WO1996014068A1 - Arzneimittel zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes - Google Patents

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WO1996014068A1
WO1996014068A1 PCT/EP1994/003669 EP9403669W WO9614068A1 WO 1996014068 A1 WO1996014068 A1 WO 1996014068A1 EP 9403669 W EP9403669 W EP 9403669W WO 9614068 A1 WO9614068 A1 WO 9614068A1
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treatment
diseases
gastrointestinal tract
medicament
antimycetics
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PCT/EP1994/003669
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Inventor
Rudolf Wabnitz
Jutta Riedl
Rainer Ansorg
Harald Goebell
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Asche Ag
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles

Definitions

  • the invention relates to medicaments for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract, which are characterized in that, in addition to active substances which are usually used for the treatment of gastrointestinal diseases, they additionally contain antimycetics and / or antiparasitic agents.
  • the pharmaceuticals according to the invention are quite suitable for the treatment of Helicobacter pylori infections and the diseases of the gastrointestinal tract induced by them (J.Antimicrob.Chemother. 1992, 30; 238-240).
  • Helicobacter pylori is a spiral gram-negative bacterium with flagella, whose natural habitat is the gastric mucosa. There it secretes a large number of enzymes that attack the gastric mucosa and are the cause of gastrititis, lesions and ulcers in the stomach and duodenum.
  • antibiotics e.g. tetracycline, amoxycillin, metronidazole
  • bismuth or with the proton inhibitor omeprazole treatment methods that are not without problems.
  • Suitable active substances which are usually used for the treatment of gastrointestinal diseases are, for example, preparations which protect the mucous membrane, such as
  • Antacids sucralfate or bismuth
  • gastric secretion inhibiting substances such as anticholinergics, antimuscarinics, prostaglandin analogs, histamine H2 receptor
  • Antagonists or benzimidazole derivatives or other drugs such as gastro
  • Suitable antifungals are preferably azole antimycetics and among these in particular imidazole antimycetics such as tioconazole, miconazole, bifonazole, ketoconazole,
  • Suitable antiparasitic agents are preferably anthelmintics such as praziquantel,
  • the active ingredients are mixed with the usual fillers and auxiliaries and processed into tablets, dragées, capsules, suspensions, foams or sprays.
  • Suitable fillers for the production of coated tablets, capsules or tablets are, for example, sugar alcohols, such as mannitol, monosaccharides, such as glucose, galactose or fructose, disaccharides, such as sucrose or lactose, polysaccharides, such as amylose, starch or cellulose, chemically modified polysaccharides, such as methyl cellulose or Hydroxypropylmethyl cellulose or inorganic fillers such as magnesium oxide, talc or disperse silica.
  • Suitable auxiliaries are, for example, the customary mold release agents, such as magnesium stearate, stearic acid or calcium behenate and, if appropriate, also flavoring agents.
  • the medicinal products can be formulated, for example, as described in DE-A 34 04 595, EP-B 0142561 or EP-B 0274498.
  • Suspensions, foams and sprays are also produced in a conventional manner.
  • concentration of active substances in medicinal products is normally 5 to 200 mg per dose unit.
  • the patient is usually administered 1 to 3 dose units per day.
  • the active ingredient is mixed with lactose and corn starch in the manner familiar to the person skilled in the art and granulated with a 1-5% strength aqueous hydroxypropylmethyl cellulose solution. After drying at 30-70 ° C under vacuum, the batch is mixed with magnesium stearate, mixed for 1 to 5 minutes and pressed in the usual way.
  • the core obtained in this way is then coated with an aqueous suspension of hydroxypropylmethyl cellulose, color pigment, talc and polyethylene glycol.
  • an aqueous suspension of hydroxypropylmethyl cellulose, color pigment, talc and polyethylene glycol are suitable for this.
  • 1 tablet contains:
  • the active ingredient is mixed with the excipients in one batch and filled into bags. If necessary, it is then flavored.
  • the composition is as follows:
  • the capsule content is dosed between the capsule shell to be welded in the usual way (e.g. Scherer method). This is produced separately from the capsule content by swelling the gelatin in preserved water and glycerol, stirring the pigments and drying them in a targeted manner.
  • Scherer method e.g. Scherer method
  • the final composition is:
  • the capsule contents consist mainly of peanut oil, in which the active ingredient is suspended. Soy lecithin is added to the viscous mixture for better wetting. To protect against oxidation, 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol is used, which is previously dissolved in peanut oil.
  • the capsule contents contain finally
  • a commercially available hard gelatin capsule of a suitable size is filled with a mass which has the following composition:
  • the mass is made by triturating the active ingredient with lactose and mixing with the hydrogenated castor oil and hydrocollide. Then talc and magnesium stearate are added and mixed in over 5-15 minutes.

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Abstract

Ein Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes wird beschrieben, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben Wirkstoffen, die üblicherweise zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen verwendet werden, zusätzlich noch Antimycetika und/oder antiparasitäre Mittel enthalten.

Description

Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes
Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm- Traktes, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie neben Wirkstoffen, die üblicherweise zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen verwendet werden, zusätzlich noch Antimycetika und/oder antiparasitäre Mittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich recht gut zur Behandlung von Helicobacter pylori Infektionen und den von diesen induzierten Erkrankungen des Magen- Darm-Traktes (J.Antimicrob.Chemother. 1992, 30; 238-240).
Helicobacter pylori ist ein spiraliges mit Flagellen bestücktes gramnegatives Bakterium, dessen natürlicher Lebensraum die Magenschleimhaut ist. Dorthin sondert es eine Vielzahl von Enzymen ab, die die Magenschleimhat angreifen und die Ursache für Gastrititiden, Läsionen und Ulcera im Magen und Duodenum sind.
So haben beispielsweise über 80 Ψo der Menschen, die an chronischer Gastritis leiden eine Helicobacter pylori Infektion.
Da die durch Helicobacter pylori induzierte Gastritis als Risikofaktor für Zwölffinger¬ darmgeschwüre (Ulcus duodeni) gilt, ist nicht überaschend, daß , man bei 95 % aller Patienten, die an diesen Geschwüren leiden, auch eine Helicobacter pylori Infektion nachweisen kann. Ähnlich verhält es sich bei Magengeschwüren (Ulcus ventriculi); hier konnte bei 65 % aller Patienten eine Helicobacter pylori Infektion nachgewiesen werden. Nach den vorliegenden Untersuchungen ist das Risiko der mit Helicobacter pylori infizierten Menschen, an Magenkrebs zu erkranken, zwei- bis sechsmal so hoch, wie das der nicht infizierten.
Die Behandlung der Helicobacter pylori Infektionen mit Antibiotika als Monotherapie hat sich als relativ ineffektiv erwiesen, so daß man meist zu einer Kombinationstherapie aus Antibiotika (zum Beispiel Tetracyclin, Amoxycillin, Metronidazol) und Wismut oder mit dem Protoneninhibitor Omeprazol übergeht, Behandlungsmethoden die nicht unproblematisch sind. Geeignete Wirkstoffe die üblicherweise zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen verwendet werden sind beispielsweise die Schleimhaut schützenden Präparate, wie
Antazida, Sucralfat oder Wismut, die gastrale Sekretion hemmende Substanzen, wie Anticholin ergika, Antimuskarinika, Prostaglandin-Analoga, Histamin-H2-Rezeptor-
Antagonisten oder Benzimidazol-Derivate oder sonstige Medikamente, wie Gastro-
Prokinetika, Carbenoxolon-Natrium, Succus liquiritiae, spezielle Psychopharmaka,
Somatostatin-Analoga oder Simethicon.
Geeignete Antimykotica sind vorzugsweise Azol-Antimycetica und unter diesen insbesondere Imidazol-Antimycetica wieTioconazol, Miconazol, Bifonazol, Ketoconazol,
Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Fluconazol, Itraconazol.
Geeignete antiparasitäre Mittel sind vorzugsweise Anthelmintika wie Praziquantel,
Pyrantelembonat, Diethylcarbamazindihydrogencitrat, Pyrviniumembonat, Mebendazol und Niclosamid.
Zur Herstellung der Arzneimittel werden die Wirkstoffe mit den üblichen Füllstoffen und Hilfsstoffen vermischt und zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Schäume oder Sprays verarbeitet.
Zur Herstellung von Dragees, Kapseln oder Tabletten eignen sich als Füllstoffe beispielsweise Zuckeralkohole, wie Mannit, Monosaccharide, wie Glucose, Galactose oder Fruktose, Disaccharide, wie Saccharose oder Lactose, Polysaccharide, wie Amylose, Stärke oder Zellulose, chemisch modifizierte Polysaccharide, wie Methylzellulose oder Hydroxypropylmethylzellulose oder anorganische Füllstoffe, wie Magnesiumoxid, Talkum oder disperse Kieselsäure. Geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise die üblichen Formtrennmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Calziumbehenat und gegebenenfalls auch Geschmackskorregentien.
Um eine gesteuerte Wirkstofffreisetzung zu erzielen, kann man die .Arzneimittel beispielsweise so formulieren, wie dies der DE-A 34 04 595, der EP-B 0142561 oder der EP-B 0274498 beschrieben ist.
Die Herstellung von Suspensionen, Schäume und Sprays erfolgt ebenfalls in konventioneller Weise. In den Arzneimitteln beträgt die Konzentration an Wirkstoffen normalerweise 5 bis 200 mg pro Dosiseinheit. Üblicherweise werden dem Patienten 1 bis 3 Dosiseinheiten pro Tag verabfolgt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Filmtabletten
In der dem Fachmann geläufigen Weise werden der Wirkstoff mit Lactose und Maisstärke gemischt und mit einer 1 - 5%igen wäßrigen Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung granuliert. Nach der Trocknung bei 30 - 70° C unter Vakuum wird der Ansatz mit Magnesiumstearat versetzt, 1 bis 5 Minuten gemischt und in üblicher Weise verpreßt.
Der so erhaltene Kern wird anschließend mit einer wäßrigen Suspension aus Hydroxypropylmethylcellulose, Farbpigment, Talcum und Polyethylenglykol überzogen. Geeignet hierfür sind beispielsweise Wirbelschichtcoater mit einem kontinuierlichen Lackauftrag über Sprühpistolen.
1 Tablette enthält:
Kern:
Nizatidin 150,00 mg
Miconazol 250,00 mg
Lactose 80,00 mg
Maisstärke 100,00 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,00 mg
Viskosität 5
Magnesiumstearat 1,5 mg
Hülle:
Hydroxypropylmethylcellulose 4,00 mg
Viskosität 5
Polyethylenglykol 1,00 mg
Eisenoxid-Farbpigment 2,00 mg
Talcum 1,00 mg Beispiel 2
Magenlösliches Pulver in Beuteln
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen in einem Ansatz gemischt und in Beutel abgefüllt. Gegebenenfalls wird anschließend aromatisiert. Die Zusammensetzung lautet wie folgt:
Nizatidin 150,00 mg
Miconazol 250,00 mg
Saccharose 200,00 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 2,00 mg
Polyoxyethylenstearat 1,00 mg
Anisöl 0,3 mg
Beispiel 3
Weichεelatinekapsel
In der üblichen Weise (z.B. Scherer- Verfahren) wird der Kapselinhalt zwischen die zu verschweißende Kapselhülle dosiert. Diese wird separat vom Kapselinhalt durch Quellen der Gelatine in konserviertem Wasser und Glycerol, verrühren der Pigmente und gezieltem Trocknen hergestellt.
Die endgültige Zusammensetzung ist:
Glycerol 50,00 mg
H2O 30,00 mg
Eisenoxid-Farbpigment 2,00 mg p-Hydroxybenzoesäuremethylester
+ p-Hydroxybenzoesäurepropyl- ester (7:3) 0,5 mg
Gelatine 300,00 mg Der Kapselinhalt besteht überwiegend aus Erdnußöl, in dem der Wirkstoff suspendiert wird. Zur besseren Benetzung wird dem zähflüssigen Ansatz Soja-Lecithin zugegeben. Zum Schutz vor Oxidation dient 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol, welches zuvor in Erdnußöl gelöst wird.
Der Kapselinhalt enthält schließlich
Nizatidin 150,00 mg
Miconazol 250,00 mg
Soja-Lecithin 5,00 mg
2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol 0,1 mg
Erdnußöl ad 800,00 mg
Beispiel 4
Retard-Hartgelatinekapseln
Eine handelsübliche Hartgelatinekapsel geeigneter Größe wird mit einer Masse befällt, die folgende Zusammensetzung besitzt:
Nizatidin 150,00 mg
Miconazol 250,00 mg
Lactose 100,00 mg hydriertes Rizinusöl 50,00 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 100,00 mg
Talkum 40,00 mg
Magnesiumstearat 10,00 mg
Die Masse wird durch Verreiben des Wirkstoffes mit Lactose und Vermischen mit dem hydrierten Rizinusöl und Hydrokollid hergestellt. Anschließend werden Talkum und Magnesiumstearat zugegeben und über 5-15 Minuten untergemischt.

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben Wirkstoffen, die üblicherweise zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen verwendet werden, zusätzlich noch Antimycetika und/oder antiparasitäre Mittel enthalten.
2. Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Trakes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Antamycetica Azol-Antimycetika enthalten.
3. Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-D arm -Traktes gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Azol-Antimycetika Imidazol- Antimycetika enthalten.
4. Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes gemäß Anspruch 3, dadurch bekennzeichnet, daß sie als Imidazol-Antimycetika Miconazol enthalten.
5. Verwendung von Arzneimitteln gemäß Patentanspruch 1 bis 4 zur Behandlung von Helicobacter pylori-assoziierten Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0282131A2 (de) * 1987-03-09 1988-09-14 The Procter & Gamble Company Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Magen-Darmstörungen

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