WO1998005624A1 - Composes amino et agonistes du recepteur de l'angiotensine iv - Google Patents

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WO1998005624A1
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group
pharmaceutically acceptable
amino compound
acceptable salt
angiotensin
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PCT/JP1997/002716
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Inventor
Takeo Kobori
Kenichi Goda
Kikuo Sugimoto
Tomomi Ota
Kazuyuki Tomisawa
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Sagami Chemical Research Center
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to an amino compound useful as a medicament, and more particularly to an amino compound useful as a therapeutic agent for various conditions in which angiotensin IV is involved.
  • the renin-angiotensin system is a cascade of enzymatic peptide splitting that produces peptides involved in coronary vessels and electrolyte homeostasis.
  • This cascade begins when renin converts angiotensinogen to a physiologically inactive angiotensin I, which is then converted to angiotensin ⁇ , and then to angiotensin HI, and furthermore to hexane. It is converted to the peptide angiotensin IV.
  • the receptor for angiotensin IV is distributed at low concentrations in various organ tissues such as brain (particularly hippocampus), adrenal gland, heart, kidney, smooth muscle cells, and endothelial cells.
  • This angiotensin IV has, for example, a renal blood flow-increasing effect (Swansoti, et al., Regulatory Pepti des, 1992, 40, 409.), a cerebral vasodilator effect (Haberl, et al., Circ. Res., 1991, 68). , 1621.), cytostatic activity (Barker and Aceto, Am. J. Physio., 1990, 259, H610.), Memory-enhancing activity (Millering, et al., J. Pharmacol. Exp. , 1993, 266, 1718).
  • the present inventors have developed amino compounds that act at low concentrations on the angiotensin IV receptor. As a result of intensive studies for the purpose of providing, the present inventors have found that a specific amino compound strongly acts on angiotensin IV receptor, and have completed the present invention. That is, the present invention provides the following general formula (1) 1 R-
  • X represents CH 2 NH or CONH
  • Y represents CH 2 NH or CONH
  • R ′ represents a hydrogen atom or an S-substituted or unsubstituted “lower alkyl group, cycloalkyl group, cycloalkyl-substituted alkyl group
  • R 2 and R : i independently represent a substituted or unsubstituted lower alkyl or aralkyl group;
  • R 4 and R 5 independently represent a hydrogen atom or a substituted or Represents an unsubstituted “alkyl group, aralkyl group, aryl group or heteroaryl group”, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a drug comprising the amino compound represented by the above general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • An alkoxycarbonyl group is C 2 -C,. And specific examples thereof include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like. it can.
  • the lower alkyl group C means a straight-chain or branched alkyl group -C beta, specific examples of the unsubstituted lower alkyl groups such as methyl group, Echiru group, a propyl group, I an isopropyl group, a butyl group , Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tertopentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl , Isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethyl Butyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl.
  • alkyl group a C 1 to C 12 linear or branched alkyl group is preferable.
  • the unmodified product include the above-mentioned lower alkyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, Dodecyl groups and their iso-, sec- and tert-forms.
  • the alkenyl group is preferably a C 6 -C 6 linear or branched alkenyl group, and specific examples of the unsubstituted compound include, for example, a vinyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, a 1-butenyl group, a 2- Butenyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 3 -Methyl-1-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-3-butenyl group, 2-methyl-1-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-3- Butenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 1-hexenyl, 2-to Xeny
  • a cycloalkyl group C 3 to CS as the cycloalkyl group, specific examples of the non-location recombinants, for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, heptyl group cycloalkyl, Shikurookuchiru group Is mentioned.
  • C 4 -C as the cycloalkyl substituted alkyl group.
  • non-substituted product examples include, for example, cyclomethyl pyrmethyl group, cyclopropylbutyl group, cyclobutylpropyl group, cyclopentylethyl group, cyclohexylmethyl group, cycloheptylmethyl group, cyclooctylethyl And the like.
  • the aralkyl group means an alkyl group substituted by an aralkyl group including a heteroaryl group, and specific examples of the unsubstituted compound include, for example, a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group, a phenylbutyl group, and a naphthylmethyl group.
  • the aryl group also includes a heteroaryl group, and specific examples of the unsubstituted group include, for example, a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, an anthranyl group, a pyrrolyl group, a furyl group, a phenyl group, and an imidazolyl group.
  • substituents which may be present in the above groups include a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and a fluorine atom; a nitro group: a hydroxyyl group; a formyl group; a carbonyl group; a cyano group; A methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, a tert-pentyl group, a 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbut
  • amino compounds represented by the above general formula (1) of the present invention an amino compound in which X is CH 2 NH is preferable in view of its strong activity, and among them, an amino compound in which Y is CONH is preferred. Particularly preferred.
  • X is CH 2 NH and R 1 and R 3 are substituted or unsubstituted “lower alkyl” because of its strong activity.
  • R 3 a represents.
  • a substituted or unsubstituted lower alkyl group amino compound is preferably represented by.
  • R la is a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, An amino compound which is a group selected from the group consisting of -methylthioethyl group is preferred.
  • the amino compound of the present invention represented by the general formula (1) can form a pharmaceutically acceptable salt.
  • a salt include, when an acidic group is present, a gold salt such as a lithium salt, a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt, and a calcium salt, or an ammonium salt, a methyl ammonium salt, and a dimethyl ammonium salt.
  • Ammonium salts such as trimethylammonium salt, tetramethylammonium salt, dicyclohexylammonium salt and the like. If a basic group is present, hydrochloride, bromate, sulfate, Minerates such as nitrates and phosphates, or methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, acetate, propionate, tartrate, fumarate, maleate, apple Organic acid salts such as acid, oxalate, succinate, citrate, benzoate, mandelate, lactate and trifluoroacetate It can be mentioned.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon present in the amino compound represented by the general formula (1) can be independently (R), (S) or (RS), and
  • the stereochemistry at the double bond site can be in (E), (Z) or (EZ) form.
  • the amino compound can be produced, for example, by the following method.
  • R 'R 5 are as defined above, A 1 and A 3 represents a protecting group of the Amino group, A 2 represents a protecting group of carboxyl group.
  • the amino acid (b) is reacted with the aldehyde (a), and then the amino compound (c) is obtained by a reduction reaction. Further, a protecting group is introduced into the amino group, and hydrolysis is performed to obtain a carboxylic acid (e).
  • the aldehyde (f) is reacted with an ylide (g) to obtain an alkene (h>. Then, the protective group of the argen isomer (h) is removed), and the condensing agent is used. After reacting the carboxylic acid (e), the amino-protecting group is removed to produce the amino compound (1a) of the present invention. Further, the amino compound (la) of the present invention can be produced by reducing the amino compound (la).
  • an amino acid (1) is reacted with an aldehyde (k) obtained by reduction of a dipeptide (j), and then treated with a reducing agent-3 to obtain an amino form (m).
  • the amino compound (1b) of the present invention can be produced by removing the protecting group of the amino group of the amino compound (m).
  • the amino form (o) is obtained by reacting the aldehyde form (a ') with the amino form U), followed by treatment with the reducing agent-1.
  • the amino-protecting group of the amino form (o) is removed to obtain (P), and then the amino acid is reacted with a condensing agent, and then the amino-protecting group is removed.
  • the amino compound (1c) of the invention can be produced.
  • the amino compound (1c ′) of the present invention can be produced by reducing the amino compound (1c).
  • the ester form (d) is reacted with a reducing agent-3, then the amino form (i), and then treated with a reducing agent-1 to obtain a diamino form (q).
  • a reducing agent-3 By removing the protecting group of the amino group of the diamino compound (Q), the amino compound (1d) of the present invention can be produced.
  • the amino compound (1d ') of the present invention can be produced by treating the amino compound (1d) with the reducing agent-2.
  • reducing agent-1 for example, a metal hydride compound such as sodium cyanoborohydride, lithium cyanoborohydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride or dimethylamine -Polan complex can be used.
  • the amount of reducing agent-1 used is about 1 to 5 equivalents.
  • Reducing agent-2 means a catalytic hydrogenation reaction in the presence of a catalyst.
  • the catalyst for example, palladium, palladium-black, palladium-carbon, platinum, platinum oxide, rhodium and the like can be used, and the use amount of about 0.001 to 1 equivalent is sufficient.
  • reducing agent-3 for example, diisobutylaluminum hydride, sodium aluminum hydride, tritert-butoxyaluminum hydride and the like can be used.
  • the amount of reducing agent-3 used is about 1 to 5 equivalents.
  • Solvents used in the reactions using these reducing agents include aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, and diisopropane.
  • Ethers such as propyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, methanol, ethanol, water, a mixed solvent thereof, and any solvent that does not participate in the reaction can be used.
  • the reaction temperature is between 178T and 200T, and the reaction time is about 0.5-24 hours.
  • the protecting group for the amino group includes benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, formyl, chloroacetyl, trityl, trialkylsilyl, acetamidomethyl, benzyl, 9 -A group that can be easily removed by acid hydrolysis or hydrogenolysis such as fluorenylmethoxycarbonyl group can be used, and as a protecting group for carboxyl group, methyl group, ethyl group, benzyl group, phenacyl group can be used. Etc. can be used.
  • Reagents and methods used for the condensation reaction in the above-mentioned production method include N- ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide and 1-hydroxybenzotriazo- along with ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide.
  • Soptyl, diphenylphosphorylazide and the like can be mentioned as suitable reagents and methods.
  • Removal of the protecting group can be carried out according to the method described in the literature, by adding a mineral acid such as hydrogen fluoride, hydrochloric acid, or hydrogen bromide, an organic acid such as trifluoroacetic acid, or a hydroxylic acid such as sodium hydroxide or barium hydroxide. Decomposition, hydrogen reduction in the presence of a palladium metal compound, etc.
  • a mineral acid such as hydrogen fluoride, hydrochloric acid, or hydrogen bromide
  • an organic acid such as trifluoroacetic acid
  • a hydroxylic acid such as sodium hydroxide or barium hydroxide.
  • Aromatic hydrocarbons such as ethers, benzene, and toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane , Non-protonic polar solvents such as dimethyl sulfoxide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc., and mixed solvents thereof, as well as any solvents that do not participate in the reaction. .
  • the reaction temperature is preferably from 180 to 20O: in particular, from 130 to 50X for the condensation reaction, and from 130 to 100X for the removal of the protecting group. In the reaction, -78 to 50 is preferred.
  • N- (tert-butoxycarbonyl) -L-norleucine methyl ester (10.7 g, 38 ⁇ 1) was dissolved in toluene (68 ml) and cooled to -78 :. While keeping the solution at ⁇ 60 to ⁇ 70, diisobutylaluminum hydride (toluene 1.0 M solution, 51 ml) was slowly added. After stirring at -78 for 1 hour, the cooling bath was removed, and methanol (2 ml) was added.
  • tyrosine methyl ester hydrochloride (13.6 g, 59 mmol) and acetic acid (3.5 g, 59 miD01) were dissolved in methanol (69 m) -tetrahydrofuran (98 ml) and added. Further, a turbid solution of tetrahydrofuran (30 ml) of sodium cyanoborohydride (2.7, 43minol) was added. After stirring at room temperature for 2.5 hours, water was added. The solid was removed by decantation, and the solution was concentrated under reduced pressure. The organic matter was extracted with ethyl acetate, and washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline.
  • reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, and washed sequentially with water and brine.
  • the solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (3S, 4S)-(E) -N- (tert-butoxycarponyl) -4
  • N- (tert-butoxycarbonyl) -L-leucine methyl ester (0.98 g, 4. OiniDol) was dissolved in toluene (7.1 ml) and cooled to -78. While maintaining the reaction solution at ⁇ 60 to ⁇ 70 :, diisobutylaluminum hydride (a 1.0 M solution in toluene, 5.0 ml) was slowly added to the solution. The mixture was further stirred at -78 for 30 minutes to prepare (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -4-methylpentanal.
  • N- (tert-Butoxycarbonyl)-(L) -leucine methyl ester (9.8 g, 40 mmol) was dissolved in toluene (70 ml) under an argon stream and cooled to -78. While maintaining -60X: to -70X :, diisobutylaluminum hydride (toluene 1.0M solution, 52ml) was slowly added to the solution. After stirring at -78 for 40 minutes, the cooling bath was removed, and methanol (2. lml) and an aqueous solution of 20% citric acid (30 inl) were added.
  • Reference Example 2 (4-Pyridylmethyl) triphenylphosphonium chloride was prepared in the same manner as in (2) and (3), and 2- (tert-butoxycarbonylamino) -4-synthesized in the same manner as in Reference Example 2 (1). The title compound was obtained from methylpentanal.
  • Angiotensin IV receptor binding ability was determined using a Hartley guinea pig hippocampus and described in Mi 11 er-Wing et a, J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 266, ppl 718 (1993). It measured according to.
  • the guinea-pig hippocampus of the first strain was purified from 5 OmM Tris-HCl containing ImM ethylenediamine ⁇ , ⁇ , ⁇ ', N'-tetraacetic acid (EDTA) and 100 ⁇ phenylmethanesulfonylfluoride (PMS F). Homogenized with buffer (pH 7.4). The cells were separated at 900 ⁇ g and the obtained supernatant was centrifuged at 48,000 ⁇ g. After washing the sediment once with the same buffer, the sediment was washed with 5 OmM Tris containing 15 OmM sodium chloride, 1 mM EDTA, 100 ⁇ M PMS F, 0.1% ⁇ serum albumin (BSA). The protein was suspended in a hydrochloric acid buffer (pH 7.4) so that the protein concentration was 50 g / m 1, to obtain a crude membrane sample.
  • EDTA ImM ethylenediamine ⁇ , ⁇ , ⁇ ', N'-tetra
  • the obtained membrane sample was reacted with a test compound dissolved in 0.2 nM 12s I-angiotensin IV and dimethyl sulfoxide at 37 "for 90 minutes to give 125 I-angiotensin IV bound to the membrane.
  • Suction filtration was performed on GF / B filter paper using a cell harvester for binding experiments, and the radioactivity on the filter paper was measured using a gamma counter.Non-specific binding was determined in the presence of 1 M angiotensin IV. The binding was calculated by subtracting the nonspecific binding from the total binding.
  • the receptor binding ability ( IC5C value) of the test compound was determined by comparing the concentration of the test compound with 0.2 nM 125 I-angiotensin IV at a different concentration. The concentration was determined as the concentration of the test compound that inhibited binding by 50% from the inhibition curve obtained by the reaction. Are shown in Table 1, Table 1
  • novel amino compound of the present invention is useful as a medicament, and in particular, acts on angiotensin IV receptor, so that various disease states involving angiotensin IV, such as renal blood flow increasing action, cerebral vasodilator action, cells It is useful as a therapeutic agent (antagonist or agonist) for antiproliferative action, memory effect, etc.
  • the compound of the present invention is added with a conventional bulking agent, a binder, a disintegrant, a pH adjuster, a solubilizing agent, and the like, and the tablet, pill, capsule, It can be prepared into granules, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections and the like.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally to an adult patient in a dose of 0.0130 mg once or several times a day. This dose can be adjusted appropriately according to the type of disease, age, weight, and symptoms of the patient.

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Description

明 細 書 アミノ化合物及びアンジォテンシン I 受容体作動薬
技術分野
本発明は医薬として有用なァミノ化合物に関し、 さらに詳細にはアンジォテン シン IVが関与する種々の病態に対しての治療剤として有用なアミノ化合物に関す る。 背景技術
レニン-アンジォテンシン系は酵素によるべプチド分割のカスケードで、 冠血管 や電解質恒常性に関与するぺプチドが作られる。 このカスケ一ドはレニンがアン ジォテンシノ -ゲンを生理的に不活性なアンジォテンシン Iに変換することにより 始まり、 次いでアンジォテンシン Π、 そしてアンジォテンシン HIに変換され、 さ らにはへキサぺプチドであるアンジォテンシン IVにまで変換される。 このアンジ ォテンシン IVの受容体は、 脳 （特に海馬部位） 、 副腎、 心臓、 腎臓、 平滑筋細胞、 内皮細胞等様々な臓器組織に髙濃度に分布していることが知られている。 このァ ンジォテンシン IVは、 例えば腎血流增加作用（Swansoti, et al. , Regulatory Pepti des, 1992, 40, 409. )、 脳血管拡張作用 (Haberl, et al. , Circ. Res. , 1991, 68, 1621. )、 細胞増殖抑制作用（Barker and Aceto, Am. J. Physio. , 1990, 259, H610. ), 記憶増強 作用 (Mi ller- ing, et al. , J. Pharmacol. Exp. T r. , 1993, 266, 1718. )等多様の生理 作用に係わっていることが報告されている，
これまでにアンジォテンシン IV受容体に作動するいくつかのぺプチド化合物が 報告されている（Sardinia, et al. , Pept ides, 1993, 14， 949; ibid. , 1994, 8, 1399. )が、 高い活性を発現するにはアミノ酸を 5個以上有するぺプチド誘導体である必要が あり、 安定性等の点で問題があった。 また、 本発明の如きアミノ化合物はこれま でに知られていない。 発明の開云
本発明者等は、 アンジォテンシン IV受容体に低濃度で作動するアミノ化合物を 提供することを目的とし鋭意検討した結果、 特定のァミノ化合物がアンジォテン シン IV受容体に強力に作動することを見い出し、 本発明を完成するに至った。 すなわち、 本発明は、 下記一般式（1 ) 1 R-
Η2Ν人' ゝ Y χ人ζ 、 Vγ人 (1)
Ζ
(式中、 Xは CH2NH又は CONHを表し、 Yは C H 2 N H又は C O N Hを表す が、 Xと Yは同時に C ONHを表すことはない。 Zは C H = C (R 4) R 5、 C H2C H (R4)R 5、 又はアルコキシ力ルポ二ル基を表す。 R 'は水素原子又は S換もしく は無置換の 「低級アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル匱換アルキル 基、 ァラルキル基又はァリール基」 を表し、 R 2及び R :iは独立に、 置換もしくは 無置換の 「低級アルキル基又はァラルキル基」 を表し、 R 4及び R 5は独立に、 水 素原子又は置換もしくは無置換の 「アルキル基、 ァラルキル基、 ァリ一ル基又は ヘテロァリール基」 を表す。 ）で表されるァミノ化合物又はその薬学的に許容され る塩を提供するものである。 また、 本発明は、 上記一般式（ 1 )で表されるァミノ 化合物又はその薬学的に許容される塩からなる医薬及びそれを有効成分として含 むアンジォテンシン IV受容体作動薬を提供するものである。
本明細害の一般式の定義においては、 特に断らない限り以下に記するものを意 味する。
アルコキシカルボニル基とは C 2〜C ,。のものが好ましく、 その具体例として、 例えばメ トキシカルポニル基、 ェ卜キシカルボニル基、 プロピルォキシ力ルポ二 ル基、 ァリルォキシカルボ二ル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基等を挙げること ができる。
低級アルキル基とは C ,〜C βの直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、 無置換 の低級アルキル基の具体例として、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 ブチル基， イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 ペンチ ル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 ter卜ペンチル基、 1 -メチルブチル基、 2-メチルブチル基、 1 , 2-ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1 -メチルペンチル基、 2-メチルペンチル基、 3 メチルペンチル基、 1 , 1 -ジメ チルブチル基、 1 , 2-ジメチルブチル基、 2, 2-ジメチルブチル基、 1, 3-ジメ チルブチル基、 2, 3-ジメチルブチル基、 3, 3-ジメチルブチル基. 1 -ェチルブ チル基、 2-ェチルブチル基、 1, 1， 2-トリメチルプロピル基、 1, 2, 2 -卜リ メ チルプロピル基、 1 -ェチル - 1 -メチルプロピル基、 1 -ェチル -2 -メチルプロピ ル基等が挙げられる。
アルキル基としては C ,~C 12の直鎖又は分岐状のアルキル基が好ましく、 その 無匱換体の具体例として、 上記の低級アルキル基のほか、 ヘプチル基、 ォクチル 基、 ノニル基、 デシル基、 ドデシル基及びこれらのイソ体、 sec-体、 tert-体等が 挙げられる。
アルケニル基としては C 〜C 6の直鎖又は分岐状のアルケニル基が好ましく、 その無置換体の具体例として、 例えばビニル基、 ァリル基、 1 -プロぺニル基、 1 -ブテニル基、 2-ブテニル基、 3-ブテニル基、 2-メチル _1 -プロぺニル基、 2 -メチル- 2-プロぺニル基、 1-ペンテニル基、 2-ペンテニル基、 3-ペンテニル 基、 4-ペンテニル基、 3-メチル -1 -ブテニル基、 3-メチル -2-ブテニル基、 3 -メチル- 3 -ブテニル基、 2-メチル - 1 -ブテニル基、 2-メチル -2-ブテニル基、 2 -メチル -3 -ブテニル基、 2-ェチル -2 -プロぺニル基、 1 -メチル -1 -ブテニル 基、 1 -メチル -2 -ブテニル基、 1 -メチル -3-ブテニル基、 1 -へキセニル基、 2 -へキセニル基、 3-へキセニル基、 4-へキセニル基、 5-へキセニル基、 4-メチ ル -3-ペンテニル基、 2, 3-ジメチル -2-ブテニル基等が挙げられる。
シクロアルキル基としては C3〜Csのシクロアルキル基が好ましく、 その無置 換体の具体例として、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチ ル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等が挙げられる。 シクロアルキル匱換アルキル基としては C4〜C ,。のものが好ましく、 その無置 換体の具体例として、 例えばシクロブ口ピルメチル基、 シクロプロピルブチル基、 シクロブチルプロピル基、 シクロペンチルェチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへプチルメチル基、 シクロォクチルェチル基等が挙げられる。
ァラルキル基とはへテロァリール基をも包含したァリール基が置換したアルキ ル基を意味し、 その無置換体の具体例として、 例えばべンジル基、 フエネチル基、 フエニルプロピル基、 フエニルブチル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基、 ナフテルプロピル基、 ナフテルブチル基、 ジフエニルメチル基、 ジフエニルプロ ピル基、 ジフエ二ルブチル基、 ビフエニルメチル基、 ビフエニルェチル基、 ビフ ェニルプロピル基、 ビフエニルブチル基、 ピロリルメチル基、 フリルメチル基、 チェニルェチル基、 イミダゾリルプロピル基、 ピラゾリルメチル基、 ォキサゾリ ルェチル基、 チアゾリルブチル基、 トリァゾリルペンチル基、 チアジアゾリルへ キシル基、 ピリジルメチル基、 ビラジニルプロピル基、 ピリミジルへプチル基、 ピリダジルェチル基、 インドリルブチル基、 ベンゾフリルメチル基、 ベンゾチェ ニルェチル基、 ベンゾイミダゾリルォクチル基、 ベンゾォキサゾリルェチル基、 ベンゾチアゾリルメチル基、 ベンゾ卜リアゾリルブチル基、 キノ リルメチル基、 イソキノリルェチル基、 フタラジニルプロピル基、 ピロリジニルメチル基、 ピぺ リジニルェチル基、 ピペラジニルブチル基等が挙げられる。
ァリール基としてはへテロァリ一ル基をも包含し、 その無置換体の具体例とし て、 例えばフエニル基、 ナフチル基、 ビフエ二ル基、 アントラニル基、 ピロリル 基、 フリル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 トリァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミジル基、 ピリダジル基、 インドリル基、 ベンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル 基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベン ゾトリァゾリル基、 キノ リル基、 イソキノリル基、 フ夕ラジニル基、 ピロリジニ ル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基等を挙げることができる。
上記の基に存在しうる置換基としては、 例えば塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子、 フッ素原子等のハロゲン原子 ； ニトロ基 ： ヒ ドロキシル基 ； ホルミル基 ； 力 ルポキシ基 ； シァノ基 ； 力ルバモイル基 ； メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 ペンチ ル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert-ペンチル基、 1 -メチルブチル基、 2-メチルブチル基、 1 , 2-ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1-メチルペンチル基、 2-メチルペンチル基、 3-メチルペンチル基、 1 , 1-ジメ チルブチル基、 1 , 2-ジメチルブチル基、 2 , 2 -ジメチルブチル基、 1, 3-ジメ チルブチル基、 2, 3-ジメチルブチル基、 3, 3-ジメチルブチル基、 1-ェチルブ チル基、 2-ェチルブチル基、 1, 1, 2-卜リメチルプロピル基、 1, 2, 2 -卜リメ チルプロピル基、 1 -ェチル - 1 -メチルプロピル基、 1 -ェチル -2 -メチルプロピ ル基等のアルキル基； フエニル基、 P-トリル基、 m -フルオロフェニル基、 0 -ク ロロフエ二ルナフチル基、 ビフエ二ル基、 アントラニル基、 ピロリル基、 フリル 基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル 基、 トリァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリミジ ル基、 ピリダジル基、 インドリル基、 ベンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベン ゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾトリア ゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 フタラジニル基、 ピロリジニル基、 ピ ペリジニル基， ピペラジニル基等のァリール基； トリフルォロメチル基、 ペン夕 フルォロェチル基、 3， 3 , 3 -トリフルォロプロピル基等のポリフルォロアルキル 基 ： ビニル基、 プロぺニル基等のアルケニル基 ； ェテニル基、 プロパルギル基等 のアルキニル基 ： メ トキシカルポニル基、 エトキシカルボ二ル基、 プロピルォキ シカルポニル基、 ベンジルォキシカルポニル基等のアルコキシカルボニル基 ： ァ セチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバ レリル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 4 -メチルベンゾィル基、 3 -メチルベ ンゾィル基、 2 -メチルベンゾィル基、 ナフ トイル基、 ニコチノィル基、 イソニコ チノィル基等のァシル基 ； アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピ ルァミノ基、 イソブロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 イソブチルァミノ基、 s e c -プチルァミノ基、 t e r t -プチルァミノ基、 ペンチルァミノ基、 イソペンチルアミ ノ基、 へキシルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルァ ミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ェチルプロピルアミノ基等のアミノ基 ： メ 卜キシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロボキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 t e r t-ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r t -ペンチルォキシ基、 1 -メチルブチルォキシ基、 2 -メチルブチルォキシ基、 1， 2 -ジメチルプロビルォキシ基、 へキシルォキシ基、 ベンジルォキシ基、 P -メチルベンジルォキシ基、 0 -フルォ口べンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 ビフエニルメチルォキシ基、 ピリジルメチルォキシ基、 ナ フチルメチルォキシ基、 フエノキシ基等のォキシ基 ； チォ-ル基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチ ルチオ基、 s ec-プチルチオ基、 t e r卜ブチルチオ基、 ペンチルチオ基、 へキシルチ ォ基、 ベンジルチオ基、 フエネチルチオ基、 ビフエ二ルメチルチオ基、 ピリジル メチルチオ基、 ナフチルメチルチオ基、 フエ二ルチオ基等のチォ基 ； メタンスル ホニル基、 ベンジルスルホニル基、 ベンゼンスルホニル基等のスルホニル基など を挙げることができる。
本発明の上記一般式（ 1 )で表されるアミノ化合物のうち、 その活性が強い点で、 Xが CH2NHであるァミノ化合物が好ましく、 その内、 Yが C ONHであるアミ ノ化合物がとくに好ましい。
また、 本発明の上記一般式（ 1 )で表されるァミ ノ化合物のうち、 その活性が強 い点で、 R2が 4-ヒドロキシベンジル基である化合物、 すなわち下記一般式（2)
Figure imgf000008_0001
(式中、 X、 Y、 Z、 R 1及び R3は前記と同じ意味を表す。 ）で表されるアミノ化 合物が好ましい。
さらに本発明の上記一般式（2 )で表されるアミ ノ化合物のうち、 その活性が強 い点で、 Xが CH2NHであり、 R 1及び R 3が置換もしくは無置換の 「低級アルキ ル基又はァラルキル基 J であり、 Zが C H = C (R 4) R S又は CH2CH (R4) R 5で ある化合物、 すなわち下記一般式（3)
Figure imgf000008_0002
(式中、 Υ及び R3は前記と同じ意味を表し、 Z aは CH = C (R4)RS又は CH2C H (R4)R Sを表し、 R l aは置換もしくは無置換の 「低級アルキル基又はァラルキ ル基」 を表す。 ）で表されるァミノ化合物が好ましい。
さらに本発明の上記一般式（3 )で表されるアミ ノ化合物のうち、 その活性が強 い点で、 R 3が置換もしくは無置換の低級アルキル基であり、 23が。}1=〇（1 4) R 5である化合物、 すなわち下記一般式（4) H2N X CH2NH八 Y八 CH-C(R4)R:
(式中、 Y、 R ' a、 R \ 及び R 5は前記と同じ意味を表し、 R 3 aは置換もしくは 無置換の低級アルキル基を表す。 ）で表されるアミノ化合物が好ましい。
さらに本発明の上記一般式（4 )で表されるアミノ化合物のうち、 その活性が強 い点で、 R l aがプロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec -ブ テル基、 及び 2 -メチルチオェチル基からなる群から選ばれた基であるアミノ化合 物が好ましい。
前記一般式（1 )で表される本発明のアミノ化合物は、 薬学的に許容される塩を 形成することができる。 かかる塩の具体例としては、 酸性基が存在する場合には、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等の金 厲塩、 又はアンモニゥム塩、 メチルアンモニゥム塩、 ジメチルアンモニゥム塩、 トリメチルアンモニゥム塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 ジシクロへキシルァ ンモニゥム塩等のアンモニゥム塩を挙げることができ、 塩基性基が存在する場合 には塩酸塩、 臭酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の鉱酸塩、 又はメタンスルホ ン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p -トルエンスルホン酸塩、 酢酸塩、 プロピオン 酸塩、 酒石酸塩、 フマ -ル酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸塩、 シユウ酸塩、 コハク 酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 マンデル酸塩、 乳酸塩、 トリフルォロ酢酸塩等 の有機酸塩を挙げることができる。
一般式（ 1 )で表されるアミノ化合物に存在する不斉炭素の立体化学は、 それぞ れ独立して、 （R )体、 （S )体又は（R S )体をとることができ、 また、 二重結合部 位の立体化学については（E )体、 （Z )体又は（E Z )体をとることができる。
本発明化合物の製造法を以下に説明する。 上記アミノ化合物は、 例えば次のよ うな方法で製造できる。 COA2
-
Figure imgf000010_0001
(0
保接基 (A3) の導入 Rl
Atoへ
Figure imgf000010_0002
(d)
1 つ
加水分解 R R
人 CH2N(A ヽ CO2H
(e)
R4(R5)C=PPh3
(g)
A^i 人 CHO Α1!^,ヽ CH-CCR
(0
(h)
R3
保接基 (A1) の除去 (e)
*^ H2N,、CH=C( 4)R5
縮合剤
(i)
保謾基 (A1, A3) の除去 還元剤一 2
^ (la) 0a') (上記式中、 R' R5は前記と同じ意味を表し、 A1及び A3はァミノ基の保護基 を表し、 A2はカルボキシル基の保護基を表す。 )
すなわち、 アルデヒ ド（a)にアミノ酸（b)を反応させ、 次いで還元反応により アミノ体（c)を得る。 さらに、 ァミノ基に保護基を導入し、 加水分解により、 力 ルボン酸（e)を得る。 一方、 アルデヒド体（f )にイリ ド（g)を反応させ、 ァルケ ン体（h〉を得る。 次いで、 アルゲン体（h)の保護基を除去して得た )に、 縮合 剤を用いてカルボン酸（e)を反応させた後、 アミノ基の保護基を除去することに より本発明のァミノ化合物（1 a)が製造できる。 さらに、 ァミノ化合物（l a)を 還元することにより本発明のアミノ化合物（1 a')が製造できる。
[B法]
Figure imgf000011_0001
(j) 0
H2N人^ ヽ C A2 ？ ？
一 ひ） , 入 入 ,い
ΑιΝΗ ,ヽ C¾NH, ヽ C¾ H
Figure imgf000011_0002
(lb) 還元剤一 1
(m)
(上記式中、 R'〜R3、 A1及び A2は前記と同じ意味を表す。 ）
すなわち、 ジぺプチド（ j )の還元により得たアルデヒ ド（k)にアミノ酸（ 1 )を 反応させ、 次いで還元剤- 3で処理することによりアミノ体（m)を得る。 アミノ体 (m)のアミノ基の保護基を除去することにより本発明のアミノ化合物（1 b)が製 造できる。 [c法]
R2
(i)
A丄 NET人、CHO A1^人 CH2NH人 CH-CCR4)!^
還元剤一 1
(a1) (o)
R1 保護基 (A1) の除去 人 A1^' CO2H ■ —^- Η2Ν ,ヽ CH2 H,ヽ O^CCR^R-
(P) 縮合剤
保餽基 （A1) の除去 逸元剤一 2
(lc) (1C)
(上記式中、 R '〜R5及び A1は前記と同じ意味を表す。 ）
すなわち、 アルデヒ ド体（a ')にァミノ体 U )を反応させ、 次いで還元剤- 1で 処理することによりアミノ体（o)を得る。 アミ ノ体（o)のアミノ基の保護基を除 去して（P)を得、 次いで、 縮合剤を用いてアミ ノ酸を反応させた後、 ァミノ基の 保護基を除去することにより本発明のアミ ノ化合物（1 c )が製造できる。 さらに、 ァミノ化合物（1 c )を還元することにより、 本発明のアミノ化合物（1 c ')が製造 できる。
[ D法]
R1 R2
1 還元剤一 3 逸元剤一 1
AANH '^ \、rCr¾r-WN(AA3ゾ / Nヽ，C(¾A:
1 (i)
(d)
1 . 2 R3
Ata人 CHjNCA3)人 CH2NH人 CH-CO^R5
(q)
保護基 (A J A 3) の除去 還元剤一 2
(T d) 一 ^ (I d')
エステル体（d )に還元剤- 3を反応させ、 次いでアミノ体（ i )を反応させた後、 還元剤- 1で処理し、 ジァミノ体（q )を得る。 ジァミノ体（Q )のァミノ基の保護基 を除去することにより本発明のァミノ化合物（1 d )が製造できる。 さらに、 アミ ノ化合物（ 1 d )を還元剤- 2で処理することにより本発明のアミ ノ化合物（1 d ' ) が製造できる。
なお、 本発明の化合物の製造において、 還元剤- 1 としては、 例えば、 シァノ水 素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化リチウムアルミニウム等の水素化金属化合物又はジメチルアミン -ポラン錯 体を用いることができる。 還元剤- 1の使用量は 1 ~ 5当量程度である。 還元剤 - 2は触媒存在下における接触水素添加反応を意味する。 触媒としては、 例えば、 パラジウム、 パラジウム-黒、 パラジウム-炭素、 白金、 酸化白金、 ロジウム等を 用いることができ、 使用量は 0 . 0 0 0 1 〜 1当量程度で十分である。 還元剤- 3 としては、 例えば、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 水素化アルミニウムナト リウム、 水素化トリ t er t-ブトキシアルミニウム等を用いることができる。 還元剤 - 3の使用量は 1 ~ 5当量程度である。
これらの還元剤を用いる反応における溶媒としてはトルエン、 ベンゼン等の芳 香族炭化水素類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジイソ プロピルエーテル等のエーテル類、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロロホ ルム等のハロゲン化炭化水素類、 メタノール、 エタノール、 水、 及びこれらの混 合溶媒の他、 反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できる。 反応温度は一 7 8〜 20 0T：、 反応時間は 0. 5〜 24時間程度で終了する。
本発明の化合物の製造において、 ァミノ基の保護基としては、 ベンジルォキシ カルポニル基、 ter卜ブトキシカルボニル基、 ホルミル基、 クロロアセチル基、 卜 リチル基、 トリアルキルシリル基、 ァセトアミ ドメチル基、 ベンジル基、 9-フル ォレニルメ トキシカルボニル基等の酸加水分解又は水添分解により容易に脱離で きる基を用いることができ、 カルボキシル基の保護基としては、 メチル基、 ェチ ル基、 ベンジル基、 フエナシル基等を用いることができる。
上記製造法における縮合反応に用いる試薬及び方法としては、 N. Ν'-ジシクロ へキシルカルポジィミ ド、 Ν, Ν'-ジシク口へキシルカルボジィミ ドとともに 1 - ヒ ドロキシベンゾトリァゾ -ルを用いる方法、 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルアミノ プロピル）カルポジイミ ドと 1 -ヒ ドロキシベンゾトリアゾ-ルを用いる方法、 1 - ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ドと 3-ヒ ドロキシ- 3, 4 -ジヒ ドロ- 4 -ォキソ _1 , 2 , 3 -ベンゾトリアジンを用いる方法、 また 1 , 1 ' -力 ルポ二ルジィミダゾールあるいはトリェチルアミンの存在下でのクロ口ギ酸ィソ プチル、 ジフエニルホスホリルアジド等が好適な試薬及び方法として挙げること ができる。
保護基の除去は文献記載の方法に準じて、 フッ化水素、 塩酸、 臭化水素等の鉱 酸、 トリフルォロ酢酸等の有機酸あるいは水酸化ナトリウム、 水酸化バリウム等 の水酸化アル力リによる加水分解、 パラジウム金属化合物存在下における水素還 元等を用いることができる（T. W. Greene, et al. , "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc. , New York, 1991, ppl4-142, pp397-405)o 本発明化合物を製造する際の縮合反応、 保護基の導入反応及び除去反応、 ウイ ッティ ヒ反応等においては溶媒を用いるのが好ましく、 水あるいはメタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類、 酢酸、 プロピオン酸等の有機 酸、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類、 ジイソプロピルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン、 ァニソール等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等 の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素 類、 アセトン、 ェチルメチルケトン等のケトン類、 ジメチルスルホキシド、 Ν, Ν -ジメチルホルムアミ ド等の非プロ トン性極性溶媒等及びこれらの混合溶媒の他、 反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できる。 反応温度は一 7 8〜 2 0 O ：、 と くに縮合反応においては、 一 3 0〜 5 0X が好ましく、 保護基の除去においては、 一 3 0〜 1 0 0でが好ましく、 ゥイ ツティ ヒ反応においては— 7 8〜 5 0 が好 ましい。 発明を実施するための最良の形餱
以下、 本発明を参考例、 実施例及び試験例によりさらに詳細に説明する。 ただ し、 本発明はこれらに限定されるものではない。 参考例 1
N-(tert-ブトキシカルボニル） [(S)- 2 - (teri-ブトキシカルボニルアミ ノ）へキシル] -L-チロシンの製造
Figure imgf000015_0001
(1 )アルゴン気流下、 N- (tert-ブトキシカルボニル） -L-ノルロイシンメチル エステル（10.7g, 38ππιο1)をトルエン（68ml)に溶かし- 78 :に冷却した。 この溶液を -60で〜- 70 に保ちながら、 水素化ジィソブチルアルミニウム（トルエン 1.0M溶液, 51ml)をゆっくりと加えた。 -78 で 1時間撹拌したのち冷却浴を外し、 メタノール (2ml)を加えた。 さらに、 チロシンメチルエステル塩酸塩（13.6g, 59mmol)と酢酸 (3.5g, 59miD0l)をメタノ一ル（69m】）-テトラヒ ドロフラン（98ml)に溶かし加えた。 さらに、 水素化シァノホウ素ナトリゥム（2.7 , 43minol)のテ卜ラヒ ドロフラン（30 ml)混濁液を加えた。 室温で 2. 5時間撹拌したのち、 水を加えた。 デカンテ-ショ ンにより固体を取り除き、 溶液を減圧下で濃縮した。 有機物を酢酸ェチルで抽出 し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 減圧下 で有機層を濂縮したのちカラムクロマトグラフィーにより精製し、 N- [(S)- 2 -(tert-ブトキシカルボニルァミノ）へキシル] -L-チロシンメチルエステル（4.9 g)を得た。
Ή-N R (CDC Is, 200MHz) <5 (ppm)；
0.85(t, J = 6.3Hz, 3H), 1.08-1.52 (m, 6H), 1.44(s, 9H), 2.45(dd, J = 6.3, 11.9Hz, 1H), 2.65(dd, J=5.0, 11.9Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 6.8, 13.4Hz, 1H),
2.90 (dd, J=6. 2, 13.4Hz. 1H), 3.33-3.65 (m, 4H), 3.66(s, 3H), 4.60 (m, 1H),
6.72 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4Hz, 2H)
(2 ) N- [ (S )-2 -(tert-ブトキシカルポニルァミ ノ）へキシル] -L-チロシン メチルエステル（4.8g, 12mmol)を 1 , 4 -ジォキサン（50m 1 )に溶かし、 二炭酸ジ ter 卜ブチル（5.2g, 24mmol)を加え、 80でで 8時間加熱した。 冷却後、 減圧下で有機層 を濃縮したのちカラムクロマ トグラフィ -により精製し、 N -(ter t-ブトキシカル ボニル）- N- [ (S )-2 -(te -ブトキシカルボニルァミ ノ）へキシル] - L-チロシ ンメチルエステル（5.9g)を得た。
Ή-NMR (DMSO-de, 400MHz) <5 (ppm)；
0.77-0.89 (in, 3H) , 0.89-1.29 (m, 6H) , 1.33(s, 9H), I. 37 (s. 9H), 2.70-3. 36 (m, 5H),
3.57-3.67 (m, 3H), 4.08 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.65(d, 7. 8Hz, 2H),
6. 99(d, J = 7.8Hz, 2H), 9. 18(s, 1H)
(3 ) N-(tert-ブトキシカルボニル） - N- [ (S )- 2 -(lert-ブトキシカルボニル ァミノ）へキシル] -L-チロシンメチルエステル（4. 9g. lOrarooUをメタノール（100 ml)に溶かし、 氷冷下で 2 M-水酸化ナトリウム水溶液を加えた。 室温で 4時間撹 拌したのち 2 M-塩酸を加え酸性にした。 減圧下で濃縮したのち有機物をクロロホ ルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した のち、 減圧下で溶媒を留去し、 表題化合物（4.7g)を得た。
Ή-NMR (DMSO-de, 200ΜΗζ) δ (ppm)；
0.84(t, J = 6.3Hz.3H), 0.98-1.50 (ID, 2H), 2. 57-3. 22 On, 411), 3.72 (m, 1H),
4.00-4.48 (in, 1H), 6.53-6.70 (m, 2H), 6.90(d, 1 = 8.2Hz.2H), 8. 10-8.65 (m, 1H), 9.03-9.30 (m, 1H) 参考例 2
(3 S, 4 S)- (E)- 4 -メチル - 1 _(4 -メチルフエ二ル）- 1 -へキセン- 3 -アミン塩 酸塩の製造
Figure imgf000017_0001
(1 )アルゴン気流下、 ピリジン-三酸化硫黄錯体（5. lg, 32minoI)のジメチルスル ホキシド（20ml)-ジクロロメタン（20ml)の溶液に、 氷冷下で（S )-N- (ten-ブトキ シカルポニル） -ィソロイシノール（1.4g, 6.5mmol)と トリェチルアミン（3.2g, 32 mmol)をジメチルスルホキシド（20ml)-ジク口ロメタン（20ml)の溶液として滴下し た。 30分攪拌したのち、 反応液を水にあけ、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層 を飽和クェン酸水溶液、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び食塩水で順次洗浄し た。 硫酸ナトリゥムで乾燥したのち、 減圧下で溶媒を留去し、 （2 S, 3 S -S- e -ブトキシカルボニルアミノ）- 3-メチルペンタナール（1.3g)を得た。
(2)アルゴン気流下、 塩化（4-メチルフエニル）メチルトリフエニルホスホニゥ ム塩（4.8g, 12mmol)のエーテル（60ml)混濁液に、 室温で n-ブチルリチウム（1.6Mへ キサン溶液， 7.5ml)を滴下し、 3時間撹拌した。 この反応液に（2 S, 3 S)- 2- (ter卜ブトキシカルボニルアミノ） -3-メチルペンタナール（1.3g, 6. Ommol)のエー テル（10ml)溶液を加えた。 反応後、 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 水及び食塩水で順次洗浄した。 減圧下で溶液を澳縮し、 残留物をカラムクロマト グラフィ一により精製して（3 S , 4 S)- (E〉-N- (tert-ブトキシカルポニル） - 4
-メチル - 1 -(4-メチルフエニル） - 1 -へキセン- 3 -アミン（1.0g)を得た。
'H-NMR (CDC", 200MHz) δ (ρρπι)；
0.90 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.93(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.00-1.70 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.33(s, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.02 (dd, J=6.7, 15.9Hz, 1H),
6.47 (d, J = 15.9Hz.1H), 7.11 (d, J = 8. 1Hz, 2H)， 7.27(d, J=8.1Hz, 2H)
(3 )アルゴン気流下、 （3 S, 4 S)- (E)- N- (tert-ブトキシカルボニル） -4-メ チル -1 -(4-メチルフエニル） -卜へキセン- 3-ァミン（1.00g, 3.3mmol)を酢酸ェチ ル（13ml)に溶かし、 氷冷下で 4 M-塩酸の酢酸ェチル溶液（8.3ml)を加えた。 室温 で 3時間撹拌したのち減圧下で溶媒を留去し、 表題化合物（0.73g)を得た。
]H-NMR (DMSO-de, 200MHz) 6 (ppm)；
0.89(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H) , 1. 15(m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.29(s, 3H)， 3.75 (dd, 1 = 5.2, 8.2Hz, 1H)， 6. 13(dd， J = 8.2, 16.0Hz, 1H), 6.68(d, J =l 6. OHz, IH), 7.18(d, J = 8. OHz, 2H), 7.34 (d, J = 8. OHz, 2H),
8.35 (br, 3H) 参考例 3
(3 S, 4 S)-(Z)-3-メチル -5-ノネン -4-アミン塩酸塩の製造
Figure imgf000018_0001
参考例 2 (2)及び（3)と同様にして、 臭化ブチルトリフエニルホスホニゥム塩 と（2 S, 3 S)- 2-(tert-ブトキシカルポニルアミノ） - 3 -メチルペンタナールか ら表題化合物を得た，
Ή-NMR (CDCh, 200MHz) δ (ppm)；
0.70-1.10(m, 9H), 1.20-2.30 (m, 7H), 3.92(dd, ] = 5.4, 10.7Hz, IH),
5.46 (dd, 10.7, 10.7Hz. IH), 5.75(dt,い 10.7, 7.4Hz, IH), 8.43(br, 3H) 参考例 4
(S)- (E〉- 6-メチル- 1 -フエニル- 2 -ヘプテン- 4-アミン塩酸塩の製造
HCI'Hゥ
Figure imgf000018_0002
参考例 2 (2)及び（3)と同様にして、 臭化（2-フエニルェチル）トリフエニルホ スホニゥム塩と（S)- 2 -(ter卜ブトキシカルボニルァミノ） -4-メチルペンタナー ルから表題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-de, 200MHz) <5 (ppm)；
0.86 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.35-1.73 (ι, 3H),
3.48(d, J=7.5Hz, 2H)， 4.12(m, IH), 5.40(dd, J = 10.7, 10.7Hz, IH),
5.83(dt, J = 10.7, 7.5Hz, IH), 7.15 -7.40 (m, 5H), 8.20(br, 3H) 参考例 5 (S)-(E)- 1 -(4-メ トキシカルポニルフエニル） _ 5-メチル -卜へキセン- 3-アミ ン塩酸塩の製造
Figure imgf000019_0001
参考例 2 (2)及び（3)と同様にして、 臭化（4-メ トキシカルボニルフエニル）メ チルトリフエニルホスホニゥム塩と（S)- 2- (tert -ブトキシカルポニルアミノ） - 4-メチルペンタナールから表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDCls, 200MHz) δ (ppm)；
0.77-1.00 (m, 6H), 1.36-1.76 Cm, 3H)， 3.85 (s, 3H), 3.88 (m, IH),
6.34(dd， J = 8.3, 16. OHz. IH), 6.97(d,〗 = 16. OHz, IH), 7.60(d, J=8.3Hz, 2H),
7.96 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.20(br, 3H) 参考例 6
(S)-(E)- 1 - ( 1 -ナフチル） -5-メチル -卜へキセン- 3-アミン塩酸塩の製造
Figure imgf000019_0002
(1 )アルゴン気流下、 N-(tert-ブトキシカルポニル） -L-ロイシンメチルエステ ル（0.98g, 4. OiniDol)をトルエン（7.1ml)に溶かし- 78 に冷却した。 反応液を- 60 で〜 -70 :を保ちながら、 この溶液に水素化ジィソブチルアルミニウム（トルエン 1.0M溶液， 5.0ml)をゆっく りと加えた。 さらに- 78でで 30分撹拌し、 （S)-2-(tert -ブトキシカルボニルアミノ） - 4-メチルペンタナ-ルを調製した。
(2)アルゴン気流下、 塩化（1 -ナフチルメチル） トリフエニルホスホニゥム塩 (3.4g, 8. Ommol)のテトラヒドロフラン（30ml)混濁液に氷冷下でリチウムビス（トリ メチルシリル）アミ ド（テトラヒ ドロフラン 1.0M溶液， 8.0ml)を滴下し、 室温で 2時 間撹拌した。 この反応液を- 70 に冷却し、 （1 )で調製した（S)-2-(ter卜ブトキ シカルボニルァミノ）- 4 -メチルペンタナール（4.0關 ol相当）溶液を加えた。 反応 後、 反応液にメタノール（0.21ml)及び酒石酸カリウムナトリウム水溶液 [飽和溶 液（2.7ml)及び水（13ml)] を加えた。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水及び食塩水 で順次洗浄した。 減圧下で溶液を濃縮したのち、 カラムクロマトグラフィーによ り精製し、 （S)-(E)- N- (tert-ブトキシカルポ二ル）- 5-メチル -1 - (1 -ナフチ ル）- 1 -へキセン- 3-アミン（0.53g)を得た。
Ή-NMR (CDC13, 200MHz) δ (ppm)；
1.00(d, J = 6.5Hz, 6H), 1.35-1.68 (m, 2H), 1.49(s, 9H), 1.77 (m, 1H),
4.32-4.68 (m, 2H), 6.07(dd, J = 6.3, 15.6Hz, 1H) .7.27 (d. J =l 5.6Hz, 1H),
7.36-7.65 (m, 4H), 7.70-7.90 (m, 2H), 8.11 (m, 1H)
(3)参考例 2 (3)と同様にして、 （S)- (E)-N- (ter卜ブトキシカルポニル） -5 -メチル- 1 -(1 -ナフチル）_1 -へキセン- 3 -アミンから表題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-de, 200ΜΗζ) δ (ppm)；
0.95 (d, J = 5.8Hz, 3H), 0.96 (d， J = 5.8Hz, 3H), 1.50-1.87 (in, 3H), 4.02 (m, 1H),
6.21 (dd, J=8.2, 15.8Hz, 1H), 7.45-7.75 (m, 5H).7.86-8.03 (m, 2H),
8. 17-8.49 (m, 4H) 参考例 7
(S)- (E)-5-メチル -1 -フエニル- 1 -へキセン - 3_アミン塩酸塩の製造
Figure imgf000020_0001
(1 )アルゴン気流下、 N-(tert-ブトキシカルボ二ル）-（L)-ロイシンメチルェ ステル（9.8g， 40mmol)をトルエン（70ml)に溶かし- 78でに冷却した。 -60X：〜 -70X: を保ちながら、 この溶液に水素化ジィソブチルアルミニウム（トルエン 1.0M溶液， 52ml)をゆっく りと加えた。 -78 で 40分撹拌したのち冷却浴を外し、 メタノール (2. lml)及び 20¾クェン酸水溶液（30inl)を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 20 クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、 減圧下で溶媒を留去し（S) -2 -(tert-ブトキシカルポニルァミノ） - 5-メチルペンタナール（8.5g)を得た。 (2)参考例 2 (2〉及び（3)と同様にして、 塩化ベンジルトリフエニルホスホニ ゥム塩と（1 )で得た（S)- 2- (tert-ブトキシカルポニルァミノ） -4-メチルペン夕 ナールから表題化合物を得た。
^-NMR (CDCls, 200MHz) δ (ppm)；
0.85 (d, J = 6.0Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.1Hz, 3H), 1.50-1.90 (m, 3H), 3.88 (m, IH),
6.15(dd, J =8.5, 15.9Hz, IH), 6.72(d,】 = 15.9Hz, IH), 7.18-7.46 (m, 5H),
8.56 (br, 3H) 参考例 8
(E)- 5-メチル - 1 _(4-ピリジル） -1 -へキセン- 3-アミンニ塩酸塩の製造
Figure imgf000021_0001
参考例 2 (2)及び（3)と同様にして、 塩化（4-ピリジルメチル）トリフエニルホ スホニゥム塩と参考例 2 (1 )と同様に合成した 2- (tert-ブトキシカルポニルアミ ノ） -4-メチルペンタナールから表題化合物を得た。
Ή-N (DMSO-de, 200ΜΗζ) δ (ppm)；
0.91 (d, J=4.9Hz, 6H)， 1.50-1.76 (m.3H), 3.96 (m, IH), 6.84(dd, J = 8.0, 16. 1Hz, IH), 7.01 (d, ] = 16.1Hz, IH), 7.99 (d, J = 6.6Hz, 2H), 8.68(br, 3H), 8.83(d, J=6.6Hz, 2H) 参考例 9
(S)- 1 - (4-クロ口フエ二ル）- 5-メチル -1 -へキセン- 3-アミン塩酸塩の製造
Figure imgf000021_0002
参考例 2 (2)及び（3)と同様にして、 塩化（4-クロ口フエニル）メチル卜リフエ ニルホスホニゥム塩と、 参考例 7 ( 1 )で得た（S)- 2 - (tert-ブトキシカルポニル ァミノ） -4-メチルペンタナールから（S)-l - (4-ク□口フエニル） -5-メチル- 1 -へキセン- 3-アミン塩酸塩（E： Z=3.3： 1)を得た。 クロロホルム及びエーテルよ り再結晶を行い、 （E〉体の表題化合物及び E ： Z = 1 ： 1混合物の表題化合物を 得た。
E体 ： 'H-NMR (CDCls, 200MHz) 6 (ppm)；
0.85 (d, J = 5.9Hz, 3H), 0.88 (d, J=5.9Hz, 3H), 1.50-1.86 (m, 3H), 3.88 (m, IH), 6.12(dd, J=8.4， 15.9Hz, IH), 6.67(d, J = 15.9Hz. IH), 7.21 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.27(d, J = 8.8Hz, 2H), 8.54(br, 3H) 参考例 1 0
(S)-(E)-1 -( [ 1 , 1 '-ビフエ二ル] -4-ィル） -5-メチル -1 -へキセン- 3-ァ ミン塩酸塩の製造
Figure imgf000022_0001
参考例 2 (2)及び（3)と同様にして、 塩化（ [ 1 , 1 '-ビフエ二ル] -4-ィルメ チル） トリフエニルホスホニゥム塩と参考例 7 ( 1 )で得た（5)-2 -(16 -ブトキシ カルボニルアミノ） -4-メチルペン夕ナ一ルから表題化合物を得た。
'H-N R (CDC 13, 200MHz) δ (ppm)；
0.86 (d, J = 5.8Hz, 3H), 0.89(d, J = 6. OHz, 3H), 1.39-1.88 (m, 3H), 3.94 (m, IH),
6.22(dd, J-8.4, 15.9Hz, IH), 6.79(d, 1 = 15.9Hz, IH), 7.20-7.60 (m, 9H),
8.62(br, 3H) 参考例 1 1
(S)-(E)- l-(2-キノリル） -5-メチル -1-へキセン- 3-アミンニ塩酸塩の製 造
Figure imgf000022_0002
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9 Z0/^6df/XDd W9S0/86 OAV に溶かし、 Ν, Ν' -ジシク口へキシルカルポジィミ ド（181mg, 0.88ππηο1)を加えた。 室温で 1時間撹拌したのち、 （3 S, 4 S )- (Ε)- 4-メチル - 1 -(4 -メチルフエ二 ル）- 1 -へキセン- 3-アミン塩酸塩（192mg, 0.80mmol)、 トリェチルァミン（161mg, 1.6mmol)のテトラヒ ドロフラン（3. Oml)混濁液を反応液に加え、 1 5時間撹拌した, 反応後、 不溶物を濾過し、 溶媒を滅圧下で留去した。 残留物を酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を 1 M-塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で順 次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、 滅圧下で溶媒を留去し、 N' - (tert-ブトキシカルボニル） -Ν'- [(S)- 2 - er卜ブトキシカルボニルァミノ）へ キシル] -N- [ (S)- (E)-3 - (4-メチルフエニル） - 1 - [ (S)- 1 -メチルプロピ ル] -2 -プロべニル] -L-チロシナミ ド（380mg)を得た。
(2 )参考例 2 (3 )と同様にして、 Ν' - (tert-ブトキシカルボニル） -Ν' - [ (S ) - 2 - (tert -ブトキシカルボ二ルァミノ）へキシル] - N- [ (S )- (E)-3 - (4-メチ ルフエ二ル）- 1 - [ (S〉-l -メチルプロピル] -2 -プロべニル] チロシナミ ド から表題化合物を得た。
Ή-NM R (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ (ρρπι)；
0.78-0.94 (m, 9H), 1. 12 (m, 1H), 1.17-1.35 (m, 4H), 1. 1 (m, 1H), 1.48—1.68 (m, 3H), 2.29 (s， 3H), 2.70-3.63 (m, 5H), 4. 12 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 5.97(dd, J = 5.9, 16.0Hz, 1H), 6. 11 (d, 16.0Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.00(d, J = 8.4Hz, 2H),
7. 14(d, J=8. 1Hz, 2H), 7.23 (d, J=8. 1Hz, 2H)， 8.30-8.90 (m, 4H), 9.35(s, 1H),
9.50(br, 1H), 10.30(br, 1H)
MA S S (m/e) :465 (M+) 実施例 2
Ν'- [ (S )-2 -ァミノへキシル] - N- [ ( 1 R. 2 S)- 2 -メチル - 1 - [ 2 -(4— メチルフエニル）ェチル] プチル] -L-チロシナミ ドニ塩酸塩の製造
2HCI-HoN (+W)60S: s S
(HI 'Jq)Z2 01
'(H2 ' )Ζ9 "6-81 "6 '(H 'Jq)Sl ·8 - ·8 '(HZ 'm '8=f 'Ρ)16 ·9 '(Η2 ' "8=1 'Ρ)99 ·9
'(Hi ' Ί 'm 'oi=r 'ip)st> 's 'on 'ZHS ·ΟΙ 'ZHS ·οι=ί 'pp o 's
'(HI ' 'fr '(HI 'ω)86 ·ε '(HI 'm)6fr E '(H '^) LZ ·ε_68 'I '(HZ 'πΐ)01 'Z-S6 Ί '(HOI 'm)Oi -81 Ί '(HI 'n)SO Ί '(ΗΠ 'm)86 O-U ,0
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3.51 (in, 1H), 3.77(m, 1H), 4.11 (m, IH), 6.62 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (d, J = 6. OHz, 2H), 8.63(br, 3H), 8.65 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.75 (d, J = 6. OHz, 2H),
9.28(br, 1H), 10.25 (br, 2H)
MAS S (m/e) :455 (M++1) 実施例 9
Ν'- [(S)-2-ァミノへキシル] -N- [(R)-(E)- 1 -(2-メチルプロピル） - 3 -(4-ピリジル） -2-プロべニル] -L-チロシナミ ド三塩酸塩の製造
Figure imgf000030_0001
実施例 1と同様にして、 N-(tert-ブトキシカルボ二ル）- N- [ (S )- 2 -(tert- ブトキシカルボニルァミノ）へキシル] - L-チロシンと（E)- 5-メチル -1 -(4-ピ リジル） -1-へキセン- 3-アミンニ塩酸塩との反応を行ったのちカラムクロマトグ ラフィ一により精製し表題化合物を得た。
'H- NM R (DMSO-de, 400MHz) <5 (ppm)；
0.71 (d, J = 6.4Hz, 3H).0.75 (d, J = 6.7Hz, 3H), 0.76(t, J = 6.8Hz, 3H),
1.10-1.32 (m, 7H), 1.52-1.64 (m, 2H), 2.93(dd, ] = 10.3, 13.1Hz.1H), 3.00 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.53(m, 1H), 4.11 On, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.70(d, J = 8.5Hz, 2H), 6.83(d,】 = 16.0Hz, 1H), 6.95(dd, J=5.0, 16. OHz, IH), 7.02 (d, J = 8.5Hz， 2H),
8.02(d, J = 5.8Hz, 2H)， 8.53(br, 3H), 8.72 (d, J = 7.7Hz, IH), 8.74 (d, J = 5.8Hz, 2H),
9.37(br, IH), 10.05(br, 2H)
MAS S (m/e) :453 (M++1) 実施例 1 0
Ν'- [(S)-2-ァミノへキシル] -N- [(S)-3—メチル 1 - [2-(4-ピリジル） ェチル] プチル] -L-チロシナミ ド三塩酸塩の製造 。 く、ロ^- Ί- ニ ロ - Ζ- Γ3口 : ^ - Z)- I - ( ニ τ乙^二 ^ ） -ε- (3)— (S)] -Ν- [1Γ^ ( ϊ ^ ^ir¾:^^^ 1-1J3D- s-(s)] - ,Ν-(ΊΓ-^Ί ^^Ψ^ :- 31)-.N ^^ M - ε -く^ "^ — Τ Ϊ^- s- ニェ乙 ニ
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実施例 2 と同様な水添反応により、 Ν'- [(S)- 2-アミノへキシル] - Ν- [(S) -(Ε)-3-(4-カルボキシフエ二ル）- 1 -(2 -メチルプロピル）- 2 -プロべニル] - L-チロシナミ ドニ塩酸塩から表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6, 400MHz) <5 (ppm)；
0.81 (d, J=6.4Hz' 3H), 0.82 (d, J = 6.4Hz, 3H), 0.86(t, J = 6.7Hz.3H),
1.12-1.70 (m, 11H), 2.08-2.40 (m, 2H), 2.68—3.60 (m, 5H), 3.79 (m, IH), 4.03 (m, IH),
6.64(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.17(d, J = 8. 1Hz, 2H),
7.83(d, J = 8.1Hz, 2H), 8.50(br, 3H 9.31 (br, IH), 9.60 (br, IH), 10.25(br, IH), 12.70(br, IH)
MA S S (m/e) :497 (M+) 実施例 1 5
Ν'- [(S)-2-ァミノへキシル〗 - N- [(S)- (E)-l - (2-メチルプロピル）- 3 -（卜ナフチル） -2-ブロぺニル] -L-チロシナミ ドニ塩酸塩の製造
Figure imgf000034_0002
(1 )アルゴン気流下、 N- [(S)- 2- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）へキシ ル] -L-チロシン（384mg, 0.80mmol)、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル一水和物 (135mg, 0.88mmol)、 （ S )- (E )- 1 - ( 1 -ナフチル） - 5 -メチル - 1 -へキセン- 3 -ァ ミン塩酸塩（1.8g, 8. Imraol)をテトラヒ ドロフラン（5.0ml)に混濁し、 - 30でに冷却 した。 混濁液にトリェチルアミン（161rag 1.6mmol)及び 1 -ェチル- 3 -( 3 -ジメチ ルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩（169mg, 0.88mmol〉のクロ口ホルム（5.0 ml)溶液を加え、 4時間撹拌した。 反応後、 1 M-塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で有機層を濂縮したのちカラムクロ マトグラフィ -により精製し、 N' -(tert -ブトキシカルボニル） -Ν'- [(S)-2 - (tert-ブトキシカルボニルァミノ）へキシル] -N- [(S)-(E)- 1- (2-メチルプ 口ピル） -3-(1 -ナフチル） - 2 -プロべニル] -L-チロシナミ ド（540mg)を得た。
(2)参考例 2 (3)と同様にして、 N'-(tert-ブトキシカルボニル） -Ν'- [(S) -2-(tert-ブトキシカルボニルァミノ）へキシル] -N- [(S)- (E)- 1 -(2-メチ ルプロピル） -3 - (卜ナフチル） -2 -プロべニル] チロシナミ ドニ塩酸塩から表 題化合物を得た。
Ή-N R (DMSO-de, 400MHz) <5 (ppm)；
0.87(t, J = 6.4Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7.0Hz, 3H), 0.94(d, J = 7.0Hz, 3H) ,
1.15-1.73 (m, 9H), 2.82-3.11 (m, 2H), 3.11-3.30 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.94(dd, J = 6.4, 15.6Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4Hz, 2H),
7.02(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.17(d, J = 15.6Hz, 1H), 7.48-7.62 (m, 4H), 7.83-8.00 (m, 2H),
8.09 (m, 1H), 8.58(br, 3H), 8.83(br， 1H), 9.25 (s, 1H), 9.53 (br, 1H), 10.31 (br, 1H) MAS S (m/e) :501(M+) 実施例 1 6
Ν'- [(S)- 2 -ァミノへキシル] - N- [(R)- 3 -メチル - 1 - [2— (卜ナフチル） ェチル] プチル] チロシナミ ドニ塩酸塩の製造
Figure imgf000035_0001
実施例 2と同様な水添反応により、 Ν'- [(S)-2-ァミノへキシル] - N- [(S) -（E)-l -(2 -メチルプロピル）- 3 - (卜ナフチル） -2 -プロぺニル] - L-チロシナ ミ ドニ塩酸塩から表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ (ppm)；
0.83 (d, J = 6.6Hz, 6H), 0.84(t, J = 6.3Hz, 3H), 1.12-].74 (m, 11H), 2.55-3.30 (m, 6H), mm ow^ -A ^- ^α^-τ- [ [ ( エ^ニェ乙— S] - Ι-1Γΐ - -Ν- [Ίί^φ ^JL-Z-(S)] -,Ν
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'(HI 'm)96 'I '(HI 'ω)Ζ8 ·1 '(HZ 'ΖΗ=8 '9 = 1 'り 61 'I '(HIl 'm)0i -2Ι Ί '(HS 'ZH6 -9 = f '1)88 '0 '(HS 'ΖΗ9 ·9 = ί 'Ρ)28 ·0 '(HS "9 = f 'P) 18 '0
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'(Μ ' '8 = 1 'Ρ)ί9 "9 '(Η1 'ΖΗΙ ·9Ι = ί 'Ρ)9Ι ·9 '(ΗΙ 'ΖΗΙ 91 Ί Ή 'ΡΡ)Ζ0 ·9
'(ΗΙ 'ιπ)Ζ3 "ί' '(HI 'm)tO '(HS 'm)OL ·ε - U 'Ζ '(Η6 '^)ΖΙ -£Ι Ί '(HS 'ZH8 '9 = 1 'Ρ)06 ·0 '(HS 'ΖΗΙ ·9 = ί 'Ρ)68 ·0 '(HS '， -i = f '1)88 '0
： (讓) 9 (2HW00 '9P-OSWd) H N-H, 呦导 翳拏 5 m ^ :-2 - ^-^^- I- [(^^-9-(/I( - - [ ニェ ； ' τ ] )- τ -
(3) (S) く 口 Ί- (/ミ ニ# ^ - 2— (s)]
-N-dr ^-i ^^ + ^ -)J3i)-N 、： Lっ 對 fej? ） Λ¾Π) s τ m^
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Figure imgf000039_0003
く、ロ^- Ί- [ ニ 口 :- ( ； i口 Ι- -
[Λ(- ^ ύ \- ' I ] )-S-(H)~(S)] -Ν- [1Γ/ 5 -2-(S)] -,Ν τ ζ \m
(+W)S8^: (Vffl) S S VH (HI 'JQ)0Z -Ql '(HI < ·6 '(HI 'JQ)9S '6 '(HI 'Jq)9i ·8
IP
9 Z0/L6driLDd L OAV '(HI 'ZHS '1 = [ ) 1 'L '(HZ 'ZHS '8 = f 'Ρ)50 Ί '(HI 'm)88 ·9 '(HI 'ZHO 'il = f 'P) 9 '(HZ 'ZHS ·8 = Γ 'P)09 '9 '(HI 'tn)Z9 · '(HI 'ιπ)21 '(HS '^)Π 'S-εΐ ·ε '(HI 'm 'SI Ί '6 = f 'PP)OZ 2 '(HI 'u)g6 ·1 ' (HS 'ω)89 Ί Ί '(Hfr ） 8S "I-6t Ί
'(HS 'ZH6 '9 = f 'P)26 '0 ' (HS 'ZHO 'L = i 'P) 06 0 ' (HS 'ZH8 '9 = f '1)18 0
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li¾Q)lF¾¾F三 く、口 ΐ-Ί- [ ニ ロ - ( 3ロ^ ^ — 2)— ΐ -(1ί ( S)- £ - (3)- ( S) ] -N- く- / - S-(S) ] - ,Μ ε Ζ ΜΜ
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(HI 's)02 '6 '(HI ·ω) SI 'Ζ '(HZ ）89 ' 6S "i ' (HS 'ZHZ '8 = ί 'Ρ) 9S 'ί '(Η2 'πΐ) 19 ' 一 'ί (HI 'm 'L '(HZ ' ·8 =『 'Ρ)8Ι ·ί '(Η2 'ΖΗΕ "8=f 'Ρ)20 -i '(Η2 'ZHS ·8 = ί 'Ρ)99 '9 (HS D ·9 '(HI 'm)£8 ·δ '(ΗΙ 'ιπ)92 ·ε '(ΗΙ 'ιπ)Ζ0 S '(HS 'ιπ)98 -2-8 'I '(HS Όΐ)89 'I - II '(ΗΙΙ 'ω)99 Ί-ΟΙ Ί '(Η6 'm)96 Ό-9Ζ, '0
： (ffldd) ρ (ZHWOOt- '9Ρ - OSWd) Η ίΜΝ-Η, 。 ^ ^导^翳拏 ！？翘！？ニ？！ ロ - Ί- [ (- ロ - 3ロ ^ - s)- 二丁乙； Ϊ— .1 ' τ ] )- ε-(Η)-
(s)] -Ν- [ く- / -s- (s)] -,ΝΙ ζ mm
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82
9lLZ0/L6d£IIDd fZ9S0/86 OAV 舔 OJ c P二 ロ - Ί- [ ニ^ 口 — S- ロ S)— ΐ— (S)] -Ν- [Λ(^^ -(Ν ζ m^
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(HI 'Jq)8S '01 '(HI 'Jq)69 '6 '(HI '^)ί\ '6 '(HI '^)16 '8 '(HI ' "Ζ-ί 'Ρ)8Ζ ·8
'(HS 'JQ)S9 ·8 '(HI '01)0 '8 '(HI 'm)8Z ·8 '(HI Ίπ) 0 '8 '(HI 'm)i8 '(HI 'ni)i9 ·ί '(HZ 'ZHS '8 = f 'P)60 'L '(HZ 'ZHS ·8 = ί 'Ρ)Ζ9 '9 '(HI '0)91 ' '(HI 'ω) Z8 S '(HI '0)59 S '(HZ 'mm 'S-8I S '(HI 'ZHI 'SI '9 '0い〖 'ΡΡ)96 ·1 '(HI 'm) 8 'I '(HI 'ID)9Z ·1 '(HI 'ω) S 'I '(HI 'ω)6Ζ Ί 'O^ Ί- 9fr Ί '(Η9 'π) '卜 91 Ί
'(Η2 'ZH8 -9 = f 'Oi8 '0 ' (Η8 'ZHS ·9 =【 'Ρ)98 Ό '(Ηδ 'ZHi "9 = f 'Ρ)28 ·0
： (ffldd) ρ (ζ画 'sp-OSWCO Η J^N-H, ロ^- Ί iニ 口 :- z -（ 3口 「 - s) - 1 -( η -ε)-ε-(3)-
Figure imgf000041_0002
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ζ ^
( +W)S0S: s S VH (HI 'j )8Z ·0Ι '(HI 'jq)8S '6 '(HI 'Jq)iZ ·6 '(HI 'ZHO '8 = Γ 'P) 10 '6 '(HI 'Jq)28 "8 '(HE 'Jq)6 ·8 '(HI 'm "8 '(HI 'ZHl ·8=ί 'Ρ)6Ι ·8 '(HZ '° 90 '8-98 ·ί
9UZ0/L6d£/LDd ^9S0/86 OAV
Figure imgf000042_0001
実施例 1 5と同様にして、 N-(tert -ブトキシカルボニル） -N-[(S)-2-(tert -ブ卜キシカルポニルアミノ）へキシル] -L-チロシンと（S)-5 -メチル -1 -へキ セン- 3-アミン塩酸塩から表題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-de, 400MHz) 6 (ppm)；
0.84 (d, J = 7. OHz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9Hz, 3H), 0.86(t, J = 6. OHz, 3H),
1.15-1. 0 (m, 6H), 1.44-1.70 (m, 3H)， 2.83 (in, IH), 2.94 (dd, J=9.8, 12.8Hz, IH),
3.08-3.24 (m, 2H), 3.48 (m, IH), 4.00 (m, IH), 4.32 (m, IH), 4.59(d, ] = 17.3Hz, IH),
4.84(dt, J = 10.5Hz, IH), 5.54(ddd, J = 5.4, 10.5, 17.3Hz, IH), 6.68 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.99(d, J = 8.5Hz, 2H).8.37-8.73 (br, 4H), 9.39(br, IH), 9.55(br, IH),
10.33(br, IH)
MA S S (m/e) :376 (M++1) 実施例 26
Ν'- [(S)- 2-ァミノへキシル] - N- [(R)- 1 -ェチル -3-メチルプチル] - L -チロシナミ ドニ塩酸塩の製造
Figure imgf000042_0002
実施例 2と同様な水添反応により、 Ν'- [(S)-2-ァミノへキシル] -N- [(S) -1 -(2-メチルプロピル） -2-プロべニル] -L-チロシナミ ドニ塩酸塩から表題化 合物を得た。
'H-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ (ppm)；
0.48(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7Hz, 3H)，
0.87(t, J = 6.9Hz, 3H), 1.02-1.38 (m, 8H)， 1.41-1.72 (m, 3H), 2.81 (m, IH), f:z,4ミ^ ロ ί ,- Ί- [ΊΓ^ [ ί (-^ (Λ(^^ (~ ^ ^- Ζ) - \ -Λ( ί ^-ε-(Η)] ] - Ζ- [ ΐ （^二ェ乙 ψα* — ）] -(S)] —I ] -N
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(HI 's)5Z ·6
'(HZ '0) 0£ '6-00 ·6 '(HI 'ZH6 "9 = f 'P)i9 "8 '(HS '^)LZ '8 '(HS ) IS - OS ·ί '(HZ 'ZHS '8=1 'Ρ)00 ·ί '(HI 'ZH8 "9! = f *P)S8 '9 '(HZ 'ΖΗ9 ·8 =『 'P)fr9 ·9 '(HI 'ZH8 'SI '9 "6 = 1 'PP)SI ·9 '(HI Ό) 0 ^ '(HI '^) C '(HI 'ni)69 S '(HI 'n)9I '2 '(HI 'ω)16 ·1 ' (Μ '·π)Ζ8 Z-9L 'I '(Η9 'ta)S8 ·Ι— 9fr Ί '(Hi' 'ω) -ίΌ Ί
'(HS 'ZH9 ·9 = ί 'Ρ) 16 Ό '(Ηδ 'ZHS '9 = f 'Ρ)88 ·0 '(HS 'ΖΗ6 ·9=ί '1)08 Ό
： (mdd) ρ (2 00 '9P-0SWa) Η ΗΝ-Η,
。 ^ ^篛拏 5 f篛 ミ - ε-く^ ψ -
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(HI Ή)Π ·01 '(HI 'Jq)9 ·6 '(HI 'Jq)8g ·6 '(HS D 19 ·8 '(HI ' '8 = f 'Ρ) '8 '(HZ 'ZHS -8=f 'Ρ)00 ·ί '(HZ 'ZHS '8=ί 'Ρ)08 ·9 '(HI Ό) 6 "S '(HI 'ni)i9 -£ '(HI 'm)8 '2 '(HZ '2-80 "2 '(HI 'ΖΗ8 'Ζ \ '6 ·6=ί 'ΡΡ) 16 'I
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(l++W)0 ： (3/ni) S S VN (HZ "01-91 -01
'(HS '10)91 ·6-80 ·6 '(HS 'jq)SS ·8 '(Hi '^)Η 'i - 80 'ί ' {M ' '8 = ί 'P)9i '9 '(HI 'ωΚ6 ·ε '(HI 'ω 9 "S '(HS '^)Π "S-t'i Ί '(Η '«069 'Z-9S 'I '(HII 'πΐ)96 Ί-ΖΟ Ί
'(HS 'ΖΗΟ 'L = i 'り 68 Ό '(HS ' '9 = f 'P)f2 "0 '(HS 'm '9 = f 'P)9i 0
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。： 翳拏 5 F癱 ΡΞく - ε-く^ Φ - τ- ニェ c- τ
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Ψ口 — f -S- [ ミ [ΊΓ^φ S -2-(S)] ] -2-(S)] -N-(H) o ε [ι^3ϊ¾
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(HI 'jq Όΐ '(HI 'jq)96 *e ' 'jq)oi ·6 '(HI 'jq '6
•(H2 'JQ)8S '8 '(HS 'n)9 "i-OS 'L '(H2 '^)ZZ Ί-SO "i '(HI '， "9l = f 'P) 18 ·9
2f
9\LZ0IL6drilDd fZ9S0/86 ΟΛ\ 参考例 1 (1)及び、 参考例 2 (3)と同様にして、 N- [ (tert-ブトキシカルボ二 ル）- L-ノルロイシル] -L-チロシンメチルエステルと L-イソロイシンメチルェ ステル塩酸塩から表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6, 400MHz) <5 (ppm)；
0.86 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.87(t, J = 6.8Hz.3H), 0.89(t, J = 7.1Hz, 3H),
1.18-1.52 (m, 6H), 1.59-1.78 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.2 Km, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.44-4.40 (m, 5H), 3.66(s, 3H), 6.76 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.15(d, J = 8.2Hz, 2H), 8.64(br, 3H), 9.20-10.80 (br, 5H)
MA S S (i/e) :394 (M++1) 試験例
アンジォテンシン IV受容体結合能は、 ハートレー系モルモッ ト海馬を用い、 Mi 11 er - Wing et aに J. Pharmacol. Exp. Ther. , Vol.266, ppl 718 (1993年)に記載の方 法に準じて測定した。
ハ一トレ一系モルモッ ト海馬を I mMエチレンジァミン Ν, Ν, Ν', N' -四酢酸 (EDTA)と 1 0 0 Μフエニルメタンスルホニルフルオラィ ド（PMS F)を含 む 5 OmMトリス塩酸緩衝液（p H 7. 4)でホモジナイズした。 9 0 0 x gで隼心 分離し、 得られた上清を 4 8 , 0 0 0 X gで遠心分離した。 沈渣を同緩衝液で 1度 洗浄した後、 沈渣を 1 5 O mM塩化ナトリウム、 l mM ED TA, 1 0 0 μ M PMS F, 0. 1 %ゥシ血清アルブミン（B S A)を含む 5 OmMトリス塩酸緩衝液 (p H 7. 4)にタンパク質濂度が 5 0 g/m 1 となるように懸濁し、 粗膜標品と した。
得られた膜標品を 0. 2 nM12s I -アンジォテンシン IV及びジメチルスルホキシ ドに溶解した被験化合物と 3 7" で 9 0分間反応させ、 膜と結合した 125 I -アン ジォテンシン IVを結合実験用セルハーべスターを用い G F/B濾紙上に吸引濾過 し、 濾紙上の放射活性をガンマカウンタ一にて測定した。 非特異的結合は 1 M アンジォテンシン IV存在下に求め、 特異的結合は総結合から非特異的結合を差し 引く ことにより算出した。 被験化合物の受容体結合能（ I C 5C値）は、 0. 2 nM 125 I -アンジォテンシン IVと濃度を変えた被験化合物を反応させることにより得 られた抑制曲線より結合を 5 0 %抑制する被験化合物の濃度として求めた。 結果 を表 1に示した, 表 1
Figure imgf000047_0001
産業上の利用可能性
本発明の新規アミノ化合物は医薬として有用であり、 特にアンジォテンシン IV 受容体に作動することから、 アンジォテンシン IVが関与する種々の病態、 例えば 腎血流増加作用、 脳血管拡張作用、 細胞増殖抑制作用、 記憶增強作用等に対して の治療剤（拮抗剤又は作動薬）として有用である。
上記の目的のためには、 本発明の化合物を常用の増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 p H調整剤、 溶解剤などを添加し、 常用の製剤技術によって錠剤、 丸剤、 カプセ ル剤、 顆粒剤、 粉剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤などに調製することができる。 本発明の化合物は、 成人の患者に対して 0 . 0 1 3 0 0 m gを 1 日 1回又は数 回に分けて経口又は非経口で投与することができる。 この投与量は疾病の種類、 患者の年齢、 体重、 症状により適宜増減することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
下記一般式 1 R2 R3 Η,Ν人 X人 Y人 Ζ
(式中、 Xは CH2NH又は C ΟΝΗを表し、 Yは C H 2 N H又は C O N Hを表 すが、 Xと Yは同時に CONHを表すことはない。 Zは CH = C (R4)R s、 CH2CH(R4)R5又はアルコキシ力ルポ二ル基を表す。 R 'は水素原子又は置換 もしくは無置換の 「低級アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル匱換ァ ルキル基、 ァラルキル基又はァリール基 J を表し、 R2及び R3は独立に、 置換も しくは無置換の 「低級アルキル基又はァラルキル基」 を表し、 R4及び R5は独立 に、 水素原子又は置換もしくは無置換の 「アルキル基、 ァラルキル基、 ァリール 基又はへテロアリール基 J を表す。 ） で表されるァミ ノ化合物又はその薬学的に 許容される塩。
2. Xが CH2NHである請求の範囲第 1項記載のア ミ ノ化合物又は薬学的に許 容されるその塩。
3. R2が 4-ヒ ドロキシベンジル基である請求の範囲第 1項記載のアミノ化合 物又は薬学的に許容されるその塩。
4. Yが CON Hである請求の範囲第 2項記載のアミノ化合物又は薬学的に許 容されるその塩。
5. Xが CH2NHであり、 R 1が置換もしくは無置換の低級アルキル基又はァ ラルキル基であり， R 3が匮換もしくは無慝換の低級アルキル基であり、 Zが じ11=じ（1 4)1 5又は〇112じ？1(1¾4)1¾5でぁる請求の範囲第3項記載のァミノ化 合物又は薬学的に許容されるその塩。
6 . ∑が 1^ =じ（1^ 4) 1¾ 5でぁる請求の範囲第5項記載のァミノ化合物又は薬 学的に許容されるその塩。
7 . R 1がプロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル 基及び 2 -メチルチオェチル基からなる群から選ばれた基である請求の範囲第 6項 記載のァミノ化合物又は薬学的に許容されるその塩。
8 . 請求の範囲第 1〜 7項のいずれかに記載のアミノ化合物又はその薬学的に 許容される塩からなる医薬。
9 . 請求の範囲第 1〜 7項のいずれかに記載のァミノ化合物又はその薬学的に 許容される塩を有効成分として含むアンジォテンシン IV受容体作動薬。
10. 請求の範囲第 1〜 7項のいずれかに記載のアミノ化合物又はその薬学的に 許容される塩の医薬としての使用。
1 1 . 請求の範囲第 1〜 7項のいずれかに記載のァミノ化合物又はその薬学的に 許容される塩のアンジォテンシン IV受容体作動薬としての使用。
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