WO1997015570A1 - Nouveaux derives de pyrazoles acides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, leur nouvelle utilisation et les compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents

Nouveaux derives de pyrazoles acides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, leur nouvelle utilisation et les compositions pharmaceutiques les renfermant Download PDF

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methyl
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Stanislas Didierlaurent
Michel Fortin
Jidong Zhang
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Hoechst Marion Roussel
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Definitions

  • New derivatives of acid pvrazoles their preparation process, their application as medicaments, their new use and the pharmaceutical compositions containing them.
  • the present invention relates to new derivatives of acid pyrazoles, their preparation process, the new intermediates obtained, their application as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the new use of such derivatives of acid pyrazoles.
  • the subject of the present invention is the products of formula (I):
  • A represents either a nitrogen atom substituted by ZNA which represents an alkyl or alkenyl radical linear or branched containing at most 10 carbon atoms, ie a methine radical substituted by ZCA which represents a saturated or unsaturated cyclic radical consisting of 3 to 7 members, and optionally containing one or more identical or different hetero atoms chosen from among oxygen, sulfur and nitrogen atoms,
  • B represents either a nitrogen atom substituted by ZNB which represents a linear or branched alkyl or alkenyl radical containing at most 10 carbon atoms, optionally substituted by a cycloalkyl radical containing 5 or 6 chain members itself optionally substituted by a carboxy, alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, carboxyalkyl radical, or carboxyalkoxyalkyl, containing at most 6 carbon atoms, or a methine radical substituted by ZCB which represents an alkyl, alkenyl or alkylthio radical, linear or branched containing at most 10 carbon atoms, or a cycloalkylthio radical, containing 5 or 6 members , all these radicals being optionally substituted by a carboxy or phenyl radical itself optionally substituted by a free or esterified carboxy radical, linear or branched alkyl or alkoxy containing at most 4 carbon atoms, R represents a hydrogen atom or halogen,
  • RL represents a free, salified or esterified carboxy radical or an isosteric acid function
  • the dotted lines indicate that the ring which carries A and B is unsaturated, said products of formula (I) being in all the isomeric, racemic, enantiomeric and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • linear or branched alkyl radical designates the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and also heptyl, octyl, nonyl and decyl radicals as their linear or branched position isomers,
  • linear or branched alkenyl radical designates the vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl, 1-butenyl, pentenyl or hexenyl radicals as well as their linear or branched position isomers
  • saturated or unsaturated cyclic radical consisting of 3 to 7 members and optionally containing one or more identical or different heteroatoms, chosen from oxygen, sulfur or nitrogen atoms designates on the one hand a cycloalkyl radical which designates it -even in particular the cyclopentyl and cyclohexyl radio ⁇ or a carbocyclic radical interrupted by one or more chosen heteroatoms among the oxygen, nitrogen or sulfur atoms such as very particularly the dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane or thiooxane radical, on the other hand the phenyl, thienyl, furyl, pyridyl or tetrazolyl radicals,
  • alkylthio radical designates the radicals in the which the alkyl radical is as defined above such as for example in methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentyl- thio, isohexylthio, but also heptylthio, octylthio, nonyl- thio or decylthio as well as their linear or branched position isomers,
  • the cycloalkylthio radical denotes in particular the cyclopentylthio and cyclohexylthio radicals.
  • alkyl and alkoxyalkyl radicals as defined above may be substituted by a free, salified or esterified carboxy radical to give the corresponding carboxyalkylated and carboxyalkoxyalkyl radicals,
  • halogen atom preferably designates the chlorine atom, but can also represent a fluorine, bromine or iodine atom
  • acid function or acid isostere designates the free, salified or esterified, the free or salified tetrazolyl radical, or the radicals:
  • V represents an alkyl or alkenyl radical, linear or branched, containing at most 6 carbon atoms or a phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, piperazinyl, thienyl or tetrazolyl radical, the alkyl, alkenyl and phenyl radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxy, alkoxy or phenyl radicals, all phenyl radicals and the piperazinyl radical being optionally substituted by an alkyl radical, linear or branched, containing at most 4 atoms of carbon.
  • the carboxy radical (s) of the products of formula (I) can be salified or esterified by various groups known to those skilled in the art, among which there may be mentioned, for example:
  • mineral bases such as, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine , propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxy-methyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picnic, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methyl-glucamine.
  • organic bases such as, for example, methylamine , propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxy-methyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picnic, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methyl-glucamine.
  • Sodium or potassium salts are preferred.
  • the alkyl radicals to form alkoxy carbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen for example from atoms halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryie such as, for example, in the chloromethyl, hydroxypropyl, methoxy-methyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethyl-aminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
  • radicals formed with easily cleavable ester residues such as the methoxymethyl and ethoxymethyl radicals; acyloxyalkyl radicals such as pivaloyl-oxymethyl, pivaloyloxyethyl, acetoxymethyl or acetoxyethyl; alkyloxycarbonyloxy alkyl radicals such as methoxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals, isopropyloxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals.
  • ester radicals can be found, for example, in European patent EP 0 034 536.
  • the addition salts with mineral or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulfonic acids such as for example methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, such as alkoyldisulfonic acids for example methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulfonic acid and aryldisulfonic acids.
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in the boat and chair forms of cyclohexane and monosubstituted cyclohexanes, the substituent of which can be in an axial or equatorial position, and the various possible rotational conforma ⁇ tions of ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, namely on double bonds, or on cycles, which is often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • the term steréoisomeres is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • the present invention thus relates to the products of formula (I) as defined above, in which A, B and R have the meanings indicated above and RL represents a free or esterified carboxy radical or a tetrazolyl radical free or esterified, the said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of the said products of formula (I).
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above, in which: A represents either a nitrogen atom substituted by a linear or branched alkyl radical, containing at most 4 carbon atoms, or a methine radical substituted by a phenyl, thienyl or pyridyl radical, B represents either a nitrogen atom substituted by an alkyl radical containing at most 4 carbon atoms itself substituted by a cyclohexyl radical, itself optionally substituted by a carboxy radical or a carboxy-methoxymethyl radical, or a methine radical substituted by an alkylthio radical, containing at most 6 carbon atoms or by a cyclohexylthio radical, these radicals being optionally substituted by a carboxy radical or by a phenyl radical itself even substituted by an alkoxy radical containing at most 6 carbon atoms, it being understood that when one of A and B represents a nitrogen atom, l other of
  • R. ⁇ represents a free or esterified carboxy radical
  • R represents a halogen atom
  • said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral bases and organic of said products of formula (I).
  • a more particular subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above, in which A represents a methine radical substituted by a phenyl, thienyl or pyridyl radical,
  • B represents a nitrogen atom substituted by a cyclohexylmethyl radical itself optionally substituted by a carboxy or carboxymethyl radical in which the carboxy radical is free or esterified
  • R- j ⁇ represents a free, esterified or salified carboxy radical or a free or salified tetrazolyl radical
  • R represents a hydrogen or halogen atom
  • Another subject of the present invention is the process for preparing the products of formula (I) as defined above, characterized in that: either a product of formula (II) is made to act:
  • R 'and alk have the meanings indicated above and R' - ⁇ has the meaning indicated above, for R , in which the possible reactive functions are possibly protected, with the derivative of the following hydrazine :
  • R ', R' ⁇ _, ZNB' and Hal have the meanings indicated above, which are subjected to a substitution reaction with a derivative of boronic acid or with an organo metallic, on the atom d 'halogen to obtain the product of formula (I 3 ): in which ZCA ', ZNB', R 'and R'- ⁇ have the meanings indicated above, or else the product of formula (VII) as defined above is made to act with a product of formula ( XV):
  • R ', alk, ZNA' and ZCB ' have the meanings indicated above, products of formulas (1 ⁇ ), (I 2 ), (I 3 ) and (I 4 ) as defined above, that one can submit, if desired and if necessary, to one or more of the following transformation reactions, in any order: a) a saponification reaction of ester function in acid function, b) a transformation reaction of the carbamoyl radical into a nitrile radical, c) a reaction for converting a nitrile radical into a tetrazolyl, d) an oxidation reaction of an alkylthio group into the corresponding sulphoxide or sulphone, then, if necessary, the formation of the sulphoxide in function -SH and where appropriate in -SZ B in which Z B represents an alkyl or cycloalkyl radical as defined above, from the values of B in which the possible reactive functions are optionally protected, e) a transformation reaction of a
  • Hal preferably represents a chlorine, bromine or iodine atom.
  • hydrazine derivatives are in the form of a hydrazine salt which may for example be the hydrochloride, it is preferably carried out in the presence of a base such as sodium hydroxide or ammonia to first obtain the free base.
  • a base such as sodium hydroxide or ammonia
  • the OH radical of the product of formula (XII) is transformed into a halogen atom for example by the action of oxychloride or -phosphorus bromide to give the product of formula (XIII).
  • the reaction of the product of formula (XIII) thus obtained with the compound of formula (VI) to obtain the product of formula (XIV) can be carried out by prior action of a base such as for example l 1 sodium hydride in a sol ⁇ before such as dimethylformamide then by action of the product of formula (VI) in which the halogen atom may in particular be a bromine atom.
  • a base such as for example l 1 sodium hydride in a sol ⁇ before such as dimethylformamide
  • the halogen atom may in particular be a bromine atom.
  • the reaction of the compound of formula (XIV) thus obtained with a derivative of boronic acid or an organometallic to obtain a product of formula (I 3 ) can be carried out in the presence of a catalyst such as palladium in a solvent. , such as for example dimethylformamide or toluene.
  • reaction of the product of formula (VII) with the product of formula (VIII) and carbon disulfide to obtain the product of formula (IX) can be carried out in the presence of potassium fluoride on alumina.
  • the reaction of the product of formula (VII) with the product of formula (XV) to obtain the product of formula (XVI) can be carried out by simple bringing together of the two products, preferably hot.
  • the halogenation of the product of formula (XVII) into the product of formula (XVIII) can be carried out under the usual conditions by a halogenating agent such as for example bromine in acetic acid.
  • the reaction of the product of formula (XX) with the product of formula (XXI) to obtain the product of formula (I 4 ) can be carried out under the usual conditions of an organo-metallic organ such as for example an organo-zinc, -stannane or an organoboronic acid, in the presence of a catalyst such as for example pallet tetrakis.
  • organo-metallic organ such as for example an organo-zinc, -stannane or an organoboronic acid
  • M preferably represents zinc, tin or a boron atom: as an example of such a compound, mention may be made of iodo benzyl zinc.
  • Hal represents a halogen atom but could also be a pseudo-halogen such as a tosyl or a mesyl.
  • reaction of the product of formula (V) with the product of formula (VI) to obtain a product of formula (I 1 ) or the reaction of the product of formula (XVIII) with the product of formula (XIX) to obtain the product of formula (XX) can be carried out, for example, hot in an aprotic solvent such as toluene or dimethylformamide, with, for example, an alkyl halide such as methyl iodide or cyclohexylmethyl bromide or also with l- [ (3-tosylmethyl) cyclohexyl] ethyl carboxylate in the presence of a base such as for example sodium hydride or sodium or potassium carbo ⁇ nate.
  • an aprotic solvent such as toluene or dimethylformamide
  • an alkyl halide such as methyl iodide or cyclohexylmethyl bromide
  • the products of formulas (I ⁇ ), (I 2 ), (I 3 ) and (I 4 ) constitute products of formula (I) and can be transformed into other products of formula (I) by being subjected to a or more of the reactions a) ai) indicated above.
  • hydroxyl groups can be protected for example by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyrannyl, benzyl or acetyl,
  • amino groups can be protected for example by acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in the chemistry of peptides,
  • acyl groups such as the formyl group can be protected for example in the form of cyclic or non-cyclic ketals or thiocetals such as dimethyl or diethyl ketal or ethylene dioxy ketal, or diethylthiocetal or 1 ethylenedithioketal,
  • the acid functions of the products described above can be, if desired, amidified with a primary or secondary amine, for example in methylene chloride in the presence, for example, of ethyl-3- hydrochloride (dimethylamino- propyl) carbodiimide at room temperature:
  • esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in the chemistry of peptides.
  • nitrile functions of the products described above can, if desired, be transformed into tetrazolyl under the usual conditions known to a person skilled in the art such as for example by cycloaddition of a metal azide such as for example 1 sodium azide or a trialkyltin azide on the nitrile function as indicated in the method described in the article referenced as following :
  • Any alkylthio groups of the products described above can be, if desired, transformed into the corresponding sulfoxide or sulfone functions under the usual conditions known to those skilled in the art such as, for example, peracids such as example peracé ⁇ tick acid or metachloroperbenzoic acid or also by ozone, oxone, sodium periodate in a solvent such as for example methylene chloride or dioxane at room temperature.
  • Obtaining the sulphoxide function can be promoted by an equimolar mixture of the product containing an alkylthio group and of the reagent such as in particular a peracid.
  • Obtaining the sulfone function can be promoted by a mixture of the product containing an alkylthio group with an excess of the reagent such as in particular a peracid.
  • the transformation of the sulfoxide into thiol is obtained by the PUMMERER reaction, for example in the presence of trifluoroacetic anhydride; the transformation of the substituent SH into SZ 2 can be obtained by the action of a halogen derivative Hal-Z 2, for example ethyl 6-bromohexanoate.
  • the reaction for converting a carbamate into urea and in particular a sulfonylcarbamate into sulfonylurea can be carried out for example at reflux of a solvent such as for example toluene in the presence of the appropriate amine.
  • ester function transformation reaction as defined above can be carried out under the usual conditions known to a person skilled in the art
  • removal of protective groups such as for example those indicated above can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid hydrolysis carried out with an acid such as hydrochloric acid, benzene sulfonic acid or para-toluene sulfonic acid, formic or trifluoroacetic, or also by catalytic hydrogenation.
  • the phthalimido group can be eliminated by hydra ⁇ zine.
  • a list of different protective groups can be found which can be used for example in patent BF 2,499,995.
  • H) The products described above can, if desired, be subjected to salification reactions, for example with a mineral or organic acid. or by an inorganic or organic base according to the usual methods known to those skilled in the art, i) Any optically active forms of the products described above can be prepared by splitting the racemates according to the usual methods known to those skilled in the art .
  • the products of formula (I) as defined above are endowed with antagonistic properties for endothelin receptors and are thus in particular inhibitors of the effects of endothelin, in particular of vaso-constrictor effects. endothelin-induced hypertensives. In particular, an antiischemic effect is noted, the vasoconstrictive activity of endothelin being abolished.
  • the products of formula (I) are also capable of opposing the stimulating effects of endothelin at the level of all cell types, in particular smooth muscle cells, fibroblasts, neuronal cells and bone cells.
  • the subject of the invention is particularly, as medicaments, the products of formula (I) as defined above, in which:
  • A represents either a nitrogen atom substituted by a linear or branched alkyl radical, containing at most 4 carbon atoms, or a methine radical substituted by a phenyl, thienyl or pyridyl radical,
  • B represents either a nitrogen atom substituted by an alkyl radical containing at most 4 carbon atoms itself substituted by a cyclohexyl radical, itself optionally substituted by a carboxy radical or by a carboxy-methoxymethyl radical, or a methine radical substituted by an alkylthio radical, containing at most 6 carbon atoms or by a cyclohexylthio radical, these radicals being optionally substituted by a carboxy radical or by a phenyl radical itself substituted by an alkoxy radical containing at most 6 carbon atoms , it being understood that when one of A and B represents a nitrogen atom, the other of A and B represents a methine radical, these radicals being substituted as indicated above,
  • R. j _ represents a free or esterified carboxy radical
  • R represents a halogen atom, said products of formula (I) being in all possible isomeric forms, racemic or optically active, as well as addition salts with mineral or organic acids or with pharmaceutical and inorganic bases ⁇ only acceptable for said products of formula (I).
  • the subject of the invention is particularly, as medicaments, the products of formula (I) as defined above, in which A represents a methine radical substituted by a phenyl, thienyl or pyridyl radical, B represents a nitrogen atom substituted by a cyclohexylmethyl radical itself optionally substituted by a radical carboxy or carboxymethyl in which the carboxy radical is free or esterified,
  • R- L represents a free, esterified or salified carboxy radical or a free or salified tetrazolyl radical
  • R represents a hydrogen or halogen atom
  • said products of formula (I) being in all the isomeric forms which are racemic or optically active , as well as the addition salts with mineral or organic acids or with the pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of the said products of formula (I).
  • the subject of the invention is more particularly, as medicaments, the products described below in the examples and in particular the products of formula (I) the names of which follow: - acid 4- ((6-chloro-l , 3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1- (cyclohexylmethyl) -3-phenyl-IH-pyrazole-5-carboxylic
  • the medicaments which are the subject of the invention find, for example, their use in the treatment of all vascular spasms, in the treatment of the consequences of a cerebral hemorrhage, in the treatment of coronary spasms, peripheral vascular spasms as well as in the treatment of renal failure.
  • These drugs can also be used in the treatment of myocardial infarction, congestive heart failure, in the prevention of post-angioplasty restenosis, the prevention of cardiac and vascular fibrosis, in the treatment of atherosclerosis and certain forms of hypertension, such as pulmonary hypertension, as well as in the treatment of asthma.
  • the drugs which are the subject of the invention can also find an application in the treatment of osteoporosis, prostatic hyperplasia and as neuronal protectors.
  • the invention extends to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the medicaments as defined above.
  • compositions can be administered by the oral, rectal, parenteral or local route by topical application to the skin and the mucous membranes or by injection by intravenous or intramuscular route.
  • compositions can be solid or liquid and are present in all the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectables, ointments, creams, gels and aerosol preparations ; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • the usual dosage which varies depending on the product used, the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 1 to 300 mg per day in adults, orally or from 1 to 100 mg per day. intravenously.
  • the present invention also relates to, as novel industrial products, the compounds of formulas (XII), (XIII) and (XIV), when R ' ⁇ is different from carboxy, as well as the products of formula (XX).
  • the invention thus particularly relates to the use of the products of formula (I) as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of conditions resulting from an abnormal stimulation of receptors for endothelin.
  • the invention more particularly relates to the use of the products of formula (I) as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of hypertension induced by endothelin.
  • the invention particularly relates to the use of the products of formula (I) as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of all vascular spasms and of treatment of cerebral hemorrhage and renal failure.
  • a subject of the invention is also the use of the products of formula (I) as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of myocardial infarction, for the prevention of post-angioplasty restenosis and for prevention of cardiac and vascular fibrosis.
  • STAGE 3 4- ((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1- (cyclohexylmethyl) -3-phenyl-IH-ethyl-pyrazole-5-carboxylate 25 mg of sodium hydride at 192 mg of the product obtained in stage 2 above, in 2 ml of dimethylformamide and then stirred for 15 minutes at room temperature. 0.087 ml of 1-bromo (1-cyclohexyl) methyl is added, the mixture is stirred for 20 hours, poured in water, extracted with ethyl acetate, washed with an aqueous solution of sodium chloride, dried and the solvent evaporated under reduced pressure.
  • STAGE 4 4- ((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1- (cyclohexylmethyl) -3-phenyl-IH-pyrazole-5-carboxylic acid Stir for 16 hours at room temperature 120 mg of isomer A obtained in stage 3 above, in 5 ml of ethanol in the presence of 0.46 ml of 2N sodium hydroxide. The solvents are evaporated, taken up in 5 ml of water, filtered, neutralized by addition of 2N hydrochloric acid, the precipitate is filtered, rinsed with water and collected 90 mg of the expected product. Mp 234 ° C.
  • STAGE 2 6-chloro-beta-oxo-1,3 ethyl benzodioxole-5-butanoate 8.3 g of electrolytic zinc and 10 ml of tetrahydrofuran are introduced. Zinc is activated by adding 0.2 ml of 1,2-dibromoethane and 5 minutes of reflux. After cooling, 5 g of the product obtained are added as it is indicated in stage 1 above, 40 ml of tetrahydrofuran, brings to reflux and introduced in 1 hour, 11.4 ml of ethyl bromo acetate, stirred for another 15 minutes at reflux, cools to 0 + 5 ° C and hydrolysis by 25 ml hydrochloric acid.
  • Aromatic 1625-1507-1482 STAGE 3 alpha- [bis (methylthio) methylene] -6-ethyl chloro-beta-oxo 1,3-benzodioxole-5-butanoate a) Preparation of potassium fluoride on alumina
  • Aromatic + Heterocycle 1625-1505-1483 STAGE 5: 1-butyl 5 - ( ⁇ 6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (methylsulfinyl) -IH-pyrazole-4-carboxylate.
  • STAGE 7 1-butyl 5 - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- ((6-ethoxycarbonylpentyl) -thio) -IH-pyrazole-4-carboxylate.
  • STAGE 8 1-Butyl acid 5- ((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -3- ((5-carboxypentyl) thio) -1H-pyrazole-4-carboxylic.
  • Example 1 The procedure is as in Example 1 using, in Stage 3 of Example 1, ethyl 1- [(3-tosylmethyl) cyclohexyl] carboxylate prepared as indicated above instead of 1-bromo (1-cyclohexyl) methyl then by proceeding as in stage 4 of Example 1 and thus obtains the expected product. F ⁇ 130 ° C. Preparation of the tosylate used in Example 5:
  • Example 2 The procedure is as in Example 1 using in Stage 3 of Example 1 (1-tosyl) -l- [2- ((ethoxycarbonylmethoxy) methyl) cyclohexyl] methyl instead of 1-bromo (1-cyclohexyl) methyl then by proceeding as in stage 4 of Example 1 and thus obtains the expected product. F ⁇ 90 ° C. Preparation of the tosylate used in Example 6:
  • Example 7 The procedure is as in Example 1 using in Stage 3 of Example 1 (1-bromo) -1- [1- ((ethoxycarbonylmethoxy) methyl) cyclohexyl] methyl instead of 1-bromo (1-cyclohexyl) methyl then by proceeding as in stage 4 of Example 1 and thus obtains the expected product. F ⁇ 188 ° C. Preparation of the tosylate used in Example 7:
  • Example 6 The operation is carried out as for the preparation of the tosylate used in Example 6, using 1.09 ml of diazoacetate at the start. ethyl and 1.5 g of 1,1- (cyclohexane) dimethanol and obtains 840 mg of intermediate ester. 820 mg of this ester is reacted with 814 mg of tosyl chloride as indicated above in Example 6 to obtain 1.23 g of the expected tosylate.
  • STAGE 4 4 - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) l- (2- cyanoethyl) 5-hydroxy IH-ethyl pyrazole 3-carboxylate Heated at reflux 10.06 g of product obtained in stage 3 above, in 100 ml of glacial acetic acid in the presence of 2-cyano-ethylhydrazine. The mixture is left to return to ambient temperature and stirred for 16 hours. The precipitate is filtered, washed with ethanol, dried.
  • STAGE 7 4- ((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1-cyclo ⁇ hexylmethyl) -3- (2- thienyl) -IH-pyrazole 5-ethyl carboxylate
  • STAGE 8 4- ((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -l- cyclohexylmethyl) -3- (2-thienyl) -IH- acid 5-carboxylic pyrazole 2.8 ml of ethanol, 114.6 mg of the product are introduced
  • Aromatic + heterocycle 1518 - 1500 Aromatic + heterocycle 1518 - 1500.
  • EXAMPLE 10 4- ((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1- (cyclohexylmethyl) -3- (3-thienyl) -IH acid -pyrazole-5-carboxylic
  • Aromatic + heterocycle 1520 - 1500 Aromatic + heterocycle 1520 - 1500.
  • Stage l 2 - ( ⁇ 6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 4- (methylthio) IH-pyrazole 3-carboxylate.
  • 500 mg of the product obtained in stage 3 of Example 2 are mixed, 5 ml of ethanol and 0.12 ml of hydrazine hydrate, stirred for 1 hour at room temperature, eliminates the solvent and the methylmercaptan vapors and collects 357 mg of crude product after chromatography on silica (eluent: CH 2 C1 2 -AcOEt 8-2). F "63'C.
  • Stage 2 1-propyl 3- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 5- (methylthio) IH-pyrazole 4-ethyl carboxylate (A) 1-propyl 2- ((6 -chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 4-methyl- thio) 1H-pyrazole ethyl 3-carboxylate (B).
  • Stage 3 1-propyl 5 - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (methylsulfinyl) 1H-pyrazole 4-ethyl carboxylate.
  • stage 5 of Example 2 The procedure is carried out as in stage 5 of Example 2, using 8.66 g of product obtained in stage 2 above and 6.46 g of metachloroperbenzoic acid at the start. 7.39 g of expected product are obtained, used as such for the following stage.
  • Stage 4 ethyl l-propyl 5 - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3-mercapto IH-pyrazole 4-carboxylate.
  • Stage 5 l-propyl 5 - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- ((6-ethoxycarbonylpentyl) thio) 1H-ethyl pyrazole 4-carboxylate.
  • the procedure is carried out as in stage 7 of Example 2, using at the start 685 mg of the product obtained in stage 4 above and 0.96 ml of ethyl 6-bromo hexanoate and maintaining stirring for 20 hours. 250 mg of expected product are obtained.
  • Stage 6 Acid 3 - ((5-carboxypentyl) thio) 5 - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) l-propyl IH-pyrazole 4-carboxylic.
  • EXAMPLE 14 3- ((3-carboxypropyl) thio) 5- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) l-propyl IH-ethyl pyrazole 4-carboxylate.
  • Stage A 1- (((4-ethoxycarbonylmethyl) phenyl) methyl) 4- ((6- chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3-phenyl IH-pyrazole 5-ethyl carboxylate and isomer 5 - corresponding phenyl. 1) Preparation of the halogenated ester.
  • EXAMPLE 18 1- ((4-carboxycyclohexyl) methyl) 4 - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3-phenyl IH-pyrazole 5-carboxylic acid.
  • Stage D 1- (((4- (ethoxycarbonyl ) cylclohexyl) methyl) 4 - ((6- chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thienyl IH-pyrazole 5-ethyl carboxylate.
  • Stage E 1- ((4- (carboxycyclohexyl) methyl) acid 4- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thienyl) IH-pyrazole 5-carboxylic acid.
  • EXAMPLE 22 Cis / trans acid 1- ((4- (carboxymethyl) cyclo ⁇ hexyl) methyl) 4 - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thienyl) IH-pyrazole 5- carboxylic.
  • Stage A 4- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1- (cyclohexylmethyl) 3- (3-pyridinyl) 1H-pyrazole 5-carboxylate.
  • EXAMPLE 28 Acid 1- ((4-carboxycyclohexyl) methyl) 4 - ((6- chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-pyridinyl) IH- pyrazole 5 -carboxylic Stage A: ethyl ⁇ , ⁇ -dioxo 2-pyridinebutanoate.
  • Stage B ⁇ - ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) ⁇ , ⁇ -dioxo 2- ethyl pyridinebutanoate.
  • Stage C 4- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-pyridinyl) IH-pyrazole 5-carboxylate.
  • the procedure is as in Example 21 stage C using 12.58 g of the product obtained in stage B and 1.2 ml of hydra ⁇ zine hydrate and 4.98 g of expected product is obtained.
  • Stage D 1- ((((4-ethoxycarbonyl) cyclohexyl) methyl) 4- ((6- chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-pyridinyl) 1H- pyrazole 5-carboxylate ethyl.
  • a membrane preparation is carried out from the heart (ventricles) of rats.
  • pellets are resuspended in an incubation buffer (Tris 25mM, pepstatin A 5 microg / ml, aprotinin 3 microg / ml, 0.1 mM PMSF, 3 mM EDTA, EGTA ImM pH 7.4).
  • an incubation buffer Tris 25mM, pepstatin A 5 microg / ml, aprotinin 3 microg / ml, 0.1 mM PMSF, 3 mM EDTA, EGTA ImM pH 7.4
  • pellets are resuspended in an incubation buffer (Tris 25 mM, pepstatin A 5 microg / ml, aprotinin 3 microg / ml, PMSF 0.1 mM, EDTA 3mM, EGTA ImM pH 7.4). Aliquots of 2 ml are distributed in hemolysis tubes and 1 2 5 ⁇ endothelin (approximately 50,000 dpm / tube) and the product to be studied are added.
  • an incubation buffer Tris 25 mM, pepstatin A 5 microg / ml, aprotinin 3 microg / ml, PMSF 0.1 mM, EDTA 3mM, EGTA ImM pH 7.4
  • the product is first tested at 3 * 10 "5 M in triplicate.) When the tested product displaces the radioactivity linked specifically to the receptor by more than 50%, it is tested again according to a range of 7 concentrations in order to determine the concentration which inhibits radioactivity linked specifically to the receptor by 50%, thereby determining the inhibitory concentration 50%.

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Abstract

L'invention a pour objet les produits de formule (I), dans laquelle l'un de A et B représente un atome d'azote et l'autre de A et B représente un radical méthine, tels que: A représente soit azote substitué notamment par alkyle, soit méthine substitué notamment par phényle, thiényle ou pyridyle, B représente soit azote substitué notamment par cyclohéxyle-alkyle, soit méthine substitué notamment par alkylthio, R1 représente notamment carboxy, R représente notamment halogène, ainsi que les isomères et sels desdits produits de formule (I).

Description

Nouveaux dérivés de pvrazoles acides, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments, leur nouvelle utilisation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrazoles acides, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médica¬ ments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de pyrazoles acides. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle l'un de A et B représente un atome d'azote et l'autre de A et B représente un radical méthine, définis comme suit : A représente soit un atome d'azote substitué par ZNA qui représente un radical alkyle ou alkenyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 10 atomes de carbone, soit un radical méthine substitué par ZCA qui représente un radical cyclique saturé ou insaturé constitué de 3 à 7 chaî- nons, et renfermant éventuellement un ou plusieurs hetéro¬ atomes identiques ou différents choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote,
B représente soit un atome d'azote substitué par ZNB qui représente un radical alkyle ou alkenyle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical cycloalkyle renfermant 5 ou 6 chaî¬ nons lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy, alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, carboxyalkylé, ou carboxyalcoxyalkyle, renfermant au plus 6 atomes de carbone, soit un radical méthine substitué par ZCB qui représente un radical alkyle, alkenyle ou alkylthio, linéaire ou ramifié renfermant au plus 10 atomes de carbone, ou un radical cyclo- alkylthio, renfermant 5 ou 6 chaînons, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical carboxy ou phényle lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy libre ou estérifié, alkyle ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone,
R-L représente un radical carboxy libre, salifié ou estérifié ou une fonction isostère d'acide, les pointillés indiquent que le cycle qui porte A et B est insaturé, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques desdits produits de formule (I) .
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
- le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu- tyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et decyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
- le terme radical alkenyle linéaire ou ramifié désigne les radicaux vinyle, allyle, 1-propényle, butényle, 1-butényle, pentényle ou hexényle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
- le terme radical cyclique saturé ou insaturé constitué de 3 à 7 chaînons et renfermant éventuellement un ou plusieurs hetéroatomes identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote désigne d'une part un radical cycloalkyle qui désigne lui-même notamment les radi¬ caux cyclopentyle et cyclohexyle ou bien un radical carbocy- clique interrompu par un ou plusieurs hetéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre tel que tout particulièrement le radical dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane ou thiooxane, d'autre part les radicaux phényle, thiényle, furyle, pyridyle ou tétrazolyle,
- le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical alkylthio désigne les radicaux dans les¬ quels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple dans methylthio, éthylthio, propylthio, isopro- pylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentyl- thio, isohexylthio, mais aussi heptylthio, octylthio, nonyl- thio ou décylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
- le radical cycloalkylthio désigne notamment les radicaux cyclopentylthio et cyclohexylthio.
Parmi les radicaux alcoxyalkyle on peut citer par exem- pie les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, méthoxy- éthyle, éthoxypropyle, propyloxyméthyle, propyloxypropyle ou encore propyloxyéthyle.
Les radicaux alkyle et alcoxyalkyle tels que définis ci- dessus peuvent être substitués par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié pour donner les radicaux correspondants carboxyalkylé et carboxyalcoxyalkyle,
- le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode, - le terme fonction acide ou isostère d'acide désigne le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié, ou les radicaux :
- S03H, -PO(OH)2,
- NHS02-CF3 - NH-S02-NH-V
NH-S02-NH-C0-V
NH-CO-V
NH-CO-NH-V - NH- C0-NH- S02 -V
- S02 -NH-V
- S02 -NH- CO-V
- S02 -NH- C0 -NH-V - CONH-V
- CO - NH-OH
- CONH- S02 -V dans lesquels V représente un radical alkyle ou alkenyle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 6 atomes de carbone ou un radical phényle, pyridyle, pyrimidinyle, pipérazinyle, thiényle ou tétrazolyle, les radicaux alkyle, alkenyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy ou phényle, tous les radicaux phényle et le radical pipérazinyle étant éventuellement substitués par un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :
- parmi les composés de saufication, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potas¬ sium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la tri¬ éthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxy- méthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la pico- line, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthyl- glucamine.
On préfère les sels de sodium ou de potassium.
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exem- pie, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryie comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy¬ méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl¬ aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. On peut citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyl- oxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxy- éthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux methoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succini- que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoni- ques tels que l'acide benzenesulfonique et les acides aryldi- sulfoniques.
On peut citer plus particulièrement les sels formés avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomerie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans les formes bateau et chaise du cyclohexane et des cyclo- hexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conforma¬ tions rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme steréoisomeres est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle A, B et R ont les significations indiquées ci-dessus et R-L repré¬ sente un radical carboxy libre ou estérifié ou un radical tétrazolyle libre ou estérifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi- ques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle : A représente soit un atome d'azote substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical méthine substitué par un radical phényle, thiényle ou pyridyle, B représente soit un atome d'azote substitué par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même subs¬ titué par un radical cyclohexyle, lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy ou par un radical carboxy- méthoxyméthyle, soit un radical méthine substitué par un radical alkylthio, renfermant au plus 6 atomes de carbone ou par un radical cyclohexylthio, ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical carboxy ou par un radical phényle lui-même substitué par un radical alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, étant entendu que lorsque l'un de A et B repré- sente un atome d'azote, l'autre de A et B représente un radical méthine, ces radicaux étant substitués comme indiqué ci-dessus,
R.^ représente un radical carboxy libre ou estérifié, R représente un atome d'halogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle A représente un radical méthine substitué par un radical phényle, thiényle ou pyridyle,
B représente un atome d'azote substitué par un radical cyclo- hexylméthyle lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy ou carboxyméthyle dans lesquels le radical carboxy est libre ou estérifié, R-j^ représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié ou un radical tétrazolyle libre ou salifié, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a encore plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, dont les noms suivent :
- acide 4- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1- (cyclo- hexylméthyl) -3-phényl-IH-pyrazole-5-carboxylique
- acide l-butyl-5- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -3- ( (5-carboxypentyl) thio) -lH-pyrazole-4-carboxylique - acide 1- ( (3-carboxycyclohexyl) methyl) -4- ( (6-chloro-l,3- benzodioxol-5-yl) methyl) -3-phényl-IH-pyrazole-5-carboxylique
- acide 4- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1-cyclo- hexylméthyl) -3- (2-thiényl) -IH-pyrazole-5-carboxylique
- acide 4- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1- (cyclo- hexylméthyl) -3- (2-pyridinyl) -IH-pyrazole-5-carboxylique
- acide 4- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1- (cyclo- hexylméthyl) -3- (3-thiényl) -IH-pyrazole-5-carboxylique,
- acide 1-butyl 3- ( (4- (carboxyméthyl) cyclohexyl) thio) 5- θ
((6(chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) IH-pyrazole 4- carboxylique,
- acide 3- ( (4- (carboxymethyl) cyclohexyl) thio) 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1-propyl IH-pyrazole 4- carboxylique,
- acide l- ( (bicyclo(2.2.2)oct-2-yl) methyl) 4-((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) methyl) 3-phényl IH-pyrazole 5- carboxylique,
- acide l- ( (4-carboxycyclohexyl) methyl) 4-((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl) IH-pyrazole 5- carboxylique,
- acide cis/trans 1- ( (4- (carboxymethyl) cyclohexyl) methyl) 4-((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl) IH- pyrazole 5-carboxylique, - acide 1- ( (2- (carboxyméthoxy) phényl) methyl) 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl) IH-pyrazole 5- carboxylique,
- acide 1- ( (3-carboxycyclohexyl) methyl) 4-((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl) IH-pyrazole 5- carboxylique.
La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, caractérisé en ce que : ou bien l'on fait agir un produit de formule (II) :
ZCA'-CO-CH2-CO-C02alk (II)
dans laquelle ZCA' a la signification indiquée ci-dessus pour ZCA dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec le produit de formule (III) :
Ha : (III)
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus pour R dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éven¬ tuellement protégées, et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (IV) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R', ZCA' et alk ont les significations indi¬ quées ci-dessus, que l'on fait réagir avec l'hydrazine NH2-NH2 pour obtenir un produit de formule (V) :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle R', ZCA' et alk ont les significations indi¬ quées ci-dessus, que l'on fait réagir avec le composé de formule (VI) :
ZNB' -W (VI)
dans laquelle ZNB' a la signification indiquée ci-dessus, pour ZNB dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et W représente un atome d'halogène ou un radical tosyle, pour obtenir le produit de formule (1-^) :
Figure imgf000012_0001
ou bien l'on fait agir un produit de formule (VII)
Figure imgf000012_0002
dans laquelle R' et alk ont les significations indiquées ci- dessus, avec du disulfure de carbone et un produit de for¬ mule (VIII) :
Rd-Hal (VIII)
dans laquelle R^ représente un radical alkyle éventuellement substitué et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (IX) :
Figure imgf000012_0003
dans laquelle R', alk et R^ ont les significations indiquées ci-dessus et S représente un atome de soufre, que l'on traite avec un produit de formule (X) :
ZNA' -NH-NH^ (X) dans laquelle ZNA' a la signification indiquée ci-dessus pour ZNA dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir le produit de formule (I2) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle ZNA' , alk, R^ et S ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien l'on fait agir un produit de formule (XI) :
Figure imgf000013_0002
dans laquelle R' et alk ont les significations indiquées ci- dessus et R'-^ a la signification indiquée ci-dessus, pour R,, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éven¬ tuellement protégées, avec le dérivé de l'hydrazine suivant :
N≈C- (CH2)2-NH-NH2
pour obtenir un produit de formule (XII)
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R' et R^ ont les significations indiquées ci- dessus, que l'on transforme en produit de formule (XIII) :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle Hal, R' et R'^ ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à l'action d'une base puis au composé de formule (VI) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XIV) :
Figure imgf000014_0003
dans laquelle R', R'ι_, ZNB' et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction de substitution par un dérivé de l'acide boronique ou par un organo métallique, sur l'atome d'halogène pour obtenir le produit de formule (I3) :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle ZCA', ZNB', R' et R'-^ ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien l'on fait agir le produit de formule (VII) telle que définie ci-dessus, avec un produit de formule (XV) :
a 1 y. 0 a 1 k
\ /
'C H (xv)
/ \ a 1 k
0 a 1 k
dans laquelle alk1, alk2, alk3 et alk4, identiques ou diffé¬ rents, représentent un radical alkyle, pour obtenir un pro¬ duit de formule (XVI) :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle R1, alk, alkχ et alk2 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par l'hydrazine, pour obtenir le produit de formule (XVII) :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle R' et alk ont les significations indiquées ci- dessus, que l'on traite par un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (XVIII) :
(XVIII)
Figure imgf000016_0002
dans laquelle R', Hal et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par le produit de formule (XIX) :
ZNA' -Hal (XIX)
dans laquelle ZNA' et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XX) :
Figure imgf000016_0003
dans laquelle R' et alk ont les significations indiquées ci- dessus, sur lesquelles on fait agir un produit de formule (XXI) : ZCB ' -M (XXI )
dans laquelle ZCB' a la signification indiquée ci-dessus, et M représente un métal ou un atome de bore, pour obtenir le produit de formule (I4) :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle R', alk, ZNA' et ZCB' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules ( 1^ ) , (I2) , (I3) et (I4) telles que définies ci-dessus, que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transforma¬ tions suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, b) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile, c) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, d) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sul- foxyde ou suifone correspondant, puis le cas échéant trans¬ formation du suifoxyde en fonction -SH et le cas échéant en -S-ZB dans lequel ZB représente un radical alkyle ou cyclo- alkyle tels que définis ci-dessus, parmi les valeurs de B dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuel1ement protégées, e) une réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, f) une réaction de transformation de la fonction ester en radical hydroxyalkylé ou alcoxyalkyle puis en dérivé en radical alkyle, g) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, h) une réaction de salification par un acide minéral ou orga¬ nique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, i) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
On peut noter que de telles réactions de transformation de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans le procédé décrit ci-dessus. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de la façon suivante : l'action des produits de formule (III) sur les produits de formule (II) , pour obtenir les produits de formule (IV) est effectuée en présence d'une base forte ou d'un carbonate : on peut opérer par exemple en présence d'hydrure ou d'éthylate de sodium dans un solvant aprotique tel que le toluène ou encore en présence de carbonate de sodium ou de potassium par exemple dans le diméthylformamide. Les conditions de cette réaction sont par exemple dé¬ crites dans J. Org. Chem. Vol. 39, N° 22, (1974), p. 3271.
Dans le composé de formule (III) , Hal représente de pré¬ férence un atome de chlore, de brome ou d'iode.
On peut opérer en présence d'un catalyseur tel que l'aliquat 336 et d'iodure de potassium notamment lorsque Hal représente un atome de chlore.
L'action de l'hydrazine ou de ses dérivés, notamment des produits de formule (X) , sur les produits de formule (IV) , (IX) , (XI) ou (XVI) pour obtenir respectivement les produits de formule (V) , (l2) , (XII) ou (XVII) peut être effectuée en présence d'un acide tel que l'acide acétique au reflux ou encore dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol.
Lorsque les dérivés de l'hydrazine sont sous forme d'un sel d'hydrazine qui peut être par exemple le chlorhydrate, on opère de préférence en présence d'une base telle que la soude ou l'ammoniaque pour obtenir d'abord la base libre.
Le radical OH du produit de formule (XII) est transformé en un atome d'halogène par exemple par action d'oxychlorure ou -bromure de phosphore pour donner le produit de formule (XIII) .
La réaction du produit de formule (XIII) ainsi obtenu avec le composé de formule (VI) pour obtenir le produit de formule (XIV) peut être réalisée par action préalable d'une base telle que par exemple l1hydrure de sodium dans un sol¬ vant tel que le diméthylformamide puis par action du produit de formule (VI) dans lequel l'atome d'halogène peut notamment être un atome de brome. La réaction du composé de formule (XIV) ainsi obtenu avec un dérivé de l'acide boronique ou un organométallique pour obtenir un produit de formule (I3) peut être réalisée en présence d'un catalyseur tel que le palladium dans un sol¬ vant, tel que par exemple le diméthylformamide ou le toluène. Une illustration de telles réactions est donnée dans la préparation des exemples 8, 9 et 10 décrite ci-après.
La réaction du produit de formule (VII) avec le produit de formule (VIII) et du disulfure de carbone pour obtenir le produit de formule (IX) peut être réalisée en présence de fluorure de potassium sur alumine.
La réaction du produit de formule (VII) avec le produit de formule (XV) pour obtenir le produit de formule (XVI) peut être réalisée par simple mise en présence des deux produits de préférence à chaud. L'halogénation du produit de formule (XVII) en produit de formule (XVIII) peut être réalisée dans les conditions usuelles par un agent d'halogénation tel que par exemple le brome dans l'acide acétique.
La réaction du produit de formule (XX) avec le produit de formule (XXI) pour obtenir le produit de formule (I4) peut être réalisée dans les conditions usuelles d'un organo métal¬ lique tel que par exemple un organo-zincique, -stannane ou un acide organoboronique, en présence d'un catalyseur tel que par exemple le palladium tétrakis.
Dans le composé de formule (XXI) , M représente de préfé¬ rence le zinc, l'étain ou un atome de bore : comme exemple d'un tel composé, on peut citer le zincique de iodo benzyle. Dans les composés de formules (VI) et (XIX) , Hal repré¬ sente un atome d'halogène mais pourrait aussi être un pseudo¬ halogène tel qu'un tosyle ou un mésyle.
La réaction du produit de formule (V) avec le produit de formule (VI) pour obtenir un produit de formule (I1) ou la réaction du produit de formule (XVIII) avec le produit de formule (XIX) pour obtenir le produit de formule (XX) peut être réalisée par exemple à chaud dans un solvant aprotique tel que le toluène ou le diméthylformamide, avec par exemple un halogénure d'alkyle tel que l'iodure de méthyle ou le bromure de cyclohexylméthyle ou encore avec le l-[(3-tosyl- méthyl) cyclohexyl] carboxylate d'éthyle en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium ou du carbo¬ nate de sodium ou de potassium.
Les produits de formules (Iχ) , (I2) , (I3) et (I4) constituent des produits de formule (I) et peuvent être transformés en d'autres produits de formule (I) en étant soumis à une ou plusieurs des réactions a) a i) indiquées ci- dessus.
Ainsi les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exem¬ ple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protec¬ tion de fonctions réactives peut être citée :
- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsi- lyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropy- rannyle, benzyle ou acétyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides ,
- les groupements acyles tel que le groupement formyle peu¬ vent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diethylcetal ou l'ethylène dioxycetal, ou le diethylthiocetal ou 1 'éthylènedithiocétal,
- les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secon¬ daire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de l-éthyl-3- (diméthylamino- propyl) carbodiimide à la température ambiante :
- les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
Les réactions auxquelles les produits de formules (1^ , (I2) , (I3) et (I4) , telles que définies ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réali¬ sées, par exemple, comme indiqué ci-après : a) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoo- lique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique, b) Les réactions de transformation de radical carbamoyle en radical nitrile, sont réalisées selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple passage par le céto nitrile et déplacement par une amine (Chem. Comm. 1971, p. 733) . c) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métal¬ lique tel que par exemple 1 'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit :
J. Organometallic Chemistry., 22, 337 (1971) KOZIMA S.& coll. d) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonc- tions suifoxyde ou suifone correspondantes dans les condi¬ tions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracé¬ tique ou l'acide métachloroperbenzoîque ou encore par l'ozone, l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante.
L'obtention de la fonction suifoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupe¬ ment alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide. L'obtention de la fonction suifone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide.
La transformation du sulfoxyde en thiol est obtenue par la réaction de PUMMERER par exemple en présence d'anhydride trifluoroacétique ; la transformation du substituant SH en SZ2 peut être obtenue par action d'un dérivé halogène Hal-Z2 par exemple l'éthyl 6-bromohexanoate. e) la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de l'aminé adéquate. f) la réaction de transformation de fonction ester telles que définies ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier, g) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra¬ zine. On trouvera une liste de différents groupements protec¬ teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. h) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, i) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci- après.
On peut noter que les réactions indiquées ci-dessus notamment en b) , c) et e) permettent d'obtenir les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R-^ représente les différentes valeurs indiquées ci-dessus.
Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, sont doués de propriétés antagonistes pour les récepteurs à l'endothéline et sont ainsi notamment inhibiteurs des effets de l'endothéline, notamment des effets vaso-constricteurs et . hypertenseurs induits par l'endothéline. On note en particu¬ lier un effet antiischémique, l'activité vasoconstrictrice de l'endothéline étant abolie.
Les produits de formule (I) sont également capables de s'opposer aux effets stimulants de l'endothéline au niveau de tous les types cellulaires, notamment les cellules musculai¬ res lisses, les fibroblastes, les cellules neuronales et les cellules osseuses.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeu¬ tique et l'invention a également pour objet à titre de médi- caments, les produits tels que définis par la formule (I) ci- dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diasté- réoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle :
A représente soit un atome d'azote substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical méthine substitué par un radical phényle, thiényle ou pyridyle,
B représente soit un atome d'azote substitué par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même subs¬ titué par un radical cyclohexyle, lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy ou par un radical carboxy- méthoxyméthyle, soit un radical méthine substitué par un radical alkylthio, renfermant au plus 6 atomes de carbone ou par un radical cyclohexylthio, ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical carboxy ou par un radical phényle lui-même substitué par un radical alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, étant entendu que lorsque l'un de A et B repré¬ sente un atome d'azote, l'autre de A et B représente un radical méthine, ces radicaux étant substitués comme indiqué ci-dessus,
R.j_ représente un radical carboxy libre ou estérifié,
R représente un atome d'halogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi¬ ques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceuti¬ quement acceptables desdits produits de formule (I) .
L'invention a notamment pour objet à titre de médica¬ ments, les produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, dans laquelle A représente un radical méthine substi¬ tué par un radical phényle, thiényle ou pyridyle, B représente un atome d'azote substitué par un radical cyclo- hexylméthyle lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy ou carboxymethyle dans lesquels le radical carboxy est libre ou estérifié,
R-L représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié ou un radical tétrazolyle libre ou salifié, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi¬ ques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceuti- quement acceptables desdits produits de formule (I) .
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après dans les exem¬ ples et notamment les produits de formule (I) dont les noms suivent : - acide 4- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1- (cyclo- hexylméthyl) -3-phényl-IH-pyrazole-5-carboxylique
- acide l-butyl-5- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-3- ( (5-carboxypentyl) thio) -lH-pyrazole-4-carboxylique
- acide 1- ( (3-carboxycyclohexyl) methyl) -4- ( (6-chloro-l,3- benzodioxol-5-yl) methyl) -3-phényl-lH-pyrazole-5-carboxylique
- acide 4- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1-cyclo- hexylméthyl) -3- (2-thiényl) -IH-pyrazole-5-carboxylique
- acide 4- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1- (cyclo- hexylméthyl) -3- (2-pyridinyl) -IH-pyrazole-5-carboxylique - acide 4- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1- (cyclo- hexylméthyl) -3- (3-thiényl) -IH-pyrazole-5-carboxylique,
- acide 1-butyl 3-((4-(carboxymethyl) cyclohexyl) thio) 5- ((6(chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) IH-pyrazole 4- carboxylique, - acide 3- ( (4- (carboxymethyl) cyclohexyl) thio) 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1-propyl IH-pyrazole 4- carboxylique,
- acide 1- ( (bicyclo(2.2.2)oct-2-yl) methyl) 4-((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) methyl) 3-phényl IH-pyrazole 5- carboxylique,
- acide 1- ( (4-carboxycyclohexyl) methyl) 4-((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl) IH-pyrazole 5- carboxylique, - acide cis/trans 1- ( (4- (carboxymethyl) cyclohexyl) methyl) 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl) IH- pyrazole 5-carboxylique,
- acide l- ( (2- (carboxyméthoxy) phényl) methyl) 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl) IH-pyrazole 5- carboxylique,
- acide 1- ( (3-carboxycyclohexyl) methyl) 4- ( (6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl) IH-pyrazole 5- carboxylique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales et organiques pharma¬ ceutiquement acceptables.
Les médicaments, objet de l'invention, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de tous les spasmes vasculaires, dans le traitement des suites d'une hémorragie cérébrale, dans le traitement des spasmes coronariens, des spasmes vasculaires périphériques ainsi que dans le traite¬ ment des insuffisances rénales. Ces médicaments peuvent éga¬ lement être utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'insuffisance cardiaque congestive, dans la prévention des resténoses post-angioplastie, la prévention des fibroses cardiaques et vasculaires, dans le traitement de l'athérosclérose et de certaines formes d'hypertension comme notamment l'hypertension pulmonaire, ainsi que dans le trai- tement de l'asthme.
Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également trouver une application dans le traitement de l'ostéoporose, de l'hyperplasie prostatique et en tant que protecteurs neuronaux. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médica¬ ments tels que définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis¬ trées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra¬ musculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les compri¬ més simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exem¬ ple, de 1 à 300 mg par jour chez l'adulte, par voie orale ou de 1 à 100 mg par jour par voie intraveineuse.
Les produits de départ de formules (II) , (III) , (VI) , (VII) , (VIII) , (X) , (XI) , (XV) , (XIX) et (XXI) sont pour la plupart commerciaux ou peuvent être préparés à partir de produits commerciaux par les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
A titre d'exemple et de façon non exhaustive, on peut citer : - parmi les produits de formule (II) , le benzoyl pyruvate d'éthyle ou les produits correspondants dans lesquels le radical phényle est remplacé par un radical thiényle ou pyridyle,
- parmi les produits de formule (VII) , on peut citer le dérivé d'acetoacetate d'éthyle dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,
- parmi les produits de formule (XI) , on peut citer le composé dans lequel R'-^ représente un radical carboxy estéri¬ fié ou tétrazolyle, - parmi les produits de formule (XIX) , on peut citer le bromure de cyclohexylméthyle ou de carboxycyclohexylméthyle,
- parmi les produits de formule (XV) , on peut citer le diméthylacétal de diméthylformamide, - parmi les produits de formule (III) , on peut citer notam¬ ment le chlorure de 6-chloro pipéronyle produit commercial, le chlorure de pipéronyle, le chlorure de 3,4-dichloro- benzyle, ou encore le bromure de 3-chlorobenzyle, - parmi les produits de formule (III) non commerciaux, le chlorure de 5-chloropipéranyle peut être préparé selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier,
- parmi les produits de formules (VIII) et (XIX) , on peut citer le iodure de méthyle, de butyle ou de cycloalkyle ou encore pour le produit de formule (XIX) le chlorure de vinyle,
- parmi les produits de formules (X) , on peut citer la methyl-, butyl- ou butényl-hydrazine notamment sous forme de chlorhydrate préparées à partir de l'hydrazine de façon usuelle,
- parmi les produits de formule (XXI) , on peut citer le butyl- ou cyclohexyl-magnésium.
Les exemples décrits ci-après dans la partie expérimen¬ tale donnent des illustrations, par ailleurs non exhaustives, de tels produits de départ.
La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (XII), (XIII) et (XIV), quand R'χ est différent de carboxy, ainsi que les produits de formule (XX) . L'invention a ainsi particulièrement pour objet l'utili¬ sation des produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimula¬ tion anormale des récepteurs de l'endothéline. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utili¬ sation des produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hypertension induite par l'endothéline. L'invention a tout particulièrement pour objet l'utili¬ sation des produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de tous les spasmes vasculaires et du traitement des suites d'une hémorragie cérébrale et des insuffisances rénales.
L'invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'infarctus du myocarde, à la prévention des resténoses post-angioplastie et à la prévention des fibroses cardiaques et vasculaires.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter.
EXEMPLE 1 : Acide 4- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) - 1- (cyclohexylméthyl) -3-phényl-IH-pyrazole-5-carboxylique STADE l : β-benzoyl 6-chloro α-oxo-l,3-benzodioxol 5-buta- noate d'éthyle On introduit 12,7 g de benzoyl pyruvate d'éthyle (pré¬ paré comme indiqué dans la publication Tetrahedron Letter, 29, (1988), 3997-4000), 100 ml de diméthylformamide, 3 g d'éthylate de sodium, agite à température ambiante durant 15 minutes puis ajoute 11,81 g de chlorure de 6-chloropipéronyle et 8,30 g d'iodure de potassium. On agite à température ambiante durant 24 heures, verse dans 100 ml d'eau, extrait par 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle, lave par 50 ml de chlorure de sodium et sèche. On obtient ainsi 22,8 g de produit attendu et l'utilise tel quel pour le stade suivant. STADE 2 : 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -5-phényl IH-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
On ajoute 2,8 ml d'hydrate d'hydrazine à 22,8 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, dans 114 ml d'éthanol et chauffe 4 heures au reflux. On refroidit à température ambiante, essore, rince à l'éthanol et obtient 9,11 g de produit attendu. F = 204°C.
STADE 3 : 4- ( (6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1- (cyclohexylméthyl) -3-phényl-IH-pyrazole-5-carboxylate d'éthyle On ajoute 25 mg d'hydrure de sodium à 192 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, dans 2 ml de diméthylformamide puis agite 15 minutes à température ambiante. On ajoute 0,087 ml de 1-bromo (1-cyclohexyl) méthyle, agite 20 heures, verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-5) et obtient le produit attendu soit 138 mg d'isomère A, F = 130°C et 39 mg d'isomère B (amorphe).
STADE 4 : Acide 4- ( (6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1- (cyclohexylméthyl) -3-phényl-IH-pyrazole-5-carboxylique On agite 16 heures à température ambiante 120 mg de l'isomère A obtenu au stade 3 ci-dessus, dans 5 ml d'éthanol en présence de 0,46 ml de soude 2N. On évapore les solvants, reprend dans 5 ml d'eau, filtre, neutralise par addition d'acide chlorhydrique 2N, filtre le précipité, le rince à l'eau et recueille 90 mg de produit attendu. F = 234°C.
Spectre IR (CHC13 cm"1)
C=0 1686
Hétérocycle + aromatique 1600-1520-1504
EXEMPLE 2 : Acide l-butyl-5- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -3- ( (5-carboxypentyl) thio) -lH-pyrazole-4-carboxylique STADE 1 : 6-chloro-1,3-benzodioxole-5-acétonitrile
On introduit 1,025 g de chlorure de 6-chloropipéronyl, 5 ml de diméthylformamide, 330 mg de cyanure de potassium, agite à température ambiante durant 6 heures, verse dans 50 ml d'eau, extrait par 3 x 30 ml d'acétate d'éthyle, lave par 30 ml de chlorure de sodium et sèche. On recristallise dans 5 ml d'éther isopropylique à reflux, essore et obtient 740 mg de produit attendu (cristaux blancs) . ANALYSE : IR CHC13 cm"1
CN 2255
Aromatique 1625-1505-1481
STADE 2 : 6-chloro-béta-oxo-l,3-benzodioxole-5-butanoate d'éthyle On introduit 8,3 g de zinc électrolytique et 10 ml de tétrahydrofuranne. On active le zinc par addition de 0,2 ml de 1,2-dibromoéthane et 5 minutes de reflux. Après refroidis¬ sement, on ajoute 5 g du produit obtenu ainsi qu'il est indiqué au stade 1 ci-dessus, 40 ml de tétrahydrofuranne, amène à reflux et introduit en 1 heure, 11,4 ml de bromo acétate d'éthyle, agite encore 15 minutes à reflux, refroidit à 0+5°C et hydrolyse par 25 ml d'acide chlorhydrique. Après 30 minutes d'agitation, on verse dans 250 ml d'eau, extrait par 100 + 2 x 50 ml d'acétate d'éthyle, lave par 50 ml de chlorure de sodium et sèche. On recristallise dans l'éthanol 96 %, puis chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-5. On obtient ainsi 885 mg de produit attendu. ANALYSE : IR CHC13 cm"1
C + O 1741-1720
Aromatique 1625-1507-1482 STADE 3 : alpha- [bis (methylthio)méthylène] -6-chloro-béta-oxo- 1,3-benzodioxole-5-butanoate d'éthyle a) Préparation de fluorure de potassium sur alumine
On dissout 20 g de fluorure de potassium dans 200 ml d'eau, puis ajoute 30 g d'alumine active neutre. Après quel- ques minutes d'agitation, on sèche en reprenant plusieurs fois par de l'éthanol 100 % puis sèche. On obtient ainsi 50 g de fluorure de potassium sur alumine. b) Obtention du cétène thioacétal
On introduit 570 mg du produit obtenu au stade 2 ci- dessus, 20 ml d'acétonitrile, 1,6 g de produit préparé ci- dessus en a) , 0,12 ml de disulfure de carbone, agite à tempé¬ rature ambiante durant l heure puis introduit 0,25 ml d'iodure de méthyle et agite à température ambiante durant 16 heures. On filtre, rince 3 fois à l'acétonitrile et sèche. On reprend par 20 ml de chlorure de méthylène, filtre et sèche. On chromatographie sur silice dans du chlorure de méthylène et obtient ainsi 600 mg de produit attendu (solide jaune) . F = 70°C. ANALYSE : IR CHCl3-Nujθl cm"1
C=0 1704
C=C + Aromatique 1627-1526-1505-1482
STADE 4 : 1-butyl-3- ( (6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl) - 5- (methylthio) -IH-pyrazole-4-carboxylate d'éthyle (A) l-butyl-2- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl)méthyl) -4- (methyl¬ thio) -IH-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle (B)
On introduit 150 mg du produit obtenu au stade 3 ci- dessus, 5 ml d'éthanol, 136 mg de butylhydrazine oxalate, amène à reflux et agite durant 3 jours et sèche. On chromato¬ graphie sur silice avec pour éluant du cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1. On obtient ainsi 21 mg du produit attendu A (résine) et 45 mg du produit attendu B. ANALYSE : Produit A IR CHC13 cm"1
C=0 1702
Aromatique + Hétérocycle 1625-1505-1483 STADE 5 : 1-butyl 5-({6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (méthylsulfinyl) -IH-pyrazole-4-carboxylate d'éthyle.
On dissout 250 mg de l'ester éthylique obtenu à partir du produit obtenu ainsi qu'il est indiqué au stade 4 ci- dessus, dans 5 ml de dichlorométhane, refroidit à 0°C et ajoute 180 mg d'acide metachloroperbenzoïque en solution dans 8 ml de dichlorométhane et agite 45 minutes. On lave le milieu reactionnel avec une solution de bicarbonate de sodium, extrait au dichlorométhane, lave à l'eau la phase organique, la sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient le produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane-méthanol 97,5-2,5). On obtient 178 mg de produit attendu. F = 82°C. STADE 6 : 1-butyl-5- ( (6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3-mercapto-IH-pyrazole-4-carboxylate d'éthyle.
On dissout 169,3 mg de produit obtenu au stade 5 ci- dessus dans 20 ml de dichlorométhane et ajoute 0,11 ml d'anhydride trifluoroacétique. On agite pendant 15 minutes, évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans 2 ml de méthanol et 0,55 ml de triéthylamine et agite de nouveau 15 minutes à température ambiante, extrait au dichlo- romethane, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, sèche et évapore le solvant sous pression réduite et récupère 125 mg de produit attendu. STADE 7 : 1-butyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- ( (6-éthoxycarbonylpentyl) -thio) -IH-pyrazole-4-carboxylate d'éthyle.
On ajoute 14,4 mg d'hydrure de sodium dans une solution comprenant 125 mg de produit obtenu comme au stade 6 ci- dessus dans 2 ml de diméthylformamide. On agite 15 minutes et ajoute ensuite 0,056 ml d'éthyl-6-bromo hexanoate et agite 5 heures à température ambiante. On ajoute 4 ml d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-5), on obtient 82,6 mg de produit attendu.
STADE 8 : Acide 1-butyl 5- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -3- ( (5-carboxypentyl) thio) -lH-pyrazole-4- carboxylique.
On mélange 72,4 mg de produit obtenu au stade 7 ci- dessus dans 0,26 ml de soude 2N et 2 ml d'éthanol. On agite 3 heures au reflux, évapore les solvants organiques sous pression réduite, ajoute 4 ml d'eau, acidifie la solution à l'aide de 0,26 ml d'acide chlorhydrique 2N, essore le préci¬ pité formé, le lave à l'eau, le sèche à 40°C sous pression réduite et récupère 49,2 mg de produit attendu. F ≈ 140°C. EXEMPLE 3 : Acide l-butyl-5- ((6-chloro-lf3-benzodioxol-5-yl) methyl) -3- ({ (4-méthoxyphényl) methyl) thio) -lH-pyrazole-4- carboxylique
On procède comme à l'exemple 2 en utilisant au stade 7 de l'exemple 2 du l-chloro- ( (4-méthoxyphényl) methyl) au lieu d'éthyl-6-bromohexanoate et obtient ainsi le produit attendu. F = 180,9°C. EXEMPLE 4 : Acide 4- ( (6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1- (2-cyclohexyléthyl) -3-phényl) -IH-pyrazole 5-carboxylique On procède comme à l'exemple 1 en utilisant au stade 3 de l'exemple 1 du 1-bromo- (2-cyclohexyl) éthyl) au lieu du l-bromo (1-cyclohexyl) méthyle puis en procédant comme au stade 4 de l'exemple 1 et obtient ainsi le produit attendu. F ≈ 80°C.
EXEMPLE 5 : Acide 1- ( (3-carboxycyclohexyl) methyl) -4- ((6- chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -3-phényl-IH-pyrazole- 5-carboxylique
On procède comme à l'exemple 1 en utilisant au stade 3 de l'exemple 1 du 1- [ (3-tosylméthyl) cyclohexyl] carboxylate d'éthyle préparé comme indiqué ci-dessus au lieu du 1-bromo (1-cyclohexyl) méthyle puis en procédant comme au stade 4 de l'exemple l et obtient ainsi le produit attendu. F ≈ 130°C. Préparation du tosylate utilisé à l'exemle 5 :
- formation du chlorure d'acide On agite 3 heures au reflux 5 g d'acide 1,31cyclohexane dicarboxylique dans 10 ml de chlorure de thionyle, distille l'excès de réactif, reprend par du toluène, évapore le solvant et récupère 6,04 g de produit attendu.
- formation de l'ester On refroidit à 0°C 1,69 ml d'éthanol et 50 ml de tétra¬ hydrofuranne, ajoute en 30 minutes 18,12 ml de n-butyllithium en solution dans du tétrahydrofuranne (1,6 M/1) et agite 30 minutes à 0'/+5°C. On ajoute cette solution en 30 minutes à 6,04 g du chlorure d'acide obtenu précédemment dans 60 ml de tétrahydrofuranne à une température inférieure à 10*C.
- réduction en alcool
En maintenant cette température, on ajoute en 30 minutes 58 ml de lithium tri(terbutoxyalumino hydrure), agite 1 heure, verse dans l'acide chlorhydrique N, extrait à l'acé- tate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, évapore sous pression réduite, chromatographie le résidu (éluant : CH2Cl2/AcOEt 9-1) et obtient 1,37 g d'alcool.
- formation du tosylate
On refroidit à 0'/+5'C 1,33 g de l'alcool précédent dans 5 ml de pyridine, ajoute en 20 minutes 1,63 g de chlorure de tosyle dans 5 ml de dichlorométhane et agite 20 heures à température ambiante. On verse le milieu reactionnel dans 100 ml d'acide chlorhydrique N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : CH2C12) et obtient 1,97 g de tosylate attendu. EXEMPLE 6 : Acide cis-1- [[2- [(carboxyméthoxy) cyclohexyl] methyl] -4- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl] -3-phényl- IH-pyrazole-5-carboxylique
On procède comme à l'exemple 1 en utilisant au stade 3 de l'exemple 1 du (1-tosyl) -l- [2- ( (éthoxycarbonylméthoxy) methyl) cyclohexyl] methyl au lieu du 1-bromo (1-cyclohexyl) méthyle puis en procédant comme au stade 4 de l'exemple 1 et obtient ainsi le produit attendu. F ≈ 90°C. Préparation du tosylate utilisé à l'exemple 6 :
- formation de l'ester
On ajoute en 1 heure à température ambiante 2,23 ml de diazoacétate d'éthyle en solution dans 16 ml de dichloro¬ méthane à 3,06 g de cis 1,2-cyclohexane diméthanol dans 100 ml de dichlorométhane en présence de quelques gouttes de borotrifluorure d'éthyl éthérate. On maintient 16 heures à température ambiante sous agitation, lave le milieu réac- tionnel à l'eau, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : AcOEt/cyclohexane 20-80) et obtient 1,98 g de produit attendu.
- formation du tosylate On refroidit à 0"/+5*C 1,01 g de produit précédent dans 5 ml de pyridine, ajoute en 30 minutes 1,00 g de chlorure de tosyle dans 5 ml de dichlorométhane et agite 16 heures à température ambiante. On verse le milieu reactionnel dans 100 ml d'acide chlorhydrique N, extrait au dichlorométhane, lave à l'eau, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane/AcOEt 2-8) et obtient 1,38 g de tosylate attendu. EXEMPLE 7 : Acide 1- [[1- [(carboxyméthoxy) methyl] cyclohexyl] methyl] -4- ( (6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl] -3-phényl- IH-pyrazole-5-carboxylique
On procède comme à l'exemple 1 en utilisant au stade 3 de l'exemple 1 du (1-bromo) -1- [1- ( (éthoxycarbonylméthoxy) methyl) cyclohexyl] methyl au lieu du 1-bromo (1-cyclohexyl) méthyle puis en procédant comme au stade 4 de l'exemple 1 et obtient ainsi le produit attendu. F ≈ 188°C. Préparation du tosylate utilisé à l'exemple 7 :
On opère comme pour la préparation du tosylate utilisé à l'exemple 6 en utilisant au départ 1,09 ml de diazoacétate d'éthyle et 1,5 g de 1,1- (cyclohexane) diméthanol et obtient 840 mg d'ester intermédiaire. On fait réagir 820 mg de cet ester avec 814 mg de chlorure de tosyle comme indiqué ci- dessus à l'exemple 6 pour obtenir 1,23 g de tosylate attendu. EXEMPLE 8 : Acide 4- { (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1-cyclohexylméthyl) -3- (2-thiényl) -lH-pyrazole-5-carboxylique STADE 1 : (E) 3- ( (6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) -2-propènoate d'éthyle
On ajoute goutte à goutte 60 ml de triéthylphosphono- acétate à 11,6 g d'hydrure de sodium dans 100 ml' de diméthyl- éther d'éthylène glycol. On agite 50 minutes puis, en mainte¬ nant à la température ambiante, on ajoute 17,37 ml de 6- chloro pipéronal dans 370 ml de diméthyléther d'éthylène glycol, agite 2 heures et demie, filtre le précipité et évapore à sec le filtrat et cristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient 46,33 g de produit attendu. F = 121°C. STADE 2 : 6-chloro-1,3-benzodioxol-5-propanoate d'éthyle
On refroidit à 0°C 43,93 g de l'ester obtenu au stade 1 ci-dessus dans 900 ml de tétrahydrofuranne et 300 ml d'étha- nol puis ajoute 25,61 g de chlorure cuivreux puis en 30 minutes 6,52 g de borohydrure de sodium. On agite 2 heures à 0°C puis verse dans 1 litre de solution aqueuse glacée à 3% d'acide chlorhydrique. On agite 16 heures à température ambiante, filtre, lave à l'eau, extrait au chlorure de méthy- lène, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chro¬ matographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane- acétate d'éthyle, 8-2) et obtient 25,21 g de produit attendu. STADE 3 : 2- ( (6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -3-oxo 1,4-butanedioate de diéthyle On chauffe 30 minutes à 80°C, 22,88 g du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, dans 230 ml de toluène en présence de 18,96 g d'éthylate de sodium. On ajoute 18 ml de diéthyloxa- late, agite 1 heure à 80°C, refroidit à 0°C puis verse dans 500 ml de solution aqueuse glacée saturée en chlorure d'ammo- nium additionné de 500 ml d'acétate d'éthyle. On laisse revenir à température ambiante, extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'eau salée, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatogra- phie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle : 8-2) et recueille 24,05 g de produit attendu. STADE 4 : 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) l-(2- cyanoéthyl) 5-hydroxy IH-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle On chauffe 7 heures au reflux 10,06 g de produit obtenu au stade 3 ci-dessus, dans 100 ml d'acide acétique glacial en présence de 2-cyano-éthylhydrazine. On laisse revenir à température ambiante et agite 16 heures. On filtre le préci¬ pité, le lave à l'éthanol, le sèche. Le filtrat est évaporé à sec, chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol : 9-1) et reprend le résidu et le précipité séché dans 90 ml d'éthanol au reflux. On filtre, sèche sous pression réduite et récupère 5,49 g de produit attendu. F = 192°C. STADE 5 : 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) l-(2- cyanoéthyl) 5-bromo IH-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle
On introduit 26,3 g de tribromophosphate, chauffe à 60°C, rajoute 5,32 g du produit obtenu au stade 4 ci-dessus et agite 20 minutes à 60°C. On dilue par 50 ml d'acétate d'éthyle, verse dans 500 ml de solution NH4OH + glace, extrait par 3 x 200 ml d'acétate d'éthyle, lave par une solution saturée de chlorure de sodium et sèche. Après chro¬ matographie sur silice dans cyclohexane-acétate d'éthyle : 5-5, on obtient 4,84 g de produit attendu (solide blanc). F = 116°C. ANALYSES
Spectre IR : dans CHC13 (cm"1) Absence d'OH CN 2258 C=0 1723
Aromatique + hétérocycle 1622 - 1600 - 1535 - 1505 - 1482 STADE 6 : 4- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1-cyclo¬ hexylméthyl) -3- (2-bromo) -IH-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle On introduit 450 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 3 ml de diméthylformamide, amène à 0°C puis intro¬ duit en 10 minutes, 4,125 g du produit obtenu au stade 5 ci- dessus et 8 ml de diméthylformamide. On agite à 0°C pendant 3/4 d'heure, puis rajoute 9 ml de diméthylformamide, agite encore 3/4 d'heure, puis rajoute progressivement 3,35 ml de bromométhylcyclohexane, laisse revenir à température ambiante, chauffe 6 h 30 à (55 ± 5)°C et agite 18 h encore à température ambiante. On verse dans 200 ml de solution satu- 5 rée en chlorure d'ammonium, extrait par 3 x 200 ml d'acétate d'éthyle, lave par une solution saturée en chlorure de sodium et sèche. Après chromatographie sur silice dans le chlorure de méthylène puis dans cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1, on obtient 2,50 g de produit attendu (cristaux blancs). F =
10 116°C. ANALYSES
Spectre IR : dans CHC13 (cm"1) Absence de CN C=0 1718
15 Aromatique + hétérocycle 1625 - 1600 - 1527 - 1505 - 1480. STADE 7 : 4-( (6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1-cyclo¬ hexylméthyl) -3- (2-thiényl) -IH-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle
On introduit 5 ml de diméthylformamide (anhydre) , 96 mg d'acide 2-thiophèn-boronique, 17 mg de Pd(PΦ3)4 et 212,3 mg
20 de K3P04 puis 241,9 mg du produit obtenu au stade 6 ci-dessus et porte le milieu reactionnel à 100°C pendant 24 h.
On ajoute de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec H20 saturée de chlorure d'ammonium, à l'eau puis à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et évapore à
25 sec. Après chromatographie sur silice avec pour éluant chlo¬ rure de méthylène-cyclohexane : 1-1, on obtient 124,5 mg de produit attendu (solide-huileux) . ANALYSES Spectre IR : dans CHC13 (cm"1)
30 >=0 1714
Aromatique + hétérocycle 1555 - 1520 - 1504 - 1480 STADE 8 : Acide 4- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l- cyclohexylméthyl) -3- (2-thiényl) -IH-pyrazole 5-carboxylique On introduit 2,8 ml d'éthanol, 114,6 mg du produit
35 obtenu au stade 7 ci-dessus, ajoute 284 μl de soude (2N) et porte le milieu au reflux pendant 2 heures. On évapore l'éthanol, ajoute 15 ml d'H20 distillée, filtre, puis neutra¬ lise avec 284 μl d'acide chlorhydrique (2N) . La suspension est laissée à température ambiante pendant 1 nuit, 10 minutes à 50°C, et 5 minutes sous ultrason. On filtre, lave à l'eau et sèche. On obtient ainsi 90,9 mg de produit attendu. F = 254°C. ANALYSES
Microanalyses : C23H23C1N204S : PM 458,97
Calculés Trouvés
C % 60,19 60,5
H % 5,05 5,2
N % 6,10 5,8
S % 6,99 6,7
Cl % 7,72 7,6
Spectre IR : Nujol (cm"1)
Absorption OH/NH C=0 1686
Aromatique + hétérocycle 1518 - 1500.
EXEMPLE 9 : Acide 4- ((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl)
1- (cyclohexylméthyl) -3- (2-pyridinyl) -IH-pyrazole-5-carboxy¬ lique STADE l : 4-( (6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1-
(cyclohexylméthyl) -3- (2-pyridinyl) -IH-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle
On introduit 10 ml de toluène (anhydre) , 368,4 mg de 2-
(tributyl-stannyl) -pyridine et 29 mg de Pd(PΦ3)4 puis rapide- ment 241,9 mg du produit obtenu au stade 6 de l'exemple 8, et porte le milieu au reflux pendant 1 nuit.
On ajoute de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec H20 saturée de chlorure d'ammonium, à l'eau puis à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et évapore à sec. Après chromatographie sur silice avec pour éluant acétate d'éthyle-chlorure de méthylène : 10-90, on obtient
174,7 mg de produit attendu.
ANALYSES
Spectre IR : dans CHC13 (cm"1) >=0 1710
Aromatique + hétérocycle 1592 - 1568 - 1522 - 1504 - 1480.
STADE 2 : Acide 4- ( (6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1-
(cyclohexylméthyl) -3- (2-pyridinyl) -IH-pyrazole-5-carboxylique On introduit 3,4 ml d'éthanol, 164 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 340 μl de soude (2N) et porte le milieu à 80°C pendant 2 heures. On évapore pour éliminer l'éthanol, ajoute 12 ml d'eau distillée, rajoute 340 μl d'acide chlo- rhydrique (2N) , laisse la suspension sous agitation pendant 24 heures, puis à 50°C pendant 1 h et 30 mn sous ultrason. On filtre, lave à l'eau et sèche. On obtient ainsi 140,8 mg de produit attendu (solide blanc) . F = 238°C. ANALYSES Microanalyses : C23H24C1N304 : PM 453,93
Calculés Trouvés
C % 63,50 63,2
H % 5,33 5,2
Cl % 7,81 7,8
N % 9,26 9,1
Spectre IR : Nujol (cm-1)
Absorpt: Lon OH/NH C=0 1688
Aromatique + hétérocycle 1591 - 1568 - 1526 - 1500. EXEMPLE 10 : Acide 4- ( (6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1- (cyclohexylméthyl) -3- (3-thiényl) -IH-pyrazole-5-carboxylique
STADE 1 : 4- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1- (cyclohexylméthyl) 3- (3-thiényl) -IH-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle On opère comme au stade 7 de l'exemple 8 à partir de 5,0 ml de diméthylformamide (anhydre), 96 mg d'acide 3-thio- phèn-boronique, 17 mg de Pd(PΦ3)4 et 212,3 mg de K3P04, 241,9 mg du produit obtenu au stade 6 de l'exemple 8 et porte le milieu reactionnel à 100°C pendant 16 h. Après chromato- graphie sur silice, avec pour éluant chlorure de méthylène- cyclohexane : 1-1, on obtient 197,5 mg de produit attendu. ANALYSES
Spectre IR : dans CHC13 (cm"1) >≈0 1710 Aromatique + hétérocycle 1600 - 1560 - 1524 - 1505 - 1480. STADE 2 : Acide 4- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1- (cyclohexylméthyl) -3- (3-thiényl) -IH-pyrazole 5-carboxylique On procède comme au stade 8 de l'exemple 8 à partir de 3,94 ml d'éthanol, 186,9 mg du produit obtenu au stade 1 ci- dessus, 394 μl de soude (2N) et porte ensuite le milieu au reflux pendant 2 h 30. On obtient ainsi 165,3 mg de produit attendu (solide blanc) . F = 250°C. ANALYSES
Microanalyses : C23H23C1N204S : PM 458,97
Calculés Trouv
C % 60,19 60,3
H % 5,05 5,0 N % 6,10 5,9
S % 6,99 6,9
Cl % 7,72 7,7
Spectre IR : Nujol (cm'1)
Absorption OH/NH C=0 1683
Aromatique + hétérocycle 1520 - 1500.
EXEMPLE 11; Acide 1-butyl 3-( (4- (carboxymethyl) cyclohexyl) thio) 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) IH-pyrazole 4-carboxylique. On opère comme à l'exemple 2 en utilisant au stade 7 le pyrazole mercaptan brut obtenu comme au stade 6 et du 4- bromocyclohexyl acétate de terbutyle et en maintenant l'agi¬ tation pendant 20 heures. On obtient le produit attendu. F = 100'C. EXEMPLE 12 : Acide 3-((5-carboxypentyl) thio) 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1-propyl IH-pyrazole 4- carboxylique.
Stade l : 2-({6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 4- (méthylthio) IH-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle. On mélange 500 mg du produit obtenu au stade 3 de l'exemple 2, 5 ml d'éthanol et 0,12 ml d'hydrate d'hydrazine, agite 1 heure à température ambiante, élimine le solvant et les vapeurs de methylmercaptan et recueille 357 mg de produit brut après chromatographie sur silice (éluant : CH2C12-AcOEt 8-2) . F « 63'C.
Stade 2 : 1-propyl 3- ( (6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 5- (methylthio) IH-pyrazole 4-carboxylate d'éthyle (A) 1-propyl 2- ( (6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 4-méthyl- thio) IH-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle (B) .
On mélange 12,85 g du produit obtenu comme au stade 1 ci-dessus, 200 ml de diméthylformamide et 1,74 g d'hydrure de sodium. On agite 15 minutes à température ambiante, ajoute 8,15 ml de bromopropane, agite 16 heures, verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, élimine le solvant sous pres¬ sion réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-éther 8-2) et obtient 2,03 g de produit attendu, isomère A F = 50*C et 8,66 g de produit attendu, isomère B F - 94"C.
Stade 3 : 1-propyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (méthylsulfinyl) IH-pyrazole 4-carboxylate d'éthyle.
On opère comme au stade 5 de l'exemple 2 en utilisant au départ 8,66 g de produit obtenu au stade 2 ci-dessus et 6,46 g d'acide metachloroperbenzoïque. On obtient 7,39 g de pro¬ duit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade 4 : l-propyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3-mercapto IH-pyrazole 4-carboxylate d'éthyle.
On opère comme au stade 6 de l'exemple 2 en utilisant au départ 4,25 g de produit obtenu au stade 3 ci-dessus. On obtient 4,2 g de produit attendu.
Stade 5 : l-propyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- ( (6-éthoxycarbonylpentyl) thio) IH-pyrazole 4-carboxylate d'éthyle. On opère comme au stade 7 de l'exemple 2 en utilisant au départ 685 mg du produit obtenu au stade 4 ci-dessus et 0,96 ml de 6-bromo hexanoate d'éthyle et en maintenant l'agitation pendant 20 heures. On obtient 250 mg de produit attendu. Stade 6 : Acide 3-((5-carboxypentyl) thio) 5-((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) methyl) l-propyl IH-pyrazole 4- carboxylique.
On opère comme au stade 8 de l'exemple 2 en utilisant au départ 250 mg de diester préparé au stade 5 ci-dessus. On obtient 137 mg de produit attendu. F = 88'C. EXEMPLE 13 : Acide 3-( (4- (carboxymethyl) cyclohexyl) thio) 5- ((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) l-propyl IH-pyrazole 4-carboxylique.
On opère comme à l'exemple 12 en faisant réagir, au stade 5, sur le l-propyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3-mercapto IH-pyrazole 4-carboxylate d'éthyle, du 4- bromocyclohexyl éthylate de terbutyle. On obtient le produit attendu. F = 178'C. EXEMPLE 14 : 3- ((3-carboxypropyl) thio) 5- ( (6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) methyl) l-propyl IH-pyrazole 4-carboxylate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 12 en faisant réagir, au stade 5, sur le l-propyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3-mercapto IH-pyrazole 4-carboxylate d'éthyle, du 4- bromobutyrate d'éthyle. On obtient le produit attendu. F = 110'C.
EXEMPLE 15 : Acide 3- ( (4-carboxybutyl) thio) 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) l-propyl IH-pyrazole 4- carboxylique.
On opère comme à l'exemple 12 en faisant réagir, au stade 5, sur le l-propyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3-mercapto IH-pyrazole 4-carboxylate d'éthyle, du 5- bromo valérate d'éthyle. On obtient le produit attendu. F = 185*C.
EXEMPLE 16 : Acide 3- ( (6-carboxyhexyl) thio) 5- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) l-propyl IH-pyrazole 4- carboxylique.
On opère comme à l'exemple 12 en faisant réagir, au stade 5, sur le l-propyl 5- ( (6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3-mercapto IH-pyrazole 4-carboxylate d'éthyle, du 7- bromo heptanoate d'éthyle. On obtient le produit attendu. F = 180'C. EXEMPLE 17 : Acide 1- ( (4- (carboxymethyl) phényl) methyl) 4- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3-phényl IH-pyrazole 5-carboxylique.
Stade A : 1- ( ( (4-éthoxycarbonylméthyl) phényl) methyl) 4- ( (6- chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3-phényl IH-pyrazole 5- carboxylate d'éthyle et isomère 5-phényl correspondant. 1) Préparation de l'ester halogène.
On ajoute lentement 2,44 ml de chlorure de triméthyl- silyle à 2 g d'acide 4-bromo methyl phényl acétique dans 40 ml d'éthanol et agite 2 heures à température ambiante. On évapore le solvant, reprend le résidu dans du dichloro¬ méthane, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 1,98 g de produit attendu. F < 45*C. 2) Couplage. On ajoute 40 mg d'hydrure de sodium à 50% à 300 mg d'ester obtenu comme au stade 2 de l'exemple 1 dans 3 crtv^ de diméthylformamide. On agite 15 minutes puis ajoute 218 mg de l'ester halogène obtenu précédemment. Après 3 heures d'agita¬ tion à température ambiante, on verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : CH2C12-AcOEt 98-2) et obtient 206 mg de produit attendu sous forme d'isomère 3-phényl F # 90*C) et 92 mg sous forme d'iso¬ mère 5-phényl. Stade B : Acide 1- ( (4- (carboxymethyl) phényl) methyl) 4-({6- chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3-phényl IH-pyrazole 5- carboxylique.
En opérant comme à l'exemple 1 stade 4 à partir de 186 mg de l'isomère 3-phényl obtenu au stade A ci-dessus, on a obtenu 154 mg de produit attendu. F = 250"C.
EXEMPLE 18 : Acide 1- ( (4-carboxycyclohexyl) methyl) 4-((6- chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3-phényl IH-pyrazole 5- carboxy1ique.
On opère comme à l'exemple 17, en utilisant à la place de l'ester halogène du 1- ( (4-tosyloxyméthyl) cyclohexyl) carboxylate d'éthyle et obtient le produit attendu. Préparation du tosylate.
On agite 5 heures à température ambiante 1 g de 1,4- dihydroxyméthyl cyclohexane dans 10 ml de diméthylformamide en présence de 0,94 g d'imidazole et 1,8 ml de chlorure de diphényl triméthyl silane puis verse dans une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : CH2C12-AcOEt 95-5) . Ob obtient 1,31 g de dérivé silyle. On agite à température ambiante pendant 40 heures 13,06 g de dérivé silyle préparé comme indiqué ci-dessus dans 260 ml de diméthylformamide avec 45 g de dichromate de pyri- dinium, concentre partiellement sous pression réduite, verse dans 400 ml d'acide chlorhydrique (N) glacé, extrait à l'acé¬ tate d'éthyle, lave avec une solution de bicarbonate de sodium, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, obtient 13, 1 g d'acide brut. On agite 70 heures à température ambiante 12,53 g de l'acide obtenu ci-dessus dans 125 ml d'éthanol 100° en présence de 10 ml de chlorotriméthylsilane puis évapore les solvants sous pression réduite. Après chro¬ matographie sur silice (éluant CH2Cl2-AcOEt 95-5 à 80-20) , on obtient 3,40 g d'ester débloqué. Formation du tosylate.
On refroidit à 0*/+5*C 3,40 g du dérivé précédent dans 10 ml de pyridine, ajoute en 50 minutes 5,22 g de chlorure de tosyle dans 25 ml de dichlorométhane et agite 20 heures à température ambiante. On verse le milieu reactionnel dans 200 ml d'acide chlorhydrique N, extrait au dichlorométhane, lave à l'eau, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane/AcOEt 2-8) et obtient 5,50 g de tosylate attendu. EXEMPLE 19 : Acide (cis/trans) 1- ( (4- (carboxymethyl) cylo- hexyl) methyl) 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- phényl IH-pyrazole 5-carboxylique.
En opérant comme à l'exemple 17 en utilisant le tosylate préparé ci-dessous à la place de 1 'halogénure, on obtient le produit attendu.
Préparation du 1-cyanométhyl 4-tosyloxyméthyl cyclohexane utilisé au départ de l'exemple 19.
1) Formation du ditosylate.
On refroidit à 0°/+5*C 10 g de 1,4-cylcohexane dimétha- nol dans 50 ml de pyridine, ajoute en l heure 32 g de chlo¬ rure de tosyle dans 150 ml de dichlorométhane puis agite à température ambiante pendant 48 heures. On verse le milieu reactionnel sur 500 ml d'acide chlorhydrique 2N, extrait au dichlorométhane, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle, on obtient 16,28 g de produit attendu. F ≈ 165*C.
2) Préparation du produit cyané. On agite pendant 3 jours à température ambiante, 4,52 g du tosylate préparé ci-dessus dans 90 ml de diméthylformamide en présence de 490 mg de cyanure de sodium. On verse le milieu reactionnel dans l'eau additionné de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant : cyc1ohexane-CH2Cl2-AcOEt 5-4-1), 1,4 g de réactif attendu. F # 75*C. EXEMPLE 20 : Acide 1- ( (bicyclo(2.2.2)oct-2-yl) methyl 4-((6- chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3-phényl IH-pyrazole 5- carboxylique.
En opérant comme à l'exemple 17 en utilisant le 1-tosyl- oxyméthyl bicyclo(2.2.2)octane à la place de l'ester halo¬ gène, on obtient le produit attendu. F = 120*C. EXEMPLE 21 : Acide 1- ( (4- (carboxycyclohexyl) methyl) 4-((6- chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl) IH-pyra¬ zole 5-carboxylique. Stade A : α,γ-dioxo 2-thiophènebutanoate d'éthyle.
On refroidit à 0*C 20 g d'éthylate de sodium dans 600 ml d'éthanol puis ajoute lentement 15 ml de 2-acétyl thiophene, agite 2 heures à 0"C, ajoute en 25 minutes 28 ml de diéthyl oxalate, laisse revenir à température ambiante, agite 20 heures, refroidit de nouveau à 0*C puis hydrolyse par addi¬ tion de 500 ml d'acide chlorhydrique (N) . Après retour à température ambiante, on évapore l'éthanol sous pression réduite, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, obtient 31,3 g de produit attendu après chromatographie sur silice (éluant: CH2Cl2-AcOEt 100% à 50%). F < 37'C. Stade B : β - ( (6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -α,γ- dioxo-2-thiophènebutanoate d'éthyle.
On ajoute 10 g d'éthylate de sodium à 31,11 g de produit obtenu au stade A dans 155 ml de diméthylformamide, agite 15 minutes, puis ajoute 28,2 g de chlorure de 6-chloropipéronyle et 20,6 g d'iodure de sodium. Après 17 heures d'agitation à température ambiante, on verse le milieu reactionnel dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, élimine le solvant sous pression réduite. Stade C : 4- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2- thiényl) IH-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle.
On chauffe à 80"C 53,23 g de produit brut obtenu ci- dessus dans 100 ml d'éthanol et ajoute 7 ml d'hydrate d'hydrazine et agite pendant 3 heures au reflux, laisse revenir à température ambiante, filtre le précipité, le lave à l'éthanol, le sèche sous pression réduite, le reprend dans l'éthanol au reflux, concentre sous pression réduite et recueille 7,97 g de produit attendu cristallisé. Stade D : l- ( ( (4- (éthoxycarbonyl) cylclohexyl) methyl) 4-((6- chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl IH-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle.
On agite pendant 15 minutes 700 mg de produit obtenu au stade C ci-dessus dans 4,2 ml de diméthylformamide en pré- sence de 112 mg d'hydrure de sodium à 50%. On ajoute à tempé¬ rature ambiante 730 mg de 1- ( (4-tosyloxyméthyl) cyclohexyl) carboxylate d'éthyle préparé comme à l'exemple 18 dans 2 ml de diméthylformamide, agite 66 heures, ajoute de nouveau 305 mg de ce tosylate dans l ml de diméthylformamide, chauffe 3 heures à 80'C, laisse revenir à température ambiante, verse dans une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore les solvants sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 9-1 et 8-2 puis CH2C12-AcOEt 99-1) et obtient après cristallisation dans l'éther 467 mg de produit attendu.
Stade E : Acide l- ( (4- (carboxycyclohexyl) methyl) 4- ( (6- chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl) IH-pyra¬ zole 5-carboxylique. On opère comme au stade 8 de l'exemple 2 en utilisant 245 mg de diester préparé ci-dessus et 0,88 ml de soude 2N. On obtient 124 mg de produit attendu. F = 285°C (décomp) . EXEMPLE 22 : Acide cis/trans 1- ((4- (carboxymethyl) cyclo¬ hexyl) methyl) 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl) IH-pyrazole 5-carboxylique.
On opère comme à l'exemple 21 stades D et E en utilisant comme réactif tosyle le 1-cyanométhyl 4-tosyloxyméthyl cyclohexane préparé comme à l'exemple 19, et en effectuant la réaction à température ambiante pendant 16 heures. On obtient le produit attendu. F = 240*C.
EXEMPLE 23 : Acide 1- ( (2- (carboxyméthoxy) phényl) methyl) 4- ((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl) 1H- pyrazole 5-carboxylique.
On opère comme à l'exemple 21 stades D et E en utilisant à la place du réactif tosyle du chlorure de 2- ( (éthoxy¬ carbonylméthoxy) benzyle) . On obtient le produit attendu. F > 260'C. EXEMPLE 24 : Acide 1- ( (3-carboxycyclohexyl) methyl) 4-((6- chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl) IH-pyra¬ zole 5-carboxylique.
On opère comme à l'exemple 21 stades D et E en utilisant comme réactif tosyle le 1- ( (3-tosyloxyméthyl) cyclohexyl) carboxylate d'éthyle préparé comme indiqué à l'exemple 5 et en effectuant la réaction à température ambiante. On obtient le produit attendu. F > 260*C.
EXEMPLE 25 : Acide 1- (2-carboxyméthoxy) 4-méthoxyphényl) 4- ((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3-(2-thiényl 1H- pyrazole 5-carboxylique.
On opère comme à l'exemple 21 stades D et E en utilisant à la place du réactif tosyle du chlorure de 4-méthoxy 2- ( (éthoxycarbonylméthoxy) benzyle) . On obtient le produit attendu. F = 260"C. EXEMPLE 26 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1- (cyclohexylméthyl) 3- (3-pyridinyl) IH-pyrazole 5- carboxylique.
Stade A : 4- ( (6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1- (cyclohexylméthyl) 3- (3-pyridinyl) IH-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle.
On ajoute sous atmosphère inerte 254 mg de dérivé brome préparé comme indiqué au stade 6 de l'exemple 8, dans 10 ml de toluène à un mélange comprenant 386 mg de 3-(tributyl- stannyl) pyridine et 30 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium. On chauffe 18 heures au reflux, ajoute de nouveau 30 mg de réactif palladié, maintient 4 heurs 30 au reflux puis verse sur 50 ml d'eau. On extrait au dichlorométhane, lave à l'eau, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-AcOEt 7-3) et obtient, après recristallisation dans un mélange éther-éther isopropylique, 144 mg de produit attendu. F = 135"C. Stade B : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1- (cyclohexylméthyl) 3- (3-pyridinyl) IH-pyrazole 5- carboxylique.
On opère comme au stade 4 de l'exemple 1 en utilisant 130 mg d'ester obtenu au stade A et 0,27 ml de soude 2N. On recueille 98 mg de produit attendu. F = 144'C'
EXEMPLE 27 : Acide 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 1- (cyclohexylméthyl) 3- (2-furanyl) IH-pyrazole 5- carboxylique.
On opère comme à l'exemple 26 stades A et B en utilisant au stade A 700 mg de dérivé brome et 0,70 ml de 2-(tributyl- stannyl) furanne. On obtient 436 mg d'ester. On fait réagir 404 mg de cet ester et 0,86 ml de soude 2N et obtient 339 mg de produit attendu. F = 248"C. EXEMPLE 28 : Acide 1- ( (4-carboxycyclohexyl) methyl) 4-((6- chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-pyridinyl) IH- pyrazole 5-carboxylique. Stade A : α,γ-dioxo 2-pyridinebutanoate d'éthyle.
On refroidit à 0*C 3 g d'éthylate de sodium dans 120 ml d'éthanol, ajoute 6 ml de 2-acétyl pyridine, agite 5 minutes à 0'C puis ajoute en 5 minutes 12 ml de diéthyloxalate. On maintient sous agitation à 0*C pendant 1 heure, laisse revenir à température ambiante pendant 2 heures et demie, évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans l'éther, filtre et sèche sous pression réduite à 70'C. On obtient 8,84 g de produit attendu. F = 155'C.
Stade B : β- ( (6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) α,γ-dioxo 2- pyridinebutanoate d'éthyle.
On mélange 7,71 g du produit obtenu au stade précédent dans 20 ml de diméthylformamide puis ajoute 6,45 g de chlo- rure de 6-pipéronyle et 7 g d'iodure de sodium dans 40 ml de diméthylformamide. On agite pendant 4 heures et demie, verse le milieu reactionnel dans l'eau, extrait au dichlorométhane, lave à l'eau, sèche, et évapore le solvant sous pression réduite et obtient le produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade C : 4- ( (6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2- pyridinyl) IH-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle. On opère comme à l'exemple 21 stade C en utilisant 12,58 g du produit obtenu au stade B et 1,2 ml d'hydrate d'hydra¬ zine et obtient 4,98 g de produit attendu.
Stade D : 1- ( ( (4-éthoxycarbonyl) cyclohexyl) methyl) 4- ( (6- chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-pyridinyl) 1H- pyrazole 5-carboxylate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 21 stade D en utilisant 638 mg du produit obtenu au stade C et 700 mg de 1- ( (4-tosyloxy- méthyl) cyclohexyl) carboxylate d'éthyle préparé comme à l'exemple 18. On obtient 456 mg de produit attendu. Stade E : Acide 1- ( (4-carboxycyclohexyl) methyl) 4- ( (6-chloro
1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-pyridinyl) IH-pyrazole 5- carboxylique.
On opère comme au stade 8 de l'exemple 2 en utilisant
423 mg du diester préparé ci-dessus et 1,53 ml de soude 2N. On obtient 262 mg de produit attendu. F = 261*C.
EXEMPLE 29 : Composition pharmaceutique.
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 8 50 mg Excipient pour un comprimé terminé à 200 mg
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .
RESULTATS PHARMACOLOGIQUES 1) ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECEPTEUR A DE L'ENDOTHELINE
On effectue une préparation membranaire à partir de coeur (ventricules) de rat. Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH = 7,4.
Après 30 minutes à 25°C (B.M.) l'homogénat est centri- fugé à 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermédiaire dans le tampon Tris pH. 7,4).
Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 25mM, pepstatine A 5 microg/ml, aprotinine 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA ImM pH 7,4).
On répartit des aliquotes de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 125ι endothéline (environ 50000 dpm/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10"5 M en triple) . Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 con¬ centrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %.
La liaison non spécifique est déterminée par addition d'endothéline à 10-6 M (en triple) . On incube à 25°C pendant 60 minutes, remet au bain-marie à 0°C, pendant 5 minutes, filtre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50) , c'est-à-dire en concentration de produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultat :
Les CI50 trouvées pour les produits d'exemples sont données dans le tableau I ci-après, en nanomoles. Résultats :
TABLEAU I
Figure imgf000051_0001
2) ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECEPTEUR B DE L'ENDOTHELINE
On effectue une préparation membranaire à partir de cortex postérieur plus cervelet de rat. Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH = 7,4. Après 30 minutes à 25°C (B.M.) l'homogénat est centrifugé a 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermédiaire dans le tampon Tris pH. 7,4).
Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incuba¬ tion (Tris 25 mM, pepstatine A 5 microg/ml, aprotinine 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA ImM pH 7,4). On répartit des aliquotes de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 125ι endothéline (environ 50000 dpm/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10"5 M en triple) . Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radio¬ activité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %.
La liaison non spécifique est déterminée par addition d'endo¬ théline à 10"6 M (en triple) . On incube à 25°C pendant 60 minutes, remet au bain-marie à 0°C, pendant 5 minutes, filtre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50) , c'est-à-dire en concentration de produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultat :
Les CI50 trouvées pour les produits d'exemples sont données dans le tableau II ci-après, en nanomoles.
Résultats :
TABLEAU II
Figure imgf000053_0001

Claims

REVENDICATIONS
1) Produits de formule (I) :
Figure imgf000054_0001
R i dans laquelle l'un de A et B représente un atome d'azote et l'autre de A et B représente un radical méthine, définis comme suit : A représente soit un atome d'azote substitué par ZNA qui représente un radical alkyle ou alkenyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 10 atomes de carbone, soit un radical méthine substitué par ZCA qui représente un radical cyclique saturé ou insaturé constitué de 3 à 7 chaî- nons, et renfermant éventuellement un ou plusieurs hetéro¬ atomes identiques ou différents choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote,
B représente soit un atome d'azote substitué par ZNB qui représente un radical alkyle ou alkenyle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical cycloalkyle renfermant 5 ou 6 chaî¬ nons lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy, alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, carboxyalkylé, ou carboxyalcoxyalkyle, renfermant au plus 6 atomes de carbone, soit un radical méthine substitué par ZCB qui représente un radical alkyle, alkenyle ou alkylthio, linéaire ou ramifié renfermant au plus 10 atomes de carbone, ou un radical cyclo¬ alkylthio, renfermant 5 ou 6 chaînons, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical carboxy ou phényle lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy libre ou estérifié, alkyle ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone,
R-L représente un radical carboxy libre, salifié ou estérifié ou une fonction isostère d'acide, les pointillés indiquent que le cycle qui porte A et B est insaturé, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques desdits produits de formule (I) .
2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendica¬ tion l dans laquelle A, B et R ont les significations indi¬ quées à la revendication 1 et R-_ représente un radical car- boxy libre ou estérifié ou un radical tétrazolyle libre ou estérifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques desdits produits de formule (I) .
3) Produits de formule (I) telle que définie aux revendica¬ tions 1 et 2 dans laquelle :
A représente soit un atome d'azote substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical méthine substitué par un radical phényle, thiényle ou pyridyle,
B représente soit un atome d'azote substitué par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même subs¬ titué par un radical cyclohexyle, lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy ou par un radical carboxy- méthoxyméthyle, soit un radical méthine substitué par un radical alkylthio, renfermant au plus 6 atomes de carbone ou par un radical cyclohexylthio, ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical carboxy ou par un radical phényle lui-même substitué par un radical alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, étant entendu que lorsque l'un de A et B repré¬ sente un atome d'azote, 1 'autre de A et B représente un radical méthine, ces radicaux étant substitués comme indiqué ci-dessus, R-_ représente un radical carboxy libre ou estérifié, R représente un atome d'halogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques desdits produits de formule (I) .
4) Produits de formule (I) telle que définie aux revendica¬ tions l et 2 dans laquelle A représente un radical méthine substitué par un radical phényle, thiényle ou pyridyle, B représente un atome d'azote substitué par un radical cyclo- hexylméthyle lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy ou carboxyméthyle dans lesquels le radical carboxy est libre ou estérifié, R-L représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié ou un radical tétrazolyle libre ou salifié,
R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi¬ ques desdits produits de formule (I) .
5) Produits de formule (I) telle que définie aux revendica¬ tions 1 à 3 dont les noms suivent :
- acide 4- ( (6-chloro-1, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1- (cyclo- hexylméthyl) -3-phényl-IH-pyrazole-5-carboxylique
- acide 1-butyl-5-( (6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -3- ((5-carboxypentyl) thio) -IH-pyrazole-4-carboxylique
- acide 1- ( (3-carboxycyclohexyl) methyl) -4- ( (6-chloro-1,3- benzodioxol-5-yl) methyl) -3-phényl-IH-pyrazole-5-carboxylique - acide 4- ( (6-chloro-l, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1-cyclo- hexylméthyl) -3- (2-thiényl) -IH-pyrazole-5-carboxylique
- acide 4- ( (6-chloro-1, 3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1- (cyclo¬ hexylméthyl) -3- (2-pyridinyl) -IH-pyrazole-5-carboxylique - acide 4- ( (6-chloro-l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) -1- (cyclo¬ hexylméthyl) -3- (3-thiényl) -IH-pyrazole-5-carboxylique,
- acide 1-butyl 3- ( (4- (carboxymethyl) cyclohexyl) thio) 5- ((6 (chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) IH-pyrazole 4- carboxylique,
- acide 3- ( (4- (carboxymethyl) cyclohexyl) thio) 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) l-propyl IH-pyrazole 4- carboxylique,
- acide 1- ( (bicyclo(2.2.2)oct-2-yl) methyl) 4-((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) methyl) 3-phényl IH-pyrazole 5- carboxylique,
- acide 1- ( (4-carboxycyclohexyl) methyl) 4- ((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl) IH-pyrazole 5- carboxylique, - acide cis/trans 1- ( (4- (carboxymethyl) cyclohexyl) methyl) 4- ((6-chloro l,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl) IH- pyrazole 5-carboxylique,
- acide 1- ( (2- (carboxyméthoxy) phényl) methyl) 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl) IH-pyrazole 5- carboxylique,
- acide 1- ( (3-carboxycyclohexyl) methyl) 4- ((6-chloro 1,3- benzodioxol-5-yl) methyl) 3- (2-thiényl) lH-pyr&azole 5- carboxylique.
6) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que : ou bien l'on fait agir un produit de formule (II) :
ZCA'-CO-CH2-CO-C02alk (II)
dans laquelle ZCA' a la signification indiquée à la revendi¬ cation 1 pour ZCA dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec le produit de formule (III) :
Figure imgf000058_0001
dans laquelle R' a la signification indiquée à la revendica¬ tion 1 pour R dans laquelle les éventuelles fonctions réac¬ tives sont éventuellement protégées, et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (IV) :
Figure imgf000058_0002
dans laquelle R', ZCA' et alk ont les significations indi¬ quées ci-dessus, que l'on fait réagir avec l'hydrazine NH2-NH2 pour obtenir un produit de formule (V) :
Figure imgf000058_0003
dans laquelle R', ZCA' et alk ont les significations indi- quées ci-dessus, que l'on fait réagir avec le composé de formule (VI) :
ZNB' -W (VI)
dans laquelle ZNB' a la signification indiquée à la revendi¬ cation 1 pour ZNB dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et W représente un atome d'halogène ou un radical tosyle, pour obtenir le pro- duit de formule (I-,)
Figure imgf000059_0001
ou bien l'on fait agir un produit de formule" (VII)
Figure imgf000059_0002
dans laquelle R* et alk ont les significations indiquées ci- dessus, avec du disulfure de carbone et un produit de for¬ mule (VIII) :
Rd-Hal (VIII)
dans laquelle R^ représente un radical alkyle éventuellement substitué et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (IX) :
Figure imgf000059_0003
dans laquelle R', alk et R-j ont les significations indiquées ci-dessus et S représente un atome de soufre, que l'on traite avec un produit de formule (X)
ZNA' -NH-NH2 (X)
dans laquelle ZNA' a la signification indiquée à la revendi cation 1 pour ZNA dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir le produit de formule (I2) :
Figure imgf000060_0001
dans laquelle ZNA' , alk, Rd et S ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien l'on fait agir un produit de formule (XI) :
Figure imgf000060_0002
dans laquelle R' et alk ont les significations indiquées ci- dessus et R'-^ a la signification indiquée à la revendication 1 pour R-p dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec le dérivé de l'hydrazine suivant :
N-C- (CH2)2-NH-NH2
pour obtenir un produit de formule (XII)
Figure imgf000061_0001
dans laquelle R' et R'-_ ont les significations indiquées ci- dessus, que l'on transforme en produit de formule (XIII) :
Figure imgf000061_0002
dans laquelle Hal, R1 et R'χ ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à l'action d'une base puis au composé de formule (VI) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XIV) :
Figure imgf000061_0003
dans laquelle R', R'ι_, ZNB' et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction de substitution par un dérivé de l'acide boronique ou par un organo métallique, sur l'atome d'halogène pour obtenir le produit de formule (I3) :
Figure imgf000062_0001
dans laquelle ZCA', ZNB', R' et R^ ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien l'on fait agir le produit de formule (VII) telle que définie ci-dessus, avec un produit de formule (XV) :
a 1 k C a 1 k
Λ (xv)
'C H
/ \ a 1 k a 1 k dans laquelle alklf alk2, alk3 et alk4, identiques ou diffé- rents, représentent un radical alkyle, pour obtenir un pro¬ duit de formule (XVI) :
Figure imgf000062_0002
dans laquelle R', alk, alk1 et alk2 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par l'hydrazine, pour obtenir le produit de formule (XVII) :
Figure imgf000063_0001
dans laquelle R' et alk ont les significations indiquées ci- dessus, que l'on traite par un agent d'halogënation pour obtenir un produit de formule (XVIII) :
(XVIII)
Figure imgf000063_0002
dans laquelle R' , Hal et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par le produit de formule (XIX) :
ZNA' -Hal (XIX)
dans laquelle ZNA' et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XX) :
Figure imgf000063_0003
dans laquelle R' et alk ont les significations indiquées ci dessus, sur lesquelles on fait agir un produit de formule (XXI) : ZCB ' -M (XXI )
dans laquelle ZCB' a la signification indiquée ci-dessus, et M représente un métal, pour obtenir le produit de formule (I4) :
Figure imgf000064_0001
dans laquelle R', alk, ZNA' et ZCB' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (Iχ) , (I2) , (l3) et (I4) telles que définies ci-dessus, que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transforma¬ tions suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, b) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile, c) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, d) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sul- foxyde ou suifone correspondant, puis le cas échéant trans¬ formation du suifoxyde en fonction -SH et le cas échéant en -S-ZB dans lequel Zβ représente un radical alkyle ou cyclo- alkyle tels que définis à la revendication 1 parmi les valeurs de B dans lesquelles les éventuelles fonctions réac¬ tives sont éventuellement protégées, e) une réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, f) une réaction de transformation de la fonction ester en radical hydroxyalkylé ou alcoxyalkyle puis en dérivé en radical alkyle, g) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, h) une réaction de salification par un acide minéral ou orga¬ nique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, i) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
7) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
8) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telles que définies aux revendications 2 à 5, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) . 9) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que défi¬ nis à l'une quelconque des revendications 7 et 8.
10) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (XII) , (XIII) et (XIV) , quand R^ est différent de carboxy, ainsi que les produits de formule (XX) .
11) Utilisation des produits de formule (I) telle que défi¬ nies aux revendications 1 à 5, pour la préparation de compo¬ sitions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs de 1 'endothéline.
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