WO1996030378A1 - Derives d'acide bisphosphonique - Google Patents

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WO1996030378A1
WO1996030378A1 PCT/JP1996/000888 JP9600888W WO9630378A1 WO 1996030378 A1 WO1996030378 A1 WO 1996030378A1 JP 9600888 W JP9600888 W JP 9600888W WO 9630378 A1 WO9630378 A1 WO 9630378A1
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WO
WIPO (PCT)
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alkylene
group
residue
acid derivative
bisphosphonic acid
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/000888
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yutaka Nomura
Toshihiro Takahashi
Kaoru Hara
Koh Yoshino
Mitsuo Masaki
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co., Ltd. filed Critical Nippon Chemiphar Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65502—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a three-membered ring
    • C07F9/65505—Phosphonic acids containing oxirane groups; esters thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a novel bisphosphonic acid derivative and a therapeutic agent for a bone disease using the same.
  • Bone tissue repeats bone resorption by osteoclasts and bone formation by osteoblasts, and this balance maintains the structure and quantity of bone.
  • bone diseases such as osteoporosis, malignant hypercalcemia, and bone Petucht's disease develop.
  • Bone resorption by osteoclasts can be divided into the steps of mineral dissolution (demineralization) and bone matrix degradation, and it is believed that bone matrix degradation is caused by lysosomal enzymes.
  • lysosomal enzymes that play a central role are cysteine proteases, such as cathepsin L and L-like enzymes (Kakegawa, Katsunuma, Molecular Medicine, 30 (10), 1310 -1318 (1993) and Tezuka et al., Biol. Chem., 269, 1106-1109 (1994)).
  • cysteine protease inhibitor inhibits bone resorption (JM Delaisse et al., Biochem.
  • bisphosphonates have been identified as compounds that have proven to be useful for bone diseases. Many attempts have been made to create therapeutic agents for bone diseases that have reduced the effects on other organs other than bone by introducing a group. Examples of compounds into which a bisphosphonate group has been introduced include estrogens already used for the treatment of osteoporosis (Japanese Patent Laid-Open Nos. 4-325,975, 5-230,886,5- Nos. 286693 and 6-107556) ⁇ There are anti-inflammatory agents (JP-A-2-268190).
  • An object of the present invention is to provide compounds and drugs useful for the prevention or treatment of bone diseases such as osteoporosis, malignant hypercalcemia, and osteoporosis.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that a bisphosphonic acid derivative in which a bone-compatible bisphosphonate group is introduced into an epoxysuccinic acid derivative having a cysteine protease inhibitory action or a bisphosphonic acid derivative thereof.
  • the inventors have found that salts are useful for the prevention or treatment of bone diseases and completed the invention.
  • the present invention provides a bisphosphonic acid derivative or a salt thereof having a partial structure of epoxysuccinic acid and exhibiting cysteine protease inhibitory activity.
  • this bisphosphonic acid derivative it is preferable that the carbonyl group of epoxysuccinic acid is bonded to the bisphosphonic acid structure by a linking group.
  • the bisphosphonic acid derivatives described above include a partial structure of an epoxy succinic acid which undergoes physicochemical conversion or metabolism in a living body to release an epoxy succinic acid derivative exhibiting a cysteine brothase inhibitory activity, and a portion of a linking group. And those having a structure.
  • the present invention particularly provides a bisphosphonic acid derivative represented by the following formula (I) or a salt thereof. 96/30378
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group
  • X 1 is a 10-, —NR 6 -or divalent complex cap residue
  • a 1 is a single bond
  • Rui is an amino acid residue or dipeptide residue to the right with the N-terminal
  • a 2 is located a single bond or a left side amino acid residue or dipeptide residue to the N-terminus
  • L 1 is a divalent
  • R 2 , R 3 , R S , and R E are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, or an aralkyl group.
  • alkyl group, aralkyl group, divalent heterocyclic residue, alkylene group and fudylene group may have a substituent.
  • L 1 is one 0-, -NR 7 i (where R 7 is a hydrogen atom, an alkyl group or Ararukiru group), a divalent heterocyclic residues, alkylene down It is preferably a divalent linking group selected from the group consisting of a group, a CO— group, a phenylene group and a combination thereof.
  • bisphosphonic acid derivatives represented by the following formulas (III) or (III) or salts thereof are particularly effective.
  • R 2 ′ is an alkyl group or an aralkyl group
  • X 21 is a mono-NR 2e -or divalent complex ⁇ ⁇ residue
  • ⁇ 21 is a single bond or a ⁇ terminal at the right side.
  • L 3 ' is one 0, one NR 27 -, divalent Ne 0
  • a divalent linking group selected from the group consisting of a ring residue, an alkylene group, a CO—, a phenylene group, and a combination thereof; and R 22 , R 23 , R 2 ⁇ R 2S , R 26 And R 27 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group.
  • alkyl group, aralkyl group, divalent heterocyclic residue, alkylene group and phenylene group may have a substituent.
  • R 31 is a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group
  • X 31 is —0— or one NR 36 —
  • a 32 is a single bond or an amino acid residue having an N-terminal on the left side. a group or a dipeptide residue
  • L 31 is one 0, one NR 37 -, a divalent heterocyclic residue, an alkylene group, -CO-, two selected from the group consisting of Fuweniren group and combination thereof set
  • R 32 , R 33 , R 3 R 35 , R 36 and R 37 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group.
  • alkyl group, aralkyl group, divalent heterocyclic residue, alkylene group and phenylene group may have a substituent.
  • the present invention firstly relates to a bisphosphonic acid derivative or a salt thereof having a partial structure of epoxysuccinic acid and exhibiting cysteine protease inhibitory activity.
  • this bisphosphonic acid derivative it is preferable that the carboxy group of the epoxysuccinic acid is bonded to the bisphosphonic acid structure by a linking group.
  • the above bisphosphonic acid derivative undergoes physicochemical conversion or metabolism in vivo to release an epoxy succinic acid derivative showing cystine protease inhibitory activity Also includes those having a partial structure of epoxysuccinic acid and a partial structure of a linking group.
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group.
  • the number of carbon atoms of the alkyl group (in the case of having a substituent, the total number of carbon atoms including the substituent) is preferably 1 to 30, more preferably 1 to 20, and more preferably 1 to 20.
  • the most preferred force is between 15 and 15.
  • the alkyl group may have a cyclic structure, but a chain alkyl group is more preferable than a cyclic alkyl group.
  • the chain alkyl group may have a branch.
  • These alkyl groups may have a substituent. Examples of the substituent of the alkyl group include a halogen atom and a hydroxyl group.
  • the number of carbon atoms of the aralkyl group (when having a substituent, the total number of carbon atoms including the substituent) is preferably from 7 to 40, more preferably from 7 to 30, and further preferably from 7 to 20. Being the power s most preferred.
  • Examples of the aralkyl group include benzyl, phenethyl and diphenylmethyl. Diphenylmethyl is particularly preferred.
  • the aralkyl group may have a substituent. Examples of the substituent of the aralkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group (1 to 10 carbon atoms) and an alkoxy group (1 to 10 carbon atoms).
  • X ′ is preferably 10-, 1-NR 6 — or a divalent complex residue.
  • R e is hydrogen atom, an alkyl group (carbon number 1 to 10) or Ararukiru group (7 to 20 carbon atoms). Among them, hydrogen atoms are particularly preferable.
  • the number of carbon atoms of the alkyl group represented by R 6 is preferably from 1 to 10, more preferably from 1 to 6. , 1 to 4 force s most preferred.
  • a chain alkyl group is preferred.
  • the chain alkyl group may have a branch.
  • the alkyl group may have a substituent. Examples of the substituent of the alkyl group include a halogen atom and a hydroxyl group.
  • the number of carbon atoms of the aralkyl group of R 6 is preferably 7 to 20 and more preferably 7 to 15 Preferably, it is 7 to 10 and most preferably.
  • the aralkyl group include benzyl and phenethyl.
  • the aralkyl group may have a substituent.
  • the substituent of the aralkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group (1 to 10 carbon atoms) and an alkoxy group (1 to 10 carbon atoms).
  • the divalent heterocyclic residue preferably has a 4- to 7-membered heterocyclic ring, and more preferably has a 5- or 6-membered heterocyp.
  • the heterocycle preferably has nitrogen as a heteroatom. More preferably, the heterocyclic ring is composed of only carbon and nitrogen. Preferably, the heterocycle is saturated. Particularly preferred complex moths include piperazine moths and piperidine moths. When the heterocyclic ring is composed only of carbon and nitrogen, it is preferable that at least one of the two free valences of the heterocyclic residue is present in nitrogen.
  • the heterocyclic residue may have a substituent.
  • substituent of the heterocyclic residue include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an aryl group and an alkoxy group as described above.
  • a ′ is a single bond or an amino acid residue or a peptide residue having the right end as the N-terminal.
  • Amino acid and dipeptide residues are derived from natural L-form amino acids Is preferred. Particularly preferred are residues of glycine, alanine, amino, phosphorus, leucine, isoleucine, phenylalanine or tyrosine or a combination thereof. In the case of dipeptide residues, different amino acid residues may be combined.
  • the two carbons of the oxysilane ring represented by the formula (I) are both asymmetric carbon atoms.
  • Formula (I) shows that the two carbonyl groups bonded to the oxolane ring are trans. That is, the bisphosphonic acid derivative of the present invention is any of optical isomers represented by the following (T 1) or (T 2) or a mixture thereof. Among them, the optical isomer (T 1) is more preferable.
  • a 2 is a single bond or an amino acid residue or a dipeptide residue having an N-terminal on the left side.
  • L 1 which will be described later, is attached directly to the carbonyl (carbonyl bound to Okishiran ring).
  • the amino acid residues and dipeptide residues are derived from natural L-form amino acids. Particularly preferred are residues of glycine, alanine, amino acid, phosphorus, leucine, isoleucine, phenylalanine or tyrosine, or a combination thereof. In the case of dipeptide residues, different amino acid residues may be combined.
  • L 1 is one 0, one NR 7 -, a divalent heterocyclic residues, alkylene, One CO-, a phenylene and divalent selected from the group consisting of Preferably, it is a linking group.
  • R 7 above is a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group. Among them, a hydrogen atom is particularly preferred.
  • the number of carbon atoms of the alkyl group represented by R 7 is preferably from 1 to 10, and more preferably from i to 6. And most preferably from 1 to 4.
  • a chain alkyl group is preferred.
  • the chain alkyl group may have a branch. Note that the alkyl group may have a substituent. Examples of the substituent of the alkyl group include a halogen atom and a hydroxyl group.
  • the number of carbon atoms of the aralkyl group represented by R 7 is preferably from 7 to 20, more preferably from 7 to 15 , 7 to 10 force s most preferred.
  • this aralkyl group include benzyl and phenethyl.
  • the aralkyl group may have a substituent.
  • the substituent of the aralkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group and an alkoxy group as described above.
  • the divalent heterocyclic residue preferably has a 4- to 7-membered heterocyclic ring, and more preferably has a 5- or 6-membered complex.
  • the heterocycle preferably has nitrogen as a heteroatom. More preferably, the complex is composed of only carbon and nitrogen. Preferably, the complex sum is saturated.
  • Particularly preferred heterocyclic groups include a piperazine ring and a biperidine ring. When the heterocyclic group is composed of only carbon and nitrogen, it is preferable that at least one of the two free valences of the heterocyclic residue is present in nitrogen. In the case of a 6-membered complex shell composed only of carbon and nitrogen, it is preferable that the free valence of the heterocyclic residue is present at the 1st and 4th positions of the total.
  • the heterocyclic residue may have a substituent. Examples of the substituent of the heterocyclic residue include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an aryl group and an alkoxy group
  • the number of carbon atoms of the alkylene group (when having a substituent, the total number of carbon atoms including the substituent) is preferably from 1 to 30, more preferably from 1 to 20, and still more preferably from 1 to 20.
  • the most preferred force is 1-5.
  • the alkylene group is preferably a chain alkylene group rather than a gastric alkylene group which may have a cyclic structure.
  • the chain alkylene group may have a branch.
  • the alkylene group may have a substituent. Examples of the substituent of the alkylene group include a halogen atom, hydroxy and aryl as described above.
  • the phenylene group may have a substituent.
  • phenylene substituents include those described above. Such halogen atoms, hydroxyl, alkyl and alkoxy are included.
  • L 13 one heterocyclic residue, one alkylene, one phenylene, 0—CO—alkylene
  • R 8 , R 9 , R ′ °, R ′′, R ′ 2 , R 13 and R ′′ are respectively a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group.
  • a hydrogen atom is particularly preferred.
  • the details of the alkyl group and the aralkyl group are the same as those of R 7 described above.
  • heterocyclic residue alkylene group and phenylene group are also the same as those described above for L ′.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group. Hydrogen atoms are particularly preferred.
  • the number of carbon atoms of the alkyl group represented by R 2 to R 5 is preferably 1 to 10, preferably 1 to 6. Is more preferable, and a force of 1 to 4 is most preferable.
  • the chain alkyl group may have a branch.
  • the number of carbon atoms of the aralkyl group represented by R z to R 5 is preferably 7 to 20, and more preferably 7 to 15.
  • the force is between 7 and 10, most preferably.
  • Examples of the aralkyl group include benzyl and phenethyl.
  • the aralkyl group may have a substituent. Examples of the aralkyl substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group and an alkoxy group as described above.
  • Examples of preferred bisphosphonic acid derivatives are represented by the following formula (II).
  • R21 ⁇ In the formula ( ⁇ ), R 21 is an alkyl group or an aralkyl group. Aralkyl groups are particularly preferred. The details of the alkyl group and the aralkyl group are the same as those of R ′ in the above formula (I).
  • X 2 ′ is —NR 26 — or a divalent heterocyclic residue.
  • R 26 is a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group. Hydrogen atoms are particularly preferred. The details of these alkyl groups and aralkyl groups are the same as those of R 6 in the above formula (I).
  • a 21 is a single bond or an amino acid residue or dipeptide residue having the right end as the N-terminus.
  • the above X 2 ′ is directly bonded to a carbonyl group (a carbonyl bonded to an oxylan ring).
  • the details of the amino acid residue and the dipeptide residue are the same as those of A ′ in formula (I) described above.
  • Formula (II) shows that, like formula (I), the two carbonyl groups bonded to the xylan ring are trans-type.
  • a 2Z is a single bond or an amino acid residue having an N-terminal on the left side.
  • the following L 2 'force Carbonyl More amino acid residue is the same as A 2 in formula (I) described above.
  • L 2 ′ is a divalent group selected from the group consisting of — 0—, one NR 27 —, a divalent heterocyclic residue, an alkylene group, —C0—, a phenylene group, and a combination thereof.
  • R 27 is a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group. Hydrogen atoms are particularly preferred. The details of the alkyl group and the aralkyl group represented by R 27 are the same as those of R 7 in the above formula: 1).
  • L 25 one NR 23 —alkylene—CO—NR 3 .
  • R 2e , R 29 and R 3Q are each a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group. Hydrogen atoms are particularly preferred. The details of the alkyl group and the aralkyl group are the same as those of R 7 in the formula (I) described above.
  • heterocyclic residue also details of the alkylene group, and Fuweniren group is the same as the above-mentioned formula (I) Works 1.
  • R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are each a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group. Hydrogen atoms are particularly preferred. The details of the alkyl group and the aralkyl group are the same as those of R 2 to R 5 in formula (I) described above.
  • Another preferred bisphosphonic acid derivative is represented by the following formula (III). 96/30378
  • R 31 is a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group.
  • a hydrogen atom or an alkyl group is preferred.
  • the details of the alkyl group and the aralkyl group are the same as those of R 1 in the formula (I) described above.
  • X 31 is —0— or —NR 36 —. — 0—Power is particularly good.
  • R 36 is a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group. Hydrogen atoms are particularly preferred. The details of the alkyl group and the aralkyl group are the same as those of R 6 in the formula (I) described above.
  • the formula (III) shows that, like the formula (I), two carbonyl groups bonded to the xylan ring are in trans form.
  • a 32 is a single bond or an amino acid residue or dipeptide residue having the left side as the N-terminus.
  • L 31 is directly bonded to carbonyl (two carbonyl groups bonded to the oxylan ring). Details of amino acid residues and dipeptides residue is the same as A 2 in formula (I) described above.
  • L 31 is a group selected from the group consisting of — 0—, —NR 37 —, a divalent heterocyclic residue, an alkylene group, —CO—, a phenylene group, and a combination thereof. Is a valent linking group.
  • R 37 is a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group. Hydrogen atoms are particularly preferred. The details of the alkyl group and the aralkyl group represented by R 37 are the same as those of R 7 in the above formula (I).
  • L 4 ' one NR 41 —alkylene 0 — CO—alkylene
  • R 38 , R 39 , R 4 ° and R 4 ′ are a hydrogen atom, an aralkyl group or an aralkyl group, respectively. Hydrogen atoms are particularly preferred.
  • the details of the alkyl group and the aralkyl group are the same as those of R 7 in the above formula (I). Further, the heterocyclic residue, also details of the alkylene group, and Fuweniren group is the same as the above-mentioned formula (I) Works 1.
  • R 32 , R 33 , R 34 and R 35 are each a hydrogen atom, an aralkyl group or an aralkyl group. Hydrogen atoms are particularly preferred.
  • the details of the alkyl group and the aralkyl group are the same as those of R 2 to R 5 in formula (I) described above.
  • Me represents methyl
  • Et represents ethyl
  • Bn benzyl
  • the bisphosphonic acid derivative of the present invention may be used as a salt.
  • bisphosphonic acid and a base may form a salt, or a heterocyclic residue diamino group may form a salt with an acid.
  • Bisphosphonic acids may form partial salts (mono-, di- or tri-).
  • base cations include alkali metal ions (eg, sodium, potassium) and alkaline earth metal ions (eg, calcium).
  • Acids include physiologically acceptable inorganic acids (eg, hydrochloric acid,
  • Sulfuric acid and organic acids (eg, acetic acid) are available.
  • the bisphosphon derivative of the formula (I) can be synthesized by reacting the following compound (A) or (B) with the compound (C).
  • the compound (A) means the case where it is an A 2 force s single bond of the formula (I).
  • R 1 X 1 A 1 A 2 L 1 R 2 R 3 and R s have the same definition as in the above formula (I).
  • a 3 is an amino acid residue to the left to the N-terminus or dipeptide residues.
  • the above reaction (2) is performed in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent include NN'-dicyclohexylcarbodiimide, N-hydroxysuccinimide ZN, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-hydroxybenzotriazolinohydrochloride 1-ethyl-3- (3-dimethylaminobutyric acid) Mouth-bil) Carposimide and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide 4-dimethylaminopyridine.
  • the terminal atom on the left side of compound (C) 1 is oxygen or nitrogen.
  • compound (C) is an alcohol and compound (A) 96/30378
  • an ester is formed by reaction with the carboxyl group of (B).
  • the compound (C) is an amine, and forms an amide by reacting with the carboxyl group of the compound (A) or (B).
  • the bisphosphonic acid derivative (I) can also be synthesized by reacting the following compound (D) with the compound (E).
  • L ' 6 is a divalent linking group in which the terminal atom of is oxygen or nitrogen, and when the terminal atom on the right side of L 16 is oxygen, compound (D) is an alcohol or carboxylic acid . If the right-hand atom of L 16 is nitrogen, the compound (D) is Amin body. Y is a halogen, hydroxyl, carboxyl, or amino group. L 17 is a divalent linking group necessary to form a L 1 by binding to L 16.
  • reaction 1 when R 2, R 3, and R 5 is not hydrogen, the reaction 1 or after carrying out 2, can be R 2, R 3 as described below, and R 5 hydrogen .
  • Reaction 4 when R 2, R 3, and R 5 is not hydrogen, the reaction 1 or after carrying out 2, can be R 2, R 3 as described below, and R 5 hydrogen .
  • the disodium salt of bisphosphonic acid is obtained by reacting a sodium chlorinating agent (eg, sodium bicarbonate, sodium acetate) with a bisphosphonic acid derivative (I) in which R 2 , R 3 , FT and R 5 are hydrogen.
  • a sodium chlorinating agent eg, sodium bicarbonate, sodium acetate
  • a bisphosphonic acid derivative (I) in which R 2 , R 3 , FT and R 5 are hydrogen can be obtained by This and 96/30378
  • Compounds (A), (B) and (D) can be synthesized by methods similar to those described in JP-A-55-115878, JP-A-55-47668 and JP-A-57-169478. it can. The specific reaction is shown below.
  • R 1 , X 1 , A 1 , A 2 , L 1 , R 2 , R 3 , and R 5 have the same definition as in the above formula (I).
  • R 15 and R 16 are protecting groups, specifically, alkyl or aralkyl. Examples of the binder used here are the same as the binder described above.
  • the bisphosphonic acid derivative of the present invention has a chemical structure in which a bone-compatible bisphosphonate group is introduced into an epoxysuccinic acid derivative having a thiol protease inhibitory action.
  • Thiol brothase includes cathepsins L and B or calpain. Therefore, the bisphosphonic acid derivative of the present invention and a physiologically acceptable salt thereof can be expected to have pharmacological action against these diseases in which protease is involved.
  • cathepsin L is capable of degrading types ⁇ and D (type and type XI) of collagen constituting articular cartilage in the neutral region (FEBS Lett. 269, 189-193 (1990)).
  • the bisphosphonic acid derivative and the physiologically acceptable salt thereof of the present invention can be expected to be effective also for osteoarthritis or rheumatic arthritis, which is a bone disease accompanied by abnormally increased forceepsin L activity ( See Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 5-178757).
  • the compounds of the present invention also show excellent action as cathepsin B inhibitors.
  • the bisphosphonic acid derivative and the physiologically acceptable salt thereof of the present invention can be expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for the above-mentioned diseases, and particularly, in bones such as osteoporosis, malignant calciumemia, and bone Petiet's disease. It is useful as a drug for preventing or treating diseases.
  • the administration method of the bisphosphonic acid derivative of the present invention may be oral administration or parenteral administration.
  • Oral dosage forms include tablets, capsules, powders, granules and syrups.
  • Parenteral administration methods include mucosal administration, body surface administration, vascular administration and intra-tissue administration.
  • mucosal administration use as eye drops, inhalant, spray, or suppository.
  • When administered to the body surface use as an ointment.
  • vascular administration or intravenous administration use as an injection.
  • the above-mentioned oral administration preparation can be produced using ordinary excipients, disintegrants, binders, lubricants, dyes and diluents. Glucose and lactose are commonly used as excipients. Examples of disintegrants include starch and calcium carboxymethylcellulose. Lubricants include magnesium stearate and talc.
  • As the binder hydroxypropylcellulose, gelatin and polyvinyl alcohol are used.
  • Preparations for parenteral administration can also be produced in a usual manner.
  • ordinary distilled water for injection physiological saline or Ringer's solution may be used.
  • the dosage of the bisphosphonic acid derivative of the present invention is usually 0.01 to 100 mg for injection and 0.1 to 1 g per day for oral administration for adults. Of course, the dose will increase or decrease depending on age, race, symptoms, etc.
  • the organic layer was separated, washed successively with a 10% aqueous solution of citric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, n-hexane (30 mL) was added to the obtained white solid, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 30 minutes, filtered, washed with n-hexane and dried to give a white powder. The compound was obtained (5.24 g).
  • the reaction mixture was cooled to -10 ° C and the suspension of sodium salt of dibenzyl phosphite in tetrahydrofuran [60% sodium hydride (0.50 g, 12.5 mmol) in anhydrous T Dibenzyl phosphite (4.2 g, 16 mmol) was added dropwise to the HF (8 mL) suspension at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the mixture was added dropwise so that the internal temperature did not exceed 5 ° C. . After stirring at ⁇ 10 ° C. for 0.5 hour and then at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue.
  • (2S, 3S) -13-ethoxycarbonyloxylan-2-potassium sorbate (566mg, 2.0mmol) was suspended in dry ether (7mL), and oxalyl chloride (ice cooled) was added. A solution of 0.19 mL (2.2 mmol) in dry ether (2 mL) was added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, a solution of aminodiphenylmethane (0.69 mL, 4.0 mmol) in dry ether (2 mL) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate was filtered off and the residue was washed with ether.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and water were added to the residue, and the insoluble matter (DC-Urea) was separated by filtration. Separate the organic layer from the filtrate and add 10
  • the reaction mixture was cooled again to -10 ° C, and a suspension of sodium salt of dibenzyl phosphite in tetrahydrofuran (25 mL) [dibenzyl phosphite (13.8 g, 52.5 mmol) and 60% sodium hydride (Prepared from 1.64 g, 41 mmol) was added dropwise so that the internal temperature did not exceed 5 ° C. One 5 to one 10. After stirring at C for 0.5 hours and then at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and water were added to the residue, and insolubles (DC-Urea) were filtered off.
  • the organic layer was separated from the filtrate, washed successively with a 10% aqueous solution of citric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by medium pressure silica gel column chromatography (formaldehyde methanol: 30/1) to obtain the title compound as a white powder (658 mg).
  • the title compound was obtained as a pale brown powder by subjecting the compound (152 mg, 0.156 mmol) obtained in (3-7) of Example 3 to catalytic hydrogenation and sodium chloride in the same manner as in Example 2 (10 l mg).
  • Example 5 To a solution of the compound obtained in Example 5 (252 mg, 0.275 mmol) in ethyl acetate (4 mL) were added water (4 mL) and 10% palladium Z-carbon (40 mg), and the mixture was subjected to catalytic hydrogenation at room temperature of 1 atm. After 4 hours, the reaction mixture was treated with sodium bicarbonate (4 6.2 mg, 0.550 mmol) and water (2 mL) were added, and the mixture was stirred for 15 minutes to remove the catalyst. The aqueous layer was separated, concentrated under reduced pressure to about 3 mL, and ethanol (about 10 mL) was added. The precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, and dried under reduced pressure at 50 ° C to give the title compound as a white powder (I 32 mg).
  • Example 7 Compound (229 mg, 0.240 mmol) obtained in Example 7 was used in the same manner as in Example 6. The title compound was obtained as a white powder by catalytic hydrogenation and sodium chloride (13 Omg).
  • the title compound was obtained as a colorless viscous oil (152 mg) by reacting and treating in the same manner as in (16).
  • Example 9 The compound obtained in Example 9 (142 mg, 0.162 mmol) was subjected to catalytic hydrogenation and sodium chloride in the same manner as in Example 6 to obtain the title compound as a white powder (75 mg).
  • Example 9 Using the compound obtained in Example 9 (187 mg, 0.213 mmol) and 0.5 N potassium hydroxide ethanol solution (0.47 mL, 0.235 mmol) in the same manner as in Example 1 (1-5) The title compound was obtained as a colorless candy (117 mg).
  • Example 11 The compound (172 mg, 0.203 mmol) obtained in Example 11 was subjected to catalytic hydrogenation and sodium chloride in the same manner as in Example 6 to obtain the title compound as a white powder (108 mg).
  • Example 13 The compound obtained in Example 13 (289 mg, 0.292 mmol) was subjected to catalytic hydrogenation and sodium chloride in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a white powder (196 m).
  • Example 13 Using the compound obtained in Example 13 (214 mg, 0.216 mmol) and 0.5 N potassium hydroxide Z ethanol solution (0.48 mL, 0.24 mmol), the procedure of Example 1 (1-5) was used. The title compound was obtained as a white amorphous by reacting and treating in the same manner as in (2) (202 mg).
  • Example 15 The compound (195 mg, 0.203 mmol) obtained in Example 15 was subjected to catalytic hydrogenation and sodium chloride in the same manner as in Example 6 to obtain the title compound as a white powder (108 mg).
  • tetrabenzyl methylenebisphosphonate (3.45 g, 6.43 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (17 mL), and the mixture was cooled on ice with 60% sodium hydride (514 mg, 12.9 mmol). ) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. To this was added t-butyl bromoacetate (0.95 mL, 6.43 mol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 40 minutes. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride (5 OmL) and extracted with chloroform (50 mL ⁇ 3).
  • the compound (2.80 g, 4.30 mmol) obtained in the above (17-1) was dissolved in 98% formic acid (10 ml) and stirred at room temperature for 3 hours. After formic acid was distilled off under reduced pressure, a cooled 10% saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5 OmL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2). After the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The title compound was obtained as a colorless oil (2.12 g).
  • N-[(2S, 3S) 1-ethoxycarbonyloxylan-1-2-carbonyl] 1-L-leucine (2.23 g, 7.32 mmol), tert-butyl 1-piperazinecarboxylate (1.50 g, 8 .05 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (1.09 g, 8.05 mmol), and N-methylmorpholine (0.88 mL, 8.00 mmol) were dissolved in dry tetrahydrofuran (50 mL), and iced. Under cooling, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminobutacarbyl) carbodiimide hydrochloride (1.54 g, 8.55 mmol) was gradually added.
  • the filtrate and the washing solution were combined, washed sequentially with a 10% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 1 Using the compound (164 mg, 0.178 mmol) obtained in (17-5) of Example 17 and a 0.5 N potassium hydroxide / ethanol solution (0.39 mL, 0.195 mmol), Example 1 was used. The reaction and treatment were conducted in a similar manner to (1-5) to give the title compound as a white amorphous (150 mg).
  • Example 18 The compound obtained in Example 18 (150 mg, 0.169 mmol) was subjected to catalytic hydrogenation and sodium chloride in the same manner as in Example 6 to give the title compound as a white powder (97. Omg). ⁇ NMR (400 MHz, D 20 ) ⁇
  • the title compound was obtained as a white powder by subjecting the compound obtained in Example 20 (457 mg, 0.490 mmol) to catalytic hydrogenation and sodium chloride in the same manner as in Example 6 (275 mg).
  • the calvaria were aseptically collected from ICR mice 6-7 days old to remove the connective tissue, and then the calvaria was cut in half along the midline.
  • Culture of the pair of lmL per bone was performed (modified BGJb medium, 5% inactivated ⁇ contain fetal serum) in a 24-hour preculture (5% C0 2, 37 ° C). Before After incubation, place the piecewise bone to the culture solution 0. 5 mL containing the test compound at various concentrations were cultured parathyroid hormone (PTH) 3 10- 7 1 ⁇ 1 presence 72 hours. In addition, those cultured in the absence of the test compound and PTH were used as controls.
  • PTH parathyroid hormone
  • the amount of calcium released in the culture supernatant and the amount of calcium in the bone (dissolved in 1 mL of 6N hydrochloric acid) during 72 hours were determined using the orthocresolphthalein conbrexone (0CPC) method. It was measured.
  • the compound of the present invention (the compound described in Example 6 above) was orally administered (100 mgZkg) every day for 2 weeks to 150 to 200 mg of Wistar rats, but no serious side effects were observed.

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Description

明 細 書 ビスホスホン酸誘導体
[技術分野]
本発明は、 新規なビスホスホン酸誘導体およびそれを用いた骨疾患の治療薬に 関するものである。
[背景技術]
骨組織は破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成を繰り返しており、 こ のバランスの上に骨の構造および量が保持されている。 しかし、 骨吸収が優位な 状態になると骨粗鬆症、 悪性高カルシゥム血症、 骨ペーチュット病などの骨疾患 を発症する。
破骨細胞による骨吸収は、 ミネラルの溶解 （脱灰） と骨基質の分解のステップ に分けることができ、 骨基質の分解はリソソーム酵素により起こると考えられて いる。 最近の研究では、 リソソーム酵素の中で中心的に働いているものはシステ ィンブロテアーゼであるカテブシン Lや L類似の酵素であるといわれている （掛 川、 勝沼、 Molecular Medicine, 30 (10) , 1310-1318 (1993) および手塚ほか、 上 Biol . Chem. , 269, 1106-1109 (1994) ) 。 また、 システィンプロテア一ゼ阻害剤 が骨吸収を抑制すること力 s '報告されている (J. M. Delaisse ほか、 Biochem. Bi ophys. , Res. Commun. , 125, 441-447 ( 1984) ) 。 そこで、 カテブシン Lをはじめ とするシスティンプロテアーゼを阻害する化合物は、 骨粗鬆症などの骨疾患の治 療に有望であると考えられており、 例えば、 いくつかのエポキシコハク酸誘導体 を骨疾患の治療に用いることが提案されている （特開昭 6 3 - 2 8 4 1 2 7号公 報、 特開平 2— 2 1 8 6 1 0号各公報） 。 しかしながら、 システィンプロテア一 ゼ阻害剤を臨床的に使用した例はなく、 その研究は緒に就いたばかりである。 一方、 ビスホスホン酸誘導体は、 骨組織に高い親和性を有することが知られて いる （A. Jung ほか、 Calcif. Tissue Res. , 11 , 269-280 (1973) ) 。 この点に着 目し、 骨疾患に対する有用性が確 15または期待される化合物にビスホスホネート 基を導入することにより、 骨以外の他の臓器への影響を軽減させた骨疾患治療剤 を創製しょうという試みが多くなされている。 ビスホスホネー卜基を導入した化 合物の例としては、 既に骨粗鬆症治療に使用されているエストロゲン （特開平 4 — 3 5 2 7 9 5号、 同 5— 2 3 0 0 8 6号、 同 5— 2 8 6 9 9 3号、 同 6— 1 0 0 5 7 6号各公報） ゃ抗炎症剤 （特開平 2 - 2 6 8 1 9 0号公報） がある。
[発明の開示]
本発明の目的は、 骨粗鬆症、 悪性高カルシウム血症、 骨べ一チニッ ト病等の骨 疾患の予防または治療に有用な化合物と薬剤を提供することである。
本発明の目的はまた、 カテブシン L活性の異常亢進を伴なう骨関節炎ゃリゥマ チ性関節炎の治療剤として有用な化合物および薬剤を提供することにもある。 本発明はまた、 カテブシン B及び Lが関与する筋ジストロフィーや筋萎縮症な どの疾患の治療に有用な化合物を提供することも、 その目的とする。
本発明者らは、 上記の課題の解決のために鋭意研究した結果、 システィンプロ テア一ゼ阻害作用を有するエポキシコハク酸誘導体に骨親和性のあるビスホスホ ネー卜基を導入したビスホスホン酸誘導体またはその塩が、 骨疾患の予防または 治療に有用であることを見出し発明を完成した。
本発明は、 エポキシコハク酸の部分構造を有し、 システィンプロテアーゼ阻害 活性を示すビスホスホン酸誘導体またはその塩を提供する。 このビスホスホン酸 誘導体において、 エポキシコハク酸の力ルボニル基が連結基でビスホスホン酸構 造に結合していることが好ましい。
上記のビスホスホン酸誘導体には、 物理化学的変換あるいは生体内で代謝を受 けて、 システィンブロテア一ゼ阻害活性を示すエポキシコハク酸誘導体を放出す るエポキシコハク酸の部分構造と連結基の部分構造とを有するものも含まれる。 本発明は特に、 下記式 （ I ) で表わされるビスホスホン酸誘導体またはその塩 を提供する。 96/30378
(I)
X
Figure imgf000005_0001
(上記式において、 R1 は、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基であり ； X1 は、 一 0 -、 — NR6 -または二価の複素瑁残基であり ； A1 は、 単結合あ るいは右側を N末端とするアミノ酸残基またはジペプチド残基であり ； A2 は、 単結合あるいは左側を N末端とするァミノ酸残基またはジぺプチド残基であり ； L1 は二価の連結基であり ；そして、 R2 、 R3 、 、 RS 、 および RE は、 それぞれ独立に、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基である。 ）
なお、 上記のアルキル基、 ァラルキル基、 二価の複素環残基、 アルキレン基お よびフユ二レン基は置換基を有してもよい。
上記の式 （I) において、 L1 が、 一 0—、 -NR7 一 （ここで R7 は、 水素 原子、 アルキル基、 またはァラルキル基である） 、 二価の複素環残基、 アルキレ ン基、 一 CO—、 フヱニレン基およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれ る二価の連結基であることが好ましい。
なかでも、 下記式 （Π) または （III)で表わされるビスホスホン酸誘導体また はその塩が特に有効である。
(Π)
Figure imgf000005_0002
(上記式において、 R2'は、 アルキル基またはァラルキル基であり ； X21は、 一 NR2e -または二価の複素 ί 残基であり ； Α21は、 単結合あるいは右側を Ν末 端とするアミノ酸残基またはジペプチド残基であり ； AAAは、 ^結合あるいは左 fill}を N末端とするアミノ酸残基であり ； L3'は、 一 0—、 一 NR27—、 二価のネ0 素環残基、 アルキレン基、 一 CO—、 フヱニレン基、 及びそれらの組み合わせか らなる群より選ばれる二価の連結基であり ；そして、 R22、 R23、 R2\ R2S、 R26および R27は、 それぞれ独立に、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基 である。 ）
なお、 上記のアルキル基、 ァラルキル基、 二価の複素環残基、 アルキレン基お よびフヱニレン基は置換基を有してもよい。
Figure imgf000006_0001
(上記式において、 R31は、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基であり ； X31は、 — 0—または一 NR36—であり ； A32は、 単結合あるいは左側を N末端 とするアミノ酸残基またはジペプチド残基であり ； L31は、 一 0—、 一 NR37— 、 二価の複素環残基、 アルキレン基、 —CO—、 フヱニレン基及びそれらの組み 合わせからなる群より選ばれる二価の連結基であり ；そして R32、 R33、 R3 R35、 R 36および R 37は、 それぞれ独立に、 水素原子、 アルキル基またはァラル キル基である。
なお、 上記のアルキル基、 ァラルキル基、 二価の複素環残基、 アルキレン基お よびフヱニレン基は置換基を有してもよい。
[発明を実施するための最良の形態]
本発明は、 まず、 エポキシコハク酸の部分構造を有し、 システィンプロテア— ゼ阻害活性を示すビスホスホン酸誘導体またはその塩にある。 このビスホスホン 酸誘導体において、 そのエポキシコハク酸のカルボ二ル基が連結基でビスホスホ ン酸構造に結合していることが好ましい。
上記のビスホスホン酸誘導体は、 物理化学的変換あるいは生体内で代謝を受け て、 システィンプロテア一ゼ阻害活性を示すエポキシコハク酸誘導体を放出する エポキシコハク酸の部分構造と連結基の部分構造とを有するものも含む。
上記のエポキシコハク酸の部分構造を有し、 システィンブロテア—ゼ阻害活性 を示すビスホスホン酸誘導体またはその塩の代表例として、 下記式 （ I ) で表わ されるビスホスホン酸誘導体を挙げることができるので、 この化合物を例にとつ て、 本発明を説明する。
(I)
Figure imgf000007_0001
上記の式 （I ) において、 Rl は、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基 である。
アルキル基の炭素原子数 （置換基を有する場合には、 置換基を含めた総炭素原 子数） は、 1乃至 30であること力好ましく、 1乃至 20であることがさらに好 ましく、 1乃至 15であること力最も好ましい。 アルキル基は環状構造を有して よいが、 環状アルキル基よりも鎖状アルキル基の方が好ましい。 鎖状アルキル基 は、 分岐を有していてもよい。 これらのアルキル基は置換基を有してもよい。 ァ ルキル基の置換基の例には、 ハロゲン原子およびヒドロキシル基が含まれる。 ァラルキル基の炭素原子数 （置換基を有する場合には、 置換基を含めた総炭素 原子数） は、 7乃至 40であること力 s好ましく、 7乃至 30であることがさらに 好ましく、 7乃至 20であること力 s最も好ましい。 ァラルキル基の例には、 ベン ジル、 フエネチルおよびジフヱニルメチルが含まれる。 ジフエニルメチルが特に 好ましい。 ァラルキル基は置換基を有してもよい。 ァラルキル基の置換基の例に は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルキル基 （炭素原子数 1〜10) および アルコキシ基 （炭素原子数 1~10) が含まれる。
式 （ I ) において X' は、 一 0-、 一 NR6 —又は二価の複素璟残基であるこ とが好ましい。 ここで、 Re は、 水素原子、 アルキル基 （炭素原子数 1〜10) またはァラルキル基 （炭素原子数 7〜20) である。 なかでも、 水素原子が特に 好ましい。
R 6 のアルキル基の炭素原子数 （置換基を有する場合には、 置換基を含めた総 炭素原子数） は、 1乃至 1 0であることが好ましく、 1乃至 6であることがさら に好ましく、 1乃至 4であること力 s最も好ましい。 鎖状アルキル基が好ましい。 鎖状アルキル基は分岐を有していてもよい。 なお、 アルキル基は置換基を有して もよレ、。 アルキル基の置換基の例には、 ハロゲン原子およびヒドロキシル基が含 まれる。
R 6 のァラルキル基の炭素原子数 （置換基を有する場合には、 置換基を含めた 総炭素原子数） は 7乃至 2 0であることが好ましく、 7乃至 1 5であることがさ らに好ましく、 7乃至 1 0であることが最も好ましい。 ァラルキル基の例には、 ベンジルおよびフヱネチルが含まれる。 ァラルキル基は置換基を有してもよい。 ァラルキル基の置換基の例には、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルキル （炭 素原子数 1〜1 0 ) およびアルコキシ基 （炭素原子 ¾ 1〜1 0 ) が含まれる。 二価の複素環残基は、 4員乃至 7員の複素環を有することが好ましく、 5員ま たは 6員の複素瑁を有することがさらに好ましい。 複素環は、 ヘテロ原子として 窒素を有することが好ましい。 複素環は、 炭素と窒素のみから構成されることが さらに好ましい。 複素環は飽和していることが好ましい。 特に好ましい複素瑁と しては、 ピペラジン瑁およびピぺリジン瑁を挙げることができる。 複素環が炭素 と窒素のみから構成される場合、 複素環残基の二つの遊離原子価のうち、 少なく とも一方は窒素に存在することが好ましい。 炭素と窒素のみから構成される 6員 の複素璟の場合は、 環の 1位と 4位とに複素瑁残基の遊離原子価が存在すること が好ましい。 なお、 複素環残基は置換基を有してもよい。 複素環残基の置換基の 例には、 前記のようなハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルキル基、 ァリール基 およびアルコキシ基が含まれる。
前記式 （ I ) において、 A ' は、 単結合、 あるいは右側を N末端とするアミノ 酸残基またはジぺプチド残基である。
単結合の場合は、 上記 X ' 、 直接カルボニル （ォキシラン環に結合している カルボニル） に結合する。
ァミノ酸残基およびジペプチド残基は、 天然の L型のアミノ酸から誘導される ことが好ましい。 グリシン、 ァラニン、 ノ、'リン、 ロイシン、 イソロイシン、 フエ 二ルァラニンまたはチロシンの残基或はそれらの組み合わせが特に好ましい。 ジ ペプチド残基の場合は、 異なるアミノ酸残基を組み合わせてもよい。
前記式 （I ) に示すォキシラン環の二つの炭素は、 共に不斉炭素原子である。 式 （I ) は、 ォキシラン環に結合した二つのカルボニル基がトランス型であるこ とを示す。 すなわち、 本発明のビスホスホン酸誘導体は、 下記の （T 1 ) または ( T 2 ) に示される光学異性体のいずれ力 \ あるいはこれらの混合物である。 な かでも、 （T 1 ) の光学異性体の方が好ましい。
(Tl) (T2)
Figure imgf000009_0001
前記の式 （I ) において、 A 2 は、 単結合あるいは左側を N末端とするアミノ 酸残基またはジぺプチド残基である。
単結合の場合は、 後述する L 1 が、 直接カルボニル （ォキシラン環に結合して いるカルボニル） に結合する。
アミノ酸残基およびジペプチド残基は、 天然の L型のアミノ酸から誘導される ことが好ましい。 グリシン、 ァラニン、 ノ、'リン、 ロイシン、 イソロイシン、 フエ 二ルァラニンまたはチロシンの残基、 あるいはそれらの組み合わせが特に好まし レ、。 ジペプチド残基の場合は、 異なるアミノ酸残基を組み合わせてもよい。
式 （ I ) において、 L 1 は、 一 0—、 一 N R 7 —、 二価の複素環残基、 アルキ レン、 一 C O—、 フエ二レンおよびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる 二価の連結基であることが好ましい。
上記の R 7 は、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基である。 なかでも、 水素原子が特に好ましい。
R 7 のアルキル基の炭素原子数 （置換基を有する場合には、 置換基を含めた総 炭素原子数） は、 1乃至 1 0であることが好ましく、 i乃至 6であることがさら に好ましく、 1乃至 4であることが最も好ましい。 鎖状アルキル基が好ましい。 鎖状アルキル基は分岐を有していてもよい。 なお、 アルキル基は置換基を有して もよい。 アルキル基の置換基の例には、 ハロゲン原子およびヒドロキシル基が含 まれる。
R 7 のァラルキル基の炭素原子数 （置換基を有する場合には、 置換基を含めた 総炭素原子数） は、 7乃至 2 0であることが好ましく、 7乃至 1 5であることが さらに好ましく、 7乃至 1 0であること力 s最も好ましい。 このァラルキル基の例 には、 ベンジルおよびフヱネチルが含まれる。 なお、 ァラルキル基は置換基を有 してもよい。 ァラルキル基の置換基の例には、 前記のようなハロゲン原子、 ヒド 口キシル基、 アルキル基およびアルコキシ基が含まれる。
二価の複素璟残基は、 4員乃至 7員の複素環を有することが好ましく、 5員ま たは 6員の複素瑁を有することがさらに好ましい。 複素環は、 ヘテロ原子として 窒素を有することが好ましい。 複素璟は、 炭素と窒素のみから構成されることが さらに好ましい。 複素 ί累は飽和していることが好ましい。 特に好ましい複素 と しては、 ピペラジン環およびビぺリジン環を挙げることができる。 複素璟が炭素 と窒素のみから構成される場合、 複素環残基の二つの遊離原子価のうち、 少なく とも一方は窒素に存在することが好ましい。 炭素と窒素のみから構成される 6員 の複素瑁の場合は、 ί累の 1位と 4位とに複素環残基の遊離原子価が存在すること が好ましい。 なお、 複素環残基は置換基を有してもよい。 複素環残基の置換基の 例には、 前記のようなハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルキル基、 ァリール基 およびアルコキシ基が含まれる。
アルキレン基の炭素原子数 （置換基を有する場合には、 置換基を含めた総炭素 原子数） は、 1乃至 3 0であることが好ましく、 1乃至 2 0であることがさらに 好ましく、 1乃至 1 5であること力最も好ましい。 アルキレン基は環状構造を有 してよい力 、 ί胃状アルキレン基よりも鎖状アルキレン基の方が好ましい。 鎖状ァ ルキレン基は、 分岐を有していてもよい。 なお、 アルキレン基は置換基を有して もよい。 アルキレン基の置換基の例には、 前記のようなハロゲン原子、 ヒドロキ シルぉよびァリールが含まれる。
フエ二レン基は置換基を有してもよい。 フヱニレンの置換基の例には、 前記の ようなハロゲン原子、 ヒドロキシル、 アルキルおよびアルコキシが含まれる。
L1 の例を、 下記の L2 〜L1Sに示す。
L2 ： —複素環残基一
L3 ： ー複素環残基一アルキレン一
L4 ： 一 0 -複素環残基一
L5 ：ー0—アルキレン一 CO— NR8 —
L6 ： ー NR9 —アルキレン一 CO— NR'0—
L7 ： 一〇一アルキレン一
L8 ： ―複素 ί累残基— CO—アルキレン一
L9 ： ー複素瑁残基一 CO— 0—アルキレン一
L'°： 一複素環残基一 0— C0—アルキレン一
L "： -NR11—アルキレン一 NR12— CO-アルキレン一
L12： —複素環残基一アルキレン一フヱニレン一 0—アルキレン一
L13： 一複素環残基一アルキレン一フエ二レン一 0— CO—アルキレン一
L"： 一複素環残基—アルキレン一フエ二レン— 0—アルキレン— CO— NR 13
L 15：—NR14-アルキレン一 0— CO—アルキレン一
上記各式において、 R8 、 R9 、 R'°、 R''、 R'2、 R 13および R"は、 それ ぞれ、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基である。 水素原子が特に好まし レ、。 アルキル基およびァラルキル基の詳細については、 前述した R 7 と同様であ る。
また、 複素環残基、 アルキレン基およびフヱニレン基の詳細も、 L' について 前述したものと同様である。
式 （I) において、 R2 、 R3 、 R4 および R5 は、 それぞれ独立に、 水素原 子、 アルキル基、 またはァラルキル基である。 水素原子が特に好ましい。
R2 〜R5 のアルキル基の炭素原子数 （置換基を有する場合には、 置換基を含 めた総炭素原子数） は、 1乃至 10であること力 i好ましく、 1乃至 6であること がさらに好ましく、 1乃至 4であること力 > '最も好ましい。 鎖状アルキル基力《好ま しい。 鎖状アルキル基は分岐を有していてもよい。 Rz 〜R5 のァラルキル基の炭素原子数 （置換基を有する場合には、 置換基を 含めた総炭素原子数） は、 7乃至 20であることが好ましく、 7乃至 15である ことがさらに好ましく、 7乃至 10であること力最も好ましい。 ァラルキル基の 例には、 ベンジルおよびフエネチルが含まれる。 なお、 ァラルキル基は置換基を 有してもよい。 ァラルキルの置換基の例には、 前記のようなハロゲン原子、 ヒド 口キシル基、 アルキル基およびアルコキシ基が含まれる。
好ましいビスホスホン酸誘導体の例を下記式 （II) で表わす。
(Π)
R21ヽ
Figure imgf000012_0001
式 （Π) において、 R21は、 アルキル基またはァラルキル基である。 ァラルキ ル基が特に好ましい。 これらのアルキル基およびァラルキル基の詳細は、 前述し た式 （ I ) の R' と同様である。
式 （II) において、 X2'は、 —NR26—または二価の複素環残基である。
上記 R26は、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基である。 水素原子が特 に好ましい。 これらのアルキル基とァラルキル基の詳細は、 前述した式 （ I ) の R6 と同様である。
二価の複素璟残基の詳細も、 前述した式 （ I ) の X1 と同様である。
式 （II) において、 A21は、 単結合あるいは右側を N末端とするアミノ酸残基 またはジペプチド残基である。 単結合の場合は、 上記 X2'が、 直接カルボニル基 (ォキシラン環に結合しているカルボニル） に結合する。 アミノ酸残基およびジ ペプチド残基の詳細は、 前述した式 （I ) の A' と同様である。
式 （II) は、 式 （I) と同様に、 才キシラン環に結合した二つのカルボニル基 がトランス型であることを示す。
式 （II) において、 A2Zは、 単結合あるいは左側を N末端とするアミノ酸残基 である。 単結合の場合は、 下記 L2'力 直接カルボニル基 （ォキシラン環に結合 しているカルボニル） に結合する。 アミノ酸残基の詳細は、 前述した式 （I ) の A 2 と同様である。
式 （II) において、 L2'は、 — 0—、 一 NR27—、 二価の複素環残基、 アルキ レン基、 — C0-、 フヱニレン基およびそれらの組み合わせからなる群より選ば れる二価の連結基である。 なかでも、 — 0—、 一 NR27 -、 二価の複素環残基、 アルキレン基、 一 CO—およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれること が好ましい。
上記 R 27は、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基である。 水素原子が特 に好ましい。 R 27のアルキル基およびァラルキル基の詳細は、 前述した式 ：1 ) の R7 と同様である。
上記二価の複素環残基、 アルキレン基およびフユ二レン基の詳細も、 前述した 式 （ I ) の L' と同様である。
L2'の例を、 下記の L22~L26に示す。
L22：一複素環残基一
L23：一 0 -複素環残基一
L2"：一〇一アルキレン一 CO— NR28—
L25：一 NR23—アルキレン— CO— NR3。一
L26： - 0—アルキレン一
上記各式において、 R2e、 R29および R3Qは、 それぞれ、 水素原子、 アルキル 基またはァラルキル基である。 水素原子が特に好ましい。 アルキル基およびァラ ルキル基の詳細については、 前述した式 （I ) の R7 と同様である。
また、 複素環残基、 アルキレン基、 およびフヱニレン基の詳細も、 前述した式 ( I ) のし1 と同様である。
式 （II) において、 R22、 R23、 R24および R25は、 それぞれ、 水素原子、 ァ ルキ基ルまたはァラルキル基である。 水素原子が特に好ましい。 アルキル基およ びァラルキル基の詳細は、 前述した式 （ I ) の R2 〜R5 と同様である。
別の好ましいビスホスホン酸誘導体を下記式 （III)で表わす。 96/30378
Figure imgf000014_0001
上記の式 （ΠΙ)において、 R31は、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基 である。 水素原子またはアルキル基が好ましい。 アルキル基およびァラルキル基 の詳細は、 前述した式 （I) の R1 と同様である。
式 （III)において、 X31は、 — 0—または- NR36—である。 — 0—力特に好 ましい。
上記 R 36は、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基である。 水素原子が特 に好ましい。 アルキル基およびァラルキル基の詳細は、 前述した式 （I ) の R6 と同様である。
式 （III)は、 式 （I) と同様に、 才キシラン環に結合した二つのカルボニル基 力 トランス型であることを示す。
式 （ΙΠ)において、 A32は、 単結合あるいは左側を N末端とするアミノ酸残基 またはジペプチド残基である。 単結合の場合もは、 下記 L31が、 直接カルボニル (ォキシラン環に結合している二つのカルボニル基） に結合する。 アミノ酸残基 およびジペプチド残基の詳細は、 前述した式 （I ) の A2 と同様である。
式 （III)において、 L31は、 — 0—、 —NR37—、 二価の複素環残基、 アルキ レン基、 —CO—、 フエ二レン基およびそれらの組み合わせからなる群より選ば れる二価の連結基である。
上記 R 37は、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基である。 水素原子が特 に好ましい。 R 37のアルキル基およびァラルキル基の詳細は、 前述した式 （ I) の R7 と同様である。
上記二価の複素環残基、 アルキレン基およびフヱニレン基の詳細も、 前述した 式 （ I ) の L1 と同様である。
L3'の例を、 下記のし32〜 'に示す。
L32： -複素璟残基一 96/30378
L33 一複素環残基一アルキレン一
L34 一複素瑋残基一 CO—アルキレン一
L35 一複素環残基一 C 0— 0—アルキレン一
L36 一複素環残基一 0— C 0—アルキレン一
L37 — NR38—アルキレン一 NR39— CO—アルキレン一
L3a —複素環残基一アルキレン一フヱニレン一 0—アルキレン—
L39 一複素環残基—アルキレン一フヱニレン一 0— CO—アルキレン一
L+0 一複素環残基一アルキレン一フエ二レン一〇一アルキレン一 CO— NR
L4'：一 NR 41—アルキレン一 0— CO—アルキレン一
上記各式において、 R38、 R39、 R4°および R4'は、 それぞれ、 水素原子、 ァ ルキル基またはァラルキル基である。 水素原子が特に好ましい。 アルキル基およ びァラルキル基の詳細については、 前述した式 （ I ) の R7 と同様である。 また、 複素環残基、 アルキレン基、 およびフヱニレン基の詳細も、 前述した式 (I) のし1 と同様である。
式 （III)において、 R32、 R33、 R 34および R 35は、 それぞれ、 水素原子、 ァ ルキル基またはァラルキル基である。 水素原子が特に好ましい。 アルキル基およ びァラルキル基の詳細は、 前述した式 （I ) の R2〜R5 と同様である。
以下に、 本発明のビスホスホン酸誘導体の具体例を示す。
CD
Figure imgf000016_0001
(2)
Figure imgf000016_0002
(3)
Figure imgf000016_0003
(4)
Figure imgf000016_0004
z
Od 、 、, •r-r 、NT
(8)
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
(9)
Figure imgf000017_0003
(S) XD<I SL£0£/96 ΟΛλ (9)
Figure imgf000018_0001
C1 0)
Figure imgf000018_0002
(1 1 )
Figure imgf000018_0003
(1 2)
Figure imgf000018_0004
(1 3)
Figure imgf000019_0001
( 1 4)
Figure imgf000019_0002
(1 5)
H02C
Figure imgf000019_0003
(1 6)
Figure imgf000019_0004
9 / 8
(1 7)
〇
H02C
Figure imgf000020_0001
(1 8)
Figure imgf000020_0002
(1 9)
Figure imgf000020_0003
(20)
H02C
Figure imgf000020_0004
03H2
、P03H2
Figure imgf000021_0001
(22)
Figure imgf000021_0002
(23)
HO C
Figure imgf000021_0003
C24)
H〇ク C
Figure imgf000021_0004
(25)
Figure imgf000021_0005
6/00888
(26)
Figure imgf000022_0001
(27)
Figure imgf000022_0002
(28)
Figure imgf000022_0003
(29)
Figure imgf000022_0004
(3 0)
Figure imgf000023_0001
(3 1 )
H〇2C
Figure imgf000023_0002
(3 2)
Figure imgf000023_0003
(3 3)
Figure imgf000023_0004
Figure imgf000024_0001
C ε)
Figure imgf000024_0002
C9 ε)
Figure imgf000024_0003
uaeod
Cs ε)
Figure imgf000024_0004
ε)
8Ζ.εθε/96 ΟΛλ C38)
Figure imgf000025_0001
(39)
Figure imgf000025_0002
(40)
Figure imgf000025_0003
(41 )
H02C
Figure imgf000025_0004
96/30378
( 4 2 )
Figure imgf000026_0001
前記の各式において、 M eはメチル、 E tはェチル、 そして B nはベンジルを 示す。
本発明のビスホスホン酸誘導体は、 塩として用いてもよい。 塩を構成する場合 は、 ビスホスホン酸と塩基とが塩を形成してもよいし、 複素環残基ゃァミノ基が 酸と塩を形成してもよい。 ビスホスホン酸は、 部分的な塩 （モノー、 ジ—または 卜 リー） を形成してもよい。 塩基のカチオンの例としては、 アルカリ金属イオン (例、 ナトリウム、 カリウム） 及びアルカリ土類金属イオン （例、 カルシウム） を挙げることができる。 酸としては、 生理学的に許容できる無機酸 （例、 塩酸、
4 96/30378
硫酸） および有機酸 （例、 酢酸） が利用できる。
本発明のビスホスホン酸誘導体の代表的な合成方法について説明する。
前記の式 （I) のビスホスホン誘導体は、 下記化合物 （A) または （B) に化 合物 （C) を反応させることにより合成することができる。 なお、 化合物 （A) は、 式 （I ) の A2 力 s単結合である場合を意味する。
反 ϋδί①
Figure imgf000027_0001
上記の式において、 R1 X1 A1 A2 L1 R2 R3 、 および Rs は、 前述した式 （I ) と同様の定義を有する。 A3 は、 左側を N末端とする アミノ酸残基またはジぺプチド残基である。
上記反応①は、 縮合剤の存在下で実施する。 縮合剤の例としては、 N N' 一 ジシクロへキシルカルボジイミド、 N—ヒドロキシコハク酸イミド ZN, N' - ジシクロへキシルカルポジイミド、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールノ塩酸 1 —ェチルー 3— （3—ジメチルアミノブ口ビル） カルポジイミドおよび N, N' -ジシクロへキシルカルボジィミド 4—ジメチルァミノピリジンを挙げること ができる。
また、 上記反応①において化合物 （C) のし1 の左側の末端の原子は酸素また は窒素である。 酸素の場合、 化合物 （C) はアルコール体であり、 化合物 （A) 96/30378
または （B) のカルボキシル基との反応によりエステルを生成する。 窒素の場合 は化合物 (C) はァミン体であり、 化合物 （A) または （B) のカルボキシル基 との反応によりアミドを生成する。
ビスホスホン酸誘導体 （ I ) は、 下記化合物 （D) に化合物 （E) を反応させ ることによつても合成することができる。
反^②
Figure imgf000028_0001
R5 は、 前述した式 （I ) と同様の定義を有する。 L'6は、 の末端の原子が 酸素または窒素である二価の連結基であり、 L 16の右側の末端の原子が酸素の場 合、 化合物 （D) はアルコール体またはカルボン酸体である。 L 16の右側の原子 が窒素の場合、 化合物 （D) はァミン体である。 Yはハロゲン、 ヒドロキシル、 カルボキシルおよびァミノのいずれかの基である。 L17は、 L 16との結合により L1 を形成するために必要な二価の連結基である。
本発明のビスホスホン酸誘導体 （ I ) の中で、 X1 が— 0—である場合には、 上記の反応①または②を実施後、 エタノール中水酸化カリウムを作用させて、 次 に酸性化する方法、 または接触還元 （R1 がペンジルの場合） により R ' を水素 にすることができる。 96/30378
Figure imgf000029_0001
また、 R2 、 R3 、 および R5 が水素でない場合には、 前記の反応①また は②を実施後、 下記のようにして R2 、 R3 、 および R5 を水素にすること ができる。 反応④
Figure imgf000029_0002
さらにまた、 ビスホスホン酸のジナトリウム塩は、 R2 、 R3 、 FT 及び R 5 が水素であるビスホスホン酸誘導体 （ I ) にナトリウム塩化剤 （例、 炭酸水素ナ トリウム、 酢酸ナトリウム） を作用させることにより得ることができる。 このと 96/30378
き、 X1 がー 0-で、 かつ R1 が水素である場合には、 カルボン酸もナトリウム 塩として得られる。
なお、 化合物 （A) 、 (B) および （D) は、 特開昭 55— 1 15878号、 同 55 - 47668号、 同 57— 169478号各公報記載の方法と同様の方法 で合成することができる。 具体的な反応を以下に示す。
反) ⑤
Figure imgf000030_0001
反 J5i5⑥
Figure imgf000030_0002
反 iiEi⑦
Figure imgf000031_0001
上記式において、 R1 、 X1 、 A1 、 A2 、 L1 、 R2 、 R3 、 、 R5 は 、 前述した式 （I) と同様の定義を有する。 R 15および R 16は保護基で、 具体的 にはアルキルまたはァラルキルである。 ここで使用される結合剤の例は、 前記の 結合剤と同様である。
本発明のビスホスホン酸誘導体の薬理作用について説明する。
本発明のビスホスホン酸誘導体は、 チオールプロテア一ゼ阻害作用を有するェ ポキシコハク酸誘導体に、 骨親和性のあるビスホスホネート基を導入した化学構 造を有する。 チオールブロテア一ゼには、 カテブシン Lや Bあるいはカルパイン が含まれる。 従って、 本発明のビスホスホン酸誘導体およびその生理学的に許容 できる塩は、 これらのプロテア一ゼが関与する疾患に対して、 薬理作用が期待で きる。
カテブシン Lが関与する疾患には、 従来の技術で述べたように、 骨粗鬆症、 悪 性萵カルシウム血症や骨べ一チヱッ 卜病のような骨疾患が含まれる。 従って、 本 発明のビスホスホン酸誘導体およびその生理学的に許容できる塩は、 これらの骨 疾患の予防薬あるいは治療薬として有用である。
カテブシン Lが関節軟骨を構成するコラーゲンの Π型、 D (型および XI型を中性 領域で分解すること力 '報告されている （FEBS Lett. 269, 189-193 (1990) ) 。 従 つて、 本発明のビスホスホン酸誘導体およびその生理学的に許容できる塩は、 力 テプシン L活性の異常亢進を伴う骨疾患である骨関節炎症あるいはリゥマチ性関 節炎に対しても有効であることが期待できる （特開平 5 - 1 7 8 7 5 7号公報参 照） 。
本発明の化合物は、 カテブシン B阻害剤としても優れた作用を示す。
また、 カテブシン Bなどの、 カテブシン L以外のチオールプロテアーゼが関与 する疾患としては、 筋ジストロフィーや筋萎縮症 （カテブシン B、 カルパインが 関与） 、 アルツハイマー病 （カルパインが関与） 、 神経細胞の脱髄によって起こ るとされる疾患、 例えば、 多発性硬化症や末端神経のニューロパシー （カルパイ ンが関与） 、 白内障 （カルパインが関与） 、 アレルギー疾患 （チオールプロテア ーゼが関与） 、 劇症肝炎 （カルパインが関与） 、 乳癌、 前立腺癌や前立腺肥大症 (カルパインが関与） 、 癌の増殖や転移 （カテブシン B、 カルパインが関与） あ るいは血小板の凝集 （カルパインが関与） がある （特開平 6 - 2 3 9 8 3 5号公 報参照） 。 従って、 本発明の化合物は、 これらの疾患の治療や予防に有効である と考えられる。
本発明のビスホスホン酸誘導体およびその生理学的に許容できる塩は、 以上の 疾患の予防薬あるいは治療薬としても有用であることが期待でき、 特に骨粗鬆症 、 悪性カルシウム血症、 骨ペーチエツ 卜病等の骨疾患の予防または治療薬として 有用である。
本発明のビスホスホン酸誘導体の投与方法は、 経口投与でも非経口投与でもよ し、。 経口投与剤の剤型としては、 錠剤、 カブセル剤、 散剤、 顆粒剤およびシロッ ブ剤が挙げられる。 非経口投与の方法としては、 粘膜投与、 体表投与、 血管投与 および組織内投与がある。 粘膜投与の場合は、 点眼剤、 吸入剤、 噴霧剤あるいは 座剤として使用する。 体表投与の場合は、 軟膏剤として使用する。 血管投与およ び組織内投与の場合は、 注射剤として使用する。 上記経口投与剤の製造は、 通常の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素や希 釈剤を用いて行なうことができる。 賦形剤としては、 ブドウ糖や乳糖が一般に使 用される。 崩壊剤の例には、 澱粉およびカルボキシメチルセルロースカルシウム が含まれる。 滑沢剤としては、 ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げら れる。 結合剤としては、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンおよびポリビ ニルアルコ一ルが用いられる。
非経口投与製剤も通常の方法で製造できる。 例えば、 注射剤の場合、 通常の注 射用蒸留水、 生理食塩水あるいはリンゲル液を用いればよい。
本発明のビスホスホン酸誘導体の投与量は、 通常成人において、 注射剤で一曰 0. 01乃至 1 OOmg、 経口投与で一日 0. 1乃至 1 gである。 もちろん、 投 与量は、 年齢、 人種、 症状などに応じて増減する。
[実施例 1 ]
[4— [ (2 S, 3 S) 一 3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシラン一 2 一カルボニル] — iーピペラジニル] メチレンビスホスホン酸テ卜ラベンジル 化合物例 （29)
( 1— 1 ) 1— (t一ブトキシカルボニル） 一 4一ホルミルピぺラジンの合成 1一ホルミルピぺラジン （3. 42 g, 30. 0ミリモル） をテ卜ラヒ ドロフ ラン （ 1 5mL) と水 U 5mL) との混合溶媒に溶解させ、 氷冷下にトリェチ ルァミン （3. 64 g, 36. 0ミリモル） を加え、 次に二炭酸ジ一 t—ブチル (7. 85 g, 36. 0ミリモル） を 20分間かけて滴下した。 氷冷下で 1. 5 時間攪拌後、 減圧下にテ卜ラヒドロフランを留去し、 残留物に酢酸ェチル （45 mL) を加えた。 有機層を分取し、 10%クェン酸水溶液、 飽和重曹水及び飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧下で溶媒留去後、 得 られた白色固体に n—へキサン （30mL) を加えて室温で 30分間激しく攢拌 し、 濾過、 n—へキサンで洗浄、 乾燥することにより白色粉末として標題化合物 を得た （5. 24 g) 。
Ή NMR (400MHz, CDC 13 ) δ
1. 48 (9H， s)
3. 3— 3. 6 (8Η, m) 8. 08 ( 1 H， s)
(1—2) [4— (t—ブトキシカルボニル） 一 1ーピペラジニル] メチレンビ スホスホン酸テ卜ラベンジルの合成
上記 （ 1一 1 ) で得た化合物 （ 1. 07 g , 5. 0ミリモル） の無水テ卜ラヒ ドロフラン （THF) ( 1 OmL) 溶液を一 5°Cに冷却し、 ォキサリルクロリ ド (0. 43mL, 5. 0ミリモル） を滴下し、 室温で 4時間攪拌した。 反応混合 物を— 1 0°Cに冷却し、 亜リン酸ジベンジルのナ卜リゥム塩のテ卜ラヒドロフラ ン懸濁液 [60%水素化ナトリウム （0. 50 g， 12. 5ミリモル） の無水 T HF (8mL) 懸濁液に室温で亜リン酸ジベンジル （4. 2 g, 16ミリモル） を滴下し、 室温で 3時間攪拌して調製] を内温が 5°Cを越えないように滴下した 。 - 1 0°Cで 0. 5時間、 次に室温で 1時間搰拌後、 反応混合物を減圧濃縮し、 残留物に酢酸ェチル及び水を加えた。 有機層を分取し、 水層を酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下溶媒留去後、 残留物を中圧シリカゲルカムクロマトグラフィー （n—へキサ ン /酢酸ェチル = 1 2) で精製し、 白色結晶粉末として標題化合物を得た （5 97mg) 。
Ή NMR (400MHz, C DC 13 ) δ
1. 43 (9 Η， s )
2. 95 (4 Η, mj
3. 29 (4 Η, m)
Figure imgf000034_0001
5. 0〜5. 1 (8Η， m)
7. 2〜7. 4 (2 ΟΗζ, m)
( 1—3) ( 1—ピペラジニル） メチレンビスホスホン酸テ卜ラベンジル p— トルェンスルホン酸塩の合成
上記 （ 1一 2) で得た化合物 （2. 16 g, 3. 00ミリモル） のエーテル （ OmL) 懸濁液に p—トルエンスルホン酸 · 1水和物 （ 1. 14g, 6. 0ミリ モル） を加え室温で攪拌した。 3日後、 折出物を濾取し、 エーテルで数回洗浄、 減圧乾燥し、 標題化合物をそのモノ脱ベンジル体 [ ( 1ーピペラジニル） メチレ ンビスホスホン酸卜リベンジル p—トルエンスルホン酸塩] との混合物 （66 ： 34) として得た （白色粉末、 〗 . 60， 標題化合物の含量： 1. 1 1 g， モ ノ脱ベンジル体の含量； ◦. 48g) 。
FAB MS (M/z, 相対強度）
621 ( [M+H] + 、 標題化合物 （遊離塩基） ， 22)
531 ( [M+H] + 、 モノ脱ベンジル体 （遊離塩基） ， 7)
359 ( [M-POa Bn2]+ 、 標題化合物 （遊離塩基） ， 94) 269 ( [M-POa Bn2]+ 、 モノ脱ベンジル体 （遊離塩基） ， 32) ( 1 -4) ( 2 S, 3S) —3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシラン一 2 一力ルボン酸ェチルの合成
窒素雰囲気下、 （2 S, 3 S) 一 3—エトキシカルボニルォキシラン— 2—力 ルボン酸カリウム （566mg, 2. 0ミリモル） を乾燥エーテル （7mL) に 懸濁させ、 氷冷下 ォキサリルクロリ ド （0. 19mL， 2. 2ミリモル） の乾 燥エーテル （2mL) 溶液を滴下した。 室温で 1時間撹神後、 氷冷下アミノジフ ェニルメタン （0. 69mL， 4. 0ミリモル） の乾燥エーテル （2mL) 溶液 を滴下し、 さらに室温で 1時間撹拌した。 沈殿物を濾別し、 残渣をエーテルで洗 浄した。 濾液と洗液を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン 酢酸ェチル =4 1 ) で精製し、 白色結晶性粉末として標題化合物を得 た （ 222 m g ) 。
Ή NMR (400MHz, CDC " ) δ
1. 32 (3H, t , J = 7 H z )
3. 51 ( 1 H, d， J = 2 H z)
3. 77 ( 1 H, d, J = 2 Hz)
4. 2〜4. 3 (2 H, m)
6. 22 ( 1 H， d， J = 8Hz)
6. 67 (1 H， d, J = 8Hz)
7. 1〜7. 4 ( 1 OH, m)
( 1 -5) (2 S, 3S) —3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシラン—2 一力ルボン酸の合成
上記 （ 1一 4) で得た （2 S, 3 S) 一 3—ジフエ二ルメチルカルバモイル才 キシラン一 2—力ルボン酸ェチル （5. 50 g, 1 6. 9ミリモル） をエタノー ル （300mL) に溶解させ、 氷冷下 0. 5 N水酸化カリウム エタノール溶液 (40. 4mL, 20. 2ミリモル） を加え、 室温で 3時間撹拌した。 溶媒を減 圧留去し、 水 （300mL) を加えたのち、 エーテル（100mし X 2) で洗浄し た。 水層に 2N塩酸を加えて pH 1〜2とし、 酢酸ェチル（10 OmLx 3) で抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去し、 白色結晶性粉末として標題化合物を得た （4. 76 g) 。
Ή NMR (400MHz, CD3 OD) <5
3. 57 ( 1 H, d, J = 2 H z J
3. 71 ( 1 H, d， J = 2 H z )
6. 23 [ 1 H, s )
7. 2〜7. 4 ( 10 H, m)
( 1 -6) [4一 [ (2 S, 3 S) —3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシ ラン一 2—カルボニル] 一 1ーピペラジニル] メチレンビスホスホン酸テ卜ラベ ンジルの合成
上記 （ 1—5) で得た （2 S, 3 S) - 3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォ キシラン一 2 -カルボン酸 （298mg， 1. 00ミリモル） と N—ヒ ドロキシ コハク酸イミ ド （ 1 1 6 m g， 1. 01 ミ リモル:） の塩化メチレン （ 8 m L ) 懸 濁液に、 氷冷下に N, N ' —ジシクロへキシルカルポジイミド （2 1 2mg， 1 . 03ミリモル） を加え、 5°Cで攪拌した。 1時間後、 上記 （ 1 -3) で得た （ 1 ーピペラジニル） メチレンビスホスホン酸テ卜ラベンジル p— トルエンスル ホン酸塩と （ 1ーピペラジニル） メチレンビスホスホン酸卜リベンジル p— 卜 ルエンスルホン酸塩の混合物 （762mg， 前者の化合物含量： 523m g, 〇 . 66ミリモル、 後者の化合物含量： 239m g, 0. 34ミリモル） 及び N- メチルモルホリン （ 1 1 3mg， 1. 1 1ミリモル） を加え、 同温度で 1. 5時 間、 さらに室温で 4時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残留物に酢酸ェチ ル及び水を加え、 不溶物 （DC- Urea)を濾別した。 濾液から有機層を分取し、 10 %クェン酸水溶液、 飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒留去後、 残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルム メタノール =25ノ1 ) で精製し、 白色粉末として標題 化合物を得た （398mg) 。
Ή NMR (400MHz, CDC 13 ) δ
2. 9〜3. 0 (4 H, m)
3. 2〜3. 5 (4H， m)
3. 36 ( 1 H, t , J = 25 H z)
3. 55 ( 1 H, d， J = 2 H z)
3. 65 (1 H, d， J = 2 Hz)
4. 9〜5. 1 (8 H? m)
6. 24 ( 1 H, d， J = 8H z)
6. 83 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 2〜7. 4 (3 OH, m)
FAB MS ( /z, 相対強度）
900 ( [M + H] + , 9) )
638 ( [M - P〇3 B n2]+ , 29)
[実施例 2]
[4— [ (2 S, 3 S) 一 3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシラン一 2 一カルボニル] — 1ービペラジニル] メチレンビスホスホン酸ジナトリウム 化合物例 （ 1 ) のジナトリウム塩
実施例 1の （ 1一 6 ) で得た化合物 （200mg, 0. 222ミリモル） の酢 酸ェチル （4mL) 溶液に水 （4mL) 及び 10 %パラジウムノ炭素 （30mg ) を加え、 室温 1気圧で 1時間接触水素添加した。 さらに炭酸水素ナトリウム （ 37. 3mg, 0. 444ミリモル） を加えて 2時間接触水素添加後、 触媒を濾 去した。 水層を分取し、 水を減圧留去することにより標題化合物を淡褐色粉末と して得た （ 13 Omg) 。
1 H NMR (400MHz, D2 0) <δ
3. 39 ( 1 H, , J= 18Hz) 3. 6〜3. 8 (4H， m)
3. 82 ( 1 H, d, J = 2 H z)
3. 8〜4. 0 (4H, m)
4. 1 5 ( 1 H, d, J = 2 Hz)
6. 1 9 ( 1 H， s)
7. 3〜7. 5 ( 1 0 H, m)
FAB MS (m/z , 相対強度）
606 ( [M + N a] + ， 9)
584 ( [M+H] + ， 7)
I R (KB r) cm - -
3408, 3304, 3062, 3030， 1 655, 1 543， 1 49 . 5， 1 452， 1 246, 1 1 55, 1 092, 90 1， 700, 540
, 463
[実施例 3]
[4— [N— [ (2 S， 3 S) — 3—ジフエ二ルメチルカルバモイル才キシラ ン一 2—カルボニル] グリシル] ォキシビペリジノ] メチレンビスホスホン酸テ 卜ラベンジル
化合物例 （34)
(3— 1 ) 1一ホルミル— 4—ピぺリ ドン エチレンケタールの合成
無水酢酸 （5 1. OmL, 0. 54ミリモル） に） 98%ギ酸 （2 1. 5mL ， 0. 57ミリモル） を加え、 50~60 で 2時間加熱した。 室温まで冷却後 、 水冷下に 4ービペリ ドン エチレンケタール （36. 0 g, 0. 25ミリモル ) を内温が 30"Cを越えないように滴下した。 室温で 1時間搜拌を続け、 次に反 応混合物に氷水 （25 OmL) を加えてしばらく攢拌し、 氷冷下に 4N水酸化ナ トリウム水溶液を滴下して PH5~6にし、 食塩を飽和まで加えた。 酢酸ェチル (15 OmL X 4) で抽出し、 抽出液を合わせて飽和炭酸カリウム水溶液 （80m Lx 2) 及び飽和食塩水 （80mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。 減圧下溶媒留去後、 無色油状物として標題化合物を得た （33. 8 g) 。
Ή NMR (400MH z, CDC 13 ) δ 1. 6〜1. 7 (4H， m)
3. 45 (2H, m)
3. 62 (2 H, m)
3. 99 (4H, s)
8. 03 ( 1 H, s)
(3-2) (1， 4ージォキサ -8—ァザスピロ [4. 5] デカン一 8-ィル） メチレンビスホスホン酸テ卜ラベンジルの合成
上記 （ 3— 1 ) で得た化合物 （2. 81 g, 16. 4ミリモル） の無水 T H F ( 16mL) 溶液を— 5^ ^— 10°Cに冷却し、 ォキサリルクロリ ド U . 41 m L， 16. 4ミリモル） を滴下し、 同温度で 1時間、 さらに室温で 4時間攪拌し た。 反応混合物を再度— 10°Cに冷却し、 亜リン酸ジベンジルのナトリゥム塩の テトラヒドロフラン （25mL) 懸濁液 [亜リン酸ジベンジル （ 13. 8 g, 5 2. 5ミリモル） と 60%水素化ナトリウム （ 1. 64 g， 41ミリモル） から 調製] を内温が 5°Cを越えないように滴下した。 一 5〜一 10。Cで 0. 5時間、 次に室温で 1時間攪拌後、 反応混合物を減圧濃縮し、 残留物に酢酸ェチル及び水 を加えた。 有機層を分取し、 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わせて飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去後、 残留物を 中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル二 1/5 ) で精製し、 白色結晶性粉末として標題化合物を得た （2. 48 g) 。
Ή NMR (400MHz, CDC 13 ) 0
1. 63 (4Η, m)
3. 1 1 (4H, m)
3. 53 ( 1 H, t, J = 25 H z)
3. 91 (4 H, s)
5. 0~5. 1 (8H, m)
7. 2〜7. 4 (20 H, m)
(3-3) (4一才キソビペリジノ） メチレンビスホスホン酸テトラベンジルの 合成
上記 （ 3— 2 ) で得た化合物 （2. 04 g, 3. 01ミリモル） のアセトン （ 3 OmL) 溶液にビリジントシル酸塩 （226mg, 0. 90ミリモル） 及び水 (3mL) を加え 48時間加熱還流した。 減圧下溶媒留去後、 残留物を酢酸ェチ ルに溶解し、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下溶媒留去することにより標題化合物を黄色油状物として得た （2. 0
4 g) 。
'H NMR (400MHz, C DC 13 ) δ
2. 23 (4 Η, m)
3. 22 (4 Η, m)
3. 53 (1 Η， t , J = 25Hz)
5. 0〜5. 1 (8Η， m)
7. 2〜7. 4 (2 OH, m)
(3-4) (4ーヒドロキシピペリジノ） メチレンビスホスホン酸テトラべンジ ルの合成
上記 (3-3) で得た化合物 （2. 04 g) のメタノール （1 OmL) 溶液に 、 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム （ 1 14mg, 3. 01ミリモル） を加え、 氷 冷下で 20分間攪拌した。 減圧下溶媒留去し、 残留物に酢酸ェチル及び 10%塩 化アンモニゥム水溶液を加えて有機層を分取し、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下溶媒留去後、 得られた白色固体を中 圧シリカゲルカルムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 白色結晶性粉 末として標題化合物を得た （ 1. 41 g) 。
Ή NMR (400MHz, C DC 13 ) δ
1. 4〜 1. 5 (2 H, m)
1. 7~ 1. 8 (2 H， m)
1. 6 ( 1 H, b r)
2. 9〜3. 0 (2 H, m)
3. 1〜3. 2 (2 H, m)
3. 48 (1 H， t , J= 25 H z )
3. 59 ( 1 H, m)
5. 0〜5. 1 (8 H, m) 7. 2〜7. 3 (2 OH, m)
(3-5) N- [ (2 S, 3 S) 一 3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシラ ンー 2—カルボニル] グリシンェチルエステルの合成
実施例 1の （1 -5) で得た （2 S， 3 S) 一 3—ジフヱ二ルメチルカルバモ ィルォキシラン一 2—カルボン酸 （595m g, 2. 00ミリモル） と N—ヒド 口キシコハク酸イミド （24 gmg， 2. 21ミリモル） の塩化メチレン （12 mL) 懸濁液に、 氷冷下に DCC (455mg, 2. 21ミリモル） を加え、 5。C で攪拌した。 30分間後、 グリシンェチルエステル塩酸塩 （307mg， 2. 2 0ミリモル） 及び N—メチルモルホリン （224m g， 2. 21ミリモル） を加 え、 同温度で 1時間、 さらに室温で 3時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残留物に酢酸ェチル及び水を加え、 不溶物（DC- Urea) を瀘別した。 瀘液から有機 層を分取し、 10%クェン酸水溶液、 飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去後、 残留物を中圧シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムノメタノール =30/1 ) で精製し、 白 色粉末として標題化合物を得た （658mg) 。
Ή NMR (400MHz, CDC " ) δ
1.28 (3 Η, t, J=7Hz)
3. 57 ( 1 Η, d, J = 2 Hz)
3. 63 (1 H， d, J = 2Hz)
3. 98 ( 1 H, dd, J = 18, 5 H z)
4. 04 ( 1 H, dd， J= 18, 5Hz)
4. 21 (1 H， q, J = 7Hz)
6. 22 ( 1 H, d, J = 8Hz)
6. 54 ( 1 H, b r. t， J = 5Hz)
6. 70 (1 H， br. d, J = 8Hz)
7. 1〜7. 4 ( 1 OH, m)
(3-6) N— [ (2 S. 3 S) —3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシラ ンー 2—カルボニル] グリシンの合成
上記 （3— 5) で得た化合物 （648mg, 1. 69ミリモル） 及び 0. 5N 96/30378
水酸化カリウムノエタノール溶液 （4. lmL, 2. 05ミリモル） を用い、 実 施例 1の （1一 5) と同様に反応及び処理することにより標題化合物を白色粉末 として得た （586mg) 。
Ή 固 R (400MHz, C DC 13 — CD3 0 D) δ
3. 22 ( 1 H, d, J = 2 H z)
3. 66 (1 H， d, J = 2Hz)
3. 92 (1 H, d， J= 18Hz)
4. 04 (1 H, d， J= 18Hz)
6. 23 ( 1 H, s)
7. 2〜7. 4 ( 10 H， m)
(3-7) [4— [N— [ (2 S, 3 S) — 3—ジフエ二ルメチルカルバモイル ォキシラン一 2—カルボニル〗 グリシル] ォキシピペリジノ] メチレンビスホス ホン酸テ卜ラベンジルの合成
上記 （3— 6) で得た化合物 （177mg, 0. 50ミリモル） の無水塩化メ チレン （ l OmL) 懸濁液に、 （3— 4) で得た （4ーヒドロキシビペリジノ） メチレンビスホスホン酸テトラべンジル （318mg， 0. 50ミリモル） 、 4 ージメチルアミノビリジン （ 12mg， 0. 1ミリモル） 及び DCC ( 144mg . 0. 55ミリモル） を加え、 室温で一晩攪拌した。 不溶物（DC-lirea) を瀘別し 、 瀘液を 10%クェン酸水溶液、 飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 :酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒留去後、 残留物を中圧シリカゲルカラム クロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル = 1 10) で精製し、 淡褐色 粘稠油状物として標題化合物を得た （267mg) 。
1 H NMR (40 OMHz, CDC 13 ) δ
1. 5〜 1. 8 (4 H, m)
2. 8〜3. 0 (2H， m)
3. 0〜3. 2 (2H， m)
3. 40 ( 1 H, t, J = 25Hz)
3. 63 ( 1 H, d, J = 2 H z)
3. 70 ( 1 H, d, J = 2 Hz) (Ν
(Ν
Figure imgf000043_0001
[実施例 4]
[4一 [N- [ (2 S, 3 S) 一 3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシラ ンー 2—カルボニル] グリシル] ォキシピペリジノ] メチレンビスホスホン酸ジ ナトリウム
化合物例 （2) のジナトリウム塩
実施例 3の （ 3 - 7 ) で得た化合物 （ 152 m g , 0. 156ミリモル） を実 施例 2と同様に接触水素添加及びナトリゥム塩化することにより標題化合物を淡 褐色粉末として得た （10 l mg) 。
1 H NMR (400MHz, D2 0) δ
2. 0〜2. 3 (4 Η, m)
3. 36 ( 1 Η, t , J= 17 ζ)
3. 6〜3. 8 (2 Η, m)
3. 80 ( 1 Η, d, J = 2Hz)
3. 85 ( 1 Η, d， J = 2 Hz)
3. 8〜4. 0 (2 H, m)
4. 15 (2 H, s)
5. 13 ( 1 H, m)
6. 17 ( 1 H, s)
7. 3〜7. 5 ( 10 H, m)
FAB MS (m/z, 相対強度）
606 ( [M + N a] + ， 5)
584 ( [ +H] + , 6)
I R (KB r ) c m - 1 :
3408， 3032, 1745, 1670, 1541 , 1535, 120 3， 1 1 15, 1036, 895, 700， 544
[実施例 5]
[4— [ (2 S, 3 S) 一 3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシラン一 2 一カルボニル] ォキシピペリジノ] メチレンビスホスホン酸テトラべンジル 化合物例 （35) 実施例 1の （1一 5) で得た （2S, 3 S) 一 3—ジフヱ二ルメチルカルバモ ィルォキシラン一 2—力ルボン酸 （ 1 1 Omg, 0. 370ミリモル） 、 （4— ヒドロキシピペリジノ） メチレンビスホスホン酸テ卜ラベンジル （235mg, 0. 370ミリモル） 、 4ージメチルアミノビリジン （9mg, 0. 07ミリモ ル） 及び DCC (85mg, 0. 41ミリモル） を用い、 実施例 3の （3— 7) と 同様に反応及び処理することにより白色アモルファスとして標題化合物を得た （ 262m g) 。
Ή MR (400MHz, C DC 13 ) δ
1. 5〜 1. 8 (4 H, m)
2. 8〜3. 0 ( 2 H, m)
3. 1〜3. 2 ( 2 H, mj
3. 38 ( 1 H, t , J = 25 H z )
3. 50 (1 H, d， J = 2 Hz)
3· 86 ( 1 H, d， J = 2 H z)
4. 78 ( 1 H, m)
4. 9〜5. 1 (8 H, m)
6. 25 ( 1 H, d， J = 8Hz)
7. 00 (1 H， d， J = 8Hz)
7. 1〜7. 4 (30 H， m) .
FAB MS (m/z, 相対強度）
915 ( [M+ H] * , 6)
653 ( [M-POs B n2 ] + ， 30)
[実施例 6]
[4— [ (2 S, 3 S) —3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシラン一 2 一カルボニル] ォキシピペリジノ] メチレンビスホスホン酸ジナトリウム
化合物例 （3) のジナトリゥム塩
実施例 5で得た化合物 （252mg, 0. 275ミリモル） の酢酸ェチル （4 mL) 溶液に水 （4mL) 及び 10%パラジウム Z炭素 （40mg) を加え、 室 温 1気圧で接触水素添加した。 4時間後、 反応混合物に炭酸水素ナトリウム （4 6. 2mg, 0. 550ミリモル） 及び水 (2mL) を加えて 15分間撹拌し、 触媒を逋去した。 水層を分取し、 約 3mLまで減圧濃縮し、 エタノール （約 10 mL) を加えた。 析出物を濾取し、 エタノールで洗浄、 50°Cで減圧乾燥するこ とにより標題化合物を白色粉末として得た （ I 32mg) 。
'Η NMR (40 OMHz, D2 0) δ
2. 0〜2. 3 (4 H, m)
3. 40 (1 H， t， J = 17 H z )
3. 6-3. 8 (2 H, m)
3. 89 ( 1 H, d, J = 2 H z)
3. 93 ( 1 H, d, J = 2 H z )
3. 8〜4. 0 ( 2 H, m)
5. 19 ( 1 H, m)
6. 17 ( 1 H, s )
7. 3— 7. 5 ( 1 0 H, m)
FAB MS (mZz, 相対強度）
621 ( [M+N a] + ， 5)
599 ( [M+H] + , 10)
I R (KB r ) cm-' :
3408， 3032, 1 743, 1672, 1 533, 1497. 145
4, 1284, 1200, 1095， 1030， 985, 897， 700
, 540
[実施例 7]
[4一 [N- [ (2 S, 3 S) — 3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシラ ンー 2-カルボニル] グリシル] 一 1ーピペラジニル] メチレンビスホスホン酸 テトラべンジル
化合物例 （36)
実施例 3の （ 3 - 6 ) で得た化合物 （ 177mg， 0. 50ミリモル） 、 N - ヒ ドロキシコハク酸ィミ ド （63mg， 0. 55ミ リモル） 、 DCC ( 1 14 m g ， 0. 55ミリモル） 、 実施例 1の （ 1—3) で得た （ 1ーピペラジニル） メチ 96/30378
レンビスホスホン酸テ卜ラベンジル p—トルエンスルホン酸塩と （ 1ーピペラ ジニル） メチレンビスホスホン酸卜リベンジル p—トルエンスルホン酸塩の混 合物 （ 382 m g , 前者の化合物； 262mg， 0. 33ミリモル， 後者の化合 物； 1 20 m g , 0. 1 7ミリモル） 及び N—メチルモルホリン （ 56 m g， 〇 • 55ミリモル） を用い、 実施例 1の （ 1 -6) と同様に反応及び処理すること により、 白色アモルファスとして標題化合物を得た （239mg) 。
Ή NMR (400MHz, CDC 13 ) δ
2. 92 (4 H, m)
3. 1 2 (2 Η， m)
3. 34 ( 1 Η, t , J = 25Hz)
3. 40 (2 Η, m)
3. 55 ( 1 Η， d， J = 2 Η ζ)
3. 65 ( 1 Η, d, J = 2 Η ζ)
3. 90 ( 1 Η, dd， J= 1 7, 4Η ζ)
3. 92 (1 Η， dd， J= 1 7, 4Η ζ)
4. 9〜5. 1 (8Η， m)
6. 23 ( 1 Η, d， J = 8H ζ)
6. 71 ( 1 Η, d， J = 8Hz)
7. 03 ( 1 Η, b r . , J = 4 Η ζ)
7. 1〜Ί . 4 (30, m)
FAB MS (m/z, 相対強度）
957 ( [M+H] + ， 2)
638 ( [M— P〇3 Bn2 ] + ， 9)
[実施例 8]
[4— [N- [ (2S， 3 S) 一 3—ジフエ二ルメチルカルバモイルォキシラ ンー 2—カルボニル] グリシル] 一 1ーピペラジニル] メチレンビスホスホン酸 ジナトリウム
化合物例 （4) のジナトリウム塩
実施例 7で得た化合物 （229mg， 0. 240ミリモル） を実施例 6と同様 に接触水素添加及びナ卜リゥム塩化することにより標題化合物を白色粉末として 得た （ 13 Omg) 。
Ή NMR (400MHz, D2 0) δ
3. 39 ( 1 Η, t， J= 18Hz)
3. 6〜4. 0 (8Η, m)
3. 80 (1 Η， d， J = 2 Hz)
3. 85 ( 1 H, d, J = 2Hz)
4. 26 (2 H, s)
6. 17 ( 1 H, s)
7. 3〜7. 5 ( 1 OH, m)
FAB MS (m/z, 相対強度）
663 ([M+Na]+,3)
641 UM + H]+,7).
I R (KB r ) crrT' :
3390, 3062， 1664, 1535, 1495， 1452， 124
0， 1 174， 1093, 1061 , 895, 700, 544
[実施例 9]
[4一 [N— [ (2 S, 3 S) —3—エトキシカルボニルォキシランー2—力 ルボニル] 一 L一口イシル] 一 1ービペラジニル] メチレンビスホスホン酸テト ラベンジル
化合物例 （37)
[N— [ (2 S, 3 S) 一 3—エトキシカルボニルォキシラン一 2—カルボ二 ル] 一 L -ロイシン （151mg, 0. 55ミリモル） 、 HOSu ( 63 m g , 0. 55ミ リモル） ， DCC ( 1 14m g, 0. 55ミリモル） 、 実施例 1の （ 1—3 ) で得た （ 1ーピペラジニル） メチレンビスホスホン酸テトラべンジル p— 卜 ルエンスルホン酸塩と （1—ビぺラジュル） メチレンビスホスホン酸トリベンジ ル p—トルエンスルホン酸塩の混合物 （ 382 m g , 前者の化合物含量； 26 2mg, 0. 33ミリモル， 後者の化合物含量； 12 Omg, 0. 17ミリモル ) 及び N—メチルモルホリン （56mg, 0. 55ミ リモル） を用い、 実施例 1 96/30378
の （1一 6) と同様に反応及び処理することにより、 無色粘稠油状物として標題 化合物を得た （ 152mg) 。
Ή NMR (400MHz, CDC 13 ) δ
0. 88 (3 H, d, J = 6 Η ζ)
0. 95 (3Η， d， J = 7Hz)
1. 2〜 1. 6 (3 Η, m)
1. 31 (3 Η, t, J = 7Hz)
2. 8〜3. 0 (4 Η, m)
3. 2〜3. 3 (2 Η, m)
3. 3〜3. 5 (2 Η, m)
3. 38 ( 1 Η, t , J = 25 Η ζ)
3. 46 ( 1 Η, d， J = 2 Hz)
3. 64 (1 Η， d, J = 2Hz)
4. 2〜4. 3 (2 H, m)
4. 86 ( 1 H, m)
5. 0〜5. 1 (8H， m)
7. 2〜7. 4 (2 OH, m)
[実施例 10 ]
[4一 [N- [ (2 S, 3 S) 一 3—エトキシカルボニルォキシラン— 2—力 ルポニル] 一 L一口イシル] 一 1ービペラジニル] メチレンビスホスホン酸ジナ トリウム
化合物例 （12) のジナトリウム塩
実施例 9で得た化合物 （142mg， 0. 162ミリモル） を実施例 6と同様 に接触水素添加及びナ卜リゥム塩化して標題化合物を白色粉末として得た （75 m g) 。
Ή NMR (40 OMH z, D2 0) δ
0. 94 (3 H, d, J = 6 Hz)
0. 95 (3 H, d， J = 6 Hz)
1. 53 ( 1 H, m) 1. 67 (2 H, m)
3. 41 (1 H， t, J= 18H z)
3. 6〜4. 0 (8H, m)
3， 76 ( 1 H, d, J = 2 Hz)
3. 82 ( 1 H, d， J = 2 H z)
4. 31 (2H， q， J = 7Hz)
4. 91 ( 1 H, d d, J= 10, 4 H z)
FAB MS (m/z, 相対強度）
582 ( [M+N a] * , 12)
560 ( [M+H] + ， 18)
I R (KB r ) cm-'：
3398, 3390， 2960, 2872， 1745, 1645, 154 1， 1535, 1471, 1448, 1371， 1308, 1277, 1 205, 1095, 1020, 958, 899, 542
[実施例 1 1 ]
[4一 [N— [ (2 S, 3 S) 一 3—カルボキシォキシラン一 2—カルボニル ] — L—ロイシル] 一 1—ピペラジニル] メチレンビスホスホン酸テトラべンジ ル
化合物例 （31 )
実施例 9で得た化合物 （ 187m g， 0. 213ミリモル） と 0. 5N水酸化 カリウムノエ夕ノール溶液 （0. 47mL, 0. 235ミリモル） を用い、 実施 例 1の （1—5) と同様に反応及び処理して、 標題化合物を無色飴状物として得 た （ 1 17 m g ) 。
Ή NMR (400 MHz, CDC 13 ) δ
0. 91 (3 H, d, J = 6Hz)
0. 93 (3H， d， J = 6Hz)
1. 37 ( 1 H, m)
1. 5〜1. 7 (2 H, m)
2. 8〜3. 1 (4 H, m) 3. 2〜3. 3 (2 H, m)
3. 34 ( 1 H, t, J = 25Hz)
3. 5〜3. 6 (2 H, m)
3. 56 ( 1 H, d, J = 2Hz)
3. 65 ( 1 H, d, J = 2 Hz)
4. 9〜5. 1 (9 H, m)
7. 2〜7. 4 (2 OH)
8. 13 ( 1 H， d， J = 9Hz)
[実施例 12 ]
[4一 [N- [ (2 S, 3 S) 一 3—カルボキシォキシラン一 2—カルボニル ] —L一口イシル] 一 1—ピペラジニル] メチレンビスホスホン酸トリナ卜 リウ ム
化合物例 （15) のトリナトリウム塩
実施例 1 1で得た化合物 ( 172mg, 0. 203ミリモル） を実施例 6と同 様に接触水素添加及びナ卜リゥム塩化して標題化合物を白色粉末として得た （ 1 08m g) 。
'Η NMR (40 OMH z, D2 0) <5
0. 94 (3 H, d， J = 6 H z)
0. 95 (3H， d， J=6Hz)
1. 52 ( 1 H, m)
1. 6〜1. 8 (2 H, m)
3. 41 (1 H, t , J= 18H z)
3. 45 (1 H， d， J = 2 Hz)
3. 59 ( 1 H， d, J = 2Hz)
3. 6〜6. 0 (8H， m)
4. 90 (1 H， dd， J= 10, 4 H z) .
FAB MS (m/z, 相対強度）
576 ( [M+N a] * , 6)
554 ( [M+H] + , 6) I R (KB r) cm-1 ··
3421 , 2960, 2871 , 1632, 1554, 1444, 138 7, 1242, 1 155, 1095, 958, 899, 544， 463 [実施例 13]
[4一 [N- [ (2 S, 3 S) 一 3—エトキシカルボニル才キシラン— 2—力 ルボニル] 一 L一口イシルー L一口イシル] 一 1ーピペラジニル] メチレンビス ホスホン酸テトラべンジル
化合物例 （38)
N - [ (2 S, 3 S) —3—ェ卜キシカルボニルォキシラン— 2—カルボニル ] — L-ロイシル— L-ロイシン （387mg, 1. 00ミリモル） 、 HOSu (1 16m g, 1. 0ミリモル） 、 DCC (207mg, 1. 0ミ リモル） 、 実施例 1 の （ 1—3) で得た （1—ピペラジニル） メチレンビスホスホン酸テトラべンジ ル p—トルエンスルホン酸塩と （ 1ービペラジニル） メチレンビスホスホン酸 トリベンジル p—トルエンスルホン酸塩の混合物 （ 767 m g、 前者の化合物 含量； 547m g, 0. 69ミリモル、 後者の化合物含量； 220m g, 0. 3 1ミロモル） 及び N—メチルモルホリン （ 1 13mg， 1. 1 1ミリモル） を用 し、、 実施例 1の （ 1 -6) と同様に反応及び処理することにより、 無色粘稠油状 物として標題化合物を得た （556mg) 。
'Η NMR (400MHz, CDC 13 ) δ
0. 88 (3 H, d， J = 6Hz)
0. 92 (6H, d， J = 6 H z)
0. 95 (3 H, d, J = 6Hz)
1 - 31 (3 H, t， J = 7Hz)
1. 3〜 1. 6 (6 H, m)
2. 9〜3. 1 (4H， m)
3. 2〜3. 5 (4 H, m)
3. 38 (1 H， t, J = 25Hz)
3. 45 (1 H, d， J = 2 H z)
3. 68 ( 1 H, d, J = 2 H z) 4. 2〜4. 3 (2 H, m)
4. 45 ( 1 H, m)
4. 83 ( 1 H, m)
5. 0〜5. 1 (8 H, m)
6. 54 ( 1 H, d， J = 8Hz)
6. 62 (1 H， d, J = 9Hz)
7. 2〜7. 4 (2 OH, m)
FAB MS (m/z, 相対強度）
989 ( [M+ H] + , 4)
727 ( [ - P03 B n2 ] + ， 37)
[実施例： I 4]
[4一 [N— [ (2 S， 3 S) 一 3—エトキシカルボニルォキシラン一 2—力 ルボニル] 一 L一口イシルー L一口イシル] 一 1—ビペラジニル] メチレンビス ホスホン酸ジナトリウム
化合物例 （16) のジナトリウム塩
実施例 13で得た化合物 （289mg， 0. 292ミリモル） を実施例 2と同 様に接触水素添加及びナ卜リゥム塩化して標題化合物を白色粉末として得た （ 1 96 m ) 。
Ή NMR (400MHz, D2 0) δ
0. 8〜1. 0 ( 12 H， m)
1. 31 (3H， t， J = 7Hz)
1. 4〜 1. 7 (6 H, m)
3. 43 ( 1 H, t , J= 18Hz)
3. 74 ( 1 H, s)
3. 80 ( 1 H, s)
3. 6〜4. 0 (8 H, m)
4. 31 ( 1 H, q, J = 7Hz)
4. 44 ( 1 H, m)
4. 87 ( 1 H, d d, J= 10, 4 Hz) 96/30378
FAB MS (m/z, 相対強度）
695 ( [M + N a] +， 15)
673 ( [M+H] + , 19)
I R (KB r) cm"1：
3398, 2958, 2872, 1743, 1655, 1647， 154
1， 1535, 1470, 1448, 1369， 1277, 1205, 1
163, 1095, 1030, 899, 544
[実施例 15]
[4 - [N— [ (2 S, 3 S) 一 3—カルボキシォキシラン— 2—カルボニル ] 一 L一口イシルー L—ロイシル] 一 1ーピペラジニル] メチレンビスホスホン 酸テトラベンジル
化合物例 （39)
実施例 13で得た化合物 （214m g, 0. 216ミリモル） と 0. 5 N水酸 化カリウム Zエタノール溶液 （0. 48mL， 0. 24ミリモル） を用い、 実施 例 1の （ 1 -5) と同様に反応及び処理して、 標題化合物を白色アモルファスと して得た （202mg) 。
Ή NMR (400MHz, CDC 13 ) δ
0. 8〜 1. 0 ( 12 H, m)
1. 3〜 1. 7 (6 H, m)
2. 8〜3. 1 (4 H, m)
3. 2〜3. 5 (4 H, m)
3. 37 ( 1 H, t, J = 25 H z)
3. 56 ( 1 H, d， J= 1 Hz)
3. 62 ( 1 H, d， J= 1 Hz)
4. 54 ( 1 H, m)
4. 89 ( 1 H, m)
5. 0〜5. 12 (8 H， m)
7. 05 ( 1 H, b r )
7. 2〜7. 4 (21 H, m) [実施例 16]
[4— [N- [ (2 S, 3 S) ー3—カルボキシォキシラン一 2—カルボニル ] 一 L一口イシルー L一口イシル] — 1 ーピペラジニル] メチレンビスホスホン 酸卜リナトリウム
化合物例 （ 1 7) のトリナトリゥム塩
実施例 1 5で得た化合物 ( 1 95mg, 0. 203ミリモル） を実施例 6と同 様に接触水素添加及びナ卜リゥム塩化して標題化合物を白色粉末として得た （ 1 08m g) 。
Ή NMR (400MH z, D2 0) δ
0. 8〜： I . 0 ( 1 2 H， m)
1. 4〜1. 8 (6 H, m)
3. 4 1 ( 1 H, t, J= 1 8H z)
3. 44 ( 1 H, d， J = 2 Hz)
3. 57 ( 1 H， d, J = 2 Hz)
3. 6〜4. 0 (8H, m)
4. 42 ( 1 H, m)
4. 88 ( 1 H, d d, J = 1 0, 4H z)
FAB MS (m/z , 相対強度）
689 ( [M + N a] * , 4)
667 ( [M+H] + ， 5)
I R (KB r) cm-'：
3427, 2958, 287 1 , 1 63 1 , 1 54 1 , 1 535, 1 46
8, 1 448, 1 387， 1 246, 1 1 55, 1 1 1 5， 1 097, 8
99， 544, 463 [実施例 1 Ί ]
[3— [4一 [Ν— [ (2 S, 3 S) 一 3—エトキシカルボニルォキシラン— 2—カルボニル] -し-ロイシル] 一 1—ピペラジニル] 一 3—才キソ] プロパン一 1 , 1一ビスホスホン酸テ卜ラベンジル
化合物例 （40)
( 17- 1 ) 2 - (t一ブトキシカルボニル） ェチルー 1 , 1—ビスホスホン酸 テ卜ラベンジルの合成
窒素雰囲気下、 メチレンビスホスホン酸テトラべンジル （3. 45 g, 6. 4 3ミリモル） を乾燥テ卜ラヒドロフラン （ 17mL) に溶解させ、 氷冷下 60% 水素化ナトリウム （514m g， 12. 9ミリモル） を加え、 そのままの温度で 20分間攪拌した。 これに、 氷冷下プロモ酢酸 t一ブチル （0. 95mL， 6. 43モル） を加え、 室温で 1時間 40分攪拌した。 反応溶液を飽和塩化アンモニ ゥム水溶液 （5 OmL) に注ぎクロ口ホルム （50mLx3) で抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = \ / 1-1/2) で精製して、 無色油状物として標題化合物を得た （2. 80 g) 。
Ή NMR (400MHz, CDC 13 ) δ
1. 34 (9 Η, s)
2. 83 (2 Η, d t, J = 6. 16 H z)
3. 31 (2 H, t t, J = 6. 24Hz)
5. 0〜5. 1 (8 H, m)
7. 2〜7. 4 (20 H, m)
( 17-2) 2 -カルボキシェチル一 1， 1—ビスホスホン酸テトラベンジルの 合成
上記 （ 17- 1 ) で得た化合物 （2. 80 g, 4. 30ミリモル） を 98 %ギ 酸 (10ml)に溶解させ、 室温で 3時間攪拌した。 ギ酸を減圧留去後、 冷却した 10 %飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （50mLx 2) で抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 し、 無色油状物として標題化合物を得た （2. 12 g) 。
Ή NMR (400MHz, CDC 13 ) δ
2. 91 (2 H, d t, J = 6. 16 H z)
3. 29 ( 1 H, tt， J = 6. 24Hz)
4. 9〜5. 0 (8H, m)
7. 2〜7. 3 (20 H, m)
(17-3) (2S, 3S) -3- [ [ [ (S) - 3 -メチル— 1— [4— (te rt一ブトキシカルボニル） — 1ーピペラジニル] カルボニル] プチル] カルバモ ィル〗 ォキシラン一 2—力ルボン酸ェチルの合成
N— [ (2 S, 3 S) 一エトキシカルボニルォキシラン一 2—カルボニル] 一 L—ロイシン （2. 23 g, 7. 32ミリモル） 、 1ーピペラジンカルボン酸 tert—ブチル （1. 50g, 8. 05ミリモル） 、 1—ヒドロキシベンゾ卜リア ゾール （ 1. 09 g, 8. 05ミリモル） 、 N—メチルモルホリン （0. 88m L, 8. 00ミリモル） を乾燥テトラヒドロフラン （50mL) に溶解させ、 氷 冷下に塩酸 1ーェチルー 3— （3—ジメチルアミノブ口ビル） カルボジイミド （ 1 · 54 g, 8. 05ミリモル） を徐々に添加した。 そのままの温度で 2時間撹 拌した後、 室温で 3時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 水 （l OOmL) と酢酸 ェチル （ 1 OOmL) を加え、 有機層を分取した。 水層を酢酸ェチル （50mL X 2 )で抽出し、 先の有機層と合わせ、 10%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄したのち、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム Zメタノール =50 1 ) で精製して、 白色アモルファスとして標題化 合物を得た （2. 02 g) 。
Ή MR (400MHz, CDC 13 ) δ
0. 91 (3H， d， J = 7Hz)
0. 98 (3H， d, J = 7 H z )
1. 32 (3 H, t, J = 7Hz)
1. 4〜 1. 6 (3 H， m)
1. 47 (9H, s) 96/30378
3. 4〜3. 7 (8H, m)
3. 47 ( 1 H, d， J = 2 Hz)
3. 66 ( 1 H， d， J = 2 Hz)
4. 2〜4. 3 (2 H， m)
4. 95 ( 1 H, m)
6. 83 ( 1 H, b r . d， J = 9 Hz)
( 1 7 -4) (2 S, 3 S) -3 - [ [ [ (S) 一 3—メチルー 1一 （ 1ービぺ ラジニル） カルボニル] ブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2 -カルボン酸ェ チルの合成
上記 （ 1 7— 3) で得た （2 S， 3 S) 一 3— [ [ [ (S) 一 3—メチルー 1 一 [ [4一 （tert—ブトキシカルボニル） 一 1 —ビペラジニル] カルボニル] ブ チル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—カルボン酸ェチル （2. 02 g, 4. 5 8ミリモル） をトリフル才ロ酢酸 （4mL) に溶解させ、 0てで 1時間 30分撹 拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をクロ口ホルム （60mL) に溶解させ、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （50mL) と飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 白色アモルファスとして標題化合物 を得た （ 1. 5 1 g) 。
Ή NMR (400MH z, CDC 13 ) δ
0. 9 1 (3 H, d, J = 7H z)
0. 98 (3 H, d， J = 7Hz)
1. 3 1 (3 H, t , J = 7Hz)
1. 4〜1. 7 (3 H, m)
2. 8〜3. 0, 3. 4〜3. 6 (8 H, m)
3. 47 ( 1 H， d, J = 2 H z)
3. 66 ( 1 H， d, J = 2 Hz)
4. 2〜4. 4 (2 H, m)
4. 97 ( 1 H， m)
6. 93 ( 1 H, b r. d, J = 9 Hz)
( 1 7- 5) [3— [4一 [N— [ (2 S, 3 S) 一 3—ェ卜キシカルボニルォ キシラン一 2—カルボニル] 一 L一口イシル] — 1ービペラジニル] 一 3—ォキ ソ] プロパン一 1, 1一ビスホスホン酸テトラベンジルの合成
(17-2) で得た 2—カルボキシェチルー 1 , 1一ビスホスホン酸テトラべ ンジル （595mg， 1. 00ミリモル） と HOSu ( 1 15 m g, 1. 00ミリ モル） を酢酸ェチル （2mL) に溶解させ、 氷冷下 DCC (206mg, 1. 00 ミリモル） の酢酸ェチル （l mL) 溶液を添加し、 室温で 30分間撹拌した。 こ れに、 上記の （2S, 3 S) 一 3— [ [ [ (S) 一 3—メチル - 1一 （1 -ピぺ ラジニル） カルボニル] ブチル] 力ルバモイル] ォキシラン一 2—力ルボン酸ェ チル （ 431 m g， 1. 00ミリモル） の酢酸ェチル （ 1 m L ) 溶液を氷冷下で 加え、 5°Cで 1時間撹拌した後、 室温で一晩撹拌した。 析出した不溶物 (DC- Urea 、 Ν, Ν' ージシクロへキシルゥレア） を濾別し、 酢酸ェチルで洗浄した。 濾液 と洗液を合わせ、 10%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を ΕΕ留去し、 残渣 を中圧シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル メ夕ノール = 50ノ 1 ) で精製して、 白色アモルファスとして標題化合物を得た （164mg) 。
Ή NMR (400MHz, CDC 13 ) δ
0. 91 (3 H, d, J = 7Hz)
0. 97 (3 H, d, J = 7Hz)
1 · 32 (3H， t, J = 7Hz)
1. 4〜1. 7 (3 H, m)
2. 7〜2. 9 (2H， m)
3. 1〜3. 6 (8 H, m)
3. 46 ( 1 H, d, J = 2Hz)
3. 66 ( 1 H, d, J = 2 H z)
3. 69 ( 1 H, t t, J = 6, 24 H z)
4. 2〜4. 3 (2 H, m)
4. 87 ( 1 H, m)
4. 9〜5. 1 (8 H, m)
6. 79 ( 1 H, b r. d， J = 9 H z) 7. 2〜7. 4 (20 H, m)
[実施例 18]
[3 - [4一 [N— [ (2 S, 3 S) 一 3-カルボキシォキシラン一 2—カル ボニル] 一 L一口イシル] 一 1ーピペラジニル] 一 3—才キソ] プロパン一 1, 1一ビスホスホン酸テ卜ラベンジル
化合物例 （41)
実施例 17の （17-5) で得た化合物 （ 164mg ,0. 178ミリモル） と 0. 5 N水酸化カリウム/エタノール溶液 （0. 39mL， 0. 195ミ リモ ル） を用い、 実施例 1の （1 -5) と同様に反応及び処理して、 白色ァモルファ スとして標題化合物を得た （ 150mg) 。
Ή NMR (400MHz, CDC 13 ) δ
0. 93 (3H， d, J = 7Hz)
0. 96 (3 H, d, J = 7Hz)
1. 5〜 1. 8 (3 H, m)
2 80 (2 H, dt， J = 6, 16Hz)
3 2〜3. 5 (6 H, m)
3 5〜3. 6 (4 H, m)
3. 67 ( 1 H, t t , J = 6 24Hz)
4. 9〜5. 1 (9 H, m)
7. 2〜7. 4 (20， m)
7. 69 ( 1 H， b r )
[実施例 19 ]
[3— [4一 [N- [ (2 S, 3 S) 一 3—カルボキシォキシラン— 2 -カル ボニル] 一 L一口イシル] — 1ーピペラジニル] 一 3—才キソ] プロパン— 1. 1一ビスホスホン酸卜リナトリゥム
化合物例 （18) の卜リナトリウム塩
実施例 18で得た化合物 (150mg ,0. 169ミリモル） を実施例 6と同様 に接触水素添加及びナトリウム塩化して、 標題化合物を白色粉末として得た （9 7. Omg) 。 Ή NMR (400MH z, D2 0) δ
0. 94 (6 H, d, J = 6H z)
1. 5〜1. 8 (3 H, m)
2. 68 ( 1 H, t t , J = 6, 24 H z)
2. 8〜3. 0 (2 H, m)
3. 45 ( 1 H， d, J = 2 H z)
3. 59 ( 1 H, d， J = 2 H z)
3. 5〜3. 9 (8H， m)
4. 89 ( 1 H, m)
I R (KB r) cm"：
34 1 5, 3275, 2958, 2872, 1 628, 1 470, 1 44 3 , 1 287, 1 282, 1 246, 1 1 69, 1 086, 1 0 1 6, 8 97， 766， 530, 467
[実施例 20]
[4一 [ (2 S, 3 S) - 3 - [ (S) 一 3—メチルー 1一 （3—メチルプチ ルカルバモイル） ブチルカルバモイル] ォキシラン— 2—カルボニル] ォキシビ ペリジノ] メチレンビスホスホン酸テ卜ラベンジル
化合物例 （42)
(2 S, 3 S) 一 3— [ (S) 一 3—メチル— 1一 （3—メチルプチルカルバ モイル） ブチルカルバモイル] 一 2—ォキシランカルボン酸 （ 1 90mg, 0. 605ミ リモル） 、 （4-ヒドロキシピペリジノ） メチレンビスホスホン酸テ卜 ラベンジル （350m g， 0. 550ミリモル） 、 4ージメチルアミノビリジン (14. 7m g, 0. 1 20ミリモル） 及び DCC ( 1 25mg, 0. 605ミリモ ル） を用い、 実施例 3の （3— 7) と同様に反応及び処理することにより白色ァ モルファスとして標題化合物を得た （457mg) 。
Ή NMR (40 OMH z, C DC 13 ) δ
0. 9〜 1. 0 ( 1 2 H， m)
1. 39 (2 H, q, J = 7 H z)
1. 5〜 1. 9 (6 H, m) 2. 9〜3. 0 (2 H, m)
3. 1〜3. 3 (4H, m)
3. 40 ( 1 H, t， J = 24 H z)
3. 45 ( 1 H， d, J = 2 H z)
3. 78 ( 1 H， d, J = 2Hz)
4. 38 ( 1 H, m)
4. 78 ( 1 H, m)
5. 0〜5. 1 (8 H, m)
6. 02 ( 1 H， b r )
6. 91 (1 H， br. d， J = 8Hz)
7. 2〜7. 4 (2 OH, m)
[実施例 2 1 ]
[4一 [ (2 S, 3 S) -3- [ (S) 一 3—メチルー 1一 （3—メチルプチ ルカルバモイル） ブチルカルバモイル] ォキシラン一 2—カルボニル] ォキシピ ペリジノ] メチレンビスホスホン酸ジナトリウム
化合物例 （6) のジナトリウム塩
実施例 20で得た化合物 （457mg, 0. 490ミリモル） を実施例 6と同 様に接触水素添加及びナ卜リウム塩化することにより、 標題化合物を白色粉末と して得た （275mg) 。
Ή NMR (400MHz, D2 0) δ
0. 8〜1. 0 ( 1 2 Η, m)
1. 3〜 1. Ί (6 Η, m)
2. 1〜2. 3 (4 Η, m)
3. 1〜3. 3 (2 Η, m)
Figure imgf000062_0001
3. 6〜4. 0 (4 Η, m)
3. 82 ( 1 Η, br. s)
3. 87 ( 1 Η, b r. s )
4. 32 ( 1 Η, m) 5. 19 ( 1 H, m)
I R (KBr) cm -1：
3398， 3304, 3088, 2958, 2872, 1745, 165 3, 1551， 1470, 1387, 1350， 1282, 1 198， 1 095, 1028, 987, 897， 540
[実施例 22]
骨吸収抑制作用
生後 6~7日齢の I CRマウスから頭蓋冠を無菌的に採取し結合組織を取り除 いた後、 頭蓋冠を正中線に ¾つて半分に切断した。 一対の骨あたり lmLの培養 液 (modified BGJbメディウム、 5 %非働化ゥシ胎児血清を含有） 中で 24時間前 培養 （5%C02 、 37°C) を行なった。 前培養後に、 骨一片ずつを種々の濃度 の被検化合物を含む上記培養液 0. 5mLに入れ、 副甲状腺ホルモン （PTH) 3 10—71^1存在下72時間培養した。 また、 被検化合物及び PTH非存在下で 培養し たものをコントロールとした。 培養終了後、 72時間の間に培養上清中 に遊離されたカルシウム量および骨中 （6 N塩酸 1 mLにて溶解） のカルシウム 量をオル卜クレゾールフタレインコンブレキソン （0CPC) 法を用いて測定し た。
まず、 カルシウム遊離率 （％) を次式に従って求めた。
培養液中に遊離された C a量
遊離率 （％) = X 100
培養液中に遊離された C a量 +骨中の C a量
次に、 被検化合物による骨吸収抑制率 （％) を次式に従って求めた。
P T H、 薬物存在下での遊離率一コント ϋ-ルの遊離率
抑制率 （％) = (1 ) X 100
Ρ Τ Η存在下での遊離率一]外卩-ルの遊離率
以上の結果を下記第 1表に示す。 96/30378
第 1表 被検化合物 骨吸収抑制作用 （被検ィヒ合物濃度)
10'7 10_βΜ 10"SM 1 O"4
( 1 ) のジナ卜リゥム塩 28 20 77 120
(2) のジナトリゥム塩 26 56 109
(3) のジナ卜リゥム塩 30 57 89
(4) のジナ卜リゥム塩 40 60 98
(12) のジナトリゥム塩 54 85
( 15) の卜リナトリゥム塩 57 77 91
( 16) のジナトリゥム塩 42 60 73
( 17) の卜リナトリゥム塩 38 53 79
(18) の卜リナトリゥム塩 28 51 72
[実施例 23]
カテブシン L阻害作用
(23- 1 ) ラッ卜肝臓リソソ一ム分画の調製
ウィスター系雄性ラットを脱血致死させ、 門脈より氷冷した生理食塩水を注入 して還流後、 肝臓を摘出した。 以下の操作は 4°Cで行なった。 はさみで細切後、 5 gを量りとり、 9倍量の 0. 25Mスクロース液を加えてホモジナイズ （ポッ タ一型テフロンホモジナイザー） した。 ホモジネートを 800 X gで 10分間遠 心分離して得た上清を、 さらに 12000x gで 20分間遠心分離した。 得られ た沈澱に 0. 25Mスクロース液 25 m Lを加えてホモジナイズした後、 120 00 X gで 20分間遠心分離した。 得られた沈澱に 0. 25Mスクロース液 10 mlを加えてホモジナイズしたものをリソソーム分画とした。 この分画を 0. 33 %トリ トン X- 100を含む 0. 25 Mスクロース液で希釈してカテブシン L活 性の測定に供した。
(23-2) カテブシン L活性の測定 34 OmM酢酸ナトリウム、 60mM胙酸、 4 mM E D T Aおよび 8mMジチオスレ イト一ルを含む溶液 （pH： 5. 5) 0. 25mLに、 リソソ一ム分画 0. lm し、 被検化合物溶液 5 および蒸留水 0. 545111 を加ぇて30^で15分 間ブレインキュベー卜した後、 基質として 5 OwMカルボベンゾキシ一 L一フエ 二ルァラ二ルー L一アルギニンー 4一メチルクマリル一 7—アミド（Z- Phe- Arg-M CA) 溶液 0. lmLを加えて反応を開始した。 30 で 20分間反応させた後、 10 OmMモノクロル酢酸ナトリゥム、 3 ΟιηΜδΐ酸ナトリゥムおよび 7 OmM酢 酸を含む溶液 （P H ： 4. 3) 1 mLを加えて反応を停止した。 最終溶液の蛍光 強度を励起波長 380 nm、 蛍光波長 460 n mで測定した。 なお、 Z- Phe- Arg- MCAは、 リソソ一ム分画に含まれるカテブシン Bによっても分解されるため、 力 テブシン B特異的阻害剤である CA— 074 [村田ほ力 \ FEBS Lett. 280, 307- 310(1991) ] を反応溶液に 10—7M添加してカテブシン Bを完全に阻害した条件 下で測定を行なった。
結果を下記第 2表に示す。
第 2表 被検化合物 カテブシン L阻害 I C5。 (M)
(12) のジナ卜リウム塩 2. 4 X 10-6
(15) の卜リナトリゥム塩 1. 5X 10-7
( 16) のジナ卜リゥム塩 2. 5 X 10-8
( 17) のトリナトリゥム塩 5. 4 X 10"1£
(18) の卜リナトリゥム塩 1. 9 10-8
[実施例 24]
毒性試験
150〜2 OOm gのウィスター系ラッ 卜に本発明化合物 （前記の実施例 6記 載の化合物） を 2週間にわたり連日経口投与 （l OOmgZkg) したが重篤な 副作用は、 覲察されなかった。

Claims

請 求 の 範 囲
1. エポキシコハク酸の部分構造を有し、 システィンプロテアーゼ阻害活性を 示すビスホスホン酸誘導体。
2. 物理化学的変換あるいは生体内で代謝を受けて、 システィンプロテアーゼ 阻害活性を示すェボキシコハク酸誘導体を放出する、 エポキシコハク酸の部分構 造と連結基の部分構造とを有する請求の範囲第 1項に記載のビスホスホン酸誘導 体。
3. エポキシコハク酸のカルボニル基が連結基でビスホスホン酸構造に結合し ている請求の範囲第 1項記載のビスホスホン酸誘導体。
4. 下記式 （I) で表わされるビスホスホン酸誘導体またはその塩：
(I)
ヽ—
Figure imgf000066_0001
上記式において、 R1 は、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基であり ； X' は、 一 0—、 一 NR6 —または二価の複素璟残基であり ； A' は、 単結合あ るいは右側を Ν末端とするアミノ酸残基またはジペプチド残基であり ； Α2 は、 単結合あるいは左側を Ν末端とするアミノ酸残基またはジペプチド残基であり ； L 1 は二価の連結基であり ；そして、 R2 、 R3 、 R4 、 Rs および R6 は、 そ れぞれ独立に、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基である。
5. 式 （ I ) において、 L1 が、 —0—、 -NR7 一 （ここで R7 は、 水素原 子、 アルキル基、 またはァラルキル基である） 、 二価の複素環残基、 アルキレン 基、 —CO—、 フヱニレン基およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる 二価の連結基である請求の範囲第 4項に記載のビスホスホン酸誘導体またはその
6. 下記式 （II) で表わされるビスホスホン酸誘導体またはその塩： O 96/30378
(Π)
Figure imgf000067_0001
上記の式において、 R21は、 アルキル基またはァラルキル基であり ； X21は、 — NR26—または二価の複素環残基であり ； A21は、 単結合あるいは右側を N末 端とするアミノ酸残基またはジペプチド残基であり ； A22は、 単結合あるいは左 側を N末端とするアミノ酸残基であり ； L21は、 —0—、 — NR27-、 二価の複 素環残基、 アルキレン基、 一 CO—、 フエ二レン基およびそれらの組み合わせか らなる群より選ばれる二価の連結基であり ；そして、 R22、 R23、 R2 R2S、 RZ6および R27は、 それぞれ独立に、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基 である。
7. 下記式 （ΠΙ)で表わされるビスホスホン酸誘導体またはその塩：
(ΠΙ)
Figure imgf000067_0002
上記式において、 R3'は、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基であり ； X3'は、 一 0—または- NR36 -であり ； A32は、 単結合あるいは左側を N末端 とするアミノ酸残基またはジペプチド残基であり ； L3'は、 -0-、 一 NR37— 、 二価の複素 I胃残基、 アルキレン基、 一 CO—、 フエ二レン基及びそれらの組み 合わせからなる群より選ばれる二価の連結基であり ；そして R32、 R33、 R3\ R35、 R3eおよび R37は、 それぞれ独立に、 水素原子、 アルキル基またはァラル キル基である。
8. アミノ酸残基またはジペプチド残基が、 グリシン、 ァラニン、 ノ リン、 口 イシン、 イソロイシン、 フエ二ルァラニンまたはチロシンの残基あるいはそれら の組み合わせからなる請求の範囲第 4項乃至第 7項のいずれか一項に記載のビス ホスホン酸誘導体またはその塩。
9. L1 が、 下記の L2 〜し15からなる群より選ばれる請求の範囲第 4項に記 載のビスホスホン酸誘導体またはその塩：
L2 ： —複素環残基一
L3 ： ー複素璟残基一アルキレン一
： 一 0—複素璟残基一
L5 ：— 0—アルキレン一 CO— NRe —
L6 ： ー NR9 —アルキレン一 CO— NR10—
L7 ： 一 0—アルキレン一
L8 ： ー複素環残基— CO—アルキレン一
L9 ： ー複素環残基一 CO— 0—アルキレン一
L'0： —複素環残基一 0— CO—アルキレン—
L1'： 一 NR11-アルキレン一 NR12— CO—アルキレン一
L12： 一複素環残基一アルキレン一フヱニレン一 0—アルキレン—
L'3： 一複素環残基-アルキレン—フエ二レン— 0— C0—アルキレン一
L 14： —複素環残基一アルキレン一フエ二レン一 0—アルキレン一 CO— NR 13
L15 ： — アルキレン一 0— CO—アルキレン一
上記各式において、 Re 、 R9 、 R'°、 R R12、 R 13および R"は、 それ ぞれ独立に、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基である。
10. L21力 下記の L22〜L26からなる群より選ばれる請求の範囲第 6項に 記載のビスホスホン酸誘導体またはその塩：
複素環残基 -
L: 0 -複素瑁残基- L: 0—アルキレン一 CO— NR28—
し : NR29—アルキレン一CO— NR:
L: 0—アルキレン一 O 96/30378
上記各式において、 R28、 R 29および R 3°は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ァ ルキル基またはァラルキル基である。
1 1. L31力 下記の L32〜L4'からなる群より選ばれる請求の範囲第 7項に 記載のビスホスホン酸誘導体またはその塩：
L32： —複素環残基一
一複素璟残基一アルキレン一
一複素環残基一 CO—アルキレン一
一複素環残基一 C 0— 0—アルキレン一
一複素環残基一 0— C 0—アルキレン一
一 NR3a—アルキレン一 NR39— C〇一アルキレン一
一複素環残基一アルキレン一フエ二レン一〇一アルキレン一
一複素環残基一アルキレン一フエ二レン一 0— CO—アルキレン一 一複素環残基一アルキレン一フエ二レン一 0—アルキレン一 CO— NR4。
L"： -NR41—アルキレン一 0— CO—アルキレン一
上記各式において、 R3e、 R39、 ！^^ぉょび！^ ま、 それぞれ、 水素原子、 ァ ルキル基またはァラルキル基である。
12. 二価の複素環残基が、 ビぺリジン環またはビぺラジン環を有する請求の 範囲第 4項乃至第 1 1項のいずれかの項に記載のビスホスホン酸誘導体またはそ の塩。
13. エポキシコハク酸の部分構造を有し、 システィンプロテアーゼ阻害活性 を示すビスホスホン酸誘導体またはその生理学的に許容できる塩を有効成分とし て含有する骨疾患の治療薬。
14. 下記式 （I) で表わされるビスホスホン酸誘導体またはその生理学的に 許容できる塩を有効成分として含有する骨疾患の治療薬：
(I)
R20
,0
P
R3
R50' II、OR4
O 上記式において、 R1 は、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基であり ； X1 は、 -0—、 -NR6 —または二価の複素環残基であり ； A1 は、 単結合あ るいは右側を N末端とするアミノ酸残基またはジペプチド残基であり ； A2 は、 単結合あるいは左側を N末端とするアミノ酸残基またはジペプチド残基であり ； L1 は二価の連結基であり ；そして、 R2、 R3 、 R4 、 R5 および R6 は、 そ れぞれ独立に、 水素原子、 アルキル基またはァラルキル基である。
15. 式 （I) において、 L1 力 一 0—、 -NR7 一 （ここで R7 は、 水素 原子、 アルキル基、 またはァラルキル基である） 、 二価の複素璟残基、 アルキレ ン基、 —CO—、 フヱニレン基およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれ る二価の連結基である請求の範囲第 14項に記載のビスホスホン酸誘導体または その生理学的に許容できる塩を有効成分として含有する骨疾患の治療薬。
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