WO1997047628A1 - Organoboranes chiraux - Google Patents
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Classifications
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- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
Definitions
- the invention relates to chiral organoboranes, processes for their preparation and their use in particular as an asymmetric reducing agent.
- a subject of the invention is therefore compounds of general formulas I and II
- R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or an alkyl or cycloalkyl radical, or R 1 and R 2 together represent a divalent saturated hydrocarbon group;
- Xl represents a halogen atom
- X2 represents a hydrogen or halogen atom
- halogen represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably fluorinated, chlorine, and bromine.
- alkyl preferably represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, and in particular an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl radicals , isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
- the saturated cycloalkyl radicals can be chosen from radicals having from 3 to 7 carbon atoms such as the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl radicals, optionally substituted by a lower alkyl group.
- the expression saturated divalent hydrocarbon group comprises from 6 to 8 carbon atoms and can be represented by a bicyclo group [5,1,1], [4,1,2], [3,1,3], [ 4.1.1], [3.1.2], [3.1.1] or [2.1.2], and preferably of the type [3.1.3].
- a subject of the invention is also a process for preparing the compounds of general formula I as defined above, characterized in that a compound of general formula III is reacted
- suitable unsaturated hydrogenated compound represents a hydrocarbon compound comprising one or two double bond (s).
- organic group represents an alkyl or aryl radical, and preferably an alkyl radical such as tert-butyl.
- a cycloalkyldiene comprising from 6 to 8 carbon atoms
- R] and R2 together represent a divalent saturated hydrocarbon group of 6 to 8 atoms respectively.
- the production of an alkyl and / or cycloalkyl radical on the boron atom of the compound of formula I is obtained by reacting the corresponding alkene and / or cycloalkene (s) respectively, with the compound of formula III.
- the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of general formula II as defined above.
- the process for the preparation of a compound of formula II in which X ⁇ has the meaning indicated above and X 2 represents hydrogen is characterized in that a compound of general formula III as defined below is reacted above, with one mole of a hydrogen halide of formula HXi, in which Xj has the meaning indicated above.
- the process for the preparation of a compound of formula II in which Xi has the meaning indicated above and X 2 represents a halogen is characterized in that a compound of general formula III as defined above is reacted , with one mole of a hydrogen halide HXi and one mole of the hydrogen halide HX2.
- X] and X2 can represent the same halogen atom.
- the starting compound IH is known; it can be prepared by hydroboration of 2-myrtényl 1,3-dithiane with diborane or by a complex of diborane with a Lewis acid (patent EP 61408).
- the compounds of formula I and II can thus be prepared in optically active form, from compound IH in optically active form.
- the compounds of the present invention are useful as an asymmetric reducing agent.
- a subject of the invention is therefore also the use of the compounds of formula I and II for asymmetric reductions.
- the compounds of the present invention are used for the stereospecific reduction of ketone or imine function (s).
- the stereospecific reduction of ketone or imine consists in reacting the ketone or rimine with an enantiomer of a compound of general formula I or H.
- the white solid is collected in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran and used as such in the reductions.
- the compound (+) 2 is crystallized from hexane (530 ml), to give 52.1 g with a composition 98.2% (-) / 1.8% ( +).
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Abstract
L'invention concerne des organoboranes chiraux de formules générales (I et II) dans lesquelles soit R1 et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle, soit R1 et R2 représentent ensemble un groupement hydrocarboné divalent saturé; X1 représente un atome d'halogène; et X2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. L'invention concerne également des procédés pour leur préparation et leur utilisation notamment en tant qu'agent de réduction asymétrique.
Description
Organoboranes chiraux
L'invention concerne des organoboranes chiraux, des procédés pour leur préparation et leur utilisation notamment en tant qu'agent de réduction asymétrique.
L'invention a ainsi pour objet des composés de formules générales I et II
dans lesquelles soit Ri et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle, soit Ri et R2 représentent ensemble un groupement hydrocarboné divalent saturé ;
Xl représente un atome d'halogène ; et X2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène.
Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halogène représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, de préférence fluoré, chlore, et brome. L'expression alkyle représente de préférence un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et en particulier un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle.
Les radicaux cycloalkyles saturés peuvent être choisis parmi les radicaux ayant de 3 à 7 atomes de carbone tels que les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyl, optionellement substitué par un groupement alkyl inférieur.
L'expression groupement hydrocarboné divalent saturé comprend de 6 à 8 atomes de carbone et peut être représenté par un groupement de type bicyclo [5,1,1], [4,1,2], [3,1,3], [4,1,1], [3,1,2], [3,1,1] ou [2,1,2], et de préférence de type [3,1,3].
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale I telle que définie ci-desssus, caractérisé en ce que l'on faire réagir un composé de formule générale III
avec un composé hydrogéné insaturé approprié, pour obtenir un composé de formule IV
dans lequel Ri et R2 sont tels que définis ci-dessus,
produit de formule IV que l'on fait réagir avec un organolithien de formule R'Li dans laquelle R' représente un groupe organique, pour obtenir le composé de formule I.
L'expression composé hydrogéné insaturé approprié représente un composé hydrocarboné comprenant une ou deux double(s) liaison(s).
L'expression groupe organique représente un radical alkyle ou aryl, et de préférence un radical alkyle tel que tertiobutyle.
Ainsi, la réaction d'un cycloalkyldiène comprenant de 6 à 8 atomes de carbone avec le composé de formule III, permet d'obtenir un composé de formule I dans laquelle R] et R2 représentent ensemble un groupement hydrocarboné divalent saturé de 6 à 8 atomes respectivement. De même, l'obtention d'un radical alkyle et/ou cycloalkyle sur l'atome de bore du composé de formule I, est obtenu en faisant réagir l'alkène et/ou le cycloalkène correspondant(s) respectivement, avec le composé de formule III. Cela signifie qu'un composé de formule I dans laquelle Ri représente un radical alkyle et R2 un cycloalkyle, est obtenu en faisant réagir le composé de formule III avec un alkène ayant le même nombre d'atomes de carbone que la radical alkyle souhaité et un cycloalkène ayant le même nombre d'atomes de carbone que le radical cycloalkyle souhaité. Bien entendu, Ri et R2 peuvent représenter le même radical.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale II telle que définie ci-desssus. Le procédé de préparation d'un composé de formule II dans laquelle X\ a la signification indiquée ci-dessus et X2 représente l'hydrogène, est caractérisé en ce que l'on faire réagir un composé de formule générale III telle que définie ci-dessus, avec une mole d'un halogénure d'hydrogène de formule HXi, dans laquelle Xj a la signification indiquée ci-dessus. Le procédé de préparation d'un composé de formule II dans laquelle Xi a la signification indiquée ci-dessus et X2 représente un halogène, est caractérisé en ce que l'on faire réagir un composé de formule générale III telle que définie ci-dessus, avec une mole d'un halogénure d'hydrogène HXi et une mole de l'halogénure d'hydrogène HX2. Bien entendu, X] et X2 peuvent représenter le même atome d'halogène.
Le composé de départ IH est connu ; il peut être préparé par hydroboration du 2-myrtényl 1,3-dithiane par le diborane ou par un complexe du diborane avec un acide de Lewis (brevet EP 61408).
Les composés de formule I et II peuvent ainsi être préparés sous forme optiquement active, à partir du composé IH sous forme optiquement active.
Les composés de la présente invention sont intéressants en tant qu'agent de réduction asymétrique. L'invention a donc également pour objet l'utilisation des composés de formule I et II pour des réductions asymétriques. De préférence, les composés de la présente invention sont utilisés pour la réduction stéréospécifique de(s) fonction(s) cétone ou imine. La réduction stéréospécifique de cétone ou d'imine, consiste à faire réagir la cétone ou rimine avec un énantiomère d'un composé de formule générale I ou H.
Les exemples suivants sont présenter pour illustrer l'invention et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
Exemple 1
Préparation du composé (-)-II dans lequel X\ = X2 = Cl
Dans un ballon de 100 ml sous atmosphère d'azote, 3 g (11 mmol) du composé (-)-III sont mis en suspension dans 60 ml d'éther éthylique anhydre. La suspension est refroidie dans un bain réfrigérant jusqu'à -60° C et 5,6 ml (25 mmol) d'éther chlorhydrique 4,5N sont introduits rapidement . Le bain est retiré, puis la température est maintenue à -10° C pendant 2 heures et demie. Le produit précipite sous forme de poudre blanche. Le solvant est éliminé sous vide. Le rendement global est de 83,7 %, calculé sur la base du 2-myrtényl-l,3-dithiane borane.
Le solide blanc est recueilli dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre et utilisé tel quel dans les réductions.
Exemple 2
Préparation du composé de formule I, dans laquelle représente
On verse 37 g du composé (-)-III dans 140 ml de tétrahydrofuranne anhydre. La température est ramenée à 0° C et on additionne, en 30 minutes, 20 ml de cyclooctadiène dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors porté au reflux toute une nuit. Après refroidissement à -70 ± 5° C, on additionne, en 45 minutes, 81 ml d'une solution 1 ,7M de t-butyllithium dans du pentane. Le mélange réactionnel est maintenu à -70 ± 5° C pendant deux heures supplémentaires, puis on élimine, sous pression réduite et à température ambiante, les différents solvants ainsi que l'excès de cyclooctadiène. Le résidu obtenu est repris avec 100 ml de MTBE. Après deux heures d'agitation à température ambiante puis décantation à -20° C, on sépare la phase liquide. Le résidu solide blanc est lavé par 100 ml d'heptane à température ambiante qui sont ensuite éliminés par filtration. Après un dernier lavage supplémentaire à température ambiante par 100 ml de MTBE et séchage sous pression réduite, on obtient 45,9 g de cristaux blancs (rendement 86,4 %). Ces cristaux sont conservés à 4° C sous argon et à l'abri de la lumière.
Exemple 3
Utilisation du composé II obtenu à l'exemple 1 , pour la réduction ci-dessous
1 g (3,15 mmol) du composé 1 solubilisé dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés, à 0 °C sous atmosphère d'azote, à une solution de 3,7 g (11 mmol) du composé (-)-II tel qu'obtenu à l'exemple 1, solubilisé dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre. La solution est agitée pendant 48 heures à 25° C. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 60 ml d'éther éthylique et 2,6 g (25 mmol) de diéthanolamine sont ajoutés. L'insoluble est éliminé par filtration et le filtrat est concentré à sec.
Le résidu représente 0,6 g du composé 2. de composition énantiomérique 75 % (+) :
25 % (-).
Exemple 4
Utilisation du composé I obtenu à l'exemple 2, pour la réduction 1 -> 2 telle que définie ci-dessus
On dissout 10 g du composé I tel qu'obtenu ci-dessus, dans 45 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous atmosphère inerte. Le mélange réactionnel est alors thermostaté à une température d'environ -78° C, et on additionne, en 30 minutes, 0,5 équivalent du composé 1 dilué dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On laisse la réaction se poursuivre pendant 2 heures à environ -78° C. L'excès de borohydrure est neutralisé par de l'alcool. Le mélange réactionnel est séché sous vide. Le résidu obtenu est redissous dans 25 ml d'éther éthylique et on lave la phase organique par de l'eau, jusqu'à pH neutre. Après déhydration avec du sulfate de sodium, filtration et séchage sous vide, on récupère 8,9 g d'un mélange que l'on séparé par chromatographie sur colonne de silice. Le rapport des énantiomères du composé 2 est de 96 % (+) : 4 % (-).
Exemple 5
Utilisation du composé de formule I, dans laquelle
préparé in situ, pour la réduction I -> 2 telle que définie ci-dessus,
a) Prép.a.ra.tiQn.dH.conιpQSé..(±).2 :
214,2 g de (-) myrtényle dithiane dissous dans du THF (1280 ml), sont ajoutés à du 9-bora bicyclo [3,3,1] nonane. Après dissolution, le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant toute une nuit, pour l'achèvement de la réaction, puis refroidi à -80° C. Puis, le tertio butyl lithium est ajouté en moins d'une heure, en maintenant la température entre -60 et -80° C.
On ajoute ensuite, par fractions, le composé 1 (100 g), en moins de 15 minutes. Le mélange est maintenu deux heures à -60° C. A ce moment précis, le composé 1 est entièrement transformé.
Après un traitement comme dans l'exemple précédent, le composé (+) 2 est cristallisé à partir d'hexane (530 ml), pour donner 52,1 g avec une composition 98,2 % (-) / 1 ,8 % (+).
b) Prépaχation .du .ç.p.mp.P.sé. £-).2 :
On dissout 39,5 g du composé (+) III dans du THF (240 ml). La solution est refroidie à 0° C et incorporée à une solution de 1,5 cyclo octadiene (15,9 g) dans du THF (45 ml).
La solution résultante est chauffée à reflux pendant toute une nuit, puis traitée comme ci-dessus avec du tBuLi pour réduire le composé 1 (21 g) et donner, après traitement usuel, le composé (-) 2 (10 g - ee 100 %).
Claims
1. Les composés de formule générale I et II
dans lesquelles soit R] et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle, soit Ri et R2 représentent ensemble un groupe hydrocarboné divalent saturé ; Xl représente un atome d'halogène ; et X2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène.
2. Les composés de formule générale I telle que définie à la revendication 1, caractérisée en ce que Rj et R2, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec -butyle, tert-butyle, ou un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyl, optionellement substitué par un groupement alkyl inférieur.
3. Les composés de formule générale I telle que définie à la revendications 1 dans laquelle Ri et R2 représentent ensemble un groupe hydrocarboné divalent saturé contenant 8 atomes de carbone, et de préférence un groupement tel que B^-R
représente
4. Les composés de formule générale II telle que définie à l'une des revendications 1 ou 4, dans laquelle X] et X2 représentent un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore.
5. Procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie à l'une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que l'on faire réagir un composé de formule générale III
avec un composé hydrogéné insaturé approprié, pour obtenir un composé de formule IV
dans lequel R] et R2 sont tels que définis ci-dessus,
produit de formule IV que l'on fait réagir avec un organolithien de formule R'Li dans laquelle R' représente un groupe organique, pour obtenir le composé de formule I.
6. Procédé de préparation des produits de formule générale II telle que définie à la revendication 1, dans laquelle Xi a la signification indiquée à la revendication 1 et X2 représente l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on faire réagir un composé de formule générale III telle que définie à la revendication 4, avec une mole d'un halogénure d'hydrogène de formule HXi dans laquelle Xi a la signification indiquée ci-dessus.
7. Procédé de préparation des produits de formule générale II telle que définie à la revendication 1, dans laquelle Xj a la signification indiquée à la revendication 1 et X2 représente un halogène, caractérisé en ce que l'on faire réagir un composé de formule générale III telle que définie à la revendication 4, avec une mole d'un halogénure d'hydrogène de formule HXj dans laquelle Xi a la signification indiquée ci-dessus et une mole d'un halogénure d'hydrogène HX2 dans laquelle X2 a la signification indiquée ci- dessus.
8. Utilisation des produits de formule I ou II telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, en tant que réducteur asymétrique, et notamment pour la réduction asymétrique des cétones ou imines.
9. Utilisation selon la revendication 8, dans laquelle la cétone est le composé de formule 1
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