WO1997041220A1 - Peptides derives du facteur von willebrand et leur utilisation comme anticoagulant - Google Patents

Peptides derives du facteur von willebrand et leur utilisation comme anticoagulant Download PDF

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WO1997041220A1
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Claudine Mazurier
Sylvie Jorieux
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Laboratoire Français Du Fractionnement Et Des Biotechnologies
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to novel peptides derived from von Willebrand factor. Both von Willebrand factor and factor VIII play an essential but distinct role in blood clotting.
  • Von Willebrand factor vWF is the molecule that protects and transports antihemophilic factor A (FVIII) in the bloodstream, while factor VIII promotes the activation of factor X (FX) by activated factor IX in the presence of phospholipids and calcium ions.
  • a homologous domain D 'corresponding to the first 103 N-terminal amino acids of mature vWF has been identified as carrying the mutations encountered in patients with vWF unable to fix FVIII (Mazurier (1992) Thrombosis and
  • FVIII / vWF interaction being a determining factor for the procoagulant activity of FVIII, a possible approach for the preparation of new anticoagulant products consists in inhibiting this interaction.
  • the invention aims to provide new anticoagulant products presenting a minor risk of hemorrhage.
  • the products according to the invention are peptides derived from the N-terminal part of mature vWF capable of fixing FVIII, characterized in that they are capable of inhibiting the interaction between vWF and FVIII.
  • the peptides according to the invention are, according to a particular embodiment, characterized by the amino acid sequences substantially as represented on IDS Nos. 2 to 4. They correspond respectively to amino acid sequences 16-40, 46 -70 and 76-95 of the N-terminal part of the mature vWF represented in IDS No. 1.
  • a subject of the invention is also peptides analogous to the peptides represented in IDS No. 2 to 4.
  • analogous peptides is meant peptides whose sequence is distinguished from those represented in IDS No. 2 to 4 by an addition, substitution and / or deletion of one or more amino acids and / or which have at the N or C-terminal end an additional fragment aiming in particular to protect the peptides against peptidases, while retaining their ability to inhibit the interaction between FVIII and vWF.
  • analogous peptide also covers peptides whose sequence is distinguished from those represented in IDS No. 2 to 4 by a modification of the NH 2 and COOH terminal groups and / or of any functional group carried by the side chain of a amino acid and / or modification of a peptide bond by a bond of another nature, the ability to inhibit the interaction between FVIII and vWF being of course preserved.
  • the peptide whose sequence includes a substitution of T at A at position 26, counted from the N-terminal end of the mature vWF (which corresponds to position 11 on IDS No. 2) or still the peptide whose sequence carries a substitution of R in Q. at the position f counted starting from the N-terminal end of the mature vWF (this c corresponds to position 14 on IDS No. 4) represent such peptide- ⁇ analogs.
  • the invention also relates to the DNA sequence allowing the expression of said peptides, in particular in situ.
  • Expression of these peptides in situ may require the use expression vectors such as viral vectors for example, it is also possible to use naked DNA as is now known.
  • the peptides according to the invention or the above DNA sequences can essentially be used as a medicament, in particular as an anticoagulant.
  • the peptides according to the invention can also be used in the treatment of constitutional protein C. deficiency. Patients suffering from this deficit are usually treated by replacement therapy with protein C associated with an anticoagulant anti-vitamin K treatment. However, stabilization anti-vitamin K treatment is very problematic in children; in addition, anti-vitamin K can present a risk of osteoporosis because they affect the proteins of the bone matrix. Anticoagulant treatment with the peptides according to the invention could offset the negative effects of anti-vitamin K.
  • the peptides thus prepared have a purity level of 70 to 80% determined by reverse phase HPLC analysis on a Vydac C-18 column (Alltech Associates, Inc., III).
  • the peptides are dissolved in a TBS buffer, pH 9, and their concentration is calculated by weight by volume. Determination of the inhibitory effect of FVHI / vWF fixation
  • plasma vWF was insolubilized (indirectly, by incubating plasma with anti-vWF antibodies) on a microplate. A preincubated mixture of FVIII and peptides is added to the wells of the microplate. The amount of FVIII which binds to plasma vWF is then measured using a standard functional assay of the coagulating activity of FVIII, based on chromogenic detection of the FXa generated after addition of FIXa, FX, phospholipids and calcium.
  • a microtiter plate (NUNC, 96 wells) is coated with a polyclonal rabbit anti-vWF antibody at 6 ⁇ g / ml in 0.05 M carbonate buffer, pH 9.6 (100 ⁇ l / well). After an overnight incubation at 4 ° C., the plate is washed with TBS (buffer from the Stachrom Kit diluted 1/10). 100 ⁇ l of normal plasma diluted 1/20 in washing buffer containing 3% human serum albumin are incubated on the plate overnight at 4 ° C.
  • TBS buffer from the Stachrom Kit diluted 1/10
  • the plate is washed with 0.35 M CaCl 2 twice 1 hour at room temperature.
  • the peptides are reconstituted with 1 mM DTT (1 mg in

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Abstract

L'invention concerne de nouveaux peptides dérivés de la partie N-terminale du Facteur von Willebrand mature capables de fixer le Facteur VIII et d'inhiber l'interaction entre le Facteur von Willebrand et le Facteur VIII.

Description

Peptides dérivés du facteur von Willebrand et leur utilisation comme anticoagulant
La présente invention concerne de nouveaux peptides dérivés du facteur von Willebrand. Le facteur von Willebrand et le facteur VIII jouent tous deux un rôle essentiel mais distinct dans la coagulation sanguine. Le facteur von Willebrand (vWF) est la molécule qui protège et transporte le facteur antihémophilique A (FVIII) dans la circulation sanguine, tandis que le facteur VIII favorise l'activation du facteur X (FX) par le facteur IX activé en présence de phospholipides et d'ions calcium.
On sait que l'interaction entre le FVIII et le vWF est nécessaire pour la stabilisation du FVIII in vitro (Kaufman et al., Journal of Biological Chemistry ( 1988) 263. 6352-6362 ; Weiss et al., Journal of Clinical Investigation ( 1977) 6_Q, 390-404) et la survie du FVIII in vivo ( Weiss et al., Journal of Clinical Investigation ( 1977) 60, 390-404 ; Tuddenham et al., British Journal of Haematology, ( 1982) 52, 259-267).
Bien que les mécanismes moléculaires qui régissent la fixation du FVIII sur le vWF ne soient que partiellement élucidés, le domaine du vWF qui se lie au FVIII a été identifié récemment. On sait maintenant qu'un fragment trypsique de 272 résidus d'acides aminés correspondant à la partie N-terminale du vWF mature est capable de fixer le FVIII (Foster et al., Journal of Biochemical Chemistry, ( 1987) 2_6_2_, 8443-8446 ; Takahashi et al., ( 1987) Blood ZQ, 1679-1682) (voir lDS n* 1).
Plus précisément, un domaine homologue D' correspondant aux 103 premiers acides aminés N-terminaux du vWF mature a été identifié comme portant les mutations rencontrées chez les malades présentant un vWF incapable de fixer le FVIII (Mazurier ( 1992 ) Thrombosis and
Haemostasis, ξj_, 391-396).
L'interaction FVIII/vWF étant un facteur déterminant pour l'activité procoagulante du FVIII, une approche possible pour la préparation de nouveaux produits anticoagulants consiste à inhiber cette interaction.
La plupart des traitements anticoagulants connus nécessitent une surveillance biologique régulière pour éviter les risques d'hémorragie car les produits utilisés ont un effet direct sur la thrombine ou le facteur Xa. L'invention vise à fournir de nouveaux produ its anticoagulants présentant un risque mineur d'hémorragie.
Les produits selon l'invention sont des peptides dérivés de la partie N-terminale du vWF mature capables de fixer le FVIII, caractérisés en ce qu'ils sont capables d'inhiber l'interaction entre le vWF et le FVIII.
Les peptides selon l'invention sont, selon un mode de réalisation particulier, caractérisés par les séquences d'acides aminés substantiellement telles que représentées sur les IDS n" 2 à 4. Ils correspondent respectivement aux séquences d'acides aminés 16-40, 46-70 et 76-95 de la partie N-terminale du vWF mature représenté à l'IDS n° 1.
L'invention a également pour objet des peptides analogues aux peptides représentés sur les IDS n° 2 à 4. Par "peptides analogues" on entend des peptides dont la séquence se distingue de celles représentées aux IDS n° 2 à 4 par une addition, substitution et/ou délétion d'un ou plusieurs acides aminés et/ou qui présentent à l'extrémité N ou C-terminale un fragment additionnel visant notamment à protéger les peptides contre les peptidases, tout en conservant leur aptitude à inhiber l'interaction entre le FVIII et le vWF.
Le terme "peptide analogue" couvre également les peptides dont la séquence se distingue de celles représentées aux IDS n° 2 à 4 par une modification des groupements NH2 et COOH terminaux et/ou de tout groupement fonctionnel porté par la chaîne latérale d'un acide aminé et/ou la modification d'une liaison peptidique par une liaison d'une autre nature, l'aptitude à inhiber l'interaction entre le FVIII et le vWF étant bien sûr conservée.
A tout "peptide analogue" correspond bien sûr une "séquence analogue".
Ainsi, le peptide dont la séquence comporte une substitution de T en A à la position 26, comptée à partir de l'extrémité N-terminale du vWF mature (ce qui correspond à la position 1 1 sur l'IDS n° 2) ou encore le peptide dont la séquence porte une substitution de R en Q. à la position f comptée à partir de l'extrémité N-terminale du vWF mature (ce c correspond à la position 14 sur l'IDS n° 4) représentent de tels peptide-ό analogues. L'invention concerne également la séquence d 'ADN permettant l'expression desdits peptides, notamment in situ.
L'expression de ces peptides in situ peut nécessiter l'utilisation de vecteurs d'expression tels que des vecteurs viraux par exemple, il est également possible d'utiliser des ADN nus tels que cela est maintenant connu.
Les peptides selon l'invention ou les séquences d'ADN ci-dessus peuvent essentiellement être utilisés comme médicament, en particulier comme anticoagulant.
Leur utilisation comme anticoagulant est particulièrement avantageuse puisque, n'ayant pas d'effet direct sur la thrombine ou le facteur Xa, ils présentent un risque mineur d'hémorragie, même en cas de surdosage. Ainsi, la surveillance biologique régulière nécessitée par la plupart des traitements anticoagulants pourrait être assouplie.
Les peptides selon l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement du déficit constitutionnel en protéine C. Les malades souffrant de ce déficit sont habituellement traités par traitement substitutif avec la protéine C associé à un traitement anticoagulant anti-vitamine K. Cependant, la stabilisation du traitement anti-vitamine K est très problématique chez les enfants ; par ailleurs, les anti-vitamine K peuvent présenter un risque d'osteoporose car ils affectent les protéines de la matrice osseuse. Un traitement anticoagulant par les peptides selon l'invention pourrait pallier les effets négatifs des anti-vitamine K.
L'exemple suivant illustre un mode de réalisation de l'invention, sans toutefois en limiter la portée.
EXEMPLE
Préparation des peptides
Pour obtenir les peptides selon l'invention, on a préparé 19 pentadécapeptides se chevauchant de 5 acides aminés et recouvrant la séquence des 100 acides aminés N-terminaux du vWF mature. Les pentadécapeptides ont été synthétisés par Cambridge Research Biochemicals
(Cheshire, UK) par la méthode de synthèse multiple et simultanée de peptides (Houghten et al. ( 1985) PNAS £2, 5131-5135).
Les peptides ainsi préparés ont un taux de pureté de 70 à 80 % déterminé par analyse HPLC à phase inverse sur une colonne Vydac C-18 (Alltech Associates, Inc., III). Les peptides sont dissous dans un tampon TBS, pH 9, et leur concentration est calculée en poids par volume. Détermination de l'effet inhibiteur de la fixation FVHI/vWF
Pour déterminer l'effet inhibiteur des peptides sur la fixation du FVIII au vWF on a insolubilisé du vWF plasmatique (indirectement, en incubant du plasma avec des anticorps anti-vWF) sur une microplaque. On ajoute dans les puits de la microplaque un mélange préincubé de FVIII et de peptides. La quantité de FVIII qui se fixe au vWF plasmatique est ensuite mesurée en utilisant un dosage fonctionnel classique de l'activité coagulante du FVIII, fondé sur une détection chromogénique du FXa généré après addition de FIXa, de FX, de phospholipides et de calcium.
Une plaque de microtitration (NUNC, 96 puits) est coatée par un anticorps polyclonal de lapin anti-vWF à 6 μg/ml en tampon carbonate 0,05 M, pH 9,6 ( 100 μl/puits). Après une nuit d'incubation à 4°C, la plaque est lavée par du TBS (tampon du Kit Stachrom dilué au 1/10). 100 μl de plasma normal dilué au 1/20 en tampon de lavage contenant 3 % de sérum albumine humaine sont incubés sur la plaque une nuit à 4°C.
La plaque est lavée par du CaCl 2 0,35 M deux fois 1 heure à température ambiante. Les peptides sont reconstitués par du DTT 1 mM ( 1 mg dans
60 μl, soit 10 mM), chauffés 5 minutes à 100°C, puis dilués dans le tampon de lavage contenant 10 mM de CaCl 2 et un peu de Tween. Le FVIII recombinant
( PR3155) est dilué dans le même tampon que les peptides puis le FVIII recombinant et les différentes dilutions de peptides sont mélangés volume à volume et incubés 30 minutes à température ambiante. Le mélange est ensuite déposé sur plaque et incubé 1 heure 30 à 37°C.
Après lavage, le FVIII fixé dans les puits est dosé par le kit Stachrom de la façon suivante :
On met dans chaque puits 60 μl de tampon de lavage, 40 μl de FIXa (4 minutes d'incubation), 40 μl de FX (8 minutes d'incubation), 40 μl de substrat chromogénique puis on lit en cinétique pendant 2 minutes à 405 nm.
La moyenne des valeurs de variation de densité optique (mDO/minute) obtenues dans trois puits où a été additionné le FVIII recombinant préalablement dilué dans du tampon sans peptide sert de référence 100 % (O % d'inhibition). Il apparaît que les peptides dont les séquences sont représentées aux IDS n° 2 à 4, inhibent à au moins 20 % l'interaction vWF/FVIII à la concentration de 25 μM, le pourcentage augmentant avec la concentration en peptides.
LISTE DE SEQUENCES
(1) INFORMATIONS GENERALES:
(i) DEPOSANT:
(A) NOM: LABORATOIRE FRANÇAIS DU FRACTIONNEMENT ET DES
BIOTECHNOLOGIES
(B) RUE: 3, Avenue des Tropiques - BP 305 (O VILLE: LES ULIS CEDEX
(E) PAYS: FRANCE
(F) CODE POSTAL: 91958
(ii) TITRE DE L'INVENTION: PEPTIDES DERIVES DU FACTEUR VON WILLEBRAND ET LEUR UTILISATION COMME ANTICOAGULANT
(iii) NOMBRE DE SEQUENCES: 4
(iv) FORME DECHIFFRABLE PAR ORDINATEUR:
(A) TYPE DE SUPPORT: Floppy disk
(B) ORDINATEUR: IBM PC compatible
(C) SYSTEME D'EXPLOITATION: PC-DOS/MS-DOS
(D) LOGICIEL: Patentlπ Release #1.0, Version #1.30 (OEB)
(2) INFORMATIONS POUR LA SEQ ID NO: 1:
(i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE:
(A) LONGUEUR: 272 acides aminés
(B) TYPE: acide aminé
(C) NOMBRE DE BRINS: simple
(D) CONFIGURATION: linéaire
(ii) TYPE DE MOLECULE: peptide
(xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 1:
Ser Leu Ser Cys Arg Pro Pro Met Val Lys Leu Val Cys Pro Ala Asp 1 5 10 15
Asn Leu Arg Ala Glu Gly Leu Glu Cys Thr Lys Thr Cys Gin Asn Tyr
20 25 30
Asp Leu Glu Cys Met Ser Met Gly Cys Val Ser Gly Cys Leu Cys Pro 35 40 45
Pro Gly Met Val Arg His Glu Asn Arg Cys Val Ala Leu Glu Arg Cys 50 55 60 Pro Cys Phe His Gin Gly Lys Glu Tyr Alα Pro Gly Glu Thr Val Lys 65 70 75 80
Ile Gly Cys Asn Thr Cys Val Cys Arg Asp Arg Lys Trp Asn Cys Thr 85 90 95
Asp His Val Cys Asp Ala Thr Cys Ser Thr Ile Gly Met Ala His Tyr 100 105 110
Leu Thr Phe Asp Gly Leu Lys Tyr Leu Phe Pro Gly Glu Cys Gin Tyr 115 120 125
Val Leu Val Gin Asp Tyr Cys Gly Ser Asn Pro Gly Thr Phe Arg Ile 130 135 ' 140
Leu Val Gly Asn Lys Gly Cys Ser His Pro Ser Val Lys Cys Lys Lys 145 150 155 160
Arg Val Thr Ile Leu Val Glu Gly Gly Glu Ile Glu Leu Phe Asp Gly 165 170 175
Glu Val Asn Val Lys Arg Pro Met Lys Asp Glu Thr His Phe Glu Val 180 185 190
Val Glu Ser Gly Arg Tyr Ile Ile Leu Leu Leu Gly Lys Ala Leu Ser 195 200 205
Val Val Trp Asp Arg His Leu Ser Ile Ser Val Val Leu Lys Gin Thr 210 215 220
Tyr Gin Glu Lys Val Cys Gly Leu Cys Gly Asn Phe Asp Gly Ile Gin 225 230 235 240
Asn Asn Asp Leu Thr Ser Ser Asn Leu Gin Val Glu Glu Asp Pro Val 245 250 255
Asp Phe Gly Asn Ser Trp Lys Val Ser Ser Gin Cys Ala Asp Thr Arg 260 265 270
(2) INFORMATIONS POUR LA SEQ ID NO: 2:
(i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE:
(A) LONGUEUR: 25 acides aminés
(B) TYPE: acide aminé
(C) NOMBRE DE BRINS: simple
(D) CONFIGURATION: linéaire
(ii) TYPE DE MOLECULE : peptide (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 2:
Asp Asn Leu Arg Alα Glu Gly Leu Glu Cys Thr Lys Thr Cys Gin Asn 1 5 10 15
Tyr Asp Leu Glu Cys Met Ser Met Gly 20 25
(2) INFORMATIONS POUR LA SEQ ID NO: 3:
(i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE:
(A) LONGUEUR: 25 acides aminés
(B) TYPE: acide aminé
(C) NOMBRE DE BRINS: simple
(D) CONFIGURATION: linéaire
(ii) TYPE DE MOLECULE: peptide
(xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 3:
Leu Cys Pro Pro Gly Met Val Arg His Glu Asn Arg Cys Val Ala Leu 1 5 10 15
Glu Arg Cys Pro Cys Phe His Gin Gly 20 25
(2) INFORMATIONS POUR LA SEQ ID NO: 4:
(i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE:
(A) LONGUEUR: 20 acides aminés
(B) TYPE: acide aminé
(C) NOMBRE DE BRINS: simple
(D) CONFIGURATION: linéaire
(ii) TYPE DE MOLECULE: peptide
(xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 4:
Gly Glu Thr Val Lys Ile Gly Cys Asn Thr Cys Val Cys Arg Asp Arg 1 5 10 15
Lys Trp Asn Cys 20

Claims

REVENDICATIONS
1 ) Peptides dérivés de la partie N-terminale du vWF mature capables de fixer le FVIII, caractérisés en ce qu'ils sont capables d'inhiber l'interaction entre le vWF et le FVIII.
2) Peptide selon la revendication 1 , caractérisé en ce que sa séquence en acides aminés est la séquence complète substantiellement telle que représentée sur l'IDS n° 2 ou une séquence analogue.
3) Peptide selon la revendication 1 , caractérisé en ce que sa séquence en acides aminés est la séquence complète substantiellement telle que représentée sur l'IDS n° 3 ou une séquence analogue.
4) Peptide selon la revendication 1 , caractérisé en ce que sa séquence en acides aminés est la séquence complète substantiellement telle que représentée sur l'IDS n° 4 ou une séquence analogue. 5) Peptide selon la revendication 2, caractérisé en ce que la séquence analogue comporte une substitution de T en A à la position 1 1 dans l'IDS n° 2.
6) Peptide selon la revendication 4, caractérisé en ce que la séquence analogue comporte une substitution de R en Q. à la position 14 dans l'IDS n° 4.
7) Peptide selon l'une des revendications 1 à 6, pour utilisation en tant que médicament.
8) Peptide selon l'une des revendications 1 à 6, pour utilisation comme anticoagulant. 9) Peptide selon l'une des revendications 1 à 6, pour traiter le déficit constitutionnel en protéine C.
10) Séq uence d'ADN codant pour un peptide selon l'une des revendications 1 à 9.
11) Utilisation d'un peptide selon l'une des revendications 1 à 9 ou d'une séquence selon la revendication 10 à titre de médicament.
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