FR2725133A1 - Composition pharmaceutique de fantofarone pour administration orale - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne une composition pharmaceutique pour administration orale et à dissolution indépendante du pH comprenant la fantofarone comme principe actif et l'acide glycolique.
Description
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à une nouvelle composition phammaceutique, contenant comme principe actif, un dérivé de benzènesulfonySindolizine.
En particulier, l'invention conceme une composition pharmaceutique pour administration orale contenant1 comme principe actif, le dérivé de benzènesulfonyS indolizine de formule
Ce composé, dont la Dénomination Commune Internationale est fantofarone, a été décrit dans le brevet EP- & 235111 comme inhibiteur de la translocation calcique et, en conséquence, peut être utilisé, dans le traitement ou la prévention de l'hypertension.
La fantofarone, molécule lipophile, de masse moléculaire élevée présente une solubilité extrêmement faible en milieu aqueux (O, 07 pg/ml à pH neutre) hormis dans un domaine très étroit de pH situé aux environs de 2, 2.
Une étude pratiquée avec des milieux reconnus par la pharmacopée comme pouvant simuler les pH gastriques et intestinaux tels que les milieux NF XII (National Formulary XII - USP) constitués d'un mélange acide chlorhydrique I chlorure de sodium / phosphate sodique / hydroxyde de sodium, a permis de mettre ce phénomène clairement en évidence.
En outre, des tests effectués en milieu tampon Mac livaine (acide citrique / phosphate disodique), qui permet de fixer le pH entre 2, 2 et 8, confirme une chute brutale de la solubilité de la fantofarone dès que le pH croît vers 4.
Dans un tel milieu, ce dérivé d'indolizîne présente un maximum de solubilité (9,5 mg/ ml) à pH 2,2 (pH initial).
Au surplus, une étude comparative dans un milieu ne contenant que des ions phosphates (acide phosphorique / phosphate n) qui sont des composants à la fois des milieux NF XII et du tampon Mac livaine, montre une solubilité maximum à pH compris entre 2 et 3, c'est-à-dire supérieure à 200 mg/ml.
Outre le pH, la nature des ions en présence influence, par conséquent de maniére significative et importante la solubilité de ce principe actif.
Ces études préliminaires ont permis par conséquent de mettre en évidence cette particularité de la fantofarone à savoir: - une amélioration non continue de la solubilité au fur et à mesure où le pH
décroît à partir de la neutralité.
décroît à partir de la neutralité.
- une variation très importante de cette solubilité en fonction des ions en
présence.
présence.
Aussi, au niveau du tractus gastro-intestinal, ce phénomène ne sera-t-il pas sans conséquence puisque l'on enregistera une insolubilité de la fantofarone dans la zone de pH acide rencontrée à l'entrée de l'estomac (pH d'environ 1,2), une solubilité partielle et progressive dans l'estomac, celle-ci dépendant du pH (compris entre 2 et 5) et de la durée de transit et enfin une insolubilité au niveau intestinal où le pH peut atteindre 7.
Si pour une raison quelconque, le pH dans l'estomac tend à évoluer et à croitre vers 4, la solubilité du principe actif en question s'en trouvera par conséquent diminuée.
Cette caractéristique de solubilité de la fantofarone, très dépendante du pH, condamne de prime abord la mise au point de formes pharmaceutiques orales à relarguage lent qui libéreraient le principe actif dans des zones de pH supérieures à 4 ou 5.
De méme, ce comportement particulier de la fantofarone est susceptible d'induire, pour des formes pharmaceutiques instantanées ("flash"), des variations de biodisponibilité en fonction du pH stomacal qui peut fluctuer entre 1 et 5 voire 6 en raison de différents facteurs tels que prise de repas, nature du patient....
On connaît déjà par la demande de brevet JP 63-183534, des compositions pharmaceutiques orales contenant, comme principe actif, un dérivé de oéphalosporine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, associé à deux fois son poids d' acide organique en C2 - C6 tels qu'un acide dicarboxylique ou hydroxycarboxylique, un acide aminé, racide erythorbique ou l'acide ascorbique.
Ces compositions sont présentées comme capables d'améliorer rabsorption du principe actif par le système digestif après un repas ou un jeûne. Seule une composition contenant l'acide erythorbique et le chlorhydrate du principe actif est toutefois exemplifié.
Cependant une composition de ce type dont le principe actif serait la fantofarone, serait tout à fait inacceptable vu la taille importante qu'elle présenterait
En effet, une formulation à base par exemple de 300mg de fantofarone comporterait, en finalité 900 mg de substances au minimum, ce qui n'est pas envisageable pour des raisons techniques et de commodité d'administration à un patient
En outre, on a rapporté dans la littérature, des méthodes permettant le relarguage de substances dont la solubilité s'avère plus importante à des pH acides.
En effet, une formulation à base par exemple de 300mg de fantofarone comporterait, en finalité 900 mg de substances au minimum, ce qui n'est pas envisageable pour des raisons techniques et de commodité d'administration à un patient
En outre, on a rapporté dans la littérature, des méthodes permettant le relarguage de substances dont la solubilité s'avère plus importante à des pH acides.
L'une d'entre elles, décrite dans Pharm. Acta Helv. 53 N" 11 pp 314320 (1978), repose sur l'acidification d'une matrice hydrophile de départ au moyen d'acides organiques tels que l'acide succinique ou tartrique.
Toutefois, cette méthode se limite à décrire la solubilisation, et par voie de conséquence, la libération de substances médicamenteuses peu solubles en milieu intestinal c'est-å-dire peu solubles à des pH relativement élevés.
On remarquera également que la quantité acide est trois fois plus importante, en poids que la quantité de principe actif.
Des études ont été menées avec la fantofarone, de manière analogue à celle décrite dans Pharm. Acta Helv. dessus de manière à s'assurer que cette méthode pourrait valablement s'appliquer à ce principe actif en vue d'en élaborer une formulation orale solide qui devrait satisfaire aux contraintes suivantes: - nécessité d'incorporer à la matrice un acide favorisant la dissolution et le
relarguage de la fantofarone de manière constante c'est-à-dire à des pH
variables à partir soit d'une forme instantanée soit d'une forme à libération
prolongée et compatible avec la prise du médicament - nécessité de minimiser la quantité acide à introduire dans la matrice pour ne
pas la destructurer.
relarguage de la fantofarone de manière constante c'est-à-dire à des pH
variables à partir soit d'une forme instantanée soit d'une forme à libération
prolongée et compatible avec la prise du médicament - nécessité de minimiser la quantité acide à introduire dans la matrice pour ne
pas la destructurer.
Dans le cadre de ces études, une détermination de la solubilité de la fantofarone dans une solution aqueuse molaire en acide succinique, tartrique ou citrique a foumi les résultats suivants:
<tb> Solution <SEP> aqueuse <SEP> molaire <SEP> en: <SEP> Solubilité <SEP> de <SEP> la <SEP> fantofarone
<tb> <SEP> Acide <SEP> succinique <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> mg <SEP> I <SEP> ml <SEP>
<tb> <SEP> Acide <SEP> tartrique <SEP> > <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> I <SEP> ml <SEP>
<tb> <SEP> Acide <SEP> citrique <SEP> 0,9 <SEP> mg <SEP> / <SEP> ml <SEP>
<tb>
De ces résultats, on peut déduire que la solubilité de la fantofarone est extrêmement faible dans l'acide succinique de même que dans l'acide citrique pourtant au pH optimal de 2,2.Seul l'acide tartrique permet d'obtenir une solubilité élevée de ce principe actif.
<tb> <SEP> Acide <SEP> succinique <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> mg <SEP> I <SEP> ml <SEP>
<tb> <SEP> Acide <SEP> tartrique <SEP> > <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> I <SEP> ml <SEP>
<tb> <SEP> Acide <SEP> citrique <SEP> 0,9 <SEP> mg <SEP> / <SEP> ml <SEP>
<tb>
De ces résultats, on peut déduire que la solubilité de la fantofarone est extrêmement faible dans l'acide succinique de même que dans l'acide citrique pourtant au pH optimal de 2,2.Seul l'acide tartrique permet d'obtenir une solubilité élevée de ce principe actif.
Toutefois, une quantité aussi importante de fantofarone ne peut etre solubilisée, en présence de cet acide, qu'à pH < 3, 5.
En outre, I'acide tartrique, étant donné son poids moléculaire non négligeable, devra être évité en raison des quantités trop importantes qui devraient etre incorporées à la matrice au risque de la destructurer.
La dissolution in situ de la fantofarone dans une gamme étendue de pH et corollairement la mise au point d'une forme pharmaceutique orale permettant le relarguage quasi instantané ou au contraire de manière prolongée de ce principe actif reste d'un intérêt primordial.
On a maintenant découvert, de manière surprenante selon l'invention, qu'il est néanmoins possible par ajout d'un acide organique solide et soluble dans l'eau à une matrice contenant la fantofarone, d'obtenir des cinétiques de libération de ce principe actif indépendantes du pH du milieu.
En fait, on a pu mettre en évidence une solubilité importante de la fantofarone en présence d'acide glycolique, puisque de l'ordre de 100 mg / ml, cette solubilité restant importante lorsque le pH du milieu croit jusqu'à 4.
En outre, une étude menée en vue de déterminer la quantité de fantofarone solubilisable en fonction de la quantité d'acide glycolique mise en oeuvre montre qu'à pH > 4, plus de 50 mg / ml de ce principe actif peuvent être solubilisés.
Par contre une étude semblable effectuée avec l'acide tartrique a révélé que des quantités analogues de fantofarone ne peuvent être solubilisées qu'à pH < 3, 5.
En conséquence, I'invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour administration orale et à dissolution indépendante du pH contenant la fantofarone comme principe actif, et l'acide glycolique.
Cet acide glycolique est utilisé dans les compositions selon l'invention à raison de 10 % à 35 % du poids de la fantofarone et de préférence de 13 % à 30 %.
Dans la majorité des cas, la quantité de fantofarone par unité d'administration varie de 100 à 300 mg, ce qui entrain l'incorporation d'une quantité d'acide glycolique variant entre 10 mg et 105 mg.
Ces quantités d'acide glycolique restent cependant parfaitement acceptables et envisageables dans le cadre d'une formulation orale telle que par exemple un comprimé, permettant une libération du principe actif soit instantanée soit de manière progressive.
Outre l'acide glycolique, les compositions selon l'invention comprendront d'autres excipients pharmaceutiques généralement utilisés dans l'élaboration de formes orales.
Ces substances sont parfaitement connues de l'homme du métier qui pouna aisément les sélectionner selon le type de composition orale choisi c'est-å-dire à libération instantanée ou au contraire prolongée du principe actif.
Préférentiellement' on choisit des excipients qui, associés à la fantofarone, forment une matrice de type hydrophile c'est-à-dire constituée d'un agent gélifiant capable de s'hydrater progressivement au contact des fluides digestifs.
De tels agents gélifiants peuvent être, par exemple des polysaccharides non cellulosiques comme des dérivés d'algues et d'alginates, des carraghénanes, ragar agar ou encore des gommes végétales telles que galactomannanes, gomme guar, dicaroube ou des produits semi-synthétiques auxquels en ajoute l'acide glycolique nécessaire pour créer un environnement acide à l'intérieur de la matrice.
II se forme alors une sorte de membrane gélifiée à travers laquelle diffuse la fantofarone dissoute grâce à la pénétration du liquide dans les zones profondes du comprimé.
D'autres agents excipients peuvent être utilisés pour la préparation de tels comprimés à savoir des dérivés cellulosiques comme par exemple la méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la methylhydroxypropylcellulose, w me des polymères de l'acide acrylique.
Des matrices inertes peuvent être envisagées également comme base des composions de l'invention c'est-à-dire formées de substances thermoplastiques insolubles qui constituent après compression un squelette poreux incluant la fantofarone.
De telles substances sont par exemple réthylcellulose, le polyéthylène, le chlorure de polyvinyle, des copolymères acryliques, des polyamides ou des silicones, auxquelles on a ajouté l'acide glycolique nécessaire selon l'invention.
Ce type de matrice permet de libérer la fantofarone par épuisement graduel: le fluide environnant pénètre par capillarité dans les pores, dissout la fantofarone et le soluté formé diffuse vers le milieu extérieur.
De même, on peut faire appel à des matrices de type lipidique incorporant acide glycolique, c'est-à-dire, des matrices formées à partir de glycérides ou de cires qui emprisonnent la fantofarone tels que des glycérides saturés mono-, di-et triesters, des acides ou alcools gras, des esters d'acides gras et des alcools de bas poids moléculaire.
La fantofarone peut être libérée à partir de matrices de ce type après pénétraffon du milieu de dissolution par diffusion le long des canalicules du squelette lipidique ou également par érosion progressive par exemple par lipolyse, hydrolyse, ou solubilisation par ionisation.
Enfin des matrices biodégradables non lipidiques peuvent également servir pour l'élaboration de compositions de l'invention, à savoir des matrices constituées à partir de substances telles que des acides polylactiques et copolymères de ces acides, des polycaprolactones et copolymères de ces substances ou encore des polyorthoesters.
A la matrice ainsi constituée, contenant la fantofarone, on incorpore l'acide glycolique et l'on prépare des compositions selon l'invention généralement par mise en oeuvre de procédés connus comprenant des techniques de granulation par voie sèche ou humide ou par compression directe.
Par exemple, on peut préparer des comprimés par granulation humide en mélangeant, au stade initial rensemble des ingrédients y compris la fantofarone et l'acide glycolique, à l'exception toutefois du lubrifiant On réalise ensuite des opéras de tamisage, mouillage et granulation suivies de calibrage, lubrification et compression.
On peut également, selon une variante, mettre en oeuvre, dès le départ, la totalité des ingrédients, principe actif y compris, à rexception de racide glycolique et du lubrifiant qui seront incorporés à la matrice au stade de ropération de lubrification.
Selon des techniques de granulation par voie sèche, on mélange d'abord l'ensemble des ingrédients comprenant la fantofarone et l'acide glycolique à l'exception du lubrifiant et on poursuit alors par des opérations de tamisage, compactage, calibrage, lubrification et compression.
Finalement, on peut opérer par compression directe en mettant en oeuvre la suite des opérations suivantes: mélange des ingrédients dont le principe actif et l'acide glycolique sauf le lubrifiant puis tamisage et mélange, ensuite lubrification et finalement compression.
Les caractéristiques et avantages des compositions orales selon l'invention apparaitront à la lumière de la description après à partir de compositions orales particulières, données à titre d'exemple et en référence aux dessins ci-annexés.
1. Etude comparatllre, à différents pH, de influence d'acides organiques sur
la cinétique de relarguage de la fantofarone
Des essais ont été réalisés in vitro à partir de compositions selon l'invention soit sous forme retard soit sous forme instantanée comparativement à des compositions incorporant ou pas un acide de l'état de la technique.
la cinétique de relarguage de la fantofarone
Des essais ont été réalisés in vitro à partir de compositions selon l'invention soit sous forme retard soit sous forme instantanée comparativement à des compositions incorporant ou pas un acide de l'état de la technique.
A cet effet, on a utilisé: a) des comprimés à libération prolongée comprenant une concentration identique
soit d'acide glycolique soit d'acide tartrique ou encore de lactose, équivalant à
23,3 % du poids de la fantofarone.
soit d'acide glycolique soit d'acide tartrique ou encore de lactose, équivalant à
23,3 % du poids de la fantofarone.
Ces comprimés répondent aux formules unitaires suivantes
Comprimé (mg)
Comprimé (mg)
<tb> Formule <SEP> unitaire <SEP> N" <SEP> I <SEP> N <SEP> II <SEP> N <SEP> III
<tb> Fantolarone <SEP> 300 <SEP> 300 <SEP> 300
<tb> MHPC <SEP> (6 <SEP> mpa.s) <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Acide <SEP> glycolique <SEP> 70 <SEP> - <SEP>
<tb> (tamisé <SEP> sur <SEP> 0,315 <SEP> mm)
<tb> Acide <SEP> tartrique <SEP> 70
<tb> (tamisé <SEP> sur <SEP> 0,315 <SEP> mm)
<tb> Lactose <SEP> - <SEP> 70
<tb> MHPC <SEP> (4000 <SEP> mpa.s) <SEP> 70 <SEP> 70 <SEP> 70
<tb> Stearylfumarate <SEP> de <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> sodium
<tb>
* MHPC = méthylhydroxypropylcellulose (viscosité moyenne)
Ces comprimés nus terminés ont un poids de 464 mg b) des comprimés à libération instantanée comprenant une concentration identique
soit d'acide citrique soit d'acide glycolique équivalant à 23,3 % du poids de la
fantofarone ou encore des compositions dépourvues d'acide.
<tb> Fantolarone <SEP> 300 <SEP> 300 <SEP> 300
<tb> MHPC <SEP> (6 <SEP> mpa.s) <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Acide <SEP> glycolique <SEP> 70 <SEP> - <SEP>
<tb> (tamisé <SEP> sur <SEP> 0,315 <SEP> mm)
<tb> Acide <SEP> tartrique <SEP> 70
<tb> (tamisé <SEP> sur <SEP> 0,315 <SEP> mm)
<tb> Lactose <SEP> - <SEP> 70
<tb> MHPC <SEP> (4000 <SEP> mpa.s) <SEP> 70 <SEP> 70 <SEP> 70
<tb> Stearylfumarate <SEP> de <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> sodium
<tb>
* MHPC = méthylhydroxypropylcellulose (viscosité moyenne)
Ces comprimés nus terminés ont un poids de 464 mg b) des comprimés à libération instantanée comprenant une concentration identique
soit d'acide citrique soit d'acide glycolique équivalant à 23,3 % du poids de la
fantofarone ou encore des compositions dépourvues d'acide.
Ces comprimés répondent aux formules unitaires suivantes:
Comprimé ( mg )
Comprimé ( mg )
<tb> Formule <SEP> unitaire <SEP> N <SEP> IV <SEP> N <SEP> V <SEP> N <SEP> VI
<tb> Fantofarone <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> 150
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 95,4 <SEP> 95,4 <SEP> 95,4
<tb> Cellulose <SEP> microristalline <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30
<tb> (SOpm) <SEP>
<tb> Silice <SEP> colloidale <SEP> anhydre <SEP> 0,6 <SEP> 0,6 <SEP> 0,6
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15
<tb> réticulée <SEP>
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 7,5 <SEP> 715 <SEP> 715 <SEP>
<tb> soluble
<tb> StéaraLedemagnésium <SEP> 1,5 <SEP> 1,5 <SEP> 1,5
<tb> Acide <SEP> glycolique <SEP> 35 <SEP> - <SEP>
<tb> Acide <SEP> citrique <SEP>
<tb> Comprimé <SEP> nu <SEP> terminé <SEP> à <SEP> 335 <SEP> 335 <SEP> 300
<tb>
Les résultats obtenus lors de ces tests sont illustrés sur les figures 1 à 6 en annexes sur lesquelles a) la Figure 1 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à pH
= 2,2 à partir des comprimés I (courbe 1), II (courbe 2) et III (courbe 3) à
libération prolongée b) la Figure 2 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à pH
= 4,5 à partir des comprimés I (courbe 4), Il (courbe 5) et III (courbe 6) à
libération prolongée c) la Figure 3 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à pH
= 6,5 à partir des comprimés I (courbe 7) et lil (courbe 8) d) la Figure 4 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à pH
= 2,2 à partir des comprimés IV (courbe 9), V (courbe 10) et VI (courbe 11) à
libération instantanée e) la Figure 5 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à pH
= 4,5 à partir des comprimés IV (courbe 12), V (courbe 13) et VI (courbe 14) à
libération instantanée f) la Figure 6 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à pH
= 6,5 à partir des comprimés IV (courbe 15) et VI (courbe 16)
Les courbes 1 à 3 obtenues à la suite des essais en question montrent d'abord que le pH de 2,2 correspond au maximum de solubilité de la fantofarone ensuite que la formulation de composition proposée (comprimé I) équivaut à une forme à relarguage lent
Le temps de dissolution du principe actif qui est d'environ 6 + 1 heure, n'est cependant que peu modifié par la présence d'acide in situ (acide glycolique ou tartrique).
<tb> Fantofarone <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> 150
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 95,4 <SEP> 95,4 <SEP> 95,4
<tb> Cellulose <SEP> microristalline <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30
<tb> (SOpm) <SEP>
<tb> Silice <SEP> colloidale <SEP> anhydre <SEP> 0,6 <SEP> 0,6 <SEP> 0,6
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15
<tb> réticulée <SEP>
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 7,5 <SEP> 715 <SEP> 715 <SEP>
<tb> soluble
<tb> StéaraLedemagnésium <SEP> 1,5 <SEP> 1,5 <SEP> 1,5
<tb> Acide <SEP> glycolique <SEP> 35 <SEP> - <SEP>
<tb> Acide <SEP> citrique <SEP>
<tb> Comprimé <SEP> nu <SEP> terminé <SEP> à <SEP> 335 <SEP> 335 <SEP> 300
<tb>
Les résultats obtenus lors de ces tests sont illustrés sur les figures 1 à 6 en annexes sur lesquelles a) la Figure 1 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à pH
= 2,2 à partir des comprimés I (courbe 1), II (courbe 2) et III (courbe 3) à
libération prolongée b) la Figure 2 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à pH
= 4,5 à partir des comprimés I (courbe 4), Il (courbe 5) et III (courbe 6) à
libération prolongée c) la Figure 3 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à pH
= 6,5 à partir des comprimés I (courbe 7) et lil (courbe 8) d) la Figure 4 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à pH
= 2,2 à partir des comprimés IV (courbe 9), V (courbe 10) et VI (courbe 11) à
libération instantanée e) la Figure 5 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à pH
= 4,5 à partir des comprimés IV (courbe 12), V (courbe 13) et VI (courbe 14) à
libération instantanée f) la Figure 6 reproduit les courbes de relarguage de la fantofarone obtenues à pH
= 6,5 à partir des comprimés IV (courbe 15) et VI (courbe 16)
Les courbes 1 à 3 obtenues à la suite des essais en question montrent d'abord que le pH de 2,2 correspond au maximum de solubilité de la fantofarone ensuite que la formulation de composition proposée (comprimé I) équivaut à une forme à relarguage lent
Le temps de dissolution du principe actif qui est d'environ 6 + 1 heure, n'est cependant que peu modifié par la présence d'acide in situ (acide glycolique ou tartrique).
Par contre, à pH = 4,5 (pH de fin d'estomac), on observe que la forme à libération prolongée dépourvue d'acide (comprimé III) ne relargue pas la fantofarone introduite dans la matrice, même durant une période de 15 heures (courbe 6) alors que la forme incorporant racide glycolique (comprimé I) libère plus de 90 % de principe actif en 5 h (courbe 4) et que la forme comportant l'acide tartrique (comprimé 11) ne relargue son principe actif qu'en 13 à 14 heures (courbe 5).
Dans un essai effectué à pH = 6,5 (pH intestinal) avec une forme à libération prolongée incorporant l'acide glycolique (comprimé 1), on retrouve des résultats analogues (courbe 7) à ceux enregistrés avec la même forme pharmaceutique à pH = 2,2 (courbe 1) et à pH = 4,5 (courbe 4) c'est-à-dire un relarguage quasi total de la fantofarone en 5 à 7 heures.
On confirme, par ailleurs, qu' une formulation retard sans acide glycolique (comprimé III) se révèle incapable de relarguer le principe actif sur un espace de temps de 9 heures (courbe 8).
Les résultats obtenus avec les formes orales instantanées (comprimés IV à VI) démontrent' à pH = 2,2, que ces comprimés correspondent bien à des formes pharmaceutiques instantanées. De plus, toutes les cinétiques enregistrées sont identiques (courbes 9 à 11).
A pH = 4,5, on observe cependant que la forme instantanée dépourvue biacide (comprimé VI) ne relargue pas la fantofarone (courbe 14) comme dans le cas de la forme analogue à libération prolongée (composé III). Toutefois, la forme incorporant l'acide glycolique (comprimé IV) permet de retrouver la quasi intégralité du principe actif (courbe 12), ce qui n'est pas le cas de la forme instantanée pourvue d'acide citrique (comprimé V) (courbe 13).
L'acide citrique, s'il améliore la dissolution du principe actif ne permet cependant pas d'obtenir une forme instantanée complètement disponible.
Dans le cas de formes à libération instantanée du principe actif, I'étude du relarguage à un pH aussi élevé que 6,5 ne présente que peu d'intérêt
Cependant, on a rapporté à titre indicatif les résultats obtenus avec une telle forme incorporant l'acide glycolique (comprimé IV) qui montrent que 80 % de la fantofarone sont relargués en 40 minutes environ (courbe 15) alors qu'une fonne instantanée dépourvue d'acide est totalement incapable de relarguer le principe actif même après 80 minutes (courbe 16) II. Etude à DH =4,5 de rinfluence de la concentration en acide glycolique sur
la cinétique de relarnuane de la ftnlioarone
Des essais complémentaires ont été poursuivis en vue de mettre en évidence la libération progressive de la fantofarone à pH = 4,5 à partir de formulations orales contenant différentes concentrations en acide glycolique.
Cependant, on a rapporté à titre indicatif les résultats obtenus avec une telle forme incorporant l'acide glycolique (comprimé IV) qui montrent que 80 % de la fantofarone sont relargués en 40 minutes environ (courbe 15) alors qu'une fonne instantanée dépourvue d'acide est totalement incapable de relarguer le principe actif même après 80 minutes (courbe 16) II. Etude à DH =4,5 de rinfluence de la concentration en acide glycolique sur
la cinétique de relarnuane de la ftnlioarone
Des essais complémentaires ont été poursuivis en vue de mettre en évidence la libération progressive de la fantofarone à pH = 4,5 à partir de formulations orales contenant différentes concentrations en acide glycolique.
A cet effet, on a déterminé les cinétiques de dissolution de comprimés à 150 mg de principe actif dans lesquels l'acide glycolique est présent à raison de 13,8 % ou 18,6 % ou 23,4 % du poids de la fantofarone.
Ces comprimés répondent aux formules unitaires suivantes
Comprimé (mg)
Comprimé (mg)
<tb> <SEP> Formule <SEP> unitaire <SEP> *C <SEP> = <SEP> 13,8 <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 18,6 <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 23,4 <SEP> % <SEP>
<tb> <SEP> N <SEP> VII <SEP> N <SEP> VIII <SEP> N <SEP> IX <SEP>
<tb> Fantoferne <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> 150
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 93,15 <SEP> 93,15 <SEP> 93,15
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> (SOpm) <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30
<tb> Silice <SEP> colloïdale <SEP> anhydre <SEP> 0,6 <SEP> 0,6 <SEP> 0,6
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15
<tb> reticulée <SEP>
<tb> PolyvinyIpyrmIidone <SEP> soluble <SEP> 7,5 <SEP> 7,5 <SEP> 7,5
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,48 <SEP> 1,48 <SEP> 1,48
<tb> Acide <SEP> glycolique <SEP> 20,7 <SEP> 27,9 <SEP> 35,19
<tb> ternisse <SEP> à <SEP> 0,315 <SEP> mm <SEP>
<tb> Comprimé <SEP> nu <SEP> terminé <SEP> à <SEP> : <SEP> 318,43 <SEP> 325,63 <SEP> 332,92
<tb> * C = concentration en acide glycolique exprimée en % du poids de la fantofarone
Les résultats obtenus lors de ces tests sont illustrés sur la Figure 7 en annexe sur laquelle on a représenté la cinétique de dissolution des comprimés VII (courbe 17), VIII (courbe 18) et IX (courbe 19).
<tb> <SEP> N <SEP> VII <SEP> N <SEP> VIII <SEP> N <SEP> IX <SEP>
<tb> Fantoferne <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> 150
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 93,15 <SEP> 93,15 <SEP> 93,15
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> (SOpm) <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> 30
<tb> Silice <SEP> colloïdale <SEP> anhydre <SEP> 0,6 <SEP> 0,6 <SEP> 0,6
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15
<tb> reticulée <SEP>
<tb> PolyvinyIpyrmIidone <SEP> soluble <SEP> 7,5 <SEP> 7,5 <SEP> 7,5
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,48 <SEP> 1,48 <SEP> 1,48
<tb> Acide <SEP> glycolique <SEP> 20,7 <SEP> 27,9 <SEP> 35,19
<tb> ternisse <SEP> à <SEP> 0,315 <SEP> mm <SEP>
<tb> Comprimé <SEP> nu <SEP> terminé <SEP> à <SEP> : <SEP> 318,43 <SEP> 325,63 <SEP> 332,92
<tb> * C = concentration en acide glycolique exprimée en % du poids de la fantofarone
Les résultats obtenus lors de ces tests sont illustrés sur la Figure 7 en annexe sur laquelle on a représenté la cinétique de dissolution des comprimés VII (courbe 17), VIII (courbe 18) et IX (courbe 19).
Ces courbes permettent de vérifier qu'à pH = 4,5, les cinétiques de dissolution en question sont sensiblement analogues pour des concentrations en acide glycolique égales à 18,6 % (courbe 18) et 23,4 % (courbe 19) du poids de la fantofarone, avec toutefois un aspect préférentiel pour la concentration de 23,4 % qui permet un relarguage amélioré du principe actif.
A partir des résultats représentés par la courbe 17, on peut déduire que la concentration de 13,8 % d'acide glycolique permet de relarguer 85 % du principe actif en 2 heures.
En conséquence, la concentration en acide glycolique équivalant à 10 % du poids de la fantofarone sera considéré comme une limite inférieure critique dans le cadre de Pinvention.
A titre comparatif, on mentionnera, comme il a été indiqué dans les résultats des tests raaPrtés précédemment, qu'un comprimé strictement analogue au comprimé
VII cossus mais dépourvu d'acide glycolique ne relargue pas la fantofarone à pH =4,5.
VII cossus mais dépourvu d'acide glycolique ne relargue pas la fantofarone à pH =4,5.
On notera également que des formes orales comportant une concentration de 35 % en poids d'acide glycolique par rapport à la fantofarone nécessitent l'incorporation de 105 mg de cet acide dans un comprimé à libération progressive analogue au comprimé I a dessus c'est-à-dire contenant 300 mg de principe actif.
Dans ces conditions, on doit obligatoirement augmenter la taille de ce comprimé I qui avec 499 mg de masse totale devient limite.
Comme les risques de destructuration de matrices de masse dépassant 500 mg sont partiouIierement élevés, l'incorporation d'un acide quel qu'il soit à une concenration en poids supérieure à 35 % du poids de la fantofarone doit être proscrite pour des raisons de faisabilité.
Les Exemples, non limitatifs suivants, illustrent la préparation de compositions orales selon rinvention.
EXEMPLE I ComPoiition orale de fantofarone à libération instantanée
On prépare un lot de 500 comprimés répondant à la formule unitaire N" VII cidessus en mélangeant durant 5 minutes, à l'aide d'un mélangeur par retournement' 75 g de fantofarone, 46,6 g d'amidon de mais, 15 g de cellulose microcristalline (50 Clam), 0,3 g de silice colloïdale anhydre, 7,5 g de polyvinylpyrrolidone réticulée et 3,75 g de polyvinylpyrrolidone soluble.
On prépare un lot de 500 comprimés répondant à la formule unitaire N" VII cidessus en mélangeant durant 5 minutes, à l'aide d'un mélangeur par retournement' 75 g de fantofarone, 46,6 g d'amidon de mais, 15 g de cellulose microcristalline (50 Clam), 0,3 g de silice colloïdale anhydre, 7,5 g de polyvinylpyrrolidone réticulée et 3,75 g de polyvinylpyrrolidone soluble.
On tamise l'ensemble sur grille de 0,800 mm d'ouverture de maille puis, à l'aide d'un mélangeur par retoumement, on mélange à nouveau pendant 5 minutes. On mouille avec 75 g d'eau purifiée et on granule.
On sèche alors en étuve à vide à la température de 40 "C à 50 "C ensuite on calibre à raide d'une grille de 1 mm d'ouverture de maille. On ajoute alors 10,35 g biacide glycolique tamisés à 0,315 mm puis 0,74 g de stéarate de magnésium tamisé à 0,315 mm et on mélange à nouveau durant 5 minutes.
On comprime finalement à l'aide d'une machine à comprimer rotative (poinçon de 9,5 mm de diamètre et de 9,5 mm de rayon de courbure; contrainte moyenne: 20000 Newton).
Les comprimés obtenus d'un poids unitaire de 318,43 mg, contiennent 13,8 % en poids d'acide glycolique par rapport à la fantofarone.
EXEMPLE 2 Comoosition orale de fantofarone à libération instantan8e
On prépare un lot de 500 comprimés répondant à la formule unitaire N" IX cz dessus en mélangeant durant 5 minutes à raide d'un mélangeur par retoumement, 75g de fantofarone, 46,6 g d'amidon de malus, 15 g de cellulose micccristalline (50 pm), 0,3 g de silice coîloîdale anhydre, 7,5 g de polyvinylpyrrolidone réticulée, 3,75 g de polyvinylpynolidone soluble et 17,595 g acide glycolique tamisés sur 0,315 mm.
On prépare un lot de 500 comprimés répondant à la formule unitaire N" IX cz dessus en mélangeant durant 5 minutes à raide d'un mélangeur par retoumement, 75g de fantofarone, 46,6 g d'amidon de malus, 15 g de cellulose micccristalline (50 pm), 0,3 g de silice coîloîdale anhydre, 7,5 g de polyvinylpyrrolidone réticulée, 3,75 g de polyvinylpynolidone soluble et 17,595 g acide glycolique tamisés sur 0,315 mm.
On tamise l'ensemble sur grille de 0,800 mm d'ouverture de maille puis, à raide d'un mélangeur par retournement on mélange à nouveau pendant 5 minutes. On mouille avec 75 g d'eau purifiée et on granule. On sèche alors en étuve à vide à la température de 40 C à 50 "C ensuite on calibre à raide d'une grille de 1 mm d'ouverture de maille. On additionne alors 0,74 g de stéarate de magnésium tamisé sur 0,315 mm et on mélange à nouveau durant 5 minutes. On comprime finalement à raide d'une machine à comprimer rotative (poinçon de 9,5 mm de diamètre et de 9,5 mm de rayon de courbure; contrainte moyenne: 20000 Newton).
Les comprimés obtenus, d'un poids unitaire de 332,92 g, contiennent 23,4 % acide glycolique.
En procédant de la même manière que dans les Exemples 1 ou 2, on prépare également: a) 500 comprimés répondant à la formule unitaire N" VIII cH:lessus au départ de
75 g de fantofarone, 46,6 g d'amidon de maïs, 15 g de cellulose microcristalline
(50 pm), 0,3 g de silice colloïdale anhydre, 7,5 g de polyvinylpynolidone
réticuliez 3,75 g de polyvinylpyrrolidone soluble, 13,95 g d'acide glycolique et
0,74 g de stéarate de magnésium.
75 g de fantofarone, 46,6 g d'amidon de maïs, 15 g de cellulose microcristalline
(50 pm), 0,3 g de silice colloïdale anhydre, 7,5 g de polyvinylpynolidone
réticuliez 3,75 g de polyvinylpyrrolidone soluble, 13,95 g d'acide glycolique et
0,74 g de stéarate de magnésium.
Les comprimés obtenus, d'un poids unitaire de 325,63 mg, contiennent 18,6 %
d'acide glycolique (Exemple 3).
d'acide glycolique (Exemple 3).
b) 500 comprimés répondant à la formule unitaire N" IV dessus au départ de 759
de fantofarone, 47,7 g d'amidon de maïs, 15 g de cellulose microcristalline
(50 pm), 0,3 g de silice colloïdale anhydre, 7,5 g de polyvinylpyrrolidone
réticulée, 3,75 g de polyvinylpyrrolidone soluble, 17,5 g d'acide glycolique et
0,75 g de stéarate de magnésium.
de fantofarone, 47,7 g d'amidon de maïs, 15 g de cellulose microcristalline
(50 pm), 0,3 g de silice colloïdale anhydre, 7,5 g de polyvinylpyrrolidone
réticulée, 3,75 g de polyvinylpyrrolidone soluble, 17,5 g d'acide glycolique et
0,75 g de stéarate de magnésium.
Les comprimés obtenus, d'un poids unitaire de 335 mg, contiennent 23,3 %
d'acide glycolique (Exemple 4).
d'acide glycolique (Exemple 4).
EXEMPLE 5 CoffilDosition orale de hntofarone à libération Prolongée
On prépare un lot de 500 comprimés répondant à la formule unitaire N" I cidessus en mélangeant durant 5 minutes, à l'aide drun mélangeur par retoumement, 150 g,de fantofarone, 10 g de méthylhydroxypropylcellulose (viscosité moyenne: 6 mpa.s), 35 g d'acide glycolique et 35 g de méthylhydroxypropylcellulose (viscosité moyenne: 4000 mpa.s).
On prépare un lot de 500 comprimés répondant à la formule unitaire N" I cidessus en mélangeant durant 5 minutes, à l'aide drun mélangeur par retoumement, 150 g,de fantofarone, 10 g de méthylhydroxypropylcellulose (viscosité moyenne: 6 mpa.s), 35 g d'acide glycolique et 35 g de méthylhydroxypropylcellulose (viscosité moyenne: 4000 mpa.s).
On tamise rensemble sur grille de 0,800 mm d'ouverture de maille puis on mélange à nouveau durant 5 minutes à l'aide d'un mélangeur par retournement
On mouille par ajout de 60 à 85 g d'eau purifiée, on granule, on sèche en étuve à vide à la température de 40 à 50 "C puis on calibre à l'aide d'une grille de 1 mm d'ouverture de maille. On additionne alors 2 g de stéaryltumarate de sodium tamisés sur grille de 0,315 mm et on mélange à nouveau durant 5 minutes à raide d'un mélangeur par retournement On comprime finalement à raide d'une machine à comprimer rotative (poinçon de 12 mm de diamètre et de 12 mm de rayon de courbure; contrainte moyenne: 16000 Newton).
On mouille par ajout de 60 à 85 g d'eau purifiée, on granule, on sèche en étuve à vide à la température de 40 à 50 "C puis on calibre à l'aide d'une grille de 1 mm d'ouverture de maille. On additionne alors 2 g de stéaryltumarate de sodium tamisés sur grille de 0,315 mm et on mélange à nouveau durant 5 minutes à raide d'un mélangeur par retournement On comprime finalement à raide d'une machine à comprimer rotative (poinçon de 12 mm de diamètre et de 12 mm de rayon de courbure; contrainte moyenne: 16000 Newton).
Les comprimés obtenus, d'un poids unitaire de 464 mg, contiennent 23,3 % d'acide glycolique.
EXEMPLE 6 Composition orale de fantofarone à libération instantanée
On prépare un lot de 500 comprimés répondant à la formule unitaire:
mg
Fantofarone 150
Amidon de maïs 93,15
Cellulose microcristalline 30
Silice colloidaie anhydre 0,6
Polyvinylpyrrolidone réticulée 15
Polyvinylpyrrolidone soluble 7,5
Stéarate de magnésium 1,48
Acide glycolique (tamise à 0,315 mm) 52,5 en mélangeant durant 5 minutes, à l'aide d'un mélangeur par retoumement, 75 g de fantofarone, 46,6 g d'amidon de maïs, 15 g de cellulose microcristalline (50 pm), 0,3 g de silice colloïdale anhydre, 7,5 g de polyvinylpyrrolidone réticulée, 3,75 g de polvinylpyrrolidone soluble et 26,25 g d'acide glycolique tamisés sur 0,315 mm.
On prépare un lot de 500 comprimés répondant à la formule unitaire:
mg
Fantofarone 150
Amidon de maïs 93,15
Cellulose microcristalline 30
Silice colloidaie anhydre 0,6
Polyvinylpyrrolidone réticulée 15
Polyvinylpyrrolidone soluble 7,5
Stéarate de magnésium 1,48
Acide glycolique (tamise à 0,315 mm) 52,5 en mélangeant durant 5 minutes, à l'aide d'un mélangeur par retoumement, 75 g de fantofarone, 46,6 g d'amidon de maïs, 15 g de cellulose microcristalline (50 pm), 0,3 g de silice colloïdale anhydre, 7,5 g de polyvinylpyrrolidone réticulée, 3,75 g de polvinylpyrrolidone soluble et 26,25 g d'acide glycolique tamisés sur 0,315 mm.
On tamise le mélange sur grille de 0,800 mm d'ouverture de maille puis on mélange à nouveau durant 5 minutes. On ajoute alors 0,74 g de stéarate de magnésium tamisé à 0,315 mm, on mélange durant 5 minutes et on comprime alors à raide d'une machine à comprimer rotative (poinçon de 9,5 mm de diamètre et de 9,5 mm de rayon de courbure; contrainte moyenne: 20000 Newton).
Les comprimés obtenus, d'un poids unitaire de 350,23 mg, contiennent 35 % d'acide glycolique.
EXEMPLE 7 ComositÎon orale de fantofarone à libération rolOnqée
On prépare un lot de 500 comprimés répondant à la formule unitaire
mg
Fantofarone 300
Méthylhydroxypropylcellulose (6 mpa.s) 20
Acide glycolique (tamisé à 0,315 mm) 30
Méthylhydroxypropylcellulose (4000 mpa.s) 70
Stéarylfumarate de sodium 4 en mélangeant durant 5 minutes, à l'aide d'un mélangeur par retoumement, 150 g de fantofarone, 10 g de méthylhydroxypropylcellulose (viscosité moyenne: 6 mpa.s), 15 g d'acide glycolique et 35 g de méthylhydroxy-propylcellulose (viscosité moyenne: 4000 mpa.s).
On prépare un lot de 500 comprimés répondant à la formule unitaire
mg
Fantofarone 300
Méthylhydroxypropylcellulose (6 mpa.s) 20
Acide glycolique (tamisé à 0,315 mm) 30
Méthylhydroxypropylcellulose (4000 mpa.s) 70
Stéarylfumarate de sodium 4 en mélangeant durant 5 minutes, à l'aide d'un mélangeur par retoumement, 150 g de fantofarone, 10 g de méthylhydroxypropylcellulose (viscosité moyenne: 6 mpa.s), 15 g d'acide glycolique et 35 g de méthylhydroxy-propylcellulose (viscosité moyenne: 4000 mpa.s).
On tamise le mélange sur grille de 0,800 mm d'ouverture de maille puis on mélange à nouveau durant 5 minutes. On compacte puis on calibre.
On ajoute alors 2 g de stéarylfumarate de sodium tamisés sur grille de 0,315 mm, on mélange à nouveau durant 5 minutes et on comprime finalement à raide d'une machine à comprimer rotative (poinçon de 12 mm de diamètre et de 12 mm de rayon de courbure; contrainte moyenne: 20000 Newton).
Les comprimés obtenus, d'un poids unitaire de 424 mg, contiennent 10 % acide glycolique.
Claims (6)
1. Composition pharmaceutique pour administration orale et à dissolution
indépendante du pH caractérisée en ce qu'elle contient la fantofarone comme
principe actif et l'acide glycolique.
2. Composition selon la Revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient l'acide
glycolique à raison de 10 à 35 % du poids de la fantofarone.
3. Composition selon la Revendication 2 caractérisée en ce qu'elle contient l'acide
glycolique à raison de 13 à 30 % du poids de la fantofarone.
4. Composition selon une des Revendications 1 à 3 caractérisée en ce qu'elle
contient de 100 à 300 mg de fantofarone.
5. Composition selon une des Revendications 1 à 4 caractérisée en ce qu'elle
contient la fantofarone, I'acide glycolique et des excipients pharmaceutiques
permettant une libération instantanée du principe actif.
6. Composition selon une des Revendications 1 à 4 caractérisée en ce qu'elle
contient la fantofarone, I'acide glycolique et des excipients pharmaceutiques
permettant une libération prolongée du principe actif.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9411755A FR2725133B1 (fr) | 1994-09-30 | 1994-09-30 | Composition pharmaceutique de fantofarone pour administration orale |
| AU35701/95A AU3570195A (en) | 1994-09-30 | 1995-09-27 | Pharmaceutical composition of fantofarone for oral administration |
| PCT/FR1995/001245 WO1996010406A1 (fr) | 1994-09-30 | 1995-09-27 | Composition pharmaceutique de fantofarone pour administration orale |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9411755A FR2725133B1 (fr) | 1994-09-30 | 1994-09-30 | Composition pharmaceutique de fantofarone pour administration orale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2725133A1 true FR2725133A1 (fr) | 1996-04-05 |
| FR2725133B1 FR2725133B1 (fr) | 1996-12-20 |
Family
ID=9467485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9411755A Expired - Fee Related FR2725133B1 (fr) | 1994-09-30 | 1994-09-30 | Composition pharmaceutique de fantofarone pour administration orale |
Country Status (3)
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|---|---|
| AU (1) | AU3570195A (fr) |
| FR (1) | FR2725133B1 (fr) |
| WO (1) | WO1996010406A1 (fr) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57140713A (en) * | 1981-02-25 | 1982-08-31 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Novel preventing agent and remedy for allergic disease |
| EP0235111A1 (fr) * | 1986-02-14 | 1987-09-02 | Sanofi S.A. | Dérivés d'indolizine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions les contenant |
| EP0302793A2 (fr) * | 1987-08-07 | 1989-02-08 | Elf Sanofi | Dérivés aralkylaminoalkoxyphényls, procédé de préparation et compositions les contenant |
-
1994
- 1994-09-30 FR FR9411755A patent/FR2725133B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-09-27 WO PCT/FR1995/001245 patent/WO1996010406A1/fr active Application Filing
- 1995-09-27 AU AU35701/95A patent/AU3570195A/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS57140713A (en) * | 1981-02-25 | 1982-08-31 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Novel preventing agent and remedy for allergic disease |
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| EP0302793A2 (fr) * | 1987-08-07 | 1989-02-08 | Elf Sanofi | Dérivés aralkylaminoalkoxyphényls, procédé de préparation et compositions les contenant |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 98, no. 2, 10 January 1983, Columbus, Ohio, US; abstract no. 8166 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996010406A1 (fr) | 1996-04-11 |
| FR2725133B1 (fr) | 1996-12-20 |
| AU3570195A (en) | 1996-04-26 |
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| ST | Notification of lapse |