でで 30分撹拌し、（S)-2-(tert -ブトキシカルボニルアミノ） - 4-メチルペンタナ-ルを調製した。

(2)アルゴン気流下、塩化（1 -ナフチルメチル）トリフエニルホスホニゥム塩 (3.4g, 8. Ommol)のテトラヒドロフラン（30ml)混濁液に氷冷下でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン 1.0M溶液， 8.0ml)を滴下し、室温で 2時間撹拌した。この反応液を- 70 に冷却し、（1 )で調製した（S)-2-(ter卜ブトキシカルボニルァミノ）- 4 -メチルペンタナール（4.0關 ol相当）溶液を加えた。反応後、反応液にメタノール（0.21ml)及び酒石酸カリウムナトリウム水溶液 [飽和溶液（2.7ml)及び水（13ml)] を加えた。反応液を酢酸ェチルで抽出し、水及び食塩水で順次洗浄した。減圧下で溶液を濃縮したのち、カラムクロマトグラフィーにより精製し、（S)-(E)- N- (tert-ブトキシカルポ二ル）- 5-メチル -1 - (1 -ナフチル）- 1 -へキセン- 3-アミン（0.53g)を得た。

Ή-NMR (CDC13, 200MHz) δ (ppm)；

1.00(d, J = 6.5Hz, 6H), 1.35-1.68 (m, 2H), 1.49(s, 9H), 1.77 (m, 1H),

4.32-4.68 (m, 2H), 6.07(dd, J = 6.3, 15.6Hz, 1H) .7.27 (d. J =l 5.6Hz, 1H),

7.36-7.65 (m, 4H), 7.70-7.90 (m, 2H), 8.11 (m, 1H)

(3)参考例 2 (3)と同様にして、（S)- (E)-N- (ter卜ブトキシカルポニル） -5 -メチル- 1 -(1 -ナフチル）_1 -へキセン- 3 -アミンから表題化合物を得た。

'H-NMR (DMSO-de, 200ΜΗζ) δ (ppm)；

0.95 (d, J = 5.8Hz, 3H), 0.96 (d， J = 5.8Hz, 3H), 1.50-1.87 (in, 3H), 4.02 (m, 1H),

6.21 (dd, J=8.2, 15.8Hz, 1H), 7.45-7.75 (m, 5H).7.86-8.03 (m, 2H),

8. 17-8.49 (m, 4H) 参考例 7

(S)- (E)-5-メチル -1 -フエニル- 1 -へキセン - 3_アミン塩酸塩の製造

(1 )アルゴン気流下、 N-(tert-ブトキシカルボ二ル）-（L)-ロイシンメチルェステル（9.8g， 40mmol)をトルエン（70ml)に溶かし- 78でに冷却した。 -60X：〜 -70X: を保ちながら、この溶液に水素化ジィソブチルアルミニウム（トルエン 1.0M溶液， 52ml)をゆっくりと加えた。 -78 で 40分撹拌したのち冷却浴を外し、メタノール (2. lml)及び 20¾クェン酸水溶液（30inl)を加えた。酢酸ェチルで抽出し、有機層を 20 クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下で溶媒を留去し（S) -2 -(tert-ブトキシカルポニルァミノ） - 5-メチルペンタナール（8.5g)を得た。 (2)参考例 2 (2〉及び（3)と同様にして、塩化ベンジルトリフエニルホスホニゥム塩と（1 )で得た（S)- 2- (tert-ブトキシカルポニルァミノ） -4-メチルペン夕ナールから表題化合物を得た。

^-NMR (CDCls, 200MHz) δ (ppm)；

0.85 (d, J = 6.0Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.1Hz, 3H), 1.50-1.90 (m, 3H), 3.88 (m, IH),

6.15(dd, J =8.5, 15.9Hz, IH), 6.72(d,】 = 15.9Hz, IH), 7.18-7.46 (m, 5H),

8.56 (br, 3H) 参考例 8

(E)- 5-メチル - 1 _(4-ピリジル） -1 -へキセン- 3-アミンニ塩酸塩の製造

参考例 2 (2)及び（3)と同様にして、塩化（4-ピリジルメチル）トリフエニルホスホニゥム塩と参考例 2 (1 )と同様に合成した 2- (tert-ブトキシカルポニルアミノ） -4-メチルペンタナールから表題化合物を得た。

Ή-N (DMSO-de, 200ΜΗζ) δ (ppm)；

0.91 (d, J=4.9Hz, 6H)， 1.50-1.76 (m.3H), 3.96 (m, IH), 6.84(dd, J = 8.0, 16. 1Hz, IH), 7.01 (d, ] = 16.1Hz, IH), 7.99 (d, J = 6.6Hz, 2H), 8.68(br, 3H), 8.83(d, J=6.6Hz, 2H) 参考例 9

(S)- 1 - (4-クロ口フエ二ル）- 5-メチル -1 -へキセン- 3-アミン塩酸塩の製造

参考例 2 (2)及び（3)と同様にして、塩化（4-クロ口フエニル）メチル卜リフエニルホスホニゥム塩と、参考例 7 ( 1 )で得た（S)- 2 - (tert-ブトキシカルポニルァミノ） -4-メチルペンタナールから（S)-l - (4-ク□口フエニル） -5-メチル- 1 -へキセン- 3-アミン塩酸塩（E： Z=3.3： 1)を得た。クロロホルム及びエーテルより再結晶を行い、（E〉体の表題化合物及び E ： Z = 1 ： 1混合物の表題化合物を得た。

E体： 'H-NMR (CDCls, 200MHz) 6 (ppm)；

0.85 (d, J = 5.9Hz, 3H), 0.88 (d, J=5.9Hz, 3H), 1.50-1.86 (m, 3H), 3.88 (m, IH), 6.12(dd, J=8.4， 15.9Hz, IH), 6.67(d, J = 15.9Hz. IH), 7.21 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.27(d, J = 8.8Hz, 2H), 8.54(br, 3H) 参考例 1 0

(S)-(E)-1 -( [ 1 , 1 '-ビフエ二ル] -4-ィル） -5-メチル -1 -へキセン- 3-ァミン塩酸塩の製造

参考例 2 (2)及び（3)と同様にして、塩化（ [ 1 , 1 '-ビフエ二ル] -4-ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム塩と参考例 7 ( 1 )で得た（5)-2 -(16 -ブトキシカルボニルアミノ） -4-メチルペン夕ナ一ルから表題化合物を得た。

'H-N R (CDC 1₃, 200MHz) δ (ppm)；

0.86 (d, J = 5.8Hz, 3H), 0.89(d, J = 6. OHz, 3H), 1.39-1.88 (m, 3H), 3.94 (m, IH),

6.22(dd, J-8.4, 15.9Hz, IH), 6.79(d, 1 = 15.9Hz, IH), 7.20-7.60 (m, 9H),

8.62(br, 3H) 参考例 1 1

(S)-(E)- l-(2-キノリル） -5-メチル -1-へキセン- 3-アミンニ塩酸塩の製造

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9 Z0/^6df/XDd W9S0/86 OAV に溶かし、 Ν, Ν' -ジシク口へキシルカルポジィミド（181mg, 0.88ππηο1)を加えた。室温で 1時間撹拌したのち、（3 S, 4 S )- (Ε)- 4-メチル - 1 -(4 -メチルフエ二ル）- 1 -へキセン- 3-アミン塩酸塩（192mg, 0.80mmol)、トリェチルァミン（161mg, 1.6mmol)のテトラヒドロフラン（3. Oml)混濁液を反応液に加え、 1 5時間撹拌した, 反応後、不溶物を濾過し、溶媒を滅圧下で留去した。残留物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を 1 M-塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、滅圧下で溶媒を留去し、 N' - (tert-ブトキシカルボニル） -Ν'- [(S)- 2 - er卜ブトキシカルボニルァミノ）へキシル] -N- [ (S)- (E)-3 - (4-メチルフエニル） - 1 - [ (S)- 1 -メチルプロピル] -2 -プロべニル] -L-チロシナミド（380mg)を得た。

(2 )参考例 2 (3 )と同様にして、 Ν' - (tert-ブトキシカルボニル） -Ν' - [ (S ) - 2 - (tert -ブトキシカルボ二ルァミノ）へキシル] - N- [ (S )- (E)-3 - (4-メチルフエ二ル）- 1 - [ (S〉-l -メチルプロピル] -2 -プロべニル] チロシナミドから表題化合物を得た。

Ή-NM R (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ (ρρπι)；

0.78-0.94 (m, 9H), 1. 12 (m, 1H), 1.17-1.35 (m, 4H), 1. 1 (m, 1H), 1.48—1.68 (m, 3H), 2.29 (s， 3H), 2.70-3.63 (m, 5H), 4. 12 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 5.97(dd, J = 5.9, 16.0Hz, 1H), 6. 11 (d, 16.0Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.00(d, J = 8.4Hz, 2H),

7. 14(d, J=8. 1Hz, 2H), 7.23 (d, J=8. 1Hz, 2H)， 8.30-8.90 (m, 4H), 9.35(s, 1H),

9.50(br, 1H), 10.30(br, 1H)

MA S S (m/e) :465 (M⁺) 実施例 2

Ν'- [ (S )-2 -ァミノへキシル] - N- [ ( 1 R. 2 S)- 2 -メチル - 1 - [ 2 -(4— メチルフエニル）ェチル] プチル] -L-チロシナミドニ塩酸塩の製造

2HCI-HoN (₊W)60S: s S

(HI 'Jq)Z2 01

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3.51 (in, 1H), 3.77(m, 1H), 4.11 (m, IH), 6.62 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (d, J = 6. OHz, 2H), 8.63(br, 3H), 8.65 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.75 (d, J = 6. OHz, 2H),

9.28(br, 1H), 10.25 (br, 2H)

MAS S (m/e) :455 (M⁺+1) 実施例 9

Ν'- [(S)-2-ァミノへキシル] -N- [(R)-(E)- 1 -(2-メチルプロピル） - 3 -(4-ピリジル） -2-プロべニル] -L-チロシナミド三塩酸塩の製造

実施例 1と同様にして、 N-(tert-ブトキシカルボ二ル）- N- [ (S )- 2 -(tert- ブトキシカルボニルァミノ）へキシル] - L-チロシンと（E)- 5-メチル -1 -(4-ピリジル） -1-へキセン- 3-アミンニ塩酸塩との反応を行ったのちカラムクロマトグラフィ一により精製し表題化合物を得た。

'H- NM R (DMSO-de, 400MHz) <5 (ppm)；

0.71 (d, J = 6.4Hz, 3H).0.75 (d, J = 6.7Hz, 3H), 0.76(t, J = 6.8Hz, 3H),

1.10-1.32 (m, 7H), 1.52-1.64 (m, 2H), 2.93(dd, ] = 10.3, 13.1Hz.1H), 3.00 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.53(m, 1H), 4.11 On, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.70(d, J = 8.5Hz, 2H), 6.83(d,】 = 16.0Hz, 1H), 6.95(dd, J=5.0, 16. OHz, IH), 7.02 (d, J = 8.5Hz， 2H),

8.02(d, J = 5.8Hz, 2H)， 8.53(br, 3H), 8.72 (d, J = 7.7Hz, IH), 8.74 (d, J = 5.8Hz, 2H),

9.37(br, IH), 10.05(br, 2H)

MAS S (m/e) :453 (M⁺+1) 実施例 1 0

Ν'- [(S)-2-ァミノへキシル] -N- [(S)-3—メチル 1 - [2-(4-ピリジル）ェチル] プチル] -L-チロシナミド三塩酸塩の製造。く、ロ^- Ί- ニロ - Ζ- Γ3口 : ^ - Z)- I - ( ニ τ乙^二 ^ ） -ε- (3)— (S)] -Ν- [1Γ^ ( ϊ ^ ^ir¾:^^^ 1-1J3D- s-(s)] - ,Ν-(ΊΓ-^Ί ^^Ψ^ :- 31)-.N ^^ M - ε -く^ "^ — Τ Ϊ^- s- ニェ乙ニ

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9UZ0/L6d£/IDd W9S0/86OAV

実施例 2 と同様な水添反応により、 Ν'- [(S)- 2-アミノへキシル] - Ν- [(S) -(Ε)-3-(4-カルボキシフエ二ル）- 1 -(2 -メチルプロピル）- 2 -プロべニル] - L-チロシナミドニ塩酸塩から表題化合物を得た。

Ή-NMR (DMS0-d₆, 400MHz) <5 (ppm)；

0.81 (d, J=6.4Hz' 3H), 0.82 (d, J = 6.4Hz, 3H), 0.86(t, J = 6.7Hz.3H),

1.12-1.70 (m, 11H), 2.08-2.40 (m, 2H), 2.68—3.60 (m, 5H), 3.79 (m, IH), 4.03 (m, IH),

6.64(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.17(d, J = 8. 1Hz, 2H),

7.83(d, J = 8.1Hz, 2H), 8.50(br, 3H 9.31 (br, IH), 9.60 (br, IH), 10.25(br, IH), 12.70(br, IH)

MA S S (m/e) :497 (M+) 実施例 1 5

Ν'- [(S)-2-ァミノへキシル〗 - N- [(S)- (E)-l - (2-メチルプロピル）- 3 -（卜ナフチル） -2-ブロぺニル] -L-チロシナミドニ塩酸塩の製造

(1 )アルゴン気流下、 N- [(S)- 2- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）へキシル] -L-チロシン（384mg, 0.80mmol)、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル一水和物 (135mg, 0.88mmol)、（ S )- (E )- 1 - ( 1 -ナフチル） - 5 -メチル - 1 -へキセン- 3 -ァミン塩酸塩（1.8g, 8. Imraol)をテトラヒドロフラン（5.0ml)に混濁し、 - 30でに冷却した。混濁液にトリェチルアミン（161rag 1.6mmol)及び 1 -ェチル- 3 -( 3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（169mg, 0.88mmol〉のクロ口ホルム（5.0 ml)溶液を加え、 4時間撹拌した。反応後、 1 M-塩酸を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機層を濂縮したのちカラムクロマトグラフィ -により精製し、 N' -(tert -ブトキシカルボニル） -Ν'- [(S)-2 - (tert-ブトキシカルボニルァミノ）へキシル] -N- [(S)-(E)- 1- (2-メチルプ口ピル） -3-(1 -ナフチル） - 2 -プロべニル] -L-チロシナミド（540mg)を得た。

(2)参考例 2 (3)と同様にして、 N'-(tert-ブトキシカルボニル） -Ν'- [(S) -2-(tert-ブトキシカルボニルァミノ）へキシル] -N- [(S)- (E)- 1 -(2-メチルプロピル） -3 - (卜ナフチル） -2 -プロべニル] チロシナミドニ塩酸塩から表題化合物を得た。

Ή-N R (DMSO-de, 400MHz) <5 (ppm)；

0.87(t, J = 6.4Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7.0Hz, 3H), 0.94(d, J = 7.0Hz, 3H) ,

1.15-1.73 (m, 9H), 2.82-3.11 (m, 2H), 3.11-3.30 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.94(dd, J = 6.4, 15.6Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4Hz, 2H),

7.02(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.17(d, J = 15.6Hz, 1H), 7.48-7.62 (m, 4H), 7.83-8.00 (m, 2H),

8.09 (m, 1H), 8.58(br, 3H), 8.83(br， 1H), 9.25 (s, 1H), 9.53 (br, 1H), 10.31 (br, 1H) MAS S (m/e) :501(M⁺) 実施例 1 6

Ν'- [(S)- 2 -ァミノへキシル] - N- [(R)- 3 -メチル - 1 - [2— (卜ナフチル）ェチル] プチル] チロシナミドニ塩酸塩の製造

実施例 2と同様な水添反応により、 Ν'- [(S)-2-ァミノへキシル] - N- [(S) -（E)-l -(2 -メチルプロピル）- 3 - (卜ナフチル） -2 -プロぺニル] - L-チロシナミドニ塩酸塩から表題化合物を得た。

Ή-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ (ppm)；

0.83 (d, J = 6.6Hz, 6H), 0.84(t, J = 6.3Hz, 3H), 1.12-].74 (m, 11H), 2.55-3.30 (m, 6H), mm ow^ -A ^- ^α^-τ- [ [ ( エ^ニェ乙— S] - Ι-1Γΐ - -Ν- [Ίί^φ ^JL-Z-(S)] -,Ν

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： (odd) ρ (ZHKOO '^sP-0SWa) HHN-H_t ミ^/:'ロ^- Ί- [ ニ口 - ニェ乙- ε-( λロ - S)-

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9UZ0/L6d£/LDd ^9S0/86 OAV

実施例 1 5と同様にして、 N-(tert -ブトキシカルボニル） -N-[(S)-2-(tert -ブ卜キシカルポニルアミノ）へキシル] -L-チロシンと（S)-5 -メチル -1 -へキセン- 3-アミン塩酸塩から表題化合物を得た。

'H-NMR (DMSO-de, 400MHz) 6 (ppm)；

0.84 (d, J = 7. OHz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9Hz, 3H), 0.86(t, J = 6. OHz, 3H),

1.15-1. 0 (m, 6H), 1.44-1.70 (m, 3H)， 2.83 (in, IH), 2.94 (dd, J=9.8, 12.8Hz, IH),

3.08-3.24 (m, 2H), 3.48 (m, IH), 4.00 (m, IH), 4.32 (m, IH), 4.59(d, ] = 17.3Hz, IH),

4.84(dt, J = 10.5Hz, IH), 5.54(ddd, J = 5.4, 10.5, 17.3Hz, IH), 6.68 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.99(d, J = 8.5Hz, 2H).8.37-8.73 (br, 4H), 9.39(br, IH), 9.55(br, IH),

10.33(br, IH)

MA S S (m/e) :376 (M⁺+1) 実施例 26

Ν'- [(S)- 2-ァミノへキシル] - N- [(R)- 1 -ェチル -3-メチルプチル] - L -チロシナミドニ塩酸塩の製造

実施例 2と同様な水添反応により、 Ν'- [(S)-2-ァミノへキシル] -N- [(S) -1 -(2-メチルプロピル） -2-プロべニル] -L-チロシナミドニ塩酸塩から表題化合物を得た。

'H-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ (ppm)；

0.48(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7Hz, 3H)，

0.87(t, J = 6.9Hz, 3H), 1.02-1.38 (m, 8H)， 1.41-1.72 (m, 3H), 2.81 (m, IH), f:z,4ミ^ ロ ί ,- Ί- [ΊΓ^ [ ί (-^ (Λ(^^ (~ ^ ^- Ζ) - \ -Λ( ί ^-ε-(Η)] ] - Ζ- [ ΐ （^二ェ乙 ψα* — ）] -(S)] —I ] -N

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9\LZ0IL6drilDd fZ9S0/86 ΟΛ\ 参考例 1 (1)及び、参考例 2 (3)と同様にして、 N- [ (tert-ブトキシカルボ二ル）- L-ノルロイシル] -L-チロシンメチルエステルと L-イソロイシンメチルェステル塩酸塩から表題化合物を得た。

Ή-NMR (DMS0-d₆, 400MHz) <5 (ppm)；

0.86 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.87(t, J = 6.8Hz.3H), 0.89(t, J = 7.1Hz, 3H),

1.18-1.52 (m, 6H), 1.59-1.78 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.2 Km, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.44-4.40 (m, 5H), 3.66(s, 3H), 6.76 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.15(d, J = 8.2Hz, 2H), 8.64(br, 3H), 9.20-10.80 (br, 5H)

MA S S (i/e) :394 (M⁺+1) 試験例

アンジォテンシン IV受容体結合能は、ハートレー系モルモット海馬を用い、 Mi 11 er - Wing et aに J. Pharmacol. Exp. Ther. , Vol.266, ppl 718 (1993年)に記載の方法に準じて測定した。

ハ一トレ一系モルモット海馬を I mMエチレンジァミン Ν, Ν, Ν', N' -四酢酸 (EDTA)と 1 0 0 Μフエニルメタンスルホニルフルオラィド（PMS F)を含む 5 OmMトリス塩酸緩衝液（p H 7. 4)でホモジナイズした。 9 0 0 x gで隼心分離し、得られた上清を 4 8 , 0 0 0 X gで遠心分離した。沈渣を同緩衝液で 1度洗浄した後、沈渣を 1 5 O mM塩化ナトリウム、 l mM ED TA, 1 0 0 μ M PMS F, 0. 1 %ゥシ血清アルブミン（B S A)を含む 5 OmMトリス塩酸緩衝液 (p H 7. 4)にタンパク質濂度が 5 0 g/m 1 となるように懸濁し、粗膜標品とした。

得られた膜標品を 0. 2 nM^12s I -アンジォテンシン IV及びジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物と 3 7" で 9 0分間反応させ、膜と結合した 125 I -アンジォテンシン IVを結合実験用セルハーべスターを用い G F/B濾紙上に吸引濾過し、濾紙上の放射活性をガンマカウンタ一にて測定した。非特異的結合は 1 M アンジォテンシン IV存在下に求め、特異的結合は総結合から非特異的結合を差し引くことにより算出した。被験化合物の受容体結合能（ I C _5C値）は、 0. 2 nM ¹²⁵ I -アンジォテンシン IVと濃度を変えた被験化合物を反応させることにより得られた抑制曲線より結合を 5 0 %抑制する被験化合物の濃度として求めた。結果を表 1に示した, 表 1

産業上の利用可能性

本発明の新規アミノ化合物は医薬として有用であり、特にアンジォテンシン IV 受容体に作動することから、アンジォテンシン IVが関与する種々の病態、例えば腎血流増加作用、脳血管拡張作用、細胞増殖抑制作用、記憶增強作用等に対しての治療剤（拮抗剤又は作動薬）として有用である。

上記の目的のためには、本発明の化合物を常用の増量剤、結合剤、崩壊剤、 p H調整剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製することができる。本発明の化合物は、成人の患者に対して 0 . 0 1 3 0 0 m gを 1 日 1回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。

Claims

請求の範囲

下記一般式 1 R² R³ Η,Ν人 X人 Y人 Ζ

(式中、 Xは CH₂NH又は C ΟΝΗを表し、 Yは C H ₂ N H又は C O N Hを表すが、 Xと Yは同時に CONHを表すことはない。 Zは CH = C (R⁴)R ^s、 CH₂CH(R⁴)R⁵又はアルコキシ力ルポ二ル基を表す。 R 'は水素原子又は置換もしくは無置換の「低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル匱換ァルキル基、ァラルキル基又はァリール基 J を表し、 R²及び R³は独立に、置換もしくは無置換の「低級アルキル基又はァラルキル基」を表し、 R⁴及び R⁵は独立に、水素原子又は置換もしくは無置換の「アルキル基、ァラルキル基、ァリール基又はへテロアリール基 J を表す。）で表されるァミノ化合物又はその薬学的に許容される塩。

2. Xが CH₂NHである請求の範囲第 1項記載のアミノ化合物又は薬学的に許容されるその塩。

3. R²が 4-ヒドロキシベンジル基である請求の範囲第 1項記載のアミノ化合物又は薬学的に許容されるその塩。

4. Yが CON Hである請求の範囲第 2項記載のアミノ化合物又は薬学的に許容されるその塩。

5. Xが CH₂NHであり、 R ¹が置換もしくは無置換の低級アルキル基又はァラルキル基であり， R ³が匮換もしくは無慝換の低級アルキル基であり、 Zがじ11=じ（1 ⁴)1 ⁵又は〇11₂じ？1(1¾⁴)1¾⁵でぁる請求の範囲第3項記載のァミノ化合物又は薬学的に許容されるその塩。

6 . ∑が 1^ =じ（1^ ⁴) 1¾ ⁵でぁる請求の範囲第5項記載のァミノ化合物又は薬学的に許容されるその塩。

7 . R ¹がプロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基及び 2 -メチルチオェチル基からなる群から選ばれた基である請求の範囲第 6項記載のァミノ化合物又は薬学的に許容されるその塩。

8 . 請求の範囲第 1〜 7項のいずれかに記載のアミノ化合物又はその薬学的に許容される塩からなる医薬。

9 . 請求の範囲第 1〜 7項のいずれかに記載のァミノ化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含むアンジォテンシン IV受容体作動薬。

10. 請求の範囲第 1〜 7項のいずれかに記載のアミノ化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬としての使用。

1 1 . 請求の範囲第 1〜 7項のいずれかに記載のァミノ化合物又はその薬学的に許容される塩のアンジォテンシン IV受容体作動薬としての使用。