WO1997009977A1 - Inhibiteur specifique de cyclo-oxygenase 2 et agent anti-inflammatoire - Google Patents

Inhibiteur specifique de cyclo-oxygenase 2 et agent anti-inflammatoire Download PDF

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WO1997009977A1
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cyclooxygenase
dichloro
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phenylacetic acid
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PCT/JP1996/002583
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Inventor
Ryuta Yamazaki
Takeshi Matsuzaki
Shusuke Hashimoto
Teruo Yokokura
Original Assignee
Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to cyclooxygenase-2 specific inhibitors and anti-inflammatory agents.
  • Cycloalkyl O key Shige kinase is added oxygen 2 molecules Arakidon acids released Yu from phospholipids by phospholipase A 2 of the cell membrane, the enzyme you synthesize prostaglandin G 2, prostaglandin E 2 and thromboxane the rate-limiting enzyme in prostaglandin synthesis system such as B 2.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin and indomethacin impair inhibitory to Shikurookishigena Ichize activity, Rukoto to express an anti-inflammatory effect by inhibiting the production of prostaglandin E 2
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin and indomethacin impair inhibitory to Shikurookishigena Ichize activity, Rukoto to express an anti-inflammatory effect by inhibiting the production of prostaglandin E 2
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs have been developed by pharmaceutical companies since reporting.
  • cyclooxygenase has a subtype enzyme.
  • Conventionally known cyclooxygenase-1 is constantly expressed in cells such as gastric mucosa, sperm glands, and platelets, and is considered to be involved in maintaining homeostasis in living organisms.
  • the newly discovered cyclooxygenase-2 is induced by stimulating cells involved in inflammation such as macrophage synovial cells with cytokines, etc. It is considered.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs currently in clinical use are thought to induce gastrointestinal disorders as well as anti-inflammatory effects by inhibiting cyclooxygenase-1 activity in addition to cyclooxygenase-2. I have.
  • an object of the present invention is to provide a drug showing an action of specifically inhibiting cyclooxygenase-2 activity and an anti-inflammatory drug having a weak gastrointestinal disorder action. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted extensive studies and conducted results, 2 - synthesizing prostaglandin E 2 (the 2, 6-di-chloro-4-hydroxy ⁇ two Reno) Fuweniru acid or its salt is produced in the gastric mucosa, etc. not Gaise inhibitory cycloalkyl O key Shige kinase-1 activity, specifically inhibiting the Shikuroo Kingenaze 2 for synthesizing prostaglandin E 2 produced in inflammatory sites, therefore, if this is used, excellent low gastrointestinal disorders
  • the present invention was found to be an anti-inflammatory agent, and the present invention was completed. That is, the present invention provides the following formula (1)
  • a cyclooxygenase-2 specific inhibitor comprising 2- (2,6-dichloro-4-hydroxyhydroxylino) phenylacetic acid or a salt thereof represented by the formula:
  • an anti-inflammatory agent comprising 2- (2,6-dichloro-4-hydroxyhydroxylino) phenylacetic acid represented by the general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a cyclooxygenase-2 comprising 2- (2,6-dichloro-4-hydroxyhydroxylino) phenylacetic acid or a salt thereof represented by the general formula (1) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a specific inhibitor composition is provided.
  • the present invention also includes 2- (2,6-dichloro-4-hydroxyhydroxylino) phenylacetic acid represented by the general formula (1) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • an anti-inflammatory agent composition having the same.
  • the present invention also relates to the use of 2- (2,6-dichloro-4-hydroxyanilino) phenylacetic acid or a salt thereof represented by the general formula (1) for producing a cyclooxygenase-2 specific inhibitor. To provide.
  • the present invention provides the use of 2- (2,6-dichloro-4-hydroxyarino) phenylic acid represented by the above general formula (1) or a salt thereof for producing an anti-inflammatory agent. Things.
  • the present invention provides a cycloxige characterized in that an effective amount of 2- (2,6-dichloro-4-hydroxyarino) phenylacetic acid or a salt thereof represented by the above general formula (1) is administered to a patient. It is intended to provide a method for treating a disease caused by Nase-2.
  • the present invention is characterized in that an effective amount of 2- (2,6-dichrolic-4-hydroxyhydroxylino) phenylacetic acid or a salt thereof represented by the general formula (1) is administered to a patient. It provides a method for treating inflammation.
  • the 2- (2,6-dichloro-1--4-hydroxydilino) phenylacetic acid represented by the general formula (1) used in the cyclooxygenase-2 specific inhibitor of the present invention (hereinafter referred to as 4′-hydroxydichloro) Phenoac) is known as the main blood metabolite of diclofenac, but it is not known that the compound (1) has an anti-inflammatory effect at all.
  • 2-aminobenzyl alcohol is N-acylated using a calculated amount of benvyl chloride to form a benzoamide form, and then boiled and refluxed in thionyl chloride to obtain imidoyl chloride (1).
  • This is reacted with a commercially available 2,6-dichloro-41-fluorophenol (2) to convert it into an imidate (3).
  • the resultant mixture is heated (250 ° C, 30 minutes, Chapman transition) without using a solvent to obtain a transfer product (4).
  • the compound (4) is led to a cyanide (5) according to a conventional method, then hydrolyzed with concentrated alcohol, neutralized, and then isolated and purified by ODS column chromatography.
  • an alkali metal salt particularly a sodium salt, is preferred.
  • the cyclooxygenase-2 specific inhibitors or anti-inflammatory agents of the present invention are particularly limited. However, it is preferably used for patients with various inflammations such as rheumatoid arthritis.
  • the preferred dose varies depending on the age, symptoms, etc. of the patient, but is generally effective per adult per day. It is preferable to administer 20 to 20 mg as a component in one or several divided doses.
  • the administration route is not particularly limited, and examples include oral administration, administration by injection, and rectal administration.
  • the cyclooxygenase-2 specific inhibitor and the anti-inflammatory agent of the present invention can be used in ordinary pharmaceutical compositions other than those containing 4'-hydroxydiclofenac or a salt thereof as an active ingredient.
  • Any components for formulation can be contained in any mixing amount.
  • Such optional ingredients include excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, flavorings, flavors, coatings Etc. can be exemplified.
  • Examples of dosage forms for oral administration include powders, granules, tablets, dragees, capsules, ampoules and the like, and injections include subcutaneous, intramuscular or intravenous injections.
  • Table 1 and Table 2 show that cyclodexgenase 11 and cyclooxygenase 12 are inhibited by indomethacin and diclofenac.
  • 4'-hydroxydiclofenac has no cyclooxygenase-1 inhibitory effect, but only an inhibitory effect on the cycling xygenase-12 activity.
  • Example 2 (4 on IL one 1 / S stimulating prostaglandin E 2 production in human synovial cells' - effects of hydroxy Axis Roff Enaku)
  • the supernatant was centrifuged at 700 xg for 10 minutes, and the precipitated platelets were washed with an isotonic Tris-monohydrochloride buffer (5 Om Tris (hydroxymethyl) aminomethane, 15 ⁇ NaC, ⁇ mi ⁇ D ⁇ ⁇ ( Ethylenediaminetetraacetic acid), 5mM glucose, pH 7.2), and the cells were washed by centrifugation at 700 xg for 10 minutes.
  • Tris-monohydrochloride buffer 5 Om Tris (hydroxymethyl) aminomethane, 15 ⁇ NaC, ⁇ mi ⁇ D ⁇ ⁇ ( Ethylenediaminetetraacetic acid), 5mM glucose, pH 7.2
  • thromboxane B 2 production inhibitory effect was observed in indomethacin and diclofenac.
  • the inhibitory effect of 4'-hydroxydiclofenac is clearly weaker than that of indomethacin.
  • Platelets cyclo O key Shige kinase - are known to produce 1 activity
  • thromboxane B 2, 4 'cycloalkyl O key Shige kinase in-hydroxy-di Kurofenaku - 1 inhibitory activity is weaker even if the cellular level test odor it is conceivable that.
  • 4'-hydroxydiclofenac specifically inhibits cyclooxygenase-12, and when used as an anti-inflammatory drug, has few side effects such as gastrointestinal disorders and exhibits an anti-inflammatory effect. .
  • the cyclooxygenase-2 specific inhibitor of the present invention is produced in gastric mucosa and the like. It does not inhibit cyclooxygenase-1 activity, which synthesizes prostaglandin E2, but specifically inhibits cyclooxygenase- 2, which synthesizes prostaglandin E2 produced at sites of inflammation .
  • an anti-inflammatory agent containing 4'-hydroxydiclofenac or a salt thereof as an active ingredient when used, an excellent anti-inflammatory effect is exhibited without causing the side effect of gastrointestinal disorders. It is a major blood metabolite of diclofenac, which is already used clinically as a non-steroid anti-inflammatory drug, and has low toxicity and is safe.

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Description

明 細 書 シクロォキシゲナーゼー 2特異的阻害剤及び抗炎症剤 技術分野
本発明はシクロォキシゲナーゼー 2特異的阻害剤及び抗炎症剤に関する。 背景技術
シクロォキシゲナーゼは、 細胞膜のリン脂質からホスホリパーゼ A 2 により遊 離したァラキドン酸に 2分子の酸素を添加し、 プロスタグランジン G 2 を合成す る酵素で、 プロスタグランジン E 2 やトロンボキサン B 2 などのプロスタグラン ジン類合成系における律速酵素である。 1 9 7 1年に V a n e力、 アスピリンや インドメタシンなどの非ステロイド性抗炎症薬はシクロォキシゲナ一ゼ活性を阻 害し、 プロスタグランジン E 2 の産生を抑制することにより抗炎症作用を発現す ることを報告して以来、 多くの非ステロイド性抗炎症薬が製薬企業により開発さ れてきた。 しかし、 ほとんどの非ステロイド性抗炎症薬は、 炎症部位のプロス夕 グランジン E 2 以外に、 消化管において粘膜保護作用を有するプロスタグランジ ン E 2 の産生をも抑制することから、 胃腸障害作用を有し、 この副作用が臨床上 問題となっている。
近年、 シクロォキシゲナーゼに亜型酵素が存在することが報告されている。 従 来より知られているシクロォキシゲナ一ゼー 1は胃粘膜、 精囊腺、 血小板等の細 胞におし、て常に発現しており、 生体の恒常性維持に関与していると考えられてい る。 これに対して、 新しく発見されたシクロォキシゲナーゼ— 2は、 マクロファ 一ジゃ滑膜細胞等の炎症に関与する細胞をサイトカイン等により刺激すると誘導 されることから、 炎症反応に深く関与すると考えられている。 現在臨床で使用さ れている非ステロイド性抗炎症薬は、 シクロォキシゲナーゼー 2以外にシクロォ キシゲナーゼ— 1活性をも阻害することによって、 抗炎症作用と同時に胃腸障害 を誘発すると考えられている。
そこで、 新規抗炎症剤としてシクロォキシゲナ一ゼ— 2活性を特異的に阻害す る薬剤の開発が期待されている。
従って、 本発明は、 シクロォキシゲナーゼー 2活性を特異的に阻害する作用を 示す薬剤及び胃腸障害作用の弱い抗炎症剤を提供することを目的とする。 発明の開示
かかる実情において、 本発明者らは鋭意検討を行った結果、 2— ( 2 , 6 -ジ クロロー 4ーヒドロキシァ二リノ） フヱニル酢酸又はその塩が胃粘膜等において 産生するプロスタグランジン E 2 を合成するシクロォキシゲナーゼー 1活性を阻 害せず、 炎症部位において産生するプロスタグランジン E 2 を合成するシクロォ キンゲナーゼー 2を特異的に阻害すること、 従って、 これを用いれば、 胃腸障害 の少ない優れた抗炎症剤になることを見出し、 本発明を完成するに至つた。 すなわち、 本発明は、 次の一 « 式 ( 1 )
Figure imgf000004_0001
で表わされる 2— ( 2 , 6—ジクロロー 4—ヒ ドロキシァ二リノ） フエニル酢酸 又はその塩を有効成分とするシクロォキシゲナーゼ- 2特異的阻害剤を提供する ものである。
また、 本発明は上記一般式 （ 1 ) で表わされる 2— ( 2， 6—ジクロロー 4一 ヒドロキシァ二リノ） フエニル酢酸又はその塩を有効成分とする抗炎症剤を提供 するものである。
また、 本発明は上記一般式 （ 1 ) で表わされる 2— ( 2 , 6—ジクロロー 4一 ヒドロキシァ二リノ） フヱニル酢酸又はその塩及び薬学的に許容される担体を含 有するシクロォキシゲナ一ゼ- 2特異的阻害剤組成物を提供するものである。 また、 本発明は上記一般式 （ 1 ) で表わされる 2— （2， 6—ジクロロー 4一 ヒドロキシァ二リノ） フ ニル酢酸又はその塩及び薬学的に許容される担体を含 有する抗炎症剤組成物を提供するものである。
また、 本発明はシクロォキシゲナ一ゼー 2特異的阻害剤を製造するための上記 一般式 （ 1 ) で表わされる 2— （2， 6—ジクロロー 4—ヒドロキシァ二リノ） フエニル酢酸又はその塩の使用を提供するものである。
また、 本発明は抗炎症剤を製造するための上記一般式 （ 1 ) で表わされる 2 - (2, 6—ジクロロ— 4ーヒドロキシァ二リノ） フエ二ル西乍酸又はその塩の使用 を提供するものである。
また、 本発明は、 上記一般式 ( 1 ) で表わされる 2— (2, 6—ジクロロー 4 ーヒドロキシァ二リノ） フヱニル酢酸又はその塩の有効量を患者に投与すること を特徵とするシクロォキシゲナーゼー 2に起因する疾患の治療方法を提供するも のである。
また、 本発明は、 上記一般式 （ 1) で表わされる 2— （2, 6—ジクロ口— 4 —ヒドロキシァ二リノ） フヱニル酢酸又はその塩の有効量を患者に投与すること を特徴とする炎症の治療方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明のシクロォキシゲナ一ゼー 2特異的阻害剤に用いられる一般式 （ 1 ) で 表わされる 2— ( 2, 6—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシァ二リノ） フエニル酢 酸 （以下、 4 ' ーヒドロキシジクロフエナクと略す） は、 ジクロフヱナクの主血 中代謝産物として知られているが、 当該化合物 （ 1 ) が抗炎症作用を有すること は全く知られていない。
4 ' —ヒドロキシジクロフエナクの製造法としては、 公知の方法を用いること ができ、 例えば下記の工程をとることにより効率良く製造できる。
Figure imgf000006_0001
すなわち、 市販の 2—アミノベンジルアルコールを計算量の塩化ベンブイルを 用いて N-ァシル化してベンゾアミ ド体とし、 次いで塩化チォニル中で煮沸還流 することで塩化ィミ ドイル （ 1) を得る。 これに市販の 2， 6—ジクロ口— 4一 フルオロフヱノール （2) を反応させイミデート体 （3) へ変換する。 この <匕合 物を溶媒を用いることなく加熱 （250 °C， 30分間， チャプマン転移） し、 転 移成績体 （4) を得る。 この化合物 （4) を常法に従いシアン化物 （5) へ導き、 次いで濃アル力リで加水分解し、 中和後 ODSカラムク ϋマトグラフ法により単 離精製する。
4 ' ーヒドロキシジクロフエナクの塩としては、 アルカリ金属塩、 特にナトリ ゥ厶塩が好ましい。
本発明のシクロォキシゲナ一ゼー 2特異的阻害剤又は抗炎症剤は、 特に制限さ れないか、 例えば慢性関節リゥマチ等の各種炎症を持つ患者に使用するのが好ま しい。
本発明のシクロォキシゲナーゼー 2特異的阻害剤又は抗炎症剤を患者に投与す る場合、 好ましい投与量は、 患者の年齢、 症状等により異なるが、 通常、 成人一 人一日当たり、 有効成分として 20〜20 Omgを 1〜数回に分けて投与するのが 好ましい。 投与経路としては、 特に制限されず、 例えば経口投与、 注射による投 与、 直腸投与等が挙げられる。
本発明のシクロォキシゲナーゼ— 2特異的阻害剤及び抗炎症剤は、 上記 4 ' - ヒドロキシジクロフェナク又はその塩を有効成分として含有する力 それ以外に 通常の医薬組成物に用いられて 、る剤型化のための任意成分を任意の配合量で含 有することができる。 この様な任意成分としては、 賦形剤、 増量剤、 結合剤、 湿 潤化剤、 崩壊剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 矯味剤、 香料、 被膜剤等を例示できる。
また、 経口投与用の剤型としては例えば散剤、 顆粒剤、 錠剤、 糖衣錠、 カプセ ル剤、 アンプル剤等が、 注射剤としては皮下、 筋肉又は静脈注射剤が挙げられる。 実施例
次に本発明を実施例を挙げて更に具体的に説明するが、 これらは単に例示であ つて本発明を制限するものではない。
実施例 1 (シクロォキシゲナーゼ特異的阻害作用）
4 ' ーヒ ドロキシジクロフエナク、 ジクロフェナク又はィ ン ドメ夕シン溶 液 2 (DMSO (ジメチルスルホキシド） に溶解， 最終濃度 0. 0 1〜 1 00 M ) に、 ImMェピネフリ ン、 2 フエノール、 200 g のヒッジ 精囊腺ミクロソ一ム （シクロォキシゲナーゼ— 1 ) 又は 5 units のシクロォキシ ゲナ一ゼー 2を含む 50 m トリスー塩酸緩衝液 （pH 8. 0 ) \ 00 £を添加し、 37 °Cで 5分間プレインキュペートした。 インキュベート後、 5n ァラキドン酸 溶液 （エタノールに溶解） を 2〃 添加 （最終濃度 1 O O M ) して、 更に 5分 間インキュベートした。 5分間のインキュベート後に、 22mM塩化第 1鉄溶液を 1 O z^添加し、 0°Cにして反応を停止した。 反応停止後、 1 000 O xg、 5 分間遠心し、 その上清のプロスタグランジン E2 量を酵素免疫測定法によって測 定した。 被験薬のシクロォキシゲナーゼ阻害作用は、 上記の操作を 2回繰り返し て得たプロスタグランジン E2 産生量の平均値と、 被験薬の代りに DMSOを用 いて同様の処理を行った場合のプロスタグランジン E2 産生量から産出した。 各 種濃度におけるシクロォキシゲナ一ゼ- 1及び 2の阻害率を表 1及び表 2に示す c 表 1
Figure imgf000008_0001
表 1及び表 2からィンドメ夕シン及びジクロフヱナクにシクロォキシゲナーゼ 一 1及びシクロォキシゲナーゼ一 2阻害作用が認められる。 一方、 4 ' —ヒドロ キシジクロフェナクにはシクロォキシゲナ一ゼー 1阻害作用は認められず、 シク 口才キシゲナーゼ一 2活性に対する阻害作用のみが認められる。
実施例 2 (ヒト滑膜細胞の I L一 1 /S刺激プロスタグランジン E 2 産生に及ぼす 4 ' —ヒドロキシジクロフエナクの作用）
慢性関節リウマチ患者より得た滑膜組織をシャーレに入れ、 切断、 钿切 し、 0. 2%コラゲナ一ゼ溶液を添加し、 5 %C〇2 、 3 7 °C条件下で 2時間放 置した。 更に 0. 2 5 %トリブシン溶液を同量添加して 2時間放置した。 単 離した細胞を回収し、 遠心 （ 1 7 0 x g， 1 0分間） して上清を除去後、 培 地 （DMEM (ダルベッコ改変最少必須培地） に 1 0%FCS (ゥシ胎児血清） ， 2mM L—グルタミ ン， 1 0 0 ペニシリ ン， 1 0 0 ストレブトマ イシン， 25ngZ;^ファンギゾンを添加） を添加して 1回洗浄した。 細胞を培地 に浮遊してシャーレに分注し、 5%C02 、 37°C条件下で培養した。 シャーレ の底に付着した細胞を滑膜細胞とした。 ヒト滑膜細胞 1 X 1 05c e 1 1 s/ を 24穴プレートに ずつ分注して 5%C〇2 、 37°C条件下で培養し、 ゥェ ルのほぼ全面を覆うほどに細胞が増殖した後、 培地を 1 %F C S含有 S FM — 1 0 1培地 （日水製薬社製） に交換した。 指定のゥエルに 4 ' ーヒ ドロ キシジクロフエナク、 インドメ夕シン又はジクロフェナク溶液 5 _ί (最終濃度 0. 0 0 1〜 1 0 0 ζΜ ) を添加し、 更に I L一 1 yS溶液 1 0〃 ^ (最終濃 度 20 0 pgX^) 、 ァラキドン酸溶液 1 0 ^ (最終濃度 1 0〃M ) を添加して 22時間、 5%C02 、 3 7 °C条件下で培養した。 培養後、 上清を採取してメン ブランフィルター （孔径 0. 22〃m , M I LL I PORE) を用いて濾過し、 濾液中のプロスタグランジン E2 量を酵素免疫測定法によって測定した。 ヒト滑 膜細胞のプロスタグランジン E2 產生に対する被験薬の効果は、 上記の操作を 3 回繰り返して得たプロスタグランジン E2 産生量の平均値と、 被験薬の代り に DMSOを用いて同様の処理を行った場合のプロスタグランジン E2 産生量か ら産出した。 結果を表 3に示す。
表 3
Figure imgf000009_0001
表 3の結果から 4 ' 一ヒドロキシジクロフエナクのプロスタグランジン E2 抑 制作用は、 インドメタシンとほぼ同程度である。 滑膜細胞などの炎症関連細胞で は I L一 1 Sで刺激することによりシクロォキシゲナーゼー 1の発現に影響する ことなくシクロォキシゲナ一ゼー 2の発現が誘導されることが報告されており、 4 ' ーヒドロキシジクロフエナクは細胞レベルの試験においてもシクロォキシゲ ナーゼ一 2を阻害すると考えられる。
参考例 （血小板のトロンボキサン B 産生に及ぼす 4 ' ーヒドロキシジクロフエ ナクの作用）
ネンブタール麻酔下、 ゥサギから心臓採血によって得た新鲜な血液 （血液 9容 量に ACD (クェン酸デキストロース） ； 65mMクェン酸， 85mMクェン酸ナト リウムニ水和物， 1 1 OmMグルコースを 1容量添加） を 200 xg、 1 0分間遠 心し、 上清を分取した。 その上清を 700 xg、 1 0分間遠心し、 沈殿した血小 板を等張トリス一塩酸緩衝液 （5 Om トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタン, 1 5 ΟιιΑΊ N a C , ί mi Ε D Τ Α (エチレンジァミン四酢酸） ， 5m グルコ ース， pH7. 2) で懸濁して、 更に 700 xg、 1 0分間遠心して洗浄した。 再 度洗浄後、 沈殿した血小板を等張 HE PES (2 - 〔4— (2—ヒドロキシェチ ル） 一 1ーピペラジニル〕 エタンスルホン酸） 緩衝液 （ 1 OmM HE PES, 1 45 m NaC 5mM KC£, 5. 5 mMグルコース， pH7. 4) で懸濁し、 血小板濃度を 3 x 1 08c e 1 1 sZ に調製した。 調製した血小板を試験管に 1 ！ずつ分注し、 4' ーヒドロキシジクロフエナク、 インドメ夕シン又はジク o フエナク溶液 5 £ (最終濃度 0. 00 1〜1 00 ζΜ ) を添加して、 30分間、 37°Cでプレインキュペートした。 インキュベート後、 20 OmM C a C i 2 1 0 £ (最終濃度 2mM) 、 ImM了ラキドン酸 5 （最終濃度 5 Μ ) を添加 して更に 5分間インキュベートした。 インキュベート後、 試験管を水槽に移して 反応を停止し、 1 500 xg、 4°C、 1 0分間遠心し、 上清をメンブランフィル 夕一 （孔径 0. 22 rn , MI LL I PORE) を用いて濾過後、 濾液中のトロ ンボキサン B2 量を酵素免疫測定法によって測定した。 血小板のトロンボキサン B2 産生に対する被験薬の効果は、 上記の操作を 3回繰り返して得たトロンボキ サン B2 産生量の平均値と、 被験薬の代りに DMSOを用いて同様の処理を行つ た場合のトロンボキサン B 2 産生量から産出した。 結果を表 4に示す。 表 4
Figure imgf000011_0001
表 4の結果からインドメ夕シン及びジクロフエナクにトロンボキサン B 2 産生 抑制作用が認められる。 一方 4 ' ーヒドロキシジクロフヱナクの抑制作用はイン ドメタシンと比較して明らかに弱い。 血小板はシクロォキシゲナーゼ— 1活性に よってトロンボキサン B 2 を産生することが知られており、 4 ' ーヒドロキシジ クロフェナクのシクロォキシゲナーゼ— 1阻害作用は、 細胞レベルの試験におい ても弱いと考えられる。
実施例 3
以下に示す成分を混和して、 その混和物を打錠した。
表 5
4 ' ーヒ ドロキシジクロフェナク lOOmg
乳糖 lOOmg
バレイショデンプン 39mg
微結晶セルロース 30mg
合成ゲイ酸アルミニウム 30mg
ステアリ ン酸カルシウム lmg
全量 （ 1錠分） 300 mg
上述したように、 4 ' —ヒドロキシジクロフェナクは、 シクロォキシゲナーゼ 一 2を特異的に阻害するため、 これを抗炎症剤に用いると、 胃腸障害等の副作用 が少なレ、抗炎症効果を示す。 産業上の利用可能性
本発明のシクロォキシゲナーゼ- 2特異的阻害剤は、 胃粘膜等において産生す るプロスタグランジン E 2 を合成するシクロォキシゲナーゼー 1活性を阻害せず、 炎症部位におし、て産生するプロスタグランジン E 2 を合成するシクロォキシゲナ ーゼ- 2を特異的に阻害する。
また、 4 ' ーヒドロキシジクロフェナク又はその塩を有効成分とする抗炎症剤 を用いれば、 胃腸障害という副作用を起こすことなく優れた抗炎症効果を示す。 また、 本剤は非ステロイ ド性抗炎症剤として既に臨床で使用されているジクロフ ェナクの主血中代謝物であり、 毒性が低く、 安全である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 次の一般式 （ 1 )
Figure imgf000013_0001
で表わされる 2— （2, 6—ジクロロー 4ーヒド αキシァ二リノ） フヱニル酢 酸又はその塩を有効成分とするシクロォキシゲナーゼー 2特異的阻害剤。
2. 請求項 1記載の一般式 （ 1) で表わされる 2— （2, 6—ジクロ□一 4ーヒ ドロキシァ二リノ） フエニル酢酸又はその塩を有効成分とする抗炎症剤。
3. 請求項 1記載の一般式 （ 1) で表わされる 2— (2, 6—ジクロロー 4ーヒ ドロキシァ二リノ） フ ニル酢酸又はその塩及び薬学的に許容される担体を含 有するシクロォキシゲナーゼ- 2特異的阻害剤組成物。
4. 請求項 1記載の一般式 ( 1 ) で表わされる 2— （2， 6—ジクロロー 4ーヒ ドロキシァ二リノ） フヱニル酢酸又はその塩及び薬学的に許容される担体を含 有する抗炎症剤組成物。
5. シクロォキシゲナーゼー 2特異的阻害剤を製造するための請求項 1記載の一 般式 （ 1 ) で表わされる 2— (2, 6—ジクロロ一 4ーヒドロキシァ二リノ） フエニル酢酸又はその塩の使用。
6. 抗炎症剤を製造するための請求項 1記載の一般式 （ 1 ) で表わされる 2 一 (2, 6—ジクロロー 4ーヒドロキシァ二リノ） フエニル酢酸又はその塩の 使用。
7. 請求項 1記載の一般式 （ 1 ) で表わされる 2— (2； 6—ジクロロ- 4ーヒ ドロキシァ二リノ） フヱニル酢酸又はその塩の有効量を患者に投与することを 特徴とするシクロォキシゲナーゼ- 2に起因する疾患の治療方法。
8. 請求項 1記載の一般式 （ 1 ) で表わされる 2— （2， 6—ジクロロー 4—ヒ ドロキシァ二リノ） フエニル酢酸又はその塩の有効量を患者に投与することを 特徴とする炎症の治療方法 c
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