WO1996010406A1 - Composition pharmaceutique de fantofarone pour administration orale - Google Patents
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Definitions
- composition of fantofarone for oral administration is provided.
- the present invention relates, in general, to a new pharmaceutical composition, containing as active ingredient, a benzenesulfonyl-indolizine derivative.
- the invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration containing, as active ingredient, the benzenesulfonylindolizine derivative of formula
- Fantofarone a lipophilic molecule with a high molecular weight, exhibits extremely low solubility in an aqueous medium (0.07 ⁇ g / ml at neutral pH) except in a very narrow pH range located around 2.2.
- Mac llvaine buffer medium (citric acid / disodium phosphate), which makes it possible to fix the pH between 2, 2 and 8, confirms a sudden drop in the solubility of fantofarone as soon as the pH increases to 4.
- this indolizine derivative exhibits a maximum of solubility (9.5 mg / ml) at pH 2.2, (initial pH).
- a comparative study in a medium containing only phosphate ions which are components of both NF XII media and Mac llvaine buffer, shows maximum solubility at pH ⁇ rpri ⁇ between 2 and 3. that is to say greater than 200 ⁇ tg / mL.
- phosphate ions phosphoric acid / phosphate ⁇ cn ⁇ ctassique
- a formulation based, for example, on 300 mg of fantofarone would ultimately include at least 900 mg of substances, which cannot be envisaged for technical reasons and for the convenience of administration to a patient.
- the amount of acid is three times greater, by weight than the amount of active ingredient.
- tartaric acid given its non-negligible molecular weight, should be avoided because of the excessive amounts which should be incorporated into the matrix at the risk of destructuring it.
- the invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration and with independent dissolution of the pH containing fantofarone as active ingredient, and glycolic acid.
- This glycolic acid is used in the compositions according to the invention from 10% to 35% of the weight of fantofarone and preferably from 13% to 30%. In the majority of cases, the amount of fantofarone per administration unit varies from 100 to 300 mg, which results in the incorporation of an amount of glycolic acid varying between 10 mg and 105 mg.
- glycolic acid remains however perfectly acceptable and conceivable within the framework of an oral formulation such as for example a tablet, allowing a release of the active principle either instantaneous or gradually.
- compositions according to the invention will comprise other pharmaceutical excipients generally used in the preparation of oral forms.
- excipients are chosen which, associated with fantofarone, form a matrix of hydrophilic type, that is to say consisting of a gelling agent capable of gradually hydrating on contact with digestive fluids.
- Such gelling agents can be, for example non-cellulosic polysaccharides such as algae and alginate derivatives, carrageenans, agar agar or also vegetable gums such as galactomannans, guar gum, dicarub or semi-synthetic products to which are added the glycolic acid necessary to create an acidic environment inside the matrix.
- non-cellulosic polysaccharides such as algae and alginate derivatives, carrageenans, agar agar or also vegetable gums such as galactomannans, guar gum, dicarub or semi-synthetic products to which are added the glycolic acid necessary to create an acidic environment inside the matrix.
- a kind of gelled membrane is then formed through which the dissolved fantofarone diffuses thanks to the penetration of the liquid into the deep areas of the tablet.
- excipient agents can be used for the preparation of such tablets, namely cellulose derivatives such as for example methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ir thylhydroxypropylcellulc.se, or err ⁇ of polymers of acrylic acid.
- Inert matrices can also be envisaged as the basis of the compositions of the invention, that is to say formed from insoluble thermoplastic substances which, after compression, constitute a porous skeleton including fantofarone.
- Such substances are for example ethylcellulose, polyethylene, polyvinyl chloride, acrylic copolymers, polyamides or silicones, to which the necessary glycolic acid according to the invention has been added.
- This type of matrix makes it possible to release the fantofarone by gradual exhaustion: the surrounding fluid penetrates by capillary action into the pores, dissolves the fantofarone and the solute formed diffuses towards the external medium.
- lipid type matrices incorporating glycolic acid can be used, that is to say matrices formed from glycerides or waxes which trap fantofarone such as saturated mono-, di-glycerides. -e triesters, fatty acids or alcohols, fatty acid esters and molecular weight ba alcohols.
- Fantofarone can be released from matrices of this type after penetration of the dissolution medium by diffusion along the lipid skeleton canaliculi or also by progressive erosion, for example by hydrolysis lipolysis, or solubilization by ionization.
- non-lipid biodegradable matrices can also be used for the preparation of compositions of the invention, namely matrices constituted from substances such as polylactic acids and copolymers of this acid, polycaprolactones and copolymers of these substances or also polyorthoesters. .
- compositions according to the invention are generally prepared using known methods including granulation techniques by dry or wet route or by direct compression.
- tablets can be prepared by wet granulation and mixing, at the initial stage, all of the ingredients including fantofarone and glycolic acid, with the exception, however, of the lubricant. We then carry out sieving, wetting and granulation operations followed by calibration, lubrication and compression.
- Tests have been carried out in vitro from compositions according to the invention either in delayed form or in instant form compared to compositions incorporating or not an acid of the state of the art.
- tablette III is unable to release the active ingredient over a period of 9 hours (curve 8).
- tablette VI does not release fantofarone (curve 14) as in the case of the analogue prolonged release form (compound III).
- the form incorporating glycolic acid (tablet IV) makes it possible to find almost all of the active principle (curve 12), which is not the case of the instant form provided with citric acid (tablet V) (curve 13).
- Citric acid although it improves the dissolution of the active ingredient, does not, however, make it possible to obtain an instant form that is completely available.
- instant release forms of the active principle the study of salting out at a pH as high as 6.5 is of little interest.
- results obtained with such a form incorporating glycolic acid (tablet IV) have been reported for information, which show that 80% of the fantofarone is released in about 40 minutes (curve 15) while an instant form devoid of acid is completely unable to release the active ingredient even after 80 minutes (curve 16)
- oral forms comprising a concentration of 35% by weight of glycolic acid relative to fantofarone require the incorporation of 105 mg of this acid in a progressive release tablet similar to tablet I above. ie containing 300 mg of active ingredient.
- this tablet I which with 499 mg of total mass becomes limit.
- the risks of destructuring matrices of mass exceeding 500 mg are particularly high, the incorporation of any acid at a concentration by weight greater than 35% of the weight of fantofarone should be prohibited for reasons of feasibility .
- Oral composition of fantofarone instant release A batch of 500 tablets corresponding to the unit formula No. VII above is prepared by mixing for 5 minutes, using an inverting mixer, 75 g of fantofarone, 46.6 g of corn starch, 15 g of microcrystalline cellulose (50 ⁇ m), 0.3 g of anhydrous colloidal silica, 7.5 g of crosslinked polyvinylpyrrolidone and
- a batch of 500 tablets corresponding to the unit formula No. IX above is prepared by mixing for 5 minutes using an invert mixer, 75 g of fantofarone, 46.6 g of corn starch, 15 g microcrystalline cellulose (50 ⁇ m), 0.3 g of anhydrous colloidal silica, 7.5 g of crosslinked polyvinylpyrrolidone,
- the whole is sieved on a grid with a mesh opening of 0.800 mm and then, using an inverting mixer, is mixed again for 5 minutes. Moisten with 75 g of purified water and granulate. It is then dried in a vacuum oven at a temperature of 40 ° C to 50 ° C and then calibrated using a grid of 1 mm mesh opening. 0.74 g of magnesium stearate sifted over 0.315 mm is then added and the mixture is mixed again for 5 minutes. It is finally compressed using a rotary compressing machine (punch 9.5 mm in diameter and 9.5 mm in radius of curvature; average stress: 20,000 Newton).
- a batch of 500 tablets corresponding to the unit formula No. I above is prepared by mixing for 5 minutes, using an invert mixer, 150 g of fantofarone, 10 g of methyl hydroxypropylcellulose (average viscosity: 6 mpa .s), 35 g of glycolic acid and 35 g of methylhydroxypropylcellulose (average viscosity: 4000 mpa.s).
- the whole is sieved on a grid of 0.800 mm mesh opening and then mixed again for 5 minutes using an inverting mixer. It is wetted by adding 60 to 85 g of purified water, it is granulated, it is dried in a vacuum oven at a temperature of 40 to 50 ° C. and then calibrated using a grid with a 1 mm opening of mesh. Then added 2 g of sodium stearyl fumarate sieved on a 0.315 mm grid and mixed again for 5 minutes using an invert mixer. It is finally compressed using a rotary compressing machine (punch 12 mm in diameter and 12 mm in radius of curvature; average stress: 16,000 Newton).
- Glycolic acid (sieved to 0.315 mm) 52.5 by mixing for 5 minutes, using an invert mixer, 75 g of fantofarone, 46.6 g of corn starch, 15 g of microcrystalline cellulose (50 ⁇ m), 0.3 g of anhydrous colloidal silica, 7.5 g of crosslinked polyvinylpyrrolidone, 3.75 g of soluble polyvinylpyrrolidone and 26.25 g of sieved glycolic acid
- the mixture is sieved on a grid of 0.800 mm mesh opening and then mixed again for 5 minutes. 0.74 g of magnesium stearate sieved to 0.315 mm is then added, mixed for 5 minutes and then compressed using a rotary tableting machine (punch 9.5 mm in diameter and 9.5 mm radius of curvature; average stress: 20,000 Newton).
- Glycolic acid (sieved to 0.315 mm) 30
- the tablets obtained, with a unit weight of 424 mg, contain 10% glycolic acid.
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Abstract
L'invention concerne une composition pharmaceutique pour administration orale et à dissolution indépendante du pH comprenant la fantofarone comme principe actif et l'acide glycolique.
Description
C rposition pharmaceutique de fantofarone pour aditύnistration orale.
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à une nouvelle composition pharmaceutique, contenant comme principe actif, un dérivé de benzènesulfonyl-indolizine.
En particulier, l'invention concerne une composition pharmaceutique pour administration orale contenant, comme principe actif, le dérivé de benzènesulfonyl- indolizine de formule
Ce composé, dont la Dénomination Commune Internationale est fantofarone, a été décrit dans le brevet EP-B-0235111 comme inhibiteur de la translocation calcique et, en conséquence, peut être utilisé, dans le traitement ou la prévention de l'hypertension.
La fantofarone, molécule lipophile, de masse moléculaire élevée présente une solubilité extrêmement faible en milieu aqueux (0, 07 μg/ml à pH neutre) hormis dans un domaine très étroit de pH situé aux environs de 2, 2.
Une étude pratiquée avec des milieux reconnus par la pharmacopée comme pouvant simuler les pH gastriques et intestinaux tels que les milieux NF XII (National Formulary XII - USP) constitués d'un mélange acide chlorhydrique / chlorure de sodium / phosphate sodique / hydroxyde de sodium, a permis de mettre ce phénomène clairement en évidence.
En outre, des tests effectués en milieu tampon Mac llvaine (acide citrique / phosphate disodique), qui permet de fixer le pH entre 2, 2 et 8, confirme une chute brutale de la solubilité de la fantofarone dès que le pH croît vers 4.
Dans un tel milieu, ce dérivé d'indolizine présente un maximum de solubilité (9,5 mg / ml) à pH 2, 2 (pH initial).
Au surplus, une étude comparative dans un milieu ne contenant que des ions phosphates (acide phosphorique / phosphate πcn^ ctassique) qui sont des composants à la fois des milieux NF XII et du tampon Mac llvaine, montre une solubilité maximum à pH σ rpri≤ entre 2 et 3. c'est-à-dire supâ-ieure à 200 πtg/mL. Outre le pH, la nature des ions en présence influence, par conséquent de manière significative et importante la solubilité de ce principe actif.
Ces études préliminaires ont permis par conséquent de mettre en évidence cette particularité de la fantofarone à savoir :
- une amélioration non continue de la solubilité au fur et à mesure où le pH décroît à partir de la neutralité.
- une variation très importante de cette solubilité en fonction des ions en présence.
Aussi, au niveau du tractus gastro-intestinal, ce phénomène ne sera-t-il pas sans conséquence puisque l'on enregistera une insolubilité de la fantofarone dans la zone de pH acide rencontrée à l'entrée de l'estomac (pH d'environ 1,2), une solubilité partielle et progressive dans l'estomac, celle-ci dépendant du pH (compris entre 2 et 5) et de la durée de transit et enfin une insolubilité au niveau intestinal où le pH peut atteindre 7.
Si pour une raison quelconque, le pH dans l'estomac tend à évoluer et à croître vers 4, la solubilité du principe actif en question s'en trouvera par conséquent diminuée.
Cette caractéristique de solubilité de la fantofarone, très dépendante du pH, condamne de prime abord la mise au point de formes pharmaceutiques orales à relarguage lent qui libéreraient le principe actif dans des zones de pH supérieures à 4 ou 5.
De même, ce comportement particulier de la fantofarone est susceptible d'induire, pour des formes pharmaceutiques instantanées ("flash"), des variations de biodisponibilité en fonction du pH stomacal qui peut fluctuer entre 1 et 5 voire 6 en raison de différents facteurs tels que prise de repas, nature du patient On connaît déjà par la demande de tanevet P 63-183533, des compositions pharmaceutiques orales contenant, comme principe actif, un dérivé de céphalosporine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, associé à deux fois son poids d' acide organique en C2 - C5 tels qu'un acide dicarboxylique ou hydroxycarboxylique, un acide aminé, l'acide erythorbique ou l'acide ascorbique.
Ces compositions sont présentées comme capables d'améliorer l'absorption du principe actif par le système digestif après un repas ou un jeûne. Seule une composition contenant l'acide erythorbique et le chlorhydrate du principe actif est toutefois exemplifié. Cependant une composition de ce type dont le principe actif serait la fantofarone, serait tout à fait inacceptable vu la taille importante qu'elle présenterait.
En effet, une formulation à base par exemple de 300mg de fantofarone comporterait, en finalité 900 mg de substances au minimum, ce qui n'est pas envisageable pour des raisons techniques et de commodité d'administration à un patient.
En outre, on a rapporté dans la littérature, des méthodes permettant le relarguage de substances dont la solubilité s'avère plus importante à des pH acides. L'une d'entre elles, décrite dans Pharm. Acta Helv. 53 N° 11 pp 314-320 (1978), repose sur l'acidification d'une matrice hydrophile de départ au moyen d'acides organiques tels que l'acide succinique ou tartrique.
Toutefois, cette méthode se limite à décrire la solubilisation, et par voie de conséquence, la libération de substances médicamenteuses peu solubles en milieu intestinal c'est-à-dire peu solubles à des pH relativement élevés.
On remarquera également que la quantité d'acide est trois fois plus importante, en poids que la quantité de principe actif.
Des études ont été menées avec la fantofarone, de manière analogue à celle décrite dans Pharm. Acta Helv. ci-dessus de manière à s'assurer que cette méthode pourrait valablement s'appliquer à ce principe actif en vue d'en élaborer une formulation orale solide qui devrait satisfaire aux contraintes suivantes :
- nécessité d'incorporer à la matrice un acide favorisant la dissolution et le relarguage de la fantofarone de manière constante c'est-à-dire à des pH variables à partir soit d'une forme instantanée soit d'une forme à libération prolongée et compatible avec la prise du médicament
- nécessité de minimiser la quantité d'acide à introduire dans la matrice pour ne pas la déstructurer.
Dans le cadre de ces études, une détermination de la solubilité de la fantofarone dans une solution aqueuse molaire en acide succinique, tartrique ou citrique a fourni les résultats suivants :
Solution aqueuse molaire en : Solubilité de la fantofarone
Acide succinique 0, 8 mg / ml Acide tartrique > 50 mg / ml Acide citrique 0,9 mg / ml
De ces résultats, on peut déduire que la solubilité de la fantofarone e extrêmement faible dans l'acide succinique de même que dans l'acide citriqu pourtant au pH optimal de 2,2. Seul l'acide tartrique permet d'obtenir une solubilit élevée de ce principe actif.
Toutefois, une quantité aussi importante de fantofarone ne peut être solubilisée en présence de cet acide, qu'à pH < 3, 5.
En outre, l'acide tartrique, étant donné son poids moléculaire non négligeable devra être évité en raison des quantités trop importantes qui devraient êtr incorporées à la matrice au risque de la déstructurer.
La dissolution in situ de la fantofarone dans une gamme étendue de pH e corollairement la mise au point d'une forme pharmaceutique orale permettant l relarguage quasi instantané ou au contraire de manière prolongée de ce princip actif reste d'un intérêt primordial.
On a maintenant découvert, de manière surprenante selon l'invention, qu'il es néanmoins possible par ajout d'un acide organique solide et soluble dans l'eau une matrice contenant la fantofarone, d'obtenir des cinétiques de libération de c principe actif indépendantes du pH du milieu.
En fait, on a pu mettre en évidence une solubilité importante de la fantofaron en présence d'acide glycolique, puisque de l'ordre de 100 mg / ml, cette solubilit restant importante lorsque le pH du milieu croît jusqu'à 4.
En outre, une étude menée en vue de déterminer la quantité de fantofaron solubilisable en fonction de la quantité d'acide glycolique mise en oeuvre montr qu'à pH > 4, plus de 50 mg / ml de ce principe actif peuvent être solubilisés.
Par contre une étude semblable effectuée avec l'acide tartrique a révélé qu des quantités analogues de fantofarone ne peuvent être solubilisées qu' pH< 3, 5.
En conséquence, l'invention se rapporte à une composition pharmaceutiqu pour administration orale et à dissolution indépendante du pH contenant l fantofarone comme principe actif, et l'acide glycolique.
Cet acide glycolique est utilisé dans les compositions selon l'invention à raiso de 10 % à 35 % du poids de la fantofarone et de préférence de 13 % à 30 %.
Dans la majorité des cas, la quantité de fantofarone par unité d'administration varie de 100 à 300 mg, ce qui entraîne l'incorporation d'une quantité d'acide glycolique variant entre 10 mg et 105 mg.
Ces quantités d'acide glycolique restent cependant parfaitement acceptables et envisageables dans le cadre d'une formulation orale telle que par exemple un comprimé, permettant une libération du principe actif soit instantanée soit de manière progressive.
Outre l'acide glycolique, les compositions selon l'invention comprendront d'autres excipients pharmaceutiques généralement utilisés dans l'élaboration de formes orales.
Ces substances sont parfaitement connues de l'homme du métier qui pourra aisément les sélectionner selon le type de composition orale choisi c'est-à-dire à libération instantanée ou au contraire prolongée du principe actif.
Préférentiellement, on choisit des excipients qui, associés à la fantofarone, forment une matrice de type hydrophile c'est-à-dire constituée d'un agent gélifiant capable de s'hydrater progressivement au contact des fluides digestifs.
De tels agents gélifiants peuvent être, par exemple des polysaccharides non cellulosiques comme des dérivés d'algues et d'alginates, des carraghénanes, l'agar agar ou encore des gommes végétales telles que galactomannanes, gomme guar, dicaroube ou des produits semi-synthétiques auxquels en ajoute l'acide glycolique nécessaire pour créer un environnement acide à l'intérieur de la matrice.
Il se forme alors une sorte de membrane gélifiée à travers laquelle diffuse la fantofarone dissoute grâce à la pénétration du liquide dans les zones profondes du comprimé. D'autres agents excipients peuvent être utilisés pour la préparation de tels comprimés à savoir des dérivés cellulosiques comme par exemple la méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la ir thylhydroxypropylcellulc.se, ou errπœ des polymères de l'acide acrylique.
Des matrices inertes peuvent être envisagées également comme base des compositions de l'invention c'est-à-dire formées de substances thermoplastiques insolubles qui constituent après compression un squelette poreux incluant la fantofarone.
De telles substances sont par exemple l'éthylcellulose, le poiyéthylène, le chlorure de polyvinyle, des copolymères acryliques, des polyamides ou des silicones, auxquelles on a ajouté l'acide glycolique nécessaire selon l'invention.
Ce type de matrice permet de libérer la fantofarone par épuisement graduel : l fluide environnant pénètre par capillarité dans les pores, dissout la fantofarone e le soluté formé diffuse vers le milieu extérieur.
De même, on peut faire appel à des matrices de type lipidique incorporan l'acide glycolique, c'est-à-dire, des matrices formées à partir de glycerides ou d cires qui emprisonnent la fantofarone tels que des glycerides saturés mono-, di-e triesters, des acides ou alcools gras, des esters d'acides gras et des alcools de ba poids moléculaire.
La fantofarone peut être libérée à partir de matrices de ce type aprè pénétration du milieu de dissolution par diffusion le long des canalicules d squelette lipidique ou également par érosion progressive par exemple par lipolyse hydrolyse, ou solubilisation par ionisation.
Enfin des matrices biodégradables non lipidiques peuvent également servir pou l'élaboration de compositions de l'invention, à savoir des matrices constituées partir de substances telles que des acides polylactiques et copolymères de ce acides, des polycaprolactones et copolymères de ces substances ou encore de polyorthoesters.
A la matrice ainsi constituée, contenant la fantofarone, on incorpore l'acid glycolique et l'on prépare des compositions selon l'invention généralement pa mise en oeuvre de procédés connus comprenant des techniques de granulatio par voie sèche ou humide ou par compression directe.
Par exemple, on peut préparer des comprimés par granulation humide e mélangeant, au stade initial l'ensemble des ingrédients y compris la fantofarone e l'acide glycolique, à l'exception toutefois du lubrifiant. On réalise ensuite de opérations de tamisage, mouillage et granulation suivies de calibrage, lubrificatio et compression.
On peut également, selon une variante, mettre en oeuvre, dès le départ, l totalité des ingrédients, principe actif y compris, à l'exception de l'acide glycoliqu et du lubrifiant qui seront incorporés à la matrice au stade de l'opération d lubrification.
Selon des techniques de granulation par voie sèche, on mélange d'abor l'ensemble des ingrédients comprenant la fantofarone et l'acide glycolique l'exception du lubrifiant et on poursuit alors par des opérations de tamisage compactage, calibrage, lubrification et compression. Finalement, on peut opérer par compression directe en mettant en oeuvre l suite des opérations suivantes : mélange des ingrédients dont le principe actif e
l'acide glycolique sauf le lubrifiant puis tamisage et mélange, ensuite lubrification et finalement compression.
Les caractéristiques et avantages des compositions orales selon l'invention apparaîtront à la lumière de la description ci-après à partir de compositions orales particulières, données à titre d'exemple et en référence aux dessins ci-annexés.
I. Etude comparative, à différents pH. de l'influence d'acides organiques sur la cinétique de relarguage de la fantofarone
Des essais ont été réalisés in vitro à partir de compositions selon l'invention soit sous forme retard soit sous forme instantanée comparativement à des compositions incorporant ou pas un acide de l'état de la technique.
A cet effet, on a utilisé : a) des comprimés à libération prolongée comprenant une concentration identique soit d'acide glycolique soit d'acide tartrique ou encore de lactose, équivalant à
23,3 % du poids de la fantofarone.
Ces comprimés répondent aux formules unitaires suivantes
* MHPC = méthylhydroxypropylcellulose (viscosité moyenne ) Ces comprimés nus terminés ont un poids de 464 mg b) des comprimés à libération instantanée comprenant une concentration identique soit d'acide citrique soit d'acide glycolique équivalant à 23,3 % du poids de la fantofarone ou encore des compositions dépourvues d'acide. Ces comprimés répondent aux formules unitaires suivantes :
C o m p r i m é ( m g )
Formule unitaire N° IV N° V N° VI
Fantofarone 150 150 150
Amidon de maïs 95,4 95,4 95,4
Cellulose microcristalline 30 30 30
(50μm)
Silice colloïdale anhydre 0,6 0,6 0,6
Polyvinylpyrrolidone 15 15 15 réticulée
Polyvinylpyrrolidone 7,5 7,5 7,5 soluble
Stéarate de magnésium 1,5 1 ,5 1 ,5
Acide glycolique 35 - -
Acide citrique - 35 -
Comprimé nu terminé à 335 335 300
Les résultats obtenus lors de ces tests sont illustrés sur les figures 1 à 6 e annexes sur lesquelles :
a) la Figure 1 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à p = 2,2 à partir des comprimés I (courbe 1), Il (courbe 2) et III (courbe 3) libération prolongée b) la Figure 2 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à p = 4,5 à partir des comprimés I (courbe 4), Il (courbe 5) et III (courbe 6) libération prolongée c) la Figure 3 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à pH = 6,5 à partir des comprimés I (courbe 7) et III (courbe 8) d) la Figure 4 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à p = 2,2 à partir des comprimés IV (courbe 9), V (courbe 10) et VI (courbe 11) libération instantanée e) la Figure 5 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à p = 4,5 à partir des comprimés IV (courbe 12), V (courbe 13) et VI (courbe 14) libération instantanée f) la Figure 6 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à p = 6,5 à partir des comprimés IV (courbe 15) et VI (courbe 16)
Les courbes 1 à 3 obtenues à la suite des essais en question montrent d'abord que le pH de 2,2 correspond au maximum de solubilité de la fantofarone ensuite que la formulation de composition proposée (comprimé I) équivaut à une forme à relarguage lent. Le temps de dissolution du principe actif qui est d'environ 6 ± 1 heure, n'est cependant que peu modifié par la présence d'acide in situ (acide glycolique ou tartrique).
Par contre, à pH = 4,5 (pH de fin d'estomac), on observe que la forme à libération prolongée dépourvue d'acide (comprimé III) ne relargue pas la fantofarone introduite dans la matrice, même durant une période de 15 heures
(courbe 6) alors que la forme incorporant l'acide glycolique (comprimé I) libère plus de 90 % de principe actif en 5 h (courbe 4) et que la forme comportant l'acide tartrique (comprimé II) ne relargue son principe actif qu'en 13 à 14 heures (courbe
5). Dans un essai effectué à pH = 6,5 (pH intestinal) avec une forme à libération prolongée incorporant l'acide glycolique (comprimé I), on retrouve des résultats analogues (courbe 7) à ceux enregistrés avec la même forme pharmaceutique à pH = 2,2 (courbe 1) et à pH = 4,5 (courbe 4) c'est-à-dire un relarguage quasi total de la fantofarone en 5 à 7 heures. On confirme, par ailleurs, qu' une formulation retard sans acide glycolique
(comprimé III) se révèle incapable de relarguer le principe actif sur un espace de temps de 9 heures (courbe 8).
Les résultats obtenus avec les formes orales instantanées (comprimés IV à VI) démontrent, à pH = 2,2, que ces comprimés correspondent bien à des formes pharmaceutiques instantanées. De plus, toutes tes cinétiques enregistrées sont identiques (courbes 9 à 11).
A pH = 4,5, on observe cependant que la forme instantanée dépourvue d'acide
(comprimé VI) ne relargue pas la fantofarone (courbe 14) comme dans le cas de la forme analogue à libération prolongée (composé III). Toutefois, la forme incorporant l'acide glycolique (comprimé IV) permet de retrouver la quasi intégralité du principe actif (courbe 12), ce qui n'est pas le cas de la forme instantanée pourvue d'acide citrique (comprimé V) (courbe 13).
L'acide citrique, s'il améliore la dissolution du principe actif ne permet cependant pas d'obtenir une forme instantanée complètement disponible. Dans le cas de formes à libération instantanée du principe actif, l'étude du relarguage à un pH aussi élevé que 6,5 ne présente que peu d'intérêt.
Cependant, on a rapporté à titre indicatif les résultats obtenus avec une telle forme incorporant l'acide glycolique (comprimé IV) qui montrent que 80 % de la fantofarone sont relargués en 40 minutes environ (courbe 15) alors qu'une forme instantanée dépourvue d'acide est totalement incapable de relarguer le principe actif même après 80 minutes (courbe 16)
II. Etude à pH = 4.5 de l'influence de la concentration en acide glycolique sur la cinétique de relarguage de la fantofarone
Des essais complémentaires ont été poursuivis en vue de mettre en évidence la libération progressive de la fantofarone à pH = 4,5 à partir de formulations orales contenant différentes concentrations en acide glycolique.
A cet effet, on a déterminé les cinétiques de dissolution de comprimés à 150 mg de principe actif dans lesquels l'acide glycolique est présent à raison de 13,8 % ou 18,6 % ou 23,4 % du poids de la fantofarone.
Ces comprimés répondent aux formules unitaires suivantes : C o m p r i m é ( m g )
Formule unitaire *C = 13,8 % C = 18,6 % C = 23,4 %
N° VII N° VIII N° IX
Fantofarone 150 150 150
Amidon de maïs 93,15 93,15 93,15
Cellulose microcristalline (50μm) 30 30 30
Silice colloïdale anhydre 0.6 0,6 0,6
Polyvinylpyrrolidone 15 15 15 réticulée
Polyvinylpyrrolidone soluble 7,5 7.5 7,5
Stéarate de magnésium 1,48 1 ,48 1 ,48
Acide glycolique 20,7 27,9 35,19
(tamisé à 0,315 mm)
Comprimé nu terminé à : 318,43 325,63 332,92
* C = concentration en acide glycolique exprimée en % du poids de la fantofarone Les résultats obtenus lors de ces tests sont illustrés sur la Figure 7 en annexe sur laquelle on a représenté la cinétique de dissolution des comprimés VII (courbe
17), VIII (courbe 18) et IX (courbe 19).
Ces courbes permettent de vérifier qu'à pH = 4,5, les cinétiques de dissolution en question sont sensiblement analogues pour des concentrations en acide
glycolique égales à 18,6 % (courbe 18) et 23,4 % (courbe 19) du poids de la fantofarone, avec toutefois un aspect préférentiel pour la concentration de 23,4 % qui permet un relarguage amélioré du principe actif.
A partir des résultats représentés par la courbe 17, on peut déduire que la concentration de 13,8 % d'acide glycolique permet de relarguer 85 % du principe actif en 2 heures.
En conséquence, la concentration en acide glycolique équivalant à 10 % du poids de la fantofarone sera considéré comme une limite inférieure critique dans le cadre de l'invention. A titre comparatif, on mentionnera, comme il a été indiqué dans les résultats des tests rapportés précédemment, qu'un comprimé strictement analogue au comprimé
VII ci-dessus mais dépourvu d'acide glycolique ne relargue pas la fantofarone à pH = 4,5.
On notera également que des formes orales comportant une concentration de 35 % en poids d'acide glycolique par rapport à la fantofarone nécessitent l'incorporation de 105 mg de cet acide dans un comprimé à libération progressive analogue au comprimé I ci-dessus c'est-à-dire contenant 300 mg de principe actif.
Dans ces conditions, on doit obligatoirement augmenter la taille de ce comprimé I qui avec 499 mg de masse totale devient limite. Comme les risques de déstructuration de matrices de masse dépassant 500 mg sont particulièrement élevés, l'incorporation d'un acide quel qu'il soit à une concentration en poids supérieure à 35 % du poids de la fantofarone doit être proscrite pour des raisons de faisabilité.
Les Exemples, non limitatifs suivants, illustrent la préparation de compositions orales selon l'invention.
EXEMPLE 1
Composition orale de fantofarone à libération instantanée On prépare un lot de 500 comprimés répondant à la formule unitaire N° VII ci- dessus en mélangeant durant 5 minutes, à l'aide d'un mélangeur par retournement, 75 g de fantofarone, 46,6 g d'amidon de maïs, 15 g de cellulose microcristalline (50 μm), 0,3 g de silice colloïdale anhydre, 7,5 g de polyvinylpyrrolidone réticulée et
3,75 g de polyvinylpyrrolidone soluble.
On tamise l'ensemble sur grille de 0,800 mm d'ouverture de maille puis, à l'aide d'un mélangeur par retournement, on mélange à nouveau pendant 5 minutes. On mouille avec 75 g d'eau purifiée et on granule.
On sèche alors en étuve à vide à la température de 40 °C à 50 °C ensuite on calibre à l'aide d'une grille de 1 mm d'ouverture de maille. On ajoute alors 10,35 g d'acide glycolique tamisés à 0,315 mm puis 0,74 g de stéarate de magnésium tamisé à 0,315 mm et on mélange à nouveau durant 5 minutes.
On comprime finalement à l'aide d'une machine à comprimer rotative (poinçon de 9,5 mm de diamètre et de 9,5 mm de rayon de courbure; contrainte moyenne: 20000 Newton).
Les comprimés obtenus d'un poids unitaire de 318,43 mg, contiennent 13,8 % en poids d'acide glycolique par rapport à la fantofarone.
EXEMPLE 2
Composition orale de fantofarone à libération instantanée
On prépare un lot de 500 comprimés répondant à la formule unitaire N° IX ci- dessus en mélangeant durant 5 minutes à l'aide d'un mélangeur par retournement, 75g de fantofarone, 46,6 g d'amidon de maïs, 15 g de cellulose microcristalline (50 μm), 0,3 g de silice colloïdale anhydre, 7,5 g de polyvinylpyrrolidone réticulée,
3,75 g de polyvinylpyrrolidone soluble et 17,595 g d'acide glycolique tamisés sur 0,315 mm.
On tamise l'ensemble sur grille de 0,800 mm d'ouverture de maille puis, à l'aide d'un mélangeur par retournement on mélange à nouveau pendant 5 minutes. On mouille avec 75 g d'eau purifiée et on granule. On sèche alors en étuve à vide à la température de 40 °C à 50 °C ensuite on calibre à l'aide d'une grille de 1 mm d'ouverture de maille. On additionne alors 0,74 g de stéarate de magnésium tamisé sur 0,315 mm et on mélange à nouveau durant 5 minutes. On comprime finalement à l'aide d'une machine à comprimer rotative (poinçon de 9,5 mm de diamètre et de 9,5 mm de rayon de courbure; contrainte moyenne: 20000 Newton).
Les comprimés obtenus, d'un poids unitaire de 332,92 g, contiennent 23,4 % d'acide glycolique.
En procédant de la même manière que dans les Exemples 1 ou 2, on prépare également: a) 500 comprimés répondant à la formule unitaire N° VIII ci-dessus au départ de
75 g de fantofarone, 46,6 g d'amidon de maïs, 15 g de cellulose microcristalline
(50 μm), 0,3 g de silice colloïdale anhydre, 7,5 g de polyvinylpyrrolidone réticulée, 3,75 g de polyvinylpyrrolidone soluble, 13,95 g d'acide glycolique et 0,74 g de stéarate de magnésium. Les comprimés obtenus, d'un poids unitaire de 325,63 mg, contiennent 18,6 % d'acide glycolique (Exemple 3). b) 500 comprimés répondant à la formule unitaire N° IV ci-dessus au départ de 75g de fantofarone, 47,7 g d'amidon de maïs, 15 g de cellulose microcristalline (50 μm), 0,3 g de silice colloïdale anhydre, 7,5 g de polyvinylpyrrolidone réticulée, 3,75 g de polyvinylpyrrolidone soluble, 17,5 g d'acide glycolique et 0,75 g de stéarate de magnésium.
Les comprimés obtenus, d'un poids unitaire de 335 mg, contiennent 23,3 % d'acide glycolique (Exemple 4).
EXEMPLE 5
Composition orale de fantofarone à libération prolongée
On prépare un lot de 500 comprimés répondant à la formule unitaire N° I ci- dessus en mélangeant durant 5 minutes, à l'aide d'un mélangeur par retournement, 150 g de fantofarone, 10 g de méthylhydroxypropylcellulose (viscosité moyenne: 6 mpa.s), 35 g d'acide glycolique et 35 g de méthylhydroxypropylcellulose (viscosité moyenne: 4000 mpa.s).
On tamise l'ensemble sur grille de 0,800 mm d'ouverture de maille puis on mélange à nouveau durant 5 minutes à l'aide d'un mélangeur par retournement. On mouille par ajout de 60 à 85 g d'eau purifiée, on granule, on sèche en étuve à vide à la température de 40 à 50 °C puis on calibre à l'aide d'une grille de 1 mm d'ouverture de maille. On additionne alors 2 g de stearylfumarate de sodium tamisés sur grille de 0,315 mm et on mélange à nouveau durant 5 minutes à l'aide d'un mélangeur par retournement. On comprime finalement à l'aide d'une machine à comprimer rotative (poinçon de 12 mm de diamètre et de 12 mm de rayon de courbure; contrainte moyenne: 16000 Newton).
Les comprimés obtenus, d'un poids unitaire de 464 mg, contiennent 23,3 % d'acide glycolique.
EXEMPLE 6
Composition orale de fantofarone à libération instantanée
On prépare un lot de 500 comprimés répondant à la formule unitaire : ma
Fantofarone 150 Amidon de maïs 93,15
Cellulose microcristalline 30
Silice colloïdale anhydre 0,6
Polyvinylpyrrolidone réticulée 15
Polyvinylpyrrolidone soluble 7,5 Stéarate de magnésium 1 ,48
Acide glycolique (tamisé à 0,315 mm) 52,5 en mélangeant durant 5 minutes, à l'aide d'un mélangeur par retournement, 75 g de fantofarone, 46,6 g d'amidon de maïs, 15 g de cellulose microcristalline (50 μm), 0,3 g de silice colloïdale anhydre, 7,5 g de polyvinylpyrrolidone réticulée, 3,75 g de polyvinylpyrrolidone soluble et 26,25 g d'acide glycolique tamisés sur
0,315 mm.
On tamise le mélange sur grille de 0,800 mm d'ouverture de maille puis on mélange à nouveau durant 5 minutes. On ajoute alors 0,74 g de stéarate de magnésium tamisé à 0,315 mm, on mélange durant 5 minutes et on comprime alors à l'aide d'une machine à comprimer rotative (poinçon de 9,5 mm de diamètre et de 9,5 mm de rayon de courbure; contrainte moyenne: 20000 Newton).
Les comprimés obtenus, d'un poids unitaire de 350,23 mg, contiennent 35 % d'acide glycolique.
EXEMPLE 7
Composition orale de fantofarone à libération prolongée
On prépare un lot de 500 comprimés répondant à la formule unitaire
mg
Fantofarone 300
Méthylhydroxypropylcellulose (6 mpa.s) 20
Acide glycolique (tamisé à 0,315 mm) 30
Méthylhydroxypropylcellulose (4000 mpa.s) 70 Stearylfumarate de sodium 4
en mélangeant durant 5 minutes, à l'aide d'un mélangeur par retournement, 150 g de fantofarone, 10 g de méthylhydroxypropylcellulose (viscosité moyenne: 6 mpa.s), 15 g d'acide glycolique et 35 g de methylhydroxy-propylcellulose (viscosité moyenne: 4000 mpa.s). On tamise le mélange sur grille de 0,800 mm d'ouverture de maille puis on mélange à nouveau durant 5 minutes. On compacte puis on calibre.
On ajoute alors 2 g de stearylfumarate de sodium tamisés sur grille de 0,315 mm, on mélange à nouveau durant 5 minutes et on comprime finalement à l'aide d'une machine à comprimer rotative (poinçon de 12 mm de diamètre et de 12 mm de rayon de courbure; contrainte moyenne: 20000 Newton).
Les comprimés obtenus, d'un poids unitaire de 424 mg, contiennent 10 % d'acide glycolique.
Claims
1. Composition pharmaceutique pour administration orale et à dissolution indépendante du pH caractérisée en ce qu'elle contient la fantofarone comme principe actif et l'acide glycolique.
2. Composition selon la Revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient l'acide glycolique à raison de 10 à 35 % du poids de la fantofarone.
3. Composition selon la Revendication 2 caractérisée en ce qu'elle contient l'acide glycolique à raison de 13 à 30 % du poids de la fantofarone. ° 4. Composition selon une des Revendications 1 à 3 caractérisée en ce qu'elle contient de 100 à 300 mg de fantofarone. 5. Composition selon une des Revendications 1 à 4 caractérisée en ce qu'elle contient la fantofarone, l'acide glycolique et des excipients pharmaceutiques permettant une libération instantanée du principe actif. 5 6. Composition selon une des Revendications 1 à 4 caractérisée en ce qu'elle contient la fantofarone, l'acide glycolique et des excipients pharmaceutiques permettant une libération prolongée du principe actif.
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| EP0235111A1 (fr) * | 1986-02-14 | 1987-09-02 | Sanofi S.A. | Dérivés d'indolizine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions les contenant |
| EP0302793A2 (fr) * | 1987-08-07 | 1989-02-08 | Elf Sanofi | Dérivés aralkylaminoalkoxyphényls, procédé de préparation et compositions les contenant |
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Patent Citations (3)
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| EP0302793A2 (fr) * | 1987-08-07 | 1989-02-08 | Elf Sanofi | Dérivés aralkylaminoalkoxyphényls, procédé de préparation et compositions les contenant |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 98, no. 2, 10 January 1983, Columbus, Ohio, US; abstract no. 8166 * |
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