WO1994014794A1

WO1994014794A1 - 8-methoxyquinolonecarboxylic acid derivative

Info

Publication number: WO1994014794A1
Application number: PCT/JP1993/001925
Authority: WO
Inventors: Akira Saito; Shin-Ichi Uesato; Hiromitsu Iwata; Hideki Ao; Tsuyoshi Kuroda; Kazuyuki Kawasaki; Akihiko Moriguchi; Yoshifumi Ikeda
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 1992-12-28
Filing date: 1993-12-28
Publication date: 1994-07-07
Also published as: EP0677522A1; EP0677522A4; KR960700242A

Description

明細書 .

8—メトキシーキノ口ンカルボン酸誘導体

技術分野

本発明は、新規なキノロンカルボン酸誘導体に関する。更に詳しくは、極めて優れた抗菌活性、安全性等、抗菌剤として要求される諸々のクライテリアを十分に満足し得る諸性質を有する新規な 8—メトキシキノ口ンカルボン酸誘導体、その光学異性体及びその製薬上許容しうる塩、並びにその水和物に関する。

背景技術

今日様々な化学構造を有するキノロンカルボン酸誘導体が合成され、開発され、市販されており、これらのキノ口ン系抗菌剤は一般的にグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して広範囲に抗菌力を有する。

これらキノロンカルボン酸の 7位置換基として環状了ミノ基を有する化合物も既に数多く知られている。また、より優れた化合物を見出すべく、それら 7位の環状ァミノ基を更に種々の置換基で修飾しょうとする試みも盛んであり、例えば ( 3—ァミノメチルー 3—ヒドロキシー 1 一ピペリジニル）基のごとく、環状ァミノ基を構成する同一炭素原子に同一又は異なる二つの置換基（上記の例では了ミノメチル基とヒドロキン基）をジヱミナル状にジ置換した環状ァミノ基も知られている。

例えば、特開昭 6 2 — 1 9 5 8 3号公報には、キノロンカルボン酸の 7位に

(式中、各記号は上記明細書に記載のとおりである）

により表される環状アミノ置換基を有する化合物が開示され、更に、具体例として了ミノメチル基とフルォロ基が 3位でジェミナルに置換してなるピロリジニ儿基、即ち（ 3—ァミノメチルー 3—フルオロー 1―ピロリジニル）基を 7位に有する実施例が開示されている。しかしながら、本発明における 7位環状アミノ基のごとき置換基を有する化合物についての具体的例示は皆無であり、しかも 8位置換基は水素原子又はハロゲン原子に限定されるものであって、 8位置換基としての低級アルコキシ基を導入する旨の開示もなければ、それを示唆する記載もない。 ' また、特開平 1 一 2 2 6 8 8 3号公報には、キノ口ンカルボン酸の 7位に

Y- (CH

(式中、各記号は上記明細書に記載のとおりである）

により表される環状アミノ置換基を有する化合物が開示され、実施例として、例えば 7位に（ 3—ヒドロキシ— 3—メチルァミノメチルー 1 一ピロリジニル）基を有するごとき化合物が開示されている。また、置換基の例示として（ 3—アミノー 3—フルォロメチル— 1 一ピロリジニル）基のごとき名称の記載も見受けられるが、これは単にそのような環状ァミノ置換基名が羅列列記されているのみであり、具体的な化合物はいずれも 7位のピロリジノ基の 3位に置換基として水酸基を有する特定のピロリジノ基である。しかも、 8位置換基は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基等であって、 8位置換基としての低級アルコキシ基を導入する旨の開示もなければ、それを示唆する記載もない。また、特開昭 6 3 - 1 9 8 6 6 4号公報には、キノ口ンカルボン酸の 7位に

(式中、各記号は上記明細書に記載のとおりである）

により表される環状アミノ置換基を有する化拿物が開示され、実施例として、例えば（ 3—アミノメチルー 3—ヒドロキン一 1 一ピロリジニル）基を有するごとき化合物が開示され、更に、 7位環状了ミノ置換基として、（ 3—アミノー 3 — メチルー 1 —ピロリジニル）基等の置換基名が例示されている。しかしながら、同公報には、フルォロメチル基のごとき置換基とともに、アミノ基又はアミノメチル基が環構成炭素原子にジミナル状に直接置換してなる 7位環状ァミノ置換基を示唆するような記載はない。また、ジャーナル 'ォブ ' メデイシナル ·ケミストリー（Journal of Medi ci nal Chemi s try) 、第 3 5巻（2 5 ) 、第 4 7 4 5 〜 4 7 5 0頁、（ 1 9 9 2 ) には、 7— ( 3 —了ミノメチルー 3 —メチルピロリジン一 1 一ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4 —ジヒド o— 8 ーメトキシー 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸及び 7 - ( 3—アミノー 3— メチルピロリジン一 1 一ィル）一 1 —シクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4— ジヒドロ— 8—メトキシー 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸が記載されているが、キノロンカルボン酸の 7位のピロリジノ基にァミノ基又はァミノメチル基とフルォロメチル基がジェミナル状にジ置換したピロリジノ基を示唆するような記載はない。また、特開平 2— 1 2 4 8 7 3号公報には、キノ口ンカルボン酸の 7位に前述の特開昭 6 3 - 1 9 8 6 6 4号公報と同様の環状アミノ基を有し、さらに 8位には、フッ素で置換されたメトキシ基を有する化合物が開示されているが、具体例として 1 ーシクロプロピル一 8 —ジフルォロメトキシー 6 —フルォロ一 7— （ 3 ァミノ一 4ーメトキシメチルピロリジン一 1 —ィル）一 1 , 4ージヒドロー ₄—ォキソキノリン一 3 —力ルボン酸 1塩酸 3 2水和物等が記載されているのみであり、 7位環状ァミノ基にジヱミナル状に置換基を有するものは単に羅列列記されているにすぎない。さらに、それら 7位の環状了ミノ基にはフルォロメチル基が他の置換基とともにジ Xミナル状に置換されている旨の記載もしくはそれを示唆する記載は全くない。また、特開昭 6 2 - 2 5 2 7 7 2号公報には、 8位にメトキシ基を有し、さらに 7位に環状アミノ置換基を有するような化合物の開示はあるが、具体例として 3—アミノー 4—メチルピロリジニル基等が開示されるに止まり、ピロリジノ基のごとき環状アミノ基を、更にフルォロメチル基と共にァミノ基ゃァミノメチル基等でジヱミナル状にジ置換することを示唆するような記載はない。

上記のごとく、今日まで様々なキノロン系抗菌剤が合成され、開発され、また- 臨床の場で使用されているが、最近これらキノ口ン系抗菌剤に対して抵抗性を示す耐性菌が出現し、有効性を低下させている。特に現在臨床治療上重篤な問題としてメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MR S A ) による感染症があり、これらの感染症を治療するためキノロン系抗菌剤の汎用とともに、キノロン耐性菌も出現し、その多くが多剤耐性化したキノ口ン耐性 MR S Aであるという新たな問題点を呈している。

さらに、尿路感染症の分野では、経ロセフム剤が無効な表皮ブドウ球菌や腸球菌が出現し、最近ではキノロン系抗菌剤にも耐性を示すようになり、複雑性尿路感染症の起炎菌として問題になっている。

し力、し、 MR S Aに対して —ラクタム剤はほとんど効果がなく、また、最近開発されているキノ口ン系抗菌剤は一部の MR S Aに対して効果を示すが、いまだ十分とはいえない。さらに、キノロン耐性の MR S A、表皮ブドウ球菌または腸球菌に対してはキノロン系抗菌剤もほとんど効果を示さないのが現状である。現在、このように多剤耐性化した MR S Aに対してはバンコマイシンやアルべカシンが注射剤として臨床使用されているにすぎず、経口剤としてこれらに代わり得るものが全くないというのが現状である。

したがって、従来のキノロン系抗菌剤のグラム陰性菌に対する抗菌力を維持するとともに、 MR S Aおよびキノロン耐性の MR S A、表皮ブドウ球菌または腸球菌などを含むグラ厶陽性菌に対してもさらに強い抗菌力を有し、しかも安全性の高い薬剤の創製が望まれている。

発明の開示

本発明者らは、上記課題を解決するためにキノロンカルボン酸の 7位の環状ァミノ基に種々の置換基を置換させた結果、環状ァミノ基上の同一炭素からジェミナル状に置換された構造を有する環状ァミノ基が強い抗菌力を有し、特にその環状ァミノ基はピロリジノ基が強い抗菌力を有し、そしてピロリジノ基にジェミナル状に置換された置換基としては、一方がフルォロメチル基であり、他方がアミノ基、アミノメチル基、メチルァミノ基、メチルァミノメチル基のいずれかである構造を有する置換基が特に強い抗菌力を有すると共に、幅の広い抗菌力を有し. かつ安全性の面でも優れ、しかもキノロンカルボン酸の 8位にはメトキ基を S 換させることによって、光毒性等の治療上好ましくない効果を著しく軽減させ、物質構造上の安定性も増すことを見い出した。一方、本発明者らは、同時にキノロンカルボン酸の 8位にメトキシ基を有し、 Ί位に 3—了ミノー 3—ヒドロキンメチルピロリジノ基、 3—了ミノメチルー 3—ヒドロキシメチルピロリジノ基または 3—アミノメチルー 3—ァミノピロリジノ基を有する化合物を、それぞれ新規に合成したところ、これらの化合物はいずれも所期の抗菌力を示さないことを確認した。キノ口ンカルボン酸の 7位の置換基を構成するピロリジノ基の同一炭素原子に特定の二つの異なる置換基（一方はフルォロメチル基であり、他方はァミノ基、アミノメチル基、メチルァミノ基、メチルァミノメチル基のいずれかである）がジミナル状に導入されており、かつ 8位にメトキシ基を有するような特定の新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその光学異性体が、グラム陰性菌に対する強い抗菌力を維持するとともに、グラム陽性菌に対し従来のキノ口ン系抗菌剤より強力な抗菌力を示し、特に、キノロン耐性の M R S A、表皮ブドウ球菌または腸球菌等に対しても強い抗菌力を有し、また光毒性等の副作用が著しく軽減されることを見出し、本発明を完成するに到った。

すなわち、本発明の詳細は下記のとおりである。

( 1 ) 下記一般式

(式中、 R , は、水素原子、低級アルキル基、フエニルアルキル基又は生体内で加水分解され得るエステル残基を意味し、 R ₂ は水素原子又はメチル基を意味し、 nは、 0又は 1の整数意味する）

で表される 8—メトキシーキノ口ンカルボン酸誘導体、その光学異性体及びその製薬上許容しうる塩、並びにその水和物（以下、化合物（ 1 ) ともいう）。 (2) R! =水素原子、 n = 0である上記（ 1 ) 記載の 8—メトキシー.キノロンカルボン酸誘導体、その光学異性体及びその製薬上許容しうる塩、並びにその水和物。

( 3) R, =水素原子、 n = 1である上記（ 1 ) 記載の 8—メトキシーキノ口ンカルボン酸誘導体、その光学異性体及びその製薬上許容しうる塩、並びにその水和物。

( 4 ) 7 - ( 3—ァミノ一 3—フルォロメチルピ πリジン一 1 一ィル）一 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一才キソ一 3—キノリンカルボン酸、 7— （ 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1 —ィル）一 1 ーシクロプロピル _ 6—フルォロ一 1 , 4—ジヒドロー 8 ーメトキシー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 1 ーシクロプロピル一 6— フルオロー 7— （ 3—フルォロメチルー 3—メチルァミノピロリジン一 1一ィル） - 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、及び 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— （ 3—フルォロメチルー 3—メチルアミノメチルピロリジン一 1一ィル）一 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4— ォキソ— 3—キノリンカルボン酸から選ばれる上記（ 1 ) 記載の 8—メトキシーキノロンカルボン酸誘導体、その光学異性体及びその製薬上許容しうる塩、並びにその水和物。

( 5 ) 7— （ 3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、（R) - 7 - ( 3—ァミノ一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6—フルォロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、及び（S) — 7— （ 3— アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1一シクロプロピル一 6 一フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸から選ばれる上記（ 1 ) 、（2) 又 ( （ 4) 記載の 8—メトキシーキノ口ンカルボン酸誘導体及びその製薬上許容しうる塩、並びにその水和物。

( 6) (S) - 7 - ( 3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1 一ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6—フルォローし 4ージヒドロー 8—メトキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸又はその製薬上許容しうる塩。

( 7 ) 7 - ( 3—アミノメチル一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオローし 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4一才キフー 3—キノリンカルボン酸、（R ) — 7— （ 3—アミノメチル一 3—フルォ口メチルピロリジン一 1—ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6一フルオロー 1 , 4 —ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、及び（S ) 一 7— （ 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1 — シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸から選ばれる上記（ 1 ) 、（ 3 ) 又は（4 ) 記載の 8 ーメトキシーキノロンカルボン酸誘導体及びその製薬上許容しうる塩、並びにその水和物。

( 8 ) ( S ) — 7— ( 3—ァミノメチル一 3—フルォロメチルピロリジン一 1 — ィル）一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8 ·—メトキシ一 4ーォキフー 3—キノリンカルボン酸又はその製薬上許容しるう塩。

( 9 ) 上記（ 1 ) 乃至（ 8 ) 記載の 8—メトキシーキノロンカルボン酸誘導体、その光学異性体又はそれらの製薬上許容しうる塩、又はその水和物と製薬上許容しうる担体からなる医薬組成物。

ここで、本発明において種々の定義に用いる語句の意味は以下のとおりである

「低級アルキル基」とは、炭素原子数 1乃至 6好ましくは 1乃至 4の直鎖又は分技状のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピル基、ブチル基、第 2級ブチル基、第 3級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、へキシル基等である。 R , の低級アルキル基として特に好ましいのはメチル基、ェチル基等の炭素数 1乃至 4のアルキル基である <

「フエニルアルキル基」とは、フヱニル基が置換された前記のごとき低級アルキル基を意味し、この場合フエ二ル基はメチル基、ェチル基、メトキシ基、エトキシ基等で置換されてもよい。具体的には、ベンジル基、フヱニルェチル基、 p 一メチルベンジル基等を、特に好ましくはベンジル基を挙げることができる。「生体内で加水分解され得るエステル残基」とは、ァセトキシメチル.、ピバロィルォキシメチル、 1—ァセトキシェチル、 1 一ビバロイルォキシェチル等のァルカノィルォキシアルキルエステル；ェトキシカルボニルォキシメチル、 1 ーェトキシカルボニルォキシェチル等のアルコキシカルボニルォキシアルキルエステル；フタリジル、ジメトキシフタリジル等のフタリジルエステル；力ルバモイルメチル、力ルバモイルェチル、 N—メチルカルバモイルメチル、 N, N—ジメチルカルバモイルメチル、 N, N—ジェチルカルバモイルメチル等の力ルバモイルアルキルエステル；メトキシメチル、メトキシェチル等のアルコキシアルキルェステル：アミノメチル、アミノエチル、ァミノプロピル等の了ミノアルキルエステル；メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルァミノプロピル、ェチルアミノメチル、ェチルアミノエチル、ェチルァミノプロピル、ジメチルァミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチル了ミノプロピル、ジェチルアミノメチル、ジェチルアミノエチル、ジェチルァミノプロピル等のアルキルアミノアルキルエステル；モルホリノェチル等のモルホリノアルキルエステル；ピベリジノエチル等のピペリジノアルキルエステル；メチルフエニルァミノ等のアルキルフェニルァミノエステル； 1一シクロへキシルォキシカルボニルェチル等のシク□ァルキルォキシカルボニルアルキルエステル又は 5—メチルー 1 , 3—ジォキソレン— 2—オン一 4ーィルメチルエステル等を挙げることができる。

一般式（ I ) の化合物の塩としては酸付加塩、金属塩、重金属塩等を挙げることができる。酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、パラトルエンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、リンゴ酸、了スコルビン酸、メタンスルホン酸、クェン酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸、酢酸、酒石酸等の有機酸との塩等が挙げられ、金属塩としてはアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシゥ厶、アルミニウム等の塩）、あるいは重金属塩（銅、亜鉛、鉄、金、銀、白金、マンガン等の塩）、更に、リジン、オル二チン等のアミノ酸との塩が挙げられる。

本発明の化合物（ I ) には不斉炭素が存在するが、本発明はそれに由来する光学異性体、ェナンチォマー又はそれらのラセミ体を包含する。また水和物.も包含される。

本発明の化合物（ I ) は、例えば以下に示す方法により製造することができる ( 化合物（ I ) の製造

合成法 1

—般式（ I I)

COORi

(式中、 R, は前記と同義であり、 Ha 1はハロゲン原子を示し、特に好ましいハロゲン原子はフッ素原子である）

により表されるキノロンカルボン酸（たとえば、特開昭 62 - 252772号公報に記載されている方法に準じて合成される）と、一般式（ I I I)

(式中、各記号は前記と同義である）

により表されるピロリジン化合物を縮合させる方法。

この縮合反応自体はよく知られたものであり.、キノロンカルボン酸化合物（II) に対し化合物（ I I I ) を 1〜4倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下、 0〜 200 °C、好ましくは 30〜 1 50 °C、特に好ましくは 30〜1 00 てで 1〜4 8時間かけて行えばよい。適当な溶媒としては、水、メタノール、ェ夕ノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ァセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホリックトリアミド、 1一メチルー 2—ピロリドンなどが使用できる。この際脱酸剤として、 1, 8—ジァザビンクロ〔5. 4. 0〕ゥンデカー 7—ェン、トリエチルァミンなどの有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリゥムなどの無機塩基を使用してもよい。

合成法 2

上記化合物（ I I) から特開昭 59 - 67290号公報記載の方法に従って、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素錯体、ホウフッ化水素酸を反応させることによつて導かれる一般式（ I V)

(式中、記号は前記と同義である）

により表されるキレート化合物と一般式（ I I I) により表されるピロリジン化合物を縮合させ、一般式

(式中、各記号は前記と同義である）

により表される化合物を得て、これを更に塩基で処理する方法。必要に応じて力ルボン酸を、塩又はエステルに変換してもよい。

化合物（ I I) から化合物（ I V) を製造するための特開昭 59 - 67290 号公報記載の方法は、より具体的には化合物（ I I) に対し、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素錯体またはホウフッ化水素酸を 1倍モル以上使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下、室温から 1 5 0て、好ましくは 3 0〜 1 0 0 °C.、特に好ましくは 5 0〜 1 0 0 °Cで 1〜 4 8時間かけて行えばよい。

( I I 1 ) と U V ) の縮合反応は、化合物（ I V ) に対し、化合物（ 1 1 1 ) を 1〜 4倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下 0〜 1 5 0 °C\ 好ましくは 3 0〜 1 0 0 °Cで 1〜4 8時間かけて行う。適当な溶媒としては水、メ夕ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、ァセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルム了ミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホリックアミド、 1 —メチルー 2 —ピペリドン等が使用できる。この際、脱酸剤として、 1， 8—ジァザビシクロ〔5 . 4 . 0〕ゥンデカー 7—ェン、トリェチルァミン等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用してもよい。

また、化合物（V ) に作用させる塩基としては 1， 8—ジァザビシクロ〔 5 . 4 . 0〕ゥンデカー 7—ェン、トリェチルァミン等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力リウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を挙げることができる。適当な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジクロロメタン、塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類あるいはそれらの混合物等が使用できる。反応は室温から使用する溶媒の還流温度で、 1〜2 4時間かけて行う。

本合成法において使用されるキレー卜化合物（ I V ) の代わりに、特開平 4 - 6 9 3 8 8号公報記載の方法に従って得られる一股式

(式中、 H a 1 は前記と同義であり、 Rは 2〜6個の炭素原子を有する脂肪族ァシルォキシ基、任意にハロゲン原子で置換された 2〜6個の炭素原子を弯する脂肪族ァシルォキシ基または？〜 1 1個の炭素原子を有する芳香族ァ

を示す）

により表されるホウ素化合物を使用することもできる。

合成法 3

一般式

(式中、各記号は前記と同義である）

により表されるキノロジカルボン酸化合物（V I I) (たとえば、特開昭 5 9一 2 1 2474号公報に記載されている方法に準じて合成される）または化合物 (V I I) から前述の特開昭 59 - 67290号公報記載の方法に導かれる一般式

(式中、記号は前記と同義である)

により表されるキレート化合物と一般式（ I I I ) により表されるピロリジン化合物を合成法 1および合成法 2の方法により反応させて合成される一般式

(式中、各記号は前記と同義である）

により表されるキノ口ン化合物（ I X) を得、さらにこれを金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドなど）と反応させることにより化合物（ I ) を合成することもできる。

この反応は、化合物（ I X) に対し金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドなど）を 1〜 8倍モル使用し、適当な溶媒の存在下、 0〜 200て、好ましくは 30〜 1 50 °C、特に好ましくは 30〜 1 00°Cで！〜 48 時間かけて行う。適当な溶媒としてはピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセタミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホリックトリアミド、 1一メチル— 2—ピペリドンなどが使用できる。

合成法 4

一般式

(式中、 Ha 1は前記と同義であり、 Aは塩素、フッ素、臭素等のハロゲン原子、メトキシ基を示す）

により表される化合物と環状ァミン化合物（ I I I ) を合成法 1の方法により反応させて、得られる一般式

R₂H -

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表される化合物またはその反応性誘導体（酸ハロゲン化合物、チォエステル、酸無水物、混合酸無水物、エステル、酸アジド、酸アミドなど）と一般式

R₃ NCH = CHCOOR, ( I I )

(式中、 R, は前記と同義であり、 R₃ , R₄ は同一または異なってメチル基、ェチル基等の低級アルキル基を示す）

により表されるアミノアクリル酸誘導体を反応させ、次いで、一般式

•NH (X I I I) により表される化合物を反応させて一般式

(式中、各記号は前記と同義である。），

により表される化合物を得、さらに環化させることにより一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表される化合物を得る方法。 .

化合物（X I ) から化合物（X I V) を得る反応は、化合物（X I ) に対し化合物（X I I) を 0. 8〜 3倍モル、化合物（X I I I) を 1〜3倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下、化合物（X I I ) との反応は 0〜 5 0 °Cで- 化合物（X I I I ) との反応は 3 0〜2 0 0 °C、好ましくは 5 0〜 1 2 0てで、 1〜2 4時間かけて行う。適当な溶媒としてはトルエン、キシレン、シクロへキサン、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシド等が使用できる。この際、脱酸剤としてトリェチルァミン、ジメチルァニリン、 1 , 8 —ジァザビシクロ〔 5 . 4 . 0〕ゥンデカー 7 —ェン等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用してもよい。環化反応は適当な溶媒（例えば、ジォキサン、アルコール類（メタノール、ェ夕ノール、プロパノール、ブ夕ノール等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の極性溶媒）中、適当な塩基触媒（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、 1 , 8 —ジァザビシクロ〔5 . 4 . 0〕ゥンデ力一 7—ェン、フッ化カリゥ厶等）の存在下、 0〜2 0 0 °C、好ましくは 5 0〜 1 5 0 °Cで 1〜数時間加熱することにより行う。

ここで、得られた化合物（ 1 ' ) のうち、 Aがハロゲン原子である化合物は、上述の合成法 3の金属アルコキシドと反応させる方法を使用することにより、本発明の目的物である Aがメトキシ基の化合物に導くことができる。

合成法 5

一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表される化合物と環状了ミン化合物（ I 〗 I ) を合成法 1の方法により反応させて、得られる一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表される化合物とオルトギ酸エステル一無水酢酸あるいはジメチルホルムアミドジアルキルァセタール（ジメチルホルムアミドジメチルァセタール、ジメチルホルムアミドジェチルァセタールなど）を反応させ、さらに、合成法 4 と同様の方法により化合物（X I I I ) を反応させ、化合物（X I V ) を得、次いで合成法 4と同様の方法により環化させることにより化合物（ I ' ) を得る方法。化合物（X V I ) とオルトギ酸エステル又はジメチルホルムアミドジアルキル了セタールの反応は、化合物（X V I ) に対し、オルトギ酸エステル又はジメチルホルムアミドジアルキルァセタールを 1〜3倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下、 3 0〜 2 0 0 °C、好ましくは 5 0〜 1 5 0てで 1〜 2 4時間かけて行う。適当な溶媒としては無水酢酸、トルエン、キシレン、シクロへキサン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドなどが使用できる。ここで得られた化合物のうち、 Aがハロゲン原子である化合物は、上述の合成法 3の金属アルコキシドを反応させる方法を使用することにより、本発明の目的物である Aがメトキシ基の化合物に導くことができる。

合成法 6

一般式

(式中、各記号は前記と同義である）で表される光学活性化合物を得る場合には、 R, が低級アルキル基又はフエニ儿アルキル基であるそのラセミ体の一般式（ I ) の化合物を常法により光学分割することができる。

光学分割法としては、不斉炭素原子を有する一般式（ I ) の化合物において R, が低級アルキル基、フヱニルアルキル基であるエステル化合物を、（R) — （一）一 10—カンファースルホン酸、（S) ― ( + ) - 1 0一カンファースルホン酸、 (R) 一（一）一マンデル酸、（S) ― ( + ) —マンデル酸、ジベンゾィル—L —酒石酸、ジベンゾィルー D—酒石酸、 D—リンゴ酸、 L—リンゴ酸、 N—ァセチル— L一グルタミン酸、 N—ァセチルー D—グルタミン酸、 N—ァセチル— L 一トリブトファン、 N—ァセチル一D—トリブトファン、（R) — 0—メチルマンデル酸、（S) — 0—メチルマンデル酸、 N—オルトニトロベンゼンスルホ二ルー L一プロリン、 N—オルトニトロベンゼンスルホ二ルー D—プロリン、 L一酒石酸、 D—酒石酸等の光学活性な酸、好ましくは（R) — 0—メチルマンデル酸もしくは（S) —0—メチルマンデル酸との塩とし、形成された塩を分別結晶することにより分離し、その後、エステル残基を脱離することによって、各々の光学異性体に分離することができる。

また、一般式（ I I I ) で表される合成中間体を常法により光学分割するか、不斉合成により合成した後、上記合成法！〜 5に従うことによつても、製造することができる。例えば、一般式（ I I I ) で表される合成中間体を、上記のごとく光学活性な有機酸化合物と処理して、ジァステレオ塩を形成せしめ、得られたジァステレォ塩を分別再結晶した後、アルカリ処理により脱塩する方法等が挙げられる。

以上の合成法 1〜6で得られた化合物（ I ) のァミノ基がアミノ保護基（ここで、ァミノ保護基とは有機合成上、通常に用いられる保護基であり、その例としてはベンジル、置換べンジル（ 2—, 3—又は 4一クロ口ベンジル、 2—， 3— 又は 4一メチルベンジル、 2—, 3—又は 4—メトキシベンジル、 2—， 3—又は 4一二トロベンジル、 3, 4—ジメトキシベンジルなど）、ひ一メチルベンジル、（S) —ひ一メチルベンジル、（R) —ひ一メチルベンジル、ジフエニルメチル、ビス（ 4ーメトキシフエ二ル）メチル、トリフエニルメチル、フエナシル、ァセチル、トリフルォロアセチル、メトキシカルボニル、エトキンカルボニル、ベンジルォキシカルボニル、第 3級ブトキシカルボニルなどが挙げられる。）を有している場合はメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、水あるいはそれらの混合溶媒中、パラジウム一炭素触媒の存在下に水素添加するか、または、パラジウム一炭素触媒の存在下、ヒドラジン 1水和物を加え還流することにより、あるいは、酸、アルカリにより加水分解することにより、保護基を除去することができる。

本発明の化合物（ I ) の R , が低級アルキル、フユニルアルキル、生体内で加水分解され得るエステル残基である場合には、 R , が水素である化合物を有機化学の分野で広く用いられるエステル化反応に従って、一般式

R T - O H

(式中、！？は!^ の水素原子以外の基を示す。）

と反応させることにより合成することができる。また、エステル交換反応も適用されうる。

また、 R , の置換基を除去する方法としては、通常の酸あるいはアルカリにより加水分解、. またはメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、水あるいはそれらの混合溶媒中、パラジウム一炭素触媒の存在下に水素添加するか、または、パラジウム一炭素触媒の存在下、ヒドラジン 1水和物を加え還流することにより、容易に行われる。

次に、本発明において使用される合成原料である一般式（ I I I ) で示される化合物の製造方法について述べる。これら化合物は、例えば以下に示す製法により製造することができる。

中間体（ I I I ) の製造

製法 1 (一般式（ I I I ) の n = 0の場合）

上記反応工程中 B nはァミノ保護基としてのベンジル基又は置換ベンジル基を示し、 B zはベンブイル基、又はパラメトキシベンゾィル基等の置換ベンブイル基を示し、 R ₂'は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基又は置換ベンジル基を示し、 R ' は低級アルキル基を示し、 R " はメタンスルホニル基、トリフルォロメタンスルホニル基又はパラトルエンスルホニル基を示す。

工程 a

工程 aは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の了ルコール中で、あるいはそれらアルコールと水の混合溶媒中又は水中で、塩化ァンモニゥ厶、或いはアルキルァミン、ベンジルァミンの塩酸塩、アンモニア水又はそれらの混合物の存在下、化合物（A ) とシアン化ナトリウム、シアン化カリゥ厶等のシアン化アルカリ金属塩、、シアン化マグネシウム、シアン化カルシゥム等のシアン化アルカリ土類金属塩を加えて、室温又は加温下、好ましくは 1 0 〜8 0 °Cにて反応させることにより、化合物（B ) を得る工程である。

工程 b

工程 bは、無溶媒、又はクロ口ホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等の溶媒中、或いはそれらと水の混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸力リウム、炭酸水素力リウ厶、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリェチル了ミン、ジンクロへキンルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基の存在下、化合物（B ) とべンゾイルク口ライド、パラメトキシべンゾィルクロライド等の置換ハロゲン化べンブイルを冷却下乃至加温下に反応させることにより、化合物（C ) を得る工程である。

工程 c

工程 cは、化合物（C ) を下記に示す i ) 〜 i i i ) のいずれかの処理を行うことにより化合物（D ) を得る工程である。

i ) 化合物（D ) は、化合物（C ) をメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の一般式 R' O Hで表されるアルコール中、塩酸、硫酸、トシル酸等の存在下で加熱還流した後、クロ口ホルム、トルエン等の有機溶媒で抽出することによって、得ることができる。

i i ) 工程 a ' に従って、化合物（A) をメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール中、又はそれらアルコール類と水の混合溶媒中、炭酸アンモニゥムの存在下、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシアン化アルカリ金属塩、又はシアン化マグネシウム、シアン化カルシウム等のシアン化アル力リ土類金属塩を加え、加温下好ましくは 5 0〜2 0 0 °Cにて反応させることによりヒダントイン中間体化合物（Β ' ) を得ることができる。

次に、工程 a " に従って、上記化合物（Β ' ) を水酸化ナトリウム、水酸化力リウ厶、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ水溶液中で加熱還流させた後、氷冷下乃至加温下、好ましくは氷冷下に塩酸、硫酸、酢酸等の酸を加えて、減圧乾固し、更に残渣にメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の一般式 R ' 〇Hで表されるアルコール類を加え、塩化ォキザリル又は塩化チォニル等を加えて、好ましくは室温で反応させた後、炭酸カリウム、炭酸ナトリゥム等のアル力リの存在下に塩化ベンゾィル等のハロゲン化ベンブイルを反応させることにより化合物（D ) を得る。

i i i ) 化合物（D ) は、化合物（C ) をメタノール、エタノール、プロパノ一ル、イソプロパノール等のアルコール類中、濃塩酸を加えて 0 °C以上、好ましくは室温で放置した後、中和することにより酸アミド中間体を得、次にこれをメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の一般式 R ' O Hで表されるアルコール類中、塩化チォニル、硫酸等を加えることによって、得ることができる。

工程 d

工程 dは、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン等の溶媒中、化合物（D ) を水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス ( 2—メトキシ）ナトリウ厶アルミ二ゥ厶、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム等と共に還元反応に付すことにより、化合物（E ) を得る工程である。

工程 e

工程 eは、工程 dで得られた化合物（E ) をテトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ジォキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、へキサン、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェ夕ン等の溶媒中、ジェチル了ミノサルフアートリフルォリド、へキサフルォロブ口ペンジェチルァミン等のフルォロ化剤と反応させることにより化合物（F ) を得る工程である。

工程 f

工程 ίは、工程 dで得られた化合物（E ) をテトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ジォキサン、ベンゼン、ジメチルホル厶了ミド、ジメチルァセトアミド、ジ.メチルスルホキシド、へキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の溶媒中、パラトルエンスルホニルクロリド、メ夕ンスルホニルクロリド、トリフルォロメタンスルホン酸無水物等を反応させることにより化合物（G ) を得る工程である。

工程 g

工程 gは、化合物（G ) をメタノール、エタノール、イソプロパノール等のァルコール類、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、アセトン、ァセトニトリル、ジォキサン、ベンゼン、ジメチルァセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサン、ジクロロメタン、ジクロロェ夕ン等の溶媒中、水中又はそれらの混合溶媒中、フッ化ナトリゥ厶、フッ化カリウム、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウム、テトラブチルアンモニゥ厶フルオリド等と反応させることにより化合物（F ) を得る工程であ。

工程 h

工程 hは、化合物（F ) をメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類又は酢酸等の溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジゥム炭素、パラジウム黒等の触媒存在下、必要であれば加温加圧下に加水素分解反応を行うか、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類又は酢酸等の溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウム黒等の触媒存在下、含水ヒドラジン、ギ酸アンモニゥム等を加えて加熱還流することにより脱保護して、化合物（H) を得る工程である。

製法 2 (—般式（ I I I ) の n = 0の場合）

工程 c 工程 e' 工程 d'

上記反応工程中、 Bn、 Bz、 R, 、 R" は前記と同義であり、 ^R ' はアルコール保護基である。

工程 j

工程 jは、化合物（A) を乾燥したベンゼン、トルエン等の溶媒中、ベンジルァミン、置換ベンジルァミン等と反応させることにより、化合物（J) を得るェ

C'あ ο ,

工程 y

工程 yは、化合物（J) をテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプ口ピルエーテル、トルエン、ジォキサン、ベンゼン、へキサン等の溶媒中、フルォロメチルマグネシウムブロミド等のフルォロメチル金属化合物と反応させることにより化合物（X ) を得る工程である。

工程 e '

工程 e ' は、無溶媒、又はクロ口ホルム、ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、テトラヒド口フラン、ジェチルエーテル等の溶媒中、或いはそれらと水の混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素力リゥム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ厶等の無機塩基、トリェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基の存在下、化合物（X) とべンジルクロライド、パラメ卜キシベンジルクロライド等の置換ハ口ゲン化べンジルを冷却下乃至加温下に反応させることにより、化合物'（X' ) を得る工程である。

工程 z

工程 zは、化合物（J ) をテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプ口ピルエーテル、トルエン、ジォキサン、ベンゼン、へキサン等の溶媒中、テ卜ラヒドロビラニルォキシメチルマグネシウムブロミド、 t一ブチルジメチルシリルォキシメチルマグネシウムプロミド等の保護されたヒドロキシアルキル金属化合物と反応させることにより化合物（Y) を得る工程である。

工程 h '

工程 h ' は、化合物（Y) を製法 1工程 bと同様の反応を行うことにより化合物（Υ' ) を得る工程である。

工程 h "

工程 h " は、酢酸、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、アセトン、ジォキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチル了セトアミド、ジメチルスルホキシド、へキサン、ジクロロメタン等の溶媒中、化合物（Υ' ) と塩酸、トリフルォロ酢酸、フッ化カリウム、テトラブチルアンモニゥムフルオリド等と反応させ、次いで製法 1工程 dと同様の反応を行うことにより化合物（Z) を得る工程である。 .

工程 b'

工程 b' は化合物（Z) を製法 1工程 eと同様の反応を行うことにより化合物 (X' ) を得る工程である。

工程 c'

工程 c' は、化合物（Z) を製法 1工程 ίと同様の反応を行うことにより化合物（Α' ) を得る工程である。

工程 d'

工程 d' は、化合物（Α' ) を製法 1工程 gと同様の反応を行うことにより化合物（X' ) を得る工程である。

工程 e"

工程 e" は、化合物（X' ) を製法 1工程 hと同様の反応を行うことにより化合物（B" ) を得る工程である。

本発明化合物中、前記のようにキラルな炭素原子を有する場合には、通常ラセミ体として得られる。ラセミ体は常法により光学活性体に分割することができるそのような光学活性体は光学活性な出発化合物を使用することによつても製造することができる。

また、一般式

(XVIII)

(式中、各記号は前記と同義である）

で表される光学活性な出発化合物を使用する場合には、光学活性なひ一メチルベンジルァミンを用いて、以下に示す製法により合成することができる。製法 3 (—般式（ I I I ) の n = 0の場合）

上記反応工程中、 Bn、 Bz、 R₂ は前記と同義であり、 R₂"はメチル基又はべンジル基であり、 R₅ 、 R₆ はそれぞれ独立して低級アルキル基又はフヱニルァルキル基を意味する。

工程 k

工程 kは、光学活性なひ一メチルベンジルァミン（K) をベンゼン、トルエン、キンレン等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム存在下、ホルムアルデヒドを反応させ、さらに得られる化合物にトリフルォロ酢酸等の存在下、一般式

(式中、各記号は前記と同義である） .

で表されるトリエステル化合物を反応させ、ォキソ置換環状了ミン化合物（L ) を得る工程である。

工程 1

工程 1 は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、水あるいはそれらの混合溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基あるいは塩酸、硫酸等の酸性条件下、化合物（L ) を加水分解し、得られるジァステレオ混合物のモノカルボン酸化合物を、常法により分別再結晶し光学分割することにより、光学活性なモノカルボン酸化合物（M) を得る工程である。

また化合物（L ) を、動物もしくは植物組織由来のエステラーゼ、または微生物由来のリパーゼ等を用いて、不斉酵素加水分解することによつても、化合物 (M) を製造することができる。

工程 m

工程 mは、化合物（M) を常法に従いクロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、塩化チォニル、ォキシ塩化燐、ォキザリルクロリド等のクロル化剤と処理し、得られる酸クロリド化合物を、アセトン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、もしくは必要に応じ水との混合溶媒中、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム等のアジド化剤と処理し、光学活性なアジドカルボニル化合物（N) を製造する工程である。

また、化合物（M) を常法に従いベンゼン、トルエン等の溶媒中、トリェチルァミン存在下、ジェチルホスホリルトリ了ジドと処理することによつても、化合物（N) を製造することができる。.

工程 n

工程 nは、化合物（N) を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒中加熱することにより C r υ t i u s転位反応を行ない、得られるイソシァネート化合物を t一ブチルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物と加熱処理し、光学活性な力ルバメート化合物（0) を製造する工程である。上記製法中化合物（0 ) は、化合物（N) を t一ブチルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール溶媒中、加熱することによつても、製造することがでさる。

工程 P

工程 Pは、 R ₆ が低扱アルキル基の場合は、常法に従い酵素加水分解することにより、光学活性なァミン化合物（P ) を得る工程である。他には R s 力 \ 例えば、ァリル基の場合は常法に従ってパラジゥム炭素と反応させることにより化合物（P ) を製造することができる。又、例えば R ₆ が t一ブチル基の場合、化合物（0 ) を常法に従い、トリフルォロ酢酸と処理することにより、光学活性なァミン化合物（P ) を製造する工程である。さらに R _s がべンジル基の場合、化合物（0 ) を常法に従い、接触加水素分解することにより化合物（P ) を製造することができる。

工程 q

工程 qは、化合物（P ) をアセトン、ァセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、臭化メチル、ヨウ化メチル等のハロゲン化メチル化合物、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化べンジル等と処理し、光学活性なアミン化合物（Q ) を製造する工程である。

工程 r

工程 rは、化合物（Q) を、常法に従いピリジン、トリェチルァミン中、低級アルキル基等で置換されてもよいべンゾイルクロリド化合物と処理し、光学活性なアミド化合物（R ) を製造する工程である。

工程 s

工程 sは、化合物（R ) を還元し、光学活性なアルコール化合物（S ) を製造する工程である。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムの場合、必要に応じ塩化アルミニウム、硫酸等を添加する。

工程 t

工程 tは、化合物（S ) を、ジェチルァミノサルファートリフロリド、へキサフルォロプロペンジェチルアミン等のフルォロ化剤と処 ¾することによ.り、光学活性なフッ素化合物（T) を製造する工程である。

工程 u

工程 uは、化合物（T ) を脱保護し、光学活性なァミン化合物（U ) に変換する工程である。脱保護の方法としては、化合物（T ) を、常圧もしくは加圧下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、酢酸ェチル等の溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等の触媒存在下、必要に応じ塩酸、過塩素酸等の酸類を共存させ、加水素分解する方法が挙げられ、またェ夕ノール、イソプロパノール、酢酸等の溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等の触媒存在下、含水ヒドラジン、蟻酸アンモニゥ厶等を加え、還流する方法が挙げられる。

さらに、本発明において使用される合成原料である一般式（ I I I ) で示される化合物中、 n = 1である化合物の製造方法について述べる。これら化合物は、例えば以下に示す製法により製造することができる。

中間体（ I I I ) の製造（n = 1の場合）

製法 1

上記反応工程中、 R aは低級アルキル、ァシル、ァミノ保護基を示し、 R_a' はメトキシカルボニル、エトキンカルボニルなどのアルコキシカルボニルを示し、 Rb、 Rcは低級了ルキル、フエ二ル了ルキルを示し、 Rd、 Reは低鈒アル^ ル、ァミノ保護基を示し、 Rd' , R e' は水素原子、低級アルキル、アミノ保護基を示し、 R f はメタンスルホニル、トリフルォロメタンスルホ二ル'、ノラトルエンスルホニルを示す。

ここで、ァシルとはホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、ノくレリル、ビバロイルなどの炭素数 1〜6のアルカノィルを示すか、またはベンブイル、トルオイル、ナフトイルなどのァロイルなどを示す。

また、ァミノ保護基とは有機合成上、通常に用いられる保護基であり、その例としてはベンジル、置換べンジル（2—, 3—又は 4一クロ口ベンジル、 2 -, 3—又は 4一メチルベンジル、 2—， 3—又は 4ーメトキシベンジル、 2—， 3 一又は 4—ニトロベンジル、 3, 4—ジメトキシベンジル）、ひ一メチルベンジル、（S) —ひ一メチルベンジル、（R) —ひ一メチルベンジル、ジフエ二ルメチル、ビス（4ーメトキシフエ二ル）メチル、トリフエニルメチル、フヱナシル、ァセチル、トリフルォロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルォキシカルボニル、第 3級ブトキシカルボニルなどが挙げられる。

製法 1の出発原料となる化合物（AA) は、たとえば、特開平 3— 2 0 9 3 8 2号公報に記載の方法に従って合成することができる。

工程 a a

工程 a aは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコ一ル類、水あるいはそれらの混合溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基あるいは塩酸、硫酸等の酸の存在下、化合物（AA) を加水分解することにより、化合物（BB) を得る工程である。

工程

工程 b bは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の了ルコ一ル類、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、ジイッブ口ピルエーテル、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の溶媒中、ジシク口へキシルカルボジイミド、トリフエニルホスフィンージェチルアブジカルボキシレート等の脱水剤の存在下、化合物（BB) に R d' NH₂ のァミンを反応させることにより、あるいは化合物（BB) を酸クロライド等のハロゲン化物、酸無水物等に導いた後、 Rd' NH₂ のァミンを反応させることにより、化合物

(CC) を得る工程である。

工程 c c

工程 c cは、メタノール、エタノール、イッブ口ピルアルコール等のアルコ一ル類、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、ベンゼン等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキンド、水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下、化合物 (CC) に低級アルキルハラィドまたはフエニルアルキルハラィド等を反応させることにより、化合物（DD) を得る工程である。

工程 d d

工程 ddは、化合物（BB) または化合物（BB) を酸クロライド等のハロゲン化物、酸無水物に導いた後、 Rd' Re' NHのァミンを反応させ工程 b bと同様の操作を行うことにより、化合物（DD) を得る工程である。

工程 e e

工程 e eiま化合物（DD)を下記に示す i )、 ii) のいずれかの処理を行うことにより化合物（EE) を得る工程である。

i ) テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジォキサン、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の溶媒中、化合物（DD) を水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（2 ーメトキシエトキン）アルミニウムナトリゥム等と共に還元反応に付すことにより、化合物（EE) を得ることができる。

ϋ)化合物（DD) をアルカリあるいは酸性条件下において加水分解してカルボン酸へとした後、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、ジォキサン、トルエン、キシレン、ベンン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の溶媒中、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム—ヨウ素、水素化ホウ素ナトリウム一硫酸等と共に還元反応に付すことにより、化合物（EE) を得ることができる。

工程 ί f

工程 ί ίは、化合物（E E ) をテトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、ジィソプロピルエーテル、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセタミド、ジメチルスルホキシド、へキサン、ジク口口メタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム等の溶媒中、塩基（ピリジン、トリェチルァミンなど）の存在下、パラトルエンスルホニルクロライド、メタンスルホ二ルクロライド、トリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物等を反応させることにより、化合物（F F ) を得る工程である。

工程 g g

工程 g gは、化合物（F F ) をメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、トルエン、アセトン、ァセトニトリル、ジォキサン、ジメチルホルム了ミド、ジメチルァセタミド、ジメチルスルホキシド、へキサン、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム等の溶媒中、水中またはそれらの混合溶媒中、フルォロ化剤（フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化マグネシウム、フッ化カル-:/ゥム、テトラプチルアンモニゥムフルオリドなど）等と反応させることにより、化合物（G G) を得る工程である。

工程 h h

工程 h hは、化合物（E E ) をテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジィソブロピルエーテル、トルエン、キシレン、ジォキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセト了ミド、ジメチルスルホキシド、へキサン、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン等の溶媒中、ジェチルアミノサルファ一トリフルオラィド、へキサフルォロブ口ペンジェチルァミン等のフルォロ化剤と反応させることにより、化合物（G G) を得る工程である。

工程 i i

工程 i iは、化合物（G G) をメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類または酢酸等の溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジ、、

反応を行うか、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコ一ル類または酢酸等の溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジゥム黒等の触媒の存在下、含水ヒドラジン、ギ酸アンモニゥム等を加えて加熱還流することにより脱保護して、化合物（H H) を得る工程である。

また、化合物（G G) の R aがァシルを示す場合は、アルカリあるいは酸性条件下に化合物（HH) とすることもできる。工程 j J

工程 j jは化合物（G G) をテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジォキサン、ジメチルホル厶アミド、ジメチル了セタミド、ジメチルスルホキシド、へキサン、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム等の溶媒中、クロル炭酸エステル（クロル炭酸メチル、クロル炭酸ェチル、クロル炭酸イソプロピル、クロル炭酸べンジルなど）と反応させることにより、化合物（ I I ) を得る工程である。

工程 k k

工程 k kは化合物（ I I ) を無溶媒、あるいは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、水あるいはそれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどと、あるいは塩酸、硫酸、臭化水素酸一酢酸などと反応させることにより、化合物（HH) を得る工程である。

' OORb

OORc

OORb

ONHRd'

上記反応工程中、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd' 、 Reは前記と同義である。工程^ £

工程^ ^は、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の溶媒中、化合物（AA) をジボラン、水素化ホウ素ナトリウム一ヨウ素、水素化ホウ素ナトリウム一硫酸等と共に還元反応に付すことにより、化合物（JJ) を得ることができる。

工程 mm

工程 mmは、化合物（JJ) を工程 a aと同様の操作を行うことにより、化合物（KK) を得る工程である。

工程 nn

工程 nnは、化合物（KK) を工程 bbと同様の操作を行うことにより、化合物（LL) を得る工程である。

工程 0 0 工程 o oは、化 LL :！:程 c cと同様の操作を行うことにより、化合物（MM) を得る工程である。

工程 P P

工程 P Pは、化合物（KK) を工程 d dと同様の操作を行うことにより、化合物（MM) を得る工程である。

工程 qq

工程 qqは、化合物（MM) を工程 e eと同様の操作を行うことにより、化合物（EE) を得る工程である。

製法 2

a

工程 xx

(GG) 上記反応工程中、 Ra、 Rb、 Rd' 、 Re' 、 Riは前記と同義である, 工程 r r

工程 r rは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の了ルコ一ル類、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルェン、キシレン、ベンゼン等の溶媒中、化合物（D D ) を水素化ホウ素ナトリウ厶、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（2—メトキシエトキン）アルミニゥムナトリウム等を用いて元反応に付すことにより、化合物（NN) を得る工程である。

工程 s s

工程 s sは化合物（D D ) を製法 1工程 a aと同様の操作を行うことにより化合物（0 0 ) を得る工程である。

工程 t t

工程 t tは化合物（0 0 ) をテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジォキサン、ジメチルホル厶アミド、ジメチルァセタミド、ジメチルスルホキシド、へキサン、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム等の溶媒中、塩化チォニル、五塩化リン、ォキシ塩化リン、クロル炭酸エステル（クコル炭酸メチル、クロル炭酸ェチル、クロル炭酸イソプロピルなど）、ジメチルホルムアミドーオギザリルクロリドなどを反応させることにより、反応性誘導体に導き、次いで、テトラヒドロフラン, ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル了セタミドなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化了ルミニゥムリチウム、水素化ビス（2—メトキシエトキン）アルミニウムナトリウム等とともに還元反応に付すことにより、化合物（NN) を得る工程である。

工程 u u

工程 u uは、化合物（NN) を製法 1工程 ί f と同様の操作を行うことにより，化合物（P P ) を得る工程である。

工程 V V .

工程 v vは、化合物（P P ) を製法 1工程 g gと同様の操作を行うことにより，化合物（Q Q) を得る工程である。

工程 WW

工程は、化合物（NN) を製法 1工程 h hと同様の操作を行うことにより、化合物（QQ) を得る工程である。

工程 X X

工程 X Xは、化合物（QQ) を製法 1工程 e e i) と同様の操作を行うことにより、また、化合物（QQ) をジボラン、水素化ホウ素ナトリウム一ヨウ素、水素化ホウ素ナトリウム一硫酸等と共に還元反応に付すことにより、化合物（GG) を得る工程である。

製法 2'

COORb 工程 yy CH₂-0H

CONH d' CONHRd'

(LL) (RR)

工程 zz

：程 b' b'

d"

(SS) (TT)

工程 c' c'

(GG) 上記反応工程中、 Ra、 Rb、 R d' 、 Riは前記と同義である。

工程 y y

工程 yyは、化合物（LL) を工程 r rと同様の操作を行うことにより、化合物（RR) を得る工程である。

工程 z z

工程 z zは、化合物（RR) を製法 1工程 f f と同様の操作を行うことにより- 化合物（SS) を得る工程である。工程 a' a'

工程 a' a' は、化合物（SS) を製法 1工程 g gと同様の操作を行うことにより、化合物（TT) を得る工程である。

工程 b' b'

工程 b' b' は、化合物（RR) を製法 1工程 hhと同様の操作を行うことにより、化合物（TT) を得る工程である。

工程 c' c'

工程 c' c' は、化合物（TT) を製法 1工程 c c、次いで製法 2工程 X Xと同様の操作を行うことにより、化合物（GG) を得る工程である。

製法 3

(UU) (VV) ( W)

工程 e' e'

(XX) 上記反応工程中、 Rg、 Rhはシァノ、アルコキシカルボニル、フエニルアルコキシカルボニル、力ルバモイル、モノあるいはジアルキル力ルバモイルを示し、 R aは前記と同義である。

工程 d' d'

工程 d' d' は、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、トルエン、キシレン、ベンゼン、アセトン、ァセトニトリル、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセタミド、ジメチルスルホキシド、へキサン、ジクロロメタン、ジクロロェタン、ク、 ΰ口ホルム等の溶媒中、化合物（UU) をトリフエニルホスフィンージェチルアブジカルボキシレ一トの存在下、化合物 (VV) を作用させることにより、化合物（WW) を得る工程である。： e e

工程 e ' e ' は、化合物（WW) を製法 1工程 i i と同様の操作を行うことにより、化合物（X X) を得る工程である。

化合物（WW) の中で、 R g、 R hがシァノの場合、酸触媒の存在下にアルコ —ルを作用させることによりアルコキシカルボニル、フヱニルアルコキシカルボニルに、還元することによりアミノメチルに、また、加水分解することにより力ルバモイルに、 R g、 R hがアルコキシカルボニル、あるいはフエニルアルコキシカルボニルの場合、還元することによりヒドロキシメチルに、加水分解することによりカルボキシに、 R g：、 R hが力ルバモイル、モノあるいはジアルキル力ルバモイルの場合、還元することによりアミノメチル、モノまたはジアルキルァミノメチルに、加水分解することによりカルボキンに導くことができる。また、このようにして得られた R g、 R hがヒドロキシメチルの化合物は、製法 1のェ程 f ί、工程 g gあるいは工程 h hに従って、フルォロメチルに導き、さらに、工程 i iに従って保護基を除くことができる。

本発明化合物中、前記のようにキラルな炭素原子を有する場合には、通常ラセミ体として得られる。ラセミ体は常法により光学異性体に分割することができる _c そのような光学異性体は光学活性な出発化合物を使用することによっても製造することができる。

光学活性な出発化合物を使用する場合には、光学活性なひ一メチルベンジルァミンを用いて、一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表されるォキソ置換環状アミン化合物を合成し、次いで、前記合成原料の製法 1、製法 1 ' 、製法 2、製法 2 ' に従って反応させ、各合成中間体中、ジ了ステレオマーが存在する場合に、分別再結晶またはクロマトグラフィーによって々のァスレマーにこで、されたジァステレオマーを各製法にしたがって、反応することにより光学活性な各合成中間体を得ることができる。

特に、光学活性な中間体が一般式

(ここで、式中、 Rd' 、 Re' は水素原子、低級アルキル、ァミノ保護基を示す。）

により表される環状アミン化合物である場合は、次の方法により合成することができる。

工程 q' q' 工程 r' r

Ra'

上記反応工程中、 Ra' . Rb. R c, Rd, R d' , Re, Re' は前記と同義である。

工程 Γ f '

工程 Γ f ' は光学活性なひ—メチルベンジルァミンをトルエン、キシレン、ベンゼン等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの存在下、ホルムアルデヒドを反応させ、さらに得られる化合物にトリフルォロ酢酸の存在下、一般式

/ COORb

R1OCOCH2CH (XXI)

C00Rc

(式中、 R iは低級アルキル、フエ二ル了ルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）

により表される化合物を反応させ化合物（YY) を得る工程である。

工程 g' g'

工程 g' g' は化合物（YY) を製法 1工程 a aと同様に操作を行うことにより、化合物（ZZ) を得る工程である。

工程 h' h'

工程 h' h' は化合物（ZZ) を製法 1工程 bbと同様の操作を行うことにより、化合物（A' A' ) を得る工程である。

工程 i' i'

工程 Γ Γ は化合物（Α' A' ：) を製法 2工程 r rと同様の操作を行うことにより、化合物（Β' B' ) を得る工程である。

工程

工程 j' は化合物（Α' A' ：) を製法 1工程 a aと同様の操作を行うことにより化合物（ C ) を得る工程である。

工程 k' k'

工程 k' k' は化合物（C' C' ) を製法 2工程 t tと同様の操作を行うことにより化合物（Β' Β' ) を得る工程である。

工程^' £' により、化合物（D' D' ) を得る工程である。

工程 m' m'

工程 m' m* は化合物（D' D' ) を製法 1工程 c cと同様の操作を行うことにより、化合物（Ε' E' ) を得る工程である。

工程 η' η'

工程 η' η' は化合物（D' D' ) を製法 2工程 x xと同様の操作を行うことにより、化合物（F' F' ) を得る工程である。

工程 o' o'

工程 o' o' は化合物（Ε' Ε' ) を製法 1工程 e eと同様の操作を行うことにより、化合物（F' F' ) を得る工程である。

工程 P' P '

工程 P' P' は化合物（F' F' ) を製法 1工程 i iと同様の操作を行うことにより、化合物（G' G' ) を得る工程である。

工程 q' q'

工程 q' q' は化合物（F' F' ) を製法 1工程 j jと同様の操作を行うことにより化合物. （Η' Η' ) を得る工程である。

工程 r' r'

工程 r' r' は化合物（Η' Η' ) を製法 1工程 kkと同様の操作を行うことにより化合物（G' G' ) を得る工程である。

これらの反応工程中、化合物（ZZ) , (Α' Α'), (Β' Β'), (C C')， (D' D' ) , (E* E' ) および（F' F' ) には、いずれも光学異性体が存在するが、これらの個々のジァステレオマーは分別再結晶またはクロマトグラフィ一によつて光学分割し、分割されたそれぞれの光学活性な化合物を上記の各ェ程にしたがって反応処理することにより、光学活性な中間体（G' G' ) を得ることができる。

特に、化合物（Β' Β' ) において、たとえばシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により光学分割し、得られた光学活性体を上記工程により反応することが。

また、本発明の製法において、化合物（AA) ' ( J J ) , (Y Y) のジエステル化合物あるいは（D D ) ，（A' A' ) のエステル化合物を微生物由来のリパ一ゼ、微生物由来のリボプロテインリパーゼ、動物組織由来のエステラーゼおよび植物組織由来のエステラーゼ等を用いて、化合物（YY) を不斉的に加水分解することができる。

酵素による加水分解を行う際の P Hは使用する酵素により適宜選択されるが、通常、 p H 4〜 9の範囲で行われる。また、反応温度は使用する酵素により適宜選択されるが、通常 1 0〜5 0 °Cの範囲で行われる。

この方法によって得られた光学活性な化合物（B B ) , (K K) ，（Z Z) , ( 0 0) ， ( C C ) は、各製法の各工程にしたがって反応することによって、光学活性な化合物（G' G' ) に導くことができる。

こうして得られる本発明の化合物（ I ) は、必要に応じて再結晶、クロマトグラフィ一等の方法により反応混合物から分離、精製することができる。

また、本発明の化合物（ I ) は常法により無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）、有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスルホン酸、 p —トルエンスルホン酸、ァスコルビン酸等）、アミノ酸（リジン、オル二チン等）又は、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩（ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の塩）あるいは重金属塩（銅、亜鉛、鉄、金、銀、白金、マンガン等の塩）の酸化物等と処理することにより製薬上許容し得る塩とすることができ、更に、水和物又は各種の溶媒和物とすることもできる。

本発明化合物中、前記のようにキラルな炭素原子を有する場合には、通常ラセミ体として得られる。ラセミ体は常法により光学異性体に分割することができる _c そのような光学異性体は光学活性な出発物質を使用することによつても製造することができる。個々のェナンチォマーは分別再結晶によって精製できる。

本発明の化合物を抗菌剤として使用する場合、本発明の化合物の治療上の有効量と有機又は無機、固体又は液体の薬理学的に許容される担体を加えた慣用製剤、。

このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形剤及び懸濁剤、シロップ剤、乳剤、レモネード等の乳剤が含まれる。更に、必要に応じて上記製剤中に補助剤、潤滑剤、その他の乳糖、ステアリン酸マグネシゥム、白土、ショ糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ベクチン、ピーナッツ、カカオ脂等の繁用される添加剤を含有することができる _c 本発明の化合物の投与量は患者の年齢、性別、症状によって、あるいは疾病の種類及び投与化合物の種類、投与経路によって異なるが、一般に一日当たり lmg 乃至約 4 0 0 Omg又はそれ以上の量を患者に投与することができる。本発明の化合物の 1回の平均投与量は、約 5 Omg、 1 0 0mg、 2 5 0 mg、 5 0 Omg、 1 0 0 Omg, 2 0 0 Omgであり、病原微生物による治療に用いることができる 0

実験例

本発明化合物の抗菌作用を調べる為、以下のとおり試験を行なった。試験化合物として以下のものを用いた。

実施例 1 ： 7— （3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4ーォキソー 3—キノリンカルボン酸

実施例 5 ： (R) — 7— （3—ァミノ一 3—フルォロメチルピロリジン一 1ーィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

実施例 6 ： (S) - 7 - (3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1ーィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

実施例 17 : (S) — 7— ( 3—了ミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

比較例 1 ： 7— （ 4一了ミノー 4一アミノメチルビペリジン一 1 -ィル）一 1一ロロ一 — ロー , ーロー 8— シー一ソ — 3—キノリンカルボン酸

比較例 2 ： 9一フルオロー 2, 3—ジヒドロー 3—メチルー 1 0— （ 4一メチル - 1 ーピペラジニル）一 7—ォキソ一 7 H—ピリド〔 1. 2. 3— d e) 〔 1. 4〕ベンズォキサジン一 6—カルボン酸（オフロキサシン）

実験例 1 ：抗菌活性（in vitro)

試験化合物の in vitro抗菌力（最小発育阻止濃度、 IV！ I C、 g/m 1 ) を曰本化学療法学会標準法（Chemotherapy 第 2 9巻、第 7 6〜 7 9頁、 1 9 8 1年）に従って測定した。その抗菌スぺクトルの効果の結果を表 1 一 1及び 1 一 2に示す。表 1一 1 抗菌活性（M I C ： g/m 1 ) 菌株実施例 6 実施例 5 実施例 1 比較例 1 比較例 2

S. aureus FDA 209P ≤ 0.006 ≤0.006 ≤ 0.006 0.10 0.20 グ S. aureus No.88 ⁿ 0.39 0.78 0.39 50 ラ S.epidermidis ATCC 12228 ≤ .006 0.012 0.012 0.78 0.20 ム S. pyogenes C-203 * 0.05 0.05 0.05 1.56 陽 S. pneumoniae Type -【 I 0.025 0.012 0.012 0.78

E. faecal is LS-101 0.012 0.012 0.012 1.56 0.39 菌 E. faecium EF Y-28 0.20 0.10 0.20 3.13

E. vium EAY-30 0.10 0.10 0.10 1.56

E. coli NIHJ JC-2 0.025 0.025 0.025 1.56 0.05

S.flexneri EW-10 0.012 0.012 ≤ .006 0.39 0.05

C.freundii IFO 12681 0.10 0.05 0.05 0.10 グ K. pneumoniae DT-S 0.05 0.05 0.025 6.25 0.05 ラ E. cloacae IFO 12937 0.20 0.20 0.20 12.5 0.39 ム S.marcescens IFO 12648 0.20 0.20 0.20 6.25 0.20

P. vulgaris IFO 3988 0.39 0.39 0.20 25 0.10 性 P.mirabilis IFO 3849 0.20 0.20 0.39 25 0.39

A. calcoaceticus IFO 13006 0.025 0.025 0.05 0.20

P. aeruginosa U-31 0.39 0.39 0.39 12.5 1.56

L. monocytogenes VTU-206' 0.10 0.10 0.10 3.13

M. catarrhal is ATCC 25238 · 0.012 0.012 0.012 0.10 1一 2 （M I C ： g/Ίη 1 )

¾ 抹実施例 17 比較例 2

Staphylococcus aureus FDA 209P 0.012 0.20

S. aureus No.88 0.78 50

S. epidermidis ATCC 12228 0.025 0.20

S. epidermidis SEY-223²⁾ 0.78 >100

Streptococcus pyogenes C-203* 0.10 1.56

S. viridans America * 0.10 3.13

S. pneumoniae Type-Ill* 0.05 0.78

Enterococcus faecalis LS-101 0.025 0.39

E. faecalis EFY-204²) 1.56 50

E. faecium EFMY-28 0.39 3.13

E. faecium EFMY-207 ²⁵ 3.13 100

E. avium EAY-30 0.20 3， 13

Corynebacterium diphtheriae Tronto* 0.025 0.39

Escherichia coli NIHJ JC-2 0.10 0.05

Shigella flexneri EW-10 0.025 0.05

Klebsiella pneumoniae DT 0.05 0.10

Proteus vulgaris IF0 3988 0.78 0.10

P. niirabilis IF0 3849 0.78 0.39

Serratia niarcescens IF0 12648 0.39 0.20

Acinetobacter calcoaceticus ATCC 13006 0.10 0.20

Citrobacter freundii I F0 12681 0.20 0.10

Enterobacter cloacae IF0 12937 0.39 o.39

Pseudomonas aeruginosa IF0 12582 1.56 1.56

(接種菌量は 1 0⁶ 個/ m lであり、 *印の菌株は 1 0%馬血添加培地にて培養させたものを示す。また、 1 ) 印はキノロン耐性 MRSAを、 2) 印はキノ口ン耐性菌を示す。）実験例 2

- 実験例 1 と同様の方法により、クラミジァ、マイコプラズマ及び抗酸菌等の特殊な細菌及び嫌気性菌に対する抗菌力を測定した。その結果を表 2— 1及び 2 - 2に示す。表 2 - 1 抗菌活性（MI C： jLt g/ml) 施例 R J-Li¾X.|/U

Mycobacterium sraegmatis IFO 13167 0.10 0.39

Mycoplasma pneumoniae ATCC 29343 0.025 1.56

Ureaplasraa ureaalyticum ATCC 27618 0.10 3.13

Chlamydia trachomatis D/UW-3Cx 0.012 0.39

Bacteroides fragi lis GAI 5560 0.05 1.56

表 2 - 2 抗菌活性（M I C ： u. g/m 1 ) m 株実施例 17 比-U較-fc^例 ' 2

Mycobacterium sraegmatis IFO 3153 0.10 0.39

Mycoplasma pneumoniae ATCC 29343 0.10 1.56

Ureaplasma urealyticum ATCC 27618 0.39 3.13 '

Chlamydia trachomatis D/UW-3Cx 0.025 0.39

B. fragi lis BFY-18 0.20 1.56

実験例 3 ：マウスにおける実験的感染に対する保護作用

実験的感染は、各菌を雄性マゥスに腹腔内に接種することによって引き起こした。接種 1時間後、試験化合物をマウスに経口投与した。各試験化合物の治療効果はブロシイーデングス ·ォブ■ザ · ソサエティ 'フォー 'ェクスペリメンタル 'バイオロジィ 'アンド 'メディスン（Proc. Soc. Exp. Med.. Vol. 57. p261-

264. 1944)によるプロビット法による投与後 7日後の生存率から 5 0 %有効用量 (ED₅₀) により測定された。また、同時に用いた感染菌の最小発育阻止濃度 (M I C) も測定した。結果を表 3— 1及び 3— 2に示す。本発明の化合物は in vivoにおいても優れた抗菌活性を示した。

4 Θ — 囷株接種菌量試験 ED₅。（mg/マウス）

(個/マウス）化合物 (95信頼限界）

S. aureus 2.8X10 ⁶ 実施例 6 ≤ 0.006 0.036(0.025-0.052) Smith (123XLD₅₀) 比較例 2 0.05 0.208(0.137-0.344)

S. aureus 7.5X10 ⁶ 実施例 6 0.39 1.54(1.103-2.151) SA Y-238 (185xLD₅₀) 比較例 2 >100 >16

E. coli 5.0X 10⁴ 実施例 6 0.012 0.011(0.008-0.015) KC-14 (74 LD_S0) 比較例 2 0.05 0.012(0.009-0.018)

2 困株接種菌量試験 M S I C ED_s。（mg/マウス）

(個マウス）化合物 (μ. gZml) (95%信頼限界）

S. aureus 2.8ΧΐΟ^ε 実施例 17 ≤0.006 0.031 (0.02ト 0.044) Smith (123XLD₅₀) 比較例 2 0.05 0.208(0.137-0.344)

S. aureus 7.5X10⁵ 実施例 17 0.39 1.540(1.103-2.151) MRSA Y-238 (185xLDso) 比較例 2 >100 〉16

E. coli 5.0X10 実施例 17 0.025 0.011(0.008-0.015) KC-14 (744XLD₅₀) 比較例 2 0.05 0.012(0.009-0.018)

実験例 4 ：急性毒性

雄性 d dYマウスを一群 5匹として用い、実施例の化合物 200 Omg/kg を経口投与したところ、死亡例はなく何ら異常は認められなかった。

実験例 5 ：予備小核試験

雄性マウス（ I CR系）を用いた、経口投与による予備小核試験結果を、表 4 に示す。実施例 6の化合物は、 24時間後の多染性赤血球における小核出現頻度、 _t また実施例 5の化合物は、 1 0 0 OmgZkg投与群より有意に小核出現頻度が対照群に比べ増加した。表 4. マウスを用いた小核試験結果薬剤投与量 (mg/kg) 小核出現頻度 (%)

0.5¾HPMC 0.20±0.04

実施例 6 500 0.16±0.16

1000 0.16±0.11

2000 0.26±0.04

実施例 5 500 0.45±0.28'

1000 1.45±1.45'

2000 2.38±0.85'

M C 1 2.36±1.52'

HPMCはヒドロキシプロピルメチルセルロースを表し、

MMCはマイトマイシン Cを表す。

0.55KHPMCと比較し、 · は 0.05く Pで、 "は 0.0KPである

Ή 、を表 ^。上記実験例からも明らかなとおり、本発明の一般式（ I) において n = 0の化合物は、従来のピリドンカルボン酸系抗菌剤のグラム陰性菌に対する強い抗菌力を維持しつつ、メチシリン及びセフエム耐性黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌等のブドウ球菌、肺炎球菌、陽球菌等のグラム陽性菌に対して in vitro及び in vivo で増強された効力と広い抗菌作用を有し、さらに嫌気性菌、クラミジァ、マイコプラズマ及び抗酸菌等にも強い抗菌力を有し、しかも、また問題となる副作用がほとんどなく、低毒性を示すことから、これらの病原菌によって引き起こされる種々感染症の治療薬として臨床的により優れた効果が期待できる。さらに、本発明者らの試験によれば、本発明化合物は全体にわたって良好な抗菌活性を有するばかりか、綠膿菌に対しても良好な抗菌活性を有し、さらに、現在の薬剤では治療が困難とされる MRS Aに対しても優れた抗菌作用を示した。特にキノ口ン耐について、る用もほとんどなく、低毒性であったことから、新たな抗菌剤として臨床的'により優れた有用性が期待される。また、特に、本発明化合物（ I ) において n = 0の化合物は、一股の抗菌剤と比べて小核出現頻度が著しく軽減され、さらに光学活性体にするとその効果が増し、一般の抗菌剤と比べて（R) 体の効果は 1 0 0 0倍以上にもなつた。一方、（S ) 体の効果は、一般の抗菌剤と比べて極めて高く、 1 0 0 0 0倍以上にもなつた。なお、比較例 1の化合物等についても実験例 1の in vitroでの抗菌評価を行なったが、本発明化合物に比べれば、その特性は若干弱いものであった。

また、本発明の一般式（ I ) において n = 1の化合物は、前記の通り、グラム陰性菌に対する強い抗菌力を維持しつつ、グラム陽性菌に対して in vitroおよび in vivo で増強された効力と広い抗菌作用を有する。また、問題となる中枢性等の副作用がほとんどなく、低毒性を示すことから、抗菌剤として臨床的により優れた有用性が期待される。特に、従来のキノロンカルボン酸系抗菌剤と比較して、グラム陰性菌に対して同等以上の抗菌力を維持しつつ、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎球菌、腸球菌等のグラム陰性菌に対して著しく増強された抗菌力を有し、さらに、 MR S Aおよびキノロン耐性の MR S A、表皮ブドウ球菌または腸球菌に対して強力な抗菌力を示すとともに、嫌気性菌、クラミジァ、マイコプラズマおよび抗酸菌に対しても強い抗菌力を示した。これら広範囲の菌に対する強い in vitro抗菌力はマウス感染治療効果に十分反映されることが実証されたことから、これら病原菌による種々の感染症の治療薬として臨床上優れた効果が期待できる。特に現在、院内感染症の起炎菌として臨床上非常に重大な問題となつている多剤耐性の MR S Aや、複雑性尿路感染症の起炎菌のうち経ロセフュムとキノロン剤の双方に耐性を示す表皮ブドウ球菌や腸球菌による感染症に適切な治療薬がない現状では、本化合物の臨床上の有用性は極めて高いものと考える。本化合物は既に上述しょうに耐性菌を含め極めて広範囲の病原菌に対し、抗菌力を示すことから、制癌剤その他の薬剤投与により免疫不全になつた患者の細菌感染症治療薬として長期間投与しても菌交代現象が起こりにくいことが期待される _c 次に、参考例及び実施例を挙げて本発明を示すが、本発明はこれら実施例のみに限定されないことはもちろんである。

参考例 1

( 1 ) 4一べンズアミドー 1一べンジルー 4ーシァノビペリジン

(a) 1—べンジル一 4ーピベリドン 4 0 gを 25 %アンモニア水 3 Om 1、メタノール 3 5 m 1の混合溶媒に溶解し、塩化アンモニゥム 1 1. 4 g、シアン化ナトリウム 9. 5 gの水溶液 44m 1を加え、 5 0でで一晚撹拌した。メタノールを留去した後、クロ口ホルムにて抽出した。クロ口ホルム層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、油状物を得た。

(b) この油状物をクロ口ホルム 25 0 m lに溶解し、トリエチルァミン 32.2 m 1を加え、氷冷撹拌下、塩化ベンゾィル 29. 8 gを滴下、室温で 3時間撹拌した。反応混合物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色粉末状晶の標題化合物 4 8. 7 gを得た。

融点： 1 6 6〜 1 67で

(2) 4—べンズァミドー 1一べンジルー 4一エトキシカルボ二ルビペリジン参考例 1 ( 1 ) で得られた 4一べンズァミドー 1一べンジルー 4一シァノピぺリジン 2 1 gをエタノール 35 0m lに溶解し、濃硫酸 1 5 m 1を加え、 2 0時間加熱還流した。エタノールを濃縮、水 20 0m lを加え、炭酸カリウムで中和した。クロ口ホルムを加えて分液し、クロ口ホルム層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色粉末状晶の標題化合物 1 6. 1 gを得た。

融点： 1 0 4〜 1 05 'C

(3) 1一べンジルー 4一ベンジルァミノー 4—ヒドロキシメチルピペリジン

- 水素化リチウムアルミニウム 3. 8 gをテトラヒドロフラン 3 0 0 m 1に懸濁させ、氷冷下、参考例 1 (2) で得られた 4一べンズアミド— 1—ベンジルー 4 一エトキシカルボ二ルビペリジン 1 6. 1 gのテトラヒドロフラン溶液 1 5 Oml 、一。、

トリウム水溶液を加えて、不溶物を濾過し濾液を硫酸マグネシウムで乾燥後、媒を留去し、無色プリズム晶の擇題化合物 1 2. 8 gを得た。

融点： 8 3〜 84 °C

参考例 2

( 1 ) 7—べンジルー 1, 3， 7-トリァザスピロ [4, 4] ノナン一 2, 4— ジオン

1一べンジル - 3—ピロリドン 20. 9 g、シアン化ナトリウム 8. 7 g及び炭酸アンモニゥム 34.4 gを 50 %エタノール水溶液 20 0 m lに溶解し、 150 °Cでー晚加熱した。エタノールを減圧留去した後、残渣をクロ口ホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した _c 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノ一ル = 1 0 ： 1 ) で精製し、無色結晶の標題化合物 1 8 gを得た。

NMR(CDC1₃)5 ： 2.0-2. KlH.m). 2.4-2.6(3H. m). 2.7C1H. d. J=10Hz),

2.9C1H. d. J=10Hz), 3. KlH.m). 3.6GH. d. J=13Hz). 3.75(1H. d. J=13Hz).

7.2-7.4(5H,m)

(2) 1一べンジルー 3—べンズァミドー 3—メトキシカルボニルピロリジン参考例 2 ( 1 ) で得られた 7—べンジルー 1 , 3, 7—トリァザスピロ [4,

4] ノナン一 2, 4—ジオン 1 8 gを 4 N水酸化ナトリウム 1 8 3m 1に懸濁させ、 3 6時間加熱還流した。氷冷下、反応混合物に濃塩酸を加えて酸性にした後、減圧乾固させた。残渣に乾燥メタノール 1 0 0m lを加え、更に、氷冷下塩化チォニル 1 3m lを滴下し、室温で一晚撹拌した。メタノールを減圧留去し、残澄をテトラヒドロフラン一水（ 2 : 3 ) 5 00 m lに溶解した。炭酸カリウム 150 gを加えてアルカリ性とした後、氷冷下塩化ベンゾィル 2 8m lを滴下した。室温で 2時間撹拌した後、反応混合液をクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム '· メタノール = 9 5 ： 5) で精製し、淡黄色油状物の標題化合物 1 4. 6 gを得た。 . . , . . . . . . . . .

3.25-3.35C1H, d. J=10Hz), 3.45(1H, d, J=10Hz). 3.75(3H,s). 3.85(1H. d, J=12Hz), 3.95C1H. d, J=12Hz). 7.3-7.6(6H. m), 7.8-7.9 (2H, m). 8.0-8.1(2H, m)

(3) 1一べンジルー 3—ベンジル了ミノ一 3—ヒドロキシメチルピロリジン水素化リチウムアルミニウム 4. 1 gをテトラヒドロフラン 1 5 0m 1に懸濁させ、氷冷下、参考例 2 (2) で得られた 1—ベンジル- 3一べンズァミドー 3 ーメトキシカルボニルピロリジン 1 4. 6 gのテトラヒドロフラン 5 Οιη】溶液を滴下した。 1 2時問加熱還流した後、氷冷下、水 4m l、 1 5%水酸化ナトリゥム水溶液 4m l、水 1 3m lを順次加えた。生成した沈澱を濾別し、濾液を濃縮し、無色油状物の標題化合物 1 2. 5 gを得た。

NMR(CDCl₃)d ： 1.8-1.9(2H.m). 2.5-2.75(4H. m), 3.5-3.75 (6H. m).

7.2-7.4C10H. πι)

参考例 3

( 1 ) 3—アミノー 3—シァノー 1ージフエニルメチルァゼチジン

塩化アンモニゥム 1 4. 2 gの水溶液 28. 5m Iに、 1ージフエニルメチルァゼチジン一 3—オン [バウマン. デュタラ. ヘルべティカケミカルァク夕

7 1巻 1 0 3 8号（ 1 9 8 8年）（H. B a uma nn n d R. 0. Du t h a l e r, He l v e t i c a C h i m i c a Ac t a Vo l . 7 1 1 038 ( 1 9 8 8) 〕 5 7. 4 gのメタノール溶液 1 72m lを加えた _c これに、シアン化ナトリウム 1 3， 0 gの水溶液 26m 1を加えて、室温のまま 1 2時間攪拌した。水とクロ口ホルムを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥濃縮し、茶褐色油状物の標題化合物 6 3. 7 gを得た。

(2) 3—べンズ了ミドー 3—シァノー 1ージフエニルメチルァゼチジン参考例 3 ( 1 ) で得られた 3—アミノー 3—シァノ一 1ージフエニルメチルァゼチジン 63. 7 g、トリェチルァミン 40. 5m 1をジクロロメタン 6 37rol に溶解し、水冷撹拌下塩化ベンゾィル 33. 7m lを滴下した。室温で 1 2時間反応後、水 5 0 0 m 1、エーテル 20 Om lを加えて撹拌し、生じた沈澱物を滤過、乾燥することにより、淡黄色アモルファスの標題化合物 5 1. 8 gを得た。 ₃ . , . . . . . . . . . . , 7.2- 7.31 (6H,m), 7.41-7.49(6H. m), 7.60- 7.70(1H, m), 8.00-8.03(2H.m) ( 3 ) 3一べンズァミドー 3—ェトキシカルボ二ルー 1一ジフエ二ルメチルァゼチジン

参考例 3 (2) で得られた 3—べンズァミド— 3—シ了ノー 1—ジフエニルメチルァゼチジン 1 7 gをテトラヒドロフラン 85m 1に溶解し、これに濃塩酸 425 m 1を加え、室温で 1 2時間反応させた。反応液を水 1 6 0 0 m lに注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、 g縮することにより粗製のカルボン酸 1 7 gを得た。引き続きこれをエタノール 4 32m 1に溶解し、氷冷撹拌下塩化チォニル 34m 1を滴下した。反応液を一晩加熱還流後、不溶物を濾別した濾液を濃縮し、淡黄色ァモルファスの標題化合物を得た。

NMR(CDC1₃)5 ： 1.25C3H. t. J=7.1Hz). 3.52(2H. d. J=10.3Hz).

3.87(2H. d, J=10.3Hz), 4.25C2H. q. J=7.1Hz). 4.57C1H. s). 7.18-7.29(6H. m). 7.43-7.48(6H. m). 7.55-7.65(1H. ni). 8.01-8.10(2H. m)

(4 ) 3—アミノー 3—ヒドロキシメチル一 1一ジフェニルメチルァゼチジン水素化リチウムアルミニウム 4. 7 gをテトラヒドロフラン 4 7m lに懸濁させた溶液に、参考例 3 (3) で得られた 3—べンズアミドー 3—エトキシカルボ二ルー 1ージフエニルメチルァゼチジン 23.2 gのテトラヒドロフラン溶液 230 mlを氷冷撹拌下にて滴下した。室温で 1時間撹拌を続けた後再び氷冷し、水 4.7 m K 1 5 6水酸化ナトリウム水溶液 4. 7 m 1、水 24 m】を順次加えて生成した沈澱を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより脱ベンゾィル化した還元生成物である淡黄色了モルファスの標題化合物 5. 23 gを得た。

N R(CDaOD) δ ： 2.92C2H. d. J=9. OHz). 3.30(2H. d. J=9. OHz). 3.70(2H. s). 4.46C1H, s). 7.14-7.28(6H. m). 7.39-7.41 (4H. m)

参考例 4

( 1 ) 1一ベンジル一 4一シ了ノ一 4一（N—メチル）ベンズ了ミドピペリジンメチルァミン塩酸塩 9. 2 g、シアン化ナトリウム 6. 7 gを水 4 0m lに溶、 .

m lを滴下し、室温で 4時間撹捽した。反応液に水、クロ口ホルムを加えて分取し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し残渣として粗製のアミノニトリルを得た。弓【き続き、この残渣をトリエチルァミン 2 0. 4 gと共にジクロロメ夕ン 3 0 0 m 1に溶解し、氷冷撹拌下塩化ベンゾィル 2 8. 4 gを滴下した。室温で一晚撹拌した後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、淡黄色油状物の標題化合物 3 0. 8 gを得た。

MR(CDC1₃)(5 ： 2.05- 2.20 (2H,m), 2.48-2.53(4H. m). 2.85-3.00C5H. m).

3.57C2H.S). 7.20-7.60(1 OH. m)

(2) 1一べンジルー 4一エトキシカルボニル— 4一（N—メチル）ベンズアミドピぺリジン

参考例 4 ( 1 ) で得られた 1一べンジルー 4ーシァノー 4— (N—メチル）ベンズアミドピペリジン 1 0. 0 gを参考例 1 (2) と同様に反応、処理することにより、淡黄色油状物の標題化合物 5. 2 gを得た。

N R(CDC1₃)5 ： 1.26(3H, t), 2.17-2.20(2H.m). 2.32-2.35(2H.m).

2.59-2.63C4H. m). 3.03(3H.s). 3.54(2H,s), 4.20(2H. q). 7.26-7.42(1 OH. m)

(3) 1—べンジルー 4ーヒドロキシメチルー 4一（N—べンジルー N—メチル）了ミノピぺリジン

参考例 4 (2) で得られた 1一べンジル一 4一エトキシカルボ二ルー 4一 (N ーメチル）ベンズアミドピぺリジン 5. 2 gを参考例 1 (3) と同様に反応、処理することにより、淡黄色油状物の標題化合物 3. 7 gを得た。

NMR(CDC1₃)5 ： 1.61-1.65(2H.m). 1.90- 2.05(2H, ra), 2.16C3H, s),

2.19- 2.30(2H. m). 2.76-2.80 (2H. m), 3.55(2H.s), 3.63(2H，s), 3.68(2H,s),

7.20- 7.34C10H, m)

参考例 5

( 1 ) 1—ベンゾィルー 4ーピペリドン

4一ピペリドン塩酸塩 5 0 gを水 60 0 m lに溶解し、炭酸力リウ厶 1 3 5 g 、。

拌し、反応中析出した結晶を濾取した。メタノール洗浄後、乾燥し無色結晶として標題化合物 53 gを得た。

NMR(CDCl₃)d： 2.3-2.8(4H.m), 3.6-4.2(4H. m), 7.4-7.6(5H. m)

(2) 4—べンズ了ミド一 1一べンゾィルー 4ーシァノビペリジン

参考例 5 ( 1 ) で得られた 1一ベンブイルー 4―ピペリドン 55 gを参考例 1 (1) と同様に反応、処理するこどにより無色結晶として標題化合物 71 gを得た。

NMR(DMSO) δ ： 2.0-2.2(2H. m). 2.3-2. 5 (2H. m). 3.3-3.5(2H. in).

3.5- 3.7(lH,m), 4.0-4.2(1H, m), 7.4-7.65 (8H, m). 7.85-7.95 (2H. m)

(3) 4一べンズ了ミドー 1—ベンブイルー 4一エトキンカルボ二ルビペリジン参考例 5 (2)で得られた 4一べンズァミドー 1一べンゾィルー 4一シァノピペリジン 71 gを参考例 1 (2) と同様に反応、処理することにより淡黄色油状物として標題化合物 44 gを得た。 '

N R(CDCl₈)d： 1.25(3H.t. J=7.5Hz). 2.1-2.35C4H. m). 3.3-3.8C4H, ra).

4.25C2H. q. J=7.5Hz). 6.48UH.S), 7.35-7.6(6H. m). 7.75-7.8 (2H. m).

8.0-8. l(2H, m)

(4) 4一べンズァミドー 1一べンゾィルー 4ーヒドロキシメチルピペリジン参考例 5 (3)で得られた 4一べンズァミドー 1一べンゾィルー 4一エトキンカルボ二ルビペリジン 42gをテトラヒドロフラン 450mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 21 gを加えて一晚加熱還流した。水 200 mlを加えた後、クロ口ホルムで抽出を行い、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状物として標題化合物 30. 5 gを得た。

N R(CDC1₃)5： 1.8-1.95(2H.m). 2.05-2.2(2H. m). 3.3-3.7C4H. m).

3.85(2H. s). 6.15C1H. s). 7.4-7.6 (8H. in). 7.7-7.8 (2H. m)

(5) 4—べンズァミドー 1一べンゾィルー 4ーメトキシメチルビペリジン参考例 5 (4)で得られた 4一べンズアミドー 1一べンゾィルー 4ーヒドロキ m 、

化ナトリウム 2. 8 gを加え、室温で 3 0分間撹捽した。再び氷冷してヨウ化メチル 3. 5 m 1を滴下し室温で 2時間撹拌した。水を加えた後、クロ口ホルムで抽出を行い、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、淡黄色油状物として標題化合物 5. 7 gを得た。

NMR(CDC1₃)5 ： 1.6-1.9(2H.m). 2.35-2.5(2H. m). 3.25-3.4C5H. m).

3.4- 3.7(3H.m), 4.3~4.4(1H. m), 6.3(1H. s). 7.35-7.55 (8H, ID). 7.7-7.8 (2H, m) ( 6) 1—ベンジル一 4一ベンジルァミノー 4ーメトキシメチルビペリジン参考例 5 (5) に従って得られた 4 -ベンズアミドー 1一ベンブイルー 4ーメトキシメチルビペリジン 2 gをテトラヒドロフラン 1 20m lに溶解し氷冷下、水素化リチウムアルミニウム 54 Omgを加え、 6時間加熱還流した。氷冷下、水 54 0 // 1、 1 5 %水酸化ナトリウム水溶液 54 0 // 1、水 1. 6m lを順次加え、生成する沈澱を濾別し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として標題化合物 1. 3 gを得た。

NMR(CDCl₃)d ： 1.6-1.8(2H.m). 1.85-1.95(2H. m). 2.4-2.55 (2H. m).

2.55-2.7(2H. m). 3.35(3H, s), 3.4(2H,s)， 3.6(2H,s), 3.75 (2H. s).

7.2-7.5C10H. m)

参考例 6

( 1 ) 1一べンゾィルー 4ーメトキシメチルー 4一（N—メチル）ベンズアミドピぺリジン

参考例 5 (4) で得られた 4一べンズアミドー 1一べンゾィルー 4ーヒドロキシメチルビペリジン 6. 2 gをテトラヒドロフラン 30 0 m 1に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム 2. 2 gを加え、室温で 5 0分間撹拌した。再び氷冷してヨウ化メチル 2. 7m 1を滴下し室温で一晚撹拌した。水を加え、クロ口ホルムで抽出し、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、淡黄色油状物として標題 . 。 .

N R(CDC1₃)5 ： 1.7-2. l(2H.m), 2.6-2.7 (2H. m). 3.0(3H. s). 3.25-3. (5H. m). 3.55-3.7C1H. m). 3.75-3.9 C2H. m). 4.3-4.45C1H, m). 7.35-7.55(1 OH. m)

(2) 1一べンジルー 4ーメトキシメチルー 4一（N—べンジルー N—メチル）アミノピぺリジン

参考例 6 ( 1 ) で得られた 1—ベンブイルー 4ーメトキシメチルー 4一 (N- メチル）ベンズアミドピペリジン 4. 2 gを参考例 5 ( 6) と同様に反応、処理することにより無色油状物として標題化合物 1. 3 gを得た。

NMR(CDC1₃)5 ： 1.6-1.8(2H.m). 1.8-2.0(2H. m). 2.15(3H.m).

2.4-2.55 (2H. m), 2.55-2.7 (2H, m). 3.35(3H.s). 3.45C2H. s), 3.6C2H. s).

3.75C2H, s). 7.2-7.5(10H.m)

参考例 7

( 1 ) 1一べンジルー 4一べンジルイミノピぺリジン

1一べンジルー 4ーピペリドン 2. O gを乾燥ベンゼン 1 1. 5m lに溶解し、室温にてベンジルァミン 1. 1 5m lを滴下した。 1時間後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した残渣に更に乾燥ベンゼンを 2度加えて濃縮を繰り返し、茶褐色油状物の標題化合物 2. 94 gを得た。

NMR(CDC1₃)(5 ： 2.44-2.73(8H.m). 3.57(2H,s), 4.53C2H. s).

7.22-7.35C10H. m)

(2) 1一べンジルー 4—ベンジルァミノー 4ーェトキシカルボ二ルメチルピぺリジン

酢酸ェチル 1. 24m l とテトラヒドロフラン 24. 8m lの混合液を一 7 8 でにて撹拌下、リチウムジイソプロピルアミド（ 1. 5Mシクロへキサン溶液） 9. 84m 1を滴下した。一方で参考例 7 ( 1 ) で得られた 1一べンジルー 4— ベンジルイミノピぺリジン（2. 94 g) をテトラヒドロフラン 1 4. 7m lに溶解し、一 78^eCにて撹拌下、三フッ化ホウ素エーテル錯体 1. 3m lを滴下した。この溶液を先に調製しておいたァニオン溶液中へ一 78 °Cで滴下し、徐々に昇温して一 3 0^eCにした。飽和塩化アンモニゥ厶水溶液 5 Om lを加えて処理し、。、

ルカラムクロマトグラフィーで精製し、茶褐色油状物として標題化合物 1. 5 3 を得た。

N R(CDC1₃)(5 ： 1.23C3H. t. J=7.1Hz). 1.60-1.78(2H. m). 2.51-2.52C6H. m). 3.53C2H. s). 3.67C2H. s), 4.12(2H, q, J=7.1Hz). 7.24-7.40(10H. m)

( 3) 1—ベンジル一 4一ベンジルァミノ _ 4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺリジン

参考例 7 (2) で得られた 1一べンジルー 4一ベンジルァミノー 4ーェトキシカルボ二ルメチルビペリジン 1. 5 gを参考例 1 (3) と同様に反応、処理することにより、茶褐色油状物の標題化合物 1. 2 3 gを得た。

NMR(CDC1₃)5 ： 1.67- 1.89(6H,m), 2.34-2. (2H. ra). 2.50-2.60 (2H. m), 3.5K2H. s). 3.72(2H.s). 3.88C2H. in). 7.28-7.32(1 OH. ni)

参考例 8

( 1 ) 1一べンジルー 4一ベンジルァミノー 4一シァノピペリジン

1 一べンジルアミン 1 7 3m 1 と瘼塩酸 8 8m lを氷冷下混合して塩酸塩とした溶液に、 1一べンジルー 4一ピペリドン 1 0 0 gのメタノール溶液 3 0 0 m l を滴下した。続いて、シアン化ナトリウム 2 8. 5 gの水溶液 1 4 2. 5m lを加え、 8 0てにて加熱攢拌した。 1 2時間後、生成した沈殿を滤取することにより、淡黄色アモルファスの標题化合物 1 5 7 gを得た。

NMR(CDC1₃)5 ： 1.78-1.88(2H.m), 2.02-2.07C2H. m). 2.35-2.44 (2H. a).

2.80-2.90 (2H. m). 3.54C2H. s). 3.90(2H. s). 7.25- 7.35(1 OH. m)

(2) 1—べンジルー 4一（N—ベンジル）ベンズァミドー 4一シァノピペリジン

参考例 8 ( 1 ) で得られた 1 一べンジルー 4一ベンジルァミノー 4ーシァノビペリジン 3 0 gを参考例 1 ( 1 ) の（b) と同様に反応、処理することにより、白色アモルファスの標題化合物 1 3. 6 8 gを得た。

NMR(CDCl₃)d ： 1.98-2.08 (2H.ni). 2.42-2.54 (4H. ID). 2.85- 2.90(2H. ra), 3.51C2H, s). 4.70C2H. s), 7.20- 7.36(13H, m). 7.45-7.47(2H, m)

6 l 二ルビペリジン

参考例 8 (2) で得られた 1一ベンジル— 4― (N—ベンジル）ベンズァミド一 4ーシァノビペリジン 2 3. 8 gを参考例 1 (2) と同様に反応、処理することにより、淡黄色油状物として標題化合物 1 5. 1 gを得た。

NMR(CDCl₃)c5 ： 1.34C3H, t. J=7.0Hz). 1.78-1.90C2H. m). 2.30-2.37(2H. m). 2.42-2.52C2H. m). 2.69- 2.76(2H, m), 3.50(2H.s). 4.27(2H, q. J=7.0Hz).

4.65(2H.s). 7.25-7.37(15H. m)

( ) 1一べンジルー 4一ジベンジル了ミノ一 4ーヒドロキシメチルピペリジン参考例 8 (3) で得られた 1一べンジルー 4一（N—ベンジル）ベンズアミド一 4一エトキンカルボ二ルビペリジン 1 5. l gを参考例 1 (3) と同様に反応、処理することにより淡黄色油状物の標題化合物 1 3. 1 gを得た。

NMR(CDC1₃)(5 ： 1.47-1.5K2H,m). 1.85-1.96(2H, m), 2.03-2.12(2H. m).

2.71-2.75(2H, m), 3.48C2H, s). 3.7K2H, s). 3.76C2H. s), 7.10-7.30(15H.m)

(5) 1一べンジルー 4ージベンジルァミノー 4一フルォロメチルピペリジン参考例 8 (4) で得られた 1一ベンジル— 4ージベンジルァミノー 4ーヒドロキシメチルピペリジン 7. 8 gをジクロロメタン 1 5 6m 1に溶解し、一 7 8 °C で撹拌下、ジェチルアミノサルファートリフルオリド 2. 8 3m lを滴下した。室温で 3時間撹拌した後、水 1 0 0m lを加えて分取し、有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色アモルファスの標題化合物 2. 7 gを得た。

NMR(CDC1₃)(5 ： 1.39-1.60(2H,m), 1.90-2.00 (2H, πι). 2.23-2.30 (2Η, m),

2. 7-2.52C2H. m). 2.56C2H. d. J=23.6Hz). 3.44(2H. s), 3.63(2H.s).

7.24-7.35C15H. m)

参考例 9

1一べンジルー 4一フルォロメチルー 4一（N—メチル）ベンジルァミノピぺ

ゝ

；リジン

参考例 4 ( 3) で得られた 1一べンジルー 4ーヒドロキシメチルー 4一（N— 、処理をすることにより、淡黄色油状物の標題化合物 3 6 Omgを得た。 ·

NMR(CDC1₃)<5 ： 1.66-1.69(2H.m). 1.89-1.95(2H. t). 2.27-3.35 (5H. m),

2.45C1H. s), 2.52C1H, s), 2.52- 2.59(2H, m), 3.48C2H, s). 3.54(2H,s),

7.22-7.30(10H.m)

参考例 1 0

( 1 ) 3一べンズ了ミドー 1一べンジルー 3—シ了ノピペリジン

1—ベンジルー 3—ピぺリドンより参考例 1 ( 1 ) と同様に反応、処理をすることにより、標題化合物を得た。

(2) 3一べンズァミド一 1一べンジルー 3—ェトキシカルボ二ルビペリジン参考例 1 0 ( 1 ) で得られた 3—ベンズ了ミドー 1一べンジルー 3—シァノピペリジンを参考例 1 (2) と同様に反応、処理をすることにより、標題化合物を得た。

(3) 1一ベンジル一 3—ベンジルァミノー 3—ヒドロキシメチルピペリジン参考例 1 0 (2) で得られた 3—ベンズアミドー 1一べンジルー 3—エトキシカルボ二ルビべリジンを参考例 1 (3) と同様に反応、処理をすることにより、標題化合物を得た。

参考例 1 1

( 1 ) 1一ベンジル一 3— （N—ベンジル）ベンズァミドー 3—シァノピロリジン

1一べンジルー 3—ピロリドン 33. 7 gを参考例 8 ( 1 ) 及び参考例 8 (2) と同様に反応、処理をすることにより、無色結晶の標題化合物 5 3. 4 g (収率 7 0%) を得た。

NMR(CDC1₃)5 ： 2.4-2.5(lH.m), 2.55-2.7(1H, m). 2.8-3.0(3H. m),

3.15C1H. d. J=10Hz), 3.5C1H. d. J=12Hz). 3.75C1H. d, J=12Hz). 4.65-4.75 (2H. m). 7.0-7.K2H,m). 7.1- 7.6U3H, m)

(2) 1—べンジルー 3— （N—ベンジル）ベンズアミドー 3—エトキシカルボニルピロリジン

.252H ₃ ： . - . .m . . - . . m . . - . , m ,

3.17-3.25 (2H, )

参考例 1 2

( 1 ) 1 —ベンジルー 3— （N—メチル）ベンズ了ミドー 3—シァノピロリジン

1 一べンジルー 3—ピロリドン 1 0. 4 7 1 gを参考例 4 ( 1 ) と同様に反応、処理をすることにより、無色リン片状晶の標題化合物 1 4. 3 6 4 gを得た。

N R(CDC1₃)(5 ： 2.26-2.38(lH,m). 2.62-2.75(lH,m). 2.80-2.95(3Η,πι).

3.05(3H. s). 3.48(1Η. d. J=7.8Hz). 3.7K2H. s), 7.22-7.57(10H, m)

(2) 1 一べンジルー 3— （N—メチル）ベンズァミドー 3—エトキンカルボ二ルピロリジン

参考例 1 2 ( 1 ) で得られた 1 一べンジルー 3― (N—メチル）ベンズァミド — 3—シァノピロリジン 1 2. 7 7 6 ^を参考例 1 ( 2 ) と同様に反応、処理をすることにより、赤黄色油状物の標題化合物 6. 7 9 3 gを得た。

N R(CDCl₃)d ： 1.24C3H. t.J=7.7Hz)/ 2.09-2.20(1H. in). 2.48(1H. q, J=7.7Hz). 2.70C1H. d. J=8.4Hz). 2.89-3.06(2H. m). 3.09C3H. s). 3.20(1H, d. J=8.4Hz).

3.58(1H. d, J=10Hz). 3.74(1H, d. J=10.0Hz), 4.18(2H. q. J=7.7Hz).

7.19-7.48C1.0H. m)

( 3) 1 一ベンジル一 3— （N—べンジルー N—メチル）ァミノ一 3—ヒドロキシメチルピロリジン

参考例 1 2 (2) で得られた 1一べンジルー 3— （N—メチル）ベンズァミド一 3—エトキンカルボニルピロリジン 8. 4 2 93を参考例1 (3) と同様に反応、処理をすることにより、淡黄色油状物の標題化合物 6. 1 6 2 gを得た。

NMR(CDC1₃)5 ： 1.88-1.97(lH,m). 2.00-2.12C1H. m). 2.15C3H. s).

2.53-2.69 (2H. m). 2.82-2.86C2H. m). 3.48-3.73(5H, m), 3.86(1H, d. J=8.5Hz). 7.22-7.31C10H. m)

( 4 ) 1一べンジルー 3— （N—べンジルー N—メチル）アミノー 3—フルォロメチルピロリジン ,

参考例 1 2 (3) で得られた 1一べンジルー 3— （N-ベンジルー N—メチル） .

に反応、処理をすることにより、淡黄色油状物の標題化合物 3. 5 5 9'gを得た。

NMR(CDC1₃)(5 ： 1.83-2.24 C2H,m). 2.29C3H. s). 2.47-2.8 (6H. m).

3.56C2H. d, J=3.9Hz). 3.61(2H, s). 7.16-7.33(1 OH, ra)

参考例 1 3

( 1 ) 1一べンジルー 3—シァノー 3—メチル了ミノピペリジン

1一べンジルー 3—ピペリドン 23. 4 g及びメチルァミン塩酸塩 1 2. 5 g を参考例 8 ( 1 ) と同様に反応、処理することにより、油状物として標題化合物 2 3 gを得、そのまま次工程に使用した。

(2) 1—べンジルー 3—シァノー 3— （N—メチル）ベンズアミドピペリジン

( 1 ) で得られた 1 一べンジルー 3—シ了ノー 3—メチルァミノピペリジン 23 gを参考例 1 ( 1 ) の（b) と同様に反応、処理することにより、油状物として標題化合物 32 gを得た。

NMRCCDC ) 5:1.50-3.60(8H. m). 3.00(3H. s). 3.64(2H. s),

7.00-7.60(1 OH, m)

(3) 1—ベンジル一 3—エトキシカルボ二ルー 3— （N—メチル）ベンズアミドピぺリジン

(2) で得られた 1一べンジルー 3—シァノー 3— (N—メチル）ベンズァミドピペリジン 32 gを参考例 1 (2) と同様に反応、処理することにより、油状物として標題化合物 1 5. 9 gを得た。

NMR(CDC1₃)<5 :1.28(8H, t), 1.50-2.90(8H.m), 3.16(3H. s). 3.50C2H. s), 4.18C2H, q). 7.28C5H. s), 7.40 (5H. s)

( ) 1一べンジルー 3— （N—べンジルー N—メチル）アミノー 3—ヒドロキシメチルビペリジン

(3) で得られた 1一べンジルー 3—エトキンカルボ二ルー 3— （N—メチル）ベンズアミドピぺリジン 1 5. 8 gを参考例 1 (3) と同様に反応、処理することにより、油状物として標題化合物 1 3. 3 gを得た。

NMRCCDC1₃) 5 :1.46-2.36C9H. m)₍ 2.50-3.00 (2H. m), 3.50(2H,s). 3.62(2H. d), . , , . .

(5) 1一べンジルー 3— （N—べンジルー N—メチル）アミノー 3—·フルォロメチルビペリジン

( 4 ) で得られた 1—ベンジル一 3— （N—ベンジルー N—メチル）アミノー 3—ヒドロキシメチルピペリジン 1 0 g、へキサフルォロプロペンジェチルァミン 1 3. 4 gをクロ口ホルム 1 0 0m lに溶解し 2時間加熱還流した。冷後 1 0 %炭酸カリウム水溶液、水の順に反応液を洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。クロ口ホルムを留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物として標題化合物 7. 3 gを得た。

NMRCCDC1₃) δ ： 1.51-1.82(4H,m). 2.28 (3H. s). 2.30-3.00(6H. m),

3.54(2H，s)， 3.56(2H. s). 7.28C10H. s)

参考例 1 4

( 1 ) 1一ベンジル一 4一シァノ一 4—シクロプロピル了ミノビペリジン

1一べンジルー 4 -ピペリドン 75 gおよびシクロプロピルァミン塩酸塩 4 6 gを参考例 8 ( 1 ) と同様に反応、処理することにより、結晶として標題化合物 9 8 gを得た。

融点： 64〜 6 7で

(2) 1一べンジルー 4ーシァノー 4一（N—シクロプロピル）ベンズアミドピペリジン

( 1 ) で得られた 1一べンジルー 4ーシァノー 4ーシクロブ口ピルァミノピぺリジン 4 8 gを参考例 1 ( 1 ) の（b) と同様に反応、処理することにより、結晶として標題化合物 4 7. 5 gを得た。

融点： 25 0〜 25 5 °C

(3) 1—べンジルー 4一（N—シクロプロピル）ベンズ了ミドー 4一エトキシカルボ二ルビペリジン

(2) で得られた 1一べンジルー 4ーシァノー 4— (N-シクロプロピル）ベンズアミドピペリジン 4 7. 5 gを参考例 1 (2) と同様に反応、処理することにより、粘性油状物として標題化合物 22 gを得た。 : . - . , . . . . . , . - . . . 2.52-2.80 (4H, m). 3.58C2H, s), 4.19(2H, q. J=8.0Hz). 4.20- 4· 50(1H, m);

7.20-7.60(10H.m)

( 4 ) 1一ベンジル一 4一（N—べンジルー N—シクロブ口ピル）了ミノー 4一ヒドロキシメチルピペリジン

( 3) で得られた 1一べンジルー 4一（N—シクロプロピル）ベンズアミド— 4一エトキシカルボ二ルビべリジン 1 6 gを参考例 1 ( 3) と同様に反応、処理することにより、結晶として標題化合物 9. 4 gを得た。

融点： 75〜 77 °C

(5) 1一べンジルー 4一（N—べンジルー N—シクロプロピル）ァミノ一 4— フルォロメチルピペリジン

( ) で得られた 1一べンジルー 4一（N—べンジルー N—シクロプロピル）ァミノ一 4ーヒドロキシメチルピペリジン 1 0. 6 g、へキサフルォロプロペンジェチルァミン 1 3. 2 gをクロ口ホルム 1 0 0m 1に溶解し、 2時間加熱還流した。冷却後 1 0%炭酸カリウム水溶液、水の順に反応液を洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。クロ口ホルムを留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、油状物として標題化合物 8. 0 gを得た。

NMRCCDCh) 5:0.25-0.35(4H. m). 1· 10-1.60(2Η. πι)， 1.70-2.00 (4H. m), 2.10-2.70(3H.m). 2.74(2H, d. J=24Hz). 3.52(2H.s). 3.85C2H. s). 7.28(10H.s) 参考例 1 5

1一べンジルー 3—ジベンジル了ミノー 3—クロロメチルピロリジン参考例 1 1 (3) で得られた 1ージベンジル— 3—ジベンジルァミノ— 3—ヒドロキシメチルピロリジン 5. 0 gをピリジン 25. 0m 1に溶解し、氷冷下、塩化チォニル 1. 2 3m 1を滴下し、室温に戻し、 1. 5時間撹拌した。水 2 5 m lを加え、炭酸カリウムで中和した。酢酸ェチルを加え分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色アモルファスの標題化合物 2. 3 gを得た。

NMRCCDC1₃) ά :2.10 (2Η. t. J=7.5Hz). 2.46-2.54(1H, m). 2.69-2.82(3H. m) , 2.962H,s , 3.50 l . , =12 z , 3.60 1H. d, =12Hz . 3.74 4H,s ,

7.23-7.32C15H. m)

参考例 1 6

1一ベンジル一 3— （N—べンジルー N—メチル）アミノー 3—クロロメチルベンジルァミノピロリジン

参考例 1 2 (3) で得られた 1—ベンジル— 3— （N—べンジルー N—メチル）アミノー 3—ヒドロキシメチルピロリジン 3. 1 04 gをピリジン 3 Om】に溶解し、 0てにてォキシ塩化リン 1. 2m lを徐々に加えた。次いで室温で 4時間撹拌後、反応物を氷水 5 Om l中にあけ、これを酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層は飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、淡黄色油状物の標題 ' 化合物 2. 0 75 gを得た。

N RCCDCh) 5:1.85-2.22(2H. m). 2.3瓶 s), 2· 35 - 2.79(6Η. π)'

3.55C2H. d. J=4.2Hz), 3.78(2H. s). 7.18-7.33(1 OH. m)

参考例 1 7

( 1 ) 1一べンジルー 3—ベンジル了ミノー 3—シァノピペリジン

1一べンルー 3—ピペリドンを参考例 8 ( 1 ) と同様に反応、処理することにより標題化合物を得る。

(2) 1—べンジルー 3— （N—ベンジル）ベン Xアミドー 3—シァノビベリジン

参考例 1 7 ( 1 ) で得られる 1一べンジルー 3—ベンジルァミノー 3—シァノピぺリジンを参考例 1 ( 1) の（b) と同様に反応、処理することにより標題化合物を得る。

(3) 1—べンジルー 3— （N—ベンジル）ベンズアミドー 3—エトキジカルボ二ルビペリジン

参考例 1 7 (2) で得られる 1一べンジルー 3— （N—ベンジル）ベンズァミドー 3—シァノビペリジンを参考例 1 (2) と同様に反応、処理することにより標題化合物を得る。一

参考例 1 7 ( 3 ) で得られる 1—ベンジルー 3— （N—ベンジル）ベンズアミドー 3—エトキシカルボ二ルビペリジンを参考例 1 (3) と同様に反応、処理することにより標^化合物を得る。

(5) 1一べンジルー 3—ジベンジルァミノ一 3—フルォロメチルピペリジン参考例 1 7 (4) で得られる 1一べンジルー 3—ジベンジルァミノー 3—ヒド口キシメチルピペリジンを参考例 8 (5) と同様に反応、処理することにより標題化合物を得る。

参考例 1 8

(1) 1一べンジルー 3—べンジルイミノピロリジン

1一べンジルー 3—ピロリドンを参考例 7 (1) と同様に反応、処理することにより標題化合物を得る。

(2) 1—ベンジルー 3—ベンジルァミノー 3—ェトキシカルボニルメチルピロリジン

参考例 1 8 (1) で得られる 1一べンジルー 3—べンジルイミノピロリジンを参考例 7 (2) と同様に反応、処理することにより標題化合物を得る。

(3) 1—べンジルー 3— （N—ベンジル）ベンズァミド— 3—ェトキシカルボニルメチルピロリジン

参考例 1 8 (2) で得られる 1一ベンジル— 3—ベンジルァミノ - 3—ェトキシ力ルボニルメチルピロリジンをべンゾィル化することにより標題化合物を得る。

(4) 1一べンジルー 3—ジベンジルァミノー 3—ヒドロキシェチルピロリジン参考例 1 8 (3) で得られる 1一べンジルー 3― (N—ベンジル）ベンズァミドー 3—エトキシカルボニルピロリジンを参考例 1 (3) と同様に反応、処理することにより標題化合物を得る。

( 5 ) 1一べンジルー 3—ジベンジルァミノー 3—フルォロェチルピロリジン参考例 1 8 (4) で得られる 1一べンジルー 3—ジベンジル了ミノー 3—ヒドロキシメチルピロリジンを参考例 8 (5) と同様に反応、処理することにより標題化合物を得る。 — ー —

参考例 1 8 (5) で得られる 1一ベンジル— 3—ジベンジル了ミノ— S—フルォロェチルピロリジンを参考例 1 1 (5) と同様に反応、処理することにより標題化合物を得る。

参考例 1 9

( 1 ) 4ーァミノメチルー 1 一べンジルー 4一ベンジル了ミノピぺリジン水素化リチウムアルミニウム 1 5. 1 gをテラヒドロフラン 1 0 0 Om 1に懸濁させた溶液に、氷冷撹捽下、参考例 1 ( 1 ) で得られた 4一べンズアミドー 1一ベン.ジルー 4ーシァノビペリジン 57. 7 gのテトラヒドロフラン溶液 500 m 1を滴下した。一晚加熱還流した後、少量の水と 1 5 %水酸化ナトリゥ厶水溶液を加え生成した不溶物を滹別し、漶液を硫酸マグネシウムで乾燥、留去して、淡黄色油状物の標題化合物 34. 4 gを得た。

N R(CDCls) 5:1.45-1.75C4H. m). 2.35-2. 5(2H.ra), 2.55-2.65 (2Η. m), 2.69 (2H. s). 3.50(2H.s). 3.60(2H. s). 7.23-7.34(1 OH. m)

(2) 1一べンジルー 4一ベンジルァミノ一 4— ( t一ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン

参考例 1 9 ( 1 ) で得られた 4ーァミノメチルー 1一べンジルー 4一べンジルアミノビペリジン 7. 0 g、トリェチルァミン 3. 6 6 gをジクロロメタン 200 m lに溶解し、ジー t一プチルジカーボネート 7. 4 2 gを加える。室温で 1 5 時間撹拌後、水を加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状物として標題化合物 4. 6 3 を得た。

NMR(CDC1₃)5:1.43(9H. s). 1.56-1.58(4H. m). 2.30-2.50(4H, m),

3.10-3.20(2H,m). 3.46C2H. s). 3.57C2H. s), 5.00-5.10C1H, t),

7.10-7.30(10H. m)

参考例 20

( 1 ) 3, 3—ジエトキシカルボ二ルー 1一（（R) — α—メチルベンジル）一 5一ピロリドンエ m — —ひ一ンルァン（3 6 3. 5 g) に、氷冷攪拌下 37 %ホルムアルデヒド（ 2 6 7. 9 g) を徐々に滴下した。この混合物を 3 5〜4 0°Cで 2時間攪拌し、同温で 2 5 %水酸化ナトリゥム水溶液（ 9m l ) を加え、さらに 1時問攪拌した。反応混合物を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 4 4 2. 0 gの油状物を得た。

上記油状物（3 5 3. 3 g) とトリェチル 1 , 1， 2—ェタントリカルボキシレート（ 1 9 5. 7 g) の混合物に、トリフルォロ酢酸（ 1 2. 3m l ) を加え、 1 0 (TCで 2 0時間攪拌した。冷後、反応混合物をトルエン 3 ^で希釈し、次いで 1 0%塩酸、水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物 25 4. 0 gを油状物として得た。

NMR(CDCl3)5:1.16(3H, t, J=7.1Hz). 1.26C3H, t, J=7.1Hz).

L 54C3H. d. J=7.1Hz), 2.96(1H. d. J=17.3Hz). 3.08(1H. d. J=17.3Hz), 3.36C1H. d, J=10.5Hz), 3.82(1H. d. J=10.5Hz). 4.06-4； 15(2H. m).

4.23(2H, q. J=7.1Hz), 5.48(1H. q, J=7.1), 7.25-7.36(5H, m)

(2) (R) 一 3—カルボキシ— 3—エトキシカルボ二ルー 1一（（R) - a— メチルベンジル）一 5—ピロリドン

0. 0 5Mリン酸緩衝液（pH= 8. 0、 1 8. 6 ) に、アセトン（1.02^ ) に溶解した 3, 3—ジエトキシカルボ二ルー 1— ( (R) — α—メチルベンジル）一 5—ピロリドン（ 1 3 8 g) およびブタ肝臓エステラーゼ（シグマ社；製 19.5 m l ) を加え、この混合物を室温で 1 5時間攪拌した。アセトンを減圧留去後、残留水層を酢酸ェチルで洗浄し、水層に濃塩酸を加え pH 2とした後、クロロホル厶で抽出した。クロ口ホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物を熱酢酸ェチル（2 ^) から再結晶し、標記化合物 8 2. 8 72 gを針状晶として得た。

Ca) D =+ 6 2. 6° (c = 0. 8 6、クロ口ホルム）

NMR(CDC1₃)(5 ： 1.26C3H. t， J=6. OHz). 1.54(3H. d.. J=9. OHz).

3.03C1H, d. J=18.0Hz), 3.13C1H. d. J=18. OHz). 3.4K1H. d. J=12.0Hz), . , , = . z , . , q, = . z , . . q. = . z .

5.84C1H, br. s), 7.23-7.3 (5H, m)

( 3) (S) 一 3—べンジルォキシカルボニル了ミノー 3—エトキンカルボニル一 1 一（ (R) 一一メチルベンジル）一 5—ピロリドン

トルエン（ 1. 3 £) に懸濁させた（R) — 3一カルボキシー 3—エトキシカルポニル一 1 一（（R) —ひ一メチルベンジル）一 5—ピロリドン（ 7 9 2. 3 g) 中にトリエチルァミン（ 3 6 2 m l ) を加え、次いでジフエ二ルリン酸アジド（5 4 3. 9 m 1 ) を氷冷下滴下した。滴下後、 5 0てで1時問攪拌し、次いで 8 0°Cで 1時間攪拌した後、ベンジルアルコール（ 2 6 8. 4 m l ) を加え、さらに 1 1 0てにて 1. 5時間攪拌した。冷後、反応混合物をトルエンにて抽出し、トルエン層を飽和食塩水で洗浄した。トルエンを硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物 1 3 2 8. 8 4 gを油状物として得た。本成綾体は、精製せず次反応に使用した。

NMRCCDC1₃)5 ： 1.25C3H. t, J=7.3Hz), 1.54(3H, d, J=7.1Hz),

2.75C1H. d. J=17.3Hz). 2.92(1H. d. J=17.3Hz). 2.25(1H. d. J=10.2Hz).

3.85C1H, d. J=10.2Hz), 4.2K2H. q, J=7.3Hz). 4.99GH, d. J=12.3Hz), 5.03C1H. d. J=12.3Hz). 5.44C1H. br. s). 5.5K1H, q. J=7. lHz),

7.22-7.37(1 OH, m)

(4) (S) 一 3—アミノー 3—エトキンカルボ二ルー 1一（（R) — α—メチルベンジル）一 5—ピロリドン

エタノール（3 ）に懸濁した 1 0 %パラジウム炭素触媒（ 1 0 8 g、 1 0w /w%) 中に、エタノール（2. 24 i) に溶解した（S) — 3—べンジルォキシカルボニル了ミノー 3—エトキシカルボ二ルー 1一（（R) — α—メチルベンジル） — 5—ピロリドン（ 1 3 2 8. 8 4 g) を加え、水素気流中、室温で 5時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮後、標記化合物 8 9 0. 6 gを淡黄赤色油状物として得た。本成績体は、精製せず次反応に使用した。

NMRCCDC1₃)<5:1.28C3H. t. J=7.1Hz). 1.52C3H. d. J=7. lHz),

1.66C2H, br.s), 2.39(1H. d, J=16.7Hz). 2.83(1H, d, J=10.1Hz), . . , = . z . ： . , = . z . . . q. = . z .

5.52C1H. q. J=7.1Hz), 7.24-7.3(5H. m)

( 5) (S) — 3—ベンジル了ミノー 3—ェトキシカルボ二ルー 1 一（（R) - ーメチルベンジル）一 5—ピロリドン

(S) — 3—アミノー 3—エトキンカルボ二ルー 1 一（（R) — a—メチルベンジル）一 5—ピロリドン（ 8 9 0. 6 g) 、ァセトニトリル（ 1. 3 及び炭酸カリウム（ 1 0 7 6 g) の混合物に、臭化べンジル（ 3 7 0 m l ) を加え、 1時間還流した。冷後、不溶物を濾別し、瀘液を減圧下濃縮後、標記化合物 1 0 6 7. 7 8 gを油状物として得た。本成繽体は、精製せず次反応に使用した。

NMR(CDC1₃)5 :1.31(3H, t. J=7.1Hz). 1.55C3H. d, J=7.2Hz).

2.56C1H. d, J=16.7Hz). 2.96(1H. d. J=16.7Hz). 3.05C1H. d. J=10.3Hz), 3.45(1H. d, J=12.2Hz). 3.52C1H. d, J=12.2Hz). 3.7K1H. d, J=10.3 Hz), 4.25 (2H. q, J=7.1Hz), 5.54(1H. q, J=7.2Hz). 7.17-7.38C10H. m)

( 6) (S) — 3— （N—べンゾィルー N—ベンジル）アミノー 3—エトキシカルボニルー 1 一（（R) — α—メチルベンジル）一 5—ピロリドン

... (S) — 3一ベンジルァミノー 3—ェトキシカルボ二ルー 1 一（（R) -α- メチルベンジル）一 5—ピロリドン（ 1 0 6 7. 8 g) 、ピリジン（ 1. 3 及び 4ージメチルァミノピリジン（6 3. 7 g) の混合物に、氷冷下塩化べンゾィル（3 0 2m 1 ) を滴下し、 8 0てで 2時間攪捽した。冷後、ピリジンを減圧留去し、残留物に氷水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層は 1 N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し, 標記化合物 1 2 4 2. 2 gをアモルファスとして得た。本成繽体は精製せず次反応に使用した。

NMR(CDCl₃)d :1.34(3H. t. J=9.0Hz), 1.60(3H. d. J=9.0Hz).

2.74C1H, d, J=18.0Hz). 3.97C1H. d. J=18.0Hz). 3.24(1H, d. J=12.0Hz).

4.3K2H, q. J=9.0Hz). 4.45(1H. d， J=18.0Hz), 4.46C1H. d. J=18.0Hz).

4.64C1H. d, J=18.0Hz). 5.53C1H. q, J=9.0Hz). 7.13- 7.39(15H, ID)

(7) (S) — 3— （N, N—ジベンジル）了ミノー 3—ハイド口キンメチルー — — —

アルゴン気流下、脱水テトラヒドロフラン（2. 4 £ に懸濁した水素化アルミニゥムリチウム（ 1 9 2. 0 g) 中に、一 1 0〜 1 5。Cにて脱水テトラヒドロフラン（3 ^) に溶解した（S) — 3— （N—ベンゾィル一N—ベンジル）アミノー 3—ェトキシカルボ二ルー 1一（（R) - 一メチルベンジル）一 5—ピロリドンを滴下した。 1時間還流後、反応物を一 1 0°Cに冷却し、ジェチルエーテノレ（3 を加えた後、水（ 1 9 2m 1 ) 、 15%水酸化ナトリウム水溶液（192 m 1 ) 、水（ 5 7 6 m 1 ) を順次加え、室温で 0. 5時間撹拌した。不溶物を濾別し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物 1065.0 gを淡黄色油状物として得た。本成績体は精製せず次反応に使用した。

N R(CDC1₃)5:1.30(3H. d. J=6.0Hz). 1.91- 2.12(2H, m), 2.43-2.51 (2H, m), 2.5K1H. s), 2.85-2.92(1H. m). 3.15C1H, q. J=6.0Hz),

3.6K1H, d. J=12.0Hz). 3.65(1H. d, J=15.0Hz). 3.8K1H. d, J=15.0Hz). 3.84GH, d. J=12.0Hz). 7.10-7.32(15H. m)

( 8) (S) — 3— （N, N—ジベンジル）アミノー 3—フルォロメチルー 1一 ( (R) 一 a—メチルベンジル）ピロリジン

アルゴン気流中、ジクロロメタン（7. 4 2 に溶解したジェチルアミノサルファートリフロリド（35 8. 8m l ) 中に、一 20。Cにてジクロロメタン（ 0. 74 ) に溶解した（S) — 3— （N, N-ジベンジル）アミノー 3—ハイドロキシメチル一 1一（（R) —な一メチルベンジル）ピロリジン（1065.0g) を滴下した。滴下後一 1 0で〜 0 で 2. 5時間攪拌した後、 O'Cで 1 5 %水酸化ナトリウム水溶液（ 1. 3 35 £ ) を加え室温で 3 0分攪拌した。反応液飽和食塩水で洗浄し、塩化カルシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物 1 1 2. 1 gを油状物として得た。本成鑌体は精製せず次反応に使用した。

NM CCDC1₃)5:1.29(3H, d. J=6. OHz). 1.76-2.13(2H, m). 2.16-2.23C1H. m), 2.51-2.79C5H. m). 3.16(1H, q. J=6.0Hz). 3.6K1H. d, J=12. OHz).

3.67C1H, d. J=12. OHz). 7.19-7.33(15H, m)

(9) (S) 一 3—了ミノー 3—フルォロメチルピロリジンエタノール（7 に懸濁した 7. 5 %バラジウム炭素（ 2 6 4 g、 3 0 w% 中に、エタノール（4 ) に溶解した（S) — 3— （N, N—ジベンジル）アミノー 3—フルォロメチル一 1— ( (R) — ひーメチルベンジル）ピロリジン (8 8 0 g) 及びヒドラジン 1水和物（3 1 8m l ) を加え、室温で 0. 5時間攪拌、次いで 2時間還流した。冷後、不溶物を濾別し、瀘液を濃縮し、残留物をジクロロメタン（2 ^) で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、濃縮残査を減圧蒸留し、標記化合物 1 24 gを無色油状物として得た。

沸点8 3〜8 7で（7. 2 - 7. 5mmHg)

〔ひ〕。 =ー 2. 7° (c = l . 1 3、エタノール）

NMR(CDC1₃)<5 :1.58(3H. br.s). 1.74-1.91 (1H, m). 1.93- 2.35(1H, m),

2.8K1H, dd, J=12.9Hz. 30.1Hz), 2.89-3.03(3H, ra), 3.15-3.25C2H. m) 参考例 2 1

3—フルォロメチルー 3—メチルァミノピロリジンの光学分割

( 1 ) 参考例 1 2で得られた 1一べンジルー 3— （N—べンジルー N—メチル）アミノー 3—フルォロメチルピロリジン 3.5 5 9 gと 1 0 %パラジウム炭素 2.28 g及び含水ヒドラジン 1. 7 1 2 £を参考例 32と同様に処理し、淡黄色油状物の脱ベンジル.体粗生成物 1. 1 6 2 gを得た。

(2) 3—フルォロメチルー 3—メチルアミノピロリジン（ 30 Omg：) 、（ + ) 一 2, 3—ジベンゾィル酒石酸（0. 854 g) およびエタノールの混合物を、

1時間還流後、終夜室温放置した。析出した結晶を濾取し、エタノールより 4回再結晶し、（S) — 3—フルォロメチルー 3—メチルァミノピロリジンの（+ ) 一 2. 3—ジベンゾィル酒石酸塩 0. 0 5 gを得た。本成績体の光学純度は、本成鑌体を常法に従い、トリェチルァミン存在下塩化ベンゾィルと処理し、ジベンゾィル誘導体とし、液体クロマトグラフィー（カラム：キラールパック AD、移動相： n—へキサン Zイソプロパノール = 7/3) により求め、 9 1. 8 % e e ：であった。

参考例 22

3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジンの光学分割 —ァ一 —フロロン 1 2. 9 g . + - 2. 3 ージベンゾィル酒石酸（41.1 g) 、水（ 1 1 Om l ) およびエタノー）レ (790 m l ) の混合物を、 2時間還流後、終夜室温放置した。析出した結晶を濾取し、水一エタノールより 3回再結晶し、（S) — 3—アミノー 3—フルォロメチルピ口リジンの（ + ) — 2. 3—ジベンゾィル酒石酸塩 3. 32 gを得た。本成績体の光学純度は、参考例 2 1 と同様の方法により求め、 9 5. 9 %e eであった。参考例 2 3

(S) 一 1一べンジルー 3— （N—べンゾィルー N—ベンジル）了ミノー 3—ェトキシカルボニルピロリジン及び、（R) — 1—ベンジルー 3— （N—べンゾィルー N—ベンジル）アミノー 3—ェトキシカルボニルピロリジン

1一ベンジル一 3— (N—ベンゾィル一N—ベンジル）アミノー 3—エトキンカルボニルピロリジン（4 0 g) をキラルパック ADを用いて分取し（溶媒はへキサン/ "イソプロパノール = 9 0/1 0を使用した）、前留成分として（R) — 1一べンジルー 3— （N—べンゾィルー N—ベンジル）アミノー 3—エトキシカルポニルピロリジンを無色結晶物として 1 3. 0 g得た。

融点： 9 6. 8〜 9 7. 8で

〔ひ〕 D =— 82. 4° (c = 0. 2 1 6、クロ口ホルム）

また後留成分として（S) — 1一べンジルー 3— （N—ベンブイルー N—べンジル）アミノー 3—エトキシカルボニルピロリジンを無色結晶物として 1 3. 0 g 得た。

融点： 9 4. 1〜 95. 6て

〔a〕 _D =+ 82. 1 ° (c = 0. 9 8、クロ口ホルム）

参考例 24

(S) 一 1一べンジルー 3— （N—べンゾィルー N—メチル）アミノー 3—エトキシカルボニルピロリジン、及び（R) — 1—ベンジルー 3— （N—ベンゾィル一 N—メチル）了ミノ一 3—ェトキシカルボニルピロリジン

1一べンジルー 3— （N—べンゾィルー N—メチル）アミノー 3—エトキシカルポニルピロリジン（3 0 g) をキラルパック ADを用いて分取し（溶媒はへキー、 — 一べンジルー 3— （N—ベンゾィルー N—メチル）アミノー 3—エトキシカルボ二ルビ σリジンを淡黄色油状物として 1 0. 4 g得た。

ia D =- 2 0. 5 6° (c = l . 3、クロ口ホルム）

また後留成分として（S) — 1 一べンジルー 3— （N—べンゾィルー N—メチル）ァミノ— 3—エトキンカルボニルピロリジンを淡黄色油状物として 1 3. 8 g得た。

〔a〕 _D =+ 2 1. 3 4。（c = 2、クロ口ホルム）

参考例 2.5

7— （ 4一アミノー 4ーヒドロキシメチルピペリジン一 1一ィル）一 1一シク口プロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシー 4ーォキツー 3 一キノリンカルボン酸 · HC 1

( 1 ) 参考例 1 ( 3) で得られた 1—ベンジルー 4一ベンジルァミノー 4ーヒド口キシメチルピペリジン 2. 0 gをエタノール 5 0m 1 に溶解し、 2 0 %水酸化パラジウム炭素 6 0 Omgとギ酸アンモニゥム 2. O gを加えて、 2時間加熱還流した。不溶物を濾別後、反応液を濃縮して脱保護された粗製アミンを得た。

(2) この粗製ァミンと公知の方法に従って得られた 1 ーシクロプロピル一 6,

7—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 ' BFj! キレート 8 0 5 mgをァセトニトリルージメチルホル厶ァミド（ 1 ： 1 ) 混合溶媒 2 0m 1 に溶解し、室温で 1 6時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣をクロ口ホルム—メタノール（ 1 : 1 ) 混合溶媒 1 0 0m lに溶解し、トリェチルァミン 2m 1を加えて 5時間加熱還流した。溶媒を留去後、 2N塩酸に溶解し、不溶物を濾別した後アンモニア水を加えて中和、濃縮することにより、淡黄色の固体として標題化合物 3 0 Omgを得た。

融点： 2 3 0 'C

対応する遊離塩基の融点： 2 1 7〜2 1 8°C

参考例 2 6

7 - ( 3—アミノー 3—ヒドロキシメチルピロリジン一 1一ィル）一 1 ーシク一 — ー , — ー — ー一一 -キノリンカルボン酸

参考例 2 ( 3) で得られた 1 —ベンジルー 3—ベンジルァミノー 3—ヒドロキシメチルピロリジン 2. 0 gを酢酸 2 Om〗に溶解し、 2 0 %水酸化パラジウム炭素 5 0 Omgを加え、水素雰囲気下、 6 0"Cで一晚撹拌した。触媒を濾別後、酢酸を留去して粗製のアミン残渣を得た。得られた粗製アミン残渣を、ジメチルホルムアミド 2 Ο ΙΏ 1を加えて溶解し、 1 —シクロプロピル一 6 , 7—ジフルォロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ一 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸 · BF₂ キレート 7 7 1 mgを加えて、室温で一晚搅捽した。ジメチルホルムァミドを留去後、残渣にメタノール 5 Om 1、トリェチルァミン 5m 1を加え、 4時間加熱還流した。溶媒を留去後、残渣をォクタデシルシランを用いたカラムクロマトグラフィ一で精製し、淡黄色の固体として標題化合物 5 5 Omgを得た。融点： 2 2 6〜 2 3 0て

参考例 2 7

7— （3—アミノー 3—ヒド oキシメチルァゼチジン一 1一ィル）一 1ーシク口プロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3 一キノリンカルボン酸

参考例 3 (4) で得られた 3—アミノー 3—ヒドロキシメチル - 1ージフエ二ルメチルァゼチジン 1. 5 gを酢酸 6 Om 1に溶解し、パラジウム黒 0. 4 5 g を加え、水素雰囲気下 6 0てで 2時間撹拌した。触媒を濾別後、酢酸を留去して得られる残渣を水一クロ口ホルムで分液し、粗製のァミン 1. l gを得た。この粗製のァミン 5 5 5 mgと 1ーシクロブ口ピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4一ジヒドロ一 8—メトキシー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 · BF₂ キレ一ト 6 2 1 mgをァセトニトリルージメチルホルムアミド（ 1 ： 1 ) 混合溶媒 2 0 m lに溶解し、室温で 1 2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をェタノール 3 Om 1に溶解し、トリエチルァミン 5m 1を加えてー晚加熱還流した。不溶物を濾別後溶媒を留去し、酢酸ェチルを加えて結晶,を析出させた。メタノールで結晶を洗浄し、標題化合物 4 7 Omgを得た。：

参考例 2 8

1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 7— （4ーヒドロキシメチルー 4ーメチルァミノピペリジン一 1一ィル）一 8—メトキシー 4ーォキソー 3—キノリンカルボン酸

参考例 4 ( 3) で得られた 1 一べンジルー 4ーヒドロキシメチルー 4一（N— ベンジルー N—メチル）ァミノピペリジン 2. 6 gを参考例 2 5と同様に反応、処理することにより結晶として標題化合物 5 0 m gを得た。

融点： 2 4 0 °C

参考例 2 9

7 - ( 4一了ミノー 4ーメトキシメチルビペリジン一 1一ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3— キノリンカルボン酸

参考例 5 (6) で得られた 1一べンジルー 4一ベンジルァミノ— 4ーメトキシメチルビペリジン 1. 3 gを参考例 2 6と同様に反応、処理することにより淡黄色の固体として標題化合物 24 Omgを得た。

融点： 1 8. 1〜 1 8 9 'C

参考例 3 0

1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 7— (4ーメトキシメチルー 4一メチル了ミノピぺリジン一 1一ィル）一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

参考例 6 (2) で得られた 1 一べンジルー 4ーメトキシメチル— 4一（N—メチルー N—ベンジル）了ミノピペリジン 1. 3 gを参考例 2 6と同様に反応、処理することにより、淡黄色の固体として標題化合物 8 5mgを得た。

融点： 1 8 9〜 1 9 2 °C

参考例 3 1

7 - [4一アミノー 4一（2—ヒドロキシェチル）ピぺリジン一 1一ィル] 一 1ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1 , 4ージヒドロ一 8 -メトキシー 4一才ー —

参考例 7 ( 3) で得られた 1一べンジルー 4一ベンジルァミノー 4一 '（2—ヒドロキシェチル）ピぺリジン 1. 23 gを参考例 25と同様に反応、処理することにより、結晶として標題化合物 1 24 m gを得た。

融点： 2 1 8 ^DC

参考例 3 2

7— （ 4一アミノー 4一フルォロメチルピペリジン一 1一ィル）一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3— キノリンカルボン酸

参考例 8 (5) で得られた 1一べンジルー 4—ジベンジルァミノー 4一フルォロメチルピペリジン 2.0 gをエタノール 4 Om ] に溶解し、含水ヒドラジン 1.28 gと 1 0 %パラジウム炭素 1. 4 9 gを加えて、 3時間加熱還流した。触媒を濾別し、溶媒を留去した後クロ口ホルムに再溶解し硫酸マグネシゥムで乾燥した後、更に溶媒を留去して、粗製の了ミン 472 mgを得た。得られた粗製のァミン 472 mgを参考例 25の（2) と同様に反応、処理することにより、淡黄色の固体として標題化合物 4 0 Omgを得た。

融点： 1 9 C

参考例 3 3

1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 7 - ( 一フルォロメチルー 4一メチル了ミノピぺリジン一 1一ィル）一 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3一キノリンカルボン酸

参考例 9で得られた 1一べンジルー 4一フルォロメチルー 4 - (N—メチルー N—ベンジル）アミノピペリジン 3 6 Omgを、参考例 25と同様に反応、処理することにより、淡黄色の固体として標題化合物 9 Omgを得た。

融点： 1 4 7〜 1 5 0 °C

参考例 34

1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （3—メチル了ミノー 3—フルォロメチルピペリジン一 1一ィル）一 8—メトキシー 4—ォキソ — —

( 1 ) 参考例 1 3 (5) で得られた 1一べンジルー 3― (N—ベンジルー N—メチル）アミノー 3—フルォロメチルピペリジン 7. 2 gをイソブロピルアルコ一ル 1 4 Om 1に溶解し、室温で 1 0%パラジウム炭素触媒 3 g、ヒドラジン一水和物 4m lを加え、 3 0分間加熱還流した。冷却後セライト濾過し、イソブロピルアルコールを留去して、油状物として 3—フルォロメチルー 3—メチルァミノピペリジン 3 gを得た。

(2) 得られた油状物 3 g、 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4 ージヒドロ一 8—メトキシー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 ' BF₂ キレート 3. 5 g、トリェチルァミン 1 g及びァセトニトリル 3 5m 1を室温で 8時間撹拌し、減圧濃縮により溶媒を除き、メタノール 1 0 0m l及びトリェチルァミン 5m 1を加え 4時間還流した。反応液を濃縮しェ.夕ノールより再結晶し、目的化合物 3. 6 gを得た。

融点： 1 9 3〜 1 9 5 'C

参考例 3 5

1—シクロブ口ピル一 7— （4ーシクロプロピルァミノー 4一フルォロメチルピペリジン一 1 -ィル）一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メトキシー 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

( 1 ) 参考例 1 4 (5) で得られた 1一べンジルー 4一（N—べンジルー N—シクロプロピル）了ミノー 4一フルォロメチルピペリジン 4. 0 gをイソプロピルアルコール 4 0m lに溶解し、室温で 1 0%パラジウム炭素触媒 4 g、ヒドラジン一水和物 3. 8 gを加え 6時間加熱還流した。冷却後セライト濾過し、イソブ口ピルアルコールを留去して、油状物として 4ーシクロブ口ピルアミノー 4ーフルォロメチルピペリジン 1. 54 gを得た。

(2) 得られた油状物 1. 54 g、 1ーシクロブ口ピル一 6, 7—ジフルオロー

1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 ' B F₂ キレート 2. 5 6 , トリェチルァミン 0. 9m 1及びァセトニトリル 35m 1 を室温で 8時間撹拌し、減圧濃縮により溶媒を除き、メタノール 2 0m l、水 20 ε 2 m 1及トリエルァン 1 m た。、エノールを加え結晶を濾取し、エタノールで再結晶し目的化合物を得た。 ' 融点： 1 7 7〜 1 7 9 °C

参考例 3 6

7— （ 3—アミノー 3—フルォロメチルピペリジン一 1一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 4—ォキソ一 3— キノリンカルボン酸

参考例 1 7 (5) で得られる 1 一べンジルー 3—ジベンジルアミノー 3—フルォロメチルビべリジンを参考例 2 5 ( 1 ) と同様の反応、処理を行い得られた 3 一アミノー 3—フルォロメチルピペリジン 0. 3 8 g、 1 ーシクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 · BF₂ キレート 0. 3 9 g及びジメチルスルホキシド 1 0m 1を室温で 8時間撹拌し減圧濃縮により溶媒を除き、メタノール 3 0m l、クロ口ホルム 3 Om l及びトリェチルァミン 5m lを加え 4時間還流する。反応液を濃縮しエタノールを加え、結晶を漶取しシリカゲルクロマトグラフィ一で精製し目的化合物を得る。

参考例 3 7.

1 ーシクロプロピル一 7— （ 3—ジメチルァミノー 3—フルォロメチルピペリジン一 1一ィル）一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4—ォキツー 3—キノリンカルボン酸

参考例 3 4で得られた 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロ一 7— （ 3—メチルアミノー 3—フルォロメチルピペリジン一 1一ィル）一 8— メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 1 g、 3 7%ホルマリン 0.5 8 g及びギ酸 1 Om lを 1 0 0てで 4時間撹捽する。冷却後過剰のギ酸及びホルマリンを減圧留去し、残渣を水に溶解し、 1 N水酸化ナトリウムで pH約 7とし、析出した結晶を濾取し、エタノールより再結晶して目的化合物を得る。

融点： 1 5 2〜 1 5 4。C

参考例 3 8 7— 3— ー — — ロェロン一一一ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4一ジヒドロー 8—メトキシー' 4—ォキツー 3—キノリンカルボン酸

参考例 1 8 ( 6) で得られる 3—了ミノ— 3— ( 2—フルォロェチル）ピロリジン 3 8 g、 1 —シクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 · BF₂ キレート 0.3 9 g及びジメチルスルホキシド 1 0m lを加え、室温で 8時間攪拌後減圧濃縮により溶媒を除き、メタノール 3 0m l、クロ口ホルム 3 0m 1及びトリェチルアミン 5 m 1を加え 4時間還流する。反応液を濃縮し、エタノールを加え結晶を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し目的化合物を得る。

参考例 3 9

7— （3—アミノー 3 -クロロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1—シクロプ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノ 'jンカルボン酸

参考例 1 5で得られた 1ージベンジルー 3—ジベンジルァミノー 3—クロロメチルピロリジン 4. 0 gをエタノール 4 0 Om 1に溶解し、 6 0%過塩素酸 20 m l、 20 %パラジウム炭素触媒 2. O gを加え、水素雰囲気下 2時間撹拌した。セライト濾過し、エタノールを留去し、残澄を 1規定水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、クロ口ホルムを加え分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、褐色油状物として 3—アミノー 3—クロロメチルピロリジン 9 8 2 mg を得た。

得られた 3 -ァミノ一 3—クロロメチルピロリジン 9 8 2mg、 1ーシクロブ口ピル一 6, 7 -ジフルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸■ BF₂ キレート 1. 25 g、トリェチルァミン 0.9 1 m lをァセトニトリル 1 2. 5m lに溶解し、室温で一晚撹拌した。エタノール 1 2. 5m lを加え、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥し黄色粉末状の 7— (3 一アミノー 3—クロロメチルピロリジン一 1—ィル）一 1—シクロプロピル一 6 一フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカル · ₂ ー . 。

得られた 7— （ 3—ァミノ一 3—クロロメチルピロリジン一 1—ィル）一 1一シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 · B F₂ キレート 1. 1 g、トリェチルァミン 1. 3 m 1をクロ口ホルム 9 9m 1及びメタノール 1 1 m 1の混合溶媒に溶解し、 1 2 時間還流した。減圧下溶媒を留去し、残留固形物をエタノールで洗浄し、メ夕ノール、飽和アンモニア水により再結晶し、淡黄色アモルファスの標題化合物 454 mgを得た。

融点： 1 7 7°C (分解）

参考例 4 0

7 - [ 3 -クロロメチルー 3 - (N—メチル）了ミノピロリジン一 1一ィル] 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

参考例 1 6で得られた 1一べンジルー 3—クロロメチル一 3— （N—メチル）ベンジルァミノピロリジン 1. 5 gをエタノール 1 5 Om 1に溶解し、 6 0%過塩素酸し 5m 1、 2 0%パラジウム炭素触媒 7 5 Omgを加え、水素雰囲気下 2時間撹拌した。セライト漶過し、エタノールを留去し、残渣を 1規定水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、クロ口ホルムを加え分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、褐色油状物として 3—クロロメチルー 3—メチルアミノピロリジン 6 5 7 mgを得た。

得られた 3—クロロメチル一 3 -メチルァミノピロリジン 6 5 7 m g、 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4ーォキソー 3—キノリンカルボン酸 · B F₂ キレート 7 5 Omg、トリエチルァミン 0. 5 5m lをァセトニトリル 7. 5m 1に溶解し、室温で一晚撹捽した。エタノール 7. 5m lを加え、析出した結晶を瀘取し、減圧乾燥し黄色粉末状の 7— ( 3—クロロメチルー 3—メチルァミノピロリジン一 1一ィル）一 1 ーシクロプ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 · BF₂ キレート 5 1 1 mgを得た。得られた 7— （ 3—クロロメチルー 3—メチルァミノピロリジン一 1—ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキ'シ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 * BF₂ キレート 5 1 1 mg、トリエチルァミン 0. 6m 1をクロ口ホルム 4 6m 1及びメタノール 5. 1 m 1の混合溶媒に溶解し、 1 2時間還流した。減圧下溶媒を留去し、残留固形物をエタノールで洗浄し、メタノール、飽和アンモニア水により再結晶し、淡黄色アモルファスの標題化合物 7 5mgを得た。

融点： 1 5 7. 2 °C

参考例 4 1

(S) 一 7 - ( 3—了ミノー 3—フルォロメチル一 1—ピロリジン一 1 一ィル）一 1 —ェチルー 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

1ーェチルー 6， 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4ーォキソー 3—キノリンカルボン酸ジフルォロボラン錯体（3. 6 3 g) のァセトニトリル 25m I懸濁液に、トリェチル了ミン（ 1. 9 1 m 1 ) 及び（S) — 3— アミノー 3—フルォロメチルピロリジン（ 1. 5 g) を加え、室温終夜攪捽した c 反応液を濃縮後、残留物にメタノール（30m l ) 、水（3 Om l ) 及びトリェチルァミン（ 1 1. 7 m〗）を加え 9時間還流した。反応液を麁縮後、 2N塩酸 6 Om 1を加え不溶物を濾別し、水層を酢酸ェチルで 3回洗浄した。水層に 6N 水酸化ナトリゥ厶水溶液 3 Om 1を加え了ルカリ性とし 3回ジクロロメ夕ンで洗浄した。さらに水層を酢酸で中和し析出した沈殿を濾取し、水洗後乾燥した。これをエタノール-アンモニア水で再結晶した後、さらにエタノール一水で再結晶し標記化合物 1. 5 gを得た。

融点： 1 22. 2〜 1 2 3. 8 'C

Ca) D = + 1 7 3. 8° (c = 0. 1 3、 0. 1 N塩酸）

実施例 1

7 - ( 3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン「 1一ィル）一 1ーシクロブロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—

B 6 キノリンカルン

参考例 1 1で得られた 3—了ミノ一 3—フルォロメチルピロリジン 2·. 6 34 gと 1ーシクロプロピル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4 _ジヒド一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 · BF₂ キレート 5. 8 7 g及びトリェチルァミン 3. 5 8m lをァセトニトリル 1 1 7ΙΏ 1に溶解し、室温にて 20 時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、黄色粉末の 7— （3—アミノー 3—フルォロメチルー 1一ピロリジニル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒドロ一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF₂ キレート 5. 7 5 gを得た。この黄色粉末 5. 75 gをメタノール 5 7. 5m l及び水 3. 6m 1の混合溶媒に懸濁し、トリェチルァミン 4. 6 m lを加え、一晚加熱還流した。析出した結晶を濾取し、アンモニア水とエタノールより再結晶し、標題化合物を淡黄色粉末として 3. 4 5 gを得た。

融点： 2 1 0〜 2 1 1 °C

元素分析： C_1SH₂₁F₂ N₃ 0₄

理論値： C ; 5 8. 0 K H； 5. 38、 N ; 1 0. 6 8

実測値： C : 5 7. 74、 H : 5. 1 2、 N ; 1 0. 48

実施例 2 - 1

1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— （ 3—フルォロメチルー 3—メチル了ミノピロリジン一 1一ィル）一 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 · HC 1 · 1ノ 2H₂ 〇

参考例 1 2で得られた 1一べンジルー 3— （N—べンジルー N—メチル）ァミノ一 3—フルォロメチルピロリジン 3. 55 9 gと 1 0 %パラジウム炭素 2.28g 及び含水ヒドラジン 1. 7 1 2 gを参考例 32と同様に処理し、淡黄色油状物の脱ベンジル体粗生成物 1. 】 62 gを得た。次いで、本粗生成物 1. 1 62 gと 1ーシクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 · BF₂ キレート 2. 48 7 g、トリェチルァミン 1 m 1及びァセトニトリノレ 36m 1を混合し、室温にて 22時間撹拌した。析出した結晶を濾取し減圧乾燥し、黄色粉末状の 1ーシクロプロピル一 7— 一 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 4ーォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF ₂ キレート 3. 0 6 8 gを得た。この黄色粉末 3. 0 6 8 gをメタノ.一ル 3 Om l 及び水 1 0m 1の混合溶媒に懸濁し、トリェチルァミン 4 1 m 1を加え、 9時間還流した。減圧下溶媒を留去し、残留固形物をエタノールにて洗浄後滹別し、減圧下で乾燥することにより淡黄色固形物 2. 7 0 1 gを得た。この固形物をイソプロピルアルコール 4 2m lに懸濁し、水 5 m 1で希釈した濃塩酸 0. 7 5m 1 を加え、 0. 5時間撹拌した。冷却不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、得られた黄色固物はメタノ一ルーエーテルの混合溶媒より再結晶し、淡黄色粉末状として標題化合物 2. 8 5 5 gを得た。

融点： 2 1 8. 0〜 2 2 0. O'C

元素分析： C₂₀H₂₃F₂ N₃ 0₄ · HC 1 1 /2H₂ 0

理論値： C : 5 3. 0 9、 H ; 5. 5 6、 N : 9. 2 8

実測値： C ; 5 3. 3 9、 H ; 5. 2 1、 N ; 9. 0 5

実施例 2 - 2

1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 7 - ( 3一フルォロメチル一 3—メチルァミノピロリジン一 1一ィル）一 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3一キノリンカルボン酸

実施例 2— 1で得られた 1ーシクロプロピル— 7— （3—フルォロメチルー 3 ーメチルァミノピロリジン一 1一ィル）一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8 ーメトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 · HC 1 · 1/2 H₂0 2.684 gを水 2 3m 1に溶解し、水 7m 1に溶解した水酸化ナトリウム 0. 5 5 9 gを加え、 0. 5時間撹拌した。不溶物を濾別し、瀘液に室温撹拌下酢酸 0. 4 5 0 gを加え、更に 1時間撹拌した。析出した結晶を濾別し結晶はエタノール、エーテルにて順次洗浄後、減圧下 8 0でにて 1 4時間乾燥し、標題化合物を無色粉末として 2. 3 7 2 g得た。

融点： 1 9 6. 2〜： I 9 4. 8。C

元素分析： C₂。H₂₃F₂ N₃ O 4 ： ; . 、 : . 、 ; .

実測値： C ; 5 8. 9 5、 H : 5. 6 0、 N ; 1 0. 3 0

実施例 3

( 1 ) (S) — 1一べンジルー 3— （N—ベンゾィルー N—メチル）ァミノ一 3 —ヒドロキジメチルピロリジン

参考例 24で得られた（S) — 1一べンジルー 3— （N—ベンゾィル—N—メチル）アミノー 3—エトキシカルボ二ルビ πリジン（ 1 2. 9 1 g) を参考例 20 (7) と同様に反応、処理し、淡黄色油状物の標記化合物 9. 9 8 gを得た。 la} D =+ 4 9. 6 5 ° (c = 2、クロ口ホルム）

(2) (S) 一 1一べンジルー 3— （N—ベンジル一 N—メチル）了ミノー 3— フルォロメチルピロリジン

(S) 一 1一べンジルー 3— （N—べンジルー N—メチル）アミノー 3 -ヒドロキシメチルピロリジン（9. 1 1 g) を参考例 20 (8) と同様に反応、処理し、淡黄色油状物の標記化合物 7. 95 gを得た。

Ca] D =+ 3 8. 7° (c = 0. 1、クロ口ホルム）

(3) (S) — 3—フルォロメチルー 3—メチルァミノ一ピロリジン

(S) 一 1一べンジルー 3— (N—ベンジル一 N—メチル）アミノー 3—フルォロメチルピロリジン（6. 4 3 g) を参考例 20 (9) と同様に反応、処理し、無色油状物の標記化合物（2. 1 0 g) を得た。

沸点： 8 0〜1 20°C ( 1 OmmHg)

〔な〕 _D =+ 7. 20° (c = 0. 24、クロ口ホルム）

( 4 ) (S) — 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— (3—フルォロメチル - 3—メチルァミノピロリジン一 1一ィル）一 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ一 3一キノリンカルボン酸

窒素気流中、ァセトニトリルに溶解した（S) — （ + ) - 3 -フルォロメチル一 3—メチルァミノピロリジン（ 2. 0 7 g) 及びトリェチルァミン（ 1. 5 9 g) に、 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシー 3—キノリンカルボン酸ジフルォロボラン錯体（4. 1 4 g) を加え、室温で 1 9時間攪拌した。减圧下溶を留去し、残留物にメタノール（100ml)、ジクロロメタン（ 1 0 Om l ) 及びトリエチル了ミン（ 9. 7 6 g) 加え、 3 0 時間還流攪拌した。溶媒を留去し、残渣にエタノールを加えて結晶化させ、得られた粗結晶をエタノール一アンモニアより再結晶し標記化合物を 6 9 7 mg得た _c 融点： 1 6 4. 1〜 1 6 8. 1 "C

i ) D =+ 2 3 7. 7 ° (c = 0. 0 5、 1 N塩酸）

実施例 4

( 1 ) (R) — 1 —ベンジルー 3— （N—べンジルー N—メチル）了ミノー 3— ヒドロキシメチルピロリジン

参考例 2 4で得られた（R) — 1一べンジルー 3— （N—ベンブイルー N—メチル）アミノー 3—エトキンカルボニルピロリジン（ 9. 3 3 g) を、参考例 20 (7) と同様に反応、処理し、淡黄色油状物の標記化合物 8. 0 gを得た。

〔〕 _D =— 3 4. 0° (c = 0. 9 5、エタノール）

(2) (R) — 1一べンジルー 3— （N—べンジルー N—メチル）アミノー 3— フルォロメチルピロリジン

(R) — 1一べンジルー 3― (N—べンジルー N—メチル）了ミノー 3—ヒドロキシメチルピロリジン（ 7. 8 0 g) を、参考例 2 0 ( 8) と同様に反応、処理し、淡黄色油状物の標記化合物 6. 1 0 gを得た。

〔〕 _D =— 2 9. 7° (c = 0. 1 0、エタノール）

( 3) (R) — 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— （ 3—フルォロメチル —3 —メチルァミノピロリジン一 1一ィル）一 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ一 3—キノリンカルボン酸

(R) 一 1 —ベンジルー 3— （N—べンジルー N—メチル）アミノー 3—フルォロメチルピロリジン 5.7 9 gを、参考例（ 9) と同様に反応、処理し、淡黄色油状物の粗（R) ― 3—フルォロメチルー 3—メチル了ミノピロリジンを 3.038 g得た。、

上記粗淡黄色油状物（ 3. 0 3 8 g) 及び 1—シクロブ口ピル— 6, 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 3—キノリンカルボン酸ジフルォロラン 4. 8 8 g 、 1 に反、理、化を 4. 7 8 2 g得た。

〔ひ〕。 =一 25 7. 4° (c = 0. 1 1 5、 0. 1 N塩酸）

実施例 5

( 1 ) (R) — 1—べンジルー 3— （N, N—ジベンジル）アミノー 3—ヒドロキシメチルピロリジン

参考例 2 3で得られた（R) — 1一べンジルー 3— (N—ベンゾィル—N—ベンジル）アミノー 3—エトキシカルボニルピロリジン（ 1 3. 2 g) を、参考例 2 0 (7) と同様に反応、処理し、淡黄色油状物の標記化合物 1 1.0 9 gを得た _c ia D =- 27. 3° (c = 0. 23 0、クロ口ホルム）

(2) (R) — 1一べンジルー 3— (N, N—ジベンジル）アミノー 3—フルォロメチルピロリジン

(R) — 1—ベンジルー 3— （N, N—ジベンジル）アミノー 3—ヒドロキシメチルピロリジン（ 1 0. 8 g) を、参考例 20 (8) と同様に反応、処理し、淡黄色油状物の標記化合物 9. 6 0 gを得た。

〔ひ〕 _D =— 23. 9° (c = 0. 24 5、クロ口ホルム）

( 3) (R) — 3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン

(R) — 1一べンジルー 3— （N, N—ジベンジル）アミノー 3—フルォロメチルピロリジン（8. 0 g) を、参考例 20 (9) と同様に反応、処理し、無色油状物の標記化合物（ 1. 3 1 ) を得た。

沸点： 1 0 0〜1 20。C ( 1 0mmHg、クーゲロール）

(4) (R) — 7— (3—ァミノ一 3—フルォロメチルピロリジン一 1—ィル） — 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 3— キノリンカルボン酸

(R) — 3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン（ 1. 3 1 g) 及び 1一シクロブ口ピル一 6， 7—ジフルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メトキシー 3 - キノリンカルボン酸ジフルォロボラン錯体（3. 1 7 g) を、実施例 3 (4) と同様に反応、処理し、標記化合物 2. 6 6 gを得た。融点： 1 7 6〜 1 7 7 °C (分解）

〔ひ〕 _D =— 2 2 5 ° (c= 0. 2 1 0、 0. 1 N塩酸） ' 実施例 6

( 1 ) (S) — 1一べンジルー 3— （N, N—ジベンジル）アミノー 3—ヒドロキシメチルピロリジン

参考例 2 3で得られた（S) - 3 - (N—ベンゾィル—N—ベンジル）ァミノ一 1—ベンジルー 3—ェトキシカルボニルピロリジン（ 1 3. 0 g) を、参考例 2 0 (7) と同様に反応、処理し、淡黄色油状物の標記化合物 1 0. 5 gを得た _c 〔ひ〕._D =+ 2 9. 2° ( c= 0. 1 9 0、クロ口ホルム）

(2) (S) — 3— （N, N—ジベンジル）アミノー 1一ベンジル一 3—フルォロメチルピロリジン

(S) - 3 - (N. N—ジベンジル）アミノー 1 一べンジルー 3—ヒドロキシメチルピロリジン（ 1 0. 5 g) を、参考例 20 (8) と同様に反応、処理し、淡黄色油状物の標記化合物 9. 0 gを得た。

Ca) D =+ 22. 4° ( c= 0. 3 3、クロ口ホルム）

(3) (S) 一 3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン

(S) 一 3— （N, N—ジベンジル）アミノー 1一べンジルー 3—フルォロメチルピロリジン（8. 6 g) を、参考例 20 (9) と同様に反応、処理し、淡黄色油状物の標記化合物 2. 5 gを得た。

沸点： 1 0 0〜1 20^eC ( 1 OmmHg, クーゲロール）

(4) (S) 一 7— （3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1ーシクロブ口ピル一 6 -フルォ口一 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 3— キノリンカルボン酸

(S) 一 3—ァミノ一 3—フルォロメチルピロリジン（2. 5 g) 及び 1 -シクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1， 4—ジヒド□一 8—メトキシー 3—キノリンカルボン酸ジフルォロボラン錯体（6. O g) を、実施例 3 (4) と同様に反応、処理し、標記化合物 3. 00 gを得た。

融点： 1 8 5〜 1 88 °C (分解） Ca3 _D =- 2 1 1. 1 ° (c = 0. 0 1 7、 0. 1 N塩酸）比較例 1

( 1 ) 7— (4—アミノー 4— ( t—ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン一 1 -ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8 ーメトキシー 4—ォキフー 3—キノリンカルボン酸 . BF₂ キレート

参考例 1 9 (2) で得られた 1一べンジルー 4一ベンジルァミノ - 4一（ t— ブトキシカルボニルアミノメチル）ピぺリジン 2. 2 gを酢酸 5 0 m 1に溶解し、 20%水酸化パラジウム炭素 7 0 Omgを加え、水素雰囲気下 6 0 °Cで加熱撹拌した。 5時間後触媒を濾別し、溶媒を濃縮して粗製のァミン 1. 2 gを得た。この粗製のァミン 1. 2 gと 1ーシクロブ口ピル一 6， 7—ジフルオロー 1 , 4 - ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 · BF₂ キレ一ト 8 5 8 mgをァセトニトリノレ 5 Om 1に溶解し、室温で一晚撹拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、結晶として標題化合物 4 3 0 m gを得た。

(2) 7— （4一アミノー 4一（ t—ブトキシカルボニル了ミノメチル）ピペリジン一 1一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8 ーメトキシー.4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

比較例 1 ( 1 ) で得られた 7— （4ーァミノ— 4一（t一ブトキシカルボニルァミノメチル）ピベリジン一 1一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルォ口一 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4ーォキリー 3—キノリンカルボン酸 · BF₂ キレート 4 3 Omgをメタノール 5 Om 1に溶解し、トリェチルァミン 0. 5ml を加えて 5時間加熱還流した。溶媒を留去後、残渣に水一クロ口ホルムを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をアセトン一メタノールで結晶化し、無色の結晶として標題化合物 2 9 5 mgを得た。

(3) 7— (4—アミノー 4一アミノメチルビペリジン一 1一ィル）一 1ーシク口プロピル一 6—フルォロ一 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3 ーキノリンカルボン酸 .

比較例 1 (2) で得られた 7— （4一アミノー 4一（t一ブトキシカルボニル了一一一ーロロ一 — ロー 1 , 4 -ジヒドロ一 8 -メトキシ一 4ーォキソ一 3—キノリンカルボン酸 2 9 0 mgに氷冷下、トリフルォロ酢酸 1. 5m 1を滴下し、室温に戻して 5分後アンモニァ水を加えて塩基性とした。溶媒を留去後、メタノールに溶解し活性炭カラムクロマトグラフィ一で脱塩することにより、無色の結晶として標題化合物 7 6 mgを得た。

融点： 1 4 5 °C

参考例 4 2

( 1 ) 1—ベンジルー 5—ォキソピロリジン一 3, 3—ジカルボン酸モノェチルエステル

1一べンジルー 5—ォキソピロリジン一 3, 3ージカルボン酸ジェチルエステル 6 1. 1 gをエタノール 6 Om 1に溶かし、 8 5%水酸化カリウム 1 2. 6 g とエタノール 6 Om 1の溶液を加え、一夜室温にて放置した。エタノールを減圧下に留去した後、水を加え、酢酸ェチルにて洗浄した。水層を塩酸にて pH l とし、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層を水洗、乾燥後、濃縮し、白色結曰として標題化合物 4 9. 5 gを得た。

(2) 1—べンジルー 3— （ベンジルカルバモイル）一 5—ォキソピロリジン一 3一力ルボン酸ェチルエステル

1 -ベンジルー 5—ォキソピロリジン一 3， 3—ジカルボン酸モノェチルエステル 6 0. 0 g、ベンジルァミン 23. 2 gとテトラヒドロフラン 5 0 0m lの混合物に 1一ヒドロキシベンズトリアブール 2. 78 gとジシクロへキシルカルボジィミド 42, 5 gを加え、一夜室温にて撹拌した。不溶物を除き、濃縮後、酢酸ェチル 4 0 0 m lを加え、炭酸カリウム水溶液、水、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮し、白色結晶として標題化合物 7 8 gを得た。融点 63 〜6 5°C

( 3) 1一ベンジル一 3— （ベンジルアミノメチル）一 3—ヒドロキシメチルピ oリジン

水素化アルミニウムリチウム 2. 9 6 gとテトラヒドロフラン 5 0ΙΏ 1の混合 θ 4 —カルボン酸ェチルエステル 9. 9 0 gとテトラヒドロフラン 20m lの溶液を

2 0分かけて滴下した。 8時間還流した後、水 3m 1、 1 5 %水酸化ナトリウム水溶液 3m l、水 9m lを氷冷下に加え、一夜放置した。不溶物を除き、濃縮後、酢酸ェチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムにて精製し、油状物として標題化合物 6. 0 3 gを得た。

N RCCDCh ) δ: 1.6-1.9(m, 2H), 2.2-2.8(m, 6H). 3.56(s. 2H), 3.62(s. 2H). 3.74(s. 2H)， 7.26(s. 10H)

(4) 3—アミノメチルー 3—ヒドロキシメチルピロリジン

1—ベンジルー 3— (ベンジルアミノメチル）一 3—ヒドロキシメチルピロリジン 2. 0 gをエタノール 20m 1に溶解し、 1 0%パラジウム一炭素 1 gを加え、常圧下に水素添加した。反応終了後、触媒を除き、癀縮し、油状物として標題化合物を得た。

NMR(CDC1₃ ) δ : 1.3-1.8(m, 2H). 2.6(bs. 6H). 2.8-3. OCm. 4H). 3.62(dd. 2H) 参考例 4 3

( 1 ) 1—ベンジルー 3— （ジベンジルカルバモイル）一5—ォキソピロリジン一 3一力ルボン酸ェチルエステル

6 0 %水素化ナトリウム 2. 5 gとジメチルホルムァミド 60m 1の混合物に参考例 4 2 ( 2) で得られる 1一べンジルー 3— (ベンジルカルバモイル）一 5 一ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 20 gとジメチルホルム了ミド 2 0 m 1の溶液を氷冷下に加えた。室温にて 1. 5時間撹拌後、ベンジルブロミド 9. 7 gを氷冷下に加え、 1時間撹拌した。氷水に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出し、水洗、乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムにて精製し、白色結晶として標題化合物 1 6. 3 gを得た。融点 1 1 2〜 1 1 5 °C

(2) 1一ベンジル一 3— （ジベンジル了ミノメチル）一 3—ヒドロキシメチルピロリジン

1一べンジルー 3— （ジベンジルカルバモイル）一 5—ォキソピロリジン一 3 一力ルボン酸ェチルエステル 1 6. 2 gを参考例 42 (3) と同様に反応、処理、 . g 。〜

V

( 3) 1—べンジルー 3— （ジベンジルアミノメチル）一 3—メシルォキシメチルピロリジン

1一べンジルー 3— （ジベンジルアミノメチル）一 3—ヒドロキシメチルピ口リジン 7. 8 8 g、トリェチルァミン 5. 5m 1 とクロ口ホルム 8 0m 1の溶液に、氷冷下、メシルクロリド 2. 7m 1を加えた。氷冷下でさらに 3 0分撹拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムにて精製し、油状物として標題化合物 6. 97 gを得た。

霞 (CDC" ) d:L5-1.9(m. 2H), 2.29 (dd. 2H). 2.67(s. 2H). 2.80(s. 3H). 3.45(d, 2H). 3.60(s. 4H), 4.15(s， 2H), 7.23(s, 5H), 7.30(s, 10H)

(4) 1一べンジルー 3— （ジベンジルァミノメチル）.一 3—フルォロメチルピ口リジン

1規定のテトラプチルアンモニゥムフロリド―テトラヒドロフラン溶液 72 ml に、 1一べンジルー 3— （ジベンジルアミノメチル）一 3—メシルォキシメチルピロリジン 6. 9 0 gとァセトニトリル 70m 1の溶液を加え、 4 0°Cにて 1 6 時間撹捽した。濃縮後、水 20 0m lに注ぎ、アンモニア水でアルカリ性とし、エーテルにて抽出した。エーテル層を水洗し、乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムにて精製し、油伏物として標題化合物 4. 3 7 gを得た。

N RCCDCh ) δ 1.35-1.6(01, 2Η). 2.05-2.6(m. 4H). 2.64(s, 2H),

3. 2(s. 2H). 3.55Cs. 4H). 4.34(dd. J=48, 3Hz. 2H), 7.22(s. 5H).

7.27(s. 10H)

(5) 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン

1一べンジルー 3— （ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン 4. 5 5 gをエタノール 4 0m 1に溶解し、 1 0 %パラジウム—炭素 1 g、ヒドラジン一水和物 2. 1 5 gを加え、 1時間還流した。反応終了後、触媒を除き、濃縮し、油状物として標題化合物を得た。

NMRCCDCh ) δ 1.6Ktd₍ J=7, 2Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.75-2.85 (ID 4H), . . . , . . .

参考例 4 4

( 1 ) 1一べンジルー 3— （N—べンジルー N—メチルカルバモイル）一 5—ォ ₍ キソピロリジン— 3—力ルボン酸ェチルエステル

参考例 4 2 ( 1 ) で得られる 1一ベンジル— 5—ォキソピロリジン一 3, 3— ジカルボン酸モノェチルエステル 2 9. 1 gと N—べンジルー N—メチルァミン 1 2. l gを参考例 4 2 (2) と同様に反応、処理することにより油状物として標題化合物 3 1 gを得た。

N R(CDC1₃ ) δ： 1.16Ct. J=7Hz. 3H), 2.69(s. 3H). 3.16(s. 2H),

3.59(d, J=10Hz. 1H), 4.0- 4.8(m, 7H), 7.26(s. 5H), 7.29(s, 5H)

(2) 1—ベンジル一 3— （N—べンジルー N—メチルアミノメチル）一 3—ヒドロキシメチルピロリジン

1一べンジルー 3— （N—べンジルー N—メチルカルバモイル）一 5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 1 9. 3 gを参考例 42 (3) と同様に反応、処理することにより油状物として標題化合物 1 1. 6 gを得た。

NMRCCDCh ) δ: 1.4-1.9(m. 2H). 2.0-2.9 (m. 9H). 3.50(s. 2H),

3.56(ABq. 2H), 3.58(s. 2H). 7.26(s, 10H)

(3) 3—ヒドロキシメチルー 3—メチル了ミノメチルピロリジン

1一べンジルー 3— （N—べンジルー N—メチルアミノメチル）一 3—ヒドロキシメチルピロリジン 6. 8 0 gを参考例 4 3 (5) と同様に反応、処理することにより、油状物として標題化合物を得た。

NMRCCDCh ) δ: 1.3-1.8(m, 2H). 2.44(s. 3H), 2.5-3.0(m, 6H).

3.25(bs. 3H), 3.59(s, 2H)

参考例 4 5

( 1 ) 1一ベンジル一 3— （N—ベンジル一 N—メチル了ミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン

参考例 4 4 (2) で得られる 1一べンジルー 3— （N—ベンジルー N—メチル了ミノメチル）一 3—ヒドロキシメチルピロリジン 1 1. 0 g、トリェチル了ミン 7. l m ΙΏ 、ロ . m 塩化メチレン 1 1 m 1の溶液を— 2 0°C以下で滴下した。反応終了後、ニーテル 20 0 m 1 と水 1 0 0 m】の混合物中に注ぎ、エーテル層を水洗、乾燥後、濃縮した。残留物をァセトニトリル 5 Om 1に溶解し、 1規定のテトラプチルアンモニゥムフロリドーテトラヒドロフラン溶液 1 0 0m lに加え、 5 0°Cにて 4時間撹拌した。濃縮後、水 3 0 Om lに注ぎ、アンモニア水でアルカリ性とし、エーテルにて抽出した。エーテル層を水洗し、乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムにて精製し、油状物として標題化合物 7. 9 0 gを得た。

N RCCDCh ) δ： 1.63Ctd. J=7. 2Hz. 2H), 2.21(s. 3H). 2.3-2.7(m. 6H), 3.56(s, 2H), 3.58(s. 2H), 4.41(ddd. J=48, 11, 8Hz. 2H), 7.27(s, 10H) (2) 3—フルォロメチルー 3—メチル了ミノメチルピロリジン

1—ベンジルー 3— （N—べンジルー N—メチル了ミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン 7. 9 0 gを参考例 4 3 (5) と同様に反応、処理することにより、油状物として標題化合物を得た。

NMRCCDCh ) δ： 1.62(td. J=7. 2Hz. 2H). 2.35(s. 2H). 2. 6(s. 3H)， 2.64(s. 2H). 2,8-2.9(m, 2H). 2.97(t, J=7Hz. 2H), 4.36(d, J=48Hz) 参考例 4 6 .

( 1 ) 1一べンジルー 3， 3—ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン

1一ベンジル一 5—ォキソピロリジン一 3, 3ージカルボン酸ジェチルエステル 3. 1 9 gを参考例 4 2 (3) と同様に反応、処理することにより、油状物として標題化合物 2. 5 7 gを得た。

NMR(CDC1₃)(5： 1.63(t, 2H). 2. 8(s. 2H), 2.59(t. 2H), 3.57(s. 8H).

7.27(s. 5H)

(2) 3, 3—ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン

1—ベンジルー 3， 3—ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン 2. 32 gを参考例 4 2 (4) と同様に反応、処理する ςとにより、油状物として標題化合物を得た。

NMR(D₂0 ) δ: 1.93(t. J=8Hz. 2H). 3.21(s. 2H). 3.39(t. J=8Hz), g 8 . s,

参考例 4 7 -

( 1 ) 1一ベンジル一 6—ォキソピペリジン一 3. 3—ジカルボン酸ジェチルェステル

1 , 1 , 3—プロパントリカルボン酸トリェチルエステル 8 9. 7 g、 1 , 3， 5— トリベンジルへキサヒドローし 3, 5— 卜リアジン； 1 02. 6 gとトリフルォロ酢酸 6. 5 gの混合物を 1 0 0°Cで 2 6時間撹拌した。トルエンを加え、 1 0 %塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムにて精製し、油伏物として標題化合物 75 gを得た。

N (CDC1₃ ) «5:1.20(t, 6H), 2.12-2.68 (m.4H).3.67(s.2H), 3.90-4.30(m, 4H).

4.60(s.2H),7.28(s.5H)

(2) 1—ベンジルー 6—才キソピペリジン一 3, 3—ジカルボン酸モノェチルエステル

1一べンジルー 6—ォキソピペリジン一 3, 3ージカルボン酸ジェチルエステル 7 5 gを参考例 4 2 ( 1 ) と同様に反応、処理することにより、白色結晶として標題化合物 5 7 gを得た。融点 1 25〜 1 27 ^eC

(3) 1—べンジルー 3— （N—べンジルー N—メチルカルバモイル）一6—才キソピぺリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル

1一べンジルー 6—ォキソピペリジン一 3， 3ージカルボン酸モノェチルエステル 27. 4 gを参考例 4 4 ( 1 ) と同様に反応、処理することにより、油状物として標題化合物 23. 8 gを得た。

NMRCCDCh ) (5:1.10(t, 3H).2.08-2.620η.4Η).2.72(s.3H).3.30-4.92(m.8H), 6.92-7.42 Cm.1 OH)

(4) 1一ベンジル一 3— （N—べンジル一N—メチルアミノメチル）一 3—ヒドロキシメチルピペリジン

1一べンジルー 3— （N—べンジルー N—メチルカルバモイル）一 6—ォキソピぺリジン一 3—カルボン酸ェチルエステル 23. 8 gを参考例 42 (3) と同様に反応、処理することにより、油状物として標題化合物 1 3. 8 gを得た。 N RCCDC ) 5:1.00- 1.76(ra.4H).2.20(s,3H).2.21- 2.88(m.6H).

3.27-3.76(m, 6H), 7.00-7.40 (m, 10H)

( 5) 1—べンジルー 3— （N—ベンジル一 N—メチルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピペリジン

1一ベンジル一 3— （N—べンジルー N—メチル了ミノメチル）一 3—ヒドロキシメチルピペリジン 1 0 gを参考例 4 5 ( 1.) と同様に反応、処理することにより、油状物として標題化合物 5. 2 gを得た。

NMRCCDCh ) δ :1.08-1.74(m.4H), 2.20(s.3H).2.21-2.42(in, 4H), 2.52(s.2H).

3.40(12H).3.56(s.2H), 4.50(dd.2H).7.24(s. 10H)

( 6) 3—メチルァミノメチルー 3—フルォロメチルピペリジン

1一べンジルー 3— （N—ベンジル一 N—メチル了ミノメチル）一 3—フルォロメチルピペリジン 0. 9 gを参考例 4 3 (5) と同様に反応、処理することにより、油状物として標題化合物を得た。これをそのまま次工程で使用した。

参考例 4 8

( 1 ) 1一べンジルー 3— (N—べンジルカルバモイル）一 6—才キソピベリジンー 3—カルボン酸ェチルエステル

参考例 4 7 (2) で得られた 1一べンジルー 6 -ォキソピペリジン一 3, 3— ジカルボン酸モノェチルエステル 29 gを参考例 4 2 (2) と同様に反応、処理することにより、油伏物として標題化合物 3 1 gを得た。

NMRCCDCh ) δ :1.12(t.3H).2.08-2.64(m.4H).3.75Cs.2H).4.08(q, 2H).

4.35(d.2H).4.59(s.2H), 6.39(s, 1H).6.92-7.44(m.10H)

(2) 1一べンジルー 3— (N, N—ジベンジルカルバモイル）一 6—ォキソピペリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル

1一ベンジル一 3— （N—べンジルカルバモイル）一 6—ォキソピペリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 1 5 gを参考例 4 3 ( 1 ) と同様に反応、処理することにより、油状物として標題化合物 1 3、. 7 gを得た。

NMRCCDCh ) 5:1.04(t.3H)， 2.04-2.68 (m.4H).3.32-3.99 (m.4H).4.14-5.10(m.6H), 6.80-7.48 (m.15H) ( 3 1— ンー — ンァノル一 3—ヒロキシメルリジン . -

1一べンジルー 3— (N, N—ジベンジルカルバモイル）一 6—ォキソピペリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 1 3. 6 gを参考例 4 2 (3) と同様に反応、処理することにより、油状物として標題化合物 8. 5 gを得た。

NMRCCDC ) δ :1.00-1.72(m.4H).2.06-2.80(m.6H), 3.10-3.77(m.8H).

7.00-7.36(πι, 15H)

(4) 1一ベンジル一 3—ジベンジルァミノメチルー 3—フルォロメチルピペリジン

1一べンジルー 3—ジベンジルァミノメチルー 3—ヒドロキシメチルピペリジンル 8. 4 gを参考例 4 5 ( 1 ) と同様に反応、処理することにより、油状物として標題化合物 3. 9 gを得た。

NMRCCDCh ) 5:0.96-1.68 (m.4H), 1.70-2. 6(m, 4H).2.58(d, 2H), 3.24(d.2H). 3.58(s.4H), 3, 90-4.80(m.2H), 7.00-7.38Cm.15H)

(5) 3—ァミノメチルー 3—フルォロメチルピペリジン

1—ベンジルー 3—ジベンジルァミノメチル一 3—フルォロメチルピペリジン 2. 9 gを参考例 4 3 (5) と同様に反応、処理することにより、油状物として標題化合物 1. 3 gを得た。これをそのまま次工程で使用した。

参考例 4 9

( 1 ) 1一べンジルー 4ーシ了ノビペリジン一 4一力ルボン酸ェチルエステルトリフェニルホスフィン 1 0 8 gとテトラヒドロフラン 1. 2 1の溶液に、ジェチルアブジカルボキシレート 72. l gとテトラヒドロフラン 1 20m lの溶液を一 3 0°Cにて 4 0分かけ滴下し、更に 1. 5時間撹拌した。この溶液に N - ベンジルジェ夕ノール了ミン 27 g、シァノ酢酸ェチルエステル 1 5. 6 gとテトラヒドロフラン 1 20m lの溶液を— 30てにて 30分かけ滴下し、更に 1時間搅拌した後、 - 2 5 にて一夜放置した。氷冷下にて 9時間撹拌した後、更に氷冷下 3日間放置した。溶媒を留去した後、トルエン 1 し水 0. 5 1を加え、塩酸 2 3m lで酸性とし、水層を分離した。水層を炭酸カリウム 27 gでアル力リ性としクロ口ホルムにて、、、シリカゲルカラムクロマトにより精製して、微黄色結晶として標題化合物 1 8 gを得た。融点 5 3〜5 5

°C

(2) 1一ベンジル一 4—シァノー 4ーヒドロキシメチルピペリジン

1—ベンジルー 4—シァノビペリジン一 4一力ルボン酸ェチルエステル 2. 7 2 gをメタノール 2 Om 1に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 0. 5 6 7 gを氷冷下に加え、更に 2. 5時間撹拌した。溶媒を留去した後、水を加え、クロロホルムで抽出し、乾燥後、溶媒を留去、白色結晶として標題化合物 2. 2 2 g得た。融点 1 08〜 1 1 0 'C

( 3 ) 4—ァミノメチルー 1一べンジルー 4ーヒドロキシメチルピペリジン水素化アルミニゥムリチウム 2. 0 6 gをテトラヒドロフラン 5 0m 1に懸濁し、氷冷下、 1一べンジルー 4—シ了ノー 4ーヒドロキシメチルピペリジン 5 g のテトラヒドロフラン 5 0 m l溶液を滴下し、氷冷下 3時間撹拌した。氷冷下、水 2. 1 m K 1 5%水酸化ナトリウム水溶液 2. 1 m 1、水 6. 3 m 1を順次滴下し、終夜放置した。不溶物を除き、溶媒を留去した後、クロ口ホルムで抽出し、乾燥後、溶媒を留去し、白色結晶として標題化合物を定量的に得た。融点 75 〜 77 'C

(4) 4—ァミノメチル一 4ーヒドロキシメチルピペリジン

4ーァミノメチルー 1一ベンジル一 4ーヒドロキシメチルピペリジン 1. 0 g を参考例 42 (4) と同様に反応、処理することにより、油状物として標題化合物を定量的に得た。

画 CDCla +D₂ 0) ά:1.3-1.5(ιη, 4H). 2.7-2.9(m, 4H). 2.8(s, 2H). 3.6(s, 2H) 参考例 50

(1) 4一べンゾィルァミノメチル一 1一べンジルー 4ーヒドロキシメチルピぺリジン

4—了ミノメチルー 1一べンジルー 4ーヒドロキシメチルピペリジン 2. 66 g、炭酸力リウム 1. 8 8 gをテトラヒドロフラン 25m l、水 25m lに溶解し、氷冷下、塩化ベンゾィル 1. 9 1 gのテトラヒドロフラン 2 0m 1の溶液を滴下し、更に 1時間撹した。反酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、白色結晶として標題化合物を定量的に得た。 '融点 1

5 8〜 1 6 0て

(2) 4— （N—ベンブイルー N—べンジルアミノメチル）一 1—ベンジル一 4 —ヒドロキシメチルピぺリジン

6 0 %水素化ナトリウム 0. 4 6 £を1^, N—ジメチルホルムアミド 4 0 m 1 に懸濁し、室温で 4一ベンブイルァミノメチル一 1一べンジルー 4 -ヒドロキシメチルビペリジン 4. 2 9 g0N, N-ジメチルホルムアミド 4 0 m 1溶液を滴下し、 2時間撹拌した。永冷下、臭化べンジル 1. 3 6m】を加え、室温で終夜撹拌した後、氷水に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去し、黄色油状物として標題化合物を定量的に得た。

NMR(CDC1₃ ) 5:1.5-1.7(111. 4H). 2.3-2.5 (m. 4H)， 3.5-3.6(m， 7H), 4.5(s, 2H), 7.1-7.5(m. 15H)

(3) 1一べンジルー 4 -ジベンジル了ミノメチルー 4ーヒドロキンメチルピぺリジン

水素化アルミニウムリチウム 1. 1 9 gをテトラヒドロフラン 3 0m】に懸濁し、室温で 4— (N—べンゾィルー N—べンジルアミノメチル）一 1一べンジル — 4—ヒドロキシメチルピペリジン 6. 7 gのテトラヒドロフラン 30m 1溶液を滴下した。室温で 3 0分撹拌後、 7時間還流し、氷冷下、水 1. 2 m 】 5 %水酸化ナトリゥ厶水溶液 1. 2 m 1、水 3. 6m lを氷冷下に加え、一夜放置した。不溶物を除き、濃縮後、酢酸ェチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、癀縮し、シリカゲルカラムにて精製し、油状物として標題化合物 2. 3 gを得た。 NMRCCDCh ) δ 1.4-1.6(m, 4H), 2.2-2.4(m, 4H). 2.6(s. 2H), 3.35(s.2H). 3.45(s. 2H). 3.75(s. 2H). 7.3(s. 15H)

参考例 5 1

( 1 ) 1—ベンジル一 3— （N, N—ジベンジルカルバモイル）一 5—ォキソピ口リジン一 3—力ルボン酸

参老例 4 3 ( 1 ) で得られた 1一べンジルー 3— (N, N—ジベンジルカルバモイル）一 5—ォキソピロリン一 3— ルンモノェチルエステル 1 3 2 g をメタノール 9 0 Om 1 に溶解し、水酸化ナトリウム 4 4. 9 gと水 4 5 0m l の溶液を加え、 4 0°Cにて 4時間撹拌した。メタノールを減圧下に留去し、トルェンにて洗浄後、塩酸を加え酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮して、標題化合物を定量的に得た。融点 1 2 3〜1 25^eC (2) 1一べンジルー 3—ジベンジルァミノメチルー 3—ヒドロキシメチルピ D リジン

1一べンジルー 3— (N, N—ジベンジルカルバモイル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボン酸 1 24 gをテトラヒドロフラン 1. 1 1に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 7 9. 7 gを氷冷下、 1 5分かけて加えた。さらに、硫酸 5 6 m l とテトラヒドロフラン 5 6 0 m〗の溶液を水冷下、 1時間かけて加えた。 3 時間還流後、 3規定塩酸 5 00 m 1を水冷下に加え、さらに 2. 5時間還流した。濃縮後、水 1 1を加え、水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性とした。酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムにて精製し、白色結晶として標題化合物を 9 O g得た。融点 6 5〜6 7^eC

参考例 52

1一（ (S) 一な一メチルベンジル）一 5 -ォキソピロリジン一 3, 3—ジカルボン酸ジェチルエステル

L一（一） - a -メチルベンジルァミン 1 2 1 gをトルエン 1 2 1 m lに溶かし、室温で 37%ホルムアルデヒド 8 9. 3 gを滴下し、 4 0°Cで 1時間攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム 1 gおよび水 3 m 1を加え、 1時間攪拌した。反応液を水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた油状物に 1, 1, 2—ェタントリカルボン酸トリェチルエステル 8 2 gおよびトリフルォロ酢酸 7. 6 gを加え、 1 0 0°Cで 24時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸ェチル 5 0 0 m lで希轵し、次いで、 1 0%塩酸、水および飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し- シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。

NMRCCDC ) δ : 1.17(t,3H). 1.28(t.3H), 1.56(d,3H), 3.03(dd, 2H). 3.60(dd,2H). 4.12〔q.2H), 4.24(q.2H), 5.48(q.2H). 7.10-7.40 Cm.5H),

〔な〕。 =— 2 8. 0° (c = l %、メタノール）

参考例 5 3

(R S) 一 3—ェトキシカルボニル一 1一（（S) —ひ一メチルベンジル）一

5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸

8 5%水酸化カリウム 1 3. 9 gをエタノール 9 0 0 m Iに溶かし、 1一（

(S) 一ひ一メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3, 3—ジカルボン酸ジェチルエステル 7 O gを加え、室温で 4時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、水 5 0 0 m lを加え、トルエン 3 00 m 1で洗浄した。水層を氷冷下に 1 0 %塩酸水を加え酸性とし、酢酸ェチル 3 0 0 m lで 3回抽出した。抽出物を水洗し、飽和食塩水で洗净した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標記化合物を得た。融点 1 28〜 1 35 °C

参考例 54

(RS) 一 3— （N， N—ジベンジルカルバモイル）一 1一（（S).— α—メチルベンジル） - 5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル

(RS) — 3—ェトキシカルボ二ルー 1一（（S) — α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸 30. 5 を1, 2—ジクロ口ェ夕ン 92 m 1に溶かし、塩化チォニル 1 1 m lおよび N, N—ジメチルホルムァミドを 1 滴加え 2時間還流し、減圧濃縮した。得られた油状物をトルエン 3 9m lに溶かし、ジベンジルァミン 2 3. 7 g、トリェチルァミン 1 2. 2 gおよびトルエン 1 3 0m〗からなる溶液に氷冷下滴下し、室温で 3時間攪拌した。反応液を水、炭酸水素ナトリゥ厶— 1 0 %塩酸水、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、標題化合物を得た。

参考例 5 5

(S) -N, N—ジベンジル一 3—ヒドロキシメチルー 1一（（S) — ーメチルベンジル） — 5—ォキソピロリジン一 3.—カルボキサミドおよび（R) -N, N—ジベンジルー 3—ヒドロキシメチルー 1一（（S) —ひ一メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミド RS 一 3— , N—ジベンジルカルバモイル）一：！一（（S) —ひーメチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステレ 4 6 g をメタノール 7 0 Οπι】に溶かし水冷下、水素化ホウ素ナトリウム 5 0 gを少しずつ加えた。室温で一夜放置した後、反応液を減圧濃縮した。酢酸ェチル 2 0 0 m lを加え、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、ジァステレオマー混合物を得る。この混合物を n—へキサン：酢酸ェチル（ 1 ： 1 ) の混合溶媒を用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、（S) 体：融点 1 4 0〜 1 4 2°C、〔α〕 _D 35. 0 ° ( c = 1 %、メタノール）および（R) 体：融点 1 64〜 1 6 6° (：、〔α〕。 =- 8 6. 9。（c= l %、メタノ一ル）をそれぞれ得た。

参考例 5 6

(R) -N, N—ジベンジルー 3—フルォロメチルー 1 一（（S) -ひーメチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミド

(S) -N. N—ジベンジルー 3—ヒドロキシメチル一 1一（（S) — ーメチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミド 7. 6 1 gをクロ口ホルム 8 0m lに溶かし、へキサフルォロブ口ペンジェチルァミン 7. 8 5 g を加え、 1時間加熱還流した。反応液を冷却後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を展開溶媒（n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1の混合溶媒）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物を得た。融点 8 5〜8 9 °C、 (a) p =- 3 1. 6。（ c = 1 %、メタノール）

参考例 5 7

(R) — N, N—ジベンジルー 3—ヒドロキシメチル一 1 - ( (S) — α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミドを参考例 5 6と同様に反応 ·処理して、（S) — Ν, Ν—ジベンジルー 3—フルォロメチル— 1— ( (S) - a—メチルベンジル） ― 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミドを得た。融点 1 1 3〜1 1 5。C、〔α〕 _D =— 8 8. 6。（ c = 1 %、メタノール） (S) - 3 - (N， N—ジベンジルアミノメチル）一3—フルォロメチルー 1 — ( (S) — ひ一メチルベンジル）ピロリジン

水素化アルミニウムリチウム 1. 23 gをテトラヒドロフラン 2 0m lに懸濁し、（R) -N, N—ジベンジルー 3—フルォロメチル一 1— ( (S) —ひーメチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミド 7. 2 gのテトラヒドロフラン 20m l溶液を水冷下滴下し、室温で 1時間攪拌後、 3時間攪拌還流した。反応液を冷却後、水 1. 23m lおよびテトラヒドロフラン 5m 1の混合溶媒を滴下し、次いで、水酸化ナトリウム 1 8 gの 5 m 1水溶液を滴下し、 —夜放置した。溶液をセライト瀘過し、濾液を減圧濃縮し、次いで、展開溶媒 ( n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1の混合溶媒）を用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、油状の標題化合物を得た。〔a〕 _D =— 1 3. 2° (c= 1 %、メタノール）

参考例 5 9

(R) — 3— （N, N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルー 1 一（（S) — 一メチルベンジル）ピロリジン

参考例 5 8と同様に（R) — N, N-ジベンジルー 3—フルォロメチル一 1一 ( (S) 一 α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミドより油状の標題化合物を得た。〔a〕 _D =— 44. 8° (c = l %、メタノール）参考例 6 0

(S) — 3—アミノメチル一 3—フルォロメチルピロリジン

(S) 一 3— (N, N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルー 1 - ( (S) 一ひ一メチルベンジル）ピロリジン 3. 84 gをエタノール 4 0 m 1 に溶解し、室温で 1 0 %パラジウム炭素 1. 54 g、ヒドラジン 1水和物 2.0 8 gを加え、 2時間還流した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、油状の標題化合物を得た。〔〕！ > =+ 7. 8° (c= l %、メタノール）

参考例 6 1 ,

(R) — 3—ァミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン参考例 6 0と同様に（R) - 3 - CN, N-ジベンジルァミノメチル）一 3 - フルォロメチルー 1一（（S) — ひ一メチルベンジル）ピロリジンより'油状の標題化合物を得た。〔a〕 _D =— 7. 9° (c = l %、メタノール）

参考例 6 2

(R) — 3—ェトキシカルボ二ルー 1 一（（S) — —メチルベンジル）一 5 一ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸

参考例 5 2で得た 1一（（S) —α—メチルベンジル） — 5—才キソピ□リジンー 3, 3ージカルボン酸ジェチルエステル 23 gにァセトン 34 Om 1 と 0.05 M燐酸カリウム緩衝液（pH 8. 0) 3 1 00m 1を加え、この液にエステラ一ゼ（シグマ社製） 6. 5m lを加え、 3 (TCで 7時間攪拌した。希塩酸で酸性にし、クロ口ホルム 20 0 m 1で 3回抽出し、減圧濃縮して標記化合物を得た。融点 1 3 7〜1 3 9'C (分解）。〔ひ〕。 =ー 3 9. 1 ° (c= l %、メタノール）参考例 6 3

(R) 一 3— (N, N—ジベンジルカルバモイル）一 1一（（S) — α-メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル

参考例 6 2で得た（R) - 3—エトキジカルボ二ルー 1一（（S) — α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸より、参考例 54と同様に反応 ·処理して標記化合物を得た。〔a〕 _D =— 1 0. 9。（c= l %、メタノール）

参考例 64

(S) 一 N, N-ジベンジルー 3—ヒドロキシメチルー 1一（（S) — ーメチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミド

参考例 6 3で得た（R) — 3— (N, N—ジベンジルカルバモイル） — 1一（ (S) 一な一メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステルより参考例 5 5と同様に反応 '処理して標記化合物を得た。融点 1 35 〜1 3 7°C。〔a〕 _D =— 3 5. 9° (c = l %、メタノール）

参考例 6 5

1 - ( (R) - α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3, 3ージカ

1 0 Β ルボン酸ジェチルエステル

D— （ + ) — ο:—メチルベンジル了ミンを用いて参考例 5 2と同様に応 '処理して標記化合物を得た。〔ひ〕！ > =+ 27. 6° (c= l %、メタノール）参考例 6 6

(R) 一 3—ェトキシカルボ二ルー 1一（（R) - 一メチルベンジル）一 5 一ォキソピロリジン一 3—カルボン酸

参考例 6 5で得た 1一（（R) — α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジンー 3, 3—ジカルボン酸ジェチルエステルを用いて、参考例 62と同様に反応，処理して標記化合物を得た。融点 1 6 3 (分解）。〔ひ〕。 =+ 3 9. 7° (c= 1 %、メタノール）

参考例 6 7

(RS) 一 3—エトキンカルボ二ルー 1— ( (R) — 一メチルベンジル）一 5一ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸

参考例 65で得られた 1一（（R) — α-メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3, 3—ジカルボン酸ジェチルエステルを用いて参考例 5 3と同様に反応 ·処理して標記化合物を得た。

参考例 6 8

(R S) 一 3— （Ν—べンジルー Ν—メチルカルバモイル）一 1一（（R) - α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボン酸ェチルエステル参考例 6 7で得られた（RS) — 3—エトキシカルボ二ルー 1一（（R) -a 一メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸 32. 1 gをクロ口ホルム 1 00m lに溶かし、塩化チォニル 1 5m lおよび N， N—ジメチルホルムアミド 1滴を加え、 2時間還流し、減圧濃縮した。得られた油状物をトルェン 3 9m 1に溶かし、 N—メチルベンジルァミン 1 5. 3 g、トリェチルァミン 1 2. 7 gおよびトルエン 1 3 Om lからなる溶液に氷冷下滴下し、 2時間還流した。反応液を水、炭酸水素ナトリウム 1 0 %塩酸水、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、標記化合物を得た。

NMR(CDCl₃,100MHz) δ 7.40- 6.72(m, 10H), 5.46(q.1H). 4.88-4.19 (m.2H), . q. , . - . m. . . s, . . . . . .

び 1.06(t.3H) - 参考例 6 9

(R) — N—べンジル一 3—ヒドロキシメチル一N—メチルー 1一（（R) - ひ一メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミドおよび（S) 一 N—ベンジル一 3—ヒドロキシメチルー N—メチルー 1一（（R) — α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミド

参考例 6 8により得られた（RS) — 3— （Ν—ベンジル— Ν—メチルカルバモイル）一 1— ( (R) — α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3— カルボン酸ェチルエステル 3 9 gをメタノール 5 9 0m lに溶かし、水冷下、水素化ホウ素ナトリウム 4 0 gを少しずつ加えた。室温で一夜放置した後、反応液を減圧濃縮し、酢酸ェチル 1 7 0m 1を加え、水洗し。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、ジァステレオマー混合物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロ口ホルム：酢酸ェチル = 1 : 1 ) により分離精製し、（R) —N—べンジルー 3—ヒドロキシメチルー N—メチル一 1一（（R) — α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミド（〔a:〕 _D =+ 2 9. 0。（c = l %、メタノール））と（S) — N-ベンジル一 3—ヒドロキシメチルー N—メチルー 1一（（R) — α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミド（〔a〕 _D =+ 7 9. 2° (c = 1 %、メタノール））を得た。

参考例 Ί 0

(S) — N—べンジルー 3—フルォロメチル一 N—メチルー 1一（（R) — α 一メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミド

(R) — Ν—べンジルー 3—ヒドロキシメチルー Ν—メチルー 1— ( (R) — 一メチルベンシル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミド 1 1. 5 g をクロ口ホルム 120ml に溶かし、へキサフルォロブ口ペンジェチルァミン 14.2 gを加え、 1. 5時間還流した。反応液を冷却後、水、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロ口ホルム：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) により精製し、標記化合物を結晶として得た。融点 9 8〜1 04° (：、 '〔な〕 _D =

+ 2 7. 6 ° (c = 1 %、メタノール）

参考例 7 1

(R) 一 3— （N—べンジルー N—メチルアミノメチル）一 3—フルォロメチル一 1一（（R) — α—メチルベンジル）ピロリジン

水素化アルミニウムリチウム 1. 1 gのテトラヒドロフラン溶液 6 Om 1中に、

(S) 一 N—べンジルー 3—フルォロメチルー N—メチルー 1一 ( (R) 一ひ一メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミド 5. 3 7 gのテトラヒドロフラン溶液 6 Οπι 1を室温にて滴下し、攪拌した。 3時間還流した後、氷冷し、テトラヒドロフラン 1 2m 1、水 2m lの混合溶液を滴下し、さらに、 1 5 %水酸化ナトリウム水溶液 1. 2m l と水 3. 6 m 1の混合溶液を加え、攪拌した。反応液をセライト滤過し、漶液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルエステルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、 I 一へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 ) により精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。〔a〕 _D =+ 3 3. 5。（c = l %、メタノール）参考例 72

(R) - 3一フルォロメチルー 3—メチルァミノメチルピロリジン

(R) — 3— （N—べンジルー N—メチル了ミノメチル）一 3—フルォロメチルー 1一（（R) — α—メチルベンジル）ピロリジン 2. 05 gをエタノール 55 m】に溶かし、 1 0 %パラジウム炭素 0, 8 gおよびヒドラジン 1水和物 0.9 0 gを室温にて加え、 4 0分間還流した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、標記化合物を黄色油状物として得た。〔な〕 _D =— 8. 1 3。（c= l %、メタノール）

参考例 7 3

(R) - 3一べンジルカルバモイルー 1一（（S) — ひ一メチルベンジル）一 5一ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル (R) — 3—エトキシカルボ二ルー 1— ( (S) — α—メチルベンジル）一 5 —ォキソピロリジン一 3一力ルボン酸 1 0 gをテトラヒドロフラン 1 o'Om 1に溶かし、ヒドロキシベンゾトリアゾール 0. 8 9 gを加えて攪拌し、さらに氷冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド 6. 7 6 gおよびベンジルァミン 3. 8 6 gを加え、室温にて 3 0分間攪拌した。 2日間放置した後、反応液をセライト滤過し、濾液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルを加え、炭酸カリウム水溶液、水、希塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、 n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) により精製し、標記化合物を淡黄色油状物として得た _c

NMRCCDCl 3.100MHz) δ 8.50-8.30(bs.1H), 7.30- 7.20 (m, 1 OH), 5.30(q,lH). 4.40-4.30(ra, 2H). 4, 10- 3.90(m, 3H), 3.70(ABq.1H). 3.00(ABq.2H), 1.50(d.3H). L05Ct.3H)

参考例 74

(S) — N—ベンジル一 3—ヒドロキシメチルー 1一（（S) — α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミド

(R) — 3 ベンジルカルバモイルー 1一（（S) —ひ一メチルベンジル）一

5一ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 1 2 gをメタノ一ル 120 m 1に溶かし、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 1 0 gを加え、水冷下 2時間授拌した。室温で一夜放置した後、反応液を減圧濃縮し、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロ口ホルム）により精製し、結晶化後、イソプロピルエーテルで洗浄し、標記化合物を無色結晶として得た。融点 1 22〜1 24て、

(a) D =- 35. 0° (c= l %、メタノール）

参考例 75

(R) — N—ベンジルー 3—フルォロメチルー 1一（（S) — α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミド

(S) 一 Ν—べンジルー 3—ヒドロキシメチルー 1一（（S) — α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン— 3—カルボキサミド 1 1. 4 6 gをクロロホルム 6 Om〗に溶かし、へキサフルォロブ口ペンジェチルァミン 1 4. 8 gを加え、 5 0分間還流した。水冷下、氷水 1 0 Om lを加え、クロ口ホルム 2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃給した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロ口ホルム）により精製し、標記化合物を結晶として得た。融点 1 1 4〜1 1 6°C

参考例 7 6

(R) — N—べンジルー 3—フルォロメチルー N—メチル一 1一（（S) - a 一メチルベンジル） — 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミド

6 0 %水素化ナトリウム 0. 5 1 gのジメチルホルムァミド溶液 2 0m】に、水冷下、（R) -N—べンジルー 3—フルォロメチルー 1— ( (S) —メチルべンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—力ルポキサミド 3. 72 gのジメチルホルムアミド溶液 3 Om lを加え、室温にて 1時間攪拌した。さらに、氷冷下、ヨウ化メチル 0. 7m 1を加え、室温にて 5. 5時間攪拌した。反応液に、氷水 20 0m lを加え、酢酸ェチルエステルで 2回抽出し、飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた油状物をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（展開溶媒、クロ口ホルム）により精製し、結晶化後、イソプ口ピルエーテルで洗浄し、標記化合物を無色結晶として得た。融点 9 5〜9 8° (、 a) D =- 2 8. 8° (c = l %、メタノール）

参考例 77

(S) - 3 - (N—ベンジルー N—メチルアミノメチル）一 3—フルォロメチルー 1一（（S) — α—メチルベンジル）ピロリジン

(R) — Ν—べンジルー 3—フルォロメチルー Ν—メチルー 1一（（S) — α 一メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミドより、参考例 7 1 と同様にして、標記化合物を油状物として得た。〔な〕 _D =— 35. S° (c = 1 %、メタノール）

参考例 7 8

(S) — 3—フルォロメチルー 3—メチルァミノメチルピロリジン

(S) - 3 - (N—べンジルー N—メチルアミノメチル）一 3—フルォロメチ、

して、標記化合物を黄色油状物として得た。〔ひ〕。 =+ 7. 4 7° (c.= l %、メタノール）

参考例 7 9

(S) 一 3— (N, N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルー 1 — ( (S) — α—メチルベンジル）ピロリジン

1規定のボランーテトラヒドロフラン溶液 1 2 6m lに参考例 5 6で得た（R) -N, N—ジベンジルー 3—フルォロメチルー 1 一（（S) — ひ一メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミド 1 4 gのテトラヒドロフラン 4 Om 1溶液を加え 4時間攪拌還流した。氷冷下、 3規定塩酸 4 8m lを滴下し、 2時間攪拌還流した。水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出、水洗、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムを用いて精製し、油状の標題化合物を得た。

参考例 8 0

参考例 5 7で得た（S) — N, N—ジベンジルー 3—フルォロメチルー 1― ( (S) — α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミドを参考例 7 9と同様に反応、処理して、（R) - 3 - (Ν, Ν—ジベンジルァミノメチル）一 3—フルォロメチルー 1一（（S) —α—メチルベンジル）ピロリジンを得た。

参考例 8 1

(S) 一 3— （Ν, Ν—ジベンジル了ミノメチル）一 3—フルォロメチルー 1 - ( (S) 一 α—メチルベンジル）ピロリジン

参考例 5 6で得た（R) -Ν, Ν—ジベンジルー 3—フルォロメチルー 1一（ (S) 一 α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミド 2 8. 6 gのテトラヒドロフラン 3 0 Om 1溶液に水素化ホウ素ナトリウム 12.2 gを加え、濃硫酸 8. 6m l とテトラヒドロフラン 1 0 0 m lの溶液を 1時間かけて 5 °C以下で滴下した後、 1時間攪拌還流した。氷冷下、 3規定塩酸 7 8m l を滴下し、 1時間攪拌還流した。水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢、、、、、の標題化合物を得た。 - 参考例 8 2

参考例 5 7で得た（S) — N， N—ジベンジルー 3—フルォロメチル— 1一（ (S) 一 α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミドを参考例 8 1 と同様に反応、処理して、（R) — 3— （Ν. Ν—ジベンジルァミノメチル）一 3—フルォロメチルー 1— ( (S) —α—メチルベンジル）ピロリジンを得た。

参考例 8 3

( 1 ) (S) — 3— （Ν, Ν—ジベンジルアミノメチル）一 1—エトキシカルボ二ルー 3—フルォロメチルピロリジン

参考例 5 8で得た（S) — 3— (Ν, Ν—ジベンジル了ミノメチル）一 3—フルォロメチルー 1— ( (S) — α—メチルベンジル）ピロリジン 6 2 gをトルェン 620m Iに溶解し、クロルギ酸ェチル 4 ΟΙΏ 1を加え、 75から 8 0てで5 時間攪拌した。不溶物を除き、炭酸カリウム水溶液、水、 1規定クェン酸水溶液、水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮して油状の標題化合物を得た。

NM CCDCh ) δ: 1.22(t. 3H). 1.5-1.7Cm. 2H). 2.62(s, 2H). 2.8-3.4Cm.4H). 3.59CABq.4H). 4.07(q. 2H). 4.30(d.2H). 7.15-7.35 Cm.1 OH)

(2) (R) — 3— (N, N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピ口リジン

(S) — 3— (N, N—ジベンジル了ミノメチル）一 1一エトキシカルボニル一 3—フルォロメチルピロリジン 52 gをイソプロピルアルコール 5 0 0 m 1に溶解し、水酸化カリウム 27 gを加え、 4 0時間攪捽還流した。濃縮後、水 300 m lを加え、酢酸ェチルで抽出、水洗、乾燥後、濃縮して油状の標題化合物を得た。

NMRCCDCh ) δ : 1.40-1.60(m, 2H),2.23(bs, 1H). 2.50-2.90 (m, 5H). 3,60(s,4H), 4.34(d.2H), 7.15-7.35 (ID, 1 OH)

参考例 84 . ,

一フルォロメチル— 1一（（S) -«—メチルベンジル）ピロリジンを参考例 8

3 ( 1 ) と同様に反応、処理して、（R) — 3— （Ν, Ν—ジベンジルアミノメチル）一 1—ェトキシカルボ二ルー 3—フルォロメチルピロリジンを得た。

NMRCCDC ) δ 1.21(t,3H), 1.55-1.750η.2H), 2, 61(s.2H). 2.80 - 3.40(m.4H), 3.58(ABq.4H). 4.06(q.2H), 4.30 Cd, 2H). 7.15-7.35 (m.1 OH)

(2) (R) — 3— （N, N—ジベンジル了ミノメチル）一 1—エトキシカルボ二ルー 3—フルォロメチルピロリジンを参考例 8 3 (2) と同様に反応、処理して、（S) — 3— (N, N—ジベンジルアミノメチル）一3—フルォロメチルピ口リジンを得た。

NMRCCDCh ) δ 1.40-1.60(πι.2Η), 2.35(s.1H)), 2.55-2.9 (ID, 5H)). 3.60(s.4H). 4.33(d.2H). 7.15-7.35(m.10H)

参考例 8 5

( 1 ) (R) — 3— （N, N—ジベンジルカルバモイル）一 1一（（S) — α— メチルベンジル）一 5 -ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸

参考例 6 3で得た（R) — 3— （Ν, Ν—ジベンジルカルバモイル）一 1一（ (S) — α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 4 8. 5 gをメタノール 250m lに溶解し、水酸化ナトリウム 1 6 g と水 1 25m 1の溶液を加え、 4 CTCで 2時間攪拌した。濃縮後、トルエンで洗浄し、 6規定塩酸で酸性とし、クロ口ホルムを用いて抽出した。水洗、乾燥、縮後、イソプロピルエーテルで結晶化させ、滤取し、標題化合物を得た。融点

1 3 8〜 1 3 9。C

(2) (S) 一 3— N， N—ジベンジルー 3—ヒドロキジメチルー 1一（（S) 一 α—メチルベンジル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミド

Ν, Ν—ジメチルホルムァミド 877mgをジクロルメタン 2 0m lに溶解し、氷冷下、オギザリルクロリド 2. 9 3m lを滴下し、室温で 2時間攪拌した。濃縮後、ァセトニトリル 1 0m l、テトラヒドロフン 20m lを加え、氷冷下、 (R) 一 3— (N, N—ジベンジルカルバモイル）一 1一（（S) — α—メチル一 — 一 — .

フラン〗 Ο ΙΏ 】の溶液を滴下し、同温度で 1時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリゥム 9 0 8mgと Ν, N—ジメチルホルムァミド 25m 1の溶液を氷冷下に滴下し、同温度で 1 . 5時間攪拌した後、 2規定塩酸 2 Ο ΙΏ 1を加えた。酢酸ェチルを用いて抽出し、水洗、乾燥、濃縮後、イソプロピルエーテルで結晶化させ、濾取し、標題化合物を得た。

参考例 8 6

参考例 5 1 ( 1 ) で得た 1一べンジルー 3— （Ν, Ν—ジベンジルカルバモイル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボン酸を参考例 8 5 (2) と同様に反応、処理して、 1 -ベンジルー 3— Ν, Ν—ジベンジルー 3—ヒドロキシメチルー 5 —ォキソピロリジン— 3—カルボキサミドを得た。融点 1 27〜 1 2 9 °C

また、上記参考例のいずれかの方法を用いることによ.り、下記の化合物を得ることができる。

〇 1一べンジルー 3—ジメチルァミノメチル一 3—ヒドロキシメチルピロリジン NMRCCDC ) δ 1.2-1.8(m. 2H). 2.1-2.4Cm. 2H). 2.2(s. 6H). 2.5(s. 2H). 2.6-2.9(m. 2H). 3.5-3.6(m, 4H). 5.3(bs, 1H), 7.2_7.3(ra, 5H)

〇 1一べンジルー 3—ジメチルァミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン NMRCCDCh ) δ: 1.5-1.7(m. 2H), 2.1-2.7(m. 6H), 2.25(s. 6H),

3.55(s. 2H), 4.1(d.1H). 4.55(d. 1H), 7.2-7.3(m, 5H)

〇 1一べンジルー 3—シクロブ口ピルァミノメチルー 3—ヒドロキシメチルピロリジン

NMRCCDCh ) δ 0.3-0.5(m.4H). 1.3-1.8(m.2H). 1.9-2. Km, 1H).

2.2-2.8 (m, 4H), 2.9(s.2H). 3.6(s,4H), 7.1-7.3(m, 5H)

〇 1一ベンジル一 3— （ジメチルカルバモイル）一 5—ォキソピロリジン一 3— カルボン酸ェチルエステル融点 9 5〜97。C

〇1一ベンジル一 3— （N—べンジルー N—ェチルカルバモイル）一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボン酸ェチルエステル

NMRCCDCh ) δ: 1.16(t. 3H). 1.26(t3H), 3.12(s. 2H), 3.55(d, 1H). . - . m, . . - . m.

〇1 一べンジルー 3— （シクロプロピル力ルバモイル）一 5—ォキソピロ.リジン一 3—カルボン酸ェチルエステル

NMRCCDC ) δ: 0.3-0.5(1 2Η), 0.6-0.8(m, 2H). 1.2(t, 3H),

2.5-2.8(m. 1 H). 3.05(d, 2H). 3.65(d. 2H), 4.15(q, 2H)， 4,4(d. 2H).

6.4(bs. 1H), 7.1-7.3(m. 5H)

〇1—ベンジルー 3— （N—べンジルー N—シクロプロピル力ルバモイル）一 5 一ォキソピロリジン一 3—カルボン酸ェチルエステル

賺（CDC1₃ ) δ： 0.6-0.8(d, 4H), 1.2(t. 3H). 2.2- 2.6(m, 1H),

3.15(s, 2H〉, 3.6(d. 1H), 3.9 - 4.2(m. 3H), 4.3-4.7(m 4H). 7.0-7.3(m, 10H) 参考例 8 7

7 - ( 3—了ミノメチル一 3—ヒドロキシメチルピロリジン一 1—ィル）一 1一シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3一キノリンカルボン酸

参考例 4 2 ( ) で得られた 3—アミノメチルー 3—ヒドロキシメチルピロリジン 0. 78 gと 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4ーォキツー 3—キノリンカルボン酸. BF₂ キレート 0.8 2 gをジメチルスルホキシド 1 0m lに溶解し、一夜室温にて撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、メタノール 1 5m l、トリェチルァミン 1 m】を加え、 2時間還流した。溶媒を減圧下に留去し、エタノールを加えて結晶化させ、さらにェ夕ノ —ルーアンモニアより再結晶させて、標題化合物を 0. 5 7 g得た。融点 1 9 8 〜 2 0 0て

参考例 8 8

7 - ( 3, 3—ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン一 1一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4—ォキソ一 3— キノリンカルボン酸

参考例 4 6 (2) で得られた 3, 3—ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン 0.61 pと 1—シクロプロピル一 6, 7 -ジフルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキ - — 一 . ₂ .

8 7と同様に反応、処理することにより、標題化合物を 0. 4 4 g得た。融点 25 5〜2 5 7。C

実施例 7

7— （ 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1—ィル）ー 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メトキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

参考例 4 3 (5) で得られた 3—ァミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン 0. 6 6 0 gと 1ーシクロプロピル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸. BF₂ キレート 0.6 9 gを了セトニトリル 5m lに溶解し、一夜室温にて撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、エタノールを加えて結晶化させた。得られた結晶にメタノール 8 0m 1、トリェチルァミン 5m lを加え、 2時間還流した。溶媒を減圧下に留去し、エタノールを加えて結晶化させ、さらにエタノールより再結晶させて、標題化合物を 0. 3 8 g得た。融点 1 9 2〜1 94で

実施例 8

7— （ 3—ァミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一^ Γル）一； I一シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ一 4一ォキソ - 3一キノリンカルボン酸メチルエステル

実施例 7で得られた 7— （ 3—ァミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン — 1一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4 -ジヒドロ一 8—メトキシー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 8. 9 gをメタノール 1 0 0m 1 に懸濁し、氷冷下攪拌しながら塩化チォニル 3. 2m lを滴下した。滴下終了後、一夜還流した。メタノールおよび過剰の塩化チォニルを減圧留去した後、残留物を水に溶解させ、炭酸カリウムでアルカリ性とした。クロ口ホルムで 2回抽出後、乾燥し、濃縮乾固することにより、標題化合物 9. 8 gを得た。融点 1 4 3〜 1 4 5°C

実施例 9 — — — — ー —

ン一 1一ィル）一 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ.一 8一メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸メチルエステル

実施例 8で得られた化合物 8. 1 g、メタノール 3 2m I溶液に、（R) —〇ーメチルマンデル酸 2, 2 g、メタノール 8m l溶液を加え、室温に 3日間放置した。析出した結晶を濾取し、メタノールより 4回再結晶した後、得られた結晶を水に懸濁し、炭酸カリウムでアルカリ性としク ti口ホルムで抽出した。水洗、乾燥後、濃縮して、標題化合物 1. 1 gを得た。融点 1 5 0〜1 5 2'C、光学純度 9 5 % e e以上（HPLC)

(2) (S) 一（ + ) — 7— ( 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジンー 1一ィル）一 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8— メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

( 1 ) で得られた光学活性エステル 1. 1 gをメタノール 1 Om lに溶解させ、水酸化カリウム 0. 2 2 g含有の水溶液 2 m 1を加え、室温で一夜攪捽した。溶媒を留去後、残留物を水に溶解させ、酢酸で PH 7とした。クロ口ホルムで抽出後、乾燥濃縮し、エタノールより再結晶して、標題化合物 0. 4 2 gを白色結晶として得た。融点 1 8 6~1 8 8て、〔cr〕。 =+ 4 0. 1 ° ( 1. 5 0 %メタノール—クロ口ホルム）、光学純度 9 5 %e e以上（HPLC)

実施例 1 0

( 1 ) (R) — （一）一 7— （ 3—アミノメチル一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8— メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸メチルエステル

実施例 9 ( 1 ) で得られた母液より回収したエステルを、メタノール 2 8m l に溶解させ、（S) —◦ーメチルマンデル酸 1. 9 g、メタノール 7m 1溶液を加え、一夜室温に放置した。析出した結晶を濾取し、メタノールより 3回再結晶した。得られた結晶を水に懸濁し、炭酸カリウムでアルカリ性とし、クロ口ホルムで抽出した。水洗、乾燥後、濃縮して標題化合物 1. 1 gを得た。融点 1 5 1 〜1 5 2。 (：、光学純度 9 5 %e e以上（HPL C) ンー】一ィル）一 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒド卩一 8— メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

( 1 ) で得られた光学活性エステル 1. l gを実施例 9 (2) と同様に反応させ、標題化合物 0. 5 5 gを白色結晶として得た。融点 1 8 7〜 1 8 9 °C、 '

〔〕。 =ー 3 9. 4 ° ( 1. 5 0%メタノール—クロ口ホルム）、光学純度 95 % e e以上（HPLC)

実施例 1 1

(S) — （ + ) - 7 - (3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

参考例 6 0で得られた（ S ) — 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン 0. 8 8 g、トリェチルァミン 0. 4 5 gと 1—シクロプロピル一 6, 7— ジフルオロー 1, 4—ジヒドロー 8—メトキシー 4ーォキフー 3—キノリンカルボン酸. BF₂ キレート 1. 5 2 gを実施例 7と同様に反応、処理し、クロロホルムーエタノールより再結晶することにより、標題化合物を得た。融点 1 8 8〜 1 9 0'C、〔a〕 _D =+ 24. 9° ( c = 1 %、酢酸）

実施例 1 2

(R) - (一）一7— （ 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4 -ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

参考例 6 1で得られた（R) — 3—ァミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン 88 g、トリェチルァミン 0. 45 gと 1—シクロプロピル一 6, 7— ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸. BF₂ キレート 1. 52 gを実施例 7と同様に反応、処理し、クロロホルムーエタノールより再結晶することにより、標題化合物を得た。融点 1 8 9〜 1 9 1 °C、〔な〕 D = - 25. 3° (c= l %、酢酸）

実施例 1 3 アミノメチルピロリジン一 1一ィル）一 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシ.一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

参考例 4 5 (2) で得られた 3—フルォロメチル一 3 -メチルアミノメチルビ口リジン 1. 4 6 gと 1 ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一3—キノリンカルボン酸. BF₂ キレート 1. 3 7 gを実施例 7と同様に反応、処理し、エタノール一アンモニアより再結晶させることにより、標題化合物を 0. 5 1 g得た。融点 2 0 8〜2 1 0°C 参考例 8 9

1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 7— （3—フルォロメチルー 3—メチルアミノメチルビペリジン一 1一ィル）一 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

参考例 4 7 ( 6) で得られた 3—フルォロメチルー 3—メチルアミノメチルビペリジンと 1 ーシクロプロピル一 6, 7 -ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 8— メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸. BF₂ キレート 0. 4 4 gを実施例 7と同様に反応、処理し、クロ口ホルム一エタノールより再結晶させることにより、標題化合物を 0. 2 0 g得た。融点 1 3 5〜1 3 8^DC

参考例 9 0

7— ( 3—アミノメチルー 3.—フルォロメチルピペリジン一 1一ィル）ー 1一シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4—ォキソ一 3一キノリンカルボン酸

参考例 4 8 ( 5) で得られた 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピペリジンと 1—シクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メトキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸. BF₂ キレート 1. 7 0 gを実施例 7と同様に反応、処理し、シリカゲルカラムにて精製し、淡黄色アモルファスとして標題化合物を 1. 2 0 g得た。

N RCD S0-d₆ ) δ： 0.60-1.30 On, 4H), 1.32-1.88(m. 4H). 2.86(s. 2H), 3.04-3.34(m. 4H), 3.68(s, 3H). 3.96_4.26(m. 1H), 4.56(d. 2H). . . . . . .

実施例 1 4 .

(R) ― (一）一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— （ 3—フルォロメチルー 3—メチルァミノメチルピロリジン一 1一ィル）一 1 , 4ージヒドロー 8 ーメトキシー 4ーォキツー 3—キノリンカルボン酸

参考例 7 2で得られた（R) - 3—フルォロメチルー 3—メチルァミノメチルピロリジン 0. 9 7 gを了セトニトリル溶液 2 6 m 1に溶かし、トリェチルアミン 0. 6 2m 1 と 1 ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1， 4ージヒドロ一 8—メトキシ一 4—ォキフー 3—キノリンカルボン酸. BF₂ キレート 1.5 2 gを加え、実施例 7と同様に反応を行い処理した後、エタノール—アンモニア水より再結晶することにより、標記化合物を無色結晶として得た。融点 1 5 6〜 1 5 7。C、 Ca3 D =- 5 1. 9° (c = l %、酢酸）

実施例 1 5

(S) — （ + ) — 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— （ 3—フルォロメチルー 3—メチルアミノメチルピロリジン一 1一ィル）一 1 , 4ージヒドロー 8 一メトキシー 4ーォキソ一 3—キノリンカルボン酸

参考例 7 8で得られた（S) — 3—フルォロメチル - 3—メチルァミノメチルピロリジンより、実施例 1 3と同様に反応、処理して、標記化合物を無色結晶として得た。融点 1 5 0〜 1 5 2^eC、〔〕 D = + 5 9. 3 ° (c = 1 %、クロ口ホルム：メタノール = 1 : 1 )

実施例 1 6

( 1 ) (S) 一 1 ーシクロブ口ピル一 7— （3— （N, N—ジベンジル了ミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 6—フルオロー 1 , 4一ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

参考例 8 3 (2) で得た（R) - 3 - (N， N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピ口リジン 2 3 g、 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルォロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸. RF₂ キレート 2 1 g、トリェチルァミン 6. 5 gとァセトニトリル 2 0 0 m 1

2 3 。、ー、

した。この結晶にメタノール 20 0 m 1、クロ口ホル厶 1 0 0 m 1、トリ.ェチルァミン 5 Om lを加え、 4時間攪拌還流した。濃縮後、エタノールを加え、得られた結晶を濾取し、標題化合物を得た。

(2) (S) — 7— （3—ァミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(S) 一 1ーシクロプロピル一 7— （3— (N. N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 6—フルオロー 1 , 4一ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 1 9. 5 8 gをェタノール 3 0 0 m lに溶解し、 1 0%パラジウム一炭素 3. 9 g、ヒドラジン 1水和物 5. 0 gを加え、 4時間授拌還流した。析出した結晶を 2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え溶解し、濾取して、触媒を除いた。漢縮後、水 1 0 0m〗を加え、希塩酸を用い pH 7に調整した。析出した結晶を滤取し、標題化合物を得た。融点 1 8 8〜 1 9 0。C

実施例 1 7

(S) - 7 - (3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

実施例 1 6 ( 1 ) で得た（S) — 1ーシクロプロピル一 7— （3— （N， N— ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 6— フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 7. 5 1 gをエタノール 4 Om l . メタノール 4 0 m 1に懸濁し 6規定塩酸 4. 3m 1、 1 0%パラジウム一炭素 1. 5 gを加え、 4 0でで水素を吹き込んだ。反応終了後、触媒を除き、濃縮後、アセトン 1 70 m 1を加え、析出した標題化合物の塩酸塩を結晶として濾取した。融点 2 1 3〜2 1 7°C

得られた塩酸塩を水 1 0 0m lに溶解し、 4規定水酸化ナトリウム水溶液を用い pH 7に調整した。析出した結晶を濾取し、標題化合物を得た。融点 1 9 6〜実施例 1 8

( 1 ) (S) — 1—シクロブ nピル一 7— （ 3— (N, N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 4一才キリ一 3—キノリンカルボン酸

1 ーシクロプロピル一 6, 7， 8—トリフルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 4ーォキソー 3 -キノリンカルボン酸 5 g、（R) — 3— N, N—ジベンジルアミノメチル— 3—フルォロメチルピロリジン 6. 6 g、トリェチルァミン 2. O gをァセトニトリル 7 5m 1に溶解し、 7. 5時間授捽した。冷却後、析出した結晶を瀘取し、標題化合物を淡黄色結晶として得た。融点 1 8 5〜1 8 6° (：、〔ひ〕。 =+ 4. 3° (c = l %、クロ口ホルム）

(2) (S) - 1 ーシクロプロピル一 7— （3— （N, N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 6—フルオロー 1， 4一ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(S) 一 1 ーシクロブ口ピル一 7— （3— （N, N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 6， 8—ジフルオロー 1 , 4一ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 3 g、ナトリウムメトキシド 1.4 gにジメチルァセタミドを加え、 1 0 0 で 2時間攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸にて、 pH 6. 0に調整した。酢酸ェチルにて抽出、水洗、乾燥後、濃縮し、イソプロピルエーテル一エタノールで結晶化させ、濾取した。エタノールから再結晶し、標題化合物を得た。融点 1 3 2〜1 3 3で、 i _D =+4 2. 0°

(c = 1 %、クロ口ホルム）

実施例 1 9

( 1 ) (S) — 4一（3— （N, N—ジベンジル了ミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 2, 3, 5—トリフルォロベンブイル酢酸ェチルエステル

2, 3, 4， 5—テトラフルォロベンゾィル酢酸ェチルエステル 1 3. 2 g、 (R) — 3— （N, N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリ . 、 .

溶解し、 1 0 0°Cで 5時間加熱攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸ェチルにて抽出、水洗、乾燥後、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（展開溶媒、クロ口ホルム：メタノール = 5 0 : 1 ) により精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。〔Q:〕 _d =_ 1 0. 5。（c= l %、クロロホルム）

NMRCCDC ) δ 1.36〔t,3H), 1.70(t.3H). 2.65(s.2H), 3.55 (m.4H).

3.60(s.4H)). 3.86(d.2H). 4.00-4.38 (m.3H). 4.63(s.1H). 7.25(m, 11H)

(2) (S) - 2 - (4— (3— (N, N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 2, 3, 5—トリフルォロベンブイル）一 3—シクロプロピルァミノアタリル酸ェチルエステル

(S) 一 4一（3— (N, N—ジベンジル了ミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 2, 3, 5—トリフルォロベンゾィル酢酸ェチルェステル 5. 2 g、ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 2. 5m lを乾燥トルェン 3 0m 1に溶解し、 8時間還流した。濃縮後、乾燥エタノール I 5m 1に溶解し、シクロプロピルアミン 0, 53 gを加え、室温にて 4. 5時間攪拌し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロ口ホルム：メタノール = 1 0 0 : 1 ) により精製し、標記化合物を淡黄色油状物として得た。〔a〕 _D =+ 1 5. 9° (c= 1 %、クロ口ホルム）

NMRCCDCh ) δ： 0.83(m.4H). 1.00- 1.13(t, 3H). 1.66(m,2H), 2.69(s, 1H)， 2.93(m.1H), 3.20-3.55 (in.4H). 3.60(s.4H). 4.08(m.2H). 4.35(dd.1H).

4.45(dd.1H). 6.78-7.05 On, 1H), 7.26(ra,鼠 7.95-8.15(d.1H)

(3) (S) 一 1ーシクロプロピル一 7— （3— (N, N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸ェチルエステル

(S) ー2— (4 - ( 3— （N, N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン一 1—ィル）一 2, 3， 5—トリフルォロベンブイル）一 3 ーシクロプロピルァミノアクリル酸ェチルエステル 0. 3 gを乾燥ジメチルホル . 、 . 、 . 時間攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸ェチルにて抽出、水洗、乾燥後、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロ口ホルム：メタノール = 5 0 : 1 ) により精製し、標記化合物を淡黄色油状物として得た。〔a〕 _D =+ l . 9 3° (c= l %、クロホルム）

N RCCDC ) δ: 1.05Cbs.2H), 1.16(d.2H), 1.40(t,3H), 1.73(ra.2H),

2.70(s, 1H). 3.26-3.58 (m, 4H). 3.63(q.4H). 3.82Cm.1H). 4.37(q.3H).

4.50(q.1H). 7.10-7.36(m.11H). 7.80(d.1H). 8.50(s.1H)

(4) (S) — 1ーシクロプロピル一 7— （3— (N. N—ジベンジル了ミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(S) 一 1—シクロプロピル一 7— ( 3 - (N, N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 6， 8—ジフルオロー 1 , 4— ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸ェチルエステル 7. 5 gをエタノール 1 0 0m 1に溶解し、水 1 Om lに溶解した水酸化ナトリウム 0. 62 g を加え、 5 O'Cで 2時間攪拌した。濃縮後、水を加え、希塩酸で pH 6. 5に調整し、析出した結晶を濾取し、熱エタノールで洗浄した。得られた結晶を N. N ージメチルホルムアミドから再結晶し、標題化合物を淡黄色結晶として得た。融点 1 84〜1 8 6。C、〔α〕 _D =十 4. 8° ( c = 1 %、クロ口ホルム）

得られた化合物は、実施例 1 8 (2) と同様に反応、処理することによって 8 位メトキシ体とすることができる。

実施例 20

( 1 ) (S) — 4一（3— (N, N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン一 1—ィル）一 2, 3, 5—トリフルォロ安息香酸

2, 3， 4， 5—テトラフルォロベンゾィル安息香酸 1 0 g、（R) — 3— （ N, N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン 1 9. 3 g、トリェチルァミン 5. 8 gをジメチルスルホキシド 25m 1に溶解し、 1 1 0 °C で 6時間加熱攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸ェチルにて抽出、水洗、乾燥後、濃縮した。シムロマラフィー、クロ口ホルム：メタノール = 3 0 : 1 ) により精製し、結晶を得た。含水ェタノールから再結晶し、標題化合物を白色粉末結晶として得た。融点 1 4 0〜1 4 5 °C、〔ひ〕。 =ー 1 0. 9° ( c = 1 %、クロ口ホルム）

(2) (S) 一 4一（3— (N, N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 2, 3, 5—トリフルォロ安息香酸クロライド •塩酸塩

(S) — 4一（3— (N, N-ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン— 1一ィル）一 2, 3, 5—トリフルォロ安息香酸 1 2. 6 gを乾燥 1， 2—ジクロルェ夕ン 6 3m】に溶解し、乾燥ジメチルホルムアミド 2滴を加えた。室温下、塩化チォニル 2. 3m lを加え、 2時間還流した。反応液を縮し、標題化合物を淡灰色結晶として得た。融点 1 70〜1 7 3"C (分解）

(3) (S) — 1—シクロブ口ピル一 7— （3— (N, N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル） 6, 8—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸ェチルエステル

(S) - 4 - (3— （N, N—ジベンジルアミノメチル）一 3—フルォロメチルビ口リジ： /一 1一ィル）一 2, 3. 5—トリフルォロ安息香酸クロライド，塩酸塩 0. 9 7 gをァセトニトリル 8m 1に溶解し、室温で攪拌しながら、 N, N ージメチルアミノアクリル酸ェチルエステル 0. 27 g、トリェチル了ミン 0.4 gをァセトニトリル l m lに溶解し滴下した。室温で 1時間、 5 0°Cで 4時間攪拌した。反応液を室温に戻し、シクロプロピルアミン 0. 1 l gを加えた。さらに、室温で 3時間攪拌後、反応液を濃縮した。残渣に水を加え、酢酸ェチルにて抽出、水洗、乾燥後、濃縮した。残渣に乾燥ジメチルホルムアミド 3m l、炭酸カリウム 2 6 gを加え、 6 0^eCで 8時間攪拌した。水を加え、、酢酸ェチルにて抽出、水洗、乾燥後、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロ口ホルム -- メタノール = 30 : 1 ) により精製し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。，

得られた化合物は、実施例 1 9 (4) 、次いで実施例 1 8 (2) と同様に反応、っ。

また、上記参考例および実施例のいずれかの方法を用いることにより'、下記の化合物を得ることができる。

〇 1ーシクロプロピル一 7— ( 3—ジメチルァミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1—ィル）ー 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4 一ォキソ一 3—キノりンカルボン酸、融点 1 7 8〜 1 8 0 °C

〇1 -シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— ( 3—ヒドロキシメチルー 3—メチルアミノメチルビペリジン一 1 一ィル）一 8—メトキシー 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、融点 1 6 6〜 1 6 9 °C

発明の作用、効果

本発明の一般式（〗）の n = 0の化合物、その光学異性体及びその塩、並びにその水和物は、従来のキノロンカルボン酸系抗菌剤のグラム陰性菌に対する強い抗菌力を維持しつつ、グラム陽性菌に対して in vitro及び in vivo で増強された効力から広い抗菌力を有する。また本発明化合物は、現在の薬剤では治療が困難な MR S Aに対しても有効な抗菌作用を示し、特に従来、全く有効な薬剤が存在していなかったキノロン耐性黄色ブドウ球菌に対しても優れた抗菌作用を有し、嫌気性菌、マイコプラズマ及び抗酸菌等にも強い抗菌力を有することより、新たな抗菌剤としてより優れた臨床効果が期待される。さらに本発明化合物は、ラセミ体の状態においても小核出現頻度及び中枢毒性等の治療上好ましくない効果が、従来の抗菌剤よりも轻減し、光学活性体に分割すると、従来の平面構造のみを記載した文献では知り得なかった効果として上記治療上の好ましくない効果を、更に軽減させることを見い出した。この光学活性体の中でも特に（S ) 体は上記の効果が著しい。

また、本発明の一般式（ I ) の n = lの化合物は、グラム陰性菌に対する強い抗菌力を維持しつつ、グラム陽性菌に対して in vitroおよび in vivo で増強された効力と広い抗菌作用を有する。また、問題となる中枢性等の副作用がほとんどなく、低毒性を示すことから、抗菌剤として臨床的により優れた有用性が期待される。特に、従来のキノロンカルボン酸系抗菌剤と比較して、グラム陰性菌に対、、 . 、菌、腸球菌等のグラム陰性菌に対して著しく増強された抗菌力を有し、さ -らに、

MR S Aおよびキノロン耐性の MR S A、表皮ブドウ球菌または腸球菌に対して強力な抗菌力を示すとともに、嫌気性菌、クラミジァ、マイコプラズマおよび抗酸菌に対しても強い抗菌力を示した。これら広範囲の菌に対する強い in vi tro抗菌カはマウス感染治療効果に十分反映されることが実証されたことから、これら病原菌による種々の感染症の治療薬として臨床上優れた効果が期待できる。特に現在、院内感染症の起炎菌として臨床上非常に重大な問題となっている多剤耐性の MR S Aや、複雑性尿路感染症の起炎菌のうち経ロセフェ厶とキノロン剤の双方に耐性を示す表皮ブドウ球菌や腸球菌による感染症に適切な治療薬がない現状では、本化合物の臨床上の有用性は極めて高いものと考える。本化合物は既に上述しょうに耐性菌を含め極めて広範囲の病原菌に対し、抗菌力を示すことから、制癌剤その他の薬剤投与により免疫不全になつた患者の細菌感染症治療薬として長期間投与しても菌交代現象が起こりにくいことが期待される。

Claims

請求の範囲下記一般式

(.式中、 R , は、水素原子、低級了ルキル基、フヱニル了ルキル基又は生体内で加水分解され得るエステル残基を意味し、 R ₂ は水素原子又はメチル基を意味し、 nは、 0又は 1の整数を意味する）

で表される 8—メトキシーキノロンカルボン酸誘導体、その光学異性体及びその製薬上許容しうる塩、並びにその水和物。

2 . R , =水素原子、 n = 0である請求の範囲 1記載の 8—メトキシーキノロンカルボン酸誘導体、その光学異性体及びその製薬上許容しうる塩、並びにその水和物。

3 . R , =水素原子、 n = lである請求の範囲 1記載の 8 -メトキシーキノ口ンカルボン酸 Ϊ導体、その光学異性体及びその製薬上許容しうる塩、並びにその水和物。

4 . 7— （ 3—了ミノー 3 -フルォロメチルピロリジン一 1 —ィル）一 1—シクロブロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4ーォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 7— ( 3—了ミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1 -シクロブ口ピル一 6— 'フルォロー 1 , 4 —ジヒドロー 8 ーメトキシー 4—ォキツー 3—キノリンカルボン酸、 1 ーシクロプロピル一 6— フルオロー 7— （ 3—フルォロメチルー 3—メチルァミノピロリジン一 1 一ィル）一 1 , 4ージヒドロー 8 —メトキシー 4—ォキツー 3—キノリンカルボン酸、及：び 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— ( 3—フルォロメチルー 3—メチルアミノメチルピロリジン一 1一ィル〉一 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸から選ばれる請求の範囲 1記載の 8—メトキシ一キノロンカルボン酸誘導体、その光学異性体及びその製薬上許容しうる塩、並びにその水和物。

5 . 7— ( 3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4ーォキツー 3—キノリンカルボン酸、（R ) — 7— （ 3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4 -ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、及び（S ) — 7— （ 3— アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1—ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6 一フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシー 4ーォキツー 3—キノリンカルボン酸から選ばれる請求の範囲 1、 2又は 4記載の 8 -メトキシーキノロンカルボン酸誘導体及びその製薬上許容しうる塩、並びにその水和物。

6 . ( S ) - 7 - ( 3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸又はその製薬上許容しうる塩。

7 . 7— （3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4ーォキソ一 3—キノリンカルボン酸、（R ) — 7— ( 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒドロ一 8 -メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、及び（S ) 一 7— （ 3—アミノメチル一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1 - シクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸から選ばれる請求の範囲 1、 3又は 4記載の 8—メトキシーキノロンカルボン酸誘導体及びその製薬上許容しうる塩、並びにその水和物。

8 . ( S ) - 7 - ( 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル）一 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸又はその製薬上許容しうる塩。

9 . 請求の範囲 1乃至 8記載の 8—メトキシーキノロンカルボン酸誘導体、その光学異性体又はそれらの製薬上許容しうる塩、又はその水和物と製薬上許容しうる担体からなる医薬組成物。