WO1995016699A1 - Derive de steroide - Google Patents
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Definitions
- the present invention relates to a novel steroid derivative having an antitumor effect.
- compound A As a substance having a structure similar to that of the compound of the present invention, a compound isolated from a sponge of the genus Xestospongia described in US Pat. No. 5,122,521 (hereinafter referred to as compound A) is known. ing. Compound A has excellent antitumor activity and is expected as a novel anticancer agent. However, since it is derived from marine natural products, there was a problem in securing resources and it was difficult to secure a stable supply in large quantities. In addition, the efficient stereoselective synthesis of compound A was extremely difficult due to the presence of 5 asymmetric carbons in the 17-position side chain. An object of the present invention is to provide a novel steroid compound having an antitumor cancer activity which can be synthesized by a synthetic organic chemical technique. Disclosure of the invention
- the present inventors have conducted intensive studies on the simplification of the 17-position side chain of Compound A, and as a result, synthesized the novel steroid derivative of the present invention in which the asymmetric carbon at the 17-position side chain was reduced to two, and these compounds were The present inventors have found that they exhibit the same antitumor effect as A, and completed the present invention.
- the present invention provides a compound of the formula (I)
- R represents an alkyl group having 1 to 13 carbon atoms.
- A represents a hydroxyl group or a group which is easily hydrolyzed to form a hydroxyl group.
- X and Y are taken together to form an oxo group or a carbon atom.
- X represents a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or a group which is easily hydrolyzed to become a hydroxyl group
- Y represents a hydrogen atom or a carbon atom number.
- And represents an alkoxy group having 1 to 5.
- Y is a hydrogen atom
- X is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
- Y is a carbon atom. It is an alkoxy group having 1 to 5 atoms.
- the alkyl group means a linear or branched alkyl group, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a pentyl group, an isopentyl group, and the like.
- Xyl group isohexyl group, heptyl group, isoheptyl group, octyl group, isooctyl group, nonyl group, isononyl group, decyl group, isodedecyl group, dodecyl group, isododecyl group, tridecyl group, isotridecyl group, etc. be able to.
- isobutyl, isopentyl, isohexyl, isoheptyl and isooctyl are preferred.
- the alkoxy group means a linear or branched alkoxy group, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a pentoxy group and an isopentoxy group. be able to. Of these, a methoxy group and an ethoxy group are preferred.
- a group that is easily hydrolyzed to a hydroxyl group means a group that is easily hydrolyzed to a hydroxyl group by a conventional hydrolysis reaction with an acid or an alkali metal, such as a substituted alkenyl group, a sulfoxy group, and a phosphonoxy group.
- an acid or an alkali metal such as a substituted alkenyl group, a sulfoxy group, and a phosphonoxy group.
- Group, phosphinoxy group and the like are examples of phosphinoxy group and the like.
- the substituted alkanoyloxy group includes, for example, N, N-dimethylglycyloxy group, N, N-getylglycyloxy group, 3- (N, N-dimethylamino) propionyloxy group, 3- Examples thereof include (N, N-getylamino) propionyloxy, 4- (N, N-dimethylamino) butylyloxy, succinyloxy, glutaryloxy, and 3-sulfopropionyloxy.
- N, N-dimethylglycyloxy, N, N-getylglycyloxy, and succinyl Roxy group and 3-sulfopropionyloxy group are preferred.
- the salt in the present invention means a pharmaceutically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, Lopionic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, ascorbic acid, malic acid, salicylic acid, trinoleoacetic acid, methanesulfonic acid,
- Salts with organic acids such as toluenesulfuric acid, or salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as magnesium and calcium, salts with alkylamines such as triethylamine, and ammonium salts And the like.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention is a steroid derivative 3 ⁇ , 12S-dihydroxyl described in the literature (Chem. Ber., 100, 464, 1967). It can be synthesized according to the production methods shown in the following Scheme 1, Scheme 2, and Scheme 3 using 5-hypergnan-20-one (1) as a starting material. The method for producing the compound of the present invention will be outlined below in order.
- the compound (1) is reacted with methoxymethyl chloride in the presence of a base such as diisopropylethylamine to give a derivative (2) in which the 3- and 12-position hydroxyl groups are protected, and then the compound (2) is converted to a Grignard reagent.
- a base such as diisopropylethylamine
- the compound (2) is converted to a Grignard reagent.
- the 20-position alcohol (3) a low-polar isomer
- (4) a high-polar isomer.
- the mixture of (4) is reacted with an acid such as concentrated hydrochloric acid in a lower alcohol such as isopropanol to obtain 20,22- (E) -lean refin form (5) as a main product. Further, the compound (5) is converted into a 3-position ketone (6) by Odnauer monooxidation, and then, in the presence of an acid catalyst such as paratoluenesulfonic acid, the number of carbon atoms:! By reacting alcohols of 5 to 5, ethylene glycol or propylene glycol, the protected 3-ketone (7) is obtained.
- an acid catalyst such as paratoluenesulfonic acid
- tert-butyl hydroperoxide is allowed to act on compound (7) in the presence of a vanadium catalyst and in the presence or absence of a base such as sodium hydrogen carbonate to obtain a 20,22-epoxy compound (8): High polar isomer and 20,22-a-epoxy (9): Low polar isomer at a production ratio of about 16: 1 to 5 : 1.
- the compound (8) is reacted with a base such as aluminum tert-butoxide, lithium diisopropylamide or bromomagnesium diisopropylamide to produce an aryl alcohol compound (10).
- a base such as aluminum tert-butoxide, lithium diisopropylamide or bromomagnesium diisopropylamide
- an aryl alcohol compound (10) can be obtained by reacting metachloroperbenzoic acid in the presence of a base.
- the 3-ketoepoxy alcohol derivative (12) of the present invention can be obtained.
- the aryl alcohol monoisomer (10) can be prepared by another method, ie, by reacting compound (8) with acetic anhydride in the presence of an organic base such as pyridine to obtain 12 / 3-acetoxy 20,22-yS monoepoxy. To a compound (13), and further reacted with an acid such as hydrogen chloride in an organic solvent to produce a mixture of 12 J3 -hydroxyethoxy alcohol (14) and 22-hydroxyacetoxy (15). And then hydrolyzing the acetate using a base such as potassium carbonate.
- an organic base such as pyridine
- the compound (16) is reacted with a base such as aluminum tert-butoxide, lithium diisopropylamide or bromomagnesium diisopropinoleamide to produce an aryl alcohol form (18), and further to sodium bicarbonate or the like.
- a base such as aluminum tert-butoxide, lithium diisopropylamide or bromomagnesium diisopropinoleamide
- the compound of the present invention 312 / 3-dihydroxyepoxy alcohol (19) can be obtained.
- the aryl alcohol derivative (18) conforms to the alternative method shown in Scheme 2 and includes 3/3, 12S-diacetoxy (20 and 21) and 3j3,22 hidiacetoxy (22 ) Can also be obtained.
- a compound in which a group which is easily hydrolyzed to become a hydroxyl group is a substituted alkanoyloxy group can be obtained by converting a corresponding substituted alkanoic acid, an acid halide of a substituted alkanoic acid or an acid anhydride of a substituted alkanoic acid into a compound ( It can be obtained by reacting 11), (12) or (19) under generally used conditions of esterification.
- Compounds in which the substituted alkenyl group is a 3-sulfopropionyloxy group are generally prepared by using acrylic acid or acrylic chloride for compound (11), (12) or (19). It can be obtained by reacting under the known esterification conditions to give acrylate and then reacting with bow I followed by sodium pyrosulfite.
- a compound capable of forming a salt can be used to obtain a corresponding salt by a generally used treatment.
- the steroid compound of the present invention or a salt thereof is used as a pharmaceutical, it is mixed with a carrier usually used in a pharmaceutical composition (eg, talc, gum arabic, lactose, magnesium stearate, corn starch, etc.) and orally or parenterally.
- a pharmaceutical composition eg, talc, gum arabic, lactose, magnesium stearate, corn starch, etc.
- Formulation for administration include tablets, granules, powders, capsules, syrups, suspensions, and injections.
- the dose is 1 to 500 mg for the treatment of an adult, and is administered in 2 to 3 times a day. This dose can be adjusted appropriately according to the age, weight and condition of the patient.
- a colorless powder (10b) was obtained from compound (8b) according to the production method described in 7) of Example 1.
- Example 1 According to the production method described in 9) of Example 1, a colorless powder (12b) was obtained from the compound (lib).
- a colorless powder (6c) was obtained from compound (5c) according to the production method described in 4) of Example 1.
- a colorless powder (7c) was obtained from compound (6c) according to the production method described in 5) of Example 1.
- Example 1 According to the production method described in 6) of Example 1, a colorless powder (8c) and a colorless powder (9c) were obtained from the compound (7c) at a ratio of about 5: 1.
- a colorless powder (10c) was obtained from compound (8c) according to the production method described in 7) of Example 1.
- a colorless powder (11c) was obtained from the compound (10c) according to the production method described in 8) of Example 1.
- Example 1 According to the production method described in 9) of Example 1, a colorless powder (12 c) was obtained from the compound (11 c).
- a colorless oil (3d) and a colorless oil (4d) were obtained from compound (2) according to the production method described in 2) of Example 1.
- Example 1 According to the production method described in 6) of Example 1, a colorless powder (8d) and a colorless powder (9d) were obtained from the compound (7d) at a ratio of about 8: 1.
- Example 1 According to the production method described in 8) of Example 1, a colorless powder (11 d) was obtained from the compound (10 d).
- a colorless powder (12d) was obtained from the compound (lid) according to the production method described in 9) of Example 1.
- Example 1 According to the production method described in 10) of Example 1, a colorless powder (13d) was obtained from the compound (8d).
- Example 1 According to the production method described in 11) of Example 1, a compound (14d) as a colorless powder and a mixture of the compound (15d) were obtained from the compound (13d).
- Example 5 (when R of compound in scheme 3 is isobutyl)
- a colorless powder (18a) was obtained from compound (16a) according to the production method described in 7) of Example 1.
- Example 1 According to the production method described in 10) of Example 1, a colorless amorphous (20a) was obtained from the compound (16a).
- Example 1 According to the production method described in 11) of Example 1, a colorless amorphous (21a) and a colorless powder (22a) were obtained from the compound (20a).
- a colorless powder (18a) was obtained from a mixture of the compound (21a) and the compound (22a).
- Example 6 Synthesis of compound of the present invention represented by formula (I) in which the group which is easily hydrolyzed to become a hydroxyl group is an N, N-dimethylglycyroxy group
- Compound (23a) R is isoptyl, A is a hydroxyl group, X is N, N-dimethylglycy, oxy and Y is a hydrogen atom
- compound (24a) R is isoptyl, A is N, N-dimethylglycyroxy, X is a hydroxyl group And Y is a hydrogen atom)
- compound (25a) (R is isobutyl, A and X are both N, N-dimethylglycyloxy and Y is a hydrogen atom)
- a cell suspension of 1 ⁇ 10 3 KB cells / 0.1 lm 1 (suspended in MEM medium supplemented with 10% fetal bovine serum) was added to each well of a flat-bottom 96-well plate and cultured for 24 hours.
- a test compound solution dissolved in dimethylsulfoxide and diluted with a culture medium was added to 100; ⁇ (final concentration of dimethylsulfoxide: 0.5%), and the cells were further cultured for 72 hours.
- 4,5-dimethylthiazol-2-yl-2,5-diphenyltetrazolium bromide reagent (coloring reagent) was added, and the cells were further cultured for 4 hours.
- a medium 100 ⁇ 1 (dimethylsulfoxide final concentration 0.5%) was added, and the cells were cultured in the same manner. After completion of the culture, the medium was removed, the cells were dissolved in 1501 dimethyl sulfoxide, the absorbance was measured, and the ratio of the absorbance of the test compound group to the absorbance of the control group was determined. 5 )) was calculated.
- Table 1 shows IC 5Q of the test compound [Compound ( 12a ) and Compound A] against KB cells.
- a novel steroid derivative with a simplified 17-position side chain structure (reduction of asymmetric carbon) has improved stereoselectivity and efficiency in place of compound A derived from marine natural products, which has problems in securing resources.
- organic synthetic techniques Provided by organic synthetic techniques.
- the novel steroid derivative of the present invention has a growth inhibitory effect on tumor cells comparable to that of compound A and can be easily provided by an organic synthetic method, and is therefore useful as a drug having an antitumor effect.
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Description
明 細 ス テ ロ イ ド 誘 導 体 技術分野
本発明は、 抗腫瘍作用を有する新規なステロイド誘導体に関する。 背景技術
本発明化合物と類似の構造を有する物質として、 米国特許第 5， 1 2 2 , 5 2 1 号公報に記載の Xestospongia属海綿から単離された化合物 （以下、 化合物 Aと称 する） 力知られている。 化合物 Aは、 優れた抗腫瘍作用を有しており新規抗癌剤 として期待される。 しかしながら、 海洋天然物由来であることから資源確保に問 題があり大量安定供給は困難であった。 また、 化合物 Aの 1 7位側鎖中には 5個 の不斉炭素が存在しているため、 その効率的な立体選択的合成は至難であつた。 本発明は、 有機合成化学的手法により合成できる抗腫癌作用を有する新規ステ ロイド化合物を提供することを目的とする。 発明の開示
本発明者らは化合物 Aの 1 7位側鎖の簡素化を鋭意研究した結果、 1 7位側鎖 の不斉炭素を 2個に減らした本発明の新規ステロイド誘導体を合成し、 これらが 化合物 Aと同等の抗腫瘍効果を示すことを見いだし、 本発明を完成した。
以下、 本発明を説明する。
本発明は、 式 （ I )
( I )
(式中、 Rは炭素原子数 1〜 1 3のアルキル基を示す。 Aは水酸基又は容易に加 水分解されて水酸基になる基を示す。 Xと Yは一緒になつてォキソ基又は炭素原 子数 2もしくは 3のアルキレンジォキシ基を示すか、 Xは水酸基、 炭素原子数 1 〜 5のアルコキシ基又は容易に加水分解されて水酸基になる基を示し、 Yは水素 原子又は炭素原子数 1〜5のアルコキシ基を示す。 但し、 Xが水酸基又は容易に 加水分解されて水酸基になる基のとき Yは水素原子であり、 Xが炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基のとき Yは炭素原子数 1〜5のアルコキシ基である。 ） で表わ されるステロイ ド誘導体又はその塩である。
本発明において、 アルキル基とは直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチ ル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 ヘプチル基、 イソへプチル基、 ォクチル基、 イソォクチル基、 ノニル基、 イソノニル基、 デシ ル基、 ィソデシル基、 ドデシル基、 ィソドデシル基、 トリデシル基、 イソトリデ シル基などを挙げることができる。 このうち好ましくはイソブチル基、 イソペン チル基、 イソへキシル基、 イソへプチル基、 イソォクチル基である。 アルコキシ 基とは直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を意味し、 例えばメ トキシ基、 ェトキ シ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 ペント キシ基、 イソペントキシ基などを挙げることができる。 このうち好ましくはメ ト キシ基、 エトキシ基である。
容易に加水分解されて水酸基になる基とは酸又はアル力リによる常用の加水分 解反応により容易に加水分解されて水酸基になる基を意味し、 例えば置換アル力 ノィルォキシ基、 スルホォキシ基、 ホスホノォキシ基、 ホスフイノォキシ基など 力 ·?挙げられる。 このうち置換アルカノィルォキシ基としては、 例えば N， N—ジ メチルグリシルォキシ基、 N， N—ジェチルグリシルォキシ基、 3— ( N , N— ジメチルァミノ） プロピオニルォキシ基、 3— ( N, N—ジェチルァミノ） プロ ピオニルォキシ基、 4— ( N, N—ジメチルァミノ） プチリルォキシ基、 スクシ ニルォキシ基、 グルタリルォキシ基、 3 _スルホプロピオニルォキシ基などが挙 げられる。 これらの容易に加水分解されて水酸基になる基のうち好ましくは N , N—ジメチルグリシルォキシ基、 N, N—ジェチルグリシルォキシ基、 スクシ二
ルォキシ基、 3—スルホプロピオニルォキシ基である。
本発明における塩とは薬学的に許容されるものを意味し、 例えば塩酸、 臭化水 素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 りん酸などの無機酸との塩、 ギ酸、 酢酸、 プ ロピオン酸、 乳酸、 酒石酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 ァスコルビン酸、 リンゴ酸、 サリチル酸、 トリフノレオ口酢酸、 メタンスルホン酸、 ノ、。ラトルエンス ルホン酸などの有機酸との塩、 又はナトリウム、 カリウムなどのアルカリ金属と の塩、 マグネシウム、 カルシウムなどのアルカリ土類金属との塩、 卜リエチルァ ミンなどのアルキルアミン類との塩、 アンモニゥム塩などを挙げることができる。 本発明の式 （ I ) で示される化合物は、 文献 （C h e m. B e r .， 1 0 0 , 4 6 4 , 1 9 6 7 ) 記載のステロイ ド誘導体 3 β , 1 2 S—ジヒドロキシー 5ひ—プ レグナン—2 0—オン （1 ) を出発原料として用い、 下記のスキーム 1、 スキー ム 2及びスキーム 3に示す製法に従って合成することができる。 以下に本発明化 合物の製造法を順に概説する。
まず、 スキーム 1及びスキーム 2に示す合成法で得られる本発明化合物の製法 を概説する。
スキーム 1
物）
(8):高極性異性体 （9):低極性異性体
(主生成物）
スキーム 2
mCPBA：メ夕クロ口過安息香酸
化合物 （1 ) にジイソプロピルェチルァミンなどの塩基存在下、 メ トキシメチ ルクロリ ドを反応させて 3位及び 1 2位の水酸基を保護した誘導体 （2) に導き、 次いで化合物 （2) にグリニャ試薬を作用させて 2 0位アルコール体 （3) ：低 極性異性体及び （4) ：高極性異性体を得る。 引続き、 化合物 （3) と化合物
( 4 ) の混合物をィソプロパノ一ルなどの低級アルコール中、 濃塩酸などの酸を 作用させて 20， 2 2— (E) —才レフイン体 （5) を主生成物として得る。 更に 化合物 (5) をォッぺナウア一酸化により 3位ケトン体 （6) に導き、 次いでパ ラトルエンスルホン酸などの酸触媒の存在下、 炭素原子数:！〜 5のアルコール、 エチレングリコール又はプロピレングリコールを反応させて 3位ケトンの保護体 (7) を得る。 引続き、 化合物 （7) にバナジウム触媒の存在下、 及び炭酸水素 ナトリゥムなどの塩基の存在下又は非存在下、 tert—ブチルハイドロパーォキシ ドを作用させて、 2 0 , 2 2— —エポキシ体 （ 8 ) ：高極性異性体及び 2 0, 2 2 - a—エポキシ体 （ 9 ) ：低極性異性体を約 1 6 ： 1〜 5 : 1の生成比で得る。 次いで、 化合物 (8) にアルミニウム tert—ブトキシド、 リチウムジイソプロピ ルァミ ド又はブロモマグネシゥムジイソプロピルァミ ドなどの塩基を反応させて ァリルアルコール体 （1 0) に導き、 更に炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在 下、 メタクロ口過安息香酸を反応させて本発明の化合物であるエポキシアルコー ル体 （1 1 ) を得ることができる。
更に化合物 （1 1 ) を酢酸などの酸で処理することにより本発明の化合物であ る 3—ケトエポキシアルコール体 （1 2) を得ることができる。
なお、 ァリルアルコ一ソレ体 （1 0) は別法、 即ち化合物 （8) にピリジンなど の有機塩基の存在下、 無水酢酸を反応させて 1 2 /3—ァセトキシー 2 0, 2 2 -yS 一エポキシ体 （1 3) に導き、 更に有機溶媒中で塩化水素などの酸を作用させて 1 2 J3—了セ卜キシァリルアルコール体 （1 4) 及び 2 2ひーァセトキシ体 （ 1 5) の混合物とした後、 炭酸カリウムなどの塩基を用いてアセテートを加水分解 する方法でも得ることができる。
次に、 スキーム 3に示す合成法で得られる本発明化合物の製法を概説する。
ス
まず、 スキーム 1に示した製法により得た 3 /3， 1 2 S—ジヒドロキシ— 20, 22— (E) 一才レフイン体 （5) にバナジウム触媒の存在下、 及び炭酸水素ナ トリゥムなどの塩基の存在下又は非存在下、 tert—プチノレハイ ドロパーォキシド を作用させて、 20， 22— /3—エポキシ体 （1 6) ：主生成物及び 20, 22 - α—エポキシ体 （1 7) :副生成物を約 1 0 ： 1の生成比で得る。 次いで、 化合 物 （1 6) にアルミニウム tert—ブトキシド、 リチウムジイソプロピルアミ ド又 はブロモマグネシウムジィソプロピノレアミ ドなどの塩基を反応させてァリルアル コール体 （1 8) に導き、 更に炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下又は非存 在下、 メタクロ口過安息香酸を反応させて本発明の化合物である 3 1 2 /3—ジ ヒドロキシエポキシアルコール体 （1 9) を得ることができる。
なお、 ァリルアルコ一ノレ体 (1 8) はスキーム 2で示した別法に準拠し、 3 /3， 1 2 S—ジァセトキシ体 （20及び 2 1 ) 及び 3 j3, 22ひ一ジァセトキシ体 （2 2) を経由する方法でも得ることができる。
次に、 本発明化合物のうち容易に加水分解されて水酸基になる基を有する化合 物の製法を概説する。 これらの化合物はスキームに示した化合物 （1 1 ) 、 （1 2) 又は （1 9) を原料にして製造することができる。
まず、 容易に加水分解されて水酸基になる基が置換アルカノィルォキシ基であ る化合物は、 対応する置換アルカン酸、 置換アルカン酸の酸ハロゲン化物又は置 換アルカン酸の酸無水物を化合物 （1 1) 、 （1 2) 又は （1 9) に対して一般 的に用いられているエステノレ化の条件にて反応させることにより得ることができ る。 置換アル力ノィルォキシ基が 3 -スルホプロピオニルォキシ基である化合物 は、 化合物 （1 1 ) 、 （1 2) 又は （1 9) に対してアクリル酸又は塩化ァクリ 口ィルを一般的に用 Lヽられているエステル化の条件にて反応させァクリル酸エス テルとし、 弓 Iき続きこれにピロ亜硫酸ナトリゥムを反応させることにより得るこ とができる。
容易に加水分解されて水酸基になる基がスルホォキシ基である化合物 （硫酸モ ノエステル） は、 化合物 （1 1 ) 、 （1 2) 又は （1 9) に対して三酸化ィォゥ - ピリジン錯体を反応させることにより得ることができる。
容易に加水分解されて水酸基になる基がホスホノォキシ基である化合物 （りん
酸モノエステル） は、 化合物 （1 1 ) 、 （1 2 ) 又は （1 9 ) に対して一般的に 用いられているりん酸エステル化の条件にて反応を行 L、、 保護されたりん酸トリ エステルを得、 引き続き脱保護することにより得ることができる。 又は、 一般的 に用いられている亜りん酸エステル化の条件にて反応を行し、、 保護された亜りん 酸トリエステルとし、 引き続きこれを常法により酸化して保護されたりん酸トリ エステルに変換後、 脱保護することによつても得ることができる。
容易に加水分解されて水酸基になる基がホスフイノォキシ基 （亜りん酸モノエ ステル） である化合物は、 化合物 （1 1 ) 、 （1 2 ) 又は （1 9 ) に対し一般的 に用いられている亜りん酸モノエステル化の条件にて反応を行うことにより、 得 ることができる。
本発明化合物のうち塩形成が可能な化合物については一般的に用いられている 処理により対応する塩を得ることができる。
本発明のステロイド化合物又はその塩を医薬品として用いる場合、 これを医薬 組成物に通常使用される担体 （例えばタルク、 アラビアゴム、 ラクトース、 ステ アリン酸マグネシウム、 トウモロコシデンプン等） と混合し経口又は非経口投与 の製剤とする。 その投与剤形としては、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 シロ ップ剤、 懸濁剤、 注射剤が挙げられる。 その投与量は、 成人を治療する場合で 1 〜5 0 0 m gであり、 これを 1日 2〜 3回に分けて投与する。 この投与量は、 患 者の年齢、 体重及び症状によつて適宜増減することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。 なお、 実施例に記載す る化合物番号の後の aはスキーム 1、 スキーム 2及びスキーム 3における化合物 の Rがィソブチルの場合を示し、 bはスキーム 1及びスキーム 2における化合物 の Rがイソペンチルの場合を示す。 また、 cはスキーム 1及びスキーム 2におけ る化合物の Rがメチルの場合を示し、 dはスキーム 1及びスキーム 2における化 合物の が卜リデシルの場合を示す。
実施例 1 (スキーム 1及びスキーム 2における化合物の Rがィソブチル及び Xと Yが連結してェチレンジォキシの場合）
1 ) 化合物 （ 2 ) の合成
化合物 （1 ) 7. 0 gを塩化メチレン 7 0m 1に溶解し、 メ トキシメチルクロリ ド 5. 0 5 g及びジイソプロピルェチルアミン 8. 1 0 gを加え、 7時間還流した。 放冷後、 反応液に氷水を加えて酢酸ェチルにて抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水 にて順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去して得られた 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (vZv) にて溶出] に付し、 化合物 （2) 画分を得た。 これを溶媒留去後へ キサンより再結晶し、 無色プリズム晶 （2) を 6. 7 g (収率 7 6 %) 得た。
mp ： 94〜9 5°C
An a l . Calcd for C25H4205： C, 71.05 ;H, 10.02 Found： C, 71.25 ;H, 10.10 I R (KB r ) c m"1 ： 1701, 1150, 1042
Ή-NMR (CD C】 3) δ (p pm) ：
0.74(3H, s), 0.82(3H, s)， 2.19(3H, s), 2.68C1H, t， J=8Hz),
3.34(3H, s)， 3.36C3H, s)， 3.34〜3.43(1H, m)， 3.43〜3.58(1H, m),
4.63〜4· 74(4H, m)
F ABMS (+K I ) m/z : 4 6 1 (MK+)
2) 化合物 （3 a) 及び化合物 （4 a) の合成
アルゴン雰囲気下、 マグネシウム 2. 0 1 gに臭化イソアミル 1 0. 7 2 gのジ ェチルエーテル 1 0 Om 1溶液を室温にて滴下し、 3 0分撹拌した。 引続き、 こ れを 3。Cに冷却した後、 化合物 （ 2 ) 1 0. 0 gのベンゼン 1 0 0 m 1溶液を 5。C 以下にて滴下し、 更に 3 °Cにて 3時間撹拌した。 反応液を塩化アンモニゥム水溶 液に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して無色油状物を得た。 これをシリカゲル カラムクロマトグラフィー [へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 (vZv) にて溶出] にて精製し、 先に溶出する画分から無色油状物 （3 a) を 9. 4 5 g (収率 8 1 %) 及び後から溶出する画分から無色油状物 （4 a) を 1. 5 7 g (収率 1 3 %) 得た。 化合物 （3 a)
I R (n e a t ) cm—1 : 3430, 1152, 1050
Ή-NMR (CD C 1 3) 6 (p pm) ：
0, 83C3H, s)， 0.85 (3H, s), 0.87(3H， d, J=5Hz), 0.88(3H, d， J=5Hz), 1.18(3H, s)，
3.31〜3.59(2H， m)， 3.35 (3H, s), 3.4K3H, s)， 4.67(2H, s)， 4.70C1H, d, J=6Hz),
4.84(1H, d, J=6Hz),5.15(1H, br s)
FABMS (+K I ) / z : 5 3 3 (MK + )
化合物 （4 a)
I R (n e a t ) cm—1 : 3431, 1152, 1050
Ή-NMR (CD C 1 a) δ (p pm) ：
0.82(3H, s), 0.85 (3H, s)， 0.87C3H, d， J=6Hz), 0.89(3H, d, J=6Hz), 1.03(3H, s)，
3.33〜3.43C1H, m), 3.36 (3H, s), 3.40(3H, s)， 3.42〜3.58(1H, m), 4.67C2H, s)，
4.70(1H, d, J=6Hz), 4.83(1H, d, J=6Hz)
FABMS ( + K I ) m/z : 5 3 3 (MK + )
3 ) 化合物 （5 a) の合成
化合物 （3 a) 9· 4 5 gと化合物 （4 a) 1. 5 7 gの混合物をイソプロパノ ール 3 3 0m lに溶解し、 濃塩酸 1. 9 8m lを加えて 9時間還流した。 反応液を 冷却後溶媒を留去し、 得られた残渣をクロ口ホルムに溶解して飽和食塩水にて洗 浄した。 この溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して粗生成物 を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム：酢酸ェチ ル = 1 0 ： 1 (vZv) にて溶出] に付し、 化合物 （5 a) 画分を得た。 これを 溶媒留去後酢酸ェチルにて再結晶し、 無色微細針状晶 （5 a) を 5. 8 7 g (収率 6 8 %) 得た。
mp : 1 95〜 1 9 8°C
An a 1.Calcd for C26H"02： C，80.35;H, 11.41 Found :C, 80.64 ;H, 11.59
I R (KB r ) cm'1 : 3460,2949,2925,2867, 1466
'H-NMR (CDC 1 3) δ (p pm) ：
0.73 (3H, s)， 0.8K3H, s)， 0.89(6H， d, J=5Hz), 1.67C3H, s), 1.90(2H， t, J=6Hz), 2.29(1H, t， J=8Hz), 3.50〜3· 68C2H, m)， 5.5K1H, t， J=6Hz)
FABMS ( + K I ) m/z : 4 2 7 (MK + )
4 ) 化合物 （6 a) の合成
化合物 (5 a) 2. 0 gをトルエン 6 2m 1に溶解し、 シクロへキサノン 1 6m
Iを加え、 ディ一ンスタークトラップをつけて 10分間還流した。 引続き、 アル ミニゥムイソプロボキシド 1. 58 gを加えて 1時間還流した。 反応液に希塩酸を 加えて酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムに て乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラ フィ一 [へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 (v/v) にて溶出] にて精製し、 無色 微細針状晶 （6 a) を 1.45 g (収率 73%) 得た。
m p ： 1 03〜 1 05 DC
An a l . Calcd for C26H4202： C， 80.77 ;H, 10.95 Found :C, 80.65 ;H, 11.02
I R (KB r ) cnT1 : 3555, 3420, 1719
Ή-NMR (CDC】 3) δ (p pm) ：
0.76(3H, s), 0.86(3H, d， J=5Hz), 0.87 (3H, d, J=5Hz), 1.02(3H, s)，
1.67(3H，s),3.61(lH,dd，J=10 and 5Hz), 5.52(1H, dt, J=6 and 1Hz)
F ABMS ( + K I ) m/z : 425 (MK + )
5 ) 化合物 （7 a) の合成
化合物 （6 a) 1.8 gをベンゼン 9 Om 1に溶解し、 エチレングリコール 2. 6m 1及びパラトルエンスルホン酸 0.08 gを加えてディーンスタークトラップ をつけ 1 0分間還流した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶 媒を留去して得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [へキサ ン：酢酸ェチル =5 ： 1 (vZv) にて溶出] にて精製し、 無色粉末 （7 a) を 1.56 g (収率 78%) 得た。
mp ： 146〜1470C
An a l . Calcd for C28H4603： C， 78.09 ;H, 10.77 Found: 78.27 ;H, 10.77
I R (KB r ) cm— 1 : 3459, 2952, 1467
Ή-NMR (CD C 13) δ (p pm) ：
0.73(3H, s), 0.82(3H, s), 0.89C6H, d, J=6Hz), 1.67(3H, s), 1.90(1H， t, J=6Hz), 2.30(1H, t， J=10Hz)， 3.59(1H， dd， J=10 and 5Hz)， 3.93(4H， s)，
5.52C1H, t, J=6Hz)
F ABMS ( + K I ) m/z : 469 (MK + )
6 ) 化合物 (8 a) 及び化合物 （9 a) の合成
化合物 (7 a) 1.2 gを窒素雰囲気下、 塩化メチレン 30 m 1に溶解後、 酸化 ノぺ'ナジゥムァセチルァセトネート 15mgを加え、 室温にて 10分間撹拌した。 溶液を氷冷後、 te r t一ブチルハイドロパーォキシド （3.3規定 塩化メチレ ン溶液） 1.7m lを滴下し、 室温まで昇温して 2時間撹拌した。 反応液をジェチ ルエーテルにて希釈し、 フロリジルのショートカラムを通過させた後、 濃縮した。 得られた粗生成物をシリ力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー [へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1 (v/v) にて溶出] に付し、 先に溶出する画分から無色 粉末 （9 a) を 54mg (収率 4%) 及び後から溶出する画分から無色粉末 （8 a) を 86 Omg (収率 68%) 得た。
化合物 （8 a)
mp : 130〜1 32oC
An a l . Calcd for C28H4604 ： C， 75.29 ;H, 10.38 Found :C, 75.25 ;H, 10.50
I R (KB r ) cm"1 : 3455, 3338, 2937, 1105, 1073, 1021
'H— NMR (CD C 13) 5 (p pm) ：
0.70(3H, s)， 0.79(3H, s)， 0.94C3H, d, J=7Hz), 0.97C3H, d， J=7Hz), 1.27C3H, s), 3.23(1H， dd， J = ll and 5Hz), 3.34 (1H, t, J=7Hz), 3.92(4H, s)
F ABMS m/z : 447 (MH + )
化合物 （9 a)
mp : 105〜1 08。C
An a 1. Calcd for C28H"04： C, 75.29 ;H, 10.38 Found :C, 75.48 ;H, 10.48
I R (KB r ) cnT1 : 3468, 2948, 2872, 1469, 1073
Ή-NMR (CDC I s) δ (p pm) ：
0.82 (3H, s)， 0.84 (3H, s), 0.94C3H, d, J=5Hz)， 0.97(3H, d， J=5Hz)， 1.27C3H, s)， 2.76C1H, t, J=6Hz), 3.17C1H, dd， J=10 and 4Hz), 3.92 (4H, s)， 4.42C1H, s)
F ABMS ( + K I ) m/z : 485 (MK + )
7 ) 化合物 （10 a) の合成
化合物 （8 a) 10 Omgをトルエン 2m 1に溶解後、 アルミニウム te r t —ブトキシド 60 m gを加え、 2時間加熱還流した。 反応液をジェチルエーテル
で希釈し、 飽和硫酸マグネシゥム水溶液 300 1を加え室温で激しく撹拌した 後、 過剰の無水硫酸マグネシウムを加え、 さらに 10分間撹拌した。 濾過後、 濃 縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン：酢 酸ェチル = 5 ： 1 (v/v) にて溶出] にて精製し、 無色粉末 （10 a) を 59 mg (収率 59%) 得た。
mp : 222〜223。C
An a l . Calcd for C28H 04： C， 75.29 ;H, 10.38 Found :C, 75.50 ;H, 10.52
I R (KB r ) cm"1 ： 3310,2950,2868, 1358
'H-NMR (CDC I s) δ (p pm) ：
0.73(3H, s)， 0.82(3H, s), 0.9K3H, d, J=5Hz), 0.92(3H, d， J=5Hz)，
3.47(1H, dd, J=10 and 4Hz)， 3.94(4H, s)， 4.25(1H, t, J=7Hz), 4.93(1H, s)，
5.09(lH，s)
F ABMS ( + K I ) m/z : 485 (MK + )
8 ) 化合物 （1 1 a) の合成
化合物 （10 a) 0.28 gを塩化メチレン 6.9m 1に溶解し、 氷水浴中で冷 却して炭酸水素ナトリウム 0.065 g及びメタク口口過安息香酸 0. 188 gを 加え、 4時間撹拌後さらに室温にて 6時間撹拌した。 反応液にチォ硫酸ナトリウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、 溶媒を 留去して粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサ ン '·酢酸ェチル =3 ： 2 (v/v) にて溶出] に付し、 化合物 （1 1 a) 画分を 得た。 これを溶媒留去後を酢酸ェチルーへキサンにて再結晶し、 無色微細針状晶 (1 1 a) を 0. 17 g (収率 58 %) 得た。
mp ： 174〜176。C
An a 1.Calcd for C28H4605： C， 72.69;H， 10.02 Found :C, 72.83 ;H, 10.12
I R (KB r) cm"' ： 3368, 2948, 2870, 1096
Ή-NMR (CDC ") δ (p pm) ：
0.68(3H, s), 0.80(3H, s)， 0.9K3H, d, J=6Hz), 0.94 (3H, d， J=6Hz),
2.14(1H, t, J=8Hz), 2.88(1H, d, J=4Hz), 3.06(1H, d, J=4Hz),
3.36C1H, dd， J=10 and 5 Hz), 3.44 (1H, dd， J=10 and 4Hz)， 3.93(4H, s),
4.14(1H, br s)
L S I MS ( + K I ) m/z : 501 (MK + )
9 ) 化合物 （12 a) の合成
化合物 （1 1 a) 0.23 gを 80% (w/w) 酢酸水溶液 10 m 1に溶解し、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出して飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムに て乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラ フィー [へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (v/v) にて溶出] にて精製し、 無色 粉末 （12 a) を 0. 13 g (収率 63%) 得た。
mp ： 188〜190。C
An a 1. Calcd for C26H4204 ： C, 74.60;H, 10.11 Found :C, 74.73 ;H, 10.26
I R (KB r ) cm-1 : 3426,2943,2869, 1708, 1030
'H-NMR (CD C 13) δ (p pm) ：
0.72(3H, s), 0.90C3H, d， J=6Hz), 0.95(3H, d， J=6Hz), 1.00(3H, s)，
2.89C1H, d, J=4Hz), 3.07(1H, d， J=4Hz), 3.39(1H， dd, J=10 and 4Hz),
3.45(lH,dd， J=10 and 4Hz), 4.2K1H, br s)
L S I MS ( + K I ) m/z : 457 (MK + )
以下、 化合物 (10 a) の別途合成法を記載する。
10 ) 化合物 (13 a) の合成
化合物 （8 a) 3.51 gをピリジン 4 Om 1に溶解し、 無水酢酸 3.7 m 1及 び 4—ジメチルァミノピリジン 0.48 gを加えて室温にて 3時間撹拌した。 反応 液に酢酸ェチルを加え、 希塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水に て順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1
(v/v) にて溶出] にて精製し、 無色粉末 （13 a) を 3.61 g (収率 94%) 得た。
mp ： 169〜 171 °C
An a l . Calcd for C30H4805： C， 73.73 ;H, 9.90 Found :C， 73.83 ;H, 9.96
I R (KB r ) cm"1 ： 2957,2930, 1731, 1245
Ή-NMR (DMS 0- de) δ (p pm) ：
0.75(3H, s)， 0.79(3H, s)， 0.90(6H, d， J=6Hz), 1.15(3H, s)， 2.00(3H, s)， 2.44(1H, dd, J=9 and 3Hz), 3.82(4H,s),4.53C1H, dd, J=ll and 5Hz)
L S I MS mZz : 489 (MPT)
1 1 ) 化合物 (14 a) 及び化合物 (15 a) の合成
化合物 （13 a) 0.41 gに 0.01規定塩化水素酢酸ェチル溶液 16 m 1を 加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え て酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾 燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ ― [へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (v/v) にて溶出] にて精製し、 化合物 (14 a) 及び化合物 （15 a) の混合物を 0.40 g (収率 97 % -) 得た。 この 混合物の一部をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 (v/v) にて溶出] にて分離し、 先に溶出する画分から無色粉末 （15 a) を得、 後から溶出する画分から無色粉末 （14 a) を得た。
化合物 （14 a)
m p ： 68〜 70 °C
I R (KB r ) cm"1 : 3502, 1714, 1371, 1268
Ή-NMR (CD C 13) δ (p m) ：
0.82(3H, s), 0.89(3H, d, J=6Hz), 0.9K3H, d， J=6Hz), 0.93(3H, s)， 1.92(3H, s), 2.33(1H, dd, J=10 and 8Hz), 3.92 (4H, s)， 3.98〜4.08(1H, m),
4.6T(1H, dd, J=10 and 5Hz)， 4.97(1H, s)， 5.02(1H, s)
L S I MS ( + K I ) m/ z : 527 (MK + )
化合物 （15 a)
mp ： 143〜 149 °C
I R (KB r ) cm-1 : 3508, 1737, 1368, 1240
Ή-NMR (CDC 13) δ ( m) ：
0.78(3H, s)， 0.83(3H, s), 0.9K3H, d, J=6Hz), 0.93(3H, d， J=6Hz), 2.06(3H, s), 2.22(1H, t， J=10Hz), 3.47C1H, dd, J=10 and 5Hz), 3.93(4H, s)， 5.17C1H, s)，
5.27C1H, s),5.40C1H, t, J=6Hz)
L S I MS ( -K I ) m/z : 527 (MK + )
12 ) 化合物 (10 a) の合成
化合物 （14 a) と化合物 （15 a) の混合物 3.08 gをメタノール 90 m 1 に溶解し、 無水炭酸カリウム 1.75 gを加え、 室温にて 10時間撹拌した。 反応 液を留去して得られた残渣に水を加え、 塩化メチレンにて抽出後、 飽和食塩水に て洗浄して無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [塩化メチレン：酢酸ェチル = 4 ： 1 (vZv) にて溶出] にて精製し、 化合物 （1 0 a) を 2. 72 g (97%) 得た c 実施例 2 (スキーム 1及びスキーム 2における化合物の Rがイソペンチル及 び Xと Yが連結してェチレンジォキシの場合）
1 ) 化合物 （3 b) 及び化合物 (4 b) の合成
実施例 1の 2) に記載の製法に準拠し、 化合物 （2) から無色油状物 （3 b) 及び無色油状物 （4 b) を得た。
化合物 （3 b)
I R (n e t) cm"1 : 3429, 2948, 1152, 1101, 1050, 1024, 756
'Η— NMR (CD C 13) δ (p pm) ：
0.83(3H， s)， 0.85(3H, s)， 0.87(6H, d， J=7Hz), 1.19(3H, s), 3.36(3H, s)， 3.42(3H, s)， 4.68(2H， s)， 4.7K1H, d， J=7Hz), 4.84 (1H, d, J=7Hz),
5.19C1H, br s)
F ABMS ( + K I ) m/z : 547 (MK+)
化合物 （4 b)
I R (n e a t) cm—1 : 3430, 2932, 1151， 1102, 1049, 1025, 756
'H— NMR (CDC l a) δ (p pm) ：
0.82(3H, s)， 0.83(3H, s), 0.87(6H, d, J=7Hz)， 1.05(3H, s)， 3.36C3H, s)， 3.42C3H, s)， 4.68(2H, s)， 4.71(1H， d, J=7Hz), 4.78C1H, br s)，
4.84C1H, d, J=7Hz)
F ABMS ( + K I ) m/z : 547 (MK + )
2 ) 化合物 （5 b) の合成
実施例 1の 3) に記載の製法に準拠し、 化合物 （3 b) と （4 b) の混合物か ら無色粉末 （5 b) を得た。
mp : 162〜1 64。C
An a 1.Calcd for C"H4602： C， 80.54;H, 11.52 Found :C, 80.51;H, 11.44 I R (KB r ) cm"1 : 3469,2950,2926,2868, 1470
'H-NMR (CDC I s) δ (p pm) ：
0.74(3H, s)， 0.82 (3H, s)， 0.88(6H, d， J=6Hz), 1.68(3H, s)， 2.0K1H, dt， J=7Hz),
2.28(1H， t， J=9Hz)， 3.48〜3.68(2H, m), 5.48(1H， t, J=7Hz)
L S I MS ( + K I ) m/z : 441 (MK + )
3 ) 化合物 （6 b) の合成
実施例 1の 4) に記載の製法に準拠し、 化合物 （5 b) から無色粉末 （6 b) を得た。
I R (KB r ) cm"1 : 3554, 3436, 2950, 1720, 1384, 1020
Ή-NMR (CD C 13) δ (p pm) ：
0.77(3H, s), 0.87(6H, d， J=7Hz), 1.02(3H, s)， 1.69(3H, br s)，
3.6K1H, dd， J=ll and 4Hz), 5.49C1H, br d， J=6Hz)
L S I MS ( + K I ) mZz : 439 (MK + )
4 ) 化合物 （7 b) の合成
実施例 1の 5 ) に記載の製法に準拠し、 化合物 （ 6 b ) から無色粉末 （7 b) を得た。
m p ： 1 16〜 1 1 8 °C
I R (KB r ) cm-1 : 3459, 2952, 2934, 1383, 1099, 1071, 1014
Ή-NMR (CDC I s) δ (p pm) ：
0.72(3H, s)， 0.83(6H, d, J=7Hz), 0.88(3H， s), 1.68(3H, br s)，
2.27(1H, br t, J=9Hz), 3.58(1H， dd, J=ll and 5Hz), 3.92(4H, s)，
5.49C1H, br d, J=6Hz)
L S I MS m/z : 445 (MH + )
5 ) 化合物 （8 b) 及び化合物 （9 b) の合成
実施例 1の 6) に記載の製法に準拠し、 化合物 （7 b) から無色粉末 （8 b) 及び無色粉末 （9 b) を約 5 ： 1の比率で得た。
化合物 (8 b)
m p ： 1 15 8。C
I R (KB r ) cm 1 : 3436, 2947, 2871, 1385, 1137, 1098, 1072, 1022 ' Ή-NMR (CDC I s) δ (p pm) ：
0.69(3H, s), 0.80(3H, s)， 0.89(6H, d， J:7Hz)， 1.29(3H, s), 3.19〜3.32(2H, m),
3.92(4H, s)
L S I MS m/z : 461 (MH + )
化合物 （9 b)
mp ： 79〜82°C
I R (KB r ) cm"1 : 3436, 2952, 2872, 1386, 1136, 1102, 1072, 1026
-画 R (CDC I s) δ (p pm) ：
0.82C3H, s), 0.85 (3H, s), 0.9K6H, d, J-7Hz), 1.30(3H, s)， 2.7K1H, t, J=6Hz)， 3.18(1H， dd， J=ll and 4Hz), 3.92(4H, s)
L S I MS m/z : 461 (MH+)
6 ) 化合物 （10 b) の合成
実施例 1の 7) に記載の製法に準拠し、 化合物 （8 b) から無色粉末 （1 0 b) を得た。
mp ： 144〜145。C
I R (KB r ) cm 1 : 3269, 2945, 2870, 1359， 1112, 1096, 1073, 1024, 901
Ή-NMR (CDC 13) δ (p pm) ：
0.74 (3H, s), 0.8K3H, s)， 0.87(6H, d， J=7Hz), 2.34(1H， br t, J=10Hz),
3.42〜3.54(1H, m), 3.92 (4H, s), 4.10(1H, t, J=6Hz), 4.93(1H， s), 5.07C1H, s)
L S I MS ( + K I ) m/z : 499 (MK + )
7 ) 化合物 （l i b) の合成
実施例 1の 8) に記載の製法に準拠し、 化合物 （1 0 b) から無色針状晶 （1 1 b ) を得た。
mp ： 148〜150°C
An a 1.Calcd for C29H4805： C, 73.08;H， 10.14 Found :C, 72.85 ;H, 10.28
I R (KB r ) cm"1 : 3392, 2946, 2869, 1096, 1073, 1030
Ή-NMR (CD C 1 3) δ (p pm) ：
0.69C3H, s)， 0.80(3H， s)， 0.88(3H, d， J=6Hz)， 0.89(3H, d， J=6Hz),
2.15(1H, br t, J=8Hz)， 2.85C1H, d, J=4Hz), 3.06(1H, d， J=4Hz),
3.27〜3.35(1H, m), 3.37(1H, dd, J=ll and 4Hz), 3.92 (4H, s)
L S I MS m/z : 477 (MH + )
8 ) 化合物 （1 2 b) の合成
実施例 1の 9) に記載の製法に準拠し、 化合物 （l i b) から無色粉末 （12 b) を得た。
I R (KB r ) c m"1 ： 3401,2951,2869, 1703, 1028
Ή-NMR (CD C 】 3) δ (ρ pm) ：
0.7Κ3Η, s)， 0.88(3H, d， J=7Hz), 0.90(3H, d， J=7Hz), 1.00(3H, s),
2.86(1H, d， J=4Hz)， 3.07(1H, d， J=4Hz), 3.30(1H, dd, J=10 and 4Hz),
3.4K1H, dd, J=10 and 4Hz)
E I MS m/z : 4 3 2 (M+, 0. 8 9%) , 27 2 (b a s e )
高分解能 E I MS m/z ：
Calcd for C"H4404 : 432.3240
Found： 432.3235
9 ) 化合物 （10 b) の別途合成
実施例 1の 10) 、 1 1) 及び 12) に記載の製法に準拠し、 化合物 （8 b) から化合物 （10 b) を得た。 実施例 3 (スキーム 1及びスキーム 2における Rがメチル及び Xがエチレン ジォキシの場合）
1 ) 化合物 （3 c) 及び化合物 （4 c) の合成
実施例 1の 2) に記載の製法に準拠し、 化合物 （2) から無色油状物 （3 c) 及び無色油状物 （4 c) を得た。
化合物 （3 c)
I R (n e a t ) c m—1 : 3429, 2932, 1447, 1383, 1214, 1152
Ή-NMR (CD C 1 3) δ (p pm) ：
0.82C3H, s)， 0.87C3H, s)， 0.89(3H， t， J=6Hz), 1.19C3H, s)， 3.37(3H, s), 3.4K3H, s)， 3.30〜3.60 (2H, m), 4.68C2H, s)， 4.70(1H， d， J=6Hz),
4.85(lH，d， J=6Hz)，5.19(1H, br s)
L S I MS ( + K I ) m/ z : 4 9 1 (MK+)
化合物 （4 c)
I R (n e a t ) cm— 1 : 3435, 2930, 1465, 1447, 1384, 1152
Ή-NMR (CD C 1 3) δ (p pm) ：
0.87(3H, s), 0.88(3H， s)， 0.89(3H， t, J=6Hz), 1.02C3H, s)， 3.36(3H, s)，
3.41 (3H, s), 3.30〜3· 60 (2H, m)， 4.68(2H, s)， 4.70(1H， d， J=6Hz),
4.83(1H, d, J=6Hz)
L S I MS ( + K I ) m/z : 4 9 1 (MK+)
2 ) 化合物 （5 c ) の合成
実施例 1の 3) に記載の製法に準拠し、 化合物 (3 c) と （4 c) の混合物か ら無色粉末 （5 c ) を得た。
mp ： 1 5 0〜1 5 1。C
I R (KB r ) c m-1 : 3306, 2927, 2856, 1449, 1382, 1043
]H-NMR (CD C 1 3) δ (p pm) ：
0.73C3H, s)， 0.82(3H, s)， 1.57(3H, s), 2.20〜2.40(1H, m), 3.48〜3, 70 (2H, m),
5.57C1H, q, J=6Hz)
E I MS m/z ： 34 6 (M+, 1 8. 0 %) , 3 2 8 (b a s e)
3 ) 化合物 （6 c) の合成
実施例 1の 4) に記載の製法に準拠し、 化合物 （5 c) から無色粉末 （6 c ) を得た。
mp : 1 5 5〜 1 6 1。C
I R (KB r ) c m"1 : 3540, 3436, 2941, 2916, 2860, 1716
Ή-NMR (CD C I s) δ (p pm) ：
0.75(3H, s)， 1.0K3H, s), 1.59(3H， s)， 1.60(3H, d, J=6Hz),
3.60(1H, dd， J = 12 and 5Hz)， 5.57(1H, q, J=6Hz)
L S I MS m/z : 345 (MH + )
4 ) 化合物 （7 c) の合成
実施例 1の 5) に記載の製法に準拠し、 化合物 （6 c) から無色粉末 （7 c) を得た。
mp : 173〜1 77。C
I R (KB r) cm"1 ： 3477,2946, 1383, 1096, 1072
Ή-NMR (CDC I s) δ (p pm) ：
0.73(3H, s)， 0.82(3H, s)， 1.60C3H, t， J=6Hz), 1.64 (3H, s)， 2.20〜2.40C1H, m), 3.57(1H, dd， J=8 and 3Hz), 3.93(4H， s)， 5.58(1H, q, J=5Hz)
L S I MS m/z : 381 (MH + )
5 ) 化合物 (8 c) 及び化合物 （9 c) の合成
実施例 1の 6) に記載の製法に準拠し、 化合物 （7 c) から無色粉末 （8 c) 及び無色粉末 （9 c) を約 5 ： 1の比率で得た。
化合物 （8 c)
mp : 152〜1570C
I R (KB r ) cm"1 : 3468, 2941, 1455, 1386, 1103, 1069
L S I MS m/z : 405 (MH + )
化合物 （9 c)
m p ： 154〜1 56。C
I R (KB r ) cm—1 : 3468, 2944, 1445, 1072
Ή-NMR (CDC 13) δ (p pm) ：
0.8K3H, s)， 0.84(3H, s)， 1.28(3H, d， J=5Hz), 1.30(3H, s)， 2.88(1H, q, J=5Hz),
3.17(1H, dd, J=8 and 5Hz), 3.92(4H, s)
L S I MS m/z : 405 (MH + )
6 ) 化合物 （1 0 c) の合成
実施例 1の 7) に記載の製法に準拠し、 化合物 （8 c) から無色粉末 （10 c) を得た。
mp : 208〜21 1。C
I R (KB r ) cm"1 : 3272,2927, 1359, 1097, 1071
'H-NMR (CD C 13) δ (p pm) ：
0.75C3H, s)， 0.84C3H, s), 1.28C3H, d, J=5Hz), 2.42C1H, t, J=8Hz),
3.54(1H, dd, J=8 and 4Hz), 3.95C4H, s)， 4.47(1H, q， J=5Hz), 4.90(1H, s),
5.14(lH,s)
F ABMS m/z : 405 (MH + )
7 ) 化合物 （1 1 c) の合成
実施例 1の 8) に記載の製法に準拠し、 化合物 （1 0 c) から無色粉末 （1 1 c ) を得た。
mp ： 1 88〜1 96。C
I R (KB r ) cm"1 ： 3436,2942, 1374, 1103,1071,1028
'Η— NMR (CDC I s) δ (p pm) ：
0.70(3H, s)， 0.8K3H, s)， 1.28(3H, d， J=5Hz), 2.10C1H, t， J=8Hz),
2.95(1H， d, J=3Hz), 3.08(1H, d, J=3Hz), 3.35C1H, dd, J=8 and 4Hz),
3.64(1H, q, J=5Hz),3.94(4H, s)
F ABMS m/z : 42 1 (MH + )
8 ) 化合物 （1 2 c) の合成
実施例 1の 9) に記載の製法に準拠し、 化合物 (1 1 c) から無色粉末 （1 2 c ) を得た。
mp ： 1 55〜1 60oC
I R (KB r ) cm"1 ： 2949, 1698, 1076, 1028
Ή-NMR (CD C 13) δ (p pm) ：
0.73 (3H, s), 1.00(3H， s)， 1.26C3H, d， J=5Hz), 2.96(1H, d， J=3Hz)，
3.09C1H, d, J-3Hz), 3.38 (1H, dd, J=8 and 4Hz), 3.64(1H, q, J=5Hz)
L S I MS mZz : 377 (MH + )
以下、 化合物 (1 0 c) の別途合成について記載する。
9 ) 化合物 （1 3 c) の合成
実施例 1の 1 0) に記載の製法に準拠し、 化合物 (8 c) から無色粉末 （1 3 c ) を得た。
mp : 1 7 7〜： L 8 2。C
I R (KB r ) c m"1 : 2952, 1730, 1376, 1249, 1094, 1021
Ή-NMR (アセトン一 d6) δ (p pm) ：
0.84(3H, s)， 0.90(3H, s)， 1.18(3H, d， J=4Hz), 1.2K3H, s), 2.04(3H, s),
2.59(1H， q, J=4Hz), 3.88(4H， s)， 4.57C1H, dd， J=8 and 4Hz)
L S I MS m/z : 44 7 (MH + )
1 0 ) 化合物 ( 1 4 c) 及び化合物 （1 5 c) の合成
実施例 1の 1 1 ) に記載の製法に準拠し、 化合物 （1 3 c) から無色粉末 （ 1 4 c ) 及び無色粉末 （1 5 c ) を得た。
化合物 （1 4 c)
mp : 1 63〜1 6 7。C
I R (KB r ) cm—1 : 1717, 1373, 1260, 1101
Ή-NMR (アセトン一 d6) δ (p pm) ：
0.86(3H, s)， 1.22(3H, d, J=4Hz), 1.86(3H, s)， 2.46C1H, t， J=8Hz)， 3.87C4H, s)，
3.98(1H, q, J=4Hz), 4.55C1H, dd, J=8 and 4Hz), 4.90C1H, s), 5.11C1H, s) F ABMS /z : 44 7 (MH + )
化合物 （ 1 5 c)
m p : 1 1 6〜 1 1 8。C
I R (KB r ) c m"1 : 3460, 2933, 1730, 1372, 1243, 1073
Ή-NMR (アセトン一 d6) δ (p pm) ：
0.68(3H, s), 0.84(3H, s)， 1.28(3H, d, J=5Hz), 1.96(3H, s), 2.25(1H, t, J=8Hz), 3.35〜3.48(1H, m)， 3.88 (4H, s)， 5.08(1H, s)， 5.25(1H, s), 5.60(1H, q， J=5Hz)
F ABMS m/z : 4 4 7 (MH + )
1 1 ) 化合物 （1 0 c) の合成
実施例 1の 1 2 ) に記載の製法に準拠し、 化合物 （1 4 c ) 及び化合物 （ 1 5 c ) の混合物から無色粉末 （1 0 c) を得た。 実施例 4 (スキーム 1及びスキーム 2における Rがトリデシル及び Xと Yが 連結してェチレンジォキシの場合）
1 ) 化合物 （3 d) 及び化合物 （4 d) の合成
実施例 1の 2) に記載の製法に準拠し、 化合物 （2) から無色油状物 （3 d) 及び無色油状物 （ 4 d ) を得た。
化合物 （3 d)
I R (n e a t) cm"1 ： 3430, 2921, 2851, 1464, 1152, 1050
]H-NMR (CDC ") δ (ppm) ：
0.81 (3H, s)， 0.85(3H, s)， 0.88(3H, t， J=5Hz), 1.20C3H, s)， 3.30〜3.60C2H, m), 3.37(3H, s), 3.40(3H, s), 4.67C2H, s)， 4.7K1H, d, J=5Hz), 4.85C1H, d， J=5Hz)
FABMS ( + K I ) m/z : 659 (MK + )
化合物 (4 d)
1 R (n e a t) cm— ' : 2926, 1151, 1102, 1050， 1025
Ή-NMR (CD C 13) δ (p pm) ：
0.83(3H， s), 0.84(3H, s)， 0.88(3H, t, J=5Hz)， 1.04(3H， s), 3.30〜3.60(2H, m), 3.37(2H, s)， 3.42(2H, s)， 4.68(2H, s)， 4.7K1H, d， J=5Hz), 4.84(1H, d， J=5Hz) L S I MS (+K I ) m/z : 659 (MK+)
2 ) 化合物 (5 d) の合成
実施例 1の 3) に記載の製法に準拠し、 化合物 （3 d) と （4 d) の混合物か ら無色粉末 （5 d) を得た。
mp ： 82〜84。C
I R (KB r ) cm'1： 3441,2917,2850, 1469
'Η—画 R (CDC 13) δ (p pm) ：
0.74C3H, s), 0.82(3H, s)， 0.87(3H, t, J=5Hz), 1.68(3H, s), 2.28(1H, t, J=8Hz),
3.50〜3.70C2H, m)， 5.50C1H, t, J=5Hz)
L S I MS ( + K I ) m/z : 553 (MK + )
3 ) 化合物 （ 6 d ) の合成
実施例 1の 4) に記載の製法に準拠し、 化合物 （5 d) から無色粉末 （6 d) を得た。
m p ： 88〜 91 °C
I R (KB r ) cm-1 ： 2922, 1720, 1469
Ή-NMR (CD C】 3) δ (ρ pm) ：
0.76(3Η, s)， 0.88C3H, t, J=5Hz), 1.02(3H, s)， 1.68(3H, s)，
3.6K1H, dd， J=8 and 4Hz), 5.50(1H, t, J=5Hz)
L S I MS m/z : 5 1 3 (MH + )
4 ) 化合物 （ 7 d ) の合成
実施例 1の 5) に記載の製法に準拠し、 化合物 (6 d) から無色粉末 （7 d) を得た。
m p ： 8 9〜 9 1 °C
I R (KB r ) c m—1 ： 3459, 2918, 1472
Ή-NMR (CD C I s) δ (p pm) ：
0.74 (3H, s), 0.82 (3H, s), 0.88C3H, t, J=5Hz), 1.67(3H, s), 2.28C1H, t, J=8Hz)，
3.58(1H, dd， J=8 and 4Hz), 3.93(4H, s)， 5.50(1H, t, J=5Hz)
L S I MS m/z : 5 5 7 (MH + )
5 ) 化合物 （ 8 d ) 及び化合物 （ 9 d ) の合成
実施例 1の 6) に記載の製法に準拠し、 化合物 (7 d) から無色粉末 （8 d) 及び無色粉末 （9 d) を約 8 ： 1の比率で得た。
化合物 （ 8 d )
I R (KB r ) cm— 1 : 3435, 2922, 2852, 1469, 1072
Ή-NMR (CD C 1 3) δ (p pm) ：
0.70(3H, s)， 0.80C3H, s)， 0.88(3H, t， J=5Hz), 3.18〜3.34(2H, m), 3.93(4H, s),
4.42(lH,s)
F ABMS m/z : 5 7 3 (MH + )
化合物 （ 9 d )
mp ： 8 8〜 9 1 °C
I R (KB r ) cm— 1 : 3486, 2921, 1471
Ή-NMR (CD C l a) 6 (p p m) ：
0.82C3H, s), 0.84(3H， s)， 0.89(3H, t, J=5Hz), 2.7K1H, t, J=6Hz),
3.18(1H, dd, J=8 and 4Hz), 3.92(4H, s)
F ABMS /z ： 5 7 3 (MH + )
6 ) 化合物 （ 1 0 d ) の合成
実施例 1の 7) に記載の製法に準拠し、 化合物 （8 d) から無色粉末 （1 O d) を得た。
mp ： 130〜： 131 °C
I R (KB r ) cm"1 ： 3294,2926, 1358, 1073
^-NMR (CDC I s) δ (p pm) ：
0.74C3H, s)， 0.83C3H, s)， 0.88(3H, t， J=5Hz), 2.32(1H, t， J=8Hz),
3.48(1H, dd, J=8 and 4Hz), 3.93C4H, s)， 4.13(1H, t， J=5Hz), 4.93(1H， s)，
5.08(lH,s)
L S I MS m/z : 573 (MH+)
7) 化合物 (l i d) の合成
実施例 1の 8) に記載の製法に準拠し、 化合物 (10 d) から無色粉末 （1 1 d) を得た。
mp ： 80〜82。C
I R (KB r ) cm"1： 3401,2922, 1471, 1072
'Η - NMR (CD C 13) δ (p pm) ：
0.70(3H, s)， 0.81 (3H, s)， 0.88C3H, t, J=5Hz), 2.87(1H, d， J=3Hz)，
3.06C1H, d， J=3Hz), 3.30〜3.42(2H, m)， 3.93(4H, s)
F ABMS m/z : 589 (MH + )
8 ) 化合物 （ 12 d ) の合成
実施例 1の 9) に記載の製法に準拠し、 化合物 （l i d) から無色粉末 （12 d) を得た。
m p ·· 125〜 129 °C
I R (KB r ) cm"1 ： 3411, 2924, 1709, 1262, 1029
Ή-NMR (CD C 13) δ (p pm) ：
0.82(3H, s)， 0.88(3H, t， J=5Hz), 1.00C3H, s)， 2.89C1H, d, J=3Hz),
3.07(1H, d， J=3Hz), 3.31〜3.45(2H, m)
L S I MS ( + K I ) m/z : 583 (MK + )
以下、 化合物 (10 d) の別途合成について記載する。
9 ) 化合物 （13 d) の合成
実施例 1の 10) に記載の製法に準拠し、 化合物 （8 d) から無色粉末 （13 d) を得た。
mp : 1 04〜1 07。C
I R (KB r ) cm -1 : 2922, 1728, 1255
Ή-NMR (アセトン一 d6) δ (p pm) ：
0.83(3H, s)， 0.88(3H， t， J=5Hz), 0.89(3H, s)， 1.21 (3H, s), 2.03(3H, s)，
3.85(4H, s)， 4.60(1H, dd, J=8 and 4Hz)
F ABMS m/z : 615 (MH + )
10 ) 化合物 (14 d) 及び化合物 （ 15 d ) の合成
実施例 1の 1 1) に記載の製法に準拠し、 化合物 （13 d) から無色粉末の化 合物 （ 14 d) 及び化合物 （ 15 d) の混合物を得た。
化合物 （ 14 d )
Ή-NMR (CD C 13) δ (p pm) ：
0.78(3H， s), 0.8K3H, s), 0.88(3H, t, J=5Hz), 1.91 (3H, s)， 3.82〜3.95(1H, m), 3.95(4H， s), 4.68(1H， dd, J=8 and 4Hz), 4.98C1H, s), 5.02C1H, s)
化合物 （ 15 d )
Ή-NMR (CD C 13) δ (p pm) ：
0.82(3H, s)， 0.88(3H, t， J=5Hz), 0.9K3H, s)， 2.06(3H, s)，
3.48(1H, dd, J=8 and 4Hz), 3.94(4H, s)， 5.19(1H, s)， 5.24(1H, s),
5.27C1H, t， J=6Hz)
1 1 ) 化合物 (1 0 d) の合成
実施例 1の 12) に記載の製法に準拠し、 化合物 （14 d) 及び化合物 （1 5 d) の混合物から無色粉末 （ 10 d) を得た。 実施例 5 (スキーム 3における化合物の Rがィソブチルの場合）
1 ) 化合物 （1 6 a) 及び化合物 （17 a) の合成
化合物 （5 a) 0.2 gを窒素雰囲気下、 塩化メチレン 6.5 m 1に溶解後、 酸 化バナジウムァセチルァセトネート 0.001 gを加え氷水浴中で冷却した。 この
溶液に tert—ブチルハイドロバーオキシド （3.3規定塩化メチレン溶液） 0.2 5 m 1を加え、 1時間撹拌後、 室温にて 5時間撹拌した。 反応液を塩化メチレン にて希釈し、 フロリジルを加えてシリカゲルのショー卜カラム [酢酸ェチルにて 溶出] を通過させて粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 [クロ口ホルム：酢酸ェチル =5 ： 1 (vZv) にて溶出] にて精製し、 無色 粉末の化合物 （16 a) 及び化合物 （17 a) の混合物を 0· 19 g得た — NMRスぺクトルより副生成物 （17 a) を約 10 %含有] 。 なお、 本混合物を 酢酸ェチルーへキサンにて再結晶することにより、 化合物 （16 a) の単品を 0. 1 5 g (収率 72%) 得た。
化合物 (16 a)
mp ： 204〜207。C
An a l . Calcd for C26H"03： C， 77.18;H， 10.96 Found :C, 77.14 ;H, 11.11
I R (KB r ) cm"1 ： 3386,3284,2948,2871,1045
!H-NMR (CDC 13) δ (p pm) ：
0.70(3H, s)， 0.78(3H, s)， 0.95C3H, d， J=4Hz)， 0.98 (3H, d, J=4Hz), 1.27(3H, s)， 3.23(1H， dd， J=12 and 5Hz), 3.35(1H, t， J=6Hz)， 3.48〜3.67(1H, m), 4.50(1H, s)
L S I MS ( + K I ) m/z : 443 (MK + )
化合物 （17 a)
Ή-NMR (CDC 13) δ (p pm) ：
0.82C3H, s), 0.84C3H, s), 0.93C3H, d， J=5Hz)， 0.97C3H, d, J=5Hz),
2.75C1H, t, J=6Hz), 3.17C1H, dd, J=12 and 5Hz)， 3.49〜3.67(1H, m),
4.42(lH,s)
2 ) 化合物 （18 a) の合成
実施例 1の 7) に記載の製法に準拠し、 化合物 （16 a) から無色粉末 （1 8 a) を得た。
mp ： 224〜226°C
An a l . Calcd for C26H 03： C， 77.18;H, 10.96 Found :C, 77.28 ;H, 11.16 I R (KB r ) cm"1 : 3368,2953,2931,2868, 1468
Ή-NMR (CDC 13) δ (p pm) ：
0.75 (3H, s)， 0.84(3H， s)， 0.9K3H, d, J=6Hz), 0.93(3H， d, J=6Hz),
2.35C1H, t, J=10Hz), 3.07(1H, br s)， 3.48(1H, dd, J=llHz and 5Hz),
3.50-3.70(1H， m), 3.68C1H, br s)， 4.27(1H, t, J=7Hz), 4.95(1H, s)，
5. ll(lH，s)
F ABMS ( + K I ) m/z : 443 (MK + )
3 ) 化合物 （1 9 a) の合成
実施例 1の 8) に記載の製法に準拠し、 化合物 （1 8 a) から無色粉末 （1 9 a) を得た。
m p ： 1 69〜 1 7 1。C
An a 1. Calcd for C26H"04 ： C， 74.24 ;H, 10.54 Found :C, 74.19;H， 10.76
I R (KB r ) cm"1： 3478, 3288， 2934, 2858, 1030
Ή-NMR (CD C 13) 6 (p pm) ：
0.67(3H, s), 0.79(3H, s)， 0.92 (3H, d， J=6Hz), 0.94 (3H, d， J=6Hz),
2.13(1H, t, J=8Hz), 2.87C1H, d， J=4Hz), 3.06(1H， d, J=4Hz)，
3.36C1H, dd, J=12 and 5Hz), 3.42 (1H, dd, J=10 and 4Hz), 3.49〜3.67C1H, m)
F ABMS ( + K I ) m/z : 459 (MK + )
高分解能 FABMS ( + K I ) mZz :
Calcd for C26H4404K： 459. 2877
Found： 459. 2870
以下、 化合物 (1 8 a) の別途合成について記載する。
4 ) 化合物 （20 a) の合成
実施例 1の 1 0) に記載の製法に準拠し、 化合物 （1 6 a) から無色非晶質 (20 a) を得た。
An a l . Calcd f or C3。H4805： C， 73.73； H, 9.90 Found： C, 73.73； H, 9.98
I R (KB r ) cm"1 : 2955, 1737, 1468, 1370, 1245, 1024
Ή-NMR (CD C 13) δ (p pm) ：
0.83(3H， s)， 0.86(3H, s)， 0.95(3H, d, J=7Hz), 0.96 (3H, d， J=7Hz), 1.24(3H， s)， 2.0K3H, s)， 2.04(3H, s)， 2.6K1H, dd, J=9 and 2Hz), 4.56〜4.77C2H, m)
L S I MS m/z : 489 (MH + )
5 ) 化合物 （21 a) 及び化合物 （22 a) の合成
実施例 1の 1 1) に記載の製法に準拠し、 化合物 （20 a) から無色非晶質 (21 a) 及び無色粉末 （22 a) を得た。
化合物 （21 a)
An a 1.Calcd for C30H4805： C，73.73;H, 9.90 Found :C, 73.72 ;H, 10.06
I R (KB r ) c m" 1 : 3510, 2956, 1738, 1718, 1248, 1028
Ή-NMR (CD C 13) δ (p pm) ：
0.83C3H, s)， 0.90(3H， d, J=6Hz)， 0.92C3H, d, J=6Hz)， 0.93(3H, s)， 1.93(3H， s), 2.0K3H, s)， 2.32(1H, t, J-lOHz), 3.97〜4.08(1H, m), 4.58〜4.76(2H, m), 4.97(lH,s),5.03(lH,s)
L S I MS ( + K I ) m/z : 527 (MK + )
化合物 （22 a)
mp · 128〜130°C
An a 1.Calcd for C3。H4805 : C， 73.73;H， 9.90 Found :C, 73.86 ;H, 10.02
I R (KB r ) cm"1 : 3470, 2954, 1734, 1714, 1264, 1024
Ή-NMR (CD C 13) δ (p pm) ：
0.80(3H, s)， 0.85(3H, s)， 0.93(3H, d， J=6Hz), 0.95(3H, d, J=6Hz)， 2.04(3H, s), 2.08C3H, s)， 2.23(1H, t, J=10Hz)， 3.50C1H, dd， J=ll and 6Hz),
4.57〜4.78C1H, m), 5.18C1H, s)， 5.28(1H, s), 5.42 (1H, t, J=6Hz)
L S I MS ( + K I ) m/z : 527 (MK + )
6 ) 化合物 （18 a) の合成
実施例 1の 12) に記載の製法に準拠し、 化合物 （21 a) 及び化合物 （22 a) の混合物から無色粉末 （18 a) を得た。
実施例 6 (本発明の式 （ I ) で示される化合物のうち、 容易に加水分解され て水酸基になる基が N， N—ジメチルグリシルォキシ基である化合物の合成） 化合物 (23 a) (Rがイソプチル、 Aが水酸基、 Xが N， N—ジメチルグリシ , ォキシで Yが水素原子） 、 化合物 （24 a) (Rがイソプチル、 Aが N， N—ジ メチルグリシルォキシ、 Xが水酸基で Yが水素原子） 及び化合物 （25 a) (R がィソブチル、 A及び Xがともに N, N一ジメチルグリシルォキシで Yが水素原子）
の合成
化合物 （1 9 a ) 0. 04 gを塩化メチレン 1. 5 m Iに溶解し、 N， N—ジメチ ルグリシン 0. 0 1 2 g、 4—ジメチルァミノピリジン 0. 0 0 6 g及び 1— (3 ージメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 0. 0 2 7 gを加 え、 室温にて 3 0時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水 にて順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去して得られた 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー [酢酸ェチル：メタノー ル = 3 0 ： 1 (vZv) にて溶出] に付し、 溶出順に無色粉末 （ 1 9 a) を 0. 0 0 8 g (2 0 %回収） 、 無色力ラメル状物質 （2 3 a) を 0. 0 1 l g (収率 2 3 %) 、 無色カラメル状物質 （24 a) を 0. 0 0 6 g (収率 1 3 %) 及び無色カラ メル状物質 （2 5 a) を 0. 0 1 6 g (収率 2 9 %) 得た。
化合物 （2 3 a)
I R (KB r ) c m"1 : 3396, 2952, 2870, 1744, 1468, 1204
Ή-NMR (CD C l a) δ (p pm) ：
0.70C3H, s)， 0.83C3H, s), 0.91 (3H, d， J=6Hz), 0.96(3H, d, J=6Hz), 2.35 (6H, s)， 2.96(1H, d, J=5Hz), 3.07(1H, d， J=5Hz), 3.13(2H, s)， 3.32〜3.49(2H, m), 4.19(1H, br s)， 4.69〜4· 88(1H， m)
F ABMS ( + K I ) m/z ： 544 (MK + )
化合物 （24 a)
I R (KB r ) cm"1 : 3442, 2928, 2872, 1748, 1468, 1198, 1166, 1030
'H - NMR (CD C 1 3) δ (p pm) ：
0.67(3H, s)， 0.80(3H， s)， 0.9K3H, d, J=5Hz), 0.94(3H， d, J=5Hz), 2.36(6H, s)， 2.72(1H, d, J=5Hz), 3.08(1H， d, J=5Hz)， 3.20(2H, s), 3.33(1H, dd， J = ll and 5Hz)， 3.50〜3.68(1H, m), 4.17C1H, br s), 4.98(1H, dd， J=10 and 4Hz)
F ABMS ( + K I ) m/z ： 544 (MK + )
化合物 （2 5 a)
I R (KB r ) c m"1 : 3438, 2952, 2872, 1746, 1468, 1198, 1150
Ή-NMR (CD C 】 3) δ (p pm) ：
0.67C3H, s)， 0.82C3H, s), 0.9K3H, d， J=5Hz), 0.94(3H， d, J=5Hz), 2.34C6H, s)，
2.36(6H, s), 2.72(1H, d， J=4Hz), 3.08(1H， d， J=4Hz), 3.14C2H, s)， 3.20C2H, s),
3.33C1H, dd, J=ll and 5Hz), 4.17(1H, br s)， 4.69〜4.88(1H, m),
4.97(1H, dd, J=10 and 4Hz)
FABMS ( + K I ) m/z ： 629 (MK + ) 実施例 7 (本発明の式 （ I) で示される化合物のうち、 容易に加水分解され て水酸基になる基がスクシニルォキシ基である化合物の合成）
化合物 （26 a) (Rがイソプチル、 A及び Xがともにスクシニルォキシで Y 力水素原子） の合成
化合物 （19 a) 0.062 gをピリジン 1.0m lに溶解し、 無水コハク酸 0.
074 g及び 4—ジメチルァミノピリジン 0.038 gを加え、 室温にて 16時間 撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 596塩酸及び飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル カラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 25 : 1 :触媒 量 （v/v) にて溶出] にて精製し、 無色非晶質 （26 a) を 0.062 g (収率 68%) 得た。
I R (KB r ) cm-1 ： 2956, 1736, 1715, 1166
Ή-NMR (CD C 13) δ (ρ pm) ：
0.67(3Η, s), 0.83(3Η, s)， 0.89(3Η， d， J=6Hz), 0.94 (3H, d, J=6Hz),
2.50〜2.75C8H, m), 2.78(1H, d， J=4Hz), 3.09(1H， d, J=4Hz)，
3.38C1H, dd, J=ll and 5Hz)， 4· 63〜4.83(1H, ro), 4.91(1H， dd， J=10 and 3Hz) FABMS ( + K I ) m/z : 659 (MK + ) 以下に試験例を挙げて本発明の有用性を示す。
試験例
KB細胞に対する増殖阻害作用 （I n v i t r o)
1 ) 試験方法
平底の 96穴プレー卜の各穴に KB細胞 1 X 103個 /0. lm 1の細胞浮遊液 (10%牛胎児血清添加 MEM培地に浮遊） を添加し 24時間培養した。 これに、
ジメチルスルホキシドに溶解し、 培地で希釈した被験化合物液 1 0 0 ; 〗 （ジメ チルスルホキシド最終濃度 0. 5%) を添加し、 さらに 7 2時間培養した。 培養後、 4， 5—ジメチルチアゾ一ル— 2—ィルー 2, 5—ジフエニルテトラゾリゥム ブ 口マイド試薬 （発色試薬） を添加し、 さらに 4時間培養した。
コントロールとして培地 1 0 0 ^ 1 (ジメチルスルホキシド最終濃度 0. 5%) を添加し、 同様に培養した。 培養終了後、 培地を除き、 細胞を 1 5 0 1のジメ チルスルホキシドに溶解して吸光度を測定し、 コントロール群の吸光度に対する 被験化合物群の吸光度の比を求め、 5 0%増殖阻害濃度 （I C5。） を計算した。
2 ) 試験結果
被験化合物 [化合物 （1 2 a) 及び化合物 A] の KB細胞に対する I C5Qを表 1に示した。
表 1
産業上の利用可能性
本発明により、 資源確保などに問題がある海洋天然物由来の化合物 Aに代わり、 1 7位側鎖構造が簡素化 （不斉炭素の減少） された新規ステロイド誘導体が立体 選択的かつ効率のよし、有機合成的手法により提供された。 本発明の新規ステロィ ド誘導体は、 化合物 Aに匹敵する腫瘍細胞に対する増殖阻害作用を有し、 有機合 成的手法により容易に提供できることから、 抗腫瘍作用を有する医薬として有用 である。
Claims
1 . 式
(式中、 Rは炭素原子数 1〜 3^ 3のアルキル基を示す。 Aは水酸基又は容易に加 水分解されて水酸基になる基を示す。 Xと Yは一緒になつてォキソ基又は炭素原 子数 2もしくは 3のアルキレンジォキシ基を示すか、 Xは水酸基、 炭素原子数 1 〜 5のアルコキシ基又は容易に加水分解されて水酸基になる基を示し、 Yは水素 原子又は炭素原子数 1 ~ 5のアルコキシ基を示す。 但し、 Xが水酸基又は容易に 加水分解されて水酸基になる基のとき Yは水素原子であり、 Xが炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基のとき Yは炭素原子数 1〜5のアルコキシ基である。 ） で表わ されるステロイド誘導体又はその塩。
2 . アルキル基がイソブチル基、 イソペンチル基、 イソへキシル基、 イソへプチ ル基又はイソォクチル基である請求の範囲第 1項記載のステロイド誘導体又はそ の塩。
3 . 請求の範囲第 1項記載のステロイド誘導体又はその塩と製薬上許容される担 体とからなる医薬組成物。
4 . 請求の範囲第 1項記載のステロイド誘導体又はその塩を有効成分とする抗腫 瘍剤。
5 . 請求の範囲第 1項記載のステロイド誘導体又はその塩の薬理有効量を患者に 投与することを特徴とする腫瘍患者の治療方法。
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