WO1995003313A1 - Nouveaux derives de benzylamines silylees, leurs sels, leurs procedes de fabrication et les compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents

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WO1995003313A1
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dimethyl
ethyl
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carbon atoms
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PCT/FR1994/000921
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Serge Halazy
Jean-Pierre Gotteland
André Delhon
Didier Junquero
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Pierre Fabre Medicament
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the subject of the present invention is new derivatives of
  • Atherosclerosis is a degenerative arterial disease that causes many coronary arterial diseases and
  • Atherosclerosis begins with a deposit of lipid in the wall of the vessels and leads to clinical symptoms such as cardiac ischemia, myocardial infarction, angina pectoris or
  • cholesterol comes from de novo biosynthesis.
  • HMGCo-A-reductase are used as therapeutic agents
  • the inhibitors of this enzyme are also capable of inhibiting the formation of other important biological metabolites such as dolichol, 1 ubiquinone, 1 isopentenyl adenine or farnesylated or geranyl-geranyl proteins.
  • Inhibitors of squalene epoxidase should make it possible to avoid these problems while keeping a very good cholesterol-lowering activity.
  • Some compounds have been described as inhibitors of squalene epoxidase of fungal origin such as certain allyl-benzylamines (naftifine or terbinafine, NS Ryder, Biochem. Soc. Trans., 1 £, 774-777, 1991) and of squalene epoxidase such as squalene derivatives (Chemtracts-Org. Chem. 5_, 27-30, 1992; Prestwich et al. J. Am. Chem. Soc. 11. 9674-9675, 1991;. Moore et al. J. Am. Chem. Soc. 114. 360-361, 1992, W. Von Sic le, Lipids, 22 ..
  • the compounds according to the present invention are potent inhibitors of squalene epoxidase and / or antioxidants capable of protecting LDL from oxidative modifications.
  • the derivatives of the present invention alone or combined with other therapeutic agents find their utility as medicaments and more particularly for the treatment and prevention of hypercholesterolemia, hyperlipemia, atherosclerosis, diseases linked to deficiency or any abnormality in the LDL receptors, but also pathologies in which peroxidation or any other form of lipid oxidation play an initiating and / or aggravating role, such as ischemical heart disease,. reperfusion of organs, including transplants, traumatic or degenerative ischemical pathologies of the central or peripheral nervous system, acute or chronic inflammatory diseases, autoimmune diseases and metabolic diseases such as " for example diabetes.
  • the present invention relates to silylated benzylamine derivatives corresponding to formula I
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon radical containing from 1 to 5 carbon atoms in a straight or branched chain, or a cycloalkyl comprising from 3 to 7 carbon atoms.
  • R2 represents a hydrocarbon radical containing from 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain optionally substituted with a methoxy or ethoxy radical, or a trimethylsilylated or triethylsilylated residue.
  • R3 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a hydrocarbon radical containing from 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, a hydroxy, thio, acyloxy (R'3CO2) alkoxy (R 'radical) 3 ⁇ ) or alkylthio (R'3S) in which R'3 is a branched or linear hydrocarbon radical containing from 1 to 6 carbon atoms.
  • R4 and R5 identical or different, each represent a hydrogen, a branched or linear hydrocarbon radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl residue containing from 3 to 8 carbon atoms or an aryl residue such as a phenyl.
  • R6 represents a linear or branched hydrocarbon radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl comprising from 3 to 8 carbon atoms or an aryl (such as phenyl, naphthyl, thienyl, furan, pyrrole, pyridine, imidazole, triazole , thiazole, oxazole) which may be substituted by one or more of the groups chosen from a hydrocarbon radical containing from 1 to 6 carbon atoms (optionally containing a double or a triple bond and which may be variously substituted), a hydroxyl (OH), a ether (OR 1 6) an amine (NH2, NHR'6 or R'6R M 6) 'an amine derivative (NHCOR'6, NHC02R'6>NHCONR'6R"6 or NHS02R'6)' an acyl ( OCOR '6) .a carbonyl (COH, COR' ⁇ > , C02R'6
  • n 0, or an integer between 1 and 5.
  • n an integer between 1 and 5.
  • X represents an oxygen or sulfur atom or an NR7 radical.
  • R7 represents a hydrogen, a linear or branched alk chain comprising from 1 to 6 carbon atoms, an acyl radical (COR 1 7) in which R'7 represents a linear or branched alkyl chain comprising from 1 to 6 carbon atoms, an aryl radical such as a phenyl, or a trifluoromethyl radical.
  • Z represents a linear or branched hydrocarbon radical comprising from 2 to 6 carbon atoms, a triple bond (CC), a double bond (Z'CH ⁇ CHZ ") of stereochemistry Z or E in which Z 'and Z" identical or different represent a hydrogen atom, a fluorine atom, or a linear or branched hydrocarbon radical comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • the compounds of formula (I) containing one or more asymmetric centers have isomeric forms.
  • the racemates and pure enantiomers of. these compounds are also part of this invention.
  • the invention also includes the salts, solvates (eg, hydrates) and bioprecursors of these compounds acceptable for therapeutic use.
  • salts acceptable for the therapeutic use of the benzylamines of formula (I) mention will be made of the salts formed by addition with organic or mineral acids and for example the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, fumarates, tartrates and maleates.
  • bioprecursors as used in the present invention applies to compounds of formula (I), but which, when administered to an animal or to a human being, are converted in the body into a compound of formula (I).
  • the present invention describes a new class of silylated benzylamine derivatives which differs from the closest derivatives of the prior art not only by their original chemical structure but also by their biological profile and their therapeutic application since the compounds according to the present invention find their main and non-exclusive use as cholesterol lowering agents and / or antioxidants.
  • the present invention also relates to the process for the preparation of derivatives of general formula (I) characterized in that a derivative of general formula (II) is condensed
  • R4, R5, R ⁇ and n are defined as above and Y is a leaving group, which can be a halogen (bromine, chlorine or iodine), or an alcohol derivative (mesylate, tosylate, triflate).
  • halogen bromine, chlorine or iodine
  • alcohol derivative mesylate, tosylate, triflate
  • the benzylamines of formula (II) are preferably condensed with a silylated derivative of formula (III) in which Y is a chlorine or bromine atom, in a polar and aprotic solvent such as dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF) or DMSO, at a temperature between 50 and 100 ° C (in the presence of a catalytic or stoichiometric amount of potassium iodide if Y is a chlorine atom or a mesylate radical) in the presence of a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, a tertiary amine (N-methylmorpholine, di-isopropylethylamine, dimethyl-aminopyridine) or potassium t-butoxide.
  • a polar and aprotic solvent such as dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF) or DMSO
  • an agent capable of regenerating the free amine such as KOH, NaOH, sodium methylate or ethylate , ammonia in a polar protic solvent such as methanol, ethanol or isopropanol.
  • the condensation of the intermediates (II 1 ) and (III ') to lead to the derivatives of general formula (I) is carried out under the usual conditions to carry out this type of nucleophilic substitution.
  • This is how this condensation can be carried out in a polar solvent such as DME, DMF, THF, DMSO, sulfolone, at a temperature between 20 and 120 * C (preferably between 40 and 80 * C) in the presence of an organic base (NaH, KH, Et3N, DBU, DBN, DiPEA, t ⁇ uOK) or inorganic (K2CO3, KHCO3, NaHC03, CS2C03, KOH, NaOH, ).
  • a polar solvent such as DME, DMF, THF, DMSO, sulfolone
  • R3 and m are defined as in the general formula (I)
  • Y is a leaving group such as a halogen (bromine, chlorine, iodine), a mesylate, triflate or tosylate
  • X ′ may be equivalent to X or X 'is a function which is a precursor of X and which can be transformed into X as defined in formula (I), during a subsequent step
  • R3 is defined as in formula I and R 'is a linear hydrogen-carbon radical comprising from 1 to 4 carbon atoms (preferably a methyl radical) followed by the reduction of the ester function with a reducing agent well known for the transformation of an ester of primary alcohol, such as boron or aluminum hydrides, a preferred method being the use of aluminum hydrides such as diisobutylaluminum hydride or LiAlH4.
  • the intermediate (IVe) is itself obtained from m-thio-cresol, by initial protection of the thiol function as described in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &. Sons, N.Y., 1981, followed by benzyl bromination using N-bromosuccinimide in CCI4.
  • the intermediates of general formula (II) in which m is non-zero and X is a sulfur atom are preferably prepared from the intermediates of general formula (II) in which m is non-zero and X is an atom of oxygen, by initial transformation of the alcohol into a good leaving group (this is how the alcohol can be transformed into bromine after reaction with HBr, PBr3, (CBr4-P3) or Br2 ⁇ P3, into mesylate after reaction with mesyl chloride in the presence of pyridine / in triflate after reaction with triflic anhydride in the presence of pyridine or in tosylate after reaction with tosyl chloride in the presence of pyridine under the temperature conditions and solvents well known for this type of transformation ) followed by a reaction with R8C (0) SM in which R8 is methyl or phenyl and M a metal such as sodium or potassium followed by hydrolysis of the thioester with sodium ethylate in ethanol.
  • the intermediates of general formula (II) are prepared by condensation of an amine of general formula (V) with a compound of general formula (IV) in which Y is a good leaving group such as bromine or mesylate, m 2 and X 'is a protected form of an alcohol such as a silyl ether, a trityl ether, or a tetrahydropyrannical ether, followed by deprotection of' function alcohol which will be dependent on the protective group chosen (cf. TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & _ Sons, NY, 1981).
  • silylated derivatives of general formula (III) in which R4, R5, R6 and n are described as above and Y is a good leaving group such as a halogen (chlorine, bromine or iodine) or an alcohol derivative such as a mesylate, a triflate or a tosylate are prepared by various methods and techniques well known to those skilled in the art.
  • a good leaving group such as a halogen (chlorine, bromine or iodine) or an alcohol derivative such as a mesylate, a triflate or a tosylate.
  • silylated intermediates (III ') in which R4, R5, R ⁇ , X and n are defined as above are obtained by different methods well known to those skilled in the art and which depend both on the nature of the substituents on the atom of silicon, of the nature of n and of X.
  • the derivatives of formula (III ") in which X represents an oxygen can be prepared by reduction of a carbonyl derivative such as an acid, an ester or an aldehyde by well known methods such as the use of aluminum or boron hydrides, preferably LiAlH4, DiBAl-H or BH3, or also by hydroborations / oxidation of unsaturated silanes according to the methods and techniques well known for this type of reaction (cf. J. Am. Chem. Soc. 100. 5534, 1978) or also by condensation of an organomagnesium (VI)
  • PG represents an appropriate protective group such as a benzyl, a tbutyldimethylsilyl, a trityl or a tetrahydropyranyl and n is between 1 and 5, with an appropriate chlorosilane (ClSiR4R5R6) followed by deprotection of the alcohol function by an adequate method linked to the nature of the protecting group (cf. TW Greene,
  • Silylated intermediates (III ') can also be prepared from silylated intermediates
  • the derivatives (III ') in which X is an oxygen can be prepared by reaction of an intermediate (III) with the potassium acetate followed by reduction with LiAlH4.
  • the derivatives (III 1 ) in which X is a sulfur can be prepared by reaction of an intermediate (III) with potassium thioacetate followed by the release of the thiol by reaction with sodium methylate in methanol.
  • the derivatives (III 1 ) in which X is a nitrogen can be obtained after reaction of the intermediates (III) with NaN3 or potassium phthalimide followed by the transformation of the intermediate into an amine, whether by reduction with NaBH4 or treatment with triphenylphosphine and hydrolysis when the intermediate is an azide or treatment with hydrazine hydrated in ethanol when the intermediate is a phthalimide.
  • a method also appreciated for the preparation of silylated intermediates of formula (III) consists in treating intermediates of formula (III ') in which " X is an oxygen by the techniques and methods which make it possible to transform an alcohol into a good leaving group.
  • the amines of general formula (V) are prepared by various methods well known to those skilled in the art and which are adapted from reactions used in the chemistry of acetylenes as described in Brandsma, L. Preparative acetylenic chemistry (studies in organic chemistry, vol. 34) 2 n ⁇ Ed., Elsevier, Amsterdam, 1988. Some examples of the methods used depending on the nature of Z are described here. In the particular cases where Z is a double bond, the amines of general formula (V) can be prepared by the methods and techniques described in J. Med. Chem. 21, 1539 (1984), Tetrahedron, H, 5685 (1985), Tetrahedron Lett. 3145 (1989), Tetrahedron Lett. 21, 1509 (1989), J. Med. Chem. , 65-73 (1991) and Pestic. Sci. 3_1, 437 (1991) as well as in European patent application 0 421 302 A2.
  • the amines of general formula (V) can be prepared by the well-known method which consists in condensing a terminal acetylene derivative with a bromo-1-acetylene in the presence of chloride or iodide copper (I) and NH20H [cf. Proc. Chem. Soc, 340 (1963), Tetrahedron Lett., 1953 (1965), Synthesis, 2, 230 (1984), C.R. Acad. Sci. 2 ⁇ 1, 215 (1965)] or in the presence of palladium and Cul in THF [cf. Synth. Common. 21, 977 (1991)].
  • the amines of general formula (V) in which Z is a triple bond are preferably prepared by condensation of an acetylene derivative of general formula (VII), according to the methods described above,
  • the amines of general formula (V) in which Z is an acetylene can also be prepared by the same type of methods and techniques but by condensing an acetylenic bromide of structure (IX) with a terminal acetylene derivative of structure (X)
  • the amines of general formula (V) in which Z represents a linear or branched hydrogen-carbon radical comprising from 2 to 4 carbon atoms are generally prepared by transformation of an intermediate alcohol (XI) in which
  • n is between 2 and 4 as the desired amine, for example by nucleophilic substitution of the mesylate or of the alcohol-derived triflate with sodium azide or potassium phthalimide followed by a transformation of the intermediate (azide or phthalimide) to the amine by the methods described above.
  • R ' is an alkyl or a phenyl with a propargyl bromide (R2CC-CH2Br) in which R2 is described as above in the presence of the sodium salt of hexamethyldisilazane [cf. Tetrahedron Asymm. , 2., 105
  • a reducing agent such as LiAlH4.
  • Aldehydes (XIII) can be prepared either by oxidation of the corresponding alcohols (which have been described above) by methods such as the Swern oxidation, the use of PDC or even tetrapropyl perruthenate, or by reduction of the corresponding esters (in particular the methyl or ethyl esters) in toluene thanks to di-isobutylaluminum hydride.
  • a particularly appreciated alternative method for preparing the compounds of general formula (I) consists in preparing an intermediate benzaldehyde of general formula (XIV):
  • An alternative and particularly appreciated method consists in carrying out a reductive amination between the aldehyde of formula (XIV) with a primary amine of formula R1NH2 and in condensing the benzylamine of formula (XV) thus formed.
  • This condensation reaction of the benzylamines of formula (XV) with the electrophiles of formula (XVI) can be carried out in the presence of an inorganic or organic base (NaH, KH, DIPEA, DMAP, DBU, K2CO3, CS2CO3) in an anhydrous solvent polar such as THF, DMF, DME, DMSO, at a temperature between 20 and 80 "C.
  • an inorganic or organic base NaH, KH, DIPEA, DMAP, DBU, K2CO3, CS2CO3
  • an anhydrous solvent polar such as THF, DMF, DME, DMSO
  • m, X and R3 are defined as above with a silylated derivative of general formula (III) described as above (according to the techniques and methods previously described during the condensation between (II) and (III), followed by the controlled reduction of the nitrile function to the aldehyde by reducing agents well known to those skilled in the art for this type of transformation such as for example diisobutylaluminum hydride (DiBAl-H) in solvents such as hexane, THF or toluene to temperatures between -78'C and -20'C followed by a step of hydrolysis in dilute acid medium at a temperature between O'C and 40'C.
  • DiBAl-H diisobutylaluminum hydride
  • Y represents a leaving group such as chlorine, bromine or iodine.
  • Y is a bearing group such as chlorine, bromine or iodine and which can be prepared according to the methods well known in the literature (Ahman, J.; Somfai, P. Synth. Commun. 1994, 2, 1117- 1120)
  • a derivative of formula (I) in which Ri represents a hydrocarbon radical and X is different from NH can be prepared from a derivative of formula (I) in which Ri represents a hydrogen (and X is different from NH) by alkylation with an alkyl halide in basic medium or by condensation with an aldehyde followed by a reduction step according to the method known as "reductive amination”.
  • a derivative of formula (I) in which R3 is an acyloxy (R'3CO2) or alkoxy (R'30) by suitable well-known methods for converting a phenol ester or ether into phenol.
  • a derivative of formula (I) in which R6 represents an aromatic substituted by a bromine atom can be transformed into another derivative of formula (I) in which the aromatic is substituted in the same position by a hydroxyl, a thiol, an amine, a trimethylsilyl, an alkyl which can be variously substituted, a carbonyl, (CHO, COR ' ⁇ , COOR'6 / CONHR' 6), a trifluoroacetyl, a nitrile, an aryl (such as a phenyl, ...), a vinyl or an acetylene which can be variously substituted.
  • Certain transformations can be carried out by reaction at low temperature of such an aromatic bromine of formula (I) with an organolithian such as butyllithium (primary, secondary or tertiary) in an anhydrous solvent such as ether or THF, at a temperature included between - 100'C and - 50'C, followed by condensation with an appropriate electrophile (Sniekus, V. Chem. Rev. 1990, 90. 879-933) at low temperature (-50'C to -100 * 0.
  • organolithian such as butyllithium (primary, secondary or tertiary) in an anhydrous solvent such as ether or THF
  • the intermediate lithian is treated with a boronate [B (OR) 3] which is then preferentially oxidized by oxidants such as hydrogen peroxide or N-methyl morpholine- N-oxide at one, temperature between 20 "C and 80'C
  • oxidants such as hydrogen peroxide or N-methyl morpholine- N-oxide at one, temperature between 20 "C and 80'C
  • the intermediate boronate can also be transformed into boronic acid by acid hydrolysis and then condensed with a bromine derivative or an aromatic or heteromatic triflate in the presence of a palladium catalyst according to the method well known by the name of Suzuki coupling (Sniekus, V. et al. J. Org. Chem., 5 £, 3763, 1991).
  • the derivatives of general formula (I) in which R6 represents an aromatic substituted by a nitrile (CN) can also be prepared from the corresponding aromatic bromine derivatives by coupling the latter with a cyanide salt in the presence of copper (I) or palladium.
  • a compound according to the invention in the form of a salt, for example in the form of a salt formed by addition with an acid
  • this can be achieved by treating the free base of general formula (I) with an appropriate acid, preferably in equivalent amount, or by creatinine sulfate in an appropriate solvent.
  • the new compounds of general formula (I) When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by enantioselective synthesis or by resolution.
  • the compounds of formula (I) having at least one asymmetric center can for example be separated into their enantiomers by the usual techniques such as the formation of diastereomeric pairs by formation of a salt with an optically active acid such as the acid (- ) di-p-toluoyl- 1-tartaric acid (+) di-p-toluoyl-1-tartaric acid (+) camphor sulfonic acid (()) camphor sulfonic acid (+ ) phenylpropionic, (-) - phenylpropionic acid, followed by fractional crystallization and regeneration of the free base.
  • the compounds of formula (I) in which R6 is a hydrogen comprising at least one asymmetric center can also be resolved by formation of diastereomeric amides which are separated by chromatography and hydrolysed to release the chiral auxiliary.
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual methods, for example by crystallization (in particular when the compounds of formula (I) are isolated in the form of a salt), chromatography or extraction.
  • the resulting medium was then stirred for 5 hours at 90 ° C then diluted with 150 ml of ethyl acetate and hydrolyzed with 50 ml of water are added.
  • the organic phase is again washed with 2 x 50 ml of water and then the combined aqueous phases extracted with 100 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulphate then filtered and evaporated.
  • Example D Synthesis of (E) -N-ethyl-N- (6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3- (vinyldimethylsilylmethoxy) benzylamine ID
  • This compound is obtained from (E) -N-ethyl-N- (6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzylamine (HA) (500 mg; 1.84 mmol) and ( chloromethyl) - (1,1 '-biphenyl-4-yl) dimethylsilane (720 mg; 2.76 mmol; 1.5 eq.) according to the procedure used for the preparation of IA-
  • Flash purification of the oil obtained on a silica column (90/10 Hexane / Ethyl ether) makes it possible to obtain, in the majority fraction, the expected product in the form of a light yellow oil (519 mg; 65%).
  • Flash purification of the oil obtained on a silica column (95/05 Hexane / Ethyl ether) makes it possible to obtain, in the majority fraction, the expected product in the form of a light yellow oil (555 mg; 70%).
  • This compound is obtained from (E) -N-ethyl-N- (6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzylamine (IIA) (500 mg; 1.84 mmol) and of (chloromethyl) (4-methoxyphenyl) dimethylsilane (593 mg; 2.76mmol; 1.5 eq.) according to the procedure used for the preparation of IA-
  • Flash purification of the oil obtained on a silica column (90/10 petroleum ether / ethyl ether) allows the expected product to be obtained in the majority fraction in the form of a light yellow oil (469 mg; 57% ).
  • Example L S y n t h è s e d e 1 a
  • Flash purification of the oil obtained on a silica column (90/10 / 0.5 Hexane / Ethyl acetate / Triethylamine) makes it possible to obtain, in the majority fraction, the expected product in the form of a light yellow oil ( 7.9g; 81%).
  • nitrile IIIo (4 g, 14.3 mmol) in 50 ml of tetrahydrofuran and maintained at O'C is added DiBAl-H (Aldrich, 1.0 M in toluene, 28.6 ml, 28.6 mmol, 2 eq.). The resulting solution is stirred for 3 hours at room temperature. 15 ml of 5N hydrochloric acid are then added and the medium vigorously stirred for approximately 2 hours. The aqueous phase is brought back to basic pH with concentrated sodium hydroxide and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is then washed with water and then dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • DiBAl-H Aldrich, 1.0 M in toluene, 28.6 ml, 28.6 mmol, 2 eq.
  • IO can also be prepared by. action of potassium carbonate (310mg; 2.24mrnoles; 4eq.) and potassium iodide (140mg; 0.84mmoles; 1.5eq.) on a solution of amine IIIo (160 m g; 0.56mmoles) and
  • a solution of N-trifluoroacetyl- (3-cyano) -aniline (12 g, 56 mmol) in 100 ml of anhydrous dimethyl formamide is added dropwise to a suspension of sodium hydride (67 mmol, 2.7 g of a 60% suspension in oil (which is previously washed with dry hexane) in 100 ml of DMF at O'C.
  • the reaction medium is stirred for 1 hour at 20 ° C. then the chloromethyl-phenyl-dimethyl-silane (15.6 g, 84 mmol) is added to the reaction medium which is stirred at 90 ° C. for 16 hours, then brought back to 20 ° C. and diluted with 500 ml of ether and washed with water.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the resulting solution is stirred for 3 hours at room temperature. 15 ml of 5N hydrochloric acid are then added and the medium vigorously stirred for approximately 2 hours.
  • the aqueous phase is brought back to basic pH with concentrated sodium hydroxide and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is then washed with water and then dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the medium is stirred for 2 hours at -10 ° C. then the resulting solution is diluted in ethyl ether and washed with water until neutral pH. The organic phase is then dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • lg is prepared according to the same operating procedures (R3, R4, R5, R7) used for the synthesis of IR except that chloromethyl- [(2-methyl) -phenyl] -dimethyl-silane replaces the silane used in the operating mode R3 .
  • I is prepared according to the same operating procedures (R3, R4, R5, R7) used for the synthesis of IR except that N- formy1- (3 -cyano) -aniline replaces N-trifluoroacetyl- (3-cyano) -aniline used in procedure R3.
  • Iy is prepared according to the same operating procedures (R3, R4, R5, R7) used for the synthesis of IR except that chloromethyl- (4-bromo-phenyl) -dimethyl-silane and N-formyl- (3-cyano) -aniline replace respectively the silane and the aniline used in the procedure R3.
  • Iw is prepared according to the operating procedure R6 used for the synthesis of IR except that chloromethyl- (2-cyano-phenyl) -dimethyl-silane replaces the silane used in this procedure.
  • I ⁇ is prepared according to the same operating procedures (R3, R4, R5, R7) used for the synthesis of IR except that N-trifluoroacetyl- (3-cyano) - (4-methoxy) -aniline replaces the aniline used in the operating mode R3.
  • I ⁇ is prepared according to the same operating procedures (R3, R4, R5, R7) used for the synthesis of IR except that N-trifluoroacetyl- (3-methyl) - (5-cyanc) -aniline replaces the aniline used in the operating mode R3.
  • Iz is prepared according to the same operating procedures used for the synthesis of IR except that chloromethyl- (4-methoxy-phenyl) -dimethyl-silane replaces the silane used in procedure R3.
  • Flash purification of the oil obtained on a silica column (90/10 Hexane / Ethyl ether) makes it possible to obtain, in the majority fraction, the expected product in the form of a light yellow oil (550 mg, 60%).
  • Flash purification of the oil obtained on a silica column (90/10 Hexane / ethyl ether) makes it possible to obtain, in the majority fraction, the expected product in the form of a light yellow oil (178 mg, 20%).
  • Trimethylborate (268 ⁇ l, 2.4 mmol, 3 eq.) is then added at this same temperature.
  • the reaction mixture is stirred 30 minutes at -78 ° C then warmed to room temperature over 2 hours.
  • N-methyl-morpholine oxide is then added to the solution under positive pressure of argon and then the medium is heated at reflux for 8 hours.
  • the resulting solution is cooled and then diluted in 100ml of ethyl ether and hydrolyzed with 25ml of water.
  • the organic phase is again washed with water until neutral pH and then dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the resulting solution is diluted in 100 ml of ethyl ether and hydrolyzed with 10 ml of 5N HCl.
  • the sentence organic is washed with a saturated sodium chloride solution to neutral pH then dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • Flash purification of the oil obtained on a silica column (80/20 petroleum ether / ethyl ether) allows the expected product to be obtained in the majority fraction in the form of a light yellow oil (35%).
  • the resulting solution is diluted in 250ml of ethyl ether and hydrolyzed with 25ml of IN HCl.
  • the organic phase is again washed with water until neutral pH and then dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • This compound is prepared from (IAA) (400 mg, O. mmol) and trimethylsilylisocyanate (160 ⁇ l, 1.2 mmol, 1.5 eq.) According to the procedure used for the preparation of
  • This compound is prepared from (IAA) (300 mg, O. mm mmol) and chlorotrimethylsilane (84 ⁇ l, 0.66 mmol, 1.1 eq.) According to the procedure used for the preparation of IAQ-
  • Flash purification of the oil obtained on a silica column (90/10 Hexane / Ethyl ether) makes it possible to obtain in the majority fraction the expected product in the form of a light yellow oil (192 mg, 65%) whose 1 H NMR spectrum is consistent with the structure of the expected product.
  • This compound is prepared from (IAA) (400 mg, 0.8 mmol) and ethyl trifluoroacetate (114 ⁇ l, 0.96 mmol, 1.1 eq.) According to the procedure used for the preparation of IAQ.
  • This compound is prepared from (IAA) (400mg, 0.8mmole) and acetyl chloride according to the procedure used for the preparation of IAQ-
  • the NIH R spectrum is in agreement with the structure of the expected product.
  • the resulting solution is heated for 1 hour 30 minutes to 140 ° C. then cooled and diluted in ethyl ether.
  • the organic phase is washed with a saturated NaHCO3 solution and then a saturated sodium chloride solution until neutral pH and finally, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the 3-thienyl-boronic acid (230 mg, l. Mmol, 1.5 eq.) Is then added to the medium and then a 2N aqueous solution of a2CO3 (1.2 ml, 2.4 mmol, 2 eq.). The solution is stirred at reflux for 5 hours then cooled and diluted in ethyl ether. The organic phase is washed to neutral pH with a saturated solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • Flash purification of the oil obtained on a silica column (90/10 petroleum ether / ethyl ether) allows the expected product to be obtained in the majority fraction in the form of an orange oil (404 mg, 67%) .
  • the dark oil obtained after evaporation of the volunteers is diluted in DMSO (- 10 ml) and the resulting solution is treated with potassium fluoride dihydrate (5 eq.) For 2 hours at room temperature.
  • reaction medium is then diluted in ethyl ether and then washed with water until neutral pH.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • Flash purification of the oil obtained on a silica column (90/10 petroleum ether / ethyl ether) makes it possible to obtain, in the majority fraction, the expected product in the form of a light yellow oil (HOmg).
  • reaction medium is heated at 100 ° C. for 24 hours then cooled and diluted in ethyl ether.
  • the organic phase is washed with water until neutral pH, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. Purification on a silica column makes it possible to obtain 9.5 g (45%) of a clear oil, the 1 H NMR spectrum conforms to the structure of the expected compound.
  • the medium is extracted with ethyl ether, washed with a saturated sodium chloride solution until neutral, then the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. Purification on a silica column makes it possible to obtain a light yellow oil (227 mg; 60%).
  • This compound is prepared from HBA (500 mg, 0.85) and phenyl-methyl-chlorosilane (273 mg, 1.7 mg, 1.2 eq.) According to the procedure used for the synthesis of IBA- Purification on a silica column makes it possible to obtain a clear oil (125mg, 35%).
  • This compound is prepared from HBA (500 mg, 0.85 mmol) and cyclohexyl-dimethyl-chlorosilane (200 mg, 1.13 mmol, 1.3 eq.) According to the procedure used for the synthesis of IBA- Purification on a silica column makes it possible to obtain a clear oil (147 mg; 44%) whose 1 H NMR spectrum is in agreement with the structure of the expected product.
  • This compound is prepared from HBA (500 mg, 0.85 mmol) and (2-thienyl) -dimethyl-chlorosilane (211 mg, 1.13 mmol, 1.3 eq.) According to the procedure used for the synthesis of IBA- Purification on a column of silica provides a clear oil (155mg, 47%).
  • This compound is prepared from HBA (500 mg, 0.85 mmol) and (3-thienyl) -dimethyl-chlorosilane (200 mg, 1.13 mmol, 2.3 eq.) According to the procedure used for the synthesis of IBA- Purification on a column of silica provides a clear oil (150mg, 42%).
  • This compound is prepared from HBA (500 mg, 0.85 mmol) and (2-cyano-phenyl) -dimethyl-chlorosilane (222 mg, 1.13 mmol, 1.3 eq) according to the procedure used for the synthesis of IBA- Purification on a column silica provides a clear oil (160mg, 75%).
  • This compound is prepared from HBA (500 mg, 0.85 mmol) and (2,6-dimethyl-phenyl) -dimethyl-chlorosilane (225 mg, 1.13 mmol, 1.3 eq) according to the procedure used for the synthesis of IBA- Purification on a silica column, a clear oil (105 mg, 28%) is obtained, the 1 H NMR spectrum is in agreement with the structure of the expected product.
  • This compound is prepared from HBA (500 mg, 0.85 mmol) and (3-pyridyl) -dimethyl-chlorosilane (205 mg, 1.13 mmol, 1.3 eq) according to the procedure used for the synthesis of IBA- Purification on a silica column provides a clear oil (135mg, 48%).
  • This compound is prepared from IIBA (500mg, 0.85mmole) and (3-cyano-propyl) -dimethyl-chlorosilane (187 ⁇ l, 1.13, 1.3eq.) According to the procedure used for the synthesis of IBA- Purification on a column silica provides a clear oil (176mg, 62%).
  • the medium is then extracted with ethyl ether and the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. Purification on a silica column gives an oil which is dissolved in ethylamine (85ml, 1.9M in ethanol) and stirred with 3A molecular sieve for 60 hours. The medium is then filtered through Celite and the volatiles evaporated under vacuum.
  • the resulting oil is then rediluted in absolute ethanol and the solution cooled to O'C.
  • Sodium borohydride is added in portions to the reaction medium and the stirring is further continued for 2 hours at room temperature.
  • the ethanol is then evaporated and the oil obtained is diluted in ethyl acetate and washed with 2x50ml of water.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • Dichloromethane / Methanol / Ammonia 90/9/1) allows the expected product to be obtained in the majority fraction in the form of a light yellow oil (4.2g, 85%).
  • This compound is prepared from HBJ and 1-bromo-3-methyl-3-methoxy-butyne according to the procedure used for the preparation of (I ⁇ j) •
  • This compound is obtained from (E) -N-ethyl-N- (6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) - 3-hydroxy benzy ⁇ lamine (HA) (500mg, 1.84mmol) and of (chloromethyl) - [ ⁇ N, N '-acetyl -phenyl -amino ⁇ -methyl] -dimethyl- -silane (prepared by the action of bis (chloro-methyl) -dimethyl-silane with acetaniline) according to the procedure used for the preparation of (IA) then reduction of the intermediate thus formed by lithium aluminum hydride Purification on a silica column makes it possible to obtain in the majority fraction the expected product in the form of an oil clear (35%).
  • TRIS-HC1 0.1M pH 7.5 955 ⁇ l
  • the reaction was preincubated 15 min at 37 ° C before initiating the reaction by the addition of 2 mM NADPH: 10 .mu.l. Incubation of the reaction system 60 'at 37 ° C with shaking. Saponification by saponification mixture (1 ml) 60 'at room temperature. Extraction with petroleum ether 3 times 4 ml. We go to the vortex. Centrifuge 10 'at 3000 rpm. We recover the upper phase. Evaporation under N2. Resumption of the residue in 100 ⁇ l of ethyl acetate. Deposit of 50 ⁇ l on a CCM glass plate: Merck ref. Silica gel 60F 254 with concentration zone, migration solvent: hexane / ethyl acetate: 97/3. Reading the Berthold scanner.
  • the Squalene solution (1 4 C) is introduced in a volume of 10 ⁇ l (1 ⁇ l of mother solution + 9 ⁇ l of Tween 80 in 0.075% acetone).
  • FAD 0, lmM SIGMA ref.
  • DHF dihydroxyfumaric acid

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzylamines silylées, leurs sels, leurs procédés de fabrication et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Ces composés répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1 - R6, X, Z, n et m ont la signification donnée dans la description, les racémiques et les énantiomères purs de ces composés, les sels, solvates (par exemple, hydrates) et bioprécurseurs de ces composés acceptables pour l'usage thérapeutique.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE BENZYLAMINES SILYLEES, LEURS SELS,
LEURS PROCÉDÉS DE FABRICATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de
5 5 benzylamines silylées, leurs sels, leurs procédés de fabrication et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
L'athérosclérose est une maladie dégénérative artérielle à l'origine de nombreuses maladies artérielles coronaires et
10 cérébrales, qui sont parmi les causes de mortalité principale à l'heure actuelle. L'athérosclérose commence par un dépôt de lipide dans la paroi des vaisseaux et conduit aux symptômes cliniques tels que 1' ischémie cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine ou
15 encore l'athérosclérose cérébrale. L'intérêt pour la thérapeutique hypolipémiante réside dans le lien entre les taux de lipides sanguins et l'athérosclérose. (The hypolipaemics Report, SCRIP, 1-9, 1989). En particulier, de nombreuses études épidémiologiques et expérimentales ont
20 montré et confirmé la relation positive continue entre cholestérolémie et risque coronarien. Des essais thérapeutiques ont permis de montrer que la baisse des taux de cholestérol par un régime alimentaire ou un médicament peut diminuer ce risque coronarien. Les bénéfices existent
25 chez les hommes et les femmes, chez les jeunes et les personnes âgées, chez ceux qui ont un risque coronarien élevé du fait de leur cholestérolémie des LDL et ceux qui ont un risque modérément élevé (B. Jacotot, F. Delahaye, Arch. Mal. Coeur, JL≤. (111), 83-86, 1992). Il est
30 généralement admis que, chez l'homme, plus de 50 % du
, cholestérol est issu de la biosynthèse de novo .
I Aujourd'hui, des inhibiteurs de la biosynthèse du
, cholestérol et, plus précisément, de l'enzyme
HMGCo-A-réductase sont utilisés comme agents thérapeutiques
35 chez l'homme (par exemple la simvastatine, la lovastatine ou la pravastatine; cf. P.A. Me Carthy, Med. Res. Rev. JJ., 139-159, 1993; A. Endo, J. Lipid. Res. H, 1569-1582, 1992) .
Toutefois, comme l'enzyme HMGCo-A-réductase est située très en amont dans la biosynthèse du cholestérol, les inhibiteurs de cet enzyme sont susceptibles d'inhiber également la formation d'autres métabolites biologiques importants tels que le dolichol, 1 'ubiquinone, 1' isopentenyl adenine ou les protéines farnésylées ou géranyl-géranylées. Des inhibiteurs de squalène époxydase (une enzyme indispensable dans la biosynthèse du cholestérol mais située bien plus en aval que la HMGCo-A-réductase) devraient permettre d'éviter ces problèmes tout en gardant une très bonne activité hypocholestémiante. Quelques composés ont été décrits comme inhibiteurs de squalène époxydase d'origine fongique tels que certaines allyl-benzylamines (naftifine ou terbinafine, N.S. Ryder, Biochem. Soc. Trans., 1£, 774-777, 1991) et de squalène époxydase de mammifères tels que des dérivés de squalène (Chemtracts-Org. Chem. 5_, 27-30, 1992; Prestwich et coll. J. Am. Chem. Soc. 11 . 9674-9675, 1991; . Moore et coll. J. Am. Chem. Soc. 114. 360-361, 1992, W. Von Sic le, Lipids, 22.. 157-160, 1992) ou de nouvelles benzyl-allylamines telles que le NB-598 (J. Biol. Chem., 265. 18075-18078, 1990) capable de moduler la biosynthèse du cholestérol dans les cellules (J. Biol. Chem. 266. 13171-13177, 1991) et d'exercer un effet hypocholestérolémiant chez le chien (Atherosclérosis, §8, 183-192, 1991).
Les progrès récents dans les recherches sur la prévention de l'athérosclérose suggèrent que, si un taux élevé de LDL (associé à un taux élevé de cholestérol) est un facteur de risque, la qualité de ces mêmes LDL intervient elle aussi dans la formation de la plaque athéromateuse. C'est ainsi qu'il a été démontré (D. Steinberg, New England J. Med. 22S . 915-924, 1989) que l'oxydation des LDL leur confère un certain nombre de caractéristiques qui peuvent initier la formation de cellules spumeuses, point de départ des lésions de l'athérosclérose (S. Parthasarathy, S. Rankin, Prog. Lipid. Res. 21, 127-143, 1992; S. Parthasarathy, D. Steinberg, J. Witztum, Ann. Rev. Med. H, 219-225, 1992; Rengstrôm et coll., Lancet, 339. 1183-1186, 1992; J.L. Witztum, D. Steinberg, J. Clin. Invest. JLS.» 1785-1792, 1991; U.P. Steinbrecher, Clin. Cardiol. H, 865-867, 1991; H. Hoff, J. O'Neil, Klin. Wochenschr. ££, 1032-1038, 1991; M. Aviram, Atherosclérosis, £&, 1-9, 1993). De nombreuses études avec des antioxydants tels que la vitamine C, la vitamine E ou le -carotène, ou encore le probucol suggèrent que ces dérivés peuvent jouer un rôle dans la prévention de l'athérosclérose en diminuant la susceptibilité des LDL pour l'oxydation (W.S. Harris, Clin. Cardiol. 15., 636-640, 1992) .
Les composés selon la présente invention sont des inhibiteurs puissants de la squalène époxydase et/ou des antioxydants capables de protéger les LDL vis-à-vis des modifications oxydatives.
Les dérivés de la présente invention seuls ou associés à d'autres agents thérapeutiques trouvent leur utilité comme médicaments et plus particulièrement pour le traitement et la prévention de l'hypercholestérolémie, de l'hyperlipémie, de l'athérosclérose, des maladies liées à la déficience ou à toute anomalie des récepteurs à LDL, mais aussi des pathologies dans lesquelles une péroxydation ou tout autre forme d'oxydation lipidique jouent un rôle initiateur et/ou aggravant telles les cardiopathies ischemiques, . la reperfusion d'organes, y compris transplantés, les pathologies ischemiques traumatiques ou dégénératives du système nerveux central ou périphérique, les maladies inflammatoires aiguës ou chroniques, les maladies auto-immunes et les maladies métaboliques telles "que par exemple le diabète.
La présente invention concerne des dérivés de benzylamine silylée et répondant à la formule I
Figure imgf000006_0001
dans laquelle
Ri représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou un cycloalkyle comprenant de 3 à 7 atomes de carbone.
R2 représente un radical hydrocarboné contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substituée par un radical méthoxy ou éthoxy, ou un résidu triméthylsilylé ou triéthylsilylé.
R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un radical hydrocarboné contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifié, un radical hydroxy, thio, acyloxy (R'3C02) alcoxy (R'3θ) ou alkylthio (R'3S) dans lesquels R'3 est un radical hydrocarboné ramifié ou linéaire contenant de 1 à 6 atomes de carbone.
R4 et R5, identiques ou différents représentent chacun un hydrogène, un radical hydrocarboné ramifié ou linéaire contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un résidu cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone ou un résidu aryle tel qu'un phényle.
R6 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone ou un aryle (tel qu'un phényle, naphtyle, thiényle, furanne, pyrrole, pyridine, imidazole, triazole, thiazole, oxazole) pouvant être substitués par un ou plusieurs des groupes choisis parmi un radical hydrocarboné contenant de 1 à 6 atomes de carbone (renfermant éventuellement une double ou une triple liaison et pouvant être diversement substitué) , un hydroxyle (OH), un éther (OR16) une aminé (NH2, NHR'6 ou R'6RM6)' un dérivé d'aminé (NHCOR'6, NHC02R'6> NHCONR'6R"6 ou NHS02R'6)' un acyle (OCOR' 6) . un carbonyle (COH, COR' ξ> , C02R'6' C0NR'6R"6' CONHR'6 ou C0NH2) , un halogène (fluor, chlore, brome ou iode) , un thiol (SH) , un thioéther, une sulfone (Sθ2R'6) un nitro (N02), un nitrile (CN) , une oxime (C=N0H) , une hydroxylamine (NH2OH) , un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy, un résidu silylé (Si-R' 6R"6R' ' ' 6) • un cycle aromatique (tel qu'un phényle, thiényle, furanne, pyrrole, pyridine, imidazole, triazole, thiazole, oxazole pouvant eux-mêmes être diversement substitués) , étant entendu que R'6, R"6, R" ''6, identiques ou différents représentent un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, un cycloalkyle ou un aryle.
m représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 5.
n représente un nombre entier compris entre 1 et 5.
X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un radical NR7.
R7 représente un hydrogène, une chaîne alk le linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical acyl (COR17) dans lequel R'7 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aryl tel qu'un phényle, ou un radical trifluorométhyl.
Z représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, une triple liaison (CC) , une double liaison (Z'CH≈CHZ") de stéréochimie Z ou E dans laquelle Z' et Z" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor, ou un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
Les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères purs de. ces composés font également partie de cette invention. L'invention comprend également les sels, solvates (par exemple, hydrates) et bioprécurseurs de ces composés acceptables pour l'usage thérapeutique.
Parmi les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des benzylamines de formule (I) on citera les sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux et par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, fumarates, tartrates et maléates. L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés de formule (I) , mais qui, administrés à un animal ou à un être humain, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I) .
L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par :
- le brevet français 2.349 566 et le brevet européen 24587 qui décrivent respectivement la naftifine et la terbinafine comme agents antimycotiques,
- les demandes de brevet européen 0 318 860, 0 395 768 et 0 448 078 et la demande de brevet japonais J0 3251588 qui concernent des aminés aromatiques insaturées comme inhibiteurs de squalène époxydase hypocholestémiants,
- les demandes de brevet européen 0 464 844 et 0 464 852 qui concernent des 2, 6-di-alkyl-4-silyl-phénols et des bis (4- (2 , 6-di-alkyl)phénol) silanes comme agents antiathéromateux et antioxydants.
La présente invention décrit une nouvelle classe de dérivés de benzylamines silylées qui se distingue des dérivés les plus proches de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique originale mais aussi par leur profil biologique et leur application thérapeutique puisque les composés selon la présente invention trouvent leur emploi principal et non exclusif comme hypocholestémiants et/ou antioxydants.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule générale (II)
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, m, Z et X sont définis comme dans la formule générale (I) , avec un dérivé de formule générale (III)
Figure imgf000010_0002
dans laquelle R4 , R5 , Rζ et n sont définis comme précédemment et Y est un groupe partant, qui peut être un halogène (brome, chlore ou iode), ou un dérivé d'alcool (mésylate, tosylate, triflate) . Les méthodes utilisées pour réaliser la synthèse des composés (I) par condensation des intermédiaires (II) et (III) sont bien connues de l'homme de métier pour ce type de substitution nucléophile. C'est ainsi que les benzylamines de formule (II) sont préférentiellement condensées avec un dérivé silylé de formule (III) dans lequel Y est un atome de chlore ou de brome, dans un solvant polaire et aprotique tel que le diméthylformamide (DMF) , le tétrahydrofuranne (THF) ou le DMSO, à une température comprise entre 50 et 100'C (en présence d'une quantité catalytique ou stoechiométrique d'iodure de potassium si Y est un atome de chlore ou un radical mésylate) en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, du carbonate de césium, de 1 'hydrure de sodium, une aminé tertiaire (N-méthyl- morpholine, di-isopropyléthylamine, diméthyl-aminopyridine) ou le t-butylate de potassium.
Dans le cas particulier où m=zéro et X=NR7, les dérivés de formule (I) sont préférentiellement préparés par condensation d'une amide de formule générale (II) (dans laquelle m≈zéro et X=NCOR'7 où R'7 est défini comme précédemment) avec un dérivé silylé de formule générale
(III) où Y, R4, R5 et R6 sont définis comme précédemment en présence d'une base telle que K2CO3, KHCO3, CS2CO3, NaH ou tBuOK, dans un solvant polaire tel que le THF, le DMSO, le DME ou le DMF. Les produits (II) où m≈zéro et X=R7 dans lesquels R7 n'est pas H ou COR' 7 sont alors obtenus à partir des intermédiaires adéquats où X≈NCOR'7 par réduction de 1'amide en aminé en utilisant des réactifs tels que LiAlH4 dans le THF ou 1'éther anhydre, DiBAl-H, Red-Al. Les dérivés de formule (I) dans lesquels m=zéro et X=NH sont, quant à eux, préférentiellement préparés par condensation des intermédiaires de formule (II) dans lesquels m=zéro et X=NCOCF3 avec les dérivés silylés de formule générale (III) (dans les conditions décrites précédemment pour le même type de condensation) suivi d'une réaction de la trifluoroacétamide ainsi formée avec un agent capable de régénérer l'aminé libre, tel que KOH, NaOH, le méthylate ou l'éthylate de sodium, l'ammoniac dans un solvant polaire protique tel que le méthanol, l'ethanol ou 1'isopropanol.
Dans le cas particulier où m est différent de zéro, il faut souligner ici qu'une autre méthode de préparation des composés de formule générale (I) fait également partie de cette invention. Il s'agit de la condensation de dérivés de benzylamines de formule générale (II1) dans laquelle Ri, R2, R3 et Z sont définis comme dans la formule générale (I) , m est un nombre entier compris entre 1 et 5 et Y est un bon groupe partant qui peut être un halogène (chlore, brome ou iode) ou un dérivé d'alcool (mésylate, tosylate, triflate)
Figure imgf000012_0001
avec des dérivés silylés de formule générale (III1) dans lesquels X, n, R4, R5 et R6 sont définis comme dans la formule générale (I)
Figure imgf000013_0001
La condensation des intermédaires (II1) et (III') pour conduire aux dérivés de formule générale (I) est effectuée dans les conditions habituelles pour réaliser ce type de substitution nucléophile. C'est ainsi que cette condensation peut être réalisée dans un solvant polaire tel que le DME, le DMF, le THF, le DMSO, le sulfolone, à une température comprise entre 20 et 120*C (préférentiellement entre 40 et 80*C) en présence d'une base organique (NaH, KH, Et3N, DBU, DBN, DiPEA, tβuOK) ou inorganique (K2CO3, KHCO3, NaHC03, CS2C03, KOH, NaOH, ...).
Les intermédiaires de formule générale (II) peuvent être préparés par condensation des composés de formule générale
(IV) dans laquelle R3 et m sont définis comme dans la formule générale (I), Y est un groupe partant tel qu'un halogène (brome, chlore, iode) , un mésylate, triflate ou tosylate et X' peut être équivalent à X ou X' est une fonction qui est un précurseur de X et qui pourra être transformée en X tel que défini dans la formule (I) , lors d'une étape ultérieure
Figure imgf000014_0001
avec des dérivés de formule générale (V) dans laquelle Ri, R2 et Z sont définis comme précédemment.
Figure imgf000014_0002
C'est ainsi que la préparation des intermédiaires de formule générale (II) dans lesquels m=l et X=0 est préférentiellement réalisée par condensation d'un dérivé de formule (V) avec un bromure benzylique de formule (iVa)
Figure imgf000014_0003
dans laquelle R3 est défini comme dans la formule I et R' est un radical hydrogénocarboné linéaire comprenant de 1 à 4 atomes de carbone (préf érentiellement un radical méthyle) suivi de la réduction de la fonction ester avec un réducteur bien connu pour la transformation d'un ester en alcool primaire, tel que les hydrures de bore ou d'aluminium, une méthode préférée étant l'utilisation d' hydrures d'aluminium tels que l'hydrure de diisobutylaluminium ou LiAlH4.
La préparation des intermédiaires de formule générale (II) dans lesquels Ri, R2 R3 , Z sont définis comme dans la formule générale (I) et dans lesquels m=l et X=NR7 est préf érentiellement réalisée par condensation d'une aminé (V) avec un bromure benzylique de formule (IVb)
Figure imgf000015_0001
suivi de la réduction de la fonction nitrile dont le protocole peut être choisi en fonction de la nature du radical R7; c'est ainsi que pour préparer l'intermédiaire de formule (II) dans lequel R7 est un hydrogène, la fonction nitrile de 1'intermédiaire obtenu précédemment est traitée par l'hydrure de lithium et aluminium dans un solvant anhydre tel que l'éther ou le THF, à une température comprise entre -10'C et 30*C. Pour préparer l'intermédiaire de formule (II) dans lequel R7 est un radical hydrocarboné (CH3, C2H5, C3H7...), 'la fonction nitrile de l'intermédiaire obtenu comme précédemment est traitée par l'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant aprotique tel que le toluène à une température comprise entre -78'C et O'C suivi d'une hydrolyse en milieu acide (HCl aqueux). L'aldéhyde ainsi obtenu est ensuite condensée avec une aminé aliphatique primaire en présence d'un réducteur, selon une méthode bien connue de l'homme de métier comme "amination réductrice" pour laquelle on utilise préférentiellement un réducteur tel que le borohydrure de sodium (éthanol, O'C à 40'C) .
La préparation des intermédiaires de formule générale (II) dans lesquels Ri, R2 , R3 et Z sont définis comme précédemment, m≈zéro et X=NCOR'7 est préférentiellement réalisée par condensation d'une aminé de formule (V) avec un bromure benzylique de formule (IVc)
Figure imgf000016_0001
suivi de la réduction de la fonction nitro en aminé [par des méthodes appropriées et compatibles avec la nature des substituants et, en particulier, en utilisant le chlorure d'étain hydraté dans l'ethanol ou 1'isopropanol, à une température comprise entre 0" et 20*C] qui est ensuite acylée par les méthodes usuelles, c'est-à-dire en utilisant un chlorure d'acide (R'7COCl) ou un anhydride ((R'7CO)2θ) dans lesquels R'7 est décrit comme précédemment, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme, 1'acétonitrile ou le THF à une température comprise entre 0 et 25'C en présence ou non d'une base aminée telle que la triéthylamine, la di-isopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine.
La préparation des intermédiaires (II) dans lesquels m=zéro et X est un atome d'oxygène est préférentiellement réalisée par condensation d'une aminé de formule (V) avec un bromure benzylique de formule (IVd) (préparé comme décrit dans J. Med. Chem. 15., 3509, 1992)
Figure imgf000017_0001
suivi de la déprotection de l'éther silylé par les méthodes connues pour ce type de déprotection telles que l'utilisation du fluorure de césium ou de tétrabutylammonium dans le THF ou l'utilisation d'un milieu acide tel que l'acide citrique dans un solvant polaire tel que l'ethanol. La préparation des intermédiaires de formule générale (II) dans lesquels m≈zéro et X est un atome de soufre est préférentiellement réalisée par condensation d'une aminé de formule générale (V) avec un bromure benzylique de formule générale (IVe)
Figure imgf000018_0001
suivi d'une déprotection en milieu acide (acide trifluorohydrique dans l'éther ou acide chlorhydrique dans l'éther). L'intermédiaire (IVe) est lui-même obtenu à partir du m-thio-crésol, par protection initiale de la fonction thiol comme décrite dans T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &. Sons, N.Y., 1981, suivi d'une bromation benzylique à l'aide de N-bromosuccinimide dans CCI4.
Les intermédiaires de formule générale (II) dans lesquels m est différent de zéro et X est un atome de soufre, sont préférentiellement préparés à partir des intermédiaires de formule générale (II) dans lesquels m est différent de zéro et X est un atome d'oxygène, par transformation initiale de l'alcool en bon groupe partant (c'est ainsi que l'alcool peut être transformé en brome après réaction avec HBr, PBr3, (CBr4-P3) ou Br2~P3, en mésylate après réaction avec le chlorure de mésyle en présence de pyridine/ en triflate après réaction avec l'anhydride triflique en présence de pyridine ou en tosylate après réaction avec le chlorure de tosyle en présence de pyridine dans les conditions de température et solvants bien connus pour ce type de transformation) suivi d'une réaction avec R8C(0)S-M dans lequel R8 est un méthyl ou un phényl et M un métal tel que le sodium ou le potassium suivi de l'hydrolyse du thioester avec 1' éthylate de sodium dans 1'éthanol. Une méthode alternative et particulièrement appréciée consiste à transformer les alcools sus-mentionnés en halogénures d'alkyle, suivi de la réaction avec le thiophosphate de sodium puis hydrolyse comme décrit dans Tetrahedron Lett., M, 939 (1993).
Dans les cas particuliers où m=2, et X est un oxygène, les intermédiaires de formule générale (II) sont préparés par condensation d'une aminé de formule générale (V) avec un composé de formule générale (IV) dans lequel Y est un bon groupe partant tel qu'un brome ou un mésylate, m 2 et X' est une forme protégée d'un alcool tel qu'un éther silylé, un éther tritylé, ou un éther tétrahydropyrannique, suivi de la déprotection de' la fonction alcool qui sera dépendante du groupe protecteur choisi (cf. T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &_ Sons, N.Y., 1981).
La préparation des intermédiaires de formule générale (II) par condensation des aminés (V) avec les dérivés benzyliques de formule générale (II) dans lesquels Y et R3 sont décrits comme précédemment et où X' est un précurseur de X à titre divers comme illustré ci-dessus est généralement réalisée dans un solvant polaire aprotique tel que de DMSO, le DMF, le DME ou le THF, à une température comprise entre 0' et 50'C, en présence d'une base telle que tBuOK, K2CO3, KHCO3 , CS2CO3, KOH ou NaOH, une méthode préférée étant l'utilisation de K2CO3 dans le DMF à 20'C.
Les dérivés silylés de formule générale (III) dans laquelle R4, R5, R6 et n sont décrits comme précédemment et Y est un bon groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode) ou un dérivé d'alcool tel qu'un mésylate, un triflate ou un tosylate sont préparés par diverses méthodes et techniques bien connues par l'homme de métier. C'est ainsi que les dérivés de formule générale (III) dans laquelle n=l peuvent être préparés selon les méthodes décrites initialement par C. Eaborn et J.C. Jeffrey (J. Chem. Soc, 4266, 1954) ou V.P. Kuznetsova et R.M. Sokolovaskaya (Zh. Obshch. Khim. 1977, 1969) et qui ont été illustrées dans la demande de brevet GB 2 174 993 et dans le brevet européen 0068813. Les dérivés de formule générale (III) dans laquelle n > 1 peuvent être préparés par diverses méthodes décrites dans la littérature comme par exemple par C. Hu, J-G. He, D.H. O'Brien, K.J. Jryolic (J. Organomet. Chem. 268. 31-38, 1984) ou J.W. Wiet, W.K. Chwang, CF. Dockus et N.M. Tomink (J. Am. Chem. Soc. lflû, 5534-5540, 1978) et qui ont été illustrées plus récemment par exemple dans les demandes de brevets européens 0 291 787 et 0 507 565.
Les intermédiaires silylés (III') dans lesquels R4, R5, Rζ , X et n sont définis comme précédemment sont obtenus par différentes méthodes bien connues de l'homme de métier et qui dépendent à la fois de la nature des substituants sur l'atome de silicium, de la nature de n et de X. A titre d'exemple, les dérivés de formule (III") dans lesquels X représente un oxygène peuvent être préparés par réduction d'un dérivé carbonylé tel qu'un acide, un ester ou un aldéhyde par des méthodes bien connues telles que l'utilisation d'hydrures d'aluminium ou de bore, préférentiellement LiAlH4, DiBAl-H ou BH3, ou encore par hydroborations/oxydation de silanes insaturés selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réaction (cf. J. Am. Chem. Soc. 100. 5534, 1978) ou encore par condensation d'un organomagnésien (VI)
PG-0-(CH2)n-MgBr (VI)
dans lequel PG représente un groupe protecteur approprié tel qu'un benzyle, un tbutyldiméthylsilyl, un trityl ou un tétrahydropyranyl et n est compris entre 1 et 5, avec un chlorosilane approprié (ClSiR4R5R6) suivie de la déprotection de la fonction alcool par une méthode adéquate liée à la nature du groupe protecteur (cf. T.W. Greene,
Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons,
N.Y. 1981). Les intermédiaires silylés (III') peuvent également être préparés à partir des intermédiaires silylés
(III), par substitution du groupe partant Y par un précurseur de la fonction X. C'est ainsi que les dérivés (III') dans lesquels X est un oxygène peuvent être préparés par réaction d'un intermédiaire (III) avec l'acétate de potassium suivi d'une réduction par LiAlH4. De même, les dérivés (III1) dans lesquels X est un soufre peuvent être préparés par réaction d'un intermédiaire (III) avec le thioacétate de potassium suivi de la libération du thiol par réaction avec le méthylate de sodium dans du méthanol. Les dérivés (III1) dans lesquels X est un azote peuvent être obtenus après réaction des intermédiaires (III) avec NaN3 ou le phtalimidure de potassium suivi de la transformation de 1'intermédiaire en aminé que ce soit par réduction avec NaBH4 ou traitement avec de la triphénylphosphine et hydrolyse lorsque 1'intermédaire est un azoture ou traitement avec de l'hydrazine hydratée dans l'ethanol lorsque l'intermédiaire est un phtalimide.
Une méthode également appréciée pour la préparation des intermédiaires silylés de formule (III) consiste à traiter des intermédiaires de formule (III') dans lesquels"X est un oxygène par les techniques et méthodes qui permettent de transformer un alcool en bon groupe partant. C'est ainsi que les composés (III) dans lesquels Y est un chlore sont obtenus par réaction de l'alcool (III1) (X=0) avec SOC12 ou POCI3 en présence de triéthylamine dans le dichlorométhane; les composés (III) dans lesquels Y est un brome sont obtenus par réaction de l'alcool (III') (x=0) avec PBr3 en présence de triéthylamine dans le dichlorométhane, ou P3 dans CCI4 ou encore le complexe brome (Br2 ) triphénylphosphine dans 1'acétonitrile en présence d'une base telle que la triéthylamine. Les composés (III) dans lesquels Y est un mésylate, un tosylate ou un triflate sont obtenus par réaction des alcools (III') (X=0) respectivement avec le chlorure de mésyle en présence de pyridine dans le dichlorométhane, le chlorure de tosyle en présence de triéthylamine dans les mêmes conditions et l'anhydride triflique en présence de pyridine dans le dichlorométhane à -ÎO'C.
Les aminés de formule générale (V) sont préparées par différentes méthodes bien connues de l'homme de métier et qui sont adaptées de réactions utilisées dans la chimie des acétylènes telles que décrites dans Brandsma, L. Preparative acetylenic chemistry (studies in organic chemistry, vol. 34) 2n^ Ed., Elsevier, Amsterdam, 1988. Quelques exemples des méthodes employées en fonction de la nature de Z sont décrites ici. Dans les cas particuliers où Z est une double liaison, les aminés de formule générale (V) peuvent être préparées par les méthodes et techniques décrites dans J. Med. Chem. 21, 1539 (1984) , Tetrahedron, H, 5685 (1985), Tetrahedron Lett. 3145 (1989) , Tetrahedron Lett. 21, 1509 (1989), J. Med. Chem. , 65-73 (1991) et Pestic. Sci. 3_1, 437 (1991) ainsi que dans la demande de brevet européen 0 421 302 A2.
Dans le cas particulier où Z représente une triple liaison, les aminés de formule générale (V) peuvent être préparées par la méthode bien connue qui consiste à condenser un dérivé acétylénique terminal avec un bromo-1-acétylène en présence de chlorure ou d'iodure de cuivre (I) et de NH20H [cf. Proc. Chem. Soc, 340 (1963), Tetrahedron Lett., 1953 (1965), Synthesis, 2, 230 (1984), C.R. Acad. Sci. 2Â1, 215 (1965)] ou en présence de palladium et Cul dans le THF [cf. Synth. Commun. 21, 977 (1991)] . C'est ainsi que les aminés de formule générale (V) dans lesquelles Z est une triple liaison sont préférentiellement préparées par condensation d'un dérivé acétylénique de formule générale (VII), suivant les méthodes décrites ci-dessus,
-H (VII)
avec un bromure acétylénique de formule générale (VIII)
(VIII)
Figure imgf000023_0001
dans lequel X" représente le groupement NRi mais peut également représenter un radical hydroxyl, qui, après condensation de (VII) avec (VIII) pourra être transformé en NR7 par les méthodes bien connues pour transformer un alcool propagylique en aminé propargylique [cf. Bull. Soc. Chim. Fr. , 4368 (1971) , Ang. Chem. QJ_, 357 (1975) , Tetrahedron Lett. 3J2, 3967 (1989) , Tetrahedron Lett. 21, 2207 (1987)] .
Les aminés de formule générale (V) dans lesquelles Z est un acétylène peuvent également être préparées par le même type de méthodes et techniques mais en condensant un bromure acétylénique de structure (IX) avec un dérivé acétylénique terminal de structure (X)
-Br ( (TIXY)) H- - -(1C«-HΠ2)»--XΛ" :x)
dans lesquelles R2 et X" sont décrits et manipulés comme précédemment.
Les aminés de formule générale (V) dans lesquelles Z représente un radical hydrogénocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 4 atomes de carbone sont généralement préparées par transformation d'un alcool intermédiaire (XI) dans lequel
-=—(CH2)n-OH (Xi: R2 est défini comme précédemment et n est compris entre 2 et 4 en aminé souhaitée par exemple par substitution nucléophile du mésylate ou du triflate dérivé de l'alcool par l'azoture de sodium ou le phtalimide de potassium suivie d'une transformation de l'intermédiaire (azidure ou phtalimide) en aminé par les méthodes décrites précédemment.
Une méthode alternative particulièrement appréciée pour préparer les aminés de formule générale (V) dans lesquelles Z=CH2-CH2 consiste à traiter un ester de formule (XII) dans lequel
OR* . (XII)
R' est un alkyle ou un phényle avec un bromure propargylique (R2CC-CH2Br) dans lequel R2 est décrit comme précédemment en présence du sel de sodium de l'hexaméthyldisilazane [cf. Tetrahedron Asymm. , 2., 105
(1991), Tetrahedron Lett., 2433 (1973), Tetrahedron Lett. 4135 (1975)] suivi de l'hydrolyse de l'ester en acide, de l'activation de l'acide par le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N-méthyl-morpholine, de la condensation du chlorure d'acide ainsi formé avec une aminé (R1NH2 dans laquelle Ri est défini comme précédemment) et réduction de 1'amide ainsi formée par LiAlH4. Il faut souligner ici que les aminés de formule générale
(V) dans lesquelles R2 et Z sont définis comme précédemment et Ri est différent d'un hydrogène peuvent être également préparés à partir des aminés de formule générale (V) dans lesquelles R2 et Z sont définis comme précédemment et où Ri représente un hydrogène par les méthodes classiques de monoalkylation des aminés primaires (réaction avec un halogénure d'alkyle (RiX où X=Br, Cl)) et par les" méthodes classiques de formation d'une amide ou d'un carbamate adéquats suivi d'une réduction de l'amide ou du carbamate par réaction avec un réducteur tel que LiAlH4.
Enfin, une méthode alternative mais particulièrement appréciée de préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle m est différent de zéro et X=NR7 consiste à condenser un dérivé de formule générale (XIII)
Figure imgf000026_0001
dans laquelle Z, Ri, R2 et R3 sont décrits comme précédemment et m est différent de zéro, avec une aminé de formule générale (III') dans laquelle X représente NR7, suivi de la réduction de l'imine intermédiaire en utilisant les conditions et les techniques caractéristiques pour ce type de réaction bien connue sous le nom de "amination réductrice". Les aldéhydes (XIII) peuvent être préparés soit par oxydation des alcools correspondants (qui ont été décrits précédemment) par des méthodes telles que l'oxydation de Swern, l'utilisation de PDC ou encore du tétrapropyl perruthénate, soit par réduction des esters correspondants (en particulier les esters méthyliques ou éthyliques) dans le toluène grâce à l'hydrure de di-isobutylaluminium.
Une méthode alternative particulièrement appréciée de préparation des composés de formule générale (I) consiste à préparer une benzaldéhyde intermédiaire de formule générale (XIV) :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle R3, R4, R5, Rg, m, n et X sont décrits comme précédemment (lorsque 1'intermédaire (XIV) est destiné à préparer un produit final de structure (I) dans laquelle X = NH, on préférera utiliser un intermédiaire de structure (XIV) dans laquelle l'azote est protégée au cours de la synthèse par exemple par un trifluoroacétyle, un tert-butoxycarbonyle (BOC) ou un formyle et qui sera enlevé ultérieurement) et à la condenser avec une aminé de structure générale (V) dans laquelle R2, Z, Ri sont décrits comme précédemment, suivi de la réduction de 1' imine intermédiaire en utilisant les conditions et techniques caractéristiques pour ce type de réaction connue sous le nom de "amination réductrice". Une méthode alternative et particulièrement appréciée consiste à réaliser une amination réductrice entre l'aldéhyde de formule (XIV) avec une aminé primaire de formule R1NH2 et à condenser la benzylamine de formule (XV) ainsi formée
Figure imgf000028_0001
avec un électrophile de formule générale (XVI) pouvant être préparé selon des méthodes bien connues de la littérature (Nussbaumer, P. ; Ryder, N.S. ; Stϋtz, A. Pestic Sci. 1991,21,437-455) .
R2 - ≡ - Z - CH2 - Y (XVI)
et dans laquelle Y est un groupe partant défini comme précédemment.
Cette réaction de condensation des benzylamines de formule (XV) avec les électrophiles de formule (XVI) peut être réalisée en présence d'une base inorganique ou organique (NaH, KH, DIPEA, DMAP, DBU, K2CO3 , CS2CO3) dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DME, le DMSO, à une température comprise entre 20 et 80"C. Les dérivés de benzaldéhyde de formule générale (XIV) sont préparés par diverses méthodes et techniques dépendant de la nature de m, n, x, R3 , R4 , R5 et R6. Une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser un nitrile aromatique de formule générale (XVII) :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle m, X et R3 sont définis comme précédemment avec un dérivé silylé de formule générale (III) décrit comme précédemment (suivant les techniques et méthodes préalablement décrites lors de la condensation entre (II) et (III) , suivi de la réduction contrôlée de la fonction nitrile en aldéhyde par des réducteurs bien connus de l'homme de métier pour ce type de transformation tel que par exemple l'hydrure de diisobutylaluminium (DiBAl-H) dans des solvents comme l'hexane, le THF ou le toluène à des températures comprises entre -78'C et -20'C suivie d'une étape d'hydrolyse en milieu acide dilué à une température comprise entre O'C et 40'C.
Dans le cas particulier des dérivés de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2 , Z, R3 , R4 , R5 et R6 sont décrits comme précédemment mais où m = zéro, X = O et n = 1, une méthode particulièrement appréciée de préparation consiste à réaliser un échange étain-lithium à partir du dérivé de formule générale (XVIII) :
(XVIII)
Figure imgf000030_0001
dans laquelle Ri , R2 , R3 et Z sont définis comme précédemment et de condenser l'organolithien ainsi formé avec un électrophile silylé de formule générale (XIX)
/ F«
Y-Si. (XIX)
Figure imgf000030_0002
dans laquelle Y représente un groupe partant tel qu'un chlore, un brome ou un iode. Pour réaliser cette condensation, il est préférable de traiter le dérivé stannique (XVIII) avec un alkyllithium tel que le butyllithium (primaire, secondaire ou tertiaire) dans un solvant anhydre tel que l'éther ou le THF à basse température (- 50 'C à - 100 *C) et d'additionner ensuite au milieu réactionnel le réactif silylé de formule (XIX) . Les intermédiaires stanniques (XVIII) sont aisément obtenus par condensation en milieu basique d'une benzylamine de formule (II) dans laquelle m = zéro et X = O avec un électrophile de formule (XX)
Y - CH2 - Sn BU3 (XX)
dans laquelle Y est un groupe portant tel qu'un chlore, un brome ou un iode et pouvant être préparé selon les méthodes bien connues de la littérature (Ahman, J. ; Somfai, P. Synth. Commun. 1994, 2 , 1117-1120)
Il faut également considérer comme partie de cette invention la possibilité de transformer des dérivés de formule (I) initialement préparés par les procédés décrits précédemment en d'autres dérivés de formule (I) par les techniques et méthodes bien connues de l'homme de métier. C'est ainsi qu'un dérivé de formule (I) dans lequel Ri représente un radical hydrocarboné et X est différent de NH peut être préparé à partir d'un dérivé de formule (I) dans lequel Ri représente un hydrogène (et X est différent de NH) par alkylation avec un halogénure d'alkyle en milieu basique ou par condensation avec un aldéhyde suivie d'une étape de réduction selon la méthode connue comme "amination réductrice". De même, un dérivé de formule (I) dans lequel R3 est un acyloxy (R'3C02) ou alcoxy (R'30) par les méthodes adéquates bien connues pour transformer un ester ou un éther de phénol en phénol.
De même, un dérivé de formule (I) dans lequel R6 représente un aromatique substitué par un atome de brome peut être transformé en un autre dérivé de formule (I) dans lequel l'aromatique est substitué en même position par un hydroxyle, un thiol, une aminé, un triméthylsilyle, un alkyle pouvant être diversement substitué, un carbonyle, (CHO, COR' ζ , COOR'6/ CONHR' 6) , un trifluoroacétyle, un nitrile, un aryle (tel qu'un phényle, ...), un vinyl ou un acétylénique pouvant être diversement substitué.
Certaines transformations peuvent être réalisées par réaction à basse température d'un tel brome aromatique de formule (I) avec un organolithien comme le butyllithium (primaire, secondaire ou tertiaire) dans un solvant anhydre tel que l'éther ou le THF, à température comprise entre - 100'C et - 50'C, suivi de la condensation avec un électrophile approprié (Sniekus, V. Chem. Rev. 1990, 90. 879-933) à basse température (-50'C à -100*0. Dans le cas de la préparation d'un phénol par cette méthode, le lithien intermédiaire est traité par un boronate [B(OR)3] qui est ensuite oxydé préférentiellement par des oxydants tels que l'eau oxygénée ou la N-méthyl morpholine-N-oxyde à une, température comprise entre 20"C et 80'C
Le boronate intermédiaire peut également être transformé en acide boronique par hydrolyse acide puis condensé avec un dérivé brome ou un triflate aromatique ou hététéromatique en présence d'un catalyseur au palladium selon la méthode bien connue sous le nom de couplage de Suzuki (Sniekus, V. et al. J. Org. Chem., 5£_,3763, 1991).
Les dérivés de formule (I) dans laquelle R est un aromatique substitué par un atome de brome peuvent également être transformés en dérivés de formule (I) dans laquel R6 est substitué par un aromatique par condensation avec un acide boronique dérivé de cet aromatique en présence d'un catalyseur au palladium, ce qui représente une alternative particulièrement intéressante au couplage de Suzuki.
Les dérivés de formule générale (I) dans lesquels R6 représente un aromatique substitué par un nitrile (CN) peuvent être préparés eux aussi à partir des dérivés bromes aromatiques correspondants par couplage de ce dernier avec un sel de cyanure en présence de cuivre (I) ou de palladium.
Les dérivés de formule générale (I) dans lesquels R représente un aromatique substitué par une double ou une triple liaison sont également accessibles à partir des dérivés bromes aromatiques correspondants par couplage en , présence d'un catalyseur au palladium avec un vinylstannane selon la méthode de Stille ou un dérivé acétylénique vrai.
On comprendra que dans certaines des transformations ci-dessus, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels de la molécule en question afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis" éd. J.F. Me Owie, Plénum Press, 1973 et dans T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981. Les groupes protecteurs peuvent être enlevés lors de toute étape ultérieure appropriée, en utilisant les méthodes et techniques également décrites dans les références citées précédemment. C'est ainsi que dans certains cas particuliers il peut être nécessaire de protéger l'azote indolique lors de la préparation de composés de formule (I) dans lesquels R3 représente un hydrogène. Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple à l'état de sel formé par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.
Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d' énantiomères que ce soit par synthèse énantiosélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-) di-p-toluoyl- 1-tartrique, l'acide (+) di-p-toluoyl-1-tartrique, l'acide (+) camphor sulfonique, l'acide (-) camphor sulfonique, l'acide (+) phénylpropionique, l'acide (-)-phényl- propionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels R6 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolyses pour libérer l'auxiliaire chiral . D'une façon générale, les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes habituelles par exemple par cristallisation (en particulier lorsque les composés de formule (I) sont isolés sous forme de sel), chromatographie ou extraction.
Les exemples qui suivent illustrent 1 ' invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple A: Synthèse de la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl- 2-hep en-4-ynyl) -3-(phényldiméthylsilylméthoxy) -benzyl- aminé IA
Ai: Synthèse de la (E) -N-éthyl-N- (6,6-diméthyl-2-hepten-4- ynyl)-3-hydroxybenzylamine IIA
Figure imgf000035_0001
Une solution du chlorhydrate de la
(E) -N-éthyl-N-6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynylamine (3.43 g, 17.0 mmoles), [3- (bromométhyl) -phénoxy] diméthyl- (1 , 1- diméthyléthyl) -silane (6.15 g 20.4 mmoles, 1.2 éq. ) et de carbonate de potassium (9.4 g, 6.8.0 mmoles, 4 éq. ) dans 150ml de diméthyl formamide est agitée pendant 15 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans 500ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 3 x 100 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
L'huile brune recueillie est diluée dans 100ml de tétrahydrofuranne et la solution est refroidie à O'C. Du fluorure de tetra-n-butylammonium (1.0M dans le tétrahydrofuranne; 20ml; 20mmoles; 1.15éq.) est ensuite ajoutée goutte à goutte. Après 4 heures d'agitation à température ambiante le milieu réactionnel est dilué dans 200ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 3x 70ml d'une solution saturée en chlorure de sodium puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/05 puis 85/15 Hexane/Acétate d'éthyle) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire IIA SOUS la forme d'une huile' (470mg; 61%) .
IR (Film, cm-1): 2970; 1600; 1460; 1360; 960; 760
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
7.17; t; ; 8Hz 6.90-6.70; m; 1H;
6.10; dt; 1H; 16.0/6.5HZ
5.66; d; 1H; 16.0Hz
4.4; brs; 1H;
3.53; s; 2H; 3.12; d; 2H; 6.5Hz
2.53; q; 2H; 7.0Hz
1.24; s; 9H;
1.05; t; 3H; 7.0Hz A2: Synthèse de I à partir de IIA
Figure imgf000037_0001
Une solution de (E) -N-éthyl-N- (6,6-diméthyl-2-hepten-4- ynyl) -3-hydroxybenzylamine (IIA) (500mg; 1.84mmoles) et de carbonate de potassium (1.02 g; 7.36 mmoles; 4 éq.) dans 6 ml de diméthyle sulfoxide est chauffée 30 minutes à 90'C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi puis 1'iodure de potassium (458 mg; 2.76 mmoles; 1,5 éq.) et le (chlorométhyl)- phényldimethylsilane (510 mg; 2.76 mmoles; 1,5 éq. ) en solution dans 4 ml de diméthylsulfoxide sont successivement ajoutés. Le milieu résultant est alors agité pendant 5 heures à 90*C puis dilué dans 150 ml d'acétate d'éthyle et hydrolyse avec 50 ml d'eau. La phase organique est de nouveau lavée avec 2 x 50 ml d'eau puis les phases aqueuses réunies extraites avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/05 Ether de pétrole/Ether éthylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (470mg; 61%)
IR (Film, cm-1): 2970; 2812; 1593; 1485; 1248; 843. RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
7.65-7.60; m; 2H;
7.41-7.36; m; 3H;
7.19; m; IH;
6.95-6.77; m; 3H;
6.01; dt; IH; 16.1 / 6.2Hz
5.68; d; IH; 16.1Hz
3.79; s; 2H; ό * y ό f S n)
3.09; d; 2H; 6.2Hz
2.50; q; 2H; 7.0Hz
1.25; S; 9H;
1.04; t; 3H; 7.0Hz
0.45; s; 6H.
Figure imgf000038_0002
Exemple B: Synthèse du chlorhydrate de la (E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3- (trimethylsi- lylmethoxy) benzylamine Iβ
Figure imgf000038_0001
Ce composé est obtenu à partir de
(E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine ( 500mg; 1.84mmoles ) et de
(chlorométhyl) riméthylsilane (339mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de I Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/05 Ether de pétrole/Ether éthylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (460mg; 70%) . Le traitement de ce composé par une solution d' éther isopropylique saturée en acide chlorhydrique conduit à son sel chlorhydratée sous la forme d'une poudre blanche.
P. F.: 136'C
IR (KBr, cm-1) : 2970; 2480; 1593.0; 1493; 1250; 862
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
10.92; brs; IH;
7.33; m; 2H;
7.15; d; IH; 8.2Hz
7.03; dd; IH; 7.8/1.2HZ
6.19; dt; IH; 16.1/7.0Hz
Figure imgf000039_0001
Analyse Elémentaire pour : C22H35NOSi .HCl
Figure imgf000040_0002
Exemple C: Synthèse du chlorhydrate de la (E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (trimethyl- silylmethyDdimethylsilylmethoxy] benzylamine le
Figure imgf000040_0001
Ce composé est obtenu à partir de la (E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine (IIA ) (500mg; 1.84mmoles) et de
(chlorométhyl) (triméthylsilylméthyl) diméthylsilane (538mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/05 Ether de pétrole/Ether éthylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (371mg; 47%) . Le traitement de ce composé par une solution d' éther isopropylique saturée en acide chlorhydrique conduit à son sel chlorhydratée sous la forme d'une poudre blanche. P.F.: 124'C
IR (KBr, cm-1): 2964; 2473; 1595; 1445; 1253; 1057; 861.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
10.73; brs; IH;
7.40-7.25; m; 2H;
7.15; brd; IH; 7.4Hz
7.02; brd; IH; 8.0Hz 6.28-5.95; m; 2H;
4.22; brs; 2H;
3.72; brs; 2H;
3.60; S; 2H;
3.00; brs; 2H; 1.19; m; 12H;
0.13; s; 6H;
0.05; s; 9H;
- 0.26; s; 2H.
Analyse Elémentaire pour : C25H43NOSi.HCl
Figure imgf000041_0001
Exemple D: Synthèse de la (E) -N-éthyl-N- (6,6-diméthyl-2- hepten-4-ynyl) -3-(vinyldimethylsilylméthoxy)benzylamine ID
Figure imgf000042_0001
Ce composé est obtenu à partir de
(E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) - 3 -hydroxy benzy¬ lamine (IIA ) (500mg; 1.84 mmoles) et de (chlorométhyl) vinyldiméthylsilane (372mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/05 Ether de pétrole/Ether éthylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (367mg; 54%) .
IR (Film, cm-1): 2967; 2815; 1594; 1450; 1248; 842
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
7.19; m; IH;
6.95-6.77; m; 3H;
6.31-6.05; m; 3H;
5.80; dd; IH; 20.0/4.2HZ
5.65; td; IH; 16.2/1.6Hz 3.64; s; 2H;
3.53; s; 2H 3.09; d; 2H 6.2Hz 2.54; q; 2H; 7.0Hz
1.25; s; 9H;
1.04; t; 3H; 7.0Hz
0.24; s; 6H.
Figure imgf000043_0002
Exemple E: Synthèse du chlorhydrate de la (E)-N-éthyl- N- ( 6, 6 -diméthyl -2 -hep ten-4-ynyl) -3- [3 - ( vinyl-diméthyl- silyl) -propoxy] -benzylamine IE
Figure imgf000043_0001
Ce composé est obtenue à partir de la (E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine ( IIA ) (500mg; 1.84mmoles) et de
(chloropropyl) vinyldiméthylsilane (450mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/05 Hexane/Acétate d'éthyle) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (548mg; 75%) . Le traitement de ce composé par une solution d' éther isopropylique saturée en acide chlorhydrique conduit à son sel chlorhydratée sous la forme d'une poudre blanche.
P.F.: 110'C
IR (KBr, cm-1): 2961; 2610; 2500; 1454; 1290; 887.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
12.58; brs; IH;
7.34-7.26; m; 2H; 7.08; brd; IH; 7.4Hz
6.92; brd; IH; 8.0Hz
6.31-5.61; m; 5H;
4.06; brs; 2H;
3.99; t; 2H; 6.6Hz 3.62; brs; 2H;
3.00; brs; 2H;
1.85-1.70; m; 2H;
1.43; t; 3H; 7.2Hz
1.23; m; 9H; 0.73-0.64; m; 2H;
0.05; s; 6H.
Analyse Elémentaire. pour : C25H4QNOSi.HCl
Figure imgf000044_0001
Exemple F: Synthèse de la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl- 2-hepten-4-ynyl) -3-[ (1,1' -biphényl-4-yl) diméthylsily1- méthoxy]benzylamine IF
Figure imgf000045_0001
Ce composé est obtenu à partir de la (E) -N-éthyl-N- (6,6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzylamine (HA) (500 mg; 1.84 mmoles) et de (chlorométhyl) - (1,1' -biphényl-4-yl)diméthylsilane (720 mg; 2.76 mmoles; 1.5 éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (456mg; 50%) .
IR (Film, cm-1): 2960; 2190; 1590; 1483; 1250; 860
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
7.75-7.58; m; 5H;
7.51-7.15; m; 5H;
7.05-6.85; m; 3H;
6.10; td; IH; 16.1/6.2Hz
5.68; d; IH 16.1Hz 3.82; s; 2H 3.55; s; 2H 3.11; d; 2H; β.2Hz
2.50; q; 2H; 7.0Hz
1.32; s; 9H;
1.20; t; 3H; 7.0Hz
0.45; s; 6H
Figure imgf000046_0002
Exemple G: S y n t h è s e d e l a
(E) -N-ethyl-N- (6 , 6-dimethyl-2 -hepten-4-ynyl) -3- { [ (3-phe- nyl)phenyl]dimethylsilylmethoxy}benzylamine IG
Figure imgf000046_0001
Ce composé est obtenu à partir de la (E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine ( IIA ) (500mg; 1.84mmoles) et de
(chloromethyl) [ (3-phenyl)phenyl] diméthylsilane (720mg;
2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA- Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/05 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (585mg; 64%) .
IR (Film, cm-1): 2960; 2190; 1590; 1483; 1250; 860
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
7.85; brs; IH;
7.70-7.15; m; 9H;
7.05-6.85; m; 3H;
6.10; td; IH; 16.1/6.2Hz
5.68; d; IH; 16.1Hz 3.82; s; 2H;
3.55; s; 2H;
3.11; d; 2H; 6.2Hz
2.52; q; 2H; 7.0Hz
1.32; s; 9H; 1.05; t; 3H; 7.0Hz
0.48; s; 6H.
Figure imgf000047_0001
Exemple H: S y n t h è s e d e l a
(E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (4-methyl- phenyl ) dimethylsilylmethoxy ] benzylamine IH
Figure imgf000048_0001
Ce composé est obtenue à partir de la (E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine (IIA ) (500mg; 1.84mmoles) et de
(chlorométhyl) - (4-methylphényl) diméthylsilane ( 550mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (519mg; 65%) .
IR (Film, cm-1): 2960; 2190; 1590; 1483; 1250; 860
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
7.55; AB; 2H; 7.18; m; 3H; 7.02-6.80; m; 3H; 6.10; td; IH; 16.1/6.2Hz 5.68; d; IH; 16.1Hz
Figure imgf000049_0001
Analyse Elémentaire pour
Calculées Trouvées
Figure imgf000049_0002
Exemple I: S y n t h è s e d e l a
(E) -N-ethyl-N- (6 , 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (2-methyl- phenyl ) dimethylsilylmethoxy ] benzylamine Iχ
Figure imgf000050_0001
Ce composé est obtenue à partir de la (E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine (IIA ) (500 mg; 1.84ιnmoles ) et de
(chlorométhyl) ( 2-methylphényl) diméthylsilane (550mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/05 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (555mg; 70%) .
IR (Film, cm-1): 2960; 2190; 1590; 1483; 1253; 844
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
7.59-7.51; m; IH; 7.38-7.14; m; 4H; 7.02-6.80; m; 3H; 6.10; td; IH; 16.1/6.2Hz 5.68; d; IH; 16.1Hz 3.88; s; 2H; 6.2Hz 7.0Hz
Figure imgf000051_0001
7.0Hz
0.50; s; 6H
Analyse Elémentaire pour
Calculées Trouvées
Figure imgf000051_0002
Exemple J: S y n t h è s e d e l a
(E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (4-methoxy- phenyl) dimethylsilylmethoxy] benzylamine Ij
Figure imgf000052_0001
Ce composé est obtenue à partir de la (E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine (IIA) (500 mg; 1.84 mmoles) et de (chloro- méthyl) (4-methoxyphényl) diméthylsilane (593 mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Ether de pétrole/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (469mg; 57%) .
IR (Film, cm-1): 2970; 2190; 1593; 1250; 1033; 849
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
7.61-7.53; AB; 2H; 7.28-7.15; m; IH; 7.01-6.82; m; 5H; 6.10; td; IH; 16.1/6.2Hz 5.68; d; IH; 16.1Hz 3.82; s; 2H;
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0003
Exemple K: Synthèse de la
(E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (4-fluoro¬ phenyl) dimethylsilylmethoxy]benzylamine Iκ
Figure imgf000053_0001
Ce composé est obtenue à partir de la (E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine (IIA ) (500mg; 1.84mmoles) et de
(chlorométhyl) - (4-f luorophenyl) dimethylsilane ( 560mg; 2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA- Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/05 Ether de pétrole/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (425mg; 52%) .
IR (Film, cm-1): 2960; 2190; 1590; 1483; 1250; 860
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
7.65-7.54; m; 2H;
7.29-6.82; m; 6H;
6.10; td; IH; 16.1/6.2Hz 5.68; d; IH; 16.1Hz
3.82; s; 2H;
3.55; s; 2H;
3.11; d; 2H; 6.2Hz
2.52; q; 2H; 7.0Hz 1.28; s; 9H;
1.05; t; 3H; 7.0Hz
0.45; s; 6H
Analyse Elémentaire pour : C27H36FNOSi
C Calculées 74.09
Trouvées 73.31
Figure imgf000054_0001
Exemple L: S y n t h è s e d e 1 a
(E) -N-ethyl-N- (6 , 6 -diméthyl -2 -hepten-4-ynyl. •3- [ ( 2-naph- tyl) dimethylsilylmethoxy] enzylamine II
Figure imgf000055_0001
Ce composé est obtenue à partir de la (E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine (IIA ) (500mg; 1.84 mmoles) et de
(chlorométhyl) - (2-naphtyl )diméthylsilane (648mg;
2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Ether de pétrole/Acétate d'éthyle) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (469mg; 54%) .
IR (Film, cm-1): 3049; 2968; 1591; 1485; 1251; 866
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
8.11; brs; IH; 7.90-7.45; m; 6H; 7.20; t; IH; 7.8 6.92-6.83; m; 3H; 6.10; td; IH; 16.1/6.2Hz 5.68; d; IH; 16.1Hz
3.86; s; 2H;
3.55; s; 2H;
3.11; d; 2H; 6.2Hz
2.52; q; 2H; 7.0Hz
1.26; s; 9H;
1.05; t; 3H; 7.0Hz
0.54; s; 6H
Analyse Elémentaire pour : C3iH39NOSi
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
Exemple M .- S y n t h è s e d e l
(E) -N-ethyl-N- (6 , 6-dimethyl-2 -hepten-4-ynyl) -3- [ ( 1-naph tyl) dimethylsilylmethoxy] benzylamine I
Figure imgf000057_0001
Ce composé est obtenue à partir de l (E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine (HA ) (500mg; 1.84mmoles) et de
(chlorométhyl) - (1-naphtyl )diméthylsilane (648mg;
2.76mmoles; 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Ether de pétrole/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attend sous la forme d'une huile jaune claire (574mg; 66%) .
IR (Film, cm-1): 3049; 2968; 1591; 1485; 1251; 866
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
8.25-8.15; m; IH; 7.97-7.76; m; 3H; 7.61-7.42; m; 3H; 7.20; t; IH; 7.8Hz 7.05-6.83; m; 3H; 6.10; td; IH; 16.1/6.2HZ 5.68; d; IH; 16.1Hz 3.99; s; 2H; 3.55; s; 2H;
3.11; d; 2H; 6.2Hz 2.52; q; 2H; 7.0Hz 1.26; S; 9H; 1.05; t; 3H; 7.0Hz 0.66; s; 6H
Analyse Elémentaire
N Calculées 2.98
Trouvées
Figure imgf000058_0001
2.87
Exemple N: S y n t h è s e d e l a
(E) -N-ethyl-N- (6, 6-dirnethyl-2-hepten-4-ynyl ) -3- [3- (vinyldi- methylsilyl ) propoxymethyl ] benzylamine IN Ni: Synthèse du
(E) -3- [N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) aminome- thyljbenzoate de méthyle HIN
Figure imgf000059_0001
Une solution du chlorhydrate de la (E) -N-ethyl-N-6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynylamine (6.5g,
32.2mmoles) , de 3-bromobenzoate de méthyle (8.1g,
35.4mmoles, l.léq.) et de carbonate de potassium (17.8g,
128.8mmoles, 4éq.) dans 150ml de diméthylformamide est agitée pendant 15 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans 500ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 3x 100ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10/0.5 Hexane/Acétate d' éthyle/Triéthylamine) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (7.9g; 81%) .
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
Figure imgf000060_0002
N2 : Synthèse de la
(E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3- (hydroxyme- thyl) benzylamine (UN)
:HN)
Figure imgf000060_0001
A une solution d'ester IH (7.9mg, 26.2mmoles) dans 150ml de tétrahydrofuranne à -40'C est ajouté de l'hydrure de diisobutylaluminium (Aldrich, 1.0M dans le toluène, 55ml, 55mmoles, 2.1éq.) et la solution résultante est agitée pendant 2 heures à cette même température. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse par addition de 25ml de méthanol à -10'C. Le gel obtenue est dilué dans 400ml d'acétate d'éthyle puis dissout avec de l'acide chlorhydrique IN (100ml) et le milieu ramené à pH neutre par addition de soude IN. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (70/30/0.5 Hexane/Acétate d'éthyle/Triéthylamine) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile claire (5.67g; 76%)
IR (Film, cm-1): 3337; 1972; 2224; 1456; 1051; 780
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
7.34-7.22; m; 4H;
6.10; td; IH; 17.8/6.4HZ 5.65; td; IH; 17.8/1.2HZ
4.69; s; 2H;
3.57; s; 2H;
3.12; dd; 2H; 6.4Hz
2.57; q; 2H; 7.2Hz 1.25; s; 9H;
1.07; t; 3H; 7.2Hz
Analyse Elémentaire pour : C19H27NO
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
N3 : Synthèse de IN
Figure imgf000063_0001
A une solution d'alcool UN (400mg; 1.4mmoles) dans 5ml de diméthylformamide est ajoutée de l'hydrure de sodium (Aldrich; 84mg; 2.Immoles; 1.5éq) à O'C puis le milie résultant est agité à température ambiante pendant 1 heure. Du chloropropylvinyldiméthylsilane (ABCR, 342mg; 2.Immoles; l,5éq) et d'iodure de potassium (Fluka; 349mg; 2.Immoles; l,5éq) sont ensuite successivement ajoutés Le solution est alors agité pendant 5 heures à 90'C puis dilué dans 150ml d'acétate d'éthyle et hydrolyse avec 50ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est de nouveau lavée avec 50ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis les phases aqueuses réunies extraites avec 100ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Ether de pétrole/Acétate d'éthyle) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (220mg; 38%)
IR (Film, cm-1) : 2968; 2190; 1454; 1248; 1105; 839 RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
7.18-7.33; m; 4H; 6.25-5.90; m; 3H; 5.75-5.59; m; 3H; 4.50; 2H; 3.56; s; 2H; 3.44; t; 2H; 6.9Hz 3.10; dd; 2H; 6.7/1.6Hz 2.51; q; 2H; 7.2 1.72-1.58; m; 2H; 1.25; s; 9H; 1.05; t; 3H; 7.2Hz 0.63-0.55; m; 2H; 0.05; s; 6H.
Figure imgf000064_0001
Exemple O : Synthès e de la
(E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3- (trimethylsi- ly lmethylaminomethy 1 ) benzylamine Io
O ι : Synthèse du chlorhydrate de la
(E) -N-ethyl-N- (6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3-cyanobenzyla- mine IIIQ
Figure imgf000065_0001
Une solution du chlorhydrate de la
(E) -N-ethyl-N-6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynylamine (3.43g, 17.0mmoles) , de (3 -bromométhyl) benzonitrile (4g,
20.4mmoles, 1.2éq.) et de carbonate de potassium (9.4g, 6.8.0mmoles, 4éq.) dans 150ml de diméthylformamide est agitée pendant 15 heures' à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans 500ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 3x 100ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le traitement de l'huile obtenue par une solution d' éther saturée en acide chlorhydrique permet d'obtenir le sel chlorhydrate sous la forme d'une poudre blanche (4.5g; 83.5%)
P. F.: 216*C (déc ) IR (KBr, cm-1): 2970; 2750; 2230; 1890; 1456; 1267; 960,
RMN (CDCI3 + DMSO, 200 MHz, ppm)
11.92; brs; IH;
Figure imgf000066_0001
5.92; td; IH; 17.8/6.4HZ
5.58; td; IH; 17.8/1.2HZ 3.99; s; 2H;
3.41; br; 2H;
2.74; brs; 2H;
1.21; t; 3H; 7.2Hz
1.02; s; 9H.
Analyse Elémentaire pour : C19H24N2.HCI
C
Calculées 72.02 Trouvées 71.82
Figure imgf000066_0002
0 2 : S y n t h è s e d e l a
(E ) -N-ethyl-N- ( 6 , 6 -dimethyl-2 -hepten-4-ynyl ) -3 -formylbenzy- lamine IIQ
Figure imgf000067_0001
A une solution de nitrile IIIo (4g, 14.3mmoles) dans 50ml de tétrahydrofuranne et maintenue à O'C est ajouté du DiBAl-H (Aldrich, 1.0M dans le toluène, 28.6ml, 28.6mmoles, 2éq. ) . La solution résultante est agitée pendant 3 heures à température ambiante. 15ml d'acide chlorhydrique 5N sont ensuite additionnés et le milieu agité vigoureusement pendant environ 2 heures. La phase aqueuse est ramenée à pH basique avec de la soude concentrée puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
L'huile obtenue (3.6g; 90%) est suffisamment pure pour être directement utilisable sans purification supplémentaire. IR (Film, cm-1): 2970; 2806; 2720; 2190; 1705; 1456; 790
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
10.03; s; IH; 7.85-7.40; m; 4H;
6.10; td; IH; 17.8/6.4Hz
Figure imgf000068_0001
03: S y n t h è s e d e l a
(E) -N-ethyl-N- (6 , 6 -dimethyl-2 -hepten-4-ynyl) -3- (aminome- thyl) benzylamine IIIQ
Figure imgf000069_0001
A une solution de nitrile (lg, 3.57mmoles) dans 15ml de tétrahydrofuranne et maintenue à O'C est ajoutée de l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium (Aldrich, 1.OM dans le tétrahydrofuranne, 7.14ml, 7.14mmoles, 2éq.). La solution résultante est agitée 1 heures à O'C pendant 2 heures à température ambiante et hydrolysée avec du sulfate de sodium hydratée
Une évaporation des composés volatils permet d'obtenir le produit attendu sous la forme d'une huile jaune (800mg; 79%) .
IR (Film, cm-1): 3350; 2920; 2820; 2190; 1450.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm)
7.35-7.12; m; 4H; 6.10; td; IH; 17.8/6.4HZ 5.65; td; IH; 17.8/1.2HZ 3.87; s; 2H; 3.56; S; 2H;
Figure imgf000070_0001
1.07; t; 3H; 7.2Hz.
Analyse Elémentaire pour : C19H28N2
C
Calculées 80.23 Trouvées 79.95
Figure imgf000070_0002
03 : Synthèse de IQ à partir de HQ
Figure imgf000071_0001
Une solution Ho d'aldéhyde (350mg, 1.24mmoles) et de triméthylsilylamine (0.135ml, 1.86mmoles, 1.5éq.) dans 50ml d'éthanol absolu est agitée 15 heures à température ambiante en présence de tamis moléculaire 3Â. Le milieu est ensuite filtré sur Célite et les volatils évaporés sous vide. L'huile résultante est alors rediluée dans 50ml d'éthanol absolu et la solution refroidie à O'C. Du borohydrure de sodium (565mg, 1.49mmoles, 1.2éq.) est additionné par portions au milieu réactionnel et l'agitation est encore poursuivie 2 heures à température ambiante. L'ethanol est ensuite évaporée et l'huile obtenue est diluée dans 150ml d'acétate d'éthyle et lavée avec 2x40ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (Dichlorométhane/Méthanol/Ammoniaque 97/2.5/0.2) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (180mg; 38%)
IR (Film, cm-1): 2968; 2795; 2190; 1456; 1250; 862 RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
04 : Synthèse de Io à partir de IIIo
IO peut être également préparé par. action de carbonate de potassium (310mg; 2.24mrnoles; 4eq. ) et d'iodure de potassium (140mg; 0.84mmoles; 1.5eq.) sur une solution d'aminé IIIo ( 160 m g ; 0.56mmoles) et de
(chlorométhyl) triméthylsilane (75mg; 0.84mmoles; 1.5eq.) dans le diméthyl formamide à 90 *C pendant 8 heures
(Rdt=20%). Le produit obtenu après purification sur colonne de silice présente les même caractéristiques physico-chimiques que celui synthétisé par la méthode c i -avant . Exemple P : S y n t h è s e d e l a
(E ) -N-ethyl-N- ( 6 , 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl ) -3 - [N ' - (phenyl- dimethylsilylmethyl ) -N ' -ethylaminomethyl ] benzylamine Ip
Pi: Synthèse de la
(E) -N-ethyl-N- (6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -3-ethylamino- benzylamine IIp
Figure imgf000073_0001
Une solution d'aldéhyde Ho (2.5g; 8.8mmoles) et d'éthylamine (1.9M dans l'ethanol absolu, 7ml, 13.2mmoles, 1.5éq.) dans 50ml d'éthanol absolu est agitée 15 heures à température ambiante en présence de tamis moléculaire 3Â. Le milieu est ensuite filtré sur Célite et les volatils évaporés sous vide. L'huile résultante est alors rediluée dans 50ml d'éthanol absolu et la solution refroidie à O'C. Du borohydrure de sodium (lOOmg, 2.65mmoles, 0.3éq.) est additionné par portions au milieu réactionnel et l'agitation est encore poursuivie pendant 2 heures à température ambiante. L'ethanol est ensuite évaporée et l'huile obtenue est diluée dans l'acétate d'éthyle et lavée avec 2x ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (Dichlorométhane/Méthanol 95/5 puis
Dichlorométhane/Méthanol/Ammoniaque 90/9/1) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (1.6g; 58%)
IR (Film, cm-1): 3300; 2970; 2190;' 1647; 1456; 960
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm)
7.30-7.17; m; 4H;
6.10; td; IH; 17.8/6.4HZ 5.65; td; IH; 17.8/1.2HZ
3.79; s; 2H;
3.55; s; 2H;
3.12; dd; 2H; 6.4Hz
2.65; q; 2H; 7.2Hz 2.49; q; 2H; 7.2Hz
1.25; s; 9H;
1.07; t; 3H; 7.2Hz
1.01; t; 3H; 7.2Hz.
Analyse Elémentaire pour : C21H32 2
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
P2: préparation de Ip à partir de IIp
Figure imgf000075_0001
Une solution d'aminé IIp (350mg; 1.12mmoles), de carbonate de potassium (620mg; 4.48mmoles; 4éq. ) , d'iodure de potassium (280mg; 1.68mmoles; 1.5éq.) . et de (chlorométhyl)phényldimethylsilane (0.303ml; 1.67mmoles; l,5éq.) dans 20ml de diméthylformamide est agitée pendant 15 heures à 90'C puis dilué dans 150ml d'acétate d'éthyle et hydrolyse avec 50ml d'eau. La phase organique est de nouveau lavée avec 50ml d'eau puis les phases aqueuses réunies extraites avec 100ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10/0.1 Ether de pétrole/Acétate d'éthyle/Triéthylamine) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (90mg; 17.5%)
IR (Film, cm-1): 2980; 2190; 1490; 1255; 865
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm) 7.60-7.10; M; 9H;
6.10; td; IH; 17.8/6.4HZ
5.65; td; IH; 17.8/1.2HZ
3.55; s; 2H;
3.47; s; 2H;
3.12; dd; 2H; 6.4Hz
2.57; q; 2H; 7.2Hz
2.40; q; 2H; 7.2Hz
2.20; s; 2H;
1.25; s; 9H;
1.07; t; 3H; 7.2Hz
1.01; t; 3H; 7.2Hz
0.33; s; 6H.
Figure imgf000076_0001
Exemple Q : S y n t h è s e d e l a
(E) -N-ethyl-N- ( 6 , 6-dimethyl-2 -hepten-4-ynyl) -3 - [N ' - ( 3 -vinyl- dimethylsilylpropyl ) -N ' -ethylaminomethy 1 ] benzylamine IQ
Figure imgf000077_0001
Une solution d'aminé (IIp) (400mg; 1.22mmoles), de carbonate de potassium (707mg; 5.12mmoles; 4éq.), d'iodure de potassium (320mg; 1.92mmoles; 1.5éq.) et de (chloropropyl)vinyldimethylsilane (313mg; 1.92mmoles; l,5éq.) dans 20ml de diméthylformamide est agitée pendant 15 heures à 90'C puis dilué dans 150ml d'acétate d'éthyle et hydrolyse avec 50ml d'eau. La phase organique est de nouveau lavée avec 50ml d'eau puis les phases aqueuses réunies extraites avec 100ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 puis 70/30 Ether de pétrole/Acétate d'éthyle) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile (220mg; 40%) .
IR (Film, cm-1): 3030; 2970; 2800; 1456; 1248; 839
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) 7.35-7.15; m; 4H; 6.22-5.88; m; 3H; 5.75-5.55; m; 2H; 3.56; s; 4H; 3.12; dd; 2H; 6.4Hz
2.57; q; 2H; 7.2Hz 2.40; q; 2H; 7.2Hz 1.62-1.40; m; 2H; 1.25; s; 9H; 1.07; t; 6H; 7.2Hz
0.58-0.48; m; 2H; 0.05; s; 6H
Figure imgf000078_0001
Exemple R
Synthèse de la
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- (phényl-dim- éthyl-silyl-méthyl-amino) -benzylamine IR
Ri: Synthèse de la
(E)-N-éthyl-N- (6,6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-nitro-benzyl- amine HIR
Figure imgf000079_0001
Une solution du chlorhydrate de la
(E) -N-éthyl-N-6 , 6-diméthyl-2-hepten-4-ynylamine ( 1.0g, 4.96mmoles), ( 3 -bromométhyl ) nitrobenzene (1.19g, 5.51mmoles, l.léq.) et de carbonate de potassium (2.74g,
19.9mmoles, 4éq.) dans 150ml de diméthylformamide est agitée pendant 15 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans 500ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 3x100ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Acétate d'éthyle) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile claire (1.16g, 78%). IR (Film, cm-1): 2970, 2750, 2230, 1531, 1456, 1352; 960
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm): 8.21, s, IH; 8.10, d, IH; 8.0Hz; 7.68, d, IH; 8.0Hz; 7.47, t, IH; 8.0Hz; 6.10, td, IH; 17.8/6.4HZ; 5.65, td, IH; 17.8/1.2Hz; 3.65, s, 2H; 3.12, d, 2H; 6.4Hz; 2.53, q, 2H; 7.2Hz; 1.24, s, 9H; 1.02, t, 3H; 7.2Hz.
Analyse Elémentaire pour: C18H24N2O2
Calculées, C, 71.97 ; H, 8.05 ; N, 9.32 ; Trouvées, C,
69.22 ; H, 7.68 ; N, 9.22
R2: S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6 , 6-diméthyl-2 -hepten-4-ynyl) -3- (amino-m- éthyl) -benzylamine IIR
Figure imgf000081_0001
A une solution du dérivé nitré HIR (850mg, 2.83mmoles) dans 15ml d'éthanol absolu est additionnée du chlorure d'étain hydraté (3.2g, 14.2mmoles, 5éq. ) à température ambiante Le milieu est agité pendant 2 heures puis la solution résultante est diluée dans 100ml l'acétate d'éthyle, hydrolysée avec de l'eau glacée (50ml) et alcalinisée avec une solution saturée en hydrogénocarbonate. Les phases aqueuses réunies sont extraites avec 150ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques réunies sont lavées avec 100ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (Dichlorométhane/Méthanol/Ammoniaque 90/9/1) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile claire (0.6g, 78.5%).
IR (Film, cm-1): 3375, 2970, 2750, 2220, 1606, 1456, 1352, 960 RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm) : 7.10, t, IH; 8.0Hz; 6.78-6.54, m, 3H; 6.10, td, IH; 17.8/6.4Hz; 5.65, td, IH; 17.8/1.2Hz; 3.65, brs, 2H; NH2, 3.54, s, 2H; 3.12, d, 2H; 6.4Hz; 2.53, q, 2H; 7.2Hz; 1.24, s, 9H; 1.02, t, 3H; 7.2Hz
Analyse Elémentaire pour: C18H26N2
Calculées, C, 79.95 ; H, 9.69 ; N, 10.36 ; Trouvées, C, 79.78 ; H, 9.76 ; N, 10.40
R 3 : S y n t h è s e d e i a
N-trifluoroacétyl-[ (phényl-diméthyl-silyl) -méthyl] -(3-cyano- -phényl) -aminé HIR
Figure imgf000082_0001
Une solution de N-trifluoroacétyl- (3-cyano) -aniline (12 g, 56 mmoles) dans 100 ml de diméthyl formamide anhydre est ajoutée goutte à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (67 mmoles, 2.7 g d'une suspension à 60 % dans l'huile qui est préalablement lavée à l'hexane sec) dans 100 ml de DMF à O'C. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure à 20'C puis le chlorométhyl-phényl-diméthyl-silane (15.6 g, 84 mmoles) est ajouté au milieu réactionnel qui est agité à 90'C pendant 16 heures, puis ramené à 20'C et dilué par 500 ml d'éther et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification par chromatographie rapide sur colonne de silice permet d'isoler 14.2 g de l'intermédiaire HIR (70
R 4 : S y n t h è s e d e l a
N-[ (phényl-diméthyl-silyl) -méthyl] -(3-formyl-phéhyl) -aminé IVR
Figure imgf000083_0001
A une solution de nitrile (4g, 14.3mmoles) dans 50ml de tétrahydrofuranne et maintenue à O'C est ajoutée du DiBAl-H
(Aldrich, 1.0M dans le toluène, 28.6ml, 28.6mmoles, 2éq.) .
La solution résultante est agitée pendant 3 heures à température ambiante. 15ml d'acide chlorhydrique 5N sont ensuite additionnés et le milieu agité vigoureusement pendant environ 2 heures. La phase aqueuse est ramenée à pH basique avec de la soude concentrée puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
L'huile obtenue (3.6g, 90%) est suffisamment pure pour être directement utilisable sans purification supplémentaire. R 5 : S y n t h è s e d e l a
3- [ (phényl-diméthyl-silyl) -méthyl-amino] -éthyl benzylamine VR
Figure imgf000084_0001
Une solution d'aldéhyde (IVR) (2.5g, 8.8mmoles) et d'éthy lamine (1.9M dans l'ethanol absolu, 7ml, 13.2mmoles, 1.5éq.) dans 50ml d'éthanol absolu est agitée 15 heures à température ambiante en présence de tamis moléculaire 3Â. Le milieu est ensuite filtré sur Célite et les volatils évaporés sous vide. L'huile résultante est alors rediluée dans 50ml d'éthanol absolu et la solution refroidie à O'C. Du borohydrure de sodium (lOOmg, 2.65mmoles, 0.3éq.) est additionné par portions au milieu réactionnel et l'agitation est encore poursuivie pendant 2 heures à température ambiante. L'ethanol est ensuite évaporée et l'huile obtenue est diluée dans l'acétate d'éthyle et lavée avec 2x50ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice ( Dichlorométhane/Méthanol 95/5 puis
Dichlorométhane/Méthanol/Ammoniaque 90/9/1) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (1.6g, 58%). IR (Film, cm-1): 3414, 3330, 2968, 1606, 1485;1250, 1113, 841.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm): 7.59-7.53, m, 2H; 7.41-7.35, m., 3H; 7.09-7.01, m, IH; 6.53-6.44, m, 3H; 3.69, s, 2H; 3.43, brs, IH; 2.75, s, 2H; 2.71, q, J=6.8Hz; 2H; 1.89, brs, .IH; 1.11, t, J=6.8Hz; 3H; 0.39, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: Ci6H2lNSi
Calculées, C, 70.82 ; H, 7.80, N, 5.16 ; Trouvées, C, 70.32
; H, 7.75 ; N, 5.15
Rζ : préparation de IR à partir de IIR
Figure imgf000086_0001
Une solution d'aminé IIR (300mg, 1.06mmoles), de carbonate de potassium (620mg, 4.24mmoles, 4éq. ) , d'iodure de potassium (280mg, 1.59mmoles, 1.5éq.) et de
(chlorométhyl) -phényl-diméthyl-silane (0.303ml, 1.67mmoles, l,6éq.) dans 20ml de diméthylformamide est agitée pendant 20 heures à 90*C puis dilué dans l'acétate d'éthyle et hydrolyse avec de l'eau. Les phases aqueuses réunies sont extraites avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (93mg, 20%)
IR (Film, cm-1): 3416, 2970, 2190, 1593, 1250, 1033, 849
RMN (CD2C12, 200 MHz, ppm): 7.61-7.53, m, 2H; 7.42-7.36, m, 3H; 7.05, t, 8Hz, IH; 6.61-6.48, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.43, S, 2H; 3.05, d, 2H, 6.2Hz; 2.72, S, 2H; 2.52, q, 2H, 7.0Hz ; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.40, S, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C28H39N02Si
Calculées, C, 77.45, H, 9.15, N, 6.69 Trouvées, C, 77.19, H, 9.28, N, 6.56
R7: préparation de IR à partir de VR
A une solution d'amine VR (375mg; l.lδmmoles) et de carbonate de potassium (321mg ; 2.32mmoles; 2éq.) dans 6 ml de diméthylformamide, et maintenue à -10'C par un bain méthanol-glace, est ajoutée du l-bromo-6, 6-diméthyl-2-hepten-4-yne (268mg; 1.33mmoles; l.léq. et préparé selon Stϋtz, A. et al. Tetrahedron 1985, 41. p5685-5696) dans 6 ml de diméthylformamide.
Le milieu est agité 2 heures à - 10'C puis la solution résultante est diluée dans 1'éther ethylique et lavée avec de l'eau jusqu'à pH neutre. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (80/20 Ether de Pétrole/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune (180mg, 36%) .
Exemple S
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6 , 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (2-méthyl- -phényl) -diméthyl-silyl-méthyl-amino] -benzylamine lg
Figure imgf000088_0001
lg est préparé selon les mêmes procédures opératoires (R3, R4, R5, R7) utilisées pour la synthèse de IR excepté que le chlorométhyl-[ (2-méthyl)-phényl] -diméthyl-silane remplace le silane employé dans le mode opératoire R3.
IR (Film, cm-1): 3420, 2970, 2190, 1606, 1250, 849
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm): 7.45-7.02, m, 5H; 6.61-6.48, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.46, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.72, S, 2H; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 2.36, s, 3H; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.40, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C28H39N°2Si
Calculées, C, 77.72, H, 9.32, N, 6.47 Trouvées, C, 76.58,
H, 9.12, N, 6.05 Exemple T
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6,6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-[N-méthyl- (phényl-dimé'thyl-silyl-méthyl-amino) ]-benzylamine I
Figure imgf000089_0001
I est préparé selon les mêmes procédures opératoires (R3, R4, R5, R7) utilisées pour la synthèse de IR excepté que la N- formy1- ( 3 -cyano ) -aniline remplace la N-trifluoroacétyl- (3-cyano) -aniline employée dans le mode opératoire R3.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm): 7.56-7.51, m, 2H; 7.37-7.30, m, 3H; 7.10, t, 8Hz; 3H; 6.61-6.48, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.46, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 3.05, s, 3H; 2.80, s, 2H; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.40, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C28H40N2Si
Calculées, C, 77.72, H, 9.32, N, 6.47 Trouvées, C, 77.65, H, 9.39, N, 6.34 Exemple U
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6 ,6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-[N-méthyl- { (3-pyridyl)-diméthyl-silyl-méthyl-amino}]-benzylamine lu
Figure imgf000090_0001
lu est préparé selon les mêmes procédures opératoires (R3, R4, R5, R7) utilisées pour la synthèse de IR excepté que le chlorométhyl- ( 3 -pyridyl ) -diméthyl-silane et la N-formyl- (3 -cyano) -aniline remplacent respectivement le silane et l'aniline employés dans le mode opératoire R3.
Exemple V
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6 , 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [N-méthyl- { (4-bromophényl) -diméthyl-silyl-méthyl-amino) ] -benzylamine IV
Figure imgf000091_0001
Iy est préparé selon les mêmes procédures opératoires (R3, R4, R5, R7) utilisées pour la synthèse de IR excepté que le chlorométhyl- (4-bromo-phényl) -diméthyl-silane et la N-formyl- (3-cyano) -aniline remplacent respectivement le silane et l'aniline employés dans le mode opératoire R3.
Exemple W
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl)-3-N-méthyl- { (2, 6 -diméthyl -phényl) -diméthyl-silyl-méthyl-amino} ] -benzy¬ lamine Iw
dw)
Figure imgf000091_0002
Iw est préparé selon la procédure opératoire R6 utilisée pour la synthèse de IR excepté que le chlorométhyl- (2 -cyano -phényl) -diméthyl-silane remplace le silane employé dans cette procédure.
Exemple X
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- (phényl-di - éthyl-silyl-méthyl-amino) -4-méthoxy-benzylamine Iχ
Figure imgf000092_0001
Iχ est préparé selon les mêmes procédures opératoires (R3, R4, R5, R7) utilisées pour la synthèse de IR sauf que la N-trifluoroacétyl-(3-cyano) - (4-méthoxy) -aniline remplace 1'aniline employée dans le mode opératoire R3.
Exemple Y
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- (phényl -dim¬ éthyl-silyl-méthyl-amino) - 5 -méthyl -benzylamine Iγ
Figure imgf000093_0001
Iγ est préparé selon les mêmes procédures opératoires (R3, R4, R5, R7) utilisées pour la synthèse de IR sauf que la N-trifluoroacétyl- (3-méthyl) - (5-cyanc) -aniline remplace l'aniline employée dans le mode opératoire R3.
Exemple Z
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (4-méthoxy- -phényl-diméthyl-silyl-méthyl-amino) ] -benzylamine Iz
Figure imgf000094_0001
Iz est préparé selon les mêmes procédures opératoires utilisées pour la synthèse de IR excepté que le chlorométhyl-(4-méthoxy-phényl)-diméthyl-silane remplace le silane employé dans le mode opératoire R3.
Exemple AA
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (4-bromo-ph- ényl) -diméthyl -silyl-méthoxy] -benzylamine (IAA)
(IAA)
Figure imgf000094_0002
Ce composé est obtenue à partir de la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) - 3 -hydroxy benzy¬ lamine ( HA ) (500mg, 1.84mmoles) et de (chlorométhyl) - (4-bromo-phényl) -diméthyl-silane (730mg, 2.76mmoles, 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (550mg, 60%) .
IR (Film, cm-1) : 2970, 2190, 1604, 1250, 1033, 849
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm): 7.61-7.53, A2B2 , 4H; 7.28-7.15, m, IH; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH; 16.1/6.2Hz; 5.68, d, IH, 16.1Hz; 3.77, s, 2H; 3.55, S, 2H; 3.11, d, 2H; 6.2Hz; 2.52, q, 2H; 7.0Hz; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H; 7.0Hz; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C27H36Br OSi
Calculées, C, 65.04, H, 7.28, N, 2.81 Trouvées, C, 65.25, H, 7.45, N, 2.67
Exemple AB
S y n t h è s e d e l a
(E)-N-éthyl-N- (6 ,6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl)-3-[ (4-thiomé- thyl-phényl)-diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAB
Figure imgf000096_0001
Ce composé est obtenue à partir de la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine (IIA ) (500mg, 1.84mmoles) et de
(chlorométhyl) - ( 4-thiométhyl-phényl ) -diméthyl-silane (636mg, 2.76mmoles, 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile claire (455mg, 53%) .
IR (Film, cm-1): 2970, 2190, 1581, 1250, 1080, 849
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm): 7.58-7.48, AB, 2H; 7.31-7.15, m, 3H; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.76, s, 2H; 3.55, S, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.58-2.45, m, 5H; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C28H39NOSSi Calculées, C, 72.20, H, 8.37, N, 3.01 Trouvées, C, 72.21, H, 8.41, N, 3.02
Exemple AC
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (3-méthyl- -phényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAC
Figure imgf000097_0001
Ce composé est obtenue à partir de la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine (II) (500mg, 1.84mmoles) et de
(chlorométhyl) - (3-méthyl -phényl) -diméthyl-silane (543mg, 2.76mmoles, 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (502mg, 63%) .
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm) : 7.45, brs, IH; 7.35-7.18, m, 4H; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2Hz; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.82, s, 2H; 3.55, s, 2H; 3.55, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 2.38, s, 3H; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, s, 6H. Analyse Elémentaire pour: C28H39NOSi
Calculées, C, 77.54, H, 9.06, N, 3.23 Trouvées, C, 77.23,
H, 9.36, N, 3.16
Exemple AD
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6 , 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (4-chloro- -phényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAD
Figure imgf000098_0001
Ce composé est obtenue à partir de la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine (IIA ) (500mg, 1.84mmoles) et de
(chlorométhyl) - (4-chloro-phényl) -diméthyl-silane (605mg, 2.76mmoles, 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile claire (518mg, 62%) dont le spectre RMN 1H est conforme avec la structure du produit attendu.
Analyse Elémentaire pour: C27H36NOSiCl Calculées, C, 71.41, H, 7.99, N, 3.08 Trouvées, C, 71.28, H, 8.03, N, 2.98
Exemple AE
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6,6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl)-3-[ (2-méthoxy- -phényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAE "
Figure imgf000099_0001
Ce composé est obtenue à partir de la
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine (IIA ) (500mg, 1.84mmoles) et de
(chlorométhyl)- (2-méthoxy-phényl)-diméthyl-silane (550mg,
2.76mmoles, 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile claire (470mg, 57%) .
IR (Film, cm-1): 2970, 2190, 1593, 1250, 1033, 849
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm): 7.61-7.53, AB, 2H; 7.28-7.15, m, IH; " 7.01-6.82, m, 5H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.82, s, 2H; 3.76, s, 3H; 3.55, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz ; 1.28, S, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, S, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C28H39N02Si
Calculées, C, 74.78, H, 8.74, N, 3.11 Trouvées, C, 75.00,
H, 8.67, N, 3.00
Exemple AF
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6 , 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (3 , 4-dimé- thyl-phényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAF
Figure imgf000100_0001
Ce composé est obtenue à partir de la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine (IIA ) (500mg, 1.84mmoles) et de
(chlorométhyl ) - (3 , 4 -diméthyl -phényl ) -diméthyl-silane (587mg, 2.76mmoles, 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (272mg, 33%) .
IR (Film, cm-1): 2970, 2190, 1601, 1250, 1107, 839
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) : 7.42-7.13, m, 4H; IH; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2Hz; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.82, S, 2H; 3.55, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 2.30, s, 6H 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; , 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C29H4i OSi
Calculées, C, 77.79, H, 8.65, N, 3.13 Trouvées, C, 76.75,
H, 9.02, N, 3.11
Exemple AG
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (4-diméthy- lamino -phényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAG
Figure imgf000101_0001
Ce composé est obtenue à partir de la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine ( IIA ) (500mg, 1.84mmoles) et de
(chlorométhyl) -( 4- diméthylamino -phényl) -diméthyl-silane
(629mg, 2.76mmoles, 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA- Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (226mg, 26%) .
IR (Film, cm-1) ; 2970, 2224, 1599, 1250, 1113, 849
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) : 7.61-7.53, AB, 2H; 7.28-7.15, m,
IH; 7.01-6.73, m, 5H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.82, s, 2H; 3.55, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 3.00, 1.6 H, 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C29H42N20Si
Calculées, C, 75.27, H, 9.15, N, 6.05 Trouvées, C, 74.48, H, 9.29, N, 5.59
Exemple AH
S y n t h è s e d e l a (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (4-trif luo- rométhoxy- -phényl) -diméthyl -si lyl-méthoxy] -benzylamine IAH.
Figure imgf000103_0001
Ce composé est obtenue à partir de la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- l a m i n e ( I I A ) e t d e
(chlorométhyl) - ( 4-trif luorométhoxy-phényl) -diméthyl-silane selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA- Le spectre RMN 1H du composé obtenu est conforme avec la structure du produit attendu.
Exemple AI
S y n t h è s e d e l a (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (4-trifluo- rométhyl-phényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAI
(IAI)
Figure imgf000103_0002
Ce composé est obtenue à partir de la
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine (IIA ) (500mg, 1.84mmoles) et de
(bromométhyl) - (4 -trif luorométhyl -phényl) -diméthyl-silane (1.64g, 5.52mmoles, 3éq. ) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA (sans ajouter de Kl) .
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile claire (226mg, 25%) .
IR (Film, cm-1) : 2970, 2190, 1593, 1250, 1033, 849
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm) ; 7.70, A2B2, 4H; 7.10, t, 8Hz , IH; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2Hz; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.82, s, 2H; 3.55, S, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C28H36F3NOSi
Calculées, C, 68.96, H, 7.44, N, 2.87 Trouvées, C, 68.16,
H, 7.53, N, 2.86
Exemple AJ
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (3-méthyl- -4 -fluoro -phényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAJ
Figure imgf000105_0001
Ce composé est obtenue à partir de la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine (IIA ) (500mg, 1.84mmoles) et de
(chlorométhyl) - ( 3-méthyl -4 -fluor o-phényl ) -diméthyl-silane (601mg, 2.76mmoles, 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile (509mg, 61%) dont le spectre RMN 1H est conforme avec la structure du produit attendu.
IR (Film, cm-1): 2970, 2190, 1593, 1250, 1033, 849
Analyse Elémentaire pour: C28H38F OSi
Calculées, C, 74.28, H, 8.68, N, 3.09 Trouvées, C, 74.14, H, 8.58, N, 3.07 Exemple AK
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (2-trifluo- rométhyl -phényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAK
Figure imgf000106_0001
Ce composé est obtenue à partir de la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine ( IIA ) (500mg, 1.84mmoles) et de
(chlorométhyl) - (2-trifluorométhyl-phényl ) -diméthyl-silane (698mg, 2.76mmoles, 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune clair (178mg, 20%) .
IR (Film, cm-1): 2970, 2190, 1593, 1250, 1120, 849
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm) : 7.82-7.65, m, 2H; 7.54-7.43, m, 2H; 7.28-7.15, m, IH; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.82, s, 2H; 3.55, s, 2H; 3.1i; d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz ; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C28H36F3 OSi
Calculées, C, 68.96, H, 7.44, N, 2.87 Trouvées, C, 68.03, H, 7.46, N, 2.75
Exemple AL
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (2-éthyl-ph- ényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAL
Figure imgf000107_0001
Ce composé est obtenue à partir de la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine ( IIA ) (500mg, 1.84mmoles) et de
(chlorométhyl) - ( 2 -éthyl -phényl) -diméthyl-silane (587mg, 2.76mmoles, 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (190mg, 23%) . RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm) : 7.56-7.17, m, 7H; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.82, s, 2H; 3.55, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.88, s, 2H; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 1.31, t, 3H; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C29H4iNOSi
Calculées, C, 77.79, H, 9.23, N, 3.13 Trouvées, C, 77.08,
H, 9.13, N, 2.74
Exemple AM
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6,6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-[diphényl-m- éthyl-silyl-méthoxy]-benzylamine IAM
Figure imgf000108_0001
Ce composé est obtenu à partir de la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- lamine (HA ) (500mg, 1.84mmoles) et de
(chlorométhyl) -diphényl-méthyl-silane (653mg, 2.76mmoles, 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA- Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (216mg, 24%) .
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm) : 7.72-7.60, m, 4H; 7.47-7.18, m, 7H; 7.05-6.85, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2Hz; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 4.08, S, 2H; 3.55, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.72, s, 3H.
Analyse Elémentaire pour: C32H39 OSi
Calculées, C, 79.78, H, 8.16, N, 2.91 Trouvées, C, 78.70,
H, 8.30, N, 2.60
Exemple AN
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [phényl -bu ty- 1-méthylsilyl-méthoxy] -benzylamine IAN
Figure imgf000109_0001
Ce composé est obtenue à partir de la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- la ine ( IIA ) (500mg, 1.84mmoles) et de
(chlorométhyl) -phényl-butyl-méthy 1-silane (626mg, 2.76mmoles, 1.5éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IA-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (508mg, 60%) .
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm): 7.61-7.53, m, 2H; 7.45-7.35, m, 3H; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.82, s, 2H; 3.55, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 1.59-1.31, m, 4H; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 1.00-0.82, m, 5H; 0.45, s, 3H.
Analyse Elémentaire pour: C30H43 OSi
Calculées, C, 78.03, H, 9.39, N, 3.03 Trouvées, C, 77.21,
H, 9.59, N, 2.94
Exemple AO
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (4-hydroxy- -phényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAO
dAO)
Figure imgf000110_0001
A une solution de (IAA) (400mg, 0.8 mmole) dans le tétrahydrofuranne (5 ml), refroidie à -78'C par un bain d'acétone/Cθ2, est additionnée du n-butyllithium (600μl, 1.6M dans l'hexane, 0.96 mmole, 1.2 éq.) puis le milieu résultant est agité pendant 30 minutes à -78'C.
Du triméthylborate (268μl, 2.4 mmoles, 3 éq. ) est ensuite ajouté à cette même température. Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à -78*C puis ramené à la température ambiante en 2 heures.
Un excès d'oxyde de N-méthyl-morpholine est alors additionné à la solution sous pression positive d'argon puis le milieu est chauffé au reflux pendant 8 heures. La solution résultante est refroidie puis diluée dans 100ml d'ether ethylique et hydrolysée avec 25ml d'eau. La phase organique est de nouveau lavée avec de l'eau jusqu'à pH neutre puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (80/20 Ether de pétrole/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile claire (260mg, 75%) .
IR (Film, cm-1): 3350, 2970, 2190, 1593, 1250, 1033, 849
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm): 7.50-7.40, AB, 2H; 7.28-7.15, m, IH; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.69, s, 2H; 3.55, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, s, 6H. Analyse Elémentaire pour: C27H36N02Si
Calculées, C, 74.43, H, 8.56, N, 3.21 Trouvées, C, 74.11,
H, 8.45, N, 2.87
Exemple AP
S y n t h è s e d e l a
(E)-N-éthyl-N-(6,6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-[ (4-thio-ph- ényl)-diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAP
Figure imgf000112_0001
A une solution de (IAA) (400mg, 0.8 mmole) dans le tétrahydrofuranne (5 ml), refroidie à -78'C par un bain d'acétone/C02, est additionnée du tert-butyllithium (940μl, 1.7M dans le pentane, 1.6 mmole, 2 éq.) puis le milieu résultant est agité pendant 30 minutes à -78'C.
Du soufre (28mg, 0.88mmole, l.léq.) est ajouté à - 78'C sous pression positive d'argon. Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à - 78*C puis ramené à la température ambiante en environ 2 heures.
La solution résultante est diluée dans 100ml d'ether ethylique et hydrolysée avec 10 ml d'HCl 5N. La phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium saturée jusqu'à pH neutre puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (80/20 Ether de pétrole/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (35%) .
IR (Film, cm-1): 2970, 2190, 1583, 1485, 1250, 1033, 849
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm): 7.65-7.32, m, 4H; 7.28-7.15, m, IH; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2Hz; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.77, s, 2H; 3.55, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C27H37 0SiS Calculées, C, 71.79, H, 8.26, N, 3.10 Trouvées, C, 72.06,
H, 8.22, N, 3.21
Exemple AQ
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (4-formyl- -phényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAQ
Figure imgf000114_0001
A une solution de (IAA) (lg, 2 mmoles) dans le tétrahydrofuranne (5 ml), refroidie à -78'C par un bain d' acétone/C02 est additionnée du tert-butyllithium (2.58ml, 1.7 M dans le pentane, 4.4 éq.) puis le milieu résultant est agité pendant 30 minutes à -78'C.
Du diméthylformamide (770μl, lOmmoles, 5éq.) est ensuite ajouté goutte à goutte à cette même température. Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à -78'C puis ramené à la température ambiante en 2 heures.
La solution résultante est diluée dans 250ml d' ether ethylique et hydrolyse avec 25ml d'HCl IN. La phase organique est de nouveau lavée avec de l'eau jusqu'à pH neutre puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (510mg, 54%) .
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm): 10.05, s, IH; 7.87, A2B2, 4H; 7.28-7.15, m, IH; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2Hz; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.82, s, 2H; 3.55, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz ; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C28H37N02Si
Calculées, C, 75.12, H, 8.33, N, 3.13 Trouvées, C, 74.53,
H, 8.39, N, 3.15
Exemple AR
Synthèse de la Synthèse de la
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (4-hydroxy- méthyl -phényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAR
Figure imgf000115_0001
A une solution d'aldéhyde IAQ (300mg, 0.67mmole) dans l'ethanol absolu (5ml) est ajouté du NaBH4 (13mg, 0.34 mmole, 0.5 éq. ) . Le milieu résultant est agité à la température ambiante pendant 1 heure puis l'ethanol est en partie évaporé.
L'huile résultante est diluée dans l'éther ethylique (200 ml) et la phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium saturée jusqu'à pH neutre puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (75/25 Ether de pétrole/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile claire (243mg, 81%) dont le spectre RMN 1H est conforme avec la structure du produit attendu.
Exemple AS
S y n t h è s e d e l a
(E ) -N-éthyl-N- ( 6 , 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl ) -3 - [ ( 4-acetami- do-phényl ) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAS
Figure imgf000116_0001
Ce composé est préparé à partir de (IAA) (400mg, O.δmmole) et de triméthylsilylisocyanate (160μl, 1.2 mmoles, 1.5 éq.) selon le mode opératoire utilisé pour 'la préparation de
IAQ.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (95/4.5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4θH) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'un solide blanc (144mg, 40%).
IR (KBr, cm-1): 3350, 3200, 2970, 2190, 1653, 1250, 1033, 849 RMN (CD2C12, 200 MHz; ppm) : 7.77, A2B2, 4H; 7.28-7.15, m, IH; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.80, s, 2H; 3.50, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, S, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C28H38N2θ2Si
Calculées, C, 72.68, H, 8.28, N, 6.05 Trouvées, C, 71.97,
H, 8.38, N, 6.08
Exemple AT
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6 , 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl ) -3- [ (4- rimé- thylsilyl-phényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAT
Figure imgf000117_0001
Ce composé est préparé à partir de (IAA) (300mg, O.ômmole) et de chlorotriméthylsilane (84μl, 0.66 mmoles, 1.1 éq. ) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IAQ-
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (192mg, 65%) dont le spectre RMN 1H est conforme avec la structure du produit attendu.
Analyse Elémentaire pour: C30H45 OSi2 Calculées, C, 73.26, H, 9.22, N, 2.85 Trouvées, C, 73.01, H, 9.20, N, 2.81
Exemple Au
S y n t h è s e d e l a
(E ) -N-éthyl-N- ( 6 , 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl ) -3 - [ ( 4-trifluo- roacetyl -phényl ) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAU
Figure imgf000118_0001
Ce composé est préparé à partir de (IAA) (400mg, 0.8 mmole) et de trifluoroacétate d'éthyle (114μl, 0.96 mmole, 1.1 éq.) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IAQ.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (75/25 Hexane/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (180mg, 44%) . IR (Film, cm-1): 2970, 2190, 1720, 1250, 849
RMN (CD2C12, 200 MHz; ppm): 8.02, A2B2, 4H; 7.28-7.15, m, IH; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.82, s, 2H; 3.76, s, 3H; 3.55, S, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C29H36N02SiF3
Calculées, C, 67.54, H, 7.04, N, 2.72 Trouvées, C, 67.73,
H, 7.12, N, 2.59
Exemple AV
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6 , 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (4-acetyl- -phényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAV
Figure imgf000119_0001
Ce composé est préparé à partir de (IAA) (400mg, 0.8mmole) et de chlorure d'acétyle selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de IAQ- Le spectre R NIH est en accord avec la structure du produit attendu. Exemple AW
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-[ (4-çyano-ph- ényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAW
Figure imgf000120_0001
A un mélange de cyanure de potassium (78mg, 1.2mmole, 1.5 éq.), d'hydroxyde de calcium (59mg, O.δmmole, 1 éq. ) , de palladium acétate (2.7mg, 0.12mmole, 15%) et de triphénylphosphine (63mg, 0.24mmole, 30%) est ajouté une solution de (IAA) (400mg, O.δmmole) dans 5 ml de DMF.
La solution résultante est chauffée 1 heure 30 à 140'C puis refroidie et diluée dans l'éther ethylique. La phase organique est lavée avec une solution de NaHC03 saturée puis une solution de chlorure de sodium saturée jusqu'à pH neutre et enfin, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (85/15 puis 70/30 Ether de pétrole/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile (160mg, 45%) . IR (Film, cm-1): 2970, 2250, 2190, 1593, 1250, 1033, 849
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm): 7.65, A2B2, 2H; 7.28-7.15, m, IH; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2Hz; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.82, s, 2H; 3.55, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C28H36N20Si
Calculées, C, 75.63, H, 8.16, N, 6.30 Trouvées, C, 75.15,
H, 8.26, N, 5.95
Exemple AX
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- ( 6, 6 -diméthyl -2 -hepten-4-ynyl) -3 -[ (4-vinyl-ph- ényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAX
Figure imgf000121_0001
A une solution de palladium tetrakis triphénylphosphine
(20mg, 2%) dans 2 ml de toluène est additionné successivement (IAA) (400mg, O.δmmole) en solution dans 3 ml de toluène et du vinyltributylétain (258μl, 0.88mmole,
1.1 éq.). La solution résultante est chauffée au reflux pendant 2 heures 30 minutes puis refroidie et le toluène est évaporé.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (75/25 Ether de pétrole/Ether ethylique) pemet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile claire (300mg, 84%) .
IR (Film, cm-1): 2970, 2190, 1593, 1250, 1033, 849
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) : 7.55, AB, 2H; 7.38. AB, 2H; 7.28-7.15, m, IH; 7.01-6.82, m, 3H; 6.68, dd, IH; 6.10, td, IH; 5.76, dd, IH; 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 5.24, dd, IH; 3.82, s, 2H; 3.55, S, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C29H39N0Si
Calculées, C, 78.15, H, 8.82, N, 3.14 Trouvées, C, 78.05,
H, 9.08, N, 2.92
Exemple AY
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (4- (3-thie- nyl) -phényl} -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IAY
:IAY)
Figure imgf000122_0001
A une suspension de palladium tetrakis triphénylphosphine
(42mg, 3%) dans le diméthoxyéthane (DME) (2ml) est additionné le dérivé (IAA) (600mg, 1.2mmoles) dans 4 ml de
DME puis la solution résultante est agitée pendant 10 minutes à la température ambiante.
L'acide 3-thiényl-boronic (230mg, l.δmmole, 1.5 éq.) est ensuite ajouté au milieu puis une solution aqueuse 2N de a2C03 (1.2ml, 2.4mmoles, 2 éq.). La solution est agitée au reflux pendant 5 heures puis refroidie et diluée dans l'éther ethylique. La phase organique est lavée jusqu'à pH neutre avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium filtrée et évaporée.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Ether de pétrole/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile orange (404mg, 67%) .
Analyse Elémentaire pour: C3iH39NOSSi
Calculées, C, 74.20, H, 7.83, N, 2.79 Trouvées, C, 73.81,
H, 7.84, N, 2.74
Exemple AZ
S y n t h è s e d e l a
(E)-N-éthyl-N-(6,6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl)-3-[ (4-ethynyl- -phényl) -diméthyl-silyl-méthoxy]-benzylamine IAZ
Figure imgf000124_0001
A un mélange d'iodure de cuivre (20mg, 1%) et de bis(chloro) palladium bis (triphénylphosphine) (140mg, 2%) est ajouté une solution de (IAA) (500mg, l.Ommole) dans 5 ml d'éthylamine. La solution résultante est agitée 20 heures à la température ambiante puis diluée dans 1'éther ethylique et filtrée sur célite.
L'huile foncée obtenue après évaporation des volatifs est diluée dans le DMSO (- 10 ml) et la solution résultante est traitée par du fluorure de potassium dihydraté (5 éq.) pendant 2 heures à la température ambiante.
Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans l'éther ethylique puis lavé à l'eau jusqu'à pH neutre. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (90/10 Ether de pétrole/Ether ethylique) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (HOmg) .
IR (Film, cm-1): 2970, 2190, 1593, 1250, 849 RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) : 7.54, A2B2, 47H; 7.28-7.15, m, IH; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2Hz; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.82, s, 2H; 3.55, s, 2H; 3.08, d, 2H; 3.11, s, IH; 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0HZ; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C29H37NOSi
Calculées, C, 78.50, H, 8.41, N, 3.16 Trouvées, C, 77.32,
H, 8.50, N, 3.11
Exemple BA
S y n t h è s e d e l a
(E)-N-éthyl-N-(6,6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl)-3-[benzyl-dim- éthyl-silyl-méthoxy]-benzylamine IBA
Figure imgf000125_0001
B A 1 : p r é p a r a t i o n d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6.6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- (tributyls- tannyl-méthoxy) -benzylamine IIBA-
A une solution de phénol (HA) (10g, 37mmoles) dans le DMF
(150ml) est ajouté du NaH (1.8g, 44.2mmoles, 1.2éq.) portions par portions à O'C. L'agitation est poursuivie pendant 1 heure à la température ambiante puis 1' iodométhyltributyl étain (17.5g, 40.5mmoles, 1.1 éq.) est additionnée en solution dans 50 ml de DMF.
Le milieu réactionnel est chauffé à 100'C pendant 24 heures puis refroidi et dilué dans l'éther ethylique. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir 9.5 g (45%) d'une huile claire dont le spectre RMN 1H est conforme à la structure du composé attendu.
BA2: préparation de IBA à partir de HBA
Une solution de n-butyllithium (690μl, 1.6 M dans l'hexane, l.lOmmoles, 1.3 éq.) est ajoutée à une solution de (HBA) (500mg, 0.85mmole) refroidie à - 78*C Après 15 minutes à - 78'C, du benzyl-diméthyl-chlorosilane (188mg, 1.02mmoles, 1.2 éq.) est ajouté puis la solution résultante est ramenée à la température ambiante en 1 heure environ.
Le milieu est extrait avec de l'éther ethylique, lavé avec une solution de chlorure de sodium saturée jusqu'à neutralité puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir une huile jaune claire (227mg; 60%) .
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm): 7.23-7.07, m, 6H; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2Hz; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.52, s, 4H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 2.24, s, 3H; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.1, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C28H39NOSi Calculées, C, 77.54, H, 9.06, N, 3.23 Trouvées, C, 77.40, H, 8.97, N, 3.28
Exemple BB
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6 , 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl ) -3- [phényl-m- éthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IBB
Figure imgf000127_0001
Ce composé est préparé à partir de HBA (500mg, 0.85) et de phényl-méthyl-chlorosilane (273mg, 1.7rnmoles, 1.2éq.) selon la procédure utilisée pour la synthèse de IBA- Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir une huile claire (125mg, 35%) .
IR (Film, cm-1): 2970, 2190, 2137, 1487, 1250, 849
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm):
7.61-7.53, m, 2H; 7.39-7.30, m, 3H; 7.18, t, 8Hz, IH; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2Hz; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 4.58, m, IH; 3.90, t, 2H; 3.55, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.50, d, 3H. Analyse Elémentaire pour: C26H35NOSi
Calculées, C, 76.98, H, 8.70, N, 3.45 Trouvées, C, 76.35,
H, 8.81, N, 3.11
Exemple BC
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- (cyclohexyl- -diméthyl-silyl-méthoxy) -benzylamine IBC
^^x ^p (IBC)
Ce composé est préparé à partir de HBA (500mg, 0.85mmole) et de cyclohexyl-diméthyl-chlorosilane (200mg, 1.13mmoles, 1.3éq.) selon la procédure utilisée pour la synthèse de IBA- Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir une huile claire (147mg; 44%) dont le spectre RMN 1H est en accord avec la structure du produit attendu.
Analyse Elémentaire pour: C27H43NOSi
Calculées, C, 76.17, H, 10.18, N, 3.29 Trouvées, C, 75.91, H, 10.27, N, 3.25 Exemple BD
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6 -diméthy 1-2 -hept en -4-ynyl) -3- [ (2-thie- nyl) -diméthyl -silyl-méthoxy] -benzylamine IBD
Figure imgf000129_0001
Ce composé est préparé à partir de HBA (500mg, 0.85mmole) et de (2-thienyl)-diméthyl-chlorosilane (211mg, 1.13mmoles, 1.3éq.) selon la procédure utilisée pour la synthèse de IBA- Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir une huile claire (155mg, 47%).
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm): 7.63-7.61, m, IH; 7.37-7.35, m, IH; , 7.28-7.15, m, 2H; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.76, s, 2H; 3.55, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C25H35NOSi
Calculées, C, 70.54, H, 8.29, N, 3.29 Trouvées, C, 70.62,
H, 8.34, N, 3.18 Exemple BE
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6 , 6 -diméthyl-2 -hepten-4-ynyl) -3- [ ( 3-thie- nyl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IBE
Figure imgf000130_0001
Ce composé est préparé à partir de HBA (500mg, 0.85mmole) et de (3-thienyl)-diméthyl-chlorosilane (200mg, 1.13mmoles, 2.3éq.) selon la procédure utilisée pour la synthèse de IBA- Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir une huile claire (150mg, 42%).
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm): 7.56, m, IH; 7.38, m, IH; 7.27, m, IH; 7.17, t, 8Hz; IH; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.73, s, 2H; 3.50, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.40, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C25H35NOSi
Calculées, C, 70.54, H, 8.29, N, 3.29 Trouvées, C, 70.04,
H, 8.13, N, 3.43 Exemple BF
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-[ (2-cyano-ph- ényl) -diméthyl -silyl-méthoxy] -benzylamine IBF
Figure imgf000131_0001
Ce composé est préparé à partir de HBA (500mg, 0.85mmole) et de (2-cyano-phényl) -diméthyl-chlorosilane (222mg, 1.13mmoles, 1.3éq) selon la procédure utilisée pour la synthèse de IBA- Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir une huile claire (160mg, 75%) .
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm) ; 7.70-7.44, m, 4H; 7.28-7.15, m, IH; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.94, s, 2HJ3.55, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.56, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C28H36N2θSi
Calculées, C, 75.63, H, 8.18, N, 6.30 Trouvées, C, 74.73,
H, 8.12, N, 6.08 Exemple BG
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6 , 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (2 , 6-dimé- thyl-phényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IBG
Figure imgf000132_0001
Ce composé est préparé à partir de HBA (500mg, 0.85mmole) et de (2, 6-diméthyl-phényl) -diméthyl-chlorosilane(225mg, 1.13mmoles, 1.3éq) selon la procédure utilisée pour la synthèse de IBA- Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir une huile claire (105mg, 28%) dont le spectre RMN 1H est en accord avec la structure du produit attendu.
Analyse Elémentaire pour: C29H39NOSi
Calculées, C, 77.80, H, 9.23, N, 3.13 Trouvées, C, 77.68, H, 8.75, N, 3.01
Exemple BH
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6 -diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3- [ (3-pyri- dyl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IBH.
Figure imgf000133_0001
Ce composé est préparé à partir de HBA (500mg, 0.85mmole) et de (3-pyridyl) -diméthyl-chlorosilane(205mg, 1.13mmoles, 1.3éq) selon la procédure utilisée pour la synthèse de IBA- Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir une huile claire (135mg, 48%) .
IR (Film, cm-1): 2970, 2190, 1593, 1250, 1033, 849
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm): 8.72, s, IH; 8.57, m, IH; 7.98-7.93, m, IH; 7.40-7.33, m, IH; 7.16, t, 8Hz; IH; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.86, s, 2H; 3.30, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.39, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C26H36N2θSi
Calculées, C, 74.23, H, 8.63, N, 6.66 Trouvées, C, 74.05,
H, 8.61, N, 6.15
Exemple BI
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- ( 6 , 6-diméthyl-2 -hepten-4 -ynyl) -3 - [ ( 3 -cyano-pr- opyl ) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IBI
Figure imgf000134_0001
Ce composé est préparé à partir de IIBA (500mg, 0.85mmole) et de (3-cyano-propyl) -diméthyl-chlorosilane (187μl, 1.13, 1.3éq.) selon la procédure utilisée pour la synthèse de IBA- Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir une huile claire (176mg, 62%).
IR (Film, cm-1): 2970, 2245, 2190, 1593, 1253, 1033, 844
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm): 7.28-7.15, m, IH; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.61, s, 2H; 3.55, s, 2H; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.52, q, 2H, 7.0Hz; 2.40, t, 7.5Hz; 2H; 1.86-1.71, m, 2H; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz;0.91-0.82, m, 2H; 0.17, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C25H38N20Si
Calculées, C, 73.12, H, 9.33, N, 6.82 Trouvées, C, 72.88, H, 9.35, N, 6.58 Exemple BJ
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2 , 4-heptadiynyl) -3- [ (2-méthyl- -phényl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IBJ
Figure imgf000135_0001
B J i : Synthèse de la
3- [ { (2-méthyl -phényl) -diméthyl-silyl-méthoxy} ] -éthyl -benzyl¬ amine HBJ
Une solution de 3-hydroxybenzaldéhyde (2g, 16.4mmoles), de carbonate de potassium (9.1g, 65.6 mmoles, 4éq.) d'iodure de potassium (4g, 24.6mmoles, 1.5éq.) et de (2-méthyl-phényl) -diméthyl-chlorosilane (3.9g, 19.7mmoles, 1.2éq.) dans 20 ml de DMSO est chauffée à 90'C pendant 45 minutes .
Le milieu est ensuite extrait avec de l'éther ethylique puis la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir une huile qui est mise en solution avec de 1'éthylamine (85ml, 1.9M dans l'ethanol) et agitée avec du tamis moléculaire 3Â pendant 60 heures. Le milieu est ensuite filtré sur Célite et les volatils évaporés sous vide.
L'huile résultante est alors rediluée dans de l'ethanol absolu et la solution refroidie à O'C. Du borohydrure de sodium est additionné par portions au milieu réactionnel et l'agitation est encore poursuivie pendant 2 heures à température ambiante. L'ethanol est ensuite évaporée et l'huile obtenue est diluée dans l'acétate d'éthyle et lavée avec 2x50ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice (Dichlorométhane/Méthanol 95/5 puis
Dichlorométhane/Méthanol/Ammoniaque 90/9/1) permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (4.2g, 85%) .
B J 2 : Synthèse de la
N-éthyl-N-propargyl-3-[{2-méthyl-phényl ) -diméthyl-silyl-- méthoxy} ] -benzylamine IlβJ
A une solution d'amine (2g, 6.7mmoles) dans du THF (10ml) à O'C est ajoutée du n-butyllithium (4.6ml, 1.6M dans l'hexane, 7.36mmoles, l.léq.) puis la solution résultante est agitée 30 minutes à O'C. Le bromure de propargyl
(5.9ml, 7.36mmoles, l.léq) est ensuite additionné et le milieu réactionnel encore agité pendant 30 minutes à O'C puis extrait avec de l'éther ethylique, et lavé à l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir le produit attendu sous la forme d'une huile jaunâtre (1.21g, 51%) .
BJ3 : Préparation de Iβj à partir de IlβJ
Un mélange de (Hβj) (430mg, 0.12mmole), de chlorure cuivrique (6mg, O.Oδmmole, 0.05éq.), de chlorhydrate d'hydoxylamine (13mg,, O.lδmmole, 0.15éq.), d'éthylamine
(70% dans l'eau, 0.41ml), de méthanol (0.62ml) est agité 30 minutes à température ambiante puis du l-bromo-3,3-diméthyl-butyne (260mg, O.lômmole, 1.3éq.) est ajouté à la solution résultante refroidie à O'C. Le milieu est agité 15 heures à température ambiante puis il est dilué dans l'éther ethylique et lavé à l'eau jusqu'à pH neutre. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir le produit attendu sous forme d'un solide blanc (190mg, 36%) .
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm): 7.51-7.47, m, IH; 7.28-7.15, m, 4H; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2HZ; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.84, s, 2H; 3.58, s, 2H; 3.40, s, 2H; 2.58, q, 2H, 7.0Hz; 2.50, s, 3H; 1.28, s, 9H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : C28H37NOSi
Calculées , C , 77 . 90 , H, 8 . 64 , N, 3 .24 Trouvées , C , 78 . 02 , H, 8 . 53 , N, 3 .25 Exemple BK
S y n t h è s e d e l a
(E ) -N-éthyl-N- ( 6 -méthoxy-6-méthyl-2 , 4 -heptadiynyl ) -3 - [ ( 2 -mé- thyl-phényl ) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IBK
Figure imgf000138_0001
Ce composé est préparé à partir de HBJ et de l-bromo-3-méthyl-3-méthoxy-butyne selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de (Iβj) •
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm): 7.51-7.47, m, 2H; 7.28-7.15, m, 4H; 7.01-6.82, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2Hz; 5.68, d,
IH; 16.1Hz; 3.82, s, 2H; 3.76, s, 3H; 3.55, s, 2H; 3.40, o,
2H; 3.35, o, 3H; 2.58, q, 2H, 7.0Hz; 2.50, s, 3H; 1.28, s, 6H; 1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C28H37 02Si Calculées, C, 75.12, H, 8.33, N, 3.13 Trouvées, C, 75.39, H, 7.96, N, 3.31
Exemple BL
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- ( 6-méthoxy-6-méthyl-2 , 4-heptadiynyl ) -3- [ ( N ,N-éthyl -phényl -amino -méthyl ) - diméthyl -s i ly 1 - méthoxy] -benzylamine IBL
Figure imgf000139_0001
Ce composé est obtenu à partir de la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) - 3 -hydroxy benzy¬ lamine (HA ) (500mg, 1.84mmoles) et de (chlorométhyl) -[ {N,N' -acétyl -phényl -amino} -méthyl] -diméthyl- -silane (préparé par action du bis (chloro-méthyl) -diméthyl-silane avec 1 ' acétaniline) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de (IA) puis réduction de l'intermédiaire ainsi formé par l'hydrure de lithium et d'aluminium Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile claire (35%).
IR (Film, cm-1): 2970, 2190, 1593, 1250, 1033, 849
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm): 7.23-7.09, m, 3H; 6.94-6.76, m, 3H; 6.70-6.50, m, 3H; 6.10, td, IH, 16.1/6.2Hz; 5.68, d, IH; 16.1Hz; 3.60, s, 2H; 3.55, s, 2H; 3.38, q, 2H ; 3.11, d, 2H, 6.2Hz; 2.97, s, 2H; 2.52, q, 2H, 7.0Hz ; 1.28, s, 9H; 1.10, t, 3H;1.05, t, 3H, 7.0Hz; 0.45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour: C30H44 2θSi Calculées, C, 75.57, H, 9.30, N, 5.87 Trouvées, C, 75.69, H, 9.57, N, 5.68
Exemple BM
S y n t h è s e d e l a
(E) -N-éthyl-N- (6-méthoxy-6-méthyl-2,4-heptadiynyl) -3-[ (phé- nyl-amino-méthyl) -diméthyl-silyl-méthoxy] -benzylamine IBM
Figure imgf000140_0001
Ce composé est obtenu à partir de la (E) -N-éthyl-N- (6, 6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl) -3-hydroxybenzy- l a m i n e ( I I A ) e t d e
(chlorométhyl) - [ {N, N' -trifluoroacétyl-phényl-amino} -mé¬ thyl ] -diméthyl-silane (préparé par action du bis (chloro-méthyl) -diméthyl-silane avec 1 ' acétaniline) selon le mode opératoire utilisé pour la préparation de (IA) puis déprotection de l'intermédiaire ainsi formé par l'hydrure de lithium et d'aluminium
Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile claire dont le spectre RMN 1H est en accord avec la structure du produit attendu.
ACTIVITES BIOLOGIQUES DES EXEMPLES ILLUSTRANT LA PRESENTE INVENTION
IfiSÛ (M) Exemple Squalène époxydasePéroxydation lipidique
Figure imgf000141_0001
Etude d'inhibition de la sσualène époxydase de norc in vitro :
L'étude a été réalisée selon la technique décrite par M. Bai et G.D. Prestwich (Arch. Biochem. Biophys. , 293 , 305-313, 1992).
Protocole :
Réaction enzymatique
Système réactionnel utilisé :
SSE de porc diluée dans :
TRIS-HC1 : 0,1M pH 7,5 955 μl
+EDTA : ImM +DTT : ImM
FAD : 0,lmM 10 μl
Inhibiteur de cyclase 10 μl
Squalène [14c] 10 μl
20000 DPM 0,182 μM
Inhibiteur ou solvant 1 μl
Le système réactionnel est préincubé 15 mn à 37*C avant le déclenchement de la réaction par addition de NADPH 2mM : 10 μl. Incubation du système réactionnel 60' à 37'C sous agitation. Saponification par mélange de saponification (1 ml) 60' à température ambiante. Extraction par de l'éther de pétrole 3 fois 4 ml. On passe au vortex. On centrifuge 10' à 3000 t/mn. On récupère la phase supérieure. Evaporation sous N2. Reprise du résidu dans 100 μl d'acétate d'éthyle. Dépôt de 50 μl sur une plaque CCM en verre : Merck réf. Gel de silice 60F 254 avec zone de concentration, solvant de migration : hexane/acétate d'éthyle : 97/3. Lecture au scanner Berthold.
Préparation des solutions
TRIS-HC1 0,1M pH 7,5 pour 1 litre de tampon
+EDTA ImM EDTA di Na :385,4mg MERCK Art. 8437 ) ajuster à
+DTT ImM DTT 159,79mg SIGMA réf.D-0632 ) pH
7,5 TRIS-HC1 16,332g SIGMA réf. T 3253
)
Inhibiteur de cyclase :
AMO : 0,3mM 10,656 mg/ml ED Calbiochem réf. 1712 N-N Dimethyldodecyclamine N-oxide SIGMA réf. D-9775 : 0,lmM 2,2994 mg/ml ED
NADPH 2mM SIGMA réf. N-1630
PM = 833,4 v = lOμl 166,68mg/ml ED
Squalène (14c) 0,182μM en final
La solution de Squalène (14C) est introduite sous un volume de lOμl (lμl de solution mère + 9μl de Tween 80 dans Acétone 0,075%) . FAD 0,lmM SIGMA réf. F 6625 8,295mg/ml ED
Squalène froide SIGMA réf. S-3626
Mélange de saponification:
KOH / MeOH /H20
30g 40ml 50ml
ETUDE DE LA PEROXYDATION LIPIDIQUE DE MICROSOMES DE FOIE DE RAT
L'étude a été réalisée selon la technique décrite dans la référence "Antioxidative properties of harmane and carboline Alkaloids", Susanna Y.H. Tse, I-Tong Mak and
Benjamin F. Dickens, Biochemical Pharmacology, Vol 42, N' 3, pp. 459-464, 1991.
Principe
En présence de Fe 3+ et d'ADP, l'acide dihydroxyfumarique (DHF) subit une auto-oxydation qui génère des radicaux libres oxygénés.
Ces derniers entraînent la péroxydation des lipides microsomiaux hépatiques. Cette dernière est mesurée selon la technique à l'acide thiobarbiturique (formation des TBARS, thiobarbituric acid reactant species, ex : MDA ou Malondialdehyde) . Les composés benzylamines silylés objet de l'invention présentent une activité antifongique plus particulièrement sur trichophyton quinckeanium, microsporium canis, aspergillus formigatus, sporotrichium schenkô ou candida albicans.
Les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'actif un dérivé selon l'invention sont utiles pour le traitement et la prévention des mycoses et autres infections d'origines fongiques.
Etude de l'inhibition de la biosvnthèse du cholestérol dans les cellules flgp £2
L'étude (qui met en oeuvre la mesure d'incorporation de radioactivité après incubation avec du [14 C]-mevalonate) a été réalisée selon la technique décrite dans J. Biol. Chem. 2ÂÂ.13171-13177 (1991) et J. Biol. Chem. 2& , 18075-18078
(1990) . Dans ces conditions, les produits de la présente invention ont été identifiés comme de puissants inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol dans les cellules humaines, comme le montrent les exemples illustratifs ci-dessous :
Exemple IC50 (μM)
Il 0.1
IBH 0-05
IAW 0.06
IBD 0-09 Etude â≤ l'inhibitipii de l'oxydation des LDL humaines EST le sulfate de cuiyre
Les études ont été effectuées avec des LDL humaines incubées avec du sulfate de cuivre (10μM) pendant 6 heures à 37*C. La péroxydation lipidique est évaluée par la technique des TBARS comme décrit par C. Breugnot et Coll., Biochem. Pharmacol. 4J 1975 (1990). De nombreux dérivés faisant partie de la présente invention ont été identifiées comme antioxydants au niveau de ce modèle comme le montrent les quelques exemples illustratifs ci-dessous :
Exemple IC50 (μM)
IH 50
IA 40
IT 20
IBH 2
IR 20
La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale, topique ou toute autre voie d'administration.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des gélules, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'ethanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous' forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif" désigne ur ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention] :
Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif. A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif
10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium0,5 100,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.
B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de mais prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0,5
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées. par exemple la méthylcellulose ou 1'hydroxy-propyl-méthyl- cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.
Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0
* amidon , 150089,5 stéarate de magnésium Codex 0,5 Poids de remplissage 100,0
*une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n'2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.
Sirop mg par dose de 5 ml composant actif10,0 saccharose Codex2750,0 glycérine Codex500,0 tampon ) arôme ) colorant )q.s. préservateur) eau distillée5,0 On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80'C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.
Suppositoires Composant actif10,0 mg * Witepsol H15complément à 1,0 g * Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.
On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.
Liquide pour administration par injection intraveineuse g/i composant actif 2 , 0 eau pour injection Codexcomplément àl000 , 0
On peut aj outer du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d ' un acide ou d ' un alcali dilué ou en aj outant des sels tampons appropriés . On prépare la solution, on la clarif ie et on l ' introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu ' on scelle par fusion du verre . On peut également stériliser le liquide pour inj ection par chauffage à l ' autoclave selon l ' un des cycles acceptables . On peut également stériliser la solution par f iltration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques . La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse . Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif mironisél,0 lactose Codex39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n'3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.
Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dosepour 1 boîte
composant actif microniséO,500120 mg acide oléique CodexO,05012 mg
trichloroofluorométhane pour usage pharmaceutique22,255 , 34 g
dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique60,9014,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trochlorofluorométhane à une température de 10-15'C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves.

Claims

REVENDICATIONS
1.Nouveaux composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000155_0001
dans laquelle
Ri représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou un cycloalkyle comprenant de 3 à 7 atomes de carbone,
R2 représente un radical hydrocarboné contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substituée par un radical méthoxy ou éthoxy, ou un résidu triméthylsilylé ou triéthylsilylé,
R3 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un radical hydrocarboné contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifié, un radical hydroxy, thio, acyloxy (R'3C02) alcoxy (R'30) ou alkylthio (R'3S) dans lesquels R'3 est un radical hydrocarboné ramifié ou linéaire contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
R4 et R5, identiques ou différents représentent chacun un hydrogène, un radical hydrocarboné ramifié ou linéaire contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un résidu cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone ou un résidu aryle tel qu'un phényle,
R6 représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone ou un aryle (tel qu'un phényle, naphtyle, thiényle, furanne, pyrrole, pyridine, imidazole, triazole, thiazole, oxazole) pouvant être substitués par un ou plusieurs des groupes choisis parmi un radical hydrocarboné contenant de 1 à 6 atomes de carbone (renfermant éventuellement une double ou une triple liaison et pouvant être diversement substitué) , un hydroxyle (OH), un éther (OR*6), une aminé (NH2, NHR'6 ou NR'6R"6), un dérivé d'amine (NHCOR'6, NHC02R'6> NHCONR'6R"6 ou HS02R'6)' un acyle (OCOR16) un carbonyle (COH, COR' 6 C02R'6» CONR'6R"6 CONHR'6 ou CONH2) , un halogène (fluor, chlore, brome ou iode) , un thiol (SH) , un thioéther, une sulfone (S02R'6) un nitro (N02), un nitrile (CN) , une oxime (C=NOH) , une hydroxylamine (NH2OH) , un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy, un résidu silylé (Si-R* 6R"6R' ' ' 6) » un cycle aromatique (tel qu'un phényle, thiényle, furanne, pyrrole, pyridine, imidazole, triazole, thiazole, oxazole pouvant eux-mêmes être diversement substitués) , étant entendu que R'6, R"6, R'''6/ identiques ou différents représentent un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, un cycloalkyle ou un aryle,
m représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 5,
n représente un nombre entier compris entre 1 et 5,
X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un radical NR7, R7 représente un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical acyl (COR'7) dans lequel R'7 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aryl tel qu'un phényle, ou un radical trifluorométhyl,
Z représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, une triple liaison (CC) , une double liaison (Z'CH≈CHZ") de stéréochimie Z ou E dans laquelle Z' et Z" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor, ou un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
les racémiques et les énantiomères purs de ces composés,
les sels, solvates (par exemple, hydrates) et bioprécurseurs de ces composés acceptables pour l'usage thérapeutique.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X est un oxygène.
3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente NH.
4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente N-R7.
5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que m représente zéro.
6. Composés selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que m représente 1.
7. Composés selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que n représente 1.
8. Composés selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisés en ce que Rς représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcoxy, amino alkylthio-nitro, un halogène (fluor, chlore ou brome) .
9.Composés selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisés en ce que R4 et R5 représentent un groupe méthyle.
10. Composés selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisés en ce que Ri représente un groupe éthyle.
11. Composés selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisés en ce que Z représente une double liaison de stéréochimie E.
12. Composés selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisés en ce que R2 représente un groupement t-butyle.
13. Procédé de fabrication des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule (H),
Figure imgf000159_0001
dans laquelle Ri, R2, Z, R3, m, et X sont définis comme dans la formule (I), avec un dérivé de formule (III)
Figure imgf000159_0002
dans laquelle R , R5, Rβ et n sont définis comme dans la formule (I) et Y représente un groupe partant tel qu'un halogène (brome, chlore "ou iode), un O-tosylate, un 0- mésylate ou un O-triflate.
14. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule (H') dans laquelle Ri, R2 , Z, et R3 sont décrits comme précédemment, et m représente un nombre entier compris entre 1 et 5, et Y est un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome), un O-tosylate, un O-mesylate ou un O-triflate,
Figure imgf000160_0001
avec un dérivé de formule (III1
Figure imgf000160_0002
dans laquelle X, n, R4, R5 et R6 sont décrits comme précédemment.
15. Procédé de fabrication des composés de formule (I) selon l'une des revendications 3 ou 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir une aminé de formule H dans laquelle X = NR7 et Ri, R2 Z, R3 ou m sont décrits comme précédemment, avec un aldéhyde de formule (III) dans laquelle Y = CHO et R4, R5, Rζ ou n sont décrits comme précédemment en présence d'un agent réducteur par la méthode connue comme amination réductrice.
16. Procédé de fabrication des composés de formule (I) selon l'une des revendications 3 ou 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde de formule II' dans laquelle = CHO, Ri, R2, Z, R3 et m sont décrits comme précédemment avec une aminé de formule générale III' dans laquelle X = NHR7 et n, R4, R5, Rβ sont décrits comme précédemment, en présence d'un réducteur par la méthode connue comme amination réductrice.
17. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de 1 à 12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement tant curatif que préventif de l'athérosclérose.
18. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de 1 à 12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et la prévention de 1'hyperlipémie.
19. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de 1 à 12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et la prévention des maladies liées à la déficience ou à toute anomalie des récepteurs à LDL.
20. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de 1 à 12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et la prévention des pathologies dans lesquelles une péroxydation ou toute autre forme d'oxydation joue un rôle initiateur et/ou aggravant, comme par exemple la reperfusion d'organes (y compris transplantés) .
21. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de 1 à 12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et la prévention des cardiopathies ischemiques.
22. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de 1 à 12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et la prévention des pathologies ischemiques traumatiques ou dégénératives du système nerveux central ou périphérique.
23. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de 1 à 12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et la prévention des maladies inflammatoires aiguë ou chroniques.
24. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de 1 à 12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et la prévention des maladies auto-immunes et les maladies métaboliques telles que par exemple le diabète.
25. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I), selon l'une des revendications de 1 à 12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et la prévention des mycoses et autres infections d'origines fongiques (par exemple dues à Trichophyton quinckeanum, Microsporum canis, Aspergillus fumigatus, Sporotrychium schenkϋ ou Candida albicans) .
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