WO1997003965A1 - Derives d'indole - Google Patents

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WO1997003965A1
WO1997003965A1 PCT/JP1996/001980 JP9601980W WO9703965A1 WO 1997003965 A1 WO1997003965 A1 WO 1997003965A1 JP 9601980 W JP9601980 W JP 9601980W WO 9703965 A1 WO9703965 A1 WO 9703965A1
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WO
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compound
indole
ppm
diphenylmethyl
carboxamide
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/001980
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English (en)
French (fr)
Inventor
Daisuke Machii
Haruki Takai
Koji Suzuki
Nobuo Kosaka
Soichiro Sato
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority to AU63701/96A priority Critical patent/AU6370196A/en
Priority to EP96923101A priority patent/EP0782989A4/en
Publication of WO1997003965A1 publication Critical patent/WO1997003965A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to an indole derivative useful as a therapeutic agent for osteoporosis.
  • Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 3-216546 discloses that a trifuninylmethane derivative having a substituent such as carbyl is useful as a therapeutic agent for osteoporosis.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 411,651 discloses that an indole derivative having a phenyl group is useful as a therapeutic agent for osteoporosis.
  • An indole derivative having a carbamoyl group is disclosed in JP-A-7-76586.
  • an indole derivative having a benzhydryl group is disclosed in J. Med. Chem. ", J7 ⁇ 1298 (1974).
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 is hydrogen, lower alkyl, hydroquine, lower alkoxy, halogen, — 0— (CH 2 ) n — OR 5
  • R 5 represents hydrogen or lower alkyl, and n represents an integer of 1 to 6)
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents hydrogen or lower alkyl, or R 6 and R 7 are taken together to form a substituent formed with an adjacent nitrogen atom.
  • R 8 and R 9 are the same or different and each represents hydrogen or lower alkyl, or R 8 and R 9 are taken together to form a substituted or unsubstituted group formed with an adjacent nitrogen atom.
  • Represents an alicyclic heterocyclic group p represents an integer of 2 to 6
  • R 4 is hydroxy, lower alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy or -NR ⁇ R 11 wherein R 1 (l and R 11 are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, alicyclic alkyl, lower alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group,
  • R 12 and R 13 are the same or different and each represents hydrogen or lower alkyl, or R 12 and R 13 are taken together to form a substituted or unsubstituted group formed with an adjacent nitrogen atom.
  • R 14 represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted complex ring group, and r represents an integer of 1 to 6.
  • R 10 and R 11 Represents a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom].
  • R 3 is hydrogen or lower alkyl
  • R 4 represents one NR 10 RH) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) is referred to as compound (I). The same applies to compounds of other formula numbers.
  • the lower alkyl moiety of the lower alkyl and the lower alkoxy includes a linear or branched C 1-8 carbon atom, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl Tyl, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc., and the alicyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl And the like.
  • Lower alkenyl includes straight-chain or branched-chain C 2-8, for example, vinyl, aryl, methyl crotyl, crotyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 5- Hexenyl, 2-hebutenyl, 6-heptyl, 2-octenyl, 7-octenyl and the like can be mentioned.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • the aryl moiety of aryl and aryloxy includes phenyl or naphthyl, and the alicyclic heterocyclic group includes, for example, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, birazolidinyl, piperidino, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, and the like.
  • heterocyclic group examples include, in addition to the above alicyclic heterocyclic group, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, chenyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl.
  • the substituents in the substituted alicyclic heterocyclic group, the substituted heterocyclic group, the substituted aryloxy and the substituted aryl are the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkylthio, aralkyl. Carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, aroyl, halogen, nitro, amino, mono- or di-lower alkylamino, trifluoromethyl, oxo, substituted or unsubstituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl and the like.
  • lower alkyl and lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkoxycarbonyl, and the lower alkyl portion of mono- or di-lower alkylamino have the same meaning as the above lower alkyl.
  • Aralkyl includes 7 to 13 carbon atoms, for example, benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl and the like.
  • Lower alkanols have 1 to 7 carbon atoms, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, Isobutyryl, valeryl, vivaloyl, hex Sanil, Hep Yun Noir and the like.
  • aryl portion of arylo is synonymous with the aryl
  • halogen is synonymous with the halogen.
  • Examples of the substituted group of the substituted phenyl include the same or different groups having 1 to 3 substituents, for example, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkylthio, aralkyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, aroyl, halogen, Nitro, amino, mono- or di-lower alkylamino, trifluoromethyl, etc., include lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, aralkyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkanol, aroyl, halogen, and mono- or di-lower alkylamino Each is as defined above.
  • the pharmacologically acceptable salts of compound (I) include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, tartrate, quat Organic salts such as acid salts, lactates, glyoxylates, aspartates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, etc., ammonium salts, Amine addition salts such as tetramethylammonium salt and morpholine salt are exemplified.
  • inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, tartrate, quat Organic salts such as acid salts, lactates, glyoxylates, aspartates, methanesulfonates, ethanesul
  • Compound (I) can be produced according to the following reaction steps.
  • R lb represents hydrogen, lower alkyl or lower alkanol, and R 1 RR 3 and R 4 are as defined above
  • Compound (I) is obtained by converting compound (II) and compound (III) from 0.1 equivalent to an excess amount of boron trifluoride etherate, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, In a solvent such as methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof in the presence of an acid catalyst such as trifluoroacetic acid or the like, or at a temperature between about 20 ° C and the boiling point of the solvent used, 0.1 to It can be obtained by reacting for 24 hours.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof
  • an acid catalyst such as trifluoroacetic acid or the like
  • R le represents a group other than hydroxy in the definition of R ′
  • R 3 ′ represents a group other than hydrogen in the definition of R 3
  • X represents chlorine, bromine or iodine
  • R 2 , R ie and R 11 are as defined above.
  • Compound (Ib) is obtained by converting compound (Ia) with an alkyl halide or aminoalkyl halide in the presence of a base such as sodium hydride or potassium tert-butoxide, a lower alcohol such as methanol or ethanol, N, N— It can be obtained by reacting in a solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and tetrahydrofuran at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 0.5 to 24 hours.
  • a solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and tetrahydrofuran
  • R 1 Gahi group and R 3 other than Dorokishi is hydrogen and lower alkyl other than group and R 4 is Hidorokin compound (I d), in the compounds (II) R 1 is a group other than hydroxy compound (II It can also be produced from a) and compound (IIla) according to the following reaction steps.
  • R 3b represents a group other than hydrogen and lower alkyl in the definition of R 3
  • R 16 represents lower alkyl
  • X, R la , R 2 and R 15 have the same meanings as described above.
  • Compound (1) can be obtained from compound (IIa) and compound (IIla) according to the method for producing compound (I) from compound (II) and compound (III).
  • Compound (Ic) can be obtained from compound (1) according to a method for producing compound (Ib) from compound (la).
  • the compound (Id) is converted from the compound (Ic) under a normal hydrolysis condition, for example, in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and in the presence of a base such as methanol or ethanol.
  • water may be added as needed, and at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, 0.5 to 24 It can be obtained by reacting for a time.
  • X 1 and X 2 are the same or different and represent chlorine, bromine or iodine, and R le , R 2 , R 8 , R 9 , R 16 and p are as defined above)
  • Compound (2) is obtained by converting compound (1) with ⁇ -dialkyl halide in the presence of a base such as sodium hydride or potassium tert-butoxide, a lower alcohol such as methanol or ethanol, or ⁇ , ⁇ -dimethylformamide. Dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran and the like at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 0.5 to 24 hours.
  • compound (I ca) is prepared by reacting compound (2) with one equivalent to an excess amount of ammonia, primary amine or secondary amine by lower alcohol such as methanol or ethanol, N, N-dimethylforme.
  • Compound (I cb) as R 7 can also be produced from compound (3) and compound (IIIb) according to the following reaction steps.
  • X 3 represents chlorine, bromine or iodine, and R 2 , R 3b , R 6 , R 7 , R 15 , R 16 and m are as defined above
  • Compound (4) can be obtained from compound (3) and compound (IIIb) according to the method for producing compound (I) from compound (II) and compound (III).
  • Compound (I cb) can be obtained from compound (4) according to the method for producing compound (I ca) from compound (2).
  • R 4 is - NR R '1
  • Compound (I f) the compounds and groups R 3 is other than hydrogen and lower alkyl R 4 is hydroxy (I e) or other R 3
  • R 4 is hydroxy according to the following reaction steps.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R ′ e and R 11 are as defined above
  • Compound (I f) is obtained by converting compound (I e) or compound (IV) with ammonia, primary amine or secondary amine to dicyclohexyl carpoimide, 1— (3-dimethylaminopropyl) —3— Reaction in a solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, etc., at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, in the presence of a condensing agent such as ethyl carposimid hydrochloride for 1 to 24 hours. Obtainable.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, etc.
  • the compound (Ig) in which R 1 is hydroxy in the compound (I) is a compound (Ih) in which R 1 is methoxymethoxy in the compound (I) is obtained by converting the compound (Ih) into an acid catalyst such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and paratoluenesulfonic acid In the presence, in a solvent such as lower alcohols such as methanol and ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, water, etc., or in a mixed solvent thereof, between room temperature and the boiling point of the solvent used It can also be obtained by treating for 0.5 to 24 hours.
  • an acid catalyst such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and paratoluenesulfonic acid
  • a solvent such as lower alcohols such as methanol and ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, water, etc., or in a
  • Compound (Ig) can also be produced from compound (V) according to the following reaction steps.
  • Compound (Ig) is prepared by converting compound (V) into a solvent such as lower alcohols such as methanol and ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and tetrahydrofuran in the presence of a catalyst such as palladium carbon. It can be obtained by catalytic reduction in a mixed solvent under a hydrogen atmosphere at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used for 0.5 to 24 hours.
  • a solvent such as lower alcohols such as methanol and ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and tetrahydrofuran. It can be obtained by catalytic reduction in a mixed solvent under a hydrogen atmosphere at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used for 0.5 to 24 hours.
  • Compound (IVb) in which R 3 is lower alkyl in compound (IV) was obtained by subjecting compound (1) to compound (Ib) from compound (la) or by N-alkylation according to the method. Thereafter, the compound (Id) can be produced by hydrolyzing the ester moiety according to the method for obtaining the compound (Id) from the compound (Ic).
  • Compound (IVa) in which 3 is hydrogen can be produced from compound (1) by a method of obtaining compound (Id) from compound (Ic) or by hydrolyzing the ester moiety according to the method.
  • Compound (V) is a method for obtaining compound (I) from compound (II) and compound (III) from compound (5) and compound (III) in which R 1 in compound (II) is replaced by a benzyloxy group. Alternatively, it can be obtained according to it.
  • R 3e is
  • R 8a represents lower alkyl
  • p has the same meaning as defined above.
  • Compound (Ibb) is prepared by reacting compound (VII) with a solvent such as lower alcohols such as methanol and ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and tetrahydrofuran in the presence of 1 equivalent to an excess of hydrazine hydrate. It can be obtained by treating for 0.5 to 24 hours at a temperature between room temperature and room temperature to the boiling point of the solvent used and deprotecting.
  • Compound (VI) can be produced from compound (1) according to the following reaction steps ⁇
  • Compound (5) can be obtained from compound (1) and an aminoalkyl halide protected with a carboxybenzyl group to obtain compound (Ic) from compound (1) or by N-alkylation according to the method. be able to.
  • Compound (6) can be obtained from compound (5) by a method for obtaining compound (Id) from compound (Ic) or by hydrolyzing the ester moiety according to the method.
  • the compound (VI) can be obtained from the compound (6) by a method of obtaining the compound (If) from the compound (Ie) or (IV) or by amidating the compound according to the method.
  • Compound (VII) can be produced from compound (1) and halogenated alkylphthalimid by a method for obtaining compound (VI) from compound (1) or a method analogous thereto.
  • Compound (7) can be obtained by a method of obtaining compound (Ic) from compound (1) from compound (1) and acetyl halide, and N-alkylation according to the method.
  • Compound (8) is obtained by converting compound (7) to sodium methoxide, In the presence of lower alkoxides such as sodium ethoxide and potassium tertiary butoxide, etc., in a solvent such as lower alcohols such as methanol and ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, etc. It can be obtained by treating for 0.5 to 24 hours at a temperature between the boiling points of the solvents.
  • Compound (9) is obtained by converting compound (8) with ammonia, primary amine or secondary amine without solvent or a lower alcohol such as methanol or ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran or the like. It can be obtained by reacting in a solvent at a temperature between 50 ° C and the boiling point of the solvent used, or at a temperature between 50 and 200 ° C in the case of no solvent, for 0.5 to 24 hours.
  • a solvent at a temperature between 50 ° C and the boiling point of the solvent used, or at a temperature between 50 and 200 ° C in the case of no solvent, for 0.5 to 24 hours.
  • the compound (VIIa) is prepared by converting the compound (9) with phthalimid in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of triphenylphosphine or the like and getyl azodicarboxylate between 0 ° C and the boiling point of the solvent used. At a temperature of 0.5 to 48 hours.
  • Compound (II) among the starting compounds can be obtained by the method described in Tetrahedron Lett., 28, 5651 (1987) or according to the method.
  • Compound (III) can be obtained from J. Am. Cem. Soc., _67 ⁇ 423 (1945), J. Med. Cem., _ 1681 (1989) or Chem. Parm. Bull., 21, 1481. (1973) or a method analogous thereto.
  • Intermediates and target compounds in the above production method can be purified and isolated by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc. it can.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • a salt may be formed by dissolving or suspending in a suitable solvent and adding an appropriate acid or base to form a salt.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may be present in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Table 1 shows specific examples of the compound (I) obtained by the above production method. Table 1 — Table 1
  • Test Example 1 Bone resorption inhibitory action
  • the cells were cultured in 1.5 ml of Darbecco's modified Eagle culture medium (manufactured by Gibco Oriental) containing 15% of horse serum and 2.5% of fetal calf serum (56 ° C, 20 minutes). Test compounds are dissolved in dimethyl sulfoxide, and the 1 0 ⁇ 1 in addition to the cultures, the final concentration of 3 X 1 0- 6 M, 1 X 1 0- 5 M, 3 x 1 0- 5 M, Also, PTH
  • Inhibition rate (%) [(CP-CD) / (CP-C. :)] x 100
  • Test Example 2 Suppression of increase in urinary hydroxyproline excretion by ovariectomy
  • a 2-week-old SD female rat (CLEA Japan) was allowed to freely receive tap water and solid feed (F2, Funabashi Farm), and was reared for 1 week before growing to a body weight of 270-31 Og.
  • the animals were subjected to the experiment. Animals were housed in individual cages after sham operation or bilateral ovariectomy, changing tap water to ion-exchanged water.
  • the test compound (1 OmgZ kg) is dissolved in 0.3% Tween or 0.5% methylcellulose, and once a day after ovariectomy once a day for 2 weeks at a rate of 0.5 mlZl 0 Og body weight. It was administered orally.
  • the sham-operated group and the ovariectomized control group were similarly administered with 0.3% Tween or 0.5% methylcellulose. After the last dose, the animals were individually placed in metabolic cages, fasted for 24 hours, and urine was collected. After measuring the urine volume, centrifuge at 3,000 rpm for 15 minutes at 4, collect the supernatant, and determine the hydroxyproline concentration by Ikeda et al. Method The creatinine concentration was measured by Creatinine Test Co. (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in the method [Tokyo Institute of Technology Annual Report, 277-282 (1985)]. Urinary hydroxyproline excretion was calculated by the molar ratio of hydroxyproline amount to creatinine amount. The inhibition rate of the test compound administration group against the increase in urinary hydroxyproline excretion in the ovariectomized control group was calculated by the following formula. Table 3 shows the results.
  • the experiment was performed using a 13-week-old female SD rat (CLEA Japan). Under Nembu evening anesthesia, both ovaries of the rat were removed. A sham operation group was created. The test compound (1 Omg / kg) was dissolved or suspended in 0.5% methylcell ⁇ -source (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and orally administered once daily from the first day after surgery for 6 weeks. . In the sham operation group and the ovariectomy control group, only 0.5% methylcellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical) was used. Was administered.
  • the rat was bled to death from the femoral artery, the right hind limb was cut, and the bone mineral density and bone density of the tibia were measured using the DEXA (DXA) method using a bone mineral content analyzer DCS-600 (manufactured by Aroka). (Japanese clinical practice, 52, 9, 2329-2334, 1994).
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be prepared, for example, into tablets, capsules, syrups and other commonly used dosage forms and orally or intramuscularly or intravenously. It can be administered by parenteral administration, such as intravenous administration, intravenous administration, rectal administration using suppositories.
  • parenteral administration such as intravenous administration, intravenous administration, rectal administration using suppositories.
  • parenteral administration such as intravenous administration, intravenous administration, rectal administration using suppositories.
  • parenteral administration such as intravenous administration, intravenous administration, rectal administration using suppositories.
  • parenteral administration such as intravenous administration, intravenous administration, rectal administration using suppositories.
  • dosage forms for oral or parenteral administration generally known methods are applied, for example, various excipients, lubricants, binders, disintegrants, isotonic agents And an emulsifier.
  • Pharmaceutical carriers to be used include, for example, water, distilled water for injection, physiological saline, glucose, fructose, sucrose, mannite, lactose, starch, cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropyl mouth, Pilcell mouth. Water, alginic acid, talc, sodium citrate, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, magnesium stearate, urea, silicone resin, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester and the like.
  • the effective dose and frequency of administration of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof will vary depending on the dosage form, patient age, body weight, symptoms, etc., but is usually 0.1 to 1 Omg / kg per day. Is administered in 1 to 4 divided doses.
  • the obtained organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6.5 g of a crude product.
  • the obtained crude product was washed by heating with ethanol (60 ml) to obtain 4.0 g (89% yield) of the title compound.
  • the target compound was obtained in substantially the same manner as in Example 7, except that Compound 31 was used instead of Compound 6 and the corresponding amine was used instead of propylamine. .
  • the target compound was obtained in substantially the same manner as in Example 7, except that Compound 35 was used instead of Compound 6 and the corresponding amine was used instead of propylamine.
  • the target compound was obtained in substantially the same manner as in Example 7, except that Compound 39 was used instead of Compound 6 and the corresponding amine was used instead of propylamine. .
  • Example 43 In the same manner as in Example 6, using compound 43 (6.8 g, 12.8 mmo 1) obtained in Example 43, 3.6 g (65% yield) of the title compound was obtained. .
  • the target compound was obtained in substantially the same manner as in Example 7, except that Compound 44 was used instead of Compound 6 and the corresponding amine was used instead of propylamine.
  • the target compound was obtained in substantially the same manner as in Example 7, and then in substantially the same manner as in Example 48, using the corresponding amine in place of propylamine.
  • Example 62 to 64 the compound 31 was used instead of the compound 6, and the corresponding amine was used instead of the propylamine, in a manner substantially similar to that of Example 7, and then substantially the same as Example 48.
  • the target compound was obtained by the method described above.
  • Example 6 In the same manner as in Example 6, using compound 64 (55.54 g) obtained in Example 65, 48.3 g (94% yield) of the title compound was obtained.
  • Example 67 to 72 the target compound was obtained in substantially the same manner as in Example 7, except that Compound 65 was used instead of Compound 6 and the corresponding amine was used instead of propylamine. .
  • the target compound was obtained in substantially the same manner as in Example 7, except that Compound 73 was used instead of Compound 6 and the corresponding amine was used instead of propylamine.
  • Example 8 In the same manner as in Example 6, the compound 80 (29. 2 g) obtained in Example 81 was used to obtain 22.8 g (83% yield) of the title compound.
  • Example 7 In the same manner as in 3, 3- (diphenylmethyl) 1-1- (4-chlorobutyl) indole-2-carboxylate obtained in Reference Example 4 (40.0 g, 89.7 mmo 1) and pyrrolidine ( Using 40.4 ml, 484 mmo 1), 43.0 g (quantitative) of the title compound were obtained.
  • Example 8 In the same manner as in Example 6, using compound 87 (43.0 g) obtained in Example 88, 25.5 g (63% yield) of the title compound was obtained.
  • the target compound was obtained in substantially the same manner as in Example 7, except that compound 88 was used instead of compound 6 and the corresponding amine was used instead of propylamine.
  • N-cyclooctyl_3 (diphenylmethyl) 1-1— (4-pyrrolidinylbutyl) indole-2-carboxamide (compound 91)
  • Example 95 In the same manner as in Example 6, the compound 94 (6.3 g) obtained in Example 95 was used to obtain 4.2 g (77% yield) of the title compound.
  • Example 9 7 ⁇ 98 a method substantially similar to that of Example 7 was used, using Compound 95 instead of Compound 6 and the corresponding amine instead of propylamine, and then Example 48 The target compound was obtained by almost the same method.
  • Example 6 In the same manner as in Example 6, using the compound 98 (6.8 g) obtained in Example 99, 5.1 g (84% yield) of the title compound was obtained.
  • Example 10 1 N- (3-morpholinopropyl) -l- [bis (4-methylphenyl) methyl] -l- (2-piperidinoethyl) indole- 2-carboxamide dihydrochloride (Compound 1002 hydrochloride)
  • Example 6 In the same manner as in Example 6, using compound 103 (6.7 g) obtained in Example 104, 4.7 g (79% yield) of the title compound was obtained.
  • Example 1 1 0 3- [bis (4-methylphenyl) methyl] -1- (2-morpholinoethyl) indole-1-carboxylic acid (compound 109)
  • Example 11 1 to 11 13 a method substantially similar to that of Example 7 was carried out by using Compound 109 instead of Compound 6 and the corresponding amine instead of pyruamine. Then, if necessary, the target compound was obtained in substantially the same manner as in Example 48.
  • Example 6 In the same manner as in Example 6, using compound 113 (5.7 g) obtained in Example 114, 3.5 g (68% yield) of the title compound was obtained.
  • Example 116 to 118 the compound 114 was used in place of the compound 6, and the corresponding amine was used in place of the pyramine, and the method was almost the same as that in Example 7, and the following steps were necessary.
  • the target compound was obtained in substantially the same manner as in Example 48.
  • Example 1339 In the same manner as in Example 6, using the compound 1338 (23.8 g) obtained in Example 1339, 21.7 g (96% yield) of the title compound was obtained.
  • Example 14 1 to 14 45 Compound 13 is used in place of Compound 6, and the corresponding amine is used in place of pyruamine, and a method similar to that in Example 7 is required.
  • the target compound was obtained in substantially the same manner as in Example 48.
  • Example 7 In the same manner as in Example 3, 3- [4- (2-chloroethoxy) benzhydryl] 1-1- (2-pyrrolidinylethyl) indole obtained from Reference Example 25 Indole-2-ethylrubonate Using (36.7 g, 69.2 mmol) and pyrrolidine (32 ml, 380 mmol), 30.3 g (77% yield) of the title compound was obtained.
  • Example 148 to 152 the target compound was prepared in substantially the same manner as in Example 7, except that Compound 6 was replaced with Compound 146 and the corresponding pyramine was replaced with the corresponding amine. Obtained.
  • the obtained organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the obtained crude product was washed with diisopropyl ether to give 15.8 g (84% yield) of the title compound.
  • the obtained organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the obtained crude product was recrystallized from ethanol to give 8.4 g (40% yield) of the title compound.
  • sodium hydride (60% oil, 4.7 g, 118 mmo 1) under ice-cooling, and 1-bromo-3-chloropropane (11.6 m 1, 118 mmo 1) was added.
  • the mixture was stirred for 2 hours.
  • a saturated aqueous solution of ammonium chloride and water were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 51.1 g of a crude product.
  • the obtained crude product was recrystallized from ethanol to give 40.6 g (88% yield) of the title compound.

Description

明 細 書
ィ ン ド ー ル 誘 導 体
技 術 分 野
本発明は、 骨粗鬆症治療薬として有用なィンドール誘導体に関する。
背 景 技 術
力ルバ乇ィル等の置換基を有するトリフニニルメタン誘導体が骨粗鬆症治療薬 として有用であることが特開平 3— 2 1 5 4 6 1号公報に開示されている。 また、 フェニル基を有するインドール誘導体が骨粗鬆症治療薬として有用であることが 特開平 4 一 2 1 1 6 5 1号公報に開示されている。 また、 力ルバモイル基を有す るイン ドール誘導体が特開平 7— 7 6 5 8 6号公報に開示されている。 また、 ベ ンズヒドリル基を有するインド一ル誘導体が J. Med. Chem. ", J7^ 1298(1974) に 開示されている。
発 明 の 開 示
本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000003_0001
{式中、 R 1 は、 水素、 低級アルキル、 ヒドロキン、 低級アルコキシ、 ハロゲン, — 0— (CH2)n— OR5
(式中、 R 5 は、 水素または低級アルキルを表し、 nは 1〜6の整数を表す） ま たは
Rfc
一 0—(CH2)m— N.
(式中、 R 6 および R 7 は、 同一または異なって、 水素または低級アルキルを表 すか、 R 6 と R 7 が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に形成される置換もし くは非置換の脂環式複素環基を表し、 mは 2〜6の整数を表す） を表し、 R2 は、 水素、 低級アルキルまたはハロゲンを表し、 R3 は、 水素、 低級アルキルまたは
R8
—— (CH2)P— N
. R9
(式中、 R8 および R9 は、 同一または異なって、 水素または低級アルキルを表 すか、 R8 と R9 が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に形成される置換もし くは非置換の脂環式複素環基を表し、 pは 2〜6の整数を表す） を表し、 R4 は、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 置換もしくは非置換のァリールォキシまたは -NR^R11 〔式中、 R1(lおよび R11は、 同一または異なって、 水素、 低級アル キル、 脂環式アルキル、 低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換 もしくは非置換の複素環基、
R12
一 (CH2)n— N
R13
(式中、 R 12および R 13は、 同一または異なって、 水素または低級アルキルを表 すか、 R12と R13が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に形成される置換もし くは非置換の脂環式複素環基を表し、 qは 2〜6の整数を表す） または
—— (CH2)「R14
(式中、 R14は、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複 素環基を表し、 rは 1〜6の整数を表す） を表すか、 R10と R11がー緒になって、 隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す〕 を表す。 ただし、 R3 が水素または低級アルキルのとき R4 は一 NR10R Hを表 す） で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。 以下、 一般式 （ I ) で表される化合物を化合物 （ I ) という。 他の式番号の化 合物についても同様である。
一般式 （ I ) の各基の定義において、 低級アルキルおよび低級アルコキシの低 級アルキル部分としては、 直鎖または分岐状の炭素数 1〜8の、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec -プチル、 tert- ブ チル、 ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル等が挙げられ、 脂環式アルキルとしては、 炭素数 3〜8の、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブ チル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等が 挙げられる。 低級アルケニルとしては、 直鎖または分岐状の炭素数 2〜 8の、 例 えば、 ビニル、 ァリル、 メ夕クリル、 クロチル、 3—ブテニル、 2—ペンテニル、 4一ペンテニル、 2—へキセニル、 5—へキセニル、 2—へブテニル、 6—ヘプ テュル、 2—ォクテニル、 7—ォクテニル等が挙げられる。 ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。 ァリールおよびァリールォキシのァリ —ル部分としては、 フエニルまたはナフチルが挙げられ、 脂環式複素環基として は、 例えば、 ピロリジニル、 イミダゾリジニル、 ビラゾリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 ホモピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ等が挙げられ、 複素環基としては、 上記脂環式複素環基のほか、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリ ミ ジニル、 ピリダジニル、 キノ リル、 イソキノリル、 フタラジニル、 ナフチリジニ ル、 キノキサリニル、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 チァゾリル、 ォキサゾリル、 インドリル、 インダ ゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 プリニル等の芳香族複素環基、 ビラニル、 ピペリ ジル、 テトラヒドロフラニル等が挙げられる。
置換脂環式複素環基、 置換複素環基、 置換ァリールォキシおよび置換ァリール における置換基としては、 同一または異なって、 置換数 1〜3の、 例えば、 低級 アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 ァラルキル、 カル ボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルカノィル、 ァロイル、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 モノあるいはジ低級アルキルァミノ、 トリフルォロメチル、 ォ キソ、 置換もしくは非置換のフヱニル、 ピリジル、 ピリ ミジニル等が挙げられる。 置換基の定義において、 低級アルキルおよび低級アルコキシ、 低級アルキルチ ォ、 低級アルコキシカルボニル、 モノあるいはジ低級アルキルァミノの低級アル キル部分は、 前記低級アルキルと同義である。 ァラルキルとしては、 炭素数 7〜 1 3の、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ベンズヒドリル、 ナフチルメチル等が 挙げられ、 低級アルカノィルとしては、 炭素数 1〜7の、 例えば、 ホルミル、 ァ セチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 ビバロイル、 へキ サノィル、 ヘプ夕ノィル等が挙げられる。 ァロイルのァリール部分は、 前記ァリ ールと同義であり、 ハロゲンは、 前記ハロゲンと同義である。 置換フヱニルの置 換基としては、 同一または異なって、 置換数 1〜3の、 例えば、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 ァラルキル、 カルボキシ、 低 級アルコキシカルボニル、 低級アルカノィル、 ァロイル、 ハロゲン、 ニトロ、 ァ ミノ、 モノあるいはジ低級アルキルァミノ、 トリフルォロメチル等が挙げられ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 ァラルキル、 低級アルコキ シカルボニル、 低級アルカノィル、 ァロイル、 ハロゲンおよびモノあるいはジ低 級アルキルァミノはそれぞれ前記と同義である。
化合物 （ I ) の薬理学的に許容される塩としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩、 グリオキシル酸塩、 ァスパラギン酸塩、 メタンスルホン酸 塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩等の金属塩、 アンモニゥム塩、 テトラメチルアンモニ ゥム塩、 モルホリン塩等のァミ ン付加塩等が挙げられる。
次に、 化合物 （ I ) の製造法について説明する。
化合物 （ I ) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000006_0001
(式中、 R l bは水素、 低級アルキルまたは低級アルカノィルを表し、 R 1 R R 3 および R 4 は前記と同義である）
R 1 5の定義における低級アルキルおよび低級アルカノィルは、 それぞれ前記と 同義である。
化合物 （ I ) は、 化合物 （ I I ) と化合物 （ I I I ) とを、 0 . 1当量〜過剰 量の三フッ化ホウ素エーテル錯体、 メタンスルホン酸、 パラトルエンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸等の酸触媒存在下、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 エーテル、 テトラヒドロフラン等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、 一 20°C〜用いた 溶媒の沸点の間の温度で、 0. 1〜24時間反応させることにより得ることがで きる。
化合物 （ I) において!？1 がヒ ドロキシ以外の基かつ R3 が水素以外の基かつ R がー NR R11である化合物 （ l b) は、 R1 がヒドロキシ以外の基かつ R 3 が水素かつ R4 が— NR1QRnである化合物 （l a) より次の反応工程に従い製 造することもできる。
Figure imgf000007_0001
(式中、 Rleは R' の定義中のヒ ドロキシ以外の基を表し、 R3'は R3 の定義中 の水素以外の基を表し、 Xは塩素、 臭素またはヨウ素を表し、 R2 、 Rieおよび R 11は前記と同義である）
化合物 （ I b) は、 化合物 （I a) とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ァ ミノアルキルとを、 水素化ナトリウム、 カリウム第三ブトキシド等の塩基存在下、 メタノール、 エタノール等の低級アルコール、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、 0°C〜用いた溶媒の沸 点の間の温度で、 0. 5〜 24時間反応させることにより得ることができる。 化合物 （ I) において R1 がヒ ドロキシ以外の基かつ R3 が水素および低級ァ ルキル以外の基かつ R4 が低級アルコキシである化合物 （ I c) 、 および化合物 (I) において!？1 がヒ ドロキシ以外の基かつ R3 が水素および低級アルキル以 外の基かつ R4 がヒドロキンである化合物 （ I d) は、 化合物 （ I I) において R1 がヒドロキシ以外の基である化合物 （ I I a) と化合物 （I I l a) より次 の反応工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000008_0001
R3b-X
塩基
Figure imgf000008_0002
(式中、 R3bは R3 の定義中の水素および低級アルキル以外の基を表し、 R16は 低級アルキルを表し、 X、 Rla、 R2 および R15は前記と同義である）
R 16の定義における低級アルキルは、 前記と同義である。
化合物 （1) は、 化合物 （ I I a) と化合物 （ I I l a) より、 化合物 （ I I) と化合物 （ I I I) から化合物 （I) を製造する方法に準じて得ることができる。 化合物 （ I c) は、 化合物 （ 1 ) より、 化合物 （ l a) から化合物 （ I b) を製 造する方法に準じて得ることができる。 次いで、 化合物 （ I d) は、 化合物 (I c) より、 通常の加水分解条件下で、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナト リウム、 水酸化カリウム等の塩基存在下、 メタノール、 エタノール等の低級アル コール、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホ キシド等の溶媒中、 必要に応じ水を添加して、 室温〜用いた溶媒の沸点の間の温 度で、 0. 5〜24時間反応させることにより得ることができる。
化合物 （ I c) において R 3 が ·— (CH2)p-N である化合物 （ I c a) は、 化合物 （1 ) より次の反応工程に従い製造すること ちでさる。
Figure imgf000009_0001
(lea)
(式中、 X1 および X2 は同一または異なって塩素、 臭素またはヨウ素を表し、 Rle、 R2 、 R8 、 R9 、 R16および pは前記と同義である）
化合物 （2) は、 化合物 （1) と ， ω—ジハロゲン化アルキルとを、 水素化 ナトリウム、 カリウム第三ブトキシド等の塩基存在下、 メタノール、 エタノール 等の低級アルコール、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 0°C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、 0. 5 〜24時間反応させることにより得ることができる。 次いで、 化合物 （ I c a) は、 化合物 （2) と 1当量から過剰量のアンモニア、 一級アミンあるいは二級ァ ミンとを、 メタノール、 エタノール等の低級アルコール、 N， N—ジメチルホル ムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テ卜ラヒドロフラン、 水等の溶媒中もしくは それらの混合溶媒中、 必要に応じて炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の無機塩基 存在下、 0°C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、 1時間〜 7日間反応させること により得ることができる。
化合物 （ I c) において R1
-0-(CH2)m-N
R7 である化合物 （ I c b) は、 化合物 （3) と化合物 （ I I I b) より次の反応ェ 程に従い製造することもできる。
Figure imgf000010_0001
(Icb)
(式中、 X3 は塩素、 臭素またはヨウ素を表し、 R2 、 R3b、 R6 、 R7 、 R15, R 16および mは前記と同義である）
化合物 （4) は、 化合物 （3) と化合物 （ I I I b) より、 化合物 （ I I) と 化合物 （I I I) から化合物 （ I) を製造する方法に準じて得ることができる。 化合物 （ I c b) は、 化合物 （4) より、 化合物 （2) から化合物 （ I c a) を 製造する方法に準じて得ることができる。
化合物 （ I) において、 R4 が— NR R'1である化合物 （I f ) は、 R3 が 水素および低級アルキル以外の基かつ R4 がヒドロキシである化合物 （ I e) ま たは R3 が水素または低級アルキルかつ R4 がヒドロキシである化合物 （ IV) より次の反応工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000011_0001
(式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R'eおよび R11は前記と同義である）
化合物 （I f ) は、 化合物 （ I e) または化合物 （IV) とアンモニア、 一級 ァミンあるいは二級ァミンとを、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1— (3— ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩等の縮合剤存在下、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 室温〜用いた溶 媒の沸点の間の温度で、 1〜 24時間反応させることにより得ることができる。 化合物 （ I ) において R1 がヒドロキシである化合物 （ I g) は、 化合物 （ I ) において R1 がメ トキシメ トキシである化合物 （ I h) を、 塩酸、 硫酸、 パラト ルエンスルホン酸等の酸触媒存在下、 メタノール、 エタノール等の低級アルコー ル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラ ン、 水等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、 室温〜用いた溶媒の沸点の間の 温度で、 0. 5〜24時間処理することにより得ることもできる。
化合物 （ I g) は、 化合物 （V) より次の反応工程に従い製造することもでき る。
Figure imgf000012_0001
(式中、 R2、 R3 および R4 は前記と同義である）
化合物 （ I g) は、 化合物 （V) を、 パラジウム炭素等の触媒の存在下、 メタ ノール、 エタノール等の低級アルコール、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメ チルスルホキシド、 テトラヒドロフラン等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、 水素雰囲気下、 室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、 0. 5〜24時間接触還 元することにより得ることができる。
化合物 （ IV) において R3 が低級アルキルである化合物 （IVb) は、 化合 物 （ 1 ) より、 化合物 （ l a) から化合物 （ I b) を得る方法あるいはそれに準 じて N—アルキル化を行った後、 化合物 （ I c) から化合物 （I d) を得る方法 あるいはそれに準じてエステル部を加水分解することにより製造することができ る。
化合物 （ IV) において!？3 が水素である化合物 （IVa) は、 化合物 （1) より、 化合物 （I c) から化合物 （I d) を得る方法あるいはそれに準じてエス テル部を加水分解することにより製造することができる。
化合物 （V) は、 化合物 （ I I) における R1 部分がベンジルォキシ基で置 き代わった化合物 （ 5 ) と化合物 （ I I I ) より、 化合物 （ I I ) と化合物 (I I I) から化合物 （ I) を得る方法あるいはそれに準じて得ることができる。 化合物 （ I b) において R3eが
R 8a
一 (CH2)p-N、
H
(式中、 R8aは低級アルキルを表し、 pは前記と同義である） である化合物
( I b a) は、 化合物 （V I) より次の反応工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000013_0001
(式中、 Rle、 R2 、 R8a、 R"、 R11および pは前記と同義である） 化合物 （ I b a) は、 化合物 （V I) より、 化合物 （V) から化合物 （ I g) を製造する方法に準じてカルボキシべンジル基を脱保護することにより得ること ができる。
化合物 （ l b) において、 R3eが
H
(CH2)p-N
H
(式中、 Pは前記と同義である） である化合物 （ I bb) は、 化合物 （V I I) より次の反応工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000013_0002
(式中、 Rla、 R2 、 R 、 R11および pは前記と同義である）
化合物 （ I bb) は、 化合物 （V I I) を、 1当量〜過剰量の抱水ヒ ドラジン 存在下、 メタノール、 エタノール等の低級アルコール、 N， N—ジメチルホルム アミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 室温〜用いた 溶媒の沸点の間の温度で、 0. 5〜24時間処理し脱保護することにより得るこ とができる。 化合物 （V I) は、 化合物 （1) より次の反応工程に従い製造することができ る <
Figure imgf000014_0001
(6)
Figure imgf000014_0002
(VI)
(式中、 X4 は塩素、 臭素またはヨウ素を表し、 Rle、 R2、 R8、 Rl R 11 R 16および pは前記と同義である） 化合物 （5) は、 化合物 （ 1) とカルボキシベンジル基で保護されたハロゲン 化ァミノアルキルより、 化合物 （1) から化合物 （ I c) を得る方法あるいはそ れに準じて N—アルキル化することにより得ることができる。 化合物 （6) は、 化合物 （5) より、 化合物 （ I c) から化合物 （ I d) を得る方法あるいはそれ に準じてエステル部を加水分解することにより得ることができる。 次いで、 化合 物 （V I ) は、 化合物 （6) より、 化合物 （ I e) または （ I V) から化合物 ( I f ) を得る方法あるいはそれに準じてアミ ド化することにより得ることがで きる。
化合物 （V I I) は、 化合物 （1) とハロゲン化アルキルフタルイミ ドより、 化合物 （1) から化合物 （V I) を得る方法あるいはそれに準じて製造すること ができる。
化合物 （V I I) において pが 2である化合物 （V I I a) は、 化合物 （ 1 ) より次の反応工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
(式中、 X5 は塩素、 臭素またはヨウ素を表し、 Rle、 R2 、 Rie、 R11および R 16は前記と同義である）
化合物 （7) は、 化合物 （1) と酢酸ハロゲン化工チルより、 化合物 （1)か ら化合物 （I c) を得る方法あるいはそれに準じて N—アルキル化することによ り得ることができる。 化合物 （8) は、 化合物 （7) を、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムェトキシド、 力リウ厶第三ブトキシド等のアル力リ低級アルコキシド 存在下、 メタノール、 エタノール等の低級アルコール、 N, N—ジメチルホルム アミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 室温〜用いた 溶媒の沸点の間の温度で、 0. 5〜24時間処理することにより得ることができ る。 化合物 （9) は、 化合物 （8) とアンモニア、 一級アミ ンあるいは二級アミ ンとを、 無溶媒もしくはメタノール、 エタノール等の低級アルコール、 N， N— ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 50°C〜用いた溶媒の沸点の間の温度、 または無溶媒の場合には 50〜200 °C の間の温度で、 0. 5〜24時間反応させることにより得ることができる。 次い で、 化合物 （V I I a) は、 化合物 （9) とフタルイミ ドとを、 トリフエニルホ スフィン等およびァゾジカルボン酸ジェチル等の存在下、 テトラヒドロフラン等 の溶媒中、 0°C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、 0. 5〜48時間反応させる ことにより得ることができる。
なお、 原料化合物のうち、 化合物 （ I I) は、 Tetrahedron Lett., 28, 5651 (1987)に記載の方法あるいはそれに準じて得ることができる。 また、 化合物 (I I I) は、 J. Am. C em. Soc. , _67^ 423(1945)、 J. Med. C em. , _ 1681 (1989)または Chem. P arm. Bull., 21, 1481(1973)に記載の方法あるいはそれら に準じて得ることができる。
上記製造法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される精 製法、 例えば、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィ 一等に付して精製単離することができる。 また、 中間体においては、 特に精製す ることなく次の反応に供することも可能である。
化合物 （I) の塩を取得したいとき、 化合物 （I) が塩の形で得られる場合に は、 そのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる場合には、 化合物 （I) を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、 適当な酸または塩基を加えることにより 塩を形成させ単離すればよ 、。
また、 化合物 （I) およびその薬理学的に許容される塩は、 水あるいは各種溶 媒との付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明に包含される。 上記製造法によって得られる化合物 （I) の具体例を第 1表に示す。 第 1 — 1表
Figure imgf000018_0001
化合物 R1 FT R4
Figure imgf000018_0002
.CH,
H H 一 (CH2)2-N OCH2CH3
CHつ
H H -(CH2)2-N OH
CH3
H H ■(CH2)2-N — N-(CH2)2CH3
• CH 43, H 第 1 — 2表
Figure imgf000019_0001
化合物 R 1 FT
#芸
CH3
H H — (CH2)2-N -N
CH, H CH3
Figure imgf000019_0002
CHつ
13 H H -(CH2)2-N -N O
CH
Figure imgf000019_0003
第 1 — 3表
Figure imgf000020_0001
化合物
Figure imgf000020_0002
CH CH3
17 H H — (CH2)2-N -N-(CH2)2-N
CH3 H CH3
CHつ CH3
18 H H — (CH2)2-N N-(CH2)2-
CH レ n3
CH3
19 H H ■(CH2)2-N — N-(CH2)2
CH, H
CH,
20 H -(CH2)2-N -N— (CH2)3— N 〇
CH, H ~ f
O
.CH,
21 H H — (CH2)2-N ■N— (CH2)3
CH, H 第 1— 4表
Figure imgf000021_0001
化合物 R1
番号
.CH,
22 H H — (CH2)2-N 一 N-(CH2)3— N N
CH, H
CH,
23 H H — (CH2)2-N 一 N - CH2~^、 >
CH, H
CH,
24 H H — (CH2)2-N -N-(CH2)2—x /
CH, H N- "
CH,
25 H H — (CH2)2-N -CH2- NT
I
CH CH3
26 H 一 (CH2)2-
Figure imgf000021_0002
CH3
27 H H — (CH2)2-N — N-CH2- \
H Oン
Figure imgf000021_0003
第 1一 5表
Figure imgf000022_0001
化合物 R1 R4 番号
29 H ■(CH2)2-N — -CH2-^
CH, 〇' jl
Figure imgf000022_0002
33 H H
Figure imgf000022_0003
- N N-CH2-Q
34 H H
Figure imgf000022_0004
35 H H -(CH2)2 OH 第 1 — 6表
Figure imgf000023_0001
化合物 R1 R3
番号
36 H H
37 Η Η
Figure imgf000023_0002
C H2"
Figure imgf000023_0003
41 Η Η -(CH2)2-N^ ^ 0 一！^ ^ - CH2~^
42 Η Η -(CH2)2-N Ο — -(CH2)3- 0
\ _ f Η ~ ' 第 1— 7表
Figure imgf000024_0001
化合物 R1 FT
CH,
43 ■(CH2)2-N OCH2CH3
CH,
.CH,
44 -(CH2)2-N OH
CH
Figure imgf000024_0002
CH3 /~\
47 "(CH2)2-N — -(CH2)3-N O
CH, H
第 1 — 8表
Figure imgf000025_0001
化合物
R1 R
CH,
48 H H "(CH2)2-N -N-(CH2)3-CH3
CHつ
.CH,
49 H -(CH2)2-N 一 - MN
H
Figure imgf000025_0002
51 H H (CH2)2-N
CH, H
Figure imgf000025_0003
54 H H -(CH2)2- 3 — — 第 1 — 9表
Figure imgf000026_0001
化合物 R1 RJ
Figure imgf000026_0002
CH,
57 H H ■(CH2)2-N -N-(CH2)4-CH3
CH, N H H
.CHa
58 H -(CH2)2-N -N-CH2CH3
H
Figure imgf000026_0003
CH
60 H H — (CH2)2-N 1 0表
Figure imgf000027_0001
化合物 R ' R
61 H H ■(CH2); -N-(CH2)2-CH3
H
62 H H -(CH2)∑ -N ] — -(CH2)2-N >
63 H -(CH2)2- 0 — - -(CH2)2CH3
H
Figure imgf000027_0002
,CH3
67 H H ■(CH2)3-N 一 N— (CH2)2-CH3
CH ">3, H 第 1一 1 1表
Figure imgf000028_0001
化合物 R1
Figure imgf000028_0002
69 H H -(CH2)3-N -N-(CH2)2
CH, H
.CH,
70 H H ■(CH2)3-N "N-^ (CH2)2CH3
H
Figure imgf000028_0003
72 H H -(CH2)3-N 0' OCH2CH3
73 H H — (CH2)3-N " OH
Figure imgf000028_0004
第 1一 1 2表
Figure imgf000029_0001
化合物
R1 R R3 R4
番号
Figure imgf000029_0002
77 Η Η 一 (CH2)3-N ) — -(CH2)2-N )
78 H H •(CH2)3-N I - -^ ^~(CH2)2CH3
〇
79 H H — (CH2)3-N I。 -N-(CH2)3-N^)
CH,
80 H H "(CH2)4-N OCH2CH3
CH
CH3
81 H — (CH2)4-N OH
CH, 第 1 一 1 3表
Figure imgf000030_0001
化合物 R R3
CH, .CH,
82 Η Η — (CH2)4-N -N
CH, H CH,
83 H ■(CH2)4-N 一 N-(CH2)2 - CH3
CH H
Figure imgf000030_0002
.CH
85 H H ■(CH2)4-N 一 H2)2。H3
CH3 Ν" C
〇
CH3
86 H H ■(CH2)4-N -N-(CH2)3
CH H
87 H H -(CH2), OCH2CH3
Figure imgf000030_0003
第 1一 1 4表
Figure imgf000031_0001
化合物 R1 R FT
番号
Figure imgf000031_0002
90 H H — (CH2)4-N 0' →, ■(Cn2)2一 CH3
Figure imgf000031_0003
92 H H ■(CH2) - J -N-^^— (CH2)2CH3
Figure imgf000031_0004
CH3
94 CI CI ■(CH2)2- OCH2CH3
CH3
Figure imgf000031_0005
第 1— 1 5表
Figure imgf000032_0001
化合物 R 1 FT
番号
CHつ
96 CI CI "(CH2)2-N -N—に H2)2 - CH3
CHつ H
CH
97 CI CI -(CH2)2- →~ (CH2)2CH3
98 CH, CH, — (CH2)2-N > OCH2CH3
99 CHつ CH — (CH2)2-N^ OH
Figure imgf000032_0002
102 CH3 CH3 — (CH2)2-N (CH2)3- N 第 1— 1 6表
Figure imgf000033_0001
化合物 R， RJ FT
番号
103 ■(CH2)2-N 0' 〇CH2CH3
104 CHつ CH, -(CH2)2- OH
0
105 CH3 CH3 — (CH2)2-N 0' - N— (CH2)3— N O
N H H N ~ f
106 CH -(CH2)2-N 0:
Figure imgf000033_0002
107 CHつ CH, -(CH2)2- •(CH2)3— N,
108 CHつ CH3 — (CH2)2-N O OCH2CH3
109 CH CHq -(CH2)2-N O 0H 第 1一 1 7表
Figure imgf000034_0001
化合物 R1
番号
1 10 CH, CH, ― (CH2)2-N^ ^ 0 -N-(CH2)3-N O
H ヽ ~- f
111 CH, CH3 -(CH2)2' ■N 〇
Figure imgf000034_0002
112 CH, CH — (CH2)2-N O -(CH2)3- ^
\ _ f H
.CH,
113 CH, CH -(CH2)2-N OCH2CH3
CH
CH,
114 CH3 CH3 — (CH2)2-N OH
,CH3
115 CH3 CH3 — (CH2)2-N J -N-(CH2)3-N 0
CH3 H N ~ t
Figure imgf000034_0003
1 8表
Figure imgf000035_0001
化合物 R1
CH,
1 17 CHつ CH3 — (CH2)2-N -N-(CH2)3'
CH, H -o
CH,
118 OH H ■(CH2)2-N -N-(CH2)2-CH3
CH, H
Figure imgf000035_0002
.CH,
120 OH H 一 (CH2)2-N — N— (\ / ~(CH2)2CH3
H, H \ヽ "
CH,
121 OH -{CH2)2-N -N-(CH2)3-N O
CH, H ヽ ~ f
O
CH,
122 OH -(CH2)2-N -N-(CH2)3 —
CH, H
123 OH H — (CH2)2-
Figure imgf000035_0003
第 1一 1 9表
Figure imgf000036_0001
化合物 R1 R4
N H
Figure imgf000036_0002
CH3
129 -0(CH2)2 N H H ,(CH2)2 - CH3
CH3
130 -〇(CH2)2'
Figure imgf000036_0003
第 1一 2 0表
Figure imgf000037_0001
化合物 R1
番号 pH3
131 一〇(CH2)2N H H ■ -^ ^ (CH2)2CH3
CH3
N H
Figure imgf000037_0002
134 -0(CH2)2' 0 "(ΟΗ2) ~ΟΗ3
135 —〇(CH2)2 H H
Figure imgf000037_0003
136 一 0(CH2)2N 0: H H -N-^, -(CH2)2CH3
O
137 -0(CH2)2N 0 H H -N-(CH2)3
H 第 1一 2 1表
Figure imgf000038_0001
化合物 R1
番号
,CH3 .CH,
138 一 0(CH2)2.N H -(CH2)2-N 〇CH2CH3
CH3 CH,
139 OH
Figure imgf000038_0002
CHつ ,CH3 ノ CH3
140 -0(CH2)2 N H ■(CH2)2- — N— (
CH CH3 H CH3
CH3 CH-,
141 -0(CH2)2' H ■(CH2)2-N -N— (CH2)2 - CH3
CH3 H
142 -0(CH2)2
Figure imgf000038_0003
CH3 CH 3
143 -0(CH2)2 H — (CH2)2-N ■N-^ ^-(CH2)2CH3
CH3 ' CH3
O
,CH3 CH3
144 一 0(CH2)2'N H 一 (CH2)2-N 一 N— (CH2)3
CH3 ' CH, H 第 1 — 2 2表
Figure imgf000039_0001
化合物 R1 FT
番号
145 一 0(CH2)2N 0: 一 (CH2)2 -o OCH?CHつ
146 Η ~(CH2)2
Figure imgf000039_0002
- OH
147
148 H3
149
Figure imgf000039_0003
150 )2CH3
151
Figure imgf000039_0004
第 1 — 2 3表
Figure imgf000040_0001
化合物 R， R4 番号
152 H H 一 (CH2)2-
Figure imgf000040_0002
O
H
153 H H —(CH2)2-N 一 N— (CH2)3
H H
_次に、 本発明化合物の骨吸収抑制作用について試験例で説明する。
試験例 1 ： 骨吸収抑制作用
生後 5~6日の d d系マウス新生児の頭蓋冠を無菌切除して、 カルシウムおよ びマグネシゥムを含まないダルべッコ修正リン酸緩衝食塩液 （ギブコオリエン夕 ル社製） で洗浄し、 中央縫合線に沿って分割した。 頭蓋冠の半分を熱で不活性化
(5 6 °C, 20分間） した馬血清 1 5 %および子牛胎児血清 2. 5%を含むダル べッコ修正イーグル培養液 （ギブコオリエンタル製） 1. 5m l中で培養した。 試験化合物は、 ジメチルスルホキシドに溶解させ、 その 1 0〃 1を培養液に加え て、 最終濃度を 3 X 1 0— 6M、 1 X 1 0— 5M、 3 x 1 0— 5Mとし、 また、 PTH
(副甲状腺ホルモン） は、 0. 1 5M食塩水 （pH3) に溶解させ、 その 3〃 1 を培養液に加えて、 最終濃度を 1 X 1 0— 8Mとした。 培養は、 3 7°Cで空気 9 5 %および二酸化炭素 5 %の雰囲気中で 9 6時間行い、 4 8時間目に培養液を交換 し、 試験化合物および PTHを同様に処置して加えた。 試験化合物の PTH増強 の骨からのカルシウム溶出 （骨吸収） に対する作用を調べるために、 対照群、 PTH ( 1 X 1 0 -8M) 群および試験化合物 （3 x 1 0— βΜ、 1 x 1 0_5M、 3 x 1 0"5M) と PTHの併用群の 3群を作成した。 骨吸収を、 9 6時間目に採 取した培養液中のカルシウム蓄積量測定によって定量した。 培養液中の総カルシ ゥム濃度は、 カルシウム C—テストヮコ一で測定した。 試験結果は、 下記式で抑 制率を計算し、 5 0%阻害濃度 （ I C5。） で表した。 その結果を第 2表に示す。 PTH増強の骨からの骨吸収に対する抑制
抑制率 （％) = [ (CP - CD ) / (CP 一 C。 ：） ] x 1 0 0
C PTHと試験化合物の両方とも含まない培養液中の総力ルシゥ厶濃度 C P PTHのみで処理した培養液中の総カルシウム濃度
CD PTHと試験化合物の両方で処理した培養液中の総カルシウム濃度 2 表
化合物番号 骨吸収抑制作用（ICn()； μΜ)
8 14.3
10 9.1
11 17.5
13 11.2
14 10.9
15 14.3
20 3.7
21* 14.3
22 13.7
56 13.0
62 18.1
64 16.7
97 14.3
119 10.8
120 10.5
*:遊離塩茈
また、 本発明化合物の骨吸収抑制作用については、 カルーらの報告 [Bone and Mineral, 14, 175(1991)]に基づき、 試験動物の卵巣摘除による骨吸収亢進により 上昇する尿中ヒドロキンプロリン排泄量の抑制作用をもっても試験した。
次に、 その作用を試験例で説明する。
試験例 2 ： 卵巣摘除による尿中ヒドロキシプロリン排泄量上昇抑制作用
1 2週令の SD系雌性ラッ ト （日本クレア） に水道水および固型飼料 （F 2， 船橋農場） を自由摂取させて 1週間予備飼育した後、 体重 270〜3 1 O gに成 長した動物を実験に供した。 動物は、 偽手術あるいは両側卵巣摘除を施した後、 水道水をイオン交換水に変えて個別ケージで飼育した。 試験化合物 （1 OmgZ kg) は、 0. 3%Twe enまたは 0. 5 %メチルセルロースに溶解して、 卵 巣摘除後翌日から 1日 1回 2週間、 0. 5m lZl 0 O g体重の割合で経口投与 した。 なお、 偽手術群および卵巣摘除対照群には、 0. 3%Twe enまたは 0. 5 %メチルセルロースを同様に投与した。 最終投与後、 動物を個別に代謝ケ ージに入れ、 24時間絶食し、 尿を採取した。 尿量を測定後、 4で、 3, 000 r pmで 1 5分間遠心し、 その上清を採取し、 ヒドロキシプロリン濃度を池田ら 方法 [東京衛研年報、 ， 277-282(1985)]で、 クレアチニン濃度をクレアチニ ンテストヮコー （和光純薬） でそれぞれ測定した。 尿ヒドロキシプロリン排泄量 は、 クレアチニン量に対するヒドロキシプロリン量のモル比で算出した。 卵巣摘 除対照群の尿ヒドロキシプロリン排泄量増加に対する試験化合物投与群の抑制率 は、 次式より算出した。 その結果を第 3表に示す。
抑制率 （％) = [ (P1-P2) / (P1-P3) ] X 100
P1：卵巣摘除対照群の尿ヒドロキシプロリン排泄量 （^mol/國 ol)
P2：卵巣摘除試験化合物投与群の尿ヒドロキシプロリン排泄量 （ zmol/mniol)
P3：偽手術群の尿ヒドロキシプロリン排泄量 （ zmol/mmol)
第 3 表
化合物番号 尿中ヒドロキシプロリン
排泄抑制率(％)
4 43
6 100
8 100
11 100
15 100
20 100
21** 100
22 87
51 70
56 57
62 53
64 77
97 40
98 47
121 59
**: 塩酸塩
試験例 3 ： 卵巣摘除による骨密度減少抑制作用
1 3週齢の雌性 SD系ラッ ト （日本クレア） を用いて実験を行った。 ネンブ夕 ール麻酔下、 ラッ トの両側卵巣を摘除した。 なお、 偽手術群を作成した。 試験化 合物 （1 Omg/kg) は、 0. 5%メチルセル α—ス （信越化学社製） に溶解 または懸濁させて用い、 術後 1日目から 1日 1回 6週間経口投与した。 偽手術群 および卵巣摘除対照群には、 0. 5%メチルセルロース （信越化学社製） のみを 投与した。 ラッ トを大腿動脈から採血致死させた後、 右後肢を切断し、 脛骨の骨 塩量および骨密度を骨塩量測定装置 D C S - 6 0 0 (ァロカ社製） を用いて DEXA (DXA) 法 （日本臨床、 52巻 9号、 2 329〜2334頁、 1994年） で測定した。 偽手術群、 卵巣摘除対照群および卵巣摘除試験化合物投与群 （n = 1 0) の骨塩量および骨密度を第 4表に示す。
第 4 表
化合物番号 骨塩星（mg) ¾,^(ni /cm2)
偽手術群 257.76土 7.52 125.37土 1. 42
卵巣摘除対照群 233.48 ± 4.29 110.43土 1. ,38
化合物 21**投与群 268.81 ± 7.38 126.95土 1. 78
**:塩酸塩
化合物 （ I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 例えば、 錠剤、 カプセル 剤、 シロップ剤等の通常適用される剤形に調製して、 経口的に、 あるいは筋肉内 注射、 静脈内注射、 点滴、 座剤による直腸内投与等の非経口的投与で投与するこ とができる。 それらの経口的または非経口的に投与する剤形の製剤化には、 通常 知られた方法が適用され、 例えば各種の賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壤剤、 等張 化剤、 乳化剤等を含有していてもよい。
使用する製剤用担体としては、 例えば、 水、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 グル コース、 フラクト一ス、 白糖、 マンニッ ト、 ラクトース、 でんぷん、 セルロース 、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキシプ口ピルセル口 —ス、 アルギン酸、 タルク、 クェン酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、 リン酸水素 カルシウム、 ステアリン酸マグネシウム、 尿素、 シリコーン樹脂、 ソルビタン脂 肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
化合物 （ I ) またはその薬理学的に許容される塩の有効投与量および投与回数 は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状等により異なるが、 通常、 1 日当たり 0. 1〜 1 Omg/kgを 1〜4回に分けて投与する。
以下に、 本発明の態様を実施例および参考例で説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1
2 - [4 - (2—クロ口フエニル） ピペラジニルカルボニル] — 3— (ジフエ ニルメチル） ィンドール （化合物 1 )
酢酸べンズヒドリル （2. 2 g, 9. 7 1 mmo 1 ) および 2— [4— (2— クロ口フエニル） ピペラジニルカルボニル] インドール （ 3. 0 g, 8. 8 3 mmo 1 ) を塩化メチレン （5 0m l ) およびクロ口ホルム （5 0m l ) の混合 溶媒に溶解し、 これにメタンスルホン酸 （ 1. 72m l , 26. 5mmo l ) を 加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応溶液に飽和重曹水を加えて中和した後、 クロ 口ホルムで抽出した。 得られた有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸 マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して、 粗生成物 6. 5 gを得た。 得ら れた粗生成物をエタノール （ 6 0m l ) で加熱洗浄することにより、 4. 0 g ( 8 9 %収率） の標記化合物を得た。
•H-NMRCCDCh) (5(ppra): 2.65-2.8(4H, m), 3.5-3.65(4H, m), 5.90(1H, s), 6.8-6.9(1H, m), 6.9-7.05 (2H, m)， 7.1-7.4(15H， m)， 8.50(1H， s).
実施例 2
2 - [ 4 - (2—クロ口フエニル） ピペラジニルカルボニル] 一 1一 （2—ジ メチルアミノエチル） — 3— (ジフエニルメチル） インドール （化合物 2) 実施例 1で得られた化合物 1 ( 1. 0 g, 1. 9 8 mmo 1 ) の N, N—ジメ チルホルムアミ ド （ 1 0m l ) 溶液に、 室温で水素化ナトリウム （6 0% 油状,
1 6 6mg, 4. 1 5 mmo 1 ) を攪拌しながら少しずつ加え、 次いで 2—ジメ チルアミノエチルクロリ ド塩酸塩 （29 8 mg， 2. 0 7 mmo 1 ) を加えた。 反応溶液を 8 0°Cに加熱し、 1時間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液で中 和した後、 水を加え、 得られた結晶を濾取し、 粗生成物 1. 1 gを得た。 得られ た粗生成物をエタノール （6 5m 1 ) から再結晶させることにより、 0. 6 7 g
( 5 9 %収率） の標記化合物を得た。
^-NM CCDCh) 5(ppm): 2.1- 2.25(1H， m), 2.37(6H, s), 2.45-2.55(1H, m), 2.65-2.9(3H, m), 3.0- 3.15(2H, m)， 3.15-3.25 (1H, m), 3.65- 3.8(1H， m)， 3.9 - 4.0(1H， m)， 4.05-4.2(1H, m), 4.35-4.5(1H, ra), 5.77(1H, s)， 6.76(1H, dd， J=7.9， 1.5 Hz), 6.9-7.0(2H, m)， 7.05- 7.4(15H， m).
実施例 3
2— [4— (2—クロ口フエニル） ピペラジニルカルボニル] — 3— (ジフエ ニルメチル） 一 1 — (2—モルホリノエチル） ィン ドール （化合物 3)
実施例 2と同様にして、 実施例 1で得られた化合物 1 ( 1. 0 g， 1. 9.8 mmo 1 ) および 2—モルホリノェチルクロリ ド塩酸塩 （3 8 5 mg， 2. 0 7 mm o 1 ) を用い、 0. 9 1 ( 7 4 %収率） の標記化合物を得た。
!H-N RCCDCh) 5(ppm): 2.0- 2.15(1H, m), 2.45- 2, 65(5H， m)， 2.65-2.9(3H, m)， 2.9-3.15(2H, m)， 3.15-3.3(1H, m), 3.6- 3.8(5H， ra), 3.9-4.2(2H, m), 4.3-4.5C1H, m), 5.78(1H， s)， 6.76(1H, dd， J=7.9， 1.5 Hz), 6.9- 7.0(2H， m), 7.05-7.4C15H, m).
実施例 4
2— [4— (2—クロ口フエニル） ピペラジニルカルボニル] 一 3— （ジフエ ニルメチル） — 1 — ( 2—ピロリジニルェチル） インドール （化合物 4)
実施例 2と同様にして、 実施例 1で得られた化合物 1 ( 0. 9 5 g， 1. 8 8 mmo 1 ) および 2—ピロリジニルェチルクロリ ド塩酸塩 （3 3 5 mg， 1.97 mmo 1 ) を用い、 0. 6 1 g (5 4 %収率） の標記化合物を得た。
^-NMRCCDCh) 5(ppm): 1.58(2H, br s)， 1.7- 1.85(3H， m), 2.0- 2.1(1H， m)，
2.45-2.55C1H, m)， 2.61(4H, br s), 2.75-2.85 (2H, m)， 2.85-3.3(4H, m),
3.65-3.8(1H, m)， 3.95- 4.2(2H， m)， 4.3-4,5(lH, m), 5.79(1H, s)， 6.7-6.8 (1H， m)， 6.9-7.05 (2H, m)， 7.10(1H， d， J=7.9 Hz)， 7.15-7.4(14H, m).
実施例 5
1— (2—ジメチルアミノエチル） 一 3— （ジフエニルメチル） インドールー 2—力ルボン酸ェチル （化合物 5)
実施例 2と同様にして、 参考例 1で得られる 3— （ジフエニルメチル） インド 一ルー 2—力ルボン酸ェチル （ 8. 5 g, 2 3. 9mmo 1 ) および 2—ジメチ ルアミノエチルクロリ ド塩酸塩 （ 3. 8 g, 2 6. 3mmo l ) を用い、 7. 0 g (6 9 %収率） の標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.35(3H, t, J=7.2 Hz), 2.33(6H, s)， 2.6- 2.7(2H， m)， 4.34(2H, q， J=7.2 Hz), 4.55-4.65(2H, m), 6.57(1H, s)， 6.8-6.95(2H, m), 7.1-7.3(11H, ra)， 7.39(1H, d, J=8.3 Hz).
実施例 6 1— ( 2—ジメチルァミノエチル） 一 3— (ジフエニルメチル） ィンドール一 2—力ルボン酸 （化合物 6 )
実施例 5で得られた化合物 5 ( 7. 0 g, 1 6. 5mmo l ) をエタノール (5 0m l ) に溶解し、 これに 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （25m l ) を加 え、 加熱還流した。 4時間後、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 0m l ) を加 え、 さらに 1時間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮した後、 水を加え、 PH を 5に調整した。 少量のクロ口ホルムを加えて撹拌した後、 析出した結晶を濾取 した。 得られた結晶を水で洗浄し、 減圧下乾燥することにより、 5. 7 g (87 %収率） の標記化合物を得た。
^-NMRCCDCU) (5(ppm): 2.45(6H, s)， 3.27 (2H, t， J=5.9 Hz), 4.77(2H， t， J =5.9 Hz), 6.8K1H, s)， 6.89(1H, t， J=7.6 Hz), 7.05- 7.2(12H, m)， 7.33(1H, d, J=8.3 Hz).
実施例 7
N—プロピル一 1一 （ 2—ジメチルアミノエチル） 一 3— (ジフエニルメチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 7)
実施例 6で得られた化合物 6 ( 1. 5 g, 3. 7 6mmo 1 ) およびプロピル ァミン （0. 4 7m l， 5. 6 5mmo 1 ) の塩化メチレン （ 5 0m 1 ) 溶液に、 1一 ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 （1.45 g, 7. 5 3mmo 1 ) を加え、 室温で 4. 5時間攪拌した。 反応溶液に水を加 え、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を水、 飽和食塩水で順番に洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減 E下留去して、 粗生成物を得た。 得られた 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 4 0/ 1 ) で精製し、 ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、 0. 9 8 g (5 9 %収率） の標記化合物を得た。
^-NMRCCDCh) 0 ( pm)： 0.85(3H, t， J=7.4 Hz), 1.4 - 1.55(2H， m)， 2.19(6H， s)， 2.76 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.25-3.35 (2H, m)， 4.42(2H, t， J=6.6 Hz), 6.14 (1H， s)， 6.85-6.95(2H, m)， 7.15-7.35(13H, m).
以下の実施例 8〜2 9では、 プロピルァミンに代えて対応するァミンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。 寒施例 8
N—イソプロピル一 1 一 （ 2—ジメチルアミノエチル） 一 3— (ジフヱニルメ チル） インド一ルー 2—カルボキサミ ド （化合物 8)
'H-NMRCCDCls) δ (ppm)： 1.10(6H， d， J=6.6 Hz), 2.23 (6H, s)， 2.78 (2H, t， J =6.9 Hz), 4.15-4.3(1H, m)， 4.46(2H, t， J=6.9 Hz), 6.06(1H, s)， 6.67(1H, br d, J=7.3 Hz), 6.8-6.9(2H, m)， 7.1- 7.3(11H， m)， 7.35(1H, d， J=8.6 Hz). 実施例 9
N, N_ジェチルー 1 — ( 2—ジメチルアミノエチル） 一 3— （ジフエニルメ チル） インドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 9)
'H-NMRCCDC ) δ (ppm)： 0.73(3H, t, J=7.3 Hz), 1.22C3H, t， J=7.3 Hz), 2.31 (6H， s)， 2.5- 2.8(3H, m)， 3.0- 3.15(1H， m)， 3.4-3.5(2H, m), 4.0-4.1(1H， m), 4.15-4.25C1H, m), 5.65(1H, s), 6.9_7.0(1H， m)， 7.1-7.35(13H, m).
実施例 1 0
1 — (2—ジメチルアミノエチル） 一 3— (ジフエニルメチル） 一 2— (ピぺ リジノカルボニル） インドール （化合物 1 0)
'H-N RCCDCh) δ (ppm)： 0.8 - 1.0(1H, m)， 1.0_1.2(1H， m)， 1.4- 1.6(4H， m), 2.30(6H, s)， 2.5-2.8 (3H, m)， 3.0- 3.1(1H， m)， 3.4- 3.5(1H， m)， 3.65-3.75 (1H， m)， 4.0-4.15(1H， m)， 4.25-4.4(1H, m)， 5.70(1H, s)， 6.92(1H， t， J=7.4 Hz), 7.1-7.3C13H, m).
実施例 1 1
N—シクロへプチルー 1 — ( 2—ジメチルアミノエチル） 一 3— (ジフエニル メチル） インドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 1 1 )
^-NMRCCDCh) 5 (ppm): 1.2 - 1.35(2H， m)， 1.35-1.65(8H, m), 1'85- 2.0(2H， m), 2.23(6H, s)， 2.78 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.0- 4.15(1H， m)， 4.46(2H， t， J= 6.9 Hz), 6.06(1H, s)， 6.69(1H, br d， J=7.6 Hz)， 6.85-6.9(2H, m)， 7.15- 7.3C11H, m)， 7.35(1H, d, J=8.2 Hz).
実施例 1 2
N—シクロォクチルー 1 — (2—ジメチルアミノエチル） 一 3— (ジフエニル メチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 1 2) 'H-N RCCDCh) δ (ppm): 1.2 - 1.35(2H， m)， 1.35-1.6(10H, m)， 1,7- 1.85(2H， m), 2.20(6H， s)， 2.74 (2H, t， J=6.9 Hz), 4.05-4.2(1H, m)， 4.45 (2H, t， J= 6.9 Hz), 6.07(1H, s)， 6.55 - 6.65(1H， m)， 6.8-6.85(2H, m)， 7.1-7.35C12H, m).
実施例 1 3
1 — (2—ジメチルアミ ノエチル） 一 3— (ジフエニルメチル） 一 2— (モル ホリノカルボニル） イン ドール （化合物 1 3)
'H-NMR(CDC13) (5 (ppm): 2.28 (6H, s)， 2.5-2.7(2H, m)， 2.7- 2.9(2H， m), 2.9- 3. K1H, m)， 3.1-3.3C1H, m)， 3.5-3.75(4H, m), 3.95-4.15(1H, m), 4.2-4.4 (1H， m)， 5.73(1H, s)， 6.93(1H, t， J=7.4 Hz), 7.05- 7.4(13H， m).
実施例 1 4
1 - (2—ジメチルアミ ノエチル） ー 3— （ジフエニルメチル） 一 2— (4— フエ二ルビペラジニルカルボニル） インドール （化合物 1 4)
'H-N RCCDCh) δ (ppm)： 2.28(6H， s)， 2.3-2.4(1H, m)， 2.5-2.75 (3H, m), 2.9 -3.25(4H, m), 3.7-3.85 (2H, m)， 4.0-4.15(1H, m), 4.25-4.4(1H, m), 5.75 (1H, s)， 6.77(2H, d， J=8.6 Hz), 6.85- 6.95(2H， m)， 7.1 - 7.3(15H， m).
実施例 1 5
2 - ( 4—ベンジルピペラジニルカルボニル） 一 1 — (2—ジメチルアミ ノエ チル） — 3— (ジフヱニルメチル） ィン ドール （化合物 1 5)
■H-NMRCCDCh) (5 (ppm): 1.6 - 1·7(1Η， m)， 1.95- 2.05(1H， m), 2.3-2.45 (2H, m), 2.33(6H, s), 2.55-2.8(2H, m)， 2.8- 2.95(1H， m)， 3.05-3.15(1H, m)， 3.3-3.45 (2H， m)， 3.6-3.7(2H, m)， 4.0- 4.15(1H， m)， 4,3_4.45(1H, m), 5.70(1H, s)， 7.13(1H, t， J=6.9 Hz)， 7.05-7.4(18H, m).
実施例 1 6
N— (4—プロピルフエニル） 一 1 — ( 2—ジメチルアミ ノエチル） 一 3— (ジフエニルメチル） イン ド一ルー 2—カルボキサミ ド （化合物 1 6)
^-NMRCCDCU) d(ppm): 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz)， 1.55-1.7(2H， m)， 2.16(6H, s)， 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.82(2H, t， J=6.2 Hz), 4.48 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.25(1H, s)， 6.85-7.0(2H, m), 7.13(2H, d， J=8.6 Hz), 7.2- 7.4(14H， m), 9, 47(1H, br s).
実施例 1 Ί
N— ( 2—ジメチルアミノエチル） ー 1 一 （2—ジメチルアミノエチル） 一 3 一 （ジフヱニルメチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 1 7)
!H-NMR(CDC13) (5(ppm): 2.16(6H, s)， 2.27(6H, s)， 2.4K2H, t， J=6.1 Hz), 2.75-2.85 (2H, m)， 3.47(2H, q， J=6.0 Hz)， 4.46 (2H, t， J=6.7 Hz), 6.13(1H, s)， 6.8— 6.9(1H， m)， 6.96(1H, d， J=7.9 Hz), 7.15-7.3(11H, m)， 7.36(1H, d， J=8.6 Hz).
実施例 1 8
N— ( 2—ジメチルアミノエチル） 一 N—メチル一 1 一 （2—ジメチルァミノ ェチル） — 3— （ジフヱニルメチル） インド一ルー 2—カルボキサミ ド （化合物 1 8)
'Η -剛 R(CDC13) δ (ppm)： 2.27(12H, s)， 2.4- 2,5(2H， m)， 2.5K3H, s)， 2.5-2.7 (2H， m)， 3.45-3.55 (2H, m)， 4.05— 4.2(1H， m), 4.2-4.35(1H, m)， 5.76(1H, s)， 6.9-7.0(1H, m)， 7.1-7.3(13H, m).
実施例 1 9
N- ( 2—ピベリジノエチル） 一 1 — ( 2—ジメチルアミノエチル） 一 3— (ジフエニルメチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 1 9)
'H-NMRCCDCh) <5 (ppm): 1.3- 1.5(6H， m)， 2.20(6H, s)， 2.25-2.35 (4H, m)， 2.4K2H, t， J=6.3 Hz), 2.74(2H, t, J=6.7 Hz)， 3.4-3.5 (2H, m), 4.44 (2H, t， J=6.7 Hz)， 6.14(1H, s), 6.8- 6.9(1H, m)， 6.99(1H, d， J=7.9 Hz), 7.15-7.3 (12H, m), 7.33 1H, d， J=8.6 Hz).
実施例 2 0
N— （ 3—モルホリノプロピル） — 1 — (2—ジメチルアミノエチル） 一 3— (ジフエニルメチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 2 0)
'H-NMRCCDCh) 5 (ppm): 1.55- 1.7(2H， m), 2.2- 2.35(6H， m)， 2.26(6H, s)， 2.75-2.9(2H, br), 3.4K2H, q, J=6.6 Hz), 3.55-3.65(4H, m), 4· 44(2H， t, J =6.6 Hz), 6.12(1H, s)， 6.8- 6.95(2H， m), 7.1— 7.3(11H， m), 7.3-7.4 (2H, m). 実施例 2 1 N- [3— （ 2—ォキソピロリジニル） プロピル] — 1 — (2—ジメチルアミ ノエチル） 一 3— (ジフエニルメチル） インドール— 2—カルボキサミ ド （化合 物 2 1 )
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.65- 1.8(2H， m), 1.9-2.1(2H， ra)， 2.18(6H, s), 2.36 (2H, t， J=8.1 Hz), 2.79 (2H, t， J=6.4 Hz), 3.24 (2H, t， J=7.1 Hz), 3.3-3.4 (4H, m), 4.40(2H， t， J=6.4 Hz), 6.19(1H, s)， 6.85-6.9(1H, m)， 6.95(1H, d, J=7.6 Hz)， 7.15-7.3(11H, m)， 7.31(1H, d, J=8.2 Hz), 7.9- 8.0(1H， m).
実施例 22
N— [3 - ( 1 一イミダゾリル） プロピル] 一 1 ― (2—ジメチルァミノエチ ル） — 3— （ジフヱニルメチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 2 2) 'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.85-2.0C2H, m)， 2.19(6H， s)， 2.8- 2.9(2H， m)， 3.33 (2H, q， J=6.6 Hz), 3.80 (2H, t， J=6.9 Hz), 4.40 (2H, t, J=5.7 Hz), 6.23(1H, s), 6.84C1H, s)， 6.89 (2H, d, J=3.6 Hz), 7.05(1H, s)， 7.15 - 7.4(13H， ra), 7.85-8.0(1H, br).
実施例 2 3
N— (2—ピリジルメチル） 一 1 — (2—ジメチルアミノエチル） 一 3— （ジ フエニルメチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 2 3)
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 2.15(6H, s)， 2.82(2H, t， J=6.5 Hz)， 4.48 (2H, t， J =6.5 Hz), 4.67 (2H, d， J=5.4 Hz), 6.28(1H, s)， 6.89(1H， t， J=8.4 Hz), 6.98 (1H， d, J=8.4 Hz), 7.1-7.3(13H， m)， 7.34(1H, d， J=8.4 Hz), 7.60(1H， td, J=7.9, 1.5 Hz), 8.43(1H, d， J=4.4 Hz), 8.4- 8.55(1H， br).
実施例 24
N— [2— (2—ピリジル） ェチル] ― 1 一 （2—ジメチルアミノエチル） 一 3一 （ジフエニルメチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 24) 'H-NMRCCDCh) d(ppm): 2.10(6H， s)， 2.7- 2.8(2H， m)， 3.02(2H, t， J=6.4 Hz), 3.79 (2H, q, J=6.4 Hz), 4.38 (2H, t， J=6.4 Hz)， 6.16(1H, s)， 6.8-7.0 (3H， m)， 7.0-7. K1H, m), 7.1- 7.3(11H， m), 7.32(1H, d， J=8.4 Hz), 7.42(1H， td, J=7.4， 2.0 Hz), 7.9-8.1(1H， br), 8.35(1H, d， J=3.0 Hz).
実施例 2 5 N- [ ( 1 ーェチルー 2―ピロリジニル） メチル] — 1 一 （ 2—ジメチルァミ ノエチル） 一 3— （ジフヱニルメチル） ィンド一ルー 2—カルボキサミ ド （化合 物 2 5)
-剛 R(CDC13) δ (ppm)： 0.95 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.35- 1.6(2H， m)， 1.6-1.8 (2H, m), 2.0-2.2(2H, m), 2.23 (6H, s), 2.4-2.5(1H, m), 2.55-2.65 (3H, m)， 2.9-3.0(1H, m)， 3.05-3.15(1H, m), 3.65- 3.75(1H， m), 4.43 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.13(1H, s)， 6.8-6.9(1H， m)， 6.97(1H， d, J=7.9 Hz), 7.15- 7.3(12H， m), 7.33(1H, d， J=8.6 Hz).
実施例 2 6
N— [2— ( 1 —メチルー 2―ピロリジニル） ェチル] 一 1 一 （ 2—ジメチル ァミノェチル） 一 3— （ジフエニルメチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド (化合物 2 6)
Figure imgf000052_0001
δ (ppm)： 1.4-1.6(2H, m)， 1.6 - 2.0(4H, m)， 2.05-2.2(2H, m), 2.21 (6H, s)， 2.24 (3H, s)， 2.78 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.0- 3.1(1H， m), 3.3-3.6 (2H， m)， 4.42(2H, t， J=6.4 Hz), 6.18(1H, s)， 6.8- 6.9(1H， m)， 6.95(1H, d, J=7.9 Hz), 7.15-7.3(11H, m), 7.32(1H, d， J=8.6 Hz), 7.7-7.8 (1H, m).
実施例 2 7
N- [ (2—テトラヒ ドロフラニル） メチル] ― 1 ― (2—ジメチルァミノエ チル） — 3— （ジフヱニルメチル） ィン ドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 2 7)
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.4- 1.55(1H， m), 1.7-1.95C3H, m)， 2.19(6H, s)， 2.7 - 2.9(2H， m), 3.35-3.45(1H, m), 3.55-3.7(3H, m), 3.9-4.0(lH， m)， 4.35-4.5 (2H， m)， 6.22(1H, s)， 6.85-6, 95(1H, m)， 6.97(1H, d, J=7.9 Hz), 7.15-7.3 (11H, m)， 7.32(1H， d， J=8.3 Hz)， 8.05-8.1(1H, m).
実施例 2 8
N— (2—チェニルメチル） 一 1 — (2—ジメチルアミノエチル） 一 3— (ジ フエニルメチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 2 8)
^-N RCCDCh) δ (ppm)： 2.02(6H, s)， 2.75 (2H, t， J=6.3 Hz), 4.4K2H, t， J =6.3 Hz), 4.73(2H, d， J=5.3 Hz), 6.23(1H, s)， 6.8- 7.0(4H， m), 7.15-7.35 (13H, m)， 8.6-8.7(1H, m).
実施例 2 9
N— (2—フリルメチル） 一 1 — ( 2—ジメチルアミノエチル） 一 3— (ジフ ヱニルメチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 2 9)
^-NMRCCDC ) di : 2.06(6H, s), 2.76 (2H, t， J=6.1 Hz), 4.40 (2H, t， J =6.1 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.3 Hz), 6.2K1H, s)， 6.2-6.25 (1H, m), 6.3-6.35 (1H， m)， 6.85-6.95(1H, m), 6.99(1H, d， J=7.6 Hz)， 7.15-7.35(12H, m), 7.19 (1H, br s)， 8.5-8.6(1H, ra).
実施例 3 0
N- [3 - ( 2—メチルビペリジノ） プロピル] 一 1 一 （2—ジメチルァミノ ェチル） — 3— (ジフエニルメチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 3 0 )
'H-NMRCCDCh) δ (ppm): 1.03(3H, d， J=6.3 Hz), 1.2- 1.35(2H， m)， 1.5-1.8 (6H， m)， 2.15-2.25(1H, ra), 2.2K6H, s)， 2.3-2.45 (2H, m)， 2.7- 2.9(2H， m), 2.79 (2H, t， J=6.4 Hz), 3.38 (2H, q, J=6.4 Hz), 4. K2H, t， J=6.4 Hz), 6.17 (1H， s)， 6.85-6.95(1H, m)， 6.97(1H, d， J=7.6 Hz), 7.15-7.3(11H, m)， 7.31 (1H， d, J=8.3 Hz)， 7.85- 8.05(1H， br).
実施例 3 1
3 - (ジフエニルメチル） 一 1 一 （ 2—ピロリジニルェチル） ィンドール一 2 一力ルボン酸 （化合物 3 1 )
実施例 2と同様にして、 参考例 1で得られる 3— (ジフヱニルメチル） インド 一ルー 2—力ルボン酸ェチル （ 5. 0 g, 1 4. 1 mmo 1 ) および 2—ピロリ ジニルェチルクロリ ド塩酸塩 （2. 6 3 g, 1 5. 5mmo l ) を用い、 7.05 gの 3— (ジフエニルメチル） 一 1 一 （ 2—ピロリジニルェチル） ィンドール— 2—力ルボン酸ェチルを得た。 次いで、 実施例 6と同様にして、 得られた化合物 を加水分解することにより、 4. 7 g ( 7 9 %収率： 2工程通算） の標記化合物 を得た。
'H-NMRCDMSO-ds) 5 (ppm): 1.7- 1.85(4H， br), 2.7-2.9(4H, br), 3.48 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.77 (2H, t， J=5.7 Hz), 6.77(1H， s)， 6.85-6.95(1H, m)， 7.05-7.3 (12H, m)， 7. 35 1H, d， J=8. 3 Hz), 7. 85 (1H, s).
以下の実施例 3 2〜3 4では、 化合物 6に代えて化合物 3 1を、 またプロピル アミンに代えて対応するアミ ンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法により目的化 合物を得た。
実施例 3 2
N—イソプロピル一 3— (ジフエニルメチル） 一 1— ( 2 —ピロリジニルェチ ル） インドールー 2 —カルボキサミ ド （化合物 3 2 )
JH -蘭 R(CDC13 ) δ (ppm)： 1. 11 (6H, d， J=6. 6 Hz), 1. 6- 1. 75(4H， br), 2. 25-2. 4 (4H， br), 2. 97(2H, t， J=6. 6 Hz), 4. 15-4. 3(1H， m)， 4. 47(2H, t， J=6. 6 Hz), 6. 15(1H, s)， 6. 8-6. 95(2H, m), 7. 15 - 7. 3(11H， m)， 7. 35(1H, d， J=8. 3 Hz), 7. 55-7. 7(1 H, br).
実施例 3 3
2 - ( 4 —ベンジルピペラジニルカルボニル） 一 3 — （ジフエニルメチル） ―
1— ( 2 —ピロリジニルェチル） ィンドール （化合物 3 3 )
' H-NMRCCDCU ) δ (ppm)： 1. 6 - 1. 7(1H， m), 1. 75- 1. 85(4H, m)， 1. 95-2. 05(1H, m)， 2. 25-2. 5 (2H, m)， 2. 55-2. 65 (4H, m)， 2. 7- 3. 0(3H， m), 3. 05-3. 15(1H, m), 3. 3-3. 45 (2H, m), 3. 65-3. 75 (2H, m)， 4. 05- 4. 2(1H， m), 4. 25-4. 4(1H, m), 5. 72 (1H， s)， 6. 85-6. 95(1H, m)， 7. 08(1H, d， J=8. 3 Hz), 7. 1-7. 35(16H, m)， 7. 35 (1H, d， J=8. 3 Hz).
実施例 3 4
N— （ 3 _モルホリノプロピル） 一 3 — (ジフエニルメチル） 一 1 — ( 2 —ピ 口リジニルェチル） ィンドール— 2 —カルボキサミ ド （化合物 3 4 )
-画 (CDC ) δ (ppm)： 1. 6- 1. 75(6H， m)， 2. 25- 2. 5(10H， m)， 2. 99 (2H, t， J= 6. 6 Hz), 3. 39 (2H, td， J=6. 9， 5. 9 Hz), 3. 55-3. 65 (4H, m)， 4. 45(2H， t， J=6. 6 Hz), 6. 17(1H, s)， 6. 85-6. 95(1H, m), 6. 97( 1H, d， J=7. 6 Hz), 7. 15-7. 3(11H, m)， 7. 34(1H, d， J=8. 3 Hz), 7. 95-8. 05(1H, br).
実施例 3 5
3一 (ジフエニルメチル） 一 1一 （2 —ピペリジノエチル） ィンドール一 2— カルボン酸 （化合物 3 5 ) .実施例 2と同様にして、 参考例 1で得られる 3 - (ジフヱニルメチル） インド —ル— 2—力ルボン酸ェチル （ 5. 0 g, 1 4. 1 mm 0 1 ) および 2—ピペリ ジノエチルクロリ ド塩酸塩 （2. 8 5 g, 1 5. 5mmo l ) を用い、 7. 2 0 gの 3— （ジフエニルメチル） 一 1 _ (2—ピペリジノエチル） ィン ドール一 2 一力ルボン酸ェチルを得た。 次いで、 実施例 6と同様にして、 得られた化合物を 加水分解することにより、 5. 3 g (8 5 %収率 ·· 2工程通算） の標記化合物を 得た。
^-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.4-1.65(6H, m)， 2.3-2.6(4H, m)， 3.12(2H, t， J=5.4 Hz), 4.72(2H, t， J=5.4 Hz), 6.83(1H, s), 6.85-7.0(1H, m), 7.1-7.35(13H, m).
以下の実施例 3 6〜3 8では、 化合物 6に代えて化合物 3 5を、 またプロピル アミンに代えて対応するアミンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法により目的化 合物を得た。
実施例 3 6
N—イソプロピル一 3— (ジフエニルメチル） 一 1 — (2—ピベリジノエチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 3 6)
】H -剛 R(CDC13) 5 (ppm): 1.12(6H, d, J=6.6 Hz), 1.3- 1.45(2H， m)， 1.45-1.55 (4H， m), 2.25-2.35 (4H, m)， 2.74 (2H, t， J=6.9 Hz), 4.15-4.3(1H, m), 4.49 (2H, t， J=6.9 Hz), 6.08 1H, s), 6.75-6.9(3H, m)， 7.15-7.3(11H, m), 7.36 (1H， d， J=8.3 Hz).
実施例 3 7
2 - (4一ベンジルピペラジニルカルボニル） 一 3— (ジフエニルメチル） 一 1 - ( 2—ピペリ ジノエチル） ィンドール （化合物 3 7)
^-NMRCCDCh) (5 (ppm): 1.4- 1.5(2H， m)， 1.5_1.65(4H， m)， 1.65- 1.8(2H， m)， 1.95-2.05(1H, m)， 2.25- 2.4(1H， m), 2.4-2.65 (5H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.05 - 3.15 1H, in), 3.25-3.35 (2H, m), 3.6-3.8(2H, m), 4.05- 4.2(1H， m), 4.25-4.4 (1H， m)， 5.7K1H, s), 6.9K1H, t， J=7.3 Hz), 7.08(1H, d, J=7.9 Hz), 7.15 -7.3(16H, m)， 7.35(1H, d， J=8.3 Hz).
実施例 3 8 _N_ ( 3—モルホリノプロピル） _ 3— （ジフエニルメチル） 一 1 — (2—ピ ペリジノエチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 3 8)
^-NMRCCDCU) 5(ppm): 1.3 - 1.55(6H， m), 1.65- 1.75(2H, m), 2.2-2.4(1 OH, m), 2.80 (2H, t， J=6.4 Hz), 3.42(2H, td， J=6.9， 6.3 Hz), 3.6-3.7(4H, m), 4.45 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.17(1H, s)， 6.85-6.95(1H, m)， 6.96(1H, d， J=7.6 Hz), 7.15-7.3(11H, m)， 7.34(1H, d, J=8.6 Hz), 8.05- 8.15(1H， br).
実施例 3 9
3 - (ジフエニルメチル） 一 1 一 （ 2—モルホリノェチル） ィンドール一 2— カルボン酸 （化合物 3 9)
実施例 2と同様にして、 参考例 1で得られる 3— （ジフヱニルメチル） インド —ルー 2 _カルボン酸ェチル （ 5. 0 g, 1 4. 1 mm 0 1 ) および 2—モルホ リノェチルクロリ ド塩酸塩 （ 2. 8 8 g, 1 5. 5mmo l ) を用い、 7. 24 gの 3 _ (ジフエニルメチル） 一 1 一 （2—モルホリノエチル） ィンドール— 2 —カルボン酸ェチルを得た。 次いで、 実施例 6と同様にして、 得られた化合物を 加水分解することにより、 5. 6 g (8 8 %収率： 2工程通算） の標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCls) δ (ppm)： 2.3-2.45 (4H, br), 3.03 (2H, t， J=5.6 Hz), 3.4-3.5 (4H， m)， 4.66 (2H, t， J=5.6 Hz), 6.68(1H， s)， 6.9_7.0(1H， m)， 7.06(1H, d， J=8.2 Hz), 7.15-7.3(12H, in).
以下の実施例 4 0〜4 2では、 化合物 6に代えて化合物 3 9を、 またプロピル アミンに代えて対応するアミ ンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法により目的化 合物を得た。
実施例 4 0
N—イソプロピル一 3— （ジフエニルメチル） 一 1— (2—モルホリノエチル） インド一ルー 2—カルボキサミ ド （化合物 4 0)
'H-NMRCCDCh) (5 (ppm): 1.10(6H, d, J=6.6 Hz), 2.25-2.35 (4H, m)， 2.76 (2H, t， J=7.1 Hz), 3.55-3.65(4H, m)， 4.15- 4.3(1H, m)， 4.5K2H, t， J=7.1 Hz), 6.00(1H, s)， 6.1K1H, br d， J=7.6 Hz), 6.75-6.9(2H, m), 7.15-7.35C11H, m)， 7.36(1H， d， J=8.2 Hz). 実施例 4 1
2 - ( 4一ベンジルピペラジニルカルボニル） 一 3— （ジフエニルメチル） ― 1 - (2—モルホリノエチル） インドール （化合物 4 1 )
'H-NMRCCDC ) δ (ppm)： 1.6-1.7(1H, m), 1.9 - 2.0(1H, m)， 2.3 - 2.65(7H， m)， 2.75-2.9 (2H, m)， 3.05-3.15(1H, m)， 3.25-3.45(2H, m), 3.65-3.75(6H, m)， 4.0-4.15(1H, m), 4.25-4.4(1H， m)， 5.71 (1H, s)， 6.85- 6.95(1H， m)， 7.05-7.4 (18H， m).
実施例 4 2
N— ( 3—モルホリノプロピル） — 3— (ジフエニルメチル） 一 1 — (2—モ ルホリノエチル） インド一ルー 2—カルボキサミ ド （化合物 4 2)
^-NMRCCDC ) δ (ppm)： 1.6-1.75(2H, m), 2.25-2.45(1 OH, m)， 2.77(2H, t， J -6.9 Hz), 3.35-3.45(2H, m)， 3.55-3.65(8H, m), 4.48(2H， t， J=6.9 Hz), 6.05 (1H， s)， 6.8-6.95(3H, m)， 7.15-7.35(11H, m)， 7.35(1H, d, J=8.3 Hz).
実施例 4 3
3— [ビス （4—フルオロフェニル） メチル] — 1 一 （2—ジメチルアミノエ チル） インド一ルー 2—カルボン酸ェチル （化合物 4 3)
実施例 2と同様にして、 参考例 2で得られる 3 - [ビス （4—フルオロフェニ ル） メチル] インド一ルー 2—カルボン酸ェチル （ 5. 0 g, 1 2. 8mmo 1 ) および 2—ジメチルアミノエチルクロリ ド塩酸塩 （ 1. 9 3 g， 1 3.4mmo 1 ) を用い、 6. 8 g (定量的） の標記化合物を得た。
^-NMRCCDCh) 5(ppm): 1.46(3H, t， J=7.2 Hz), 2.43(6H, s)， 2.7-2.8 (2H, m)， 4.46(2H, q， J=7.2 Hz), 4.65-4.75(2H, ra), 6.59(1H, s)， 6.95-7. K6H, m)， 7.15-7.25(4H, m), 7.35-7.4(1H, m), 7.50C1H, d， J=8.5 Hz).
実施例 4 4
3 - [ビス （4一フルオロフェニル） メチル] — 1 — (2—ジメチルァミノエ チル） ィンドール— 2—力ルボン酸 （化合物 4 4)
実施例 6と同様にして、 実施例 4 3で得られた化合物 4 3 ( 6. 8 g， 1 2.8 mmo 1 ) を用い、 3. 6 g ( 6 5 %収率） の標記化合物を得た。
•H-NMRCDMSO-de) 5 (ppm): 2.45(6H, s)， 3.28 (2H, t， J=5.6 Hz), 4.73 (2H, t， J=5.6 Hz), 6.74(1H, s)， 6.85— 6.95(1H， m)， 6.97(1H, d， J=7.9 Hz)， 7.0-7.2 (9H， m), 7.54(1H， d， J=8.3 Hz).
以下の実施例 4 5〜4 7では、 化合物 6に代えて化合物 4 4を、 またプロピル ァミンに代えて対応するァミンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法により目的化 合物を得た。
実施例 4 5
N—イソプロピル一 3— [ビス （4—フルオロフェニル） メチル] 一 1 _ (2 ージメチルァミノエチル） ィンド一ルー 2—カルボキサミ ド （化合物 4 5 ) ュ H -剛 R(CDC13) d(ppm): 1.15(6H, d, J=6.6 Hz), 2.12(6H， s)， 2.78 (2H, t， J =6.4 Hz), 4.15-4.3C1H, m)， 4.42(2H, t， J=6.4 Hz)， 6.10(1H， s)， 6.9-7.0(6 H, m), 7.15-7.25 (5H, m)， 7.33(1H, d， J=8.3 Hz), 7.59C1H, br d， J=7.3 Hz). 実施例 4 6
2 - ( 4—ベンジルピペラジニルカルボニル） 一 3— [ビス （4—フルオロフ ェニル） メチル] — 1 — (2—ジメチルァミノエチル） ィンドール （化合物 4 6) 'H-NMRCCDCh) (5(ppm): 1.65-1.75(1H, m)， 2.0-2.1(1H, m), 2.28(6H, s)， 2.3 - 2.4(1H， m), 2.45-2.55 (1H, m)， 2.55-2.75 (2H, m), 2.85-2.95(1H, m)， 3.05- 3.15(1H， m), 3.3-3.45 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m)， 4.0-4.15(1H, m), 4.25-4.4 (1H， m)， 5.66(1H, s), 6.85- 7.15(8H， m)， 7.2_7.4(9H， m).
実施例 4 7
N— （ 3—モルホリノプロピル） 一 3— [ビス （4一フルオロフェニル） メチ ル] — 1 — (2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化 合物 4 7)
'H-NMRCCDCh) d(ppm): 1.65-1.85(2H, m), 2.17(6H, s), 2.25-2.4(6H, m), 2.8K2H, t, J=5.9 Hz), 3.42(2H, q， J=6.9 Hz), 3.6-3.7(4H, m)， 4.38 (2H, t, J=5.9 Hz), 6.17(1H， s)， 6.85-7.0(6H， m)， 7.1-7.25(5H, ra)， 7.3K1H, d， J= 8.3 Hz), 8.25-8.35(1H, m).
実施例 4 8
N- [3 - (2—ォキソピロリジニル） プロピル] — 1 — (2—ジメチルアミ ノエチル） — 3— (ジフエニルメチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド 塩酸 塩 （化合物 2 1 塩酸塩）
実施例 2 1で得られた化合物 2 1 ( 1 2. 8 5 g) のエタノール （7 0m 1 ) 懸濁溶液に塩化水素酢酸ェチル溶液 （ 1 Om l ) を加え、 攪拌した。 反応溶液に エタノール （4 5m 1 ) を加え、 再結晶することにより、 1 2. 2 g ( 8 9 %収 率） の標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.55-1.65(2H, m)， 1.95-2.05(2H， ffl)， 2.33(2H， t， J =8.1 Hz), 2.88 (3H, s)， 2.90 (3H, s), 3.18(2H， t， J=6.9 Hz), 3.25-3.35(4H, m), 3.45-3.55(2H, m), 4.85-4.95(2H, m), 5.97(1H， s)， 6.05(1H, t， J=5.6 Hz), 6.79(1H, d， J=7.9 Hz), 6.89(1H, t， J=7.1 Hz), 7.1— 7.2(4H， m)， 7.2- 7.35 (7H, m)， 7.78(1H, d, J=8.3 Hz), 12.93(1H, br).
以下の実施例 4 9〜6 1では、 プロピルアミ ンに代えて対応するアミンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法、 次いで実施例 4 8とほぼ同様の方法により目的化合 物を得た。
実施例 4 9
N—プチルー 1 — ( 2—ジメチルアミノエチル） — 3— （ジフエニルメチル） イン ドール— 2 -カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 4 8 塩酸塩）
'Η -賺 (CDC ) (5 (ppm): 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.15 - U(2H， m)， 1.3-1.45 (2H， m), 2.91(6H， s), 3.29 (2H, dt, J=5.6, 6.9 Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 4.8 -4.9(2H, m)， 5.76(1H, t， J=5.6 Hz)， 5.95(1H， s)， 6.77(1H, d, J=8.2 Hz), 6.88(1H， t, J=6.5 Hz)， 7.1-7.2(4H, m), 7.2-了， 35(7H， m)， 7.79(1H, d， J=8.6 Hz), 13.0(1H, br).
実施例 5 0
N—ァリルー 1 — (2—ジメチルアミノエチル） — 3— （ジフエニルメチル） インドールー 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 4 9 塩酸塩）
^-NMRCCDCh) 5 (ppm): 2.90(3H， s)， 2.92(3H, s)， 3.55-3.65 (2H, m), 3.92 (2H, t， J=5.7 Hz), 4.8- 4.9(2H， m), 5, 10(1H， d, J=12.5 Hz), 5.15(1H, d， J =5.3 Hz), 5.7-5.85(1H, ra), 5.85-5.9(1H, m)， 5.96(1H， s)， 6.80(1H， d, J= 7.9 Hz), 6.90(1H, t， J=7.5 Hz), 7.1-7.2(4H, m), 7.2- 7.4(7H， m)， 7.80(1H, d, J=8.6 Hz), 13.04(1H, br), 実施例 5 1
N—イソブチル一 1 — (2—ジメチルアミノエチル） 一 3— (ジフエ二ルメチ ル） インドール— 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 5 0 塩酸塩）
'H-NMRCCDCls) 5 (ppm): 0.78 (6H, d， J=6.6 Hz), 1.5 - 1.7(1H， m)， 2.90 (3H, s)， 2.92(3H, s)， 3.13(2H, t， J=6.4 Hz), 3.55-3.65 (2H, m)， 4.8- 4.9(2H， m), 5.75-5.85C1H, m)， 5.97(1H, s), 6.78(1H, d, J=8.2 Hz), 6.88(1H, t， J=7.6 Hz), 7.05-7.2(4H, m)， 7.2- 7.35(7H， m)， 7.79(1H, d， J=8.6 Hz), 13.03(1H, br).
実施例 5 2
N—シクロプロピル一 1— ( 2—ジメチルアミノエチル） 一 3— （ジフエニル メチル） インドール— 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 5 1 塩酸塩） !H-N R(CDC13) δ (ppm)： 0.35- 0.45(2H， m)， 0.75-0.85 (2H, m)， 2.75-2.85(1 H, m)， 2.91(3H， s)， 2.93 (3H, s)， 3.55-3.65 (2H, ra), 4.85-4.95(2H, ra), 5.86(2
H， s)， 6.74(1H, d， J=7.9 Hz), 6.88(1H, t， J=7.1 Hz), 7.05 - 7.15(4H， m),
7.2-7.4(7H, m)， 7.82(1H, d, J=7.9 Hz), 13.06(1H, br).
実施例 5 3
N—シクロプチルー 1 — ( 2—ジメチルアミノエチル） 一 3— （ジフエニルメ チル） インド一ルー 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 5 2 塩酸塩）
'H-NMRCCDCh) 5 (ppm): 1.55-1.75(4H, m), 2.25-2.35(2H, m)， 2.90(3H， s)， 2.9K3H, s)， 3.55-3 .65 (2H, m)， 4.35-4.45(1H, m)， 4.75-4.85 (2H, m), 5.95 -6.0C1H, ra), 5.96 1H, s), 6.75(1H, d, J=7.9 Hz), 6.88(1H, t， J=7.4 Hz), 7.1-7.2C4H, m), 7.25-7.4(7H, m)， 7.79(1H, d， J=8.6 Hz), 13.02(1H, br). 実施例 5 4
N— (s e c一プチル） 一 1 一 （2—ジメチルァミノエチル） 一 3— （ジフエ ニルメチル） インドールー 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 5 3 塩酸塩） 'H-NMRCCDCh) 5 (ppm): 0.82(3H, t， J=6.9 Hz), 1.06C3H, d, J=6.6 Hz), 1.25 -1.4C2H, m), 2.9K6H, s)， 3.55-3.65 (2H, m), 3.95- 4.05(1H, ra), 4.85-4.95 (2H， in), 5.63(1H, d， J=7.9 Hz), 5.95(1H, s), 6.73(1H, d， J=8.3 Hz)， 6.87 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.05-7.15(4H, m), 7.2-7.4 (7H, m), 7.79(1H, d， J=7.8 Hz), 13.05(1H, br).
実施例 5 5
N—シクロペンチル一 1 — ( 2—ジメチルアミノエチル） _ 3— （ジフエニル メチル） インドール— 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 5 4 塩酸塩） ]H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.1-1.25(2H, m), 1.5- 1.75(4H， m)， 1.85-2.0(2H, m), 2.9K6H, s)， 3.55-3.65(2H, m)， 4.2- 4.3(1H， m)， 4.8- 4.9(2H， m)， 5.78(1H, d， J-7.3 Hz), 5.94 1H, s)， 6.73(1H, d， J=7.2 Hz), 6.87(1H, t， J=6.7 Hz), 7.05- 7.15(4H， m), 7.25-7.4 (7H, m)， 7.78(1H, d， J=8.6 Hz)， 13.0(1H, br). 実施例 5 6
N—シクロへキシル一 1 一 （2—ジメチルアミノエチル） 一 3— (ジフエニル メチル） イン ドールー 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 5 5 塩酸塩） ]H-NMR(CDC13) (5 (ppm): 0.9-1.05C2H, m)， 1.05- 1.2(1H， m)， 1.2-1.45(3H, ra)， 1.55-1.7C2H, m)， 1.85-1.95 (2H, m), 2.90 (3H, s)， 2.92 (3H, s)， 3.55-3.65(2 H， m)， 3.75(1H, m)， 4.75-4.85 (2H, m), 5.69(1H, d， J=7.9 Hz), 5.93(1H， s)， 6.75C1H, d， J=7.9 Hz)， 6.87(1H， t， J=7.6 Hz), 7.05-7.15 (4H, m)， 7.2-7.35 (7H， m)， 7.78(1H, d， J=8.2 Hz), 13.03(1H, br).
実施例 5 7
N—メチルー 1 — ( 2—ジメチルアミノエチル） 一 3— （ジフエニルメチル） インドールー 2 -カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 5 6 塩酸塩）
'H-NMRCCDCls) δ (ppm)： 2.83 (3H, d， J=5.0 Hz), 2.90(3H, s), 2.92(3H, s)， 3.5-3.6 (2H, m), 4.75-4.85 (2H, m)， 5.7— 5.8(1H， m)， 5.92(1H, s)， 6.83(1H, d， J=7.9 Hz), 6.9K1H, t， J=7.3 Hz), 7.05 - 7.15(4H， m)， 7.2-7.35 (7H, m), 7.79(1H, d， J=8.6 Hz), 13.03(1H, br).
実施例 5 8
N—ペンチル一 1 一 （ 2—ジメチルアミノエチル） 一 3— （ジフエニルメチル） インドール— 2 -カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 5 7 塩酸塩）
]H-NMR(CDC13) 5 (ppm): 0.86(3H, t， J-7.3 Hz), 1.05-1.45(6H, m)， 2.90(3H, s), 2.92(3H, s)， 3.29 (2H, dt, J=5.6, 7.0 Hz), 3.55-3.65(2H， m)， 4.8-4.9 (2H， m), 5.76(1H, t， J=5.6 Hz), 5.95(1H, s)， 6.78(1H, d， J=8.2 Hz), 6.89 (1H, t, J=7.1 Hz), 7.1-7.2C4H, m), 7.2—7.35(7H， m), 7.79(1H， d， J=8.6 Hz), 13.04(1H， br).
実施例 5 9
N—ェチル _ 1 — ( 2—ジメチルアミ ノエチル） 一 3— (ジフエニルメチル） インド一ルー 2 -カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 5 8 塩酸塩）
]H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.07(3H, t， J=7.3 Hz)， 2.90 (3H, s)， 2.92(3H, s)， 3.33 (2H, dq, J-5.3, 7.3 Hz), 3.55- 3.65(2H， m), 4.75-4.9(2H, m), 5.75 (1H, t, J=5.3 Hz), 5.94(1H， s)， 6.78(1H， d， J=8.2 Hz), 6.89(1H, t, J=7.6 Hz), 7.05-7.15(4H, ra), 7.2- 7.35(7H, m), 7.79(1H, d， J=7.9 Hz), 13.0(1H， br). 実施例 6 0
N— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 1 一 （ 2—ジメチルア ミ ノエチル） 一 3— (ジフエニルメチル） インドール— 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 5 9 塩酸塩）
^-NMRCCDCh) δ (ppm)： 2.90(3H， s), 2.9K3H, s), 3.55-3.65 (2H, m)， 3.80 (3H， s), 4.85-4.95 (2H, m)， 6.07(1H, s)， 6.75- 6.95(4H, m), 7.1- 7.25(6H， m)， 7.25-7.4(7H, m), 7.46(1H， s), 7.85 (1H, d， J=8.6 Hz), 13.09C1H, br). 実施例 6 1
N—フエ二ルー 1 — ( 2—ジメチルアミノエチル） 一 3— (ジフエニルメチル） インド一ルー 2 -カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 6 0 塩酸塩）
^-NMRCCDCh) 5 (ppm): 2.89(6H, s)， 3.55-3.65(2H, m), 4.8- 4.9(2H， m)， 6.06C1H, s)， 6.8-6.95(2H, m), 7.1- 7.4(16H， m), 7.81(1H， d, J=8.6 Hz), 8.42(1H, s)， 12.47(1H, br).
以下の実施例 6 2〜 6 4では、 化合物 6に代えて化合物 3 1を、 またプロピル ァミンに代えて対応するァミンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法、 次いで実施 例 4 8とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
実施例 6 2
N—プロピル一 3 _ (ジフエニルメチル） — 1 — ( 2—ピロリジニルェチル） インドールー 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 6 1 塩酸塩）
'Η-顏 (CDC13) 5 (ppm): 0.83(3H, d， J=7.4 Hz)， 1.3- 1.5(2H， m)， 2.0-2.3C4H, m), 2.9-3.05(2H, m), 3.2- 3.3(2H， m)， 3.6-3.9(4H, m)， 4.75 - 4.85(2H， m)， 5.77(1H, t， J=5.3 Hz), 5.95(1H, s), 6.78(1H, d， J=8.3 Hz), 6.88(1H, t, J =7.6 Hz), 7.05-7.2(4H, m)， 7.2-7.4(7H， m)， 7.8K1H, d， J=8.6 Hz), 12.86 (1H， br).
実施例 6 3
N— (2—ピベリジノエチル） 一 3— （ジフエニルメチル） 一 1 — (2—ピロ リジニルェチル） インド一ルー 2—カルボキサミ ド 2塩酸塩 （化合物 6 2 2 塩酸 ¾
'H-NMRCCDCls) 5(ppm): 1.75 - 1.9(4H, m)， 2.0- 2.3(6H， m), 2.55-2.9(4H, m)， 3.2-3.3(2H, m)， 3.55-3.8(8H, m)， 4.84(2H， t， J=7.4 Hz), 6.04(1H, s)， 6.9 -6.95 (2H, m), 7.15-7.35(11H, m)， 7.46(1H, d， J=8.6 Hz), 7.8K1H, t, J=5.9 Hz), 11.54C1H, br), 12.50(1H, br).
実施例 6 4
N- (4一プロピルフエニル） 一 3— (ジフエニルメチル） 一 1— (2—ピロ リジニルェチル） インド一ルー 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 6 3 塩酸 塩）
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 0.93(3H， t， J=7.4 Hz), 1.5-1.65(2H, m)， 2.05-2.35 (4H， m)， 2.56(2H, t， J=7.6 Hz), 2.9-3.05(2H, m), 3.6-3.85(4H, m)， 4.85- 4.95 (2H, ra)， 6.07(1H, s)， 6.79(1H, d， J=8.2 Hz), 6.90(1H, t， J=7.4 Hz)， 7.05-7.2(6H, m)， 7.2- 7.4(9H， m)， 7.48(1H, s)， 7.87(1H, t， J=8.6 Hz), 12.9K1H, br).
実施例 6 5
1 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル） 一 3 _ (ジフエニルメチル） ィンドール - 2—力ルボン酸ェチル （化合物 6 4)
実施例 2と同様にして、 参考例 1で得られる 3— （ジフヱニルメチル） インド —ルー 2—カルボン酸ェチル （4 0. 0 g, 1 1 3mmo 1 ) および 3—ジメチ ルァミノプロピルクロリ ド塩酸塩 （ 1 9. 6 g, 1 2 4mmo 1 ) を用い、 55.4 g (定量的） の標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCls) δ (ppm)： 1.35 (3H, t， J=7.3 Hz), 2.05-2.25 (2H, m)， 2.39 (6H, s―)， 2.40-2.65(2H, br), 4.33 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.56 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.57 (1H, s)， 6.83-6.94C2H, m)， 7.16 - 7.43(12H, m).
実施例 6 6
1 — ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3— （ジフエニルメチル） ィンドール 一 2—カルボン酸 （化合物 6 5)
実施例 6と同様にして、 実施例 6 5で得られた化合物 6 4 ( 5 5. 4 g) を用 い、 4 8. 3 g ( 9 4 %収率） の標記化合物を得た。
■H-NMRCD SO-de) δ (ppm)： 2.28 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.55(6H, s)， 2.68 (2H, t， J=5.9 Hz), 4.59C2H, t， J=6.3 Hz), 6.74(1H, s), 6.86(1H， t， J=7.6 Hz), 7.02(1H, d， J=7.9 Hz), 7.12- 7.31(11H， ra), 7.52(1 H, d, J=8.3 Hz).
以下の実施例 6 7〜 7 2では、 化合物 6に代えて化合物 6 5を、 またプロピル アミ ンに代えて対応するアミンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法により目的化 合物を得た。
実施例 6 7
N—イソプロピル一 1 一 （ 3—ジメチルアミノブ πピル） 一 3— (ジフエニル メチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 6 6)
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.07(6H， d， J=6.6 Hz), 1.94-2.05 (2H, m), 2.16(6H, s)， 2.23 (2H, t， J=6.9 Hz), 4.14- 4.26(1H， m), 4.4K2H, t， J=7.3 Hz)， 5.93 (1H， s)， 5.96(1H, s)， 6.77-6.87(2H, m), 7.15-7.38C12H, ra).
実施例 6 8
N—プロピル一 1 — ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3— （ジフエ二ルメチ ル） インドールー 2—カルボキサミ ド （化合物 6 7)
'Η -剛 R(CDC13) δ (ppm)： 0.83(3H, t， J=7.3 Hz), 1.38-1.51(2H, m), 1.96-2.06 (2H, in), 2.15(6H, s)， 2.23 (2H, t， J=6.9 Hz), 3.23(2H, dt， J=6.9， 7.3 Hz), 4.40(2H， t， J=6.9 Hz)， 5.99(1H, s)， 6.37(1H, t， J=5.6 Hz), 6.84 - 6.86(1H, m)， 7.15-7.39(12H, m).
実施例 6 9
N—シクロォクチルー 1 — (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3— (ジフエ二 ルメチル） インドールー 2—カルボキサミ ド （化合物 6 8) ^-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.25-1.60(14H, m)， 1.94- 2.04(2H， m)， 2.17(6H， s)， 2.24 (2H, t， J=6.9 Hz)， 4.06-4.19(1H, m)， 4.4K2H, t， J=6.9 Hz), 5.93(1H, s)， 5.97(1H, s)， 6.77- 6.83(2H， m), 7.15 - 7.39(12H， m).
実施例 7 0
N- (2—ピベリジノエチル） 一 1 — ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3— (ジフヱニルメチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 6 9)
'Η -匿（CDC ) 5 (ppm): 1.30-1.45(6H, m)， 1.95-2.05 (2H, η , 2.16(6H, s), 2.24 (2H, t, J-7.3 Hz), 2.20-2.30(4H, m)， 2.38 (2H, t， J=6.3 Hz), 3.44(2H, dt， J=6.3, 5.9 Hz), 4.39(2H， t， J=6.9 Hz), 6.05(1H, s)， 6.66(1H, t， J=5.0 Hz), 6.83-6.98(2H, m)， 7.15-7.39(12H, m).
実施例 7 1
N— （4—プロピルフエニル） 一 1 — ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3— (ジフヱニルメチル） ィンド一ルー 2—カルボキサミ ド （化合物 7 0)
!H-證（CDC ) δ (ppm)： 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz)， 1.55 - 1.69(2H, m)， 1.99-2.09 (2H， m)， 2.13(6H, s)， 2.22(2H, t， J=6.9 Hz), 2.55 (2H, t， J=7.6 Hz), 4.47 (2H， t， J=7.3 Hz), 6.09(1H, s)， 6.87(2H, d， J=3.6 Hz), 7.09-7.43(17H， m)， 7.99 1H, s).
実施例 7 2
N— [3— ( 2—ォキソピロリジニル） プロピル] ー 1 一 （3—ジメチルアミ ノプロピル） 一 3— （ジフエニルメチル） インド一ルー 2—カルボキサミ ド （化 合物 7 1 )
^-NMRCCDCh) (5 (ppm): 1.63-1.73(2H, m)， 1.95 - 2.15(4H， m)， 2.2K6H, s)， 2.25-2.40 (2H, br)， 2.36 (2H, t， J=7.9 Hz)， 3.20- 3.32(4H， m)， 3.36(2H， t， J=6.9 Hz), 4.38 (2H, t， J=6.9 Hz), 6.02(1H, s)， 6.83-6.91 (2H, m)， 7.16- 7.38C12H, m).
実施例 7 3
3 - (ジフエニルメチル） 一 1 一 （ 3—ピロリジニルプロピル） インド一ル一 2—力ルボン酸ェチル （化合物 7 2)
参考例 3で得られる 3— (ジフエニルメチル） — 1 — (3—クロ口プロピル） インド一ルー 2—カルボン酸ェチル （ 3 9. 6 4 g, 9 1. 8mmo l ) のエタ ノール （4 0 0 m l ) 溶液に、 室温で攪拌下、 ピロリジン （4 1. 4m l , 496 mmo 1 ) を加え、 2 0時間加熱還流した。 反応溶液に水、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去することにより、 4 6.5 g (定量的） の標記化合物を得た。
'Η- NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.35(3H, t， J=7.3 Hz), 1.70 - 1.95(4H， m)， 1.74 - 1.79 (2H, m), 2.35-2.55 (6H, m), 4.33(2H, q, J=6.9 Hz)， 4.56 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.58(1H, s)， 6.81-6.93(2H, m)， 7.16-7.28(11H, m)， 7.42(1H, d, J=8.3 Hz). 実施例 74
3— (ジフエニルメチル） _ 1一 （ 3—ピロリジニルプロピル） インドール一 2一力ルボン酸 （化合物 7 3)
実施例 6と同様にして、 実施例 7 3で得られた化合物 72 ( 4 6. 5 g) を用 い、 3 4. 1 g ( 7 8 %収率） の標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCls) δ (ppm)： 1.60-1.75(4H， m)， 2.25-2.40 (2H, m)， 2.45-2.70 (4H, br), 2.70 (2H, t， J=5.6 Hz), 4.62(2H， t， J=5.6 Hz), 6.77(1H, s)， 6.88-6.94 (1H, m)， 7.09-7.32(13H, m).
以下の実施例 7 5〜8 0では、 化合物 6に代えて化合物 7 3を、 またプロピル アミンに代えて対応するアミンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法により目的化 合物を得た。
実施例 7 5
N—イソプロピル一 3— （ジフエニルメチル） 一 1 — ( 3—ピロリジニルプロ ピル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 7 4)
'H-NMRCCDCU) <5(ppm): 1.07(6H, d, J=6.6 Hz)， 1.70-1.80(4H, m)， 2.01-2.12 (2H， m)， 2.45-2.55 (6H, m)， 4.13 - 4.26(1H， m)， 4.43 (2H, t， J=6.9 Hz), 5.72 (1H， d， J=7.9 Hz), 5.94(1H， s)， 6.76-6.86(2H, ra)， 7.16-7.40(12H, m).
実施例 7 6
N—プロピル一 3— (ジフエニルメチル） 一 1— ( 3—ピロリジニルプロピル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 7 5) ]H7NMR(CDCl3) δ (ppm)： 0.83 (3H, t， J=7.3 Hz), 1.38-1.52(2H, m), 1.65-1.75 (4H, m)， 2.00-2.11 (2H, m), 2.35- 2, 45(6H， m), 3.27(2H, dt， J=6.9, 5.9 Hz), 4.42(2H, t, J=6.9 Hz), 5.98(1H， s), 6.38(1H， t， J=5.3 Hz), 6.81-6.88(2H, m)， 7.15-7.39(12H, m).
実施例 7 7
N—シクロォクチル一 3— （ジフエニルメチル） 一 1 一 （3—ピロリジニルプ 口ピル） インドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 7 6)
'H-NMRCCDCh) ( (ppm): 1.25-1.85(18H, m), 1.99-2.10(2H, m), 2.40-2.55 (6H, m)， 4.07-4.17(1H, m), 4.44(2H, t， J=6.9 Hz), 5.79(1H, d， J=7.9 Hz), 5.95 (1H， s)， 6.76-6.85(2H, m), 7.14-7.40C12H, m).
実施例 7 8
N- (2—ピベリジノエチル） 一 3— (ジフエニルメチル） 一 1— (3—ピロ リジニルプロピル） インドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 7 7)
"H-N RCCDCh) δ (ppm)： 1.30-1.45(6H, m)， 1· 70-1.80(4H， m)， 2.04- 2.12(2H， m), 2.25-2.35 (4H, m), 2.39 (2H, t， J=6.3 Hz), 2.40 - 2.50(6H， m)， 3.43(2H, dt, J=6.3, 5.9 Hz), 4.42(2H， t， J=6.9 Hz), 6.04(1H, s)， 6.7K1H, t， J=5.3 Hz), 6.83-6.98 (2H, m)， 7.15-7.39 (12H, m).
実施例 7 9
N— （4—プロピルフエニル） 一 3— （ジフエニルメチル） _ 1 一 （3—ピロ リジニルプロピル） インドールー 2—カルボキサミ ド （化合物 7 8)
'H-NMRCCDCh) 5 (ppm): 0.93(3H， t， J=7.3 Hz), 1.55- 1.75(6H， m), 2.03-2.14 (2H, m), 2.35-2.50(6H, m)， 2.55 (2H, t， J=7.3 Hz), 4.49(2H， t， J=7.3 Hz)， 6.08(1H, s), 6.84-6.90(2H, m)， 7.08- 7.43(16H， m)， 7.88(1H, s).
実施例 8 0
N— [3— ( 2—ォキソピロリジニル） プロピル] 一 3— (ジフエニルメチル） 一 1 — ( 3—ピロリジニルプロピル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 7 9)
•H-NMRCCDC ) δ (ppm)： 1.50-1.90(8H, m)， 1.95-2.25 (4H, m), 2.30-2.65 (4H, br)， 2.36 (2H, t， J=7.9 Hz), 3.20-3.31 (4H, m), 3.37(2H, t， J=6.9 Hz), 4.40 (2H， t, J=6.9 Hz), 6.0K1H, s)， 6.83-6.92(2H, m)， 7.16- 7.38(12H, m).
実施例 8 1
1— ( 4ージメチルアミノブチル） 一 3— (ジフエニルメチル） インド一ルー
2—力ルボン酸ェチル （化合物 8 0)
実施例 7 3と同様にして、 参考例 4で得られる 1― (4—クロロブチル） 一 3 一 （ジフエニルメチル） イン ドール— 2—力ルボン酸ェチル （ 3 9. 8 4 g，
8 9. 3 mm o 1 ) およびジメチルァミン水溶液 （ 5 0 9 0m l , 8 9 3 mm o 1 ) を用い、 2 9. 2 g (7 2 %収率） の標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCh) d(ppm): 1.35(3H, t， J=6.9 Hz), 1.40- 1.60(2H， m)， 1.70 - 1.90 (2H, m), 2.18(6H, s)， 2.26(2H, t， J=7.6 Hz), 4, 34(2H， q, J=7.3 Hz), 4.50 (2H， t， J=7.6 Hz), 6.57(1H, s)， 6.81-6.93(2H, m)， 7.16- 7.38(12H, m).
実施例 8 2
1一 （4ージメチルアミノブチル） 一 3— （ジフエニルメチル） インドールー 2—力ルボン酸 （化合物 8 1 )
実施例 6と同様にして、 実施例 8 1で得られた化合物 8 0 ( 2 9. 2 g) を用 レ、、 2 2. 8 g (8 3 %収率） の標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCh) δ (ppra)： 1.50-1.70(2H, m)， 1.75-1.95(2H， m)， 2.42(6H, s)， 2.74 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.69 (2H, t， J=6.3 Hz), 6.79(1H， s)， 6.85(1H, t， J =6.9 Hz), 7.0K1H, d， J=8.3 Hz)， 7.10-7.28(12H， m).
以下の実施例 8 3〜8 7では、 化合物 6に代えて化合物 8 1を、 またプロピル アミンに代えて対応するアミンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法により目的化 合物を得た。
実施例 8 3
N—イソプロピル一 1— ( 4—ジメチルアミ ノブチル） 一 3— （ジフエニルメ チル） ィンド一ルー 2—カルボキサミ ド （化合物 8 2)
]H-NMR(CDCh) 5(ppm): 1.69(6H, d， J=6.6 Hz), 1.42-1.53(2H, m)， 1.76 - 1.88 (2H, m)， 2.17(6H， s), 2.25 (2H, t， J=7.3 Hz), 4.13 - 4.26(1H， m)， 4.38 (2H, t， J=7.6 Hz), 5.57(1H, d， J=7.9 Hz), 5.92(1H, s), 6.76 - 6.86(2H， m), 7.15 -7.36C12H, m). 実施例 8 4
N—プロピル— 1 一 （4ージメチルアミノブチル） 一 3— (ジフエニルメチル） ィンド一ルー 2—カルボキサミ ド （化合物 8 3)
■H-N RCCDC ) 5 (ppm): 0.83(3H, t， J=7.3 Hz), 1.37- 1.52(4H， ra), 1.76 - 1,87 (2H， m), 2.16(6H, s), 2.23(2H, t， J=7.6 Hz), 3.28(2H, dt, J=6.9， 5.9 Hz),
4.39 (2H, t， J=7.3 Hz), 5.73(1H, t， J=5.6 Hz), 5.94(1H, s)， 6.83—6.84(2H， m), 7.16-7.36(12H, m).
実施例 8 5
N—シクロォクチルー 1 一 （ 4—ジメチルアミノブチル） 一 3— （ジフエニル メチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 8 4)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.30 - 1.90(18H， m)， 2.16(6H, s)， 2.25 (2H, t， J=7.3 Hz), 4.11-4.16(1H, m), 4.39 (2H, t， J=7.3 Hz), 5.68(1H, d， J=7.9 Hz), 5.94 (1H, s), 6.76-6.85(2H, m), 7.15-7.35(12H, m).
実施例 8 6
N— (4—プロピルフエニル） 一 1 — ( 4—ジメチルアミノブチル） 一 3— (ジフヱニルメチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 8 5)
'H-NMRCCDCh) (5 (ppm): 0.93(3H, t， J=7.3 Hz), 1.44-1.55(2H, m)， 1.55-1.68 (2H， m), 1.75-1.95 (2H, m)， 2.14(6H， s), 2.25 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.55 (2H, t， J=7.6 Hz), 4.43 (2H, t， J=7.3 Hz), 6.04(1H, s)， 6.81-6.89(2H, m)， 7.08 -7.39C16H, m)， 7.44(1H， s).
実施例 8 7
N- [3 - (2—ォキソピロリジニル） プロピル] ― 1一 （4—ジメチルアミ ノブチル） — 3— （ジフエニルメチル） インド一ルー 2—カルボキサミ ド （化合 物 8 6)
^-NMRCCDCh) 5 (ppm): 1.43 - 1.54(2H， m), 1.62- 1.72(2H， m)， 1.76- 1.87(2H， m), 1.96-2.06(2H, m)， 2.18(6H, s), 2.26 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.36(2H, t， J= 7.6 Hz), 3.19-3.32(4H, m), 3.35 (2H, t， J=6.9 Hz)， 4.35 (2H, t， J=7.6 Hz)，
5.95(1H, s)， 6.14(1H, t， J=5.9 Hz), 6.85(2H, d， J=4.0 Hz), 7.16-7.35(12H, ra). 実—施例 8 8
3一 （ジフエニルメチル） 一 1 — ( 4一ピロリジニルプチル） ィンドール一 2 —カルボン酸ェチル （化合物 8 7)
実施例 7 3と同様にして、 参考例 4で得られる 3— （ジフヱニルメチル） 一 1 — ( 4—クロロブチル） インド一ルー 2—カルボン酸ェチル （ 4 0. 0 g, 89.7 mmo 1 ) およびピロリジン （4 0. 4m l , 4 8 4 mmo 1 ) を用い、 4 3.0 g (定量的） の標記化合物を得た。
^-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.45-1.65(2H, m), 1.65 - 1.90(6H， m)， 2.35-2.55 (6H, m)， 4.33 (2H, q, J=7.3 Hz)， 4.50 (2H, t， J=7.3 Hz), 6.57(1H， s), 6.81-6.93 (2H， m)， 7.16-7.38(12H, ra).
実施例 8 9
3一 （ジフエニルメチル） 一 1一 （ 4一ピロリジニルプチル） ィンドール一 2 一力ルボン酸 （化合物 8 8)
実施例 6と同様にして、 実施例 8 8で得られた化合物 8 7 ( 4 3. 0 g) を用 い、 2 5. 5 g (6 3 %収率） の標記化合物を得た。
Figure imgf000070_0001
Hz), 2.70 -3.15(4H， br)， 4.66 (2H, t， J=6.3 Hz), 6.77(1H, s)， 6.83(1H, t, J=6.9 Hz), 7.36(1H， d， J=7.9 Hz)， 7.10-7.28(12H, ra).
以下の実施例 9 0〜9 4では、 化合物 6に代えて化合物 8 8を、 またプロピル ァミンに代えて対応するアミンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法により目的化 合物を得た。
実施例 9 0
N—イソプロピル _ 3— （ジフエニルメチル） 一 1 — (4一ピロリジニルブチ ル） インドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 8 9)
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.07(6H， d, J=6.6 Hz), 1.50-1.70(2H, m)， 1.70-1.95 (6H， m)， 2.45-2.65 (6H, m)， 4.13-4.25(1H, m)， 4.37(2H, t， J=7.3 Hz), 5.57 (1H， d， J=7.9 Hz), 5.92(1H, s)， 6.76-6.86 (2H, m)， 7.15-7.36(12H, m).
実施例 9 1
N—プロピル一 3— (ジフエニルメチル） _ 1 一 （ 4一ピロリジニルブチル） インドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 9 0)
•H-NMRCCDCls) d(ppm): 0.83(3H, t， J=7.6 Hz), 1.35-1.60(4H, m)， 1.70 - 1.95 (6H, m)， 2.35-2.55(6H, m)， 3.28 (2H, dt， J=6.6, 7.3 Hz), 4.38 (2H, t， J=7.3 Hz), 5.74(1H， t， J=5.6 Hz)， 5.93(1H, s), 6.83-6.88(2H, m)， 7.16-7.36(12H, m).
実施例 9 2
N—シクロォクチル _ 3— （ジフエニルメチル） 一 1 — (4—ピロリジニルブ チル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 9 1 )
'H-NMRCCDCh) (5(ppm): 1.25-1.95(22H, m), 2.35-2.60 (6H, m)， 4.05-4.20(1H, m)， 4.38 (2H, t， J=7.3 Hz), 5.67(1H, d, J=7.9 Hz), 5.94(1H, s)， 6.76-6.85 (2H, m)， 7.15-7.36(12H, m).
実施例 9 3
N— （4—プロピルフヱニル） 一 3— (ジフヱニルメチル） — 1— (4一ピロ リジニルブチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 9 2)
'Η-隱 R(CDC13) δ (ppm)： 0.93(3H, t， J=7.3 Hz), 1.50- 1.80(10H， m), 1.80- 1.95 (2H, m), 2.40-2.60 (6H, m), 4.43 (2H, t, J=7.3 Hz), 6.04(1H, s)， 6.81- 6.90 (2H, m)， 7.08-7.39(16H, m)， 7,45(1H， m).
実施例 9 4
N- [3— （ 2—ォキソピロリジニル） プロピル] 一 3— (ジフエニルメチル） 一 1 一 （ 4一ピロリジニルプチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 9 3)
^-NMRCCDCh) (5 (ppm): 1.50-1.95(12H, m), 2.02(2H, m), 2.36(2H, t， J=7.6 Hz), 2.35-2.70 (4H, br), 3.19-3.32(4H, m), 3.36(2H, t， J=6.9 Hz), 4.34(2H, t， J=7.3 Hz), 5.96(1H, s)， 6.24(1H, br), 6.85- 6.87(2H， m), 7.17- 7.35(12H， m).
実施例 9 5
3— [ビス （ 4—クロ口フエニル） メチル] — 1一 （ 2—ジメチルァミノェチ ル） ィンドール— 2—カルボン酸ェチル （化合物 9 4)
実施例 2と同様にして、 参考例 5で得られる 3— [ビス （4一クロロフヱニル） メチル] インド一ル— 2—力ルボン酸ェチル （ 5. 0 g, 1 1. 8mmo l ) お よび 2—ジメチルアミノエチルクロリ ド塩酸塩 （ 1. 7 8 g， 1 2. 4 mm 0 1 ) を用い、 6. 3 g (定量的） の標記化合物を得た。
'Η-臓（CDC13) 5(ppm): 1.36(3H, t， J=7.1 Hz), 2.33(6H, s), 2.66 (2H, dd， J=7.6， 7.9 Hz), 4.36 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.59 (2H, dd， J=7.6, 7.9 Hz), 6.49 (1H， s)， 6.85-6.95(2H, m)， 7.15(4H, d， J=7.7 Hz), 7.2-7.35(5H, m)， 7.41 (1H， d, J=8.6 Hz).
実施例 9 6
3— [ビス （4一クロ口フエニル） メチル] — 1 一 （2—ジメチルァミノェチ ル） ィンドール一 2—カルボン酸 （化合物 9 5)
実施例 6と同様にして、 実施例 9 5で得られた化合物 9 4 ( 6. 3 g) を用レ、、 4. 2 g (7 7 %収率） の標記化合物を得た。
'Η -隨 R(CDC13) δ (ppm)： 2.60 (6H, s)， 3.34 (2H, t， J=6.4 Hz), 4.87(2H, t， J =6.4 Hz), 6.77(1H， s)， 6.9- 7.0(1H， m), 7.04 (1H, d， J=7.9 Hz), 7.1_7.2(8H， m)， 7.2-7.35 (2H, m).
以下の実施例 9 7^9 8では、 化合物 6に代えて化合物 9 5を、 またプロピル ァミ ンに代えて対応するァミンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法、 次いで実施 例 4 8とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
実施例 9 7
N—プロピル一 3— [ビス （4一クロ口フエニル） メチル] 一 1 — (2—ジメ チルアミノエチル） インドール— 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 9 6 塩 酸塩）
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.4 - 1.55(2H， m)， 2.90(3H, s)， 2.9K3H, s), 3.28 (2H, dt， J=5.9, 7.3 Hz), 3.5-3.6(2H, m), 4.8- 4.9(2H， m)， 5.72(1H, t， J=5.9 Hz), 5.87(1H, s)， 6.80(1H， d， J=7.9 Hz), 6.9K1H, t， J=7.3 Hz), 7.06(4H, d, J=8.2 Hz), 7.25-7. (5H, m)， 7.8K1H, d， J=8.6 Hz), 13.1(1H, br).
実施例 9 8
N— （4一プロピルフエニル） 一 3— [ビス （4一クロ口フエニル） メチル] 一 1 — ( 2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 (化合物 9 7 塩酸塩）
■H-NMRCCDCU) 5(ppm): 0.94(3H, t， J=7.3 Hz), 1.55- 1.7(2H， m)， 2.57(2H, t， J=7.6 Hz), 2.83C3H, s)， 2.85 (3H, s), 3.5- 3.6(2H， m)， 4.65-4.75 (2H, ra), 6.02(1H, s)， 6.78(1H, d， J=8.3 Hz), 6.94(1H, t, J=7.5 Hz), 7.05-7.4(13H, m)， 7.8-7.9(2H, m), 12.9C1H, br).
実施例 9 9
3 - [ビス （4一メチルフエニル） メチル] — 1 — (2—ピペリジノエチル） ィンドール一 2—力ルボン酸ェチル （化合物 9 8)
実施例 2と同様にして、 参考例 6で得られる 3— [ビス （4ーメチルフヱニル） メチル] インドール一 2—カルボン酸ェチル （5. 0 g， 1 3. 0 4mmo 1 ) および 2—ピベリジノエチルクロリ ド塩酸塩 （2. 6 4 g, 1 4. 3 4 mm 0 1 ) を用い、 6. 8 g (定量的） の標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCh) 5(ppm): 1.37(3H, t， J=7.3 Hz)， 1.4- 1.5(2H， m)， 1.5- 1.6(4H, m)， 2.30 (6H, s)， 2.4-2.55 (4H, m), 2.6-2.7(2H, m)， 4.3 (2H, q， J=7.3 Hz), 4.55-4.65 (2H, m), 6.49(1H, s)， 6.8- 6.9(1H， m)， 6.95- 7.1(9H， m)， 7.2-7.3 (1H, m)， 7.40(1H， d， J=8.6 Hz).
実施例 1 0 0
3 - [ビス （4一メチルフエニル） メチル] — 1 一 （2—ピペリジノエチル） ィンドール一 2—力ルボン酸 （化合物 9 9)
実施例 6と同様にして、 実施例 9 9で得られた化合物 9 8 ( 6. 8 g) を用レ、、 5. 1 g (8 4 %収率） の標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.4- 1.7(6H， m)， 2.27(6H, s)， 2.3-2.6 (4H, m), 3.05 - 3.15(2H, m)， 4.65-4.75 (2H, m)， 6.70(1H, s), 6.85-6.95(1H， m)， 7.00 (4H, d， J=7.9 Hz), 7.1-7.2C7H, m).
以下の実施例 1 0 1〜1 0 3では、 化合物 6に代えて化合物 9 9を、 またプロ ピルァミンに代えて対応するァミンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法、 次いで 必要により実施例 4 8とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
実施例 1 0 1 N— ( 3—モルホリノプロピル） 一 3— [ビス （4—メチルフエニル） メチル] 一 1 一 （ 2—ピペリジノエチル） インドール— 2—カルボキサミ ド 2塩酸塩 (化合物 1 0 0 2塩酸塩）
'H-NMRCCDCU) (5(ppm): 1.8- 2.0(6H， m)， 2.1-2.25(4H, m), 2.32(6H, s)， 2.75 -3.1(4H, m), 3.3-3.65(8H, m), 3.9-4.0(2H, m), 4.1-4.25 (2H, m)， 4.9-5.0 (2H, m)， 5.86(1H, s), 6.71(1H, br)， 6.8-6.95 (2H, m)， 7.03(4H, d, J=8.1 Hz), 7.09 (4H, d, J=8.1 Hz), 7.2— 7.3(1H， m), 7.6K1H, d， J=8.3 Hz), 12.0 (1H, br)， 12.5(1H, br).
実施例 1 0 2
N—イソプロピル一 3— [ビス （4一メチルフエニル） メチル] 一 1— ( 2— ピペリジノエチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 1 0 1 塩酸塩）
■H-NMRCCDCh) 5(ppm): 1.07(6H, d， J=6.6 Hz), 1.85-2.0(4H, m), 2.25-2.4 (2H， m), 2.33 (6H, s)， 2.7-2.9(2H, m)， 3.45-3.65 (4H, m)， 4.05-4.2(1H, m)， 4.85-4.95 (2H, m)， 5.70(1H， d, J=7.9 Hz)， 5.83(1H, s)， 6.78(1H, d， J=7.9 Hz), 6.88(1H, t， J=7.3 Hz), 7.0K4H, d， J=8.1 Hz), 7.10(4H， d， J=8.1 Hz), 7.25-7.3(1H, m)， 7.87(1H， d， J=8.3 Hz), 12.57(1H, br).
実施例 1 0 3
N— [ 3— （ 1 —イミダゾリル） プロピル] — 3— [ビス （4—メチルフエ二 ル） メチル] — 1 — (2—ピペリジノエチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド (化合物 1 0 2)
'H-NMRCCDCh) 5(ppm): 1.3- 1'45(2H， m)， 1.65-1.8(4H， m)， 1.9-2.0(2H, m)， 2.2-2.3(4H, m)， 2.30 (6H, s)， 2.80 (2H, t， J=6.3 Hz), 3.3-3.4(2H, m)， 3.89 (2H， t, J=7.2 Hz), 4.42(2H, t， J=6.3 Hz), 6.14(1H， s)， 6.85-7.0(3H, m)， 7.0-7.1(9H, m)， 7.15-7.25(1H, m)， 7.33(1H, d, J=8.2 Hz), 7, 40(1H, s)， 8.36(1H, br).
実施例 1 0 4
3— [ビス （4—メチルフエニル） メチル] 一 1 — (2—ピロリジニルェチル） ィンドール一 2—カルボン酸ェチル （化合物 1 0 3) 実施例 2と同様にして、 参考例 6で得られる 3— [ビス （4ーメチルフヱニル） メチル] インド一ルー 2—カルボン酸ェチル （ 5. 0 g, 1 3. 0 4 mm o 1 ) および 2―ピロリジニルェチルクロリ ド塩酸塩 （ 2.45 g， 1 4.34 mmo 1 ) を用い、 6. 7 g (定量的） の標記化合物を得た。
'H-NMRCCDC ) ά(ρρπι): 1.37(3H, t, J=7.3 Hz), 1.7-1.9C4H, ra), 2.3K6H, s)， 2.6-2.7(4H, m)， 2.8- 2.9(2H， m), 4.34(2H， q, 7, 3 Hz), 4.6-4.7(2H， m), 6.49(1H, s)， 6.8- 6.9(1H， m), 6.95- 7.15(9H， m)， 7.2- 7.3(1H， m), 7.41 (1H， d, J=8.6 Hz).
実施例 1 0 5
3 - [ビス （4—メチルフエニル） メチル] — 1 — ( 2—ピロリジニルェチル） ィンドール一 2—力ルボン酸 （化合物 1 0 4)
実施例 6と同様にして、 実施例 1 0 4で得られた化合物 1 0 3 ( 6. 7 g) を 用い、 4. 7 g (7 9 %収率） の標記化合物を得た。
■H-NMRCDMSO-de+CDaOD) δ (ppm)： 1.75- 1.9(4H, m)， 2.33 (6H, s)， 2.85- 3.0(4H， ra), 3.55-3.7(2H, m)， 4.75-4.9(2H, m)， 6.7K1H, s)， 6.93(1H, t， J=7.4 Hz), 7.05-7.25(1 OH, ra), 7.54 (1H, d， J=7.3 Hz).
以下の実施例 1 0 6〜1 0 8では、 化合物 6に代えて化合物 1 0 4を、 またプ 口ピルァミンに代えて対応するァミ ンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法、 次い で必要により実施例 4 8とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
実施例 1 0 6
N— （ 3—モルホリノプロピル） 一 3— [ビス （4一メチルフエニル） メチル] — 1 一 （ 2—ピロリジニルェチル） インドール— 2—カルボキサミ ド 2塩酸塩 (化合物 1 0 5 2塩酸塩）
■H-NMRCCDC ) (5 (ppm): 2.05- 2.2(6H， m), 2.33(6H, s)， 2.8-3.0(6H, m)， 3.3 -3.45(4H, m)， 3.55-3.65(2H, m)， 3.8-3.9(2H, m)， 3.9- 4.0(2H， m), 4.15-4.3 (2H, m), 4.8-4.95(2H, m)， 5.86(1H， s)， 6.48(1H， br)， 6.8-6.95(2H, m)， 7.02(4H， d， J=8.1 Hz), 7.10(4H， d, J=8.1 Hz), 7.25-7.3(1H, m)， 7.62(1H, d, J=8.6 Hz), 12.58(1H, br)， 12.72(1H, br).
実施例 1 0 7 N—ィソプロピル一 3— [ビス （4一メチルフエニル） メチル] 一 1一 （ 2— ピロリジニルェチル） インドール— 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 1 0 6 塩酸塩）
■H-N RCCDCh) 5(ppm): 1.07(6H, d， J=6.6 Hz), 2.0- 2.3(4H， m), 2.33(6H, s)， 2.85-3.05 (2H, m)， 3.55-3.7(2H, m)， 3.7-3.85(2H, m)， 4.05- 4.2(1H， m)， 4.8 - 4.9(2H， m), 5.7K1H, d， J=7.9 Hz), 5.84(1H， s)， 6.78(1H, d， J=7.9 Hz), 6.88 1H, t， J=7.6 Hz), 7.0K4H, d， J=8.3 Hz), 7.10 (4H, d， J=8.3 Hz), 7.25-7.35 (1H, m)， 7.79(1H, d， J=8.6 Hz), 12.86(1H, br).
実施例 1 0 8
N— [ 3 - ( 1 一イミダゾリル） プロピル] — 3— [ビス （4一メチルフエ二 ル） メチル] — 1 — ( 2 _ピロリジニルェチル） インドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 1 0 7)
'H-N RCCDCh) δ (ppm)： 1.55 - 1·7(4Η, m)， 1.85-2.0(2H, m)， 2.29 (6H, s)， 2.3 - 2.4(4H， m)， 3.00(2H， t, J=6.3 Hz), 3.33 (2H, dd， J=6.0， 6.9 Hz), 3.83 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.43 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.15(1H， s)， 6.84(1H, s)， 6.8-7.0 (2H, m)， 7.0- 7.15(9H， m)， 7.15-7.25 (1H, ra), 7.32(1H, d， J=8.3 Hz), 7.38 (1H, s)， 8.25(1H, br).
実施例 1 0 9
3 - [ビス （ 4—メチルフエニル） メチル] 一 1 一 （ 2—モルホリノエチル） ィンドール一 2—力ルボン酸ェチル （化合物 1 0 8)
実施例 2と同様にして、 参考例 6で得られる 3— [ビス （4ーメチルフヱニル） メチル] インド一ルー 2—カルボン酸ェチル （5. 0 g, 1 3. 0 4mmo 1 ) および 2—モルホリノェチルクロリ ド塩酸塩 （2. 6 7 g, 1 4. 3 4mmo 1 ) を用い、 6. 8 g (定量的） の標記化合物を得た。
'H-N RCCDCh) δ (ppm)： 1.37(3H, t, J=7.3 Hz), 2.3K6H, s), 2.45-2.55(4H, m)， 2.65-2.75(2H, m)， 3.6- 3.7(4H， m)， 4.34 (2H, q， J=7.3 Hz)， 4.6-4.7(2H, m), 6.47(1H, s)， 6.8 - 6.9(1H， m)， 6.95-7.15 (9H, m)， 7.2- 7.3(1H, m), 7.3- 7.4C1H, m).
実施例 1 1 0 3— [ビス （4—メチルフヱニル） メチル] ー 1 一 （2—モルホリノエチル） ィンドール一 2—カルボン酸 （化合物 1 0 9)
実施例 6と同様にして、 実施例 1 0 9で得られた化合物 1 0 8 ( 6. 8 g) を 用い、 4. 5 g (7 4 %収率） の標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCh) 5(ppm): 2.29(6H, s)， 2.3-2.4 (4H, m), 3.02(2H, t， J-5.6 Hz), 3.45-3.55(4H, m)， 4.62(2H, t， J=5.6 Hz), 6.56C1H, s)， 6.9- 7.0(1H， m), 7.02 (4H, d， J=8.1 Hz), 7.12(4H， d， J=8.1 Hz), 7.2-7.3(3H, m).
以下の実施例 1 1 1〜1 1 3では、 化合物 6に代えて化合物 1 0 9を、 またプ 口ピルァミ ンに代えて対応するァミ ンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法、 次い で必要により実施例 4 8とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
実施例 1 1 1
N— ( 3 _モルホリノプロピル） 一 3— [ビス （4一メチルフエニル） メチル] - 1 - ( 2—モルホリ ノエチル） ィン ドール一 2—カルボキサミ ド 2塩酸塩 (化合物 1 1 0 2塩酸塩）
'H-NMRCCDCh) (Hppm): 2.05-2.2(2H, m)， 2.32(6H, s)， 2.6- 2.8(2H, m)， 2.9 -3.3(4H, m), 3.35-3.45 (4H, m), 3.45- 3.6(4H, m)， 3.9- 4.1(4H， m)， 4.1—4.3 (4H， m)， 4.85-4.95(2H, m)， 5.88(1H, s), 6.85-6.95(2H, m), 7.0-7.15(9H, m)， 7.2-7.3(1 H, m)， 7.68(1H, d， J=8.2 Hz), 12.32(1H, br), 12.75(1H, br). 実施例 1 1 2
N—イソプロピル一 3— [ビス （4一メチルフエニル） メチル] 一 1一 （ 2— モルホリノエチル） インドールー 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 1 1 1 塩酸塩）
!H-賺（CDC13) (5(ppm): 1.07(6H， d, J=6.6 Hz), 2.34(6H, s)， 2.95-3.15(2H, m), 3.45-3.6(4H, m)， 3.95-4.05(2H, m)， 4.05-4.2(1H, m), 4.30 (2H, t， J= 11.9 Hz), 4.9-5.0(2H, m), 5.72(1H, d， J=7.6 Hz), 5.84(1H， s)， 6.79(1H, d， J=8.2 Hz), 6.89C1H, t， J=7.6 Hz), 7.0K4H, d， J-8.2 Hz), 7.10 (4H, d， J= 8.2 Hz), 7.25-7.3(1H, m)， 7.8K1H, d， J=8.2 Hz)， 13.55(1H, br).
実施例 1 1 3
N— [ 3— ( 1—イ ミダゾリル） プロピル] — 3— [ビス （ 4—メチルフエ二 ル） メチル] 一 1 一 （ 2—モルホリノェチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド (化合物 1 1 2)
^-NMRCCDCh) δ ( pm)： 1.85-2.0(2H, m)， 2.32(6H, s)， 2.35-2.45(4H, m), 2.78 (2H, t， J=6.9 Hz)， 3.32(2H, q, J=6.6 Hz), 3.5- 3.6(4H， m), 3.89 (2H, t， J=7.1 Hz), 4.48 (2H, t， J=6.9 Hz), 5.97(1H, s)， 6.76(1H, t， J=6.6 Hz), 6.8 -6.9C3H, m)， 7.0- 7.15(9H， m)， 7.2- 7.3(1H， m)， 7.35(1H, d， J=8.3 Hz), 7.40 (1H， s).
実施例 1 1 4
3— [ビス （4—メチルフエニル） メチル] 一 1 一 （2—ジメチルアミノエチ ル） インドール— 2—力ルボン酸ェチル （化合物 1 1 3)
実施例 2と同様にして、 参考例 6で得られる 3— [ビス （4ーメチルフヱニル） メチル] インド一ルー 2—力ルボン酸ェチル （ 4. 5 5 g, 1 1. 8 6mm 0 1 ) および 2—ジメチルアミノエチルクロリ ド塩酸塩 （ 1. 8 8 g, 13.05 mmo 1 ) を用い、 5. 7 g (定量的） の標記化合物を得た。
^-N RCCDCh) (5 (ppm): 1.37(3H， t， J=6.9 Hz), 2.3K6H, s)， 2.37(6H, s)， 2.65-2.75 (2H, m)， 4.3 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.55-4.65 (2H, m), 6.49(1H, s)， 6.8-6.9C1H, m)， 6.9-7.15(9H, m), 7.2- 7.3(1H， m)， 7.40(1H， d， J=8.3 Hz). 実施例 1 1 5
3 - [ビス （4一メチルフエニル） メチル] 一 1― (2—ジメチルァミノエチ ル） インド一ルー 2—カルボン酸 （化合物 1 1 4)
実施例 6と同様にして、 実施例 1 1 4で得られた化合物 1 1 3 ( 5. 7 g) を 用い、 3. 5 g (6 8 %収率） の標記化合物を得た。
'H-N RCCDCU) <5(ppm): 2.28 (6H, s)， 2.37 (6H, s)， 3.16(2H, t， J=5.7 Hz), 4.7K2H, t， J=5.7 Hz), 6.70(1H, s)， 6, 85-6.95(1H, in), 7.0K4H, d， J=6.9 Hz), 7.15(4H, d, J=6.9 Hz)， 7.15-7.25 (3H, m).
以下の実施例 1 1 6〜1 1 8では、 化合物 6に代えて化合物 1 1 4を、 またプ 口ピルァミンに代えて対応するァミンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法、 次い で必要により実施例 4 8とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
実施例 1 1 6 N- ( 3—モルホリノプロピル） 一 3— [ビス （4一メチルフエニル） メチル] 一 1 一 （2—ジメチルァミノエチル） ィンド一ルー 2—カルボキサミ ド 2塩酸 塩 （化合物 1 1 5 2塩酸塩）
^-NMRCCDCh) δ (ppm): 2.05-2.2(2H, m)， 2·31(6Η， s)， 2.85-3.1(4H, m)， 2.93 (6H, s)， 3.3-3.45(4H, ra), 3.5- 3.6(2H， m), 3.9-4.05 (2H, m)， 4.05-4.25 (2H, m)， 4.8-4.9(2H, m)， 5.89(1H, s)， 6.85- 6.9(2H， m), 7.05- 7.1 (8H， m)， 7.2-7.35 (2H, m), 7.65(1H, d， J=8.3 Hz), 12.14(2H, br).
実施例 1 1 7
N—イソプロピル一 3— [ビス （4一メチルフエニル） メチル] — 1 — (2— ジメチルアミノエチル） インドール— 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 116 塩酸塩）
'H-NMRCCDCh) 5 (ppm): 1.0咖， d, J=6.3 Hz), 2.3確， s)， 2.90(3H, s), 2.92(3H, s)， 3.5-3.65(2H, m), 4.05- 4.2(1H， m)， 4.8- 4.9(2H， m)， 5.72(1H, d， J=7.9 Hz), 5.84(1H, s)， 6.79(1H, d, J=7.3 Hz), 6.89(1H， t， J=7.6 Hz), 7.00 (4H, d， J-7.9 Hz), 7.10(4H， d， J=7.9 Hz), 7.25- 7.3(1H， m), 7.77(1H, d， J=8.6 Hz), 13.05(1H, br).
実施例 1 1 8
N— C 3 - ( 1 —イミダゾリル） プロピル] — 3— [ビス （4一メチルフエ二 ル） メチル] — 1 一 （2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボキサ ミ ド （化合物 1 1 7)
•H-NMRCCDCh) (5 (ppm): 1.9-2.0(2H, m)， 2.17(6H， s)， 2.30 (6H, s)， 2.78 (2H, t， J=6.3 Hz), 3.25-3.35 (2H, m)， 3.82 (2H, t， J=7.1 Hz), 4.39 (2H, t， J=6.3 Hz), 6.1K1H, s), 6.82(1H, s)， 6.85-6.95 (2H, m)， 7.0 - 7. K9H, m), 7.2-7.35 (2H， m)， 7.36(1H, s)， 7.6-7.7(lH, m).
実施例 1 1 9
N—プロピル一 1 — ( 2—ジメチルアミノエチル） 一 3— （4—ヒドロキシべ ンズヒドリル） インドールー 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 1 1 8 塩酸 塩）
参考例 1 0で得られる N—プロピル一 3— （4一べンジルォキシベンズヒドリ ル） 一 1 一 （ 2—ジメチルァミ ノェチル） ィン ドール一 2—カルボキサミ ド ( 1. 9 5 g, 3. 5 7mmo 1 ) のエタノール （ 3 0m 1 ) 溶液に 1 0 %パラ ジゥム一炭素触媒 （ 0. 3 9 g， 5 0 %含水） を加え、 水素雰囲気下 7 0 で 4. 5時間攪拌した。 触媒を濾別した後、 溶媒を減圧下留去して、 粗生成物 1. gを得た。 得られた粗生成物をジェチルェ一テルから結晶化させることにより、 1. 4 2 g (8 2%収率） の標記化合物の遊離塩基を得た。 次いで、 この化合物 ( 1. 0 g) を実施例 6 1 と同様にして塩酸塩化することにより、 0. 9 2 g ( 8 6 %収率） の標記化合物を得た。
'H-N RCCDCU) δ ( pm)： 0.83(3H, t， J=7.4 Hz), 1.35-1.5C2H, m)， 2.89(6H, s)， 3.2-3.35 (2H, m), 4.0 - 4.15(2H, ra), 4.7-4.85 (2H, m)， 5.8-5.95 (2H, m), 6.38(1H, s)， 6.7-6.9(4H, m)， 6.96 (2H, d， J=8.6 Hz), 7.05- 7.15(2H， m)， 7.15-7.35(4H, m)， 7.74(1H， d， J=8.3 Hz), 12.73(1H, br).
以下の実施例 1 2 0〜 1 2 8では、 N—プロピル— 3— （4—ベンジルォキシ ベンズヒドリル） 一 1 — ( 2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボ キサミ ドに代えて参考例 1 1〜1 9で得られる化合物を用い、 実施例 1 1 9とほ ぼ同様の方法により目的化合物を得た。
実施例 1 2 0
N—イソプロピル一 1 _ ( 2 _ジメチルァミノエチル） 一 3 _ (4—ヒドロキ シベンズヒドリル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 1 1 9 塩酸塩）
'H-NMRCCDCU) δ (ppm)： 1.06C3H, d， J=6.3 Hz), 1.07(3H, d， J=6.3 Hz), 2.89 (6H， s)， 3.5-3.6C2H, m), 4,0 - 4.15(1H, m)， 4.65-4.85(2H, m), 5.74(1H, d， J=7.6 Hz), 5.83(1H, s)， 6.36(1H, s)， 6.2- 6.4(4H, m), 6.96(2H, d, J=8.6 Hz), 1.0-7.1(2H, m)， 7.1-7.35 (4H, m)， 7.73(1H, d， J=8.6 Hz)， 12.74(1H, br).
実施例 1 2 1
N— (4—プロピルフエニル） ー 1 一 （ 2—ジメチルアミノエチル） 一 3— ( 4ーヒ ドロキシベンズヒ ドリル） インド一ルー 2—力ルポキサミ ド 塩酸塩 (化合物 1 2 0 塩酸塩） 'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 0.93(3H, t， J=7.3 Hz)， 1.5- 1.65(2H， m), 2.45-2.6 (2H， m)， 2.90(6H, s)， 3.5-3.65 (2H, m), 4.3-4.45(2H, m)， 5.94(1H， s), 5.98 (1H， s)， 6.7- 6.95(4H， m)， 7.00 (2H, d， J=8.3 Hz), 7.05-7.2(6H, m)， 7.2- 7.35(4H, m), 7.54(1H, s), 7.82(1H, d, J=8.6 Hz), 12.86(1H, br).
実施例 1 2 2
N— （ 3—モルホリノプロピル） _ 1 _ ( 2—ジメチルアミノエチル） 一 3— (4—ヒドロキシベンズヒドリル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド 2塩酸塩 (化合物 1 2 1 2塩酸塩）
•H-NMRCDMSO-de) S(ppm): 1.9-2.1(2H, ra)， 2.85(6H， s)， 2.95- 3.2(4H， m), 3.2-3.5(6H, m), 3.75- 4.0(4H， m)， 4.55-4.7(2H, m)， 5.86(1H, s)， 6.67(2H, d， J=8.3 Hz), 6.8-7.0C4H, m)， 7.1- 7.3(6H， m), 7.65(1H, d， J=8.3 Hz), 8.47 (1H， t， J=5.6 Hz), 9.20(1H， s)， 10.81(1H， br), 11.04(1H， br).
実施例 1 2 3
N- [3 - ( 2—ォキソピロリジニル） プロピル] ー 1 一 （2—ジメチルアミ ノエチル） 一 3— ( 4—ヒドロキシベンズヒドリル） ィンドール一 2—カルボキ サミ ド 塩酸塩 （化合物 1 22 塩酸塩）
'H-NMRCDMSO-de) <5(ppm): 1.6-1.75(2H, m)， 1.9-2.05(2H, m), 2.25 (2H, t， J -7.9 Hz), 2.8K6H, s)， 3.15— 3.3(4H， m), 3.3-3.55(4H, m)， 4.5-4.65 (2H, m), 5.85(1H, s)， 6.66(2H, d， J=8.3 Hz), 6.8-6.9(2H, m), 6.95 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.6-7.8C6H, m), 7.67(1H， d， J=8.2 Hz), 8.2- 8.3(1H， m), 9.24(1H, s), 10.69(1H, br).
実施例 1 24
N—シクロォクチルー 1 一 （ 2—ジメチルアミノエチル） 一 3— (4—ヒドロ キシベンズヒドリル） ィンド一ルー 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 1 2 3 塩酸塩）
'H-NMRCDMSO-de) 5 (ppm): 1.4-1.7(12H, m), 1.7 - 1.9(2H， m)， 2.80(6H， s), 3.3-3.45 (2H, m), 3.95-4.1(1H, m)， 4.55-4.65 (2H, m), 5.80(1H, s)， 6.66 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.8-6.9 (2H, s)， 6.94 (2H, d， J=8.6 Hz), 7.1-7.3 (6H, m)， 7.67 (1H， d, J=8.2 Hz), 8.0K1H, d， J=7.9 Hz), 9.26(1H， s)， 10.83(1H, br). 施例 1 2 5
N—プロピル一 3— ( 4 —ヒ ドロキシベンズヒ ドリル） 一 1 一 （ 2 —ピロリジ ニルェチル） ィンドール— 2 —カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 1 2 4 塩酸塩） ' Η -讀（薦 0- d6) 5 (ppm) : 0. 9K3H, t， J=7. 3 Hz), 1. 45- 1. 65(2H， m), 1. 75-
2. 05 (4H, m)， 2. 85-3. 05 (2H, m)， 3. 05-3. 4(4H, m), 3. 4-3. 6(2H, m)， 4. 45-4. 6 (2H, m), 5. 84(1H, s), 6. 66 (2H, d， J=8. 3 Hz), 6. 85-6. 9 (2H, m)， 6. 94 (2H, d， J=8. 3 Hz), 7. 05-7. 3(6H, m), 7. 62(1H, d， J=6. 3 Hz), 8. 2-8. 3(1H, ra), 9. 21 (1H， s)， 10. 65(1H, br).
実施例 1 2 6
N—イソプロピル一 3— ( 4 —ヒ ドロキシベンズヒドリル） 一 1 — ( 2 —ピロ リジニルェチル） —インドール— 2 —カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 1 2 5
-噴画- d6 ) δ (ppm)： 1. 17(6H, d， J=6. 6 Hz), 1. 75-2. 05 (4H, m)， 2. 85-
3. 05(2H, m)， 3. 4-3. 6(4H, m), 4. 0- 4. 15(1H, m)， 4. 5-4. 65 (2H, m)， 5. 83(1H, s)， 6. 67(2H, d, J=8. 6 Hz), 6. 85-6. 9(2H, m)， 6. 95 (2H, d, J=8. 6 Hz), 7. 05- 7. 3(6H, m), 7. 62(1H, d, J=8. 3 Hz), 7. 84(1H, br), 9. 19(1H, s)， 10. 64(1H, br).
実施例 1 2 7
N - ( 3—モルホリノプロピル） 一 3— ( 4—ヒドロキシベンズヒドリル） 一 1 一 （2 —ピロリジニルェチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド 2塩酸塩 (化合物 1 2 6 2塩酸塩）
Figure imgf000082_0001
) δ (ppm)： 1. 75-2. 05(6H, m)， 2. 9-3. 2(6H, m)， 3. 2-3. 6(8H, ra), 3. 75-4. 0(4H, m)， 4. 5-4. 65 (2H, n , 5. 85(1H， s)， 6. 67(2H， d， J=8. 4 Hz), 6. 85-6. 9(2H, m), 6. 95 (2H, d， J=8. 4 Hz), 7. 1-7. 3(6H, m), 7. 65 (1H, d， J=8. 2 Hz), 8. 5-8. 6(1H, m)， 9. 24(1H, s), 11. 05(1H, br), 11. 2C1H, br).
実施例 1 2 8
N— [ 3— （ 2 —ォキソピロリジニル） プロピル] 一 3— ( 4—ヒドロキシべ ンズヒドリル） — 1 — ( 2 —ピロリジニルェチル） インドールー 2 —カルボキサ ミ ド 塩酸塩 （化合物 1 2 7 塩酸塩） 'H:NMR(CDC13) 6 (ppm)： 1.5-1.65(2H, m), 1.95- 2.2(6H， m)， 2.34 (2H, t， J= 7.9 Hz), 2.8-3.0(2H, m)， 3.1-3.35(6H, m)， 3.5-3.65 (2H, ra), 3.65-3.8(2H， m)， 4.7-4.85 (2H, m)， 5.86(1H, s)， 6.0- 6.1(1H， m)， 6.7-6.85 (4H, ), 6.95 (2H, d， J=8.3 Hz), 7.0- 7.1(2H， m)， 7.1-7.3(4H, m)， 7.74(1H, d, J=8.3 Hz), 12.45(1H, br).
以下の実施例 1 2 9〜1 3 3では、 化合物 6に代えて参考例 2 1で得られる 3 ― [4— ( 2—ジメチルアミノエトキシ） ベンズヒドリル] インド一ルー 2—力 ルボン酸を、 またプロピルァミンに代えて対応するァミ ンを用い、 実施例 7とほ ぼ同様の方法により目的化合物を得た。
実施例 1 2 9
N—イソプロピル一 3— [4— (2—ジメチルァミノエトキシ） ベンズヒドリ ル] ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 1 2 8)
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.0K6H, d， J=6.6 Hz), 2.34 (6H, s), 2.73 (2H, t， J =5.9 Hz), 4.06(2H, t， J=5.9 Hz), 4.05- 4.20(1H， m)， 5.72(1H, d， J=7.9 Hz), 6.0K1H, s)， 6.77-6.89(4H, ra), 7.07- 7.45(9H， ra), 9.18(1H， s).
実施例 1 3 0
N—プロピル一 3— [ 4一 ( 2 -ジメチルァミノエトキシ） ベンズヒドリル] ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 1 2 9)
'H-NMRCCDCls) (5 (ppm): 0.79(3H, t， J=7.3 Hz), 1.32-1.45(2H, m), 2.35(6H, s)， 2.7 K2H, t， J=5.6 Hz), 3.21-3.29(2H, m)， 4.06(2H， t， J=5.9 Hz), 5.82 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.03(1H, s)， 6.76-6.88 (4H, ), 7.06— 7.64(9H， m)， 9.14 (1H， s).
実施例 1 3 1
N—シクロォクチル一 3— [ 4一 （ 2—ジメチルアミノエトキシ） ベンズヒド リル] ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 1 3 0)
^-N RCCDCh) 5 (ppm): 1.25-1.90(14H, br), 2.35(6H, s)， 2.74 (2H, t， J=5.6 Hz), 4.06 (2H, t， J-5.9 Hz), 4.05- 4.20(1H， m)， 5.84(1H, d， J=8.2 Hz), 6.01 (1H, s)， 6.73-6.89(4H, m)， 7.06-7.65(9H, m)， 9.13(1H， s).
実施例 1 3 2 N- (4—プロピルフエニル） 一 3— [4一 （ 2—ジメチルアミノエトキシ） ベンズヒドリル] ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 1 3 1 )
】H-噴 CDC13) δ ( pm)： 0.92(3H, t， J=7.3 Hz), 1.54-1.65(2H, m), 2.35 (6H, s)， 2.54(2H, t, J=7.3 Hz), 2.74(2H, t， J=5.6 Hz), 4.07(2H, t， J=5.6 Hz), 6.15(1H, s)， 6.74-6.92(4H, m)， 7.08-7.42(13H, m), 7.58(1H, s)， 9.23(1H, s).
実施例 1 3 3
N- [ 3 - ( 2—ォキソピロリジニル） プロピル] — 3— [4 - (2—ジメチ ルアミノエトキシ） ベンズヒドリル] ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 1 3 2)
'H-NMRCCDCh) 5 (ppm): 1.67-1.76(2H, m)， 1.98-2.09 (2H, m), 2.35(6H, s), 2.42 (2H, t， J=7.9 Hz), 2.75 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.30-3.40 (4H, ra), 4.05 (2H, t， J=5.6 Hz), 6.48(1H, s)， 6.81—6.93 (4H, m), 7.12-7.40(9H， m), 9.54(1H, s).
以下の実施例 1 3 4〜1 3 8では、 化合物 6に代えて参考例 2 3で得られる 3 一 [4 _ (2—ピロリジニルエトキン） ベンズヒドリル] ィンドール一 2—カル ボン酸を、 またプロピルァミンに代えて対応するァミンを用い、 実施例 7とほぼ 同様の方法により目的化合物を得た。
実施例 1 3 4
N—イソプロピル一 3— [4— ( 2—ピロリジニルェトキシ） ベンズヒドリル] インド一ルー 2 _カルボキサミ ド （化合物 1 3 3)
■H-N RCCDCU) δ (ppm)： 1.0鼠 d, J=6.3 Hz), 1.75-1.90(4H, br), 2.60- 2.70(4H, br), 2.9K2H, t， J=5.9 Hz), 4.11(2H, t, J=6.3 Hz), 4.10 - 4.25(1H， m)， 5.72(1H, d， J=7.6 Hz), 6.0K1H, s)， 6.77-6.89(4H, m)， 7.07-7.40 (9H, m)， 9.16(1H， s).
実施例 1 3 5
N—プロピル一 3— [4— （2—ピロリジニルエトキシ） ベンズヒドリル] ィ ンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 1 3 4)
】H - NMR(CDC13) δ (ppm)： 0.79 (3H, t， J=7.3 Hz), 1.32-1.45(2H, m), 1.79-1.84 (4H， m), 2.55-2.70 (4H, br), 2.91 (2H, t， J=5.9 Hz), 3.21-3.29(2H, m)， 4.10 (2H， t, J=5.9 Hz), 5.82(1H, t, J=5.6 Hz), 6.03(1H, s)， 6.76-6.89(4H, m), 7.05-7.40(9H, m)， 9.15(1H， s).
実施例 1 3 6
N—シクロォクチルー 3— [4— (2—ピロリジニルエトキシ） ベンズヒドリ ル] ィンド一ルー 2—カルボキサミ ド （化合物 1 3 5)
- NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.25-1.80(14H, br), 1.80-1.90(4H, br), 2.55-2.75 (4H， br), 2.93(2H, t， J=5.9 Hz), 4.00- 4.15(1H， m)， 4.12(2H， t, J=5.9 Hz), 5.84(1H， d， J=7.9 Hz), 6.0K1H, s)， 6.73 - 6.88(4H， m), 7.06- 7.64(9H， m), 9.13(1H, s).
実施例 1 3 7
N- (4—プロピルフエニル） 一 3— [4— ( 2—ピロリジニルエトキシ） ベ ンズヒドリル] インドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 1 3 6)
'H-N RCCDCh) δ (ppm)： 0.92(3H， t， J=7.3 Hz)， 1, 54-1.67(2H， m), 1.75-1.90 (4H， br), 2.5 C2H, t， J=7.3 Hz), 2.60-2.70(4H, br), 2.93 (2H, t， J=5.9 Hz), 4.12(2H, t， J=5.9 Hz), 6.15(1H, s)， 6.74-6.93(4H, m), 7.08-7.42(13H, m), 7.58(1H, s), 9.24(1H， s).
実施例 1 3 8
N— [3— （2—ォキソピロリジニル） プロピル] 一 3— [4— (2—ピロリ ジニルェトキシ） ベンズヒ ドリル] インドールー 2—カルボキサミ ド （化合物 1 3 7)
'Η-瞧（CDC13) δ (ppm)： 1.67-1.76 (2H, m), 1.70- 1.90(4H， m)， 1.97-2.08 (2H, m), 2.42(2H, t， J=7.9 Hz), 2.55-2.75 (4H, br), 2.9K2H, t， J=5.9 Hz), 3.30 -3.39(6H, m)， 4.10(2H， t, J=5.9 Hz), 6.48(1H, s)， 6.80- 6.93(4H， m), 7.12 - 7.39(9H， m)， 9.62(1H, s).
実施例 1 3 9
3 - [ 4— ( 2—ジメチルアミノエトキシ） ベンズヒ ドリル] 一 1 一 （ 2—ジ メチルァミノエチル） ィンドール— 2—カルボン酸ェチル （化合物 1 3 8) 実施例 7 3と同様にして、 参考例 24で得られる 3— [4一 （2—クロ口エト キシ） ベンズヒドリル] 一 1 一 （2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2— カルボン酸ェチル （2 6. 4 9 g， 5 2. 5mmo 1 ) およびジメチルァミン水 溶液 （ 5 0 %， 3 9. 4m l , 7 8 7 mmo 1 ) を用い、 24. 3 g ( 9 0 %収 率） の標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCU) δ (ppm)： 1.36(3H, t， J=7.3 Hz), 2.32(6H, s)， 2.34 (6H, s)， 2.65-2.73(4H, m), 4.03(2H, t， J=5.9 Hz), 4.34 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.60 (2H, t， J=7.6 Hz), 6.50(1H, s)， 6.79-6.95 (4H, ra)， 7.05-7.40(9H, m).
実施例 1 4 0
3 - [4 - ( 2—ジメチルアミノエトキシ） ベンズヒドリル] — 1 — ( 2—ジ メチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボン酸 （化合物 1 3 9)
実施例 6と同様にして、 実施例 1 3 9で得られた化合物 1 3 8 ( 2 3. 8 g) を用い、 2 1. 7 g ( 9 6%収率） の標記化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-ds) 5 (ppm): 2.17(6H, s), 2.19(6H, s)， 2.45- 2.60(4H， m)， 3,95 (2H， t， J=5.9 Hz), 4.63 (2H, t， J=7.3 Hz), 6.69-6.78(3H, m)， 6.96-7.33 (11H， ra).
以下の実施例 1 4 1〜1 4 5では、 化合物 6に代えて化合物 1 3 9を、 またプ 口ピルァミンに代えて対応するァミンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法、 次い で必要により実施例 4 8とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
実施例 1 4 1
N—イソプロピル一 3— [4— ( 2—ジメチルァミノエトキシ） ベンズヒドリ ル] — 1— (2—ジメチルアミノエチル） インドール一 2—カルボキサミ ド （化 合物 1 4 0 )
JH-NMR(CDC13) δ (ppra)： 1.10(6H， d, J=6.6 Hz)， 2.2K6H, s)， 2.33(6H, s)， 2.69-2.76(4H, m)， 4.04 (2H, t， J=5.6 Hz), 4.15-4.27(1H, m)， 4.44 (2H, t， J =6.9 Hz), 5.98(1H, s)， 6.59(1H, d， J=7.9 Hz), 6.81-6.86(4H， m)， 7.07-7.35 (9H, m).
実施例 1 4 2
N—プロピル一 3— [4— (2—ジメチルァミノエトキシ） ベンズヒドリル] — 1一 （2—ジメチルアミノエチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 1 4 1 )
'H-NMRCCDCla) d(ppm): 0.85(3H, t， J-7.3 Hz), 1.41-1.55(2H, m)， 2.2K6H, s)， 2.33(6H, s), 2.69- 2.78(4H， m), 3.3K2H, dt， J=6.6, 6.9 Hz), 4.03 (2H, t， J=5.9 Hz), 4.43 (2H, t， J-6.6 Hz), 6.05(1H, s)， 6.79- 6.92(4H， m)， 7.08 -7.34 (9H, m).
実施例 1 4 3
N—シクロォクチルー 3— [4— （2—ジメチルアミノエトキシ） ベンズヒド リル] — 1 一 （2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド 塩酸塩 （化合物 1 4 2 塩酸塩）
'H-NMRCDMSO-de) 5 (ppm)： 1.35-1.90(14H, m)， 2.77(6H, s)， 2.8K6H, s)， 3.30-3.55(4H, m), 3.85- 4.05(1H， br)， 4.20- 4.40(2H， br)， 4.50-4.70(2H， br)， 5.84(1H, s)， 6.89-6.93(4H, m)， 7.08- 7.27(8H， m), 7.71(1H， d, J=8.3 Hz), 8.36(1H, d, J=7.6 Hz).
実施例 1 4 4
N- (4一プロピルフエニル） 一 3— [4 - (2—ジメチルアミノエトキシ） ベンズヒドリル] — 1 — ( 2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボ キサミ ド （化合物 1 4 3)
'Η- NMR(CDC13) (5(ppm): 1.36C3H, t， J-7.3 Hz), 2.15-2.25 (2H, br), 2.37 (12H, s), 2.65-2.80(4H, br), 4.07(2H, t， J=5.6 Hz), 4.30-4.38(2H, m)， 4.63(2H, t, J=7.9 Hz), 6.50(1H, s)， 6.79-6.91 (4H, m), 7.05-7.44(13H, m). 実施例 1 4 5
N— [3— （ 2—ォキソピロリジニル） プロピル] 一 3— [4— (2—ジメチ ルアミノエトキシ） ベンズヒドリル] 一 1 ― (2—ジメチルアミノエチル） イン ドール一 2—カルボキサミ ド （化合物 1 4 4)
'Η-隱（CDC") (5(ppm): 1.67-1.77(2H, m)， 1.95-2.07(2H, m), 2.23(6H, s)， 2.33-2.39 (2H, m)， 2.37(6H, s)， 2.76 (2H, t， J=5.6 Hz), 2.75-2.90 (2H, br), 3.24 (2H, t， J=6, 9 Hz), 3.29-3.37(4H, m), 4.06 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.43(2H, t， J=6.3 Hz), 6.10(1H， s)， 6.80-6.94(4H， m), 7.09-7.35 (9H, m)， 7.75(1H， s). 実施例 1 4 6
3— [ 4一 （ 2—ピロリジニルェトキシ） ベンズヒドリル] 一 1 — ( 2—ピロ リジニルェチル） インドールー 2—カルボン酸ェチル （化合物 1 4 5)
実施例 7 3と同様にして、 参考例 2 5で得られる 3— [4一 （2—クロ口エト キシ） ベンズヒドリル] 一 1 ― ( 2—ピロリジニルェチル） インドール— 2—力 ルボン酸ェチル （3 6. 7 g， 6 9. 2mmo 1 ) およびピロリジン （ 3 2m 1， 3 8 0 mm o l ) を用い、 3 0. 3 g ( 7 7 %収率） の標記化合物を得た。
^-NMRCCDCh) δ (ppm): 1.36C3H, t， J=7.3 Hz), 1.70- 1.90(8H， br), 2.50- 2.80(8H， br), 2.82-2.90(4H， m), 4.07(2H, t， J=5.9 Hz), 4.34 (2H, q， J=7.3 Hz), 4.63(2H， t， J=7.9 Hz), 6.50(1H, s), 6.79-6.95 (4H, m)， 7.05-7.43(9H, m).
実施例 1 4 7
3— [4 - (2—ピロリジニルェトキシ） ベンズヒドリル] 一 1— (2—ピロ リジニルェチル） インド一ルー 2—力ルボン酸 （化合物 1 4 6)
実施例 6と同様にして、 実施例 1 4 6で得られた化合物 1 4 5 ( 2 9. 1 g) を用い、 2 6. 7 g (9 6 %収率） の標記化合物を得た。
'H- NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.60- 1.90(8H， br), 2.50-2.75 (8H, br), 2.85 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.10-3.25 (2H, br), 4.00(2H, t， J=5.9 Hz), 4.60-4.80 (2H, br), 6.70-6.91 (5H, m)， 7.06- 7.24(9H， m).
以下の実施例 1 4 8〜1 5 2では、 化合物 6に代えて化合物 1 4 6を、 またプ 口ピルアミ ンに代えて対応するアミンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法により 目的化合物を得た。
実施例 1 4 8
N—イソプロピル一 3— [4— （ 2—ピロリジニルエトキシ） ベンズヒドリル] — 1 一 （ 2—ピロリジニルェチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 1 4 7)
'Η-體（CDC13) δ (ppm)： 1.11(6H， d, J=6.9 Hz), 1.55- 1.90(10H， br), 2.25- 2.55 (2H, br), 2.55-2.80(4H, br), 2.80-3.10(4H, br), 4.11(2H， t， J=5.6 Hz), 4.10-4.30(1H, m), 4.40-4.60 (2H, br), 6.05(1H， s)， 6.80- 6.91(4H， m)， 7.09-7.36(9H, m).
実施例 1 4 9
N—プロピル一 3— [4— ( 2—ピロリジニルエトキシ） ベンズヒドリル] ― 1 - (2—ピロリジニルェチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 148) 'Η - NMR(CDC13) S (ppm)： 0.87(3H, t， J=7.3 Hz), 1.40 - 1.55(2H， m), 1.65 - 1.95 (8H, br), 2.35-2.85 (8H, br)， 2.85-3.15(4H, br)， 3.20-3.40 (2H, m)， 4.05- 4.20 (2H, br), 4.45-4, 55(2H， br), 6.08(1H, s)， 6.79-6.92(4H, m)， 7.09-7.26 (9H， m).
実施例 1 5 0
N—シクロォクチルー 3— [ 4— ( 2—ピロリジニルエトキシ） ベンズヒドリ ル] 一 1 一 （2—ピロリジニルェチル） ィンドール一 2—力ルポキサミ ド （化合 物 1 4 9)
'H-NMRCCDCls) 5 (ppm): 1.35-1.90(24H, m)， 2.30-2.55(2H, br), 2.55-2.75 (4H, br), 2.92(2H, t， J=5.9 Hz), 2.90- 3.10(2H, br), 4.10 (2H, t， J=5.9 Hz), 4.05- 4.20 1H, m), 4.50 (2H, t， J=6.6 Hz), 6.05(1H, s)， 6.79-6.95(4H, m)， 7.05-7.46(9H, in).
実施例 1 5 1
N- ( 4一プロピルフエニル） 一 3— [ 4 - ( 2—ピロリジニルェトキシ） ベ ンズヒドリル] — 1 — ( 2—ピロリジニルェチル） インドール一 2—カルボキサ ミ ド （化合物 1 5 0)
'Η-臓（CDC13) (5 (ppm): 0.94(3H, t， J=7.3 Hz), 1.55-1.70(6H, m), 1.75-1.90 (6H, br), 2.25-2.45(2H， br), 2.56(2H, t, J=7.6 Hz), 2.60-2.80(4H, br), 2.85- 3.15 (4H, br), 4.11 (2H, t， J=5.9 Hz), 4.50 - 4.60(2H， br), 6.2K1H, s)， 6.78-7.36(18H, m).
実施例 1 5 2
N- [ 3 - ( 2—ォキソピロリジニル） プロピル] — 3— [4— （2—ピロリ ジニルエトキン） ベンズヒドリル] — 1 — (2—ピロリジニルェチル） インドー ルー 2—カルボキサミ ド （化合物 1 5 1 )
•H-NMRCCDCU) 5(ppra): 1.60- 1.90(10H， m)， 1.97-2.08 (2H, m)， 2.30-2.50(6H, m)， 2.60-2.75 (4H, br), 2.95-3.00(2H, br), 3.00-3.10(2H, br), 3.24-3.32 (4H， m)， 3.36 (2H, t， J=7.3 Hz), 4.10 (2H, t， J=5.9 Hz), 4.40-4.55 (2H, br), 6.14(1H, s)， 6.79-6.97(4H, m), 7.10- 7.67(9H， m)， 8.43(1H, br).
実施例 1 5 3
N— [3— ( 2—ォキソピロリジニル） プロピル] — 3— （ジフエニルメチル） 一 1 一 （ 2—メチルァミノェチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 1 5 2)
実施例 1 1 9と同様にして、 参考例 2 7で得られる N— [3 - (2—ォキソピ ロリジニル） プロピル] _ 1 一 [2— （N—べンジルォキシカルボ二ルー N—メ チルァミノ） ェチル] — 3— (ジフヱニルメチル） インドール— 2—カルボキサ ミ ド （ 0. 3 5 g, 0. 5 4 mm 0 1 ) を用い、 0. 2 4 g ( 8 7 %収率） の標 記化合物を得た。
^-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.6 - 1.75(2H， m), 1.95-2.1(2H， m)， 2.37(2H, t， J= 7.6 Hz), 2.46 (3H, s), 3.2- 3.4(8H， m)， 4.57(2H, t， J=5.7 Hz)， 6.02(1H, s)， 6.9-6.95(2H, m)， 7.1-7.3(12H, m)， 7.39(1H, d, J=8.2 Hz).
実施例 1 5 4
N— [3— （ 2—ォキソピロリジニル） プロピル] — 1 一 （2—アミノエチル） - 3 - (ジフエニルメチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド （化合物 1 5 3) 参考例 3 0で得られる N— [3 - ( 2—ォキソピロリジニル） プロピル] 一 3 一 （ジフエニルメチル） 一 1 — (2—フタルイミ ドエチル） ィンドール一 2—力 ルボキサミ ド （0. 5 5 3 g, 0. 8 9mmo 1 ) のエタノール （2 0m 1 ) 溶 液に、 抱水ヒドラジン （0. 3m l ) を加え、 5 0。Cで 3時間攪拌した。 生じた 沈殿を濾去した後、 残渣をクロ口ホルムで洗浄した。 得られた有機層を減圧下濃 縮して、 粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （クロ口ホルム/メタノール = 1 0/1 ) で精製し、 0. 4 0 5 g ( 9 2% 収率） の標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.68 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.00 (2H, t， J=7.9 Hz), 2.35 (2H， t， J=7.9 Hz), 2.80- 3.4(10H， m), 4.35- 4.5(2H， s), 6.00(1H, s)， 6.8- 6.95 (2H, m)， 7.15-7.35(13H， m). 参考例 1
3— （ジフエニルメチル） インド一ルー 2—力ルボン酸ェチル
インド一ルー 2—カルボン酸ェチル （ 1 0. 0 g, 52. 9mmo l ) の塩化 メチレン （ 1 0 Om 1 ) 溶液に、 三フッ化ホウ素エーテル錯体 （0. 65m 1， 5. 2 9mmo 1 ) を加え、 これに酢酸べンズヒドリル （ 1 1. 4 g， 5 0. 2 mmo 1 ) の塩化メチレン （5 0m l ) 溶液を滴下し、 室温で 4 0分間撹拌した。 反応溶液に飽和重曹水を加えて中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去して、 粗生成物を得た。 得られた粗生成物をジイソプロピルエーテル で洗浄することにより、 1 5. 8 g (84 %収率） の標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCls) 5(ppm): 1·38(3Η, t， J=7.2 Hz)， 4.38 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.69 (1H, s)， 6.8-6.9(1H, m)， 6.97(1H， d, J=7.9 Hz), 7.15-7.3(11H, m), 8.35 (1H， d, J-8.2 Hz), 8.85- 8.95(1H， br).
参考例 2
3— [ビス （4—フルオロフェニル） メチル] インド一ルー 2—力ルボン酸ェ チル
4, 4 ' ージフルォロベンズヒドロール （ 1 2. 8 g, 58. l mmo l ) お よびインドールー 2—力ルボン酸ェチル （ 1 0. 0 g, 52. 9mmo l ) の塩 化メチレン （ 1 0 0m l ) 溶液に、 メタンスルホン酸 （3. 4m l , 5 2. 9 mmo l ) を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 4， 4' ージフルォロベンズヒ ド ロール （ 1. 0 g, 4. 54 mmo 1 ) をさらに加え、 1. 5時間撹拌して反応 を完結させた。 反応溶液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、 さらに飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加えて中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去して、 粗生成物を得た。 得られた粗生成物をエタノールから再結晶す ることにより、 8. 4 g ( 4 0 %収率） の標記化合物を得た。
'Η-證（CDCls) (5(ppm): 1.39(3H, t， J=7.2 Hz)， 4.39 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.63 (1H， s)， 6.85-7.0(6H, ra)， 7.1-7.2(4H, m)， 7.2- 7.3(1H， m)， 7.38(1H, d, J= 8.3 Hz), 8.87(1H, br s). 考例 3
1— (3 _クロ口プロピル） 一 3— (ジフエニルメチル） インドール一 2—力 ルボン酸ェチル
参考例 1で得られた 3— (ジフヱニルメチル） インド一ルー 2—カルボン酸ェ チル （ 3 8. 0 g， 1 0 7mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 3 8 0 m 1 ) 溶液に、 氷冷下水素化ナトリウム （ 6 0 % 油状， 4.7g， 118 mm o 1 ) を加え、 さらに 1 —ブロモー 3—クロ口プロパン （ 1 1.6m 1， 1 1 8mmo 1 ) を加え、 室温で 2 1時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して、 粗生成物 5 1. 1 gを得た。 得られた粗生成物をエタノールから再結晶させることにより、 4 0. 6 g (8 8 %収率） の標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.36 (3H, t， J=7.3 Hz), 2.26-2.36 (2H, ra), 3.57(2H， t, J=6.3 Hz), 4.34 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.66 (2H, t, J=7.3 Hz), 6.58(1H, s)， 6.84-6.95(2H, m), 7.15-7.30(11H, m)， 7.45(1H, d， J=8.6 Hz).
参考例 4
1 - ( 4 -クロロブチル） 一 3— (ジフエニルメチル） インドール一 2—カル ボン酸ェチル
参考例 3と同様にして、 参考例 1で得られた 3— (ジフヱニルメチル） インド 一ルー 2—力ルボン酸ェチル （ 7 5. 7 6 g, 2 1 3mmo 1 ) および 1 —プロ モー 4—クロロブタン （2 7m 1， 2 34 mmo l ) を用い、 8 2. 0 g ( 8 4 収率） の標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCls) δ (ppm)： 1.36(3H, t, J=6.9 Hz), 1.78-1.88 (2H, m)， 1.93-2.05 (2H, m), 3.55 (2H, t， J=6.6 Hz), 4.34 (2H, q, J=6.9 Hz)， 4,52(2H, t, J=7.3 Hz), 6.58(1H, s)， 6.83-6.94(2H， m), 7.16- 7.38(12H, m).
参考例 5
3 - [ビス （4—クロ口フエニル） メチル] インドール一 2—力ルボン酸ェチ ル
参考例 2と同様にして、 4， 4' —ジクロ口べンズヒドロール （ 1 4. 7 g, 5 8. 1 mm o 1 ) およびインドール— 2—力ルボン酸ェチル （ 1 0 · 0 g， 5 2. 9mmo l ) を用い、 2 1. 0 g ( 9 4 %収率） の標記化合物を得た。 ■H-NMRCCDCls) δ (ppm)： 1.39(3H, t， J=7.3 Hz)， 4.39(2H, q, J=7.3 Hz), 6.62 (1H， s)， 6.9-6.95(2H, m)， 7.13(4H， d, J=8.6 Hz)， 7.2- 7.35(5H， m), 7.39 (1H， d， J=8.3 Hz), 8,87(1H， s).
参考例 6
3 - [ビス （4一メチルフエニル） メチル] インドール— 2—カルボン酸ェチ ル
参考例 1 と同様にして、 4, 4 ' —ジメチルベンズヒドロール （ 1 1. 8 g， 5 5. 5mmo 1 ) およびインドール— 2—力ルボン酸ェチル （ 1 0. 0 g， 5 2. 9mmo l ) を用い、 1 9. 8 g ( 9 7 %収率） の標記化合物を得た。 'H-N RCCDCU) (ppm): 1.39 (3H, t， J=7.1 Hz), 2.3K6H, s)， 4.38 (2H, q, J =7.1 Hz), 6.60(1H， s)， 6.85-6.95(1H, m)， 7.0-7.15(9H, m), 7.2- 7.3(1H， m)， 7.35(1H, d， J=8.6 Hz), 8.82(1H, s).
参考例 7
3 - (4一べンジルォキシベンズヒドリル） ィンドール一 2—カルボン酸ェチ ル
参考例 1 と同様にして、 4一べンジルォキシベンズヒドロール （3 0. 0 g, 1 0 3 mm o 1 ) およびィンド一ルー 2—カルボン酸ェチル （ 1 8. 5 g, 97.9 mm 0 1 ) を用い、 4 2. 7 g ( 9 5 %収率） の標記化合物を得た。
'Η-賺（CDC ) δ ( pm)： 1.49 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.93 (2H, s)， 6.72(1H, s)， 6.95-7.05(3H, m)， 7.08(1H, d， J=7.9 Hz), 7.23(2H, d, J=8.6 Hz), 7.25- 7.55(12H， m)， 8.94(1H， s).
参考例 8
3— （ 4一べンジルォキシベンズヒドリル） 一 1 — (2—ジメチルアミノエチ ル） インドール— 2—力ルボン酸
実施例 2と同様にして、 参考例 7で得られた 3— (4—べンジルォキシベンズ ヒドリル） インドール一 2—カルボン酸ェチル （2 0. 0 g, 4 3. 3 mm 0 1 ) および 2—ジメチルァミノエチルクロリ ド塩酸塩 （ 6. 5 5 g, 45.5mm 0 1 ) を用い、 3— （4 _ベンジルォキシベンズヒドリル） 一 1 — (2—ジメチルアミ ノエチル） インドールー 2—力ルボン酸ェチル 2 6. 3 gを得た。 次いで、 実施 例 6と同様にして、 この化合物 （2 6. 3 g) を用い、 1 9. 8 g ( 9 1 %収率、 2工程通算） の標記化合物を得た。
'H-N RCCDC ) (5(ppm): 2.4K6H, s)， 3.18(2H, t， J=6.1 Hz), 4.77 (2H, t， J =6.1 Hz), 5.00 (2H, s)， 6.78(1H, s)， 6.84(2H, d， J=8.9 Hz), 6.85-6.95(1H, m), 7.1-7.45C15H, m).
参考例 9
3 - ( 4一ベンジルォキンべンズヒドリル） ー 1一 （ 2—ピロリジニルェチル） ィンドール一 2—カルボン酸
実施例 2と同様にして、 参考例 7で得られた 3— (4—べンジルォキシベンズ ヒドリル） インド一ルー 2—カルボン酸ェチル （ 2 0.0g， 4 3. 3 3 mmo 1 ) および 2—ピロリジニルェチルクロリ ド塩酸塩 （8. 1 g, 4 7. 6 6 mmo 1 ) を用い、 3— （ 4—ベンジロキシベンズヒドリル） 一 1— (2—ピロリジニルェ チル） インド一ルー 2—カルボン酸ェチル 24. 9 gを得た。 次いで、 実施例 6 と同様にして、 この化合物 （24. 9 g) を用い、 2 1. 2 g ( 9 2 %収率、 2 工程通算） の標記化合物を得た。
•H-NMRCCDCh) <5(ppm): 1.65-1.85(4H, m), 2.65-2.95(4H, m)， 3.35(2H, t， J =6.1 Hz), 4.75-4.9(2H, m)， 5.00 (2H, s)， 6.76(1H, s)， 6.83 (2H, d， J=8.9 Hz), 6.85-6.95(1H, m), 7.05- 7.45(15H， m).
以下の参考例 1 0〜1 5では、 化合物 6に代えて参考例 8で得られた 3 - (4 一べンジルォキシベンズヒドリル） 一 1一 （2—ジメチルァミノエチル） インド —ル一 2—カルボン酸を、 またプロピルァミンに代えて対応するアミンを用い、 実施例 7とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
参考例 1 0
N—プロピル一 3— （4—ベンジルォキシベンズヒドリル） 一 1 一 （2—ジメ チルァミノエチル） ィンド一ルー 2—カルボキサミ ド
^-NMRCCDCh) S(ppm): 0.85 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.4-1.55C2H, m), 2.22(6H, s)， 2.77(2H, t， J=6.6 Hz), 3.3K2H, q, J=6.6 Hz), 4.43 (2H, t， J=6.6 Hz), 5.03(2H, s)， 6.05 1H, s)， 6.85-6.95(4H, m)， 7.0-7. KlH, m)， 7.11 (2H, d， J=8.6 Hz), 7.15-7.45(12H, m).
参考例 1 1
N—イソプロピル一 3— ( 4—ベンジルォキシベンズヒドリル） 一 1 — (2— ジメチルァミノエチル） インドールー 2—カルボキサミ ド
!H-賺（CDC") δ (ppm)： 1.10(6H, d, J=6.3 Hz), 2.20(6H， s)， 2.74 (2H, t, J =6.9 Hz), 4.15-4.3(1H, m), 44 (2H, t, J=6.9 Hz), 5.04(2H, s)， 5.99(1H, s)， 6.63(1H, d， J-7.6 Hz), 6.8-6.95(4H, m), 7.10(2H， d， J=8.6 Hz), 7.15- 7.45(12H, m).
参考例 1 2
N— (4—プロピルフエニル） 一 3— （4—ベンジルォキシベンズヒドリル） — 1 一 （2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド
'H-NMRCCDCh) δ (ppm)： 0.94 (3H, t， J=7.3 Hz)， 1.55- 1.7(2H， m), 2.17(6H, s)， 2.5-2.6(2H, m)， 2.81(2H， t， J=6.3 Hz), 4， 48(2H， t， J=6.3 Hz), 5.03 (2H， s)， 6.17(1H, s)， 6.8-6.95(3H, m)， 7.00(1H, d， J=8.3 Hz)， 7.1-7. 5 (18H， m)， 9.32(1H, s).
参考例 1 3
N— ( 3—モルホリノプロピル） 一 3— (4—べンジルォキシベンズヒドリル） 一 1 一 （2—ジメチルァミノエチル） ィンドール一 2—カルボキサミ ド
'H-NMRCCDCh) 5 (ppm): 1.6- 1.75(2H, m)， 2.2-2.4(6H, m)， 2.22(6H, s)， 2.75 (2H， t， J=6.6 Hz), 3.35-3.45(2H， m)， 3.6-3.7(4H, m)， 4.40(2H， t， J=6.6 Hz), 5.02(2H, s)， 6.05(1H, s)， 6.87(2H, d， J=8.6 Hz), 6.9- 7.0(2H， m)， 7.12(2H， d, J=8.6 Hz), 7.15-7.5(13H, m).
参考例 1 4
N- [ 3 - ( 2—ォキソピロリジニル） プロピル] 一 3— （4一べンジルォキ シベンズヒドリル） 一 1 ― (2—ジメチルアミノエチル） インドール一 2—カル ボキサミ ド
!H-臓（CDC13) d (ppm): 1.65-1.8C2H, m), 1.9-2. K2H, m)， 2.19(6H, s)， 2.35 (2H， t， J=8.1 Hz), 2.79(2H， t, J=6.4 Hz), 3.24(2H, t， J=7.1 Hz), 3.3-3.4 (4H, m), 4. K2H, t, J=6.4 Hz), 5.02 (2H, s)， 6· 12(1H， s)， 6.87(2H, d, J= 8.6 Hz), 6.9-7.0C1H, ), 7.13(2H, d， J=8.6 Hz), 7.2- 7.5(13H， m), 7.8-7.9 (1H, m).
参考例 1 5
N—シクロォクチルー 3— (4—ベンジルォキシベンズヒドリル） 一 1 — (2 ージメチルァミノエチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000096_0001
(5(ppm): 1.3- 1.6 12H, m)， 1.65-1.85(2H, m), 2.20 (6H, s)， 2.73 (2H, t， J=6.9 Hz), 4.05-4.2(1H, m), 4.44 (2H, t， J=6.9 Hz), 5.03 (2H, s)， 6.00 (1H, s)， 6.63(1H, d， J=8.3 Hz), 6.8-6.9(4H, m), 7.10 (2H, d， J=8.5 Hz), 7.15-7.45(12H, m).
以下の参考例 1 6〜 1 9では、 化合物 6に代えて参考例 9で得られた 3— (4 一べンジルォキシベンズヒドリル） 一 1 — ( 2 _ピロリジニルェチル） インドー ルー 2—カルボン酸を、 またプロピルァミンに代えて対応するァミンを用い、 実 施例 7とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
参考例 1 6
N—プロピル一 3— (4—ベンジルォキンべンズヒドリル） 一 1 — (2—ピロ リジニルェチル） インドールー 2—カルボキサミ ド
'H-NMRCCDCls) (5(ppm): 0.87(3H, t, J=7.4 Hz)， 1.6-1.75C2H, m), 1.8-1.95 (4H， m)， 2.3-2.45 (4H, m)， 2.99 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.25-3.35 (2H, m), 4.46 (2H， t， J=6.6 Hz), 5.03(2H, s), 6.12(1H, s)， 6.85-6.95(3H, m), 6.95(1H, d, J=7.6 Hz), 7.1-7.45(14H, m), 7.75- 7.85(1H， ra).
参考例 1 7
N—ィソプロピル一 3— （ 4一べンジルォキシベンズヒドリル） 一 1一 （ 2— ピロリジニルェチル） 一インドールー 2—カルボキサミ ド
'H-NMRCCDCls) <5(ppm): 1.10(6H, d, J=6.6 Hz), 1.55-1.65(4H, m)， 2.3-2.4 (4H, m)， 2.97(2H, t， J=6.6 Hz), 4.15-4.25(1H, m)， 4.47(2H, t， J=6.6 Hz), 5.03(2H, s)， 6.08(1H, s)， 6.8-6.95(4H, m)， 7.1-7.45(14H, m), 7.45-7.6(1H, m).
参考例 1 8 N- ( 3—乇ルホリノプロピル） 一 3— （ 4一べンジルォキシベンズヒ ドリル） - 1 - ( 2—ピロリジニルェチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000097_0001
δ (ppm)： 1.6- 1.75(6H， m)， 2.25-2.45(1 OH, m)， 2.95-3.05 (2H, m)， 3.3-3.45 (2H, m), 3.55-3.65 (4H, m), 4.45 (2H, t， J=6.6 Hz), 5.02(2H, s)， 6.10(1H, s)， 6.8-6.95(3H, m), 6.97(1H， d, J=8.0 Hz)， 7.13(2H, d， J= 8.6 Hz), 7.15-7.45(12H, m), 7.9- 8.0(1H， m).
参考例 1 9
N- C 3 - ( 2—ォキソピロリジニル） プロピル] — 3— （4一べンジルォキ シベンズヒドリル） 一 1 一 （ 2—ピロリジニルェチル） インド一ルー 2—カルボ キサミ ド
'H-N RCCDC ) 5 (ppm): 1.6-1.8(6H， m), 1.95- 2.2(2H， m), 2.3-2.45(6H, m)， 3.03(2H, t， J=6.2 Hz), 3.2- 3.4(6H， m), 4.46(2H, t， J=6.2 Hz), 5.02(2H, s)， 6.17(1H, s)， 6.8-6.95(3H, m), 6.98(1H, d， J=7.9 Hz)， 7.1-7.45(14H, m), 8.4-8.6(1H, m).
参考例 2 0
3— [4一 （2—ジメチルァミノエトキシ） ベンズヒドリル] ィンドール一 2 一力ルボン酸ェチル
参考例 2と同様にして、 4 - (2—ジメチルァミノエトキシ） ベンズヒドロ一 ル （ 1 4. 7 8 g, 5 4. 5 mm o 1 ) およびインド一ルー 2—カルボン酸ェチ ル （ 1 1. 3 g, 5 9. 9 mm 0 1 ) を用い、 2 0. 8 g ( 8 6 %収率） の標記 化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) 5(ppm): 1.38(3H, t， J=6.9 Hz), 2.32(6H, s)， 2.7K2H, t， J =5.9 Hz), 4.03 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.38 (2H, q， J=7.3 Hz), 6.6K1H, s)， 6.80 -6.98(4H, m)， 7.09-7.36(9H, m), 8.95(1H, s).
参考例 2 1
3— [4— （2—ジメチルアミノエトキシ） ベンズヒドリル] インド一ルー 2 一力ルボン酸
実施例 6と同様にして、 参考例 2 0で得られた 3— [4— (2—ジメチルアミ ノエトキシ） ベンズヒドリル] インド一ルー 2—力ルボン酸ェチル （2 0. 8 g) を用い、 1 8. 2 g ( 9 4 %収率） の標記化合物を得た。
】H - NMR(DMS0- d6) 5(ppm): 2.30 (6H, s)， 2.75 (2H, t， J=5.6 Hz), 4.03 (2H, t,
J=5.9 Hz), 6.77-7.39(14H, m)， 11.45(1H, s).
参考例 2 2
3— [ 4— ( 2—ピロリジニルエトキシ） ベンズヒドリル] インドール一 2— カルボン酸ェチル
参考例 2と同様にして、 4一 （ 2—ピロリジニルエトキン） ベンズヒドロール ( 1 9. 4 g, 6 5. 1 mm o 1 ) およびインドール— 2 _カルボン酸ェチル ( 1 3. 5 5 g, 7 1. 6mmo 1 ) を用い、 3 1. 2 g (定量的） の標記化合 物を得た。
■H-NMRCCDC ) δ (ppm)： 1.39 (3H, t, J=7.3 Hz)， 1.60- 1.85(4H, m)， 2.50-2.70 (4H， m), 2.88 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.08 (2H, t， J=6.3 Hz), 4.38 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.6K1H, s)， 6.79-6.99(4H, m), 7.10- 7.40(9H， m), 8.83(1H, s).
参考例 2 3
3 - [4一 （2—ピロリジニルェトキシ） ベンズヒドリル] ィンドール一 2— カルボン酸
実施例 6と同様にして、 参考例 2 2で得られた 3— [4一 （2—ピロリジニル ェトキシ） ベンズヒドリル] ィンドール— 2—力ルボン酸ェチル （2 9. 1 7 g, 6 2. 2mmo l ) を用い、 24. 8 g ( 9 0 %収率） の標記化合物を得た。 lH-NMR(DMS0-d6) 5 (ppm): 1.60-1.80(4H, br)， 2.65-2.80(4H, br), 2.97(2H, t， J=5.6 Hz), 4.08 (2H, t， J=5.9 Hz), 6.72- 7.37(14H， m), 11.35(1H, s). 参考例 2 4
3 - [4一 ( 2—クロロェトキシ） ベンズヒドリル] — 1 — (2—ジメチルァ ミノェチル） インド一ルー 2—カルボン酸ェチル
参考例 2と同様にして、 4— (2—クロ口エトキシ） ベンズヒドロール（17.66 g, 6 7. 2 mmo 1 ) および 1— (2—ジメチルアミノエチル） インドール一 2—力ルボン酸ェチル （ 1 9. 2 g, 7 3. 9mmo l ) を用い、 2 7. 6 g ( 8 1 %収率） の標記化合物を得た。
]H-NMR(CDCl3) δ (ppm)： 1.36(3H, t, J=7.3 Hz), 2.34(6H, s)， 2.68(2H, t， J =7.6 Hz), 3.79 (2H, t， J=5.9 Hz), 4.20 (2H, t， J=5.9 Hz), 4.35 (2H, q， J=7.3 Hz), 4.60(2H, t， J=7.6 Hz), 6.5K1H, s)， 6.79-6.95(4H, m), 7.08-7.42(9H, m).
参考例 2 5
3 - [4 - (2—クロ口エトキシ） ベンズヒドリル] ― 1 一 （2—ピロリジニ ルェチル） ィンドール— 2—カルボン酸ェチル
参考例 2と同様にして、 4— (2—クロロェトキシ） ベンズヒドロール （17.6 g, 6 7mmo 1 ) および 1 — (2—ピロリジニルェチル） ィンド一ルー 2—力 ルボン酸ェチル （2 1. 1 g, 7 3. 6mmo 1 ) を用い、 3 7. 4 g (定量的） の標記化合物を得た。
]H-N R(CDC13) d(ppm): 1.36(3H, t， J=7.3 Hz), 1.75-1.90(4H, br)， 2.55- 2.75 (4H, br), 2.87 (2H, t， J=7.9 Hz), 3.79 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.20 (2H, t， J=5.9 Hz), 4.34(2H， q, J=7.3 Hz), 4.65 (2H, t， J=7.9 Hz), 6.51(1H， s), 6.79-6.95(4H, m)， 7.08- 7.45(9H， m).
参考例 2 6
1 - [2 - (N—べンジルォキシカルボニル一 N—メチルァミノ） ェチル] 一 3 - (ジフエニルメチル） インドール— 2—力ルボン酸
実施例 2と同様にして、 参考例 1で得られた 3— (ジフヱニルメチル） インド —ルー 2—力ルボン酸ェチル （ 1. 2 3 g， 3. 4 7mm 0 1 ) および 2— (N 一べンジルォキシカルボニル _N—メチルァミノ） ェチルクロリ ド （ 0. 7 9 g, 3. 4 7mm o 1 ) を用い、 0. 9 3 g ( 4 9 %収率） の 1— [2— （N—ベン ジルォキシカルボニル _N—メチルァミノ） ェチル] — 3— (ジフヱニルメチル） インド一ルー 2—カルボン酸ェチルを得た。 次いで、 この化合物 （0. 9 3 g, 1. 7 Ommo 1 ) のェタノ一ル （ 1 2m l ) —水 （2m l ) 混合溶液に、 水酸 化リチウム （0. 3 6 g， 8. 5 1 mmo l ) を加え、 3時間加熱還流した。 溶 媒を減圧下留去した後、 飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加えて中和し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 得られた有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して、 粗生成物を得た。 得 られた粗生成物をエタノールから結晶化させることにより、 0. 6 5 g (74 % 収率） の標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCh) δ (ppm): 2.61， 2.8K3H, 各々 s)， 3.55-3.75(2H, m), 4.55- 4.65, 4.65-4.75 (2H, 各々 m), 5.11 (2H, s)， 6.69, 6.72(1 H, 各々 s)， 6.75-6.95 (2H, m)， 7.02(1H, br s)， 7.1- 7.4(15H, m)， 7.48(1H， d， J=8.6 Hz).
参考例 2 7
N— [3— （ 2—ォキソピロリジニル） プロピル] — 1 — [2— （N—べンジル ォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） ェチル] — 3— (ジフエニルメチル） ィ ンドール一 2—カルボキサミ ド
実施例 7と同様にして、 参考例 2 6で得られた 1一 [2— （N—ベンジルォキ シカルボニル一 N—メチルァミノ） ェチル] — 3— （ジフエニルメチル） インド —ルー 2—カルボン酸 （ 0. 5 7 g， 1. 1 Ommo 1 ) および 1一 （3 _アミ ノプロピル） _ 2—ピロリジノン （ 0. 2 3m l , 1. 6 5mmo l ) を用い、 0. 4 6 g ( 6 5 %収率） の標記化合物を得た。
^-NMRCCDCh) δ (ppm)： 1.6-1.75(2H, ra)， 1.95-2.1(2H, m), 2.35 (2H, t， J= 7.9 Hz), 2.64， 2.75(3H， 各々 s)， 3.15- 3.4(6H， m), 3.6-3.75 (2H, in), 4.4- 4.55 (2H, m)， 4.98， 5.05(2H, 各々 s)， 5.94, 5.97(1H， 各々 s)， 6.05-6.15, 6.15-6.25(1H, 各々 ra), 6.8-6.9(2H, m), 7.0-7.5(17H, m).
参考例 2 8
5—ジフエ二ルメチル一 1 , 2—ジヒ ドロ一 4 Η—インドロ [2， 1 一 c] [ 1 , 4 ] ォキサジン一 4一オン
実施例 2と同様にして、 参考例 1で得られた 3— （ジフヱニルメチル） インド —ルー 2—力ルボン酸ェチル （ 2. 0 g， 5. 6mmo 1 ) および酢酸 2—プロ モェチル （0. 8m 1， 7. 2mmo 1 ) を用い、 2. 4 g ( 9 7 %収率） の 1 - (2—ァセトキシェチル） — 3— (ジフエニルメチル） インドール— 2—カル ボン酸ェチルを得た。 次いで、 この化合物 （ 1. 8 7 g, 4. 2 5mmo l ) の メタノール （ 1 5m l ) 懸濁溶液に、 ナトリウムメ トキシド （ 0. 9 8m l， 5. 1 Ommo 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アン乇 ニゥム水溶液を加えて中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して、 1.55 (定量的） の標記化合物を得た。
]H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 4.32(2H， t， J=5.3 Hz), 4.72 (2H, t， J=5.3 Hz), 6.85 (1H， s)， 6.93-6.99 (1H， m), 7.11(1H， d， J=8.3 Hz), 7.19— 7.37(12H， m). 参考例 2 9
N- [ 3 - ( 2—ォキソピロリジニル） プロピル] — 3— (ジフエニルメチル） — 1 一 （ 2—ヒ ドロキシェチル） ィンドール一 2 _カルボキサミ ド
参考例 2 8で得られた 5—ジフエニルメチル— 1 , 2—ジヒドロー 4 H—イン ドロ [2， 1 - c ] [ 1 , 4 ] ォキサジン一 4一オン （ 1. 1 2 g, 3. 2 mmo 1 ) および 1 一 （3—ァミノプロピル） 一 2—ピロリジノン （0. 9m l , 6. 4 mmo 1 ) を混合し、 1 0 0てで 6時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を減圧下 留去して、 粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （クロ口ホルム Zメタノール = 2 0/1 ) で精製し、 1.12 g (7 1 %収 率） の標記化合物を得た。
■H-NMRCCDCh) 5 (ppm): 1.7K2H, q, J=6.9 Hz), 2.08(2H, q, J=7.3 Hz)， 2.39 (2H， t， J=7.9 Hz), 3.20-3.43(6H, m)， 4.06 (2H, t， J=5.3 Hz), 4.44(2H， t， J=5.0 Hz), 6.08(1H， s), 6.82-7.00 (3H, m)， 7.11- 7.38(12H， m).
参考例 3 0
N- [3 - ( 2—ォキソピロリジニル） プロピル] — 3— (ジフエニルメチル） — 1 — ( 2—フタルイミ ドエチル） ィンドール— 2—カルボキサミ ド
参考例 2 9で得られた N— [3— ( 2—ォキソピロリジニル） プロピル] — 3 一 （ジフエニルメチル） 一 1一 （ 2—ヒドロキシェチル） ィンドール一 2—カル ボキサミ ド （ 1. 0 g, 2. 0 2mmo l ) 、 トリフエニルホスフィン （0.795 g， 3. 0 3mmo 1 ) およびフタルイミ ド （ 0. 4 4 6 g， 3. 0 3mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （3 0m 1 ) 溶液に、 室温攪拌下、 アブジカルボン酸ジェ チル （ 0. 4 8m l， 3. 0 3 mmo 1 ) を滴下し、 室温で 2時間攪拌後、 ー晚 静置した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して、 粗生成物 を得た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 0. 7 0 g (5 6 %収率） の標記化合物を得た。
^-NMRCCDCU) δ (ppm)： 1.56 1.7(2H， m)， 1.90- 2.07(2H， m)， 2.37 (2H, t， J= 7.9 Hz), 3.12-3.27(4H, m)， 3.35 (2H, t， J=6.9 Hz), 4.05 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.68(2H, t, J=5.9 Hz), 5.93(1H, s), 6.10(1H， t, J=5.9 Hz), 6.62-6.78(2H, m)， 6.96 1H, dt， J=l.3, 6.6 Hz), 7.10-7.32(11H, m), 7.55- 7.65(4H， m). 産業上の利用可能性
本発明によれば、 骨粗鬆症治療薬として有用なィンドール誘導体を提供するこ とができる。

Claims

一般式 （ I )
請
Figure imgf000103_0001
{式中、 R1 は、 水素、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ハロゲン、
一 0— (CH2)n— OR5
(式中、 R5 は、 水素または低級アルキルを表し、 nは 1〜6の整数を表す） ま たは 面
Rfc
一 0— (CH2)m— N,
(式中、 R6 および R7 は、 同一または異なって、 水素または低級アルキルを表 すか、 R6 と R7 がー緖になって、 隣接する窒素原子と共に形成される置換もし くは非置換の脂環式複素環基を表し、 mは 2〜6の整数を表す） を表し、 R2 は、 水素、 低級アルキルまたはハロゲンを表し、 R3 は、 水素、 低級アルキルまたは
R8
(CH2)p— N,
R9
(式中、 R8 および R9 は、 同一または異なって、 水素または低級アルキルを表 すか、 R8 と R9 が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に形成される置換もし くは非置換の脂環式複素環基を表し、 pは 2〜6の整数を表す） を表し、 R4 は、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 置換もしくは非置換のァリールォキシまたは 一 NR R11 〔式中、 R1Gおよび R11は、 同一または異なって、 水素、 低級アル キル、 脂環式アルキル、 低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換 もしくは非置換の複素環基、
R12
一 (CH2)q— N
， R13
(式中、 R12および R13は、 同一または異なって、 水素または低級アルキルを表 すか、 R12と R13が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に形成される置換もし くは非置換の脂環式複素環基を表し、 qは 2〜6の整数を表す） または
― (CH2)r— R14
(式中、 R14は、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複 素環基を表し、 rは 1〜6の整数を表す） を表すか、 R 1(1と R 11が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に形成される置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す〕 を表す。 ただし、 R3 が水素または低級アルキルのとき R4 は— NR^R11を表 す } で表されるィンドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2. R1 および R2 が水素を表す請求の範囲 1記載のインドール誘導体または その薬理学的に許容される塩。
3. R3 が
R8
—— (CH2)p~N
R9
(式中、 R8、 R9 および pは前記と同義である） を表す請求の範囲 2記載のィ ンドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
4. 薬理学的に許容される担体および活性成分としての有効量の請求の範囲 1〜 3記載の化合物からなる薬理学的に許容される組成物。
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