WO1996016963A1 - Sulfonamides and their use as medicaments - Google Patents

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WO1996016963A1
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phenoxy
pyridin
pyrimidin
isopropyl
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Volker Breu
Kaspar Burri
Jean-Marie Cassal
Martine Clozel
Georg Hirth
Bernd-Michael Löffler
Marcel Müller
Werner Neidhart
Henri Ramuz
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F. Hoffmann-La Roche Ag
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Definitions

  • the present invention relates to new sulfonamides and their use as medicines.
  • the invention relates to new compounds of the formula
  • R 2 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkoxy lower alkyl, lower alkylsulfonyl lower alkoxy, phenyl, lower alkoxyphenyl, lower alkylenedioxyphenyl or heterocyclyl;
  • R 3 lower-alkyl, lower-alkoxy, formyl, halogen-lower-alkyl, hydroxy-lower-alkyl, amino-lower-alkyl or a radical -CH 2 ⁇ -A-lower-alkyl, - (CH 2 ) m - 0- (CRaRb) n OH, - (CH 2 ) m-0- (CRaRb) n NH 2 or - (CH 2 ) m -0- (CR a Rb) n - BR 9 ;
  • R 4 -R 8 are hydrogen, lower alkoxy or halogen
  • R 9 heterocyclyl; Phenyl or phenyl substituted by lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen, or lower alkyl;
  • R a and Rb are hydrogen or lower alkyl;
  • A is a ketalized 1,2-dihydroxyethylene group;
  • lower used here denotes groups with 1-7 C atoms, preferably 1-4 C atoms.
  • Alkyl, alkoxy and alkylthio groups and alkyl groups as constituents of alkanoyl groups can be straight-chain or branched. Examples of such alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec. and tert-butyl.
  • Halogen denotes fluorine, chlorine, bromine and iodine, with chlorine being preferred.
  • a lower alkylenedioxyphenyl radical is, for example, an ethylenedioxyphenyl radical.
  • a ketalized 1,2-dihydroxyaethylene group is, for example, the 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-diyl group.
  • heterocyclyl radicals are in particular substituted, for example mono- or di-substituted or unsubstituted mono- or bicyclic 5- and 6-membered heterocyclic radicals with oxygen, substituted by lower alkyl, lower alkanoyl, halogen, or by a further heterocyclic radical, Nitrogen or sulfur as a heteroatom, such as 2- and 3-furyl, pyrimidinyl, 2-, 3- and 4-pyridyl, 1,2- and 1,4-diazinyl, morpholino, 2- and 3-thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, Thiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl and
  • heterocyclyl radicals R 1 are in particular substituted and unsubstituted pyridyl, pyrimidinyl, thienyl and isoxazolyl.
  • heterocyclic radicals R 2 are in particular pyrimidinyl and morpholino.
  • heterocyclyl radicals R 9 are in particular pyridyl and furyl.
  • Preferred compounds of the formula I are those in which R 1 is a monocyclic S, N and or 0 heterocyclic radical, in particular unsubstituted or by lower alkyl, halogen, amino, mono- or di-lower alkylamino or lower alkanoyl substituted pyridyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, furyl or thienyl.
  • R 2 is hydrogen, pyrimidinyl, pyridyl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidino, benzodioxolyl, lower alkoxyphenyl or lower alkylthio and those R 3 is a radical -0- (CR a R b ) n OH, -O- (CR a R b ) n NH 2 or a radical -O (CH 2 ) 2 -BR 9 , and R 9 is a monocyclic N- and / or O-heterocyclic radical, in particular pyridyl, pyrazinyl or furyl.
  • R 1 is a pyridyl radical which is substituted by lower alkyl
  • R 2 is morpholino
  • R 3 is a radical -0 (CH 2 ) 2 ⁇ C (O) NHR 9
  • R 4 is lower alkoxy
  • R5- R8 are hydrogen.
  • Preferred R 9 radicals are heterocyclyl radicals, especially pyridyl radicals, such as 2-pyridyl.
  • the compounds of formula I above are inhibitors of endothelin receptors. They can therefore be used to treat diseases which are associated with endothelin activities, in particular circulatory diseases such as hypertension, ischemia, vasospasm and angina pectoris.
  • the compounds of formula I can be prepared by
  • R 1 , R 2 and R 4 - R 8 have the meaning given above and shark is halogen, with a compound of the formula HO (CR a R) n XH
  • n, R a , and R b have the meaning given above and X represents 0 or NH, or
  • R 1 has the meaning given above and where Y is halogen and Z is amino, or Y amino and Z is halogen, or
  • R ⁇ R 2 , R 4 - R 8 , R a , R b , X, m and n are the above
  • A represents a ketalized 1,2-dihydroxyethylene group
  • Alkali metal alcoholate used.
  • the alkali metal alcoholate is preferably sodium alcoholate.
  • the reaction is expediently carried out with heating, for example to 40-120 ° C.
  • the compound HO (CR a R b ) n XH is used as the monosodium salt of ethylene, propylene or butylene glycol or aminoethanol, propanol or butanol.
  • reaction of a compound of the formula III with a compound of the formula R 1 SÜ 2 Z can be carried out in a manner known per se for the production of sulfonamides, for example in an inert organic solvent, such as ethyl sulfoxide, expediently with heating and in one Protective gas atmosphere, e.g. under argon.
  • an inert organic solvent such as ethyl sulfoxide
  • the reaction according to process variant cl) can be carried out in a manner known per se for the production of carbamates and ureas from alcohols or amines.
  • a compound of formula IV with an isocyanate of formula R 9 NCO in a suitable anhydrous organic solvent, for example a hydrocarbon such as toluene, expediently with heating, to give a compound of formula I in which B is -OC (0) NH- are implemented.
  • the isocyanate can be generated in situ, for example from an azide of the formula R 9 CON3, by thermal decomposition.
  • a compound of the formula IV in which B is oxygen can be combined with phosgene and then with an alcohol of the formula R 9 OH to give a compound of the formula I in which A is a radical -OC (0) 0-, be implemented.
  • a phosgene salt such as diphosgene (CI-COOCCI 3 ) or triphosgene (CO (OCCl3) can be used.
  • the phosgene is there appropriately used as a solution in an inert anhydrous organic solvent, for example a hydrocarbon such as toluene.
  • the reaction with phosgene can be carried out at room temperature.
  • the acid chloride obtained as an intermediate is reacted directly with the alcohol R 9 OH, expediently with heating.
  • reaction according to process variant d) can be carried out under the reaction conditions described for process variant a) and gives compounds of the formula I in which R 3 is a radical -CH 2 O- A-lower alkyl.
  • substituents present therein can be modified.
  • a methyl group R 3 can be converted into a formyl group by oxidation.
  • the oxidation can be carried out in a manner known per se, for example using selenium dioxide.
  • the formyl group can be reduced to the hydroxymethyl group. This reduction can be accomplished in a manner known per se, for example using reducing agents such as NaBH 4 .
  • the hydroxymethyl group can be converted into a halogenomethyl group by reaction with a halogenating agent such as POCI 3 / PCI5.
  • N-heterocyclic radicals such as pyridyl, can be oxidized to N-oxides.
  • the compounds of the formula I can be converted into salts in a manner known per se, for example alkali metal salts such as Na and K salts or alkaline earth metal salts such as Ca or Mg salts.
  • a cDNA encoding human placenta ETA receptor was cloned (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi and C- Miyamoto, BBRC____, 1265-1272) and in Baculo virus insect cell system expressed.
  • Baculovirus-infected insect cells from a 23 1 fermenter are centrifuged off 60 hours after the infection (3,000 ⁇ g, 15 minutes, 4 ° C. ) , resuspended in Tris buffer (5 mM, pH 7.4, 1 mM MgC) and centrifuged again. After resuspension and centrifugation, the cells are suspended in 800 ml of the same buffer and frozen at -120 ° C.
  • the cells are broken open when the suspension is thawed in this hypotonic buffer mixture. After repeated freeze / thaw cycle, the suspension is homogenized and centrifuged (25,000 xg, 15 minutes, 4 ° C). After suspension in Tris buffer (75 mM, pH 7.4, 25 mM MgC, 250 mM sucrose), 1 ml aliquots (protein content approx. 3.5 mg ml) are stored at -85 ° C.
  • the frozen membrane preparations are thawed and after 10 minutes of centrifugation with 25000 g at 20 ° C. in assay buffer (50 mM Tris buffer pH 7.4, containing 25 mM MnCl 2. 1 mM EDTA and 0.5 % Bovine serum albumin) resuspended.
  • assay buffer 50 mM Tris buffer pH 7.4, containing 25 mM MnCl 2. 1 mM EDTA and 0.5 % Bovine serum albumin
  • 100 ⁇ l of this membrane suspension, containing 70 ⁇ g protein are mixed with 50 ⁇ l 125 I-endothelin (specific activity 2200 Ci / mmol) in assay buffer (25000 cpm, final concentration 20 pM) and 100 ⁇ l assay buffer, the varying concentrations of the test compound contains, incubated. Incubation is carried out at 20 ° C for 2 hours or at 4 ° C for 24 hours.
  • the free and membrane-bound radio ligands are separated by filtration
  • Table 1 shows the inhibitory activity of compounds of the formula I determined in this test arrangement as IC50, ie as the concentration [nM] which is required to inhibit 50% of the specific binding of 125 I-endothelin.
  • Rings of 5 mm in length were excised from the thoracic aorta of adult Wistar Kyoto rats. The endothelium was removed by lightly rubbing the inner surface. Each ring was immersed in an isolated bath at 37 ° C in 10 ml of Krebs-Henseleit solution with gassing with 95% O2 and 5% CO2. The isometric tension of the rings was measured. The rings were stretched to a preload of 3 g. After 10 minutes incubation with the test compound or vehicle, cumulative doses of endothelin-1 were added. The activity of the test compound was determined by the observed shift to the right of the dose-effect curve of endothelin-1 in the presence of various concentrations of antagonist.
  • This shift to the right corresponds to the quotient of the ECso values of endothelin-1 in the presence and in the absence of an antagonist, the ECso value denoting the endothelin concentration required for a half-maximum contraction.
  • the corresponding PA2 value was calculated for each individual dose-effect curve according to the equation below, which represents a measure of the activity of the test compound, using a computer program.
  • PA2 log (DR-1) -log (antagonist concentration)
  • Endothelin's EC50 in the absence of test compounds is 0.3 nM.
  • the values for pA2 thus obtained with compounds of the formula I are given in Table 2.
  • the compounds of formula I because of their ability to inhibit endothelin binding, can be used as agents for treating diseases associated with vasoconstriction-increasing processes.
  • diseases are high blood pressure, coronary diseases, heart failure, renal and myocardial ischemia, renal failure, dialysis, cerebral ischemia, cerebral infarction, migraines, subarachnoid hemorrhage, Raynaud's syndrome and pulmonary high pressure.
  • the compounds of formula I can be administered orally, rectally, parenterally, e.g. intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intrathecal or transdermally; or sublingually or as an ophthalmic preparation, or as an aerosol.
  • parenterally e.g. intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intrathecal or transdermally; or sublingually or as an ophthalmic preparation, or as an aerosol.
  • application forms are capsules, tablets, orally administrable suspensions or solutions, suppositories, injection solutions, eye drops, ointments or spray solutions.
  • a preferred form of application is intravenous, intramuscular or oral application.
  • the dosage in which the compounds of formula I are administered in effective amounts depend on the type of specific active ingredient, the age and the needs of the patient and the mode of administration. Doses of about 0.1-100 mg / kg body weight per day are generally suitable.
  • the preparations containing the compounds of formula I can contain inert or pharmacodynamically active additives. Tablets or granules, for example, can contain a number of binders, fillers, carriers or diluents. Liquid preparations can, for example, be in the form of a sterile, water-miscible solution. In addition to the active ingredient, capsules can also contain a filler or thickener.
  • taste-improving additives as well as the substances usually used as preservatives, stabilizers, humectants and emulsifiers, as well as salts for changing the osmotic pressure, buffers and other additives can also be present.
  • the above-mentioned carrier substances and diluents can consist of organic or inorganic substances, for example water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, gum arabic, polyalkylene glycols and the like. The prerequisite is that all auxiliary substances used in the manufacture of the preparations are non-toxic.
  • Section b) Analogously to Example 1, Section b) was obtained by reacting (5- n-pentylthiophene-2-sulfonamide) -K and 4,6-dichloro-5- (2-methoxyphenoxy) -2.2 '-bipvrimidine the 5-pentyl-thiophene-2-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide as a white solid. MS: 545 (M).
  • the crystals were suspended in dilute, aqueous hydrochloric acid (100 ml of water and 50 ml of HCl) and stirred for 5 minutes, suction filtered and washed again with water and dried in a high vacuum.
  • the 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2 ) 2'-bipyrimidin-4-ylamide was thus obtained as a white, crystalline solid.
  • Example 11 2.0 g of 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) - were dissolved.
  • the brownish foam obtained (219 mg) was dissolved in 15 ml of acetonitrile, 1.5 ml of HF solution (40% strength) were added at room temperature and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the reaction mixture was between ethyl acetate and semi-saturated NaCl solution vmd distributed the organic phase processed as usual.
  • the crude product was chromatographed on silica gel with methylene chloride / ethyl acetate (4/1) as the eluent and recrystallized from ether / hexane.
  • the above material (8.3 g) was dissolved in 300 ml of methylene chloride, mixed with 8.15 g of dimethylaminopyridine and finally at room temperature with 10.05 g of t-butyldimethylchlorosilane.
  • the reaction solution was stirred for 5 hours at room temperature.
  • the intestine was filtered, the solution was concentrated, the evaporation residue was distributed between semi-saturated NH-iCl solution and ethyl acetate and the organic phase was worked up.
  • Ethanol crystallized 175 mg of white crystals were obtained, which decompose at 180 ° C.
  • Example 39 0.130 g of the compound obtained in Example 39 was added to a sodium glycolate solution composed of 0.35 g of ethylene glycol and 0.021 g of sodium. The reaction mixture was stirred under argon at 80 ° C for 2 hours. The ethylene glycol was then distilled off and the residue was partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. The organic phase was washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ether-petroleum ether. 0.104 g of 5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxymethyl) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide were obtained. Mp 166 ° C.
  • Example 45 345 mg sodium were at 80 ° C in 50 ml abs. Dissolved ethylene glycol.
  • Example 47 In analogy to Example 45, the reaction time was 3 hours
  • Example 43 In analogy to Example 45, the reaction time was 3.5 hours
  • Example 49 110 mg of sodium were dissolved in 2.5 ml of ethylene glycol at 50 ° C.
  • the Na salt was suspended in water and the suspension was acidified with acetic acid and extracted with ethyl acetate to which a little CH2Cl2 was added.
  • the organic phase was washed twice with saturated sodium chloride solution, dried with M S ⁇ and evaporated under reduced pressure. The residue was briefly washed with diethyl ether and hexane and then dried. 0.30 g (54%) was obtained as a beige powder with a melting point of 140 ° C. (dec.).
  • Example 51 Analogously to Example 51, the one prepared in Example 49 was used
  • Example 51 Analogously to Example 51, the compound prepared in Example 50 was pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (3,5-dimethyl-isoxazol-4-ylsu_fonylamino) in 68% yield in 68% yield ) -2,2'- bipyrimidin-4-yloxy] ethyl ester as light yellow crystals of mp. 217-218 ° C, MS: 635.3 (M + H) + , IR (KBr) 1736 cm- 1 (carbamate) .
  • Example 55 the pyridin-2-ylcarbamic acid pyridine-2-ylcarbamic acid prepared from the compound prepared in Example 46 was 2- [6- (5-tert-butylthiophen-2-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy ) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy] ethyl ester, as a white foam, MS: 683.5 (MH) - obtained.
  • Example 55 2- [6- (5-tert-butylthiophen-2-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy ) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy] ethyl ester
  • Example 47 Analogously to Example 51, the compound prepared in Example 47 was converted into 2- [6- (2,5-dichloro-thiophen-3-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) in 55% yield of pyridin-2-ylcarbamic acid ) -2-morpholin-4-yl-pyrimidn-4-yloxy] ethyl ester, white crystals of mp. 194-196 ° C, MS:
  • Example 48 Analogously to Example 51, the compound prepared in Example 48 was pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (3,5-dimethyl-isoxazol-4-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy -phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy] ethyl ester, white crystals of mp. 106-109 ° C, MS:
  • Tablets containing the following components can be produced in a conventional manner:
  • Capsules containing the following components can be produced in a conventional manner:
  • Injection solutions can have the following composition:

Abstract

Compounds have the formula (I), in which R1 is heterocyclyl; R2 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkoxy lower alkyl, lower alkylsulfonyl lower alkoxy, phenyl, lower alkoxyphenyl, lower alkylene dioxyphenyl or heterocyclyl; R3 is lower alkyl, lower alkoxy, formyl, lower alkyl halide, lower hydroxyalkyl, lower aminoalkyl or a residue -CH¿2?O-A-lower alkyl, -(CH2)m-O-(CR?aRb)¿nOH, -(CH2)m-O-(CRaRb)nNH2 or -(CH2)m-O-(CRaRb)n-B-R?9; R4 to R8¿ are hydrogen, lower alkoxy or halogen; R9 is heterocyclyl, phenyl or lower alkyl-, lower alkoxy- and/or halogen-substituted phenyl, or lower alkyl; R?a and Rb¿ are hydrogen or lower alkyl; A is a cetalised 1,2-dihydroxy-ethylene group; B is -OC(O)O-, -O(C(O)NH-, -NH(C(O)NH- or -NHC(O)O-, n equals 2, 3 or 4; and m equals 0 or 1. These compounds may be used to treat diseases associated to endothelin activity, in particular circulatory diseases such as hypertonicity, ischemia, vasospasms and angina pectoris.

Description

SULFONAMIDE UND DEREN VERWENDUNG ALS HEI LMITTEL SULPHONAMIDES AND THEIR USE AS A HOT AGENT
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Sulfonamide und deren Verwendung als Heilmittel. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Verbindungen der FormelThe present invention relates to new sulfonamides and their use as medicines. In particular, the invention relates to new compounds of the formula
Figure imgf000003_0001
worin
Figure imgf000003_0001
wherein
R1 Heterocyclyl;R 1 heterocyclyl;
R2 Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, nieder- Alkoxy-nieder-alkyl, nieder-Alkylsulfonyl-nieder-alkoxy, Phenyl, nieder- Alkoxy-phenyl, nieder-Alkylendioxyphenyl oder Heterocyclyl;R 2 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkoxy lower alkyl, lower alkylsulfonyl lower alkoxy, phenyl, lower alkoxyphenyl, lower alkylenedioxyphenyl or heterocyclyl;
R3 nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, Formyl, Halogen-nieder-alkyl, Hydroxy- nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl oder einen Rest -CH2θ-A-nieder-alkyl, -(CH2)m-0-(CRaRb)nOH, -(CH2)m-0-(CRaRb)nNH2 oder -(CH2)m-0-(CRaRb)n- B-R9;R 3 lower-alkyl, lower-alkoxy, formyl, halogen-lower-alkyl, hydroxy-lower-alkyl, amino-lower-alkyl or a radical -CH 2 θ-A-lower-alkyl, - (CH 2 ) m - 0- (CRaRb) n OH, - (CH 2 ) m-0- (CRaRb) n NH 2 or - (CH 2 ) m -0- (CR a Rb) n - BR 9 ;
R4-R8 Wasserstoff, nieder-Alkoxy oder Halogen;R 4 -R 8 are hydrogen, lower alkoxy or halogen;
R9 Heterocyclyl; Phenyl oder durch nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy und /oder Halogen substituiertes Phenyl, oder nieder-Alkyl;R 9 heterocyclyl; Phenyl or phenyl substituted by lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen, or lower alkyl;
Ra und Rb Wasserstoff oder nieder-Alkyl; A eine ketalisier e 1,2-Dihydroxy-aethylengruppe;R a and Rb are hydrogen or lower alkyl; A is a ketalized 1,2-dihydroxyethylene group;
B -OC(0)0-, -0(C(0)NH-, -NH(C(0)NH- oder -NHC(0)0-:B -OC (0) 0-, -0 (C (0) NH-, -NH (C (0) NH- or -NHC (0) 0-:
n 2,3 oder 4 ; undn 2, 3 or 4; and
m 0 oder 1m 0 or 1
bedeuten.mean.
Der hier verwendete Ausdruck "nieder" bezeichnet Gruppen mit 1-7 C- Atomen, vorzugsweise 1-4 C- Atomen. Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthio- gruppen sowie Alkylgruppen als Bestandteile von Alkanoylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. und tert.Butyl. Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei Chlor bevorzugt ist. Ein nieder-Alkylendioxyphenylrest ist beispielsweise ein Aethylendioxy- phenylrest. Eine ketalisierte 1,2-Dihydroxyaethylengruppe ist beispielsweise die 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4,5-diyl-Gruppe. Beispiele von Heterocyclyl- resten sind insbesondere substituierte, z.B. durch nieder-Alkyl, nieder- Alkanoyl, Halogen, oder durch einen weiteren heterocyclischen Rest mono- oder di-substituierte oder unsubstituierte mono- oder bicyclische 5- und 6- gliedrige heterocyclische Reste mit Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als Heteroatom, wie 2- und 3-Furyl, Pyrimidinyl, 2-, 3- und 4-Pyridyl, 1,2- und 1,4-Diazinyl, Morpholino, 2- und 3-Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Indolyl, Purinyl, Chinolyl, Isochinolyl und Chinazolyl. Beispiele für Heterocyclylreste R1 sind insbesondere substituiertes und unsubstituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl, Thienyl und Isoxazolyl. Beispiele für Heterocyclreste R2 sind insbesondere Pyrimidinyl und Morpholino. Beispiele für Heterocyclylreste R9 sind insbesondere Pyridyl und Furyl.The term "lower" used here denotes groups with 1-7 C atoms, preferably 1-4 C atoms. Alkyl, alkoxy and alkylthio groups and alkyl groups as constituents of alkanoyl groups can be straight-chain or branched. Examples of such alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec. and tert-butyl. Halogen denotes fluorine, chlorine, bromine and iodine, with chlorine being preferred. A lower alkylenedioxyphenyl radical is, for example, an ethylenedioxyphenyl radical. A ketalized 1,2-dihydroxyaethylene group is, for example, the 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-diyl group. Examples of heterocyclyl radicals are in particular substituted, for example mono- or di-substituted or unsubstituted mono- or bicyclic 5- and 6-membered heterocyclic radicals with oxygen, substituted by lower alkyl, lower alkanoyl, halogen, or by a further heterocyclic radical, Nitrogen or sulfur as a heteroatom, such as 2- and 3-furyl, pyrimidinyl, 2-, 3- and 4-pyridyl, 1,2- and 1,4-diazinyl, morpholino, 2- and 3-thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, Thiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl and quinazolyl. Examples of heterocyclyl radicals R 1 are in particular substituted and unsubstituted pyridyl, pyrimidinyl, thienyl and isoxazolyl. Examples of heterocyclic radicals R 2 are in particular pyrimidinyl and morpholino. Examples of heterocyclyl radicals R 9 are in particular pyridyl and furyl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R1 ein monocyclischer S-, N-und oder 0- heterocyclischer Rest, insbesondere unsubstituiertes oder durch nieder-Alkyl, Halogen, Amino, mono- oder di- nieder-Alkylamino oder nieder-Alkanoyl substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Furyl oder Thienyl ist. Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff, Pyrimidinyl, Pyridyl, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Benzodioxolyl, nieder-Alkoxy- phenyl oder nieder-Alkylthio ist und solche, R3 einen Rest -0- (CRaRb)nOH, -O-(CRaRb)nNH2 oder ein Rest -O(CH2)2-B-R9, und R9 ein monocyclischer N-und/oder O-heterocyclischer Rest, insbesondere Pyridyl, Pyrazinyl oder Furyl ist.Preferred compounds of the formula I are those in which R 1 is a monocyclic S, N and or 0 heterocyclic radical, in particular unsubstituted or by lower alkyl, halogen, amino, mono- or di-lower alkylamino or lower alkanoyl substituted pyridyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, furyl or thienyl. Also preferred are compounds of the formula I in which R 2 is hydrogen, pyrimidinyl, pyridyl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidino, benzodioxolyl, lower alkoxyphenyl or lower alkylthio and those R 3 is a radical -0- (CR a R b ) n OH, -O- (CR a R b ) n NH 2 or a radical -O (CH 2 ) 2 -BR 9 , and R 9 is a monocyclic N- and / or O-heterocyclic radical, in particular pyridyl, pyrazinyl or furyl.
Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel I, in denen R1 ein durch nieder-Alkyl substituierter Pyridylrest, R2 Morpholino, R3 ein Rest -0(CH2)2θC (O)NHR9, R4 nieder-Alkoxy und R5-R8 Wasserstoff sind. Bevorzugte Reste R9 sind Heterocyclylreste, besonders Pyridylreste, wie 2-Pyridyl.Of particular interest are compounds of the formula I in which R 1 is a pyridyl radical which is substituted by lower alkyl, R 2 is morpholino, R 3 is a radical -0 (CH 2 ) 2θC (O) NHR 9 , R 4 is lower alkoxy and R5- R8 are hydrogen. Preferred R 9 radicals are heterocyclyl radicals, especially pyridyl radicals, such as 2-pyridyl.
Die Verbindungen der oben angegebenen Formel I sind Hemmstoffe für Endothelin-Rezeptoren. Sie können daher zur Behandlung von Er- krankungen, die mit Endothelin-Aktivitäten assoziiert sind, insbesondere Kreislauferkrankungen, wie Hypertonie, Ischämie, Vasospasmen und Angina pectoris verwendet werden.The compounds of formula I above are inhibitors of endothelin receptors. They can therefore be used to treat diseases which are associated with endothelin activities, in particular circulatory diseases such as hypertension, ischemia, vasospasm and angina pectoris.
Die Verbindungen der Formel I können dadurch hergestellt werden, dass manThe compounds of formula I can be prepared by
a) eine Verbindung der Formela) a compound of the formula
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
worin R1, R2 und R4 - R8 die oben genannte Bedeutung haben und Hai Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel HO(CRaR )nXHwherein R 1 , R 2 and R 4 - R 8 have the meaning given above and shark is halogen, with a compound of the formula HO (CR a R) n XH
worin n, Ra, und Rb die oben genannte Bedeutung haben und X 0 oder NH darstellt, umsetzt, oderwherein n, R a , and R b have the meaning given above and X represents 0 or NH, or
b) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000006_0001
worin R2 - R8 die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formelb) a compound of the formula
Figure imgf000006_0001
wherein R 2 - R 8 have the meaning given above, with a compound of the formula
R1S02ZR 1 S0 2 Z
worin R1 die oben genannte Bedeutung hat und wobei Y Halogen und Z Amino, oder Y Amino und Z Halogen darstellen, umsetzt, oderwherein R 1 has the meaning given above and where Y is halogen and Z is amino, or Y amino and Z is halogen, or
c) eine Verbindung der Formelc) a compound of the formula
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
worin R^R2, R4 - R8, Ra, Rb, X, m und n die oben genanntewherein R ^ R 2 , R 4 - R 8 , R a , R b , X, m and n are the above
Bedeutung haben,Have meaning
cl) mit einem Isocyanat der Formel R9NCO oder einem Carbamoylchlorid der Formel R9NCOCl umsetzt, worin R9 die oben genannte Bedeutung haben, odercl) with an isocyanate of the formula R 9 NCO or a carbamoyl chloride of the formula R 9 NCOCl, wherein R 9 have the meaning given above, or
c2) mit Phosgen und danach mit einem Alkohol der Formel R9OH; oder mit einem Chlorameisensäureester der Formel R90C(0)C1 umsetzt; oderc2) with phosgene and then with an alcohol of the formula R 9 OH; or with a chloroformate of the formula R 9 0C (0) C1; or
d) eine Verbindung der Formel I, in der R3 Halogen-nieder-alkyl darstellt, mit einer Verbindung der Formeld) a compound of the formula I in which R 3 is halogeno-lower alkyl, with a compound of the formula
HOCH2-A-nieder-alkylHIGH 2 -A lower alkyl
worin A eine ketalisierte 1,2-Dihydroxy-aethylengruppe darstellt, umsetzt, und gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung der Formel I enthaltene Substituenten abwandelt und oder die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.in which A represents a ketalized 1,2-dihydroxyethylene group, and optionally modifying the substituents contained in the compound of formula I obtained and or converting the compound of formula I obtained into a salt.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel HO(CRaRb)nXH wird diese zweckmässig alsWhen a compound of the formula II is reacted with a compound of the formula HO (CR a R b ) n XH, this is conveniently used as
Alkalimetallalkoholat eingesetzt. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel das entsprechende Glykol oder der entsprechende Aminoalkohol eingesetzt, also z.B. Aethylenglykol bzw. Aminoethanol, wenn n = 2 ist. Das Alkalimetall¬ alkoholat ist vorzugsweise Natriumalkoholat. Die Reaktion wird zweck- massig unter Erwärmen, z.B. auf 40-120°C, vorgenommen. In einer bevorzugten Ausführungsform setzt man die Verbindung HO(CRaRb)nXH als Mono-Natriumsalz von Aethylen-, Propylen- oder Butylenglykol bzw. Amino-ethanol, -propanol oder -butanol ein.Alkali metal alcoholate used. The corresponding glycol or the corresponding amino alcohol is preferably used as the solvent, for example ethylene glycol or amino ethanol, if n = 2. The alkali metal alcoholate is preferably sodium alcoholate. The reaction is expediently carried out with heating, for example to 40-120 ° C. In a preferred embodiment, the compound HO (CR a R b ) n XH is used as the monosodium salt of ethylene, propylene or butylene glycol or aminoethanol, propanol or butanol.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbin- dung der Formel R1SÜ2Z kann in für die Herstelltmg von Sulfonamiden an sich bekannter Weise vorgenommen werden, z.B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dirne thylsulfoxid, zweckmässig unter Erwärmen und in einer Schutzgasatmosphäre, z.B. unter Argon.The reaction of a compound of the formula III with a compound of the formula R 1 SÜ 2 Z can be carried out in a manner known per se for the production of sulfonamides, for example in an inert organic solvent, such as ethyl sulfoxide, expediently with heating and in one Protective gas atmosphere, e.g. under argon.
Die Umsetzung gemäss Verfahrensvariante cl) kann in für die Her- Stellung von Carbamaten und Harnstoffen aus Alkoholen bzw. Aminen an sich bekannter Weise erfolgen. So kann eine Verbindung der Formel IV mit einem Isocyanat der Formel R9NCO in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff wie Toluol, zweckmässig unter Erwärmen, zu einer Verbindung der Formel I, in der B -OC(0)NH- ist, umgesetzt werden. Das Isocyanat kann dabei in situ, z.B. aus einem Azid der Formel R9CON3 durch thermische Zersetzung, erzeugt werden. Entsprechend können unter Verwendung von Verbindungen der Formel IV, in denen B NH ist, Verbindungen der Formel I mit B = -NHC(0)NH- erhalten werden.The reaction according to process variant cl) can be carried out in a manner known per se for the production of carbamates and ureas from alcohols or amines. Thus, a compound of formula IV with an isocyanate of formula R 9 NCO in a suitable anhydrous organic solvent, for example a hydrocarbon such as toluene, expediently with heating, to give a compound of formula I in which B is -OC (0) NH- , are implemented. The isocyanate can be generated in situ, for example from an azide of the formula R 9 CON3, by thermal decomposition. Correspondingly, using compounds of the formula IV in which B is NH, compounds of the formula I with B = -NHC (0) NH- can be obtained.
Nach Verfahrensvariante c2) kann eine Verbindung der Formel IV, in der B Sauerstoff ist, mit Phosgen und danach mit einem Alkohol der Formel R9OH zu einer Verbindung der Formel I, in der A ein Rest -OC(0)0- ist, umgesetzt werden. Anstelle von Phosgen kann ein Phosgensalz, wie Diphosgen (CI-COOCCI3) oder Triphosgen (CO(OCCl3) eingesetzt werden. Analog erhält man ausgehend von Verbindungen der Formel IV mit B = NH Verbindungen der Formel I mit B = -NHC .O.O-. Das Phosgen wird dabei zweckmässig als Lösung in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff wie Toluol, eingesetzt. Die Umsetzung mit Phosgen kann bei Raumtemperatur vorgenommen werden. Das intermediär erhaltene Säurechlorid wird unmittelbar mit dem Alkohol R9OH, zweckmässig unter Erwärmen, umgesetzt.According to process variant c2), a compound of the formula IV in which B is oxygen can be combined with phosgene and then with an alcohol of the formula R 9 OH to give a compound of the formula I in which A is a radical -OC (0) 0-, be implemented. Instead of phosgene, a phosgene salt such as diphosgene (CI-COOCCI 3 ) or triphosgene (CO (OCCl3) can be used. Analogously, compounds of the formula IV with B = NH give compounds of the formula I with B = -NHC .OO- The phosgene is there appropriately used as a solution in an inert anhydrous organic solvent, for example a hydrocarbon such as toluene. The reaction with phosgene can be carried out at room temperature. The acid chloride obtained as an intermediate is reacted directly with the alcohol R 9 OH, expediently with heating.
Die Umsetzung gemäss Verfahrensvariante d) kann unter den für die Verfahrensvariante a) beschriebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden und liefert Verbindungen der Formel I, in denen R3 ein Rest -CH2O- A-nieder-alkyl ist.The reaction according to process variant d) can be carried out under the reaction conditions described for process variant a) and gives compounds of the formula I in which R 3 is a radical -CH 2 O- A-lower alkyl.
In der so erhaltenen Verbindung der Formel I können darin anwesende Substituenten abgewandelt werden. So kann eine Methylgruppe R3 durch Oxidation in eine Formylgruppe umgewandelt werden. Die Oxidation kann in an sich bekannter Weise, z.B. mit Selendioxid, vorgenommen werden. In der so erhaltenen Verbindung kann die Formyl- gruppe zur Hydroxymethylgruppe reduziert werden. Diese Reduktion kann in an sich bekannter Weise, z.B. mittels Reduktionsmitteln wie NaBH4, bewerkstelligt werden. Die Hydroxymethylgruppe kann durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie POCI3/PCI5 in eine Halogenmethyl¬ gruppe übergeführt werden. Weiterhin können N-heterocyclische Reste, wie Pyridyl, zu N-Oxiden oxidiert werden. Alle diese Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden. Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in Salze, z.B. Alkalisalze wie Na- und K-Salze oder Erdalkalimetallsalze, wie Ca- oder Mg-Salze überführt werden.In the compound of formula I thus obtained, substituents present therein can be modified. For example, a methyl group R 3 can be converted into a formyl group by oxidation. The oxidation can be carried out in a manner known per se, for example using selenium dioxide. In the compound thus obtained, the formyl group can be reduced to the hydroxymethyl group. This reduction can be accomplished in a manner known per se, for example using reducing agents such as NaBH 4 . The hydroxymethyl group can be converted into a halogenomethyl group by reaction with a halogenating agent such as POCI 3 / PCI5. Furthermore, N-heterocyclic radicals, such as pyridyl, can be oxidized to N-oxides. All of these reactions can be carried out according to methods known per se. The compounds of the formula I can be converted into salts in a manner known per se, for example alkali metal salts such as Na and K salts or alkaline earth metal salts such as Ca or Mg salts.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen können, soweit sie nicht bekannt sind oder ihre Herstellung nachstehend beschrieben ist, in Analogie zu bekannten bzw. den weiter unten beschriebenen Methoden hergestellt werden.Insofar as they are not known or their preparation is described below, the compounds used as starting material can be prepared analogously to known methods or the methods described below.
Die Hemmwirkung der Verbindungen der Formel I auf Endothelin- rezeptoren kann mit der nachstehend beschriebenen Versuchsanordnungen gezeigt werden:The inhibitory effect of the compounds of the formula I on endothelin receptors can be demonstrated with the test arrangements described below:
I : Hemmung der Endothelin-Bindung am recombinanten ET A -RezeptorI: Inhibition of endothelin binding on the recombinant ET A receptor
Eine cDNA, die für humanen ETA-Rezeptor von menschlicher Plazenta kodiert, wurde kloniert (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi und C- Miyamoto, BBRC ____, 1265-1272) und im Baculo virus-Insektenzellen-System exprimiert. Baculovirus-infizierte Insektenzellen aus einem 23 1 Fermenter werden 60 Stunden nach der Infektion abzentrifugiert (3 000 x g, 15 Minuten, 4°C), in Tris-Puffer (5 mM, pH 7.4, 1 mM MgC ) resuspendiert und erneut zentrifugiert. Nach erneuter Resuspension und Zentrifugation werden die Zellen in 800 ml des gleichen Puffers suspendiert und bei -120°C eingefroren. Der Aufbruch der Zellen erfolgt beim Auftauen der Suspension in diesem hypotonen Puffergemisch. Nach wiederholtem Gefrier/ Auf tau- Zyklus wird die Suspension homogenisiert und zentrifugiert (25 000 x g, 15 Minuten, 4°C). Nach Suspension in Tris-Puffer (75 mM, pH 7.4, 25mM MgC , 250 mM Saccharose) werden 1 ml Aliquots (Proteingehalt ca. 3.5 mg ml) bei -85°C aufbewahrt.A cDNA encoding human placenta ETA receptor was cloned (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi and C- Miyamoto, BBRC____, 1265-1272) and in Baculo virus insect cell system expressed. Baculovirus-infected insect cells from a 23 1 fermenter are centrifuged off 60 hours after the infection (3,000 × g, 15 minutes, 4 ° C. ) , resuspended in Tris buffer (5 mM, pH 7.4, 1 mM MgC) and centrifuged again. After resuspension and centrifugation, the cells are suspended in 800 ml of the same buffer and frozen at -120 ° C. The cells are broken open when the suspension is thawed in this hypotonic buffer mixture. After repeated freeze / thaw cycle, the suspension is homogenized and centrifuged (25,000 xg, 15 minutes, 4 ° C). After suspension in Tris buffer (75 mM, pH 7.4, 25 mM MgC, 250 mM sucrose), 1 ml aliquots (protein content approx. 3.5 mg ml) are stored at -85 ° C.
Für den Bindungs-Assay werden die eingefrorenen Membran¬ präparate aufgetaut und nach 10 Minuten Zentrifugieren mit 25000 g bei 20°C in Assay-Puffer (50 mM Tris-Puffer pH 7.4, enthaltend 25 mM MnCl2. 1 mM EDTA und 0,5% Rinderserumalbumin) resuspendiert. 100 μl dieser Membransuspension, enthaltend 70 μg Protein werden mit 50 μl 125I- Endothelin (spezif. Aktivität 2200 Ci/mMol) in Assay-Puffer (25000 cpm, Endkonzentration 20 pM) und 100 μl Assay-Puffer, der variierende Konzentrationen der Testverbindung enthält, inkubiert. Die Inkubation wird 2 Stunden bei 20°C oder 24 Stunden bei 4°C durchgeführt. Die Trennung von freiem und Membran-gebundenen Radioliganden wird durch Filtration über Glasfaserfilter vorgenommen.For the binding assay, the frozen membrane preparations are thawed and after 10 minutes of centrifugation with 25000 g at 20 ° C. in assay buffer (50 mM Tris buffer pH 7.4, containing 25 mM MnCl 2. 1 mM EDTA and 0.5 % Bovine serum albumin) resuspended. 100 μl of this membrane suspension, containing 70 μg protein, are mixed with 50 μl 125 I-endothelin (specific activity 2200 Ci / mmol) in assay buffer (25000 cpm, final concentration 20 pM) and 100 μl assay buffer, the varying concentrations of the test compound contains, incubated. Incubation is carried out at 20 ° C for 2 hours or at 4 ° C for 24 hours. The free and membrane-bound radio ligands are separated by filtration through glass fiber filters.
In der Tabelle 1 ist die in dieser Versuchsanordnung ermittelte Hemm- Wirkung von Verbindungen der Formel I als IC50 angegeben, d.h., als Konzentration [nM] die erforderlich ist, 50% der spezifischen Bindung von 125I-Endothelin zu hemmen.Table 1 shows the inhibitory activity of compounds of the formula I determined in this test arrangement as IC50, ie as the concentration [nM] which is required to inhibit 50% of the specific binding of 125 I-endothelin.
Tabelle 1Table 1
Verbindung von Beispiel IC50 [nM]Connection of example IC50 [nM]
34 0,3 51 0,4 II. Hemmung Endothelin-induzierter Kontraktinnen an isolierten Aorten¬ ringen der Ratte34 0.3 51 0.4 II. Hemmun g endothelin-induced Contract inner rings of the isolated rat Aorten¬
Aus der Thoraxaorta von erwachsenen Wistar-Kyoto-Ratten wurden Ringe von 5 mm Länge herausgeschnitten. Das Endothel wurde durch leichtes Reiben der Innenfläche entfernt. Jeder Ring wurde bei 37°C in 10 ml Krebs-Henseleit-Lösung unter Begasung mit 95% O2 und 5% CO2 in ein isoliertes Bad eingetaucht. Die isometrische Spannung der Ringe wurde gemessen. Die Ringe wurden auf eine Vorspannung von 3 g gedehnt. Nach 10 Minuten Inkubation mit der Testverbindung oder Vehikel wurden kumulative Dosen von Endothelin-1 zugegeben. Die Aktivität der Testver¬ bindung wurde ermittelt durch die zu beobachtende Rechtsverschiebung der Dosis-Wirkungskurve von Endothelin-1 in gegenwart verschiedener Konzentrationen an Antagonist. Diese Rechtsverschiebung (oder auch "dose ratio", DR) entspricht dabei dem Quotienten aus den ECso-Werten von Endothelin-1 in Gegenwart und in Abwesenheit von Antagonist, wobei der ECso-Wert die für eine halbmaximale Kontraktion erforderliche Endothelin- Konzentration bezeichnet.Rings of 5 mm in length were excised from the thoracic aorta of adult Wistar Kyoto rats. The endothelium was removed by lightly rubbing the inner surface. Each ring was immersed in an isolated bath at 37 ° C in 10 ml of Krebs-Henseleit solution with gassing with 95% O2 and 5% CO2. The isometric tension of the rings was measured. The rings were stretched to a preload of 3 g. After 10 minutes incubation with the test compound or vehicle, cumulative doses of endothelin-1 were added. The activity of the test compound was determined by the observed shift to the right of the dose-effect curve of endothelin-1 in the presence of various concentrations of antagonist. This shift to the right (or "dose ratio", DR) corresponds to the quotient of the ECso values of endothelin-1 in the presence and in the absence of an antagonist, the ECso value denoting the endothelin concentration required for a half-maximum contraction.
Aus der "dose ratio" DR wurde mittels eines Computerprogramms für jede einzelne Dosis- Wirkungskurve der entsprechende PA2-Wert nach untenstehender Gleichung berechnet, welcher ein Mass für die Aktivität der Testverbindung darstellt.From the "dose ratio" DR, the corresponding PA2 value was calculated for each individual dose-effect curve according to the equation below, which represents a measure of the activity of the test compound, using a computer program.
PA2 = log(DR-l)-log(Antagonist-Konzentration)PA2 = log (DR-1) -log (antagonist concentration)
Die EC50 von Endothelin in Abwesenheit von Testverbindungen ist 0,3 nM. Die mit Verbindungen der Formel I so erhaltenen Werte für pA2 sind in Tabelle 2 angegeben.Endothelin's EC50 in the absence of test compounds is 0.3 nM. The values for pA2 thus obtained with compounds of the formula I are given in Table 2.
Tabelle 2Table 2
Verbindung von Beispiel Dosisverhältnis (Rechtsverschiebung)Connection of example dose ratio (right shift)
24 9,724 9.7
51 9,2 Die Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Fähigkeit, die Endothelinbindung zu hemmen, als Mittel zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die mit die Vasokonstriktion erhöhenden Vorgängen assoziiert sind. Beispiele solcher Erkrankungen sind Bluthoch- druck, Koronarerkrankungen, Herzinsuffizienz, renale und myocardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Dialyse, cerebrale Ischämie, Hirninfarkt, Migräne, subarachnoidale Hämorrhagie, Raynaud-Syndrom und pulmonärer Hochdruck. Sie können ebenfalls bei Atherosklerose, Verhin¬ derung der Restenosierung nach Ballon-induzierter Gefassdilatation, Entzündungen, Magen- und Duodenalulcera, Ulcus cruris, Gram-negativer Sepsis, Schock, Glomerulonephritis, Nierenkolik, Glaukom, Asthma, bei der Therapie und Prophylaxe diabetischer Komplikationen und Kompli¬ kationen bei der Verabreichung von Cyclosporin, sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitäten assoziierten Erkrankungen Anwendung finden.51 9.2 The compounds of formula I, because of their ability to inhibit endothelin binding, can be used as agents for treating diseases associated with vasoconstriction-increasing processes. Examples of such diseases are high blood pressure, coronary diseases, heart failure, renal and myocardial ischemia, renal failure, dialysis, cerebral ischemia, cerebral infarction, migraines, subarachnoid hemorrhage, Raynaud's syndrome and pulmonary high pressure. You can also with atherosclerosis, prevention of restenosis after balloon-induced vascular dilatation, inflammation, gastric and duodenal ulcers, leg ulcers, gram-negative sepsis, shock, glomerulonephritis, renal colic, glaucoma, asthma, with therapy and prophylaxis and diabetic complications Complications in the administration of cyclosporin and other diseases associated with endothelin activities can be used.
Die Verbindungen der Formel I können oral, rectal, parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär, subcutan, intrathecal oder transdermal; oder sublingual oder als ophthalmologische Zubereitung, oder als Aerosol verabreicht werden. Beispiele von Applikationsformen sind Kapseln, Tabletten, oral verabreichbare Suspensionen oder Lösungen, Suppositorien, Injektionslösungen, Augentropfen, Salben oder Spraylösungen.The compounds of formula I can be administered orally, rectally, parenterally, e.g. intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intrathecal or transdermally; or sublingually or as an ophthalmic preparation, or as an aerosol. Examples of application forms are capsules, tablets, orally administrable suspensions or solutions, suppositories, injection solutions, eye drops, ointments or spray solutions.
Eine bevorzugte Anwendungsform ist die intravenöse, intramuskuläre oder orale Applikation. Die Dosierung, in denen die Verbindungen der Formel I in wirksamen Mengen verabreicht werden, hängen von der Art des spezifischen Wirkstoffs, dem Alter und den Bedürfnissen des Patienten und der Applikationsweise ab. Im allgemeinen kommen Dosierungen von etwa 0,1-100 mg/kg Körpergewicht pro Tag in Betracht. Die die Verbin¬ dungen der Formel I enthaltenden Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granulate z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispiels¬ weise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksver¬ bessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein. Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dergleichen bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.A preferred form of application is intravenous, intramuscular or oral application. The dosage in which the compounds of formula I are administered in effective amounts depend on the type of specific active ingredient, the age and the needs of the patient and the mode of administration. Doses of about 0.1-100 mg / kg body weight per day are generally suitable. The preparations containing the compounds of formula I can contain inert or pharmacodynamically active additives. Tablets or granules, for example, can contain a number of binders, fillers, carriers or diluents. Liquid preparations can, for example, be in the form of a sterile, water-miscible solution. In addition to the active ingredient, capsules can also contain a filler or thickener. Furthermore, taste-improving additives, as well as the substances usually used as preservatives, stabilizers, humectants and emulsifiers, as well as salts for changing the osmotic pressure, buffers and other additives can also be present. The above-mentioned carrier substances and diluents can consist of organic or inorganic substances, for example water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, gum arabic, polyalkylene glycols and the like. The prerequisite is that all auxiliary substances used in the manufacture of the preparations are non-toxic.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.The following examples further illustrate the invention.
Beispiel 1example 1
1.29 g Na wurden bei 50°C in 50 ml Ethylenglykol gelöst. Ansschlies- send gab man bei gleicher Temperatur portionsweise 3.0 g 5-tert-Butyl- thiophen-2-sulfonsäure 6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4- ylamid zu und erhitzte 4 1/2 Stunden bei 100°C. Die klare Reaktionslösung wurde auf Eis/verdünnte HCl-Lösung gegossen und es wurde 3 mal mit jeweils 0.2 1 Essigsäureester extrahiert. Die organische Phase wurde 3 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich am Rotationsverdampfer eingedampftt. Man erhielt so das 5-tert-Butyl- thiophen-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'- bipyrimidin-4-ylamid als hellgelben Schaum.1.29 g of Na were dissolved in 50 ml of ethylene glycol at 50 ° C. Then 3.0 g of 5-tert-butyl-thiophene-2-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide were added in portions at the same temperature, and 4 was heated 1/2 hour at 100 ° C. The clear reaction solution was poured onto ice / dilute HCl solution and it was extracted 3 times with 0.2 l of acetic acid ester in each case. The organic phase was washed 3 times with water, dried over sodium sulfate and finally evaporated on a rotary evaporator. The 5-tert-butyl-thiophene-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide was thus obtained as a light yellow foam.
MS: 493 (M-S02).MS: 493 (M-S02).
Herstellung der Aus angs Verbindung :Establishing the initial connection:
a) Man löste 2.0 g 5-tert-Butyl-thiophen-2-sulfonsäurechlorid in 30 ml Ethanol bei Raumtemperatur, versetzte mit 50 ml 25%iger Ammoniak¬ lösung und erhitzte 4 1/2 Stunden am Rückfluss. Man engte am Rotations¬ verdampfer ein, versetzte den Rückstand mit Wasser, extrahierte mit Essigester (150 ml), trocknete über Magnesiumsulfat und engte wieder am Rotationsverdampfer ein. Man erhielt so das 5-tert-Butyl-thiophen-2- sulfonamid als weisse Kristalle. MS: 219 (M). Mit K- tert.-Butylat in Methanol wurde daraus das Kaliumsalz erhalten.a) 2.0 g of 5-tert-butyl-thiophene-2-sulfonic acid chloride were dissolved in 30 ml of ethanol at room temperature, 50 ml of 25% ammonia solution were added and the mixture was heated under reflux for 4 1/2 hours. The mixture was concentrated on a rotary evaporator, the residue was mixed with water, extracted with ethyl acetate (150 ml), dried over magnesium sulfate and concentrated again on the rotary evaporator. The 5-tert-butyl-thiophene-2-sulfonamide was thus obtained as white crystals. MS: 219 (M). The potassium salt was obtained therefrom with K-tert-butoxide in methanol.
b) Man löste 3.49 g 4,6-Dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2<-bipyrimidin in 125 ml Dimethylsulfoxid, fügte bei Raumtemperatur 3.855 g (5-tert-Butyl- thiophen-2-sulfönamid)-K zu und rührte die Lösung anschliessend 20 Stunden bei Raumtemperatur. Man versetzte dann mit weiteren 1.285 g (5- tert-Butyl-thiophen-2-sulfonamid)-K und Hess noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren. Man gab unter kräftigem Rühren 200 ml Wasser dann 200 ml Ether zum Reaktionsgemisch, wobei sich ein feiner, weisser, kristalliner Niederschlag bildete, der abgesaugt wurde. Die Kristalle wurden in verdünnter.wässriger Salzsäure suspendiert und 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, abgenutscht und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt so das 5-tert-Butyl-thiophen-2-sulfonsäure 6-chloro- 5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimάdin-4-ylamid als weissen, kristallinen Feststoff.b) 3.49 g of 4,6-dichloro-5- (2-methoxyphenoxy) -2,2 < -bipyrimidine was dissolved in 125 ml of dimethyl sulfoxide, and 3,855 g (5-tert-butylthiophene-2-sulfonamide) were added at room temperature ) -K and then stirred the solution for 20 hours at room temperature. A further 1,285 g (5-tert-butyl-thiophene-2-sulfonamide) -K and Hess were then added, and the mixture was then reacted for a further 2 hours at room temperature. 200 ml were added with vigorous stirring Water then 200 ml ether to the reaction mixture, whereby a fine, white, crystalline precipitate formed, which was suction filtered. The crystals were suspended in dilute aqueous hydrochloric acid and stirred at room temperature for 1/2 hour, suction filtered and dried under high vacuum. The 5-tert-butyl-thiophene-2-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyriminodin-4-ylamide was thus obtained as a white, crystalline solid.
MS: 523.4 (M+ H).MS: 523.4 (M + H).
Beispiel 2Example 2
Eine Lösung von 3.23 g 5-tert-Butyl-thiophen-2-sulfonsäure 6-(2- hydroxy-ethoxy 5-(2-methoxy-phenoxy 2,2'-bipyrimidin-4-ylamid , 1.71 g 2-Pyridylcarbonsäureazid und 70 mg p-Dimethylaminopyridin in Toluol (50 ml) erhitzte man 2 Stunden bei 80°C. Man entfernte das Toluol am Rotationsverdampfer und verteilte den Rückstand zwischen Methylen- chlorid (0.5 1) vmd In HCl-Löstmg (0.35 1). Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel schliesslich am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel mit Methylenchlorid/MeOH (5/1) als Laufmittel chromatographiert. Man erhielt so Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[6-(5-tert-butyl-thiophen-2-ylsulfonylamino)- 5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2,-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester als hellgelben Feststoff, der aus Methylenchlorid/MeOH umkristallisiert wurde.A solution of 3.23 g of 5-tert-butyl-thiophene-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy 5- (2-methoxy-phenoxy 2,2'-bipyrimidin-4-ylamide, 1.71 g of 2-pyridylcarboxylic acid azide and 70 mg of p-dimethylaminopyridine in toluene (50 ml) was heated for 2 hours at 80 ° C. The toluene was removed on a rotary evaporator and the residue was partitioned between methylene chloride (0.5 1) and HCl solution (0.35 1). The organic phase The mixture was dried over magnesium sulfate and the solvent was finally removed on a rotary evaporator. The crude product was chromatographed on silica gel using methylene chloride / MeOH (5/1) as the eluent. Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (5-tert-butyl- thiophene-2-ylsulfonylamino) - 5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2 , -bipyrimidin-4-yloxy] ethyl ester as a light yellow solid which was recrystallized from methylene chloride / MeOH.
MS: 678.3 (M+ H).MS: 678.3 (M + H).
Beispiel 3Example 3
Man löste 26 mg Natrium in 2 ml Ethanolamin bei 50°C, versetzte bei gleicher Temperatur portionsweise mit 150 mg der Verbindung aus Beispiel 1, Abschnitt b) vmd erhitzte die Lösung 4 Stunden bei 100°C. Anschliessend wurde auf Eis Wasser gegossen, mit 3n HC1 auf pH 6 gestellt, wobei ein hellgelber, kristalliner Feststoff ausfiel, der abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet wurde. Man erhielt so das 5- tert-Butyl-thiophen-2-sulfonsäure 6-(2-amino-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)- 2,2'-bipyrimidin-4-ylamid als gelbe Kristalle. MS: 557.4 (M+H). Bei sp el 426 mg of sodium were dissolved in 2 ml of ethanolamine at 50 ° C., 150 mg of the compound from Example 1, section b) were added in portions at the same temperature, and the solution was heated at 100 ° C. for 4 hours. Subsequently, water was poured onto ice, adjusted to pH 6 with 3N HC1, a light yellow, crystalline solid precipitating out, which was filtered off with suction, washed with water and dried under high vacuum. The 5-tert-butyl-thiophene-2-sulfonic acid 6- (2-amino-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide was thus obtained as yellow crystals. MS: 557.4 (M + H). At sp el 4
Man löste 100 mg 5-tert-Butyl-thiophen-2-sulfonsäure 6-(2-amino- ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2,-bipyrimidin-4-ylamid in 10 ml Toluol, vesetzte mit 53 mg 2-Pyridylcarbonsäureazid und erhitzte die Lösung 4 Stunden bei 120°C. Das Toluol wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (30/1) als Laufmittel chromatographiert. Man erhielt so das 5-tert-Butyl-thiophen-2-sulfonsäure 5-(2-methoxy-phenoxy)-6- [2-(3-pyri-ün-2-yl-ureido)-ethoxy]-2)2<-bipyrimidin-4-ylaπιid als kristallinen Feststoff. MS: 677.4 (M+ H).100 mg of 5-tert-butylthiophene-2-sulfonic acid 6- (2-amino-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2 , -bipyrimidin-4-ylamide were dissolved in 10 ml of toluene, mixed with 53 mg of 2-pyridylcarboxylic acid azide and heated the solution at 120 ° C. for 4 hours. The toluene was removed on a rotary evaporator and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was dried over magnesium sulfate and finally concentrated on a rotary evaporator. The residue was chromatographed on silica gel with methylene chloride / methanol (30/1) as the eluent. The 5-tert-butyl-thiophene-2-sulfonic acid 5- (2-methoxy-phenoxy) -6- [2- (3-pyri-ün-2-yl-ureido) ethoxy] -2 ) 2 was thus obtained < -bipyrimidin-4-ylaπιid as a crystalline solid. MS: 677.4 (M + H).
Beispiel 5Example 5
Zu einer Lösung von 162.5 mg 4-Amino-6-methoxy-5-(2-methoxy- phenoxy)-2,2'-bipyrimidin in 10 ml Tetrahydrofuran gab man bei Raum¬ temperatur 92 mg NaH (65%ig) , rührte die Lösung 11/2 Stunden bei Raumtemperatur und fügte anschliessend bei gleicher Temperatur 162.5 mg 5-tert--Butyl-thiophen-2-sulfonylchlorid zu. Man rührte weitere 2 Stun¬ den bei Raumtemperatur, goss auf Eis/Wasser, extrahierte mit Essigester, säuerte die wässrige Phase an und extrahierte mit Methylenchlorid. Die vereinigten, organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Methylenchlorid/ Methanol (20/1) als Laufmittel chromato¬ graphiert. Man erhielt das 5-tert--Butyl-N-[6-methoxy-5-(2-methoxy- phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]-thiophen-2-sulfonamid als gelbes Pulver. MS: 463 (M-S02).A solution of 162.5 mg of 4-amino-6-methoxy-5- (2-methoxyphenoxy) -2,2'-bipyrimidine in 10 ml of tetrahydrofuran was stirred at room temperature with 92 mg of NaH (65%) the solution for 11/2 hours at room temperature and then added 162.5 mg of 5-tert-butyl-thiophene-2-sulfonyl chloride at the same temperature. The mixture was stirred for a further 2 hours at room temperature, poured onto ice / water, extracted with ethyl acetate, the aqueous phase was acidified and extracted with methylene chloride. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The residue was chromatographed on silica gel with methylene chloride / methanol (20/1) as the eluent. The 5-tert-butyl-N- [6-methoxy-5- (2-methoxyphenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yl] thiophene-2-sulfonamide was obtained as a yellow powder. MS: 463 (M-S02).
Herstellung der Ausgangsverbindungen:Preparation of the starting compounds:
a) Man suspendierte 2.09 g 4,6-Dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'- bipyrimidin (EP-A- 0 526 708) in 75 ml Ethanol und kondensierte bei -75°C 150 ml Ammoniak mit dem Steigrohr zu. Man liess die Reaktionsmischung über Nacht auf Raumtemperatur kommen, engte im Wasserstrahlvakuum ein und verteilte den Rückstand zwischen wenig Wasser und Methylen¬ chlorid ( 500ml ). Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verrührt, der entstandene Feststoff abgetrennt und im Hochvakuum getrocknet. Das 4-A_nino-6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'- bipyrimidin wurde so als feines, fast weisses Pulver enthalten. MS: 329 (M).a) 2.09 g of 4,6-dichloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine (EP-A-0 526 708) were suspended in 75 ml of ethanol and 150 ml were condensed at -75 ° C Ammonia with the riser too. The reaction mixture was allowed to come to room temperature overnight, concentrated in a water jet vacuum and the residue was partitioned between a little water and methylene chloride (500 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The residue was stirred with ether, the solid formed was separated off and in High vacuum dried. The 4-A_nino-6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine was thus contained as a fine, almost white powder. MS: 329 (M).
b) Zu einer Lösung von 2.0 g 4-A_mino-6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'- bipyrimidin in 200 ml Methanol fugte man bei Raumtemperatur 6.55 g Natriummethylat und erhitzte anschliessend die Lösung 32 Stunden am Rückfluss. Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit In Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel schliesslich im Wasserstrahlvakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (10/1) als Laufmittel chromatographiert. Man erhielt 4-Amino-6-methoxy-5-(2- methoxy-phenoxy)-2,2,-bipyrimidin als zitronengelbes Pulver MS: 325 (M).b) 6.55 g of sodium methylate were added to a solution of 2.0 g of 4-amino-6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine in 200 ml of methanol at room temperature and the solution was then heated for 32 hours at reflux. The methanol was removed on a rotary evaporator, the residue was taken up in methylene chloride and washed with in hydrochloric acid. The organic phase was dried over magnesium sulfate and the solvent was finally removed in a water jet vacuum. The crude product was chromatographed on silica gel using methylene chloride / methanol (10/1) as the eluent. 4-Amino-6-methoxy-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2 , -bipyrimidine was obtained as lemon yellow powder MS: 325 (M).
Beispiel 6Example 6
In Analogie zu Beispiel 1 erhielt man aus Natriumglykolat und 5- Pentyl-thiophen-2-sulfonsäure 6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'- bipyrimidin-4-ylamid das 5-Pentyl-thiophen-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy- ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid als weissen Feststoff. MS: 570.3 (M+H).Analogously to Example 1, 6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide was obtained from sodium glycolate and 5-pentylthiophene-2-sulfonic acid to give 5-pentylthiophene 2-sulfonic acid 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide as a white solid. MS: 570.3 (M + H).
Herstellung der Ausgangsverbindungen:Preparation of the starting compounds:
a) Aus 2- Pentyl-5-(t-butylsulfonamido)thiophen ( EP-A- 0 512 675) wurde mit Ethanol konz.HCl und Salzbildung mit Kalium-tert.-butylat in Methanol das (5-n-Pentyl-thiophen-2-sulfonsäureamid)-K erhalten.a) From 2-pentyl-5- (t-butylsulfonamido) thiophene (EP-A-0 512 675) the ethanol was concentrated (5-n-pentyl-thiophene.) with HCl concentrated and salt formation with potassium tert-butoxide in methanol -2-sulfonic acid amide) -K obtained.
b) Analog zu Beispiel 1, Abschnitt b) erhielt man durch Umsetzung von (5- n-Pentyl-thiophen-2-sulfonsäureamid)-K und 4,6-Dichloro-5-(2-methoxy- phenoxy)-2,2'-bipvrimidin das 5-Pentyl-thiophen-2-sulfonsäure 6-chloro-5-(2- methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid als weissen Feststoff. MS: 545 (M).b) Analogously to Example 1, Section b) was obtained by reacting (5- n-pentylthiophene-2-sulfonamide) -K and 4,6-dichloro-5- (2-methoxyphenoxy) -2.2 '-bipvrimidine the 5-pentyl-thiophene-2-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide as a white solid. MS: 545 (M).
Beispiel 7Example 7
Analog zu Beispiel 2 erhielt man aus 2-Pyridylcarbonsäureazid und 5- Pentyl-thiophen-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)- 2,2'-bipyrimidin-4-ylamid den Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[5-(2-methoxy- phenoxy)-6-(5-pentyl-thiophen-2-ylsulfonylamino)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]- ethylester als weissen Feststoff. MS: 692.4 (M+H). Beispiel 8Analogously to Example 2, 2-pyridylcarboxylic acid azide and 5-pentylthiophene-2-sulfonic acid gave 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) - 2,2'-bipyrimidin-4-ylamide the pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (5-pentylthiophen-2-ylsulfonylamino) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] ethyl ester as a white solid. MS: 692.4 (M + H). Example 8
In Analogie zu Beispiel 1 erhielt man aus Natriumglykolat und 5-(2,2- Dimethyl-propionyl)-thiophen-2-sulfonsäure 6-chloro-5-(2-methoxy- phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid das 5-(2,2-Dimethyl-propionyl)-thiophen- 2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin- 4-ylamid als rosa Pulver. MS: 586.3 (M+H).Analogously to Example 1, 6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) -2,2'-bipyrimidine-4- was obtained from sodium glycolate and 5- (2,2-dimethyl-propionyl) -thiophene-2-sulfonic acid. ylamide is the 5- (2,2-dimethyl-propionyl) -thiophene-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide as pink powder. MS: 586.3 (M + H).
Herstellung der Ausgangsverbindung:Preparation of the starting compound:
a) Analog zu Beispiel 1, Abschnitt b) erhielt man durch Umsetzung des Kaliumsalzes des 5-(2,2-Dimetylpropanoyl)thiophen-2-sulfonamids (Hersellung: J Org. Chem., Vol 56, 4260 ) und 4,6-Dichloro-5-(2-methoxy- phenoxy)-2,2'-bipyrimidin das 5-(2,2-Dimethyl-propionyl)-thiophen-2- sulfonsäure 6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid als kristallinen Feststoff. MS: 560.1 (M+H). Mit Kalium-tert.-butylat in Methanol wurde daraus das Kaliumsalz erhalten.a) Analogously to Example 1, section b), reaction of the potassium salt of 5- (2,2-dimethylpropanoyl) thiophene-2-sulfonamide (production: J Org. Chem., Vol 56, 4260) and 4,6- Dichloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine the 5- (2,2-dimethyl-propionyl) -thiophene-2-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) - 2,2'-bipyrimidin-4-ylamide as a crystalline solid. MS: 560.1 (M + H). The potassium salt was obtained therefrom with potassium tert-butoxide in methanol.
Beispiel 9Example 9
Analog zu Beispiel 2 erhielt man aus 2-Pyridylcarbonsäureazid und 5- (2,2-Dimethyl-propionyl)-thiophen-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2- methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid den gewünschten Pyridin-2- ylcarbaminsäure 2-[6-[5-(2,2-dimethylpropionyl)-thiophen-2-ylsulfonyl- amino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipvrimidin-4-yloxy]-ethylester als beiges Pulver. MS: 704.3 (M+H).Analogously to Example 2, 2-pyridylcarboxylic acid azide and 5- (2,2-dimethyl-propionyl) -thiophene-2-sulfonic acid gave 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2, 2'-bipyrimidin-4-ylamide the desired pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- [5- (2,2-dimethylpropionyl) thiophene-2-ylsulfonylamino] -5- (2-methoxy-phenoxy) - 2,2'-bipvrimidin-4-yloxy] ethyl ester as a beige powder. MS: 704.3 (M + H).
Beispiel 10Example 10
1.75 g Na wurden bei 50°C in 70 ml Ethylenglykol gelöst. Ansschlies- send gab man bei gleicher Temperatur portionsweise 4.9 g 5-Isopropyl- pyridin-2-sulfonsäure 6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4- ylamid zu und erhitzte 4 Stunden auf 100°C. Die klare Reaktionslösung wurde auf 200 ml Wasser gegossen, mit 3n HC1 auf pH 1 gebracht, die ausgefallenen gelben Kristaille wurden abgenutscht, mit Wasser, dann mit Ether gewaschen und schliesslich im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt so das 5-Isopropyl-pvridin-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy)-2,2'-bipvrimidin-4-ylamid als gelben, kristallinen Feststoff. MS: 537.3CM-H).1.75 g of Na were dissolved in 70 ml of ethylene glycol at 50 ° C. Then 4.9 g of 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide were added in portions at the same temperature and the mixture was heated for 4 hours 100 ° C. The clear reaction solution was poured onto 200 ml of water, brought to pH 1 with 3N HCl, the precipitated yellow crystals were suction filtered, washed with water, then with ether and finally dried in a high vacuum. The 5-isopropyl-pvridin-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipvrimidin-4-ylamide was thus obtained as a yellow, crystalline solid. MS: 537.3CM-H).
Herstellung der Ausgangsverbindungen: a) Man lösste 4.0 g 5-Isopropylpyridin-2-sulfonamid in 40 ml MeOH, fügte bei Raumtemperatur 2.308 g Kalium-tert.-butylat zu und rührte die Lösung weitere 20 Minuten. Anschliessend wurde am Rotationsverdampfer vollständig eingeengt und das so erhaltene Kaliumsalz im Hochvakuum getrocknet.Preparation of the starting compounds: a) 4.0 g of 5-isopropylpyridine-2-sulfonamide were dissolved in 40 ml of MeOH, 2,308 g of potassium tert-butoxide were added at room temperature and the solution was stirred for a further 20 minutes. The mixture was then concentrated completely on a rotary evaporator and the potassium salt thus obtained was dried under high vacuum.
b) Man löste 3.49 g 4,6-Dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin in 125 ml Dimethylsulfoxid, fügte bei Raumtemperatur 4.7 g (5-Isopropyl- pyridin-2-sulfonamid)-K zu und rührte die Lösung anschliessend 20 Stun¬ den bei Raumtemperatur. Man goss unter kräftigem Rühren auf 350 ml Wasser und 90 ml Ether, brachte unter Zugabe von 3n HCl die Lösung auf pH 1. Der weisse, kristalline Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser, dann Ether gewaschen. Die Kristalle wurden in verdünnter, wässriger Salzsäure (100ml Wasser und 50 mllln HCl) suspendiert und 5 Minuten gerührt, abgenutscht und erneut mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt so das 5-Isopropyl-pyridin-2- sulfonsäure 6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2)2'-bipyrimidin-4-ylamid als weissen, kristallinen Feststoff.b) 3.49 g of 4,6-dichloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine were dissolved in 125 ml of dimethyl sulfoxide, and 4.7 g (5-isopropyl-pyridine-2-sulfonamide) were added at room temperature. K and then stirred the solution for 20 hours at room temperature. The mixture was poured onto 350 ml of water and 90 ml of ether with vigorous stirring, and the solution was brought to pH 1 with the addition of 3N HCl. The white, crystalline precipitate was filtered off with suction and washed with water and then ether. The crystals were suspended in dilute, aqueous hydrochloric acid (100 ml of water and 50 ml of HCl) and stirred for 5 minutes, suction filtered and washed again with water and dried in a high vacuum. The 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2 ) 2'-bipyrimidin-4-ylamide was thus obtained as a white, crystalline solid.
MS: 511.3 (M-H).MS: 511.3 (M-H).
Beispiel 11 Man löste 2.0 g 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-Example 11 2.0 g of 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) - were dissolved.
5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid in 80 ml Toluol, versetzte mit 1.1 g 2-Pyridylcarbonsäureazid und erhitzte die Lösung anschliessend 4 Stunden bei 90°C. Man engte am Rotationsverdampfer ein und verteilte den Rückstand zwischen In HCl und Essigester. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Wasserstrahl¬ vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/ Methanol (30/1) als Laufmittel chromatographiert. Man erhielt so den Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[6-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2- methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester als gelbe Kristalle. MS: 657.3 (M+H).5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide in 80 ml of toluene, treated with 1.1 g of 2-pyridylcarboxylic acid azide and then heating the solution at 90 ° C. for 4 hours. The mixture was concentrated on a rotary evaporator and the residue was distributed between In HCl and ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate, the solvent was removed in a water jet vacuum and the residue was chromatographed on silica gel using methylene chloride / methanol (30/1) as the eluent. The pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] ethyl ester was obtained as yellow crystals. MS: 657.3 (M + H).
Zur Herstellung des Dihydrochlorids wurde die Verbindung in Methylenchlorid gelöst und mit der entsprechenden Menge 4.4 n HCl in Ethanol bei Raumtemperatur versetzt. Die Lösung wurde am Rotations¬ verdampfer eingeengt, der ausgefallene, kristalline Feststoff isoliert und 4 Sunden bei 60°C im Hochvakuum getrocknet. Beispiι_n 2To prepare the dihydrochloride, the compound was dissolved in methylene chloride and the appropriate amount of 4.4 N HCl in ethanol was added at room temperature. The solution was concentrated on a rotary evaporator, the precipitated crystalline solid was isolated and dried for 4 hours at 60 ° C. in a high vacuum. Example 2
In Analogie zu Beispiel 4 erhielt man aus 5-Isopropyl-pyridin-2- sulfonsäure 6-(2-a__nno-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4- yla id und 2-Pyridylcarbonsäureazid das gewünschte 5-Isopropyl-pyridin-2- svilfonsäure 5-(2-methoxy-phenoxy)-6-[2-(3-pyridin-2-yl-ureido)-ethoxy]-2,2<- bipyrimidin-4-ylamid als gelbe Kristalle. MS: 656.3 (M-H).In analogy to Example 4, 5- (2-a__nno-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylaid and 2 were obtained from 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid -Pyridylcarboxylic acid azide the desired 5-isopropyl-pyridine-2-svilfonic acid 5- (2-methoxy-phenoxy) -6- [2- (3-pyridin-2-yl-ureido) -ethoxy] -2,2 < - bipyrimidine- 4-ylamide as yellow crystals. MS: 656.3 (MH).
Die Ausgangsverbindung erhielt man analog zu Beispiel 3 aus Ethanolamin und der Verbindung aus Beispiel 10, Abschnitt b) als gelben Schaum. MS: 538.3 (M+H).The starting compound was obtained analogously to Example 3 from ethanolamine and the compound from Example 10, section b) as a yellow foam. MS: 538.3 (M + H).
Beispiel 13Example 13
In Analogie zu Beispiel 10 erhielt man aus Pyridin-2-sulfonsäure 6- clιloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2,-bipyrimidin-4-ylamid vmd Ethylenglykol das Pyridin-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'- bipyrimidin-4-ylamid als weisse Kristalle. MS: 615.4 (M-H).Analogously to Example 10, pyridine-2-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) -2,2 , -bipyrimidin-4-ylamide and ethylene glycol gave pyridine-2-sulfonic acid 6- (2- hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'- bipyrimidin-4-ylamide as white crystals. MS: 615.4 (MH).
Herstellung der Ausgangsverbindungen:Preparation of the starting compounds:
a) Man lösste 1.7 g 2-Pyridylsulfonsäurechlorid (J Org. Chem., Vol. 54, 389) in 30 ml Ethanol, fügte unter Eiskühlung 30 ml 25 %ige Ammoniaklösung zu und erhitzte anschliessend 4 Stunden am Rückfluss. Die Reaktions¬ lösung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich am Rotationsvedampfer eingeengt, wobei das 2- Pyridylsulfonsäureamid als beiger, kristalliner Feststoff ausfiel. MS: 469.2 (M-H). Mit K-tert.-Butylat in Methanol wurde dareaus das K-Salz erhalten.a) 1.7 g of 2-pyridylsulfonyl chloride (J Org. Chem., Vol. 54, 389) were dissolved in 30 ml of ethanol, 30 ml of 25% ammonia solution were added with ice cooling, and the mixture was then heated under reflux for 4 hours. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, the organic phase was dried over magnesium sulfate and finally concentrated on a rotary evaporator, the 2-pyridylsulfonic acid amide precipitating out as a beige, crystalline solid. MS: 469.2 (M-H). The K salt was obtained therefrom with K-tert-butoxide in methanol.
b) Analog zu Beispiel 10, Abschnitt b) erhielt man durch Umsetzung von (2- Pyridylsulfona mi d)-K und 4,6-Dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'- bipyrimidin das Pyridin-2-sulfonsäure 6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'- bipyrimidin-4-ylamid als weisse Kristalle. MS: 495.3 (M-H).b) Analogously to Example 10, section b), the pyridine was obtained by reacting (2-pyridylsulfona mi d) -K and 4,6-dichloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine 2-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'- bipyrimidin-4-ylamide as white crystals. MS: 495.3 (M-H).
Beispiel 14Example 14
In Analogie zu Beispiel 11 erhielt man aus Pyridin-2-sulfonsäure 6-(2- hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid und 2- Pyridylcarbonsäureazid den Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[5-(2-methoxy- phenoxy)-6-pyridin-2-ylsulfonylamino)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester als weisse Kristalle. MS: 615.4 (M-H) Bei spiel 15Analogously to Example 11, pyridine-2-sulfonic acid gave 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide and 2-pyridylcarboxylic acid azide to give the pyridine- 2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6-pyridin-2-ylsulfonylamino) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] ethyl ester as white crystals. MS: 615.4 (MH) Example 15
In Analogie zu Beispiel 10 erhielt man aus Pyridin-3-sulfonsäure 6- chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylaj_ιid und Ethylenglykol das Pyridin-3-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'- bipyrimidin-4-ylami d als weisse Kristalle. MS: 496 (M).Analogously to Example 10, pyridine-3-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylaj_ιid and ethylene glycol gave pyridine-3-sulfonic acid 6- (2- hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'- bipyrimidin-4-ylamide as white crystals. MS: 496 (M).
Herstellung der A sgangs Verbindungen:Establishing the connections:
a) In Analogie zu Beispiel 13 Abschnitt a) erhielt man aus 3-Pyridylsulfon- säurechlorid ( J Org. Chem., Vol. 54, 389) und Ammoniak das 2-Pyridyl- sulfonsäureamid als weissen, kristallinen Feststoff, daraus mit Kalium- tert.-butylat in Methanol das Kaliumsalz.a) Analogously to Example 13 section a), 3-pyridylsulfonic acid chloride (J Org. Chem., Vol. 54, 389) and ammonia were used to obtain the 2-pyridylsulfonic acid amide as a white, crystalline solid, from which potassium tert .-Butoxide in methanol the potassium salt.
b) Analog zu Beispiel 10, Abschnitt b) erhielt man durch Umsetzung von (3- Pyridylsulfona mi d)-K und 4,6-Dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'- bipyrimidin das gewünschte Pyridin-3-sulfonsäure 6-chloro-5-(2-methoxy- phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid als weisse Kristalle. MS: 470 (M).b) Analogously to Example 10, Section b), the desired pyridine was obtained by reacting (3-pyridylsulfonate with d) -K and 4,6-dichloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine -3-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide as white crystals. MS: 470 (M).
Beispiel 16Example 16
In Analogie zu Beispiel 11 erhielt man aus Pyridin-3-sulfonsäure 6-(2- hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid und 2- Pyridylcarbonsäureazid den Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[5-(2-methoxy- phenoxy)-6-pyridin-3-ylsulfonylamino)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester als weisse Kristalle. MS: 615.4.M-H).In analogy to Example 11, pyridine-3-sulfonic acid gave 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide and 2-pyridylcarboxylic acid azide to give the pyridine- 2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6-pyridin-3-ylsulfonylamino) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] ethyl ester as white crystals. MS: 615.4.M-H).
Beispiel 17Example 17
Man löste 213 mg 6-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanoxy)-ethoxy]-5-(2-chloro- 5-methoxy-phenoxy)-pvrimidin-4-ylamin in 15 ml Tetrahydrofuran, vesetzte bei Raumtemperatur mit 92 mg NaH (65%ig), rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur und gab dann portionsweise 155 mg 5-tert-Butyl-thiophen- 2-sulfonylchlorid zu. Man rührte die Lösung noch 2 Stunden bei Raum¬ temperatur, goss in Eiswasser und extrahierte 2 mal mit insgesamt 200 ml Essigester. Nach üblicher Verarbeitung der organischen Phase wurde das silyl eschützte Rohprodukt an Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (8/1) als Laufmittel chromatographiert.213 mg of 6- [2- (tert-butyldimethylsilanoxy) ethoxy] -5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) pvrimidin-4-ylamine were dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran, and reacted at room temperature 92 mg NaH (65%), stirred for 2 hours at room temperature and then added 155 mg 5-tert-butyl-thiophene-2-sulfonyl chloride in portions. The solution was stirred for a further 2 hours at room temperature, poured into ice water and extracted twice with a total of 200 ml of ethyl acetate. After customary processing of the organic phase, the silyl-protected crude product was chromatographed on silica gel using methylene chloride / ethyl acetate (8/1) as the eluent.
Der erhaltene, bräunliche Schaum (219 mg) wurde in 15 ml Acetonitil gelöst, bei Raumtemperatur mit 1.5 ml HF-Lösung (40%ig) versetzt und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Essigester und halbgesättigter NaCl-Lösung verteilt vmd die organische Phase wie üblich verarbeitet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid/Essig¬ ester (4/1) als Laufmittel chromatographiert und aus Ether/Hexan umkristallisiert. Man erhielt so das 5-tert-Butyl-thiophen-2-sulfonsäure 5-(2- chloro-5"methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylamid als weisse Kristalle. MS: 449 (M-SO2)The brownish foam obtained (219 mg) was dissolved in 15 ml of acetonitrile, 1.5 ml of HF solution (40% strength) were added at room temperature and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was between ethyl acetate and semi-saturated NaCl solution vmd distributed the organic phase processed as usual. The crude product was chromatographed on silica gel with methylene chloride / ethyl acetate (4/1) as the eluent and recrystallized from ether / hexane. The 5-tert-butyl-thiophene-2-sulfonic acid 5- (2-chloro-5 "methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-ylamide was thus obtained as white crystals. MS: 449 (M-SO2)
Herstellung der AuspangsverbindungEstablishing the exit connection
a) 3-Methoxyphenol wurde nach der Vorschrift von M. Julia und I. de Rosnay, Chi ie Therapeutique & (1969), 334 in 2-Chlor-5-methoxyphenol mit Sulfurylchlorid umgewandelt.a) 3-methoxyphenol was converted according to the instructions by M. Julia and I. de Rosnay, Chi ie Therapeutique & (1969), 334 into 2-chloro-5-methoxyphenol with sulfuryl chloride.
b) 18,2 g 2-Chlor-5-methoxyphenol wurden in 150 ml trockenem Methanol gelöst. Man gab 9,3 g MeONa zu, gefolgt von 25 g Chlormalonsäure- dimethylester. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand im Scheidetrichter zwischen Toluol und H2O verteilt und neutral gewaschen. Nach Kristallisation in Ethanol erhielt man (2-Chlor-5-methoxy)phenoxy- dimethylmalonat, weisse Kristalle mit Smp. 68-69°C.b) 18.2 g of 2-chloro-5-methoxyphenol were dissolved in 150 ml of dry methanol. 9.3 g of MeONa were added, followed by 25 g of dimethyl chloromalonic acid. The reaction mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours. After the solvent had been distilled off, the residue was partitioned between toluene and H2O in a separatory funnel and washed until neutral. After crystallization in ethanol, (2-chloro-5-methoxy) phenoxydimethylmalonate, white crystals with mp. 68-69 ° C.
c) 1,43 g Na wurden in 70 ml MeOH gelöst. Dann wurden 5,8 g (2-Chlor-5- methoxy)phenoxy-dimethylmalonat und 2,29 g Formamidin-acetat zuge- geben; das Reaktionsgemisch wurde während 1,5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in H2O aufgenommen, die wässrige Phase mit Essigester extrahiert, die organische Phase verworfen vmd die wässrige Phase mit Essigsäure auf pH 4 ange¬ säuert, wobei das 5-(2-Chlor-5-methoxy)phenoxy-4,6(lH,5H)-pvrimidindion als weisses Pulver ausfiel. MS: m/e = 268 (M).c) 1.43 g Na were dissolved in 70 ml MeOH. 5.8 g of (2-chloro-5-methoxy) phenoxy-dimethylmalonate and 2.29 g of formamidine acetate were then added; the reaction mixture was stirred under reflux for 1.5 hours. Then the solvent was distilled off, the residue was taken up in H2O, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, the organic phase was discarded and the aqueous phase was acidified to pH 4 with acetic acid, the 5- (2-chloro-5-methoxy) phenoxy -4.6 (1H, 5H) -pvrimidinedione failed as a white powder. MS: m / e = 268 (M).
d) Ein Gemisch von 3,75 g 5-(2-Chlor-5-methoxy)phenoxy-4,6(lH,5H)- pyrimidindion, 5,4 g N-Ethyldiisopropylamin, 12,5 ml POCI3 in 20 ml Dioxan wurde unter Rückfluss während 18 Stunden gerührt. Nach Abdestillieren der flüchtigen Komponenten, wurde der Rückstand zwischen Essigester und H2O verteilt und neutral gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungs¬ mittels wurde die Verbindung an Kieselgel mit CH2CI2 als Fliessmittel gereinigt. Nach Kristallisation aus EtOH erhielt man 4,6-Dichlor-5-(2-chlor- 5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin als weisse Kristalle mit Smp. 88-89°C.d) A mixture of 3.75 g of 5- (2-chloro-5-methoxy) phenoxy-4,6 (1H, 5H) -pyrimidinedione, 5.4 g of N-ethyldiisopropylamine, 12.5 ml of POCI3 in 20 ml of dioxane was stirred under reflux for 18 hours. After the volatile components had been distilled off, the residue was partitioned between ethyl acetate and H2O and washed until neutral. After the solvent had been distilled off, the compound was purified on silica gel using CH 2 Cl 2 as the mobile phase. After crystallization from EtOH, 4,6-dichloro-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) pyrimidine was obtained as white crystals with a melting point of 88-89 ° C.
e) In eine Lösung von 9,9 g 4,6-Dichloro-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)- pyrimidin aus Beispiel le) in 400 ml Ethanol wurden bei -78°C ca. 500 ml NH3 eingeleitet. Danach wurde das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei -78°C und 50 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und schliesslich eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Aethylacetat und Wasser verteilt und die organische Phase aufgearbeitet. Man erhielt so 8,53 g 6-Chloro-5-(2-chloro-5- methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamin als gelbe Kristalle. MS: 285 (M).e) In a solution of 9.9 g of 4,6-dichloro-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) pyrimidine from Example le) in 400 ml of ethanol at -78 ° C about 500 ml NH 3 initiated. The reaction mixture was then stirred for 15 hours at -78 ° C. and 50 hours at room temperature and finally evaporated. The residue was partitioned between ethyl acetate and water and the organic phase was worked up. 8.53 g of 6-chloro-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) pyrimidin-4-ylamine were thus obtained as yellow crystals. MS: 285 (M).
f) 8,53 g der vorstehend erhaltenen Verbindung wurden zu einer Lösung von 0,82 g Natrium in 100 ml Aethylenglykol bei 50°C gegeben. Die Lösung wurde 20 Stunden auf 100°C erwärmt, danach zwischen halbgesättigter NH4C1-Lösung vmd CH2CI2 verteilt vmd aufgearbeitet. Man erhielt 8,3 g 2-[6-A_nino-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-4-pyrimidin-4-yloxy]-l-ethanol als weissen Feststoff, der ohne weitere Reinigung silyliert wurde. Dazu wurde obiges Material (8,3 g) in 300 ml Methylenchlorid gelöst, mit 8,15 g Dimethylaminopyridin versetzt und schliesslich bei Raumtemperatur mit 10,05 g t-Butyldimethylchlorsilan. Die Reaktionslösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darm wurde filtriert, die Lösung eingeengt, der Eindampfrückstand zwischen halbgesättigter NH-iCl-Lösung und Aethyl¬ acetat verteilt und die organische Phase aufgearbeitet. Anschliessende Kristallisation aus Methylenchlorid/Hexan lieferte 7 g 6-[2-(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-ethoxy]-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4- ylamin. MS: 410 (M-CH3).f) 8.53 g of the compound obtained above were added to a solution of 0.82 g of sodium in 100 ml of ethylene glycol at 50 ° C. The solution was heated to 100 ° C. for 20 hours, then worked up between semi-saturated NH 4 C1 solution and worked up with CH 2 Cl 2. 8.3 g of 2- [6-A-amino-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -4-pyrimidin-4-yloxy] -l-ethanol were obtained as a white solid which was silylated without further purification. For this purpose, the above material (8.3 g) was dissolved in 300 ml of methylene chloride, mixed with 8.15 g of dimethylaminopyridine and finally at room temperature with 10.05 g of t-butyldimethylchlorosilane. The reaction solution was stirred for 5 hours at room temperature. The intestine was filtered, the solution was concentrated, the evaporation residue was distributed between semi-saturated NH-iCl solution and ethyl acetate and the organic phase was worked up. Subsequent crystallization from methylene chloride / hexane yielded 7 g of 6- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) ethoxy] -5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-ylamine. MS: 410 (M-CH3).
Beispiel ISExample IS
In Analogie zu Beispiel 2 erhiet man aus 5-tert-Butyl-thiophen-2- sulfonsäure 5-(2-chloro-5--methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)- pyrimidin-4-ylamid und 2-Pyridylcarbonsäureazid den Pyridin-2- ylcarbaminsäure 2-[6-(5-tert-butyl-thiophen-2-ylsulfonylamino)-5-(2-chloro-5- methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester als weisse Kristalle. MS: 634.3 (M+H).Analogously to Example 2, 5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) pyrimidin-4-ylamide and 5-tert-butyl-thiophene-2-sulfonic acid are obtained 2-Pyridylcarboxylic acid azide the pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (5-tert-butyl-thiophene-2-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) pyrimidin-4-yloxy] ethyl ester as white crystals. MS: 634.3 (M + H).
Beispiel 19Example 19
In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus der Verbindung von Beispiel 17 und 4-Pyridylcarbonsäureazid den Pyridin-4-ylcarbaminsäure 2-[6-(5-tert- butyl-thiophen-2-ylsulfonylamino)-5-(2-chlσro-5-methoxy-phenoxy)- pyrimidin-4-yloxy]-ethylester als weisse Kristalle. MS: 634.3 (M+H). Bei spiel 20Analogously to Example 2, the pyridin-4-ylcarbamic acid 2- [6- (5-tert-butyl-thiophene-2-ylsulfonylamino) -5- (2-chlorosro-5) was obtained from the compound of Example 17 and 4-pyridylcarboxylic acid azide -methoxy-phenoxy) - pyrimidin-4-yloxy] ethyl ester as white crystals. MS: 634.3 (M + H). Example 20
In Analogie zu Beispiel 17 , wobei man 6-[2-(tert-Butyl-dimethyl- silanoxy)-ethoxy]-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamin als Reaktionskomponente einsetzte, erhielt man das 5-tert-Butyl-thiophen-2- sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamid als weissen Feststoff. MS: 479 (M).Analogously to Example 17, using 6- [2- (tert-butyldimethylsilanoxy) ethoxy] -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-ylamine as the reaction component, the 5- tert-Butyl-thiophene-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) pyrimidin-4-ylamide as a white solid. MS: 479 (M).
Beispiel 21Example 21
Zu einer Na-Glykolat-Lösung aus 1,5 ml Ethylenglykol vmd 46 mg Na gab man 180 mg der Verbindung aus voriger Stufe. Zur voUständigen Auflösung wurde 1 ml DMSO zugefügt. Man Hess während 3 Stunden bei 90°C reagieren. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktions¬ medium mit wässriger Zitronensäure auf pH 4 angesäuert und die gebildete Verbindung wurde anschliessend mit Essigester extrahiert. Nach Abdestil¬ lieren des Essigesters wurde das N-[5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2- hydroxy-ethoxy)-pvrirnidin-4-yl]-5-isopropyl-pyridin-2-sulfonamid aus180 mg of the compound from the previous stage were added to a Na glycolate solution from 1.5 ml of ethylene glycol and 46 mg of Na. 1 ml of DMSO was added for complete dissolution. One reacted at 90 ° C for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium was acidified to pH 4 with aqueous citric acid and the compound formed was then extracted with ethyl acetate. After the ethyl acetate had been distilled off, the N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pvrirnidin-4-yl] -5-isopropyl-pyridin-2- sulfonamide
Ethanol kristallisiert. Man erhielt 175 mg weisse Kristalle, die sich bei 180°C zersetzen.Ethanol crystallized. 175 mg of white crystals were obtained, which decompose at 180 ° C.
Herstellung der AusgangsverbindungPreparation of the starting compound
306 mg 4I6-Dichlor-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin, 320 mg 5-Isopropyl-2-pyridin-sulfonarmd und 180 mg K-tert. Butylat in 2 ml DMSO gelöst wurden während 3 Stunden bei 90°C zur Reaktion gebracht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsmedium mit wässriger Zitronensäure angesäuert; die Verbindung wurde mit Essigester extrahiert vmd nach Abdestillieren des Lösungsmittels aus Ethanol kristal- lisiert. Man erhielt 250 mg N-[6-Chlor-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)- pyrimidin-4-yl]-5-isopropyl-pyridin-sulfonamid als weisse Kristalle mit Smp. 174-175°C.306 mg of 4 I 6-dichloro-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) pyrimidine, 320 mg of 5-isopropyl-2-pyridin-sulfonarmd and 180 mg of K-tert. Butylate dissolved in 2 ml of DMSO were reacted at 90 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium was acidified with aqueous citric acid; the compound was extracted with ethyl acetate and crystallized from ethanol after the solvent had been distilled off. 250 mg of N- [6-chloro-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) pyrimidin-4-yl] -5-isopropyl-pyridine-sulfonamide were obtained as white crystals with mp. 174-175 ° C. .
Beispiel 22Example 22
100 mg N-[5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)- pvrimidin-4-yl]-5-isopropyl-pvridin-2-sulfonamid und 38,5 mg 2-Pyridyl- carbonsäureazid wurden in 1 ml trockenem Dioxan gelöst. Die Lösung wurde während 2 Stunden bei 95°C gerührt, wobei N2 freigesetzt wurde. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde die Verbindung aus Ethanol kristallisiert. Man erhielt 115 mg Pyridin-2-yl-carbaminsäure 2-[5-(2-Chlor- 5-methoxy-phenoxy)-6-(5-isopropyl-pvridin-2-ylsulfonylamino)-pyrimidin-4- yloxy]-ethylester, als weisse Kristalle mit Smp. 190-191°C.100 mg of N- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pvrimidin-4-yl] -5-isopropyl-pvridine-2-sulfonamide and 38.5 mg 2-pyridylcarboxylic acid azide was dissolved in 1 ml of dry dioxane. The solution was stirred at 95 ° C for 2 hours, releasing N2. After the solvent was distilled off, the compound was crystallized from ethanol. 115 mg of pyridin-2-yl-carbamic acid 2- [5- (2-chloro- 5-methoxy-phenoxy) -6- (5-isopropyl-pvridin-2-ylsulfonylamino) -pyrimidin-4-yloxy] ethyl ester, as white crystals with mp. 190-191 ° C.
Beispiel 23Example 23
In Analogie zu Beispiel 21 erhielt man das 5-Isopropyl-N-[6-(2-hydroxy- ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-pyridin- 2-sulfonamid. Smp. 139-140°C (aus Ethanol).Analogously to Example 21, 5-isopropyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (3-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl was obtained ] -pyridine-2-sulfonamide. Mp 139-140 ° C (from ethanol).
Herstellung der AusgangsverbindungPreparation of the starting compound
In Analogie zu Beispiel 21, zweiter Abschnitt, erhielt man 400 mg N-[6- Chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-5- isopropyl-pvridin-2-sulfonamid aus 330 mg 4,6-Dichlor-2-(3-methoxy- phenyl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin und 420 mg (5-Isopropyl-pyridin-2- sulfonamid)-K.In analogy to Example 21, second section, 400 mg of N- [6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) -2- (3-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] -5-isopropyl were obtained -pvridine-2-sulfonamide from 330 mg of 4,6-dichloro-2- (3-methoxyphenyl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidine and 420 mg (5-isopropyl-pyridine-2-sulfonamide) -K.
Beispielexample
In Analogie zu Beispiel 22 erhielt man aus 115 mg 5-Isopropyl-N-[6-(2- hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4- yl]-pyrid_n-2-sulfonamid und 38,5 mg 2-Pyridyl-carbonsäureazid 120 mg Pyridin-2-yl-carbaminsäure 2-[6-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsvufonylamino)-5-(2- methoxy-phenoxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. Smp. 158-160°C (aus Ethanol).Analogously to Example 22, 5-isopropyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2- (3-methoxy-phenyl) -pyrimidine-4 was obtained from 115 mg - yl] pyrid_n-2-sulfonamide and 38.5 mg 2-pyridyl-carboxylic acid azide 120 mg pyridin-2-yl-carbamic acid 2- [6- (5-isopropyl-pyridin-2-ylsvufonylamino) -5- (2- methoxyphenoxy) -2- (3-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yloxy] ethyl ester. Mp 158-160 ° C (from ethanol).
Beispiel 25 a) In Analogie zu Beispiel 21 erhielt man das N-[6-Chlor-5-(2-methoxy- phenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-5-isopropyl-pyridin-2-sulfonamid aus 4,6-Dichlor-2-methylsulfanyl-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin und (5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonamid)-K. Smp. 192°C (aus Ethanol).Example 25 a) Analogously to Example 21, the N- [6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) -2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl] -5-isopropyl-pyridine-2-sulfonamide was obtained 4,6-dichloro-2-methylsulfanyl-5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidine and (5-isopropyl-pyridine-2-sulfonamide) -K. Mp 192 ° C (from ethanol).
b) Die Verbindung wurde mit Na-Glykolat in das 5-Isopropyl-N-[6-(2- hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]- pyridin-2-sulfonamid umgewandelt. Smp. 76-78°C (aus EtOH).b) The compound was converted into 5-isopropyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl] - pyridine with Na glycolate -2-sulfonamide converted. Mp 76-78 ° C (from EtOH).
Beispiel 26Example 26
In Analogie zu Beispiel 22 erhielt man 106 mg Pyridin-2-ylcarbamin- säure 2-[6-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-ρhenoxy)-2- methylsulfanyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester aus 100 mg 5-Isopropyl-N-[6-(2- hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-methylsvdfanyl-pyrimidin-4-yl]- pyridin-2-sulfonamid und 2-Pyridyl-carbonsäureazid. Smp. 213-214°C (aus Ethanol).In analogy to Example 22, 106 mg of pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-ρhenoxy) -2-methylsulfanyl-pyrimidin-4 were obtained -yloxy] ethyl ester from 100 mg 5-isopropyl-N- [6- (2- hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-methylsvdfanyl-pyrimidin-4-yl] -pyridine-2-sulfonamide and 2-pyridyl-carboxylic acid azide. Mp 213-214 ° C (from ethanol).
Beispiel 27 a) Aus 4,6-Dichlor-2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-5-(2-methoxy-phenoxy)- pyrimidin und (5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonamid)-K erhielt man das N-[6-Example 27 a) From 4,6-dichloro-2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidine and (5-isopropylpyridine-2-sulfonamide) -K you got the N- [6-
Chlor-2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-5- isopropyl-pyridin-2-sulfonamid.Chloro-2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -5-isopropyl-pyridine-2-sulfonamide.
b) Diese Verbindung wurde mit Na-Glykolat in N-[2-(l,3-Benzodioxol-5-yl)- 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-5-isopropyl- pyridin-2-sulfonamid übergeführt. Smp. 184°C (aus EtOH).b) This compound was treated with Na glycolate in N- [2- (1,3-benzodioxol-5-yl) - 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidine-4 -yl] -5-isopropyl-pyridine-2-sulfonamide converted. Mp 184 ° C (from EtOH).
Beispiel 28Example 28
In Analogie zu Beispiel 22 erhielt man 110 mg Pyridin-2-ylcarbamin- säure 2-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino)-5- (2-methoxy-phenoxy)-pyrir_ddin-4-yloxy]-ethylester aus 116 mg N-[2-(l,3- Benzodioxol-5-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4- yl]-5-isopropyl-pyridin-2-sulfonamid und 2-Pyridyl-carbonsäureazid. Smp. 181°C (aus Ethanol).In analogy to Example 22, 110 mg of pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -6- (5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino) -5- ( 2-methoxy-phenoxy) pyrir_ddin-4-yloxy] ethyl ester from 116 mg of N- [2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2- methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -5-isopropyl-pyridine-2-sulfonamide and 2-pyridyl-carboxylic acid azide. Mp 181 ° C (from ethanol).
Beispiel 29Example 29
a) Aus 4,6-Dichlor-2-morpholin-4-yl-pyrimidin vmd (5-Isopropyl-pyridin-2- sulfonamid)-K erhielt man das N-[6-Chlor-5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-2- morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-5-isopropyl-pyridin-2-sulfonamid.a) From 4,6-dichloro-2-morpholin-4-yl-pyrimidine and (5-isopropyl-pyridine-2-sulfonamide) -K the N- [6-chloro-5- (2-chloro-5 -methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl] -5-isopropyl-pyridin-2-sulfonamide.
b) Die Umsetzung dieser Verbindung mit Na-Glykolat lieferte das N-[5-(2- Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin- 4-yl]-5-isopropyl-pyridin-2-sulfonamid. Smp. 189-190°C (aus EtOH).b) The reaction of this compound with Na glycolate gave the N- [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4 -yl] -5-isopropyl-pyridine-2-sulfonamide. Mp 189-190 ° C (from EtOH).
Beispiel 30Example 30
In Analogie zu Beispiel 22 wurden 116 mg N-[5-(2-Chlor-5-methoxy- phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-5-isopropyl- pyridin-2-sulfonamid mit 2-Pyridyl-carbonsäureazid zum Pyridin-2-yl- carbaminsäure 2-[5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(5-isopropyl-pyridin-2- ylsvdfonylarnino)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yloxy]-ethylester umgesetzt. Man erhielt 106 mg weisse Kristalle aus Ethanol, die sich bei 240°C zer¬ setzen.In analogy to Example 22, 116 mg of N- [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl] - 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonamide with 2-pyridyl-carboxylic acid azide to give pyridin-2-yl-carbamic acid 2- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (5-isopropyl-pyridine-2 - ylsvdfonylarnino) -2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yloxy] ethyl ester implemented. 106 mg of white crystals of ethanol were obtained, which decompose at 240 ° C.
Beispiel 31Example 31
In Analogie zu Beispiel 21 erhielt man aus 5-Methyl-pyridin-2-sulfon- säure [6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2t2'-bipyrimidin-4-yl]-amid und Na- Glykolat das 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2- methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid. Smp. 190°C (aus Ethanol).Analogously to Example 21, 5-methyl-pyridine-2-sulfonic acid [6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2 t 2'-bipyrimidin-4-yl] -amide and Na Glycolate the 5-methyl-pyridine-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide. Mp 190 ° C (from ethanol).
Herstellung der AusgangsverbindungPreparation of the starting compound
a) 2-Amino-5-methylpyridin wurde diazotiert und in 2-Brom-5-methyl- pyridin umgewandelt, nach dem Verfahren von F.H. Case (JACS £2, (1946), 2574).a) 2-Amino-5-methylpyridine was diazotized and converted to 2-bromo-5-methylpyridine by the method of F.H. Case (JACS £ 2, (1946), 2574).
b) 4,8 g dieser Verbindung wurden in 40 ml Propylenglykol mit 7,4 g Natriumhydrogensulfid bei 150°C zur Reaktion gebracht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 5 ml Essigsäure zum Reaktionsgemisch getropft, wobei das gebildete 2-Mercapto-5-methylpyridin als gelbes Pulver ausfiel.b) 4.8 g of this compound were reacted in 40 ml of propylene glycol with 7.4 g of sodium hydrogen sulfide at 150 ° C. After cooling to room temperature, 5 ml of acetic acid were added dropwise to the reaction mixture, the 2-mercapto-5-methylpyridine formed precipitating out as a yellow powder.
c) Zu einem Zweiphasengemisch aus 40 ml CH2CI2, 20 ml 37%ige wässrige HCl und 3 g 2-Mercapto-5-methylpyridin auf -10°C gekühlt, tropfte man innerhalb von 30 Minuten 50 ml einer 1,2 molaren Natriumhypo- chlorit-Lösung. Anschliessend wurde die organische Phase dreimal mit H2O ausgeschüttelt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man das 5-Methylpyridin-sulfochlorid als gelbliche Flüssigkeit. d) Die Umsetzung des Sulfochlorids mit 25%iger NHUOH-Lösung ergab das 5-Methylpyridin-2-sulfonamid.c) To a two-phase mixture of 40 ml of CH2Cl2, 20 ml of 37% aqueous HCl and 3 g of 2-mercapto-5-methylpyridine, cooled to -10 ° C., 50 ml of a 1.2 molar sodium hypochlorite were added dropwise within 30 minutes -Solution. The organic phase was then extracted three times with H 2 O. After the solvent had been distilled off, the 5-methylpyridine sulfochloride was obtained as a yellowish liquid. d) The reaction of the sulfochloride with 25% NHUOH solution gave the 5-methylpyridine-2-sulfonamide.
e) 0,7 g 4,6-Dichlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin, 520 mg 5-Methylpyridin-2-sulfonamid und 320 mg K-tert. Butylat in 2 ml DMSO gelöst wurden bei 80°C während 3 Stunden gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhielt man 410 mg 5-Methyl-pyridin- 2-sulfonsäure [6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]-amid.e) 0.7 g of 4,6-dichloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine, 520 mg of 5-methylpyridine-2-sulfonamide and 320 mg of K-tert. Butylate dissolved in 2 ml DMSO were stirred at 80 ° C for 3 hours. After the usual working-up of the reaction mixture, 410 mg of 5-methyl-pyridine-2-sulfonic acid [6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yl] -amide were obtained.
Beispiel 32Example 32
In Analogie zu Beispiel 22 erhielt man aus 105 mg 5-Methyl-pyridin-2- sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyridmin-4- ylamid und 30 mg 2-Pyridyl-carbonsäureazid, 100 mg Pyridin-2-ylcarbamin- säure 2-[5-(2-methoxy-phenox )-6-(5-methyl-pyridin-2- lsulfonylaInino)-2,2,- bipyridimin-4-yloxy]-ethylester als beige Kristalle. Smp: Zersetzung bei 198°C.Analogously to Example 22, from 105 mg of 5-methyl-pyridine-2-sulfonic acid, 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyridmin-4- was obtained. ylamide and 30 mg of 2-pyridyl-carboxylic acid azide, 100 mg of pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-methoxy-phenox) -6- (5-methyl-pyridine-2-sulfonyllainino) -2.2 , - bipyridimin-4-yloxy] ethyl ester as beige crystals. Mp: decomposes at 198 ° C.
Beispiel 33Example 33
a) In Analogie zu Beispiel 22 erhielt man aus 712 mg 4,6-Dichlor-5-(2- methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin vmd (5-Methyl-pyridin-2- sulfonamid)-K 580 mg 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure 6-Chlor-5-(2-methoxy- phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid.a) Analogously to Example 22, 712 mg of 4,6-dichloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidine and (5-methyl-pyridine-2-sulfonamide) were obtained. K 580 mg of 5-methyl-pyridine-2-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide.
b) Die Umsetzvmg dieser Verbindung mit Na-Glykolat ergab das 5-Methyl- pyridin-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2- morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid. Smp. 195-196°C (aus Ethanol).b) The reaction of this compound with Na glycolate gave the 5-methyl-pyridine-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidine -4-ylamid. Mp 195-196 ° C (from ethanol).
Beispiel 34Example 34
In Analogie zu Beispiel 22 erhielt man 117 mg Pyridin-2-yl-carbamin- säure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(5-methyl-pyridin-2-ylsulfonylamino)-2- morphoHn-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester aus 105 mg 5-Methyl-pyridin-2- sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl- pyrimidin-4-ylamid und 2-Pyridyl-carbonsäureazid. Smp: Zersetzung bei 175°C.Analogously to Example 22, 117 mg of pyridin-2-yl-carbamic acid 2- [5- (2-methoxy-phenoxy) -6- (5-methyl-pyridin-2-ylsulfonylamino) -2-morphoHn-4 were obtained -yl-pyrimidin-4-yloxy] ethyl ester from 105 mg of 5-methyl-pyridin-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl - pyrimidin-4-ylamide and 2-pyridyl-carboxylic acid azide. MP: decomposes at 175 ° C.
Beispiel 35Example 35
105 mg 5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2- methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid in 2 ml Dichlor- methan wurde mit 3 ml einer 1,9 molaren Phosgen-Lösung in Toluol versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur war das Chloroformiat voll- ständig gebildet. Dann wurde der Ueberschuss an Reagens abdestilliert; der Rückstand wurde in ein Gemisch von Chloroform und Pyridin aufge¬ nommen; 0,5 g 3-(Hydroxymethyl)-furan wurden zugegeben und man Hess bei 60°C während 3 Stunden reagieren. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde die Verbindung an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan-Diethylether 4:1 in Vol. als Fliessmittel). Man erhielt 65 mg Carbonsäure Furan-3-yl- methylester 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(5-methyl-pyrid_n-2-sulfonylamino)- 2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester. MS: 640,5 [M-H)-]. BeispJel 36105 mg of 5-methyl-pyridine-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide in 2 ml of dichloromethane 3 ml of a 1.9 molar phosgene solution in toluene were added. The chloroformate was completely formed after 1 hour at room temperature. Then the excess reagent was distilled off; the residue was taken up in a mixture of chloroform and pyridine; 0.5 g of 3- (hydroxymethyl) furan was added and the reaction was carried out at 60 ° C. for 3 hours. After the usual work-up, the compound was purified on silica gel (dichloromethane-diethyl ether 4: 1 in volume as flow agent). 65 mg of carboxylic acid furan-3-yl methyl ester 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (5-methyl-pyrid_n-2-sulfonylamino) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4 were obtained -yloxy] ethyl ester. MS: 640.5 [MH) -]. Example 36
9,2 4-[4-Chloro-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-methyl-pyrimidin-2- yl]-morpholin und 17,8 g 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonamid-Kalium in 130 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurden unter Argon 16 Stunden auf 120°C erwärmt. Danach wurde das Dimethylsulfoxid abdestilHert, der Rückstand zwischen Ethylacetat vmd IN Salzsäure verteilt und die organische Phase neutral gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, das Lösungs¬ mittel abgedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 10,3 g 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure 5-(2-chloro-5-methoxy- phenoxy)-6-methyl-2-moι holin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid, MS: M = 534.9.2 4- [4-chloro-5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] morpholine and 17.8 g of 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonamide Potassium in 130 ml of dry dimethyl sulfoxide were heated to 120 ° C. under argon for 16 hours. The dimethyl sulfoxide was then distilled off, the residue was partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid and the organic phase was washed until neutral. The organic phase was dried, the solvent was evaporated and the residue was recrystallized from ethanol. This gave 10.3 g of 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6-methyl-2-moi holin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide, MS: M = 534.
Beispiel 37Example 37
1 g der in Beispiel 36 erhaltenen Verbindung und 2,1 g Seleniumdioxid in 40 ml Dioxan wurden in einem Autoklaven bei 170°C während 7 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organi¬ sche Phase wurde getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand über Kieselgel mit Essigester-Hexan gereinigt. Man erhielt 0,53 g 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure 5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-formyl- 2 -morpholin-4-yl-pyrimi din-4-ylami d, Smp. 194°C.1 g of the compound obtained in Example 36 and 2.1 g of selenium dioxide in 40 ml of dioxane were stirred in an autoclave at 170 ° C. for 7 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was dried, the solvent was evaporated and the residue was purified over silica gel with ethyl acetate-hexane. 0.53 g of 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6-formyl-2-morpholin-4-yl-pyrimi din-4-ylamide, m.p. . 194 ° C.
Beispiel 33Example 33
0,1 g der in Beispiel 37 erhaltenen Verbindung in 3 ml Ethanol wurde mit 0,014 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C 1 Stunde gerührt. Danach wurde das Ethanol abdestilliert und der Rückstand zwischen Chloroform und IN HCl verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel abge¬ dampft und der Rückstand mit Chloroform-Methanol über Kieselgel chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Dichlormethan-Ethanol erhielt man 0,072 g 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure 5-(2-chloro-5-methoxy- phenoxy)-6-hydroxymethyl-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid. Smp. 105°C.0.1 g of the compound obtained in Example 37 in 3 ml of ethanol was mixed with 0.014 g of sodium borohydride. The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour. The ethanol was then distilled off and the residue was partitioned between chloroform and 1N HCl. The organic phase was washed with water and dried, the solvent was evaporated off and the residue was chromatographed on silica gel using chloroform-methanol. After recrystallization from dichloromethane-ethanol, 0.072 g of 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6-hydroxymethyl-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide was obtained . Mp 105 ° C.
Beispiel 39Example 39
0,2 g der in Beispiel 38 erhaltenen Verbindung in 3,5 ml POCI3 wurden mit 0,083 g PCI5 während 2 Stunden bei 20°C gerührt. Danach wurde das POCI3 abdestilliert und der Rückstand zwischen Essigester und wässrige Natriumbicarbon verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewa¬ schen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Chloroform-Methanol chromatographiert, danach aus Dichlormethan-Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 0,150 g 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure 5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-chloro- methyl-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid. Smp. 205°C.0.2 g of the compound obtained in Example 38 in 3.5 ml of POCI3 was stirred with 0.083 g of PCI5 for 2 hours at 20 ° C. Then the POCI 3 was distilled off and the residue between ethyl acetate and aqueous Sodium bicarbon distributed. The organic phase was washed with water, dried and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel with chloroform-methanol, then recrystallized from dichloromethane-ethanol. 0.150 g of 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6-chloromethyl-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide was obtained. Mp 205 ° C.
Beispiel 40Example 40
Zu einer Natriumglykolatlösung aus 0,35 g Ethylenglykol und 0,021 g Natrium wurden 0,130 g der in Beispiel 39 erhaltenen Verbindung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon 2 Stunden bei 80°C gerührt. Danach wurde das Ethylenglykol abdestilliert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und IN Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ether-Petrolether umkristallisiert. Man erhielt 0,104 g 5-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy- methyl)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid. Smp. 166°C.0.130 g of the compound obtained in Example 39 was added to a sodium glycolate solution composed of 0.35 g of ethylene glycol and 0.021 g of sodium. The reaction mixture was stirred under argon at 80 ° C for 2 hours. The ethylene glycol was then distilled off and the residue was partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. The organic phase was washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ether-petroleum ether. 0.104 g of 5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxymethyl) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide were obtained. Mp 166 ° C.
Beispiel 41Example 41
In Analogie zu Beispiel 2 wurde aus der in Beispiel 40 erhaltenen Verbindung der Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy- phenoxy)-6-(5-isopropyl-pyridin-2-sulfonylamino)-2-morpholin-4-yl- pyrimidin-4-yl-methoxy]-ethylester erhalten, MS: (M-H)- = 713.Analogously to Example 2, the compound of pyridin-2-ylcarbamic acid obtained in Example 40 was 2- [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (5-isopropyl-pyridin-2-sulfonylamino) - Obtained 2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl-methoxy] ethyl ester, MS: (MH) - = 713.
Beispiel 42Example 42
In Analogie zu Beispiel 2 wurde aus der in Beispiel 38 erhaltenen Verbindung das Pyridin-2-ylcarbaminsäure 5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)- 6-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl- methylester erhalten, MS: (M-H)- = 669.In analogy to Example 2, the compound obtained in Example 38 became the pyridin-2-ylcarbamic acid 5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) - 6- (5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino) -2-morpholine -4-yl-pyrimidin-4-yl methyl ester obtained, MS: (MH) - = 669.
Beispiel 43Example 43
In Analogie zu Beispiel 40 wurde aus der in Beispiel 39 erhaltenen Verbindung und (RS)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol-Na das 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure (RS)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6- (2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-3-ylmethoxymethyl)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin- 4-ylamid erhalten, MS: (M-H)- = 663. Beispiel 44In analogy to example 40, the compound obtained in example 39 and (RS) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol-Na became 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid (RS) -5 - (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2,2-dimethyl-l, 3-dioxolan-3-ylmethoxymethyl) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide obtained, MS: (MH) - = 663. Example 44
Eine Lösung von 0,05 g der in Beispiel 43 hergestellten Verbindung in 2 ml Dioxan wurde mit 2 ml IN HCl versetzt und 15 Minuten auf 80°C erwärmt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand über Kieselgel mit Chloroform-Methanol chromatographiert und lieferte das 5-Isopropyl- pyridin-2-sulfonsäure (RS)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2,3-dihydroxy- propoxymethyl)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid. Smp. 116°C, MS: (M-H)- = 623.A solution of 0.05 g of the compound prepared in Example 43 in 2 ml of dioxane was mixed with 2 ml of 1N HCl and heated to 80 ° C. for 15 minutes. After evaporation, the residue was chromatographed on silica gel with chloroform-methanol and gave the 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid (RS) -5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2,3- dihydroxy-propoxymethyl) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide. M.p. 116 ° C, MS: (M-H) - = 623.
Beispiel 45 345 mg Natrium wurden bei 80°C in 50 ml abs. Ethylenglykol gelöst.Example 45 345 mg sodium were at 80 ° C in 50 ml abs. Dissolved ethylene glycol.
Man Hess etwas abkühlen, und gab 1,56 g 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure 6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid zu. Die entstandene Lösung wurde während 24 Stunden bei 140°C gerührt, das Lösungsmittel am Hochvakuum entfernt und der Rückstand in 40 ml Wasser gelöst. Nach 4 Stunden bei 5°C wurde abgenutscht, die Kristalle in 40 ml Wasser suspendiert, mit Essigester überschichtet, und unter Rühren tropfenweise mit IN wässriger HCl versetzt, bis das pH auf 3,5 gesunken war. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigester extrahiert und die organischen Phasen zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter NaCl- Lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt, bis Kristallisation einsetzte (ca. 5 ml). Es wurde abgenutscht, mit Ether gewaschen vmd getrocknet. Man erhielt 1,144 g (70%) weisse Kristalle von 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2- methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid, Smp. 157-160°C, MS: (M-H)- = 544,4.The mixture was allowed to cool slightly and 1.56 g of 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide were added. The resulting solution was stirred at 140 ° C. for 24 hours, the solvent was removed under high vacuum and the residue was dissolved in 40 ml of water. After 4 hours at 5 ° C., the mixture was filtered off with suction, the crystals were suspended in 40 ml of water, covered with ethyl acetate, and 1N aqueous HCl was added dropwise with stirring until the pH had dropped to 3.5. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate and the organic phases were washed twice with water and once with saturated NaCl solution. The combined organic phases were dried and concentrated until crystallization started (approx. 5 ml). It was suction filtered, washed with ether and dried. 1.144 g (70%) of white crystals of 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidine were obtained. 4-ylamide, m.p. 157-160 ° C, MS: (MH) - = 544.4.
Herstellung der AusgangsverbindungPreparation of the starting compound
Eine Lösung von 1,18 g 4,6-Dichlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin- 4-yl-pyrimidin und 2,12 g (8,88 mMol) 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonamid- Kaliumsalz in 25 ml getrocknetem DMSO wurden während 3 Stunden auf 80°C bis zum vollständigen Verschwinden des Dichlorids erwärmt. Das DMSO wurde am Hochvakuum entfernt, der Rückstand mit 60 ml Wasser aufgenommen, und die wässrige Lösung dreimal mit Diethylether gewa¬ schen. Die Lösung wurde dann mit IN HCl auf pH 3,5 angesäuert und das Produkt dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser und schliesslich einmal mit gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen, vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und einge¬ dampft. Der kristalline Rückstand wurde zur vollständigen Entfernung einer Spur 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonamid zweimal mit absolutem Diethylether digeriert. Die zurückbleibenden Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 1,66 g (96%) 5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure 6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morphoHn-4-yl-pyrimidin-4-ylamid als weisse Kristalle vom Smp. 168-176°C, MS: (M-H)- s 518,3.A solution of 1.18 g of 4,6-dichloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidine and 2.12 g (8.88 mmol) of 5-isopropyl-pyridine-2 -sulfonamide potassium salt in 25 ml of dried DMSO were heated at 80 ° C. for 3 hours until the dichloride had completely disappeared. The DMSO was removed under high vacuum, the residue was taken up in 60 ml of water, and the aqueous solution was washed three times with diethyl ether. The solution was then acidified to pH 3.5 with IN HCl and the product extracted three times with ethyl acetate. The organic phases were washed twice with water and finally once with saturated sodium chloride Solution washed, combined, dried with sodium sulfate and evaporated. The crystalline residue was digested twice with absolute diethyl ether to completely remove a trace of 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonamide. The remaining crystals were filtered off and dried. 1.66 g (96%) of 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morphoHn-4-yl-pyrimidin-4-ylamide were obtained as white crystals of M.p. 168-176 ° C, MS: (MH) - s 518.3.
Beispiel 46Example 46
In Analogie zu Beispiel 45 wurde nach 10 Stunden Reaktionszeit bei 120°C unter Zusatz von DMSO als Lösungsvermitier (Ethylenglykol:DMSO 5:2) das 5-tert.Butylthiophen-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2- methoxy-phenoxy-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid als weisser fester Schaum in 54% Ausbeute, MS: 565,5 (M+H)+ erhalten.In analogy to example 45, after a reaction time of 10 hours at 120 ° C. with the addition of DMSO as a solution emitter (ethylene glycol: DMSO 5: 2), the 5-tert-butylthiophene-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide as a white solid foam in 54% yield, MS: 565.5 (M + H) + obtained.
Beispiel 47 In Analogie zu Beispiel 45 wurde nach 3 Stunden Reaktionszeit beiExample 47 In analogy to Example 45, the reaction time was 3 hours
140°C 2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid als weisse Kristalle in 43% Ausbeute erhalten. Smp. 180-183°C. MS: 575,3 (M-H)-.140 ° C 2,5-dichlorothiophene-3-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide as white crystals in 43 % Yield obtained. Mp 180-183 ° C. MS: 575.3 (M-H) -.
Beispiel 43 In Analogie zu Beispiel 45 wurde nach 3,5 Stunden Reaktionszeit beiExample 43 In analogy to Example 45, the reaction time was 3.5 hours
140°C 3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid, weisse Kristalle vom Smp. 144-147°C, MS: 520,4 (M-H)- erhalten.140 ° C 3,5-dimethylisoxazole-4-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide, white crystals of mp 144-147 ° C, MS: 520.4 (MH) - obtained.
Beispiel 49 110 mg Natrium wurden bei 50°C in 2,5 ml Ethylenglykol gelöst. ManExample 49 110 mg of sodium were dissolved in 2.5 ml of ethylene glycol at 50 ° C. Man
Hess auf Zimmertemperatur abkühlen und setzte 260 mg 2,5-Dichlorthio- phen-3-sulfonsäure 6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid zu. Nach Erwärmen auf 50°C während 2 Stunden wurde das Glykol am Hochvakuum entfernt und der feste Rückstand in 20 ml Wasser gelöst. Das Produkt wurde durch Zugabe von 0,3 ml Essigsäure ausgefällt. NachHess cool to room temperature and added 260 mg of 2,5-dichlorothiophene-3-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide. After heating to 50 ° C. for 2 hours, the glycol was removed under high vacuum and the solid residue was dissolved in 20 ml of water. The product was precipitated by adding 0.3 ml of acetic acid. To
Filtration, Waschen mit Wasser, und Trocknen am Hochvakuum bei 50°C wurden 182 mg (67%) hellbeige Kristalle von 2,5-Dichlorthiophen-3-sulfon- säure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyτimidin-4-ylamid, Smp. 157-160°C, MS: M+ (569), 470 (M+-(S02+C1)) erhalten.Filtration, washing with water, and drying under high vacuum at 50 ° C., 182 mg (67%) of light beige crystals of 2,5-dichlorothiophene-3-sulfone acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyτimidin-4-ylamide, mp. 157-160 ° C, MS: M + (569), 470 ( M + - (S0 2 + C1)) obtained.
HersteUung der Ausgangsverbindung:Establishing the initial connection:
Eine Lösung von 0,349 g 4,6-Dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'- bipyrimidin und 0,405 g 2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonamid Kalium-Salz in 5 ml getrocknetem DMSO wurde während 16 Stunden bei Zimmertempera¬ tur gehalten. Danach wurden 0,112 g K-tert.-butylat zugegeben, worauf die Reaktion innerhalb 5 Stunden beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40 ml Eiswasser gegossen und zur Entfernung von überschüssigem Reagens mit 40 ml Diethylether extrahiert. Aus der wässrigen Phase wurde durch Aussalzen mit gesättiger Kochsalzlösung (20 ml) das 2,5-Dichlor- thiophen-3-sulfonsäure 6-chlor-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4- ylamid Natrium-Salz durch Filtration und Waschen mit Ether (0,54 g beiges Pulver) erhalten.A solution of 0.349 g of 4,6-dichloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine and 0.405 g of 2,5-dichlorothiophene-3-sulfonamide potassium salt in 5 ml of dried DMSO was kept for 16 Hours held at room temperature. Then 0.112 g of K-tert-butoxide was added, whereupon the reaction was complete within 5 hours. The reaction mixture was poured onto 40 ml of ice water and extracted with 40 ml of diethyl ether to remove excess reagent. The 2,5-dichloro-thiophene-3-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide was converted from the aqueous phase by salting out with saturated sodium chloride solution (20 ml) Obtain sodium salt by filtration and washing with ether (0.54 g beige powder).
Zur Gewinnung des freien Sulfonamids wurde das Na-Salz in Wasser suspendiert, und die Suspension wurde mit Essigsäure angesäuert, und mit Essigester, dem ein wenig CH2CI2 zugesetzt wurde, extrahiert. Die organi¬ sche Phase wurde zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit M Sθ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück- stand wurde mit Diethylether vmd Hexan kurz gewaschen und dann ge¬ trocknet. Man erhielt 0,30 g (54%) als beiges Pulver vom Smp. 140°C (Zers.). MS: 444 (M-(S02+CD).To obtain the free sulfonamide, the Na salt was suspended in water and the suspension was acidified with acetic acid and extracted with ethyl acetate to which a little CH2Cl2 was added. The organic phase was washed twice with saturated sodium chloride solution, dried with M Sθ and evaporated under reduced pressure. The residue was briefly washed with diethyl ether and hexane and then dried. 0.30 g (54%) was obtained as a beige powder with a melting point of 140 ° C. (dec.). MS: 444 (M- (S0 2 + CD).
In Analogie wurde unter Verwendung von 3,5-Dimethylisoxazolyl-4- sulfonamid-KaHum das 3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonsäure 6-chlor-5-(2- methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid in 71% Ausbeute als beiges, leicht rötHches Pulver vom Smp. 184-187°C erhalten. MS: M+ = 488, 393 (M-(S02+OCH3)).In analogy, using 3,5-dimethylisoxazolyl-4-sulfonamide-KaHum, the 3,5-dimethylisoxazole-4-sulfonic acid 6-chloro-5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidine-4- ylamid obtained in 71% yield as a beige, slightly red powder of mp. 184-187 ° C. MS: M + = 488, 393 (M- (S0 2 + OCH 3 )).
s iel 50Siel 50
In Analogie zu Beispiel 49 wurde das 3,5-Dimethyl-isoxazol-4-sulfon- säure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid als beiges Pulver vom Smp. 200-204°C. MS: 514 (M+), 450 (M+-S02), 419 (450- CH3O) erhalten. Beispiel 51In analogy to Example 49, the 3,5-dimethyl-isoxazole-4-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide as a beige powder with a melting point of 200-204 ° C. MS: 514 (M + ), 450 (M + -S0 2 ), 419 (450-CH3O) obtained. Example 51
Eine Lösung von 888 mg Pyridin-2-carbonylazid in 15 ml abs. Dioxan wurde 15 Minuten bei 80°C gehalten. Man Hess etwas abkühlen, setzte 1,09 g der in Beispiel 45 hergestellten Verbindung zu und hielt die Lösung 4 Stun- den bei 90°C. Danach dampfte man zur Trockene ein, nahm mit Essigester auf, wusch zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalz¬ lösung, vereinigte die organischen Phasen, trocknete und engte ein, wobei KristaHe des Produktes ausfiel. Zur endgültigen Reinigung chromato- graphierte man an Kieselgel mit EtOAc CH2Cl2 (1:1), und erhielt 931 mg (70%) weisse Kristalle von Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[6-(5-isopropyl- pyridin-2-ylsulfonyla_nino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl- pyrimidin-4-yloxy]ethylester vom Smp. 200-202°C. MS: 664,4 (M-H>. IR (KBr) 1730 cm-1 (Carbamat).A solution of 888 mg pyridine-2-carbonylazide in 15 ml abs. Dioxane was held at 80 ° C for 15 minutes. The mixture was allowed to cool slightly, 1.09 g of the compound prepared in Example 45 was added and the solution was kept at 90 ° C. for 4 hours. The mixture was then evaporated to dryness, taken up in ethyl acetate, washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution, combined the organic phases, dried and concentrated, the product precipitating out. For final purification, chromatography on silica gel with EtOAc CH2Cl2 (1: 1) gave 931 mg (70%) of white crystals of pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonyla_nino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy] ethyl ester of mp 200-202 ° C. MS: 664.4 (MH>. IR (KBr) 1730 cm- 1 (carbamate).
Beispiel 52Example 52
In Analogie zu Beispiel 51 wurde aus der in Beispiel 49 hergestelltenAnalogously to Example 51, the one prepared in Example 49 was used
Verbindung in 61% Ausbeute der Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[6-(2,5- dichlorthiophen-3-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin- 4-yloxy]ethylester als weisse Kristalle vom Smp. 194-197°C, MS: 690,1 (M+H)+, IR (KBr) 1732 cm*1 (Carbamat) erhalten.Compound in 61% yield of pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (2,5-dichlorothiophen-3-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] ethyl ester obtained as white crystals of mp 194-197 ° C, MS: 690.1 (M + H) +, IR (KBr) 1732 cm * 1 (carbamate).
Beispiel 53Example 53
In Analogie zu Beispiel 51 wurde der aus der in Beispiel 50 hergestellten Verbindung in 68% Ausbeute Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[5- (2-methoxy-phenoxy)-6-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-ylsu_fonylamino)-2,2'- bipyrimidin-4-yloxy]ethylester als hellgelbe Kristalle vom Smp. 217-218°C, MS: 635,3 (M+H)+, IR (KBr) 1736 cm-1 (Carbamat) erhalten.Analogously to Example 51, the compound prepared in Example 50 was pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (3,5-dimethyl-isoxazol-4-ylsu_fonylamino) in 68% yield in 68% yield ) -2,2'- bipyrimidin-4-yloxy] ethyl ester as light yellow crystals of mp. 217-218 ° C, MS: 635.3 (M + H) + , IR (KBr) 1736 cm- 1 (carbamate) .
Beispiel 54Example 54
In Analogie zu Beispiel 51 wurde der aus der in Beispiel 46 herge¬ stellten Verbindung in 90% Ausbeute Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[6-(5-tert- Butylthiophen-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl- pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, als weissen Schaum, MS: 683,5 (M-H)- erhalten. Beispiel 55Analogously to Example 51, the pyridin-2-ylcarbamic acid pyridine-2-ylcarbamic acid prepared from the compound prepared in Example 46 was 2- [6- (5-tert-butylthiophen-2-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy ) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy] ethyl ester, as a white foam, MS: 683.5 (MH) - obtained. Example 55
In Analogie zu Beispiel 51 wurde aus der in Beispiel 47 hergestellten Verbindung in 55% Ausbeute der Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[6-(2,5- dichloro-thiophen-3-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4- yl-pyrimidn-4-yloxy]-ethylester, weisse Kristalle vom Smp. 194-196°C, MS:Analogously to Example 51, the compound prepared in Example 47 was converted into 2- [6- (2,5-dichloro-thiophen-3-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) in 55% yield of pyridin-2-ylcarbamic acid ) -2-morpholin-4-yl-pyrimidn-4-yloxy] ethyl ester, white crystals of mp. 194-196 ° C, MS:
695.3 (M-H)- erhalten.695.3 (M-H) - received.
Beispiel QExample Q
In Analogie zu Beispiel 51 wurde der aus der in Beispiel 48 hergesteU- ten Verbindung in 70% Ausbeute Pyridin- 2-ylcarbaminsäure 2-[6-(3,5- dimethyl-isoxazol-4-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4- yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, weisse Kristalle vom Smp. 106-109°C, MS:Analogously to Example 51, the compound prepared in Example 48 was pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (3,5-dimethyl-isoxazol-4-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy -phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy] ethyl ester, white crystals of mp. 106-109 ° C, MS:
640.4 (M-H)- erhalten. 640.4 (MH) - received.
Bei spiel AIn game A
Tabletten enthaltend die folgenden Bestandteile können in herkömm¬ licher Weise hergestellt werden:Tablets containing the following components can be produced in a conventional manner:
Bestandteil^ pro ' Tablett«Component ^ per 'tray'
Verbindung der Formel I 10,0 - 100,0 mg Lactose 125,0 mg Maisstärke 75,0 mg Talk 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mgCompound of the formula I 10.0-100.0 mg lactose 125.0 mg corn starch 75.0 mg talc 4.0 mg magnesium stearate 1.0 mg
Beispiel BExample B
Kapseln enthaltend die folgenden Bestandteile können in herkömm¬ licher Weise hergestellt werden:Capsules containing the following components can be produced in a conventional manner:
Bestandteile pro KapselIngredients per capsule
Verbindung der Formel I 25,0 mg Lactose 150,0 mgCompound of formula I 25.0 mg lactose 150.0 mg
Maisstärke 20,0 mgCorn starch 20.0 mg
Talk 5,0 mgTalc 5.0 mg
Beispiel CExample C
Injektionslösungen können folgende Zusammensetzung aufweisen:Injection solutions can have the following composition:
Verbindung der Formel I 3,0 mgCompound of formula I 3.0 mg
Gelatine 150,0 mgGelatin 150.0 mg
Phenol 4,7 mgPhenol 4.7 mg
Wasser für Injektionslösungen ad 1,0 mlWater for solutions for injection ad 1.0 ml
Beispiel DExample D
In 3,5 ml Myglyol 812 und 0,08 g Benzylalkohol werden 500 mg Verbin¬ dung der Formel I suspendiert. Diese Suspension wird in einen Behälter mit Dosierventil eingefüllt. Es werden 5,0 g Freon 12 unter Druck durch das Ventil in den Behälter abgefüllt. Durch Schütteln wird das Freon in der Myglyol-Benzylalkoholmischung gelöst. Dieser Spraybehälter enthält ca. 100 Einzeldosen, die einzeln appliziert werden können. 500 mg of compound of the formula I are suspended in 3.5 ml of Myglyol 812 and 0.08 g of benzyl alcohol. This suspension is filled into a container with a metering valve. 5.0 g of Freon 12 are filled into the container under pressure through the valve. The freon is dissolved in the myglyol-benzyl alcohol mixture by shaking. This spray container contains approx. 100 single doses that can be applied individually.

Claims

Patentansprü he Patent claims
1. Verbindungen der Formel I,1. Compounds of the formula I
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
worin R1 Heterocyclyl;wherein R 1 is heterocyclyl;
R2 Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, nieder- Alkoxy-nieder-alkyl, nieder-Alkylsulfonyl-nieder-alkoxy, Phenyl, nieder- Alkoxy-phenyl, nieder-Alkylendioxyphenyl oder Heterocyclyl;R 2 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkoxy lower alkyl, lower alkylsulfonyl lower alkoxy, phenyl, lower alkoxyphenyl, lower alkylenedioxyphenyl or heterocyclyl;
R3 nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, Formyl, Halogen-nieder-alkyl, Hydroxy- nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl oder einen Rest -CH2θ-A-nieder-alkyl, -(CH2)m-0-(CRaRb)nOH, -(CH2)m-0-(CRaRb)nNH2 oder -(CH2)m-0-(CRaRb)n- B-R9;R 3 lower-alkyl, lower-alkoxy, formyl, halogen-lower-alkyl, hydroxy-lower-alkyl, amino-lower-alkyl or a radical -CH 2 θ-A-lower-alkyl, - (CH 2 ) m - 0- (CRaRb) n OH, - (CH 2 ) m -0- (CRaRb) n NH 2 or - (CH 2 ) m-0- (CR a R b ) n - BR 9 ;
R4.R8 Wasserstoff, nieder-Alkoxy oder Halogen;R4.R8 is hydrogen, lower alkoxy or halogen;
R9 Heterocyclyl; Phenyl oder durch nieder-Alkyl, nieder- Alkoxy und /oder Halogen substituiertes Phenyl, oder nieder-Alkyl;R 9 heterocyclyl; Phenyl or phenyl substituted by lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen, or lower alkyl;
Ra und Rb Wasserstoff oder nieder-Alkyl;R a and Rb are hydrogen or lower alkyl;
A eine ketalisierte 1,2-Dihydroxy-aethylengruppe,A is a ketalized 1,2-dihydroxyethylene group,
B -0C(0)0-, -0(C(0)NH-, -NH(C(0)NH- oder -NHC(0)0-;B -0C (0) 0-, -0 (C (0) NH-, -NH (C (0) NH- or -NHC (0) 0-;
n 2,3 oder 4 ; undn 2, 3 or 4; and
m 0 oder 1m 0 or 1
bedeuten.mean.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R1 ein monocyclischer S-, N-und/oder 0- heterocyclischer Rest, insbesondere unsubstituiertes oder durch nieder-Alkyl, Halogen, Amino, mono- oder di-nieder-Alkylamino oder nieder-Alkanoyl substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Furyl oder Thienyl ist.2. Compounds according to claim 1, wherein R 1 is a monocyclic S, N and / or 0 heterocyclic radical, in particular unsubstituted or by lower alkyl, halogen, amino, mono- or di-lower alkylamino or lower alkanoyl substituted pyridyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, furyl or thienyl.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R2 Wasserstoff, Pyrimidinyl, Pyridyl, Morpholino, ThiomorphoHno, Piperidino, Pyrrolidino, Benzodioxolyl, nieder- Alkoxyphenyl oder nieder-Alkylthio ist.3. Compounds according to claim 1 or 2, wherein R 2 is hydrogen, pyrimidinyl, pyridyl, morpholino, thiomorphoHno, piperidino, pyrrolidino, benzodioxolyl, lower alkoxyphenyl or lower alkylthio.
4. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-3, worin R3 einen Rest -0- (CRaRb)nOH, -0-(CRaRb)nNH2 oder ein Rest -0(CH2)2-B-R9, und R9 ein monocyclischer N-und/oder O-heterocyclischer Rest, insbesondere Pyridyl, Pyrazinyl oder Furyl ist.4. Compounds according to claims 1-3, wherein R 3 is a radical -0- (CRaRb) n OH, -0- (CRaRb) n NH 2 or a radical -0 (CH 2 ) 2 -BR 9 , and R9 monocyclic N- and / or O-heterocyclic radical, in particular pyridyl, pyrazinyl or furyl.
5. Verbindungen gemäss Anspruch 4, worin R3 ein Rest -0(CH2.2-B-R9 und B -(0)C(0)NH- ist.5. Compounds according to claim 4, wherein R 3 is a radical -0 (CH2.2-BR 9 and B - (0) C (0) NH-.
6. Die Verbindungen gemäss Anspruch 5,6. The compounds according to claim 5,
Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[6-(5-tert-butyl-thiophen-2-ylsulfonyl- amino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(5-pentyl- thiophen-2-ylsulfonylamino)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester,Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (5-tert-butylthiophene-2-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] ethyl ester, Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (5-pentylthiophen-2-ylsulfonylamino) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] ethyl ester,
Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[6-[5-(2,2-dimethylpropionyl)-thiophen-2- ylsulfonyla_nino]-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipvrimidin-4-yloxy]-ethylester, Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[6-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino)- 5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester,Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- [5- (2,2-dimethylpropionyl) thiophene-2-ylsulfonyla_nino] -5- (2-methoxyphenoxy) -2,2'-bipvrimidin-4-yloxy] - ethyl ester, pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino) - 5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] ethyl ester,
Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-pyridin-2- ylsulfonylamino)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester,Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6-pyridin-2-ylsulfonylamino) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] ethyl ester,
Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-pyridin-3- ylsv fonylaπιino)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[6-(5-tert-butyl-thiophen-2-ylsulfonyl- amino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6-pyridin-3-ylsv fonylaπιino) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] ethyl ester, pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [ 6- (5-tert-butyl-thiophene-2-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yloxy] ethyl ester,
Pyridin-4-ylcarbaminsäure 2-[6-(5-tert-butyl-tbiophen-2-ylsulfonyl- amino)-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Pyridin-2-yl-carbaminsäure 2-[6-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonyl- amino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-yloxy]- ethylester,Pyridin-4-ylcarbamic acid 2- [6- (5-tert-butyl-tbiophen-2-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yloxy] ethyl ester, pyridine -2-yl-carbamic acid 2- [6- (5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonyl-amino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2- (3-methoxy-phenyl) -pyrimidin-4-yloxy ] - ethyl ester,
Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[6-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino)- 5-(2-methoxy-phenoxy)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester, Pyridin-2-ylcarbaminsäv_re 2-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-(5-isopropyl- pyridin-2-ylsuifonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yloxy]- ethylester,Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino) - 5- (2-methoxy-phenoxy) -2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yloxy] ethyl ester, pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -6- (5-isopropyl-pyridin-2-ylsuifonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yloxy] - ethyl ester,
Pyridin-2-yl carbaminsäure 2-[5-(2-chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(5- isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino)-2-morpholin-4-ylpyrirj_idin-4-yloxy]- ethylester, Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(5-methyl- pyridin-2-ylsulfonylamino)-2,2,-bipyridimin-4-yloxy]-ethylester,Pyridin-2-yl carbamic acid 2- [5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (5- isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino) -2-morpholin-4-ylpyrirj_idin-4-yloxy] - ethyl ester, pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-methoxy-phenoxy) -6- (5-methyl-pyridin-2-ylsulfonylamino) -2,2 , -bipyridimin-4-yloxy] ethyl ester,
Pyridin-2-yl-carbaminsäure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(5-methyl- pyridin-2-ylsulfonylamino)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]-ethylester,Pyridin-2-yl-carbamic acid 2- [5- (2-methoxy-phenoxy) -6- (5-methyl-pyridin-2-ylsulfonylamino) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy] ethyl ester ,
Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(5- isopropyl-pyridin-2-svufonyla__uno)-2-morpholin-4-yl-pyrirrύdin-4-yl- methoxy]-ethylester,Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (5- isopropyl-pyridin-2-svufonyla__uno) -2-morpholin-4-yl-pyrirrύdin-4-yl- methoxy] ethyl ester,
Pyridin-2-ylcarbaminsäure 5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(5- isopropyl-pyridin-2-ylsvιlfonyl___ύno)-2-morpholin-4-yl-pyrimi_in-4-yl- methylester, Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[6-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino)-Pyridin-2-ylcarbamic acid 5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (5- isopropyl-pyridin-2-ylsvιlfonyl ___ ύno) -2-morpholin-4-yl-pyrimi_in-4-yl methyl ester, pyridine -2-ylcarbamic acid 2- [6- (5-isopropyl-pyridin-2-ylsulfonylamino) -
5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]ethylester,5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy] ethyl ester,
Pyridin- 2-ylcarbaminsäure 2-[6-(2,5-dichlorthiophen-3-ylsulfonyl- amino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester,Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (2,5-dichlorothiophen-3-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] ethyl ester,
Pyridin-2-yl carbaminsäure 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(3,5-dimethyl- isoxazol-4-ylsv_lfonylamino)-2,2'-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester,Pyridin-2-yl carbamic acid 2- [5- (2-methoxy-phenoxy) -6- (3,5-dimethyl-isoxazol-4-ylsv_lfonylamino) -2,2'-bipyrimidin-4-yloxy] ethyl ester,
Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[6-(5-tert-Butylthiophen-2-ylsulfonyl- aιnino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]- ethylester,Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (5-tert-butylthiophene-2-ylsulfonyl-amino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy] ethyl ester ,
Pyridin-2-ylcarbaminsäure 2-[6-(2,5-dichloro-thiophen-3-ylsulfonyl- amino )-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidn-4-yloxy]- ethylester,Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (2,5-dichloro-thiophene-3-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidn-4-yloxy] - ethyl ester,
Pyridin- 2-ylcarbaminsäure 2-[6-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-ylsulfonyl- amino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]- ethylester. Pyridin-2-ylcarbamic acid 2- [6- (3,5-dimethyl-isoxazol-4-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy] - ethyl ester.
7. Verbindungen gemäss Anspruch 4, worin R3 ein Rest -0(CH2)2-B-R9 und B -(0)C(0)0- ist.7. Compounds according to claim 4, wherein R 3 is a radical -0 (CH2) 2-BR 9 and B - (0) C (0) 0-.
8. Die Verbindung gemäss Anspruch 7,8. The connection according to claim 7,
Carbonsäure Furan-3-ylmethylester 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(5- methyl-pyridin-2-sulfonylamino)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxy]- ethylester. Carboxylic acid furan-3-ylmethyl ester 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (5-methylpyridin-2-sulfonylamino) -2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yloxy] ethyl ester.
9. Verbindungen gemäss Anspruch 4, worin R3 ein Rest -0(CH2)2-B-R9 und B -NHC(0)NH- ist.9. Compounds according to claim 4, wherein R 3 is a radical -0 (CH2) 2 -BR 9 and B -NHC (0) NH-.
10. Die Verbindungen gemäss Anspruch 9,10. The compounds according to claim 9,
5-tert-Butyl-thiophen-2-sulfonsäure 5-(2-methoxy-phenoxy)-6-[2-(3- pyridin-2-yl-ureido)-ethoxy]-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid,5-tert-Butyl-thiophene-2-sulfonic acid 5- (2-methoxy-phenoxy) -6- [2- (3-pyridin-2-yl-ureido) ethoxy] -2,2'-bipyrimidin-4- ylamid,
5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure 5-(2-methoxy-phenoxy)-6-[2-(3- pyridin-2-yl-ureido)-ethoxy]-2,2'-bipyrimidin-4-yla__ιid .5-Isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 5- (2-methoxy-phenoxy) -6- [2- (3-pyridin-2-yl-ureido) ethoxy] -2,2'-bipyrimidin-4-yla__ιid.
11. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-3, worin R3 Hydroxyäthoxy ist.11. Compounds according to claims 1-3, wherein R 3 is hydroxyethoxy.
12. Die Verbindungen gemäss Anspruch 11,12. The compounds according to claim 11,
5-tert-Butyl-thiophen-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yla_r_id,5-tert-butyl-thiophene-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-yla_id,
5-Pentyl-thiophen-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid, 5-(2,2-Dimethyl-propionyl)-thiophen-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-pentylthiophene-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide, 5- (2,2-dimethyl-propionyl ) -thiophene-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -
5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimid_n-4-ylamid,5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimid_n-4-ylamide,
5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid,5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide,
Pyridin-3-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'- bipyrimidin-4-ylamid,Pyridine-3-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'- bipyrimidin-4-ylamide,
5-tert-Butyl-thiophen-2-sulfonsäure 5-(2-chloro-5--methoxy-phenoxy)-6- (2-hydroxy-ethoxy)-pyτimidin-4-ylamid,5-tert-butyl-thiophene-2-sulfonic acid 5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -pyτimidin-4-ylamide,
5-tert-Butyl-thiophen-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy)-pyrimidin-4-ylamid, N-[5-(2-CMor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-p3τimidin-4-yl]-5-tert-Butyl-thiophene-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-ylamide, N- [5- (2-CMor-5-methoxy -phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -p3τimidin-4-yl] -
5-isopropyl-pyridin-2-sulfonamid,5-isopropyl-pyridine-2-sulfonamide,
5-Isopropyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(3- methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-pyridin-2-sulfonamid,5-isopropyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (3-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl] pyridine-2-sulfonamide,
5-Isopropyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2- methylsulfa_ yl-pyri___.din-4-yl]-pyridin-2-sulfonamid,5-isopropyl-N- [6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-methylsulfa_ yl-pyri ___. Din-4-yl] pyridine-2-sulfonamide,
N-[2-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)- pyrimidin-4-yl]-5-isopropyl-pyridin-2-sulfonamid,N- [2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-yl] -5-isopropyl-pyridine- 2-sulfonamide,
N-[5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-morpholin-4- yl-pyrimidin-4-yl]-5-isopropyl-pyridin-2-sulfonamid, 5-Methyl-pyridin-2 -sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid,N- [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl] -5-isopropyl-pyridin-2- sulfonamide, 5-methyl-pyridin-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy- phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide,
5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid,5-methyl-pyridin-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide,
5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy)-2-morphoHn-4-yl-pyrimid_n-4-ylamid,5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morphoHn-4-yl-pyrimid_n-4-ylamide,
5-tert.Butylthiophen-2-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy-2-morphoHn-4-yl-pyrimidin-4-ylamid,5-tert-butylthiophene-2-sulfonic acid 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy-2-morphoHn-4-yl-pyrimidin-4-ylamide,
2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy)-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid, 3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy)-2-morphoHn-4-yl-pyτimidin-4-ylamid,2,5-dichlorothiophene-3-sulfonic acid 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide, 3,5-dimethylisoxazol-4 -sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2-morphoHn-4-yl-pyτimidin-4-ylamide,
2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid,2,5-dichlorothiophene-3-sulfonic acid 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide,
3,5-Dimethyl-isoxazol-4-sulfonsäure 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yla_nid.3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonic acid 6- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylaidide.
13. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-3, worin R3 Aminoethoxy ist.13. Compounds according to claims 1-3, wherein R 3 is aminoethoxy.
14. Die Verbindungen gemäss Anspruch 13,14. The compounds according to claim 13,
5-tert-Butyl-thiophen-2-sulfonsäure 6-(2-amino-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylamid.5-tert-Butyl-thiophene-2-sulfonic acid 6- (2-amino-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenoxy) -2,2'-bipyrimidin-4-ylamide.
15. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-3, worin R3 nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, Formyl, Halogen-nieder-alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, oder -CH2θ-A-nieder-alkyl ist.15. Compounds according to claims 1-3, wherein R 3 is lower alkyl, lower alkoxy, formyl, halogen lower alkyl, hydroxy lower alkyl, or -CH 2 θ-A-lower alkyl.
16. Die Verbindungen gemäss Anspruch 15,16. The compounds according to claim 15,
5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure 5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6- methyl-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylajnid,5-isopropyl-pyridin-2-sulfonic acid 5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6-methyl-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylajnid,
5-(2-cUoro-5-methoxy-phenoxy)-6-formyl-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4- ylamid,5- (2-cUoro-5-methoxy-phenoxy) -6-formyl-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide,
5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure 5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6- hydroxymethyl-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid,5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6-hydroxymethyl-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide,
5-Isopropyl-pyridin-2-sulfonsäure 5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6- chloromethyl-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid,5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid 5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6-chloromethyl-2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide,
5-(2-Chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxymethyl)-2- morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid. 5- (2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6- (2-hydroxy-ethoxymethyl) -2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-ylamide.
17. Die Verbindungen der Ansprüche 1-16 zur Anwendung als Heil¬ mittel.17. The compounds of claims 1-16 for use as medicinal products.
18. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Ansprüche 1-16 und übliche Träger- und Hilfsstoffe.18. Pharmaceutical preparations containing a compound of claims 1-16 and conventional carriers and auxiliaries.
19. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1-16 als Wirkstoffe bei der HersteUung von Heilmitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Endothelin-Aktivitäten assozüert sind, insbesondere Kreislauf¬ erkrankungen wie Hypertonie, Ischämie, Vasopasmen vmd Angina pectoris.19. Use of compounds of claims 1-16 as active ingredients in the manufacture of medicinal products for the treatment of disorders associated with endothelin activities, in particular circulatory disorders such as hypertension, ischemia, vasopasms and angina pectoris.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man20. A process for the preparation of compounds of claims 1-16, characterized in that
a) eine Verbindung der Formela) a compound of the formula
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
worin R1, R2 und R4 - R8 die oben genannte Bedeutung haben undwherein R 1 , R 2 and R 4 - R 8 have the meaning given above and
Hai Halogen ist, mit einer Verbindung der FormelShark is halogen, with a compound of the formula
HO(CRaRb)nXHHO (CR a Rb) n XH
worin n, Ra, und Rb die oben genannte Bedeutung haben und X 0 oder NH darstellt, umsetzt, oderwherein n, R a , and R b have the meaning given above and X represents 0 or NH, or
b) eine Verbindung der Formelb) a compound of the formula
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0002
worin R2 - R8 die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel R!S02Zwherein R 2 - R 8 have the meaning given above, with a compound of the formula R ! S0 2 Z
worin R1 die oben genannte Bedeutung hat und wobei Y Halogen und Z Amino, oder Y Amino und Z Halogen darsteUen, umsetzt, oderwherein R 1 has the meaning given above and where Y represents halogen and Z amino, or Y amino and Z represents halogen, or
c) eine Verbindung der Formelc) a compound of the formula
Figure imgf000041_0001
worin R^R2, R4 - R8, Ra, Rb, X, m und n die oben genannte Bedeutung haben,
Figure imgf000041_0001
wherein R ^ R 2 , R 4 - R 8 , R a , R b , X, m and n have the meaning given above,
cl) mit einem Isocyanat der Formel R9NCO oder einem Carbamoylchlorid der Formel R9NCOCl vimsetzt, worin R9 die oben genannte Bedeutung hat, odercl) with an isocyanate of the formula R 9 NCO or a carbamoyl chloride of the formula R 9 VOCOCl, wherein R 9 has the meaning given above, or
c2) mit Phosgen und danach mit einem Alkohol der Formel R9OH; oder mit einem Chlorameisensäureester der Formel R9OC(0)Cl umsetzt; oderc2) with phosgene and then with an alcohol of the formula R 9 OH; or with a chloroformate of the formula R 9 OC (0) Cl; or
d) eine Verbindung der Formel I, in der R3 Halogen-nieder-alkyl darstellt, mit einer Verbindung der Formeld) a compound of the formula I in which R 3 is halogeno-lower alkyl, with a compound of the formula
HOCH2-A-nieder-alkylHIGH 2 -A lower alkyl
worin A eine ketalisierte 1,2-Dihydroxy-aethylengruppe darstellt, umsetzt,in which A represents a ketalized 1,2-dihydroxyethylene group,
und gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung der Formel I enthaltene Substituenten abwandelt und/oder die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt. and optionally modifying substituents contained in the compound of formula I obtained and / or converting the compound of formula I obtained into a salt.
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