WO1997015290A1 - Verfahren zur herstellung von festen arzneiformen - Google Patents

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WO1997015290A1
WO1997015290A1 PCT/EP1996/004584 EP9604584W WO9715290A1 WO 1997015290 A1 WO1997015290 A1 WO 1997015290A1 EP 9604584 W EP9604584 W EP 9604584W WO 9715290 A1 WO9715290 A1 WO 9715290A1
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extruder
medastatin
acid
mixture
pharmaceutical
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PCT/EP1996/004584
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English (en)
French (fr)
Inventor
Jörg Breitenbach
Axel Paul HÄRTL
Joerg Rosenberg
Michael Schiessl
Hans Dieter Zettler
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Definitions

  • the present invention relates to a process for the production of solid pharmaceutical forms by mixing at least one pharmacologically acceptable polymeric binder, at least one pharmaceutical active ingredient and, if appropriate, customary pharmaceutical additives.
  • a problem with this continuous process is the exact dosing of all individual components required for the production of pharmaceuticals. It did not seem practicable to premix the components and feed this premix into the extruder because the risk of segregation of the components and thus the production of dosage forms of uneven composition is too great.
  • the components were fed individually into the extruder, specifically into an extruder with a high mixing effect, for example a multi-screw extruder.
  • EP-A-337 256 it is proposed to meter the individual components continuously into the hopper of an extruder. The dosing takes place with the help of the very precisely working differential dosing scales. Dosing fluctuations can still not be completely avoided because the differential dosing scales have to be operated volumetrically during filling. The consequence of this is that at least some of the pharmaceutical forms obtained do not meet the requirements.
  • EP-A-337 256 Another disadvantage of the process described in EP-A-337 256 is the high outlay for distributing the powdered active substance during the mixing process in the plastic zone of the extruder in order to be able to achieve the necessary axial backmixing.
  • the coupling of the melting and mixing process in the extruder requires a relatively long residence time in a zone with high shear in order to achieve sufficient mixing. This can result in local overheating and damage to the product, particularly when using a shear and temperature-sensitive active ingredient.
  • the process described in EP-A-337 256 has the disadvantage that the extruder has to be relined in the feed, ie the extruder has to be run from a full hopper at higher speeds than during operation. This leads to higher product damage, especially in the mixing zones required for sufficient mixing.
  • the object of the present invention is therefore to provide a simple and gentle process for the production of solid pharmaceutical forms.
  • the present invention therefore relates to a process for the production of solid pharmaceutical forms by mixing at least one pharmacologically acceptable polymeric binder, at least one pharmaceutical active ingredient and, where appropriate, customary pharmaceutical additives, melting the mixture in an extruder into a plastic mass and shaping the pharmaceutical form, which is characterized in that a premix is produced from the components and this is fed into the extruder.
  • both a dry premix and a premix of liquid and solid components can be used.
  • a premixing of liquid and solid products has the advantage that the solid components are already prewetting. This generally results in more favorable flow properties.
  • the premix is prepared in a conventional mixing device for solids.
  • mixing devices can be used as are used for mixing in plastic technology. Suitable devices are described, for example, in “Mixing when producing and processing plastics", H. Pahl, VDI-Verlag, 1986.
  • a fine comminution of the solid components is not necessary in the process according to the invention, in contrast to classic tablet manufacture, because a homogenization then takes place in the extruder.
  • the extruder is preferably fed directly with the premix from the full hopper, so that an exact continuous metering of the total mixture is not necessary. If flow problems occur, such as bridging, sticking of the product in the Funnels etc., suitable measures can be taken to improve the flow. For example, flow agents or antiblocking agents, as will be explained in more detail below, can be added. Mechanical measures such as the use of vibrators or stirrers can also be provided.
  • the binder In the extrusion stage, the binder is softened and / or melted and the plastic mass is homogenized by longitudinal and transverse mixing in the extruder.
  • the method according to the invention makes it possible to use a single-screw machine as an extruder, which is cheaper than the multi-screw extruders required in the previous methods and is characterized by a lower temperature increase in the pressure build-up zone.
  • a single-screw machine is particularly suitable for processing products with good intake properties. In the case of high demands on throughput constancy, it is expedient to provide a special discharge device, for example a gear pump.
  • An intermeshing, intermeshing screw machine is also advantageous as an extruder, which, because of the loading from the full hopper, can be operated at a lower speed in comparison to the methods described in the prior art, so that there is a risk of local overheating and so on ⁇ is reduced with damage to the product.
  • This type of extruder is also suitable for products with poorer feed properties; it is characterized by a good mixing action.
  • the use of a special discharge device, for example a gear pump, can also be expedient in connection with this type of extruder.
  • an oppositely rotating, intermeshing machine can also be used advantageously as an extruder.
  • an extruder In comparison to an extruder rotating in the same direction, such an extruder has better feed behavior and a higher degree of pressure build-up.
  • the improved feed behavior enables more economical operation because the co-rotating extruders are limited in their throughput due to the poor feed behavior and when using binders with a relatively low bulk density. Due to the higher efficiency in pressure build-up, there is a lower temperature increase in the pressure build-up zone compared to extruders rotating in the same direction, so that the temperature of the mass is kept lower and damage to the product can be reduced.
  • This type of extruder It is therefore particularly suitable for products sensitive to shear and temperature.
  • the outlay for metering the components in the method according to the invention is considerably reduced and limited to the preparation of the premix. Nevertheless, the dosing accuracy is significantly improved. This avoids fluctuations in the product quality, that is to say that the method according to the invention reliably delivers the desired dosage forms and with the desired specifications.
  • the premix comprises at least one pharmacologically compatible, thermoplastic, polymeric binder, at least one active pharmaceutical ingredient and, if appropriate, pharmaceutical additives.
  • the premix must become extrudable on melting, i.e. doughy to viscous (thermoplastic).
  • the glass transition temperature of the mixture is below the decomposition temperature of all components contained in the mixture.
  • the binder should preferably be soluble or swellable in a physiological environment. Examples of suitable binders are:
  • Polyvinylpyrrolidone PVP
  • copolymers of N-vinylpyrrolidone (NVP) and vinyl esters in particular vinyl acetate, copolyme ⁇ risate of vinyl acetate and crotonic acid, partially saponified polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol, polyhydroxyalkylacrylates, polyhydroxyalkyl methacrylate and acrylate (acrylate) types, Copolymers of methyl methacrylate and acrylic acid, cellulose esters, cellulose ethers, especially methyl cellulose and ethyl cellulose, hydroxyalkyl celluloses, especially hydroxypropyl cellulose, hydroxyalkyl alkyl celluloses, in particular
  • the K values (according to H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), pages 58 to 64 and 71 to 74) of the polymers are in the range from 10 to 100, preferably 12 to 70, in particular 12 to 35, preferably for PVP at 12 to 35, especially at 12 to 17.
  • Preferred polymeric binders are polyvinyl pyrrolidone, copolymers of N-vinyl pyrrolidone and vinyl esters, polyhydroxy alkyl acrylates, polyhydroxyalkyl methacrylates, polyacrylates, poly methacrylates, alkyl celluloses and hydroxyalkyl celluloses.
  • the polymeric binder must soften or melt in the total mixture of all components in the range from 50 to 180 ° C., preferably 60 to 130 ° C.
  • the glass transition temperature of the mixture must therefore be below 180 ° C, preferably below 130 ° C. If necessary, it is reduced by customary, pharmacologically acceptable plasticizing auxiliaries.
  • the mixture preferably contains no plasticizers. Examples of suitable plasticizers are:
  • long-chain alcohols ethylene glycol, propylene glycol, glycerol, trimethylolpropane, triethylene glycol, butanediols, pentanols, such as pentaerythritol, hexanols, polyethylene glycols, polypropylene glycols, polyethylene propylene glycols, silicones, aromatic carboxylic acid esters (eg dialkyl ester phthalate, benzoic acid ester esters, trimerephthalic acid esterates, benzoic acid ester esters, trimerephthalic acid esterates, benzoic acid ester esters, trimerephthalic acid ester, eg dialkyl adipates, sebacic acid esters, azelaic acid esters, lemon and tartaric acid esters), fatty acid esters such as glycerol mono-, glycerol di- or glycerol triacetate or sodium diethylsulfosuccinate.
  • Common pharmaceutical auxiliaries the total amount of which can be up to 100% by weight, based on the polymer, are e.g.
  • Extenders or fillers such as silicates or silica, magnesium oxide, aluminum oxide, titanium oxide, stearic acid or their salts, e.g. the magnesium or calcium salt, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, talc, sucrose, lactose, cereal or corn starch, potato flour, polyvinyl alcohol, in particular in a concentration of 0.02 to 50, preferably 0.20 to 20 % By weight, based on the total weight of the mixture ⁇
  • Lubricants such as aluminum and calcium stearate, talc and silicon, in a concentration of 0.1 to 5, preferably 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the mixture.
  • Dyes such as azo dyes, organic or inorganic pigments or dyes of natural origin, inorganic pigments in a concentration of 0.001 to 10, preferably 0.5 to 3% by weight, based on the total weight of the mixture, being preferred;
  • Plasticizers such as animal or vegetable fats, especially in hydrogenated form and those which are solid at room temperature. These fats preferably have a melting point of 50 ° C or higher.
  • Triglycerides of Cj are preferred. 2 -, C 1 4-, C ⁇ e ⁇ and cis fatty acids. Waxes such as carnauba wax can also be used.
  • These fats and waxes can advantageously be admixed alone or together with mono- and / or diglycerides or phosphatides, in particular lecithin.
  • the mono- and diglycerides are preferably derived from the fatty acid types mentioned above.
  • the total amount of fats, waxes, mono-, diglycerides and / or lecithins is 0.1 to 30, preferably 0.1 to 5% by weight, based on the total weight of the mass for the respective layer;
  • Stabilizers such as antioxidants, light stabilizers, hydroperoxide destroyers, radical scavengers, stabilizers against microbial attack.
  • wetting agents, preservatives, disintegrants, adsorbents, mold release agents and blowing agents can also be added (see, for example, H. Sucker et al. Pharmaceutical Technology, Thieme Verlag, Stuttgart 1977).
  • auxiliaries are, for example, pentaerythritol and pentaerythritol tetraacetate, polymers such as e.g. Polyethylene or polypropylene oxides and their block copolymers (poloxamers), phosphatides such as lecithin, homopolymers and copolymers of vinylpyrrolidone, surfactants such as polyoxyethylene 40 stearate as well as lemon and succinic acid, bile acids, sterols and others such as e.g. in J.L. Ford, Pharm. Acta Helv. _ ⁇ _l, 69-88 (1986).
  • polymers such as e.g. Polyethylene or polypropylene oxides and their block copolymers (poloxamers), phosphatides such as lecithin, homopolymers and copolymers of vinylpyrrolidone, surfactants such as polyoxyethylene 40 stearate as well as lemon and succinic acid, bile acids, ste
  • compositions in the sense of the invention are understood to mean all substances with a pharmaceutical effect and as few side effects as possible, provided they do not decompose under the processing conditions.
  • the amount of active ingredient per dose unit and the concentration can vary within wide limits depending on the effectiveness and rate of release. The only condition is that they have the desired effect suffice.
  • the active substance concentration can thus be in the range from 0.1 to 95, preferably from 20 to 80, in particular 30 to 70% by weight.
  • Combinations of active substances, for example ibuprofen / caffeine, can also be used.
  • Active substances in the sense of the invention are also vitamins and minerals, as well as plant treatment agents and insecticides.
  • the vitamins include the vitamins of the A group and the B group, which in addition to Bi, B 2 , B ⁇ and B ⁇ 2 as well as nicotinic acid and nicotinamide also include compounds with vitamin B properties, such as adenine, choline , Pantothenic acid, biotin, adenylic acid, folic acid, orotic acid, pangamic acid, carnitine, p-aminobenzoic acid, myo-inositol and lipoic acid, as well as vitamin C, vitamins of the D group, E group, F group, H group, I - and J group, K group and P group. Active substances in the sense of the invention also include peptide therapeutic agents.
  • the process according to the invention is suitable, for example, for processing the following active ingredients:
  • Preferred active substances are ibuprofen (as racemate, enantiomer or enriched enantiomer), ketoprofen, flurbiprofen, acetylsalicylic acid, verapamil, paracetamol, nifedipine or captopril.
  • solid solutions can be formed.
  • the term “solid solutions” is familiar to the person skilled in the art, for example from the literature cited at the beginning.
  • the active ingredient is present in the polymer in a molecularly dispersed manner.
  • the mixture obtained is solvent-free, i.e. it does not contain water or an organic solvent.
  • the mixture is shaped according to customary methods. Common methods include:
  • Hot granulation which leads to lenticular pellets with a diameter of 1 to 10 mm
  • Cold granulation which leads to cylindrical products with a ratio of length to diameter of 1 to 10 and a diameter of 0.5 to 10 mm;
  • Solid pharmaceutical forms which can be produced by the process according to the invention are, in particular, coated tablets, pellets, granules and tablets.
  • the forms obtained, in particular the granules can then also be ground to powder and used in this form, for example in hard gelatin capsules.
  • Granules can also be pressed into tablets in the usual way.
  • the pharmaceutical forms obtained can also be provided in a conventional manner with film coatings which control the release of active ingredient or cover the taste.
  • Suitable materials for coatings of this type are polyacrylates, such as the Eurogitit types, cellulose esters, such as the hydroxypropyl methyl cellulose phthalates, and cellulose ethers, such as ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose or hydroxypropyl cellulose.
  • the method according to the invention thus also allows the production of pharmaceutical forms by conventional methods, such as pressing granules into tablets, but without the disadvantages of these conventional methods.
  • Example 1 300 kg of polyvinylpyrrolidone with a K value of 30.6 kg of aerosil were placed in a solid mixer (type MT 0.75 / 200, from Krauss Maffei), built up from a vertically arranged conical container in which a mixing screw is located 90, 54 kg of mannitol and 240 kg of ibuprofen dosed 'and discontinuously mixed.
  • the mixing screw carried out two rotary movements, a fast one around its own axis and a slow one around the container axis.
  • This solid mixture was metered in at a throughput of 15 kg / h via a metering weigher continuously into a co-rotating extruder ZSK30 (Werner & Pfleiderer). The Extruder fed from the full hopper. There was no segregation of the dry premix.
  • the mixture was melted in the extruder, conveyed and homogenized and extruded into a plastic mass by longitudinal and transverse mixing, the following conditions being used:
  • the mass was discharged as a strand, granulated by cold cutting and then continuously pelletized.
  • This solid mixture was metered in at a throughput of 15 kg / h via a metering weigher continuously into a co-rotating extruder ZSK30 (Werner & Pfleiderer).
  • the extruder was fed from the full hopper.
  • a compressed air vibrator was used to prevent the formation of bridges. There was no segregation of the dry premix.
  • the mixture was melted under the conditions given in Example 1, conveyed and homogenized and extruded by longitudinal and transverse mixing to give a plastic mass.
  • the mass was discharged as a tape and shaped into oblong tablets in a calender with two shaping rollers, which release the active ingredient as a bolus dose.
  • the tablets obtained show a release of> 70% in 30 minutes, measured at pH 7.2, which corresponds to the requirements according to USP XXII.
  • Example 3
  • This solid mixture was continuously metered into a co-rotating extruder ZSK83 (Werner & Pfleiderer). The extruder was fed from the full hopper.
  • the mixture was melted under the conditions given in Example 1, conveyed and homogenized and extruded by longitudinal and transverse mixing to give a plastic mass.
  • This mass was discharged as a strand, granulated by cold cutting and then continuously pelletized.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen durch Vermischen von wenigstens einem pharmakologisch akzeptablen, polymeren Bindemittel, mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Additiven, Extrudieren des Gemisches und Formen der Arzneiform, wobei man aus den Komponenten eine Vormischung herstellt und diese in den Extruder einspeist. Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt eine einfache und schonende Herstellung der Arzneiformen in hoher Produktqualität.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON FESTEN ARZNEIFORMEN
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen durch Vermischen von wenigstens einem pharmakologisch akzeptablen polymeren Bindemittel, mindestens ei¬ nem pharmazeutischen Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen phar¬ mazeutischen Additiven.
Seit einiger Zeit ist ein einfaches kontinuierliches Verfahren zur Herstellung fester Arzneiformen bekannt, bei dem man eine wirkstoffhaltige lösungsmittelfreie Schmelze aus einem polymeren Bindemittel extrudiert und den extrudierten Strang zu der ge¬ wünschten Arzneiform formt, beispielsweise in einem Kalander mit Formwalzen, siehe EP-A-240 904, EP-A-240 906 und EP-A-337 256.
Ein Problem bei diesem kontinuierlichen Verfahren ist die für die Herstellung von Arzneimitteln erforderliche exakte Dosierung al¬ ler Einzelkomponenten. Es erschien nicht praktikabel, eine Vormi¬ schung der Komponenten herzustellen und diese Vormischung in den Extruder einzuspeisen, weil die Gefahr einer Entmischung der Kom¬ ponenten und damit der Herstellung von Arzneiformen ungleichmäßi¬ ger Zusammensetzung zu groß ist. Um eine ausreichende Vermischung zu erzielen, wurden die Komponenten einzeln in den Extruder ein¬ gespeist, und zwar in einen Extruder mit hoher Mischwirkung, bei- spielsweise einen Mehrwellenextruder. Gemäß der EP-A-337 256 wird vorgeschlagen, die einzelnen Komponenten kontinuierlich in den Trichter eines Extruders zu dosieren. Die Dosierung erfolgt mit Hilfe der sehr präzise arbeitenden Differentialdosierwaagen. Den¬ noch können DosierSchwankungen nicht vollständig vermieden wer- den, weil die Differentialdosierwaagen beim Befüllen volumetrisch betrieben werden müssen. Das hat zur Folge, daß zumindest ein Teil der erhaltenen Arzneiformen nicht den Anforderungen ent¬ spricht.
Ein weiterer Nachteil des in der EP-A-337 256 beschriebenen Ver¬ fahrens ist der hohe Aufwand zur Verteilung des pulverförmigen Wirkstoffs beim Mischvorgang in der plastischen Zone des Extru¬ ders, um die notwendige axiale Rückmischung realisieren zu kön¬ nen. Die Kopplung des Aufschmelz- und Mischvorgangs im Extruder erfordert, um eine ausreichende Vermischung zu bewirken, eine re¬ lativ lange Verweilzeit in einer Zone mit hoher Scherung. Dadurch kann es zu einer lokalen Überhitzung und Schädigung des Produk¬ tes, insbesondere bei Verwendung eines scher- und temperaturemp¬ findlichen Wirkstoffes kommen. Schließlich hat das in der EP-A-337 256 beschriebene Verfahren noch den Nachteil, daß der Extruder im Einzug unterfüttert gefah¬ ren werden muß, d.h. der Extruder muß bei höheren Drehzahlen als bei Betrieb aus vollem Trichter gefahren werden. Dies führt zu einer höheren Produktschädigung, insbesondere in den für eine ausreichende Durchmischung erforderlichen Mischzonen.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und schonendes Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe gelöst wird, wenn man den Extruder mit einer Vormischung der Komponenten speist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen durch Vermischen von wenig¬ stens einem pharmakologisch akzeptablen polymeren Bindemittel, mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Additiven, Aufschmelzen des Gemisches in einem Extruder zu einer plastischen Masse und Ausformen der Arzneiform, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man aus den Kom¬ ponenten eine Vormischung herstellt und diese in den Extruder einspeist.
Erfindungsgemäß ist sowohl eine Trockenvormischung als auch eine Vormischung von flüssigen und festen Komponenten brauchbar. Eine Vormischung von flüssigen und festen Produkten hat den Vorteil, daß bereits eine Vorbenetzung der festen Bestandteile erfolgt. Daraus resultieren im allgemeinen günstigere Fließeigenschaften.
Die Zubereitung der Vormischung erfolgt in einer üblichen Misch¬ vorrichtung für Feststoffe. Beispielsweise sind solche Mischappa¬ raturen brauchbar, wie sie in der Kunststofftechnologie zum Mi- sehen eingesetzt werden. Geeignete Vorrichtungen sind beispiels¬ weise beschrieben in "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H. Pahl, VDI-Verlag, 1986.
Eine FeinstZerkleinerung der festen Komponenten ist beim erfin- dungsgemäßen Verfahren im Gegensatz zur klassischen Tablettenher¬ stellung nicht erforderlich, weil anschließend im Extruder noch eine Homogenisierung stattfindet.
Vorzugsweise wird der Extruder mit der Vormischung aus dem vollen Trichter direkt gespeist, so daß eine exakte kontinuierliche Do¬ sierung der Gesamtmischung nicht erforderlich ist. Beim Auftreten von Fließproblemen, wie Brückenbildung, Anhaften des Produktes im Trichter etc., kann man geeignete Maßnahmen zur Fließverbesserung vorsehen. Beispielsweise kann man Fließmittel oder Antiblockmit¬ tel, wie sie nachfolgend noch näher erläutert werden, zugeben. Außerdem kann man mechanische Maßnahmen, wie den Einsatz von Vi- bratoren oder Rührer, vorsehen.
In der Extrusionsstufe wird das Bindemittel erweicht und/oder aufgeschmolzen und die plastische Masse wird durch Längs- und Quervermischung im Extruder homogenisiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, als Extruder eine Ein¬ schneckenmaschine einzusetzen, die im Vergleich zu den bei den bisherigen Verfahren erforderlichen mehrwelligen Extrudern preis¬ günstiger ist und sich durch eine geringere Temperaturerhöhung in der Druckaufbauzone auszeichnet . Eine Einschneckenmaschine ist insbesondere bei der Verarbeitung von Produkten mit guten Ein¬ zugseigenschaften geeignet. Bei hohen Anforderungen an die Durch- satzkonstanz ist es zweckmäßig, ein spezielles Austragsorgan vor¬ zusehen, beispielsweise eine Zahnradpumpe.
Als Extruder ist auch eine gleichsinnig drehende, kämmende Schneckenmaschine von Vorteil, die aufgrund der Beschickung aus dem vollen Trichter im Vergleich zu den im Stand der Technik be¬ schriebenen Verfahren bei einer niedrigeren Drehzahl betrieben werden kann, so daß die Gefahr einer lokalen Überhitzung und so¬ mit einer Schädigung des Produktes reduziert wird. Dieser Extru¬ dertyp ist auch für Produkte mit schlechteren Einzugseigenschaf¬ ten geeignet, er zeichnet sich durch gute Mischwirkung aus. Auch in Verbindung mit diesem Extrudertyp kann der Einsatz eines spe- ziellen Austragsorgans, beispielsweise einer Zahnradpumpe, zweck¬ mäßig sein.
Weiter kann als Extruder auch eine gegensinnig drehende, kämmende Maschine vorteilhaft eingesetzt werden. Ein derartiger Extruder besitzt im Vergleich zu einem gleichsinnig drehenden Extruder ein besseres Einzugsverhalten und einen höheren Wirkungsgrad beim Druckaufbau. Das verbesserte Einzugsverhalten ermöglicht eine wirtschaftlichere Betriebsweise, weil die gleichsinnig drehenden Extruder aufgrund des schlechteren Einzugsverhaltens und bei Ver- wendung von Bindemitteln mit relativ niedriger Schüttdichte durchsatzlimitiert sind. Durch den höheren Wirkungsgrad beim Druckaufbau kommt es gegenüber gleichsinnig drehenden Extrudern zu einer geringeren Temperaturerhöhung in der Druckaufbauzone, so daß die Temperatur der Masse geringer gehalten und eine Schädi- gung des Produktes reduziert werden kann. Dieser Extrudertyp ei- gnet sich daher insbesondere für scher- und temperaturempfindli¬ che Produkte.
Falls besondere Anforderungen an die Homogenisierungswirkung und Entgasung bestehen, können vorteilhaft auch Mehrwellenextruder (3 bis 10 Wellen) eingesetzt werden.
Im Vergleich zu den Verfahren des Standes der Technik ist beim erfindungsgemäßen Verfahren der Aufwand für die Dosierung der Komponenten erheblich reduziert und auf die Herstellung der Vor¬ mischung beschränkt. Trotzdem ist die Dosiergenauigkeit deutlich verbessert. Dadurch werden Schwankungen in der Produktqualitat vermieden, das heißt, das erfindungsgemaße Verfahren liefert die gewünschten Arzneiformen zuverlässig und mit den gewünschten Spe- zifikationen.
Die Vormischung umfaßt wenigstens ein pharmakologisch verträgli¬ ches, thermoplastisches, polymeres Bindemittel, wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff und gegebenenfalls pharmazeutische Ad- ditive (Hilfsstoffe) . Die Vormischung muß beim Aufschmelzen ex- trudierbar werden, d.h. teigig bis zähflüssig (thermoplastisch) . Die Glasübergangstemperatur des Gemisches liegt unter der Zerset¬ zungstemperatur aller in dem Gemisch enthaltenen Komponenten. Das Bindemittel soll vorzugsweise in physiologischer Umgebung löslich oder quellbar sein. Beispiele für geeignete Bindemittel sind:
Polyvinylpyrrolidon (PVP) , Copolymerisate von N-Vinylpyrro¬ lidon (NVP) und Vinylestern, insbesondere Vinylacetat, Copolyme¬ risate von Vinylacetat und Crotonsaure, teilverseiftes Polyvinyl- acetat, Polyvinylalkohol, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydro- xyalkylmethacrylate, Polyacrylate und Polymethacrylate (Eudragit- Typen) , Copolymerisate von Methylmethacrylat und Acrylsäure, Cel- luloseester, Celluloseether, insbesondere Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, insbesondere Hydroxypro- pylcellulose, Hydroxyalkyl-Alkylcellulosen, insbesondere
Hydroxypropyl-Ethylcellulose, Cellulosephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Stärke, Stärkederivate, z.B. Maltodextrine, Zuckeralkohole, wie Mannit oder Palatinose und Mannane, insbesondere Galactomannane. Die K-Werte (nach H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), Seiten 58 bis 64 und 71 biβ 74) der Polymeren liegen im Bereich von 10 bis 100, vorzugsweise 12 bis 70, insbesondere 12 bis 35, für PVP vorzugsweise bei 12 bis 35, insbesondere bei 12 bis 17.
Bevorzugte polymere Bindemittel sind Polyvinylpyrrolidon, Copoly¬ merisate von N-Vinylpyrrolidon und Vinylestern, Polyhydroxy- alkylacrylate, Polyhydroxyalkylmethacrylate, Polyacrylate, Poly- methacrylate, Alkylcellulosen und Hydroxyalkylcellulosen.
Das polymere Bindemittel muß in der Gesamtmischung aller Kompo- nenten im Bereich von 50 bis 180°C, vorzugsweise 60 bis 130°C er¬ weichen oder schmelzen. Die Glasübergangstemperatur der Mischung muß daher unter 180°C, vorzugsweise unter 130°C liegen. Erforder¬ lichenfalls wird sie durch übliche, pharmakologisch akzeptable weichmachende Hilfsstoffe herabgesetzt. Vorzugsweise aber enthält das Gemisch keine- Weichmacher. Beispiele für geeignete Weichma¬ cher sind:
langkettige Alkohole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentanole, wie Pentaerythrit, Hexanole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polyethylenpropylenglykole, Silicone, aromatische Carbonsäuree¬ ster (z.B. Dialkylphthalate, Trimellithsäureester, Benzoesäure- ester, Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsaureester (z.B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, Azelainsäureester, Zi- tronen- und Weinsäureester) , Fettsäureester, wie Glycerinmono-, Glycerindi- oder Glycerintriacetat oder Natriumdiethylsulfosucci- nat. Die Konzentration an Weichmacher beträgt im allgemeinen 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtge¬ wicht des Gemisches.
Übliche galenische Hilfsstoffe, deren Gesamtmenge bis zu 100 Gew.-% bezogen auf das Polymerisat, betragen kann, sind z.B.
Streckmittel bzw. Füllstoffe, wie Silikate oder Kieselerde, Ma- gnesiumoxid, Aluminiumoxid, Titanoxid, Stearinsäure oder deren Salze, z.B. das Magnesium- oder Kalziumsalz, Methylcellulose, Na- trium-Carboxymethylcellulose, Talkum, Saccharose, Lactose, Ge¬ treide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl, Polyvinylalkohol, insbe¬ sondere in einer Konzentration von 0,02 bis 50, vorzugsweise 0,20 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches^
Schmiermittel, wie Aluminium- und Calciumstearat, Talcum und Si¬ licone, in einer Konzentration von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.
Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pig¬ mente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft, wobei anorganische Pigmente in einer Konzentration von 0,001 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches, bevorzugt sind; Fließmittel, wie tierische oder pflanzliche Fette, insbesondere in hydrierter Form und solche, die bei Raumtemperatur fest sind. Diese Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von 50°C oder höher. Bevorzugt sind Triglyceride der Cj.2-, C14-, Cχe~ und Cis-Fettsäuren. Auch Wachse, wie Carnaubawachs, sind brauchbar. Diese Fette und Wachse können vorteilhaft alleine oder zusammen mit Mono- und/oder Diglyceriden oder Phosphatiden, insbesondere Lecithin, zugemischt werden. Die Mono- und Diglyceride stammen vorzugsweise von den oben erwähnten Fettsäuretypen ab. Die Ge- samtmenge an Fetten, Wachsen, Mono-, Diglyceriden und/oder Leci- thinen beträgt 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Masse für die jeweilige Schicht;
Stabilisatoren, wie Antioxidanzien, Lichtstabilisatoren, Hydrope- roxid-Vernichter, Radikalfänger, Stabilisatoren gegen mikrobiel¬ len Befall.
Ferner können Netz-, Konservierungs-, Spreng-, Adsorptions-, For¬ mentrenn- und Treibmittel zugesetzt werden (vgl. z.B. H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1977) .
Unter Hilfsstoffen im Sinne der Erfindung sind auch Substanzen zur Herstellung einer festen Lösung mit dem pharmazeutischen Wirkstoff zu verstehen. Diese Hilfsstoffe sind beispielsweise Pentaerythrit und Pentaerythrit-tetraacetat, Polymere wie z.B. Polyethylen- bzw. Polypropylenoxide und deren Blockcopolymere (Poloxamere) , Phosphatide wie Lecithin, Homo- und Copolymere des Vinylpyrrolidons, Tenside wie Polyoxyethylen-40-stearat sowie Zi- tronen- und Bemsteinsäure, Gallensäuren, Sterine und andere wie z.B. bei J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. _δ_l, 69-88 (1986) angege¬ ben.
Als pharmazeutische Hilfsstoffe gelten auch Zusätze von Basen und Säuren zur Steuerung der Löslichkeit eines Wirkstoffes (siehe beispielsweise K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)) .
Einzige Voraussetzung für die Eignung von Hilfsstoffen ist eine ausreichende Temperaturstabilität.
Unter pharmazeutischen Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit einer pharmazeutischen Wirkung und möglichst ge¬ ringen Nebenwirkungen zu verstehen, sofern sie sich unter den Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen. Die Wirkstoffmenge pro Dosiseinheit und die Konzentration können je nach Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen variieren. Die ein¬ zige Bedingung ist, daß sie zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausreichen. So kann die Wirkstoffkonzentration im Bereich von 0,1 bis 95, vorzugsweise von 20 bis 80, insbesondere 30 bis 70 Gew.-% liegen. Auch Wirkstoff-Kombinationen, z.B. Ibuprofen/Coffein, können eingesetzt werden. Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind auch Vitamine und Mineralstoffe, sowie Pflanzenbehandlungsmittel und Insektizide. Zu den Vitaminen gehören die Vitamine der A- Gruppe, der B-Gruppe, worunter neben Bi, B2, Bε und Bχ2 sowie Ni- cotinsäure und Nicotinamid auch Verbindungen mit Vitamin B-Eigen- schaften verstanden werden, wie z.B. Adenin, Cholin, Pantothen- säure, Biotin, Adenylsäure, Folsäure, Orotsäure, Pangamsäure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-Inosit und Liponsäure, sowie Vitamin C, Vitamine der D-Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H-Gruppe, I- und J-Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe. Zu Wirkstoffen im Sinne der Erfindung gehören auch Peptidtherapeutika.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist beispielsweise zur Verarbei¬ tung folgender Wirkstoffe geeignet:
Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Acyclovir, Albra- zolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsaure, Aspartam, Astemizol, Ate- nolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkonium-Hydrochlorid, Ben- zocain, Benzoesaure, Betamethason, Bezafibrat, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Budesonid, Bufe- xamac, Buflomedil, Buspiron, Coffein, Campher, Captopril, Carba- mazepin, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefatro- xil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefu- roxim, Celedilin, Chloramphenicol, Chlorhexidin, Chlorpheniramin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Cipro- floxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clävulansäure, Clomibramin, Clonazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholesty- ramin, Cromoglycinsäure, Cyanocobalamin, Cyproteron, Desogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextropropoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipyridamol, Dipy- ron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, Doxocyclin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposid, Eucalyptus Globulus, Famo- tidin, Felodipin, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanyl, Flavin-Mononu- cleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flur- biprofen, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Gentamicin, Ginkgo Biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocortison, Hydromorphon,
Ipratropium-Hydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbid-Dinitrat, Isosorbid-Mononitrat, Isotreti- noin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, Labatalon, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levoglutamide, Levo- norgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Lipramin, Lisinopril, Loperamid, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylprednisolon, Metoclopramid, Meto- prolol, Miconazol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Morphin, Multivitamin-Mischungen bzw. -kombinationen und Mineral¬ salze, N-Methylephedrin, Naftidrofuryl, Naproxen, Neomycin, Ni- cardipin, Nicergolin, Nicotinamid, Nicotin, Nicotinsäure, Nifedi- pin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethiste- ron, Norfloxacin, Norgestrel, Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Pantothensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbital, Phenoxi- fyllin, Phenoxymethylpenicillin, Phenylephrin, Phenylpropanol- amin, Phenytoin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidon-Iod, Pravasta¬ tin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison, Promocriptin, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Quinidin, Ramipril, Ranitidin, Reserpin, Retinol, Riboflavin, Ri- fampicin, Rutosid, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicyl- säure, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolacton, Sucral- fat, Sulbactam, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulpirid, Tamoxi- fen, Tegafur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetra- cyclin, Theophyllin, Thiamin, Ticlopidin, Timolol, Tranexamsäure, Tretinoin, Triamcinolon-Acetonid, Triamteren, Trimethoprim, Tro- xerutin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vitamin E, Volinsäure, Zidovudin.
Bevorzugte Wirkstoffe sind Ibuprofen, (als Racemat, Enantiomer oder angereichertes Enantiomer) , Ketoprofen, Flurbiprofen, Ace- tylsalicylsäure, Verapamil, Paracetamol, Nifedipin oder Capto¬ pril.
Im einzelnen kann es zur Ausbildung von festen Lösungen kommen. Der Begriff "feste Lösungen" ist dem Fachmann geläufig, bei- spielsweise aus der eingangs zitierten Literatur. In festen Lö¬ sungen von pharmazeutischen Wirkstoffen in Polymeren liegt der Wirkstoff molekulardispers im Polymer vor.
Das erhaltene Gemisch ist lösungsmitteifrei, d.h. es enthält we- der Wasser noch ein organisches Lösungsmittel.
Das Ausformen des Gemisches wird nach üblichen Mehoden durchge¬ führt. Übliche Methoden sind beispielsweise:
Heißgranulierung, die zu linsenförmigen Pellets mit einem Durch¬ messer von 1 bis 10 mm führt; Kaltgranulierung, die zu zylinderförmigen Produkten mit einem Verhältnis von Länge zu Durchmesser von 1 bis 10 und einem Durch¬ messer von 0,5 bis 10 mm führt;
Kalandrierung in einem Kalander mit zwei Formwalzen, wie bei¬ spielsweise in der EP-A-240 904 beschrieben;
Extrusion und Verformung des noch plastischen Stranges zwischen einem Band und einer Walze oder zwischen zwei Bändern oder zwi- sehen zwei Walzen, wie in der EP-A-358 105 beschrieben.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare feste pharmazeu¬ tische Formen sind insbesondere Dragees, Pellets, Granulate und Tabletten. Die erhaltenen Formen, insbesondere die Granulate, können anschließend auch zu Pulver gemahlen und in dieser Form eingesetzt werden, beispielsweise in Hartgelatinekapseln. Granu¬ late können auch in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt werden. Die erhaltenen Arzneiformen können abschließend auch in üblicher Weise mit Filmüberzügen versehen werden, welche die Wirkstoff- freisetzung kontrollieren oder den Geschmack abdecken. Geeignete Materialien für derartige Überzüge sind Polyacrylate, wie die Eu- dragit-Typen, Celluloseester, wie die Hydroxypropylmethylcellulo- sephthalate, sowie Celluloseether, wie Ethylcellulose, Hydro¬ xypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt also auch die Herstellung von Arzneiformen nach konventionellen Methoden, wie Verpressen eines Granulates zu Tabletten, jedoch ohne die Nachteile dieser konventionellen Verfahren.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.
Beispiel 1 In einen Feststoffmischer (Typ MT 0,75/200, Fa. Krauss Maffei) , aufgebaut aus einem vertikal angeordneten konischen Behälter, in dem sich eine Mischschnecke befindet, wurden 300 kg Polyvinylpyr¬ rolidon mit K-Wert 30, 6 kg Aerosil 90, 54 kg Mannit und 240 kg Ibuprofen dosiert' und diskontinuierlich gemischt. Die Misch- Schnecke führte dabei zwei Drehbewegungen aus, eine schnelle um die eigene Achse und eine langsame um die Behälterachse.
Diese Feststoffmischung wurde mit einem Durchsatz von 15 kg/h über eine Dosierwaage kontinuierlich einem gleichsinnig drehenden Extruder ZSK30 (Werner & Pfleiderer) zudosiert. Dabei wurde der Extruder aus dem vollen Trichter gespeist. Eine Entmischung der Trockenvormischung trat nicht auf.
Im Extruder wurde die Mischung aufgeschmolzen, gefördert und zu einer plastischen Masse durch Längs- und Quervermischung homoge¬ nisiert und extrudiert, wobei folgende Bedingungen zur Anwendung kamen:
Schuß 1 43°C Schuß 2 57°C Schuß 3 120°C Schuß 4 100°C Schuß 5 100°C Kopf 100°C Düse 100°C
Die Masse wurde als Strang ausgetragen, per Kaltabschlag granu¬ liert und anschließend kontinuierlich pelletiert.
Man erhielt transparente Pellets.
Sie besitzen eine Freisetzung von mehr als 70 % in 30 Minuten, gemessen bei pH 7,2, was den Anforderungen gemäß USP XXII ent¬ spricht.
Beispiel 2
In einen Feststoffmischer gemäß Beispiel 1 wurden 300 kg Polyvi¬ nylpyrrolidon mit K-Wert 30, 6 kg Aerosil 90, 54 kg Maltodextrine und 240 kg Ibuprofen dosiert und diskontinuierlich gemischt.
Diese Feststoffmischung wurde mit einem Durchsatz von 15 kg/h über eine Dosierwaage kontinuierlich einem gleichsinnig drehenden Extruder ZSK30 (Werner & Pfleiderer) zudosiert. Dabei wurde der Extruder aus dem vollen Trichter gespeist. Um eine Brükenbildung zu verhindern, wurde ein Druckluftvibrator verwen- det. Eine Entmischung der Trockenvormischung trat nicht auf.
Im Extruder wurde die Mischung unter den in Beispiel 1 angegebe¬ nen Bedingungen aufgeschmolzen, gefördert und durch Längs- und Quervermischung zu einer plastischen Masse homogenisiert und ex- trudiert.
Die Masse wurde als Band ausgetragen und in einem Kalander mit zwei Formwalzen zu Oblong-Tabletten, die den Wirkstoff als Bolus- Dosis freisetzen, ausgeformt. Die erhaltenen Tabletten zeigen eine Freisetzung von > 70 % in 30 Minuten, gemessen bei pH 7,2, was den Anforderungen gemäß USP XXII entspricht. Beispiel 3
In einen kontinuierlich arbeitenden Feststoffmischer (Typ GAC-307, Fa. Gericke) wurden 100 kg/h Polyvinylpyrrolidon mit K-Wert 30, 2 kg/h Aerosil 90, 18 kg/h Maltodextrine und 80 kg/h Ibuprofen kontinuierlich zudosiert und gemischt.
Diese Feststoffmischung wurde kontinuierlich einem gleichsinnig drehenden Extruder ZSK83 (Werner & Pfleiderer) zudosiert. Dabei wurde der Extruder aus dem vollen Trichter gespeist.
Im Extruder wurde die Mischung unter den in Beispiel 1 angegebe¬ nen Bedingungen aufgeschmolzen, gefördert und durch Längs- und Quervermischung zu einer plastischen Masse homogenisiert und ex¬ trudiert.
Diese Masse wurde als Strang ausgetragen, per Kaltabschlag granu¬ liert und anschließend kontinuierlich pelletiert.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen durch Ver¬ mischen von wenigstens einem pharmakologisch akzeptablen po¬ lymeren Bindemittel, wenigstens einem pharmazeutischen Wirk¬ stoff und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Additiven, Extrudieren des erhaltenen Gemisches und Formen der Arznei- form,
d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t ,
daß man aus den Komponenten eine Vormischung herstellt und diese in den Extruder einspeist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Einspeisung in den Extruder über einen Fülltrichter erfolgt, der im wesentlichen vollständig gefüllt ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bindemittel verwendet, das ausgewählt ist unter Poly¬ vinylpyrrolidon, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Polyhydro- xyacrylaten, Polyhydroxymethacrylaten, Alkylcellulosen und Hydroxyalkylcellulosen.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Extruder einen gleichsinnig dre¬ henden Extruder verwendet.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Vormischung ein Gemisch aus Poly¬ vinylpyrrolidon und Ibuprofen ohne Weichmacher und pharmazeu¬ tische Additive verwendet.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6350398B1 (en) 1998-09-03 2002-02-26 Basf Aktiengesellschaft Process for producing coated solid dosage forms
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US20080102131A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-01 Kaneka Corporation Particulate composition comprising bioactive substance and method of producing the same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4413350A1 (de) * 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1996014058A1 (en) * 1994-11-04 1996-05-17 Euro-Celtique, S.A. Melt-extruded orally administrable opioid formulations

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4413350A1 (de) * 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1996014058A1 (en) * 1994-11-04 1996-05-17 Euro-Celtique, S.A. Melt-extruded orally administrable opioid formulations

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6350398B1 (en) 1998-09-03 2002-02-26 Basf Aktiengesellschaft Process for producing coated solid dosage forms
US6669883B1 (en) 1999-01-15 2003-12-30 Abbott Laboratories Method and device for producing different solid dosage forms

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