WO1997040046A1

WO1997040046A1 - Derives de benzoquinolizine et compositions medicinales

Info

Publication number: WO1997040046A1
Application number: PCT/JP1997/001320
Authority: WO
Inventors: Osamu Yamamoto; Yoshiaki Shirouchi
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date: 1996-04-19
Filing date: 1997-04-17
Publication date: 1997-10-30
Also published as: EP0897923A4; EP0897923A1; AU2575797A

Description

明細書

ベンゾキノリジン誘導体及び医薬組成物

技術分野

本発明は、新規なベンゾキノリジン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。

本発明化合物は、消化管運動調節作用を有し、過敏性腸症候群の治療に有用である。

背景技術

過敏性腸症候群（Irr i table Bowel Syndrome： I B S ) は慢性の便通異常（便秘、下痢、交替型）を呈し腹痛を主とする、腹部膨満感、腹部不快感、腹鳴など種々の腹部症状を伴う機能的腸疾患であり、病態生理学的には腸管の運動異常と考えられている。その薬物療法には消化管運動を抑制する抗コリン剤、消化管運動調節作用を有するトリメブチン（tr imebut ine) 等が臨床で使用されているが、より効果の高い新規な治療剤の開発が望まれていた。

特開昭 62-67031号公報（対応する米国特許第 4， 673, 680号公報）には、ペンゾキノリジン誘導体等が胃腸ぜん動調節作用を有しており過敏性大腸症候群等の治療に有用である旨が記載されている。しかしながら、後記する試験例に示すように、その化合物のうち本発明化合物に類似しているものには胃腸ぜん動調節作用は見られないので、過敏性腸症候群の治療には適用できないと考えられる。

また、米国特許第 4, 076, 820号公報には、次の式〔2 a〕

(2a]

〔式中、尺 ^{1 1}、 R ^{1 2}は同一又は異なって水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンを表す。 R ^{1 3}は水素、低級アルキル又はァリールを表す。 R ^{1 4}は— S 0₂ R ^{1 5}、一 C ONH ₂¾は一 C XNHR ^{1 6}を表す。 R ^{1 5}は低級アルキル又はァリールを表し、 Xは酸素又は硫黄を表し、 R ^{1 6}はァリール又はァリールルボニルを表す。〕

で表されるペンゾキノリジン誘導体が記載されている。

後記の式〔 1〕で表される本発明化合物の中で、 R ¹がアルコキシであり、 R ²が水素又はアルコキシであり、 R ³が無置換アルキルであり、 R ⁴が①無置換アルキル又は②アルキル、ハロゲン、ァルコキシ、ァミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルァミノで置換されていてもよいフエニルである化合物は、前記の米国特許第 4,076,820号公報に記載された特許請求の範囲に含まれるが、前記米国特許第 4,076,820号公報にはこれらの化合物は具体的に開示されていない。

また、前記米国特許第 4, 076,820.号公報には式〔2 a) で表される化合物が降圧作用を有する旨が記載されているが、その化合物が消化管運動調節作用を有し、過敏性腸症候群の治療に有用である旨の記載はない。さらに、米国特許第 4, 481,200号公報には、次の式〔2 b〕

〔式中、 R ^{2 1}、 R ^{2 2}は同一又は異なって水素、低极アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンを表す。 R ^{2 3}はメチル又はェチルを表す。 Aは S原子と N原子間の結合又は炭素数 1〜 3のアルキレンを表す。 R ^{2 4}、 R ^{2 5}はそれぞれ独立して水素、低极アルキル、ァリール又はァリール（低級）アルキルを表す。

又は、 R ^{2 4}、 R ^{2 5}は隣接する Nと一緒になつて、 5員又は 6員のへテロ環を表す。〕

で表されるペンゾキノリジン誘導体が記載されている。

後記の式〔 1〕で表される本発明化合物の中で、 R ¹がアルコキシであり、 R ²が水素又はアルコキシであり、 R ³が無置換アルキルであり、 R ⁴が— N R ⁵ R oであり、 R ⁵、 R ⁶は同一又は異なつてアルキルを表すか、又は、 R ⁵、 R ⁶は隣接する Nと一緒になつて、 5員又は 6員の環状アミノを表す化合物は、前記の米国特許第 4,481,200号公報に記載された特許請求の範囲に含まれるが、前記米国特許第 4,481,200号公報にはこれらの化合物は具体的に開示されていない。

また、前記米国特許第 4,481,200号公報には式〔2 b〕で表される化合物が抗うつ作用、糖尿病治療作用及び血小板凝集抑制作用を有する旨が記載されているが、その化合物が消化管運動調節作用を有し、過敏性腸症候群の治療に有用である旨の記載はない。

発明の開示

本発明の目的は、優れた消化管の運動調節作用を有し、過敏性腸症候群治療剤として有用である化合物を提供することにある。

本発明者らは、次の式〔 1〕

R³" SO2 - R⁴

〔1〕

〔式中、 R ¹ はヒドロキシ又はアルコキシを表す。

R ²は水素、ヒドロキシ又はアルコキシを表す。

R はアルキルを表す。かかるアルキルはヒドロキシ、アルコキシ、ァミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルァミノで置換されていてもよい。

R ⁴はアルキル（かかるアルキルはヒドロキシ又はアルコキシで置換されていてもよい。）、ァリール（かかるァリールはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ァミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルァミノで置換されていてもよい。）又は一 N R ⁵ R o を表す。 R ⁵、 R ⁶は同一又は異なってアルキルを表す。

又は、 R ⁵、 R ⁶は瞵接する Nと一緒になつて、 5員又は 6員の現状ァミノを表す。〕

で表されるベンゾキノリジン誘導体及びその薬学的に許容される塩が上記目的を達成することを見出して本発明を完成した。

本発明化合物は文献未記載の新規化合物である。本発明化合物は優れた消化管運動調節作用を有し、過敏性腸症候群の治療に適用できる。このことが本発明の特徴の一つである。

本発明は、本発明化合物が特異的に有する薬理作用を発現することを本発明者らが見出したことによつて初めて完成されたものである。以下に本発明を詳述する。

本発明におけるアルキル又はモノアルキルアミノ若しくはジアルキルァミノにおけるアルキルとしては、直鎖状又は分枝鎖状の屎:素数 1〜 7のアルキル、例えば、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソブロピル、 n-プチル、イソプチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 n-ぺンチル、イソペンチル、 tert-ペンチル、 n-へキシル、イソへキシル、 _n-ヘプチル、イソへブチルが挙げられる。

アルコキシとしては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1〜 7のアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、 n-プロボキシ、イソブロポキシ、 n-ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 n-ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、 tert-ペンチルォキシ、 n- へキシルォキシ、イソへキシルォキシ、 n-へブチルォキシ、イソへブチルォキシが挙げられる。

ァリールとしては、炭素数 6〜10のァリール、例えば、フヱニル、 1一ナフチル、 2—ナフチルが挙げられる。

ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。モノアルキルアミノ又はジアルキルァミノのアルキルとしては、前記のアルキルが挙げられる。 5員又は 6員の環状アミノとしては、環構成原子としてさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を 1個含んでいてもよく、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノが挙げられる。

本発明化合物の中で好ましい化合物は、 2位の水素原子と 1 1 b 位の水素原子の立体的関係がシスであり、 R ¹がアルコキシであり、 R ²が水素であり、 R ³が無置换アルキルであり、 R ⁴が①無置換アルキル、 ②ハロゲン若しくはアルコキシで置換されていてもよいァリール又は③ジアルキルァミノである化合物である。

本発明化合物の中で特に好ましい化合物は、 2位の炭素原子における立体配置が R配置であり、 1 1 b位の炭素原子における立体配置が S配置であり、 R ¹がアルコキシであり、 R ²が水素であり、 R ³が無置換アルキルであり、 R ⁴が①無置換アルキル、 ②ハロゲン若しくはアルコキシで置換されていてもよぃァリール又は③ジァルキルァミノである化合物である。

本発明化合物の中で好ましい化合物として、次の化合物を挙げることができる。

(1) N—メチルー N— [ (2 R S, 1 1 b S R) — 9—メトキシー 1 , 3， 4, 6 , 7， l i b—へキサヒドロ一 2H—ベンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] メタンスルホンアミド

(2) N—メチル一 N— [ (2 R S, l l b S R) — 9ーメトキシー 1， 3， 4， 6， 7, 1 1 b—へキサヒドロー 2 H—ベンゾ [ a] キノリジン一 2—ィル] — 4—メトキシベンゼンスルホンアミド

(3) N—メチル一 N— [ (2 R S, l l b SR) — 9ーメトキシ一 1 , 3 , 4, 6， 7， l i b—へキサヒドロー 2 H—べンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミド

(4) N—メチルー N— [ (2 R S, 1 1 b S R) — 9ーメトキシー 1， 3， 4, 6， 7, l i b—へキサヒドロー 2H—ベンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] — 4—フルォロベンゼンスルホンアミド

(5) N—メチルー N— [ (2 R S， 1 1 b S R) — 9ーメトキシー 1, 3, 4， 6 , 7 , l i b—へキサヒドロ一 2H—ペンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] — 2 , 5—ジメトキシベンゼンスルホンアミド

(6) N, N—ジメチル一 N，一 [ (2 R S, l l b SR) — 9一メトキシー 1 , 3, 4， 6, 7, 1 1 b—へキサヒドロー 2 H—ベンゾ [ a] キノリジン一 2—ィル] 一 N，一メチルスルフアミド

(7) N—メチルー N— [ (2 R S, 1 1 b S R) — 9ーメトキシー 1, 3， 4, 6, 7, l i b—へキサヒドロ一 2H—ベンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] エタンスルホンアミド

(8) N—ェチルー N— [ (2 R S, 1 1 b S R) — 9—メトキシー 1 , 3， 4， 6， 7, l i b—へキサヒドロー 2 H—べンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] メタンスルホンアミド

本発明化合物〔 1〕は、例えば以下に示す方法により製造することができる。

R

〔3〕〔式中、 R R ²、 R ³及び R ⁴は前記と同義である。〕化合物〔3〕と化合物〔4〕を反応させることにより本発明化合物〔 1〕を製造することができる。

本反応は、通常、適当な溶媒（例えば、ァセトニトリル、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド（D M F ) などの極性溶媒、テトラヒドロフラン（T H F ) 、ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸ェチルなどのエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、 η-へキサンなどの炭化水素系溶媒など又はこれらの混合溶媒）中、塩基（例えば、炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、トリェチルァミンなどの有機塩基など）の存在下に、通常- 20〜150 でで行うことができる。反応時間は、化合物〔3〕及び〔4〕の種類、反応温度によって異なるが、通常、 30 分〜 100 時間が適当である。化合物〔 4〕の使用量は化合物〔3〕に対して 1〜2. 0 倍モル量が好ましい 0

前記の本発明化合物の製造において、原料が反応させたくない置換基（例えば、ヒドロキシなど）を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により、保護基（ヒドロキシの場合、例えばメチル、メトキシメチル、ベンジル、ァセチル、 tert-ブトキシカルボニル）で保護した後に反応に用いるのが一股的である。反応後に、接触還元、アルカリ処理、酸処理、三ハロゲン化ホウ素との反応に続く酸処理などの公知の方法により保護基を脱離することができる。

例えば、 R ¹がヒドロキシである本発明化合物〔 1 a〕は、以下に示す方法により製造することができる。

R3 、S0₂- R4 R3 S02-R⁴

〔5〕〔la〕

〔式中、 R ²、 R ³及び R ⁴は前記と同義である。 R ⁷はアルキルを表す。〕

前記の本発明化合物の製造により得られる化合物〔 5〕をァリールェ—テルの開裂反応に付すことにより化合物〔 i a〕を製造することができる。

例えば、化合物〔5〕を塩化メチレンなどの不活性溶媒中、 0 〜室温で三ハロゲン化ホウ素（例えば、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三ヨウ化ホウ素）を徐々に滴下し、その後 8〜 2 4時間反応させる。反応終了後、反応混合物に水あるいは希塩酸を加え、生成したホウ素錯体を加水分解することにより、化合物〔 1 a〕を製造することができる。

ァリールエーテルの開裂反応は、臭化水素、ヨウ化水素、トリフルォロ酢酸、塩化アルミ二ゥム、臭化アルミニウムなどを用いる方法、グリニャール試薬などの有機金属試薬を用いる方法又はナトリゥムチオラートなどの塩基を用いる方法によっても行うことができる 0

R 1がアルコキシである本発明化合物〔 1 b〕は、以下に示す方法によっても製造することができる。

R3z^N、so₂ - R

[1a] 〔化〕

〔式中、 R ²、 R ³及び R ⁴は前記と同義である。 R ⁸はアルキルを表し、 Lはハロゲンなどの脱離基を表す。〕

前記の本発明化合物製造により得られた化合物〔 l a〕をアルキル化することにより化合物〔 l b〕を製造することができる。

例えば、化合物〔 1 a〕をハロゲン化アルキル〔6〕と塩基（例えば、ナトリウムアミド、炭酸力リウム、トリェチルァミン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなど）の存在下に不活性溶媒（例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン）中で、 0〜 100でで反応させることにより化合物〔 1 b〕を製造することができる。

本反応において原料として用いる化合物〔3〕、化合物〔4〕及ぴ化合物〔6〕は公知化合物であるか、又は公知の方法に準じて参考例に示したようにして製造することができる。

本発明化合物は、 2位及び 1 1 b位が不斉炭素であるため 4個の光学活性体が存在する。その光学活性体は、（2 R， l l b R) 体、

(2 S, l l b S) 体、（2R, l l b S) 体及び（2 S, 1 1 b R) 体である。（2 R, 1 1 5) 体及び（25, l l b R) 体は 2位の水素原子と 1 1 b位の水素原子の立体的閱係がシスであり、

( 2 R, 1 1 b R) 体及び（ 2 S， 1 1 b S) 体はその関係がトランスである。各光学活性体及びそれらの混合物も本発明に含まれる。シス体又はトランス体はそれらの混合物より通常の力ラムクロマトグラフィ一を使用して得ることができる。

各光学活性体は、混合物より光学活性体分雜用カラム（例えば、ダイセル社製 CH I R ALCEL OD、 CH I RALCEL OF 等）を用いた液体ク口マトグラフィーを使用して得ることができる。あるいは、各光学活性体は、光学活性な化合物〔3〕を原料として用いることにより得ることができる。

本発明化合物は、公知の方法により薬学的に許容される塩を形成させることができる。塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クェン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、 p — トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩を挙げることができる。例えば、塩酸塩は、本発明化合物を塩化水素のアルコール系溶液に溶解することにより得ることができる。

本発明化合物又はその塩は、前記の反応混合物から通常の分雜精製手段、例えば、抽出、濃縮、中和、據過、再結晶、カラムクロマトグラフィ一、薄層ク口マトグラフィ一などの手段を用いることにより単雜精製される。

後に示すように、本発明化合物の毒性は高くない。

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物は、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば 0.1〜99.5%、好ましくは 0.5〜90%含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与される。担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明医薬組成物は、静脈内投与、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。経口投与が特に好ましい。

過敏性腸症候群治療用医薬組成物としての用 sは、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で設定することが望ましい。通常は、成人に対して本発明化合物の有効成分量としては、 1日あたり、 0.3〜300mg Zヒトの範囲、好ましくは 3〜30 mgZヒトの範囲が一般的である。

場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また 1 日 2〜 3回に分割して投与することもできる。

本究明を実施するための最良の形態以下に本発明化合物に係る参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明する。

参考例 1

N— （9ーメトキシ一 1 ,_3，— 4， _6, _7, _1 l b—へキサヒドロ一 2 H—ベンゾ「al キノリジン一 2—ィル）一N—メチルァミン工程 1

N— _(3—メトキシフエネチル）ホルムアミド

3 -メトキシフエネチルアミン 100g のギ酸ェチル 200ml 溶液を 5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（10%メタノール一クロ口ホルム〉で精製し、目的物を 115g 得た。

工程 2

6—メトキシー 3 , _4—ジヒドロイソキノリン

N— （3—メトキシフエネチル）ホルムアミド 20. Og を 145 に加熱したポリリン酸 80_g に加えた。 3 時間 145 で加熱攪拌後、反応混合物を水中に注ぎ、 2N-Na0Hでアルカリ性にした。水溶液をクロロホルムで 3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、攄過し、港縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%メタノ一ルークロロホルム）で精製し、目的物を 15.0g 得た。

工程 3

9ーメトキシ一 1， 3，_4 ,_6, _7, _1 1 b—へキサヒドロ一 2 H— ベンゾ a ] キノリジン一-² —オン

6—メトキシー 3 , 4—ジヒドロイソキノリン 25. Og のメチルビ二ルケトン 50ml 溶液を 3時間加熱還流した。反応液を減圧下浚縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%メタノール一クロ口ホルム）で精製し、目的物を 13.0g得た。

工程 4

N— （9—メトキシー 1 , 3, 4 , _6 , _7 , l i b—へキサヒドロー. 2 H—べンゾ [ a ] _キノリジン一 2—ィル） _— N—メチルァミン

9 -メトキシ一 1 , 3， 4 , 6， 7， l i b—へキサヒドロー 2 H—べンゾ [ a ] キノリジン一 2—オン 10. Og のメタノール溶液 200ml に氷冷攪拌下、 40¾メチルァミン一メタノール溶液 20ral を加えた。続いて、水素化シァノホウ素ナトリゥム 5.0g 、酢酸 20ml を加え、 4時間室温で攪拌した。反応液を減圧下攙縮し、水を加え、続いて 2N-Na0H を加えてアルカリ性にした後、クロ口ホルムで 3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、據過、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：アンモニァ水- 1 00 : 10 : 1 ) で精製し、目的物を 8.2g得た。

得られた化合物は、 2位の水素原子と 1 1 b位の水素原子の立体的関係がシス及びトランスの混合物である。

参考例 1と间様にして以下の化合物を製造した。

N— （9—メトキシー 1 , 3， 4, 6 , 7, l i b—へキサヒドロー 2 H—ベンゾ [a] キノリジン一 2—ィル）ァミン

N— （9—メトキシー 1 , 3, 4 , 6 , 7， l i b—へキサヒドロー 2 H—ベンゾ [a] キノリジン一 2—ィル）一 N— （2—メトキシェチル）ァミン

N— （9—メトキシ一 1 , 3 , 4 , 6 , 7， l i b—へキサヒドロー 2 H—ベンゾ [a] キノリジン一 2—ィル）一 N—イソプロピルァミン

N— (9—メトキシー 1 , 3, 4， 6, 7， l i b—へキサヒドロー 2H-ベンゾ [a] キノリジン一 2—ィル）一 N—ェチルァミン参考例 2

N- [ ( 2 R, l l b S) — 9—メトキシ一 1， 3， 4， 6 , 7,

1 1 b へキサヒドロー 2 H—べンゾ [ a ] キノリジン一 2—ィル] ― Nーメチルァミン

工程 1

1 1 b S一 9—メトキシー 1 , 3 , 4 , 6， 7 , 1 1 b—へキサヒドロー 2 H—ベンゾ [ a ] キノリジン一 2—オン

参考例 1の工程 3で得た 9ーメトキシ— 1， 3， 4， 6， 7, l i b—へキサヒドロー 2 H—ベンゾ [a] キノリジン一 2—オン 5.0gの酢酸ェチル 135ml溶液と（一） —ジ— p—トルオイル—

L—酒石酸 8.35g の酢酸ェチル 135ml溶液を混合し、 50 で 5時閬攪拌した後、さらに室温で 2時間攪拌した。生成した酒石酸塩の微細沈殿結晶を滤取し、得られた結晶に水を加え、続いて 2N-Na0H を加えてアルカリ性にした。この溶液をクロロホルムで 3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、漉縮した。残さを n-へキサン Z酢酸ェチルより再結晶し、目的物を 3.2g得た。

比旋光度〔な〕 D ²⁵ = -107.39· (ol.028g/dl、 CHC1₃)

工程 2

N- [ ( 2 R, l l b S) — 9—メ_トキシ一 1， _3, 4, 6 , 7, 1 l b—へキサヒドロ一 2 H—ペンゾ [ a]—キノリジン一 2—ィル] 一 N—メチルァミン

工程 1で得られた 1 1 b S— 9一メトキシ一 1， 3, 4, 6, 7， l i b—へキサヒドロ一 2 H—ベンゾ [a] キノリジン一 2—オン 5.0 のベンゼン 60ml 溶液に 2M-メチルァミン一テトラヒドロフラン溶液 70ral を加え、氷冷撹拌下四塩化チタン 2.05g のベンゼン 10ml 溶液を 30分で滴下し、続いて室温で 2時間撹拌した。反応液をセライト漶過後、ベンゼン Zエーテル = 2 ： 1の溶液で洗浄し、據液と洗浄液を濃縮した。残さをエタノール 100ml に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム 0.82g を少量ずつ加え室温で 1 6 時間撹拌した。反応液に少量の氷を加え、濃縮し、水を加え、続いて 2N- NaOH を加えてアルカリ性にした後、クロ口ホルムで 3回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、ァメ状物質 ( (2 R, 1 1 b S) 体：（2 S， 1 1 b S) 体 = 9 ： 1 ) を 5.3g 得た。

参考例 3

N- [ ( 2 R, 1 1 3) — 9ーメトキシ-—1， 3 ,一 4, _6 , 7， 1 1 b—へキサヒドロー 2 H—べンゾ [ a〗_キノリジン一 2—ィル] _— N—ェチルアミン

参考例 2の工程 1で得た 1 1 b S— 9—メトキシー 1 , 3， 4, 6, 7, 1 1 b—へキサヒドロ一 2 H—ペンゾ [a] キノリジン一 2—オン 4.0 のメタノール 80ml 溶液に 70%ェチルァミン水溶液 4ml、酸化白金 0.4g を加え、 2時間接触還元を行った。反応液を據過後、澳縮し、ァメ状物質（（ 2 R, l l b S) 体：（2 S, l l b S〉体 = 8 ： 2 ) を 4.2g得た。

実施例 1

N—メチルー N— _[ (2 R S, _1 l_b S R) — 9一 _メトキシ一 1 , 3， 4 , 6， 7， 1 1 b—へキサヒドロ一 2 H—べンゾ [a]_キノリジン一 2—ィル] メタンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号 1 ) 参考例 1で得た N— (9—メトキシー 1， 3, 4， 6 , 7, l i b— へキサヒドロ一 2 H—ベンゾ [ a] キノリジン一 2—ィル）一 N— メチルァミン 2,0g の塩化メチレン溶液 40ral に氷冷攙拌下、メタンスルホニルクロライド 2.7g 、続いてトリェチルァミン 2,5g を加え、室温で 6 時間攪拌した。反応液に水を加え、続いて 2N-NaOH を加えてアルカリ性にした後、クロ口ホルムで 3回抽出し、硫酸マグネシゥムで乾燥した後、漶過し、濃縮し、残さ（シス体、トランス体混合物）を得た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%メタノール一クロ口ホルム）で精製してシス体を得た。得られた化合物をメタノール 5ml に溶解し、 20¾塩化水素-メタノール溶液 10mlを加え、濃縮した。残さをメタノールより再結晶し、目的物を l.lg得た。

実施例 2

N—メチル一 N— [ ( 2 R S , l l b S R) — 9ーメトキシー 1，

3, 4， 6 , 7, 1 1 b - -へキサヒドロー 2 H—ペンゾ [ a ] キノリジン一 - 2― -ィル] 一 - -メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩

(化合物番号 6 )

参考例 1で得た N— （9—メトキシ— 1, 3, 4， 6, 7, l i b— へキサヒドロ一 2 H—ベンゾ [ a] キノリジン一 2—ィル）一 N— メチルァミン 7.9g の塩化メチレン溶液 160ml に氷冷攪拌下、

4ーメトキシベンゼンスルホニルクロライド 9.9g、続いてトリエチルァミン 4.9g を加え、室温で 6時間攪拌した。反応液に水を加え、続いて 2N- NaOH を加えてアルカリ性にした後、クロ口ホルムで 3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、據過、濃縮し、残さ（シス体、トランス体混合物）を得た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%メタノールークロロホルム）で精製してシス体を得た。得られた化合物をメタノール lOral に溶解し、 20¾塩化水素-メタノール溶液 20ml を加え、濃縮した。残さをメタノールより再結晶し、目的物を 3.7g得た。

実施例 3 N—メチル一 N- [ (2 R S, 1 1 b S R) — 9ーヒドロキシ一 1, 3, 4 , 6 , 7， l i b—へキサヒドロ一 2 H—ベンゾ_[ a] キノリジン一 2—ィル] メタンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号 9) 実施例 1で得た N—メチルー N— [ (2 R S, l l b SR) — 9— メトキシ一 1 , 3， 4 , 6 , 7， l i b—へキサヒドロー 2 H—ベンゾ [ a ] キノリジン一 2—ィル】メタンスルホンアミド 1.20gの塩化メチレン溶液 30mi に氷冷下、三臭化ホウ素 0.7ml の塩化メチレン 5ml 溶液を徐々に滴下した。反応混合物を 3時間室温で攪拌した後、水を加え、塩酸で酸性とし、 1 0分間攪拌した。反応液を飽和重曹で中和し、塩化メチレンで 3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、據過、濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(5%メタノールークロロホルム）で精製し、生成物を 1.13g得た。このうち 0.30g をメタノール 10ml に溶解し、 20¾塩化水素一メタノール 5ml を加え、濃縮した。残さをメタノールより再結晶し、目的物を 0.22g得た。

実施例 4

N—メチル一 N— [ (2 R S, 1 1 b S R) 一 9一イソブトキシ一 _1 , 3 ,_4 ,_6 , _7， _1 l b—へキサヒドロー 2 H—ベンゾ

キノリジン一 2—ィル] メタンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号 1 0)

実施例 3で得た N—メチル一N— [ (2 R S, l l b SR) — 9— ヒドロキシー 1， 3 , 4 , 6， 7， 1 1 b—へキサヒドロー 2 H- ペンゾ [ a〕キノリジン一 2—ィル] メタンスルホンアミド 400mg の N, N—ジメチルホルムアミド溶液 10ml に NaH 57mg を加え、 1 5分間攪拌した。この反応液に臭化イソブチル 263mg を滴下し、 60でで終夜攪拌した。反応液を減圧港縮し、残さに水を加えクロ口ホルムで 2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥、濂過、港縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（2%メタノールークロロホルム〉で精製し、淡黄色の油状物得た。得られた化合物をメタノ一ル 10ml に溶解し、 20¾塩化水素一メタノール溶液 5ml を加え、濃縮した。残さをメタノールより再結晶し、目的物を 385mg得た。実施例 5

N， N—ジメチル一 N，一 [ ( 2 R S, l l b S R) — 9ーメトキシ一 1. 3， 4 , 6 , 7， l i b—へキサヒドロー 2 H—べンゾ

[ a ] キノ _リジン一 2—ィル] _— N， _—メチルスルファミド塩酸塩

(化合物番号 1 6 )

参考例 1で得た N— （9—メトキシー 1, 3, 4, 6, 7, l i b— へキサヒドロ一 2 H—ベンゾ〔a] キノリジン一 2—ィル）一 N— メチルァミン 3.0g の塩化メチレン溶液 60mi に氷冷攪拌下、ジメチルスルファモイルク口ライド 5.6g 、続いてトリェチルァミン 3.9g を加え、 40でで 5時間攪拌した。反応液に水を加え、続いて 2N-NaOH を加えてアルカリ性にした後、クロ口ホルムで 3回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、攄過、濃縮し、残さ（シス体、トランス体混合物）を得た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（5%メタノールークロロホルム）で精製してシス体を得た。得られた化合物をメタノール 10ml に溶解し、 20¾塩化水素一メタノ一ル溶液 20ml を加え、濃縮した。残さをメタノールより再結晶し、目的物を 2.1g 得た。実施例 6

N—メチル一 N— [ ( 2 R S , 1 1 b S R) — 9 —メトキシ一 1 , 3 , 4 , 6 , 7， 1 1 b—へキサヒードロ - 2 H—ベンゾ [ a】 _キノリジン一 2 —ィル】 — 1 一ピロリジンスルホンァミド塩酸塩（化合物番号 1 7 )

参考例 1で得た N— ( 9—メトキシー 1， 3 , 4， 6 , 7, l i b— へキサヒドロ一 2 H—ベンゾ [ a ] キノリジン一 2—ィル）一 N— メチルァミン 2. Og の塩化メチレン溶液 50ml に氷冷下、文献

(S.K.Gupta, Synthesis, 1977, 39) 記載の方法に従って得た 1 一ピロリジンスルホニルクロライド 2.8g 、続いてトリェチルァミン 1.6g を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、続いて 2N- NaOH を加えてアルカリ性にした後、クロ口ホルムで 3回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、據過、溏縮し、残さ（シス体、トランス体混合物）を得た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 5 %メタノールークロロホルム）で精製してシス体を得た。得られた化合物をメタノール 5ml に溶解し、 20¾塩化水素一メタノール溶液 10 m 1 を加え、濃縮した。残さをメタノールより再結晶し、目的物を 1.3g 得た。

実施例 7

N—メチル一 N— _[ ( 2 R, _1 l_b S ) 一 9 ーメトキシー 1 , _3 4 , _6 , 7 , I 1 b —へキサヒドロー 2 H—ベンゾ [ a ] _キノリジーンー 2—ィル 1 メタンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号 1 8 )

参考例 2で得た N— [ ( 2 R , l l b S ) — 9 —メトキシ— 1 , 3 , 4， 6 , 7， l i b —へキサヒドロー 2 H—ベンゾ [ a ] キノリジン一 2—ィル] 一 N—メチルァミン 3.0g の塩化メチレン溶液 100ml に氷冷攪拌下、メタンスルホニルク口ライド 1.8g 、続いてトリェチルアミン 2.6g を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加え、続いて 2N-Na0Hを加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで 3回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、腿、濃縮し、残さ（（2 R， l l b S) 体：（2 S, l l b S) 体 = 9 : 1 ) を得た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 5 % メタノール一クロ口ホルム）で精製して N—メチル一N— [ ( 2 R, l l b S) — 9—メトキシ一 1 , 3 , 4， 6 , 7， l i b—へキサヒドロー 2 H—ベンゾ [ a] キノリジン一 2—ィル] メタンスルホンアミドを得た。

^- MRCCDC^) δ :7.07(1H, d, J»9Hz) , 6.73(1H， dd, J=9Hz, 3Hz),

6.64(1H, d, J=3Hz), 4.03(1H, m), 3.78(3H, s), 3.3-2.9(4H, m), 2.90(3H, s)， 2.81(3H, s)， 2.8-2.3(4H, m), 2.1-1.5(3H, m)

得られた化合物をメタノール 5ml に溶解し、 2 0 %塩化水素ーメタノ一ル溶液 10ml を加え浚縮して、目的物である塩酸塩を 1.7g 得た。

比旋光度〔ひ〕 D ²⁵ - + 2.38。 (c=2.009g/dK Hゥ 0)

実施例 8

N—メチル一 N— [ (21^， _1 1 5)_— 9—メ_トキシ一 1，_3， _ 4， 6 , 7 , _1 1 b—へキサヒドロー 2 H—べンゾ [ a ] _キノリジ_ ン一 2—ィル] _一 4—メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号 1 9 ) 参考例 2で得た N— [ (2 R, 1 1 5) — 9ーメトキシー 1 ,

3, 4 , 6， 7， l i b—へキサヒドロー 2 H—ベンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] — N—メチルァミン 1. lg の塩化メチレン溶液 40ml に氷冷挽拌下、 4—メトキシベンゼンスルホニルクロライド l.lg、続いてトリェチルァミン 0.9g を加え、室温で 1時間攪拌した。

反応液に水を加え、続いて 2N-Na0Hを加えてアルカリ性にした後、クロ口ホルムで 3回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥、濂過、濃縮し、残さ（（2 R, l l b S) 体：（2 S, l l b S) 体 = 9 : 1 ) を得た。得られた残さをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (5%メタノール一クロ口ホルム）で精製して（ 2 R, 1 1 b S) 体を得た。得られた化合物をメタノール 5ml に溶解し、 20%塩化水素一メタノール溶液 10ml を加え、谩縮した。残さをメタノールより再結晶し、目的物である塩酸塩を 0.7g得た。

比旋光度〔a〕 D ²⁵ = + 21.37· (c=1.029g/dK CH₃0H)

実施例 9

N—メチル一 N— _[ ( 2 R, _1 l_b S) 一 9ーメトキシ一 1， _3 , _

4, 6， 7, l i b—へキサヒドロー 2 H—ベンゾ [al キノリジン一 2— _ィル] _エタンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号 20) 参考例 2で得た N— [ ( 2 R, 1 1 b S) 一 9ーメトキシー 1 , 3， 4, 6 , 7， l i b—へキサヒドロー 2 H—べンゾ [a] キノリジンー 2—ィル] — N—メチルァミン 2.0g の塩化メチレン溶液 50ml に氷冷挽拌下、エタンスルホニルクロライド 1.6g 、続いてトリエチルァミン 1.6g を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液に水を加え、続いて 2N-Na0H を加えてアルカリ性にした後、クロ口ホルムで 3回抽出、硫酸マグネシウムで乾燥し、據過、漉縮した。得られた残さ（（ 2 R， l l b S ) 体：（ 2 S, l l b S) 体 = 9 : 1 ) をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ 5 %メタノールークロロホルム）で精製して N—メチルー N— [ ( 2 R, 1 1 b S) — 9—メトキシー 1， 3， 4， 6， 7, l i b—へキサヒドロー 2 H—ベンゾ [ a ] キノリジン一 2—ィル] エタンスルホンアミドを得た。

^-NMRCCDC^) S :7.08(1H, d, J=9Hz), 6·73(1Η, dd, J=9Hz, 3Hz),

6.63(1H, d, J=3Hz), 3.97(1H, m), 3.78(3H, s), 3.3-2.8(4H, m), 3.03(2H, q, J=7Hz),

2.82(3H, s), 2.8-2.3(4H, m),

2.1-1.5(3H, m), 1.39(3H， t, J-7Hz)

得られた化合物をメタノール 5ml に溶解し、 2 0 %塩化水素ーメタノール溶液 10ml を加え濃縮して、目的物である塩酸塩を 0.23g 得た。

比旋光度〔ひ〕 D²⁵ = + 10.81' (c=1.054g/dK H₂0)

実施例 1 0

N—ェチル一 N—— [ ( 2 R, 1 1 b S)一一 9—メ _トキシー 1 , 3 , 4 ,_ 6 , _7 , _1 l b—へキサヒドロ一 2 H—べンゾ [ al キノリジンー 2—ィル 1 メタンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号 2 1 )

参考例 3で得た N— [ ( 2 R, 1 1 b S ) — 9—メトキシ— 1， 3， 4， 6， 7， l i b—へキサヒドロ一 2 H—べンゾ [a〕キノリジン一 2—ィル] 一 N—ェチルァミン 4.0g の塩化メチレン溶液 40ml に氷冷攪拌下、メタンスルホニルク口ライド 2.2g 、続いてトリエチルァミン 3.3g を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に水を加え、続いて 2N-Na0H を加えてアルカリ性にした後、クロ口ホルムで 3回抽出、硫酸マグネシウムで乾燥し、漶過、濃縮した。得られた残さ（（ 2 R, l l b S ) 体：（ 2 S , l l b S ) 体 = 4 : 1 ) をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5 %メタノ一ルークロロホルム）で精製して N—ェチルー N— [ (2 R, 1 1 b S) — 9—メトキシー 1 , 3， 4, 6, 7, 1 1 b—へキサヒドロー 2 H- ベンゾ [ a ] キノリジン一 2—ィル] メタンスルホンァミドを得た。

3Hz) ,

6.64(1H, d， J«3Hz), 3·93(1Η, m), 3.78(3H, s), 3.4-2.9(4H, m), 3.26(2H, q, J=7Hz),

2.93(3H, s), 2.8-2.3(4H, m),

2.1-1.5(3H, ra), 1.24(3H, t， J»7Hz)

得られた化合物をメタノール 5ml に溶解し、 2 0%塩化水素ーメタノ一ル溶液 10ml を加え港縮して、目的物である塩酸塩を 1.6g 得た。

比旋光度〔ひ〕 D ²⁵ = - 8.46* (c-1.087g/dK C 0H) 実施例 1 と同様にして以下の化合物番号 2〜 5、 7、 8、 1 1〜 1 5、 2 2、 2 3の化合物を製造した。精製して得られた化合物は、すべてシス体 [ ( 2 R， l l b S) 体及び（2 S, l l b R) 体の等量混合物] である。

(化合物番号 2) N—メチル— N— [ ( 2 R S , l l b S R) ― 9—メトキシ一 1 , 3 , 4 , 6, 7, 1 1 b—へキサヒドロー 2 H— ペンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] プロパンスルホンアミド塩酸塩 (化合物番号 3) N—メチル— N— [ (2 R S, 1 1 b S R) - 9ーメトキシー 1， 3, 4, 6 , 7， l i b -へキサヒドロ一 2 H— ベンゾ [ a ] キノリジン一 2—ィル] イソプロパンスルホンアミド塩酸塩

(化合物番号 4) N—メチルー N— [ (2 R S, l l b S R) — 9—メトキシ一 1 , 3， 4, 6, 7, 1 1 b—へキサヒドロ一 2 H- ベンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] 一 4一クロ口ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

(化合物番号 5) N—メチルー N— [ (2 R S, 1 l b S R) — 9ーメトキシー 1 , 3, 4， 6， 7, 1 1 b—へキサヒドロ一 2 H— ベンゾ [ a ] キノリジン一 2—ィル] 一 2—ヒドロキシエタンスルホンアミド塩酸塩

(化合物番号 7) N—メチルー N— [ (2 R S， l l b S R) — 9—メトキシ一 1 , 3， 4， 6， 7， 1 1 b—へキサヒドロ一 2 H— ペンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

(化合物番号 8) N— (2—メトキシェチル） —N— [ (2 R S, l l b S R) — 9—メトキシ一 1， 3, 4 , 6, 7， l i b—へキサヒドロ一 2 H—べンゾ [ a ] キノリジン一 2—ィル] メタンスルホンアミド塩酸塩

(化合物番号 1 1 ) N—イソプロピル— N— [ ( 2 R S， l i b S R) 一 9—メトキシ一 1 , 3， 4 , 6 , 7, l i b—へキサヒド口一 2 H—べンゾ [ a ] キノリジン一 2—ィル] メタンスルホンァミド塩酸塩

(化合物番号 1 2) N—メチルー N— [ (2 R S, 1 l b S R) ― 9—メトキシー 1 , 3， 4， 6, 7, l i b—へキサヒドロー 2 H— ベンゾ [ a ] キノリジン一 2—ィル] — p— トルエンスルホンアミド塩酸塩

(化合物番号 13) N—メチルー N— [ (2 RS, l l b S R) - 9—メトキシ一 1， 3, 4 , 6, 7, 1 1 b—へキサヒドロ一 2 H— ベンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] — 4一フルォロベンゼンスルホンアミド塩酸塩

(化合物番号 14) N—メチルー N— [ (2 R S, l l b SR) — 9ーメトキシ一 1， 3, 4， 6, 7， 1 1 b—へキサヒドロー 2 H- ペンゾ [ a ] キノリジン一 2—ィル] — 2 , 5—ジメトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩

(化合物番号 1 5) N—メチルー N— [ (2 R S, 1 l b SR) ― 9ーメトキシ一 1， 3， 4, 6， 7， 1 1 b—へキサヒドロー 2 H— ペンゾ [ a ] キノリジン一 2—ィル〗一 3 , 4—ジメトキシベンゼンスルホンァミド塩酸塩

(化合物番号 22) N—メチルー N_ [ (2 R S, 1 l b SR) — 9—メトキシー 1 , 3， 4， 6, 7, 1 1 b—へキサヒドロー 2 H— ベンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] エタンスルホンアミド塩酸塩

(化合物番号 23〉 N—ェチルー N— [ ( 2 R S, l l b S R) - 9ーメトキシー 1， 3， 4, 6, 7, 1 1 b—へキサヒドロー 2 H— ベンゾ [ a ] キノリジン一 2—ィル] メタンスルホンアミド塩酸塩製造した化合物の構造式と物性値を以下の表に掲げる。化合物がシス体の場合には、構造式としてシス体のうち（2 R, 1 1 b S ) 体のみを記載した。表 1

分子式

化合物搆造式 M点（で）元素分析偭番号性状理論懷 (90

実測储 (9

C_1RH₂₄N₂0₃S'HCI-1/2H₂0

264 - 266 C, 51.95； H, 7.08; N, 7.57 無色結晶 C, 52.14； H, 6.78； N, 7.59

C₁₈H₂₈N₂0₃S-HCI-1/4H₂0

2 202 - 203 C， 54.95； H, 7.56； N, 7.12 無色粉末 C， 55.07； H, 7.38； N, 7.14

C₁₈H₂₈N₂0₃S-HCI-1/4H₂0

236 - 238 C, 54.95； H, 7.56; N, 7.12 淡黃色粉末 C, 54.91； H， 7.37； N, 7.09

C₂₁H₂₅CIN₂0₃S-HCI-1/5H₂0

247一 249 C, 54.71； H, 5.77； N, 6.08 無色結晶 C, 54.72； H, 5.68； N， 6.09

C_l7H₂₆N₂0₄S-HCt-1/4H₂0

243一 245 C, 51.64； H, 7.01； , 7.08 無色粉末 C, 51.75； H, 7.05； N, 7.12

表 2

分子式

化合物 ¾ia式 CC) 元素分析慽番号性状理論値）

実測储^

6 6.14

6.26

6.48 6.38

6.77 6.44

7.68 7.79

10 6.87

6.94

CH SOゥ ~CH₃ 表 3

分子式

化合物橇造式 W点 C) 元素分析倣番号性状理論恼 (¾)

卖測 fi(%〉

77..0182

66..3348 0 66..3405

55..7763

55..7768

表 4 分子式

化合物構造式点 Co 元素分析懷

番号性状理恼 (½)

実測倣^)

16 .24: N, 10.78

.03； N, 10.69

17 .27； N, 10.10

.15； N, 9.94

.98； N, 7.76 .86； N, 7.71

.45； N, 6.18 .47； N, 6.13

C₁₇H₂₆N,0,S-HCI

20 HCI C, 54.46； H, 7.26； N, 7.47 無色非晶質 C, 54.22； H， 7.21； N, 7.39

SO2-C2H5 表 5

分子式

化合物構造式 W点 ΓΟ 元素分析慽番号性状理

実測値 -1/5H,0

21 .30； N, 7.40

.23: N, 7.39

22 .26； N, 7.47

.22； N, 7.52

-1/2H₂0

23 .35； N, 7.30

.08； N, 7.38

以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す薬理試験の結果を示す。

試験例 1

I B Sモデルに対する作用（ 1 )

6 週齢の雄性 SD 系非絶食ラットを一群 8 例として用いた。

Wi l l iams らの方法 (Gastroenterology 1988； 94： 611-621) に従つて、コントロール群及び投薬群に対してはラッブ拘束ストレスを負荷し、ノ一マル群に対してはストレスを負荷せずに 1時間内の排便重量 (g)を測定した。投薬群にはストレス負荷の 30分前に被験薬物の所要量を皮下投与した。抑制率 (¾)を下式により算出した。

抑制率 = 〔（C- D〉/(C-N)〕 X 100

この式において、 C はコントロール群の排便重量を表し、 D は投薬群の排便重量を表し、 N はノーマル群の排便重量を表す。

コントロール群に対して投薬群をダネット（Dunnett)の多重検定で有意差検定を行った。結果を表 6に示す。

表 6

被験薬物用量コントロ-ルに対する

(mg/kg) 抑制率（％) 化合物番号 1 3 97. 7*'

化合物番号 6 3 86. 2**

化合物番号 7 3 76. 6**

化合物番号 1 3 3 72.4**

孝♦

化合物番号 1 4 3 75. 6

化合物番号 1 8 3 96. 6

** Pく 0. 01 本発明化合物はストレスにより亢進する排便を強力に抑制した。従って、本発明化合物の I B S治療剤としての有効性は明かである。試験例 2

I B Sモデルに対する作用（2)

6 週齢の雄性 SD 系非絶食ラットを一群 8 例として用いた。

Williams らの方法 (Gastroenterology 1988； 94： 611-621) に従つて、コントロール群及び投薬群に対してはラップ拘束ストレスを負荷し、ノーマル群に対してはストレスを負荷せずに 1時間内の排便重量（g)を測定した。投薬群にはストレス負荷の 60分前に被験薬物の所要量を経口投与した。比软対照化合物として、特開昭 62-67031 号公報に胃腸ぜん動調節作用を有する旨が記載されている N—メチル— N— [ (2 RS， 1 1 b S R) - 1 , 3, 4, 6, 7， l i b - へキサヒドロ一 2 H—ベンゾ [ a ] キノリジン一 2—ィル] ブロバンスルホンアミド塩酸塩（以下、化合物 Aと表示する。）及び N—

(2—メタンスルホンアミドエチル）一 N— [ (2 R S， 1 1 b S R) — 1， 3， 4 , 6, 7, l i b—へキサヒドロ一 2 Η—べンゾ

[a] キノリジン— 2—ィル】ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（以下、化合物 Bと表示する。）を用いた。抑制率）を下式により算出した。

抑制率 = 〔（C-D)/(C-N)〕 X100

コントロール群に対して投薬群をダネット（Dunnett)の多重検定で有意差検定を行った。結果を表 7に示す。

表 7

rrt

被験薬物 m コント口-ルに対する

(rag/kg) 抑制率（％) 化合物番号 1 10 53.2*

30 96.6**

化合物番号 1 6 10 73.3**

30 91.7**

化合物番号 1 8 10 91.1**

化合物番号 2 0 10 69.4**

30 88.9**

化合物番号 2 1 10 64.6**

30 92.6** 化合物 A 10 -1.2

30 1.4

化合物 B 10 -4.7

30 -30.0

* Pく 0.05, ** Pく 0.01 試験例 3

I B Sモデルに対する作用（3〉

6 週齢の雄性 SD 系ラットを一群 8 例として用いた。 Enck らの方法（Gut 1989;30:455-459) を用いて、コントロール群及び投薬群に対しては水回避ストレスを負荷し、ノーマル群に対してはストレスを負荷せずに 1時間内の排便数を測定した。投薬群にはストレス負荷の 60分前に被験薬物の所要量を経口投与した。比較対照化合物として、上記の化合物 A及び化合物 Bを用いた。抑制率 (%) を下式により算出した。

抑制率 = C (NC-ND) / (NC-NN) ] X 100

この式において、 NC はコントロール群の排便数を表し、 ND は投薬群の排便数を表し、 NN はノーマル群の排便数を表す。

コントロール群に対して投薬群をダネット（Dunnet t) の多重検定で有意差検定を行った。

結果を表 8に示す。

表 8

被験薬物用量コントロ-ルに対する

(mg/kg) 抑制率（％) 化合物番号 1 30 81. 8

化合物番号 1 8 3 72.4*

化合物番号 1 8 10 82. 9 化合物 A 30 -20. 7

化合物 B 30 -58. 3

P<0. 05, ** Pく 0. 01 試験例 2及び 3に示すように、特開昭 62-67031号公報に胃腸ぜん動調節作用を有する旨が記載されている化合物 A及び化合物 Bがストレスにより亢進する排便を全く抑制できない投与量において、本発明化合物は排便を強力に抑制した。従って、本発明化合物が特開昭 62-67031号公報に記載されたペンゾキノリジン誘導体よりも I B

S治療剤として有用であるのが明白である。試験例 4

急性毒性試験

6 週齢の雄性 ddY 系マウスを一群 5 例として用いた。前日（16- 18 時間前）より絶食した後、本発明化合物の所要量を経口投与し、以後 1 週間における死亡例数の有無を観察した。

結果を表 9に示す。

表 9

被験薬物用量死亡数

(mg/kg)

化合物番号 1 100 0/5

化合物番号 6 100 0/5

化合物番号 1 6 300 0/5

化合物番号 1 8 250 0/5

化合物番号 2 1 250 0/5

死亡例は観察されず、異常所見も認められなかった。製剤例 1 錠剤（内服錠）

処方 1錠 200mg 中

化合物番号 1の化合物 20 mg

コーンスターチ 88 mg 結晶セルロース 80 mg

カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 mg

軽質無水ケィ酸丄 _mg ステアつン酸マグネシウム 1 mg

この混合末を打錠成形し内服錠とする。製剤例 2

錠剤（内服錠 _)

処方 1錠 200mg 中

化合物番号 6の化合物 20 rag

コーンスターチ 88 mg

結晶セルロース 80 mg

カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 mg

軽質無水ケィ酸 1 _mg

ステアリン酸マグネシウム 1 mg

この混合末を打錠成形し内服錠とする。

産業上の利用可能性

以上のように、本発明化合物は、過敏性腸症候群治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 次の式〔 1〕で表されるペンゾキノリジン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩。

R³,'へ S0₂- R

〔1〕

式中、 R ¹はヒドロキシ又はアルコキシを表す。

R ²は水素、ヒドロキシ又はアルコキシを表す。

R 3はアルキルを表す。かかるアルキルはヒドロキシ、アルコキシ、ァミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルァミノで置換されていてもよい。

R ⁴はアルキル（かかるアルキルはヒドロキシ又はアルコキシで置換されていてもよい。）、ァリール（かかるァリールはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ァミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルァミノで置換されていてもよい。）又は一 N R ⁵ R。を表す。 R ⁵、 R ⁰は同一又は異なってアルキルを表す。

又は、 R ⁵、 R ⁶は隣接する Nと一緒になつて、 5員又は 6員の環状ァミノを表す。

2 . 2位の水素原子と 1 1 b位の水素原子の立体的関係がシスであり、 R ¹がアルコキシであり、 R ²が水素であり、 K ³が無置換アルキルであり、 R ⁴が①無置換アルキル、 ②ハロゲン若しくはァルコキシで置換されていてもよいァリ一ル又は③ジアルキルァミノである請求項 1記載のベンゾキノリジン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩。

3. 化合物が次の（1)〜（8)の化合物からなる群から選択される請求項 1記載のベンゾキノリジン誘導体若しくはその薬学的に許容さ

ITしる ¾πι ο

(1) Ν—メチルー Ν— [ (2 R S， 1 1 b S R) — 9—メトキシー 1 , 3， 4, 6， 7, 1 1 b—へキサヒドロ一 2 H—ベンゾ [ a ] キノリジン一 2—ィル] メタンスルホンアミド

(2) N—メチル一 N— [ (2 R S， l l b S R) — 9—メトキシー 1 , 3， 4， 6, 7, l i b—へキサヒドロー 2 H—ペンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] 一 4ーメトキシベンゼンスルホンアミド

(3) N—メチルー N— [ (2 R S, 1 1 b S R) — 9ーメトキシー 1， 3 , 4， 6, 7, 1 1 b—へキサヒドロ一 2 H—ベンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミド

(4) N—メチルー N— [ (2 R S， 1 1 b S R) — 9ーメトキシ一 1 , 3， 4, 6， 7， l i b—へキサヒドロ一 2 H—べンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] 一 4一フルォロベンゼンスルホンアミド

(5) N—メチル一 N— [ (2 R S, 1 1 b S R) — 9—メトキシー 1 , 3， 4, 6, 7, 1 1 b—へキサヒドロー 2 H—ベンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] — 2 , 5—ジメトキシベンゼンスルホンアミド

(6) N, N—ジメチル一 N，一 [ (2 R S, 1 1 b S R) 一 9— メトキシー 1 , 3， 4， 6 , 7, 1 1 b—へキサヒドロ一 2 H—ベンゾ [ a ] キノリジン一 2 -ィル] — N，一メチルスルフアミド

(7) N—メチルー N— [ (2 R S， l l b S R) — 9—メトキシー 1 , 3, 4， 6 , 7, l i b—へキサヒドロー 2 H—ベンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] エタンスルホンアミド

(8) N—ェチル一 N— [ (2 R S, 1 1 b S R) — 9—メトキシー 1 , 3， 4, 6, 7, l i b—へキサヒドロ一 2H—べンゾ [a] キノリジン一 2—ィル] メタンスルホンアミド

4. 請求項 1〜 3記載の化合物を有効成分とする消化管運動調節用医薬組成物。

5. 請求項 1〜 3記載の化合物を有効成分とする過敏性腸症候群治療用医薬組成物。