WO1995011684A1 - Inhibiteur antagoniste de la croissance des cellules mesenchymateuses - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to an anti-proliferative phase of mesenchymal cells and a method for treating collagen disease using the same. More specifically, the present invention relates to a novel therapeutic agent which is particularly useful for inhibiting the binding of C-fos protein, which triggers cell proliferation, to a gene and preventing the onset of rheumatism. It relates to a method of treatment using the method.
  • collagen disease which refers to a group of diseases in which inflammation of the connective tissue of the body is the main lesion, has been known as an intractable disease that is difficult to elucidate and treat its cause worldwide.
  • this collagen disease includes rheumatoid arthritis, rheumatic fever, polymyositis, scleroderma, and the like.
  • RA rheumatoid arthritis
  • the treatment is not out of the empirical range, and at present, there is no therapeutic drug with such a significant effect developed. This seems to be partly due to the fact that the current development of therapeutics is not always based on the results of state-of-the-art etiological research.
  • the cause of the chronicity of (2) is due to abnormal proliferation of synovial cells in the joint.
  • synovial proliferation is thought to be closely related to the increase in substances that stimulate synovial cells (such as site force proteins).
  • rheumatoid arthritis begins with a local immune response initiated by an unknown pathogen that reaches the synovium from the blood. Then, macrophages, T cells, B cells, neutrophils, etc., flow into the blood, causing complicated chronic inflammation to develop, and finally, joint destruction.
  • Important factors involved in this process include the specific recognition system such as T cells and B cells under the control of the immune memory of the specific response to the antigen, as well as the site power that is widely involved in chronic inflammation.
  • mesenchymal cells are not only for rheumatoid arthritis, but also for collagen disease itself.
  • the present invention overcomes the limitations of the prior art described above, and provides a new therapeutic agent effective for the treatment of collagen diseases including rheumatoid arthritis and the like, and a therapeutic method using the same.
  • the purpose is.
  • the present invention solves the above-mentioned problems by increasing the number of mesenchymal cells characterized by containing an AP-1 nucleotide consisting of TGAGTCA or TGACTCA constituting a gene expression promoter.
  • An anti-proliferative inhibitor is provided.
  • the present invention also provides a method for treating collagen diseases including rheumatoid arthritis, to which the above-mentioned AP-1 nucleotide is administered.
  • the present invention is basically intended to prevent the occurrence of pathogenesis such as joint destruction by suppressing synovial mesenchymal cells.
  • pathogenesis such as joint destruction by suppressing synovial mesenchymal cells.
  • pathogenesis such as joint destruction by suppressing synovial mesenchymal cells.
  • the joint lesions in rheumatoid arthritis include T cells, which are the center of the response system responsible for immune memory, and “direct” involvement in joint destruction.
  • T cells Two of the synovial mesenchymal cells (Shiozawa et al. Ann. Rheum. Dis. 51: 869, 1992) to be given are basically important. The latter is a major component of pannus and produces site forces such as IL1, IL6, and TNF that are important in synovial lesions of rheumatoid arthritis (Shiozawa et al. Sem. Arthritis Rheum. 1: 267, 19992). No ,. Although they have the ability to grow at first glance like tumors,
  • the c-fos gene is expressed in large amounts in the synovium of rheumatoid arthritis.
  • the human c-ios gene is continuously expressed in osteoblasts by transfection, the synthesis of type I collagen and mRNA Expression is suppressed (Kuroki, Shiozawa et al. BBRC 182: 1389,
  • the present invention has been made based on the finding that the c_fos gene particularly activates mesenchymal cells, and has studied the mechanism of action thereof.
  • the c-f0s protein is a gene for the rheumatoid arthritis-onset gene. It is assumed that it acts on the AP-1 site of the mouth motor to regulate gene expression.
  • This promoter has the following formula
  • the AP-1 site means TGAGTCA shown underlined in the above. Although DNA is double-stranded, only one is read during protein synthesis, and the c-fos protein complex binds to both.
  • TGAGTCA or an AP-1 nucleotide consisting of TGACTCA constituting the gene expression promoter as described above is used as an antagonist of mesenchymal cell proliferation.
  • AP-1 nucleotides described above may be used in combination with various other additional requirements.
  • the thickness of the foot pad was 6 Z 14 cases (43%) in the experimental group, and 12 Z 16 cases (75%) in the control group. Histologically significant inflammatory cell infiltration was observed in 71.4 cases (50%) in the experimental group and 8Z16 cases (50%) in the control group.
  • o Injured arthritis there 1 2/1 4 cases in experimental groups (8 6%), 2 Z 1 6 cases in the control group (1 or 3 in which was c, before and after the change of mouse body weight experiments, the experimental group 1 5 1% , Contrast There was no difference between the two groups, 144% in the group.
  • administered AP-1 suppressed the expression system such as interleukin-1 acting through the AP-1 site, but not through AP-1 It did not act on the gene expression system, confirming its specificity.
  • the administered AP_1 nucleotide significantly suppressed the joint destruction in mouse collagen arthritis.
  • the degree of infiltration of inflammatory cells into the local joints did not differ between the two groups, while significant suppression of joint destruction was observed.
  • This result indicates that infiltrating inflammatory cells are not necessarily directly involved in joint destruction in arthritis, and that the inflammatory cells are not directly involved in joint destruction in H2-c-fos transgenic mice.
  • the present invention enables the treatment of collagen diseases, particularly rheumatoid arthritis, and has great promise for clinical application. It is expected to elucidate the etiological mechanism of rheumatoid arthritis and to apply it to the elucidation of the pathogenesis and treatment of other chronic inflammatory diseases or intractable diseases in which the proliferation of mesenchymal cells is important for the pathological condition.

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Description

明 細 書 間 葉 系 細 胞 の 増 殖 拮 抗 阻 害 剤 技術分野
この発明は、 間葉系細胞の増殖拮抗阻害相とこれを用いた膠原病 の治療方法に関する ものである。 さ らに詳しく は、 この発明は、 特 に、 細胞増殖の引き金となる C 一 f 0 s タ ンパクの遺伝子への結合 を抑制し、 リ ウマチの発症を防ぐのに有用な新しい治療剤とこれを 用いた治療方法に関する ものである。
背景技術
従来より、 身体の結合組織の炎症を主病変とする疾患群を意味す る膠原病は、 全世界的にその病因の解明と治療が難しい難病と して 知られている。
この膠原病には、 慢性関節リ ウマチ、 リ ウマチ熱、 多発生筋炎、 強皮症等が含まれる ものと考えられてもいる。
全世界的に多く の研究が進められている ものの、 いまだに治療の ための有効な手段が見出されていない現状にある。
たとえば 慢性関節リ ウマチ （R A ) は人口の 0. 3 %という多い 罹患率であるにもかかわらず、 その病因は未だ不明な、 難病のひと つである。 また、 その治療も経験的な域を脱していないと言わねば ならない程、 これといった著効を示す治療薬が開発されていないの が現状である。 このような現状は、 現在の治療薬の開発が、 必ずし も最先端の病因研究の成果を正しく踏まえてなされていないこ とに その原因の一端があるように思われる。
慢性関節リ ウマチは、 各種の炎症性物質により関節の滑膜細胞の 増殖が異常に亢進して関節を破壊する ものであるが、 従来の治療薬 はこれら炎症物質 （イ ンターロイキン— 1 , 血管接着因子） 等の阻 害という観点より研究 · 開発が行なわれてきたが、 有効なものは得 られていない。
ただ、 これまでの研究により、 慢性関節リ ウマチは、 関節の炎症 から関節の破壊、 そして関節変形を示すものであり、 病因は不明で ある力 次のこ とが病態と して明らかになっている。
( 1 ) 何らかの抗原 （細菌やウィルス） が関節に到達して、 関節 の炎症を惹起する。
( 2 ) 関節炎が慢性化する。
( 3 ) 関節破壊に至る。
そして、 （ 2 ) の慢性化の原因は、 関節の滑膜細胞の異常な増殖 几進にある。
また、 滑膜増殖の原因は滑膜細胞を刺激する物質 （サイ ト力イ ン など） が増えているこ とと密接に関連していると考えられている。 現代のリ ウマチの病因研究と他の治療薬開発研究の中で位置付け てみる と、 慢性関節リ ウマチは、 まず血中より関節滑膜に到達した 未知の病原因子によって局所での免疫反応が開始され、 ついで血中 よりマクロフ ァージ、 T細胞、 B細胞、 好中球等が流入して複雑な 慢性炎症が展開し、 最後に関節破壊に至る と想定される。 この過程 に関与する重要な因子と しては、 まず抗原に対する特異応答の免疫 記憶を担う T細胞とその支配下にある B細胞といった特異的な認識 系のほか、 慢性炎症に広く 関わるサイ ト力イ ン · 接着分子、 自己抗 体 （リ ゥマチ因子） 、 蛋白分解酵素などの非特異的な系があり、 従 来の研究はこれらを抑制すべく展開されてきた。 特に、 最近ではサ ィ トカイ ンと接着分子の作用を抑制すべく世界の研究者が競合して いる。 現在の研究から、 確かに T細胞を中心とした免疫応答系は慢 性関節リ ウマチの病因の重要な部分であろうが、 少なく とも関節破 壊に 『直接』 関わるのは、 いわば非特異的な滑膜間葉系細胞である こ とが確実になつてきている。
この間葉系細胞への着目は、 慢性関節リ ウマチだけでなく、 膠原 病そのものへの視点と して注目されるこ とである。
しかしながら、 研究としては進展してはいる ものの、 残念ながら いまだに慢性関節リ ウマチをはじめとする膠原病については、 その 有効な治療剤と治療方法が実現されていないのが実情である。
そこで、 この発明は、 以上の通りの従来技術の限界を克服し、 慢 性関節リ ウマチをはじめとする膠原病の治療に有効な新しい治療剤 とこれを用いた治療方法を提供するこ とを目的と している。
発明の開示
この発明は、 上記の課題を解決するものとして、 遺伝子発現プロ モ一夕一を構成する T G A G T C Aまたは T G A C T C Aからなる A P - 1 ヌ ク レオチ ドを含有するこ とを特徴とする間葉系細胞の増 殖拮抗阻害剤を提供する。
また、 この発明は、 以上の A P— 1 ヌ ク レオチ ドを投与する慢性 関節リ ウマチをはじめとする膠原病の治療方法をも提供する。
発明を実施するための最良の形態
上記のこの発明は、 基本的には、 滑膜間葉系細胞を抑制するこ と によって関節破壊等の病因の発現を防ごう とする ものである。 すな わち、 たとえば慢性関節リ ウマチについては、 T細胞応答の、 正確 であっても複雑な藪の中に入り込まず、 直接関節破壊に関係のある 滑膜間葉系細胞を抑制するこ とによって治療を達成しょう とするも のである。 このような考え方は、 この発明の発明者による病因研究 の結果を踏まえた独自のものであり、 現在のところ世界に例のない ものである。
さ らに詳しく説明すると、 慢性関節リ ウマチの関節病変には、 免 疫記憶を担う応答系の中心である T細胞と、 関節破壊に 『直接』 関 与する滑膜間葉系細胞 （Shiozawa et al. Ann. Rheum. Dis. 5 1 ： 8 6 9 , 1 9 9 2 ) の二つが基本的に重要である。 後者はパンヌス の主要構成要素であり、 慢性関節リ ゥマチの滑膜病変で重要な I L 1、 I L 6、 TNFひなどのサイ ト力イ ンを産生する （Shiozawa et al. Sem. Arthritis Rheum. 2 1 : 2 6 7 , 1 9 9 2 ) 。 ノ、。ン ヌ スは一見腫瘍を思わせる増殖能を有するが、 実際に、
protooncogene の c― f o s遺伝子を H— 2 promoter の下流域に 組み換えて作成した H 2 - c - fos transgenic mice に実験関節炎 (antigen-induced arthritis) を惹起すると、 リ ンパ球の局所への 浸潤なしに、 滑膜間葉系細胞のみによる関節破壊が誘導される (Shiozawa et al. J. Immunol. 1 4 8 : 3 1 0 0 , 1 9 9 2 ) 0 c - f o s遺伝子は滑膜細胞に特有の形態変化 （dendritic cellか ら fibroblastic cellへの変換） と増殖能を付与する （Kuroki, Shiozawa et al. J. Rheumatol. 2 0 ： 4 2 2 , 1 9 9 3 ) 。 また、 この c 一 f o s遺伝子は慢性関節リ ウマチ滑膜に多量表出されてお り、 骨芽細胞に transfection法により ヒ ト c — i o s遺伝子を持続 発現せしめると、 I型 collagenの合成および mRN A発現が抑制さ れる （Kuroki, Shiozawa et al. BBRC 1 8 2 ： 1 3 8 9 ,
1 9 9 2 ) o
このよ うなこ とは、 c — ί o s遺伝子の過剰発現が、 滑膜間葉系 細胞の増殖を刺激して 『直接』 関節破壊に関わるのみならず、 慢性 関節リ ウマチの骨粗鬆症の原因としても関与し得る可能性を示唆し ている。
この発明は、 このように、 c _ f 0 s遺伝子は間葉^細胞を特に 活性化するとの知見を踏まえ、 その作用機序についての検討を踏ま えてなされたものである。
すなわち、 c 一 f 0 s蛋白は、 慢性関節リ ウマチ発症遺伝子のプ 口モーターの A P — 1 部位に作用 して遺伝子発現を調整するこ とを 前提としている。 このプロモータ一は、 次式
5 ' - GTG TTA CCC TGA GTC AGA GGA GAA - 3 '
3 ' - AAT GGG ACT CAG TCT CCT CTT GGG 一 5
の構造を有し、 A P — 1 部位は、 このう ちの下線部で示した T G A G T C Aを意味している。 D NAは 2本鎖であるが、 蛋白質の合成 に際しては片方だけが読まれ、 この両方に c — f o s蛋白質複合体 が結合する。
そこで、 この発明では、 上記の通りの遺伝子発現プロモータ一を 構成する T G A G T C Aまたは T G A C T C Aからなる A P — 1 ヌ ク レオチ ドを間葉系細胞増殖の拮抗阻害剤とする。
このこ とにより、 慢性関節リ ウマチ等の発現は極めて有効に抑え られるこ とになる。 もちろん、 上記 A P — 1 ヌ ク レオチ ドは、 各種 の他の付加要件と組合せて使用してもよい。
以下、 実施例を示し、 さ らに詳しく この発明について説明する。 実施例
D B A 1 / J male mice皮下に F C Aと共に 2 0 0 〃 gの！ [型コ ラーゲンを 3週間間隔で 2回免疫し、 初回免疫後 2週間後から週 2 回の割りで、 一回 5 〃 gの 2本鎖 A P — 1 ヌ ク レオチ ドを腹腔内に 投与した。 対照には非特異 2本鎖ヌ ク レオチ ドを用い、 第 2回免疫 終了後 3週間目に足関節の病理組織学的検索を行った。
その結果、 Foot padの肥厚 （ > 3.7mm) は実験群で 6 Z 1 4例 ( 4 3 % ) 、 対照群で 1 2 Z 1 6例 （ 7 5 % ) 。 組織学的に著明な 炎症細胞浸潤を認めた例が実験群で 7 1 4例 （ 5 0 % ) 、 対照群 で 8 Z 1 6例 （ 5 0 %) o 傷害のない関節炎を有した例が実験群で 1 2 / 1 4例 （ 8 6 % ) 、 対照群で 2 Z 1 6例 （ 1 3 であった c また、 マウスの体重の変動は実験の前後で、 実験群 1 5 1 %、 対照 群 1 4 4 %と両者間に差を認めなかった。 また、 in vitroの滑膜培 養系において、 投与された A P— 1 は、 A P— 1 サイ トを介して作 動する interleukin— 1 などの発現系を抑制したが、 A P— 1 を介 さない遺伝子発現系へは作用せず、 その特異性が確認された。
以上の結果から明らかなように、 投与された A P _ 1 ヌ ク レオチ ドは、 マウスのコラーゲンの関節炎における関節破壊を有意に抑制 した。 関節破壊の有意の抑制に対して、 関節局所への炎症細胞浸潤 の程度は両者で差がなかった。 この結果は、 関節炎においては浸潤 してく る炎症細胞が必ずしも関節破壊に直接関与するものではない こ とを示しており、 先の H 2— c— f 0 s transgenic miceでの関 節破壊における滑膜間葉系細胞の役割りの結果と符合していて興味 深い。
産業上の利用可能性
以上詳しく説明した通り、 この発明によって、 膠原病、 特に、 慢 性関節リ ウマチの治療が可能となり、 臨床応用への期待は大きなも のとなる。 慢性関節リ ウマチの病因機序の解明や他の慢性炎症性疾 患、 あるいは間葉系細胞の増殖が病態に重要であるところの難治性 疾患の病因解明と治療への応用が期待される。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 遺伝子発現プロモーターを構成する T G A G T C Aまたは T G A C T C Aからなる A P— 1 ヌ ク レオチ ドを含有するこ とを特徴 とする間葉系細胞の増殖拮抗阻害剤。
2. 請求項 1 の拮抗阻害剤からなる膠原病治療剤。
3. 請求項 2の治療剤と しての慢性関節リ ウマチ治療剤。
4. 請求項 1 の拮抗阻害剤を投与するこ とを特徴とする膠原病の治 療方法。
5. 請求項 4 の方法と しての慢性関節リ ウマチの治療方法。
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