WO1994014794A1 - 8-methoxyquinolonecarboxylic acid derivative - Google Patents

8-methoxyquinolonecarboxylic acid derivative Download PDF

Info

Publication number
WO1994014794A1
WO1994014794A1 PCT/JP1993/001925 JP9301925W WO9414794A1 WO 1994014794 A1 WO1994014794 A1 WO 1994014794A1 JP 9301925 W JP9301925 W JP 9301925W WO 9414794 A1 WO9414794 A1 WO 9414794A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
benzyl
reference example
acid
methoxy
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/001925
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akira Saito
Shin-Ichi Uesato
Hiromitsu Iwata
Hideki Ao
Tsuyoshi Kuroda
Kazuyuki Kawasaki
Akihiko Moriguchi
Yoshifumi Ikeda
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority to EP94903097A priority Critical patent/EP0677522A4/en
Publication of WO1994014794A1 publication Critical patent/WO1994014794A1/ja
Priority to KR1019950702670A priority patent/KR960700242A/ko

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines

Definitions

  • the present invention relates to novel quinolone carboxylic acid derivatives. More specifically, novel 8-methoxyquinoline carboxylic acid derivatives having properties that can fully satisfy various criteria required as an antibacterial agent, such as extremely excellent antibacterial activity and safety, optical isomers thereof, It relates to a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-19583 discloses that quinolone carboxylic acid has
  • a compound having a cyclic amino substituent represented by the formula: is further disclosed.
  • a pyrrolidinyl group in which an aminomethyl group and a fluoro group are geminally substituted at the 3-position that is, (3-aminomethyl-3-fluoro- Examples having a 1-pyrrolidinyl) group at the 7-position are disclosed.
  • the 7-position cyclic amino group in the present invention There is no specific example of a compound having a substituent such as the following, and the 8-position substituent is limited to a hydrogen atom or a halogen atom, and a lower alkoxy group as the 8-position substituent is introduced. There is no disclosure to this effect, nor is there any statement suggesting this. '' Also, in Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • a compound having, for example, a (3-hydroxy-3-methylamino-1-1-pyrrolidinyl) group at the 7-position is disclosed.
  • a substituent a name such as a (3-amino 3-fluoromethyl-1-pyrrolidinyl) group can be found, but this is merely a list of such cyclic amino substituent names.
  • the specific compounds are all specific pyrrolidino groups having a hydroxyl group as a substituent at the 3-position of the pyrrolidino group at the 7-position.
  • the substituent at the 8-position is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, etc., and there is no disclosure or suggestion of introducing a lower alkoxy group as the 8-position substituent.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 63-1968664 discloses that the 7-position of quinoline carboxylic acid is
  • a compound having a cyclic amino substituent represented by the following formula is disclosed.
  • a compound having a (3-aminomethyl-3-hydroquinine-111-pyrrolidinyl) group is disclosed.
  • a cyclic amino substituent (3-amino 3 —
  • Substituent names such as a methyl-1-pyrrolidinyl) group are exemplified.
  • there is no description in the publication that suggests a 7-position cyclic amino substituent in which an amino group or an aminomethyl group is directly substituted on a ring-constituting carbon atom in a dimeric manner, together with a substituent such as a fluoromethyl group. Absent.
  • JP-A-2-124873 discloses that the quinoline carboxylic acid has a cyclic amino group at the 7-position similar to that of JP-A-63-196864 described above. Further, a compound having a methoxy group substituted by fluorine at the 8-position is disclosed. Specific examples thereof include 1-cyclopropyl-18-difluoromethoxy-6-fluoro-17- (3-amino-4-methine). Toximethylpyrrolidine 1-yl) 1,4 dihydro 4 -oxoquinoline 13 3 -Rubonic acid monohydrochloride 3 dihydrate etc. Those having a substituent in the form of a diamine are simply listed.
  • JP-A-62-252572 discloses a compound having a methoxy group at the 8-position and a cyclic amino substituent at the 7-position.
  • Specific examples include the disclosure of 3-amino-4-methylpyrrolidinyl group and the like, and the di-substitution of a cyclic amino group such as a pyrrolidino group with a fluoroamino group in the form of diamino with a amino or diaminomethyl group.
  • quinolone antibacterial agents have been synthesized and developed to date. It is used in clinical settings, but recently, resistant bacteria that show resistance to these quinoline antibacterial agents have appeared and their efficacy has been reduced. In particular, currently serious problems in clinical treatment include infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). In addition to the general use of quinolone antibacterial agents to treat these infections, quinolone-resistant bacteria have emerged. Many of them present a new problem that they are multidrug-resistant quinoline-resistant MRSA.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • Lactam has little effect on MRSA, and recently developed quinoline antibacterials are effective against some MRSA, but still sufficient I can't say. Furthermore, at present, quinolone antibacterial agents have little effect on quinolone-resistant MRSA, staphylococcus epidermidis or enterococci. At present, vancomycin and arbekacin are only clinically used as injections for such multidrug-resistant MRSA, and there are no oral alternatives to these at all. It is.
  • a cyclic amino group having a structure has a strong antibacterial activity.
  • a pyrrolidino group has a strong antibacterial activity, and one of the substituents in which the pyrrolidino group is geminally substituted is fluoromethyl.
  • a substituent having the structure of one of an amino group, an aminomethyl group, a methylamino group, and a methylaminomethyl group which has a particularly strong antibacterial activity and a broad antibacterial activity.
  • it is excellent in terms of safety, and furthermore, by substituting a methoxy group at the 8-position of quinolone carboxylic acid, the therapeutically unfavorable effects such as phototoxicity are remarkably reduced, and the structural stability is increased.
  • the present inventors simultaneously have a methoxy group at the 8-position of quinolone carboxylic acid, a 3-rymino 3-hydroquinine methylpyrrolidino group and a 3-ryminomethyl-3-hydroxy group at the ⁇ position.
  • a compound having a methylpyrrolidino group or a 3-aminomethyl-3-aminopyrrolidino group was newly synthesized, it was confirmed that none of these compounds exhibited the expected antibacterial activity.
  • Two different specific substituents are a fluoromethyl group, the other is an amino group, an aminomethyl group, a methylamino group, a methylamino group) on the same carbon atom of the pyrrolidino group that constitutes the substituent at the 7-position of the quinoline carboxylic acid
  • a novel quinolone carboxylic acid derivative or its optical isomer, which has a methoxy group at the 8-position, is a strong antibacterial agent against Gram-negative bacteria. In addition to maintaining its power, it shows stronger antibacterial activity against Gram-positive bacteria than conventional quinoline antibacterial agents, and in particular, has strong antibacterial activity against quinolone-resistant MRSA, Staphylococcus epidermidis or enterococci, etc.
  • the inventors have also found that side effects such as phototoxicity are significantly reduced, and have completed the present invention.
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenylalkyl group or an ester residue that can be hydrolyzed in vivo
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • n represents 0 Or an integer of 1
  • “Lower alkyl group” means a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Butyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • Phenylalkyl group means a lower alkyl group as described above in which a phenyl group is substituted, in which case the phenyl group is substituted with a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, or the like. You may. Specific examples include a benzyl group, a phenylethyl group, a p-methylbenzyl group and the like, and particularly preferably a benzyl group.
  • Ester residues that can be hydrolyzed in vivo include alkanoloxyalkyl esters such as acetomethyl, pivaloyloxymethyl, 1-acetoxityl, and 1-bivaloyloxityl; ethoxycarbonyloxymethyl, 1-alkoxycarbonyloxyalkyl esters such as 1-ethoxycarbonyloxyshetyl; phthalidyl esters such as phthalidyl and dimethoxyphthalidyl; powerrubamoylmethyl, powerrubamoylethyl, N-methylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl, Alkyl alkyl esters such as N, N-getylcarbamoylmethyl and the like; alkoxyalkyl esters such as methoxymethyl and methoxethyl; aminoalkyl esters such as aminomethyl, aminoethyl and aminopropyl; Aminomethyl, methylamino
  • Examples of the salt of the compound of the general formula (I) include an acid addition salt, a metal salt and a heavy metal salt.
  • Examples of acid addition salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and nitric acid, p-toluenesulfonic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, malic acid, scorbic acid, and methane. Salts with organic acids such as sulfonic acid, cunic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, acetic acid, and tartaric acid, and the like.
  • an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt sodium, potassium, calcium, Salts of magnesium, aluminum, etc., or heavy metal salts (salts of copper, zinc, iron, gold, silver, platinum, manganese, etc.), and salts with amino acids such as lysine, orditin and the like.
  • the compound (I) of the present invention has an asymmetric carbon. Includes enantiomers, enantiomers or their racemates. Hydrates are also included.
  • Compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method (Production of compound (I))
  • Ha 1 represents a halogen atom, and a particularly preferred halogen atom is a fluorine atom.
  • a quinolone carboxylic acid represented by the following formula (for example, synthesized according to the method described in JP-A-62-252772):
  • the compound (III) is used at 1 to 4 times the molar amount of the quinolone carboxylic acid compound (II), and 0 to 200 ° C in the absence of a solvent or in the presence of a suitable solvent.
  • C preferably 30 to 150 ° C., particularly preferably 30 to 100 ° C., for 1 to 48 hours.
  • suitable solvents include water, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol, acetonitrile, pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, and 1-methyl-2-pyrrolidone. Etc. can be used.
  • Organic bases such as pendecar 7-triene and triethylamine or inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate are used as deoxidizers. May be.
  • a method of obtaining a compound represented by the formula: and further treating this with a base is provided.
  • the carboxylic acid may be converted to a salt or ester.
  • JP-A-59-67290 for producing compound (IV) from compound (II) more specifically relates to compound (II) with boron trifluoride, boron trifluoride complex or More than 1 times mole of borofluoric acid, no solvent Or from 150 ° C. to room temperature, preferably from 30 ° C. to 100 ° C., particularly preferably from 50 ° C. to 100 ° C. in the presence of a suitable solvent for 1 to 48 hours. .
  • the condensation reaction of (II 1) and UV) is carried out at a temperature of 0 to 150 ° C. in the absence of a solvent or in the presence of a suitable solvent, using the compound (111) in a molar amount of 1 to 4 times the amount of the compound (IV). ⁇ It is preferably carried out at 30 to 100 ° C for 1 to 48 hours.
  • Suitable solvents include water, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol, acetonitrile, pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric amide, and 1-methyl-2-piperidine. Don etc. can be used.
  • organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentacar 7-ene, triethylamine or potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc. are used as deoxidizing agents. May be used.
  • organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentacar 7-ene, triethylamine or potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, carbonate carbonate
  • inorganic bases such as sodium hydrogen, sodium hydroxide, and potassium hydroxide
  • Suitable solvents include water, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, methylene chloride, and chloroform, and mixtures thereof. The reaction is carried out at room temperature to the reflux temperature of the solvent used for 1 to 24 hours.
  • H a1 has the same meaning as described above, and R is an aliphatic group having 2 to 6 carbon atoms.
  • the compound (I) can also be synthesized by obtaining a quinoopene compound (IX) represented by the following formula and reacting the compound with a metal alkoxide (sodium methoxide, potassium methoxide, etc.).
  • a metal alkoxide sodium methoxide, potassium methoxide, etc.
  • This reaction is carried out using a metal alkoxide (sodium methoxide, potassium methoxide, etc.) in an amount of 1 to 8 times the amount of the compound (IX), in the presence of a suitable solvent, at 0 to 200, preferably 30 to 150 ° C. Especially preferably at 30-100 ° C! Take up to 48 hours.
  • Suitable solvents include pyridine, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, and 1-methyl-2-piperidone.
  • Ha 1 is as defined above, and A represents a halogen atom such as chlorine, fluorine, or bromine, or a methoxy group.
  • R has the same meaning as described above, and R 3 and R 4 are the same or different and represent a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group.
  • the compound (XII) is used in an amount of 0.8 to 3 times, and the compound (XIII) is used in an amount of 1 to 3 times, based on the compound (XI).
  • the reaction with compound (XII) is carried out at 0 to 50 ° C in the absence of a solvent or in the presence of a suitable solvent.
  • the reaction with compound (XIII) is carried out at 30 to 200 ° C, preferably 50 to 12 ° C. It takes 1 to 24 hours.
  • Suitable solvents include toluene, xylene, cyclohexane, dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
  • organic bases such as triethylamine, dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentaca 7-ene or potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc. May be used.
  • the cyclization reaction is carried out in a suitable solvent (for example, dioxane, alcohols (methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), a polar solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, etc.) in a suitable base catalyst ( 0 to 200 ° C., preferably 50 to 100 ° C. in the presence of potassium carbonate, sodium carbonate, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] resin, potassium fluoride, etc. It is carried out by heating at ° 150 ° C. for 1 to several hours.
  • a suitable solvent for example, dioxane, alcohols (methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.
  • the compound in which A is a halogen atom can be obtained by using the method of reacting with a metal alkoxide in the above-mentioned synthesis method 3 so that A, which is the object of the present invention, is obtained. It can lead to a methoxy group compound.
  • Suitable solvents include acetic anhydride, toluene, xylene, cyclohexane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • an ester compound in which R, is a lower alkyl group or a phenylalkyl group in the compound of the general formula (I) having an asymmetric carbon atom is prepared by using (R) — (-)-1 10-camphorsulfonic acid, S)-(+)-10 1 camphorsulfonic acid, (R) 1-(1) monomandelic acid, (S)-(+)-mandelic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, dibenzoyl-D-tartaric acid, D-li N-Acetyl-L-glutamic acid, N-Acetyl-D-glutamic acid, N-Acetyl-L-Tributophan, N-Acetyl-D-Tributophan, (R) — 0— Methyl mandelic acid, (S) — O-methyl mandelic acid, N-orthonitrobenzenesulfonyl L-proline, N-orthonitro
  • the salt with (R) -0-methylmandelic acid or (S) -0-methylmandelic acid is separated, the formed salt is separated by fractional crystallization, and then the ester residue is eliminated. Can be separated into each optical isomer.
  • the synthetic intermediate represented by the general formula (II) is optically resolved by a conventional method or synthesized by asymmetric synthesis, and then the above synthesis method! It can also be manufactured by following ⁇ 5.
  • the synthetic intermediate represented by the general formula (III) is treated with an optically active organic acid compound as described above to form a diastereo salt, and the obtained diastereo salt is fractionated and recrystallized, A method of desalting by treatment and the like can be mentioned.
  • the amino group of the compound (I) obtained by the above-mentioned synthesis methods 1 to 6 is an amino-protecting group (here, the amino-protecting group is a protecting group usually used in organic synthesis; , Substituted benzyl (2-, 3- or 4-methylbenzyl, 2-, 3- or 4-methylbenzyl, 2-, 3- or 4-methoxybenzyl, 2-, 3- or 412 Trobenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, etc.), 1-methylbenzyl, (S) —1-methylbenzyl, (R) —1-methylbenzyl, diphenylmethyl Examples include tyl, bis (4-methoxyphenyl) methyl, triphenylmethyl, phenacyl, acetyl, trifluoroacetyl, methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, benzyloxycarbonyl, and tertiary butoxycarbonyl.
  • the amino-protecting group is a protecting group
  • R in the compound (I) of the present invention is lower alkyl, fuunylalkyl, or an ester residue which can be hydrolyzed in vivo
  • compounds having R, as hydrogen are widely used in the field of organic chemistry.
  • the esterification reaction used the general formula
  • Methods for removing the substituent of R include hydrolysis with a common acid or alkali, or the use of a palladium-carbon catalyst in alcohols such as methanol, ethanol, propanol, water or a mixed solvent thereof. It is easily carried out by hydrogenating in the presence or by adding hydrazine monohydrate and refluxing in the presence of a palladium-carbon catalyst.
  • Bn represents a benzyl group or a substituted benzyl group as an amino protecting group
  • Bz represents a substituted benzyl group such as a benzyl group or a paramethoxybenzoyl group
  • R 2 ′ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group
  • R ' represents a lower alkyl group
  • Step a is carried out in methanol, ethanol, propanol, isopropanol, or the like, or in a mixed solvent of these alcohols and water or in water, in the form of ammonium chloride or hydrochloride of alkylamine, benzylamine, aqueous ammonia or
  • Add compound (A) and an alkali metal cyanide such as sodium cyanide, potassium cyanide, etc., or an alkali earth metal cyanide such as magnesium cyanide, calcium cyanide, etc.
  • an alkali metal cyanide such as sodium cyanide, potassium cyanide, etc.
  • an alkali earth metal cyanide such as magnesium cyanide, calcium cyanide, etc.
  • This is a step of obtaining a compound (B) by reacting at ⁇ 80 ° C.
  • Step b is performed without solvent, or in a solvent such as halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloroethane, toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, and getyl ether, or in a solvent such as water.
  • a solvent such as halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloroethane, toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, and getyl ether, or in a solvent such as water.
  • an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, potassium carbonate, lithium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, triethylamine, zinc chloride
  • organic bases such as hekinamine, N-methylmorpholine and pyridine
  • the compound (B) is reacted with a substituted halogen halide such as benzoyl chloride or paramethoxy benzoyl chloride under cooling or heating. This is a step of obtaining a compound (C).
  • Step c is a step of obtaining compound (D) by subjecting compound (C) to any of the following i) to iii).
  • Compound (D) is obtained by heating compound (C) in an alcohol represented by the general formula R'OH such as methanol, ethanol, propanol, or isopropanol in the presence of hydrochloric acid, sulfuric acid, tosylic acid, etc. It can be obtained by extraction with an organic solvent such as black, white form, and toluene.
  • R'OH such as methanol, ethanol, propanol, or isopropanol
  • step a ′ compound (A) is converted to an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, or isopropanol, or a mixed solvent of these alcohols and water, in the presence of ammonium carbonate, sodium cyanide, potassium cyanide, or the like.
  • An alkali metal cyanide or an alkali metal cyanide such as magnesium cyanide, calcium cyanide or the like is added, and the reaction is carried out under heating, preferably at 50 to 200 ° C., to obtain a hydantoin intermediate.
  • Compound ( ⁇ ') can be obtained.
  • step a " the above compound ( ⁇ ⁇ ') is heated and refluxed in an aqueous alkali solution such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, and the like.
  • An acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or acetic acid is added under warming, preferably under ice-cooling, and the mixture is dried under reduced pressure, and methanol, ethanol, propanol, and isopropanol are added to the residue.
  • the compound (D) is obtained by reacting a benzyl halide such as benzoyl chloride thereunder.
  • Compound (D) should be neutralized after adding compound (C) in alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol with concentrated hydrochloric acid, leaving it at 0 ° C or more, preferably at room temperature, and then neutralizing it.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol with concentrated hydrochloric acid, leaving it at 0 ° C or more, preferably at room temperature, and then neutralizing it.
  • an acid amide intermediate which can then be obtained by adding thionyl chloride, sulfuric acid, etc. to alcohols represented by the general formula R'OH such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol. .
  • step d compound (D) is converted to lithium aluminum hydride, bis (2-methoxy) sodium aluminum aluminum, diborane, hydrogenated compound (D) in a solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, and toluene.
  • the compound (E) is obtained by subjecting the compound to a reduction reaction with sodium borohydride or the like.
  • step e the compound (E) obtained in step d is converted from tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, toluene, dioxane, benzene, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, hexane, chloroform form
  • a fluorinating agent such as getyl R-minosulfuric artfluoride or hexafluorob-opening penjectilamine in a solvent such as dichloromethane or dichloroethane.
  • step ⁇ the compound (E) obtained in step d is converted from tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, toluene, dioxane, benzene, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, hexane Reaction of para-toluenesulfonyl chloride, methylsulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, etc. in a solvent such as dichloromethane, dichloroethane, etc.
  • step g compound (G) is converted from alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, tetrahydrofuran, dimethyl ether, diisopropyl ether, toluene, acetone, acetonitrile, dioxane, benzene, dimethylacetamide, dimethylformamide, and dimethyl Reacts with sodium fluoride, potassium fluoride, magnesium fluoride, calcium fluoride, tetrabutylammonium fluoride, etc. in a solvent such as sulfoxide, hexane, dichloromethane, dichloroethane, etc., in water or a mixed solvent thereof.
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, tetrahydrofuran, dimethyl ether, diisopropyl ether, toluene, acetone, acetonitrile, dioxane, benzene, dimethylacetamide
  • step h if necessary, compound (F) is dissolved in an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, or isopropanol, or in a solvent such as acetic acid, in the presence of a catalyst such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon, or palladium black, if necessary.
  • a catalyst such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon, or palladium black, if necessary.
  • Hydrogenolysis reaction under heated and pressurized condition, or hydrous hydrazine in the presence of a catalyst such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon, palladium black, etc.
  • the compound (H) is obtained by adding ammonium formate and the like, heating and refluxing to deprotect the compound (H).
  • Step c Step e 'Step d'
  • Bn, Bz, R, and R “have the same meaning as described above, and R 'is an alcohol protecting group.
  • step j compound (J) is obtained by reacting compound (A) with benzylamine, substituted benzylamine or the like in a solvent such as dried benzene or toluene.
  • step y compound (J) is converted into tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropane
  • step y compound (X) is converted into tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropane
  • a fluoromethyl metal compound such as fluoromethylmagnesium bromide
  • a solvent such as propyl ether, toluene, dioxane, benzene or hexane.
  • Step e ′ is carried out without solvent or in a solvent such as halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloroethane, toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, and getyl ether.
  • a solvent such as halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloroethane, toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, and getyl ether.
  • an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, triethylamine, dicyclo
  • an organic base such as hexylamine, N-methylmorpholine, or pyridin
  • the compound (X) and a substituted benzyl benzene such as benzyl chloride and paramethoxybenzyl chloride are cooled or heated.
  • compound '(X') is obtained by reacting
  • step z compound (J) is treated with tetrahydrofuraniloxymethylmagnesium bromide, t-butyl in a solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl pyrether, toluene, dioxane, benzene or hexane.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl pyrether, toluene, dioxane, benzene or hexane.
  • Step h ′ is a step in which compound (Y) is subjected to the same reaction as in Production Method 1 step b to obtain compound ( ⁇ ′).
  • Step h is carried out by reacting the compound ( ⁇ ) in a solvent such as acetic acid, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, toluene, acetone, dioxane, benzene, dimethylformamide, dimethyl cetoamide, dimethylsulfoxide, hexane, or dichloromethane.
  • a solvent such as acetic acid, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, toluene, acetone, dioxane, benzene, dimethylformamide, dimethyl cetoamide, dimethylsulfoxide, hexane, or dichloromethane.
  • hydrochloric acid trifluoroacetic acid, potassium fluoride, tetrabutylammonium fluoride, etc.
  • the compound (Z) is obtained. .
  • Step b ′ is a step of obtaining compound (X ′) by subjecting compound (Z) to the same reaction as in production method 1 step e.
  • Step c ′ is a step of obtaining compound ( ⁇ ′) by subjecting compound (Z) to the same reaction as in production method step 1).
  • Step d ′ is a step in which compound (X ′) is obtained by subjecting compound ( ⁇ ′) to the same reaction as in step 1g of production method.
  • Step e ′′ is a step in which compound (B ′′) is obtained by subjecting compound (X ′) to the same reaction as in step h of Production Method 1.
  • the compound of the present invention has a chiral carbon atom as described above, it is usually obtained as a racemic body.
  • the racemate can be resolved into optically active substances by a conventional method.
  • Such an optically active substance can also be produced by using an optically active starting compound.
  • the compound can be synthesized by the following production method using optically active methyl benzylamine.
  • Bn, Bz, R 2 are as defined above, R 2 "is methyl group or Habe Njiru group, R 5, R 6 mean a lower alkyl group or Fuwenirua alkyl group independently I do.
  • step k optically active methyl benzylamine (K) is reacted with formaldehyde in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide in a solvent such as benzene, toluene, or kylene, and the resulting compound is further reacted.
  • a solvent such as benzene, toluene, or kylene
  • step 1 an alcohol such as methanol, ethanol, or isopropyl alcohol; an inorganic base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide; or a compound under acidic conditions such as hydrochloric acid or sulfuric acid in water or a mixed solvent thereof.
  • step 1 an alcohol such as methanol, ethanol, or isopropyl alcohol; an inorganic base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide; or a compound under acidic conditions such as hydrochloric acid or sulfuric acid in water or a mixed solvent thereof.
  • Compound (M) can also be produced by subjecting compound (L) to asymmetric enzymatic hydrolysis using esterase derived from animal or plant tissues, lipase derived from microorganisms, or the like.
  • step m compound (M) is treated with a chlorinating agent such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride, and oxalyl chloride in a solvent such as chloroform, 1,2-dichloroethane, benzene, and toluene in a conventional manner to obtain
  • a chlorinating agent such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride, and oxalyl chloride
  • a solvent such as chloroform, 1,2-dichloroethane, benzene, and toluene in a conventional manner to obtain
  • the resulting acid chloride compound is treated with an azide agent such as sodium azide or potassium azide in a solvent such as acetone, benzene, toluene, or dimethylformamide, or, if necessary, in a mixed solvent with water.
  • This is a process for producing an optically active azidocarbonyl compound (N).
  • Compound (N) can also be produced by treating compound (M) with getyl phosphoryl trizide in the presence of triethylamine in a solvent such as benzene or toluene according to a conventional method. .
  • step n the compound (N) is heated in a solvent such as benzene, toluene, or xylene to carry out a Cr ⁇ tius rearrangement reaction, and the obtained isocyanate compound is converted into an alcohol compound such as t-butyl alcohol or benzyl alcohol.
  • a solvent such as benzene, toluene, or xylene
  • the obtained isocyanate compound is converted into an alcohol compound such as t-butyl alcohol or benzyl alcohol.
  • This is a step of producing an optically active rubamate compound (0) by heat treatment.
  • compound (0) can also be produced by heating compound (N) in an alcohol solvent such as t-butyl alcohol and benzyl alcohol.
  • Step P is a step of obtaining an optically active amine compound (P) by enzymatic hydrolysis according to a conventional method when R 6 is a low-handling alkyl group.
  • the compound (P) can be produced by reacting it with palladium carbon according to a conventional method.
  • the compound (0) is treated with trifluoroacetic acid according to a conventional method to produce an optically active amine compound (P).
  • R s is a benzyl group
  • compound (P) can be produced by subjecting compound (0) to catalytic hydrogenolysis according to a conventional method.
  • step q compound (P) is treated with a solvent such as acetone, acetonitrile, benzene, toluene, dimethylformamide, a methyl halide such as methyl bromide or methyl iodide, benzyl chloride, benzyl bromide, or iodide.
  • a solvent such as acetone, acetonitrile, benzene, toluene, dimethylformamide, a methyl halide such as methyl bromide or methyl iodide, benzyl chloride, benzyl bromide, or iodide.
  • Step r is a step of treating the compound (Q) with a benzoyl chloride compound which may be substituted with a lower alkyl group or the like in pyridine or triethylamine in a conventional manner to produce an optically active amide compound (R). is there.
  • Step s is a step of reducing the compound (R) to produce an optically active alcohol compound (S).
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, and sodium borohydride. In the case of sodium borohydride, aluminum chloride, sulfuric acid, and the like are added as necessary.
  • the compound (S) is converted into getylaminosulfur trifluoride,
  • This is a process for producing an optically active fluorine compound (T) by treating with a fluorinating agent such as fluoropropene acetylamine.
  • Step u is a step of deprotecting the compound (T) and converting it into an optically active amine compound (U).
  • the compound (T) can be prepared under a normal pressure or an increased pressure, in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, acetic acid or ethyl acetate, in the presence of a catalyst such as palladium carbon, palladium black, palladium hydroxide, etc.
  • Hydrolysis can be carried out in the presence of acids such as hydrochloric acid and perchloric acid, if necessary.Palladium carbon, palladium black, palladium hydroxide, etc. in solvents such as ethanol, isopropanol, and acetic acid Hydrated hydrazine, ammonium formate, or the like in the presence of the above catalyst and refluxing.
  • Ra represents a lower alkyl, acyl, or amino protecting group
  • Ra ' represents an alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, etc.
  • Rb and Rc represent lower alkyl, phenylalkyl.
  • Rd and Re are low
  • Rd 'and R e' represent a hydrogen atom, a lower alkyl and an amino protecting group
  • R f represents methanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl 'and nortraenesulfonyl.
  • acyl refers to an alkanol having 1 to 6 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, octyleryl, and vivaloyl, or aryl such as benbuyl, toluene oil, and naphthoyl.
  • the amino protecting group is a protecting group commonly used in organic synthesis, and examples thereof include benzyl, substituted benzyl (2-, 3- or 4-cyclobenzyl, 2-, 3- or 4-amino). Methylbenzyl, 2-, 3- or 4-methoxybenzyl, 2-, 3-mono- or 4-nitrobenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl), 1-methylbenzyl, (S) -1-methylbenzyl, ( R) -methylbenzyl, diphenylmethyl, bis (4-methoxyphenyl) methyl, triphenylmethyl, phenacyl, acetyl, trifluoroacetyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, Tertiary butoxycarbonyl and the like.
  • the compound (AA) as a starting material in Production Method 1 can be synthesized, for example, according to the method described in JP-A-3-209382.
  • Step aa is carried out in an alcohol such as methanol, ethanol or isopropyl alcohol, water or a mixed solvent thereof in the presence of an inorganic base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • an inorganic base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • Step bb is performed in a solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc., tetrahydrofuran, getyl ether, dibutyl pill ether, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water, etc. hexyl carbonitrile di imide in the presence of triphenyl phosphine over Jefferies chill Abu dicarboxylate dehydrating agent such Shireto, by reacting ⁇ Mi emissions of R d 'NH 2 to compound (BB), or the compound (BB ) Is a halide such as acid chloride, acid After leading to the anhydride, etc., the compound is reacted by reacting with Rd'NH 2 amine.
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc., tetrahydrofuran, getyl ether, dibutyl pill ether, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide
  • Step cc is performed in a solvent such as alcohols such as methanol, ethanol, and propyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, toluene, xylene, and benzene.
  • Compound (CC) can be converted to a lower alkyl halide in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethkind, sodium hydride, etc.
  • this is a step in which a compound (DD) is obtained by reacting a phenylalkyl halide or the like.
  • step dd compound (BB) or compound (BB) is converted to a halide such as acid chloride or an acid anhydride, and then reacted with an amine of Rd'Re'NH to perform the same operation as in step bb. Is a step of obtaining a compound (DD).
  • a halide such as acid chloride or an acid anhydride
  • Step eei is a step of obtaining a compound (EE) by subjecting the compound (DD) to one of the following i) and ii) treatments.
  • Compound (DD) in a solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, dioxane, toluene, xylene, benzene, diethylene glycol dimethyl ether, lithium aluminum hydride, bis (2-methoxyethoxy) Compound (EE) can be obtained by subjecting it to a reduction reaction with aluminum sodium or the like.
  • step ⁇ the compound (EE) is converted from tetrahydrofuran, geethylether, diisopropyl ether, toluene, xylene, benzene, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, hexane, methane, dichloroethane, and chloroform.
  • Compound (FF) is reacted by reacting paratoluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride and the like in a solvent such as mouth form in the presence of a base (pyridine, triethylamine, etc.). This is the step of obtaining.
  • Step gg converts the compound (FF) into an alcohol such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethyl ether, diisopropyl ether, toluene, acetone, acetonitrile, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide,
  • a fluorinating agent sodium fluoride, potassium fluoride, magnesium fluoride, calcium fluoride-: / ⁇ And tetrabutylammonium fluoride
  • Step hh converts compound (EE) into tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, toluene, xylene, dioxane, benzene, dimethylformamide, dimethylacetomid, dimethylsulfoxide, hexane, chloroform, dichloromethane
  • This step is a step of obtaining a compound (GG) by reacting with a fluorinating agent such as getylaminosulfur-trifluoride and hexafluorolob-opened pentethylamine in a solvent such as dichloroethane.
  • step ii the compound (GG) is treated with an alcohol such as methanol, ethanol, or isopropyl alcohol, or a solvent such as acetic acid, in palladium-carbon or palladium hydroxide.
  • an alcohol such as methanol, ethanol, or isopropyl alcohol
  • a solvent such as acetic acid, in palladium-carbon or palladium hydroxide.
  • reaction is carried out or hydrated hydrazine, ammonium formate, etc. are used in the presence of a catalyst such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon, or palladium black in an alcohol such as methanol, ethanol, or isopropyl alcohol or a solvent such as acetic acid.
  • a catalyst such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon, or palladium black in an alcohol such as methanol, ethanol, or isopropyl alcohol or a solvent such as acetic acid.
  • this step is a step of obtaining a compound (HH) by deprotection by heating under reflux.
  • Step jj converts compound (GG) into tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, toluene, xylene, benzene, dioxane, dimethylformamide, dimethyl-cetamide, dimethylsulfoxide, hexane, dichloromethane, dichloroethane, and chloroform-form.
  • chlorocarbonate eg, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isopropyl chlorocarbonate, benzyl chlorocarbonate
  • step kk compound (II) is dissolved in a solvent-free state, or in an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, or isopropanol, in water or a mixed solvent thereof, with sodium hydroxide, potassium hydroxide, or the like, or with hydrochloric acid, sulfuric acid, or odor.
  • the compound (HH) is obtained by reacting with hydrofluoric acid monoacetic acid or the like.
  • Ra, Rb, Rc, Rd 'and Re are as defined above.
  • the process ⁇ ⁇ is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, toluene, xylene, benzene, diethylene glycol dimethyl ether, and the like.
  • Compound (AA) is diborane, sodium borohydride monosodium borohydride monosodium sulfate
  • Compound (JJ) can be obtained by subjecting the compound to a reduction reaction with the above.
  • Step mm is a step of obtaining a compound (KK) by performing the same operation as in step aa on compound (JJ).
  • Step nn is a step of obtaining compound (LL) by subjecting compound (KK) to the same operation as step bb.
  • Step 0 0 Process oo is a chemical LL :! : This is a process to obtain compound (MM) by performing the same operation as cc.
  • Step PP is a step of obtaining a compound (MM) by performing the same operation as in step d d on compound (KK).
  • Step qq is a step in which compound (EE) is obtained by performing the same operation as in step e e on compound (MM).
  • the compound (DD) is converted into sodium borohydride in a solvent such as alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, toluene, xylene, and benzene.
  • a solvent such as alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, toluene, xylene, and benzene.
  • This is a step of obtaining a compound (NN) by subjecting to a primary reaction using lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum, or the like.
  • Step ss is a step of obtaining a compound (0 0) by subjecting compound (D D) to the same operation as in production process 1 step aa.
  • Step tt converts compound (00) into tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, toluene, xylene, benzene, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, hexane, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.
  • a solvent such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, chlorocarbonate (e.g. methyl cucol carbonate, ethyl chlorocarbonate, isopropyl chlorocarbonate), dimethylformamido dougizaril chloride, etc.
  • Step uu is a step of obtaining compound (P P) by subjecting compound (NN) to the same operation as in step 1 f of production method 1.
  • step vv compound (PP) is produced by performing the same operation as in step gg of manufacturing method 1. This is a step of obtaining a compound (QQ).
  • the step is a step of obtaining the compound (QQ) by performing the same operation as in the production method 1 step hh of the compound (NN).
  • step XX the compound (QQ) is reduced together with diborane, sodium borohydride monoiodide, sodium borohydride monosulfate, etc.
  • This is a step of obtaining a compound (GG) by subjecting to a reaction.
  • Step yy is a step of obtaining compound (RR) by subjecting compound (LL) to the same operation as in step rr.
  • Step zz is a step of obtaining compound (SS) by subjecting compound (RR) to the same operation as in production method 1 step ff.
  • Step a ′ a ′ is a step of obtaining compound (TT) by performing the same operation as in step gg of compound (SS), one step of production method.
  • Step b ′ b ′ is a step of obtaining a compound (TT) by performing the same operation as in the step hh of the production method 1 of the compound (RR).
  • Step c ′ c ′ is a step of obtaining compound (GG) by subjecting compound (TT) to the same operation as in production method 1 step c c and then in production method 2 step XX.
  • Rg and Rh each represent cyano, alkoxycarbonyl, phenylalkoxycarbonyl, sorbamoyl, mono- or dialkyl rubamoyl, and Ra has the same meaning as described above.
  • Step d 'd' comprises tetrahydrofuran, dimethyl ether, diisopropyl ether, toluene, xylene, benzene, acetone, acetonitrile, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, hexane, dichloromethane, dichloroethane, Step of obtaining compound (WW) by reacting compound (UU) with compound (VV) in the presence of triphenylphosphine-ethyldicarboxylate in a solvent such as . : Ee
  • Step e′e ′ is a step of obtaining compound (XX) by subjecting compound (WW) to the same operation as in production method 1 step ii.
  • R g and R h are cyano, an alcohol is allowed to act in the presence of an acid catalyst to form alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl;
  • R g and R h are alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl, Rg and Rg are converted to hydroxymethyl, Rg: and Rg are converted to hydroxymethyl by hydrolysis.
  • h is a rubamoyl, mono- or dialkyl rubamoyl, it can be led to aminomethyl, mono- or dialkylaminomethyl by reduction and to carboquine by hydrolysis.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention has a chiral carbon atom as described above, it is usually obtained as a racemic body. Racemates can be resolved into optical isomers by conventional methods. C Such optical isomers can also be prepared by using optically active starting compounds.
  • an optically active starting compound When an optically active starting compound is used, an optically active monomethylbenzylamine is used to obtain a compound of the general formula
  • the oxo-substituted cyclic amine compound represented by the following formula is synthesized, and then reacted according to Production Method 1, Production Method 1 ', Production Method 2, and Production Method 2' of the above-mentioned synthesis raw material.
  • Production Method 1 Production Method 1 '
  • Production Method 2 Production Method 2' of the above-mentioned synthesis raw material.
  • fractional recrystallization or chromatography By reacting the diastereomer obtained here with various isomers in accordance with each production method, each optically active synthetic intermediate can be obtained.
  • optically active intermediate has the general formula
  • Rd 'and Re' represent a hydrogen atom, a lower alkyl, or an amino protecting group.
  • Ra '.Rb.Rc, Rd, Rd ', Re, Re' are as defined above.
  • Step ⁇ f reacts optically active permethylbenzylamine with formaldehyde in a solvent such as toluene, xylene, or benzene in the presence of sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • a solvent such as toluene, xylene, or benzene in the presence of sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • Ri represents lower alkyl or phenylalkyl, and other symbols are as defined above.
  • Step g ′ g ′ is a step of obtaining compound (ZZ) by performing the same operation on compound (YY) as in production process 1 step aa.
  • Step h'h ' is a step of obtaining compound (A'A') by performing the same operation as in production method 1 step bb on compound (ZZ).
  • Step ⁇ is a step of obtaining compound ( ⁇ 'B ') by performing the same operation as in production method 2 step rr for compound ( ⁇ 'A' :).
  • Step j ′ is a step in which compound (C) is obtained by performing the same operation as compound a (′ A ′ :) in step aa of production method 1.
  • Step k ′ k ′ is a step in which compound (C ′ C ′) is obtained by subjecting compound (C ′ C ′) to the same operation as in Production Method 2 step tt to obtain compound ( ⁇ ′ ⁇ ′).
  • Step m'm * is a step in which compound (D'D ') is subjected to the same operation as in production method 1 step c to obtain compound ( ⁇ 'E').
  • Step ⁇ ′ ⁇ ′ is a step of obtaining compound (F ′ F ′) by performing the same operation as in production method Step xx of compound (D ′ D ′).
  • Step o'o ' is a step of obtaining compound (F'F') by performing the same operation as compound 1 (e ') in process ee.
  • Step P ′ P ′ is a step of obtaining compound (G ′ G ′) by subjecting compound (F ′ F ′) to the same operation as in production process 1 step ii.
  • Step q ′ q ′ is a step of obtaining compound (F ′ F ′) by subjecting compound (F ′ F ′) to the same operation as in production process 1 step jj.
  • Step r ′ r ′ is a step of obtaining compound (G ′ G ′) by subjecting compound ( ⁇ ′ ⁇ ′) to the same operation as in production method 1 step kk.
  • a diester compound of the compound (AA) ′ (JJ) or (YY) or an ester compound of (DD) or (A′A ′) may be obtained by using a lipase derived from a microorganism,
  • Compound (YY) can be asymmetrically hydrolyzed using riboprotein lipase, esterase derived from animal tissue, esterase derived from plant tissue, and the like.
  • the pH at the time of hydrolysis by an enzyme is appropriately selected depending on the enzyme to be used, but is usually in the range of pH 4 to 9.
  • the reaction temperature is appropriately selected depending on the enzyme used, but is usually in the range of 10 to 50 ° C.
  • optically active compounds (BB), (KK), (ZZ), (00), and (CC) obtained by this method are reacted according to each step of each production method to obtain an optically active compound (G 'G').
  • the thus-obtained compound (I) of the present invention can be separated and purified from the reaction mixture by a method such as recrystallization or chromatography if necessary.
  • the compound (I) of the present invention can be prepared by a conventional method using inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.), organic acids (acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, glycolic acid, lactate, apple) Acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, ascorbic acid, etc., amino acid (lysine, orditin, etc.), or alkali metal salt or alkaline earth metal salt (sodium) , Potassium, magnesium, calcium, etc.) or heavy metal salts (salts of copper, zinc, iron, gold, silver, platinum, manganese, etc.) to form pharmaceutically acceptable salts. Hydrates or various solvates.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention has a chiral carbon atom as described above, it is usually obtained as a racemic body. Racemates can be resolved into optical isomers by conventional methods. C Such optical isomers can also be prepared by using optically active starting materials. Individual enantiomers can be purified by fractional recrystallization.
  • a conventional preparation containing a therapeutically effective amount of the compound of the present invention and an organic or inorganic, solid or liquid pharmacologically acceptable carrier. ,.
  • Such preparations include, for example, solid preparations such as tablets, granules, powders, capsules and the like, and suspensions, syrups, emulsions and emulsions such as lemonade.
  • solid preparations such as tablets, granules, powders, capsules and the like
  • suspensions syrups, emulsions and emulsions such as lemonade.
  • dose age of the patient of a compound of the c the present invention may contain an additive use, sex, symptoms, or the kind and the type of administration the compounds of the disease varies depending upon the route of administration, general or per day lmg
  • An amount of about 400 mg or more can be administered to the patient.
  • the average single dose of the compound of the present invention is about 500 mg, 250 mg, 250 mg, 500 mg, 100 mg, 200 mg, and can be used for treatment with pathogenic microorganisms. Yes 0
  • Example 1 7- (3-Amino-3-fluoromethylpyrrolidine-11-yl) -11-cyclobutyryl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
  • E. faecal is LS-101 0.012 0.012 0.012 1.56 0.39 bacteria
  • M. catarrhal is ATCC 252380.012 0.012 0.012 0.10 1 1 2 (MIC: g / ⁇ 1)
  • Staphylococcus aureus FDA 209P 0.012 0.20
  • the experimental infection was caused by inoculating the male mice intraperitoneally into male mice. One hour after the inoculation, the test compound was orally administered to the mouse. The therapeutic effect of each test compound was determined by the Brocade Density of the Society, 'For' Experimental, 'Biology' and 'Medicine' (Proc. Soc. Exp. Med .. Vol. 57. p261-
  • mice Male d dY mice were used in groups of 5 animals, and the compound of the example was orally administered at 200 Omg / kg. No deaths occurred and no abnormalities were observed.
  • Table 4 shows the results of a preliminary micronucleus test by oral administration using male mice (ICR strain).
  • the compound of Example 6 has a micronucleus appearance frequency in polychromatic erythrocytes after 24 hours. , T The compound of Example 5, micronucleus frequency increased compared to the control group significantly than 1 0 0 OmgZkg administration group.
  • Table 4. Results of micronucleus test using mice Drug Dose (mg / kg) Micronucleus appearance frequency (%)
  • HPMC stands for hydroxypropyl methylcellulose
  • MMC stands for mitomycin C.
  • 0.05 KP and "is 0.0KP
  • aureus, and anaerobic bacteria It has strong antibacterial activity against Chlamydia, Mycoplasma, Mycobacteria, etc., and has few adverse effects and low toxicity, so it is used as a therapeutic agent for various infectious diseases caused by these pathogenic bacteria. Clinically superior effects can be expected. Furthermore, according to the tests of the present inventors, the compound of the present invention not only has good antibacterial activity overall, but also has good antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa. It also showed excellent antibacterial activity against MRS A, which is difficult to treat. Especially kino mouth Since it has little utility and low toxicity, it is expected to be more clinically useful as a new antibacterial agent.
  • the effect of (R) body was more than 1000 times higher than that of antibacterial agents.
  • the effect of the (S) form was extremely high as compared with general antibacterial agents, and was more than 1000 times.
  • the in vitro antibacterial evaluation of Experimental Example 1 was also performed for the compound of Comparative Example 1 and the like, but the characteristics were slightly weaker than those of the compound of the present invention.
  • Gram-negative bacteria such as Staphylococcus aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, and Enterococcus are maintained while maintaining the same or higher antibacterial activity against Gram-negative bacteria as compared to conventional quinolone carboxylic acid-based antibacterial agents.
  • Antibacterial activity is significantly enhanced against MRSA, quinolone-resistant MRSA, Staphylococcus epidermidis or enterococci, and also anaerobic bacteria, Chlamydia, Mycoplasma It also showed strong antibacterial activity against acid-fast bacteria. It has been demonstrated that the strong in vitro antibacterial activity against these wide-ranging bacteria is sufficiently reflected in the therapeutic effect on mouse infection, and therefore, clinically superior effects can be expected as therapeutic agents for various infectious diseases caused by these pathogenic bacteria.
  • multidrug-resistant MRSA which is currently a very serious clinical problem as a causative agent of hospital-acquired infections
  • transosefum and quinolone drugs which are pathogenic bacteria of complicated urinary tract infections
  • the clinical usefulness of this compound is considered to be extremely high in the absence of an appropriate therapeutic drug for resistant Staphylococcus epidermidis and enterococcal infections. Since this compound has antibacterial activity against a very wide range of pathogenic bacteria including resistant bacteria as described above, it can be used for a long period of time as a therapeutic agent for bacterial infections in patients who have become immunodeficient due to the administration of anticancer drugs and other drugs. c also be expected that less prone to microbial substitution phenomenon
  • the present invention will be described with reference to Reference Examples and Examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to only these Examples.
  • Nonane 2,4-dione (18 g) was suspended in 4 N sodium hydroxide (183), and the mixture was heated under reflux for 36 hours.
  • the reaction mixture was acidified by adding concentrated hydrochloric acid under ice-cooling, and then dried under reduced pressure.
  • 100 ml of dry methanol was added to the residue, and 13 ml of thionyl chloride was added dropwise under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for one hour.
  • the methanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in 500 ml of tetrahydrofuran monohydrate (2: 3).
  • After 150 g of potassium carbonate was added to make the mixture alkaline, 28 ml of benzoyl chloride was added dropwise under ice cooling.
  • the title compound of white amorphous was obtained by reacting and treating 30 g of 1-benzyl-1-aminobenzene 4-cyanobiperidine obtained in Reference Example 8 (1) in the same manner as in (b) of Reference Example 1 (1). Compound 1.3.68 g was obtained.
  • Reference example 1 1 Benzyl 3- (N-benzyl-N-methyl) obtained in (3) .
  • the title compound was obtained as an oil by reacting and treating 23 g of 1-benzyl-3-3-methylaminopiperidine obtained in (1) in the same manner as in (b) of Reference Example 1 (1). 32 g were obtained.
  • the title compound is obtained by reacting and treating 1-benzyl-1- (N-benzyl) benzamide-3-cyanobiperidine obtained in Reference Example 17 (2) in the same manner as in Reference Example 1 (2).
  • the title compound is obtained by reacting and treating 1-benzyl-3-benziliminopyrrolidine obtained in Reference Example 18 (1) in the same manner as in Reference Example 7 (2).
  • the title compound is obtained by benzoylation of 1-benzyl-3-benzylamino-3-ethoxycarbonylcarbonylmethylpyrrolidine obtained in Reference Example 18 (2).
  • the title compound is obtained by reacting and treating 1-benzyl-3-dibenzylamino-S-fluoroethylpyrrolidine obtained in Reference Example 18 (5) in the same manner as in Reference Example 11 (5).
  • Reference Example 19 4-aminomethyl-1-benzyl obtained in (1) 4-benzylaminobiperidine 7.0 g and triethylamine 3.66 g were dissolved in 200 ml of dichloromethane, and G-t-butyldicarbonate 7.4. Add 2 g. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added and the layers were separated, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound 4.63 as a pale yellow oil.
  • reaction mixture was cooled to 110 ° C, and after adding getyl ether (3, water (192 m1), a 15% aqueous sodium hydroxide solution (192 m1), water (576 m1) ) Were sequentially added, and the mixture was stirred for 0.5 hour at room temperature. The insoluble matter was separated by filtration, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 1065.0 g of the title compound as a pale yellow oil. Was used for the next reaction without purification.
  • Reference Example 1 Dissolve 2.0 g of 1-benzyl-4-benzylamine 4-hydroxymethylxiperiperidine obtained in (3) in 50 ml of ethanol, and add 20% of 20% palladium hydroxide carbon on 60 ml of ethanol. And ammonium formate 2.O g were added, and the mixture was heated and refluxed for 2 hours. After filtering off insolubles, the reaction solution was concentrated to obtain a deprotected crude amine.
  • Reference Example 13 Benzyl 3- (N-benzyl-N-methyl) amino-3-fluoromethylpiperidine obtained in (5) 7.2 g of isopropyl alcohol 14 Om Then, 3 g of 10% palladium on carbon catalyst and 4 ml of hydrazine monohydrate were added at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After cooling, the mixture was filtered through celite, and isopropyl alcohol was distilled off to obtain 3 g of 3-fluoromethyl-3-methylaminopiperidine as an oil.
  • Reference example 1 1 Benzyrue 41 (N-benzyloyl N-cyclopropyl) obtained in (5) Rinminnow 41-Fluoromethylpiperidine 4.0 g of isopropyl alcohol 40 ml Then, 4 g of a 10% palladium on carbon catalyst and 3.8 g of hydrazine monohydrate were added at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. After cooling, the mixture was filtered through celite, and the isopropyl alcohol was distilled off to obtain 1.54 g of 4-cyclobutyrylamino-4-fluoromethylpiperidine as an oil.
  • Reference Example 17 1-Benzyl 3-dibenzylamino-3-fluoromethylbiveridine obtained in (5) was subjected to the same reaction and treatment as in Reference Example 25 (1) to obtain 3-amino-3- 0.38 g of fluoromethylpiperidine, 1-cyclopropyl-1,6,7-difluoro-1,4-dihydro-18-methoxy-4,1-oxo-1,3-quinoline carboxylic acid ⁇ BF 2 chelate 0.39 g and dimethyl sulfoxide 10 ml was stirred at room temperature for 8 hours, the solvent was removed by concentration under reduced pressure, 30 ml of methanol, 3 Oml of chloroform and 5 ml of triethylamine were added, and the mixture was refluxed for 4 hours. The reaction mixture is concentrated, ethanol is added, and the crystals are collected and purified by silica gel chromatography to obtain the desired compound.
  • Reference Example 16 1.5 g of 1-benzyl-3-chloromethyl-3- (N-methyl) benzylaminopyrrolidine obtained in 6 was dissolved in 15 Om1 of ethanol, and 5% 75% of a 20% palladium carbon catalyst was added thereto, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The mixture was filtered through celite, ethanol was distilled off, the residue was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution, chloroform was added thereto, and the mixture was separated. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. There was obtained 657 mg of 3-chloromethyl-3-methylaminopyrrolidine as an oil.
  • Reference example 11 3-amino-3,3-fluoromethylpyrrolidine 2,6,34 g obtained in 1 and 1-cyclopropyl-1,6,7-difluoro-1,4, -dihydro-18-methoxy-4,4-oxo 5.87 g of 1-3-quinoline carboxylic acid ⁇ BF 2 chelate and 3.58 ml of triethylamine were dissolved in acetonitrile 117-1 and stirred at room temperature for 20 hours.
  • the precipitated crystals are collected by filtration, and a yellow powder of 7- (3-amino-3-fluoromethyl-1-pyrrolidinyl) -11-cyclopropyl-16-fluoro-1,4-dihydro-18-methoxy-14-oxo-13-quinolinecarboxylic 5.75 g of the acid BF 2 chelate were obtained. 5.75 g of this yellow powder was suspended in a mixed solvent of 57.5 ml of methanol and 3.6 ml of water, 4.6 ml of triethylamine was added, and the mixture was heated and refluxed for a while. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from aqueous ammonia and ethanol to give 3.45 g of the title compound as a pale yellow powder.
  • Reference Example 1 1 Benzyl 3- (N-benzyl N-methyl) amino-3-fluoromethylpyrrolidine 3.59 g, 10% palladium on carbon 2.28 g and hydrous hydrazine 1.712 g was treated in the same manner as in Reference Example 32 to obtain 1. g of a debenzylated crude product 1.) of a pale yellow oily substance. Then, the crude product 1. 1 62 g and 1 over cyclopropyl one 6, 7-difluoro-1, 4 Jihidoro 8 main Tokishi 4 one Okiso one-3-quinoline carboxylic acid BF 2 chelate 2.
  • Boiling point 80 to 120 ° C (1 OmmHg)
  • Reference Example 19 Dissolve 2.2 g of 4-benzylamino-41- (t-butoxycarbonylaminomethyl) piperidine obtained in 9 (2) in 50 ml of acetic acid, and add 70 Omg of palladium carbon was added, and the mixture was heated and stirred at 60 ° C under a hydrogen atmosphere. After 5 hours, the catalyst was filtered off, and the solvent was concentrated to obtain 1.2 g of a crude amide. 1.2 g of this crude amine and 1,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4,1-oxo-1,3-quinoline carboxylic acid ⁇ BF 2 chelate 8 5 8 mg was dissolved in 5 Om1 of acetone and stirred at room temperature for 10 minutes. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 430 mg of the title compound as crystals.
  • Benzyl 5-oxopyrrolidine-1,3,3-diethyl carboxylate 61.1 g is dissolved in ethanol 6 Om1, and a solution of 8.5% potassium hydroxide 12.6 g and ethanol 6 Om1 is added. It was left at room temperature. After ethanol was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was adjusted to pH 1 with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried, and concentrated to give 49.5 g of the title compound as white crystals.
  • NMRCCDCh ⁇ : 1.08-1.74 (m.4H), 2.20 (s.3H) .2.21-2.42 (in, 4H), 2.52 (s.2H).
  • NMRCCDCh 5: 1.04 (t.3H), 2.04-2.68 (m.4H) .3.32-3.99 (m.4H) .4.14-5.10 (m.6H), 6.80-7.48 (m.15H) (3 1—N—N-ANO 3—Hydroxymyl lysine.
  • the title compound was quantitatively obtained as an oil by reacting and treating 1.0 g of 4-aminomethyl-1-benzyl-1-hydroxymethylpiperidine in the same manner as in Reference Example 42 (4).
  • Lithium aluminum hydride (1.19 g) is suspended in tetrahydrofuran (30 m) and, at room temperature, 4- (N-benzoyl-N-benzylaminomethyl) -11-benzyl—4-hydroxymethylpiperidine 6.7 g of 30 ml of tetrahydrofuran solution was added dropwise. After stirring at room temperature for 30 minutes, reflux for 7 hours, add 1.2 m1 of 5% aqueous sodium hydroxide solution and 3.6 ml of water under ice-cooling under ice-cooling, and leave overnight. did.
  • the mixture was diluted with 500 ml of ethyl acetate, and then washed successively with 10% hydrochloric acid, water and saturated sodium hydrogen carbonate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel gel column chromatography to obtain the title compound.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 細 書 .
8—メ トキシーキノ口ンカルボン酸誘導体
技術分野
本発明は、 新規なキノロンカルボン酸誘導体に関する。 更に詳しくは、 極めて 優れた抗菌活性、 安全性等、 抗菌剤として要求される諸々のクライテリアを十分 に満足し得る諸性質を有する新規な 8—メ トキシ キノ口ンカルボン酸誘導体、 その光学異性体及びその製薬上許容しうる塩、 並びにその水和物に関する。
背景技術
今日様々な化学構造を有するキノロンカルボン酸誘導体が合成され、 開発され、 市販されており、 これらのキノ口ン系抗菌剤は一般的にグラム陽性菌およびグラ ム陰性菌に対して広範囲に抗菌力を有する。
これらキノロンカルボン酸の 7位置換基として環状了ミ ノ基を有する化合物も 既に数多く知られている。 また、 より優れた化合物を見出すべく、 それら 7位の 環状ァミノ基を更に種々の置換基で修飾しょうとする試みも盛んであり、 例えば ( 3—ァミノメチルー 3—ヒ ドロキシー 1 一ピペリジニル) 基のごとく、 環状ァ ミノ基を構成する同一炭素原子に同一又は異なる二つの置換基 (上記の例では了 ミノメチル基とヒ ドロキン基) をジヱミナル状にジ置換した環状ァミノ基も知ら れている。
例えば、 特開昭 6 2 — 1 9 5 8 3号公報には、 キノロンカルボン酸の 7位に
Figure imgf000003_0001
(式中、 各記号は上記明細書に記載のとおりである)
により表される環状アミノ置換基を有する化合物が開示され、 更に、 具体例とし て了ミノメチル基とフルォロ基が 3位でジェ ミナルに置換してなるピロリジニ儿 基、 即ち ( 3—ァミノメチルー 3—フルオロー 1―ピロリジニル) 基を 7位に有 する実施例が開示されている。 しかしながら、 本発明における 7位環状アミノ基 のごとき置換基を有する化合物についての具体的例示は皆無であり、 しかも 8位 置換基は水素原子又はハロゲン原子に限定されるものであって、 8位置換基とし ての低級アルコキシ基を導入する旨の開示もなければ、 それを示唆する記載もな い。 ' また、 特開平 1 一 2 2 6 8 8 3号公報には、 キノ口ンカルボン酸の 7位に
Y- (CH
Figure imgf000004_0001
(式中、 各記号は上記明細書に記載のとおりである)
により表される環状アミノ置換基を有する化合物が開示され、 実施例として、 例 えば 7位に ( 3—ヒ ドロキシ— 3—メチルァミノメチルー 1 一ピロリジニル) 基 を有するごとき化合物が開示されている。 また、 置換基の例示として ( 3—アミ ノー 3—フルォロメチル— 1 一ピロリジニル) 基のごとき名称の記載も見受けら れるが、 これは単にそのような環状ァミノ置換基名が羅列列記されているのみで あり、 具体的な化合物はいずれも 7位のピロリジノ基の 3位に置換基として水酸 基を有する特定のピロリジノ基である。 しかも、 8位置換基は水素原子、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 ニトロ基等であって、 8位置換基としての低級アルコキシ基 を導入する旨の開示もなければ、 それを示唆する記載もない。 また、 特開昭 6 3 - 1 9 8 6 6 4号公報には、 キノ口ンカルボン酸の 7位に
Figure imgf000004_0002
(式中、 各記号は上記明細書に記載のとおりである)
により表される環状アミノ置換基を有する化拿物が開示され、 実施例として、 例 えば ( 3—アミノメチルー 3—ヒ ドロキン一 1 一ピロリジニル) 基を有するごと き化合物が開示され、 更に、 7位環状了ミノ置換基として、 ( 3—アミ ノー 3 — メチルー 1 —ピロリジニル) 基等の置換基名が例示されている。 しかしながら、 同公報には、 フルォロメチル基のごとき置換基とともに、 アミノ基又はアミノ メ チル基が環構成炭素原子にジ ミナル状に直接置換してなる 7位環状ァミノ置換 基を示唆するような記載はない。 また、 ジャーナル 'ォブ ' メデイシナル ·ケミ ストリー (Journal of Medi ci nal Chemi s try) 、 第 3 5巻 (2 5 ) 、 第 4 7 4 5 〜 4 7 5 0頁、 ( 1 9 9 2 ) には、 7— ( 3 —了ミノメチルー 3 —メチルピロリ ジン一 1 一ィル) 一 1 ーシクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4 —ジヒ ド o— 8 ーメ トキシー 4 一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸及び 7 - ( 3—アミノー 3— メチルピロリジン一 1 一ィル) 一 1 —シクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4— ジヒ ドロ— 8—メ トキシー 4 一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸が記載されてい るが、 キノロンカルボン酸の 7位のピロリジノ基にァミノ基又はァミノメチル基 とフルォロメチル基がジェミナル状にジ置換したピロリジノ基を示唆するような 記載はない。 また、 特開平 2— 1 2 4 8 7 3号公報には、 キノ口ンカルボン酸の 7位に前述の特開昭 6 3 - 1 9 8 6 6 4号公報と同様の環状アミノ基を有し、 さ らに 8位には、 フッ素で置換されたメ トキシ基を有する化合物が開示されている が、 具体例として 1 ーシクロプロピル一 8 —ジフルォロメ トキシー 6 —フルォロ 一 7— ( 3 ァミノ一 4ーメ トキシメチルピロリジン一 1 —ィル) 一 1 , 4ージ ヒ ドロー 4—ォキソキノ リン一 3 —力ルボン酸 1塩酸 3 2水和物等が記載され ているのみであり、 7位環状ァミノ基にジヱミナル状に置換基を有するものは単 に羅列列記されているにすぎない。 さらに、 それら 7位の環状了ミノ基にはフル ォロメチル基が他の置換基とともにジ Xミナル状に置換されている旨の記載もし くはそれを示唆する記載は全くない。 また、 特開昭 6 2 - 2 5 2 7 7 2号公報に は、 8位にメ トキシ基を有し、 さらに 7位に環状アミノ置換基を有するような化 合物の開示はあるが、 具体例として 3—アミノー 4—メチルピロリジニル基等が 開示されるに止まり、 ピロリジノ基のごとき環状アミノ基を、 更にフルォロメチ ル基と共にァミノ基ゃァミノメチル基等でジヱミナル状にジ置換することを示唆 するような記載はない。
上記のごとく、 今日まで様々なキノロン系抗菌剤が合成され、 開発され、 また- 臨床の場で使用されているが、 最近これらキノ口ン系抗菌剤に対して抵抗性を示 す耐性菌が出現し、 有効性を低下させている。 特に現在臨床治療上重篤な問題と してメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MR S A ) による感染症があり、 これらの 感染症を治療するためキノロン系抗菌剤の汎用とともに、 キノロン耐性菌も出現 し、 その多くが多剤耐性化したキノ口ン耐性 MR S Aであるという新たな問題点 を呈している。
さらに、 尿路感染症の分野では、 経ロセフ ム剤が無効な表皮ブドウ球菌や腸 球菌が出現し、 最近ではキノロン系抗菌剤にも耐性を示すようになり、 複雑性尿 路感染症の起炎菌として問題になっている。
し力、し、 MR S Aに対して —ラクタム剤はほとんど効果がなく、 また、 最近 開発されているキノ口ン系抗菌剤は一部の MR S Aに対して効果を示すが、 いま だ十分とはいえない。 さらに、 キノロン耐性の MR S A、 表皮ブドウ球菌または 腸球菌に対してはキノロン系抗菌剤もほとんど効果を示さないのが現状である。 現在、 このように多剤耐性化した MR S Aに対してはバンコマイシンやアルべ カシンが注射剤として臨床使用されているにすぎず、 経口剤としてこれらに代わ り得るものが全くないというのが現状である。
したがって、 従来のキノロン系抗菌剤のグラム陰性菌に対する抗菌力を維持す るとともに、 MR S Aおよびキノロン耐性の MR S A、 表皮ブドウ球菌または腸 球菌などを含むグラ厶陽性菌に対してもさらに強い抗菌力を有し、 しかも安全性 の高い薬剤の創製が望まれている。
発明の開示
本発明者らは、 上記課題を解決するためにキノロンカルボン酸の 7位の環状ァ ミノ基に種々の置換基を置換させた結果、 環状ァミノ基上の同一炭素からジェミ ナル状に置換された構造を有する環状ァミノ基が強い抗菌力を有し、 特にその環 状ァミノ基はピロリジノ基が強い抗菌力を有し、 そしてピロリジノ基にジェミナ ル状に置換された置換基としては、 一方がフルォロメチル基であり、 他方がアミ ノ基、 アミノメチル基、 メチルァミノ基、 メチルァミノメチル基のいずれかであ る構造を有する置換基が特に強い抗菌力を有すると共に、 幅の広い抗菌力を有し. かつ安全性の面でも優れ、 しかもキノロンカルボン酸の 8位にはメ トキ 基を S 換させることによって、 光毒性等の治療上好ましくない効果を著しく軽減させ、 物質構造上の安定性も増すことを見い出した。 一方、 本発明者らは、 同時にキノ ロンカルボン酸の 8位にメ トキシ基を有し、 Ί位に 3—了ミ ノー 3—ヒ ドロキン メチルピロリジノ基、 3—了ミノメチルー 3—ヒ ドロキシメチルピロリジノ基ま たは 3—アミノメチルー 3—ァミノ ピロリジノ基を有する化合物を、 それぞれ新 規に合成したところ、 これらの化合物はいずれも所期の抗菌力を示さないことを 確認した。 キノ口ンカルボン酸の 7位の置換基を構成するピロリジノ基の同一炭 素原子に特定の二つの異なる置換基 (一方はフルォロメチル基であり、 他方はァ ミノ基、 アミノメチル基、 メチルァミノ基、 メチルァミ ノメチル基のいずれかで ある) がジ ミナル状に導入されており、 かつ 8位にメ トキシ基を有するような 特定の新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその光学異性体が、 グラム陰性菌 に対する強い抗菌力を維持するとともに、 グラム陽性菌に対し従来のキノ口ン系 抗菌剤より強力な抗菌力を示し、 特に、 キノロン耐性の M R S A、 表皮ブドウ球 菌または腸球菌等に対しても強い抗菌力を有し、 また光毒性等の副作用が著しく 軽減されることを見出し、 本発明を完成するに到った。
すなわち、 本発明の詳細は下記のとおりである。
( 1 ) 下記一般式
Figure imgf000007_0001
(式中、 R , は、 水素原子、 低級アルキル基、 フエニルアルキル基又は生体内で 加水分解され得るエステル残基を意味し、 R 2 は水素原子又はメチル基を意味し、 nは、 0又は 1の整数 意味する)
で表される 8—メ トキシーキノ口ンカルボン酸誘導体、 その光学異性体及びその 製薬上許容しうる塩、 並びにその水和物 (以下、 化合物 ( 1 ) ともいう) 。 (2) R! =水素原子、 n = 0である上記 ( 1 ) 記載の 8—メ トキシー.キノロン カルボン酸誘導体、 その光学異性体及びその製薬上許容しうる塩、 並びにその水 和物。
( 3) R, =水素原子、 n = 1である上記 ( 1 ) 記載の 8—メ トキシーキノ口ン カルボン酸誘導体、 その光学異性体及びその製薬上許容しうる塩、 並びにその水 和物。
( 4 ) 7 - ( 3—ァミノ一 3—フルォロメチルピ πリジン一 1 一ィル) 一 1 —シ クロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒ ドロー 8—メ トキシー 4一才キソ一 3—キノ リ ンカルボン酸、 7— ( 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリ ジン一 1 —ィル) 一 1 ーシクロプロピル _ 6—フルォロ一 1 , 4—ジヒ ドロー 8 ーメ トキシー 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 1 ーシクロプロピル一 6— フルオロー 7— ( 3—フルォロメチルー 3—メチルァミノピロリジン一 1一ィル) - 1 , 4ージヒ ドロ一 8—メ トキシ一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 及 び 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— ( 3—フルォロメチルー 3—メチル アミノメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4— ォキソ— 3—キノ リンカルボン酸から選ばれる上記 ( 1 ) 記載の 8—メ トキシー キノロンカルボン酸誘導体、 その光学異性体及びその製薬上許容しうる塩、 並び にその水和物。
( 5 ) 7— ( 3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1 —シ クロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 (R) - 7 - ( 3—ァミノ一 3—フルォロメチルピロ リジン一 1一ィル) 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルォロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 及び (S) — 7— ( 3— アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1一シクロプロピル一 6 一フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカル ボン酸から選ばれる上記 ( 1 ) 、 (2) 又 ( ( 4) 記載の 8—メ トキシーキノ口 ンカルボン酸誘導体及びその製薬上許容しうる塩、 並びにその水和物。
( 6) (S) - 7 - ( 3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1 一ィル) 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルォロー し 4ージヒ ドロー 8—メ トキシ一 4一 ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸又はその製薬上許容しうる塩。
( 7 ) 7 - ( 3—アミノメチル一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー し 4ージヒ ドロ一 8—メ トキシー 4一才 キフー 3—キノ リンカルボン酸、 (R ) — 7— ( 3—アミノメチル一 3—フルォ 口メチルピロリジン一 1—ィル) 一 1 ーシクロプロピル一 6一フルオロー 1 , 4 —ジヒ ドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 及び (S ) 一 7— ( 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1 — シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロ一 8—メ トキシー 4一ォキソ 一 3—キノ リンカルボン酸から選ばれる上記 ( 1 ) 、 ( 3 ) 又は (4 ) 記載の 8 ーメ トキシーキノロンカルボン酸誘導体及びその製薬上許容しうる塩、 並びにそ の水和物。
( 8 ) ( S ) — 7— ( 3—ァミノメチル一 3—フルォロメチルピロリジン一 1 — ィル) 一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 8 ·—メ トキシ 一 4ーォキフー 3—キノ リンカルボン酸又はその製薬上許容しるう塩。
( 9 ) 上記 ( 1 ) 乃至 ( 8 ) 記載の 8—メ トキシーキノロンカルボン酸誘導体、 その光学異性体又はそれらの製薬上許容しうる塩、 又はその水和物と製薬上許容 しうる担体からなる医薬組成物。
ここで、 本発明において種々の定義に用いる語句の意味は以下のとおりである
「低級アルキル基」 とは、 炭素原子数 1乃至 6好ましくは 1乃至 4の直鎖又は 分技状のアルキル基を意味し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 ブチル基、 第 2級ブチル基、 第 3級ブチル基、 ペンチル基、 イソ ペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基等である。 R , の低級アルキル基とし て特に好ましいのはメチル基、 ェチル基等の炭素数 1乃至 4のアルキル基である <
「フエニルアルキル基」 とは、 フヱニル基が置換された前記のごとき低級アル キル基を意味し、 この場合フエ二ル基はメチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 エト キシ基等で置換されてもよい。 具体的には、 ベンジル基、 フヱニルェチル基、 p 一メチルベンジル基等を、 特に好ましくはベンジル基を挙げることができる。 「生体内で加水分解され得るエステル残基」 とは、 ァセトキシメチル.、 ピバロ ィルォキシメチル、 1—ァセトキシェチル、 1 一ビバロイルォキシェチル等のァ ルカノィルォキシアルキルエステル;ェトキシカルボニルォキシメチル、 1 ーェ トキシカルボニルォキシェチル等のアルコキシカルボニルォキシアルキルエステ ル; フタリジル、 ジメ トキシフタリジル等のフタリジルエステル; 力ルバモイル メチル、 力ルバモイルェチル、 N—メチルカルバモイルメチル、 N, N—ジメチ ルカルバモイルメチル、 N, N—ジェチルカルバモイルメチル等の力ルバモイル アルキルエステル; メ トキシメチル、 メ トキシェチル等のアルコキシアルキルェ ステル: アミノメチル、 アミノエチル、 ァミノプロピル等の了ミノアルキルエス テル; メチルアミノメチル、 メチルアミノエチル、 メチルァミノプロピル、 ェチ ルアミノメチル、 ェチルアミノエチル、 ェチルァミノプロピル、 ジメチルァミノ メチル、 ジメチルアミノエチル、 ジメチル了ミノプロピル、 ジェチルアミノメチ ル、 ジェチルアミノエチル、 ジェチルァミノプロピル等のアルキルアミノアルキ ルエステル;モルホリノェチル等のモルホリノアルキルエステル; ピベリジノエ チル等のピペリジノアルキルエステル; メチルフエニルァミノ等のアルキルフェ ニルァミノエステル; 1一シクロへキシルォキシカルボニルェチル等のシク□ァ ルキルォキシカルボニルアルキルエステル又は 5—メチルー 1 , 3—ジォキソレ ン— 2—オン一 4ーィルメチルエステル等を挙げることができる。
一般式 ( I ) の化合物の塩としては酸付加塩、 金属塩、 重金属塩等を挙げるこ とができる。 酸付加塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸等の無 機酸との塩、 パラ トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 グリコール酸、 リンゴ酸、 了スコルビン酸、 メタンスルホン酸、 クェン酸、 乳酸、 マレイン酸、 フマール酸、 酢酸、 酒石酸等の有機酸との塩等が挙げられ、 金属塩としてはアル カリ金属塩又はアルカリ土類金属塩 (ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグ ネシゥ厶、 アルミニウム等の塩) 、 あるいは重金属塩 (銅、 亜鉛、 鉄、 金、 銀、 白金、 マンガン等の塩) 、 更に、 リジン、 オル二チン等のアミノ酸との塩が挙げ られる。
本発明の化合物 ( I ) には不斉炭素が存在するが、 本発明はそれに由来する光 学異性体、 ェナンチォマー又はそれらのラセミ体を包含する。 また水和物.も包含 される。
本発明の化合物 ( I ) は、 例えば以下に示す方法により製造することができる ( 化合物 ( I ) の製造
合成法 1
—般式 ( I I)
COORi
Figure imgf000011_0001
(式中、 R, は前記と同義であり、 Ha 1はハロゲン原子を示し、 特に好まし いハロゲン原子はフッ素原子である)
により表されるキノロンカルボン酸 (たとえば、 特開昭 62 - 252772号公 報に記載されている方法に準じて合成される) と、 一般式 ( I I I)
Figure imgf000011_0002
(式中、 各記号は前記と同義である)
により表されるピロリジン化合物を縮合させる方法。
この縮合反応自体はよく知られたものであり.、 キノロンカルボン酸化合物(II) に対し化合物 ( I I I ) を 1〜4倍モル使用し、 無溶媒あるいは適当な溶媒の存 在下、 0〜 200 °C、 好ましくは 30〜 1 50 °C、 特に好ましくは 30〜1 00 てで 1〜4 8時間かけて行えばよい。 適当な溶媒としては、 水、 メタノール、 ェ 夕ノール、 プロパノール、 イソプロパノールなどのアルコール類、 ァセトニトリ ル、 ピリジン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルホ スホリ ック トリアミ ド、 1一メチルー 2—ピロリ ドンなどが使用できる。 この際 脱酸剤として、 1, 8—ジァザビンクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデカー 7—ェン、 ト リエチルァミ ンなどの有機塩基または炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素 カリウム、 炭酸水素ナトリゥムなどの無機塩基を使用してもよい。
合成法 2
上記化合物 ( I I) から特開昭 59 - 67290号公報記載の方法に従って、 三フッ化ホウ素、 三フッ化ホウ素錯体、 ホウフッ化水素酸を反応させることによ つて導かれる一般式 ( I V)
Figure imgf000012_0001
(式中、 記号は前記と同義である)
により表されるキレート化合物と一般式 ( I I I) により表されるピロリジン化 合物を縮合させ、 一般式
Figure imgf000012_0002
(式中、 各記号は前記と同義である)
により表される化合物を得て、 これを更に塩基で処理する方法。 必要に応じて力 ルボン酸を、 塩又はエステルに変換してもよい。
化合物 ( I I) から化合物 ( I V) を製造するための特開昭 59 - 67290 号公報記載の方法は、 より具体的には化合物 ( I I) に対し、 三フッ化ホウ素、 三フッ化ホウ素錯体またはホウフッ化水素酸を 1倍モル以上使用し、 無溶媒ある いは適当な溶媒の存在下、 室温から 1 5 0て、 好ましくは 3 0〜 1 0 0 °C.、 特に 好ましくは 5 0〜 1 0 0 °Cで 1〜 4 8時間かけて行えばよい。
( I I 1 ) と U V ) の縮合反応は、 化合物 ( I V ) に対し、 化合物 ( 1 1 1 ) を 1〜 4倍モル使用し、 無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下 0〜 1 5 0 °C\ 好ま しくは 3 0〜 1 0 0 °Cで 1〜4 8時間かけて行う。 適当な溶媒としては水、 メ夕 ノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール等のアルコール類、 ァセ トニトリル、 ピリジン、 ジメチルホルム了ミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサ メチルホスホリックアミ ド、 1 —メチルー 2 —ピペリ ドン等が使用できる。 この 際、 脱酸剤として、 1, 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 ゥンデカー 7—ェン、 トリェチルァミ ン等の有機塩基又は炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素力 リウム、 炭酸水素ナ ト リウム等の無機塩基を使用してもよい。
また、 化合物 (V ) に作用させる塩基としては 1, 8—ジァザビシクロ 〔 5 . 4 . 0〕 ゥンデカー 7—ェン、 トリェチルァミ ン等の有機塩基又は炭酸カリウム、 炭酸ナト リウム、 炭酸水素力リウム、 炭酸水素ナト リウム、 水酸化ナト リウム、 水酸化カリウム等の無機塩基を挙げることができる。 適当な溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール等のアルコール類、 ジクロロメタン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類あるい はそれらの混合物等が使用できる。 反応は室温から使用する溶媒の還流温度で、 1〜2 4時間かけて行う。
本合成法において使用されるキレー卜化合物 ( I V ) の代わりに、 特開平 4 - 6 9 3 8 8号公報記載の方法に従って得られる一股式
Figure imgf000013_0001
(式中、 H a 1 は前記と同義であり、 Rは 2〜6個の炭素原子を有する脂肪族ァ シルォキシ基、 任意にハロゲン原子で置換された 2〜6個の炭素原子を弯する脂 肪族ァシルォキシ基または?〜 1 1個の炭素原子を有する芳香族ァ
を示す)
により表されるホウ素化合物を使用することもできる。
合成法 3
一般式
Figure imgf000014_0001
(式中、 各記号は前記と同義である)
により表されるキノロジカルボン酸化合物 (V I I) (たとえば、 特開昭 5 9一 2 1 2474号公報に記載されている方法に準じて合成される) または化合物 (V I I) から前述の特開昭 59 - 67290号公報記載の方法に導かれる一般 式
Figure imgf000014_0002
(式中、 記号は前記と同義である)
により表されるキレート化合物と一般式 ( I I I ) により表されるピロリジン化 合物を合成法 1および合成法 2の方法により反応させて合成される一般式
Figure imgf000015_0001
(式中、 各記号は前記と同義である)
により表されるキノ口ン化合物 ( I X) を得、 さらにこれを金属アルコキシド ( ナトリウムメ トキシド、 カリウムメ トキシドなど) と反応させることにより化合 物 ( I ) を合成することもできる。
この反応は、 化合物 ( I X) に対し金属アルコキシド (ナトリウムメ トキシド、 カリウムメ トキシドなど) を 1〜 8倍モル使用し、 適当な溶媒の存在下、 0〜 200て、 好ましくは 30〜 1 50 °C、 特に好ましくは 30〜 1 00°Cで!〜 48 時間かけて行う。 適当な溶媒としてはピリジン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルァセタミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルホスホリ ック トリアミ ド、 1一メチル— 2—ピペリ ドンなどが使用できる。
合成法 4
一般式
Figure imgf000015_0002
(式中、 Ha 1は前記と同義であり、 Aは塩素、 フッ素、 臭素等のハロゲン原子、 メ トキシ基を示す)
により表される化合物と環状ァミ ン化合物 ( I I I ) を合成法 1の方法により反 応させて、 得られる一般式
R2H -
Figure imgf000015_0003
(式中、 各記号は前記と同義である。 )
により表される化合物またはその反応性誘導体 (酸ハロゲン化合物、 チォエステ ル、 酸無水物、 混合酸無水物、 エステル、 酸アジド、 酸アミ ドなど) と一般式
R3 NCH = CHCOOR, ( I I )
(式中、 R, は前記と同義であり、 R3 , R4 は同一または異なってメチル基、 ェチル基等の低級アルキル基を示す)
により表されるアミノアクリル酸誘導体を反応させ、 次いで、 一般式
•NH (X I I I) により表される化合物を反応させて一般式
Figure imgf000016_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ) ,
により表される化合物を得、 さらに環化させることにより一般式
Figure imgf000016_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 )
により表される化合物を得る方法。 .
化合物 (X I ) から化合物 (X I V) を得る反応は、 化合物 (X I ) に対し化 合物 (X I I) を 0. 8〜 3倍モル、 化合物 (X I I I) を 1〜3倍モル使用し、 無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下、 化合物 (X I I ) との反応は 0〜 5 0 °Cで- 化合物 (X I I I ) との反応は 3 0〜2 0 0 °C、 好ましくは 5 0〜 1 2 0てで、 1〜2 4時間かけて行う。 適当な溶媒としてはトルエン、 キシレン、 シクロへキ サン、 ジメチルホルムアミ ド及びジメチルスルホキシド等が使用できる。 この際、 脱酸剤としてトリェチルァミ ン、 ジメチルァニリ ン、 1 , 8 —ジァザビシクロ 〔 5 . 4 . 0〕 ゥンデカー 7 —ェン等の有機塩基又は炭酸カリウム、 炭酸ナトリウ ム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用してもよい。 環化反応は適当な溶媒 (例えば、 ジォキサン、 アルコール類 (メタノール、 ェ 夕ノール、 プロパノール、 ブ夕ノール等) 、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルス ルホキシド、 スルホラン等の極性溶媒) 中、 適当な塩基触媒 (炭酸カリウム、 炭 酸ナトリウム、 1 , 8 —ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 ゥンデ力一 7—ェン、 フ ッ化カリゥ厶等) の存在下、 0〜2 0 0 °C、 好ましくは 5 0〜 1 5 0 °Cで 1〜数 時間加熱することにより行う。
ここで、 得られた化合物 ( 1 ' ) のうち、 Aがハロゲン原子である化合物は、 上述の合成法 3の金属アルコキシドと反応させる方法を使用することにより、 本 発明の目的物である Aがメ トキシ基の化合物に導く ことができる。
合成法 5
一般式
Figure imgf000017_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 )
により表される化合物と環状了ミ ン化合物 ( I 〗 I ) を合成法 1の方法により反 応させて、 得られる一般式
Figure imgf000018_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 )
により表される化合物とオルトギ酸エステル一無水酢酸あるいはジメチルホルム アミ ドジアルキルァセタール (ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール、 ジメ チルホルムアミ ドジェチルァセタールなど) を反応させ、 さらに、 合成法 4 と同 様の方法により化合物 (X I I I ) を反応させ、 化合物 (X I V ) を得、 次いで 合成法 4と同様の方法により環化させることにより化合物 ( I ' ) を得る方法。 化合物 (X V I ) とオルトギ酸エステル又はジメチルホルムアミ ドジアルキル 了セタールの反応は、 化合物 (X V I ) に対し、 オルトギ酸エステル又はジメチ ルホルムアミ ドジアルキルァセタールを 1〜3倍モル使用し、 無溶媒あるいは適 当な溶媒の存在下、 3 0〜 2 0 0 °C、 好ましくは 5 0〜 1 5 0てで 1〜 2 4時間 かけて行う。 適当な溶媒としては無水酢酸、 トルエン、 キシレン、 シクロへキサ ン、 ジメチルホルムアミ ドおよびジメチルスルホキシドなどが使用できる。 ここで得られた化合物のうち、 Aがハロゲン原子である化合物は、 上述の合成 法 3の金属アルコキシドを反応させる方法を使用することにより、 本発明の目的 物である Aがメ トキシ基の化合物に導く ことができる。
合成法 6
一般式
Figure imgf000018_0002
(式中、 各記号は前記と同義である) で表される光学活性化合物を得る場合には、 R, が低級アルキル基又はフエニ儿 アルキル基であるそのラセミ体の一般式 ( I ) の化合物を常法により光学分割す ることができる。
光学分割法としては、 不斉炭素原子を有する一般式 ( I ) の化合物において R, が低級アルキル基、 フヱニルアルキル基であるエステル化合物を、 (R) — (一) 一 10—カンファースルホン酸、 (S) ― ( + ) - 1 0一カンファースルホン酸、 (R) 一 (一) 一マンデル酸、 (S) ― ( + ) —マンデル酸、 ジベンゾィル—L —酒石酸、 ジベンゾィルー D—酒石酸、 D—リ ンゴ酸、 L—リ ンゴ酸、 N—ァセ チル— L一グルタミン酸、 N—ァセチルー D—グルタミ ン酸、 N—ァセチル— L 一 トリブトファン、 N—ァセチル一D—トリブトファン、 (R) — 0—メチルマ ンデル酸、 (S) — 0—メチルマンデル酸、 N—オルトニトロベンゼンスルホ二 ルー L一プロリ ン、 N—オルトニトロベンゼンスルホ二ルー D—プロリ ン、 L一 酒石酸、 D—酒石酸等の光学活性な酸、 好ましくは (R) — 0—メチルマンデル 酸もしくは (S) —0—メチルマンデル酸との塩とし、 形成された塩を分別結晶 することにより分離し、 その後、 エステル残基を脱離することによって、 各々の 光学異性体に分離することができる。
また、 一般式 ( I I I ) で表される合成中間体を常法により光学分割するか、 不斉合成により合成した後、 上記合成法!〜 5に従うことによつても、 製造する ことができる。 例えば、 一般式 ( I I I ) で表される合成中間体を、 上記のごと く光学活性な有機酸化合物と処理して、 ジァステレオ塩を形成せしめ、 得られた ジァステレォ塩を分別再結晶した後、 アルカリ処理により脱塩する方法等が挙げ られる。
以上の合成法 1〜6で得られた化合物 ( I ) のァミノ基がアミノ保護基 (ここ で、 ァミノ保護基とは有機合成上、 通常に用いられる保護基であり、 その例とし てはベンジル、 置換べンジル ( 2—, 3—又は 4一クロ口ベンジル、 2—, 3— 又は 4一メチルベンジル、 2—, 3—又は 4—メ トキシベンジル、 2—, 3—又 は 4一二トロベンジル、 3, 4—ジメ トキシベンジルなど) 、 ひ一メチルベンジ ル、 (S) —ひ一メチルベンジル、 (R) —ひ一メチルベンジル、 ジフエニルメ チル、 ビス ( 4ーメ トキシフエ二ル) メチル、 トリフエニルメチル、 フエナシル、 ァセチル、 トリフルォロアセチル、 メ トキシカルボニル、 エトキンカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 第 3級ブトキシカルボニルなどが挙げられる。 ) を 有している場合はメタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類、 水 あるいはそれらの混合溶媒中、 パラジウム一炭素触媒の存在下に水素添加するか、 または、 パラジウム一炭素触媒の存在下、 ヒ ドラジン 1水和物を加え還流するこ とにより、 あるいは、 酸、 アルカリにより加水分解することにより、 保護基を除 去することができる。
本発明の化合物 ( I ) の R , が低級アルキル、 フユニルアルキル、 生体内で加 水分解され得るエステル残基である場合には、 R , が水素である化合物を有機化 学の分野で広く用いられるエステル化反応に従って、 一般式
R T - O H
(式中、 !? は!^ の水素原子以外の基を示す。 )
と反応させることにより合成することができる。 また、 エステル交換反応も適用 されうる。
また、 R , の置換基を除去する方法としては、 通常の酸あるいはアルカリによ り加水分解、. またはメタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類、 水あるいはそれらの混合溶媒中、 パラジウム一炭素触媒の存在下に水素添加する か、 または、 パラジウム一炭素触媒の存在下、 ヒ ドラジン 1水和物を加え還流す ることにより、 容易に行われる。
次に、 本発明において使用される合成原料である一般式 ( I I I ) で示される 化合物の製造方法について述べる。 これら化合物は、 例えば以下に示す製法によ り製造することができる。
中間体 ( I I I ) の製造
製法 1 (一般式 ( I I I ) の n = 0の場合)
Figure imgf000021_0001
上記反応工程中 B nはァミノ保護基としてのベンジル基又は置換ベンジル基を 示し、 B zはベンブイル基、 又はパラメ トキシベンゾィル基等の置換ベンブイル 基を示し、 R 2'は水素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基又は置換ベンジル基を 示し、 R ' は低級アルキル基を示し、 R " はメタンスルホニル基、 トリフルォロ メタンスルホニル基又はパラ トルエンスルホニル基を示す。
工程 a
工程 aは、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール等の了 ルコール中で、 あるいはそれらアルコールと水の混合溶媒中又は水中で、 塩化ァ ンモニゥ厶、 或いはアルキルァミ ン、 ベンジルァミ ンの塩酸塩、 アンモニア水又 はそれらの混合物の存在下、 化合物 (A ) とシアン化ナトリウム、 シアン化カリ ゥ厶等のシアン化アルカリ金属塩、 、 シアン化マグネシウム、 シアン化カルシゥ ム等のシアン化アルカリ土類金属塩を加えて、 室温又は加温下、 好ましくは 1 0 〜8 0 °Cにて反応させることにより、 化合物 (B ) を得る工程である。
工程 b
工程 bは、 無溶媒、 又はクロ口ホルム、 ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水 素類、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 テトラヒ ドロ フラン、 ジェチルエーテル等の溶媒中、 或いはそれらと水の混合溶媒中、 水酸化 ナ ト リウム、 水酸化カリウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウム、 炭酸力 リウム、 炭酸水素力リウ厶、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、 ト リェチル了ミ ン、 ジンクロへキンルァミ ン、 N—メチルモルホリ ン、 ピリ ジン 等の有機塩基の存在下、 化合物 (B ) とべンゾイルク口ライ ド、 パラメ トキシべ ンゾィルクロライ ド等の置換ハロゲン化べンブイルを冷却下乃至加温下に反応さ せることにより、 化合物 (C ) を得る工程である。
工程 c
工程 cは、 化合物 (C ) を下記に示す i ) 〜 i i i ) のいずれかの処理を行う ことにより化合物 (D ) を得る工程である。
i ) 化合物 (D ) は、 化合物 (C ) をメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール等の一般式 R' O Hで表されるアルコール中、 塩酸、 硫酸、 ト シル酸等の存在下で加熱還流した後、 クロ口ホルム、 トルエン等の有機溶媒で抽 出することによって、 得ることができる。
i i ) 工程 a ' に従って、 化合物 (A) をメタノール、 エタノール、 プロパノー ル、 イソプロパノール等のアルコール中、 又はそれらアルコール類と水の混合溶 媒中、 炭酸アンモニゥムの存在下、 シアン化ナトリウム、 シアン化カリウム等の シアン化アルカリ金属塩、 又はシアン化マグネシウム、 シアン化カルシウム等の シアン化アル力リ土類金属塩を加え、 加温下好ましくは 5 0〜2 0 0 °Cにて反応 させることによりヒダントイン中間体化合物 (Β ' ) を得ることができる。
次に、 工程 a " に従って、 上記化合物 (Β ' ) を水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウ厶、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウム等のアルカリ水溶液中で加熱還 流させた後、 氷冷下乃至加温下、 好ましくは氷冷下に塩酸、 硫酸、 酢酸等の酸を 加えて、 減圧乾固し、 更に残渣にメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソ プロパノール等の一般式 R ' 〇Hで表されるアルコール類を加え、 塩化ォキザリ ル又は塩化チォニル等を加えて、 好ましくは室温で反応させた後、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリゥム等のアル力リの存在下に塩化ベンゾィル等のハロゲン化ベンブイ ルを反応させることにより化合物 (D ) を得る。
i i i ) 化合物 (D ) は、 化合物 (C ) をメタノール、 エタノール、 プロパノ一 ル、 イソプロパノール等のアルコール類中、 濃塩酸を加えて 0 °C以上、 好ましく は室温で放置した後、 中和することにより酸アミ ド中間体を得、 次にこれをメタ ノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール等の一般式 R ' O Hで表 されるアルコール類中、 塩化チォニル、 硫酸等を加えることによって、 得ること ができる。
工程 d
工程 dは、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 トルエン等の溶媒中、 化合物 (D ) を水素化リチウムアルミニウム、 水素化ビス ( 2—メ トキシ) ナトリウ厶アルミ二ゥ厶、 ジボラン、 水素化ホウ素ナトリウム 等と共に還元反応に付すことにより、 化合物 (E ) を得る工程である。
工程 e
工程 eは、 工程 dで得られた化合物 (E ) をテトラヒドロフラン、 ジェチルェ 一テル、 ジイソプロピルエーテル、 トルエン、 ジォキサン、 ベンゼン、 ジメチル ホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサン、 クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ン等の溶媒中、 ジェチル了ミノサルフ アートリフルォリ ド、 へキサフルォロブ口ペンジェチルァミン等のフルォロ化剤 と反応させることにより化合物 (F ) を得る工程である。
工程 f
工程 ίは、 工程 dで得られた化合物 (E ) をテトラヒドロフラン、 ジェチルェ 一テル、 ジイソプロピルエーテル、 トルエン、 ジォキサン、 ベンゼン、 ジメチル ホル厶了ミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジ.メチルスルホキシド、 へキサン、 ジク ロロメタン、 ジクロロエタン等の溶媒中、 パラ トルエンスルホニルクロリ ド、 メ 夕ンスルホニルクロリ ド、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物等を反応させる ことにより化合物 (G ) を得る工程である。
工程 g
工程 gは、 化合物 (G ) をメタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のァ ルコール類、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 トルエン、 アセトン、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 ベンゼン、 ジメチルァセト アミ ド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサン、 ジクロロメ タン、 ジクロロェ夕ン等の溶媒中、 水中又はそれらの混合溶媒中、 フッ化ナトリ ゥ厶、 フッ化カリウム、 フッ化マグネシウム、 フッ化カルシウム、 テトラブチル アンモニゥ厶フルオリ ド等と反応させることにより化合物 (F ) を得る工程であ 。
工程 h
工程 hは、 化合物 (F ) をメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロ パノール等のアルコール類又は酢酸等の溶媒中、 パラジウム炭素、 水酸化パラジ ゥム炭素、 パラジウム黒等の触媒存在下、 必要であれば加温加圧下に加水素分解 反応を行うか、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール等の アルコール類又は酢酸等の溶媒中、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 パ ラジウム黒等の触媒存在下、 含水ヒドラジン、 ギ酸アンモニゥム等を加えて加熱 還流することにより脱保護して、 化合物 (H) を得る工程である。
製法 2 (—般式 ( I I I ) の n = 0の場合)
Figure imgf000025_0001
工程 c 工程 e' 工程 d'
Figure imgf000025_0002
上記反応工程中、 Bn、 Bz、 R, 、 R" は前記と同義であり、 R ' はアル コール保護基である。
工程 j
工程 jは、 化合物 (A) を乾燥したベンゼン、 トルエン等の溶媒中、 ベンジル ァミン、 置換ベンジルァミン等と反応させることにより、 化合物 (J) を得るェ
C'あ ο ,
工程 y
工程 yは、 化合物 (J) をテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプ 口ピルエーテル、 トルエン、 ジォキサン、 ベンゼン、 へキサン等の溶媒中、 フル ォロメチルマグネシウムブロミ ド等のフルォロメチル金属化合物と反応させるこ とにより化合物 (X ) を得る工程である。
工程 e '
工程 e ' は、 無溶媒、 又はクロ口ホルム、 ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭化 水素類、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 テトラヒ ド 口フラン、 ジェチルエーテル等の溶媒中、 或いはそれらと水の混合溶媒中、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウム、 炭酸 カリウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウ厶等の無機塩 基、 トリェチルァミン、 ジシクロへキシルァミ ン、 N—メチルモルホリン、 ピリ ジン等の有機塩基の存在下、 化合物 (X) とべンジルクロライ ド、 パラメ 卜キシ ベンジルクロライ ド等の置換ハ口ゲン化べンジルを冷却下乃至加温下に反応させ ることにより、 化合物'(X' ) を得る工程である。
工程 z
工程 zは、 化合物 (J ) をテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプ 口ピルエーテル、 トルエン、 ジォキサン、 ベンゼン、 へキサン等の溶媒中、 テ卜 ラヒ ドロビラニルォキシメチルマグネシウムブロミ ド、 t一ブチルジメチルシリ ルォキシメチルマグネシウムプロミ ド等の保護されたヒドロキシアルキル金属化 合物と反応させることにより化合物 (Y) を得る工程である。
工程 h '
工程 h ' は、 化合物 (Y) を製法 1工程 bと同様の反応を行うことにより化合 物 (Υ' ) を得る工程である。
工程 h "
工程 h " は、 酢酸、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピル エーテル、 トルエン、 アセトン、 ジォキサン、 ベンゼン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル了セトアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサン、 ジクロロメタン等の 溶媒中、 化合物 (Υ' ) と塩酸、 トリフルォロ酢酸、 フッ化カリウム、 テトラブ チルアンモニゥムフルオリ ド等と反応させ、 次いで製法 1工程 dと同様の反応を 行うことにより化合物 (Z) を得る工程である。 .
工程 b'
工程 b' は化合物 (Z) を製法 1工程 eと同様の反応を行うことにより化合物 (X' ) を得る工程である。
工程 c'
工程 c' は、 化合物 (Z) を製法 1工程 ίと同様の反応を行うことにより化合 物 (Α' ) を得る工程である。
工程 d'
工程 d' は、 化合物 (Α' ) を製法 1工程 gと同様の反応を行うことにより化 合物 (X' ) を得る工程である。
工程 e"
工程 e" は、 化合物 (X' ) を製法 1工程 hと同様の反応を行うことにより化 合物 (B" ) を得る工程である。
本発明化合物中、 前記のようにキラルな炭素原子を有する場合には、 通常ラセ ミ体として得られる。 ラセミ体は常法により光学活性体に分割することができる そのような光学活性体は光学活性な出発化合物を使用することによつても製造す ることができる。
また、 一般式
(XVIII)
Figure imgf000027_0001
(式中、 各記号は前記と同義である)
で表される光学活性な出発化合物を使用する場合には、 光学活性なひ一メチルベ ンジルァミ ンを用いて、 以下に示す製法により合成することができる。 製法 3 (—般式 ( I I I ) の n = 0の場合)
Figure imgf000028_0001
上記反応工程中、 Bn、 Bz、 R2 は前記と同義であり、 R2"はメチル基又はべ ンジル基であり、 R5 、 R6 はそれぞれ独立して低級アルキル基又はフヱニルァ ルキル基を意味する。
工程 k
工程 kは、 光学活性なひ一メチルベンジルァミ ン (K) をベンゼン、 トルエン、 キンレン等の溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム存在下、 ホルムアルデ ヒ ドを反応させ、 さらに得られる化合物にトリフルォロ酢酸等の存在下、 一般 式
Figure imgf000028_0002
(式中、 各記号は前記と同義である) .
で表される トリエステル化合物を反応させ、 ォキソ置換環状了ミ ン化合物 (L ) を得る工程である。
工程 1
工程 1 は、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコール 類、 水あるいはそれらの混合溶媒中、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム等の無機塩基あるいは塩酸、 硫酸等の酸性条件下、 化合物 (L ) を加 水分解し、 得られるジァステレオ混合物のモノカルボン酸化合物を、 常法により 分別再結晶し光学分割することにより、 光学活性なモノカルボン酸化合物 (M) を得る工程である。
また化合物 (L ) を、 動物もしくは植物組織由来のエステラーゼ、 または微生 物由来のリパーゼ等を用いて、 不斉酵素加水分解することによつても、 化合物 (M) を製造することができる。
工程 m
工程 mは、 化合物 (M) を常法に従いクロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン、 ベンゼン、 トルエン等の溶媒中、 塩化チォニル、 ォキシ塩化燐、 ォキザリルクロ リ ド等のクロル化剤と処理し、 得られる酸クロリ ド化合物を、 アセトン、 ベンゼ ン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 もしくは必要に応じ水との混 合溶媒中、 アジ化ナトリウム、 アジ化カリウム等のアジド化剤と処理し、 光学活 性なアジドカルボニル化合物 (N) を製造する工程である。
また、 化合物 (M) を常法に従いベンゼン、 トルエン等の溶媒中、 トリェチル ァミン存在下、 ジェチルホスホリルトリ了ジドと処理することによつても、 化合 物 (N) を製造することができる。.
工程 n
工程 nは、 化合物 (N) を、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の溶媒中加熱す ることにより C r υ t i u s転位反応を行ない、 得られるイソシァネート化合物 を t一ブチルアルコール、 ベンジルアルコール等のアルコール化合物と加熱処理 し、 光学活性な力ルバメート化合物 (0) を製造する工程である。 上記製法中化合物 (0 ) は、 化合物 (N) を t一ブチルアルコール、 ベンジル アルコール等のアルコール溶媒中、 加熱することによつても、 製造することがで さる。
工程 P
工程 Pは、 R 6 が低扱アルキル基の場合は、 常法に従い酵素加水分解すること により、 光学活性なァミン化合物 (P ) を得る工程である。 他には R s 力 \ 例え ば、 ァリル基の場合は常法に従ってパラジゥム炭素と反応させることにより化合 物 (P ) を製造することができる。 又、 例えば R 6 が t一ブチル基の場合、 化合 物 (0 ) を常法に従い、 トリフルォロ酢酸と処理することにより、 光学活性なァ ミン化合物 (P ) を製造する工程である。 さらに R s がべンジル基の場合、 化合 物 (0 ) を常法に従い、 接触加水素分解することにより化合物 (P ) を製造する ことができる。
工程 q
工程 qは、 化合物 (P ) をアセトン、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 臭化メチル、 ヨウ化メチル等のハロゲン化メ チル化合物、 塩化ベンジル、 臭化ベンジル、 ヨウ化べンジル等と処理し、 光学活 性なアミン化合物 (Q ) を製造する工程である。
工程 r
工程 rは、 化合物 (Q) を、 常法に従いピリジン、 トリェチルァミン中、 低級 アルキル基等で置換されてもよいべンゾイルクロリ ド化合物と処理し、 光学活性 なアミ ド化合物 (R ) を製造する工程である。
工程 s
工程 sは、 化合物 (R ) を還元し、 光学活性なアルコール化合物 (S ) を製造 する工程である。 還元剤としては、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ジイソ ブチルアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、 水素化ホウ素ナト リウムの場合、 必要に応じ塩化アルミニウム、 硫酸等を添加する。
工程 t
工程 tは、 化合物 (S ) を、 ジェチルァミノサルファートリフロリ ド、 へキサ フルォロプロペンジェチルアミ ン等のフルォロ化剤と処 ¾することによ.り、 光学 活性なフッ素化合物 (T) を製造する工程である。
工程 u
工程 uは、 化合物 (T ) を脱保護し、 光学活性なァミ ン化合物 (U ) に変換す る工程である。 脱保護の方法としては、 化合物 (T ) を、 常圧もしくは加圧下、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 酢酸、 酢酸ェチル等の溶媒中、 パ ラジウム炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム等の触媒存在下、 必要に応じ塩 酸、 過塩素酸等の酸類を共存させ、 加水素分解する方法が挙げられ、 またェ夕ノ ール、 イソプロパノール、 酢酸等の溶媒中、 パラジウム炭素、 パラジウム黒、 水 酸化パラジウム等の触媒存在下、 含水ヒ ドラジン、 蟻酸アンモニゥ厶等を加え、 還流する方法が挙げられる。
さらに、 本発明において使用される合成原料である一般式 ( I I I ) で示され る化合物中、 n = 1である化合物の製造方法について述べる。 これら化合物は、 例えば以下に示す製法により製造することができる。
中間体 ( I I I ) の製造 (n = 1の場合)
製法 1
Figure imgf000032_0001
上記反応工程中、 R aは低級アルキル、 ァシル、 ァミノ保護基を示し、 Ra' はメ トキシカルボニル、 エトキンカルボニルなどのアルコキシカルボニルを示し、 Rb、 Rcは低級了ルキル、 フエ二ル了ルキルを示し、 Rd、 Reは低鈒アル^ ル、 ァミノ保護基を示し、 Rd' , R e' は水素原子、 低級アルキル、 アミノ保 護基を示し、 R f はメタンスルホニル、 トリフルォロメタンスルホ二ル'、 ノ ラ ト ルエンスルホニルを示す。
ここで、 ァシルとはホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ノくレリル、 ビバロイルなどの炭素数 1〜6のアルカノィルを示すか、 またはベンブイル、 ト ルオイル、 ナフトイルなどのァロイルなどを示す。
また、 ァミノ保護基とは有機合成上、 通常に用いられる保護基であり、 その例 としてはベンジル、 置換べンジル (2—, 3—又は 4一クロ口ベンジル、 2 -, 3—又は 4一メチルベンジル、 2—, 3—又は 4ーメ トキシベンジル、 2—, 3 一又は 4—ニトロベンジル、 3, 4—ジメ トキシベンジル) 、 ひ一メチルベンジ ル、 (S) —ひ一メチルベンジル、 (R) —ひ一メチルベンジル、 ジフエ二ルメ チル、 ビス (4ーメ トキシフエ二ル) メチル、 トリフエニルメチル、 フヱナシル、 ァセチル、 トリフルォロアセチル、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 第 3級ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
製法 1の出発原料となる化合物 (AA) は、 たとえば、 特開平 3— 2 0 9 3 8 2号公報に記載の方法に従って合成することができる。
工程 a a
工程 a aは、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコ一 ル類、 水あるいはそれらの混合溶媒中、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム等の無機塩基あるいは塩酸、 硫酸等の酸の存在下、 化合物 (AA) を加水分解することにより、 化合物 (BB) を得る工程である。
工程
工程 b bは、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等の了ルコ一 ル類、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ジイッブ口ピルエーテル、 ジォ キサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 水等の溶媒中、 ジシク 口へキシルカルボジイミ ド、 トリフエニルホスフィンージェチルアブジカルボキ シレート等の脱水剤の存在下、 化合物 (BB) に R d' NH2 のァミ ンを反応さ せることにより、 あるいは化合物 (BB) を酸クロライド等のハロゲン化物、 酸 無水物等に導いた後、 Rd' NH2 のァミ ンを反応させることにより、 化合物
(CC) を得る工程である。
工程 c c
工程 c cは、 メタノール、 エタノール、 イッブ口ピルアルコール等のアルコ一 ル類、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジォ キサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 トルエン、 キシレン、 ベンゼン等の溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸 水素ナトリウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウムメ ト キシド、 カリウムエトキンド、 水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下、 化合物 (CC) に低級アルキルハラィ ドまたはフエニルアルキルハラィ ド等を反応させ ることにより、 化合物 (DD) を得る工程である。
工程 d d
工程 ddは、 化合物 (BB) または化合物 (BB) を酸クロライ ド等のハロゲ ン化物、 酸無水物に導いた後、 Rd' Re' NHのァミンを反応させ工程 b bと 同様の操作を行うことにより、 化合物 (DD) を得る工程である。
工程 e e
工程 e eiま化合物 (DD)を下記に示す i )、 ii) のいずれかの処理を行うこ とにより化合物 (EE) を得る工程である。
i ) テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジォ キサン、 トルエン、 キシレン、 ベンゼン、 ジエチレングリコールジメチルエーテ ル等の溶媒中、 化合物 (DD) を水素化アルミニウムリチウム、 水素化ビス (2 ーメ トキシエトキン) アルミニウムナトリゥム等と共に還元反応に付すことによ り、 化合物 (EE) を得ることができる。
ϋ)化合物 (DD) をアルカリあるいは酸性条件下において加水分解してカル ボン酸へとした後、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ 一テル、 ジォキサン、 トルエン、 キシレン、 ベン ン、 ジエチレングリコールジ メチルエーテル等の溶媒中、 ジボラン、 水素化ホウ素ナトリウム—ヨウ素、 水素 化ホウ素ナトリウム一硫酸等と共に還元反応に付すことにより、 化合物 (EE) を得ることができる。
工程 ί f
工程 ί ίは、 化合物 (E E ) をテトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ジィ ソプロピルエーテル、 トルエン、 キシレン、 ベンゼン、 ジォキサン、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルァセタミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサン、 ジク口口 メタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 塩基 (ピリジン、 トリェチ ルァミ ンなど) の存在下、 パラトルエンスルホニルクロライ ド、 メタンスルホ二 ルクロライ ド、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物等を反応させることにより、 化合物 (F F ) を得る工程である。
工程 g g
工程 g gは、 化合物 (F F ) をメタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコ ール等のアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピ ルェ一テル、 トルエン、 アセトン、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 ジメチルホル ム了ミ ド、 ジメチルァセタミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサン、 ジクロロメ タン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 水中またはそれらの混合溶媒 中、 フルォロ化剤 (フッ化ナトリウム、 フッ化カリウム、 フッ化マグネシウム、 フッ化カル-:/ゥム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ドなど) 等と反応させる ことにより、 化合物 (G G) を得る工程である。
工程 h h
工程 h hは、 化合物 (E E ) をテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジィ ソブロピルエーテル、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 ベンゼン、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルァセト了ミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサン、 クロ口 ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン等の溶媒中、 ジェチルアミノサルファ 一トリフルオラィド、 へキサフルォロブ口ペンジェチルァミ ン等のフルォロ化剤 と反応させることにより、 化合物 (G G) を得る工程である。
工程 i i
工程 i iは、 化合物 (G G) をメタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコ ール等のアルコール類または酢酸等の溶媒中、 パラジウム炭素、 水酸化パラジ 、 、
反応を行うか、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコ一 ル類または酢酸等の溶媒中、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 パラジゥ ム黒等の触媒の存在下、 含水ヒ ドラジン、 ギ酸アンモニゥム等を加えて加熱還流 することにより脱保護して、 化合物 (H H) を得る工程である。
また、 化合物 (G G) の R aがァシルを示す場合は、 アルカリあるいは酸性条 件下に化合物 (HH) とすることもできる。 工程 j J
工程 j jは化合物 (G G) をテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソ プロピルエーテル、 トルエン、 キシレン、 ベンゼン、 ジォキサン、 ジメチルホル 厶アミ ド、 ジメチル了セタミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサン、 ジクロロメ タン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 クロル炭酸エステル (クロル 炭酸メチル、 クロル炭酸ェチル、 クロル炭酸イソプロピル、 クロル炭酸べンジル など) と反応させることにより、 化合物 ( I I ) を得る工程である。
工程 k k
工程 k kは化合物 ( I I ) を無溶媒、 あるいは、 メタノール、 エタノール、 プ ロパノール、 イソプロパノール等のアルコール類、 水あるいはそれらの混合溶媒 中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどと、 あるいは塩酸、 硫酸、 臭化水素 酸一酢酸などと反応させることにより、 化合物 (HH) を得る工程である。
' OORb
OORc
OORb
ONHRd'
Figure imgf000037_0001
上記反応工程中、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd' 、 Reは前記と同義である。 工程^ £
工程^ ^は、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ一テ ル、 トルエン、 キシレン、 ベンゼン、 ジエチレングリコールジメチルエーテル等 の溶媒中、 化合物 (AA) をジボラン、 水素化ホウ素ナトリウム一ヨウ素、 水素 化ホウ素ナトリウム一硫酸等と共に還元反応に付すことにより、 化合物 (JJ) を得ることができる。
工程 mm
工程 mmは、 化合物 (JJ) を工程 a aと同様の操作を行うことにより、 化合 物 (KK) を得る工程である。
工程 nn
工程 nnは、 化合物 (KK) を工程 bbと同様の操作を行うことにより、 化合 物 (LL) を得る工程である。
工程 0 0 工程 o oは、 化 LL :!:程 c cと同様の操作を行うことにより、 化合 物 (MM) を得る工程である。
工程 P P
工程 P Pは、 化合物 (KK) を工程 d dと同様の操作を行うことにより、 化合 物 (MM) を得る工程である。
工程 qq
工程 qqは、 化合物 (MM) を工程 e eと同様の操作を行うことにより、 化合 物 (EE) を得る工程である。
製法 2
a
Figure imgf000038_0001
工程 xx
Figure imgf000038_0002
(GG) 上記反応工程中、 Ra、 Rb、 Rd' 、 Re' 、 Riは前記と同義である, 工程 r r
工程 r rは、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等の了ルコ一 ル類、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 トル ェン、 キシレン、 ベンゼン等の溶媒中、 化合物 (D D ) を水素化ホウ素ナトリウ 厶、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ビス (2—メ トキシエトキン) アルミ ニゥムナトリウム等を用いて 元反応に付すことにより、 化合物 (NN) を得る 工程である。
工程 s s
工程 s sは化合物 (D D ) を製法 1工程 a aと同様の操作を行うことにより化 合物 (0 0 ) を得る工程である。
工程 t t
工程 t tは化合物 (0 0 ) をテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソ プロピルエーテル、 トルエン、 キシレン、 ベンゼン、 ジォキサン、 ジメチルホル 厶アミ ド、 ジメチルァセタミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサン、 ジクロロメ タン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 塩化チォニル、 五塩化リン、 ォキシ塩化リン、 クロル炭酸エステル (クコル炭酸メチル、 クロル炭酸ェチル、 クロル炭酸イソプロピルなど) 、 ジメチルホルムアミ ドーオギザリルクロリ ドな どを反応させることにより、 反応性誘導体に導き、 次いで、 テトラヒドロフラン, ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 トルエン、 キシレン、 ベンゼン、 ジエチレングリコールジメチルエーテル、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル了セタミ ドなどの溶媒中、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化了ルミ ニゥムリチウム、 水素化ビス (2—メ トキシエトキン) アルミニウムナトリウム 等とともに還元反応に付すことにより、 化合物 (NN) を得る工程である。
工程 u u
工程 u uは、 化合物 (NN) を製法 1工程 ί f と同様の操作を行うことにより, 化合物 (P P ) を得る工程である。
工程 V V .
工程 v vは、 化合物 (P P ) を製法 1工程 g gと同様の操作を行うことにより, 化合物 (Q Q) を得る工程である。
工程 WW
工程 は、 化合物 (NN) を製法 1工程 h hと同様の操作を行うことにより、 化合物 (QQ) を得る工程である。
工程 X X
工程 X Xは、 化合物 (QQ) を製法 1工程 e e i) と同様の操作を行うことに より、 また、 化合物 (QQ) をジボラン、 水素化ホウ素ナトリウム一ヨウ素、 水 素化ホウ素ナトリウム一硫酸等と共に還元反応に付すことにより、 化合物 (GG) を得る工程である。
製法 2'
COORb 工程 yy CH2-0H
Figure imgf000040_0001
CONH d' CONHRd'
(LL) (RR)
工程 zz
:程 b' b'
Figure imgf000040_0002
d"
(SS) (TT)
工程 c' c'
(GG) 上記反応工程中、 Ra、 Rb、 R d' 、 Riは前記と同義である。
工程 y y
工程 yyは、 化合物 (LL) を工程 r rと同様の操作を行うことにより、 化合 物 (RR) を得る工程である。
工程 z z
工程 z zは、 化合物 (RR) を製法 1工程 f f と同様の操作を行うことにより- 化合物 (SS) を得る工程である。 工程 a' a'
工程 a' a' は、 化合物 (SS) を製法 1工程 g gと同様の操作を行うことに より、 化合物 (TT) を得る工程である。
工程 b' b'
工程 b' b' は、 化合物 (RR) を製法 1工程 hhと同様の操作を行うことに より、 化合物 (TT) を得る工程である。
工程 c' c'
工程 c' c' は、 化合物 (TT) を製法 1工程 c c、 次いで製法 2工程 X Xと 同様の操作を行うことにより、 化合物 (GG) を得る工程である。
製法 3
Figure imgf000041_0001
(UU) (VV) ( W)
工程 e' e'
Figure imgf000041_0002
(XX) 上記反応工程中、 Rg、 Rhはシァノ、 アルコキシカルボニル、 フエニルアル コキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノあるいはジアルキル力ルバモイルを示し、 R aは前記と同義である。
工程 d' d'
工程 d' d' は、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ 一テル、 トルエン、 キシレン、 ベンゼン、 アセトン、 ァセトニトリル、 ジォキサ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセタミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキ サン、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 ク、 ΰ口ホルム等の溶媒中、 化合物(UU) をトリフエニルホスフィンージェチルアブジカルボキシレ一トの存在下、 化合物 (VV) を作用させることにより、 化合物 (WW) を得る工程である。 : e e
工程 e ' e ' は、 化合物 (WW) を製法 1工程 i i と同様の操作を行うことに より、 化合物 (X X) を得る工程である。
化合物 (WW) の中で、 R g、 R hがシァノの場合、 酸触媒の存在下にアルコ —ルを作用させることによりアルコキシカルボニル、 フヱニルアルコキシカルボ ニルに、 還元することによりアミノメチルに、 また、 加水分解することにより力 ルバモイルに、 R g、 R hがアルコキシカルボニル、 あるいはフエニルアルコキ シカルボニルの場合、 還元することによりヒドロキシメチルに、 加水分解するこ とによりカルボキシに、 R g:、 R hが力ルバモイル、 モノあるいはジアルキル力 ルバモイルの場合、 還元することによりアミノメチル、 モノまたはジアルキルァ ミノメチルに、 加水分解することによりカルボキンに導くことができる。 また、 このようにして得られた R g、 R hがヒドロキシメチルの化合物は、 製法 1のェ 程 f ί、 工程 g gあるいは工程 h hに従って、 フルォロメチルに導き、 さらに、 工程 i iに従って保護基を除くことができる。
本発明化合物中、 前記のようにキラルな炭素原子を有する場合には、 通常ラセ ミ体として得られる。 ラセミ体は常法により光学異性体に分割することができる c そのような光学異性体は光学活性な出発化合物を使用することによっても製造す ることができる。
光学活性な出発化合物を使用する場合には、 光学活性なひ一メチルベンジルァ ミンを用いて、 一般式
Figure imgf000042_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 )
により表されるォキソ置換環状アミン化合物を合成し、 次いで、 前記合成原料の 製法 1、 製法 1 ' 、 製法 2、 製法 2 ' に従って反応させ、 各合成中間体中、 ジ了 ステレオマーが存在する場合に、 分別再結晶またはクロマトグラフィーによって 々の ァス レ マーに こ で 、 されたジァステレオマーを 各製法にしたがって、 反応することにより光学活性な各合成中間体を得ることが できる。
特に、 光学活性な中間体が一般式
Figure imgf000043_0001
(ここで、 式中、 Rd' 、 Re' は水素原子、 低級アルキル、 ァミノ保護基を示 す。 )
により表される環状アミン化合物である場合は、 次の方法により合成することが できる。
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
工程 q' q' 工程 r' r
Ra'
Figure imgf000044_0003
上記反応工程中、 Ra' . Rb. R c, Rd, R d' , Re, Re' は前記と 同義である。
工程 Γ f '
工程 Γ f ' は光学活性なひ—メチルベンジルァミ ンをトルエン、 キシレン、 ベンゼン等の溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの存在下、 ホルム アルデヒドを反応させ、 さらに得られる化合物にトリフルォロ酢酸の存在下、 一 般式
/ COORb
R1OCOCH2CH (XXI)
C00Rc
(式中、 R iは低級アルキル、 フエ二ル了ルキルを示し、 他の記号は前記と同義 である。 )
により表される化合物を反応させ化合物 (YY) を得る工程である。
工程 g' g'
工程 g' g' は化合物 (YY) を製法 1工程 a aと同様に操作を行うことによ り、 化合物 (ZZ) を得る工程である。
工程 h' h'
工程 h' h' は化合物 (ZZ) を製法 1工程 bbと同様の操作を行うことによ り、 化合物 (A' A' ) を得る工程である。
工程 i' i'
工程 Γ Γ は化合物 (Α' A' :) を製法 2工程 r rと同様の操作を行うこと により、 化合物 (Β' B' ) を得る工程である。
工程
工程 j' は化合物 (Α' A' :) を製法 1工程 a aと同様の操作を行うこと により化合物 ( C ) を得る工程である。
工程 k' k'
工程 k' k' は化合物 (C' C' ) を製法 2工程 t tと同様の操作を行うこと により化合物 (Β' Β' ) を得る工程である。
工程^' £' により、 化合物 (D' D' ) を得る工程である。
工程 m' m'
工程 m' m* は化合物 (D' D' ) を製法 1工程 c cと同様の操作を行うこと により、 化合物 (Ε' E' ) を得る工程である。
工程 η' η'
工程 η' η' は化合物 (D' D' ) を製法 2工程 x xと同様の操作を行うこと により、 化合物 (F' F' ) を得る工程である。
工程 o' o'
工程 o' o' は化合物 (Ε' Ε' ) を製法 1工程 e eと同様の操作を行うことに より、 化合物 (F' F' ) を得る工程である。
工程 P' P '
工程 P' P' は化合物 (F' F' ) を製法 1工程 i iと同様の操作を行うことに より、 化合物 (G' G' ) を得る工程である。
工程 q' q'
工程 q' q' は化合物 (F' F' ) を製法 1工程 j jと同様の操作を行うこと により化合物. (Η' Η' ) を得る工程である。
工程 r' r'
工程 r' r' は化合物 (Η' Η' ) を製法 1工程 kkと同様の操作を行うこと により化合物 (G' G' ) を得る工程である。
これらの反応工程中、 化合物 (ZZ) , (Α' Α'), (Β' Β'), (C C'), (D' D' ) , (E* E' ) および (F' F' ) には、 いずれも光学異性体が存 在するが、 これらの個々のジァステレオマーは分別再結晶またはクロマトグラフ ィ一によつて光学分割し、 分割されたそれぞれの光学活性な化合物を上記の各ェ 程にしたがって反応処理することにより、 光学活性な中間体 (G' G' ) を得る ことができる。
特に、 化合物 (Β' Β' ) において、 たとえばシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一により光学分割し、 得られた光学活性体を上記工程により反応することが 。
また、 本発明の製法において、 化合物 (AA) ' ( J J ) , (Y Y) のジエス テル化合物あるいは (D D ) , (A' A' ) のエステル化合物を微生物由来のリ パ一ゼ、 微生物由来のリボプロテインリパーゼ、 動物組織由来のエステラーゼお よび植物組織由来のエステラーゼ等を用いて、 化合物 (YY) を不斉的に加水分 解することができる。
酵素による加水分解を行う際の P Hは使用する酵素により適宜選択されるが、 通常、 p H 4〜 9の範囲で行われる。 また、 反応温度は使用する酵素により適宜 選択されるが、 通常 1 0〜5 0 °Cの範囲で行われる。
この方法によって得られた光学活性な化合物 (B B ) , (K K) , (Z Z) , ( 0 0) , ( C C ) は、 各製法の各工程にしたがって反応することによって、 光学活性な化合物 (G' G' ) に導くことができる。
こうして得られる本発明の化合物 ( I ) は、 必要に応じて再結晶、 クロマトグ ラフィ一等の方法により反応混合物から分離、 精製することができる。
また、 本発明の化合物 ( I ) は常法により無機酸 (塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸等) 、 有機酸 (酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 グリコール酸、 乳 酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマール酸、 メタンスルホン酸、 p —トルエンスルホン酸、 ァスコルビン酸等) 、 アミノ酸 (リジン、 オル二チン 等) 又は、 アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩 (ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム等の塩) あるいは重金属塩 (銅、 亜鉛、 鉄、 金、 銀、 白金、 マンガン等の塩) の酸化物等と処理することにより製薬上許容し得る塩と することができ、 更に、 水和物又は各種の溶媒和物とすることもできる。
本発明化合物中、 前記のようにキラルな炭素原子を有する場合には、 通常ラセ ミ体として得られる。 ラセミ体は常法により光学異性体に分割することができる c そのような光学異性体は光学活性な出発物質を使用することによつても製造する ことができる。 個々のェナンチォマーは分別再結晶によって精製できる。
本発明の化合物を抗菌剤として使用する場合、 本発明の化合物の治療上の有効 量と有機又は無機、 固体又は液体の薬理学的に許容される担体を加えた慣用製剤 、 。
このような製剤としては、 例えば、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等の固形 剤及び懸濁剤、 シロップ剤、 乳剤、 レモネード等の乳剤が含まれる。 更に、 必要 に応じて上記製剤中に補助剤、 潤滑剤、 その他の乳糖、 ステアリン酸マグネシゥ ム、 白土、 ショ糖、 コーンスターチ、 タルク、 ステアリン酸、 ゼラチン、 寒天、 ベクチン、 ピーナッツ、 カカオ脂等の繁用される添加剤を含有することができる c 本発明の化合物の投与量は患者の年齢、 性別、 症状によって、 あるいは疾病の 種類及び投与化合物の種類、 投与経路によって異なるが、 一般に一日当たり lmg 乃至約 4 0 0 Omg又はそれ以上の量を患者に投与することができる。 本発明の 化合物の 1回の平均投与量は、 約 5 Omg、 1 0 0mg、 2 5 0 mg、 5 0 Omg、 1 0 0 Omg, 2 0 0 Omgであり、 病原微生物による治療に用いることができ る 0
実験例
本発明化合物の抗菌作用を調べる為、 以下のとおり試験を行なった。 試験化合 物として以下のものを用いた。
実施例 1 : 7— (3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4ーォキ ソー 3—キノリンカルボン酸
実施例 5 : (R) — 7— (3—ァミノ一 3—フルォロメチルピロリジン一 1ーィ ル) 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸
実施例 6 : (S) - 7 - (3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1ーィ ル) 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸
実施例 17 : (S) — 7— ( 3—了ミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸
比較例 1 : 7— ( 4一了ミノー 4一アミノメチルビペリジン一 1 -ィル) 一 1一 ロ ロ 一 — ロー , ー ロー 8— シー 一 ソ — 3—キノ リンカルボン酸
比較例 2 : 9一フルオロー 2, 3—ジヒドロー 3—メチルー 1 0— ( 4一メチル - 1 ーピペラジニル) 一 7—ォキソ一 7 H—ピリ ド 〔 1. 2. 3— d e) 〔 1. 4〕 ベンズォキサジン一 6—カルボン酸 (オフロキサシン)
実験例 1 :抗菌活性 (in vitro)
試験化合物の in vitro抗菌力 (最小発育阻止濃度、 IV! I C、 g/m 1 ) を曰 本化学療法学会標準法 (Chemotherapy 第 2 9巻、 第 7 6〜 7 9頁、 1 9 8 1年) に従って測定した。 その抗菌スぺク トルの効果の結果を表 1 一 1及び 1 一 2に示 す。 表 1一 1 抗菌活性 (M I C : g/m 1 ) 菌 株 実施例 6 実施例 5 実施例 1 比較例 1 比較例 2
S. aureus FDA 209P ≤ 0.006 ≤0.006 ≤ 0.006 0.10 0.20 グ S. aureus No.88 n 0.39 0.78 0.39 50 ラ S.epidermidis ATCC 12228 ≤ .006 0.012 0.012 0.78 0.20 ム S. pyogenes C-203 * 0.05 0.05 0.05 1.56 陽 S. pneumoniae Type -【 I 0.025 0.012 0.012 0.78
E. faecal is LS-101 0.012 0.012 0.012 1.56 0.39 菌 E. faecium EF Y-28 0.20 0.10 0.20 3.13
E. vium EAY-30 0.10 0.10 0.10 1.56
E. coli NIHJ JC-2 0.025 0.025 0.025 1.56 0.05
S.flexneri EW-10 0.012 0.012 ≤ .006 0.39 0.05
C.freundii IFO 12681 0.10 0.05 0.05 0.10 グ K. pneumoniae DT-S 0.05 0.05 0.025 6.25 0.05 ラ E. cloacae IFO 12937 0.20 0.20 0.20 12.5 0.39 ム S.marcescens IFO 12648 0.20 0.20 0.20 6.25 0.20
P. vulgaris IFO 3988 0.39 0.39 0.20 25 0.10 性 P.mirabilis IFO 3849 0.20 0.20 0.39 25 0.39
A. calcoaceticus IFO 13006 0.025 0.025 0.05 0.20
P. aeruginosa U-31 0.39 0.39 0.39 12.5 1.56
L. monocytogenes VTU-206' 0.10 0.10 0.10 3.13
M. catarrhal is ATCC 25238 · 0.012 0.012 0.012 0.10 1一 2 (M I C : g/Ίη 1 )
¾ 抹 実施例 17 比較例 2
Staphylococcus aureus FDA 209P 0.012 0.20
S. aureus No.88 0.78 50
S. epidermidis ATCC 12228 0.025 0.20
S. epidermidis SEY-2232) 0.78 >100
Streptococcus pyogenes C-203* 0.10 1.56
S. viridans America * 0.10 3.13
S. pneumoniae Type-Ill* 0.05 0.78
Enterococcus faecalis LS-101 0.025 0.39
E. faecalis EFY-2042) 1.56 50
E. faecium EFMY-28 0.39 3.13
E. faecium EFMY-207 25 3.13 100
E. avium EAY-30 0.20 3, 13
Corynebacterium diphtheriae Tronto* 0.025 0.39
Escherichia coli NIHJ JC-2 0.10 0.05
Shigella flexneri EW-10 0.025 0.05
Klebsiella pneumoniae DT 0.05 0.10
Proteus vulgaris IF0 3988 0.78 0.10
P. niirabilis IF0 3849 0.78 0.39
Serratia niarcescens IF0 12648 0.39 0.20
Acinetobacter calcoaceticus ATCC 13006 0.10 0.20
Citrobacter freundii I F0 12681 0.20 0.10
Enterobacter cloacae IF0 12937 0.39 o.39
Pseudomonas aeruginosa IF0 12582 1.56 1.56
(接種菌量は 1 06 個/ m lであり、 *印の菌株は 1 0%馬血添加培地にて培 養させたものを示す。 また、 1 ) 印はキノロン耐性 MRSAを、 2) 印はキノ口 ン耐性菌を示す。 ) 実験例 2
- 実験例 1 と同様の方法により、 クラミジァ、 マイコプラズマ及び抗酸菌等の特 殊な細菌及び嫌気性菌に対する抗菌力を測定した。 その結果を表 2— 1及び 2 - 2に示す。 表 2 - 1 抗菌活性 (MI C: jLt g/ml) 施例 R J-Li¾X.|/U
Mycobacterium sraegmatis IFO 13167 0.10 0.39
Mycoplasma pneumoniae ATCC 29343 0.025 1.56
Ureaplasraa ureaalyticum ATCC 27618 0.10 3.13
Chlamydia trachomatis D/UW-3Cx 0.012 0.39
Bacteroides fragi lis GAI 5560 0.05 1.56
表 2 - 2 抗菌活性 (M I C : u. g/m 1 ) m 株 実施例 17 比-U較-fc^例 ' 2
Mycobacterium sraegmatis IFO 3153 0.10 0.39
Mycoplasma pneumoniae ATCC 29343 0.10 1.56
Ureaplasma urealyticum ATCC 27618 0.39 3.13 '
Chlamydia trachomatis D/UW-3Cx 0.025 0.39
B. fragi lis BFY-18 0.20 1.56
実験例 3 :マウスにおける実験的感染に対する保護作用
実験的感染は、 各菌を雄性マゥスに腹腔内に接種することによって引き起こし た。 接種 1時間後、 試験化合物をマウスに経口投与した。 各試験化合物の治療効 果はブロシイーデングス ·ォブ■ザ · ソサエティ 'フォー 'ェクスペリメンタル 'バイオロジィ 'アンド 'メディスン (Proc. Soc. Exp. Med.. Vol. 57. p261-
264. 1944)によるプロビット法による投与後 7日後の生存率から 5 0 %有効用量 (ED50) により測定された。 また、 同時に用いた感染菌の最小発育阻止濃度 (M I C) も測定した。 結果を表 3— 1及び 3— 2に示す。 本発明の化合物は in vivoにおいても優れた抗菌活性を示した。
4 Θ — 囷 株 接種菌量 試 験 ED5。(mg/マウス)
(個/マウス) 化合物 (95信頼限界)
S. aureus 2.8X10 6 実施例 6 ≤ 0.006 0.036(0.025-0.052) Smith (123XLD50) 比較例 2 0.05 0.208(0.137-0.344)
S. aureus 7.5X10 6 実施例 6 0.39 1.54(1.103-2.151) SA Y-238 (185xLD50) 比較例 2 >100 >16
E. coli 5.0X 104 実施例 6 0.012 0.011(0.008-0.015) KC-14 (74 LDS0) 比較例 2 0.05 0.012(0.009-0.018)
2 困 株 接種菌量 試 験 M S I C EDs。(mg/マウス)
(個 マウス) 化合物 (μ. gZml) (95%信頼限界)
S. aureus 2.8ΧΐΟε 実施例 17 ≤0.006 0.031 (0.02ト 0.044) Smith (123XLD50) 比較例 2 0.05 0.208(0.137-0.344)
S. aureus 7.5X105 実施例 17 0.39 1.540(1.103-2.151) MRSA Y-238 (185xLDso) 比較例 2 >100 〉16
E. coli 5.0X10 実施例 17 0.025 0.011(0.008-0.015) KC-14 (744XLD50) 比較例 2 0.05 0.012(0.009-0.018)
実験例 4 :急性毒性
雄性 d dYマウスを一群 5匹として用い、 実施例の化合物 200 Omg/kg を経口投与したところ、 死亡例はなく何ら異常は認められなかった。
実験例 5 :予備小核試験
雄性マウス ( I CR系) を用いた、 経口投与による予備小核試験結果を、 表 4 に示す。 実施例 6の化合物は、 24時間後の多染性赤血球における小核出現頻度 、 t また実施例 5の化合物は、 1 0 0 OmgZkg投与群より有意に小核出現頻度が 対照群に比べ増加した。 表 4. マウスを用いた小核試験結果 薬 剤 投与量 (mg/kg) 小核出現頻度 (%)
0.5¾HPMC 0.20±0.04
実施例 6 500 0.16±0.16
1000 0.16±0.11
2000 0.26±0.04
実施例 5 500 0.45±0.28'
1000 1.45±1.45'
2000 2.38±0.85'
M C 1 2.36±1.52'
HPMCはヒドロキシプロピルメチルセルロースを表し、
MMCはマイトマイシン Cを表す。
0.55KHPMCと比較し、 · は 0.05く Pで、 "は 0.0KPである
Ή 、 を表 ^。 上記実験例からも明らかなとおり、 本発明の一般式 ( I) において n = 0の化 合物は、 従来のピリ ドンカルボン酸系抗菌剤のグラム陰性菌に対する強い抗菌力 を維持しつつ、 メチシリン及びセフエム耐性黄色ブドウ球菌、 表皮ブドウ球菌等 のブドウ球菌、 肺炎球菌、 陽球菌等のグラム陽性菌に対して in vitro及び in vivo で増強された効力と広い抗菌作用を有し、 さらに嫌気性菌、 クラミジァ、 マイコ プラズマ及び抗酸菌等にも強い抗菌力を有し、 しかも、 また問題となる副作用が ほとんどなく、 低毒性を示すことから、 これらの病原菌によって引き起こされる 種々感染症の治療薬として臨床的により優れた効果が期待できる。 さらに、 本発 明者らの試験によれば、 本発明化合物は全体にわたって良好な抗菌活性を有する ばかりか、 綠膿菌に対しても良好な抗菌活性を有し、 さらに、 現在の薬剤では治 療が困難とされる MRS Aに対しても優れた抗菌作用を示した。 特にキノ口ン耐 について 、 る 用 もほとんどなく、 低毒性であったことから、 新たな抗菌剤として臨床的'により優 れた有用性が期待される。 また、 特に、 本発明化合物 ( I ) において n = 0の化 合物は、 一股の抗菌剤と比べて小核出現頻度が著しく軽減され、 さらに光学活性 体にするとその効果が増し、 一般の抗菌剤と比べて (R) 体の効果は 1 0 0 0倍 以上にもなつた。 一方、 (S ) 体の効果は、 一般の抗菌剤と比べて極めて高く、 1 0 0 0 0倍以上にもなつた。 なお、 比較例 1の化合物等についても実験例 1の in vitroでの抗菌評価を行なったが、 本発明化合物に比べれば、 その特性は若干 弱いものであった。
また、 本発明の一般式 ( I ) において n = 1の化合物は、 前記の通り、 グラム 陰性菌に対する強い抗菌力を維持しつつ、 グラム陽性菌に対して in vitroおよび in vivo で増強された効力と広い抗菌作用を有する。 また、 問題となる中枢性等 の副作用がほとんどなく、 低毒性を示すことから、 抗菌剤として臨床的により優 れた有用性が期待される。 特に、 従来のキノロンカルボン酸系抗菌剤と比較して、 グラム陰性菌に対して同等以上の抗菌力を維持しつつ、 黄色ブドウ球菌、 表皮ブ ドウ球菌、 肺炎球菌、 腸球菌等のグラム陰性菌に対して著しく増強された抗菌力 を有し、 さらに、 MR S Aおよびキノロン耐性の MR S A、 表皮ブドウ球菌また は腸球菌に対して強力な抗菌力を示すとともに、 嫌気性菌、 クラミジァ、 マイコ プラズマおよび抗酸菌に対しても強い抗菌力を示した。 これら広範囲の菌に対す る強い in vitro抗菌力はマウス感染治療効果に十分反映されることが実証された ことから、 これら病原菌による種々の感染症の治療薬として臨床上優れた効果が 期待できる。 特に現在、 院内感染症の起炎菌として臨床上非常に重大な問題とな つている多剤耐性の MR S Aや、 複雑性尿路感染症の起炎菌のうち経ロセフュム とキノロン剤の双方に耐性を示す表皮ブドウ球菌や腸球菌による感染症に適切な 治療薬がない現状では、 本化合物の臨床上の有用性は極めて高いものと考える。 本化合物は既に上述しょうに耐性菌を含め極めて広範囲の病原菌に対し、 抗菌力 を示すことから、 制癌剤その他の薬剤投与により免疫不全になつた患者の細菌感 染症治療薬として長期間投与しても菌交代現象が起こりにくいことが期待される c 次に、 参考例及び実施例を挙げて本発明を示すが、 本発明はこれら実施例のみ に限定されないことはもちろんである。
参考例 1
( 1 ) 4一べンズアミ ドー 1一べンジルー 4ーシァノビペリジン
(a) 1—べンジル一 4ーピベリ ドン 4 0 gを 25 %アンモニア水 3 Om 1、 メ タノール 3 5 m 1の混合溶媒に溶解し、 塩化アンモニゥム 1 1. 4 g、 シアン化 ナトリウム 9. 5 gの水溶液 44m 1を加え、 5 0でで一晚撹拌した。 メタノー ルを留去した後、 クロ口ホルムにて抽出した。 クロ口ホルム層を水洗した後、 硫 酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留去し、 油状物を得た。
(b) この油状物をクロ口ホルム 25 0 m lに溶解し、 トリエチルァミン 32.2 m 1を加え、 氷冷撹拌下、 塩化ベンゾィル 29. 8 gを滴下、 室温で 3時間撹拌 した。 反応混合物を水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 無色粉末状晶の標題化合物 4 8. 7 gを得た。
融点: 1 6 6〜 1 67で
(2) 4—べンズァミ ドー 1一べンジルー 4一エトキシカルボ二ルビペリジン 参考例 1 ( 1 ) で得られた 4一べンズァミ ドー 1一べンジルー 4一シァノピぺ リジン 2 1 gをエタノール 35 0m lに溶解し、 濃硫酸 1 5 m 1を加え、 2 0時 間加熱還流した。 エタノールを濃縮、 水 20 0m lを加え、 炭酸カリウムで中和 した。 クロ口ホルムを加えて分液し、 クロ口ホルム層を水洗、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色 粉末状晶の標題化合物 1 6. 1 gを得た。
融点: 1 0 4〜 1 05 'C
(3) 1一べンジルー 4一ベンジルァミノー 4—ヒドロキシメチルピペリジン
- 水素化リチウムアルミニウム 3. 8 gをテトラヒドロフラン 3 0 0 m 1に懸濁 させ、 氷冷下、 参考例 1 (2) で得られた 4一べンズアミ ド— 1—ベンジルー 4 一エトキシカルボ二ルビペリジン 1 6. 1 gのテトラヒドロフラン溶液 1 5 Oml 、 一 。 、
トリウム水溶液を加えて、 不溶物を濾過し濾液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 媒を留去し、 無色プリズム晶の擇題化合物 1 2. 8 gを得た。
融点: 8 3〜 84 °C
参考例 2
( 1 ) 7—べンジルー 1, 3, 7-トリァザスピロ [4, 4] ノナン一 2, 4— ジオン
1一べンジル - 3—ピロリ ドン 20. 9 g、 シアン化ナトリウム 8. 7 g及び 炭酸アンモニゥム 34.4 gを 50 %エタノール水溶液 20 0 m lに溶解し、 150 °Cでー晚加熱した。 エタノールを減圧留去した後、 残渣をクロ口ホルムで抽出し た。 飽和食塩水で洗浄後、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した c 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; クロ口ホルム: メタノ一 ル = 1 0 : 1 ) で精製し、 無色結晶の標題化合物 1 8 gを得た。
NMR(CDC13)5 : 2.0-2. KlH.m). 2.4-2.6(3H. m). 2.7C1H. d. J=10Hz),
2.9C1H. d. J=10Hz), 3. KlH.m). 3.6GH. d. J=13Hz). 3.75(1H. d. J=13Hz).
7.2-7.4(5H,m)
(2) 1一べンジルー 3—べンズァミ ドー 3—メ トキシカルボニルピロリジン 参考例 2 ( 1 ) で得られた 7—べンジルー 1 , 3, 7—トリァザスピロ [4,
4] ノナン一 2, 4—ジオン 1 8 gを 4 N水酸化ナトリウム 1 8 3m 1に懸濁さ せ、 3 6時間加熱還流した。 氷冷下、 反応混合物に濃塩酸を加えて酸性にした後、 減圧乾固させた。 残渣に乾燥メタノール 1 0 0m lを加え、 更に、 氷冷下塩化チ ォニル 1 3m lを滴下し、 室温で一晚撹拌した。 メタノールを減圧留去し、 残澄 をテトラヒドロフラン一水 ( 2 : 3 ) 5 00 m lに溶解した。 炭酸カリウム 150 gを加えてアルカリ性とした後、 氷冷下塩化ベンゾィル 2 8m lを滴下した。 室 温で 2時間撹拌した後、 反応混合液をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出液; クロ口ホルム '· メタノール = 9 5 : 5) で 精製し、 淡黄色油状物の標題化合物 1 4. 6 gを得た。 . . , . . . . . . . . .
3.25-3.35C1H, d. J=10Hz), 3.45(1H, d, J=10Hz). 3.75(3H,s). 3.85(1H. d, J=12Hz), 3.95C1H. d, J=12Hz). 7.3-7.6(6H. m), 7.8-7.9 (2H, m). 8.0-8.1(2H, m)
(3) 1一べンジルー 3—ベンジル了ミノ一 3—ヒ ドロキシメチルピロリジン 水素化リチウムアルミニウム 4. 1 gをテトラヒ ドロフラン 1 5 0m 1に懸濁 させ、 氷冷下、 参考例 2 (2) で得られた 1—ベンジル- 3一べンズァミ ドー 3 ーメ トキシカルボニルピロリジン 1 4. 6 gのテトラヒドロフラン 5 Οιη】溶液 を滴下した。 1 2時問加熱還流した後、 氷冷下、 水 4m l、 1 5%水酸化ナトリ ゥム水溶液 4m l、 水 1 3m lを順次加えた。 生成した沈澱を濾別し、 濾液を濃 縮し、 無色油状物の標題化合物 1 2. 5 gを得た。
NMR(CDCl3)d : 1.8-1.9(2H.m). 2.5-2.75(4H. m), 3.5-3.75 (6H. m).
7.2-7.4C10H. πι)
参考例 3
( 1 ) 3—アミノー 3—シァノー 1ージフエニルメチルァゼチジン
塩化アンモニゥム 1 4. 2 gの水溶液 28. 5m Iに、 1ージフエニルメチル ァゼチジン一 3—オン [バウマン. デュタラ. ヘルべティカ ケミカル ァク夕
7 1巻 1 0 3 8号 ( 1 9 8 8年) (H. B a uma nn n d R. 0. Du t h a l e r, He l v e t i c a C h i m i c a Ac t a Vo l . 7 1 1 038 ( 1 9 8 8) 〕 5 7. 4 gのメタノール溶液 1 72m lを加えた c これに、 シアン化ナトリウム 1 3, 0 gの水溶液 26m 1を加えて、 室温のまま 1 2時間攪拌した。 水とクロ口ホルムを加えて分液し、 有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥濃縮し、 茶褐色油状物の標題化合物 6 3. 7 gを得た。
(2) 3—べンズ了ミ ドー 3—シァノー 1ージフエニルメチルァゼチジン 参考例 3 ( 1 ) で得られた 3—アミノー 3—シァノ一 1ージフエニルメチルァ ゼチジン 63. 7 g、 トリェチルァミン 40. 5m 1をジクロロメタン 6 37rol に溶解し、 水冷撹拌下塩化ベンゾィル 33. 7m lを滴下した。 室温で 1 2時間 反応後、 水 5 0 0 m 1、 エーテル 20 Om lを加えて撹拌し、 生じた沈澱物を滤 過、 乾燥することにより、 淡黄色アモルファスの標題化合物 5 1. 8 gを得た。 3 . , . . . . . . . . . . , 7.2- 7.31 (6H,m), 7.41-7.49(6H. m), 7.60- 7.70(1H, m), 8.00-8.03(2H.m) ( 3 ) 3一べンズァミ ドー 3—ェトキシカルボ二ルー 1一ジフエ二ルメチルァゼ チジン
参考例 3 (2) で得られた 3—べンズァミ ド— 3—シ了ノー 1—ジフエニルメ チルァゼチジン 1 7 gをテトラヒドロフラン 85m 1に溶解し、 これに濃塩酸 425 m 1を加え、 室温で 1 2時間反応させた。 反応液を水 1 6 0 0 m lに注ぎ、 ジク ロロメタンで抽出し、 g縮することにより粗製のカルボン酸 1 7 gを得た。 引き 続きこれをエタノール 4 32m 1に溶解し、 氷冷撹拌下塩化チォニル 34m 1を 滴下した。 反応液を一晩加熱還流後、 不溶物を濾別した濾液を濃縮し、 淡黄色ァ モルファスの標題化合物を得た。
NMR(CDC13)5 : 1.25C3H. t. J=7.1Hz). 3.52(2H. d. J=10.3Hz).
3.87(2H. d, J=10.3Hz), 4.25C2H. q. J=7.1Hz). 4.57C1H. s). 7.18-7.29(6H. m). 7.43-7.48(6H. m). 7.55-7.65(1H. ni). 8.01-8.10(2H. m)
(4 ) 3—アミノー 3—ヒドロキシメチル一 1一ジフェニルメチルァゼチジン 水素化リチウムアルミニウム 4. 7 gをテトラヒドロフラン 4 7m lに懸濁さ せた溶液に、 参考例 3 (3) で得られた 3—べンズアミ ドー 3—エトキシカルボ 二ルー 1ージフエニルメチルァゼチジン 23.2 gのテトラヒドロフラン溶液 230 mlを氷冷撹拌下にて滴下した。 室温で 1時間撹拌を続けた後再び氷冷し、 水 4.7 m K 1 5 6水酸化ナトリウム水溶液 4. 7 m 1、 水 24 m】を順次加えて生成 した沈澱を濾別した。 濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製することにより脱ベンゾィル化した還元生成物である淡黄色了モルファ スの標題化合物 5. 23 gを得た。
N R(CDaOD) δ : 2.92C2H. d. J=9. OHz). 3.30(2H. d. J=9. OHz). 3.70(2H. s). 4.46C1H, s). 7.14-7.28(6H. m). 7.39-7.41 (4H. m)
参考例 4
( 1 ) 1一ベンジル一 4一シ了ノ一 4一 (N—メチル) ベンズ了ミ ドピペリジン メチルァミン塩酸塩 9. 2 g、 シアン化ナトリウム 6. 7 gを水 4 0m lに溶 、 .
m lを滴下し、 室温で 4時間撹捽した。 反応液に水、 クロ口ホルムを加えて分取 し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮し残渣として粗製のアミノニトリル を得た。 弓【き続き、 この残渣をトリエチルァミ ン 2 0. 4 gと共にジクロロメ夕 ン 3 0 0 m 1に溶解し、 氷冷撹拌下塩化ベンゾィル 2 8. 4 gを滴下した。 室温 で一晚撹拌した後、 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、 有機層を硫酸 マグネシゥムで乾燥濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 淡黄色油状物の標題化合物 3 0. 8 gを得た。
MR(CDC13)(5 : 2.05- 2.20 (2H,m), 2.48-2.53(4H. m). 2.85-3.00C5H. m).
3.57C2H.S). 7.20-7.60(1 OH. m)
(2) 1一べンジルー 4一エトキシカルボニル— 4一 (N—メチル) ベンズアミ ドピぺリジン
参考例 4 ( 1 ) で得られた 1一べンジルー 4ーシァノー 4— (N—メチル) ベ ンズアミ ドピペリジン 1 0. 0 gを参考例 1 (2) と同様に反応、 処理すること により、 淡黄色油状物の標題化合物 5. 2 gを得た。
N R(CDC13)5 : 1.26(3H, t), 2.17-2.20(2H.m). 2.32-2.35(2H.m).
2.59-2.63C4H. m). 3.03(3H.s). 3.54(2H,s), 4.20(2H. q). 7.26-7.42(1 OH. m)
(3) 1—べンジルー 4ーヒドロキシメチルー 4一 (N—べンジルー N—メチル) 了ミノピぺリジン
参考例 4 (2) で得られた 1一べンジル一 4一エトキシカルボ二ルー 4一 (N ーメチル) ベンズアミ ドピぺリジン 5. 2 gを参考例 1 (3) と同様に反応、 処 理することにより、 淡黄色油状物の標題化合物 3. 7 gを得た。
NMR(CDC13)5 : 1.61-1.65(2H.m). 1.90- 2.05(2H, ra), 2.16C3H, s),
2.19- 2.30(2H. m). 2.76-2.80 (2H. m), 3.55(2H.s), 3.63(2H,s), 3.68(2H,s),
7.20- 7.34C10H, m)
参考例 5
( 1 ) 1—ベンゾィルー 4ーピペリ ドン
4一ピペリ ドン塩酸塩 5 0 gを水 60 0 m lに溶解し、 炭酸力リウ厶 1 3 5 g 、 。
拌し、 反応中析出した結晶を濾取した。 メタノール洗浄後、 乾燥し無色結晶とし て標題化合物 53 gを得た。
NMR(CDCl3)d: 2.3-2.8(4H.m), 3.6-4.2(4H. m), 7.4-7.6(5H. m)
(2) 4—べンズ了ミ ド一 1一べンゾィルー 4ーシァノビペリジン
参考例 5 ( 1 ) で得られた 1一ベンブイルー 4―ピペリ ドン 55 gを参考例 1 (1) と同様に反応、 処理するこどにより無色結晶として標題化合物 71 gを得 た。
NMR(DMSO) δ : 2.0-2.2(2H. m). 2.3-2. 5 (2H. m). 3.3-3.5(2H. in).
3.5- 3.7(lH,m), 4.0-4.2(1H, m), 7.4-7.65 (8H, m). 7.85-7.95 (2H. m)
(3) 4一べンズ了ミ ドー 1—ベンブイルー 4一エトキンカルボ二ルビペリジン 参考例 5 (2)で得られた 4一べンズァミ ドー 1一べンゾィルー 4一シァノピ ペリジン 71 gを参考例 1 (2) と同様に反応、 処理することにより淡黄色油状 物として標題化合物 44 gを得た。 '
N R(CDCl8)d: 1.25(3H.t. J=7.5Hz). 2.1-2.35C4H. m). 3.3-3.8C4H, ra).
4.25C2H. q. J=7.5Hz). 6.48UH.S), 7.35-7.6(6H. m). 7.75-7.8 (2H. m).
8.0-8. l(2H, m)
(4) 4一べンズァミ ドー 1一べンゾィルー 4ーヒドロキシメチルピペリジン 参考例 5 (3)で得られた 4一べンズァミ ドー 1一べンゾィルー 4一エトキン カルボ二ルビペリジン 42gをテトラヒドロフラン 450mlに溶解し、 水素化 ホウ素ナトリウム 21 gを加えて一晚加熱還流した。 水 200 mlを加えた後、 クロ口ホルムで抽出を行い、 水、 食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 淡 黄色油状物として標題化合物 30. 5 gを得た。
N R(CDC13)5: 1.8-1.95(2H.m). 2.05-2.2(2H. m). 3.3-3.7C4H. m).
3.85(2H. s). 6.15C1H. s). 7.4-7.6 (8H. in). 7.7-7.8 (2H. m)
(5) 4—べンズァミ ドー 1一べンゾィルー 4ーメ トキシメチルビペリジン 参考例 5 (4)で得られた 4一べンズアミ ドー 1一べンゾィルー 4ーヒドロキ m 、
化ナトリウム 2. 8 gを加え、 室温で 3 0分間撹捽した。 再び氷冷してヨウ化メ チル 3. 5 m 1を滴下し室温で 2時間撹拌した。 水を加えた後、 クロ口ホルムで 抽出を行い、 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 淡黄色油状物として標題化 合物 5. 7 gを得た。
NMR(CDC13)5 : 1.6-1.9(2H.m). 2.35-2.5(2H. m). 3.25-3.4C5H. m).
3.4- 3.7(3H.m), 4.3~4.4(1H. m), 6.3(1H. s). 7.35-7.55 (8H, ID). 7.7-7.8 (2H, m) ( 6) 1—ベンジル一 4一ベンジルァミノー 4ーメ トキシメチルビペリジン 参考例 5 (5) に従って得られた 4 -ベンズアミ ドー 1一ベンブイルー 4ーメ トキシメチルビペリジン 2 gをテトラヒドロフラン 1 20m lに溶解し氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム 54 Omgを加え、 6時間加熱還流した。 氷冷下、 水 54 0 // 1、 1 5 %水酸化ナトリウム水溶液 54 0 // 1、 水 1. 6m lを順次 加え、 生成する沈澱を濾別し、 濾液を硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 無色油状物として標 題化合物 1. 3 gを得た。
NMR(CDCl3)d : 1.6-1.8(2H.m). 1.85-1.95(2H. m). 2.4-2.55 (2H. m).
2.55-2.7(2H. m). 3.35(3H, s), 3.4(2H,s), 3.6(2H,s), 3.75 (2H. s).
7.2-7.5C10H. m)
参考例 6
( 1 ) 1一べンゾィルー 4ーメトキシメチルー 4一 (N—メチル) ベンズアミ ド ピぺリジン
参考例 5 (4) で得られた 4一べンズアミ ドー 1一べンゾィルー 4ーヒドロキ シメチルビペリジン 6. 2 gをテトラヒドロフラン 30 0 m 1に溶解し、 氷冷下、 水素化ナトリウム 2. 2 gを加え、 室温で 5 0分間撹拌した。 再び氷冷してヨウ 化メチル 2. 7m 1を滴下し室温で一晚撹拌した。 水を加え、 クロ口ホルムで抽 出し、 水、 食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 淡黄色油状物として標題 . 。 .
N R(CDC13)5 : 1.7-2. l(2H.m), 2.6-2.7 (2H. m). 3.0(3H. s). 3.25-3. (5H. m). 3.55-3.7C1H. m). 3.75-3.9 C2H. m). 4.3-4.45C1H, m). 7.35-7.55(1 OH. m)
(2) 1一べンジルー 4ーメ トキシメチルー 4一 (N—べンジルー N—メチル) アミノピぺリジン
参考例 6 ( 1 ) で得られた 1—ベンブイルー 4ーメ トキシメチルー 4一 (N- メチル) ベンズアミ ドピペリジン 4. 2 gを参考例 5 ( 6) と同様に反応、 処理 することにより無色油状物として標題化合物 1. 3 gを得た。
NMR(CDC13)5 : 1.6-1.8(2H.m). 1.8-2.0(2H. m). 2.15(3H.m).
2.4-2.55 (2H. m), 2.55-2.7 (2H, m). 3.35(3H.s). 3.45C2H. s), 3.6C2H. s).
3.75C2H, s). 7.2-7.5(10H.m)
参考例 7
( 1 ) 1一べンジルー 4一べンジルイミノピぺリジン
1一べンジルー 4ーピペリ ドン 2. O gを乾燥ベンゼン 1 1. 5m lに溶解し、 室温にてベンジルァミン 1. 1 5m lを滴下した。 1時間後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥させ、 濃縮した残渣に更に乾燥ベンゼンを 2度加えて濃縮を繰り返し、 茶褐色油状物の標題化合物 2. 94 gを得た。
NMR(CDC13)(5 : 2.44-2.73(8H.m). 3.57(2H,s), 4.53C2H. s).
7.22-7.35C10H. m)
(2) 1一べンジルー 4—ベンジルァミノー 4ーェトキシカルボ二ルメチルピぺ リジン
酢酸ェチル 1. 24m l とテトラヒドロフラン 24. 8m lの混合液を一 7 8 でにて撹拌下、 リチウムジイソプロピルアミ ド ( 1. 5Mシクロへキサン溶液) 9. 84m 1を滴下した。一方で参考例 7 ( 1 ) で得られた 1一べンジルー 4— ベンジルイミノピぺリジン (2. 94 g) をテトラヒドロフラン 1 4. 7m lに 溶解し、 一 78eCにて撹拌下、 三フッ化ホウ素エーテル錯体 1. 3m lを滴下し た。 この溶液を先に調製しておいたァニオン溶液中へ一 78 °Cで滴下し、 徐々に 昇温して一 3 0eCにした。 飽和塩化アンモニゥ厶水溶液 5 Om lを加えて処理し、 。 、
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 茶褐色油状物として標題化合物 1. 5 3 を得た。
N R(CDC13)(5 : 1.23C3H. t. J=7.1Hz). 1.60-1.78(2H. m). 2.51-2.52C6H. m). 3.53C2H. s). 3.67C2H. s), 4.12(2H, q, J=7.1Hz). 7.24-7.40(10H. m)
( 3) 1—ベンジル一 4一ベンジルァミノ _ 4— (2—ヒ ドロキシェチル) ピぺ リジン
参考例 7 (2) で得られた 1一べンジルー 4一ベンジルァミノー 4ーェトキシ カルボ二ルメチルビペリジン 1. 5 gを参考例 1 (3) と同様に反応、 処理する ことにより、 茶褐色油状物の標題化合物 1. 2 3 gを得た。
NMR(CDC13)5 : 1.67- 1.89(6H,m), 2.34-2. (2H. ra). 2.50-2.60 (2H. m), 3.5K2H. s). 3.72(2H.s). 3.88C2H. in). 7.28-7.32(1 OH. ni)
参考例 8
( 1 ) 1一べンジルー 4一ベンジルァミノー 4一シァノ ピペリジン
1 一べンジルアミン 1 7 3m 1 と瘼塩酸 8 8m lを氷冷下混合して塩酸塩とし た溶液に、 1一べンジルー 4一ピペリ ドン 1 0 0 gのメタノール溶液 3 0 0 m l を滴下した。 続いて、 シアン化ナトリウム 2 8. 5 gの水溶液 1 4 2. 5m lを 加え、 8 0てにて加熱攢拌した。 1 2時間後、 生成した沈殿を滤取することによ り、 淡黄色アモルファスの標题化合物 1 5 7 gを得た。
NMR(CDC13)5 : 1.78-1.88(2H.m), 2.02-2.07C2H. m). 2.35-2.44 (2H. a).
2.80-2.90 (2H. m). 3.54C2H. s). 3.90(2H. s). 7.25- 7.35(1 OH. m)
(2) 1—べンジルー 4一 (N—ベンジル) ベンズァミ ドー 4一シァノ ピペリジ ン
参考例 8 ( 1 ) で得られた 1 一べンジルー 4一ベンジルァミノー 4ーシァノビ ペリジン 3 0 gを参考例 1 ( 1 ) の (b) と同様に反応、 処理することにより、 白色アモルファスの標題化合物 1 3. 6 8 gを得た。
NMR(CDCl3)d : 1.98-2.08 (2H.ni). 2.42-2.54 (4H. ID). 2.85- 2.90(2H. ra), 3.51C2H, s). 4.70C2H. s), 7.20- 7.36(13H, m). 7.45-7.47(2H, m)
6 l 二ルビペリジン
参考例 8 (2) で得られた 1一ベンジル— 4― (N—ベンジル) ベンズァミ ド 一 4ーシァノビペリジン 2 3. 8 gを参考例 1 (2) と同様に反応、 処理するこ とにより、 淡黄色油状物として標題化合物 1 5. 1 gを得た。
NMR(CDCl3)c5 : 1.34C3H, t. J=7.0Hz). 1.78-1.90C2H. m). 2.30-2.37(2H. m). 2.42-2.52C2H. m). 2.69- 2.76(2H, m), 3.50(2H.s). 4.27(2H, q. J=7.0Hz).
4.65(2H.s). 7.25-7.37(15H. m)
( ) 1一べンジルー 4一ジベンジル了ミノ一 4ーヒドロキシメチルピペリジン 参考例 8 (3) で得られた 1一べンジルー 4一 (N—ベンジル) ベンズアミ ド 一 4一エトキンカルボ二ルビペリジン 1 5. l gを参考例 1 (3) と同様に反応、 処理することにより淡黄色油状物の標題化合物 1 3. 1 gを得た。
NMR(CDC13)(5 : 1.47-1.5K2H,m). 1.85-1.96(2H, m), 2.03-2.12(2H. m).
2.71-2.75(2H, m), 3.48C2H, s). 3.7K2H, s). 3.76C2H. s), 7.10-7.30(15H.m)
(5) 1一べンジルー 4ージベンジルァミノー 4一フルォロメチルピペリジン 参考例 8 (4) で得られた 1一ベンジル— 4ージベンジルァミノー 4ーヒドロ キシメチルピペリジン 7. 8 gをジクロロメタン 1 5 6m 1に溶解し、 一 7 8 °C で撹拌下、 ジェチルアミノサルファートリフルオリ ド 2. 8 3m lを滴下した。 室温で 3時間撹拌した後、 水 1 0 0m lを加えて分取し、 有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 濃縮した。 得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 白色アモルファスの標題化合物 2. 7 gを得た。
NMR(CDC13)(5 : 1.39-1.60(2H,m), 1.90-2.00 (2H, πι). 2.23-2.30 (2Η, m),
2. 7-2.52C2H. m). 2.56C2H. d. J=23.6Hz). 3.44(2H. s), 3.63(2H.s).
7.24-7.35C15H. m)
参考例 9
1一べンジルー 4一フルォロメチルー 4一 (N—メチル) ベンジルァミノピぺ
; リジン
参考例 4 ( 3) で得られた 1一べンジルー 4ーヒドロキシメチルー 4一 (N— 、 処理をすることにより、 淡黄色油状物の標題化合物 3 6 Omgを得た。 ·
NMR(CDC13)<5 : 1.66-1.69(2H.m). 1.89-1.95(2H. t). 2.27-3.35 (5H. m),
2.45C1H. s), 2.52C1H, s), 2.52- 2.59(2H, m), 3.48C2H, s). 3.54(2H,s),
7.22-7.30(10H.m)
参考例 1 0
( 1 ) 3一べンズ了ミ ドー 1一べンジルー 3—シ了ノピペリジン
1—ベンジルー 3—ピぺリ ドンより参考例 1 ( 1 ) と同様に反応、 処理をする ことにより、 標題化合物を得た。
(2) 3一べンズァミ ド一 1一べンジルー 3—ェトキシカルボ二ルビペリジン 参考例 1 0 ( 1 ) で得られた 3—ベンズ了ミ ドー 1一べンジルー 3—シァノピ ペリジンを参考例 1 (2) と同様に反応、 処理をすることにより、 標題化合物を 得た。
(3) 1一ベンジル一 3—ベンジルァミノー 3—ヒドロキシメチルピペリジン 参考例 1 0 (2) で得られた 3—ベンズアミ ドー 1一べンジルー 3—エトキシ カルボ二ルビべリジンを参考例 1 (3) と同様に反応、 処理をすることにより、 標題化合物を得た。
参考例 1 1
( 1 ) 1一ベンジル一 3— (N—ベンジル) ベンズァミ ドー 3—シァノピロリジ ン
1一べンジルー 3—ピロリ ドン 33. 7 gを参考例 8 ( 1 ) 及び参考例 8 (2) と同様に反応、 処理をすることにより、 無色結晶の標題化合物 5 3. 4 g (収率 7 0%) を得た。
NMR(CDC13)5 : 2.4-2.5(lH.m), 2.55-2.7(1H, m). 2.8-3.0(3H. m),
3.15C1H. d. J=10Hz), 3.5C1H. d. J=12Hz). 3.75C1H. d, J=12Hz). 4.65-4.75 (2H. m). 7.0-7.K2H,m). 7.1- 7.6U3H, m)
(2) 1—べンジルー 3— (N—ベンジル) ベンズアミ ドー 3—エトキシカルボ ニルピロリジン
Figure imgf000066_0001
.252H 3 : . - . .m . . - . . m . . - . , m ,
3.17-3.25 (2H, )
参考例 1 2
( 1 ) 1 —ベンジルー 3— (N—メチル) ベンズ了ミ ドー 3—シァノピロリジン
1 一べンジルー 3—ピロリ ドン 1 0. 4 7 1 gを参考例 4 ( 1 ) と同様に反応、 処理をすることにより、 無色リン片状晶の標題化合物 1 4. 3 6 4 gを得た。
N R(CDC13)(5 : 2.26-2.38(lH,m). 2.62-2.75(lH,m). 2.80-2.95(3Η,πι).
3.05(3H. s). 3.48(1Η. d. J=7.8Hz). 3.7K2H. s), 7.22-7.57(10H, m)
(2) 1 一べンジルー 3— (N—メチル) ベンズァミ ドー 3—エトキンカルボ二 ルピロリジン
参考例 1 2 ( 1 ) で得られた 1 一べンジルー 3― (N—メチル) ベンズァミ ド — 3—シァノピロリジン 1 2. 7 7 6 ^を参考例 1 ( 2 ) と同様に反応、 処理を することにより、 赤黄色油状物の標題化合物 6. 7 9 3 gを得た。
N R(CDCl3)d : 1.24C3H. t.J=7.7Hz)/ 2.09-2.20(1H. in). 2.48(1H. q, J=7.7Hz). 2.70C1H. d. J=8.4Hz). 2.89-3.06(2H. m). 3.09C3H. s). 3.20(1H, d. J=8.4Hz).
3.58(1H. d, J=10Hz). 3.74(1H, d. J=10.0Hz), 4.18(2H. q. J=7.7Hz).
7.19-7.48C1.0H. m)
( 3) 1 一ベンジル一 3— (N—べンジルー N—メチル) ァミノ一 3—ヒドロキ シメチルピロリジン
参考例 1 2 (2) で得られた 1一べンジルー 3— (N—メチル) ベンズァミ ド 一 3—エトキンカルボニルピロリジン 8. 4 2 93を参考例1 (3) と同様に反 応、 処理をすることにより、 淡黄色油状物の標題化合物 6. 1 6 2 gを得た。
NMR(CDC13)5 : 1.88-1.97(lH,m). 2.00-2.12C1H. m). 2.15C3H. s).
2.53-2.69 (2H. m). 2.82-2.86C2H. m). 3.48-3.73(5H, m), 3.86(1H, d. J=8.5Hz). 7.22-7.31C10H. m)
( 4 ) 1一べンジルー 3— (N—べンジルー N—メチル) アミノー 3—フルォロ メチルピロリジン ,
参考例 1 2 (3) で得られた 1一べンジルー 3— (N-ベンジルー N—メチル) .
に反応、 処理をすることにより、 淡黄色油状物の標題化合物 3. 5 5 9'gを得た。
NMR(CDC13)(5 : 1.83-2.24 C2H,m). 2.29C3H. s). 2.47-2.8 (6H. m).
3.56C2H. d, J=3.9Hz). 3.61(2H, s). 7.16-7.33(1 OH, ra)
参考例 1 3
( 1 ) 1一べンジルー 3—シァノー 3—メチル了ミノピペリジン
1一べンジルー 3—ピペリ ドン 23. 4 g及びメチルァミン塩酸塩 1 2. 5 g を参考例 8 ( 1 ) と同様に反応、 処理することにより、 油状物として標題化合物 2 3 gを得、 そのまま次工程に使用した。
(2) 1—べンジルー 3—シァノー 3— (N—メチル) ベンズアミ ドピペリジン
( 1 ) で得られた 1 一べンジルー 3—シ了ノー 3—メチルァミノピペリジン 23 gを参考例 1 ( 1 ) の (b) と同様に反応、 処理することにより、 油状物として 標題化合物 32 gを得た。
NMRCCDC ) 5:1.50-3.60(8H. m). 3.00(3H. s). 3.64(2H. s),
7.00-7.60(1 OH, m)
(3) 1—ベンジル一 3—エトキシカルボ二ルー 3— (N—メチル) ベンズアミ ドピぺリジン
(2) で得られた 1一べンジルー 3—シァノー 3— (N—メチル) ベンズァミ ドピペリジン 32 gを参考例 1 (2) と同様に反応、 処理することにより、 油状 物として標題化合物 1 5. 9 gを得た。
NMR(CDC13)<5 :1.28(8H, t), 1.50-2.90(8H.m), 3.16(3H. s). 3.50C2H. s), 4.18C2H, q). 7.28C5H. s), 7.40 (5H. s)
( ) 1一べンジルー 3— (N—べンジルー N—メチル) アミノー 3—ヒ ドロキ シメチルビペリジン
(3) で得られた 1一べンジルー 3—エトキンカルボ二ルー 3— (N—メチル) ベンズアミ ドピぺリジン 1 5. 8 gを参考例 1 (3) と同様に反応、 処理するこ とにより、 油状物として標題化合物 1 3. 3 gを得た。
NMRCCDC13) 5 :1.46-2.36C9H. m)( 2.50-3.00 (2H. m), 3.50(2H,s). 3.62(2H. d), . , , . .
(5) 1一べンジルー 3— (N—べンジルー N—メチル) アミノー 3—·フルォロ メチルビペリジン
( 4 ) で得られた 1—ベンジル一 3— (N—ベンジルー N—メチル) アミノー 3—ヒドロキシメチルピペリジン 1 0 g、 へキサフルォロプロペンジェチルァミ ン 1 3. 4 gをクロ口ホルム 1 0 0m lに溶解し 2時間加熱還流した。 冷後 1 0 %炭酸カリウム水溶液、 水の順に反応液を洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 クロ口ホルムを留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し、 油状物として標題化合物 7. 3 gを得た。
NMRCCDC13) δ : 1.51-1.82(4H,m). 2.28 (3H. s). 2.30-3.00(6H. m),
3.54(2H,s), 3.56(2H. s). 7.28C10H. s)
参考例 1 4
( 1 ) 1一ベンジル一 4一シァノ一 4—シクロプロピル了ミノビペリジン
1一べンジルー 4 -ピペリ ドン 75 gおよびシクロプロピルァミン塩酸塩 4 6 gを参考例 8 ( 1 ) と同様に反応、 処理することにより、 結晶として標題化合物 9 8 gを得た。
融点: 64〜 6 7で
(2) 1一べンジルー 4ーシァノー 4一 (N—シクロプロピル) ベンズアミ ドピ ペリジン
( 1 ) で得られた 1一べンジルー 4ーシァノー 4ーシクロブ口ピルァミノピぺ リジン 4 8 gを参考例 1 ( 1 ) の (b) と同様に反応、 処理することにより、 結 晶として標題化合物 4 7. 5 gを得た。
融点: 25 0〜 25 5 °C
(3) 1—べンジルー 4一 (N—シクロプロピル) ベンズ了ミ ドー 4一エトキシ カルボ二ルビペリジン
(2) で得られた 1一べンジルー 4ーシァノー 4— (N-シクロプロピル) ベ ンズアミ ドピペリジン 4 7. 5 gを参考例 1 (2) と同様に反応、 処理すること により、 粘性油状物として標題化合物 22 gを得た。 : . - . , . . . . . , . - . . . 2.52-2.80 (4H, m). 3.58C2H, s), 4.19(2H, q. J=8.0Hz). 4.20- 4· 50(1H, m);
7.20-7.60(10H.m)
( 4 ) 1一ベンジル一 4一 (N—べンジルー N—シクロブ口ピル) 了ミノー 4一 ヒドロキシメチルピペリジン
( 3) で得られた 1一べンジルー 4一 (N—シクロプロピル) ベンズアミ ド— 4一エトキシカルボ二ルビべリジン 1 6 gを参考例 1 ( 3) と同様に反応、 処理 することにより、 結晶として標題化合物 9. 4 gを得た。
融点: 75〜 77 °C
(5) 1一べンジルー 4一 (N—べンジルー N—シクロプロピル) ァミノ一 4— フルォロメチルピペリジン
( ) で得られた 1一べンジルー 4一 (N—べンジルー N—シクロプロピル) ァミノ一 4ーヒドロキシメチルピペリジン 1 0. 6 g、 へキサフルォロプロペン ジェチルァミン 1 3. 2 gをクロ口ホルム 1 0 0m 1に溶解し、 2時間加熱還流 した。 冷却後 1 0%炭酸カリウム水溶液、 水の順に反応液を洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 クロ口ホルムを留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 油状物として標題化合物 8. 0 gを得た。
NMRCCDCh) 5:0.25-0.35(4H. m). 1· 10-1.60(2Η. πι), 1.70-2.00 (4H. m), 2.10-2.70(3H.m). 2.74(2H, d. J=24Hz). 3.52(2H.s). 3.85C2H. s). 7.28(10H.s) 参考例 1 5
1一べンジルー 3—ジベンジル了ミノー 3—クロロメチルピロリジン 参考例 1 1 (3) で得られた 1ージベンジル— 3—ジベンジルァミノ— 3—ヒ ドロキシメチルピロリジン 5. 0 gをピリジン 25. 0m 1に溶解し、 氷冷下、 塩化チォニル 1. 2 3m 1を滴下し、 室温に戻し、 1. 5時間撹拌した。 水 2 5 m lを加え、 炭酸カリウムで中和した。 酢酸ェチルを加え分液し、 有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し、 淡黄色アモルファスの標題化合物 2. 3 gを得た。
NMRCCDC13) ά :2.10 (2Η. t. J=7.5Hz). 2.46-2.54(1H, m). 2.69-2.82(3H. m) , 2.962H,s , 3.50 l . , =12 z , 3.60 1H. d, =12Hz . 3.74 4H,s ,
7.23-7.32C15H. m)
参考例 1 6
1一ベンジル一 3— (N—べンジルー N—メチル) アミ ノー 3—クロロメチル ベンジルァミノ ピロリジン
参考例 1 2 (3) で得られた 1—ベンジル— 3— (N—べンジルー N—メチル) アミノー 3—ヒドロキシメチルピロリジン 3. 1 04 gをピリジン 3 Om】に溶 解し、 0てにてォキシ塩化リン 1. 2m lを徐々に加えた。 次いで室温で 4時間 撹拌後、 反応物を氷水 5 Om l中にあけ、 これを酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸 ェチル層は飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 淡黄色油状物の標題 ' 化合物 2. 0 75 gを得た。
N RCCDCh) 5:1.85-2.22(2H. m). 2.3瓶 s), 2· 35 - 2.79(6Η. π)'
3.55C2H. d. J=4.2Hz), 3.78(2H. s). 7.18-7.33(1 OH. m)
参考例 1 7
( 1 ) 1一べンジルー 3—ベンジル了ミノー 3—シァノ ピペリジン
1一べン ルー 3—ピペリ ドンを参考例 8 ( 1 ) と同様に反応、 処理すること により標題化合物を得る。
(2) 1—べンジルー 3— (N—ベンジル) ベン Xアミ ドー 3—シァノ ビベリジ ン
参考例 1 7 ( 1 ) で得られる 1一べンジルー 3—ベンジルァミノー 3—シァノ ピぺリ ジンを参考例 1 ( 1) の (b) と同様に反応、 処理することにより標題化 合物を得る。
(3) 1—べンジルー 3— (N—ベンジル) ベンズアミ ドー 3—エトキジカルボ 二ルビペリジン
参考例 1 7 (2) で得られる 1一べンジルー 3— (N—ベンジル) ベンズァミ ドー 3—シァノビペリジンを参考例 1 (2) と同様に反応、 処理することにより 標題化合物を得る。 一
参考例 1 7 ( 3 ) で得られる 1—ベンジルー 3— (N—ベンジル) ベンズアミ ドー 3—エトキシカルボ二ルビペリジンを参考例 1 (3) と同様に反応、 処理す ることにより標^化合物を得る。
(5) 1一べンジルー 3—ジベンジルァミノ一 3—フルォロメチルピペリジン 参考例 1 7 (4) で得られる 1一べンジルー 3—ジベンジルァミノー 3—ヒ ド 口キシメチルピペリジンを参考例 8 (5) と同様に反応、 処理することにより標 題化合物を得る。
参考例 1 8
(1) 1一べンジルー 3—べンジルイミノピロリジン
1一べンジルー 3—ピロリ ドンを参考例 7 (1) と同様に反応、 処理すること により標題化合物を得る。
(2) 1—ベンジルー 3—ベンジルァミノー 3—ェトキシカルボニルメチルピロ リジン
参考例 1 8 (1) で得られる 1一べンジルー 3—べンジルイミノピロリジンを 参考例 7 (2) と同様に反応、 処理することにより標題化合物を得る。
(3) 1—べンジルー 3— (N—ベンジル) ベンズァミ ド— 3—ェトキシカルボ ニルメチルピロリジン
参考例 1 8 (2) で得られる 1一ベンジル— 3—ベンジルァミノ - 3—ェトキ シ力ルボニルメチルピロリジンをべンゾィル化することにより標題化合物を得る。
(4) 1一べンジルー 3—ジベンジルァミノー 3—ヒドロキシェチルピロリジン 参考例 1 8 (3) で得られる 1一べンジルー 3― (N—ベンジル) ベンズァミ ドー 3—エトキシカルボニルピロリジンを参考例 1 (3) と同様に反応、 処理す ることにより標題化合物を得る。
( 5 ) 1一べンジルー 3—ジベンジルァミノー 3—フルォロェチルピロリジン 参考例 1 8 (4) で得られる 1一べンジルー 3—ジベンジル了ミノー 3—ヒド ロキシメチルピロリジンを参考例 8 (5) と同様に反応、 処理することにより標 題化合物を得る。 — ー —
参考例 1 8 (5) で得られる 1一ベンジル— 3—ジベンジル了ミノ— S—フル ォロェチルピロリジンを参考例 1 1 (5) と同様に反応、 処理することにより標 題化合物を得る。
参考例 1 9
( 1 ) 4ーァミノメチルー 1 一べンジルー 4一ベンジル了ミノピぺリジン 水素化リチウムアルミニウム 1 5. 1 gをテ ラヒ ドロフラン 1 0 0 Om 1に 懸濁させた溶液に、 氷冷撹捽下、 参考例 1 ( 1 ) で得られた 4一べンズアミ ドー 1一ベン.ジルー 4ーシァノビペリジン 57. 7 gのテトラヒドロフラン溶液 500 m 1を滴下した。 一晚加熱還流した後、 少量の水と 1 5 %水酸化ナトリゥ厶水溶 液を加え生成した不溶物を滹別し、 漶液を硫酸マグネシウムで乾燥、 留去して、 淡黄色油状物の標題化合物 34. 4 gを得た。
N R(CDCls) 5:1.45-1.75C4H. m). 2.35-2. 5(2H.ra), 2.55-2.65 (2Η. m), 2.69 (2H. s). 3.50(2H.s). 3.60(2H. s). 7.23-7.34(1 OH. m)
(2) 1一べンジルー 4一ベンジルァミノ一 4— ( t一ブトキシカルボニルアミ ノメチル) ピペリジン
参考例 1 9 ( 1 ) で得られた 4ーァミノメチルー 1一べンジルー 4一べンジル アミノビペリジン 7. 0 g、 トリェチルァミン 3. 6 6 gをジクロロメタン 200 m lに溶解し、 ジー t一プチルジカーボネート 7. 4 2 gを加える。 室温で 1 5 時間撹拌後、 水を加えて分液し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 淡黄色油状物と して標題化合物 4. 6 3 を得た。
NMR(CDC13)5:1.43(9H. s). 1.56-1.58(4H. m). 2.30-2.50(4H, m),
3.10-3.20(2H,m). 3.46C2H. s). 3.57C2H. s), 5.00-5.10C1H, t),
7.10-7.30(10H. m)
参考例 20
( 1 ) 3, 3—ジエトキシカルボ二ルー 1一 ( (R) — α—メチルベンジル) 一 5一ピロリ ドン エ m — —ひ一 ン ルァ ン (3 6 3. 5 g) に、 氷冷攪拌下 37 %ホルムアルデヒ ド ( 2 6 7. 9 g) を 徐々に滴下した。 この混合物を 3 5〜4 0°Cで 2時間攪拌し、 同温で 2 5 %水酸 化ナトリゥム水溶液 ( 9m l ) を加え、 さらに 1時問攪拌した。 反応混合物を分 液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 4 4 2. 0 gの油状物を得た。
上記油状物 (3 5 3. 3 g) とトリェチル 1 , 1, 2—ェタントリカルボキシ レート ( 1 9 5. 7 g) の混合物に、 トリフルォロ酢酸 ( 1 2. 3m l ) を加え、 1 0 (TCで 2 0時間攪拌した。 冷後、 反応混合物をトルエン 3 ^で希釈し、 次い で 1 0%塩酸、 水、 飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記化合物 25 4. 0 gを油状物として得た。
NMR(CDCl3)5:1.16(3H, t, J=7.1Hz). 1.26C3H, t, J=7.1Hz).
L 54C3H. d. J=7.1Hz), 2.96(1H. d. J=17.3Hz). 3.08(1H. d. J=17.3Hz), 3.36C1H. d, J=10.5Hz), 3.82(1H. d. J=10.5Hz). 4.06-4; 15(2H. m).
4.23(2H, q. J=7.1Hz), 5.48(1H. q, J=7.1), 7.25-7.36(5H, m)
(2) (R) 一 3—カルボキシ— 3—エトキシカルボ二ルー 1一 ( (R) - a— メチルベンジル) 一 5—ピロリ ドン
0. 0 5Mリン酸緩衝液 (pH= 8. 0、 1 8. 6 ) に、 アセトン (1.02^ ) に溶解した 3, 3—ジエトキシカルボ二ルー 1— ( (R) — α—メチルベンジル) 一 5—ピロリ ドン ( 1 3 8 g) およびブタ肝臓エステラーゼ (シグマ社;製 19.5 m l ) を加え、 この混合物を室温で 1 5時間攪拌した。 アセトンを減圧留去後、 残留水層を酢酸ェチルで洗浄し、 水層に濃塩酸を加え pH 2とした後、 クロロホ ル厶で抽出した。 クロ口ホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得 られた粗生成物を熱酢酸ェチル (2 ^) から再結晶し、 標記化合物 8 2. 8 72 gを針状晶として得た。
Ca) D =+ 6 2. 6° (c = 0. 8 6、 クロ口ホルム)
NMR(CDC13)(5 : 1.26C3H. t, J=6. OHz). 1.54(3H. d.. J=9. OHz).
3.03C1H, d. J=18.0Hz), 3.13C1H. d. J=18. OHz). 3.4K1H. d. J=12.0Hz), . , , = . z , . , q, = . z , . . q. = . z .
5.84C1H, br. s), 7.23-7.3 (5H, m)
( 3) (S) 一 3—べンジルォキシカルボニル了ミノー 3—エトキンカルボニル 一 1 一 ( (R) 一 一メチルベンジル) 一 5—ピロリ ドン
トルエン ( 1. 3 £) に懸濁させた (R) — 3一カルボキシー 3—エトキシカ ルポニル一 1 一 ( (R) —ひ一メチルベンジル) 一 5—ピロリ ドン ( 7 9 2. 3 g) 中にトリエチルァミン ( 3 6 2 m l ) を加え、 次いでジフエ二ルリン酸アジ ド (5 4 3. 9 m 1 ) を氷冷下滴下した。 滴下後、 5 0てで1時問攪拌し、 次い で 8 0°Cで 1時間攪拌した後、 ベンジルアルコール ( 2 6 8. 4 m l ) を加え、 さらに 1 1 0てにて 1. 5時間攪拌した。 冷後、 反応混合物をトルエンにて抽出 し、 トルエン層を飽和食塩水で洗浄した。 トルエンを硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記化合物 1 3 2 8. 8 4 gを油状物として得た。 本成綾体は、 精 製せず次反応に使用した。
NMRCCDC13)5 : 1.25C3H. t, J=7.3Hz), 1.54(3H, d, J=7.1Hz),
2.75C1H. d. J=17.3Hz). 2.92(1H. d. J=17.3Hz). 2.25(1H. d. J=10.2Hz).
3.85C1H, d. J=10.2Hz), 4.2K2H. q, J=7.3Hz). 4.99GH, d. J=12.3Hz), 5.03C1H. d. J=12.3Hz). 5.44C1H. br. s). 5.5K1H, q. J=7. lHz),
7.22-7.37(1 OH, m)
(4) (S) 一 3—アミノー 3—エトキンカルボ二ルー 1一 ( (R) — α—メチ ルベンジル) 一 5—ピロリ ドン
エタノール (3 ) に懸濁した 1 0 %パラジウム炭素触媒 ( 1 0 8 g、 1 0w /w%) 中に、 エタノール (2. 24 i) に溶解した (S) — 3—べンジルォキ シカルボニル了ミノー 3—エトキシカルボ二ルー 1一 ( (R) — α—メチルベン ジル) — 5—ピロリ ドン ( 1 3 2 8. 8 4 g) を加え、 水素気流中、 室温で 5時 間攪拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を濃縮後、 標記化合物 8 9 0. 6 gを淡黄赤 色油状物として得た。 本成績体は、 精製せず次反応に使用した。
NMRCCDC13)<5:1.28C3H. t. J=7.1Hz). 1.52C3H. d. J=7. lHz),
1.66C2H, br.s), 2.39(1H. d, J=16.7Hz). 2.83(1H, d, J=10.1Hz), . . , = . z . : . , = . z . . . q. = . z .
5.52C1H. q. J=7.1Hz), 7.24-7.3(5H. m)
( 5) (S) — 3—ベンジル了ミノー 3—ェトキシカルボ二ルー 1 一 ( (R) - ーメチルベンジル) 一 5—ピロリ ドン
(S) — 3—アミノー 3—エトキンカルボ二ルー 1 一 ( (R) — a—メチルベ ンジル) 一 5—ピロリ ドン ( 8 9 0. 6 g) 、 ァセトニトリル ( 1. 3 及び 炭酸カリウム ( 1 0 7 6 g) の混合物に、 臭化べンジル ( 3 7 0 m l ) を加え、 1時間還流した。 冷後、 不溶物を濾別し、 瀘液を減圧下濃縮後、 標記化合物 1 0 6 7. 7 8 gを油状物として得た。 本成繽体は、 精製せず次反応に使用した。
NMR(CDC13)5 :1.31(3H, t. J=7.1Hz). 1.55C3H. d, J=7.2Hz).
2.56C1H. d, J=16.7Hz). 2.96(1H. d. J=16.7Hz). 3.05C1H. d. J=10.3Hz), 3.45(1H. d, J=12.2Hz). 3.52C1H. d, J=12.2Hz). 3.7K1H. d, J=10.3 Hz), 4.25 (2H. q, J=7.1Hz), 5.54(1H. q, J=7.2Hz). 7.17-7.38C10H. m)
( 6) (S) — 3— (N—べンゾィルー N—ベンジル) アミノー 3—エトキシカ ルボニルー 1 一 ( (R) — α—メチルベンジル) 一 5—ピロリ ドン
... (S) — 3一ベンジルァミノー 3—ェトキシカルボ二ルー 1 一 ( (R) -α- メチルベンジル) 一 5—ピロリ ドン ( 1 0 6 7. 8 g) 、 ピリジン ( 1. 3 及び 4ージメチルァミノピリジン (6 3. 7 g) の混合物に、 氷冷下塩化べンゾ ィル (3 0 2m 1 ) を滴下し、 8 0てで 2時間攪捽した。 冷後、 ピリジンを減圧 留去し、 残留物に氷水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層は 1 N塩酸、 飽 和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し, 標記化合物 1 2 4 2. 2 gをアモルファスとして得た。 本成繽体は精製せず次反 応に使用した。
NMR(CDCl3)d :1.34(3H. t. J=9.0Hz), 1.60(3H. d. J=9.0Hz).
2.74C1H, d, J=18.0Hz). 3.97C1H. d. J=18.0Hz). 3.24(1H, d. J=12.0Hz).
4.3K2H, q. J=9.0Hz). 4.45(1H. d, J=18.0Hz), 4.46C1H. d. J=18.0Hz).
4.64C1H. d, J=18.0Hz). 5.53C1H. q, J=9.0Hz). 7.13- 7.39(15H, ID)
(7) (S) — 3— (N, N—ジベンジル) 了ミノー 3—ハイ ド口キンメチルー — — —
アルゴン気流下、 脱水テトラヒドロフラン (2. 4 £ に懸濁した水素化アル ミニゥムリチウム ( 1 9 2. 0 g) 中に、 一 1 0〜 1 5。Cにて脱水テトラヒ ドロ フラン (3 ^) に溶解した (S) — 3— (N—ベンゾィル一N—ベンジル) アミ ノー 3—ェトキシカルボ二ルー 1一 ( (R) - 一メチルベンジル) 一 5—ピロ リ ドンを滴下した。 1時間還流後、 反応物を一 1 0°Cに冷却し、 ジェチルエーテ ノレ (3 を加えた後、 水 ( 1 9 2m 1 ) 、 15%水酸化ナトリウム水溶液 (192 m 1 ) 、 水 ( 5 7 6 m 1 ) を順次加え、 室温で 0. 5時間撹拌した。 不溶物を濾 別し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮し、 標記化合物 1065.0 gを淡黄 色油状物として得た。 本成績体は精製せず次反応に使用した。
N R(CDC13)5:1.30(3H. d. J=6.0Hz). 1.91- 2.12(2H, m), 2.43-2.51 (2H, m), 2.5K1H. s), 2.85-2.92(1H. m). 3.15C1H, q. J=6.0Hz),
3.6K1H, d. J=12.0Hz). 3.65(1H. d, J=15.0Hz). 3.8K1H. d, J=15.0Hz). 3.84GH, d. J=12.0Hz). 7.10-7.32(15H. m)
( 8) (S) — 3— (N, N—ジベンジル) アミノー 3—フルォロメチルー 1一 ( (R) 一 a—メチルベンジル) ピロリジン
アルゴン気流中、 ジクロロメタン (7. 4 2 に溶解したジェチルアミノサ ルファートリフロリ ド (35 8. 8m l ) 中に、 一 20。Cにてジクロロメタン ( 0. 74 ) に溶解した (S) — 3— (N, N-ジベンジル) アミノー 3—ハイ ドロキシメチル一 1一 ( (R) —な一メチルベンジル) ピロリジン (1065.0g) を滴下した。 滴下後一 1 0で〜 0 で 2. 5時間攪拌した後、 O'Cで 1 5 %水酸 化ナトリウム水溶液 ( 1. 3 35 £ ) を加え室温で 3 0分攪拌した。 反応液飽和 食塩水で洗浄し、 塩化カルシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記化合物 1 1 2. 1 gを油状物として得た。 本成鑌体は精製せず次反応に使用した。
NM CCDC13)5:1.29(3H, d. J=6. OHz). 1.76-2.13(2H, m). 2.16-2.23C1H. m), 2.51-2.79C5H. m). 3.16(1H, q. J=6.0Hz). 3.6K1H. d, J=12. OHz).
3.67C1H, d. J=12. OHz). 7.19-7.33(15H, m)
(9) (S) 一 3—了ミノー 3—フルォロメチルピロリジン エタノール (7 に懸濁した 7. 5 %バラジウム炭素 ( 2 6 4 g、 3 0 w% 中に、 エタノール (4 ) に溶解した (S) — 3— (N, N—ジベンジル) アミノー 3—フルォロメチル一 1— ( (R) — ひーメチルベンジル) ピロリジン (8 8 0 g) 及びヒドラジン 1水和物 (3 1 8m l ) を加え、 室温で 0. 5時間 攪拌、 次いで 2時間還流した。 冷後、 不溶物を濾別し、 瀘液を濃縮し、 残留物を ジクロロメタン (2 ^) で希釈し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 濃縮残査を減圧蒸留し、 標記化合物 1 24 gを無色油状物として得た。
沸点8 3〜8 7で (7. 2 - 7. 5mmHg)
〔ひ〕 。 =ー 2. 7° (c = l . 1 3、 エタノール)
NMR(CDC13)<5 :1.58(3H. br.s). 1.74-1.91 (1H, m). 1.93- 2.35(1H, m),
2.8K1H, dd, J=12.9Hz. 30.1Hz), 2.89-3.03(3H, ra), 3.15-3.25C2H. m) 参考例 2 1
3—フルォロメチルー 3—メチルァミノピロリジンの光学分割
( 1 ) 参考例 1 2で得られた 1一べンジルー 3— (N—べンジルー N—メチル) アミノー 3—フルォロメチルピロリジン 3.5 5 9 gと 1 0 %パラジウム炭素 2.28 g及び含水ヒドラジン 1. 7 1 2 £を参考例 32と同様に処理し、 淡黄色油状物 の脱ベンジル.体粗生成物 1. 1 6 2 gを得た。
(2) 3—フルォロメチルー 3—メチルアミノピロリジン ( 30 Omg:) 、 ( + ) 一 2, 3—ジベンゾィル酒石酸 (0. 854 g) およびエタノールの混合物を、
1時間還流後、 終夜室温放置した。 析出した結晶を濾取し、 エタノールより 4回 再結晶し、 (S) — 3—フルォロメチルー 3—メチルァミノピロリジンの (+ ) 一 2. 3—ジベンゾィル酒石酸塩 0. 0 5 gを得た。 本成績体の光学純度は、 本 成鑌体を常法に従い、 トリェチルァミン存在下塩化ベンゾィルと処理し、 ジベン ゾィル誘導体とし、 液体クロマトグラフィー (カラム:キラールパック AD、 移 動相: n—へキサン Zイソプロパノール = 7/3) により求め、 9 1. 8 % e e :であった。
参考例 22
3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジンの光学分割 —ァ 一 —フ ロ ロ ン 1 2. 9 g . + - 2. 3 ージベンゾィル酒石酸 (41.1 g) 、 水 ( 1 1 Om l ) およびエタノー)レ (790 m l ) の混合物を、 2時間還流後、 終夜室温放置した。 析出した結晶を濾取し、 水一エタノールより 3回再結晶し、 (S) — 3—アミノー 3—フルォロメチルピ 口リジンの ( + ) — 2. 3—ジベンゾィル酒石酸塩 3. 32 gを得た。 本成績体 の光学純度は、 参考例 2 1 と同様の方法により求め、 9 5. 9 %e eであった。 参考例 2 3
(S) 一 1一べンジルー 3— (N—べンゾィルー N—ベンジル) 了ミノー 3—ェ トキシカルボニルピロリジン及び、 (R) — 1—ベンジルー 3— (N—べンゾィ ルー N—ベンジル) アミノー 3—ェトキシカルボニルピロリジン
1一ベンジル一 3— (N—ベンゾィル一N—ベンジル) アミノー 3—エトキン カルボニルピロリジン (4 0 g) をキラルパック ADを用いて分取し (溶媒はへ キサン/ "イソプロパノール = 9 0/1 0を使用した) 、 前留成分として (R) — 1一べンジルー 3— (N—べンゾィルー N—ベンジル) アミノー 3—エトキシカ ルポニルピロリジンを無色結晶物として 1 3. 0 g得た。
融点: 9 6. 8〜 9 7. 8で
〔ひ〕 D =— 82. 4° (c = 0. 2 1 6、 クロ口ホルム)
また後留成分として (S) — 1一べンジルー 3— (N—ベンブイルー N—べンジ ル) アミノー 3—エトキシカルボニルピロリジンを無色結晶物として 1 3. 0 g 得た。
融点: 9 4. 1〜 95. 6て
〔a〕 D =+ 82. 1 ° (c = 0. 9 8、 クロ口ホルム)
参考例 24
(S) 一 1一べンジルー 3— (N—べンゾィルー N—メチル) アミノー 3—エト キシカルボニルピロリジン、 及び (R) — 1—ベンジルー 3— (N—ベンゾィル 一 N—メチル) 了ミノ一 3—ェトキシカルボニルピロリジン
1一べンジルー 3— (N—べンゾィルー N—メチル) アミノー 3—エトキシカ ルポニルピロリジン (3 0 g) をキラルパック ADを用いて分取し (溶媒はへキ ー 、 — 一べンジルー 3— (N—ベンゾィルー N—メチル) アミノー 3—エトキシカルボ 二ルビ σリジンを淡黄色油状物として 1 0. 4 g得た。
ia D =- 2 0. 5 6° (c = l . 3、 クロ口ホルム)
また後留成分として (S) — 1 一べンジルー 3— (N—べンゾィルー N—メチ ル) ァミノ— 3—エトキンカルボニルピロリジンを淡黄色油状物として 1 3. 8 g得た。
〔a〕 D =+ 2 1. 3 4。 (c = 2、 クロ口ホルム)
参考例 2.5
7— ( 4一アミノー 4ーヒドロキシメチルピペリジン一 1一ィル) 一 1一シク 口プロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4ーォキツー 3 一キノ リンカルボン酸 · HC 1
( 1 ) 参考例 1 ( 3) で得られた 1—ベンジルー 4一ベンジルァミノー 4ーヒド 口キシメチルピペリジン 2. 0 gをエタノール 5 0m 1 に溶解し、 2 0 %水酸化 パラジウム炭素 6 0 Omgとギ酸アンモニゥム 2. O gを加えて、 2時間加熱還 流した。 不溶物を濾別後、 反応液を濃縮して脱保護された粗製アミンを得た。
(2) この粗製ァミンと公知の方法に従って得られた 1 ーシクロプロピル一 6,
7—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メ トキシ一 4一ォキソ一 3—キノ リン カルボン酸 ' BFj! キレート 8 0 5 mgをァセトニトリルージメチルホル厶ァミ ド ( 1 : 1 ) 混合溶媒 2 0m 1 に溶解し、 室温で 1 6時間撹拌した。 溶媒を留去 後、 残渣をクロ口ホルム—メタノール ( 1 : 1 ) 混合溶媒 1 0 0m lに溶解し、 トリェチルァミ ン 2m 1を加えて 5時間加熱還流した。 溶媒を留去後、 2N塩酸 に溶解し、 不溶物を濾別した後アンモニア水を加えて中和、 濃縮することにより、 淡黄色の固体として標題化合物 3 0 Omgを得た。
融点: 2 3 0 'C
対応する遊離塩基の融点: 2 1 7〜2 1 8°C
参考例 2 6
7 - ( 3—アミノー 3—ヒドロキシメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1 ーシク 一 — ー , — ー — ー 一 一 -キノ リンカルボン酸
参考例 2 ( 3) で得られた 1 —ベンジルー 3—ベンジルァミノー 3—ヒドロキ シメチルピロリジン 2. 0 gを酢酸 2 Om〗 に溶解し、 2 0 %水酸化パラジウム 炭素 5 0 Omgを加え、 水素雰囲気下、 6 0"Cで一晚撹拌した。 触媒を濾別後、 酢酸を留去して粗製のアミン残渣を得た。 得られた粗製アミン残渣を、 ジメチル ホルムアミ ド 2 Ο ΙΏ 1を加えて溶解し、 1 —シクロプロピル一 6 , 7—ジフルォ ロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシ一 4—ォキソー 3—キノ リンカルボン酸 · BF2 キレート 7 7 1 mgを加えて、 室温で一晚搅捽した。 ジメチルホルムァミ ドを留去後、 残渣にメタノール 5 Om 1、 トリェチルァミン 5m 1を加え、 4時 間加熱還流した。 溶媒を留去後、 残渣をォクタデシルシランを用いたカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 淡黄色の固体として標題化合物 5 5 Omgを得た。 融点: 2 2 6〜 2 3 0て
参考例 2 7
7— (3—アミノー 3—ヒド oキシメチルァゼチジン一 1一ィル) 一 1ーシク 口プロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3 一キノリンカルボン酸
参考例 3 (4) で得られた 3—アミノー 3—ヒドロキシメチル - 1ージフエ二 ルメチルァゼチジン 1. 5 gを酢酸 6 Om 1に溶解し、 パラジウム黒 0. 4 5 g を加え、 水素雰囲気下 6 0てで 2時間撹拌した。 触媒を濾別後、 酢酸を留去して 得られる残渣を水一クロ口ホルムで分液し、 粗製のァミン 1. l gを得た。 この 粗製のァミン 5 5 5 mgと 1ーシクロブ口ピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4一 ジヒドロ一 8—メ トキシー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 · BF2 キレ一 ト 6 2 1 mgをァセトニトリルージメチルホルムアミ ド ( 1 : 1 ) 混合溶媒 2 0 m lに溶解し、 室温で 1 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残渣をェタノ ール 3 Om 1に溶解し、 トリエチルァミン 5m 1を加えてー晚加熱還流した。 不 溶物を濾別後溶媒を留去し、 酢酸ェチルを加えて結晶,を析出させた。 メタノール で結晶を洗浄し、 標題化合物 4 7 Omgを得た。 :
参考例 2 8
1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロ一 7— (4ーヒ ドロキ シメチルー 4ーメチルァミノピペリジン一 1一ィル) 一 8—メ トキシー 4ーォキ ソー 3—キノ リンカルボン酸
参考例 4 ( 3) で得られた 1 一べンジルー 4ーヒドロキシメチルー 4一 (N— ベンジルー N—メチル) ァミノ ピペリジン 2. 6 gを参考例 2 5と同様に反応、 処理することにより結晶として標題化合物 5 0 m gを得た。
融点: 2 4 0 °C
参考例 2 9
7 - ( 4一了ミノー 4ーメ トキシメチルビペリジン一 1一ィル) 一 1 ーシクロ プロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3— キノ リンカルボン酸
参考例 5 (6) で得られた 1一べンジルー 4一ベンジルァミノ— 4ーメ トキシ メチルビペリジン 1. 3 gを参考例 2 6と同様に反応、 処理することにより淡黄 色の固体として標題化合物 24 Omgを得た。
融点: 1 8. 1〜 1 8 9 'C
参考例 3 0
1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 7— (4ーメ トキシメチルー 4一メチル了ミノピぺリジン一 1一ィル) 一 4—ォキソ 一 3—キノ リンカルボン酸
参考例 6 (2) で得られた 1 一べンジルー 4ーメ トキシメチル— 4一 (N—メ チルー N—ベンジル) 了ミノピペリジン 1. 3 gを参考例 2 6と同様に反応、 処 理することにより、 淡黄色の固体として標題化合物 8 5mgを得た。
融点: 1 8 9〜 1 9 2 °C
参考例 3 1
7 - [4一アミノー 4一 (2—ヒドロキシェチル) ピぺリジン一 1一ィル] 一 1ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1 , 4ージヒ ドロ一 8 -メ トキシー 4一才 ー —
参考例 7 ( 3) で得られた 1一べンジルー 4一ベンジルァミノー 4一 '(2—ヒ ドロキシェチル) ピぺリジン 1. 23 gを参考例 25と同様に反応、 処理するこ とにより、 結晶として標題化合物 1 24 m gを得た。
融点: 2 1 8 DC
参考例 3 2
7— ( 4一アミノー 4一フルォロメチルピペリジン一 1一ィル) 一 1—シクロ プロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3— キノ リンカルボン酸
参考例 8 (5) で得られた 1一べンジルー 4—ジベンジルァミノー 4一フルォ ロメチルピペリジン 2.0 gをエタノール 4 Om ] に溶解し、 含水ヒ ドラジン 1.28 gと 1 0 %パラジウム炭素 1. 4 9 gを加えて、 3時間加熱還流した。 触媒を濾 別し、 溶媒を留去した後クロ口ホルムに再溶解し硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 更に溶媒を留去して、 粗製の了ミン 472 mgを得た。 得られた粗製のァミン 472 mgを参考例 25の (2) と同様に反応、 処理することにより、 淡黄色の固体と して標題化合物 4 0 Omgを得た。
融点: 1 9 C
参考例 3 3
1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 7 - ( 一フルォロメチルー 4一メチル 了ミノピぺリジン一 1一ィル) 一 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ 一 3一キノ リンカルボン酸
参考例 9で得られた 1一べンジルー 4一フルォロメチルー 4 - (N—メチルー N—ベンジル) アミノピペリジン 3 6 Omgを、 参考例 25と同様に反応、 処理 することにより、 淡黄色の固体として標題化合物 9 Omgを得た。
融点: 1 4 7〜 1 5 0 °C
参考例 34
1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— (3—メチル了 ミノー 3—フルォロメチルピペリジン一 1一ィル) 一 8—メ トキシー 4—ォキソ — —
( 1 ) 参考例 1 3 (5) で得られた 1一べンジルー 3― (N—ベンジルー N—メ チル) アミノー 3—フルォロメチルピペリジン 7. 2 gをイソブロピルアルコ一 ル 1 4 Om 1に溶解し、 室温で 1 0%パラジウム炭素触媒 3 g、 ヒ ドラジン一水 和物 4m lを加え、 3 0分間加熱還流した。 冷却後セライ ト濾過し、 イソブロピ ルアルコールを留去して、 油状物として 3—フルォロメチルー 3—メチルァミノ ピペリジン 3 gを得た。
(2) 得られた油状物 3 g、 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4 ージヒドロ一 8—メ トキシー 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 ' BF2 キレ ート 3. 5 g、 トリェチルァミ ン 1 g及びァセトニトリル 3 5m 1を室温で 8時 間撹拌し、 減圧濃縮により溶媒を除き、 メタノール 1 0 0m l及びトリェチルァ ミン 5m 1を加え 4時間還流した。 反応液を濃縮しェ.夕ノールより再結晶し、 目 的化合物 3. 6 gを得た。
融点: 1 9 3〜 1 9 5 'C
参考例 3 5
1—シクロブ口ピル一 7— (4ーシクロプロピルァミノー 4一フルォロメチル ピペリジン一 1 -ィル) 一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4 一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸
( 1 ) 参考例 1 4 (5) で得られた 1一べンジルー 4一 (N—べンジルー N—シ クロプロピル) 了ミノー 4一フルォロメチルピペリジン 4. 0 gをイソプロピル アルコール 4 0m lに溶解し、 室温で 1 0%パラジウム炭素触媒 4 g、 ヒドラジ ン一水和物 3. 8 gを加え 6時間加熱還流した。 冷却後セライ ト濾過し、 イソブ 口ピルアルコールを留去して、 油状物として 4ーシクロブ口ピルアミノー 4ーフ ルォロメチルピペリジン 1. 54 gを得た。
(2) 得られた油状物 1. 54 g、 1ーシクロブ口ピル一 6, 7—ジフルオロー
1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシ一 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 ' B F2 キレート 2. 5 6 , トリェチルァミン 0. 9m 1及びァセトニトリル 35m 1 を室温で 8時間撹拌し、 減圧濃縮により溶媒を除き、 メタノール 2 0m l、 水 20 ε 2 m 1及 トリエ ルァ ン 1 m た。 、 エ ノールを加え結晶を濾取し、 エタノールで再結晶し目的化合物を得た。 ' 融点: 1 7 7〜 1 7 9 °C
参考例 3 6
7— ( 3—アミノー 3—フルォロメチルピペリジン一 1一ィル) 一 1ーシクロ プロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メ トキシー 4—ォキソ一 3— キノ リンカルボン酸
参考例 1 7 (5) で得られる 1 一べンジルー 3—ジベンジルアミノー 3—フル ォロメチルビべリジンを参考例 2 5 ( 1 ) と同様の反応、 処理を行い得られた 3 一アミノー 3—フルォロメチルピペリジン 0. 3 8 g、 1 ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リン カルボン酸 · BF2 キレート 0. 3 9 g及びジメチルスルホキシド 1 0m 1を室 温で 8時間撹拌し減圧濃縮により溶媒を除き、 メタノール 3 0m l、 クロ口ホル ム 3 Om l及びトリェチルァミン 5m lを加え 4時間還流する。 反応液を濃縮し エタノールを加え、 結晶を漶取しシリカゲルクロマトグラフィ一で精製し目的化 合物を得る。
参考例 3 7.
1 ーシクロプロピル一 7— ( 3—ジメチルァミノー 3—フルォロメチルピペリ ジン一 1一ィル) 一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4—ォキ ツー 3—キノ リンカルボン酸
参考例 3 4で得られた 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒ ドロ 一 7— ( 3—メチルアミノー 3—フルォロメチルピペリジン一 1一ィル) 一 8— メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 1 g、 3 7%ホルマリン 0.5 8 g及びギ酸 1 Om lを 1 0 0てで 4時間撹捽する。 冷却後過剰のギ酸及びホルマ リンを減圧留去し、 残渣を水に溶解し、 1 N水酸化ナトリウムで pH約 7とし、 析出した結晶を濾取し、 エタノールより再結晶して目的化合物を得る。
融点: 1 5 2〜 1 5 4。C
参考例 3 8 7— 3— ー — — ロェ ロ ン一 一 一 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4一ジヒドロー 8—メ トキシー' 4—ォキ ツー 3—キノ リンカルボン酸
参考例 1 8 ( 6) で得られる 3—了ミノ— 3— ( 2—フルォロェチル) ピロリ ジン 3 8 g、 1 —シクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒ ドロ 一 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 · BF2 キレート 0.3 9 g及びジメチルスルホキシド 1 0m lを加え、 室温で 8時間攪拌後減圧濃縮によ り溶媒を除き、 メタノール 3 0m l、 クロ口ホルム 3 0m 1及びトリェチルアミ ン 5 m 1を加え 4時間還流する。 反応液を濃縮し、 エタノールを加え結晶を濾取 し、 シリカゲルクロマトグラフィーで精製し目的化合物を得る。
参考例 3 9
7— (3—アミノー 3 -クロロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1—シクロプ 口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キ ノ 'jンカルボン酸
参考例 1 5で得られた 1ージベンジルー 3—ジベンジルァミノー 3—クロロメ チルピロリジン 4. 0 gをエタノール 4 0 Om 1に溶解し、 6 0%過塩素酸 20 m l、 20 %パラジウム炭素触媒 2. O gを加え、 水素雰囲気下 2時間撹拌した。 セライ ト濾過し、 エタノールを留去し、 残澄を 1規定水酸化ナトリウム水溶液に 溶解し、 クロ口ホルムを加え分液し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 留去し、 褐色油状物として 3—アミノー 3—クロロメチルピロリジン 9 8 2 mg を得た。
得られた 3 -ァミノ一 3—クロロメチルピロリジン 9 8 2mg、 1ーシクロブ 口ピル一 6, 7 -ジフルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸■ BF2 キレート 1. 25 g、 トリェチルァミン 0.9 1 m lをァセトニトリル 1 2. 5m lに溶解し、 室温で一晚撹拌した。 エタノール 1 2. 5m lを加え、 析出した結晶を濾取し、 減圧乾燥し黄色粉末状の 7— (3 一アミノー 3—クロロメチルピロリジン一 1—ィル) 一 1—シクロプロピル一 6 一フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メ トキシ一 4一ォキソ一 3—キノ リンカル · 2 ー . 。
得られた 7— ( 3—ァミノ一 3—クロロメチルピロリジン一 1—ィル) 一 1一 シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ 一 3—キノ リンカルボン酸 · B F2 キレート 1. 1 g、 トリェチルァミ ン 1. 3 m 1をクロ口ホルム 9 9m 1及びメタノール 1 1 m 1の混合溶媒に溶解し、 1 2 時間還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残留固形物をエタノールで洗浄し、 メ夕ノ ール、 飽和アンモニア水により再結晶し、 淡黄色アモルファスの標題化合物 454 mgを得た。
融点: 1 7 7°C (分解)
参考例 4 0
7 - [ 3 -クロロメチルー 3 - (N—メチル) 了ミノピロリジン一 1一ィル] 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 8—メ トキシー 4一 ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸
参考例 1 6で得られた 1一べンジルー 3—クロロメチル一 3— (N—メチル) ベンジルァミノピロリジン 1. 5 gをエタノール 1 5 Om 1に溶解し、 6 0%過 塩素酸し 5m 1、 2 0%パラジウム炭素触媒 7 5 Omgを加え、 水素雰囲気下 2時間撹拌した。 セライ ト漶過し、 エタノールを留去し、 残渣を 1規定水酸化ナ トリウム水溶液に溶解し、 クロ口ホルムを加え分液し、 有機層を硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を留去し、 褐色油状物として 3—クロロメチルー 3—メチルアミ ノ ピロリジン 6 5 7 mgを得た。
得られた 3—クロロメチル一 3 -メチルァミノピロリジン 6 5 7 m g、 1ーシ クロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4ーォ キソー 3—キノリンカルボン酸 · B F2 キレート 7 5 Omg、 トリエチルァミン 0. 5 5m lをァセトニトリル 7. 5m 1に溶解し、 室温で一晚撹捽した。 エタ ノール 7. 5m lを加え、 析出した結晶を瀘取し、 減圧乾燥し黄色粉末状の 7— ( 3—クロロメチルー 3—メチルァミノピロリジン一 1一ィル) 一 1 ーシクロプ 口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キ ノ リンカルボン酸 · BF2 キレート 5 1 1 mgを得た。 得られた 7— ( 3—クロロメチルー 3—メチルァミノピロリジン一 1—ィル) 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒ ドロー 8—メ トキ'シ一 4一 ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 * BF2 キレート 5 1 1 mg、 トリエチルァミ ン 0. 6m 1をクロ口ホルム 4 6m 1及びメタノール 5. 1 m 1の混合溶媒に溶 解し、 1 2時間還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残留固形物をエタノールで洗浄 し、 メタノール、 飽和アンモニア水により再結晶し、 淡黄色アモルファスの標題 化合物 7 5mgを得た。
融点: 1 5 7. 2 °C
参考例 4 1
(S) 一 7 - ( 3—了ミノー 3—フルォロメチル一 1—ピロリジン一 1 一ィル) 一 1 —ェチルー 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸
1ーェチルー 6, 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 8—メ トキシー 4ーォ キソー 3—キノ リンカルボン酸ジフルォロボラン錯体 (3. 6 3 g) のァセトニ トリル 25m I懸濁液に、 トリェチル了ミン ( 1. 9 1 m 1 ) 及び (S) — 3— アミノー 3—フルォロメチルピロリジン ( 1. 5 g) を加え、 室温終夜攪捽した c 反応液を濃縮後、 残留物にメタノール (30m l ) 、 水 (3 Om l ) 及びトリェ チルァミン ( 1 1. 7 m〗) を加え 9時間還流した。 反応液を麁縮後、 2N塩酸 6 Om 1を加え不溶物を濾別し、 水層を酢酸ェチルで 3回洗浄した。 水層に 6N 水酸化ナトリゥ厶水溶液 3 Om 1を加え了ルカリ性とし 3回ジクロロメ夕ンで洗 浄した。 さらに水層を酢酸で中和し析出した沈殿を濾取し、 水洗後乾燥した。 こ れをエタノール-アンモニア水で再結晶した後、 さらにエタノール一水で再結晶 し標記化合物 1. 5 gを得た。
融点: 1 22. 2〜 1 2 3. 8 'C
Ca) D = + 1 7 3. 8° (c = 0. 1 3、 0. 1 N塩酸)
実施例 1
7 - ( 3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン「 1一ィル) 一 1ーシクロ ブロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—
B 6 キノ リンカル ン
参考例 1 1で得られた 3—了ミノ一 3—フルォロメチルピロリジン 2·. 6 34 gと 1ーシクロプロピル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4 _ジヒ ド 一 8—メ トキ シー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 · BF2 キレート 5. 8 7 g及びトリ ェチルァミン 3. 5 8m lをァセトニトリル 1 1 7ΙΏ 1に溶解し、 室温にて 20 時間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 黄色粉末の 7— (3—アミノー 3—フル ォロメチルー 1一ピロリジニル) 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒドロ一 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 BF2 キレー ト 5. 7 5 gを得た。 この黄色粉末 5. 75 gをメタノール 5 7. 5m l及び水 3. 6m 1の混合溶媒に懸濁し、 トリェチルァミン 4. 6 m lを加え、 一晚加熱 還流した。 析出した結晶を濾取し、 アンモニア水とエタノールより再結晶し、 標 題化合物を淡黄色粉末として 3. 4 5 gを得た。
融点: 2 1 0〜 2 1 1 °C
元素分析: C1SH21F2 N3 04
理論値: C ; 5 8. 0 K H; 5. 38、 N ; 1 0. 6 8
実測値: C : 5 7. 74、 H : 5. 1 2、 N ; 1 0. 48
実施例 2 - 1
1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— ( 3—フルォロメチルー 3—メチル 了ミノピロリジン一 1一ィル) 一 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ 一 3—キノリンカルボン酸 · HC 1 · 1ノ 2H2
参考例 1 2で得られた 1一べンジルー 3— (N—べンジルー N—メチル) ァミ ノ一 3—フルォロメチルピロリジン 3. 55 9 gと 1 0 %パラジウム炭素 2.28g 及び含水ヒドラジン 1. 7 1 2 gを参考例 32と同様に処理し、 淡黄色油状物の 脱ベンジル体粗生成物 1. 】 62 gを得た。 次いで、 本粗生成物 1. 1 62 gと 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 · BF2 キレート 2. 48 7 g、 トリェチ ルァミン 1 m 1及びァセトニトリノレ 36m 1を混合し、 室温にて 22時間撹拌し た。 析出した結晶を濾取し減圧乾燥し、 黄色粉末状の 1ーシクロプロピル一 7— 一 1 , 4—ジヒドロー 8—メ トキシ一 4ーォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 BF 2 キレート 3. 0 6 8 gを得た。 この黄色粉末 3. 0 6 8 gをメタノ.一ル 3 Om l 及び水 1 0m 1の混合溶媒に懸濁し、 トリェチルァミン 4 1 m 1を加え、 9時間 還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残留固形物をエタノールにて洗浄後滹別し、 減 圧下で乾燥することにより淡黄色固形物 2. 7 0 1 gを得た。 この固形物をイソ プロピルアルコール 4 2m lに懸濁し、 水 5 m 1で希釈した濃塩酸 0. 7 5m 1 を加え、 0. 5時間撹拌した。 冷却不溶物を濾別し、 濾液を濃縮し、 得られた黄 色固物はメタノ一ルーエーテルの混合溶媒より再結晶し、 淡黄色粉末状として標 題化合物 2. 8 5 5 gを得た。
融点: 2 1 8. 0〜 2 2 0. O'C
元素分析: C20H23F2 N3 04 · HC 1 1 /2H2 0
理論値: C : 5 3. 0 9、 H ; 5. 5 6、 N : 9. 2 8
実測値: C ; 5 3. 3 9、 H ; 5. 2 1、 N ; 9. 0 5
実施例 2 - 2
1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 7 - ( 3一フルォロメチル一 3—メチル ァミノピロリジン一 1一ィル) 一 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ 一 3一キノ リンカルボン酸
実施例 2— 1で得られた 1ーシクロプロピル— 7— (3—フルォロメチルー 3 ーメチルァミノピロリジン一 1一ィル) 一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 8 ーメ トキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 · HC 1 · 1/2 H20 2.684 gを水 2 3m 1に溶解し、 水 7m 1に溶解した水酸化ナトリウム 0. 5 5 9 gを 加え、 0. 5時間撹拌した。 不溶物を濾別し、 瀘液に室温撹拌下酢酸 0. 4 5 0 gを加え、 更に 1時間撹拌した。 析出した結晶を濾別し結晶はエタノール、 エー テルにて順次洗浄後、 減圧下 8 0でにて 1 4時間乾燥し、 標題化合物を無色粉末 として 2. 3 7 2 g得た。
融点: 1 9 6. 2〜: I 9 4. 8。C
元素分析: C2。H23F2 N3 O 4 : ; . 、 : . 、 ; .
実測値: C ; 5 8. 9 5、 H : 5. 6 0、 N ; 1 0. 3 0
実施例 3
( 1 ) (S) — 1一べンジルー 3— (N—ベンゾィルー N—メチル) ァミノ一 3 —ヒドロキジメチルピロリジン
参考例 24で得られた (S) — 1一べンジルー 3— (N—ベンゾィル—N—メ チル) アミノー 3—エトキシカルボ二ルビ πリジン ( 1 2. 9 1 g) を参考例 20 (7) と同様に反応、 処理し、 淡黄色油状物の標記化合物 9. 9 8 gを得た。 la} D =+ 4 9. 6 5 ° (c = 2、 クロ口ホルム)
(2) (S) 一 1一べンジルー 3— (N—ベンジル一 N—メチル) 了ミノー 3— フルォロメチルピロリジン
(S) 一 1一べンジルー 3— (N—べンジルー N—メチル) アミノー 3 -ヒド ロキシメチルピロリジン (9. 1 1 g) を参考例 20 (8) と同様に反応、 処理 し、 淡黄色油状物の標記化合物 7. 95 gを得た。
Ca] D =+ 3 8. 7° (c = 0. 1、 クロ口ホルム)
(3) (S) — 3—フルォロメチルー 3—メチルァミノ一ピロリジン
(S) 一 1一べンジルー 3— (N—ベンジル一 N—メチル) アミ ノー 3—フル ォロメチルピロリジン (6. 4 3 g) を参考例 20 (9) と同様に反応、 処理し、 無色油状物の標記化合物 (2. 1 0 g) を得た。
沸点: 8 0〜1 20°C ( 1 OmmHg)
〔な〕 D =+ 7. 20° (c = 0. 24、 クロ口ホルム)
( 4 ) (S) — 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— (3—フルォロメチル - 3—メチルァミノピロリジン一 1一ィル) 一 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシ 一 3一キノ リンカルボン酸
窒素気流中、 ァセトニトリルに溶解した (S) — ( + ) - 3 -フルォロメチル 一 3—メチルァミノピロリジン ( 2. 0 7 g) 及びトリェチルァミン ( 1. 5 9 g) に、 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メ トキシー 3—キノ リンカルボン酸ジフルォロボラン錯体 (4. 1 4 g) を加え、 室温で 1 9時間攪拌した。 减圧下溶 を留去し、 残留物にメタノール (100ml)、 ジクロロメタン ( 1 0 Om l ) 及びトリエチル了ミ ン ( 9. 7 6 g) 加え、 3 0 時間還流攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣にエタノールを加えて結晶化させ、 得ら れた粗結晶をエタノール一アンモニアより再結晶し標記化合物を 6 9 7 mg得た c 融点: 1 6 4. 1〜 1 6 8. 1 "C
i ) D =+ 2 3 7. 7 ° (c = 0. 0 5、 1 N塩酸)
実施例 4
( 1 ) (R) — 1 —ベンジルー 3— (N—べンジルー N—メチル) 了ミノー 3— ヒ ドロキシメチルピロリジン
参考例 2 4で得られた (R) — 1一べンジルー 3— (N—ベンブイルー N—メ チル) アミノー 3—エトキンカルボニルピロリジン ( 9. 3 3 g) を、 参考例 20 (7) と同様に反応、 処理し、 淡黄色油状物の標記化合物 8. 0 gを得た。
〔 〕 D =— 3 4. 0° (c = 0. 9 5、 エタノール)
(2) (R) — 1一べンジルー 3— (N—べンジルー N—メチル) アミノー 3— フルォロメチルピロリジン
(R) — 1一べンジルー 3― (N—べンジルー N—メチル) 了ミノー 3—ヒド ロキシメチルピロリジン ( 7. 8 0 g) を、 参考例 2 0 ( 8) と同様に反応、 処 理し、 淡黄色油状物の標記化合物 6. 1 0 gを得た。
〔 〕 D =— 2 9. 7° (c = 0. 1 0、 エタノール)
( 3) (R) — 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— ( 3—フルォロメチル —3 —メチルァミノピロリジン一 1一ィル) 一 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシ 一 3—キノ リンカルボン酸
(R) 一 1 —ベンジルー 3— (N—べンジルー N—メチル) アミノー 3—フル ォロメチルピロリジン 5.7 9 gを、 参考例 ( 9) と同様に反応、 処理し、 淡黄色 油状物の粗 (R) ― 3—フルォロメチルー 3—メチル了ミノピロリジンを 3.038 g得た。 、
上記粗淡黄色油状物 ( 3. 0 3 8 g) 及び 1—シクロブ口ピル— 6, 7—ジフ ルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 3—キノ リンカルボン酸ジフルォロ ラン 4. 8 8 g 、 1 に反 、 理 、 化 を 4. 7 8 2 g得た。
〔ひ〕 。 =一 25 7. 4° (c = 0. 1 1 5、 0. 1 N塩酸)
実施例 5
( 1 ) (R) — 1—べンジルー 3— (N, N—ジベンジル) アミノー 3—ヒドロ キシメチルピロリジン
参考例 2 3で得られた (R) — 1一べンジルー 3— (N—ベンゾィル—N—ベ ンジル) アミノー 3—エトキシカルボニルピロリジン ( 1 3. 2 g) を、 参考例 2 0 (7) と同様に反応、 処理し、 淡黄色油状物の標記化合物 1 1.0 9 gを得た c ia D =- 27. 3° (c = 0. 23 0、 クロ口ホルム)
(2) (R) — 1一べンジルー 3— (N, N—ジベンジル) アミノー 3—フルォ ロメチルピロリジン
(R) — 1—ベンジルー 3— (N, N—ジベンジル) アミノー 3—ヒドロキシ メチルピロリジン ( 1 0. 8 g) を、 参考例 20 (8) と同様に反応、 処理し、 淡黄色油状物の標記化合物 9. 6 0 gを得た。
〔ひ〕 D =— 23. 9° (c = 0. 24 5、 クロ口ホルム)
( 3) (R) — 3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン
(R) — 1一べンジルー 3— (N, N—ジベンジル) アミノー 3—フルォロメ チルピロリジン (8. 0 g) を、 参考例 20 (9) と同様に反応、 処理し、 無色 油状物の標記化合物 ( 1. 3 1 ) を得た。
沸点: 1 0 0〜1 20。C ( 1 0mmHg、 クーゲロール)
(4) (R) — 7— (3—ァミノ一 3—フルォロメチルピロリジン一 1—ィル) — 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 3— キノ リンカルボン酸
(R) — 3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン ( 1. 3 1 g) 及び 1一 シクロブ口ピル一 6, 7—ジフルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシー 3 - キノ リンカルボン酸ジフルォロボラン錯体 (3. 1 7 g) を、 実施例 3 (4) と 同様に反応、 処理し、 標記化合物 2. 6 6 gを得た。 融点: 1 7 6〜 1 7 7 °C (分解)
〔ひ〕 D =— 2 2 5 ° (c= 0. 2 1 0、 0. 1 N塩酸) ' 実施例 6
( 1 ) (S) — 1一べンジルー 3— (N, N—ジベンジル) アミノー 3—ヒ ドロ キシメチルピロリジン
参考例 2 3で得られた (S) - 3 - (N—ベンゾィル—N—ベンジル) ァミノ 一 1—ベンジルー 3—ェトキシカルボニルピロリジン ( 1 3. 0 g) を、 参考例 2 0 (7) と同様に反応、 処理し、 淡黄色油状物の標記化合物 1 0. 5 gを得た c 〔ひ〕.D =+ 2 9. 2° ( c= 0. 1 9 0、 クロ口ホルム)
(2) (S) — 3— (N, N—ジベンジル) アミノー 1一ベンジル一 3—フルォ ロメチルピロリジン
(S) - 3 - (N. N—ジベンジル) アミノー 1 一べンジルー 3—ヒ ドロキシ メチルピロリジン ( 1 0. 5 g) を、 参考例 20 (8) と同様に反応、 処理し、 淡黄色油状物の標記化合物 9. 0 gを得た。
Ca) D =+ 22. 4° ( c= 0. 3 3、 クロ口ホルム)
(3) (S) 一 3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン
(S) 一 3— (N, N—ジベンジル) アミノー 1一べンジルー 3—フルォロメ チルピロリジン (8. 6 g) を、 参考例 20 (9) と同様に反応、 処理し、 淡黄 色油状物の標記化合物 2. 5 gを得た。
沸点: 1 0 0〜1 20eC ( 1 OmmHg, クーゲロール)
(4) (S) 一 7— (3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1ーシクロブ口ピル一 6 -フルォ口一 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 3— キノ リンカルボン酸
(S) 一 3—ァミノ一 3—フルォロメチルピロリジン (2. 5 g) 及び 1 -シ クロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1, 4—ジヒド□一 8—メ トキシー 3—キ ノ リンカルボン酸ジフルォロボラン錯体 (6. O g) を、 実施例 3 (4) と同様 に反応、 処理し、 標記化合物 3. 00 gを得た。
融点: 1 8 5〜 1 88 °C (分解) Ca3 D =- 2 1 1. 1 ° (c = 0. 0 1 7、 0. 1 N塩酸) 比較例 1
( 1 ) 7— (4—アミノー 4— ( t—ブトキシカルボニルアミノメチル) ピペリ ジン一 1 -ィル) 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8 ーメ トキシー 4—ォキフー 3—キノ リンカルボン酸 . BF2 キレート
参考例 1 9 (2) で得られた 1一べンジルー 4一ベンジルァミノ - 4一 ( t— ブトキシカルボニルアミノメチル) ピぺリジン 2. 2 gを酢酸 5 0 m 1に溶解し、 20%水酸化パラジウム炭素 7 0 Omgを加え、 水素雰囲気下 6 0 °Cで加熱撹拌 した。 5時間後触媒を濾別し、 溶媒を濃縮して粗製のァミ ン 1. 2 gを得た。 こ の粗製のァミン 1. 2 gと 1ーシクロブ口ピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4 - ジヒ ドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 · BF2 キレ一 ト 8 5 8 mgをァセトニトリノレ 5 Om 1に溶解し、 室温で一晚撹拌した。 溶媒を 留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 結晶として標題 化合物 4 3 0 m gを得た。
(2) 7— (4一アミノー 4一 ( t—ブトキシカルボニル了ミノメチル) ピペリ ジン一 1一ィル) 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8 ーメ トキシー.4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸
比較例 1 ( 1 ) で得られた 7— (4ーァミノ— 4一 (t一ブトキシカルボニル ァミノメチル) ピベリジン一 1一ィル) 一 1ーシクロプロピル一 6—フルォ口一 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4ーォキリー 3—キノ リンカルボン酸 · BF2 キレート 4 3 Omgをメタノール 5 Om 1に溶解し、 トリェチルァミン 0. 5ml を加えて 5時間加熱還流した。 溶媒を留去後、 残渣に水一クロ口ホルムを加えて 分液し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去し、 残渣をアセトン 一メタノールで結晶化し、 無色の結晶として標題化合物 2 9 5 mgを得た。
(3) 7— (4—アミノー 4一アミノメチルビペリジン一 1一ィル) 一 1ーシク 口プロピル一 6—フルォロ一 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3 ーキノ リンカルボン酸 .
比較例 1 (2) で得られた 7— (4一アミノー 4一 (t一ブトキシカルボニル 了 一 一 一 ー ロ ロ 一 — ロー 1 , 4 -ジヒドロ一 8 -メ トキシ一 4ーォキソ一 3—キノ リンカルボン酸 2 9 0 mgに氷冷下、 トリフルォロ酢酸 1. 5m 1を滴下し、 室温に戻して 5分後アン モニァ水を加えて塩基性とした。 溶媒を留去後、 メタノールに溶解し活性炭カラ ムクロマトグラフィ一で脱塩することにより、 無色の結晶として標題化合物 7 6 mgを得た。
融点: 1 4 5 °C
参考例 4 2
( 1 ) 1—ベンジルー 5—ォキソピロリジン一 3, 3—ジカルボン酸モノェチル エステル
1一べンジルー 5—ォキソピロリジン一 3, 3ージカルボン酸ジェチルエステ ル 6 1. 1 gをエタノール 6 Om 1に溶かし、 8 5%水酸化カリウム 1 2. 6 g とエタノール 6 Om 1の溶液を加え、 一夜室温にて放置した。 エタノールを減圧 下に留去した後、 水を加え、 酢酸ェチルにて洗浄した。 水層を塩酸にて pH l と し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層を水洗、 乾燥後、 濃縮し、 白色結曰 として標題化合物 4 9. 5 gを得た。
(2) 1—べンジルー 3— (ベンジルカルバモイル) 一 5—ォキソピロリジン一 3一力ルボン酸ェチルエステル
1 -ベンジルー 5—ォキソピロリジン一 3, 3—ジカルボン酸モノェチルエス テル 6 0. 0 g、 ベンジルァミン 23. 2 gとテトラヒドロフラン 5 0 0m lの 混合物に 1一ヒドロキシベンズトリアブール 2. 78 gとジシクロへキシルカル ボジィミ ド 42, 5 gを加え、 一夜室温にて撹拌した。 不溶物を除き、 濃縮後、 酢酸ェチル 4 0 0 m lを加え、 炭酸カリウム水溶液、 水、 希塩酸、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 乾燥後、 濃縮し、 白色結晶として標題化合物 7 8 gを得た。 融点 63 〜6 5°C
( 3) 1一ベンジル一 3— (ベンジルアミノメチル) 一 3—ヒドロキシメチルピ oリジン
水素化アルミニウムリチウム 2. 9 6 gとテトラヒ ドロフラン 5 0ΙΏ 1の混合 θ 4 —カルボン酸ェチルエステル 9. 9 0 gとテトラヒ ドロフラン 20m lの溶液を
2 0分かけて滴下した。 8時間還流した後、 水 3m 1、 1 5 %水酸化ナトリウム 水溶液 3m l、 水 9m lを氷冷下に加え、 一夜放置した。 不溶物を除き、 濃縮後、 酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムに て精製し、 油状物として標題化合物 6. 0 3 gを得た。
N RCCDCh ) δ: 1.6-1.9(m, 2H), 2.2-2.8(m, 6H). 3.56(s. 2H), 3.62(s. 2H). 3.74(s. 2H), 7.26(s. 10H)
(4) 3—アミノメチルー 3—ヒドロキシメチルピロリジン
1—ベンジルー 3— (ベンジルアミノメチル) 一 3—ヒドロキシメチルピロリ ジン 2. 0 gをエタノール 20m 1に溶解し、 1 0%パラジウム一炭素 1 gを加 え、 常圧下に水素添加した。 反応終了後、 触媒を除き、 癀縮し、 油状物として標 題化合物を得た。
NMR(CDC13 ) δ : 1.3-1.8(m, 2H). 2.6(bs. 6H). 2.8-3. OCm. 4H). 3.62(dd. 2H) 参考例 4 3
( 1 ) 1—ベンジルー 3— (ジベンジルカルバモイル) 一5—ォキソピロリジン 一 3一力ルボン酸ェチルエステル
6 0 %水素化ナトリウム 2. 5 gとジメチルホルムァミ ド 60m 1の混合物に 参考例 4 2 ( 2) で得られる 1一べンジルー 3— (ベンジルカルバモイル) 一 5 一ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 20 gとジメチルホルム了 ミ ド 2 0 m 1の溶液を氷冷下に加えた。 室温にて 1. 5時間撹拌後、 ベンジルブ ロミ ド 9. 7 gを氷冷下に加え、 1時間撹拌した。 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて 抽出し、 水洗、 乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムにて精製し、 白色結晶として 標題化合物 1 6. 3 gを得た。 融点 1 1 2〜 1 1 5 °C
(2) 1一ベンジル一 3— (ジベンジル了ミノメチル) 一 3—ヒドロキシメチル ピロリジン
1一べンジルー 3— (ジベンジルカルバモイル) 一 5—ォキソピロリジン一 3 一力ルボン酸ェチルエステル 1 6. 2 gを参考例 42 (3) と同様に反応、 処理 、 . g 。 〜
V
( 3) 1—べンジルー 3— (ジベンジルアミノメチル) 一 3—メシルォキシメチ ルピロリジン
1一べンジルー 3— (ジベンジルアミノメチル) 一 3—ヒドロキシメチルピ口 リジン 7. 8 8 g、 トリェチルァミ ン 5. 5m 1 とクロ口ホルム 8 0m 1の溶液 に、 氷冷下、 メシルクロリ ド 2. 7m 1を加えた。 氷冷下でさらに 3 0分撹拌後、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄し、 乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラ ムにて精製し、 油状物として標題化合物 6. 97 gを得た。
霞 (CDC" ) d:L5-1.9(m. 2H), 2.29 (dd. 2H). 2.67(s. 2H). 2.80(s. 3H). 3.45(d, 2H). 3.60(s. 4H), 4.15(s, 2H), 7.23(s, 5H), 7.30(s, 10H)
(4) 1一べンジルー 3— (ジベンジルァミノメチル).一 3—フルォロメチルピ 口リジン
1規定のテトラプチルアンモニゥムフロリ ド―テトラヒドロフラン溶液 72 ml に、 1一べンジルー 3— (ジベンジルアミノメチル) 一 3—メシルォキシメチル ピロリジン 6. 9 0 gとァセトニトリル 70m 1の溶液を加え、 4 0°Cにて 1 6 時間撹捽した。 濃縮後、 水 20 0m lに注ぎ、 アンモニア水でアルカリ性とし、 エーテルにて抽出した。 エーテル層を水洗し、 乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラ ムにて精製し、 油伏物として標題化合物 4. 3 7 gを得た。
N RCCDCh ) δ 1.35-1.6(01, 2Η). 2.05-2.6(m. 4H). 2.64(s, 2H),
3. 2(s. 2H). 3.55Cs. 4H). 4.34(dd. J=48, 3Hz. 2H), 7.22(s. 5H).
7.27(s. 10H)
(5) 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン
1一べンジルー 3— (ジベンジルアミノメチル) 一 3—フルォロメチルピロリ ジン 4. 5 5 gをエタノール 4 0m 1に溶解し、 1 0 %パラジウム—炭素 1 g、 ヒドラジン一水和物 2. 1 5 gを加え、 1時間還流した。 反応終了後、 触媒を除 き、 濃縮し、 油状物として標題化合物を得た。
NMRCCDCh ) δ 1.6Ktd( J=7, 2Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.75-2.85 (ID 4H), . . . , . . .
参考例 4 4
( 1 ) 1一べンジルー 3— (N—べンジルー N—メチルカルバモイル) 一 5—ォ ( キソピロリジン— 3—力ルボン酸ェチルエステル
参考例 4 2 ( 1 ) で得られる 1一ベンジル— 5—ォキソピロリジン一 3, 3— ジカルボン酸モノェチルエステル 2 9. 1 gと N—べンジルー N—メチルァミ ン 1 2. l gを参考例 4 2 (2) と同様に反応、 処理することにより油状物として 標題化合物 3 1 gを得た。
N R(CDC13 ) δ: 1.16Ct. J=7Hz. 3H), 2.69(s. 3H). 3.16(s. 2H),
3.59(d, J=10Hz. 1H), 4.0- 4.8(m, 7H), 7.26(s. 5H), 7.29(s, 5H)
(2) 1—ベンジル一 3— (N—べンジルー N—メチルアミノメチル) 一 3—ヒ ドロキシメチルピロリジン
1一べンジルー 3— (N—べンジルー N—メチルカルバモイル) 一 5—ォキソ ピロリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 1 9. 3 gを参考例 42 (3) と同 様に反応、 処理することにより油状物として標題化合物 1 1. 6 gを得た。
NMRCCDCh ) δ: 1.4-1.9(m. 2H). 2.0-2.9 (m. 9H). 3.50(s. 2H),
3.56(ABq. 2H), 3.58(s. 2H). 7.26(s, 10H)
(3) 3—ヒ ドロキシメチルー 3—メチル了ミノメチルピロリジン
1一べンジルー 3— (N—べンジルー N—メチルアミノメチル) 一 3—ヒドロ キシメチルピロリジン 6. 8 0 gを参考例 4 3 (5) と同様に反応、 処理するこ とにより、 油状物として標題化合物を得た。
NMRCCDCh ) δ: 1.3-1.8(m, 2H). 2.44(s. 3H), 2.5-3.0(m, 6H).
3.25(bs. 3H), 3.59(s, 2H)
参考例 4 5
( 1 ) 1一ベンジル一 3— (N—ベンジル一 N—メチル了ミノメチル) 一 3—フ ルォロメチルピロリジン
参考例 4 4 (2) で得られる 1一べンジルー 3— (N—ベンジルー N—メチル 了ミノメチル) 一 3—ヒ ドロキシメチルピロリジン 1 1. 0 g、 トリェチル了ミ ン 7. l m ΙΏ 、 ロ . m 塩化メチレン 1 1 m 1の溶液を— 2 0°C以下で滴下した。 反応終了後、 ニーテル 20 0 m 1 と水 1 0 0 m】の混合物中に注ぎ、 エーテル層を水洗、 乾燥後、 濃縮 した。 残留物をァセトニトリル 5 Om 1に溶解し、 1規定のテトラプチルアンモ ニゥムフロリ ドーテトラヒドロフラン溶液 1 0 0m lに加え、 5 0°Cにて 4時間 撹拌した。 濃縮後、 水 3 0 Om lに注ぎ、 アンモニア水でアルカリ性とし、 エー テルにて抽出した。 エーテル層を水洗し、 乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムに て精製し、 油状物として標題化合物 7. 9 0 gを得た。
N RCCDCh ) δ: 1.63Ctd. J=7. 2Hz. 2H), 2.21(s. 3H). 2.3-2.7(m. 6H), 3.56(s, 2H), 3.58(s. 2H), 4.41(ddd. J=48, 11, 8Hz. 2H), 7.27(s, 10H) (2) 3—フルォロメチルー 3—メチル了ミノメチルピロリジン
1—ベンジルー 3— (N—べンジルー N—メチル了ミノメチル) 一 3—フルォ ロメチルピロリジン 7. 9 0 gを参考例 4 3 (5) と同様に反応、 処理すること により、 油状物として標題化合物を得た。
NMRCCDCh ) δ: 1.62(td. J=7. 2Hz. 2H). 2.35(s. 2H). 2. 6(s. 3H), 2.64(s. 2H). 2,8-2.9(m, 2H). 2.97(t, J=7Hz. 2H), 4.36(d, J=48Hz) 参考例 4 6 .
( 1 ) 1一べンジルー 3, 3—ビス (ヒドロキシメチル) ピロリジン
1一ベンジル一 5—ォキソピロリジン一 3, 3ージカルボン酸ジェチルエステ ル 3. 1 9 gを参考例 4 2 (3) と同様に反応、 処理することにより、 油状物と して標題化合物 2. 5 7 gを得た。
NMR(CDC13)(5: 1.63(t, 2H). 2. 8(s. 2H), 2.59(t. 2H), 3.57(s. 8H).
7.27(s. 5H)
(2) 3, 3—ビス (ヒドロキシメチル) ピロリジン
1—ベンジルー 3, 3—ビス (ヒドロキシメチル) ピロリジン 2. 32 gを参 考例 4 2 (4) と同様に反応、 処理する ςとにより、 油状物として標題化合物を 得た。
NMR(D20 ) δ: 1.93(t. J=8Hz. 2H). 3.21(s. 2H). 3.39(t. J=8Hz), g 8 . s,
参考例 4 7 -
( 1 ) 1一ベンジル一 6—ォキソピペリジン一 3. 3—ジカルボン酸ジェチルェ ステル
1 , 1 , 3—プロパントリカルボン酸トリェチルエステル 8 9. 7 g、 1 , 3, 5— トリベンジルへキサヒ ドローし 3, 5— 卜リアジン; 1 02. 6 gとトリフ ルォロ酢酸 6. 5 gの混合物を 1 0 0°Cで 2 6時間撹拌した。 トルエンを加え、 1 0 %塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水で順次洗浄後、 乾燥し、 濃縮し、 シ リカゲルカラムにて精製し、 油伏物として標題化合物 75 gを得た。
N (CDC13 ) «5:1.20(t, 6H), 2.12-2.68 (m.4H).3.67(s.2H), 3.90-4.30(m, 4H).
4.60(s.2H),7.28(s.5H)
(2) 1—ベンジルー 6—才キソピペリジン一 3, 3—ジカルボン酸モノェチル エステル
1一べンジルー 6—ォキソピペリジン一 3, 3ージカルボン酸ジェチルエステ ル 7 5 gを参考例 4 2 ( 1 ) と同様に反応、 処理することにより、 白色結晶とし て標題化合物 5 7 gを得た。 融点 1 25〜 1 27 eC
(3) 1—べンジルー 3— (N—べンジルー N—メチルカルバモイル) 一6—才 キソピぺリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル
1一べンジルー 6—ォキソピペリジン一 3, 3ージカルボン酸モノェチルエス テル 27. 4 gを参考例 4 4 ( 1 ) と同様に反応、 処理することにより、 油状物 として標題化合物 23. 8 gを得た。
NMRCCDCh ) (5:1.10(t, 3H).2.08-2.620η.4Η).2.72(s.3H).3.30-4.92(m.8H), 6.92-7.42 Cm.1 OH)
(4) 1一ベンジル一 3— (N—べンジル一N—メチルアミノメチル) 一 3—ヒ ドロキシメチルピペリジン
1一べンジルー 3— (N—べンジルー N—メチルカルバモイル) 一 6—ォキソ ピぺリジン一 3—カルボン酸ェチルエステル 23. 8 gを参考例 42 (3) と同 様に反応、 処理することにより、 油状物として標題化合物 1 3. 8 gを得た。 N RCCDC ) 5:1.00- 1.76(ra.4H).2.20(s,3H).2.21- 2.88(m.6H).
3.27-3.76(m, 6H), 7.00-7.40 (m, 10H)
( 5) 1—べンジルー 3— (N—ベンジル一 N—メチルアミ ノ メチル) 一 3—フ ルォロメチルピペリジン
1一ベンジル一 3— (N—べンジルー N—メチル了ミノメチル) 一 3—ヒ ドロ キシメチルピペリジン 1 0 gを参考例 4 5 ( 1.) と同様に反応、 処理することに より、 油状物として標題化合物 5. 2 gを得た。
NMRCCDCh ) δ :1.08-1.74(m.4H), 2.20(s.3H).2.21-2.42(in, 4H), 2.52(s.2H).
3.40(12H).3.56(s.2H), 4.50(dd.2H).7.24(s. 10H)
( 6) 3—メチルァミノメチルー 3—フルォロメチルピペリジン
1一べンジルー 3— (N—ベンジル一 N—メチル了ミノメチル) 一 3—フルォ ロメチルピペリジン 0. 9 gを参考例 4 3 (5) と同様に反応、 処理することに より、 油状物として標題化合物を得た。 これをそのまま次工程で使用した。
参考例 4 8
( 1 ) 1一べンジルー 3— (N—べンジルカルバモイル) 一 6—才キソピベリジ ンー 3—カルボン酸ェチルエステル
参考例 4 7 (2) で得られた 1一べンジルー 6 -ォキソピペリジン一 3, 3— ジカルボン酸モノェチルエステル 29 gを参考例 4 2 (2) と同様に反応、 処理 することにより、 油伏物として標題化合物 3 1 gを得た。
NMRCCDCh ) δ :1.12(t.3H).2.08-2.64(m.4H).3.75Cs.2H).4.08(q, 2H).
4.35(d.2H).4.59(s.2H), 6.39(s, 1H).6.92-7.44(m.10H)
(2) 1一べンジルー 3— (N, N—ジベンジルカルバモイル) 一 6—ォキソピ ペリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル
1一ベンジル一 3— (N—べンジルカルバモイル) 一 6—ォキソピペリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 1 5 gを参考例 4 3 ( 1 ) と同様に反応、 処理す ることにより、 油状物として標題化合物 1 3、. 7 gを得た。
NMRCCDCh ) 5:1.04(t.3H), 2.04-2.68 (m.4H).3.32-3.99 (m.4H).4.14-5.10(m.6H), 6.80-7.48 (m.15H) ( 3 1— ン ー — ン ァ ノ ル一 3—ヒ ロキシメ ル リ ジン . -
1一べンジルー 3— (N, N—ジベンジルカルバモイル) 一 6—ォキソピペリ ジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 1 3. 6 gを参考例 4 2 (3) と同様に反 応、 処理することにより、 油状物として標題化合物 8. 5 gを得た。
NMRCCDC ) δ :1.00-1.72(m.4H).2.06-2.80(m.6H), 3.10-3.77(m.8H).
7.00-7.36(πι, 15H)
(4) 1一ベンジル一 3—ジベンジルァミ ノメチルー 3—フルォロメチルピペリ ジン
1一べンジルー 3—ジベンジルァミノメチルー 3—ヒドロキシメチルピペリジ ンル 8. 4 gを参考例 4 5 ( 1 ) と同様に反応、 処理することにより、 油状物と して標題化合物 3. 9 gを得た。
NMRCCDCh ) 5:0.96-1.68 (m.4H), 1.70-2. 6(m, 4H).2.58(d, 2H), 3.24(d.2H). 3.58(s.4H), 3, 90-4.80(m.2H), 7.00-7.38Cm.15H)
(5) 3—ァミノメチルー 3—フルォロメチルピペリジン
1—ベンジルー 3—ジベンジルァミノメチル一 3—フルォロメチルピペリジン 2. 9 gを参考例 4 3 (5) と同様に反応、 処理することにより、 油状物として 標題化合物 1. 3 gを得た。 これをそのまま次工程で使用した。
参考例 4 9
( 1 ) 1一べンジルー 4ーシ了ノビペリジン一 4一力ルボン酸ェチルエステル トリフェニルホスフィ ン 1 0 8 gとテトラヒ ドロフラン 1. 2 1の溶液に、 ジ ェチルアブジカルボキシレート 72. l gとテトラヒドロフラン 1 20m lの溶 液を一 3 0°Cにて 4 0分かけ滴下し、 更に 1. 5時間撹拌した。 この溶液に N - ベンジルジェ夕ノール了ミン 27 g、 シァノ酢酸ェチルエステル 1 5. 6 gとテ トラヒドロフラン 1 20m lの溶液を— 30てにて 30分かけ滴下し、 更に 1時 間搅拌した後、 - 2 5 にて一夜放置した。 氷冷下にて 9時間撹拌した後、 更に 氷冷下 3日間放置した。 溶媒を留去した後、 トルエン 1 し 水 0. 5 1を加え、 塩酸 2 3m lで酸性とし、 水層を分離した。 水層を炭酸カリウム 27 gでアル力 リ性としクロ口ホルムにて 、 、 、 シリカゲルカラムクロマ トにより精製して、 微黄色結晶として標題化合物 1 8 gを得た。 融点 5 3〜5 5
°C
(2) 1一ベンジル一 4—シァノー 4ーヒドロキシメチルピペリジン
1—ベンジルー 4—シァノビペリジン一 4一力ルボン酸ェチルエステル 2. 7 2 gをメタノール 2 Om 1に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム 0. 5 6 7 gを氷 冷下に加え、 更に 2. 5時間撹拌した。 溶媒を留去した後、 水を加え、 クロロホ ルムで抽出し、 乾燥後、 溶媒を留去、 白色結晶として標題化合物 2. 2 2 g得た。 融点 1 08〜 1 1 0 'C
( 3 ) 4—ァミノメチルー 1一べンジルー 4ーヒドロキシメチルピペリジン 水素化アルミニゥムリチウム 2. 0 6 gをテトラヒ ドロフラン 5 0m 1に懸濁 し、 氷冷下、 1一べンジルー 4—シ了ノー 4ーヒ ドロキシメチルピペリジン 5 g のテトラヒドロフラン 5 0 m l溶液を滴下し、 氷冷下 3時間撹拌した。 氷冷下、 水 2. 1 m K 1 5%水酸化ナトリウム水溶液 2. 1 m 1、 水 6. 3 m 1を順次 滴下し、 終夜放置した。 不溶物を除き、 溶媒を留去した後、 クロ口ホルムで抽出 し、 乾燥後、 溶媒を留去し、 白色結晶として標題化合物を定量的に得た。 融点 75 〜 77 'C
(4) 4—ァミノメチル一 4ーヒドロキシメチルピペリジン
4ーァミノメチルー 1一ベンジル一 4ーヒドロキシメチルピペリジン 1. 0 g を参考例 42 (4) と同様に反応、 処理することにより、 油状物として標題化合 物を定量的に得た。
画 CDCla +D2 0) ά:1.3-1.5(ιη, 4H). 2.7-2.9(m, 4H). 2.8(s, 2H). 3.6(s, 2H) 参考例 50
(1) 4一べンゾィルァミノメチル一 1一べンジルー 4ーヒドロキシメチルピぺ リジン
4—了ミノメチルー 1一べンジルー 4ーヒドロキシメチルピペリジン 2. 66 g、 炭酸力リウム 1. 8 8 gをテトラヒ ドロフラン 25m l、 水 25m lに溶解 し、 氷冷下、 塩化ベンゾィル 1. 9 1 gのテトラヒドロフラン 2 0m 1の溶液を 滴下し、 更に 1時間撹 した。 反 酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄 し、 乾燥後、 溶媒を留去し、 白色結晶として標題化合物を定量的に得た。 '融点 1
5 8〜 1 6 0て
(2) 4— (N—ベンブイルー N—べンジルアミノメチル) 一 1—ベンジル一 4 —ヒ ドロキシメチルピぺリジン
6 0 %水素化ナトリウム 0. 4 6 £を1^, N—ジメチルホルムアミ ド 4 0 m 1 に懸濁し、 室温で 4一ベンブイルァミノメチル一 1一べンジルー 4 -ヒ ドロキシ メチルビペリジン 4. 2 9 g0N, N-ジメチルホルムアミ ド 4 0 m 1溶液を滴 下し、 2時間撹拌した。 永冷下、 臭化べンジル 1. 3 6m】を加え、 室温で終夜 撹拌した後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出し、 水洗、 乾燥後、 溶媒を留去し、 黄色油状物として標題化合物を定量的に得た。
NMR(CDC13 ) 5:1.5-1.7(111. 4H). 2.3-2.5 (m. 4H), 3.5-3.6(m, 7H), 4.5(s, 2H), 7.1-7.5(m. 15H)
(3) 1一べンジルー 4 -ジベンジル了ミノメチルー 4ーヒドロキンメチルピぺ リジン
水素化アルミニウムリチウム 1. 1 9 gをテトラヒドロフラン 3 0m】 に懸濁 し、 室温で 4— (N—べンゾィルー N—べンジルアミノメチル) 一 1一べンジル — 4—ヒドロキシメチルピペリジン 6. 7 gのテトラヒ ドロフラン 30m 1溶液 を滴下した。 室温で 3 0分撹拌後、 7時間還流し、 氷冷下、 水 1. 2 m 】 5 %水酸化ナトリゥ厶水溶液 1. 2 m 1、 水 3. 6m lを氷冷下に加え、 一夜放置 した。 不溶物を除き、 濃縮後、 酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 癀縮し、 シリカゲルカラムにて精製し、 油状物として標題化合物 2. 3 gを得た。 NMRCCDCh ) δ 1.4-1.6(m, 4H), 2.2-2.4(m, 4H). 2.6(s. 2H), 3.35(s.2H). 3.45(s. 2H). 3.75(s. 2H). 7.3(s. 15H)
参考例 5 1
( 1 ) 1—ベンジル一 3— (N, N—ジベンジルカルバモイル) 一 5—ォキソピ 口リジン一 3—力ルボン酸
参老例 4 3 ( 1 ) で得られた 1一べンジルー 3— (N, N—ジベンジルカルバ モイル) 一 5—ォキソピロリ ン一 3— ル ン モノェチルエステル 1 3 2 g をメタノール 9 0 Om 1 に溶解し、 水酸化ナトリウム 4 4. 9 gと水 4 5 0m l の溶液を加え、 4 0°Cにて 4時間撹拌した。 メタノールを減圧下に留去し、 トル ェンにて洗浄後、 塩酸を加え酸性とした。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗 浄し、 乾燥後、 濃縮して、 標題化合物を定量的に得た。 融点 1 2 3〜1 25eC (2) 1一べンジルー 3—ジベンジルァミノメチルー 3—ヒドロキシメチルピ D リジン
1一べンジルー 3— (N, N—ジベンジルカルバモイル) 一 5—ォキソピロリ ジン一 3—カルボン酸 1 24 gをテトラヒドロフラン 1. 1 1に溶解し、 水素化 ホウ素ナトリウム 7 9. 7 gを氷冷下、 1 5分かけて加えた。 さらに、 硫酸 5 6 m l とテトラヒドロフラン 5 6 0 m〗の溶液を水冷下、 1時間かけて加えた。 3 時間還流後、 3規定塩酸 5 00 m 1を水冷下に加え、 さらに 2. 5時間還流した。 濃縮後、 水 1 1を加え、 水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性とした。 酢酸ェチ ルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムにて精 製し、 白色結晶として標題化合物を 9 O g得た。 融点 6 5〜6 7eC
参考例 52
1一 ( (S) 一な一メチルベンジル) 一 5 -ォキソピロリジン一 3, 3—ジカ ルボン酸ジェチルエステル
L一 (一) - a -メチルベンジルァミン 1 2 1 gをトルエン 1 2 1 m lに溶か し、 室温で 37%ホルムアルデヒド 8 9. 3 gを滴下し、 4 0°Cで 1時間攪拌し た。 次いで、 水酸化ナトリウム 1 gおよび水 3 m 1を加え、 1時間攪拌した。 反 応液を水洗し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 得 られた油状物に 1, 1, 2—ェタントリカルボン酸トリェチルエステル 8 2 gお よびトリフルォロ酢酸 7. 6 gを加え、 1 0 0°Cで 24時間攪拌した。 冷却後、 混合物を酢酸ェチル 5 0 0 m lで希轵し、 次いで、 1 0%塩酸、 水および飽和炭 酸水素ナトリウムで順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し- シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して、 標題化合物を得た。
NMRCCDC ) δ : 1.17(t,3H). 1.28(t.3H), 1.56(d,3H), 3.03(dd, 2H). 3.60(dd,2H). 4.12〔q.2H), 4.24(q.2H), 5.48(q.2H). 7.10-7.40 Cm.5H),
〔な〕 。 =— 2 8. 0° (c = l %、 メタノール)
参考例 5 3
(R S) 一 3—ェトキシカルボニル一 1一 ( (S) —ひ一メチルベンジル) 一
5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸
8 5%水酸化カリウム 1 3. 9 gをエタノール 9 0 0 m Iに溶かし、 1一 (
(S) 一ひ一メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3, 3—ジカルボン酸 ジェチルエステル 7 O gを加え、 室温で 4時間攪拌した。 溶液を減圧濃縮し、 水 5 0 0 m lを加え、 トルエン 3 00 m 1で洗浄した。 水層を氷冷下に 1 0 %塩酸 水を加え酸性とし、 酢酸ェチル 3 0 0 m lで 3回抽出した。 抽出物を水洗し、 飽 和食塩水で洗净した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して標記化合 物を得た。 融点 1 28〜 1 35 °C
参考例 54
(RS) 一 3— (N, N—ジベンジルカルバモイル) 一 1一 ( (S).— α—メ チルベンジル) - 5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル
(RS) — 3—ェトキシカルボ二ルー 1一 ( (S) — α—メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸 30. 5 を1, 2—ジクロ口ェ夕ン 92 m 1に溶かし、 塩化チォニル 1 1 m lおよび N, N—ジメチルホルムァミ ドを 1 滴加え 2時間還流し、 減圧濃縮した。 得られた油状物をトルエン 3 9m lに溶か し、 ジベンジルァミン 2 3. 7 g、 トリェチルァミン 1 2. 2 gおよびトルエン 1 3 0m〗からなる溶液に氷冷下滴下し、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を水、 炭酸水素ナトリゥ厶— 1 0 %塩酸水、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 標題化合物を得た。
参考例 5 5
(S) -N, N—ジベンジル一 3—ヒドロキシメチルー 1一 ( (S) — ーメ チルベンジル) — 5—ォキソピロリジン一 3.—カルボキサミ ドおよび (R) -N, N—ジベンジルー 3—ヒ ドロキシメチルー 1一 ( (S) —ひ一メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド RS 一 3— , N—ジベンジルカルバモイル) 一 :! 一 ( (S) —ひーメ チルベンジル) 一 5—ォキソピロリ ジン一 3—力ルボン酸ェチルエステ レ 4 6 g をメタノール 7 0 Οπι】 に溶かし水冷下、 水素化ホウ素ナト リウム 5 0 gを少し ずつ加えた。 室温で一夜放置した後、 反応液を減圧濃縮した。 酢酸ェチル 2 0 0 m lを加え、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して、 ジァス テレオマー混合物を得る。 この混合物を n—へキサン :酢酸ェチル ( 1 : 1 ) の 混合溶媒を用い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、 (S) 体 :融点 1 4 0〜 1 4 2°C、 〔α〕 D 35. 0 ° ( c = 1 %、 メタノール) お よび (R) 体:融点 1 64〜 1 6 6° (:、 〔α〕 。 =- 8 6. 9。 (c= l %、 メ タノ一ル) をそれぞれ得た。
参考例 5 6
(R) -N, N—ジベンジルー 3—フルォロメチルー 1 一 ( (S) -ひーメチ ルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド
(S) -N. N—ジベンジルー 3—ヒドロキシメチル一 1一 ( (S) — ーメ チルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド 7. 6 1 gをクロ 口ホルム 8 0m lに溶かし、 へキサフルォロブ口ペンジェチルァミン 7. 8 5 g を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 水洗し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた油状物を展開溶媒 (n—へキサン :酢酸ェチ ル = 2 : 1の混合溶媒) を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精 製し、 油状の標題化合物を得た。 融点 8 5〜8 9 °C、 (a) p =- 3 1. 6。 ( c = 1 %、 メタノール)
参考例 5 7
(R) — N, N—ジベンジルー 3—ヒドロキシメチル一 1 - ( (S) — α—メ チルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ドを参考例 5 6と同 様に反応 ·処理して、 (S) — Ν, Ν—ジベンジルー 3—フルォロメチル— 1— ( (S) - a—メチルベンジル) ― 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド を得た。 融点 1 1 3〜1 1 5。C、 〔α〕 D =— 8 8. 6。 ( c = 1 %、 メタノー ル) (S) - 3 - (N, N—ジベンジルアミノメチル) 一3—フルォロメチルー 1 — ( (S) — ひ一メチルベンジル) ピロリジン
水素化アルミニウムリチウム 1. 23 gをテトラヒ ドロフラン 2 0m lに懸濁 し、 (R) -N, N—ジベンジルー 3—フルォロメチル一 1— ( (S) —ひーメ チルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド 7. 2 gのテトラ ヒ ドロフラン 20m l溶液を水冷下滴下し、 室温で 1時間攪拌後、 3時間攪拌還 流した。 反応液を冷却後、 水 1. 23m lおよびテトラヒドロフラン 5m 1の混 合溶媒を滴下し、 次いで、 水酸化ナトリウム 1 8 gの 5 m 1水溶液を滴下し、 —夜放置した。 溶液をセライ ト瀘過し、 濾液を減圧濃縮し、 次いで、 展開溶媒 ( n—へキサン :酢酸ェチル = 2 : 1の混合溶媒) を用い、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一により精製し、 油状の標題化合物を得た。 〔a〕 D =— 1 3. 2° (c= 1 %、 メタノール)
参考例 5 9
(R) — 3— (N, N—ジベンジルアミノメチル) 一 3—フルォロメチルー 1 一 ( (S) — 一メチルベンジル) ピロリジン
参考例 5 8と同様に (R) — N, N-ジベンジルー 3—フルォロメチル一 1一 ( (S) 一 α—メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド より油状の標題化合物を得た。 〔a〕 D =— 44. 8° (c = l %、 メタノール) 参考例 6 0
(S) — 3—アミノメチル一 3—フルォロメチルピロリジン
(S) 一 3— (N, N—ジベンジルアミノメチル) 一 3—フルォロメチルー 1 - ( (S) 一ひ一メチルベンジル) ピロリジン 3. 84 gをエタノール 4 0 m 1 に溶解し、 室温で 1 0 %パラジウム炭素 1. 54 g、 ヒドラジン 1水和物 2.0 8 gを加え、 2時間還流した。 反応液をセライ ト濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 油状 の標題化合物を得た。 〔 〕 ! > =+ 7. 8° (c= l %、 メタノール)
参考例 6 1 ,
(R) — 3—ァミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン 参考例 6 0と同様に (R) - 3 - CN, N-ジベンジルァミノメチル) 一 3 - フルォロメチルー 1一 ( (S) — ひ一メチルベンジル) ピロリジンより'油状の標 題化合物を得た。 〔a〕 D =— 7. 9° (c = l %、 メタノール)
参考例 6 2
(R) — 3—ェトキシカルボ二ルー 1 一 ( (S) — —メチルベンジル) 一 5 一ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸
参考例 5 2で得た 1一 ( (S) —α—メチルベンジル) — 5—才キソピ□リジ ンー 3, 3ージカルボン酸ジェチルエステル 23 gにァセトン 34 Om 1 と 0.05 M燐酸カリウム緩衝液 (pH 8. 0) 3 1 00m 1を加え、 この液にエステラ一 ゼ (シグマ社製) 6. 5m lを加え、 3 (TCで 7時間攪拌した。 希塩酸で酸性に し、 クロ口ホルム 20 0 m 1で 3回抽出し、 減圧濃縮して標記化合物を得た。 融 点 1 3 7〜1 3 9'C (分解) 。 〔ひ〕 。 =ー 3 9. 1 ° (c= l %、 メタノール) 参考例 6 3
(R) 一 3— (N, N—ジベンジルカルバモイル) 一 1一 ( (S) — α-メチ ルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル
参考例 6 2で得た (R) - 3—エトキジカルボ二ルー 1一 ( (S) — α—メチ ルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸より、 参考例 54と同様 に反応 ·処理して標記化合物を得た。 〔a〕 D =— 1 0. 9。 (c= l %、 メタ ノール)
参考例 64
(S) 一 N, N-ジベンジルー 3—ヒドロキシメチルー 1一 ( (S) — ーメ チルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド
参考例 6 3で得た (R) — 3— (N, N—ジベンジルカルバモイル) — 1一 ( (S) 一 な一メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェチル エステルより参考例 5 5と同様に反応 '処理して標記化合物を得た。 融点 1 35 〜1 3 7°C。 〔a〕 D =— 3 5. 9° (c = l %、 メタノール)
参考例 6 5
1 - ( (R) - α—メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3, 3ージカ
1 0 Β ルボン酸ジェチルエステル
D— ( + ) — ο:—メチルベンジル了ミンを用いて参考例 5 2と同様に 応 '処 理して標記化合物を得た。 〔ひ〕 ! > =+ 27. 6° (c= l %、 メタノール) 参考例 6 6
(R) 一 3—ェトキシカルボ二ルー 1一 ( (R) - 一メチルベンジル) 一 5 一ォキソピロリジン一 3—カルボン酸
参考例 6 5で得た 1一 ( (R) — α—メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジ ンー 3, 3—ジカルボン酸ジェチルエステルを用いて、 参考例 62と同様に反応 ,処理して標記化合物を得た。 融点 1 6 3 (分解) 。 〔ひ〕 。 =+ 3 9. 7° (c= 1 %、 メタノール)
参考例 6 7
(RS) 一 3—エトキンカルボ二ルー 1— ( (R) — 一メチルベンジル) 一 5一ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸
参考例 65で得られた 1一 ( (R) — α-メチルベンジル) 一 5—ォキソピロ リジン一 3, 3—ジカルボン酸ジェチルエステルを用いて参考例 5 3と同様に反 応 ·処理して標記化合物を得た。
参考例 6 8
(R S) 一 3— (Ν—べンジルー Ν—メチルカルバモイル) 一 1一 ( (R) - α—メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボン酸ェチルエステル 参考例 6 7で得られた (RS) — 3—エトキシカルボ二ルー 1一 ( (R) -a 一メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸 32. 1 gをクロ 口ホルム 1 00m lに溶かし、 塩化チォニル 1 5m lおよび N, N—ジメチルホ ルムアミ ド 1滴を加え、 2時間還流し、 減圧濃縮した。 得られた油状物をトルェ ン 3 9m 1に溶かし、 N—メチルベンジルァミン 1 5. 3 g、 トリェチルァミン 1 2. 7 gおよびトルエン 1 3 Om lからなる溶液に氷冷下滴下し、 2時間還流 した。 反応液を水、 炭酸水素ナトリウム 1 0 %塩酸水、 水で洗浄した後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 標記化合物を得た。
NMR(CDCl3,100MHz) δ 7.40- 6.72(m, 10H), 5.46(q.1H). 4.88-4.19 (m.2H), . q. , . - . m. . . s, . . . . . .
び 1.06(t.3H) - 参考例 6 9
(R) — N—べンジル一 3—ヒドロキシメチル一N—メチルー 1一 ( (R) - ひ一メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ドおよび (S) 一 N—ベンジル一 3—ヒ ドロキシメチルー N—メチルー 1一 ( (R) — α—メチ ルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド
参考例 6 8により得られた (RS) — 3— (Ν—ベンジル— Ν—メチルカルバ モイル) 一 1— ( (R) — α—メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3— カルボン酸ェチルエステル 3 9 gをメタノール 5 9 0m lに溶かし、 水冷下、 水 素化ホウ素ナトリウム 4 0 gを少しずつ加えた。 室温で一夜放置した後、 反応液 を減圧濃縮し、 酢酸ェチル 1 7 0m 1を加え、 水洗し 。 無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、 溶媒を留去し、 ジァステレオマー混合物を得た。 これをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒、 クロ口ホルム:酢酸ェチル = 1 : 1 ) により分離精製し、 (R) —N—べンジルー 3—ヒドロキシメチルー N—メチル 一 1一 ( (R) — α—メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキ サミ ド ( 〔a:〕 D =+ 2 9. 0。 (c = l %、 メタノール) ) と (S) — N-ベ ンジル一 3—ヒドロキシメチルー N—メチルー 1一 ( (R) — α—メチルベンジ ル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド ( 〔a〕 D =+ 7 9. 2° (c = 1 %、 メタノール) ) を得た。
参考例 Ί 0
(S) — N—べンジルー 3—フルォロメチル一 N—メチルー 1一 ( (R) — α 一メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド
(R) — Ν—べンジルー 3—ヒドロキシメチルー Ν—メチルー 1— ( (R) — 一メチルベンシル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド 1 1. 5 g をクロ口ホルム 120ml に溶かし、 へキサフルォロブ口ペンジェチルァミ ン 14.2 gを加え、 1. 5時間還流した。 反応液を冷却後、 水、 炭酸水素ナトリウムで洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた油状物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒、 クロ口ホルム :酢酸ェチル = 1 : 1 ) により精製し、 標記化合物を結晶として得た。 融点 9 8〜1 04° (:、 '〔な〕 D =
+ 2 7. 6 ° (c = 1 %、 メタノール)
参考例 7 1
(R) 一 3— (N—べンジルー N—メチルアミノメチル) 一 3—フルォロメチ ル一 1一 ( (R) — α—メチルベンジル) ピロリジン
水素化アルミニウムリチウム 1. 1 gのテトラヒ ドロフラン溶液 6 Om 1中に、
(S) 一 N—べンジルー 3—フルォロメチルー N—メチルー 1一 ( (R) 一ひ一 メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド 5. 3 7 gのテ トラヒドロフラン溶液 6 Οπι 1を室温にて滴下し、 攪拌した。 3時間還流した後、 氷冷し、 テトラヒドロフラン 1 2m 1、 水 2m lの混合溶液を滴下し、 さら に、 1 5 %水酸化ナトリウム水溶液 1. 2m l と水 3. 6 m 1の混合溶液を加え、 攪拌した。 反応液をセライト滤過し、 漶液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルエステ ルで抽出し、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( 展開溶媒、 I 一へキサン:酢酸ェチル = 9 : 1 ) により精製し、 標記化合物を黄 色油状物として得た。 〔a〕 D =+ 3 3. 5。 (c = l %、 メタノール) 参考例 72
(R) - 3一フルォロメチルー 3—メチルァミノメチルピロリジン
(R) — 3— (N—べンジルー N—メチル了ミノメチル) 一 3—フルォロメチ ルー 1一 ( (R) — α—メチルベンジル) ピロリジン 2. 05 gをエタノール 55 m】に溶かし、 1 0 %パラジウム炭素 0, 8 gおよびヒドラジン 1水和物 0.9 0 gを室温にて加え、 4 0分間還流した。 反応液をセライト濾過後、 濾液を減圧濃 縮し、 標記化合物を黄色油状物として得た。 〔な〕 D =— 8. 1 3。 (c= l %、 メタノール)
参考例 7 3
(R) - 3一べンジルカルバモイルー 1一 ( (S) — ひ一メチルベンジル) 一 5一ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル (R) — 3—エトキシカルボ二ルー 1— ( (S) — α—メチルベンジル) 一 5 —ォキソピロリジン一 3一力ルボン酸 1 0 gをテトラヒドロフラン 1 o'Om 1に 溶かし、 ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 0. 8 9 gを加えて攪拌し、 さらに氷冷 下、 ジシクロへキシルカルボジイミ ド 6. 7 6 gおよびベンジルァミン 3. 8 6 gを加え、 室温にて 3 0分間攪拌した。 2日間放置した後、 反応液をセライ ト滤 過し、 濾液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 炭酸カリウム水溶液、 水、 希 塩酸、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒、 n—へキサ ン :酢酸ェチル =4 : 1 ) により精製し、 標記化合物を淡黄色油状物として得た c
NMRCCDCl 3.100MHz) δ 8.50-8.30(bs.1H), 7.30- 7.20 (m, 1 OH), 5.30(q,lH). 4.40-4.30(ra, 2H). 4, 10- 3.90(m, 3H), 3.70(ABq.1H). 3.00(ABq.2H), 1.50(d.3H). L05Ct.3H)
参考例 74
(S) — N—ベンジル一 3—ヒドロキシメチルー 1一 ( (S) — α—メチルベ ンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド
(R) — 3 ベンジルカルバモイルー 1一 ( (S) —ひ一メチルベンジル) 一
5一ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 1 2 gをメタノ一ル 120 m 1に溶かし、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 1 0 gを加え、 水冷下 2時間授 拌した。 室温で一夜放置した後、 反応液を減圧濃縮し、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (展開溶媒、 クロ口ホルム) により精製し、 結晶化後、 イソプロピル エーテルで洗浄し、 標記化合物を無色結晶として得た。 融点 1 22〜1 24て、
(a) D =- 35. 0° (c= l %、 メタノール)
参考例 75
(R) — N—ベンジルー 3—フルォロメチルー 1一 ( (S) — α—メチルベン ジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド
(S) 一 Ν—べンジルー 3—ヒドロキシメチルー 1一 ( (S) — α—メチルベ ンジル) 一 5—ォキソピロリジン— 3—カルボキサミ ド 1 1. 4 6 gをクロロホ ルム 6 Om〗 に溶かし、 へキサフルォロブ口ペンジェチルァミン 1 4. 8 gを加 え、 5 0分間還流した。 水冷下、 氷水 1 0 Om lを加え、 クロ口ホルム 2回抽 出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃給した。 得られた油状物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒、 クロ口ホルム) により精製し、 標記化 合物を結晶として得た。 融点 1 1 4〜1 1 6°C
参考例 7 6
(R) — N—べンジルー 3—フルォロメチルー N—メチル一 1一 ( (S) - a 一メチルベンジル) — 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド
6 0 %水素化ナトリウム 0. 5 1 gのジメチルホルムァミ ド溶液 2 0m】 に、 水冷下、 (R) -N—べンジルー 3—フルォロメチルー 1— ( (S) —メチ ルべンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—力ルポキサミ ド 3. 72 gのジメチ ルホルムアミ ド溶液 3 Om lを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 さらに、 氷冷下、 ヨウ化メチル 0. 7m 1を加え、 室温にて 5. 5時間攪拌した。 反応液に、 氷水 20 0m lを加え、 酢酸ェチルエステルで 2回抽出し、 飽和食塩水溶液で洗浄し た後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 得られた油状物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (展開溶媒、 クロ口ホルム) により精製し、 結晶化後、 イソプ 口ピルエーテルで洗浄し、 標記化合物を無色結晶として得た。 融点 9 5〜9 8° (、 a) D =- 2 8. 8° (c = l %、 メタノール)
参考例 77
(S) - 3 - (N—ベンジルー N—メチルアミノメチル) 一 3—フルォロメチ ルー 1一 ( (S) — α—メチルベンジル) ピロリジン
(R) — Ν—べンジルー 3—フルォロメチルー Ν—メチルー 1一 ( (S) — α 一メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ドより、 参考例 7 1 と同様にして、 標記化合物を油状物として得た。 〔な〕 D =— 35. S° (c = 1 %、 メタノール)
参考例 7 8
(S) — 3—フルォロメチルー 3—メチルァミノメチルピロリジン
(S) - 3 - (N—べンジルー N—メチルアミノメチル) 一 3—フルォロメチ 、
して、 標記化合物を黄色油状物として得た。 〔ひ〕 。 =+ 7. 4 7° (c.= l %、 メタノール)
参考例 7 9
(S) 一 3— (N, N—ジベンジルアミノメチル) 一 3—フルォロメチルー 1 — ( (S) — α—メチルベンジル) ピロリジン
1規定のボランーテトラヒ ドロフラン溶液 1 2 6m lに参考例 5 6で得た (R) -N, N—ジベンジルー 3—フルォロメチルー 1 一 ( (S) — ひ一メチルベンジ ル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド 1 4 gのテトラヒ ドロフラン 4 Om 1溶液を加え 4時間攪拌還流した。 氷冷下、 3規定塩酸 4 8m lを滴下し、 2時間攪拌還流した。 水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、 酢酸ェチルで 抽出、 水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムを用いて精製し、 油状の標題化合 物を得た。
参考例 8 0
参考例 5 7で得た (S) — N, N—ジベンジルー 3—フルォロメチルー 1― ( (S) — α—メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ドを 参考例 7 9と同様に反応、 処理して、 (R) - 3 - (Ν, Ν—ジベンジルァミノ メチル) 一 3—フルォロメチルー 1一 ( (S) —α—メチルベンジル) ピロリジ ンを得た。
参考例 8 1
(S) 一 3— (Ν, Ν—ジベンジル了ミノメチル) 一 3—フルォロメチルー 1 - ( (S) 一 α—メチルベンジル) ピロリジン
参考例 5 6で得た (R) -Ν, Ν—ジベンジルー 3—フルォロメチルー 1一 ( (S) 一 α—メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド 2 8. 6 gのテトラヒドロフラン 3 0 Om 1溶液に水素化ホウ素ナトリウム 12.2 gを加え、 濃硫酸 8. 6m l とテトラヒドロフラン 1 0 0 m lの溶液を 1時間か けて 5 °C以下で滴下した後、 1時間攪拌還流した。 氷冷下、 3規定塩酸 7 8m l を滴下し、 1時間攪拌還流した。 水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、 酢 、 、 、 、 、 の標題化合物を得た。 - 参考例 8 2
参考例 5 7で得た (S) — N, N—ジベンジルー 3—フルォロメチル— 1一 ( (S) 一 α—メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ドを 参考例 8 1 と同様に反応、 処理して、 (R) — 3— (Ν. Ν—ジベンジルァミノ メチル) 一 3—フルォロメチルー 1— ( (S) —α—メチルベンジル) ピロリジ ンを得た。
参考例 8 3
( 1 ) (S) — 3— (Ν, Ν—ジベンジルアミノメチル) 一 1—エトキシカルボ 二ルー 3—フルォロメチルピロリジン
参考例 5 8で得た (S) — 3— (Ν, Ν—ジベンジル了ミノメチル) 一 3—フ ルォロメチルー 1— ( (S) — α—メチルベンジル) ピロリジン 6 2 gをトルェ ン 620m Iに溶解し、 クロルギ酸ェチル 4 ΟΙΏ 1を加え、 75から 8 0てで5 時間攪拌した。 不溶物を除き、 炭酸カリウム水溶液、 水、 1規定クェン酸水溶液、 水で順次洗浄し、 乾燥後、 濃縮して油状の標題化合物を得た。
NM CCDCh ) δ: 1.22(t. 3H). 1.5-1.7Cm. 2H). 2.62(s, 2H). 2.8-3.4Cm.4H). 3.59CABq.4H). 4.07(q. 2H). 4.30(d.2H). 7.15-7.35 Cm.1 OH)
(2) (R) — 3— (N, N—ジベンジルアミノメチル) 一 3—フルォロメチル ピ口リジン
(S) — 3— (N, N—ジベンジル了ミノメチル) 一 1一エトキシカルボニル 一 3—フルォロメチルピロリジン 52 gをイソプロピルアルコール 5 0 0 m 1に 溶解し、 水酸化カリウム 27 gを加え、 4 0時間攪捽還流した。 濃縮後、 水 300 m lを加え、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 乾燥後、 濃縮して油状の標題化合物を得 た。
NMRCCDCh ) δ : 1.40-1.60(m, 2H),2.23(bs, 1H). 2.50-2.90 (m, 5H). 3,60(s,4H), 4.34(d.2H), 7.15-7.35 (ID, 1 OH)
参考例 84 . ,
一フルォロメチル— 1一 ( (S) -«—メチルベンジル) ピロリジンを参考例 8
3 ( 1 ) と同様に反応、 処理して、 (R) — 3— (Ν, Ν—ジベンジルアミノメ チル) 一 1—ェトキシカルボ二ルー 3—フルォロメチルピロリジンを得た。
NMRCCDC ) δ 1.21(t,3H), 1.55-1.750η.2H), 2, 61(s.2H). 2.80 - 3.40(m.4H), 3.58(ABq.4H). 4.06(q.2H), 4.30 Cd, 2H). 7.15-7.35 (m.1 OH)
(2) (R) — 3— (N, N—ジベンジル了ミノメチル) 一 1—エトキシカルボ 二ルー 3—フルォロメチルピロリジンを参考例 8 3 (2) と同様に反応、 処理し て、 (S) — 3— (N, N—ジベンジルアミノメチル) 一3—フルォロメチルピ 口リジンを得た。
NMRCCDCh ) δ 1.40-1.60(πι.2Η), 2.35(s.1H)), 2.55-2.9 (ID, 5H)). 3.60(s.4H). 4.33(d.2H). 7.15-7.35(m.10H)
参考例 8 5
( 1 ) (R) — 3— (N, N—ジベンジルカルバモイル) 一 1一 ( (S) — α— メチルベンジル) 一 5 -ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸
参考例 6 3で得た (R) — 3— (Ν, Ν—ジベンジルカルバモイル) 一 1一 ( (S) — α—メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—力ルボン酸ェチル エステル 4 8. 5 gをメタノール 250m lに溶解し、 水酸化ナトリウム 1 6 g と水 1 25m 1の溶液を加え、 4 CTCで 2時間攪拌した。 濃縮後、 トルエンで洗 浄し、 6規定塩酸で酸性とし、 クロ口ホルムを用いて抽出した。 水洗、 乾燥、 縮後、 イソプロピルエーテルで結晶化させ、 滤取し、 標題化合物を得た。 融点
1 3 8〜 1 3 9。C
(2) (S) 一 3— N, N—ジベンジルー 3—ヒドロキジメチルー 1一 ( (S) 一 α—メチルベンジル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボキサミ ド
Ν, Ν—ジメチルホルムァミ ド 877mgをジクロルメタン 2 0m lに溶解し、 氷冷下、 オギザリルクロリ ド 2. 9 3m lを滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 濃 縮後、 ァセトニトリル 1 0m l、 テトラヒドロフ ン 20m lを加え、 氷冷下、 (R) 一 3— (N, N—ジベンジルカルバモイル) 一 1一 ( (S) — α—メチル 一 — 一 — .
フラン〗 Ο ΙΏ 】 の溶液を滴下し、 同温度で 1時間攪拌した。 水素化ホウ素ナトリ ゥム 9 0 8mgと Ν, N—ジメチルホルムァミ ド 25m 1の溶液を氷冷下に滴下 し、 同温度で 1 . 5時間攪拌した後、 2規定塩酸 2 Ο ΙΏ 1を加えた。 酢酸ェチル を用いて抽出し、 水洗、 乾燥、 濃縮後、 イソプロピルエーテルで結晶化させ、 濾 取し、 標題化合物を得た。
参考例 8 6
参考例 5 1 ( 1 ) で得た 1一べンジルー 3— (Ν, Ν—ジベンジルカルバモイ ル) 一 5—ォキソピロリジン一 3—カルボン酸を参考例 8 5 (2) と同様に反応、 処理して、 1 -ベンジルー 3— Ν, Ν—ジベンジルー 3—ヒ ドロキシメチルー 5 —ォキソピロリジン— 3—カルボキサミ ドを得た。 融点 1 27〜 1 2 9 °C
また、 上記参考例のいずれかの方法を用いることによ.り、 下記の化合物を得る ことができる。
〇 1一べンジルー 3—ジメチルァミノメチル一 3—ヒドロキシメチルピロリジン NMRCCDC ) δ 1.2-1.8(m. 2H). 2.1-2.4Cm. 2H). 2.2(s. 6H). 2.5(s. 2H). 2.6-2.9(m. 2H). 3.5-3.6(m, 4H). 5.3(bs, 1H), 7.2_7.3(ra, 5H)
〇 1一べンジルー 3—ジメチルァミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン NMRCCDCh ) δ: 1.5-1.7(m. 2H), 2.1-2.7(m. 6H), 2.25(s. 6H),
3.55(s. 2H), 4.1(d.1H). 4.55(d. 1H), 7.2-7.3(m, 5H)
〇 1一べンジルー 3—シクロブ口ピルァミノメチルー 3—ヒドロキシメチルピロ リ ジン
NMRCCDCh ) δ 0.3-0.5(m.4H). 1.3-1.8(m.2H). 1.9-2. Km, 1H).
2.2-2.8 (m, 4H), 2.9(s.2H). 3.6(s,4H), 7.1-7.3(m, 5H)
〇 1一ベンジル一 3— (ジメチルカルバモイル) 一 5—ォキソピロリジン一 3— カルボン酸ェチルエステル 融点 9 5〜97。C
〇1一ベンジル一 3— (N—べンジルー N—ェチルカルバモイル) 一 5—ォキソ ピロリジン一 3—カルボン酸ェチルエステル
NMRCCDCh ) δ: 1.16(t. 3H). 1.26(t3H), 3.12(s. 2H), 3.55(d, 1H). . - . m, . . - . m.
〇1 一べンジルー 3— (シクロプロピル力ルバモイル) 一 5—ォキソピロ.リ ジン 一 3—カルボン酸ェチルエステル
NMRCCDC ) δ: 0.3-0.5(1 2Η), 0.6-0.8(m, 2H). 1.2(t, 3H),
2.5-2.8(m. 1 H). 3.05(d, 2H). 3.65(d. 2H), 4.15(q, 2H), 4,4(d. 2H).
6.4(bs. 1H), 7.1-7.3(m. 5H)
〇1—ベンジルー 3— (N—べンジルー N—シクロプロピル力ルバモイル) 一 5 一ォキソピロリジン一 3—カルボン酸ェチルエステル
賺(CDC13 ) δ: 0.6-0.8(d, 4H), 1.2(t. 3H). 2.2- 2.6(m, 1H),
3.15(s, 2H〉, 3.6(d. 1H), 3.9 - 4.2(m. 3H), 4.3-4.7(m 4H). 7.0-7.3(m, 10H) 参考例 8 7
7 - ( 3—了ミノメチル一 3—ヒドロキシメチルピロリジン一 1—ィル) 一 1一 シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒ ドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ 一 3一キノリンカルボン酸
参考例 4 2 ( ) で得られた 3—アミノメチルー 3—ヒ ドロキシメチルピロリ ジン 0. 78 gと 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロ 一 8—メ トキシー 4ーォキツー 3—キノリンカルボン酸. BF2 キレート 0.8 2 gをジメチルスルホキシド 1 0m lに溶解し、 一夜室温にて撹拌した。 溶媒を減 圧下に留去し、 メタノール 1 5m l、 トリェチルァミ ン 1 m】を加え、 2時間還 流した。 溶媒を減圧下に留去し、 エタノールを加えて結晶化させ、 さらにェ夕ノ —ルーアンモニアより再結晶させて、 標題化合物を 0. 5 7 g得た。 融点 1 9 8 〜 2 0 0て
参考例 8 8
7 - ( 3, 3—ビス (ヒドロキシメチル) ピロリジン一 1一ィル) 一 1ーシクロ プロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メ トキシー 4—ォキソ一 3— キノ リンカルボン酸
参考例 4 6 (2) で得られた 3, 3—ビス (ヒドロキシメチル) ピロリジン 0.61 pと 1—シクロプロピル一 6, 7 -ジフルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキ - — 一 . 2 .
8 7と同様に反応、 処理することにより、 標題化合物を 0. 4 4 g得た。融点 25 5〜2 5 7。C
実施例 7
7— ( 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1—ィル) ー 1ーシ クロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸
参考例 4 3 (5) で得られた 3—ァミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジ ン 0. 6 6 0 gと 1ーシクロプロピル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒ ドロ 一 8—メ トキシー 4—ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸. BF2 キレート 0.6 9 gを了セトニトリル 5m lに溶解し、 一夜室温にて撹拌した。 溶媒を減圧下に留 去し、 エタノールを加えて結晶化させた。 得られた結晶にメタノール 8 0m 1、 トリェチルァミン 5m lを加え、 2時間還流した。 溶媒を減圧下に留去し、 エタ ノールを加えて結晶化させ、 さらにエタノールより再結晶させて、 標題化合物を 0. 3 8 g得た。 融点 1 9 2〜1 94で
実施例 8
7— ( 3—ァミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一^ Γル) 一; I一 シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシ一 4一ォキソ - 3一キノ リンカルボン酸メチルエステル
実施例 7で得られた 7— ( 3—ァミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン — 1一ィル) 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4 -ジヒドロ一 8—メ トキシー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 8. 9 gをメタノール 1 0 0m 1 に懸濁し、 氷冷下攪拌しながら塩化チォニル 3. 2m lを滴下した。 滴下終了後、 一夜還流した。 メタノールおよび過剰の塩化チォニルを減圧留去した後、 残留物 を水に溶解させ、 炭酸カリウムでアルカリ性とした。 クロ口ホルムで 2回抽出後、 乾燥し、 濃縮乾固することにより、 標題化合物 9. 8 gを得た。 融点 1 4 3〜 1 4 5°C
実施例 9 — — — — ー —
ン一 1一ィル) 一 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ.一 8一 メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸メチルエステル
実施例 8で得られた化合物 8. 1 g、 メタノール 3 2m I溶液に、 (R) —〇 ーメチルマンデル酸 2, 2 g、 メタノール 8m l溶液を加え、 室温に 3日間放置 した。 析出した結晶を濾取し、 メタノールより 4回再結晶した後、 得られた結晶 を水に懸濁し、 炭酸カリウムでアルカリ性としク ti口ホルムで抽出した。 水洗、 乾燥後、 濃縮して、 標題化合物 1. 1 gを得た。 融点 1 5 0〜1 5 2'C、 光学純 度 9 5 % e e以上 (HPLC)
(2) (S) 一 ( + ) — 7— ( 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジ ンー 1一ィル) 一 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8— メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸
( 1 ) で得られた光学活性エステル 1. 1 gをメタノール 1 Om lに溶解させ、 水酸化カリウム 0. 2 2 g含有の水溶液 2 m 1を加え、 室温で一夜攪捽した。 溶 媒を留去後、 残留物を水に溶解させ、 酢酸で PH 7とした。 クロ口ホルムで抽出 後、 乾燥濃縮し、 エタノールより再結晶して、 標題化合物 0. 4 2 gを白色結晶 として得た。 融点 1 8 6~1 8 8て、 〔cr〕 。 =+ 4 0. 1 ° ( 1. 5 0 %メタ ノール—クロ口ホルム) 、 光学純度 9 5 %e e以上 (HPLC)
実施例 1 0
( 1 ) (R) — (一) 一 7— ( 3—アミノメチル一 3—フルォロメチルピロリジ ン一 1一ィル) 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8— メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸メチルエステル
実施例 9 ( 1 ) で得られた母液より回収したエステルを、 メタノール 2 8m l に溶解させ、 (S) —◦ーメチルマンデル酸 1. 9 g、 メタノール 7m 1溶液を 加え、 一夜室温に放置した。 析出した結晶を濾取し、 メタノールより 3回再結晶 した。 得られた結晶を水に懸濁し、 炭酸カリウムでアルカリ性とし、 クロ口ホル ムで抽出した。 水洗、 乾燥後、 濃縮して標題化合物 1. 1 gを得た。 融点 1 5 1 〜1 5 2。 (:、 光学純度 9 5 %e e以上 (HPL C) ンー】一ィル) 一 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒ ド卩一 8— メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸
( 1 ) で得られた光学活性エステル 1. l gを実施例 9 (2) と同様に反応さ せ、 標題化合物 0. 5 5 gを白色結晶として得た。 融点 1 8 7〜 1 8 9 °C、 '
〔 〕 。 =ー 3 9. 4 ° ( 1. 5 0%メタノール—クロ口ホルム) 、 光学純度 95 % e e以上 (HPLC)
実施例 1 1
(S) — ( + ) - 7 - (3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロ一 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸
参考例 6 0で得られた ( S ) — 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリ ジン 0. 8 8 g、 トリェチルァミ ン 0. 4 5 gと 1—シクロプロピル一 6, 7— ジフルオロー 1, 4—ジヒドロー 8—メ トキシー 4ーォキフー 3—キノ リンカル ボン酸. BF2 キレート 1. 5 2 gを実施例 7と同様に反応、 処理し、 クロロホ ルムーエタノールより再結晶することにより、 標題化合物を得た。 融点 1 8 8〜 1 9 0'C、 〔a〕 D =+ 24. 9° ( c = 1 %、 酢酸)
実施例 1 2
(R) - (一) 一7— ( 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4 -ジヒドロー 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸
参考例 6 1で得られた (R) — 3—ァミノメチルー 3—フルォロメチルピロリ ジン 88 g、 トリェチルァミ ン 0. 45 gと 1—シクロプロピル一 6, 7— ジフルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカル ボン酸. BF2 キレート 1. 52 gを実施例 7と同様に反応、 処理し、 クロロホ ルムーエタノールより再結晶することにより、 標題化合物を得た。 融点 1 8 9〜 1 9 1 °C、 〔な〕 D = - 25. 3° (c= l %、 酢酸)
実施例 1 3 アミノメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1 , 4ージヒ ドロ一 8—メ トキシ.一 4一 ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸
参考例 4 5 (2) で得られた 3—フルォロメチル一 3 -メチルアミノメチルビ 口リジン 1. 4 6 gと 1 ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4—ジヒ ドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一3—キノ リンカルボン酸. BF2 キレート 1. 3 7 gを実施例 7と同様に反応、 処理し、 エタノール一アンモニアより再結 晶させることにより、 標題化合物を 0. 5 1 g得た。 融点 2 0 8〜2 1 0°C 参考例 8 9
1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 7— (3—フルォロメチルー 3—メチル アミノメチルビペリジン一 1一ィル) 一 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4— ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸
参考例 4 7 ( 6) で得られた 3—フルォロメチルー 3—メチルアミノメチルビ ペリジンと 1 ーシクロプロピル一 6, 7 -ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 8— メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸. BF2 キレート 0. 4 4 gを 実施例 7と同様に反応、 処理し、 クロ口ホルム一エタノールより再結晶させるこ とにより、 標題化合物を 0. 2 0 g得た。 融点 1 3 5〜1 3 8DC
参考例 9 0
7— ( 3—アミノメチルー 3.—フルォロメチルピペリジン一 1一ィル) ー 1一 シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4—ォキソ 一 3一キノ リンカルボン酸
参考例 4 8 ( 5) で得られた 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピペリジ ンと 1—シクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メ トキ シ一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸. BF2 キレート 1. 7 0 gを実施例 7と同様に反応、 処理し、 シリカゲルカラムにて精製し、 淡黄色アモルファスと して標題化合物を 1. 2 0 g得た。
N RCD S0-d6 ) δ: 0.60-1.30 On, 4H), 1.32-1.88(m. 4H). 2.86(s. 2H), 3.04-3.34(m. 4H), 3.68(s, 3H). 3.96_4.26(m. 1H), 4.56(d. 2H). . . . . . .
実施例 1 4 .
(R) ― (一) 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— ( 3—フルォロメ チルー 3—メチルァミノメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1 , 4ージヒドロー 8 ーメ トキシー 4ーォキツー 3—キノリンカルボン酸
参考例 7 2で得られた (R) - 3—フルォロメチルー 3—メチルァミノメチル ピロリジン 0. 9 7 gを了セトニトリル溶液 2 6 m 1に溶かし、 トリェチルアミ ン 0. 6 2m 1 と 1 ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1, 4ージヒ ドロ 一 8—メ トキシ一 4—ォキフー 3—キノ リンカルボン酸. BF2 キレート 1.5 2 gを加え、 実施例 7と同様に反応を行い処理した後、 エタノール—アンモニア水 より再結晶することにより、 標記化合物を無色結晶として得た。 融点 1 5 6〜 1 5 7。C、 Ca3 D =- 5 1. 9° (c = l %、 酢酸)
実施例 1 5
(S) — ( + ) — 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— ( 3—フルォロメ チルー 3—メチルアミノメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1 , 4ージヒ ドロー 8 一メ トキシー 4ーォキソ一 3—キノ リンカルボン酸
参考例 7 8で得られた (S) — 3—フルォロメチル - 3—メチルァミノメチル ピロリジンより、 実施例 1 3と同様に反応、 処理して、 標記化合物を無色結晶と して得た。 融点 1 5 0〜 1 5 2eC、 〔 〕 D = + 5 9. 3 ° (c = 1 %、 クロ口 ホルム : メタノール = 1 : 1 )
実施例 1 6
( 1 ) (S) 一 1 ーシクロブ口ピル一 7— (3— (N, N—ジベンジル了ミノメ チル) 一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 6—フルオロー 1 , 4一 ジヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸
参考例 8 3 (2) で得た (R) - 3 - (N, N—ジベンジルアミノメチル) 一 3—フルォロメチルピ口リジン 2 3 g、 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルォ ロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸. RF2 キレート 2 1 g、 トリェチルァミン 6. 5 gとァセトニトリル 2 0 0 m 1
2 3 。 、 ー 、
した。 この結晶にメタノール 20 0 m 1、 クロ口ホル厶 1 0 0 m 1、 トリ.ェチル ァミン 5 Om lを加え、 4時間攪拌還流した。 濃縮後、 エタノールを加え、 得ら れた結晶を濾取し、 標題化合物を得た。
(2) (S) — 7— (3—ァミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一 ィル) 一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシ 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸
(S) 一 1ーシクロプロピル一 7— (3— (N. N—ジベンジルアミノメチル) 一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 6—フルオロー 1 , 4一ジヒド ロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 1 9. 5 8 gをェタノ ール 3 0 0 m lに溶解し、 1 0%パラジウム一炭素 3. 9 g、 ヒ ドラジン 1水和 物 5. 0 gを加え、 4時間授拌還流した。 析出した結晶を 2規定水酸化ナトリウ ム水溶液を加え溶解し、 濾取して、 触媒を除いた。 漢縮後、 水 1 0 0m〗を加え、 希塩酸を用い pH 7に調整した。 析出した結晶を滤取し、 標題化合物を得た。 融 点 1 8 8〜 1 9 0。C
実施例 1 7
(S) - 7 - (3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メ トキシー 4一 ォキソ一 3—キノリンカルボン酸
実施例 1 6 ( 1 ) で得た (S) — 1ーシクロプロピル一 7— (3— (N, N— ジベンジルアミノメチル) 一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 6— フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボ ン酸 7. 5 1 gをエタノール 4 Om l . メタノール 4 0 m 1に懸濁し 6規定塩酸 4. 3m 1、 1 0%パラジウム一炭素 1. 5 gを加え、 4 0でで水素を吹き込ん だ。 反応終了後、 触媒を除き、 濃縮後、 アセトン 1 70 m 1を加え、 析出した標 題化合物の塩酸塩を結晶として濾取した。 融点 2 1 3〜2 1 7°C
得られた塩酸塩を水 1 0 0m lに溶解し、 4規定水酸化ナトリウム水溶液を用 い pH 7に調整した。 析出した結晶を濾取し、 標題化合物を得た。 融点 1 9 6〜 実施例 1 8
( 1 ) (S) — 1—シクロブ nピル一 7— ( 3— (N, N—ジベンジルアミノメ チル) 一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 4一才キリ一 3—キノ リンカルボン酸
1 ーシクロプロピル一 6, 7, 8—トリフルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 4ーォ キソー 3 -キノ リンカルボン酸 5 g、 (R) — 3— N, N—ジベンジルアミノメ チル— 3—フルォロメチルピロリジン 6. 6 g、 トリェチルァミン 2. O gをァ セトニトリル 7 5m 1に溶解し、 7. 5時間授捽した。 冷却後、 析出した結晶を 瀘取し、 標題化合物を淡黄色結晶として得た。 融点 1 8 5〜1 8 6° (:、 〔ひ〕 。 =+ 4. 3° (c = l %、 クロ口ホルム)
(2) (S) - 1 ーシクロプロピル一 7— (3— (N, N—ジベンジルアミノメ チル) 一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 6—フルオロー 1, 4一 ジヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸
(S) 一 1 ーシクロブ口ピル一 7— (3— (N, N—ジベンジルアミノメチル) 一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4一 ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 3 g、 ナトリウムメ トキシド 1.4 gにジメチルァセタミ ドを加え、 1 0 0 で 2時間攪拌した。 冷却後、 水を加え、 酢酸にて、 pH 6. 0に調整した。 酢酸ェチルにて抽出、 水洗、 乾燥後、 濃縮し、 イソプロピルエーテル一エタノールで結晶化させ、 濾取した。 エタノールから再 結晶し、 標題化合物を得た。 融点 1 3 2〜1 3 3で、 i D =+4 2. 0°
(c = 1 %、 クロ口ホルム)
実施例 1 9
( 1 ) (S) — 4一 (3— (N, N—ジベンジル了ミノメチル) 一 3—フルォロ メチルピロリジン一 1一ィル) 一 2, 3, 5—トリフルォロベンブイル酢酸ェチ ルエステル
2, 3, 4, 5—テトラフルォロベンゾィル酢酸ェチルエステル 1 3. 2 g、 (R) — 3— (N, N—ジベンジルアミノメチル) 一 3—フルォロメチルピロリ . 、 .
溶解し、 1 0 0°Cで 5時間加熱攪拌した。 冷却後、 水を加え、 酢酸ェチルにて抽 出、 水洗、 乾燥後、 濃縮した。 得られた油状物をシリカゲルカラムク口マトグラ フィー (展開溶媒、 クロ口ホルム : メタノール = 5 0 : 1 ) により精製し、 標記 化合物を黄色油状物として得た。 〔Q:〕 d =_ 1 0. 5。 (c= l %、 クロロホ ルム)
NMRCCDC ) δ 1.36〔t,3H), 1.70(t.3H). 2.65(s.2H), 3.55 (m.4H).
3.60(s.4H)). 3.86(d.2H). 4.00-4.38 (m.3H). 4.63(s.1H). 7.25(m, 11H)
(2) (S) - 2 - (4— (3— (N, N—ジベンジルアミノメチル) 一 3—フ ルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 2, 3, 5—トリフルォロベンブイル) 一 3—シクロプロピルァミノアタリル酸ェチルエステル
(S) 一 4一 (3— (N, N—ジベンジル了ミノメチル) 一 3—フルォロメチ ルピロリジン一 1一ィル) 一 2, 3, 5—トリフルォロベンゾィル酢酸ェチルェ ステル 5. 2 g、 ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール 2. 5m lを乾燥ト ルェン 3 0m 1に溶解し、 8時間還流した。 濃縮後、 乾燥エタノール I 5m 1に 溶解し、 シクロプロピルアミン 0, 53 gを加え、 室温にて 4. 5時間攪拌し、 濃縮した。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒、 クロ口ホルム: メタノール = 1 0 0 : 1 ) により精製し、 標記化合物を淡黄色油 状物として得た。 〔a〕 D =+ 1 5. 9° (c= 1 %、 クロ口ホルム)
NMRCCDCh ) δ: 0.83(m.4H). 1.00- 1.13(t, 3H). 1.66(m,2H), 2.69(s, 1H), 2.93(m.1H), 3.20-3.55 (in.4H). 3.60(s.4H). 4.08(m.2H). 4.35(dd.1H).
4.45(dd.1H). 6.78-7.05 On, 1H), 7.26(ra,鼠 7.95-8.15(d.1H)
(3) (S) 一 1ーシクロプロピル一 7— (3— (N, N—ジベンジルアミノメ チル) 一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸ェチルエステル
(S) ー2— (4 - ( 3— (N, N—ジベンジルアミノメチル) 一 3—フルォ ロメチルピロリジン一 1—ィル) 一 2, 3, 5—トリフルォロベンブイル) 一 3 ーシクロプロピルァミノアクリル酸ェチルエステル 0. 3 gを乾燥ジメチルホル . 、 . 、 . 時間攪拌した。 冷却後、 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出、 水洗、 乾燥後、 濃縮し た。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒、 クロ口 ホルム : メタノール = 5 0 : 1 ) により精製し、 標記化合物を淡黄色油状物とし て得た。 〔a〕 D =+ l . 9 3° (c= l %、 クロホルム)
N RCCDC ) δ: 1.05Cbs.2H), 1.16(d.2H), 1.40(t,3H), 1.73(ra.2H),
2.70(s, 1H). 3.26-3.58 (m, 4H). 3.63(q.4H). 3.82Cm.1H). 4.37(q.3H).
4.50(q.1H). 7.10-7.36(m.11H). 7.80(d.1H). 8.50(s.1H)
(4) (S) — 1ーシクロプロピル一 7— (3— (N. N—ジベンジル了ミノメ チル) 一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸
(S) 一 1—シクロプロピル一 7— ( 3 - (N, N—ジベンジルアミノメチル) 一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4— ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸ェチルエステル 7. 5 gをエタ ノール 1 0 0m 1に溶解し、 水 1 Om lに溶解した水酸化ナトリウム 0. 62 g を加え、 5 O'Cで 2時間攪拌した。 濃縮後、 水を加え、 希塩酸で pH 6. 5に調 整し、 析出した結晶を濾取し、 熱エタノールで洗浄した。 得られた結晶を N. N ージメチルホルムアミ ドから再結晶し、 標題化合物を淡黄色結晶として得た。 融 点 1 84〜1 8 6。C、 〔α〕 D =十 4. 8° ( c = 1 %、 クロ口ホルム)
得られた化合物は、 実施例 1 8 (2) と同様に反応、 処理することによって 8 位メ トキシ体とすることができる。
実施例 20
( 1 ) (S) — 4一 (3— (N, N—ジベンジルアミノメチル) 一 3—フルォロ メチルピロリジン一 1—ィル) 一 2, 3, 5—トリフルォロ安息香酸
2, 3, 4, 5—テトラフルォロベンゾィル安息香酸 1 0 g、 (R) — 3— ( N, N—ジベンジルアミノメチル) 一 3—フルォロメチルピロリジン 1 9. 3 g、 トリェチルァミン 5. 8 gをジメチルスルホキシド 25m 1に溶解し、 1 1 0 °C で 6時間加熱攪拌した。 冷却後、 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出、 水洗、 乾燥後、 濃縮した。 シ ム ロマ ラフィー 、 クロ口ホルム: メタノール = 3 0 : 1 ) により精製し、 結晶を得た。 含水ェタノ ールから再結晶し、 標題化合物を白色粉末結晶として得た。 融点 1 4 0〜1 4 5 °C、 〔ひ〕 。 =ー 1 0. 9° ( c = 1 %、 クロ口ホルム)
(2) (S) 一 4一 (3— (N, N—ジベンジルアミノメチル) 一 3—フルォロ メチルピロリジン一 1一ィル) 一 2, 3, 5—トリフルォロ安息香酸クロライ ド •塩酸塩
(S) — 4一 (3— (N, N-ジベンジルアミノメチル) 一 3—フルォロメチ ルピロリジン— 1一ィル) 一 2, 3, 5—トリフルォロ安息香酸 1 2. 6 gを乾 燥 1, 2—ジクロルェ夕ン 6 3m】に溶解し、 乾燥ジメチルホルムアミ ド 2滴を 加えた。 室温下、 塩化チォニル 2. 3m lを加え、 2時間還流した。 反応液を 縮し、 標題化合物を淡灰色結晶として得た。 融点 1 70〜1 7 3"C (分解)
(3) (S) — 1—シクロブ口ピル一 7— (3— (N, N—ジベンジルアミノメ チル) 一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 6, 8—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸ェチルエステル
(S) - 4 - (3— (N, N—ジベンジルアミノメチル) 一 3—フルォロメチ ルビ口リジ: /一 1一ィル) 一 2, 3. 5—トリフルォロ安息香酸クロライド,塩 酸塩 0. 9 7 gをァセトニトリル 8m 1に溶解し、 室温で攪拌しながら、 N, N ージメチルアミノアクリル酸ェチルエステル 0. 27 g、 トリェチル了ミン 0.4 gをァセトニトリル l m lに溶解し滴下した。 室温で 1時間、 5 0°Cで 4時間攪 拌した。 反応液を室温に戻し、 シクロプロピルアミン 0. 1 l gを加えた。 さら に、 室温で 3時間攪拌後、 反応液を濃縮した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルにて 抽出、 水洗、 乾燥後、 濃縮した。 残渣に乾燥ジメチルホルムアミ ド 3m l、 炭酸 カリウム 2 6 gを加え、 6 0eCで 8時間攪拌した。 水を加え、 、 酢酸ェチル にて抽出、 水洗、 乾燥後、 濃縮した。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (展開溶媒、 クロ口ホルム -- メタノール = 30 : 1 ) により精製し、 標題化合物を淡黄色油状物として得た。 ,
得られた化合物は、 実施例 1 9 (4) 、 次いで実施例 1 8 (2) と同様に反応、 っ 。
また、 上記参考例および実施例のいずれかの方法を用いることにより'、 下記の 化合物を得ることができる。
〇 1ーシクロプロピル一 7— ( 3—ジメチルァミノメチルー 3—フルォロメチル ピロリジン一 1—ィル) ー 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4 一ォキソ一 3—キノりンカルボン酸、 融点 1 7 8〜 1 8 0 °C
〇1 -シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— ( 3—ヒドロキ シメチルー 3—メチルアミノメチルビペリジン一 1 一ィル) 一 8—メ トキシー 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 融点 1 6 6〜 1 6 9 °C
発明の作用、 効果
本発明の一般式 (〗) の n = 0の化合物、 その光学異性体及びその塩、 並びに その水和物は、 従来のキノロンカルボン酸系抗菌剤のグラム陰性菌に対する強い 抗菌力を維持しつつ、 グラム陽性菌に対して in vitro及び in vivo で増強された 効力から広い抗菌力を有する。 また本発明化合物は、 現在の薬剤では治療が困難 な MR S Aに対しても有効な抗菌作用を示し、 特に従来、 全く有効な薬剤が存在 していなかったキノロン耐性黄色ブドウ球菌に対しても優れた抗菌作用を有し、 嫌気性菌、 マイコプラズマ及び抗酸菌等にも強い抗菌力を有することより、 新た な抗菌剤としてより優れた臨床効果が期待される。 さらに本発明化合物は、 ラセ ミ体の状態においても小核出現頻度及び中枢毒性等の治療上好ましくない効果が、 従来の抗菌剤よりも轻減し、 光学活性体に分割すると、 従来の平面構造のみを記 載した文献では知り得なかった効果として上記治療上の好ましくない効果を、 更 に軽減させることを見い出した。 この光学活性体の中でも特に (S ) 体は上記の 効果が著しい。
また、 本発明の一般式 ( I ) の n = lの化合物は、 グラム陰性菌に対する強い 抗菌力を維持しつつ、 グラム陽性菌に対して in vitroおよび in vivo で増強され た効力と広い抗菌作用を有する。 また、 問題となる中枢性等の副作用がほとんど なく、 低毒性を示すことから、 抗菌剤として臨床的により優れた有用性が期待さ れる。 特に、 従来のキノロンカルボン酸系抗菌剤と比較して、 グラム陰性菌に対 、 、 . 、 菌、 腸球菌等のグラム陰性菌に対して著しく増強された抗菌力を有し、 さ -らに、
MR S Aおよびキノロン耐性の MR S A、 表皮ブドウ球菌または腸球菌に対して 強力な抗菌力を示すとともに、 嫌気性菌、 クラミジァ、 マイコプラズマおよび抗 酸菌に対しても強い抗菌力を示した。 これら広範囲の菌に対する強い in vi tro抗 菌カはマウス感染治療効果に十分反映されることが実証されたことから、 これら 病原菌による種々の感染症の治療薬として臨床上優れた効果が期待できる。 特に 現在、 院内感染症の起炎菌として臨床上非常に重大な問題となっている多剤耐性 の MR S Aや、 複雑性尿路感染症の起炎菌のうち経ロセフェ厶とキノロン剤の双 方に耐性を示す表皮ブドウ球菌や腸球菌による感染症に適切な治療薬がない現状 では、 本化合物の臨床上の有用性は極めて高いものと考える。 本化合物は既に上 述しょうに耐性菌を含め極めて広範囲の病原菌に対し、 抗菌力を示すことから、 制癌剤その他の薬剤投与により免疫不全になつた患者の細菌感染症治療薬として 長期間投与しても菌交代現象が起こりにくいことが期待される。

Claims

請求の範囲 下記一般式
Figure imgf000133_0001
(.式中、 R , は、 水素原子、 低級了ルキル基、 フヱニル了ルキル基又は生体内で 加水分解され得るエステル残基を意味し、 R 2 は水素原子又はメチル基を意味し、 nは、 0又は 1の整数を意味する)
で表される 8—メ トキシーキノロンカルボン酸誘導体、 その光学異性体及びその 製薬上許容しうる塩、 並びにその水和物。
2 . R , =水素原子、 n = 0である請求の範囲 1記載の 8—メ トキシーキノロ ンカルボン酸誘導体、 その光学異性体及びその製薬上許容しうる塩、 並びにその 水和物。
3 . R , =水素原子、 n = lである請求の範囲 1記載の 8 -メ トキシーキノ口 ンカルボン酸 Ϊ導体、 その光学異性体及びその製薬上許容しうる塩、 並びにその 水和物。
4 . 7— ( 3—了ミノー 3 -フルォロメチルピロリジン一 1 —ィル) 一 1—シ クロブロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4ーォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 7— ( 3—了ミノメチルー 3—フルォロメチルピロリ ジン一 1一ィル) 一 1 -シクロブ口ピル一 6— 'フルォロー 1 , 4 —ジヒ ドロー 8 ーメ トキシー 4—ォキツー 3—キノ リンカルボン酸、 1 ーシクロプロピル一 6— フルオロー 7— ( 3—フルォロメチルー 3—メチルァミノ ピロリジン一 1 一ィル) 一 1 , 4ージヒ ドロー 8 —メ トキシー 4—ォキツー 3—キノ リンカルボン酸、 及 :び 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— ( 3—フルォロメチルー 3—メチル アミノメチルピロリジン一 1一ィル〉 一 1 , 4ージヒ ドロー 8—メ トキシー 4一 ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸から選ばれる請求の範囲 1記載の 8—メ トキシ 一キノロンカルボン酸誘導体、 その光学異性体及びその製薬上許容しうる塩、 並 びにその水和物。
5 . 7— ( 3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1 ーシ クロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4ーォキツー 3—キノ リンカルボン酸、 (R ) — 7— ( 3—アミノー 3—フルォロメチルピロ リジン一 1一ィル) 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 8—メ トキシー 4 -ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 及び (S ) — 7— ( 3— アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1—ィル) 一 1 ーシクロプロピル一 6 一フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4ーォキツー 3—キノ リンカル ボン酸から選ばれる請求の範囲 1、 2又は 4記載の 8 -メ トキシーキノロンカル ボン酸誘導体及びその製薬上許容しうる塩、 並びにその水和物。
6 . ( S ) - 7 - ( 3—アミノー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一 ォキソ一 3—キノリンカルボン酸又はその製薬上許容しうる塩。
7 . 7— (3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4ーォ キソ一 3—キノ リンカルボン酸、 (R ) — 7— ( 3—アミノメチルー 3—フルォ ロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒドロ一 8 -メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸、 及び (S ) 一 7— ( 3—アミノメチル一 3—フルォロメチルピロリジン一 1一ィル) 一 1 - シクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ 一 3—キノ リンカルボン酸から選ばれる請求の範囲 1、 3又は 4記載の 8—メ ト キシーキノロンカルボン酸誘導体及びその製薬上許容しうる塩、 並びにその水和 物。
8 . ( S ) - 7 - ( 3—アミノメチルー 3—フルォロメチルピロリジン一 1一 ィル) 一 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メ トキシ 一 4一ォキソ一 3—キノ リンカルボン酸又はその製薬上許容しうる塩。
9 . 請求の範囲 1乃至 8記載の 8—メ トキシーキノロンカルボン酸誘導体、 そ の光学異性体又はそれらの製薬上許容しうる塩、 又はその水和物と製薬上許容し うる担体からなる医薬組成物。
PCT/JP1993/001925 1992-12-28 1993-12-28 8-methoxyquinolonecarboxylic acid derivative WO1994014794A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94903097A EP0677522A4 (en) 1992-12-28 1993-12-28 8-METHOXYQUINOLONECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE.
KR1019950702670A KR960700242A (ko) 1992-12-28 1995-06-28 8-메톡시퀴놀론카르복실산 유도체(8-methoxyquinolonecarboxylic acid derivative)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4/358515 1992-12-28
JP35851592 1992-12-28
JP5/82721 1993-03-16
JP8272193 1993-03-16
JP5/188904 1993-06-30
JP18890493 1993-06-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1994014794A1 true WO1994014794A1 (en) 1994-07-07

Family

ID=27303998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1993/001925 WO1994014794A1 (en) 1992-12-28 1993-12-28 8-methoxyquinolonecarboxylic acid derivative

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0677522A4 (ja)
KR (1) KR960700242A (ja)
WO (1) WO1994014794A1 (ja)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998012191A1 (fr) * 1995-08-10 1998-03-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Procede industriel pour elaborer des derives d'acide quinolone-carboxylique et leurs intermediaires de synthese
DE19751948A1 (de) * 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
WO2006123767A1 (ja) * 2005-05-20 2006-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法
US7164023B2 (en) 2003-09-04 2007-01-16 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
EP2275141A1 (en) 1999-03-17 2011-01-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tastemasked pharmaceutical compositions
EP2540715A1 (en) 2007-01-05 2013-01-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Fused substituted aminopyrrolidine derivative
JP2021130662A (ja) * 2015-06-19 2021-09-09 ノバルティス アーゲー Shp2の活性を阻害するための化合物および組成物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5908939A (en) * 1996-11-11 1999-06-01 Roche Vitamins Inc. Method of making D,L-A-tocopherol
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
WO2012037309A2 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Mallinckrodt Llc Improved process for the preparation of sufentanil base and related compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0372476A (ja) * 1989-05-17 1991-03-27 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 光学活性キノロンカルボン酸誘導体
JPH0469388A (ja) * 1990-07-06 1992-03-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd (6,7―置換―8―アルコキシ―1―シクロプロピル―1,4―ジヒドロ―4―オキソ―3―キノリンカルボン酸―o↑3,o↑4)ビス(アシルオキシ―o)ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法
JPH04211077A (ja) * 1990-02-19 1992-08-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 光学活性な8−メトキシキノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法並びにその中間体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
DE3814517A1 (de) * 1988-02-05 1989-08-17 Bayer Ag Chinolon- und naphthyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0372476A (ja) * 1989-05-17 1991-03-27 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 光学活性キノロンカルボン酸誘導体
JPH04211077A (ja) * 1990-02-19 1992-08-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 光学活性な8−メトキシキノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法並びにその中間体
JPH0469388A (ja) * 1990-07-06 1992-03-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd (6,7―置換―8―アルコキシ―1―シクロプロピル―1,4―ジヒドロ―4―オキソ―3―キノリンカルボン酸―o↑3,o↑4)ビス(アシルオキシ―o)ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0677522A4 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998012191A1 (fr) * 1995-08-10 1998-03-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Procede industriel pour elaborer des derives d'acide quinolone-carboxylique et leurs intermediaires de synthese
DE19751948A1 (de) * 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
EP2275141A1 (en) 1999-03-17 2011-01-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tastemasked pharmaceutical compositions
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US7393957B2 (en) 2001-04-25 2008-07-01 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US7626032B2 (en) 2001-04-25 2009-12-01 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US7164023B2 (en) 2003-09-04 2007-01-16 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
WO2006123767A1 (ja) * 2005-05-20 2006-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法
US8138352B2 (en) 2005-05-20 2012-03-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing asymmetric tetrasubstituted carbon atom-containing compound
EP2540715A1 (en) 2007-01-05 2013-01-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Fused substituted aminopyrrolidine derivative
JP2021130662A (ja) * 2015-06-19 2021-09-09 ノバルティス アーゲー Shp2の活性を阻害するための化合物および組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0677522A1 (en) 1995-10-18
EP0677522A4 (en) 1995-12-27
KR960700242A (ko) 1996-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5767127A (en) Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives
JP5087394B2 (ja) トリ−、テトラ−置換−3−アミノピロリジン誘導体
US8106072B2 (en) 7- (4-substituted-3-cyclopropylaminomethyl-1-pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative
DK160276B (da) 7-(3-aminosubstitueret-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrederivater, salte eller hydrater deraf
US5633264A (en) Individual stereoisomers of 7-[3-(1-aminoalkyl)-1-pyrrolidinyl]-Quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
JPH0748354A (ja) 抗菌剤製造用の中間体
JP2628541B2 (ja) 3−アルキル−3−アミノメチルピロリジン類
US5254685A (en) Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and antimicrobial agent containing the same
WO1994014794A1 (en) 8-methoxyquinolonecarboxylic acid derivative
JPH08501063A (ja) 抗菌剤として有用な7−置換−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸化合物及び関連化合物
US5677316A (en) 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives
US6586604B2 (en) Tricyclic amine derivatives
AU2002361493A1 (en) New generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
JP5276255B2 (ja) 光学活性を誘発する7−ピロリジン置換体を持った光学活性のキノリンカルボン酸誘導体及びその製造方法
EP0919553B1 (en) cis-SUBSTITUTED AMINOCYCLOPROPANE DERIVATIVES
US5399553A (en) Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and anti-microbial agent containing the same
CA2251927C (en) Cycloalkylaminomethylpyrrolidine derivatives
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JP5063032B2 (ja) トリ−、テトラ−置換−3−アミノピロリジン誘導体
JPH037260A (ja) 新規キノロン誘導体またはその塩及びこれを含有する抗菌剤
WO2005030752A1 (ja) 8−シアノキノロンカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08473357

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1994903097

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2152828

Country of ref document: CA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1994903097

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1994903097

Country of ref document: EP