WO1995034551A1 - Method of preparing benzothiophene derivatives - Google Patents

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WO1995034551A1
WO1995034551A1 PCT/EP1995/002140 EP9502140W WO9534551A1 WO 1995034551 A1 WO1995034551 A1 WO 1995034551A1 EP 9502140 W EP9502140 W EP 9502140W WO 9534551 A1 WO9534551 A1 WO 9534551A1
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WO
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thionyl chloride
acid
reaction
mol
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PCT/EP1995/002140
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Hermann Uhr
Jörg-Dietrich Jentsch
Eberhard Zirngiebl
Reinhard Lantzsch
Hans-Ludwig Elbe
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Definitions

  • the application relates to a process for the preparation of specially substituted benzthiophene derivatives of the general formula (I)
  • R 1 NH-C r C 20 alkyl, H-aryl, NH-benzyl and
  • R 2 represents H, methyl or halogen.
  • the benzothiophene derivatives of the formula (I) are known and are used as intermediates for the preparation of known pharmaceuticals, crop protection agents and material protection agents.
  • Alkyl here and in the following preferably represents straight-chain, branched or cyclic alkyl, which is optionally interrupted by one or two oxygen atoms, for example methyl, ethyl, n-, i-propyl, n-, i-, s-, t- Butyl, n-, i-, s-, t- pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl or their various branched structural isomers and for cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclododecyl.
  • the thionyl chloride is generally used in excess, preferably from 3 to 10 equivalents, very particularly preferably from 3 to 6 equivalents.
  • the reaction temperatures can vary over a wide range.
  • the reaction is preferably carried out at temperatures from 0 ° C. to 200 ° C., very particularly preferably from 70 ° C. to 160 ° C., but temperatures of 0 ° C. to 70 ° C. before starting to meter in either the cinnamic acids or the thionyl chloride ⁇ be held.
  • Bases can optionally also be added in this reaction, bases such as pyridine, triethylamine, quinoline,
  • reaction can also be carried out without a diluent
  • diluents In the presence of diluents. It is preferred to work without diluents or with diluents such as carbon Hydrogen such as benzene, toluene or hexane, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, ethers such as diethyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, also dimethylformamide, acetonitrile or DMSO or mixtures of these Solvents.
  • carbon Hydrogen such as benzene, toluene or hexane
  • halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride
  • ethers such as diethyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, methyl tert-but
  • any thionyl chloride which may still be present is optionally either added to a "tug" and distilled off one or more times or the excess thionyl chloride is removed in vacuo.
  • Suitable solvents are all solvents that are capable of entraining thionyl chloride during distillation.
  • High-boiling organic solvents are preferably used for this, very particularly preferably hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, hexane, heptane, octane, chloroform, hydrocarbon tetrachloride, ethers such as dibutyl ether, methyl tert-butyl ether and nitromethane, dimethylformamide or DMSO.
  • the intermediate stage of the 3-chloro-benzthiophene-2-carboxamides of the formula (V) is obtained if the 3-chloro-benzthiophene-2-carboxylic acid amides prepared above are optionally in the presence of an acid binder and if appropriate in the presence of a diluent with amines R. 1 -NH 2 of formula (IV) converts.
  • the reaction temperatures can be varied over a wide temperature range. In general, temperatures from -10 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to 60 ° C.
  • the amount of amine added and any amount of acid binder added is approximately equimolar to the 3-chlorobenzothiophene-2 present. amount of carboxylic acid chloride. An excess of amine and acid binders generally does no harm.
  • acid-binding agents can be used as acid-binding agents. These preferably include tertiary amines such as triethylamine and pyridine; Alkali hydroxides such as sodium and potassium hydroxide; Alkali carbonates and hydrogen carbonates such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, as well as the amines of the general formula (IV) itself.
  • tertiary amines such as triethylamine and pyridine
  • Alkali hydroxides such as sodium and potassium hydroxide
  • Alkali carbonates and hydrogen carbonates such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, as well as the amines of the general formula (IV) itself.
  • Suitable solvents are all solvents which do not themselves react with the 3-chlorobenzothiophene-2-carboxylic acid, preferably hydrocarbons such as benzene, toluene or hexane, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, ethers such as diethyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether , Methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, and also ethyl acetate, dimethylformamide, acetonitrile or DMSO.
  • hydrocarbons such as benzene, toluene or hexane
  • halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride
  • ethers such as diethyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether , Methyl
  • reaction mixture obtained in this way is then dissolved in hydrogen in the presence of catalysts, if appropriate after changing the diluent and, if appropriate, after stirring beforehand with water
  • Temperature to work are between 50 ° C. and 200 ° C., temperatures between 70 ° C. and 150 ° C. are particularly advantageous, temperatures between 80 ° C. and 120 ° C. are very particularly advantageous. In general, one works under increased pressure between 5 and 300 bar, a pressure between 50 and 200 bar is particularly advantageous, very particularly advantageously between 80 and 120 bar.
  • Suitable solvents are all solvents which have a sufficient solubility for hydrogen and the 3-chlorobenzthiophene-2-carboxamides, such as, for example, alcohols, ethers, aromatics, pyrrole- done.
  • Suitable alcohols are straight-chain or branched, primary, secondary or tertiary alcohols up to C 10 .
  • Particularly suitable alcohols are, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanols and n- and isopentanols, and mixtures thereof.
  • Methanol, ethanol, n-propanol and iso-propanol are very particularly suitable.
  • Suitable ethers have been found to be symmetrical and unsymmetrical alkyl-alkyl and alkyl-aryl ethers up to C 10 .
  • Particularly suitable ethers are dimethyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran or dioxane.
  • Suitable aromatics have been found to be benzene, toluene and xylenes.
  • Suitable pyrrolidones are, for example, N-methylpyrrolidone, N-octylpyrrolidone.
  • the hydrodechlorination is optionally carried out by adding an HCl scavenger which binds or complexes the HC1 formed.
  • HC1 scavengers capable of HCl binding or HCl complexation can be used here.
  • Particularly suitable bases in the context of the invention are NaOH, KOH, Ca (OH) 2 , Ba (OH) 2 and pyridine.
  • the catalyst and inorganic substances are filtered off and the filtrate is purified in the customary manner by distillation, chromatography or crystallization.
  • Suitable oxidizing agents for carrying out the process according to the invention are all oxidizing agents which can normally be used for sulfur oxidations. Hydrogen peroxide or organic is preferably used
  • Peracids such as peracetic acid, 4-nitroperbenzoic acid or 3-chloroperbenzoic acid, or also inorganic oxidizing agents, such as periodic acid, potassium permanganate, chromic acid or oxones.
  • Suitable diluents for carrying out the process according to the invention are inorganic or organic solvents, depending on the oxidizing agent used.
  • Alcohols such as, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol or mixtures thereof with water or pure water are preferably used;
  • Acids such as, for example, acetic acid, acetic anhydride or propionic acid, or dipolar aprotic solvents, such as acetonitrile, acetone,
  • halogenated hydrocarbons such as gasoline, benzene, toluene, hexane, cyclohexane, petroleum ether, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride or chlorobenzene.
  • the process according to the invention can optionally be carried out in the presence of a reaction auxiliary.
  • All organic or inorganic acid binders which can be used conventionally are suitable as such.
  • Alkaline earth metal or alkali metal hydroxides, acetates or carbonates, such as, for example, calcium hydroxide, sodium hydroxide, are preferably used.
  • the process according to the invention can also be carried out in the presence of a suitable catalyst.
  • a suitable catalyst there are all catalysts which can usually be used for such sulfur oxidations question.
  • Heavy metal catalysts are preferably used; ammonium molybdate is mentioned as an example in this context.
  • reaction temperatures can be varied within a substantial range when carrying out the process according to the invention. In general, temperatures from -30 ° C to + 200 ° C, preferably at temperatures from 0 ° C to + 140 ° C.
  • reaction products are worked up and isolated by known processes.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Abstract

The invention concerns a method of preparing specially substituted benzothiophene derivatives of the general formula (I) by reacting cinnamic acid derivatives with (a) thionyl chloride, (b) amines and (c) hydrogen in a single-vessel process.

Description

Verfahren zur Herstellung von BenzthiophenderivatenProcess for the preparation of benzthiophene derivatives
Die Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von speziell substituierten Benzthiophenderivaten der allgemeinen Formel (I)The application relates to a process for the preparation of specially substituted benzthiophene derivatives of the general formula (I)
Figure imgf000003_0001
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wobeiin which
R1 NH-CrC20-Alkyl, H-Aryl, NH-Benzyl undR 1 NH-C r C 20 alkyl, H-aryl, NH-benzyl and
R2 H, Methyl oder Halogen bedeutet.R 2 represents H, methyl or halogen.
Die Benzthiophenderivate der Formel (I) sind bekannt und finden Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von bekannten Pharmaka, Pflanzen- und Materialschutzmittel.The benzothiophene derivatives of the formula (I) are known and are used as intermediates for the preparation of known pharmaceuticals, crop protection agents and material protection agents.
Wege zur Herstellung von Benzthiophenderivaten sind ebenfalls bekannt und werden z.B. in EP-568 289, Tetrahedron Lett. 33, 7499 (1992), Tetrahedron 39, 4153 (1983), J. Org. Chem., 37, 3224 (1972), US-5 169 961, EP-572 712 und J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1984. 385 beschrieben. Sie zeichnen sich alle durch nicht befriedigende Ausbeuten und/oder schlechte Zugänglichkeit der Edukte sowie durch besondere Anforderungen an die Apparatur aus.Ways of making benzthiophene derivatives are also known and are e.g. in EP-568 289, Tetrahedron Lett. 33, 7499 (1992), Tetrahedron 39, 4153 (1983), J. Org. Chem., 37, 3224 (1972), US-5 169 961, EP-572 712 and J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1984. 385. They are all characterized by unsatisfactory yields and / or poor accessibility of the starting materials and by special requirements for the apparatus.
Alkyl steht hier und im folgenden vorzugsweise für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, das gegebenenfalls durch ein bis zwei Sauerstoff atome unterbrochen ist, z.B. für Methyl, Ethyl, n-, i-Propyl, n-, i-, s-, t-Butyl, n-, i-, s-, t- Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl oder ihren ver- zweigten Strukturisomeren sowie für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclododecyl.Alkyl here and in the following preferably represents straight-chain, branched or cyclic alkyl, which is optionally interrupted by one or two oxygen atoms, for example methyl, ethyl, n-, i-propyl, n-, i-, s-, t- Butyl, n-, i-, s-, t- pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl or their various branched structural isomers and for cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclododecyl.
Es wurde gefunden, daß es möglich ist Benzthiophencarbonsäureamide der Formel (I) über die Zwischenstufen der Formeln (III) und (V)It has been found that it is possible to use benzthiophenecarboxamides of the formula (I) via the intermediates of the formulas (III) and (V)
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ohne Isolierung oder Reinigung derselben aus Zimtsäuren der allgemeinen Formelwithout isolation or purification thereof from cinnamic acids of the general formula
(π)(π)
Figure imgf000004_0002
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in einem sogenannten Eintopfverfahren herzustellen, und die so erhaltenen Verbin¬ dungen der Formel (I) anschließend, gegebenenfalls auch ohne Zwischenisolierung, d.h. in Form einer Eintopfreaktion zu den bekannten Sulfonen der Formel (Ia)to produce in a so-called one-pot process, and the compounds of the formula (I) thus obtained subsequently, if appropriate also without intermediate insulation, i.e. in the form of a one-pot reaction to the known sulfones of the formula (Ia)
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zu oxidieren.
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to oxidize.
Die Herstellung der 3-Chlor-benzthiophen-2-carbonsäurechloride der Formel (III) ist im Prinzip bekannt [T. Higa, J. Org. Chem. 40 3037 (1975); A.J. Krubsack, Tetrahedron Letters, 5149 (1968); S. Nakagawa, Tetrahedron Letters, 3719 (1970);The preparation of the 3-chloro-benzothiophene-2-carboxylic acid chlorides of the formula (III) is known in principle [T. Higa, J. Org. Chem. 40 3037 (1975); A.J. Krubsack, Tetrahedron Letters, 5149 (1968); S. Nakagawa, Tetrahedron Letters, 3719 (1970);
T. Higa, J. Org. Chem. 41_, 3399 (1976)]. Man setzt hierzu die Zimtsäuren mit Thionylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen und gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln um.T. Higa, J. Org. Chem. 41_, 3399 (1976)]. For this purpose, the cinnamic acids are reacted with thionyl chloride, if appropriate in the presence of bases and if appropriate in the presence of diluents.
Im allgemeinen wird das Thionylchlorid in Überschüssen eingesetzt, bevorzugt setzt man 3 bis 10 Äquivalente, ganz besonders bevorzugt 3 bis 6 Äquivalente ein.The thionyl chloride is generally used in excess, preferably from 3 to 10 equivalents, very particularly preferably from 3 to 6 equivalents.
Hierbei ist es sowohl möglich, Thionylchlorid vorzulegen und dann die Zimtsäuren zuzudosieren, als auch die Zimtsäuren vorzulegen und das Thionylchlorid zuzutropfen. Es ist aber auch möglich, zunächst einen Teil des Thionylchlorids vorzulegen, dann die Zimtsäuren zuzugeben, um dann anschließend den Rest des Thionylchlorids zuzudosieren. Bevorzugt wird ein Teil des eingesetzten Thionylchlorid vorgelegt, die Zimtsäuren zugegeben und dann das restliche Thionylchlorid zugetropft. Ganz besonders bevorzugt legt man zunächst 1 bis 3 Äquivalente Thionylchlorid vor, gibt die Zimtsäuren zu und tropft dann 2 bis 5 Äquivalente Thionylchlorid zu.It is possible both to add thionyl chloride and then meter in the cinnamic acids, and to add the cinnamic acids and add the thionyl chloride dropwise. However, it is also possible to initially introduce some of the thionyl chloride, then to add the cinnamic acids and then to then meter in the rest of the thionyl chloride. A portion of the thionyl chloride used is preferably introduced, the cinnamic acids are added and the remaining thionyl chloride is then added dropwise. Very particularly preferably, 1 to 3 equivalents of thionyl chloride are initially introduced, the cinnamic acids are added, and 2 to 5 equivalents of thionyl chloride are then added dropwise.
Die Reaktionstemperaturen können über einen großen Bereich variieren. Bevorzugt fährt man die Reaktion bei Temperaturen von 0°C bis 200°C, ganz besonders bevorzugt von 70°C bis 160°C, wobei aber am Anfang des Zudosierens entweder der Zimtsäuren oder des Thionylchlorids Temperaturen von 0°C bis 70°C bevor¬ zugt gehalten werden.The reaction temperatures can vary over a wide range. The reaction is preferably carried out at temperatures from 0 ° C. to 200 ° C., very particularly preferably from 70 ° C. to 160 ° C., but temperatures of 0 ° C. to 70 ° C. before starting to meter in either the cinnamic acids or the thionyl chloride ¬ be held.
Gegebenenfalls können bei dieser Reaktion auch Basen zugesetzt werden, bevorzugt setzt man hier Basen wie beispielsweise Pyridin, Triethylamin, Chinolin,Bases can optionally also be added in this reaction, bases such as pyridine, triethylamine, quinoline,
Dimethylaminopyridin oder andere substituierte Pyridine ein.Dimethylaminopyridine or other substituted pyridines.
Die Reaktion kann ohne Verdünnungsmittel aber gegebenenfalls auch inThe reaction can also be carried out without a diluent
Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Bevorzugt arbeitet man ohne Verdünnungsmittel oder mit Verdünnungsmitteln wie beispielsweise Kohlen- wasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Hexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenwasserstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Ether wie Diethyl- ether, Dipropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydro- furan, außerdem Dimethylformamid, Acetonitril oder DMSO oder Mischungen aus diesen Lösungsmitteln.In the presence of diluents. It is preferred to work without diluents or with diluents such as carbon Hydrogen such as benzene, toluene or hexane, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, ethers such as diethyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, also dimethylformamide, acetonitrile or DMSO or mixtures of these Solvents.
Zur Entfernung nach Abschluß dieses Schrittes gegebenenfalls noch vorhandenen Thionylchlorids setzt man gegebenenfalls entweder einen "Schlepper" zu und destilliert ein- bis mehrfach ab oder man zieht im Vakuum das überschüssige Thionylchlorid ab.To remove after the completion of this step any thionyl chloride which may still be present is optionally either added to a "tug" and distilled off one or more times or the excess thionyl chloride is removed in vacuo.
Als Schlepper eignen sich alle Lösungsmittel, die in der Lage sind, Thionylchlorid beim Destillieren mitzureißen. Bevorzugt verwendet man hierzu hochsiedende organische Lösungsmittel, ganz besonders bevorzugt Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Hexan, Heptan, Oktan, Chloroform, Tetrachlorkohlenwasserstoff, Ether wie Dibutylether, Methyl-tert.-butylether sowie Nitromethan, Dimethylformamid oder DMSO. Es ist aber auch möglich, die Lösungsmittel des nächsten Teilschritts als Schlepper zu verwenden.Suitable solvents are all solvents that are capable of entraining thionyl chloride during distillation. High-boiling organic solvents are preferably used for this, very particularly preferably hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, hexane, heptane, octane, chloroform, hydrocarbon tetrachloride, ethers such as dibutyl ether, methyl tert-butyl ether and nitromethane, dimethylformamide or DMSO. However, it is also possible to use the solvents of the next step as a tractor.
Die Zwischenstufe der 3-Chlor-benzthiophen-2-carbonsäureamide der Formel (V) erhält man, wenn man die oben hergestellten 3-Chlor-benzthiophen-2-carbonsäure- amide gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit Aminen R1-NH2 der Formel (IV) um¬ setzt.The intermediate stage of the 3-chloro-benzthiophene-2-carboxamides of the formula (V) is obtained if the 3-chloro-benzthiophene-2-carboxylic acid amides prepared above are optionally in the presence of an acid binder and if appropriate in the presence of a diluent with amines R. 1 -NH 2 of formula (IV) converts.
Bei der Durchführung dosiert man das Amin (IV), sowie gegebenenfalls einge¬ setztes Säurebindemittel, gegebenenfalls gelöst in einem Verdünnungsmittel, zu dem oben beschriebenen "rohen" 3-Chlorbenzthiophen-2-carbonsäurechlorid der Formel (III), welches gegebenenfalls auch mit einem Verdünnungsmittel versetzt wurde. Die Reaktionstemperaturen können bei diesem Teilschritt in einem größeren Temperaturbereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von -10°C bis +100°C, vorzugsweise von 0°C bis 60°C. Bei der Durchführung ist die zugegebene Aminmenge und gegebenenfalls zugegebene Säurebindemittelmenge etwa äquimolar zur vorhandenen 3-Chlorbenzthiophen-2- carbonsäurechloridmenge. Ein Überschuß an Amin und Säurebindemitteln schadet im allgemeinen nicht.When carrying out, the amine (IV) and any acid binder used, if appropriate dissolved in a diluent, are metered into the above-described "crude" 3-chlorobenzothiophene-2-carboxylic acid chloride of the formula (III), which may also be carried out with a diluent was transferred. In this substep, the reaction temperatures can be varied over a wide temperature range. In general, temperatures from -10 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to 60 ° C. During the implementation, the amount of amine added and any amount of acid binder added is approximately equimolar to the 3-chlorobenzothiophene-2 present. amount of carboxylic acid chloride. An excess of amine and acid binders generally does no harm.
Als Säurebindemittel können alle üblichen säurebindenden Mittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise tertiäre Amine wie Triethylamin und Pyridin; Alkalihydroxide wie Natrium- und Kaliumhydroxid; Alkalicarbonate und - hydrogencarbonate wie Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, sowie die Amine der allgemeinen Formel (IV) selbst.All customary acid-binding agents can be used as acid-binding agents. These preferably include tertiary amines such as triethylamine and pyridine; Alkali hydroxides such as sodium and potassium hydroxide; Alkali carbonates and hydrogen carbonates such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, as well as the amines of the general formula (IV) itself.
Als gegebenenfalls verwendete Verdünnungsmittel eignen sich alle Lösungsmittel, die nicht selbst mit der 3-Chlorbenzthiophen-2-carbonsäure reagieren, vorzugs¬ weise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Hexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Ether wie Diethylether, Dipropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, außerdem Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Acetonitril oder DMSO.Suitable solvents, if any, are all solvents which do not themselves react with the 3-chlorobenzothiophene-2-carboxylic acid, preferably hydrocarbons such as benzene, toluene or hexane, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, ethers such as diethyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether , Methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, and also ethyl acetate, dimethylformamide, acetonitrile or DMSO.
Die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wird dann mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, gegeb enenfall s nach Wechsel des Verdünnungsmittels und gegebenenfalls nach vorherigem Ausrühren mit Wasser inThe reaction mixture obtained in this way is then dissolved in hydrogen in the presence of catalysts, if appropriate after changing the diluent and, if appropriate, after stirring beforehand with water
Gegenwart von HCl-Fängern, unter Druck oder drucklos zu Benzthiophen-2- carbonsäureamiden der Formel (I) umgesetzt.In the presence of HCl scavengers, under pressure or without pressure, converted to benzthiophene-2-carboxamides of the formula (I).
Zur Erzielung einer hohen Raum-Zeit-Ausbeute und damit einer besonderen Wirtschaftlichkeit des Verfahrens ist es vorteilhaft bei erhöhtem Druck undTo achieve a high space-time yield and thus a particular economy of the method, it is advantageous at elevated pressure and
Temperatur zu arbeiten. Im Sinne der Erfindung vorteilhafte Temperaturen liegen zwischen 50°C und 200°C, besonders vorteilhaft sind Temperaturen zwischen 70°C und 150°C, ganz besonders vorteilhaft sind Temperaturen zwischen 80°C und 120°C. Im allgemeinen arbeitet man unter erhöhtem Druck zwischen 5 und 300 bar, besonders vorteilhaft ist ein Druck zwischen 50 und 200 bar, ganz besonders vorteilhaft zwischen 80 und 120 bar.Temperature to work. Temperatures advantageous within the meaning of the invention are between 50 ° C. and 200 ° C., temperatures between 70 ° C. and 150 ° C. are particularly advantageous, temperatures between 80 ° C. and 120 ° C. are very particularly advantageous. In general, one works under increased pressure between 5 and 300 bar, a pressure between 50 and 200 bar is particularly advantageous, very particularly advantageously between 80 and 120 bar.
Als gegebenenfalls eingesetzte Verdünnungsmittel eignen sich alle Lösungsmittel, die eine ausreichende Löslichkeit für Wasserstoff und die 3-Chlorbenzthiophen-2- carbonsäureamide haben, wie beispielsweise Alkohole, Ether, Aromaten, Pyrroli- done. Geeignete Alkohole sind geradkettige oder verzweigte, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkohole bis C10. Besonders geeignete Alkohole sind z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, iso-Butanole sowie n- und iso- Pentanole, sowie Mischungen hieraus. Ganz besonders geeignet sind Methanol, Ethanol, n-Propanol und iso-Propanol. Als geeignete Ether erweisen sich symmetrische und unsymmetrische Alkyl-Alkyl- und Alkyl-Arylether bis C10. Besonders geeignete Ether sind Dimethylether, Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Als geeignete Aromaten erweisen sich Benzol, Toluol und Xylole. Als Pyrrolidone geeignet sind z.B. N- Methylpyrrolidon, N-Octylpyrrolidon.Suitable solvents, if any, are all solvents which have a sufficient solubility for hydrogen and the 3-chlorobenzthiophene-2-carboxamides, such as, for example, alcohols, ethers, aromatics, pyrrole- done. Suitable alcohols are straight-chain or branched, primary, secondary or tertiary alcohols up to C 10 . Particularly suitable alcohols are, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanols and n- and isopentanols, and mixtures thereof. Methanol, ethanol, n-propanol and iso-propanol are very particularly suitable. Suitable ethers have been found to be symmetrical and unsymmetrical alkyl-alkyl and alkyl-aryl ethers up to C 10 . Particularly suitable ethers are dimethyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. Suitable aromatics have been found to be benzene, toluene and xylenes. Suitable pyrrolidones are, for example, N-methylpyrrolidone, N-octylpyrrolidone.
An den Katalysator werden keine besonderen Anforderungen gestellt. Im Sinne der Erfindung können insbesondere alle dem Stand der Technik entsprechenden Hydrochlorierungs-Katalysatoren in Frage. Besonders vorteilhaft werden S- resistente Systeme eingesetzt. In diesem Sinne geeignete Katalysatoren sind Raney-Nickel, Raney-Cobalt, Pd, Pt, Ru, Rh auf Aktivkohle-Trägern, Pd, Pt, Ru, Rh auf Erdalkali-Trägern. Besonders vorteilhaft sind Raney-Nickel, Raney-Cobalt und stabilisierte Pc, Pt, Ru, Rh-Katalysatoren auf Aktivkohle.No special requirements are placed on the catalyst. For the purposes of the invention, in particular all hydrochlorination catalysts corresponding to the prior art can be considered. S-resistant systems are used particularly advantageously. Suitable catalysts in this sense are Raney nickel, Raney cobalt, Pd, Pt, Ru, Rh on activated carbon supports, Pd, Pt, Ru, Rh on alkaline earth supports. Raney nickel, Raney cobalt and stabilized Pc, Pt, Ru, Rh catalysts on activated carbon are particularly advantageous.
Die Hydrodechlorierung wird gegebenenfalls durch Zusatz eines HCl-Fängers, welcher das entstandene HC1 bindet oder komplexiert, durchgeführt. Hierbei können alle bekannten zur HCl-Bindung oder HCl-Komplexierung befähigten HC1- Fänger eingesetzt werden. Besonders geeignete Basen im Sinne der Erfindung sind NaOH, KOH, Ca(OH)2, Ba(OH)2 und Pyridin.The hydrodechlorination is optionally carried out by adding an HCl scavenger which binds or complexes the HC1 formed. All known HC1 scavengers capable of HCl binding or HCl complexation can be used here. Particularly suitable bases in the context of the invention are NaOH, KOH, Ca (OH) 2 , Ba (OH) 2 and pyridine.
Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator und von anorganischen Stoffen abfiltriert und das Filtrat auf übliche Weise durch Destillation, Chromatographie oder Kristallisation gereinigt.For working up, the catalyst and inorganic substances are filtered off and the filtrate is purified in the customary manner by distillation, chromatography or crystallization.
Erfindungsgemäß wird das oben genannte rohe Filtrat (Benzthiophen-2-carbon- säureamide enthaltend) gegebenenfalls nach Eindampften des Lösungsmittels und gegebenenfalls nach Zugabe eines anderen Verdünnungsmittels ohne Reinigung zu den Benzthioρhen-2-carboxamid-S,S-dioxiden der allgemeinen Formel (VI) oxidiert.
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According to the invention, the above-mentioned crude filtrate (containing benzthiophene-2-carboxamides), optionally after evaporation of the solvent and, if appropriate, after addition of another diluent, without purification, to the benzothiophene-2-carboxamide-S, S-dioxides of the general formula (VI) oxidized.
Figure imgf000009_0001
Als Oxidationsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen alle üblicherweise für Schwefeloxidationen verwendbaren Oxidations- mittel infrage. Vorzugsweise verwendet man Wasserstoffperoxid oder organischeSuitable oxidizing agents for carrying out the process according to the invention are all oxidizing agents which can normally be used for sulfur oxidations. Hydrogen peroxide or organic is preferably used
Persäuren, wie beispielsweise Peressigsäure, 4-Nitroperbenzoesäure oder 3-Chlor- perbenzoesäure oder auch anorganische Oxidationsmittel, wie Periodsäure, Kaliumpermanganat, Chromsäure oder Oxone.Peracids, such as peracetic acid, 4-nitroperbenzoic acid or 3-chloroperbenzoic acid, or also inorganic oxidizing agents, such as periodic acid, potassium permanganate, chromic acid or oxones.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen in Abhängigkeit vom verwendeten Oxidationsmittel anorganische oder organische Lösungsmittel infrage. Vorzugsweise verwendet man Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder deren Gemische mit Wasser oder reines Wasser; Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Acetanhydrid oder Propionsäure oder dipolar aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Aceton,Suitable diluents for carrying out the process according to the invention are inorganic or organic solvents, depending on the oxidizing agent used. Alcohols, such as, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol or mixtures thereof with water or pure water are preferably used; Acids, such as, for example, acetic acid, acetic anhydride or propionic acid, or dipolar aprotic solvents, such as acetonitrile, acetone,
Essigsäureethylester oder Dimethylformamid sowie auch gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Benzin, Benzol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol.Ethyl acetate or dimethylformamide and also optionally halogenated hydrocarbons, such as gasoline, benzene, toluene, hexane, cyclohexane, petroleum ether, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride or chlorobenzene.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels durchgeführt werden. Als solche kommen alle üblicherweise verwendbaren organischen oder anorganischen Säurebindemittel infrage. Vorzugsweise verwendet man Erdalkalimetall- oder Alkalimetallhydroxide, -acetate oder -carbonate, wie beispielsweise Calciumhydroxid, Natriumhydroxid,The process according to the invention can optionally be carried out in the presence of a reaction auxiliary. All organic or inorganic acid binders which can be used conventionally are suitable as such. Alkaline earth metal or alkali metal hydroxides, acetates or carbonates, such as, for example, calcium hydroxide, sodium hydroxide, are preferably used.
Natriumacetat oder Natriumcarbonat.Sodium acetate or sodium carbonate.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann gegebenenfalls auch in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt werden. Als solche kommen alle üblicherweise für derartige Schwefeloxidationen verwendbaren Katalysatoren infrage. Vorzugsweise verwendet man Schwermetallkatalysatoren; beispielhaft genannt sei in diesem Zusammenhang Ammoniummolybdat.If appropriate, the process according to the invention can also be carried out in the presence of a suitable catalyst. As such, there are all catalysts which can usually be used for such sulfur oxidations question. Heavy metal catalysts are preferably used; ammonium molybdate is mentioned as an example in this context.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von -30°C bis +200°C, vorzugsweise bei Temperaturen von 0°C bis +140°C.The reaction temperatures can be varied within a substantial range when carrying out the process according to the invention. In general, temperatures from -30 ° C to + 200 ° C, preferably at temperatures from 0 ° C to + 140 ° C.
Im allgemeinen werden 2,0 bis 10 Mol, vorzugsweise 2,0 bis 5,0 Mol an Oxidationsmitteln, 1,0 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,3 Mol als Reaktionshilfe verwendeter Base und gegebenenfalls 0,001 bis 1,0 Mol, vorzugsweise 0,005 bis 0,05 Mol an Katalysator eingesetzt.In general, 2.0 to 10 mol, preferably 2.0 to 5.0 mol of oxidizing agents, 1.0 to 1.5 mol, preferably 1.0 to 1.3 mol, of base used as reaction aid and optionally 0.001 to 1, 0 mol, preferably 0.005 to 0.05 mol of catalyst used.
Die Aufarbeitung und Isolierung der Reaktionsprodukte erfolgt nach bekannten Verfahren. The reaction products are worked up and isolated by known processes.
BeispieleExamples
Beispiel laExample la
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3-Chlor-benzothiophen-2-carbonsäurechlorid3-chloro-benzothiophene-2-carboxylic acid chloride
240 g Thionylchlorid und 19 g Pyridin werden vorgelegt und portionsweise mit 296 g (2 mol) Zimtsäure innerhalb einer Minute versetzt. Man erhitzt auf 125°C und tropft innerhalb von 7 Stunden 712 g Thionylchlorid zu und rührt noch eine Stunde bei 120°C nach. Anschließend wird dreimal mit je 600 ml n-Hexan ausgekocht und die abgekühlten Hexanphasen abgesaugt. Die erhaltene Mutterlau¬ ge wird auf 1/3 eingedampft und erneut abgesaugt. Man erhält insgesamt 315,5 g (Δ 68 % der Theorie), Reinheit: 98 % (GC), Fp. = 112°C.240 g of thionyl chloride and 19 g of pyridine are introduced and 296 g (2 mol) of cinnamic acid are added in portions within one minute. The mixture is heated to 125 ° C. and 712 g of thionyl chloride are added dropwise in the course of 7 hours, and the mixture is stirred at 120 ° C. for a further hour. The mixture is then boiled three times with 600 ml of n-hexane each time and the cooled hexane phases are suctioned off. The mother liquor obtained is evaporated to 1/3 and suctioned off again. A total of 315.5 g (Δ 68% of theory), purity: 98% (GC), mp = 112 ° C.
Beispiel lbExample lb
3-Chlor-benzothiophen-2-carbonsäurecyclohexylamid3-chloro-benzothiophene-2-carboxylic acid cyclohexylamide
258 g (2,6 mol) Cyclohexylamin werden in 1,2 1 Methylenchlorid gelöst und innerhalb von 3 Stunden unter Kühlung (T < 10°C) mit 301 g (1,3 mol) der Verbindung aus Beispiel la) gelöst in 5,8 1 Methylen, versetzt. Man rührt 10 Stunden bei dieser Temperatur nach, wäscht anschließend dreimal mit je 3 1 Wasser und dampft ein. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 372 g (Δ 97 % der Theorie), Fp. = 156°C. Beispiel 2258 g (2.6 mol) of cyclohexylamine are dissolved in 1.2 1 of methylene chloride and dissolved in 5 within 3 hours with cooling (T <10 ° C.) with 301 g (1.3 mol) of the compound from Example 1a), 8 1 methylene. The mixture is stirred for 10 hours at this temperature, then washed three times with 3 l of water and evaporated. The residue is recrystallized from ethanol. Yield: 372 g (Δ 97% of theory), mp = 156 ° C. Example 2
3-Chlor-benzothiophen-2-carbonsäurecyclohexylamid3-chloro-benzothiophene-2-carboxylic acid cyclohexylamide
30 g Thionylchlorid und 2,4 g Pyridin werden vorgelegt und portionsweise mit30 g of thionyl chloride and 2.4 g of pyridine are introduced and in portions with
37 g (0,25 mol) Zimtsäure versetzt. Man erhitzt auf 125°C, innerhalb von 7 Stunden 89 g Thionylchlorid zu und rührt noch 1 Stunde bei dieser Temperatur nach. Anschließend gibt man 2 x jeweils 250 ml Toluol zu und dampft bis auf 1/5 ein. Der Rückstand wird dann in 250 ml Methylenchlorid gelöst und mit 60 g (0,6 mol) Cyclohexylamin, gelöst in 100 ml Methylenchlorid versetzt. Man rührt 10 Stunden bei Raumtemperatur nach, wäscht 3 mal mit je 500 ml Wasser, dampft ein, kocht den Rückstand mit 150 ml Ethanol, kühlt ab und saugt ab. Ausbeute: 58 g (Δ 79 % der Theorie), Fp. = 155,5°C.37 g (0.25 mol) of cinnamic acid were added. The mixture is heated to 125 ° C., 89 g of thionyl chloride are added over a period of 7 hours and the mixture is stirred at this temperature for a further 1 hour. Then 250 ml of toluene are added twice and evaporated to 1/5. The residue is then dissolved in 250 ml of methylene chloride and mixed with 60 g (0.6 mol) of cyclohexylamine, dissolved in 100 ml of methylene chloride. The mixture is stirred at room temperature for 10 hours, washed 3 times with 500 ml of water each time, evaporated, the residue is boiled with 150 ml of ethanol, cooled and suction filtered. Yield: 58 g (Δ 79% of theory), mp = 155.5 ° C.
Beispiel 3Example 3
Benzothiophen-2-carbonsäurecyclohexylamidBenzothiophene-2-carboxylic acid cyclohexylamide
In einem Rührautoklaven werden 5,0 g wasserfeuchter Raney-Nickel-Katalysator, 50 g (0,17 mol) 3-Chlor-benzothiophen-2-carbonsäurecyclohexylamid, 7,0 gIn a stirred autoclave, 5.0 g of water-moist Raney nickel catalyst, 50 g (0.17 mol) of 3-chloro-benzothiophene-2-carboxylic acid cyclohexylamide, 7.0 g
(0,178 mol) NaOH in 350 ml Isopropanol vorgelegt. Man preßt 50 bar Wasserstoff auf und erwärmt den Reaktionsaussatz auf 80°C. Durch Nachdrücken von Wasserstoff wird der Reaktionsdruck für einen Zeitraum von 5 h auf 100 bar gehalen. Man nimmt den Reaktionsansatz mit heißem Toluol auf und filtriert heiß vom Katalysator und anorganischen Bestandteilen ab. Nach Abziehen des Löse¬ mittels erhält man 83 % der Theorie (36,5 g) Benzothiophen-2-carbonsäurecyclo- hexylamid. Fp. = 150°C. (0.178 mol) NaOH in 350 ml isopropanol. 50 bar of hydrogen are injected and the reaction mixture is heated to 80.degree. The reaction pressure is maintained at 100 bar for a period of 5 hours by pressing in hydrogen. The reaction mixture is taken up in hot toluene and hot catalyst and inorganic constituents are filtered off. After the solvent has been stripped off, 83% of theory (36.5 g) of benzothiophene-2-carboxylic acid cyclohexylamide are obtained. Mp = 150 ° C.

Claims

Patentansprüche Claims
1. Verfahren zur Herstellung von speziell substituierten Benzthiophenderivaten der allgemeinen Formel (I)1. Process for the preparation of specially substituted benzthiophene derivatives of the general formula (I)
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
wobeiin which
R1 NH CrC20-Alkyl, NH-Aryl, NH-Benzyl undR 1 NH C r C 20 alkyl, NH aryl, NH benzyl and
R H, Methyl oder Halogen bedeutet,R denotes H, methyl or halogen,
durch Umsetzung von Zimtsäurederivaten der Formel (II)by reacting cinnamic acid derivatives of the formula (II)
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0002
mit Thionylchlorid und anschließende Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen der Formel (III)with thionyl chloride and subsequent reaction of the compounds of formula (III) thus obtained
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000013_0003
mit Aminen der Formel (IV)
Figure imgf000014_0001
und anschließender Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen der Formel (V)with amines of the formula (IV)
Figure imgf000014_0001
and subsequent reaction of the compounds of the formula (V) thus obtained
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0002
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Reaktionsstufen ohne Zwischenisolierung als Eintopf¬ verfahren durchgeführt werden.with hydrogen in the presence of a catalyst, characterized in that the individual reaction stages are carried out as a one-pot process without intermediate isolation.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ohne Zwischenisolierung die Verbindungen der Formel (I) zu den Sulfonen der Formel (Ia)A method according to claim 1, characterized in that the compounds of formula (I) to the sulfones of formula (Ia) without intermediate isolation
Figure imgf000014_0003
oxidiert.
Figure imgf000014_0003
oxidized.
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