WO1995010508A1 - Derive d'oxazolinone presentant une activite inhibitrice de la phospholipase a2 intracellulaire - Google Patents

Description

明 細 書 細胞内ホスホリパーゼ A₂阻害活性を有するォキサゾリノン誘導体 産業上の利用分野

本発明は、 細胞内ホスホリパーゼ A ₂阻害活性を有するォキサゾリノン誘 導体、 及び該ォキサゾリノン誘導体を含有する細胞内ホスホリパーゼ A ₂阻 害剤に関する。 詳細には、 該活性を有するォキサゾリン一 2—オン及びォキ サゾリジン— 2—オン誘導体、 及び該誘導体を含有する細胞内ホスホリパー ゼ A ₂阻害剤に関する。

発明の背景

ホスホリパーゼ A ₂ (PL A ₂)はリン脂質の 2—ァシルエステル結合を加 水分解するタンパク質であるが、 これには明確に区別できる細胞内 P L A ₂ と分泌型 P L A ₂とがある。 細胞内 PLA₂(cPLA₂)は 2位がェステル化 されているァラキドン酸を含有するリン脂質を選択的に加水分解することが 知られている。

ぴ発明が しょ とする II顆

ォキサゾリノン誘導体は既に種々のものが開示されており、 それらは中枢 性筋弛緩作用又はホスホリパーゼ A ₂阻害作用を有するものとして記載され ている [特開昭 61— 286375、 米国特許第 5， 071, 988号、 特 公昭 52— 10874]。

し力 し、 いずれの文献にも上記の細胞内 P LA₂についての記載は見いだ せず、 その阻害作用を有するォキサゾリノン誘導体については示唆すらされ ていない。 なお、 細胞内 P L A ₂はこれまで高純度に精製されたことはなく、 従って その阻害作用を検討した報告は未だなされていない。

本発明者らは、 かかる c P L A ₂の魅力的な活性に着目し、 その活性を阻 害することにより炎症疾患を処置するために有用な物質を開発した。 本発明 化合物は cP L A ₂の作用を阻害するので、 リン脂質からのァラキドン酸の 遊離を抑え、 これによりァラキドン酸カスケ一ドと呼ばれる種々のプロスタ グランジン、 ロイコトリェンの生成を抑え、 炎症の伝達物質の作用を減弱さ せることが期待される。

課親解決のための丰段

本発明は、 式：

\ /

a

に一 b

- \

丫 ヽ Z

0

[式中、 a及び bは各々、 炭素原子を示し、

a , b間の結合： は、 それが単結合又は二重結合であることを示し、

Xは水素、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへテ ロアリール基、 又は置換基を有してもよいァラルキル基であり、

Yは水素、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいァラ ルキル基又はカルボキシ基もしぐはその関連官能基であり、

Zは水素、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアル ケニル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換基を有してもよいァラ ルキル基、 置換基を有してもよいァリールアルケニル基、 置換基を有しても よいへテロァリ一ルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロァリ一ルアル ケニル基、 置換基を有してもよいァリールォキシアルキル基、 置換基を有し てもよぃァラルキルォキシアルキル基、 置換基を有してもよいァリールカル ボニルアルキル基、 置換基を有してもよいァリ一ルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロァリ一ルスルホニルアルキル基、 置換基を有し てもよぃァミノアルキル基、 置換基を有してもよいカルボキシアルキル基も しくはその関連官能基、 置換基を有してもよいアルキルォキシカルボニル基、 置換基を有してもよいァラルキルォキシカルボニル基、 置換基を有してもよ ぃァリールカルボニル基、 置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、 置 換基を有してもよいァリールスルホニル基又は置換基を有していてもよりへ テロアリールスルホニル基である。 但し、 X、 Y及び Zが同時に水素である 口ど く ο」

で示される化合物に関する ：

ただし、 以下の式：

0075

で示される化合物を除く。

上記式で示される化合物には a , b間の結合が単結合の場合、 立体異性体 が存在し得るが、 当該化合物にはそれらすベての光学活性体及びそれらの混 合物が包含される。

本発明の化合物は以下に示す幾つかのカテゴリ—に分類することができる

1) X及び Yがそれぞれ独立して、 置換基を有してもよいフエニル又はチ ェニルであり、

Zが置換基を有してもよいァラルキル基、 置換基を有してもよいへテロア リールアルキル基、 置換基を有してもよいァリールォキシアルキル基、 置換 基を有してもよいァラルキルォキシアルキル基、 置換基を有してもよいァリ - ル力ルボニルアルキル基、 又は置換基を有してもよいァリールスルホニル基 である化合物 （ただし、 Zがべンジル又はフエネチルである場合を除く） ；

2) X及び Yがそれぞれ独立して、 置換基を有してもよいフエニルであり、 Zが置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル 基又は置換基を有してもよいアルキニル基である化合物 （ただし、 Zがメチ ル基である場合を除く）；

3) a, b間の結合が二重結合であり、

X及び Yがそれぞれ独立して置換基を有してもよいフヱニルであり、

Zが式：

-(CH₂)_nNRiR2

(ここに、 nは 1、 2又は 3、 R 1及び R 2は同一又は異なって、 d— C₄ アルキル又は式：一 _Ν' 、₀ もしくは— _Ν' 、_NR4 (ここに、 R 4は Ci— c ₄アルキル又は置換基を有してもよいフヱニル基を表わす）、 又は式：

— (CH₂)_nN + R 1 R2R3X -

(ここに、 nは 1又は 2、 Ri及び R 2は前記と同意義、 R3は d— C₄ァ ルキル、 Xはハロゲン原子を表わす） で示される基である化合物；

4) a, b間の結合が二重結合であり、

Xがスルホニルヒ ドラジド基、 スルホンアミ ド基、 フエニル、 又は一SO ₃ Hによって置換されていてもよいフエニルであり、

Yがフエニルであり、

Zが水素である化合物 （ただし、 Xが一 S0₂NH₂で置換されている フエニルである場合を除く） ；

5) a, b間の結合が二重結合であり、

X及び Yが同一で、 カルボキシ基もしくはその関連官能基によって置換さ れているフエニルであり、

カ水素である化合物 （ただし X及び Yが— COC1で置換されている フエニルである場合を除く） ；

6) a, b間の結合が二重結合であり、

Xがフエニルであり、

Yがフエニルによって置換されているフエニルであり、

Zが水素である化合物；

7) a, b間の結合が二重結合であり、

Xが置換基を有してもよいフエニル又は置換基を有してもよいァラルキル であり、

Yが水素であり、

Zが水素、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアル ケニル基又は置換基を有してもよいアルキニル基である化合物 （ただし、 X がフエニルでありかつ Zが水素である場合を除く-） ；

8) a, b間の結合が二重結合であり、

Xが置換基を有してもよいフエニル又は置換基を有してもよいァラルキル であり、

Yが水素であり、

Zが置換基を有してもよいァラルキル、 置換基を有してもよいへテロアリ- ルアルキル、 置換基を有してもよいァリールォキシアルキル又は置換基を有 してもよいァラルキルォキシカルボニルである化合物；

9 ) a , b間の結合が二重結合であり、

Xはフエニルであり、

Yはカルボキシ基もしくはその関連官能基であり、

Zは水素又は置換基を有してもよいァラルキルである化合物 （ただし、 Y が— C O O C H ₃であり、 かつ∑カ水素である場合を除く） ；

1 0 ) a , b間の結合が単結合であり、

Xが水素である化合物；

特に、 a， b間の結合が単結合であり、

Xが水素であり、

Yが置換基を有してもよいァラルキル基であり、

Zが置換基を有してもよいアルケニル基である化合物。

上記式中、 Xにおける 「置換基を有してもよいァリール基」 における 「ァ リール基」 とはフエニル、 ナフチルなどがあり、 好ましくはフエニルである。 「置換基を有してもよいァラルキル基」 における 「ァラルキル基」 とは分岐 していてもよい C i— C ₆アルキル基にァリ一ル基が置換したものであり、 ベンジル、 フエネチル、 フエニルプロピルフエニルブチル、 ( α又は/?—) ナフチルメチル等が挙げられ、 好ましくはべンジルである。 「置換基を有し てもよいへテロァリール基」 における 「ヘテロァリール基」 とは、 窒素、 酸 素および/または硫黄を環内に 1個以上含む芳香族性を有する 5〜 6員複素 環を意味し、 これらはベンゼン環と縮合していてもよい。 例えば、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 ィミダゾリル、 ビラゾリル、 ピリジル、 ピリ ミジニル、 キノリル、 イソキサゾリルなどが例示され、 好ましくはチェニルである。

「置換基を有してもよいァラルキル基」 又は 「置換基を有してもよいへテロ ァリール基 における 「置換基」 とは、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン、 フエニル、 などが例示され、 これらが 1以上置換し得る。

Yにおける 「カルボキシ基もしくはその関連官能基」 には、 式：

-COOH、 - COOCH₃、 -CONHCH2CH2N 〇 )'又は

- CONHCH₂CH₂N , X- CH₃

で示される基などがある。 好ましい基は、 式

-COOH. 一 COOCH₃ 、 及び 一 CONHCH₂CH2 >

で示される基である。

Yにおける 「置換基を有してもよいァリール基」 および 「ァラルキル基」 は Xにおけると同様の意義を有する力 好ましい Yは水素またはフエニル基 である。

「置換基を有してもよいァリール基」 における 「置換基」 とは、 スルホ二 ルヒドラジド基、 スルホンアミ ド基、 カルボキシ基もしくはその関連官能基、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァリール、 S0₃H、 S0₂C 1又は S0₂0(CH₂)₃Brなどが例示される。

ここに、 「スルホニルヒドラジド基」 としては式：

S0₂NHN NCH₃ - S0₂NHN O - S0₂NHN NH

\ _ f 、 \ / 、 及び \ / で示される基などが挙げられる。 好ましい基は式：

Γ

- SO NHN NCH₃

2 \_/ ³ 、 で示される基である。

また、 「スルホンアミ ド基」 としては、 アンモニア、 ピロリジン、 ピペリ ジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 N—メチルビペラジン、 N—ァラルキルピ ペラジン、 N—アルキルスルホ二ルビペラジン、 N—ァリ一ルスルホニルビ ペラジン、 ピペリジルアルキルァミン、 ピペラジルアルキルァミン、 モルホ リルアルキルァミン、 N—アルキルピペリジルァミン、 N—ァラルキルピぺ リジルァミン、 ピリジニゥムアルキルァミン、 カルボキシフエニルァミン、 力ルバモイルフエ二ルアミン、 ブロモアルキルアミンなどのアミノ誘導体を 含有するスルホンアミ ドが挙げられる。 好ましい 「スルホンアミ ド某 I は式

S0₂NH₂ 、 — S0₂NHCH₂CH₂f "

、

S0₂N NCH₃ 一 S0₂NH ( CH₂ ) 3

、 -+0 ^Br_

- S0₂NH-- N一 CH₂ ~ ^ 、> -S0₂NH(CH₂)₂ -N O

及び -S0₂NH(CH₂) Br

で示される基などである。 より好ましい基は式

- S0₂NH ( CH₂ )₃ Br

で示される基である。

また、 カルボキシ基もしくはその関連官能基としては式 -COOH 、 一 COOCH₃ 、 - CONHNH₂ 、

-CONH₂ 、 _C0NHCH₂— 、

-CO- Ί 一 CONH(CH₂).

iN 、

及び -COCI で示される基などが挙げられる。 好ましい基はカルボキシル基である。

「ハロゲン」 とはフルォロ、 クロ口、 ブロモなどの基である。

「アルキル」 とは、 直鎖状もしくは分岐状の C i—C ₆アルキルを意味し、 メチル、 ェチル、 プロピルなどが'挙げられる。

「アルコキシ」 とは、 直鎖状もしくは分岐状の d— C ₆アルコ'キシを意 味し、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 ブロモブトキシなどが 挙げられる。

「ァリール基」 としては、 フエニル、 ナフチルなどが挙げられる。

zの定義中、 「置換基を有してもよいアルキル基」 における 「アルキル基」 とは、 直鎖状もしくは分岐状の C i一 C ₆アルキルを意味し、 メチル、 ェチ ル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—ブチル、 i—ブチル、 n—ペンチル、 i—ペンチル、 n—へキシル、 ネオへキシル、 などが挙げられる。

「置換基を有してもよいアルケニル基」 における 「アルケニル基」 とは直 鎖状もしくは分岐状の C z— C i ₅アルケニルを意味し、 ビニル、 ァリル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 プレニル、 ゲラニル、 フルネシル、 ネ リル、 3， 7—ジメチルォクテン一 6—ィルなどが'挙げられ、 「アルキニル 基」 とは直鎖状もしくは分岐状の C ₂— C ₇アルキニルを意味し、 ェチニル、 1—、 2—ブロビニル、 1—、 2—、 3—プチニルが挙げられる。 「置換基 を有してもよいァラルキル基」 における 「ァラルキル基」 とは、 Xにおける 定義と同様の意義を有し、 好ましくはべンジルである。

「置換基を有してもよいアミノアルキル基」 としては、 式：

CH₂CH₂N+(CH₃)₃I一 、 CH₂CH₂N(CH₃)₂ 、

、 で示される基などが挙げられ、 「置換基を有してもよいカルボキシアルキル 基もしくはその関連官能基」 としては、 _CH₂COOH、 一 CH₂

COOCH(C₆H₅)₂、 一（( 1"1₂)₂〇00じ1^(〇₆11₅)₂などが挙げられ、 「置換基を有してもよいアルキルォキシカルボニル基」 としては一 COO t -Buなどが挙げられる。 「置換基を有してもよいァラルキルォキシカルボ二 ル基」 としては、 式：

COOCH₂— 、~OCH₃

で示される基などが、 「置換基を有してもよいァリールカルボニル基」 とし ては、 式：

で示される基などが例示される。

「置換基を有してもよいアルキルスルホニル基」 における 「アルキルスル ホニル基」 とは、 C i—C 6アルキルスルホニルを意味し、 メチルスルホニ ル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 ブチルスルホニル、 ペンチル スルホニル、 へキシルスルホニルなどが挙げられる。 「置換基を有してもよ いァリ一ルスルホニル基」 における 「ァリ一ルスルホニル基」 とは、 フエ二 ルスルホニル、 （。又は ） ナフチルスルホニルなどが挙げられる。 「置換 基を有してもよいへテロアリールスルホニル基」 における 「ヘテロァリール スルホニル基」 としては例えば、 チェニルスルホニル、 フリルスルホニル、 ピロリルスルホニル、 イミダゾリルスルホニル、 ビラゾリルスルホニル、 ピ リジルスルホニル、 ピリミジニルスルホニル、 キノリルスルホニル、 イソキ サゾリルスルホニルなどが、例示される。

「置換基を有してもよいアルキル基」 、 「置換基を有してもよいアルケニ ル基」 、 「置換基を有してもよいアルキニル基」 、 「置換基を有してもよい ァラルキル基」 における 「置換基」 とは、 d— C ₄アルキル、 C ₃— C ₆シ クロアルキル、 d— C ₃アルコキシ、 メ トキシカルボニル、 フエニル、 ノヽ ロゲン、 カルボキシ、 ニトロ基などが例示され、 これらが 1以上置換しうる

「置換基を有してもよいァリールアルケニル基」 、 「置換基を有してもよ いへテロァリールアルキル基」 、 「置換基を有してもよいへテロァリ一ルァ ルケニル基」 、 「置換基を有してもよいァリールォキシアルキル基」 、 「置 換基を有してもよいァラルキルォキシアルキル基」 、 「置換基を有してもよ ぃァリールカルボニルアルキル基」 、 「置換基を有してもよいァリールスル ホニルアルキル基」 および 「置換基を有してもよいへテロァリ一ルスルホニ ルアルキル基」 におけるヘテロァリール部分、 ァリール部分、 ァラルキル部 分は Xにおける定義と同様の意義を有し、 アルケニル部分、 アルキル部分は Zにおける定義と同様の意義を有する。 前記の 「置換基」 とは、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン、 フエニル、 トリフルォロメチルなどが'例示され、 こ れらが 1以上置換しうる。

本発明に係る化合物は常法に従って合成できる。 次に、 当該化合物の一般 的合成法を説明する。 I. ォキサゾリノン誘 体

Δ

1) a. b間の結合：二重結合 （ォキサゾリンー 2—オン誘瀵体）

1 )-i) X = Y = 7リール基又はァラルキル某

本発明化合物は主として文献記載の方法 (G. H. Hakimelahi， C. B. Boyce, and H.S.Kasmai, Helvetica Chim.Acta 342(1977))に準じて合成できる。 H ^_"fj + H₂NCOOR ► 0 ,ΝΗ

OH O (R:アルキル） ^Δ (1

酸または塩基 0

B C 即ち、 ベンゾィン化合物 1とカルバミン酸エステルを酸または塩基の存在 下に加熱することにより、 目的物 を得る。 X及び Yはベンゼン環以外のァ リール基、 ァラルキル基であってもよく、 力ルバミン酸のエステル残基はメ チル、 ェチル、 プロピル、 フエニル、 ベンジルなど通常用いられるアルキル、 ァリール、 或はァラルキルであればよい。 触媒として用いる酸は塩酸、 硫酸、 ポリリン酸、 トルエンスルホン酸、 リン酸など通常用いられる酸でよい。 塩 基触媒としてはピリジン、 トリェチルァミン、 4, 4—ジメチルァミノピリ ジン、 N，N—ジイソプロピルェチルァミン、 1, 5—ジァザビシクロ [4.3 .0]ノン一 5—ェン（DBN)、 1, 4—ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン（ DABC〇）、 1， 8—ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデセ一 7—ェン（ DBU)、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリ ゥムなどが用いられる。

この反応は通常、 60〜 200で、 好ましくは 1 00で〜 1 80 で 1時 間〜 48時間、 好ましくは 8時間〜 30時間加熱することによって達成され る。 溶媒としては Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド（DMF)、 ジメチルスルホ キシド（DMSO)などを用いてもよいが無溶媒でも好収率で目的物を得るこ とが'できる。

1)-ϋ) ΧΦΥ: X. Y = 7リール基又はァラルキル某

C D

[式中では、 クロロスルホニル化のみを示しているが、 ァシル化、 アルキル 化、 クロ口カルボニル化、 ハロゲン化、 ニトロ化等も同様に可能である]

5—（4 '―スルホ二ルフヱニル）誘導体については、 上記 1 )一 i)法で得た 4, 5—ジァリールォキサゾリン一 2—オン £_にクロロスルホン酸を作用さ せ、 5—クロロスルホニルァリール誘導体ことしてから、 種々のアミン類を 作用させ、 スルホンアミ ド体 とする。 [この反応においてクロロスルホン 化は芳香環 Xにて起こり、 Y上では起こらないことがクロロスルホニル誘導 体 を用いる iH NMRの NOEの測定により明らかになつている。 ] クロロスルホン化は CHC1₃、 CH₂C1₂などの溶媒中、 0〜1 00で、 好ましくは 20° 〜60で1時間〜 6時間反応することにより達成される。 スルホンアミ ド体へ誘導するァミンとしてはアンモニアをはじめ、 ピロリジ ン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 N—メチルビペラジン、 ピペリ ジルアルキルァミン、 モルホリルアルキルァミン、 N—アルキルピぺリジン ァミン、 N—ァラルキルピペリジルァミン、 ピリジニゥムアルキルァミン、 カルボキシフエニルァミン、 力ルバモイルフエ二ルァミン、 ヒドラジン、 1 —ァミノピロリジン、 1—アミノビペリジン、 4—ァミノ一 1, 2, 4—トリ ァゾール、 1ーァミノ一 4ーメチルビペラジン、 4—ァミノモルホリン、 1 , 4—ジアミノビペラジン、 などの他、 通常用いられるァミノ誘導体、 ヒド ラジン誘導体などがある。

これらのスルホンアミ ド系化合物の他に、 X÷Y(X及び Yは各々ァリ一 ル基又はァラルキル基)であるォキサゾリン— 2—オン誘導体は文献記載の 方法 (B.Zwanenburg et al. , J. Org. Chem. , ^2231(1984))によって得ること が'できる。

R：アルキル 、

、 低級アルキルノ

加水分解 、COOH

G

厶

H 即ち、 アルデヒド体とな一ブロモエステル体とをナトリウム 'アルコキシ ド、 リチウム 'ジイソプロピルアミ ドなどの塩基の存在下、 D arzen' s反応 に付し、 得られたェポキサイドを加水分解してカルボン酸 Fを得る。 この力 ルボン酸をチェニル ' クロリ ド、 ホスホリル ' クロリ ド、 五塩化リン、 アル キルクロロホルメート、 ォキサリル · クロリ ド、 カルポジイミ ド誘導体、 N —ヒドロキシスクシンイミ ド誘導体、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル誘 導体などを用いて酸クロライ ドゃ活性エステルなどに誘導して活性化する。 次いで、 アジ化ナトリウムゃトリメチルシリル ' アジドによってカルボニル アジド体 とし、 さらに加熱によって転位一閉環反応に付し、 目的物ォキサ ゾリジン一 2—ォン誘導体 ϋを得る。

l ) - i i i ) Χ Υ : X =ァリール基、 Y =カルボン酸残基

4位にカルボン酸、 或はその関連官能基を有するォキサゾリン一 2—オン 類は C-g. Shinらの方法 (Chem. Let t. , 1171 (1982) )に従つて合成される。

X - CH₂ - CO - C00H + H₂N - C00R

(R： アルキル、 ァラルキル）

即ち、 ピルビン酸誘導体と力ルバメート類から得られる。

—デヒドロアミノ酸上にァセチルクロライ ドゃチォニルクロライドを作用さ せて環状無水物 T_とする。 これにメタノールなどのアルコール溶媒中、 Ν— プロモスクシンイミ ド（NB S)、 N—クロロスクシンイミ ド（NC I)などの ハロゲン化剤を作用させて とし、 ピリジン、 トリェチルァミン、 Ν,Ν— ジメチルァミノピリジン（DMAP)、 DBN、 DABCO、 DBUなどの有 機塩基、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリゥ ムなどの無機塩基を用いて目的の化合物 を得る。 この構造式中、 Yはメチ ルエステルなどのカルボン酸エステル基である。 これを加水分解し、 種々の アミ ドなどカルボン酸誘導体に変換すれば、 別の本発明に係る化合物が製造 される。

2) a. b間の結合：単結合 （ォキサゾリジン一 2—オン諫 体)

本発明化合物の合成は種々の 2—ァミノアルコール誘導体を原料として適 当な試薬、 或は反応などによつてォキサゾリジン一 2—ォン類へ閉環するこ とにより達成される。 光学活性な 2—ァミノアルコール類を選ぶことによつ て 2種（Xまたは Yが水素のとき）または 4種の光学活性体であるォキサゾリ ジン一 2—才ン類カ ^s '立体選択的に合成できることは明らかである。 これらの 光学活性な 2—ァミノアルコール類は光学活性 a—アルコキシエステル類よ りモノ一保護ビシナル · グリコール類を合成する S.D.Burkeらの方法 (Tetr. Lett., 28, No34 ,3105, 1987)をアミノ酸エステル類へ応用して合成すること力？ できる。

R200C Y .

NHR¹ 1 ) 元 HO NHR¹

2 ) urignard反 λじ、

Μ ( X gハロゲン ） _N

R¹ ： ァミノ保護基 一

R² ： アルキル又は低級アルキル

この反応ではまずエステルの還元によってアルデヒ ド中間体を得、 このも のを単離することなく、 o n e p 0 tで次のグリニャール反応に付す。 こ の際、 中間体であるアルデヒドは還元剤由来の金属によってキレ一シヨンを 形成し、 このキレ一シヨンの構造特異性によって、 次のグリニャール反応の 立体化学を制御する。 従って、 還元剤である金属水素化物の種類によって、 生成物である 2—アミノエタノ一ル類の立体化学が制御できることになる。 このような還元剤として、 水素化ホウ素リチウム、 リチウム ' トリ一 tert— ブトキシ . アルミニウムハイ ドライ ド、 水素化ジィソブチルアルミニウムな どをはじめ、 通常、 エステルからアルデヒドへの還元に用いられる金属水素 化物が挙げられる。 グリニャール試薬としては後の工程でォキサゾリン一 2 —オン類の 5位の置換基 Xを導入できるもの（XMハロゲン）を用いればよく、 例えばフエニルマグネシウム .ブロミ ドなどに代表される。 反応溶媒として はエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタンなどのエーテル系溶媒 が用いられ、 通常一 1 0 0 ° 〜 4 0で、 好ましくは一 7 8〜 0 において反 じ、を行つ。

このような 2—ァミノアルコール類には入手可能な市販品もあり、 同様に 本発明に係るォキサゾリジン一 2—オン類の合成原料となりうる。

次に、 下記式で示されるように、 2—ァミノアルコール類からォキサゾリ ジン一 2—オン類への閉環反応を行う。 ほとんどの場合、 ホスゲン或はその 安定誘導体であるトリホスゲンなどを用い、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 メチレンクロライド、 ベンゼン、 トルエンなどの溶媒中 0 ° 〜 3 0 にて、 トリェチルァミン、 ピリジンなど通常用いられる塩基の存在下、 閉環反応に 付す。

O P 2—ァミノアルコールのうち、 カルボベンゾキシ基のようなカルバメ一ト 型ァミノ保護基で保護された化合物 N'については S.Kanoらの方法 (Tetr. Le .， 28.No50，6331(1987))により、 塩基性条件下で閉環反応を行ない、 ォ キサゾリジン一 2—オン類とすることができる。

R:アルキル、 ァラルキル）

Ν' P

塩基としては NaOH、 KOHなどの金属水酸化物やトリエチルァミン、 DBUなどの常用する有機塩基を用い、 テトラヒドロフラン、 水、 メタノー ル、 或はそれらの適当な混合溶媒中で 0° 〜30でで反応させる。

I I . N—罱換ォキサゾリノン誘遵体

I 1-1) 上記の如くして得られたォキサゾリン一 2—オン類、 或はォ キサゾリジン— 2—オン類に文献記載の方法 (G.H.Hakimelahiら， Helv. Chim. Acta, 60.342 (1977) )を用いて N—置換反応を行う。

A Q 即ち、 ォキサゾリン一 2—オン誘導体 Α·に水素化ナトリウム、 n—ブチル リチウム、 水素化カリウム、 カリウム · t—ブトキシド、 リチウム 'ジイソ プロピルアミ ド、 ナトリウム 'アミ ドなどの強塩基の存在下、 ハロゲン化ァ ルキル、 ハロゲン化ァルケニル、 ハロゲン化アルキニル、 ハロゲン化ァラル キル、 ハロゲン化アルキルォキシカルボニル、 ハロゲン化ァラルキルォキシ カルボニル、 ハロゲン化ァリールカルボニル、 ハロゲン化アルキルスルホ二 ル、 ハロゲン化ァリールスルホニルなどの種々のハライ ド類を作用させ目的 物 を得る。 溶媒としてはテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキ サン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド（DMF)、 ジメチルァセ トアミ ド（DMA)、 ジメ トキシェタン、 ジメチルスルホキシド（DMS 0)な どがあげられる。 本反応は一 78° 〜100で、 好ましくは一 20で〜 6 0でで行なわれる。

I 1-2) N—置換ォキサゾリン一 2—オン類は上記 （1) で述べた N 一置換反応の他に、 環状カーボネイ ト^ _を原料として、 ァミノ化合物を導入 する方法によっても合成することができる（J. Sheehanら， J. Org. Chera.， 38, Nol7, 3034 (1973) )o

R S ベンゾィン誘導体とホスゲンより合成される環状カーボネィ ト に種々の アミン類を反応させ、 引続いてトリフルォロ酢酸（TFA)を作用させること により、 ォキサゾリン一 2—オン類 _ ^を得る。 カーボネイトとァミンとの反 応は通常、 DMF中、 室温付近で行う。 得られる不安定中間体は TFA中で、 やはり室温にてォキサゾリン一 2—オン^ _へ変換される。 この方法によれば I I)— 1)で述べたような、 ォキサゾリン一 2—オン類とハラィ ドとの反応 が困難な化合物の合成も容易に行われる。

I I I. アンモニゥム誘導体

4級塩類は原料ハラィド類にアミン類を作用させる力、 原料アミン類にハ ロゲン化アルキルを作用させるなど、 常法によって合成する。 溶媒はメタノ' ル、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 ジェチルエーテルな どが用いられ、 通常、 室温から 1 0 0 くらいで反応が行われる。

また、 本発明は別の態様として、 式：

[式中、 a及び bは各々、 炭素原子を示し,

a , b間の結合： は、 それが単結合又は二重結合であることを示し、

Xは水素、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへテ ロアリール基、 又は置換基を有してもよいァラルキル基であり、

Yは水素、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいァラ ルキル基又はカルボキシ基もしくはその関連官能基であり、

Zは水素、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアル ケニル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換基を有してもよいァラ ルキル基、 置換基を有してもよいァリールアルケニル基、 置換基を有しても よいへテロァリールアルキル基、 置換基を有してもよいへテロァリールアル ケニル基、 置換基を有してもよいァリールォキシアルキル基、 置換基を有し てもよぃァラルキルォキシアルキル基、 置換基を有してもよいァリ一ルカル ボニルアルキル基、 置換基を有してもよいァリールスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロアリールスルホニルアルキル基、 置換基を有し てもよぃァミノアルキル基、 置換基を有してもよいカルボキシアルキル基も しくはその関連官能基、 置換基を有してもよいアルキルォキシカルボニル基、 置換基を有してもよいァラルキルォキシカルボニル基、 置換基を有してもよ ぃァリールカルボニル基、 置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、 置 換基を有してもよいァリ一ルスルホニル基又は置換基を有していてもよりへ テロァリ一ルスルホニル基である。 但し、 χ、 Y及び Zが同時に水素である 場合を除く。 ]

で示される化合物を、 各種担体と共に含有する細胞内 P L A ₂阻害剤に関す る

この本発明の医薬組成物には、 式：

及び

0075 で示される公知の化合 物を含有する医薬組成物も包含されることは理解さ れよう。 本癸明者らの実験により、 これらの公知化合物もサイ トゾル P L A

2阻害活性を有することが初めて明らかにされた。

公知化合物 0 0 0 3は以下の参考例 1にてその製造法が説明されている。

また公知化合物 0 0 0 1及び 0 0 0 2は参考例 1の方法に従って容易に製造 することができる。

本発明の医薬組成物は経口、 腸管外経路いずれにも適用できるので、 経口 剤、 注射剤、 軟膏剤などに製剤化できる。

本発明に係る化合物の投与量は、 目的とする治療効果、 投与経路、 患者の 年齢、 体重、 疾患の重篤度などによって変動するが、 通常一日投与量は 5 0 m g〜 1 0 0 O m gである。 普通、 その一日投与量は 2〜 5回に分割して投与 する。 従って、 本発明の医薬組成物は、 その分割用量を含有する単位投与剤 形に製剤化することができる。

本発明をさらに詳細に説明するため、 本発明の化合物を製造する実施例及 び参考例を以下に記載する 、 これらは本発明の範囲を限定するものではな い o

以下の実施例及び参考例で使用している略語は次の意味を有する。 「 N ujol」 はヌジヨールを、 「neat」 は薄膜を、 「base peak」 は基準ゼークを、 「MeOH」 はメタノールを、 「EtOH」 はエタノールを、 「EtOAc」 又 は 「AcOEt」 は酢酸ェチルを、 「DMSO」 はジメチルスルホキシドを、 「DMF」 は、 N， N—ジメチルホルムアミ ドを、 「THF」 はテトラヒド 口フランを、 「eq」 は当量を、 P hはフエ二ル基をそれぞれ意味する。

実施例 1

5—「4一（4—メチル）ピペラジニルスルフエニル 1フエニル一 4—フエ二 2レ一2—才キサゾロン LQJ) 37)の合成

YI 1

YI2

(3)

0037

(1) ベンゾイン 2 13g(l. 0モル）、 ウレタン 445g(5. 0モル）、 ピリジン 8 Omlの混合物を 160でに熱し溶解させ、 その温度で 18時間撹 拌した。 反応により生成してきたエタノールを減圧下留去し、 再びピリジン 8 Omlを加え 160 で 22時間撹拌した。 氷冷下、 水を加え沈澱物を濾取 した。 これをジクロロメタン一メタノールから再結晶し、 1 76gの Y I 1 ( 収率 79. 6%)を得た。

融点： 203. 5 - 207. 8V

1HNMR(CDC1₃)： 7. 28— 7. 41 (m, 5H)， 7. 42— 7. 5 3 (m， 5H)

I R(KBr)： 690, 748, 755, 950, 978, 1022, 1058, 1448， 1 503, 1602, 1 752， 3040， 3430 (cm - i )

元素分析：計算値（％)C: 75. 94,H:4. 67,N: 5. 90

実測値（％)C:75. 76，H:4. 76，N: 5. 91

(2) 先に得た Y I I (0. 50g、 2. 1腿 ol)をクロ口ホルム 2 Omlに 溶かし、 クロル硫酸 0. 42ml(6. 3mmol)を室温で加え 10分間還流下撹 拌した。 メチルェチルケトンおよび食塩水を加え分配、 有機層を 2回水洗し た後乾固。 少量のジクロロメタン、 水、 メタノールで洗い、 0. 18eの l_l (収率 26%)を得た。

融点： 232. 5 - 234. 0 °C

iHNMR(d6DMS 0)： 7. 33 (d， 2 H, J = 8 Hz), 7. 41 -7. 53 (m, 5 H), 7. 56 (d, 2 H, J = 8 Hz)

I R (Nujor)： 560, 596, 730, 756, 840, 1056, 1 162 , 1 175, 1 194, 1409, 1430, 1 590, 1 746, 3090, 31 80 (cm" ¹ )

元素分析： C₁₅Hi₀ClNO₄S · 0. 2H₂0 · 0. 1 HC1

計算値（％)C: 52. 52，H:3. 09, C 1 1. 37,N:4. 08,

S : 9. 35

実測値（％)C: 52. 15.H: 3. 12, Cl: 1 1. 70,N:4. 09,

S： 9. 05

(3) 先に得た J_L (200mg、 0. 60腿 ol)をテトラヒドロフラン 20mlに溶かし、 N—メチルビペラジン 0. 08ml(0. 72腿 ol)を氷冷下 加え 0でで 4時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣をジクロロメタン一テトラ ヒドロフランから再結晶することにより標題化合物 0037を 129mg得た (収率 54%)。

融点： 270. 0 - 271. 0で

iHNMR(d⁶DMSO)： 2. 13 (s, 3H), 2. 33 (m， 4H), 2. 88 (m, 4 H), 7. 54 (m， 5H)， 7. 56 (d， 2 H, J = 9 Hz)， 7. 68 (d, 2 H , J = 9Hz)

I R (Nujor) ： 590, 61 2, 704， 720， 743, 755, 778， 9 52, 105 1, 1 101, 1 150, 1 1 59， 1 172， 1286， 1333, 1 595, 1 758, 2660， 2720 cm_i

元素分析： C₂₀H₂ iN₃〇₄ S · 0. 4H₂0 計算値（％)C: 59. 07,H: 5. 40, N: 1 0. 33, S： 7. 88 実測値（％)C: 59. 24, H: 5. 5 Ο,Ν: 1 0. 2 1 , S： 7. 50

ま删 2- 1 4

実施例 1と同様の反応を行い、 以下の表に記載する化合物群を得た

tJ (0)Z90 = 1 5 ： 上記式中、 R=2—ナフタレンスルフォニルの化合物 （ 00

67)

少量の n—へキサンで洗った水素化ナトリウム 1 O Omg (約 2. 5腿 ol)を ベンゼン 2mlに懸濁させておき、 実施例 1 (1)で製造した (200mg、 0. 84匪 ol)を室温にて加え 20分間撹拌した。 2—ナフタレンスルフォ ニルクロライド 950mg(4. 2腿 ol)をベンゼン 3mlに溶かし室温にて加え 1時間半撹拌した。 酢酸ェチル、 水を加え分配、 有機層を乾固した後、 固形 物を酢酸ェチル .ジクロロメタンから再結晶し、 1 52mgの化合物 0067

(収率 42. 296)を得た。

融点： 205. 5 - 207. 5V

1HNMR(CDCI₃) ： 7. 06— 7. 24 (m， 5H)， 7. 36— 7. 7 6 (m， 7H)， 7. 8 1 -8. 04 (m, 4 H), 8. 4 1 (d， 1 H, J = 2 Hz)

I R (Nujor) ： 543, 577， 653, 700, 750， 766, 770， 8 08， 1062, 1073， 1 1 79， 1 230, 1250， 1 385, 1 790 (cm -リ

元素分析： C₂₅H_{1 7}N0₄ S · 0. 2 H₂0

計算値（％) C: 69. 66, H: 4. 07, N: 3. 25, S： 7. 44 実測値（％)C:69. 56, H: 4. 1 2,N: 3. 26, S: 7. 33

実施例 1 6 ： 前記式中、 1¾ =プレニルの化合物 （007 1)

実施例 1 5の操作と同様に反応させ、 化合物 007 1を得た _n

融点： 9 1. 0— 92. 0で

1HNMR(CDC1₃) ： 1. 3 1 (s, 3H), 1. 6 1 (s, 3 H), 4. 08 (d, 2H, J = 7Hz), 5. 07 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7. 14— 7. 30 (m, 5H), 7. 35— 7. 46 (m, 2 H), 7. 47 - 7. 56 (m， 3 H)

I R (Nujor) : 696, 750, 762, 770, 1056， 1 74 5 (cm一 i ) 元素分析：計算値（％)C: 78. 66,H:6. 27,N:4. 59

実測値（％)C:78. 78，H:6. 43，N, 4. 6 1 実施例 1 7 ： 前記式中、 1^=ゲラニルの化合物 （0070)

実施例 15と同様に反応させ、 化合物 0070を得た。

無色液体

： 1. 29 (s, 3 H), 1. 57 (s, 3 H), 1. 66 (s, 3H), 1. 85— 2. 10 (m, 4H), 4. 10 (d, 1 H, J = 7 ), 4. 90 -5. 13 (m, 2 H), 7. 15-7. 30(m， 5H)， 7. 36 - 7. 54 (m, 5H)

元素分析： C₂₅H₂₇N0₂ · 0. 4H₂0

計算値（ 6)C: 78. 87，H: 7. 36,N:3. 68

実測値（％)じ：78. 74，H:7. 31, N, 3. 76

実細 18 ： 前記式中、 R = 7アルネシルの化合物 (0069)

実施例 15と同様に反応させ、 化合物 0069を得た。

無色液体

1HNMR(CDC1₃)： 1. 30 (s, 3 H), 1. 52 - 1. 63 (m, 9 H), 1. 67 (s, 3 H), 1. 81— 2. 1 7 (m, 12 H), 4. 09 (d, 2 H, J = 7 ), 4. 96-5. 16 (m, 4 H), 7. 14— 7. 30 (m, 5H), 7. 35-7. 55 (m, 5 H)

Rf値： 0. 2 (酢酸ェチル一 nへキサン = 1— 6)

実施例 1 9一 26

実施例 15と同様の反応を行い、 以下の表に記載する化合物群を得た。 表 3

置換基： R 融点 I R (cm-¹)

19 (Nujol)

(0066) 562, 591,677,

-so / ヽ 700, 750, 1060,

日 1172,1192,

リ 1230, 1788

20 — SO ₂(CH ₂) ₅CH 3 Hp. (Nujol)

(0068) 154- 555, 690, 700,

156 °C 752， 772, 1068,

1165,1235, 1785

21 ゲラニルゲラニル 液体

(0072)

22 CPh ₃ dp. (Nujol)

(0116) 156 - 687, 695, 738,

164 °C 753, 1060,

1253, 1291, 1492, 1598, 1763

23 CH-Ph 2 πρ. (Nujol)

(0117) 195- 695,731,750,

202°C 1064, 1258,

1335, 1761 直 4. R

O

実施例 2 7— 2 8

YI8

実施例 27 (0095) R¹ =

実施例 28 (0097) R， =

J . Org. C hem..49.2231 (1984)に記載されている Y I 8を出発原料として， 実施例 1 5と同様の合成法を行い、 以下の化合物を得た。

実施例 27 ： 前記式中、 Ri=ゲラニルの化合物 （0095)

融点： 56. 0 - 56. 5で

1HNMR(CDC1₃)： 1. 6 1 (s, 3H), 1. 68 (s, 3 H), 1. 77 (s， 3H), 2. 10 (brs' 4 H)， 4. 23 (d， 2 H, J = 7 Hz) , 5. 07 (m， 1 H)， 5. 30 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6. 69 (s, 1 H), 7. 22— 7. 51 (m, 5 H)

I R (Nujor) : 684, 733, 1020, 1040， 1 182， 1 73 1， 3 130 (cm- ¹ )

元素分析： Ci₉H₂₃N0₂ · 0. 1 H₂0

計算値（o/o) C: 7 6. 2 7, H: 7. 8 2,N: 4. 6 8 実測値（％)C:76. 26,H: 7. 63,N:4. 86

実施例 28： 前記式中、 Ri=ベンズヒ ドリルの化合物 （0097) 融点： 174— 183で

1HNMR(CDC1₃)： 6. 54 (s, 1 H), 6. 6 1 (s, 1 H), 7. 19— 7. 49 (m, 15 H)

I R (Nujor) : 681, 688, 717， 735, 750， 1085, 1 166 ， 12 13， 1370, 1492, 1 750， 3030， 3060 cm -¹

元素分析：計算値（％)C:80. 71,H， 5. 23，N, 4. 28

実測値（％)C:81. 03,H, 5. 63,N:4. 03

^. 29-32

実施例 27と同様の反応を行い、 以下の表に記載する化合物群を得た。

表 5

雞例 置換基： R 融点 CO I R (cm"¹)

O O

29 o o (Nijol) 687, 740， 1023,

o o

(0094) 1042, 1180, 1383, 1400,

1738，

3135

30 138-140 (Nijol) 688, 703, 745, (0096) 1018, 1180, 1398, 1440,

-CH₂CH₂-^ 、>

1745, 3130

31 Tr 143-162 (Nijol) 702, 740, 759, (0115) 1150, 1240, 1496,

1775

32 149-152 (Nijol) 691, 744 , 775, (0119) 1019, 1095, 1197, 1403，

1742' 3115

脑 33 - 3 B

Ph₂CHCHO + BrCH₂COOMe

COOMe

Yl 12

実施例 33

(化合物 0142)

実施例 34 (0153) R²" V CF₃ 実施例 35 (0155) R² 実施例 36 (0156) R

荬旆例 33 ： 化合物 0142

(1) ジイソプロピルアミン 2. 79ml(l 9. 9腿 ol)を T H F 30mlに 溶かし、 ブチルリチウム 12. 4 ml ( 19. 9腿 ol)を一 65ででゆっく りと 加え、 氷冷下 25分間撹拌した。 上で作成した LDA溶液を、 ジフヱニルァ セトアルデヒド 3. 0 Og(l 5. 3腿 ol)、 ブロモ酢酸メチル 1. 74ml(l 8. 4mmol)、 T H F 30mlの混合液に— 78 °Cでゆっく り加えた。 _7 8 Gで 45分間撹拌の後、 減圧濃縮し酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィ ' で精製することにより 2. 68 gの萤色液体 Y I 12を得た。

(2) 先に得た Y 1 12 (9. 46g、 36. 2mmol)をメタノール 200 mlに溶かしておき、 そこへ NaOMeメタノール溶液（28wt%) 7. 4 ml (3 6腿 ol)、 H₂O0. 65ml (36腿 ol)を室温で順次加え一晚放置した。 溶 媒を留去、 乾固することにより 10. 7gの白色固型物 ( L1_2Jを得た。

(3) 先に得た Y I I 3 (1. 00g、 3. 6腿 ol)を THF 3 Omlに溶か し、 ォキサリルクロライド 1. lml( 13薩 ol)、 DMF 2滴を一 20 で順 次加え、 室温で 1時間撹捭した。 反応液を減圧濃縮し THFで 2回フラッ シュした後、 THF30ml、 トリメチルシリルアジド 2. 4ml(18mmol)を 室温で加え、 85でで 3時間還流した。 反応液を減圧濃縮した後、 メタノー ルを 10%含むジクロロメタン溶液と水で分配、 有機層を水洗し減圧濃縮し た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 ジクロロメタン一 エーテルから再結晶することにより 63mgの化合物 0142を得た（収率 4. 融点： 196. 0 - 202. 5 "C

1HNMR(CDC1₃)： 5. 16 (s, 1 H), 6. 02 (t, 1 H, J = 2 Hz), 7. 16-7. 38 (m, 1 OH)

I R (Nujor)： 703, 736, 759, 800, 954， 1232， 1256 , 1494, 1730， 1740， 3130, 3150, 3200 (cm - i )

元素分析：計算値（％)C: 76. 48,H: 5. 21 ,Ν: 5. 57

実測値（％) C： 76. 20.Η: 5. 39.Ν: 5. 63 卖旆例 34 ： 前記式中、 R2 = 3— (ρ—トリフルォロメチルフエノキシ） プロピルの化合物 （0153)

実施例 33で得た化合物 0142 (70mg、 0. 28腿 ol) を DMF 2ml に溶かし、 約 60%水素化ナトリウム 1 2mg(0. 3 lmmol)、 3—(p—トリ フルォロメチルフエノキシ）プロピルプロマイ ド 16 Omgを室温で加え 30 分間撹拌した。 酢酸ェチル、 水を加えて分配し、 有機層を水洗後減圧濃縮し た。 シリカゲルクロマトグラフィーで精製後、 エーテル一 n—へキサンから 再結晶し、 68mgの化合物 0153を得た (収率 54%)。

融点： 99. 5- 101. 5*

!HNMRCCDCls)： 2. 16 (m, 2H), 3. 74 (t， 2 H, J = 7 Hz), 4. 02 (t, 2H, J = 6Hz), 5. 12 (s, 1 H), 5. 90 (d， 1 H, J = 1 H z), 6. 88(d, 2H, J = 9Hz), 7. 10— 7. 34 (m, 1 OH), 7. 52 (d, 2 H, J = 9Hz)

I R (Nujor) ： 639, 702， 726， 739, 749, 842, 967, 1 069, 1084, 1 1 12， 1 121, 1 1 55， 1 165， 1 1 78, 126 2， 131 5， 1321, 1330, 1407, 1498, 1 521， 1618， 1 769, 3035, 3070， 31 50 (cm - 1 )

元素分析：計算値（96) C : 68.87，H:4.89， F: 12.57,N:3.0

9

実測値（％) C : 68.57，H: 5.05，F: 12.32,N:3.0

6

実鐘 35 ： 前記式中、 R² =プレニルの化合物 （01 55)

実施例 34と同様に反応を行う。

液体 (黄色）

1HNMR(CDC1₃)： 1 - 73 (s, 3H)， l. 74 (s， 3H)， 4. 09 (d, 2H, J = 7), 5· 14 (s, 1 H), 5. 20 (t, 1 H, J = 7 ), 5. 91 (d, 1 H, J = 1 ), 7. 17— 7. 37(m， 1 OH)

I R (液膜） ： 685, 702， 723, 745, 751， 965, 1025, 1 066, 1070， 1 146， 1 161， 1 1 93， 1 355, 1 368， 138 1, 1395, 1451， 1498， 1601, 1 753, 2940, 2985, 3

040 (cm - ¹ )

元素分析： C₂iH₂ iN0₂ · 0. 2H₂0

計算値（o/。）C: 78. 09,H:6. 68,N:4. 34

実測値（％)C: 77. 89，H:7. 01，N:4. 58

実施例 36 ： 前記式中、 R2=ゲラニルの化合物 （01 56)

実施例 34と同様に反応を行う。

黄色液体

!HNMR^CDCls) 1. 57 (s, 3 H), 1. 65 (s, 3 H), 1. 67 (s, 3 H), 2. 04 (brs， 4 H), 4. 12 (d, 2 H, J = 7 ), 5. 03 (m, 1 H), 5. 14 (s, 1 H), 5. 20 (t, 1 H, J = 7), 5. 92 (d, 1 H, J = 1 ), 7. 1 6 - 7. 38 (m, 1 OH)

1 R： (Nujor) 701, 717， 747, 965, 1083, 1094， 1 160， 1378, 1405, 1437， 1498, 1603, 1663, 1 738， 30 35, 3070, 31 50 (cm - i )

元素分析： C₂₆H₂₉N0₂.' 0. 1 H₂0

計算値（％)C:80. 21 ,H: 7. 56,N:3. 60

実測値（％)C:80. 27，H: 7. 68,N:3. 46 -一

ま脑 37-3

実施例 34と同様の反応を行い、 以下の表に記載する化合物群を得た。 表 6

誠例 1

0003

実施例 1 (1)にて製造した lii匕合物 （500mg、 2. lmmol)、 及び ブロモ酢酸べンズヒ ドリルエステル 723mg(2. 4腿 ol)を DMF 3 mlに溶 解後、 N₂気流中、 氷冷下にて NaH(60%inoil) 100mg(2. 5腿 ol)を 少しづつ加える。 添加後、 室温に戻し 2時間撹拌する。 反応液を冷水に注ぎ、 AcOEtにて抽出する。 有機層は、 水、 飽和食塩水にて洗浄後、 Na₂ S 0₄ 乾燥し、 減圧濃縮すると、 淡茶色のァメ状物質 994mgを得る。 シリカゲル カラムクロマトに付し AcO E t—へキサン（ 1： 4 )にて溶出後、 減圧濃縮し 無色ァメ状物質 76 Omgを得る。 AcOEt—へキサン（1 :3)にて再結晶す ると白色柱状晶 544mg ( 5696)が得られる。

0003 ： 一 CH₂C0₂Bh 収率 56%

融点： 162— 164

C₃₀H₂₃NO₄ (461, 492)

元素分析 計算値 78. 07, 5. 02, 3. 04

実測値 77. 95， 5. 20, 3. 07

Mass( /e) + 46 1, 167 (base peak)

I R(K Br) : 1760, 1744， 1496， 1444, 1406， 1370，

1 198， 1059， 748， 700

NMR(CDC1₃) δ 4. 30 (2 H.s), 6. 87 (1 H,s), 7. 1 5〜7. 50 (2 OH, m)

醫 i!40— 43

以下の表に説明する条件で反応させることを除き、 参考例 1と同様の反応 を行い、 下記の化合物を製造した。

実施例 40 ： Rが n—ブチルである化合物 （0044)

収率： 29 %

融点： 62— 64で

I R(K Br) : 1745, 1 501, 136 1， 1233， 1055, 770 ， 705

Mass( /e)M+293

NMR(CDC1₃ 0. 79 (3 H.t), 1. 10〜： L. 30 (2H,m), l. 38〜： I. 55 (2 H.m), 3. 47 (2 H.t)

実施例 4 1 ： Rが式：

で示される化合物 （0086)

収率： 53. 9 %

融点： 99— 101で

C₂₀H 1₄N0₂ S Cl(367, 843)

元素分析 計算値 65. 30, 3. 84, 3. 81, 8. 72, 9. 64 実測値 65. 38, 3. 85, 3. 85, 8. 59, 9. 58 I R(KBr) 1750, 1443, 1424, 1335, 1054, 998, 75 2, 702

Mass(M/e)M+ 367, 131 (base peak)

NMR(CDC1₃) d 4. 70(2H，s)， 6. 46 (1 H,d, 3. 8 Hz), 6. 66(lH,d, 3. 6 Hz), 7. 1 5〜7. 30 (5 H.m), 7. 30〜7. 45 (2H,m), 7. 45〜7. 60(3H，m)

荬脑 42 ： Rが式：

で示される化合物 （0099)

収率： 4 1. 2 %

融点： 85— 87

C₂₃H! ₉N0₃ (357， 39)

元素分析 計算値 77. 29, 5 36, 3. 92

実測値 77. 33, 5 36, 3.-98

I R(KBr) 1764, 1604, 1 502, 1458, 1346, 1264,

1075, 756, 700 Mass(M/e)M⁺ 357 9 1 (base peak)

NMR(CDC1₃) δ 4. 66 (2 H.s), 4. 99 (2H，s)， 7. 1 8〜7 40(1 0 H.m), 7. 50 (5 H.s)

例 43 ： Rが式：

で示される化合物 （0 1 09)

収率： 77. 2 %

融点： 9 1一 93で

C₂ iH₁₈N₂0₃ (346, 37)

元素分析

実測値 72. 37, 5. 29, 8. 03

計算値（1Z1 0H₂O), 72. 44, 5. 27, 8. 05

I R(KBr)cm-i 1 752, 1 60 1， 1 498, 1 445， 1 384, 1 3

40, 1250, 1204， 1 05 1， 768， 704

Mass(M/e) [M + H]+ 347 (base peak)

NMR(CDC1₃) S 1. 84 (3H,s), 1. 96 (3 H.s), 4. 5 1 (2H ,s), 7. 1 5, 7. 30 (6H,m), 7. 4 5〜7. 56 (4H,m)

删 44一 49

参考例 1に記載の反応と同様の反応を行い、 以下の表に記載する化合物群 を得た。 表 8

仞 I 5 0

0033 0043 実施例 44にて製造した化合物 _ _£J_2_ ( 100mg、 0.32mmol) を Et OH 2mlに溶解し、 Mel 0.46 g (3.2mmol) の EtOH (lml) 溶液を 室温で加えて一昼夜放置した。 析出する結晶を濾取し、 冷 EtOHにて洗浄 後、 無色柱状晶 43.5mg (30%) を得た（化合物 0043)。

融点： 237— 239

C₂₀H₂₃N₂O₂ I (450.32)

元素分析 実測値： 52.83, 5.22, 6.12, 28.15

計算値 （1/5H₂0) ： 52.92, 5.20， 6.17， 27.96

IR (KBr) : 1745， 1448， 1378， 747

翻 5 1 - 5 9

53(0048) -CH₂ F

54(0062) -CH₂C≡CH

55(0090) - CH2CH₂CH2CH₂0^_^

O

57(0024)

59(0057) -CH₂—

以下の各実施例で説明する 4 , 5—ジフエ二ルォキサゾ—ルー 2 —オン試 薬を出発物質として使用する以外は、 参考例 1の方法に従い、 上記の化合物 を合成した。 II又率及びデータをそれぞれ記す。

実施例 5 1 ： 3—( 3 —フルォロベンジル）一 4， 5—ジフエ二ルーォキサ ゾ一ルー 2—オン（0039)

出発原料： m—フルォ口べンジル クロライド

収率 3 1 % 油状物質

NMR 5 (CDCl₃)ppm： 4. 65 (s, 2 H), 6. 68 (d, J = 9. 4 Hz, 1 H), 6. 80 (d, J = 7. 8 Hz, 1 H), 6. 92 (dd, J = 8. 2及び 8. 2 Hz, 1 H), 7. 1〜7. 3 (m, 8H), 7. 4〜7. 5 (m, 3H)

実脑 52 ： 3—（2—フルォロベンジル）一 4， 5—ジフエ二ルーォキサ ゾール一 2—オン（0047)

出発原料： 0—フルォ口べンジル クロライド

収率 48% 油状物質

NMR(CDCl₃)ppm： 4. 75 (s, 2 H), 6. 8〜7. 3 (m, 1 1 H), 7. 3〜7. 5 (m, 3 H)

実施例 53 ： 3—(4—フルォロベンジル）一 4， 5—ジフエニル一ォキサ ゾ一ルー 2—オン（0048)

出発原料： p—フルォ口べンジル クロライド

収率： 65 %

融点： 84〜 85で 無色結晶

NMR $ (CDCl₃)ppm:4. 63 (s, 2 H), 6. 8〜7. 0 (m, 4 H), 7. 1〜7. 3 (m, 7H), 7. 4〜7. 6 (m, 3 H)

龍例 54 ： 化合物 0062

4， 5—ジフエニルォキサゾール一 2—オン 500mg(2. 1 1匪 ol)を DMF 4mlに溶かし、 窒素中、 氷冷下、 水素化ナトリウム 1 53mg(2. 5 5mmol)を 20分間で加える。 20分間撹拌後プロパルギル .ブロミ ド 2 1 0^1(2. 79mmol)を加える。 水冷下 1 5分、 次で室温で 2時間撹拌後水 2 Omlを加え酢酸ェチルで抽出する。 水および食塩水で順次洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮する。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー で精製することにより、 ₃ー（2—プロピニル）一 4， 5—ジフエ二ルーォキ サゾールー 2—オンを得る。

収率 45%。

融点： 136〜： I 37で 無色結晶

NMR δ (CDCl₃)ppm: 2. 26 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 4. 23 (m, J =2.6 Hz, 2H), 7. 2〜7. 3 (m, 5H), 7. 5〜7. 6(m， 5H) 荬脑 55 ： 3— (4—フエノキシベンジル）一4, 5—ジフエ二ルーォキ サゾールー 2—オン（0090)

出発原料： 4—フエノキシブチル ブロミ ド

収率 50 % 油状物質

NMR δ (CDCl₃)ppm: 1. 69 (m, 4H), 3. 56 (m, 2 H), 3. 81 (m, 2H), 6. 7〜7. 0 (m, 3 H), 7. ：!〜 7. 3 (m, 7 H), 7. 3〜7. 5 (m, 5 H)

実删 56 ： 3— (2 '―ピリジルメチル）一 4， 5—ジフエニル一ォキサゾ- ル一 2—オン（0091 )

出発原料： 2—ピコリル クロライド ヒドロクロライド

収率： 3 % 油状物質

NMR δ (CDCl₃)ppm:4. 79 (s, 2H), 7. 2〜8. 0(m， 13H), 8. 9 (d, J = 4. 6 Hz, 1 H)

荬旆例 57 ： 化合物 0024

4， 5—ジフエニルォキサゾール一 2—オン 10 Omg (0.42誦 ol) をピ リジン 0.5mlに溶かし、 氷冷下 4— (4，一フエニル） 一ブトキシ一ベンゾ ィル . クロリ ド 134mg (0.46醒 ol) のピリジン溶液 0.5mlを加える。 室温で 1時間後常法により処理して 225mgを得る。 シリカゲルクロマトに ふし、 へキサン一 EtOAc (85 : 1 5) で溶出する画分を集める。 油状物 質 95mg

収率： 46 %

NMR δ (CDC1₃) ppm! 1.83 (m， 4H) ， 2.70 (t， J =4. 8Hz， 2H) , 4.05 (t， J =4.8Hz, 2H) , 6.93 (d， J = 9.0Hz, 2H) ， 7.14〜 7.45 (m， 1 5 H) , 7.90 (d, J = 9 .0Hz， 2H) .

実施例 58 ： 化合物 0056 油状物質

NMR δ (CDC1₃) ppm! 3.72 (s， 3H) , 4.64 (s， 2 H) ， 6.5〜 6.8 (m, 3 H) , 7.：！〜 7.6 (m， 1 1 H)

実施例 59 ： 化合物 0057 融点： 123〜 124で （EtOAc)

NMR δ (CDC1₃) 1 4.26 (d, J = 5.6 H z, 2H) , 6.07 (m， 1H) , 6.23 (d， J = 16.0Hz, 2 H) ， 7.20〜 7.6 (m， 15H) .

赛施例 6 0— 6 2

X = CO2CH3 [実施例 60 ( 0020 ) ]

X = CO2CH3, Y = CH2C6H5

実施例 61 ( 0046 )

X = C0₂H, Y = CH₂C₆H₅

実施例 62 ( 0054 ) 荬旆例 60 ： 4, 5—ビス一（4—メ トキシカルボニルフエ二ル)一 3—ォ キサゾリン一 2—オン（0020)

( 1 ) p—メ トキシカルボニルベンゾイン（0051 )

別途、 文献 [W. Tagaki, Bull Chemical Society Japan(1980)]に従って合 成した N—ラウリルチアゾ一ルブロミ ド（2. 01g、 6麵 ol)を 1リッ トル のリン酸緩衝液（0. 5moK pH 8)に溶解し室温で攪拌しながらメチル 4— ホルミルべンゾエート（9. 85g、 6 Ommol)を加え 55 で 6時間加熱し た後、 室温で 2日間放置後析出晶を濾取し酢酸ェチルに溶解、 水洗、 芒硝乾 燥して濾過、 濃縮し得られた残渣は酢酸ェチルより再結晶し、 生成物 7. 2 3 g( 73%)を得た。

融点： 143〜： I 47*C。

元素分析 (C₁₈H ₁₆0₆) として

計算値： C.65. 85; H, 4. 91

実測値： C, 65. 56 ;H, 5. 04

I R (Nujol)cm - 1:3454, 3424， 1722， 1678， 1609.

NMR(CDC1₃) 5： 3. 88 (3 H,s), 3. 92 (3H,s), 4. 54 (1 H.brd, J = 6. 6 Hz), 6. 02 (1 H.brd, J =4. 2 Hz), 7. 40 (2 H ，d, J = 8. 4 Hz), 7. 90〜8. 08 (6 H.m).

(2) 4, 5—ビス一（4—メ トキシカルボニルフエニル）一 3—ォキサゾ リン一 2—オン（0020)

前記で得られた P—メ トキシカルボニルべンゾイン（ 2 , 6. 566g= 2 0腿 ol)とェチルカルバメート（8. 9 lg= 100腿 ol)を混和し、 これに乾 燥したピリジン（ 1. 62ml= 2 Ommol)を加え窒素ガス中 160でで 2時間 加熱後冷却し析出した結晶にエーテル（80ml)を加え濾取、 洗浄して標題化 合物 5. 87g(83%)を得た。 融点. 255〜264t:

元素分析 （Ci₉Hi₅N0₆ · 1ノ 4H₂0) として

計算値： C, 63. 77;H， 4. 37; N, 3. 91

実測値： C, 63. 96 ;H, 4. 38;N, 4. 24

I R(KBr)cm-i： 1764, 1725, 1606

NMR(DMS 0) δ:3. 84 (3 H.s), 3. 88(3H,s)， 6. 42 ( 1 H ,brs)， 7. 50 (2 H,d, J = 8. 8 Hz), 7. 67 (2 H.d, J = 8. 8 Hz), 7. 92 (2H,d, J =8. 8 Hz), 8. 04 (2 H,d, J =8. 8 Hz).

実施例 6 1 ： 3一べンジルー 4, 5—ビス一（4—メ トキシカルボニルフエ ニル）一 3—ォキサゾリン一 2—オン（0046)

得られた 4, 5—ビス一（4—メ トキシカルボニルフエエル）一 3—ォキサ ゾリンー 2—オン（3, 3. 53g= 10讓 ol)を乾燥した DMF(50ml)に 溶解し窒素ガス下 0でで攪拌しながらベンジルブロミ ド（3. 57ml=30 画 ol)次いで 60%NaH(600mg= 1 5腿 ol)を加え室温で 4時間撹拌後氷 水中へ注入し、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 乾燥、 濃縮し得られた残渣は、 シ リカゲルクロマトし 1. 02g(23%)で標題化合物を得た。

元素分析 （C₂₆H₂ iN0₆) として

計算値： C， 70. 42 ;H, 4. 77 ;N, 3. 16

実測値： C, 70. 20 ;H, 4. 91； N, 3. 16

融点. 54〜 58で

I R(CHCl₃)cm— 1： 1 753, 1 718, 1608.

NMR(CDC1₃) δ:3. 07(3H,s)， 3. 98 (3H,s)， 4. 69(2 H,s), 6. 95〜7, 00 (2 H,m), 7. 22〜7. 32 (7 H,m), 7. 87 (2H,d, J = 8. 4 Hz), 8. 10(2H，d， J = 8. 4 Hz).

実施例 62 ： 3—ベンジルー 4, 5—ビス（4—ヒドロキシカルボニルフエ ニル）一 3—才キサゾリン一 2—オン（0054)

実施例 61で得た 3—ベンジル一 4， 5—ビス（ 4—メ トキシカルポエル フエ二ル）一 3—ォキサゾリン一 2—オン（4, 4. 43g= 10腿 ol)をメ タノール（50ml)に溶解し水冷下撹拌しながら 1 N— NaOH(50ml=50 mmol)を加え室温で 4時間撹拌後氷水（100ml)と酢酸ェチル（ 100ml)を 加え酸性部と中性部に分離抽出、 IN— NaOH、 水で洗诤、 水層は、 氷冷 下、 濃塩酸で中和弱酸性 (pH 3)にして酢酸ェチルで抽出、 食塩水洗浄、 乾 燥、 濃縮して 2. 434gの残渣を得、 これをエーテルより再結晶して標題 化合物 2. 049g(49%)を得た。

融点. 251〜 256で

元素分析 （C₂₄Hi ₇N0₆ ' 1/2H₂0)

計算値： C, 67. 92 ;H, 4. 28; N, 3. 30

実測値： C, 68. 08 ;H, 4. 13 ;N, 3. 10

I R(Nujol)cm-i : 3425 (br)， 2660,2542, 1733, 168 8, 1606.

NMR(CDC1₃ + DMS 0= 7： 1)^:4. 70 (2 H,s), 6. 96〜7. 01 (2 H,m), 7. 23〜7. 36 (6 H.m), 7. 86 (2H,d, J =8. 8 H z), 8. 08〜8. 12(2H + H,d).

旆.例 63— 64

化^!! 0020

X = C0₂CH₃, Y = BOC 実施例 63 ( 0023 ) X = F, Y = CH₂C₆H₅ 実施例 64 (0112)

実施例 60で製造した化合物 0020を出発物質として使用し、 実施例 6 1と同様に反応させ、 化合物 0013及び 01 12を得た。

荬旆例 63 ： 化合物 0023

融点： 270〜 271で

元素分析 （C₂₄H₂₃N0₈として）

計算値： C.63. 57 ; H, 5. 1 1 ; N, 3. 09

実測値： C, 63. 62 ; H， 5. 29 ； N, 3. 00

I R (CHC 1₃) cm - 1818， 171 9, 1619.

NMR (CDC 1₃) 5 : 1. 25 (9H， s) , 3. 88 (3H， s) ， 3. 98 (3H， s) ， 7. 24 (2H， d， J = 8. 4Hz) , 7. 49

(2H, d， J = 8. 4Hz) ， 7. 88 (2H， d, J = 8. 4 H z) ， 8. 17 (2 H, d, J = 8. 4 Hz) .

荬脑 64 ： 化合物 01 12 .

融点： 143〜： I 44 I R (CHC 1₃) cm - i ； 1 75 1 , 1600

NMR (CDC 1₃) δ ； 4. 66 (2H， s) ， 6. 87〜 7. 26 (13H， m).

実施例 65

4.5—ビス一 （4—ヒドラジノカルボニルフエニル） 一3—ォ.キサゾリ ン一 2—オン （0021 )

X =レ。2レ H3 X = CONHNH2

( 0020 ) ( 0021 )

実施例 60で得た 4， 5—ビス一 （4—メ トキシカルボニルフエニル） 一 3—ォキサゾリン一 2—オン （142mg、 0.4腿 ol) を乾燥 THF (lml) に懸濁し無水ヒドラジン （256 1、 4 Ommol) を加え窒素中、 室温で撹 拌する。 約 10分で溶解し更に 1時間撹拌後塩化メチレンを加え沈澱物を濾 取し DMSO—水より再結晶し標題化合物 （8) を 7 lmg (50%) で得た _c 融点： > 300

元素分析 (C₁₇H₁₅N₅0₄ · 1/4H₂0として）

計算値： C, 57.09 ； H, 4.37 ； N, 19.57

実測値： （：， 57.50 ； H, 4.43 ； N, 18.8 1.

I R (KBr) cm ： 3310， 1775， 1634, 16 NMR (DMSO) 5 : 4.58 (4 H, brs) ， 7.43 (2H, d， J 8.6 Hz) ， 7.58 (2H， d， J = 8.6 Hz) ， 7.79 (2 H, d, J 8.6 Hz) ， 7.90 (2H， d， J = 8.6 Hz) , 9.85 (2H, d, J 20 Hz) , 1 1.51 (1 H, brs) .

X = CONH₂ 実施例 66 (0101 ) X = CONHNH₂ 実施例 67 ( 0102)

実施例 62で得た化合物 0054を使用し、 上記化合物 0101及び 01 02を得た。

荬删 66 ： 化合物 0101

融点： 260〜 267で

I R (Nujol) cm"¹ ； 3380, 3164, 1 735， 1675， 1 609

NMR (DMSO) 8 1 4.70 (2H， S) ， 6.96〜 7.0 1 (2 H,m), 7.20〜7.24 (5H，m) ， 7.35〜8. 10 (10H，m) .

荬旆例 67 ： 化合物 0102

融点： 148〜 1 53 ^

I R (Nujol) cm ； 3322， 3282, 3 1 80， 174 1， 16

•(ZH8 = Γ 'Ρ ΈΖ) S 8 '6 ' "8 = f 'Ρ ^ιΕΖ) Ζ

6 · L ' (2 Rf 2 = i 'Ρ 'ΚΖ) Ζ f L ' (^ζ Η 2 '8 = f 'Ρ 'Η2)

6 fL ' (m 'H - ^〜 Ο Ζ ·Ζ ' ( 'Η£) 20 〜 6 ' 9 ' (s Ή 2) 99 · ' (s^q 'R ) S S ： (0 SHO) HIA[N

•02 S . '909 1 '89

- 6S 一 lO/t'6dr/lDd 80S01/S6 ΟΛΙ 実施例 68— 7 1

X = COOH [実施例 68 ( 0022)]

(COCI )₂/DMF/CH₂CI₂ CDI/THF

室温, 76時間 60°C， 5BI間

0053 実施例 69 (0032)

2.4M-NH₃/THF

N CH₂NH₂ 室温, 22時間

CH₂CI₂,室温， 3B#間

X = CONH₂ 実施例 71 (0100)

実施例 70 (0052 ) 実旆例 68 ： 4, 5—ビス一 （4ーヒドロキシカルボニルフエニル） 一3 —ォキサゾリン一 2—オン （0022)

実施例 60で製造した化合物 0020を出発物質として使用し、 実施例 6 2と同様に反応させ、 化合物 0022を得た。

融点： 〉 300で

I R (KB r ) cm-i ； 3428, 1 769， 1686, 1606.

NMR ： (DM SO) 7.52 (2H， d， J = 8.6 H z), 7.67 (2H， d， J = 8.6Hz) , 7.94 (2H, d, J =8.6Hz) , 8.0 5 (2H， d, J = 8.6 H z) , 1 1.64 (1 H， brs) .

実施例 69 ： 4， 5—ビス一 （4一イミダゾカルボニルフエニル） 一 3— ォキサゾリン一 2—オン （0032)

実施例 68で製造した 4, 5—ビス一 （4—ヒドロキシカルボニルフエ二 ル） —3—ォキサゾリン一 2—オン （化合物 0022) (163mg、 0. 5 腿 ol)を THF(10ml)に懸濁し撹拌下に CD I (1, 1，一カルボ二ルジィ ミダゾ一ル）（ 170mg、 1. 05誦 ol)を加え窒素ガス中、 60Tで 5時間 加熱撹拌した後、 析出沈殿物を濾取し、 エーテル洗浄後、 乾燥した標題化合 物 17 Omgを得た（80%)。

融点： > 300で

元素分析 （C₂₃H₁₅N₅0₄ · 3H₂0として）

計算値： C， 57.62 ； H, 4.42 ； N, 14.61

実測値： C， 57.64 ； H, 4.12 ； N, 14.52.

I R (KBr) cm- 1 ： 2842, 2750, 1 742， 1604, 154 1. 一

NMR (DM SO) 3 : 5.78 (1 H, brs) ， 7.04 (4H, s) ， 7. 49 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.63 (2H， d， J = 8.6 Hz) , 7. 68 (2H, s) ， 7.92 (2H， d， J = 8.6 Hz) , 8.02 (2H， d，

J = 8. 6 Hz) .

実删 70 ： 化合物 0052

実施例 69で得た化合物 0032を使用し、 化合物 0052を得た。

融点： > 300で

元素分析 （C₁₇H₁₃N₃0₄ · 1/4H₂0)

計算値： C， 62.28 ； H, 4. 1 5, N, 12.82

実測値： C， 61.95 ； H, 4.02 ； N, 12.65

I R (Nujol)cm- 3434， 3188， 1 758， 1655， 160

9.

匪 R (DMSO) : 7.44 (2H, d, J =8.2H z) ， 7.51

(2H， brs) . 7.58 (2H， d, J =8.2 H z) , 7.85 (2H， d， J = 8.2Hz) ， 7.95 (2H， d， J = 8.2Hz) ， 8.09 (2H， brs) ， 1 1.55 (1 H, brs) .

実施例 71 ： 化合物 0100

(1) 4， 5—ビス一 （4—クロ口カルボニルフエニル） 一3—才キサゾ リン一 2—オン （0053)

実施例 68で得たォキサゾリン酸 （12， 163mg、 0.5腿 ol) を、 2 mlの乾燥したジクロロメタンに懸濁し撹拌下に DMF (13

ォキサリ ル - クロライド X 1/10量） を加え、 窒素ガス中 0でで拨拌しながらォキサリ ルクロライド （131

1.5廳 ol) を加え、 室温で 76時間放置した後 ジクロロメタンを加え析出した沈澱を濾取， 洗浄， 乾燥して標題化合物 00 53を 149mg (82%) で得た。

融点： > 300で

元素分析 （C₁₇H₉N0₄C1₂として） 計算値： C, 56.38 ； H, 2.50 ； N, 3.84 ； C 1 , 19.58 実測値： C， 55.94 ； H, 2.76 ； N, 4. 14 ； C1, 16.03.

I R (Nujol) cm- 31 70， 1 766, 1 725, 1686, 1 5 97.

NMR (DM SO) 3 : 7.49 (2 H, d, J = 8.2 Hz) , 7.64 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.92 (2H， d, J = 8.2 Hz) , 8.03 (2H， d, J = 8.2 Hz) , 1 1.69 (1 H, s) .

(2) 4， 5—ビスー[4— (2—ピリジノ） メチルァミノカルボユルフェ 二ル]— 3—ォキサゾリン一 2—オン （0100)

前記で得た酸クロライド （0053, 72mg=0. 2腿 ol) を 3mlのジク ロロメタンに懸濁し、 室温で撹拌しながら 2— (アミノメチル） ピリジン (82^1, 0. 8腿 ol) を加え、 さらに撹拌した。 3時間後、 氷水に注入 し、 ジクロロメタン一メタノール （4 : 1) で抽出し、 得られた抽出物を水 洗し、 乾燥させ、 濃縮し、 残渣を得る。 得られた残渣を TLCで分離

(CHCL₃ ： MeOH： H ₂0 = 32 ： 6 ： 0.5 ) し、 エーテルより再結 晶し、 標題化合物 （0100) 37mg (36%) を得た。

融点； 1 1 5〜 1 18で

元素分析 （C₂₉H₂₃N₅0₄ · 2H₂0として）

計算値： C， 64.31 ； H, 5.03 ； N, 12.93.

実測値： C， 64.28 ； H, 4.99 ； N, 1 2.75.

NMR (CDC 1₃) 3 : 7.45 (4 H, s) ， 7.1 5〜 7.50 (8 H， m) ， 7.65〜 7.90 (6H, m) ， 7.95〜 8.10 (2H， m) ， 8.41 (2 H, dd， J = 18.0, 4. OH z) ， 1 1.14 (1 H, brs) . 删 2 4

YI2 実施例 72 (0031 )

実施例 73 (0028) 実施例 7 2 ： 5— (3—ブロモプロピルァミノスルホニルフエ二ル）一 4 - フエニル一 4—ォキサゾリン一 2—オン（0 0 3 1 )

実施例 1 (2) にて製造した 1_L (3 00mg、 8 9. 3 /imol)を 3 0 m 1の THFに溶解させ、 室温でトリエチルアミン 3 0 0 1(8 9. 3 _μΜ X 2. 4)、 3—ブロモプロピルァミン 'ハイ ド口ブロマイ ド 2 3 5mg(8 9. 3 / MX 1. 2)を順次カ卩え、 室温で 2時間撹拌する。 反応液を濃縮し、 メ チルェチルケトンと 2mlの 2 N塩酸を加えた水とに分配し、 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄した後乾燥。 濃縮して析出した結晶を T H F ,塩化メチレン で再結晶することにより 00 3 1 (2 3 Omg) を得る（ 5 9 %)。

融点： 2 3 2— 2 3 5

IHNMR(DMS O) ： d 1. 8 8 (quintet, J = 6. 6 Hz, 2 H), 2. 8 7 (quartet, J = 6. 3 Hz， 2 H)， 3. 4 9 (t, J = 6. 4 Hz, 2 H), 7. 26— 7. 58 (m， 7H)， 7. 74 (d, J = 8. 6 Hz, 2 H), 1 1. 56 (brs, 1 H)

I R (Nujol) :3240, 3 1 70， 1 740, 1600, 1 164 cm - i 元素分析値（C₁₈Hi ₇N₂0₄ SBr · 0· 2Η₂0として） ' 計算値（％):C， 49. 03 ;H, 3. 98; N, 6. 35； S, 7. 27 実測値（％)： C, 48. 88 ;H, 3. 95; N, 6. 32； S, 7. 19 実漏 73 ： 5— (3— N—ピリジニゥムプロピルアミノスルホニルフエ ニル）一 4一フエニル一 4—ォキサゾリンー2—オン ·ブロミ ド（0028) 化合物 003 1 (20 Omg, 457 mol)を 1 5mlの T H Fに溶解させ、 室温でピリジン 888 1 ( 457 mol X 24 )を加え、 70 で 32時間撹 拌する。 生じた沈澱を濾取し、 THFで洗浄し、 結晶の目的物 0028を 2

38m得る（ 100 %)。

融点： 185— 188で （分解点）

iH-NMR(DMSO)： $ 2. 07 (quintet, J = 7. 0 Hz, 2H), 2. 79 (quartet, J = 6. 0 Hz, 2 H), 4. 63 (t, J = 7. 2 Hz, 2 H), 7.

48— 7. 59 (m， 7H)， 7. 73 (d, J = 8. 8 Hz, 2 H), 7. 80 (t, J =5. 6 Hz, 1 H), 8. 16 (t, J = 7. l Hz， 2H)， 8. 61 Hz(t, J = 7. 8Hz, 1 H), 9. 01 (d, J =4. 0Hz, 2H)

I R (Nujol) : 3000, 1 753, 1630, 1 598, 1483, 132 7 , 1 1 56 cm- i

元素分析値（C₂₃H₂₂BrN₃0₄ S · 0. 3H₂0として）

計算値（％):C， 52. 94 ;H, 4. 37;N， 8. 05； S, 5. 86;

Br, 1 5. 3 1

実測値（％)： C, 53. 01 ;H, 4. 60;N， 7. 75； S , 5. 86;

Br, 15. 06 実施例 74 ：

5— (4—ブロモプロピルォキシスルホニル） フエニル一 4—フエニルォ キサゾリン一 2—オン （化合物 0041)

トリェチルアミンの代わりに n— BuLiを用い、 3—ブロモプロパノール と Y 1—2とを反応させる以外は、 実施例 72と同様に反応を行い.、 標題化 合物 0041を得た。

融点： 167— 169で

I R (Nujol) : 3190, 3020, 1760, 1750, 1 728， 1602， 1 185， 985, 922， 6 14 cm- 1. ま測 75

3一ベンジル一 5—フエ二ルー 4一ォキサゾリン一 2—オン （化合物 00 i l

( 0073 )

文献記載の化合物 (J.Org. Chem.， 49, 2231 (1984) )、 5—フエニル一 4—才 キサゾリン一 2—オンをベンジル化することにより、 標題化合物 0073を 得た。

融点： 1 58— 1 60で

1HNMR(CDC1₃): S 4. 80 (s, 2 H), 6. 63 (s， lH)， 7. 2 1 -7. 49 (m, 1 OH) I R(Nujol): 1743 , 1496 cm- i

元素分析値（％):C₁₆H₁₃N0₂ · 0. 3H₂0として

計算値： C， 74. 87 ;H, 5. 34;N， 5. 46

実測値：C, 74. 64 ;H, 5. 10 ;N, 5. 45

実施例 76-77

Ph₃CCOOH Ph₃CCOOMe Ph₃CCH₂OH

(1 (2)

Ph₃CCHO

(3)

KS7

KS7 + BrCH₂COOMe

KS8

110)

実施例 77 (0140)

実施例 76 ： 化合物 0110

(1) トリフエニル酢酸 20. 0g(69. 4腿 ol)をアセトン 250mlに 懸濁させ、 室温で無水炭酸カリウム 57. 5g(69. 4mmolx 6)，ジメチル 硫酸 16. 4ml(69. 4mmolX2. 5)を加え、 室温で 50分撹拌する。 反 応液を濃縮後、 酢酸ェチルと 2 N塩酸とに分配し、 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 乾燥後濃縮。 析出した結晶をエーテルで洗浄することにより JLS_ 20. 6 g (収率 98%)を得た。 ， 融点： 185— 186

1 HNMR(CDC1₃): 53. 80 (s, 3 H), 7. 10— 7. 36 (m, 1 5 H)

I R (Nujol) : 1 730, 1 595, 1486, 1218, 1 1 96, 1 179 1006 cm- i

元素分析値（96) C 2 i H i ₈02として

計算値： C, 83. 42 ;H, 6. 00

実測値： C, 83. 43 ;H, 6. 09

(2) リチウムアルミニウムハイ ドライ ド 2. 56g(67. 5mmol)を THF 1 50mlに懸濁させ、 そこへ室温下で KS 5化合物 20. 4g(67. 5隨 ol)の THF 300ml溶液を 45分かけて加え、 さらに 30分撹拌する。 次に氷冷下で酢酸ェチル、 水を順次加え、 過剰の試薬を消費させる。 反応液 を濃縮し、 残渣を酢酸ェチル、 2 N塩酸に分配し、 有機層を水、—飽和食塩水 で洗浄後濃縮。 析出した結晶をエーテル—へキサンで洗浄し、 KS 6化合物 18. 03g (収率 97%)を得る。

融点： 108— 109で

1HNMR(CDC1₃): 54. 65 (s, 2 H), 7. 13— 7. 36 (m, 1 5 H)

I R (Nujol): 3590, 1 596, 1490, 1052， 1039 cm— i 元素分析値 (％) C ₂₀ H i ₈0として

計算値： C, 87. 56 ;H, 6. 61

実測値： C, 87. 40; H, 6. 67

(3) ジメチルスルホキシド 1 1. l lml(65. 2mmolX 2. 4)の塩化 メチレン 10 Oml溶液に、 一 55ででォキザリルクロライ ド 6. 83 ml (6 5. 2mmolX 1. 2)をカロえ、 その温度で 40分拨拌する。 そこへ、 KS 6 化合物 17. 90g(65. 2腿 ol)の塩化メチレン 20 Oml溶液を— 55 で 20分かけて滴下する。 その温度で 40分攬拌した後、 その温度のまま、 トリェチルァミン 27. 28ml(65. 2醒 ol X 3 )を滴下する。 一 55でで 10分拨拌した後、 冷却バスを外し、 徐々に温度を室温まで上げる。 反応液 を酢酸ェチル、 2 N塩酸に分配し、 反応液を水、 5%NaHC0₃水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後乾燥、 濃縮。 析出した結晶をエーテル—へキサ ンで洗浄し、 化合物 16. 9 lg (収率 95%)を得る。

融点： 102— 104で

1HNMR(CDC1₃): 57. 00-7. 13 (m, 6 H), 7. 26— 7. 4 1 (m, 9H), 10. 29 (s, 1 H)

I R (Nujol) :1722, 1596, 1580， 1491, 1447， 1088 ， 754， 700, 587 cm - 1

元素分析値 (％) C 2 o H i 60として

計算値： C, 88. 20 ;H, 5. 92

実測値： C, 88. 02 ;H, 6. 12

(4) ジイソプロピルアミン 1 1. 10ml(60. 9mmolx 1. 3)の THF 60ml溶液に— 25でで n—ブチルリチウム 1. 6 Nへキサン溶液 4 9. 49mlを加え、 その温度で 30分撹拌する。 これを— 25でで、 化合物 16. 59g(60. 9mmol)、 プロモ酢酸メチル 6. 92ml(60. 9 mmolX 1. 2 )の T H F 80ml溶液に滴下する。 —25でで 1 5分撹拌した 後冷却バスを外し、 徐々に室温まで温度を上昇させる。 反応液を濃縮し、 残 渣を酢酸ェチル、 2 N塩酸に分配し、 有機層を水、 5%NaHC0₃水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後濃縮。 これをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製した後、 メタノールより結晶化させることにより KS 8化 合物 9. 69 g (収率 46%)を得る。

融点： 1 10— 1 12 t

1HNMR(CDC1₃): S 3. 04 (d, J = 2. 0 Hz, 1 H), 3. 79 (s， 3 H), 4. 25 (d, J = 2. 0 Hz, 1 H), 7. 03— 7. 19 (m, 6 H), 7. 22 - 7. 38 (m, 9 H)

I R (Nujol) : 1744, 1 595, 1493, 1343, 1269, 121 5 , 1083, 1034, 1001, 949, 903, 870, 838 cm- i

元素分析値 (％) C 23 H 2 o 03として

計算値： C， 80. 21 ;H, 5. 85

実測値： C, 80. 13; H, 5. 99

(5) KS 8化合物 6.53 g (19. Ommol)を 100mlのジメチルスルホ キシドに溶解させ、 0でで 1 N水酸化カリウム水溶液 37. 9ml( 19. 0 腿 olX2)を加え、 5分間 0でで撹拌する。 反応液を酢酸ェチルと氷を加え た希塩酸とに分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗诤する。 有機層を乾 燥後濃縮し、 残渣をエーテル—へキサンより結晶化させ、 KS 9化合物 5. 27g (収率 84%)を得る。

融点： 142— 146 （分解点）

iHNMR(DMSO):^ 2. 67 (d， J = 2. 0 Hz, 1 H), 4. 30 (d， J = 2. 0 Hz, 1 H), 6. 98-7. 14 (m, 6 H), 7. 26— 7. 42 (m, 9 H) I R(Nujol): 2560, 1724， 1596， 1492, 1270， 1228 , 752, 743, 698 cm- i

元素分析値 (％) C 22 H i ₈03として

計算値： C, 79. 98;H， 5. 49

実測値： C， 79. 61 ;H， 5. 71

(6) KS 9化合物 7. 1 lg(21. 5腿 ol)を 100mlの塩化メチレン に懸濁させ、 0ででォキザリルクロライ ド 6. 57ml(21. 5mmolX 3. 5)、 ジメチルホルムアミ ド 2滴を力 Πえ、 室温で 40分撹拌する。 反応液を 濃縮し、 残渣に THFを加え再度濃縮すると薄黄色の結晶が得られる。 これ に THF100ml、 トリメチルシリルアジド 14. 28ml(21. 5腿 olX 5. 0)を室温で加え、 85 で 5時間 15分還留させる。 反応液を冷却し た後濃縮。 残渣をクロ口ホルム一メタノール（9: 1)と水とに分配し、 水層 をクロ口ホルム一メタノール（9： 1)で抽出し、 有機層を合わせる。 この有 機層を水洗し、 乾燥。 濃縮して得られる結晶をエーテルで洗浄し、 化合物 0 110 (2. 19g) を得る（収率 31%)。

融点：〉 2501

1HNMR(DMS 0): ί 6. 32 (s, 1 H), 6. 98— 7. 08 (m, 6 H ), 7. 27— 7. 41 (m, 9H), 10. 66 (s, 1 H)

I R (Nujol) :3160, 3110, 1768, 1728, 1 102, 962 cm 一 1

元素分析値 (％)C₂₂H₁₇N0₂ · 0. 4H₂0として

計算値： C, 78. 98 ;H, 5. 36; N, 4. 19

実測値： C, 79. 09 ;H, 5. 31 ;N,4.—46

荬旆例 77 ： 化合物 0140

KS 10化合物 100mg(305 mol)を 4 mlのジメチルホルムアミ ドに 溶解させ、 室温でプレニルブロマイ ド 228mg(305 mo\X 5. 0)のジ メチルホルムアミ ド lml溶液、 0でで水素化ナトリウム 13. 4mg(305 ^molX 1. 1)を加え、 室温で 2時間撹拌する。 反応液を酢酸ェチル， 2N 塩酸に分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄する。 これを乾燥後濃縮 析出した結晶をエーテルで洗浄し、 0140化合物 76mg (収率 63%)を得 融点： 163— 165で

1HNMR(CDC1₃): S 1. 68 (s, 3 H), 1. 73 (s, 3 H), 4. 12 (d, J =4. 7 Hz, 2 H), 5. 13— 5. 26 (m, 1 H), 6. 00 (s, 1 H ), 7. 08 一 7. 1 7 (m, 6 H), 7. 24— 7. 35 (m, 9 H)

I R (Nujol) : 1757， 1491， 757, 743, 701

元素分析値 (％)C₂₇H₂₅N0₂ · 0. 1 H₂0として

計算値： C, 81. 62 ;H, 6. 39 ;N, 3. 65

実測値： C, 81. 56; H, 6. 38;N， 3. 65

^ 78-80

実施例 77と同様に反応させ、 以下の表に記載する化合物を得た。

1

化合物 0029

)

Chung-gi Shinら [Chem. Lett. , 1171 (1982)] に記載されている化合物を 原料として使用した。 そのメチルエステル 1. 50gのメタノール 1 5ml溶 液に IN— NaOH13. 7mlを加え、 2時間加熱還流する。 反応液を水に あけ、 2N— HC1にて酸性にした後メチルェチルケトンで抽出する。 水洗、 硫酸マグネシゥム乾燥後減圧濃縮すると結晶性残渣を得る。 ェチルエーテル にて洗诤すると目的物（0029) 1. 183gを得る （91. 0%) 。

融点： 215〜216で (分解）

元素分析； C₁₀H₇NO₄として

計算値 C:'58. 54 H: 3. 44 N: 6. 83

実測値 C:58. 44 H： 3. 56 N: 6. 78

I R max cm- i , Nujol)； 3185br, 1748, 1760, 1639 NMR d-DMS 0 Sppm;3. 37 (br, 1 H), 7. 40〜7. 56 (m, 3 H), 7. 84〜7. 98 (m, 2 H), 11. 4 (s, 1 H)

ま議 82

化合物 Q Q 3 Q

カルボン酸 205mg(lmmole)のテトラヒ ドロフラン 1 Oml，ジメチルホル ムアミ ド 5ml溶液に、 1ーェチル一 3— (3—ジメチルアミノプロピル）カル ボジィミ ド塩酸塩 (WS CD · HC1) 192mg(lmmole),N—ハイ ドロキシ ベンゾトリアゾ一ル 135mg( 1薩 ole)を加え 30分間撹拌する。 次いで、 N—（2—アミノエチル）ピペリジン 157 1( 1. lmmole)を加え、 室温 4 時間撹稗する。 反応液を水にあけメチルェチルケトンにて抽出し、 飽和食塩 水洗浄、 硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮する。 残渣を Si0₂カラムクロ マトグラフィ一に付し、 塩化メチレン一メチルアルコール（ 10:1)にて溶 出する部分を集めると 228mgの泡状残渣を得る。 ェチルエーテルにて洗浄 して 193mgの目的物を無晶形で得る （61. 0%) 。

元素分析； C₁₇H₂iN₃0₃ · 0. 7H₂0

計算値 C:62. 25 H:6. 88 N: 12. 81

実測値 C:62. 51 H:7. 02 N: 12. 53 5 μ g/分吸湿 I R v Nujol max cm- 1；3255, 1769, 1635, 1596, 151

0

NMR 8 d-MeOH ppm; 1. 47〜： I. 79(m, 6H), 2. 72〜2. 90(m, 6H)， 3. 57 (t, J = 6 Hz, 2H), 7. 34〜7. 49 (m, 3 H), 7. 80〜7. 90 (m, 2 H)

荬旆例 83

仆^ ·ϋ¾ 0034

0030 0034 実施例 82で製造した化合物 0030を常法により C H ₃ Iで四級塩にした _c 収率： 61 %

融点： 200〜 201で

元素分析； C₁₈H₂₄N₃0₃ I 0.2H₂0 計算値 C : 46.90 H： 5.34 N： 9.12 1 : 27.54 実測値 C： 46.69 H： 5.25 N： 9.20 1 : 27.53 I R (Nujol) v max (cm- 1) : 3280， 3 135， 1 778， 166

7

画 R 5 C D ₃0 D (ppm) : 1.60〜 2.00 (m， 6 H) , 3.17 (s, 3H) ， 3.37〜3.83 (m, 8H) ， 7.40〜7.50 (m， 3 H) , 7 .74〜7.87 (m, 2 H)

m 84

仆, 0079

60%水素化ナトリウム 66mg(l . 2 1. 37腿 ole)のジメチルホル ムアミ ド 2ml懸濁液中に、 メチルエステル 300mg( 1. 37腿 ole)のジメ チルホルムアミ ド 1. 5ml溶液を氷冷下、 アルゴン気流中で加える。 同温 1 0分間撹拌後、 ベンジルブロマイ ド 244 1( 1. 5X 1. 37mmole)を加 え、 室温 1時間撹拌する。 反応液を水に加え酢ェチ抽出、 2NHC1, 5%N aHC0₃,H₂0にて順次洗浄する。 硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮後残 渣を SiO ₂カラムクロマトグラフィーに付し、 nへキサン一酢酸ェチル = 4 ： 1にて溶出する部分を集め nへキサンより再結晶すると目的物 27 Omgを得 る （63. 796) 。

融点： 5 1〜 52で 元素分析； Ci₈H₁₅N0₄

計算値 C:69. 89 H:4. 89 N:4. 53

実測値 C:69. 96 H:4. 82 N:4. 64

I R v CHC1₃ max cm- i; 1765, 1722, 1498

NMR5CDC1₃ ppm;3. 74 (s, 3 H), 5. 18 (s, 2H), 7. 28 . 48 (m, 8H), 7. 68〜7. 78 (m, 2 H)

実施例 85

化合物 Q Q ? Ω

( 0080 ) 収率： 75 %

融点： 160〜： I 63で

元素分析； CsoHzsIv OA

計算値 C : 78.07 H： 5.02 N： 3.04

実測値 C： 78.31 H： 4.94 N： 3.05

I R (CHC1₃) ymax (cm- 1 ) : 1 770， 1732， 1600, 1 98

NMR 5 CDCI3 (ppm) : 3.21 (s， 3 H) , 7 · 20〜 7.63 (m, OH) 実施例 86

化.合物 008 1

0079 0081

実施例 84にて製造した化合物 0079を常法により IN— NaOHZMe OHで加水分解し、 化合物 0081を得た。

収率： 82 %

融点： 179〜 182で

元素分析； C17H13NO4

計算値 C : 69.14 H： 4.44 N： 4.74

実測値 C： 68.89 H： .42 N： .71

I R (Nujol) V max (cm - i) : 2220〜 3290 (br) ， 1729, 1697, 1617， 1498

匪 R (d₆-DMS 0) ippm： 2.80〜4.10 (br, 1 H) ， 5.1 1 (s， 2 H) ， 7.20〜 7.55 (m， 8 H) ， 7.70〜 7.80 (m， 2 H) 化^" 0082

0080 0082

融点： 208〜 2 1 0 (分解）

NMR (d₆-DMSO) 8 (ppm) : 3.38 (br， 1 H) ， 7.40〜7 52 (m， 1 2 H) ， 7.84〜 7.95 (m， 8 H)

I R (Nujol) vmax (cm- i) ： 2500〜 335 Obr, 1 745, 1 6 94， 1 640， 1480, 1 375 実施例 88— 89

の合成

4, 5—ジフエ二ルー 1， 3—ジォキソ一ルー 2—オンの DMF(4ml)溶液 にァミン（leq)を加え、 室温でそのまま攬拌する。 反応終了後、 酢酸ェチル 8ml および 0. 5N 塩酸 10ml を加え撹拌後抽出し、 有機層を水洗した 後 Na₂ S0₄で乾燥する。 減圧下溶媒を除去した後、 残留物に室温下 CF₃ C0₂Hを加え、 終夜撹拌する。 減圧下 CF₃C0₂Hを留去した後に CH₂ Cl₂を加え、 アルカリと水で洗浄後、 Na₂ S0₄で乾燥させる。 有機溶媒 を除去した後 E tO Hで再結晶する。

得られた化合物の物性値を実施例 88、 89に示す。

卖旆例 88 ： 化合物 0092

白色結晶

融点： 99〜： L 01 *

1 H—匪 R(CDC1₃) S ： 1. 74 - 1. 90 (2 H，m), 2. 52 (2 H ,t, J = 7. 5 Hz), 3. 52 (2H,t, J = 7. 5 Hz), 6. 97— 7. 52 ( 1 5H,m)

(M, S)m/z355 (M+)

元素分析

計算値： C:81. 1 H: 5. 96 N: 3. 94

実測値： C:80. 94 H： 5. 95 N: 3. 93

I R(cm-i, KBr)： 695, 745， 760, 1365， 1445， 1495 , 1600, 1 755, 2950， 3020， 3400

実施例 89 ： 化合物 0108

無色透明油状物

1H-NMR(CDC1₃) 5 ： 1, 4 1 - 1. 56 (4 H,m), 2. 51 (2 H ,t, J = 7. 5 Hz), 3. 50(2H,t, J = 7. 5 Hz), 7. 05 - 7. 53 ( 1 5H,m)

M, S m/z : 370 [M + H] +、 739 [2M + H] +

I R (cm- i , neat)： 700, 755, 765, 1025, 1055， 1360 ， 1390， 1450， 1 500， 1605， 1760, 2950

参者例 2

(4) 工程 1 ： (1)— (2)

L一（ + )—フエニルグリシン メチルエステル ヒ ドロクロライ ド（ lg)、 CbzCKl. leq, 0. 928g)の C H ₃ C N—水（ 2： 1 )溶液に K ₂ C 0₃ (5eq)の水溶液 50ml を Otで滴下する。 反応終了後、 酢酸ェチルで抽出 を行い、 シリカゲルにて精製し 1. 42 g (収率： 9696)白色固体を得る。

化合物 （2) のデータ （S体）

iH-NMR (CDC1₃) δ ： 3.72 (s, 3H) , 5.09 (s, 2 H) ， 5.38 (d， 1 H， J = 7.5 Hz) , 5.82〜5.86 (br, 1 H) ， 7.34 (s, 1 OH)

[a] _D =— 1 14.6 ± 1.5° (CHC1₃， C= 1.002, 24 ) 融点： 66で

工程 2 ： (2)— (4)

N₂雰囲気下、 （2)(1. 89g)を溶かした Et₂01 00ml を—78でに 冷やし、 そのままの温度で D I BAL(THF溶液） 1. 2eqを滴下する。 1 時間後、 フエニルマグネシウム プロミ ド（4eq)の THF溶液を滴下し、 そ のまま室温まで昇温させる。 終夜撹拌した後、 NH₄C1水で反応を停止さ せ、 酢酸ェチル抽出後、 シリカゲルにより精製し、 1. 46gの白色固体

(化合物（3)) を得る（収率 67%)。

7. 5N KOH:THF:MeOH=4： 2： 1の混合溶媒に（3)を溶解させ、 室温で終夜撹拌する。 1 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出、 シリカゲ ルにより精製する。

化合物 （4) (4s. 5s) のデータ

iH-NMR (CDC1₃) δ ： 4.76 (d， 1 H， J = 7.4 Hz) ， 5 .30 (d, 1 H, J = 7.4 Hz) , 5.90 (s， 1 H) ， 7.26— 7.4 1 (m, 1 OH) [a] _D =— 63.7 ± 1.0° (C= 1.008， CHC1₃, 2 4 V) 融点： 13 1で

参龍 3

( 4R, 5R )

出発原料に D— (―)—フエニルグリシン メチルエステル ヒドロクロラ ィドを用いる以外は、 上記参考例 2と同様に反応させる。

1H-NMR (CDC1₃) S ： 4.77 (d， 1 H， J = 7.4 Hz) , 5 .26 (d, 1 H, J = 7.4 Hz) , 6.45 (s， 1 H) , 7.27〜 7.42 (m， 10 H)

[a ] _D = + 62.4 ± 1.0 (C= 1.01 3， CHC1₃, 25V) 融点： 133

M. S : m/z 239 (M+) 107 (base peak)

実施例 9 Q

( 4S, 5R ) 化^! 10161

(1 R.2 S)—（一）一 2—ァミノ一 1, 2—ジフエニルエタノール 8. 58 gおよび Et₃N 1. 1mlを THF 1 50ml に溶解させる。 溶液を 0°Cにし た後、 トリホスゲン 3. 86gを入れ 5分撹拌後室温まで昇温させる。 反応 終了後水で反応を停止させ、 30分撹拌後、 酢酸ェチルで抽出する。 有機溶 媒を除去後、 酢酸ェチルで再結晶する。 これにより、 化合物 0161 (6. 44g) を白色固体として得た （収率 67%) 。

iH-NMR (CDC1₃) δ ： 5. 19 (d， 1 H, J = 8.2 Hz) ， 5 .96 (d, 1 H， J =8.2 Hz) , 5.76 (s， 1 H) ， 6.92— 7.14 (m, 1 OH)

[a] _D =—75.4± 1.1。 （C= 1.016， CHC1₃, 23 *C) 融点： 232で 実施例 9 i

化^ 10180

(1 S, 2R)— ( + )— 2—アミノー 1, 2—ジフエニルエタノールを出発原 料にする以外は、 実施例 90と同様に反応する。

iH-NMR (CDC1₃) $ ： 5.19 (d, 1 H， J = 8.2 Hz) ， 5 .96 (d, 1 H， J =8.2 Hz) , 5.46 (s, 1 H) , 6.92— 7.1 5 (m， 1 OH)

[ a ] _D = +75.3± 1.2° (C = 1.001， CHCI3, 23.5 ） 融点： 229で M. S ： m/z 240 [M + H] +, 479 [2M + H] +

I R： cm - 1 K Br

3400, 3270， 1 745， 1710, 1496, 1452 135 1， 1235， 1092， 979， 762, 7 1 5， 696

参者例 4

( 4S, 5S ) フエニル ·マグネシウム .ブロミ ドの代わりにチオフェニル .マグシゥム ブロミ ドを用いる以外は、 参考例 2の（4 S, 5 S)- 4, 5—ジフエ二ル一ォ キサゾリジン一 2—オンの製造法と同様に反応させる。

1H-NMR (CDC 1₃) 4. 95 (d, 1 H, J = 7. 5 Hz) , 5. 50 (d, 1 Η, J = 7. 5Hz) ， 5. 59 (b r, 1 H) , 6. 75-7. 10 (m, 2H) ， 7.28— 7.48 (m, 6 H)

[a] _D =— 133.2± 1.7° (C= 1.000， CHC1₃， 24 融点： 138で

者例 5 一

ォキサゾリジノンの DMF溶媒に 0^Ν₂雰囲気下、 アルキルハラィ ド（ 1. 5eq以上)、 および最後に NaH(2eq)を加える。 反応終了後、 酢酸ェチ ル抽出し、 シリカゲルを用い精製。

議 92

化^ 10212

(4 R, 5 R) —4， 5—ジフエ二ルーォキサゾリジン一 2—オン 84.5 mg (0.3 53mmol) を溶解させた DM F溶液に 0 CN ₂雰囲気下 2—フル オローべンジルクロライド （1.7eq) 、 最後に NaH (3eq) を加え 0でを 保ちながら撹拌させる。 反応終了後、 酢酸ェチル抽出を行い、 シリカゲルを 用い精製し、 無色透明油状物 （1 07. lmg、 収率 87%) を得る。

無色透明油状物

1H-NMR (CDC1₃) S 3. 74 (1 H.d, J = 1 5 Hz), 4. 3 1 ( 1 H,d, J = 7. 5 Hz), 4. 89 ( 1 H， d， J = 1 5 Hz)， 5. 30 ( 1 H , d, J = 7. 5 Hz), 6. 78 - 7. 48 ( 1 4 H,m)

M, S ： 347 (M+) 1 32 (base peak) 一

施例 93— 1 09

以下、 同様にして以下の化合物を合成した。

荬旆例 93 ： 化合物 0 1 68

白色結曰

曰曰

融点： 1 09〜 1 1 0で

1H-NMR(CDC1₃) S ： 3. 7 1 ( 1 H.d, J = 1 5Hz), 4. 82 ( 1 H,d, J = 7. 5 Hz), 5. 0 1 (1 H.d, J = 1 5Hz), 5. 8 1 (1 H,d, J = 7. 5 Hz), 6. 79 - 7. 34 ( 1 4 H,m)

M, S m/z347 (M+) 132 (base peak)

[a]_D +79. 8土 1. 2° (C= l. 00, CHC1₃, 23 ） 実施例 94 ： 化合物 01 69

Ξ

白色結曰曰

融点： 78〜 79

iH-NMR (CDC1₃) δ ： 1. 28 (3 H,s), 1. 63 (3H,s), l . 73 (3 H,s), 1. 94-2. 1 2 (4H,m), 3. 40 (1 H.dd, J = 1 0 H z, 1 5 Hz), 4. 25 ( 1 H.dd, J = 6. 3 Hz, 1 5 Hz), 4. 99 (1 H.d, J = 8. 8 Hz), 5. 0 4 - 5. 2 4 (2 H,m), 5. 8 1 ( 1 H,d, J = 8 Hz), 6. 7 8 - 7. 2 0 ( 1 O H.m)

[«]_D + 2 5. 3 ± 0. 7° (C= l . 0 0， CHC1₃， 2 3 ) 荬删 9 5 ： 化合物 0 1 8 1

白色結曰曰曰

融点： 1 0 6〜 1 0 7で

IH-NMR (CDC1₃) δ ： 3. 7 1 ( 1 H,d, J = 1 5 Hz), 4. 8 3 ( l H,d, J = 8. 8 Hz), 5. 00 ( 1 H.d, J = 1 5 Hz), 5. 8 0 (1 H , d, J = 8. 8 Hz), 6. 7 8— 7. 3 5 ( 1 4 H,m)

M, S m/z 34 8 [M + H]+6 9 5 [2M + H] +

元素分析

計算値： C: 7 6. 0 7 H: 5. 2 2 F: 5. 4 7 N: 4. 0 3

実測値： C: 7 6. 0 OH: 5. 3 2 F: 5. 5 5 N: 4. 0 3

[a]_D - 8 2. 4 ± 1. 2° (C= l . 0 0， CHC1₃, 2 4'C) I R (cm- 1, KBr) 6 9 8, 7 0 5, 7 6 4， 1 0 1 8， 1 2 2 7, 1 4 1 7 , 1 4 5 5, 1 7 4 5, 3 4 3 0 (br) 実施例 96 ： 化合物 0182

白色結曰

Β曰

融点： 80〜 81 X

iH-NHR (CDC1₃) δ ： 1. 27(3H,s), 1. 62 (3H,s), 1 72(3H,s)， l. 94— 2. 12 (4H,m)_> 3. 40 ( 1 H, dd, J = 10 H z, 1 5 Hz), 4. 25(lH,dd, J = 6. 3 Hz, 1 5 Hz), 5. 00 (1 H,d, J =8. 8 Hz), 5. 04 - 5. 24 (2 H,m), 5. 81 (1 H.d, J = 8. 8 Hz), 6. 78 - 7. 20 ( 10 H，m)

M, S 376 [M + H]+, 751 [2M + H] +

元素分析

；ナ算値： C:79. 96 H: 7. 78N:3. 73

実測値： C:79. 46 H: 7. 87 N: 3. 79

[a]_D -26. 9±0. 7° (C= l. 01， CHC1₃, 24で） I R(cm-i, KBr) 698, 760， 102 1， 1235, 1425, 1455 , 1 730, 29 10, 3420 (br) 実施例 97 ： 化合物 0199

白色結曰

曰曰

融点： 96〜 97で

ュ H— NMR (CDC1₃) ： 3. 86(1 H,d, J = 1 5 Hz), 4. 9 6 (1 H,d, J = 8. 8 Hz), 5. 01 (1 H,d, J = 1 5Hz), 5. 79 (1 H , d, J = 8. 8 Hz), 6. 57(l H，d, J = 3. 8 Hz), 6. 76— 7. 26 ( 1 1 H,m)

M， S 369 (M+) 180 (base peak)

[ ]_D 132. 3±1. 7° (C=l. 01， CHC】₃， 25で）

I R (cm- i , KBr) 695， 760， 802, 995， 1020， 123 1, 1

369, 1410, 1462, 1497, 1 735, 3030, 3440 (br) 実施例 98： 化合物 0213

無色透明油状物

iH-NMR (CDC1₃) o 1. 26 (3 H，s), 1. 56 (3 H,s), 1 58(3H,s), 1. 84— 2. 06 (4 H,m), 3. 40 (1 H.dd, J = 1 OH z, 1 3. 8 Hz), 4. 1 7 (1 H,dd, J = 6. 3 Hz， 1 3. 8 Hz), 4. 48 ( 1 H,d, J = 7. 5 Hz), 4. 95— 5. 1 3 (2H,m), 5. 22 (1 H.d, J =7. 5 Hz), 7. 18-7. 47 (1 OH.m)

M, S 375 (M+) 1 80 (base peak)

卖翻 9 ： 化合物 0246

無色透明油状物

iH-NMR (CDC1₃) S ： 3. 86 ( 1 H,d, J = 1 5 Hz), 4. 4 3 (1 H,d, J = 7. 5 Hz), 4. 92 (1 H.d, J = 1 5 Hz), 5. 27 ( 1 H ,d, J = 7. 5 Hz), 6. 54 (1 H.d, J = 3. 8 Hz), 6. 72 (1 H.d, J =3. 8 Hz), 7. 12-7. 5 1 (1 OH,m)

M, S /z 369 (M+) 1 80 (base peak)

荬删 1 00 ： 化合物 0247

白色結曰

B曰

融点： 8 7〜 8 8で

iH-NMR (CDC1₃) S '. 1. 3 3— 1. 6 5 (4 H.m), 2. 4 0— 2. 70 (2 H,m), 2. 8 3 ( 1 H, dt, J d= 1 3. 8 Hz, J t= 6. 3)， 3. 54 ( l H,dt Jd= 1 3. 8 Hz Jt= 7. 5 Hz), 4. 4 3 ( 1 H.d, J = 7. 5 Hz), 5. 2 2 (1 H,d, J = 7. 5 Hz), 7. 0 0 - 7. 5 0 ( 1 5 H ,m) '

M, S m/z 3 7 1 (M+) 9 1 (base peak)

ま脑 11 0 1 : 化合物 0 2 8 8

無色透明油状物

IH-NMR (CDCI3) S ： 1. 2 6 (3 H,s), 1. 5 5 (3 H,s), l . 5 8 (3 H,s), l . 84 - 2. 06 (4 H,m)， 3. 4 0 ( 1 H.dd, J = 1 O H z, 1 3. 8 Hz), 4. 1 7 (1 H，d,d, J =6. 3 Hz, 1 3. 8 Hz), 4. 4 8 ( 1 H.d, J = 7. 5 Hz), 4. 9 5— 5. 1 3 (2 H，m)， 5. 2 2 ( 1 H.d, J = 7. 5 Hz), 7. 1 8 - 7. 4 7 ( 1 O H'm)

M, S m/z 3 7 5 (M+) 1 8 0 (base peak)

[a]_D - 7 1. 3 ± 1. 2° (C= 0. 9 6， CHCI3, 2 3 ) 元素分析

計算値： C: 7 9. 9 6 H: 7. 7 8 N: 3. 7 3

実測値： C: 7 9. 6 8 H: 7. 9 2 N: 3. 8 7 I R (cm- i， neat) 700， 760， 1034, 1 1 98, 127S， 140 4， 1457, 1 760， 291 7, 2966

荬删 102 ： 化合物 289

無色透明油状物

iH-NMR (CDC1₃) $ ： 1. 33 - 1. 64 (4 H.m), 2. 40 一 2. 70(2H，m)， 2. 83(1 H.dt, J d= 13. 8 Hz, Jt=6. 3 H z), 3. 54 (1 H.dt, Jd= 13. 8 Hz Jt=7. 5 Hz), 4. 43 (1 H ,d, J = 7. 5 Hz), 5. 22 (l H，d， J = 7. 5 Hz), 7. 00— 7. 48 ( 1 5H,m)

M, S m/z 371 (M+) 91 (base peak)

荬麵 1 03 ： 化合物 0296

無色透明油状物

IH-NMR (CDC1₃) ： 1. 47(3H,s), 1. 56〜： I. 92 ( 1 OH.m), 3. 40 (1 H，dd, J =8. 8 Hz, 15 Hz), 4. 06-4. 18 (1 H,m), 4. 5 1 ( 1 H,d, J = 7. 5 Hz), 4. 82— 4. 94 ( 1 H.ra), 5. 04— 5. 14 (1 H.m), 5. 2 1 (1 H.d, J = 7. 5 Hz), 7. 20 7. 50(1 OH.m)

M, S m/z 375 (M+) 180 (base peak)

[a _D +91. 7± 1. 3。 （C= l. 03， CHC1₃, 2 6V) 元素分析 .

計算値： C:79. 96 H: 7. 78 N:3. 73

実測値： C:79. 6 1 H: 7. 87 N:3. 85

腳■! 1 ： 化合物 03 13

無色透明油状物

IH-NMR (CDC1₃) δ ： 1. 47(3H,s)， l. 56— 1. 92 ( 1 OH.m), 3. 39 (1 H.dd, J =8. 8 Hz, J = 15 Hz), 4. 06— 4. 18(lH'm)， 4. 51 (1 H,d, J = 7. 5 Hz), 4. 82 - 4. 94 (1 H ，m), 5. 04- 5. 14(1 H,m), 5. 21 (1 H,d, J = 7. 5 Hz), 7. 2 0— 7. 50 (10 H,m)

M, S m/z 375 (M + ) 180 (base peak)

実施例 1 05 ： 化合物 031 5

無色透明油状物

1 H-NMR (CDC1₃) δ '. 1. 6 1 (3 H,s), 1. 66 (3 H,s), 1 71 (3 H.s), 2. 00 - 2. 20 (4 H，m), 2. 63 ( 1 H， dd， J = 7. 5 Hz, 13. 8 Hz), 3. 1 2 (1 H,dd， J = 3. 8 Hz, 1 1. 3 Hz), 3. 7 5 ( 1 H.dd, J = 7. 5 Hz, 13. 8 Hz), 3. 88— 4. 24 (4 H,m), 5. 00 - 5. 24 (2 H，m), 7. 07 - 7. 40 (5 H.m)

M, S m/z 313 (M+) 69 (base peak)

元素分析

計算値： C:76. 64 H:8. 68 N:4. 47

実測値： C:75. 78 H: 8. 67 N: 4. 39

[«]D -92. 4± 1. 2° (C= l . 28, CHC1₃， 25 ）

Ml LL'- 化合物 0325

無色透明油状物 一

iH-NMR (CDC1₃) δ： 1. 29 (3H,s), 1. 56 (3 H,s), 1

64 (3 H,s), 1. 90 - 2. 05 (4 H,m), 3. 42 ( 1 H, dd, J = 1 5 H z, 8. 8 Hz), 4. 12-4. 23 (1 H,m), 4 66 (1 H,d, J = 7. 6 H z)， 5. 41 (1 H，d, J = 7. 6 Hz), 6. 95 7. 02 (2 H,m), 7. 2

1— 7. 46 (6 H,m)

M, S 381 (M+) 186 (base peak) 元素分析

計算値： C: 7 2. 4 1 H： 7. 1 3 N： 3. 6 7 S: 8. 4 実測値： C: 7 2. 3 7 H: 7. 2 5 N: 3. 7 2 S : 8. 3 1 [«]_D - 1 2 3. 5 ± 2. 0° (C= 0. 8 0， CHC1₃, 2 3 ) I R (cm- 1 , neat) 702, 1 3 78， 1 4 04, 1 4 3 8, 1 4 54， 1 6 6 8， 1 7 6 1 , 1 9 1 6， 2 9 6 6

実施例 1 0 7 ： 化合物 0 3 4 6

無色透明油状物

iH-NMR (CDC1₃) δ . ' 0. 8 3 (3 H,d, J =6. 3 Hz), 0. 9 0— 1. 5 3 (8 H.m), 1. 6 5 (3 H,s)， l . 78 - 1. 9 5 (2 H.m), 2. 7 0 - 2. 9 0 ( 1 H,m), 3. 4 5 - 3. 6 5 ( 1 H,m), 4. 5 3 ( 1 H ,d, J = 6. 3 Hz), 4. 94 - 5. 0 7 ( 1 H.m), 5. 2 3 (l H,d, J = 6. 3 Hz), 7. 2 0 - 7. 4 8 ( 1 0 H.m)

M, S m/z 3 7 7 (M+) 1 80 (base peak) 一

元素分析

計算値： C: 7 9. 54 H: 8. 2 8 N: 3. 7 1

実測値： C: 7 9. 1 8 H: 8. 3 4 N: 3. 74

[a]_D - 2 8. 6 ± 0. 7 (C= 1. 06, CHC1₃, 2 3で）

I R (cm- 1, neat) 7 0 0， 7 5 8, 1 0 2 2, 1 0 3 6, 1 4 1 1， 1 4 5 7, 1 7 6 0, 2 9 1 5, 2 9 6 2 実施例 1 0 8 ： 化合物 0 3 4 7

無色透明油状物

iH-NMR (CDC1₃) S ' 0. 8 1 (3 H,d, J = 6. 3 Hz), 0. 9 0〜； I . 5 3 (8 H,m), l . 6 5 (3 H,s) 1. 78— 1. 9 5 (2 H,m), 2. 7 0 - 2. 9 0 ( 1 H.m), 3. 4 5— 3. 6 5 ( 1 H.m), 4. 5 2 ( 1 H,d, J = 6. 3 Hz), 4. 94 - 5. 0 7 ( 1 H,m), 5. 2 3 ( 1 H,d, J = 6. 3 H z), 7. 2 0— 7. 4 8 (1 0 H，m)

M, S m/z 3 7 7 (M+) 1 8 0 (base peak)

元素分析

計算値： C: 7 9. 54 H: 8. 2 8 N: 3. 7 1

実測値： C: 7 9. 1 5 H: 8. 3 4 N: 3. 76

[a]_D - 1 4. 4 ± 0. 5° (C= l . 0 7， CHCls, 2 3 V) I R (cm- i.neat) 7 0 0, 7 5 8， 1 0 2 2， 1 3 7 6， 1 4 1 2， 1 4 5 7， 1 7 5 9， 2 9 1 5, 2 9 6 2

荬細 1 0 9 ： 化合物 3 03

303 iH-NMR (CDCI3) S ： 1.27 (s， 3H) , 1.56 (s, 3) ， 1.59 (s， 3 H) ， 1.68 (s， 3 H) ， 1.80〜 2. 10 (m，H) , 3.41 (dd, 1 H， J = 1 5 Hz, J = 10 Hz) ， 4.16 (dd， H, J = 1 5 Hz， J = 7.5 Hz) , 4.49 (d， 1 H, J = 8.8 Hz) ,.96-5.16 (m， 3 H) ， 5.21 (d， 1 H， J = 8.8 Hz) , 7.2-7.50 (m， 1 OH)

M. S m/z 180 (base peak) ， 443 [M+] ， 444 [MH+]

窭旆例 1 1 0- 1 1 5

上記と同様に反応させ、 以下に記載の化合物を製造した。

表 1 0

餓例 置換基： R 融点 (。c) I R ( c m - i )

110 118 (Nijol) 3420, 3030, (0198) 2920， 1725, 1496,

— ( CH₂ )₃—

1452, 1425, 1275, 1021, 757, 595

111 144-145 (KBr) 3456， 2959,

(0236) ― CH2CH2- 0 2851, 1740, 1455,

1419, 12636, 1118, 702

112 135-136 3452, 3027, 2912, (0237) -^CH2 O 1761, 1453, 1389,

1039, 1026, 702

113 アモルファス 3449, 3031, 1756, (0244) 1455, 1225, 1164,

一 1025, 760

CH₂CH₂COOCH、 ~Z ， 697

1 14 ： 化合物 0245

0245

白色結 B曰

融点： 83〜 84で

I R： (KBr) 701， 988， 1 1 54， 1407, 1 733， 174 4 ， 2988, 3085， 3451 cm - 1

M. S m/z 359 [M+] 91 (base peak)

[a] D 16.2±0.6° (C= 1.018， CHC 1₃, 25で） 実脑 1 15 ： 化合物 0326

0326

白色アモルファスパウダー

I R： (KBr) 700， 763， 987, 1235, 14 10, 1456 1 487, 1 563， 1 594， 1 757， 282 1 2942 cm一 i MS m/z 475 [M+] 209 (base peak)

実施例 1 1 6— 1 20

Na/EtOH 一 31 X=Ph Y=H

一 39 X=H Y=Ph

aqNaOH

I一 32 X=Ph Y=H

l-40X=H Y=Ph

l-42 ( 0144)X=YY=Ph 実施例 118

l-34 ( 0088 ) X=Ph Y=H 実施例 116

l-42(0145)X=Y Y=Ph 実施例 119 l-35( 0089 ) X=Ph Y=H 実施例 117 龍例 1 16 ： 5 - (4—ビフエニル） 一 4一フエニルォキサゾリン一 2 一オン （I一 34) (0088)

(1) 3— （4ービフエニル） 一 2, 3—エポキシ一 2—フエニル一プロ ピオン酸メチルエステル （1— 3 1)

ビフエニルアルデヒド （5.60 g 30.72腿 ol) の MeOH (169 ml) 溶液に Na (742mg 32.26腿 ol) 及びプロモ一メチルエステル （I― 30) (7.04 g 30.72腿 ol) を加え室温で 1.5時間撹拌する。 反応 液に水 （200ml) を加え、 析出結晶を濾取する。 得られた結晶を CH₂C に溶解し、 MgS0₄で乾燥後減圧下に溶媒を溜去し、 結晶性残渣 8.20 gを得る。 シリカゲル ' クロマトグラフィー （Si0₂ 430 g ； トルエン /n—へキサン = 1/1， トルエンで流出） で精製し得られた結晶 （3.80 g) を CH₂ Cl₂—ジェチルエーテル一 n-へキサンより再結晶し、 無色針状晶 3 .4 1 (33.5%) を得る。

融点： 148.0〜： I 49.0で

元素分析 （C₂₂Hi ₈0₃ (MW= 330.383 ) として） ：

計算値： C， 79.98 ； H, 5.49

実測値： C， 80.09 ； H, 5.44

I R (CHC1₃) : 1 738, 1601, 1 566, 1488， 144 9， 1436, 14 12, 13860 cm - 1

NMR (CDC1₃) ： δ 3.81 5 (s， 3 H) ， 4.604 (s, 1 H) ， 7.01〜 7.13 (m, 2 Ή) ， 7.18〜 7 · 43 (m, 10 H) ， 7.43〜 7.54 (m, 2 H)

(2) 3— （4—ビフエニル） 一 2 , 3—エポキシ一 2—フエ二ループ口 ピオン酸ナトリウム （1— 32)

1 N— NaOH水溶液 （ 1 1.9ml 1 1.96mmol) のメタノール （53ml) — THF (35ml) 溶液にメチルエステル （I一 31 ) (3.76 g 11. 39mmol) を溶解し、 氷冷下に 40分次いで室温で 3時間撹拌した後、 反応 液の溶媒を減圧下に溜去する。 残渣を Et₂0で洗浄し無色針状晶 3.183 g (82.6%) を得た。

元素分析 （C₂iH ₁₅0₃Na (MW= 338.338) として） ： 計算値： C， 74.55； H, 4.47 ； Na, 6.79

実測値： C， 74.50； H, 4.58 ； N a, 6.81

I R (nujol) ： 3620, 3405， 3062, 3035, 1610， 1489, 1449， 1392 cm - i

NMR (CD₃OD) : 4.415 (s， 1 H) , 7.03〜 7.43 (m， 12H) ， 7.43〜7.54 (m， 2 H)

洗浄液は減圧下に溶媒を溜去し、 残渣に aqHClを加えて酸性とし酢酸ェ チルで抽出する。 酢酸ェチル層は乾燥後溶媒を溜去し無色の結晶として遊離 のカルボン酸 686mg (19%) を得た。

(3) 5 - (4—ビフエ二ル） 一 4—フエニルォキサゾリン一 2—オン (1 - 34) (0088)

Na塩 （1—32) (2.74 g 8.1 lmmol) の THF (40ml) 溶液に ォキサリルクロライド （14.5ml 162腿 ol) を水冷下に滴下し、 同温度 で 1時間 20分撹拌する。 更に室温で 1.5時間撹拌した後、 減圧下に溶媒 を溜去する。 得られる残渣を THF (40ml) に溶解した後 Me₃ S iN ₃ (5.66ml 40.55醒 ol) を加え 3時間 15分加熱還流する。 反応液は 溶媒を溜去し、 残渣を CHC1₃— MeOH (9/1) に溶解した後水洗、 乾燥 後溶媒を溜去する。 得られるクリーム色の結晶性残渣をシリカゲル ' クロマ トグラフィー （Si0₂ : 18.7 g 展開系： CH₂Cl2&CH₂Cl₂ /Me OH = 19/1) で精製後 THF—ジェチルェ一テル— n-へキサンで再結晶し、 無色針状晶 244mgを得た。

融点： 204.0〜 207.0で

元素分析 （C₂₁H₁₅N0₂ (MW= 3 13.356) として） ：

計算値： C， 80.49 ； H, 4.83 ； N, 4.47

実測値： C, 80.64 ； H, 4.80 ； N, 4.51

I R (CHCls) ： 3445, 3 185, 1 763 (sh) , 1 747， 1668， 1600, 1519， 1486, 1449, 1407 cm - 1

NMR (CDC1₃) : 57.29〜 7.50 (m， 6H) ， 7.50〜 7.6 5 (m, 8 H) , 10.190 (brs， 1 H)

実施例 1 17 : 5 - し 4—ビフエ二ル) _— 3—ベンジル一 4—フエニルォ キサゾリン一 2—オン （1— 35) (0089)

実施例 1 16にて製造したォキサゾリン （化合物 0088) (1.071 g 3.30匪 ol) の DMF (10ml) 溶液に NaH (60%) (145mg 3 .63腿 ol) 及びべンジルブロミ ド （1.18ml 9.9 lmmol) を加え氷冷下 に 2.5時間撹拌する。 反応液を氷水中に注入し、 酢酸ェチルで抽出する。 酢酸ェチル層を水洗、 乾燥後減圧下に溶媒を溜去し、 黄色油状物 2.264 gを得る。 シリカゲル ' クロマトグラフィー （Si0₂ 124 g ； トルエン - トルエン/アセトン = 19Z1で流出） で精製後 EtOHより再結晶し無色針 状晶 912mgを得た （68.4%) 。

融点： 1 1 1.5〜 1 12.5で

元素分析 （C₂₈H₂ iN0₂ (MW= 403.481) として） ：

計算値： C， 83.35 ； H, 5.25 ； N, 3.47

実測値： C， 83.33 ； H, 5.1 3 ； N, 3.50

I R (CHC1₃) : 1 749， 1601， 1 520， 1497, 148 9， 1457, 1448, 1435， 14 10， 1386 cm - 1 NMR (CD CI 3) ： ί 4.682 (s， 2H) ， 6.94〜7.08 (m， 2H) ， 7.16〜7.62 (m， 17H)

龍例 118 ： 4 - (4—ビフエニル） 一 5—フエ二ル一ォキサゾリン一 2 -オン （I一 42) (0144)

( 1 ) 2— （4—ビフエ二ル） 一 2.3—エポキシ一 3—フエニル一プロ ピオン酸メチル （I一 39)

ブロモアセテート （1— 38) (3.47 g 1 1.37mmol) の MeOH (62ml) 溶液に Na (282m 12.28腿 ol) ， ベンザルデヒド （1.1 6ml 11.37腿 ol) を加え、 室温で 4時間撹拌する。 更にベンザルデヒド (0.58ml 5.69腿 ol) 及び Na ( 136mg 5.9 lmmol) の MeOH (7ml) 溶液を加え室温で一夜撹拌する。 反応液を氷水に抽出し、 析出結晶 を濾取。 得られた結晶を CH₂C1₂に溶解、 乾燥後減圧下に溶媒を溜去残渣 をシリカゲル ' クロマトグラフィー （S i0₂ 217 g； トルエンで流出） 次いで CH₂C1₂— Et₂0— n—へキサンより再結晶し、 無色柱状晶 （2. 64 g 70.2%) , mp. 128.5〜： I 30.0でを得た。

元素分析 （C₂₂Hi ₈0₃ (MW= 330.383) として） ：

計算値： C, 79.98 ; H， 5.49

実測値： C, 79.80； H, 5.62

I R (CHC1₃) : 1738， 1600， 1488， 1451, 144 8 , 1437, 1397 cm- 1

NMR (CD CI 3) : 3.827 (s, 3 H) ， 4.597 (s, 1 H) ， 6.97〜7.22 (m， 5 H) ， 7.26〜7.60 (m， 9H)

(2) 2— (4—ビフエニル） 一 2, 3—エポキシ一 3—フエニルプロピ オン酸ナトリウム （I—40)

IN— NaOH水溶液 （8.2ml 8.23mmol) の MeOH (37ml) - THF (24ml) 溶液にメチルエステル （1— 39) (2.59 7.84 mmol) を溶解し、 氷冷下に 10分次いで室温で 3時間撹拌した後、 反応液の 溶媒を減圧下に溜去する。 残渣を Et₂0で洗浄し無色結晶 （2.66 g 定 量的） を得た。

融点： > 300で

元素分析 (C₂ iHi ₅0₃Na 0.3H₂0 (MW= 343.743) とし て） ：

計算値： C， 73.38 ； H, 4.57 ； Na, 6.69

実測値： C, 73.23 ； H, 4.49 ； Na, 7.07

I R (nujol): 3040, 1622, 1489, 1457， 1386 cm— i NMR (d 6-DMS 0) ： 54.340 (s, 1 H) , 6.96〜 7.19 (m， 5 H) ， 7.24〜 7.51 (m， 7 H) , 7.51〜 7.60 (m, 2 H)

( 3 ) 標題化合物 0144

Na塩 （1—40) (2.58 g 7.62 mmol) の THF (38ml) 溶液に ォキサリルクロライド （13.6ml 152 mmol) を氷冷下に滴下し、 同温度 で 30分撹拌する。 更に室温で 1.5時間撹拌した後、 減圧下に溶媒を溜去 する。 得られる残渣を THF (38ml) に溶解した後 Me₃ S iN ₃ (5.32 ml 38. lmmol) を加え 4時間加熱還流する。 反応液は溶媒を溜去し、 残渣 を CHC1₃— MeOH (9/1) に溶解した後水洗、 乾燥後溶媒を溜去する。 得られるクリーム色の結晶性残渣を THF— Et₂0より再結晶し、 無色針 状晶 1.362 gを得た。

融点： 201.0〜 204.0で

元素分析 （C₂₁H₁₅N0₂ (MW= 3 13. 356) として） ： 計算値： C, 80.49 ； H, 4.83 ； N, 4.47 実測値： C, 80.44 ； H, 4.99 ； N, 4.57

I R (CHC1₃) : 3463, 3 1 90， 2335， 1 765 (sh) , 1748, 1676, 1600, 1498， 1489, 1449 cm - 1 NMR (CDC1₃) : S 7.27〜7.72 (m， 14 H) , 10.3 16 (brs, 1 H)

実施例 1 19 ： 4 - (4—ビフエニル） 一 3—ベンジン一 5—フエニル一 ォキサゾリン一 2—オン （I— 43) (0 145)

実施例 1 18にて製造したォキサゾリン （1.02 g 3. 1 7mmol) の DMF (10ml) 溶液に NaH (60%) (14 Omg 3.49mmol) 及びべ ンジルブ口ミ ド （ 1.13ml 9.51 mmol) を加え氷冷下に 2.5時間撹拌す る。 反応液を氷水中に注入し、 E tO Acで抽出する。 EtOAc層を水洗、 乾 燥後減圧下に溶媒を溜去し、 黄色油状物 2.1 7 gを得る。 シリカゲル - ク 口マトグラフィー （Si0₂ 138 g ； トルエン〜トルエン EtOAc= 19/1で流出） で精製しクリーム色の油状残渣 （ 1.02 g 80.0%) を得 た。

元素分析 (C₂8N₂ iN0₂ (MW=403.481 ) として） ： 計算値： C, 83.35 ； H, 5.25 ； N, 3.47

実測値： C， 83.33 ； H, 5.13 ； N, 3.50

I R (CHC1₃) : 1 748， 1660, 1600, 1498, 148 8, 1448， 1435， 138 1 cm - 1

NMR (CD CI 3) ： 54.701 (s， 2 H) ， 6.98〜7.1 1 (m， 2H) , 7.14〜7.56 (m， 13H) ， 7.58〜7.72 (m, 4 H) 1 2Q_\ 化合物 0093

0093

実施例 1 10と同様にしてォキサゾリノン体を得、 次いで実施例 1 5と同 様にベンジル化し、 標題化合物を得た。

油状物質

I R： (CHC 1₃) : 1745， 16 10， 1 513 cm - 1.

Mass： mz 477 (M+)

実删 121 ： 4. 5—ジフエ二ルー 3— N—フエニルェチル一 3—ォキ サゾリン一 2—オン QL075_)

0075 本化合物は公知化合物である ₍ ィ乍 す力

ァラキドン酸は炎症惹起物質であるプロスタグランジン及びロイコトリエ ンの前駆体である。 これら炎症惹起物質の生産は主に、 ホスホリパーゼ A ₂ (PL A ₂)の作用によって開始される。

ホスホリパーゼ A₂は、 リン脂質の 2—ァシルエステル結合を加水分解す るタンパク質である力 ^s、 最も知られているホスホリパ一ゼ A₂は、 Ca²+依 存性の分泌型 PL A₂である。 し力 し、 分泌型 PL A₂はァラキドン酸を含 有するリン脂質を選択的に加水分解しないため、 プロスタグランジン及び口 ィコトリエンの生合成を開始させるうえでそれ程重要ではないと考えられ

-t) o

最近になって、 血小板、 マクロファージ、 腎糸球体間質細胞、 単芽球及び マクロファージ系培養細胞及び腎臓などの種々の細胞の細胞質中に存在する 新たな種類の PL A₂力発見された [Clark J.D.らの Cell

65,1043-1051,1991]。 この細胞内 P L A ₂ (cP L A ₂)は、 2位がエステル化 されているァラキドン酸を含有するリン脂質を優先的に加水分解する [Sharp J. D.らの】. Biol. Chem.266， 14850-14853, 1991]。 また、 cPLA₂は Ca2+の 生理的 (細胞内)増加に応答して細胞膜に移行し、 ァラキドン酸の選択的遊離 に関与すると考えられる。

従って、 細胞内 PL A₂の作用を阻害できれば、 ァラキドン酸の遊離阻害 によってブロスタグランジン及びロイコトリエンの産生を減少させることが できると期待される。 さらに、 細胞内 PLA₂を阻害すれば、 炎症惹起物質 の 1つである血小板活性化因子（ P A F )の産生が減少されるとも考えられる。 cPLA^活性の検

以上の点に鑑み、 文献記載のようにして [R.M.Kramer，E.F.Roberts，J. Manetta及び J · Ε· Putnamら， J.Biol. Chem.268 (8)， 5268 - 5272 (1991) ]、 細胞内 PLA₂活性について本発明の化合物を検定した。 簡単に説明すれば、 1— パルミ トイルー 2 _ [14 C]ァラキドニルー s n—グリセ口一 3—ホスホコ リン及び s n— 1, 2—ジォレオイルグリセロールをモル比 2 ： 1で含有す る音波処理したリボソームを使用し、 PLA₂活性を検定する。 この検定混 合物は、 ImM CaCl₂、 2mM メルカプトエタノール、 1 5 OmM NaCK 5 OmM Hepes, pH 7. 4、 及び 0. 1 mg/ml B S Aを含有している。 基 質は、 ジォレオイルグリセ口一ルを含有する 放射標識化ホス ファチジルコリンリボソームである。

上記反応により遊離する脂肪酸量を液体シンチレーシヨンカウンタ一によ り測定した。 別に、 本発明化合物を加えない以外は前記と同様の試験を行い、 酵素対照 （コントロール） とした。 阻害活性を酵素対照 （コン トロール） の 値に対するパーセント （％) で表し、 これより 50%阻害濃度を算出した。

表 1 i

細朐,内 PL A ^日 ¾ '活件.

1C_5 n M) 2 uMにおける阻害％

1 (0037) 207 None

1 5 (0067) > 50 None 1 6 (0071) 1 3 1 8% 1 7 (0070) 4. 3 46% 1 8 (0069) 1 53 None 27 (0095) 3 5 26%

28 (0097) 28 48%

33 (0142) 220 None 34 (0153) 1 26 None 35 (0155) 57 None

36 (0156) 1 20 None

40 (0044) 54 1 9% 4 1 (0086) 8. 1 9% 42 (0099) 42 1 2 %

43 (0109) 2 50 None 5 1 (0039) 6. 24 %

52 (0047) 35 1 7% 53 (0048) 1 7 None 54 (0062) 50 None 55 (0090) 65 1 4 %

56 (0091) 1 05 1 1 %

62 (0054) 1 24 None

73 (0028) 1 03 None 75 (0073) 50 None 77 (0140) 89 None 8 1 (0029) 1 03 None ¾ 1 1 ( き）

內 P L A ₂ 害活性 実施例番号 (化合物番号) I C .5 n ( ." M) a Mに け 阻害％

8 2 (0030) 1 0 3 None

8 4 (0079) 2 1 8 None

8 8 (0092) 8 . 3 2 8 %

8 9 (0108) 5 9 None

9 2 (0212) 4 3 2 1 %

9 3 (0168) 6 6 None

9 4 (0169) 8 5 None

9 5 (0181) 1 0 1 None

9 6 (0182) 6 6 None

9 7 (0199) 3 2 3 2 %

1 2 1 (0075) 1 4 2 1 %

(0001) 6 . 0 3 4 %

(0002) 6 8 None 参 1 (0003) 5 2 None

Claims

1 . 式：

ノ

ミ

丫 0

の

[式中、 a及び bは各々、 炭素原子を示し，

a , b間の結合：

0 は、 それか ^単結合又は二重結合であることを示し、

Xは水素、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへテ ロアリール基、 又は置換基を有してもよぃァラルキル基であり、

Yは水素、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいァラ ルキル基又はカルボキシ基もしくはその関連官能基であり、

Zは水素、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアル ケニル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換基を有してもよいァラ ルキル基、 置換基を有してもよいァリールアルケニル基、 置換基を有しても よいへテロァリールアルキル基、 置換基を有してもよいへテロァリ一ルアル ケニル基、 置換基を有してもよいァリールォキシアルキル基、 置換基を有し てもよぃァラルキルォキシアルキル基、 置換基を有してもよいァリールカル ボニルアルキル基、 置換基を有してもよいァリ一ルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロァリ一ルスルホニルアルキル基、 置換基を有し てもよいアミノアルキル基、 置換基を有してもよいカルボキシアルキル基も しくはその関連官能基、 置換基を有してもよいアルキルォキシカルボニル基、 置換基を有してもよいァラルキルォキシカルボニル基、 置換基を有してもよ ぃァリールカルボニル基、 置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、 置 換基を有してもよいァリ一ルスルホニル基又は置換基を有していてもよいへ テロアリールスルホニル基である。 但し、 X、 Y及び Zが同時に水素である 場合を除き、 また X及び Yがともにフエニルである場合、 Zはメチ.ル、 ベン ジル、 フエネチル又はジフエ二ルメチルォキシカルボニルメチルでない。 ] で示される化合物。

2. X及び Yがそれぞれ独立して、 置換基を有してもよいフエニル又はチ ェニルであり、 Zが置換基を有してもよいァラルキル基、 置換基を有しても よいへテロァリールアルキル基、 置換基を有してもよいァリールォキシアル キル基、 置換基を有してもよいァラルキルォキシアルキル基、 置換基を有し てもよぃァリールカルボニルアルキル基、 又は置換基を有してもよいァリ一 ルスルホニル基である請求項 1に記載の化合物 （ただし、 Zがべンジル又は フエネチルである場合を除く） 。

3. X及び Yがそれぞれ独立して、 置換基を有してもよいフヱニルであり、 Zが置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基 又は置換基を有してもよいアルキニル基である請求項 1記載の化合物 （ただ し、 Zがメチル基である場合を除く）。

4. a, b間の結合が二重結合であり、 X及び Yがそれぞれ独立して置換 基を有してもよいフエニルであり、 Zが式：

-(CH₂)_nNR iR2

(ここに、 nは 1、 2又は 3、 R 1及び R 2は同一又は異なって、 d— C₄

アルキル又は式：一 ^Ν ^† もしくは (ここに、 R4は C i—

C₄アルキル又は置換基を有してもよいフヱニル基を表わす）、 又は式：

— (CH₂)_nN + R 1 R2R3X- (ここに、 nは 1又は 2、 R 1及び R 2は前記と同意義、 R3は d— C₄ァ ルキル、 Xはハロゲン原子を表わす） で示される基である請求項 1記載の化 合物。

5. a， b間の結合が二重結合であり、 Xがスルホニルヒドラジド基、 ス ルホンアミ ド基、 フエニル、 又は一 S 0₃Hによって置換されていてもよい フエニルであり、 Yがフヱニルであり、 Zが水素である請求項 1記載の化合 物 （ただし、 Xが一 S0₂NH₂で置換されているフエニルである場合を除 く）。

6. a, b間の結合が二重結合であり、 X及び Yが同一で、 カルボキシ基 もしくはその関連官能基によって置換されているフエニルであり、 Zが水素 である請求項 1記載の化合物 （ただし X及び Yが— C 0 C 1で置換されてい るフヱニルである場合を除く）。

7. a, b間の結合が二重結合であり、 Xがフユニルであり、 Yがフエ二 ルによつて置換されているフエニルであり、 Zが水素である請求項 1記載の 化合物。

8. a， b間の結合が二重結合であり、 Xが置換基を有してもよいフエ二 ル又は置換基を有してもよいァラルキルであり、 Yが水素であり、 Zが水素、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基又は 置換基を有してもよいアルキニル基である請求項 1記載の化合物 （ただし、 Xがフエニルでありかつ Zが水素である場合を除く） 。

9. a, b間の結合が二重結合であり、 Xが置換基を有してもよいフエ二 ル又は置換基を有してもよいァラルキルであり、 Yが水素であり、 Zが置換 基を有してもよいァラルキル、 置換基を有してもよいへテロアリールアルキ ル、 置換基を有してもよいァリールォキシアルキル又は置換基を有してもよ ぃァラルキルォキシ力ルポ二ルである請求項 1記載の化合物。

10. a, b間の結合が二重結合であり、 Xはフエニルであり、 Yはカル ボキシ基もしくはその関連官能基であり、 Zは水素又は置換基を有してもよ ぃァラルキルである請求項 1に記載の化合物 （ただし、 Yが— COOCH₃ であり、 かつ Zが水素である場合を除く）。

1 1. a, b間の結合が単結合であり、 Xが水素である請求項 1記載の化 合物。

12. a, b間の結合が単結合であり、 Xが水素であり、 Yが置換基を有 してもよいァラルキル基であり、 Zが置換基を有してもよいアルケニル基で ある請求項 1 1に記載の化合物。

13. 式：

a一 b

/一一 \

丫 ヽ Z

0

[式中、 a及び bは各々、 炭素原子を意味し、

a, b間の結合：

は、 それが単結合又は二重結合であることを示し、

Xは水素、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへテ ロアリール基、 又は置換基を有してもよいァラルキル基であり、

Yは水素、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいァラ ルキル基又はカルボキシ基もしくはその関連官能基であり、

Zは水素、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアル ケニル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換基を有してもよいァラ ルキル基、 置換基を有してもよいァリールアルケニル基、 置換基を有しても よいへテロァリールアルキル基、 置換基を有してもよいへテロアリールアル ケニル基、 置換基を有してもよいァリールォキシアルキル基、 置換基を有し てもよぃァラルキルォキシアルキル基、 置換基を有してもよいァリールカル ボニルアルキル基、 置換基を有してもよいァリ一ルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよいへテロァリ一ルスルホニルアルキル基、 置換基を有し てもよいアミノアルキル基、 置換基を有してもよいカルボキシアルキル基も しくはその関連官能基、 置換基を有してもよいアルキルォキシカルボニル基、 置換基を有してもよいァラルキルォキシカルボニル基、 置換基を有してもよ ぃァリールカルボニル基、 置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、 置 換基を有してもよいァリールスルホニル基又は置換基を有していてもよりへ テロアリールスルホニル基である。 但し、 X、 Y及び Zが同時に水素である n口 fe o J

で示される化合物を製薬的に許容される担体と共に含有する細胞内ホスホリ パ―ゼ A ₂阻害剤。 ，

1 4 . X及び Yがそれぞれ独立して、 置換基を有してもよいフエニル又は チェニルであり、 Zが置換基を有してもよいァラルキル基、 置換基を有して もよいへテロァリールアルキル基、 置換基を有してもよいァリールォキシァ ルキ基、 置換基を有してもよいァラルキルォキシアルキル基、 置換基を有し てもよぃァリールカルボニルアルキル基、 又は置換基を有してもよいァリ一 ルスルホニル基である化合物を製薬的に許容される担体とともに含有する請 求項 1 3記載の細胞内ホスホリパーゼ A 2阻害剤。 -

1 5 . X及び Yがそれぞれ独立して、 置換基を有してもよいフエニルであ り、 Zが置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニ ル基又は置換基を有してもよいアルキニル基である化合物を製薬的に許容さ れる担体とともに含有する請求項 1 3記載の細胞内ホスホリパーゼ A ₂阻害 剤。

1 6 . 請求項 4、 7、 9、 1 1又は 1 2に記載の化合物を製薬的に許容さ れる担体とともに含有する請求項 1 3記載の細胞内ホスホリパーゼ A 2阻害 剤。

1 7 . a , b間の結合が二重結合であり、 Xがスルホニルヒドラジド基、 スルホンアミ ド基、 フエニル、 又は一S 0 ₃ Hによって置換されていてもよ ぃフヱニルであり、 Yがフヱニルであり、 Zが水素である化合物を製薬的に 許容される担体とともに含有する請求項 1 3記載の細胞内ホスホリパーゼ A 2阻害剤。

1 8 . a , b間の結合が二重結合であり、 X及び Yが同一で、 カルボキシ 基もしくはその関連官能基によって置換されているフエニルであり、 Zが水 素である化合物を製薬的に許容される担体とともに含有する請求項 1 3記載 の細胞内ホスホリパ―ゼ A 2阻害剤。

1 9 . a , b間の結合が二重結合であり、 X力置換基を有してもよいフエ ニル又は置換基を有してもよいァラルキルであり、 Yが水素であり、 Zが水 素、 置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基 又は置換基を有してもよいアルキニル基である化合物を製薬的に許容される 担体とともに含有する請求項 1 3記載の細胞内ホスホリパーゼ A ₂阻害剤。

2 0 . a , b間の結合力 ^?二重結合であり、 Xはフエニルであり、 Yはカル ボキシ基もしくはその関連官能基であり、 Zは水素又は置換基を有してもよ ぃァラルキルである化合物を製薬的に許容される担体とともに含有する請求 項 1 3記載の細胞内ホスホリパーゼ A ₂阻害剤。