WO1997042946A1 - Alpha-bloquants (par exemple le moxisylyte et/ou ses derives) pour le traitement des dysfonctionnements erectils - Google Patents

Alpha-bloquants (par exemple le moxisylyte et/ou ses derives) pour le traitement des dysfonctionnements erectils Download PDF

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WO1997042946A1
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moxisylyte
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dam
derivatives
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Pierre Costa
Norbert Bromet
Marguerite Bromet-Petit
Jérôme BESSE
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Biotec Centre S.A.
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    • A61F5/41—Devices for promoting penis erection
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine

Definitions

  • ALPHA-BLOCKERS FOR EXAMPLE MOXISYLYTE AND / OR ITS DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ERECTTLS DYSFUNCTIONS
  • the present invention relates to the use of compounds acting for the treatment of erectile dysfunctions, in particular of? compounds of the “alpha-blocker” type, for the formulation of various galenical compositions allowing treatment by the
  • the invention relates more particularly to the use of Moxisylyte and / or its derivatives, in particular deacethyl-moxisylyte (DAM) or monodemethyl-deacethyl-moxisylyte (MDAM) as active ingredient of such compositions.
  • DAM deacethyl-moxisylyte
  • MDAM monodemethyl-deacethyl-moxisylyte
  • Erectile dysfunctions are frequently encountered, their prevalence being around 4 to 9% in the general male population
  • the erection does not only result from an arterial vasodilation followed by a filling of the cavernous bodies, but also and above all from a relaxation of the smooth muscle fibers of the cavernous areoles allowing the aspiration of blood inside the corpora cavernosa and venous compression by crushing the emissary veins against the albuginea
  • Acetylcholine mediator of the parasympathetic system, controls the relaxation of smooth muscle fiber, more it seems by inducing the release of nitric oxide and vasoactive intestinal peptides (VIP) as well as P substances and CGRP (Calcitonin-gene-related-peptide) by the non-adrenergic-non-cholmergic endings and by the endothelium of the corpora cavernosa, only by a direct action on this fiber.
  • VIP vasoactive intestinal peptides
  • CGRP Calcitonin-gene-related-peptide
  • PGE1 probably synthesized in the penis by the vascular endothelium, it could, in addition to its direct relaxing action on smooth muscle cells, also modulate the anti-erectile adrenergic tone by reducing the release of noradrenahne.
  • alpha-adrenergic receptors is ten times higher than that of beta receptors, with a predominance of alpha-1 More recently, alpha-1 adrenergic receptors have been subdivided into three subtypes alpha-1 -ad, alpha-1 -b, and alpha-1 -c which are probably involved to varying degrees in mediating the contraction of smooth muscle cells and the human cavernous body
  • this mode of administration remains disturbing for w approximately 50% of the patients, some of them going so far as to prefer intracavernous injection.
  • this mode of administration also remains unpleasant for the partner, by the fact that it causes in her an intravaginal administration which is not necessary for her, as well as possible side effects
  • the present invention proposes to solve the problems described above thanks to a non-invasive treatment and a great comfort of administration, using the properties of compounds acting for the treatment of erectile dysfunctions, in particular alpha-blockers such as moxisylyte and / or its derivatives
  • the invention therefore relates to the use of such compounds, in particular
  • DAM deacethyl moxisylyte
  • I - ⁇ thymoxyéthymdiméthylamme is an alpha-blocker corresponding to the crude formula C ⁇ 6 H 25 N0 3 HCI
  • moxisylyte is never found in the body as such. It is, in fact, immediately hydrolyzed by
  • the DAM and the MDAM have, with regard to the contracting effects of noradrenahne, an activity of competitive type This activity is equivalent to that of the moxisylyte with regard to the DAM and slightly lower with regard to the MDAM
  • sulpho-conjugated derivatives have an alpha-blocking activity but of less intensity
  • the balanic mucosa indeed represents a histological continuity of the spongy body.
  • the active principle can propagate to the spongy tissue so as to cause the intumescence of the latter, and thus allow the erectile process by the mechanism previously describes
  • moxisylyte and its derivatives in particular DAM, are alone capable of penetrating the mucous membranes relatively easily and can therefore be used without being combined with agents for permeabilization or penetration of the balanic mucosa Nevertheless , the moxisylyte and / or its derivatives are preferably used in combination with one or more pharmacologically acceptable excipients, capable of dissolving the moxisylyte andyou said derivatives and / or of facilitating their transmucosal passage
  • excipients capable of dissolving the compounds used according to the present invention are preferably selected from the groups comprising
  • fatty esters such as isopropyl myristate, sodium methyl parahydroxybenzoate, dioctyl adipate, or dnsopropyl adipate
  • benzyl cetyl alcohol such as benzyl cetyl alcohol, Myghol® 81 2 Labrafac®, Lab ⁇ fil®, Transcutol®, polyethylene glycol
  • the excipients capable of facilitating the transmucosal passage of the moxisylyte derivatives are preferably selected from the group comprising N-methyl-pyrrohdone, pyrrolidone, N- N-dimethyltoluamide
  • the moxisylyte derivative (s) are present in an amount of 1 to 20%, preferably 5 to 10% by weight relative to said excipients
  • the medicament is in the form of a cream, lotion, plaster or gel ⁇ o
  • the invention also relates to a device intended to cover at least the balanic mucosa of the penis, this device being coated in its part coming into contact with said mucosa of the medicament according to the use described above
  • this device is a condom
  • Such a means has the advantage of allowing the medicament
  • DAM moxisylyte hydrochloride
  • the DAM was dissolved in a mixture of ethanol and Mygliol® 50/50 or 3/97 (vol / vol) A known quantity of active ingredients
  • DAM can be administered by
  • a device which is more particularly suitable for use according to the present invention is the condom.
  • This is coated internally with compositions comprising the compounds used for the treatment of erectile dysfunctions, such as moxisylyte and / or one of its derivatives, in particular galenical formulations above These are preferably associated with products or fatty substances having II
  • Transcutol® Gattefosse 13 00 g hydroxypropyl methylcellulose 0 30 g sodium methyl parahydroxybenzoate 0 05 g

Abstract

L'invention concerne l'utilisation d'un ou plusieurs composé(s) alpha-bloquants, par exemple le moxisylyte et/ou ses dérivés/métabolites tels que le déacétyl-moxisylyte (DAM) ou le monodéméthyl-déacétyl-moxisylyte (MDAM), par voie transmucosale balanique, pour le traitement des dysfonctionnements érectiles chez les mammifères, plus particulièrement l'homme.

Description

ALPHA-BLOQUANTS (PAR EXEMPLE LE MOXISYLYTE ET/OU SES DERIVES) POUR LE TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS ERECTTLS
La présente invention est relative à l'utilisation de composés agissant pour le traitement des dysfonctionnements erectiles, notamment de? composés du type « alpha-bloquants », pour la formulation de différentes compositions galéniques permettant le traitement par voie
10 transmucosale balanique desdits dysfonctionnements erectiles L'invention se rapporte plus particulièrement à l'utilisation de Moxisylyte et/ou ses dérives notamment le déacéthyl-moxisylyte (DAM) ou le monodéméthyle- deacethyl-moxisylyte (MDAM) comme principe actif de telles compositions L'administration transmucosale de telles formulations galéniques permet le
15 traitement des troubles de l'érection masculine sous toutes ses formes cliniques, les dérivés pharmacologiquement actifs du moxisylyte utilisés, en particulier le DAM, étant bien tolérés par ce mode d'administration
Les dysfonctions erectiles sont fréquemment rencontrées, leur prevalence étant d'environ 4 à 9 % dans la population générale masculine
20 Ces valeurs sont nettement plus élevées dès qu'il s'agit de maladies chroniques On peut en effet observer que 20 % sont des consultants d'un service de médecine interne et des insuffisants respiratoires chroniques, 55 % sont des diabétiques et 38 à 80 % sont des insuffisants rénaux en dialyse En outre, une étude épidémiologique américaine récente rapporte
2^ une prévalence de 52 % de troubles erectiles mineurs, modérés et majeurs dans une population d'hommes âgés de plus de 40 ans
Le mécanisme physiologique de l'érection, dont l'aboutissement est la rigidité des deux corps caverneux et l'intumescence du corps spongieux, est lie à un phénomène hémodynamique l'augmentation des flux artériels
•<> couplée à une réduction massive du drainage veineux Ces phénomènes complexes sous contrôle neurologique supra médullaire et médullaire modulé par les sécrétions hormonales androgeniques, font intervenir des facteurs vasculaires et tissulaires - où les cellules musculaires lisses du corps caverneux jouent un rôle prépondérant - et de nombreux transmetteurs dont certains ne sont pas encore identifiés Dans ce mécanisme, les tissus caverneux jouent un rôle essentiel
En effet, l'érection ne résulte pas seulement d'une vasodilatation artérielle suivie d'un remplissage des corps caverneux, mais aussi et surtout d'une relaxation des fibres musculaires lisses des aréoles caverneuses permettant l'aspiration de sang à l'intérieur des corps caverneux et une compression veineuse par écrasement des veines émissaires contre l'albuginée
Les connaissances de la neuro-pharmacologie de l'érection ont progressé grâce aux travaux expérimentaux in vitro et à la pratique des injections intracaverneuses en clinique humaine Ces données ont confirmé l'effet pharmaco-dynamique des neuromédiateurs impliqués dans la physiologie de l'érection. La noradrénahne, médiateur du système orthosympathique, provoque la contraction de la fibre musculaire lisse, alors que les alpha-bloquants provoquent sa relaxation. L'acétylcholine, médiateur du système parasympathique, contrôle la relaxation de la fibre musculaire lisse, plus semble-t-il en induisant la libération d'oxyde nitrique et de peptides intestinales vaso-actifs (VIP) ainsi que de substances P et de CGRP (Calcitonin-gene-related-peptide) par les terminaisons non- adrénergiques-non-cholmergiques et par l'endothélium des corps caverneux, que par une action directe sur cette fibre. En ce qui concerne la PGE1 , probablement synthétisée dans le pénis par l'endothélium vasculaire, elle pourrait en plus de son action relaxante directe sur les cellules musculaires lisses, moduler aussi le tonus adrénergique anti- érectile en réduisant la libération de noradrénahne La densité des récepteurs alpha-adrénergiques est dix fois plus élevée que celle des récepteurs bêta, avec une prédominance des alpha-1 Plus récemment, les récepteurs alpha-1 adrénergiques ont été subdivisés en trois sous-types alpha-1 -a-d, alpha-1 -b, et alpha-1 -c qui sont probablement impliqués à des degrés divers dans la médiation de la contraction des cellules musculaires lisses et du corps caverneux humain
Dans le traitement des dysfonctionnements erectiles, différents modes d'administration des principes actifs peuvent être envisagés, notamment le traitement per os, le traitement par injection intracaverneuse (IIC), la voie endo-urétrale
Les traitements per os des dysfonctions erectiles sont encore d'une efficacité limitée En effet, un tel traitement a été mis en oeuvre par notamment l'utilisation du chlorydrate de yohimbine, celui-ci agissant cependant plus sur le comportement sexuel que sur l'érection elle-même Son action sur le système nerveux central explique ses possibles effets secondaires, tels que nervosité, irritabilité, tremblements, vertiges, migraines, nausées, vomissements, diarrhées, hypotensions orthostatiques Le chlorydrate de trazodone a en outre montré une certaine efficacité mais a cependant été à l'origine d'érections prolongées, de somnolences, d'hypotensions orthostatiques et d'éruptions cutanées
Le traitement transdermal des troubles de l'érection a débuté dans la fin des années 80, avec les dérivés nitrés et les Minoxydils et plus récemment avec la papavénne et la prostaglandine E1 Ces divers essais cliniques n'ont porté que sur l'enregistrement par Doppler de variations de calibres et de flux au niveau des artères péniennes et n'ont pas donné de résultats cliniques probants Des effets secondaires généraux de type vasculaires ont été néanmoins rapportés Sur le plan théorique, il est difficile d'attribuer un tel effet thérapeutique particulier à l'administration de gel ou de crème sur la peau des organes génitaux dans la mesure ou l'absorption par le réseau veineux sous-cutané conduit a disséminer les substances utilisées dans la circulation générale et pas dans les corps caverneux ou spongieux Par ailleurs l'existence de l'albuginee des corps caverneux, et sa résistance ont induit a imaginer d'injecter localement par piqûre les différents agents vaso-actifs L'efficacité clinique de telles injections intra- caverneuses (l!C) demeure actuellement la plus élevée Toutefois, la plupart des auteurs admettent qu'environ 50 % des patients arrêtent de les utiliser du fait de difficultés psychologiques ou d'effets secondaires En
^ effet, accepter l'idée de devoir s'injecter un médicament dans le pénis apparaît déjà comme une première grande difficulté à surmonter En outre, les effets secondaires des IIC sont multiples Dans certains cas, il ne peut simplement s'agir que de nausées, de vomissements, de vertiges et d'hypotensions, de céphalées et de tachycardies, de rougeurs de visages 0 ou de sensations de brûlures de la peau pénienne D'autres cas sont cependant plus graves, notamment lorsqu'il s'agit de pπapisme ou de fibrose du corps caverneux Parfois, le rapport sexuel peut même être rendu impossible, une douleur soutenue demeurant tout au long de l'érection 5 Considérant l'efficacité des injections mtra-caverneuses IIC et le caractère non-invasif des applications topiques, la voie endo-urétrale constituait dès lors une solution avantageuse L'efficacité de cette voie peut être supposée du fait de la minceur de l'enveloppe du corps spongieux et des capacités d'absorption de toutes les muqueuses de 0 l'organisme Ceci est conforté par l'idée que la mise en jeu des récepteurs sensitifs de la muqueuse balanique, à l'origine des fonctionnements réflexes des centres parasympathiques et somatiques, n'est probablement possible qu'après l'installation d'une certaine tumescence du corps spongieux L'absorption par le corps spongieux de substances capables de =1 provoquer ces tumescences sans provoquer d'effets secondaires rédhibitoires pourrait permettre I installation d'une rigidité complète par le biais de l'action réflexe
Bien que cette voie endo-urétrale ait permi d'obtenir des résultats satisfaisants, ce mode d'administration reste cependant perturbant pour w environ 50 % des patients certains d'entre eux allant jusqu'à préférer I injection intracaverneuse De plus, ce mode d'administration reste aussi désagréable pour la partenaire, par le fait qu'il entraîne chez elle une administration intra-vaginale qui ne lui est pas nécessaire, ainsi que de possibles effets secondaires
La présente invention propose de résoudre les problèmes ci-dessus s décrits grâce à un traitement non-invasif et d'un grand confort d'administration, utilisant les propriétés de composés agissant pour le traitement des dysfonctionnements erectiles notamment les alpha- bloquants tels que le moxisylyte et/ou ses dérivés
L'invention concerne donc l'utilisation de tels composés, notamment
10 le déacéthyl moxisylyte (DAM), pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement par voie transmucosale balanique des dysfonctionnements de l'érection masculine chez les mammifères plus particulièrement chez l'humain
Le moxisylyte (DCI) ou thymoxamine ou chlorydrate de 6-acétoxy-
I -Ï thymoxyéthymdiméthylamme est un alpha-bloquant répondant à la formule brute Cι6 H25 N03 HCI
Quelle que soit la voie d'administration (orale, mtraveineuse-IV, intracaverneuse IC ou transcutanée) le moxisylyte n'est jamais retrouvé dans l'organisme tel quel II est, en effet, immédiatement hydrolyse par des
20 esterases plasmatiques et se métabolise entièrement et rapidement en ses deux métabolites principaux qui sont donc le DAM et le MDAM Ce moxisylyte peut être considéré comme une pro-drogue, ses métabohtes suivant ensuite un cycle entéro-hépatique et subissant une sulfo- et une glucuro-conjugaison
2^ Le DAM et le MDAM ont, vis à vis des effets contracturants de la noradrénahne, une activité de type compétitif Cette activité est équivalente a celle du moxisylyte en ce qui concerne le DAM et légèrement inférieure en ce qui concerne le MDAM En outre les dérives sulpho-conjugués présentent une activité alpha-bloquant mais de moindre intensité
">o Le moxisylyte commercialisé en France depuis 1965 sous la forme de comprimés dosés à 30 mg (Laboratoires PLANTIER), est proposé dans le traitement des troubles psycho-comportementaux de la sénescence, certains troubles circulatoires des extrémités ou acrosyndromes et les perturbations vasculaires du début de la ménopause En 1989 il a été commercialisé sous forme de comprimés dosés a 120 mg dans le traitement de certaines manifestations fonctionnelles de l'hypertrophie bénigne de la prostate (Laboratoires DEBAT) et d'un lyophilisât à 10 mg destine à un usage parentéral -IV- dans les troubles de l'évacuation vésicale avec hypertonie cervico-urétrale (Laboratoires DEBAT) En 1990 la demande de brevet FR 2 666 507 propose d'utiliser le moxisylyte en tant que principe actif en administration transdermique pour le traitement des troubles psycho-comportementaux de la sénescence les troubles circulatoires cérébraux ou périphériques, la maladie de Raynaud et les troubles uππaires liés à l'adénome prostatique En 1992, une forme injectable par voie intracavemeuse était commercialisée pour l'induction pharmacologique d'une érection (Laboratoires ASTA-MEDICA) tandis qu'en 1993, la forme per os à 120 mg (Laboratoires FOURNIER-DEBAT) était retirée du marché du fait de l'apparition d'une hépato-toxicité dose- dépendante et personne-dépendante (Laboratoires FOURNIER-DEBAT) L'utilisation selon la présente invention, c'est-à-dire par voie transmucosale balanique, de composés agissant pour le traitement des dysfonctionnements erectiles, notamment les alpha-bloquants tels que le moxisylyte ou de ses dérivés, permet une amélioration de l'abord psychologique des affectations relatives aux problèmes erectiles dans la vie quotidienne de l'homme et de son couple On a vu en effet que les thérapeutiques de tels dysfonctionnements qui ont fait preuve d'efficacité utilisent soit la voie intracavemeuse, invasive et non dénuée de risques soit la voie orale, qui met en oeuvre des médicaments anxiolytiques ou antidépresseurs amenant leurs propres lots d'effets secondaires, soit la voie endo-urethrale, mal acceptée par les utilisateurs au point que certains d'entre eux reviennent a la voie invasive En outre le traitement des dysfonctions erectiles de l'homme par la voie transmucosale représente un progrès scientifique et médical notable, une telle application par voie transmucosale de dérivés de moxisylyte ayant permis d'obtenir chez des patients souffrant de dysfonctionnements erectiles, des érections avec une rigidité partielle ou totale du pénis pendant plusieurs minutes 5 En effet, outre le confort d'utilisation inhérent à une telle application transmucosale balanique, la présente invention fournit des moyens efficaces pour résoudre l'aspect physiologique de tels problèmes erectiles La muqueuse balanique représente en effet une continuité histologique du corps spongieux Par l'administration transmucosale au niveau du gland 0 des composés utilisés selon la présente invention, notamment le moxisylyte ou l'un de ses métabolites, le principe actif peut se propager jusqu'au tissu spongieux de sorte à provoquer l'intumescence de ce dernier, et permettre ainsi le processus érectile par le mécanisme précédemment décrit
15 II a été montré que le moxisylyte et ses dérivés, notamment le DAM, sont à eux seuls capables de pénétrer les muqueuses de façon relativement aisée et peuvent être donc utilisés sans être associés à des agents de perméabilisation ou de pénétration de la muqueuse balanique Néanmoins, le moxisylyte et/ou ses dérivés sont de préférence utilisés en 0 association avec un ou plusieurs excipients pharmacologiquement acceptables, capables de dissoudre le moxisylyte etyou lesdits dérivés et/ou de faciliter leur passage transmucosal
Les excipients capables de dissoudre les composés utilisés selon la présente invention, notamment le moxisylyte et ses dérivés, sont de ^ préférence sélectionnés parmi les groupes comprenant
- les esters gras tel que le myristate d'isopropyle, le parahydroxybenzoate de methyle sodique, le dioctyl adipate, ou le dnsopropyle adipate
- les alcools tel que l'alcool cétylique benzylique, le Myghol® 81 2 le Labrafac®, le Labπfil®, le Transcutol®, le polyéthylène glycol
Ό En outre, les excipients capables de faciliter le passage transmucosal des dérivés du moxisylyte sont de préférence sélectionnés parmi le groupe comprenant la N-méthyl-pyrrohdone, la pyrrolidone, le N- N-diméthyltoluamide
Les différents excipients ci-dessus mentionnés peuvent être utilisés seuls ou en association avec un ou plusieurs autres excipients
5 De préférence, le ou les dérivés de moxisylyte sont présents a raison de 1 à 20 %, de préférence 5 à 10 % en poids par rapport auxdits excipients
Dans une utilisation préférée selon la présente invention, le médicament est sous forme de crème, de lotion, d'emplâtre ou de gel ιo L'invention se rapporte en outre à un dispositif destiné à recouvrir au moins la muqueuse balanique du pénis, ce dispositif étant enduit dans sa partie entrant en contact avec ladite muqueuse du médicament selon I utilisation ci-dessus décrite De préférence, ce dispositif est un préservatif Un tel moyen présente l'avantage de permettre au médicament
15 qui l'enduit d'agir de façon plus durable au niveau de la muqueuse pénienne. Il peut en outre constituer une barrière vis-à-vis de la muqueuse vaginale, de sorte à, en cas d'utilisation d'une quantité importante de médicament, éviter une administration mtra-vagmale entraînant éventuellement des effets secondaires chez la partenaire 0
Propriétés transmucosales du DAM
Le passage transmucosal in vitro du DAM a été testé au préalable en utilisant une cellule de diffusion suivant le modèle de Franz à travers une muqueuse vaginale de truie Le DAM fut préparé par désacétylations du chlorydrate du moxisylyte (SIGMA, ref M 51 -54), puis purification par extraction répétée à l'ether et passage sur colonne de silice La structure du composé a été confirmée par RMN
Le DAM a été mis en solution dans un mélange d'éthanol et de Mygliol® 50/50 ou 3/97 (vol/vol) Une quantité connue de principes actifs
"!(! 50 mg est déposée sur la muqueuse Au bout de 24 heures la quantité de DAM ayant traversé la muqueuse a ete mesurée Les résultats montrent qu'au bout de 24 heures, 60 % de la dose déposée a traversé la muqueuse lorsque le DAM est en solution avec respectivement éthanol- Mygliol® 50/50, 41 % de la dose ayant traversé lorsque le DAM est en solution avec éthanol-Mygliol® 3/97 ^ Les mêmes essais réalisés en utilisant la peau de rat dans les mêmes conditions montrent un passage transcutané moins important de l'ordre de 4 % et 8 % avec du DAM en solution dans respectivement un mélange 3/97 et 50/50 d'éthanol-Mygliol®
Après qu'il ait été démontré que le DAM pouvait être administré par
10 voie transmucosale grâce notamment à un gel, une lotion ou une crème en association avec un ou plusieurs pharmaceutiquement acceptables, l'efficacité d'une telle administration a été étudiée in vivo chez le patient par application de telles formes galéniques sur la muqueuse pénienne
15 Exemples de préparations galéniques
Les exemples ci-dessous sont fournis à titre illustratif de la présente invention, sans toutefois qu'ils n'en limitent la portée
a)Préparation d'un gel 20 Exemple 1
On mélange 6 g de DAM dans 50 g de propylène glycol et 42 g d'éther monoéthylique du diéthylène glycol (Transcutol)® et 1 g d'hydroxypropylméthylcellulose
On ajoute ensuite 0,5 g de parahydroxybenzoate de méthyle ?5 sodique comme conservateur Exemple 2
On mélange 12 g de DAM et 40 g de Mygliol® 812 On ajoute ensuite 300 g de Mygliol® gel que l'on homogénéise pendant 3 minutes a l'aide d'une défloculeuse "ÎO Exemple 3
On mélange 10 g de DAM et 4 g de Carbopol® 940 dans 100 ml d'eau On neutralise avec 16 ml d'une solution de NaOH à 10 % Exemple 4
On mélange 10 g de DAM avec 80 g de glycérine et 1 g de Carbopol® 940 On neutralise avec 1 g de tπéthanolamme Exemple 5
On mélange 10 g de DAM avec 4 g de méthylcellulose et 86 g d'eau
b)Preparatιon d'une crème Exemple 6
On fait fondre 50 g de monostéarate de glycérol et 850 g de vaseline à 70°C On refroidit à 40°C Sous agitation, on incorpore ensuite 100 g de DAM
c) Préparation d'une lotion Exemple 7 On mélange 100 g de DAM et 900 g de Mygliol® 812 On obtient une lotion a 10 % de DAM
Préparation d'un dispositif de recouyrement de la muqueuse péniale enduit des différentes formulations galéniques
Un dispositif convenant plus particulièrement a I utilisation selon la présente invention est le préservatif Celui-ci est enduit intérieurement de compositions comprenant les composés utilises pour le traitement des dysfonctionnements erectiles, tel que le moxisylyte et/ou l'un de ses dérivés, notamment des formulations galéniques ci-dessus A ces dernières on associe de préférence des produits ou corps gras ayant des I I
propriétés suivantes vis-à-vis des composés utilisés comme principes actifs, notamment de la paraffine liquide dans le cas du moxisylyte et de ses dérivés
Essais cliniques et Résultats
Cinq patients paraplégiques ont participe volontairement a des essais cliniques en « double aveugle » avec placebo
Pour ces essais, on a utilisé un gel dont la composition est la suivante
DAM 2 00 g propylène - glycol 18 00 g
Transcutol® Gattefosse 13 00 g hydroxypropylméthylcellulose 0 30 g parahydroxybenzoate de méthyle sodique 0 05 g
Le protocole suivant a été mis en oeuvre
- application de 0,5 à 1 ml de solution sur la muqueuse balanique, en aveugle pour le patient,
- massage du gland pendant environ 1 minute, - observation du résultat sans aucune autre stimulation au départ, puis éventuelle deuxième stimulation,
- cotation habituelle de l'érection O (pas d'érection), 1 (simple tumescence), 2 (érection avec rigidité partielle), 3 (érection rigide)
Ces essais cliniques, ainsi que les résultats obtenus sont résumes dans le tableau I suivant
Figure imgf000014_0001
Tableau
Dans les conditions expérimentales de ces essais, quatre sujets sur les cinq traités ont montré que l'administration transmucosale du DAM par massage sur la muqueuse balanique induit une érection pharmacologique mesurable π
Suite à ces essais cliniques, aucun effet indésirable n'a été rapporté spontanément par les patients. La tension artérielle (TA) et le pouls n'ont en outre pas varié significativement

Claims

REVENDICATIONS
1 Utilisation d'un ou plusieurs composé(s) agissant pour le traitement des dysfonctionnements erectiles, notamment des composés alpha-bloquant(s), pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement par voie transmucosale balanique, desdits dysfonctionnements chez les mammifères, plus particulièrement chez l'humain
2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé est le moxisylyte et/ou l'un de ses dérivés, notamment le déacétyl moxisylyte (DAM).
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que le ou les composé(s) est (sont) en association avec un ou plusieurs excipients pharmacologiquement acceptables, capables de dissoudre ledit ou lesdits composé(s) et/ou d'en faciliter le passage transmucosal.
4. Utilisation selon la revendication 3 caractérisée en ce que les excipients pharmacologiquement acceptables, capables de dissoudre le ou les composé(s) sont sélectionnés parmi le groupe comprenant, - les esters gras tel que le myristate d'isopropyle, le parahydroxybenzoate de methyle sodique, le dioctyl adipate, ou le diisopropyle adipate, - les alcools tel que l'alcool cétylique, benzylique, le Mygliol® 812, le Labrafac®, le Labrifil®, le Transcutol®, le pqlyéthylène glycol.
5. Utilisation selon la revendication 3 caractérisée en ce que les excipients pharmacologiquement acceptables, capables de faciliter le passage transmucosal du ou des composé(s) sont sélectionnés parmi le groupe comprenant la N-méthyl-pyrrolidone, la pyrrolidone, le N-N- diméthyltoluamide
6 Utilisation selon l'une quelconque des revendications 3 à 5 caractérisée en ce que le ou les composé(s) est (sont) présent(s) à raison de 1 à 20%, de préférence 5 à 10%, en poids par rapport auxdits excipients
7 Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que le médicament est sous forme d'une crème, d'une lotion, d'un emplâtre, ou d'un gel.
8. Utilisation selon la revendication 1 à 7 caractérisée en ce que le médicament est sous forme d'un gel dont la proportion en composants est la suivante
- 2,00 g de déacéthyl-moxisylyte
- 18,00 g de propylène glycol - 13,00 g de Transcutol® - 0,30 g d'hydroxypropylméthylcellulose
- 0,05 g de parahydroxybenzoate de méthyle sodique
9 Dispositif destiné à recouvrir au moins la muqueuse balanique du penis, caractérisé en ce qu'il est enduit, dans sa partie entrant en contact avec ladite muqueuse, du médicament selon l'une quelconque des revendication 1 à 8.
10. Dispositif selon la revendication 9 caractérisé en ce qu'il s'agit d'un préservatif.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6469065B1 (en) 1996-02-02 2002-10-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use
WO2018073821A1 (fr) * 2016-10-18 2018-04-26 Vasolead (2012) Ltd. Compositions et méthodes de traitement de la dysérection

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7087240B1 (en) 1998-06-25 2006-08-08 Lavipharm Laboratories Inc. Device and method for the treatment of erectile dysfunction
IL140475A0 (en) * 1998-06-25 2002-02-10 Lavipharm Lab Inc A device and method for the treatment of erectile dysfunction

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4801587A (en) * 1987-03-02 1989-01-31 Gene Voss Impotence ointment
FR2666507A1 (fr) * 1990-09-07 1992-03-13 Sarget Lab Compositions pharmaceutiques pour l'administration topique de moxisylyte et de desacetyl moxisylyte et leurs utilisations en therapeutique.
US5256652A (en) * 1987-11-12 1993-10-26 Pharmedic Co. Topical compositions and methods for treatment of male impotence
WO1994004120A2 (fr) * 1992-08-21 1994-03-03 Roberto Dias Nahoum Cesar Methode de traitement de defaillances sexuelles chez l'animal et chez l'homme au moyen d'un agonsite de h
WO1995005172A1 (fr) * 1993-08-13 1995-02-23 Zonagen, Inc. Methode de modulation de la reponse sexuelle chez l'homme
WO1996032141A1 (fr) * 1995-04-12 1996-10-17 Sam Yang Co., Ltd. Dispositif d'administration transdermique de medicament destine au traitement de dyserections

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4801587A (en) * 1987-03-02 1989-01-31 Gene Voss Impotence ointment
US5256652A (en) * 1987-11-12 1993-10-26 Pharmedic Co. Topical compositions and methods for treatment of male impotence
FR2666507A1 (fr) * 1990-09-07 1992-03-13 Sarget Lab Compositions pharmaceutiques pour l'administration topique de moxisylyte et de desacetyl moxisylyte et leurs utilisations en therapeutique.
WO1994004120A2 (fr) * 1992-08-21 1994-03-03 Roberto Dias Nahoum Cesar Methode de traitement de defaillances sexuelles chez l'animal et chez l'homme au moyen d'un agonsite de h
WO1995005172A1 (fr) * 1993-08-13 1995-02-23 Zonagen, Inc. Methode de modulation de la reponse sexuelle chez l'homme
WO1996032141A1 (fr) * 1995-04-12 1996-10-17 Sam Yang Co., Ltd. Dispositif d'administration transdermique de medicament destine au traitement de dyserections

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MONTORSI: "Pharmacological management of erectile dysfunction", DRUGS, vol. 50, no. 3, 1995, pages 465 - 479, XP002040420 *
NEAU ET AL.: "Comparison of thymoxamine permeation between hairless rat and horse penile mucous membrane using an in-vitro diffusion model", SKIN PHARMACOL., vol. 7, no. 3, 1994, pages 121-121 - 129, XP002040421 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6469065B1 (en) 1996-02-02 2002-10-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use
WO2018073821A1 (fr) * 2016-10-18 2018-04-26 Vasolead (2012) Ltd. Compositions et méthodes de traitement de la dysérection

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