WO1995029910A1

WO1995029910A1 - Imidazolidinedione derivative

Info

Publication number: WO1995029910A1
Application number: PCT/JP1995/000817
Authority: WO
Inventors: Ichio Noda; Masahiro Iwata; Takuma Morita; Kazuo Koshiya; Syuichi Sakamoto; Takenori Kimura; Takeshi Murakami
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1994-04-28
Filing date: 1995-04-26
Publication date: 1995-11-09
Also published as: AU2351795A

Description

明細書ィミダゾリジンジォン誘導体技術分野

本発明は，医薬，殊に抗 P C P (フェンサイクリジン）作用を有する新規ィミダゾリジンジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩，及び該誘導体を有効成分とする抗 P C P薬に関する。背景技術

P C Pは，陰性症状を含む精神分裂病の諸症状に酷似した精神症状を誘発するこ.とが知られている [Am. J. Psychiat. , 135, 1081(1987)] 。一方， Ρ C Ρを動物に投与すると種々の異常行動が誘発される。このことから動物の P C Ρ誘発異常行動を特異的に抑制する（抗 P C Ρ 作用）薬物は，人間における精神分裂病の治療薬として有用であると考えられる。また P C Pが NMD Α受容体阻害作用を有することから，これら抗 P C P作用を有する薬物は， NMDA受容体の機能低下に起因すると考えられる疾患，すなわち老年痴呆における記憶 · 認知障害やせん妄などの問題行動の治療薬としても有用であると考えられる。

従来，精神分裂病の治療薬としては主としてドパミン受容体の遮断薬が用いられてきた。しかしながら，これらドパミン遮断薬は陰性症状に対して効果が少ないばかりでなく，錐体外路症状などの副作用を発現するという問題がある [T. I.P.S., 13, 116(1992)] 。

これに対して，特異的な抗 P C P薬は，ドパミン遮断薬が奏功しない精神分裂病の陰性症状をも改善し，一方でドパミン遮断薬のような副作用を有さないという点で優れている。

先に本発明者等は，新規なセリン誘導体に抗 P C P作用を有することを見出し， WO 9 3 / 2 0 0 5 3又は WO 9 4 / 2 5 4 5 0で報告している。

一方，ィミダゾリジンジオン誘導体としては， 5 — [ ( 5 —フエニル一 2 —チェニル）メチル] 一 2 , 4 —イミダゾリジンジオン誘導体（ヨーロッパ公開特許 E P 5 6 4 7号公報）力 N— [ 5 - [ ( 2， 5 —デォキソ— 4 —イミダゾリジニル）メチル] — 2 —チェニル] ァセトアミド（Helv. Chim. Acta 1971, 54 ( 1 )， 343- 51 ) が' 5 — [ビフェニルメチレン] — 2， 4 —イミダゾリジンジオン， 5 — （チェ二ルメチレン）一 2 , 4 —イミダゾリジンジオン等のァリールヒダントィン誘導体（特開平 2— 6 2 8 6 4号）が知られているが，抗 P C P 作用については何ら開示されていない。発明の開示

本発明者らは，特異的で優れた抗 P C P作用を有する化合物を鋭意研究した結果，イミダゾリジンジオン誘導体，殊に含窒素シクロアルキル低級アルキル基で置換された（フヱニル又はチェニル）メチルー 2 , 4 —イミダゾリジンジォン誘導体又はその製薬学的に許容される塩に優れた抗 P C P作用を有することを見出し，本発明を完成した。

即ち，本発明は，一般式（ I )

(式中の記号は，以下の意味を示す。

n ： 2〜 9の整数

A ：低級アルキレン基

B環：チオフヱン環又はベンゼン環

R l , R 2 _: 同一又は異なって水素原子，又は置換若しくは未置換の低級アルキル基あるいはァラルキル基 R ³：水素原子又は水酸基

R ⁴：水素原子，低級アルキル基，水酸基，低級アルコキシ基又は低級アルコキシ低級アルコキシ基

ニニ：単結合又は二重結合）

で示されるィミダゾリジンジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。好ましくは， B環がチォフェン環であるイミダゾリジンジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。

一般式（ I ) で示されるイミダゾリジンジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物である。また，上記イミダゾリジンジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする抗 P C P薬である。

好ましくは, _ 抗？ C T薬が，向精神薬，抗精神分裂病薬，抗痴呆薬，痴呆に伴う問題行動改善薬，小児期の精神遅滞の治療薬及び Z 又は自閉症の治療薬である。

以下，本発明化合物（ I ) にっき，詳細に説明する。

尚，本明細書の一般式の定義において，特に断らない限り「低級」なる用語は炭素数が 1 〜 6個の直鎖または分岐状の炭素鎖を意味する。

(CH₂)n Nで表わす環における含窒素飽和へテロ環とは， 3〜 1 0員の窒素 1個を含む飽和へテロ環であり，具体的にはアジリジン，ァゼチジン，ピロリジン，ピぺリジン，へキサヒドロ一 1 H —ァゼピン，ォクタヒドロアゾシン，ォクタヒドロー 1 H —ァゾニン又はデカヒドロアゼシンであり，好ましくは 5〜 7員含窒素飽和へテロ環である。

「低級アルキレン基」としては，具体 f は例えばメチレン基，エチレン基，メチルメチレン基，卜リメチレン基， 1 —メチルェチレン基， 2 —メチルエチレン基，テトラメチレン基， 1 —メチルトリメチレン基， 2—メチルトリメチレン基， 3—メチルトリメチレン基， 1 一ェチルエチレン基， 2 —ェチルエチレン基， 1 , 2 — ジメチルエチレン基，プロピルメチレン基，ペンタメチレン基， 1 一メチルテトラメチレン基， 2 —メチルテトラメチレン基， 3 —メチルテトラメチレン基， 4 —メチルテトラメチレン基， 1 —ェチルトリメチルン基， 2 —ェチルトリメチレン基， 3 —ェチルトリメチレン基， 1 ， 1 —ジメチルトリメチレン基， 2， 2 — ジメチルトリメチレン基. 3， 3 —ジメチルトリメチレン基，へキサメチレン基，

1 ーメチルペンタメチレン基， 2 —メチルペンタメチレン基， 3 — メチルペンタメチレン基， 4 ーメチルペンタメチレン基， 5 —メチルペンタメチレン基， 1 , 1 —ジメチルテトラメチレン基， 4， 4 ージメチルテ卜ラメチレン基等が挙げられる。これらの基のうち炭素数 1 〜 4個のアルキレン基が好ましくメチレン基，メチルメチレン基，エチレン基，トリメチレン基，テ卜ラメチレン基が好適であ

R l， R 2において，「低級アルキル基」としては，具体的には例えばメチル基，ェチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，ィソブチル基， s e c -ブチル基， t e r t -ブチル基，ぺンチノレ (ァミル）基，イソペンチル基，ネオペンチル基， t e r t —ペンチル基， 1 —メチルブチル基， 2 —メチルブチル基， 1 , 2 —ジメチルプロピル基，へキシル基，イソへキシル基， 1 —メチルペンチル基， 2 —メチルペンチル基， 3 —メチルペンチル基， 1 ， 1 —ジメチルブチル基， 1 , 2 — ジメチルブチル基， 2， 2 — ジメチルブチル基， 1 ， 3 — ジメチルブチル基， 2 , 3 — ジメチルブチル基， 3， 3 — ジメチルブチル基， 1 一ェチルブチル基， 2—ェチルプチル基， 1 , 1 ， 2 — トリメチルプロピル基， 1 , 2 , 2 — トリメチルプロピル基， 1 —ェチル— 1 —メチルプロピル基， 1 —ェチル—

2 —メチルプロピル基が挙げられ，好ましくは炭素数 1 〜 3個のァルキル基である。

「ァラルキル基」としては，前記「低級アルキル基」の任意の水素原子がフヱ二ル基ゃナフチル基などの炭素環ァリ —ル基で置換された基であり，具体的にはべンジル基，フエネチル基，フエニルプ口ピル基，メチルフヱニルェチル基，フエニルブチル基，メチルフェニルプロピル基，ェチルフエニルェチル基，ジメチルフエニルェチル基，フエ二ルペンチル基，メチルフエニルブチル基，フエニルへキシル基，メチルフエ二ルペンチル基，ナフチルメチル基，ナフチルェチル基，ナフチルプロピル基，ナフチルブチル基，ナフチルペンチル基，ナフチルへキシル基等が挙げられる。好ましくは，ベンジル基又はフヱネチル基である。

上記低級アルキル基あるいはァラルキル基は，任意の位置に置換基で置換されていてもよい。

該置換基として，好ましくはハロゲン原子，水酸基，ォキソ基，低級アルコキシ基，ァリールォキシ基，シァノ基，ニトロ基，トリフルォロメチル基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，低級アルカノィル基，アミノ基，低級アルカノィルァミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，ァロイル基，ァロイルォキシ基，チォ基，低級アルキルチオ基，低級アルキルスルフィニル基，低級アルコキシスルホニル基，スルホン酸基又は低級ァルキルスルホ二ル基である。

「ハロゲン原子」としては，フッ素原子，塩素原子，臭素原子又はョゥ素原子である。

「低級アルコキシ基」としては，メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基， s e c 一ブトキシ基， t e r t —ブトキシ基，ペンチルォキシ（アミルォキシ）基，イソペンチルォキシ基， t e r t —ペンチルォキシ基，ネオペンチルォキシ基， 2 —メチルブトキシ基， 1 ， 2 —ジメチルプロポキシ基， 1 —ェチルプロポキシ基，へキシルォキシ基等が挙げられ，これらの基のうち，好ましくは炭素数 1 〜 3個のアルコキシ基であり，メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロボキシ基である。「ァリールォキシ基」としては，フエノキシ基，ナフチルォキシ基等が挙げられる。

「低級アルコキシカルボニル基」としては，メ卜キシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プロポキシカルボニル基，イソプロボキシカルボニル基，ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボ二ル基， s e c —ブトキシカルボニル基， t e r t 一ブトキシカルボニル基，ペンチルォキシ（アミルォキシ）カルボニル基，イソペンチルォキシカルボニル基， t e r t —ペンチルォキシカルボニル基，ネオペンチルォキシ力ルボニル基， 2 —メチルブトキシカルボニル基， 1 , 2 —ジメチルプロポキシカルボニル基， 1 —ェチルプロボキシカルボニル基，へキシルォキシカルボニル基等が挙げられ，これらのカルボニル基のうち，好ましくは，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基である。

「低級アルカノィル基」としては，ホルミル基，ァセチル基，プ口ピオニル基，イソプロピオニル基，プチリル基，イソプチリル基，ノくレリル基，イソバレリル基，ビバロイル基又はへキサノィル基等が挙げられる。

「低級アルカノィルァミノ基」としては，ホルミルアミノ基，ァセチルァミノ基，プロピオニルァミノ基，イソプロピオニルァミノ基，プチリルアミノ基，イソプチリルアミノ基，ノくレリルァミノ基，ィソノくレリルァミノ基，ピバロィルアミノ基又はへキサノィルアミノ基等が挙げられる。

「モノー若しくはジ—低級アルキルアミノ基」とは，上記低級ァルキル基の 1 〜 2個が置換したァミノ基を意味し，具体的に例えばメチルァミノ基，ェチルァミノ基，プロピルアミノ基，イソプロピルァミノ基，プチルァミノ基，イソプチルァミノ基， s e c —プチルァミノ基， t e r t —ブチルァミノ基，ペンチル（ァミル）アミノ基，イソペンチルァミノ基，ネオペンチルァミノ基， t e r t — ペンチルァミノ基等のモノ低級アルキルァミノ基，ジメチルァミノ基，ェチルメチルァミノ基，ジェチルァミノ基，ジプロピルアミノ基，ジイソプロピルアミノ基，ジブチルァミノ基，ジイソプチルァミノ基等のジ低級アルキルァミノ基が挙げられ，これらの基のうち，好ましくは，アミノ基，メチルァミノ基，ェチルァミノ基，ジメチルァミノ基，ジェチルァミノ基である。

「ァロイル基」とは，フヱニル基，トリル基，キシリル基又はナフチル基等のァリ一ル基に力ルポニル基が結合した基を意味し，具体的にはベンゾィル基，トルオイル基，キシロイル基又はナフチロィル基が挙げられる。

「ァロイルォキシ基」とは，ァロイル基にォキシ基が結合した基を意味し，具体的には, ベンゾィルォキシ基，トルオイルォキシ基，キシロイルォキシ基又はナフトイルォキシ基が挙げられる。

「低級アルキルチオ基」としては，メチルチオ基，ェチルチオ基，イソプロピルチオ基が挙げられる。

「低級アルキルスルフィニル基」としては，メチルスルフィニル基，ェチルスルフィニル基，プロピルスルフィニル基等が挙げられる。

「低級アルコキシスルホニル基」としては，メトキシスルホニル基，ェ卜キシスルホ二ル基，プロポキシスルホ二ル基等が挙げられる。

「低級アルキルスルホニル基」としては，メチルスルホニル基，ェチルスルホニル基，プロピルスルホニル基等が挙げられる。

R 4において，「低級アルキル基」又は「低級アルコキシ基」は，前述の通りであり，「低級アルコキシ低級アルコキシ基」としては，前記低級アルコキシ基の任意の位置に低級アルコキシ基が置換した基を意味し，具体的には，メトキシメトキシ基，エトキシメトキシ基，プロボキシメトキシ基，イソプロボキシメトキシ基，ブトキシメトキシ基，イソブトキシメトキシ基，メトキシェトキシ基，エトキシエトキン基，メトキシプロポキシ基，エトキシプロポキシ基等が挙げられ，これらの基のうち，好ましくは，メトキシメトキシ基，エトキシメトキシ基，エトキシメトキシ基，エトキシエトキシ基である。

本発明化合物は酸又は塩基と塩を形成する場合もある。かかる酸との塩としては，塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸又はリン酸等の無機酸ゃギ酸，酢酸，プロピオン酸，シユウ酸，マロン酸，コハク酸，フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クェン酸，酒石酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。

また塩基との塩としては例えばリチウム，ナトリウム，カリウム，マグネシウム， _ カルシウム又はアルミニゥ厶等の無機塩基と，メチルァミン，ェチルァミン，エタノールァミン等の有機塩基との付加塩や，リジン又はオルニチン等の塩基性ァミノ酸との塩やアンモニゥム塩が挙げられる。

また，本発明化合物は，不斉炭素原子を含有する場合があり，これに基づく光学異性体が存在する。更に， 2個以上の不斉炭素原子を有するときは，これに基づくジァステレオ異性体が存在する。本発明にはこれらの異性体の混合物や単離されたものが含まれる。

さらに，本発明化合物は水和物又はメタノールもしくはエタノール等の溶媒和物又は結晶多形を形成することができる。以上，本発明化合物について詳述したがこれらはすべて本発明に包含される。

(製造法）

本発明化合物は，種々の合成法を適用して製造することができる以下にその代表的な製造法を例示する。

(lb)

(式中， R5は低級アルキル基を意味する。以下同様。）本発明化合物（ l a) は一般式（II) で示されるアルデヒド化合物に一般式（III) で示される尿素化合物を反応させ，縮合によりイミダゾリジンジオンを形成させることにより製造される。

又，本発明化合物（ I a) は一般式（II) で示されるアルデヒド化合物に一般式（IV) で示されるィミダゾリジンジオン化合物を反応させることにより製造される。

本反応は，テトラヒドロフラン（TH F) , エーテル，ジォキサン，ジメチルホルムアミド（DMF) 等の有機溶媒中，化合物（III) を塩基，例えばブチルリチウム，リチウムジイソプロピルアミド，リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどで活性化し，これに反応対応量の化合物（II) を加えて冷却下乃至室温下例えば， - 8 0 °C〜室温下で行なわれる。

保護基の除去は，常法に従って行えばよく，例えばべンジル系の保護基のときは，還元や酸化により，またァシル系の保護基やウレ夕ン型の保護基は，酸性又は塩基性条件下に加水分解することにより， t 一ブチル基は卜リフルォロ酢酸又はメ夕ノール及び濃塩酸との混液で処理することにより，メチル基やェチル基は塩基性条件下に加水分解すれば容易に除去される。

この方法によれば化合物（Π) と化合物（III) ，又は化合物（II) と化合物（IV) は等モルで反応することができる。

更に本発明化合物（ l b ) は化合物（ l a ) を塩基条件下（ナトリウムェトキシドノエタノール）脱水反応により製造される。

又，本発明化合物（ I b) は，化合物（II) と化合物（III) を反応させた後，脱水反応を行い，その後縮合によりイミダゾリジンジオンを形成することにより製造される。

本発明化合物の内， B環の置換基 R 4が水酸基である化合物は R4 が低級アルコキシ低級アルコキシ等である化合物を常法により加水分解することによっても製造される。

以上このようにして製造された本発明化合物は遊離のままあるいはその塩として単離 ·精製される。

これらの製法により製造された本発明化合物は，遊離のままあるいはその塩として単離され，精製される。本発明の製法において最終的に少量の酸で処理すると遊離化合物として単離されるが，大量の酸で処理すれば塩とし単離することができる。単離，精製は抽出，留去，結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。

こうして得られた遊離化合物またはその塩は通常の造塩反応に付すことによりさらに別の塩に導くことができる。

なお，本発明化合物には前記の如く，不斉炭素原子 2個有する場合があり光学異性体が存在することができる。

これらの異性体は適切な塩と再結晶する分別結晶化や力ラムクロマトグラフィ一などの常法により分割することができる。すなわち，ジァステレオマー（R， R) 体と（S， S) 体，（R， S) 体と（S， R) 体として分割される。ジァステレオ体はェナンチォマーとし存在し，一般的に光学分割用のカラム分離あるいは適切な塩と再結晶することにより 2つに分割することができ単一の光学異性体とすることができる。産業上の利用可能性

本発明化合物（ I ) は特異的な抗 P C P作用を有し，これに基づく向精神薬，抗精神分裂病薬，アルツハイマー病などに対する抗痴呆薬，痴呆に伴うせん妄などの問題行動改善薬，及び Z又は小児期の精神遅滞や自閉症の治療薬として有用である。

本発明化合物（ I ) の抗 P C P作用は，以下の試験方法によって確認された。

抗 P C P作用試験

実験方法

ウイスタ一系雄性ラット（ n = 8 ) (体重 2 0 0 ~ 3 0 0 g) に P C P ( 3 mg/k g) を皮下投与し， 3 0分後にホールボードアパラータス（HB A) に入れた。被験化合物（ 1 OmgZk g) は， P C Pの投与 1 5分前に皮下投与した。 HB Aは，床に直径 4 c m の穴 1 6個を施し，周囲に高さ 2 0 c mの壁を有する縦横 4 0 c m のオープンフィールドである [Psychopharmacology, 52, 271(1977)] 。

H B Aにおけるラッ卜の運動量（ 9分割した床の区画を移動する回数（Locomotion)) および探索行動（穴に頭を入れる回数（Dipping)) を 5分間にわたり測定した。また， P C P ( 3 m g/k g) を皮下投与したゥイスタ一系雄性ラット（ n = 8 ) を対照群とした。

この薬理試験において本発明化合物は， P C Pにより誘発された運動量の増大および探索行動の低下に対し，統計学的に有意に（マンホイットニー Uテス卜による対照群との比較）拮抗した（下表）。表 1

本発明化合物（ I ) 又はその塩の一種又は 2種以上を有効成分として含有する製剤は，通常用いられる製剤用の担体ゃ賦形剤，その他の添加剤を用いて，錠剤，バッカル，散剤，細粒剤，顆粒剤，力プセル剤，丸剤，経口用液剤（シロップ剤を含む），注射剤，吸入剤，坐剤，経皮用液剤；軟膏，経皮用貼付剤，経粘膜貼剤（例えば口腔内貼付剤），経粘膜用液剤（例えば経鼻用液剤）などに調製され，経口的又は非経口的に投与される。

製剤用の担体ゃ賦形剤としては固体又は液体状の非毒性医薬用が挙げられる。これらの例としては，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシゥム，スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ぺクチン，ァラビァゴム，ォリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレングリコール等やその他常用のものが例示される。

本発明化合物の臨床的投与量は，適用される患者の疾患，体重，年令や性別，投与ルート等を考慮して適宜設定されるが，通常経口成人 1 日当たり 0. 1〜： L O O Omg, 好ましくは l〜 2 0 0mg，静注で成人 1日当たり 0. l ~ 1 00mg好ましくは 0. 3〜30mg であり，これを 1回あるいは 2〜 4回に分けて投与する。発明を実施するための最良の形態

以下，実施例により本発明をさらに詳細に説明する力本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。尚，実施例化合物の製造する際，原料が新規なものは，参考例として説明する。参考例 1

1 —メチル一 2 , 4 —イミダゾリジンジオン 5. 0 0 gの D M F 溶液 5 0 m l に氷冷下水素化ナトリウム（ 6 0 %油性） 1 . 9 0 g を加え 1時間撹拌した後，ベンジルブロミド 6. 6 m l を加え更に 2時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（ 1 0 0 m l ) を加え酢酸ェチル（ 1 0 0 m l X 3 ) で抽出した。有機抽出層を硫酸ナトリウムで乾燥後，減圧下溶媒留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー (トルェン /酢酸ェチル Zメタノール = 4 0 ： 1 0 ： 1 ) により精製し， 3 —べンジルー 1 一メチル一 2 , 4 —イミダゾリジンジオン 7. 8 2 gを得た。

質量分析値（m/ z) ： F AB Pos. 2 0 5 (IVT + 1 , base peak) 核磁気共鳴スペクトル（ 9 0 MH z . C D C 1 3. TMS内部標準） δ 2. 9 8 ( 3 H, s ) , 3. 8 4 ( 2 H, s ) ， 4. 6 5 ( 2 H， s ) , 7. 1 0〜 7. 4 9 ( 5 H, m) . 参考例 2

2 , 4 —イミダゾリジンジオン 1 . 2 g , 3 —ブロモベンジルブ口ミト 3. 0 g , 水素化ナトリウム（ 6 0 %油性） 4 8 0 m gを用いて参考例 2の方法に従い， 3 — ( 3 —プロモフヱニル）メチルー 2 , 4 —イミダゾリジンジオン 1 . 7 gを得た。

質量分析値（mZ z ) ： F A B Pos. 2 7 0 (M* + 1 , base peak) 核磁気共鳴スペクトル（ 9 0 MH z . DM S 0 - d 6, TM S内部標準）

5 : 3. 9 9 ( 2 H, s ) , 4. 5 3 ( 2 H, s ) ， 7. 2 5 〜 7. 6 0 ( 4 H, m) ， 8. 1 5 ( 1 H, b r ) . 参考例 3

サリチルアルデヒド 5. 0 0 gの DMF溶液 5 0 m l に氷冷下水素化ナトリウム（ 6 0 %油性） 1. 7 0 gを加え 3 0分間撹拌した。次いでメチルクロロメチルエーテル 3 · 1 m l を加えた後，室温で 3時間撹拌した。反応液に水（1 00m l ) を加えトルエン（1 00m l X 3 ) で抽出した。有機抽出層を飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリゥムで乾燥し，減圧下溶媒留去した後，真空乾燥してクルードの 2— (メトキシ）メチルベンズアルデヒド 6. 8 gを得た。

2— （メトキシ）メチルベンズアルデヒド 6. 8 gのエタノール溶液 1 00 m Lに氷冷下水素化ほう素ナトリウム 1. 00 gを加え， 2時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後，水（ 1 00 m 1 ) を加え塩化メチレン（ 1 0 0 m 1 X 3 ) で抽出した。有機抽出層を飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下溶媒留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) より精製して 2— （メトキシ）メトキシベンズアルコール 6. 7 gを得た。

質量分析値（mZz) ： FAB Pos. 1 69 (M⁺ + 1， base peak) 核磁気共鳴スぺクトノレ（ 9 0 MH z . DM S O - β, TMS内部標準）

5 : 3. 4 0 ( 3 H, s ) ， 4. 5 4 ( 2 H， d) , 4. 9 9 ( 1 H， d d ) , 5. 1 9 ( 2 H, s ) , 6. 9 0〜 7. 5 0 ( 4 H， m) . 参考例 4

2— （メ卜キシ）メトキシベンジルアルコール 6. 7 gの塩化メチレン溶液 5 0m l に氷冷下メタンスルホニルクロリド 3. 7 m l , トリェチルァミン 8. 3 m l を加え 2時間撹拌した。次に反応液にメタノール 5 m 1 を加えた後，室温で 1 5分間撹拌した後，飽和重曹水（ 2 0 0 m l ) を加え，塩化メチレン（ 2 0 0 m l X 3 ) で抽出した。有機抽出層を硫酸ナトリゥムで乾燥後，減圧下溶媒を留去し，更に真空乾燥してクルードの 2 — (メトキシ）メトキシ一メタンスルホニルォキシメチルベンゼン 7. 5 gを得た。続いてこのクルードにァセトニ卜リノレ 1 0 0 m 1 を加え溶解し，へキサメチレンィミン 2 0 m 1 , 炭酸力リウム 1 1 . 0 gを加え 2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後，塩をろ過し，ろ液を濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 5 0 ： 1 ) により精製して 2 — （メトキシ）メトキシ一（へキサヒドロ一 1 一ァゼピニル）メチルベンゼン 3. 8 gを得た。

質量分析値 CmZ z ) ： F A B Pos. 2 5 0 (Μ^+ 1 , base peak) 核磁気共鳴スペクトル（ 9 O MH z . C D C 1 3, TMS内部標準） δ ： 1 . 6 3 ( 8 H, s ) , 2. 6 8 ( 4 H, s ) , 3. 4 9 ( 3 H, s ) ， 3. 6 9 ( 2 H， s ) , 5. 1 9 ( 2 H, s ) , 6. 8 5〜 7. 6 0 ( 4 H， m) . 参考例 5

2 — (メトキシ）メトキシー（へキサヒドロー 1 一ァゼピニル）メチルベンゼン 3. 8 gの T H F溶液 7 0 m l に氷冷下 n —ブチルリチウムへキサン溶液（ 1 . 6 O N) 1 1 . 4 m l を加え 3 0分撹拌した後， DM F 2. O m 1 を加え 1 5分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（1 0 0m l ) を加え酢酸ェチル（ 1 0 0m l 3 ) で抽出した。有機抽出層を飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリゥムで乾燥し，減圧下溶媒留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムメタノール = 3 5 ： 1 ) により精製して 3 — （へキサヒドロー 1 一ァゼピニル）メチルー 2 — (メトキシ）メトキシベンズアルデヒド 3. 7 gを得た。

質量分析値（mZ z ) ： F A B Pos. 2 7 8 (IVT+ 1， base peak) 核磁気共鳴スペクトル（ 90 MH z . C D C 13- TMS内部標準） (5 : 1. 6 2 ( 8 H, s ) ， 2. 64 ( 4 H, b r) ， 3. 5 9 ( 3 H, s ) ， 3. 6 8 ( 2 H， s ) ， 5. 1 5 ( 2 H， s ) ， 7. 2 2 ( 1 H, d) ， 7. 6 8〜 7. 9 5 ( 2 H, m) ， 1 0. 3 4 ( 1 H, s ) . 参考例 6

2 , 4一イミダゾリジンジオン 2. 0 g , ベンジルブロミド 3. 0 m l , 水素化ナトリウム（ 6 0 %油性） 8 0 0 m l を用いて参考例 2の方法に従い， 3—ベンジル一 2， 4—イミダゾリジンジオン 1. 5 7 gを得た。

質量分析値 CmZ z ) ： F A B Pos. 1 9 1 (NT + 1， base peak) 核磁気共鳴スペクトル（ 90 MH z . C DC 13- TMS内部標準） (5 : 3. 9 5 ( 2 H, d) ， 4. 6 1 ( 2 H， s ) ， 6. 0 1 ( 1 H, b r ) , 7. 2 0 - 7. 5 0 ( 5 H, m) . 実施例 1

ジイソプロピルアミン 3. 3 gのテトラヒドロフラン溶液（150m l) にァルゴン気流下， — 7 8 °Cにてブチルリチウム 2 0 m 1を滴下し， 20分撹拌後ェチル N—ベンジルアミノカルボニルアミノアセテート 3. 3 5 gのテトラヒドロフラン溶液（ 3 0 m l ) を滴下し 5 0 分撹拌した。 5— ( 1 —へキサヒドロアゼピニル）メチルチオフエン一 2—カルボキサルデヒド 3 gのテトラヒドロフラン溶液（30m l ) を滴下し，さらに 1時間 4 5分撹拌した。飽和食塩水溶液で反応を停止し，酢酸ェチルで抽出を行ない，有機層を飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧留去後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロ口ホルム：メタノーノレ：濃アンモニア水（ 2 0 0 ： 1 0 ： 1 ) の混液にて溶出し， 3—ベンジルー 5— [ 5 - [ (へキサヒドロ一 1 —ァゼピニル）メチル] 一アルファーヒドロキシ一 2 —テニル] — 2 ， 4 一イミダゾリジンジオン 0. 4 gを得た。

質量分析値（mZ z ) ： F A B Pos. 4 1 4 . 5 (M* + 1 , base peak)

核磁気共鳴スペクトル（ 4 0 0 MH z . C D C 1 ₃. T M S内部標準）

δ ： 1. 5 0〜 1. 6 7 (8 H， m) , 2. 5 2〜 2. 6 6 (4 H, m) ， 3 . 7 2 ( 2 H， S ) ， 4 . 2 2 ( 1 H , d， J = 2. 4 H z ) , 4. 5 8 ( 1 H, d , J = 1 4. 7 H z ) , 4. 6 4 ( 1 H， d， J = 1 4. 7 H z ) , 5. 2 9 ( 1 H， d， J = 2 . 4 H z ) , 6 . 1 0 ( 1 H, b r o a d ) , 6. 7 1 ( 1 H， d， J = 3. 4 H z ) ， 6. 8 1 ( 1 H, d， J = 3. 4 H z ) , 7. 2 0〜 7. 3 1 ( 5 H, m) . 実施例 2

5 — （へキサヒドロー 1 —ァゼピニル）メチルチオフヱン一 2 — カルボキサアルデヒド 1 . 0 0 g , N— （ベンジルァミノカルボ二ル）グリシンェチルエステル 1 . 0 6 gのエタノール溶液 5 0 m 1 に，ナトリウムエトキシド 6 0 9 m gを加え室温にて一昼夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮後，水（ 3 0 m l ) を加え，クロ口ホルム ( 2 0 m l X 3 ) で抽出した。有機抽出層を硫酸ナトリゥムで乾燥後，減圧下溶媒留去し，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルェン /酢酸ェチル /メタノール = 6 : 2 : 1 ) により精製後，ィソプロパノールメタノールより再結晶して 3 —べンジルー 5 — [ 5 - [ (へキサヒドロー 1 —ァゼピニル）メチル] 一 2 —テニリデン] 一 2， 4 —イミダゾリジンジオン 1 . 0 2 gを得た。

融点： 1 7 5〜： I 7 6 °C

核磁気共鳴スペクトル（ 4 0 0 MH z · C D C 13, TM S内部標準） 5 : 1. 5 5 ( 8 H, s ) , 2. 6 5〜 2. 6 8 (4 H， m) , 3. 8 4 ( 2 H, s ) ， 4. 7 7 ( 2 H， s ) ， 6. 8 8 ( 1 H, d ) , 6. 9 0 ( 1 H， s ) , 7. 0 6 ( 1 H， d ) ， 7. 2 7〜 7. 5 2 ( 5 H, m ) . 実施例 3

アルゴン雰囲気下，ジイソプロピルアミン 1. 311 1 の丁 ^1 ?溶液 3 0 m l を一 7 8 °Cに冷却し， n—ブチルリチウム（ 1. 6 9 N へキサン溶液） 5. 3 m 1 を加え 3 0分間撹拌した。次いで 3—べンジル一 1 —メチルー 2， 4 一イミダゾリジンジオン 1. 9 0 gの T H F溶液 1 0 m l を加え 3 0分間撹拌した。更に 5 - (へキサヒドロー 1 一ァゼピニル）メチルチオフヱンー 2 —カルボキサアルデヒド 2 · 0 0 gの T H F溶液 1 0 m 1 を加え 1時間撹拌した。反応液に飽和食塩水 1 0 0 m l を加え酢酸ェチル（ 1 0 0 m 1 X 3 ) で抽出した。有機抽出層を硫酸ナトリゥムで乾燥後，減圧下溶媒留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル厶メタノールアンモニァ水 = 3 5 0 : 1 0 : 1 ) により精製し，低極性のジァステレオマー 1. 2 5 gを得た。このフリーベースを酢酸ェチル 5 0 m 1 に溶解し，氷冷下 4 N塩酸 Z酢酸ェチル 2 m 1 を加えて析出した結晶をろ取し，エタノールょり再結晶して 3 —ベンジル一 5 - [ 5 — [ (へキサヒドロー 1 一ァゼピニル）メチル] 一アルファーヒドロキシ一 2 —テニル] 一 1 ーメチルー 2， 4—イミダゾリジンジオン塩酸塩 1. 3 0 gを得た。

融点： 2 0 4〜 2 0 5 °C

核磁気共鳴スペクトル（ 5 0 0 MH z . DM S 0 - d ₆, TMS内部標準）

5 : 1. 5 2 - 1. 9 0 ( 8 H, m) , 2. 5 3 ( 3 H, s ) ， 3. 0 1 -3. 30 (4H， m) ， 4. 46〜4. 60 (5H， m) ， 5. 3 4 ( 1 H, s ) ， 7. 1 0 ( 1 H, d) ， 7. 2 1〜 7. 3 6 ( 6 H， m) ， 1 1. 0 3 ( 1 H, b r ) 実施例 4

実施例 3 と同様にして 3 — ( 3 —ブロモフエニル）メチル— 2， 4 一イミダゾリジンジオンと， 5 — ( 1 —へキサヒドロアゼピニル）メチルチオフヱン一 2 —カルボキサアルデヒドから， 3 — ( 3 —ブロモフエニル）メチルー 5 — [ 5 - [ (へキサヒドロー 1 一ァゼピニル）メチル] 一アルファ一ヒドロキシ一 2 —テニル] — 2 , 4 — ィミダゾリジンジオン塩酸塩を得た。

融点： 2 1 5〜 2 1 6 °C

核磁気共鳴スぺクトル（ 5 0 0 MH z DM S 0 - d β, TM S内部標準） .

δ 1. 5 2〜： L . 8 0 (8 H, m) , 3. 7〜3. 4 0 (4 H, m) ， 4. 3 5 ( 2 H, d d ) 4 4 4 ( 2 H， s ) ， 4. 5 7 ( 1 H, d ) ， 5. 2 3 ( 1 H, s ) ， 6. 4 8 ( 1 H, d) , 6. 8 2， 6. 9 0 ( 2 H, s x 2 ) , 7. 1 6〜 7. 5 0 ( 4 H， m) , 8. 6 2 ( 1 H, s ) ， 1 0. 4 0 ( 1 H, b r ) . 実施例 5

3 — （へキサヒドロ一 1 一ァゼピニル）メチルー 2 — (メトキシ）メトキシベンズアルデヒド 1 . 3 0 g, 3 —ベンジル一 2， 4 —ィミダゾリジンジオン 0. 8 9 gのメタノール溶液 5 0 m l にナトリゥムメトキシド 5 0 6mgを加え一昼夜撹拌した。反応液に水 2 0 0 m l を加え析出した結晶をろ取し，ジェチルエーテルより再結晶して 3 一べンジルー 5 — [ 3 - [ (へキサヒドロー 1 一ァゼピニル）メチル] 一 2 — （メトキシ）メトキシベンジリデン] 一 2 , 4 —イミダゾリジンジオン 1 . 1 4 gを得た。

融点： 1 6 7〜； I 6 8 °C 核磁気共鳴スペクトル（ 5 0 0 MH z . C D C 1 3- TM S内部標準）

(5 : 1 . 6 3 ( 8 H, s ) ， 2. 6 3 ( 4 H， m) ， 3. 5 2 ( 3 H, s ) ， 3. 7 0 ( 2 H, s ) ， 4. 7 7 ( 2 H， s ) ， 4. 9 4 ( 2 H, s ) ， 6. 7 6 ( 1 H， s ) ， 7. 1 0〜 7. 6 0 ( 8 H， m) ， 1 0. 7 8 ( 1 H， b r ) . 実施例 6

3 —ベンジルー 5 — [ 3 — [ (へキサヒドロ一 1 一ァゼピニル）メチル] 一 2 — (メ卜キシ）メトキシベンジリデン] 一 2 , 4 —ィミグゾリジンジオン 3 0 0 m gのメタノール溶液（ 5 m l ) に 6 N 塩酸 5 m 1 を加え 6時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し，ェ夕ノールより再結晶して 3 —べンジルー 5 — [ 3 — [ (へキサヒドロー 1 —ァゼピニル）メチル] 一 2 — ヒドロキシベンジリデン] ― 2 , 4 —イミダゾリジンジォン塩酸塩 1 / 4水和物 2 5 0 m gを得た。

融点： 2 1 4〜 2 1 5 °C

核磁気共鳴スペクトル（ 5 0 0 MH z . DM S 0 - d 6, TM S内部標準）

δ 1 . 6 2， 1 . 8 2 ( 8 Η, s x 2 ) , 2. 5 0 ( 4 H s ) ， 4. 3 3 ( 2 H， s ) ， 4. 6 8 ( 2 H, s ) ， 6 8 2 ( 1 H， s ) ， 7. 0 1 ( 1 H, s ) , 7. 2 5〜 7 3 7 ( 5 H， m) ， 7. 5 0 ( 1 H， d) ， 7. 6 1 ( 1 H, d ) , 9. 8 5 ( 1 H, s ) , 1 0. 7 5 ( 1 H, s ) 実施例 7

実施例 5 と同様にして 3 (へキサヒドロー 1 一ァゼピニル）メチルベンズアルデヒドと 3 ベンジルー 2， 4 一イミダゾリジンジオンカヽら 3 —べンジルー 5 [ 3 — [ (へキサヒドロー 1 一ァゼピニル）メチル] ベンジリデン] 一 2， 4一イミダゾリジンジオン 760 m g を得た。

融点： 1 6 9〜 1 7 0 °C

核磁気共鳴スペクトル（ 5 0 0 MH z . C D C 1₃. TM S内部標準）

5 : 1. 5 6 ( 8 H, s ) , 2. 5 7 ( 4 H, s ) , 3. 6 2 ( 2 H， s ) ， 4. 6 7 ( 2 H, s ) , 6. 5 5 ( 1 H, s ) ， 7. 2 7〜 7. 5 3 ( 9 H, m) .

以上，実施例で得られた化合物の化学構造式を下表に示す, 実施例化学構造式

また代表的な化合物は実施例に記載されているもののほかに前述の製造法，実施例の製造法及び通常の当業者によって公知のそれらの変法を用いて合成することができ，特別の実験を必要とせずに以下の化合物を得ることができる。

(A3) (A4)

2

3

処方例つぎに，本発明化合物の医薬としての処方例を挙げる組成 3 0 m g錠実施例 1 3 0 m g 乳糖 6 5

コンスターチ 1 6

ヒドロキシプロピルセルロース 4 - 5 カルボキシメチルセルロースカルシウム 8. 8 ステアリン酸マグネシウム 0. 7 ム計 1 2 0 m g 実施例 1 1 5 0 g, 乳糖 3 2 5 g, コンスターチ 8 0 gを流動造粒コーティング装置を使用して均一に混合した。これに 1 0 %ヒドロキシプロピルセルロース溶液 2 2 5 gを噴霧して造粒した。乾燥後， 2 0メッシュに通し，これにカルボキシメチルセルロースカルシゥ厶 1 9 g，ステアリン酸マグネシウム 8. 5 gを加え，ロータリー打錠機で 7 mm X 8. 4 Rの臼杵を使用して 1錠当たり 1 20 m g の錠剤とした。

Claims

請求の範囲一般式（ I )

(式中の記号は，以下の意味を示す。

η ： 2〜 9の整数

Α ：低級アルキレン基

B環：チオフヱン環又はべンゼン環

R l， R 2 _; 同一又は異なって水素原子，又は置換若しくは未置換の低級アルキル基あるいはァラルキル基

R 3 : 水素原子又は水酸基

ニニ：単結合又は二重結合）

で示されるィミダゾリジンジォン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

2 . B環がチオフヱン環である請求の範囲 1記載のィミダゾリジンジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

3 . B環がベンゼン環である請求の範囲 1記載のィミダゾリジンジォン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

4 . 3—べンジルー 5— [ 5— [ (へキサヒドロー 1 —ァゼピニル）メチル] —アルファーヒドロキシ一 2—テニル] — 2， 4一イミダゾリジンジオン又はその製薬学的に許容される塩。

5 . 請求の範囲 1〜 4記載のイミダゾリジンジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。

. 抗 P C P (フヱンサイクリジン）薬である請求の範囲 5記載の医薬組成物。

. 抗 P C P (フ X ンサイクリジン）薬が向精神薬，抗精神分裂病薬，抗痴呆薬，痴呆に伴う問題行動改善薬，小児期の精神遅滞の治療薬及び Z又は自閉症の治療薬である請求の範囲 6記載の医薬組成物。

. 請求の範囲 1 ~ 4記載のィミダゾリジンジォン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする抗 P C P (フェンサイクリジン）薬。

. 向精神薬，抗精神分裂病薬，抗痴呆薬，痴呆に伴う問題行動改善薬，小児期の精神遅滞の治療薬及び又は自閉症の治療薬としての請求の範囲 8記載の抗 P C P (フヱンサイクリジン）薬。