WO1993023364A1 - Novel dihydroxybenzylamine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

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WO1993023364A1
WO1993023364A1 PCT/FR1993/000468 FR9300468W WO9323364A1 WO 1993023364 A1 WO1993023364 A1 WO 1993023364A1 FR 9300468 W FR9300468 W FR 9300468W WO 9323364 A1 WO9323364 A1 WO 9323364A1
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WO
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radicals
mmol
equivalent
methanol
yield
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Application number
PCT/FR1993/000468
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French (fr)
Inventor
Janine Boiziau
Huixiong Chen
Christiane Garbay
Jean-Bernard Le Pecq
Fabienne Parker
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm)
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of 2,5-dihydroxybenzylamine of general formula:
  • Rj or 2 represents a hydrogen or halogen atom, such as a chlorine, bromine or fluorine atom, or a hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyloxy radical, arylcarbonyloxy, mercapto, alkylthio, amino, formylamino, alkylcarbonylamino or arylcarbonylamino and the other represents an alkyl, alkoxy, alkoxymethyl, alkylthio, alkylmethyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonyl, carboxyalkyl nitrogen atom is optionally substituted by one or two radicals, identical or different, chosen from alkyl or phenyl radicals, or thiocarbamoyl, the nitrogen atom of which is optionally substituted by one or two radicals, identical or different, chosen from alkyl or phenyl radicals, it being understood
  • HER2 receptor is amplified in 25 to 30% of these cases and is correlated with a very poor prognosis and a high probability of relapse after resection or treatment [D. Slamon et al., Science, 235. 177-182 (1987)]. These frequently amplified receptors are also found in gastric and / or colon adenocarcinomas. Fukushige et al., Mol. Cell. Biol., Q, 955-958 (1986)]. All of these results tend to confirm that the HER2 receptor is involved in the genesis of certain cancers. T.
  • lavendustine A isolated from the culture of Streptomyces griseolavendus, inhibits the epidermal growth factor receptor (EGF) associated with tyrosine kinase in a system containing an A431 membrane fraction as an enzyme and a tridecapeptide as a substrate at concentrations significantly higher than those obtained with genistein or erbstatin.
  • EGF epidermal growth factor receptor
  • lavendustine A does not show its activity in cell culture tests measuring their growth.
  • Nitric oxide is formed in the brain by stimulation of NMDA (N-methyl-D-aspartate) subtypes of glutamate receptors [Nature, 336. 385-388 (1988)]. This overstimulation of these receptors is associated with a certain number of disease states such as epilepsy, stroke, and netirodegenerative diseases such as senile dementia, Alzheimer's disease or Parkinson's disease [Taylor, Science, 252. 1380-1381 (1991)].
  • NMDA N-methyl-D-aspartate subtypes of glutamate receptors
  • nitric oxide is a messenger of glutamate-induced neurotoxicity and O'Dell et al., Nature, 353. 558-560 (1991) have argued that the enzymes that generate nitric oxide are activated by different kinases including tyrosine kinases.
  • tyrosine kinase inhibitors can inhibit the production of nitric oxide and can be used in the treatment of conditions caused by an increased reactivity of glutamate receptors such as epilepsy, stroke or nerve degeneration.
  • Nitrogen monoxide (NO) can also be a negative regulator of the NMD A receptor. Opposing the production of nitrogen monoxide can have a beneficial effect on NMD A-dependent memorization processes.
  • tyrosine phosphorylation is associated with the cytopathogenic effect of the HIV virus (Science, 256, 542-545 (1992). It follows that the products of general formula (I) may have protective properties against the formation of the HIV virus and the development of the disease.
  • the products according to the invention can act as an inhibitor of the allergic cascade due to the inhibition of cell signaling by basophils and macrophages.
  • the new products of general formula (I) can be obtained by condensation of an aldehyde of formula:
  • the condensation of the aldehyde of formula (II) on the amine of general formula (HT) is carried out by operating in an organic solvent such as an alcohol, such as methanol, or an amide, such as dimethylformamide, or a aromatic hydrocarbon, such as toluene, optionally in the presence of a catalyst such as p.toluenesulfonic acid or boron trifluoride in an ethereal complex or by using a Dean-Stark trap at a temperature between 0 ° C. and the temperature of reflux of the reaction mixture.
  • an organic solvent such as an alcohol, such as methanol, or an amide, such as dimethylformamide, or a aromatic hydrocarbon, such as toluene
  • a catalyst such as p.toluenesulfonic acid or boron trifluoride in an ethereal complex
  • a Dean-Stark trap at a temperature between 0 ° C. and the temperature of reflux of the reaction mixture.
  • a base
  • the reduction of the imine of general formula (IV) to the product of general formula (I) is carried out by means of hydrogen, operating in the presence of a hydrogenation catalyst.
  • a hydrogenation catalyst Palladium on carbon or nickel can advantageously be used as catalysts.
  • the reduction is carried out in an organic solvent such as an alcohol such as methanol, an ester such as ethyl acetate or a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the reduction can optionally be carried out under pressure.
  • the reduction can also be carried out using a borohydride such as sodium or potassium borohydride or sodium or potassium cyanoborohydride.
  • the products of general formula (I) can optionally be transformed into addition salts with mineral or organic acids.
  • the products of general formula (m) are generally obtained by reduction of the corresponding nitro derivative. More particularly, the products of general formula fl ⁇ ) in which one of the symbols j or R2 represents an alkoxycarbonyl, carbamoyl or thiocarbamoyl radical can be obtained according to known methods for the preparation of esters, amides or thioamides from corresponding nitro acid followed by reduction of the nitro derivative thus obtained.
  • protons of the nuclear magnetic resonance spectra are numbered according to the rules of the nomenclature.
  • the tbutyl ester of 5- (2,5-d ydroxybenzylidéneamino) salicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane, the tbutyl ester of 5- (2,5-dihydroxybenzylamino) salicylic acid is obtained with a yield of 52%. the characteristics of which are as follows: - melting point: 115-116 ° C.
  • the 2,4,4-trimethylpentylic ester of 5- (2,5-dihyclroxybenzylidene amino) salicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in example 1.
  • the 2,4,4-trimethylpentyester is obtained with a yield of 83% 5- (2,5-dmydroxybenzylamino) salicylic acid, the characteristics of which are as follows: - melting point: 119-120 ° C - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 9.8 (s, 1H: OH);
  • the 2- (phenylethyl) ester of 5- (2,5-dihydro-tyber ⁇ zylidèneamino) salicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1.
  • the 2-phenylethyl ester of 5- (2,5-) acid is obtained with a yield of 91%.
  • dihydroxybenzylam o) salicylic the characteristics of which are as follows:
  • N-benzyl-5- (2,5-dihydroxybenzylidéneamino) salicylamide is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1.
  • N-benzyl-5- (2,5-dihydroxybenzylamino) salicylamide is obtained, with a yield of 80%, the characteristics of which are as follows:
  • N-2,4,4-trimethylpentyl-5- (2,5-dihydro is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1.
  • N-2,4,4-trimethylpentyl-5- (2,5-dihydro-tybenzyamino) salicylamide is obtained, with a yield of 90%, the characteristics of which are as follows:
  • N- (1-methoxycarbonyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethylamide of 5- (2,5-dihydroxybenzylidene) aminosalicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1.
  • the N- (l -methoxycarbonyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethylamide of 5- (2,5-dmydroxyben-tyl) arninosaIicylic acid the characteristics of which are as follows:
  • N- (benzyl) -5-nitrothiosalicylamide 1.5 g (5.21 mmol) of N- (benzyl) -5-nitrothiosalicylamide are stirred in methanol with Raney nickel, 50% in water, under hydrogen pressure from 1 atmosphere to that the reaction is complete. After filtration and washing with methanol, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. 1.3 g of N- (benzyl) -5-aminothiosalicylamide are thus obtained, with a yield of 97%, the characteristics of which are as follows: - melting point: 63 ° C.
  • the organic phase is washed successively with 2 times 50 cm3 of 4N hydrochloric acid, 2 times 50 cm3 of water, 3 times 50 cm3 of a 10% solution of sodium bicarbonate, 50 cm3 of water, 2 times 20 cm3 of a saturated solution of sodium chloride then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
  • the residue is chromatographed on silica gel with x dichloromethane-hexane mixture (2-8 by volume) to give 4.1 g of 1- (2-hydroxy) phenyl-3,5,5-trimethylhexan-1-one (70 %), usable as is in the next step.
  • EXAMPLE 36 250 mg of the 3,5-dimethylbenzyl ester of 5-amino-salicylic acid (1.84 mmol; 1 equivalent) is condensed with 250 mg of 2,5-dihydroxy benzaldehyde (1.84 mmol; 1 éqxdvalent) by operating in methanol. The reaction mixture is stirred for 5 hours at a temperature in the region of 20 ° C. After treatment as in Example 1 and purification by recrystallization from methanol, there is obtained, with a yield of 90%, 650 mg of the 3,5-dimemylbenzylic ester of 5- (2,5-d ydroxybenzyKdéneamino acid). ) salicylic whose characteristics are the following:
  • N-phenylamide of 5- (2,5-dihydro-benzyHdéneamino) salicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1 in a methanol-dimethylformamide mixture. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane-methanol (50-1 by volume), then dichloromethane-methanol (20-1 by volume) and recrystallization from dichloromethane, a yield is obtained.
  • the N-phenylamide of 5- (2,5-dihydrOxybenzylamino) salicylic acid the characteristics of which are as follows: - melting point: 196-198 ° C. - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide-d6; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 10.68 (s, IH:
  • the 3,5,5-trimethylhexylic ester of 5- (2,5-dihydroxybenzylidene) aminosalicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1.
  • N- ( ⁇ -methylbenzyl) amide is obtained with a yield of 71.6%.
  • 5- (2,5-dihydroxybenzyl) aminosalicylic acid the characteristics of which are as follows: -melting point: 190-192 ° C
  • the inhibitory activity of the new products according to the invention vis-à-vis the family of receptors of the epidermal growth factor (EGF) type can be demonstrated by using membranes expressing either the EGF-R receptor or the HER receptor -2 as a source of protein tyrosine kinase and a tridecapeptide as a phosphorylation accepting substrate.
  • EGF epidermal growth factor
  • the cell activity is determined by measuring the inhibition of the DNA synthesis of these cells.
  • the results obtained show that, in vitro, the prodxdts according to the invention manifest their inhibitory activity at concentrations generally less than 10 ⁇ M and qxd can be weaker than 0.1 ⁇ M and that, in vivo, the inhibition of growth cellxdaire manifests itself at concentrations which can be lower than 1 ⁇ M.
  • Mouse EGF 100 ng / ml
  • the tridecapeptide RRLIEDAEYAARG the membrane fraction of ER22 cells (obtained by transfection of Chinese hamster poximon fibroblasts (CCL39) with complementary DNA coding for the EGF-R receptor) and l ⁇ Ci of ⁇ 32 P [ATP] and inhibitors at micromolar concentrations.
  • the receptor (EGF-R) is first incubated with EGF for 30 minutes at 4 ° C pxds with the sample. The reaction is initiated by adding the peptide and ⁇ 32p [ATP] pxds the medium is incubated for 30 minutes at 4 ° C.
  • the reaction is stopped by adding 25 ⁇ l of 10% trichloroacetic acid (TCA) and 10 ⁇ l of BSA at 20 mg / ml.
  • TCA trichloroacetic acid
  • BSA BSA
  • the precipitated proteins are separated by centrifugation and the supernatant (40 ⁇ l) is distributed over the Whatman P81 phosphocellxdose papers (2 cm 2) which are immediately immersed in 30% acetic acid for 30 minutes and then 3 times 15 minutes in the 45% acetic acid and finally dried. Radioactivity is measured by liquid scintillation.
  • In vivo activity can be determined by performing cell culture
  • ER22 on a modified Dulbecco medium (DMEM) supplemented with 10% fetal calf serum (FCS) containing 200 ⁇ g / ml of antibiotic G418, at 35 ° C in an atmosphere containing 5% carbon dioxide.
  • DMEM Dulbecco medium
  • FCS fetal calf serum
  • the cells are distributed in wells at the rate of 3.5 ⁇ 10 -5 cells per well in 24-well trays.
  • the cells are cultured in xm DMEM medium supplemented with 10% FCS then in a DMEM / HAMS'F12 medium (1/1) for 48 hexires.
  • the cells are then incubated for 1 hour with different concentrations of the prodxdt to be studied. Then add growth factors or fetal calf serum and methyl H-thymidine (0.1 mCi ml). The incorporation of the tritiated thymidine into the fraction insoluble in trichloroacetic acid is determined by counting in liquid scintillation.
  • the new products of general formula (I) are particularly useful in human or veterinary therapy as inhibitors of tumor growth and proliferation and in tumor therapy. They are particularly useful in the treatment of melanomas, ovarian and mammary carcinomas or gliomas.
  • the new products of general form (I) are also useful in the treatment of phenomena related to memory disorders, epilepsy, stroke, Alzheimer's disease or Parkinson's disease .
  • Products of the general form (I) may also be useful in the treatment and prevention of AIDS.
  • prodxdts can be used in the treatment of certain forms of allergy, psoriasis linked to EGF, atherosclerosis, retinosis or myelofibrosis linked to PGDF.
  • Ri represents an alkyloxycarbonyl radical in which the alkyl part contains 1 to 10 carbon atoms and is optionally substituted by xm phenyl radical, xm aryloxycarbonyl radical, xm acyl radical optionally substituted by xm phenyl radical, an arylcarbonyl radical, a carbamoyl radical in which the nitrogen atom is substituted by an alkyl radical optionally substituted by a phenyl and / or alkoxycarbonyl radical and R2 represents x hydrogen or halogen atom or a hydroxy radical, alkoxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, mercapto, alkylthio, amino, formylamino, alkylcarbonylamino or atylcarbonylamino.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions which contain at least xm prodxdt of general formxde (I), optionally in salt form, in combination with x or more pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants, inert or therapeutically active.
  • the pharmaceutically acceptable addition salts are chosen from salts with mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, nitric, hydrofluoric, phosphoric or organic acids such as acetic, formic, propionic, maleic, malonic, fumaric, succinic acids , tartaric, citric, oxalic, aspartic, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, p.toluenesxdfonic or benzoic optionally substituted.
  • the compositions according to the invention can be administered by oral, parenteral, rectal or topical route.
  • compositions for oral administration can be used tablets, pills, powders or granxconverges.
  • the products of general form (I) are mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch.
  • these compositions can also include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
  • compositions for oral administration pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil can be used.
  • inert diluents such as water or paraffin oil
  • these compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • compositions for parenteral administration can be aqueous or non-aqueous sterile solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive hxdle, and injectable organic esters, for example ethyl oleate can be used.
  • These compositions can contain adjuvants, in particular moxdllants, emxdsifiers and dispersants.
  • Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa bextrum.
  • compositions for topical application are generally creams, ointments or ointments. They can also be in the form of poxdtices.
  • the doses depend on the desired effect, on the time of treatment, on the route of administration and on the factors specific to the subject to be treated. They are generally between 10 and 500 mg per day parenterally for an adult.
  • Ampoules containing xme solution poxir intraperitoneal administration consisting of:

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Novel 2,5 dihydroxybenzylamine derivatives of general formula (I), their preparation and pharmaceutical compositions containing same. In general formula (I), one of the symbols R1? or R2? denots a hydrogen or halo atom or a hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyloxy arylcarbonyloxy, mercapto, alkylthio, amino, formylamino, alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino radical and the other denotes an alkoxy, alkoxymethyl, acyl, arylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, carbamoyl or thiocarbamoyl radical, the nitrogen atom being optionally substituted by one or two alkyl or phenyl radicals, the alkyl, phenyl and aryl radicals being optionally substituted. The novel products of formula (I) have outstanding tumour prevention activity.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE LA DIHYDROXYBENZYLAMINE. LEUR NEW DIHYDROXYBENZYLAMINE DERIVATIVES. THEIR
PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUESPREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
OUI LES CONTIENNENTYES CONTAIN THEM
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 2,5- dihydroxybenzylamine de formule générale :The present invention relates to new derivatives of 2,5-dihydroxybenzylamine of general formula:
Figure imgf000003_0001
leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), l'un des symboles Rj ou 2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, tel qu'un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, mercapto, alcoylthio, amino, formylamino, alcoylcarbonylamino ou arylcarbonylamino et l'autre représente un radical alcoyle, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylthio, alcoylthio- méthyle, alcoylcarbonyle, arylcarbonyle, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcényloxy- carbonyle, aryloxycarbonyle, carbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles ou phényles, ou thiocarbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles ou phényles, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 20 atomes de carbone et sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux hydroxy, alcoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 20 atomes de carbone, alcoyl- carbonyles dont la partie alcoyle contient 1 à 20 atomes de carbone, carbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles ou cycloalcoyles ou phényles, que les radicaux alcényles contiennent 2 à 20 atomes de carbone et sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis, parmi les radicaux hydroxy, alcoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxycarbonyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyles ou phényles, que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou 1- ou 2-naphtyles, que les radicaux phényles ou 1- ou 2-naphtyles sont éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényles ou trifluorométhyle, et que les radicaux cycloalcoyles sont mono- ou polycycliques et contiennent 3 à 10 atomes de carbone, et étant entendu que lorsque l'un des symboles Rj ou R2 représente un radical hydroxy, l'autre ne peut pas représenter un radical carboxy, et lorsque -i représente un atome d'hydrogène, R2 ne peut pas représenter un radical méthoxycarbonyle ou carbamoyle.
Figure imgf000003_0001
their salts, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them. In the general formula (I), one of the symbols Rj or 2 represents a hydrogen or halogen atom, such as a chlorine, bromine or fluorine atom, or a hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyloxy radical, arylcarbonyloxy, mercapto, alkylthio, amino, formylamino, alkylcarbonylamino or arylcarbonylamino and the other represents an alkyl, alkoxy, alkoxymethyl, alkylthio, alkylmethyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonyl, carboxyalkyl nitrogen atom is optionally substituted by one or two radicals, identical or different, chosen from alkyl or phenyl radicals, or thiocarbamoyl, the nitrogen atom of which is optionally substituted by one or two radicals, identical or different, chosen from alkyl or phenyl radicals, it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 20 carbon atoms and are optionally subs formed by one or more radicals, identical or different, chosen from hydroxy, alkoxy radicals, the alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, alkyloxycarbonyl, the alkyl part of which contains 1 to 20 carbon atoms, alkylcarbonyls, the alkyl part of which contains 1 to 20 carbon atoms, carbamoyl in which the nitrogen atom is optionally substituted by one or two radicals, identical or different, chosen from alkyl or cycloalkyl or phenyl radicals, that alkenyl radicals contain 2 to 20 carbon atoms and are optionally substituted by one or more radicals, identical or different, chosen from hydroxy, alkoxy radicals, the alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, alkyloxycarbonyls in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyls or phenyls, that the aryl radicals are phenyl or 1- or 2-naphthyl radicals, that the phenyl or 1- or 2-naphthyl radicals are optionally substituted by one or several atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyls containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, phenyls or trifluoromethyl, and that the cycloalkyl radicals are mono - or polycyclic and contain 3 to 10 carbon atoms, and it being understood that when one of the symbols Rj or R2 represents a hydroxy radical, the other cannot represent a carboxy radical, and when -i represents an atom of hydrogen, R2 cannot represent a methoxycarbonyl or carbamoyl radical.
Le développement d'une tumeur résulte dans la rupture d'un équilibre subtil entre les signaux positifs et négatifs de croissance. L'acquisition du caractère malin dépend vraisemblablement de l'accumulation d'événements dont l'expression simultanée est synergique.The development of a tumor results in the disruption of a subtle balance between positive and negative growth signals. The acquisition of the clever character probably depends on the accumulation of events whose simultaneous expression is synergistic.
La moitié environ des protéines oncogènes qui ont jusqu'à présent été identifiées sont des protéines tyrosine kinases qui sont généralement surexprimées ou altérées dans leur structure. Les études réalisées jusqu'à présent permettent de suggérer que l'augmentation de l'activité tyrosine kinase est particulièrement importante pour l'apparition de la transformation cellulaire.About half of the oncogenic proteins which have so far been identified are protein tyrosine kinases which are generally overexpressed or altered in their structure. The studies carried out so far make it possible to suggest that the increase in tyrosine kinase activity is particularly important for the onset of cell transformation.
D.F. Stern et al., Mol. Cell. BioL, £, 3969-73 (1988) ont montré que la cancérisation des cellules par cette famille d'oncogènes conduit à un niveau très élevé de phosphotyrosine dans les protéines. Par ailleurs, Y. Yarden et A. Ullrich, Biochemistry, 27, 3113-3119 (1988) ont constaté que la perte ou la diminution de l'activité transformante d'un de ces oncogènes est associée avec la perte d'activité tyrosine kinase. Enfin J.A. Drebin et al., Cell., 41, 695-706 (1985) ont montré que des anticorps dirigés contre les domaines kinasiques, une fois injectés dans les cellules, provoquent une réversion du phénorype transformé.D.F. Stern et al., Mol. Cell. BioL, £, 3969-73 (1988) have shown that the cancerisation of cells by this family of oncogenes leads to a very high level of phosphotyrosine in proteins. Furthermore, Y. Yarden and A. Ullrich, Biochemistry, 27, 3113-3119 (1988) have found that the loss or reduction of the transforming activity of one of these oncogenes is associated with the loss of tyrosine kinase activity. . Finally, J.A. Drebin et al., Cell., 41, 695-706 (1985) have shown that antibodies directed against kinase domains, once injected into cells, cause a reversion of the transformed phenorype.
Parmi ces oncogènes, CI. Bargmann et al., Cell., 45, 649-657 (1986) ont identifié HER2/neu/C-erb B2 lors de l'essai de transformation des cellules NIH 3T3 après transf ection d'ADN préparé à partir d'un neuroglioblastome de rat.Among these oncogenes, CI. Bargmann et al., Cell., 45, 649-657 (1986) identified HER2 / neu / C-erb B2 during the transformation test of NIH 3T3 cells after transfection of DNA prepared from a neuroglioblastoma rat.
Il est connu que les carcinomes mammaires et ovariens représentent près du tiers des cancers chez la femme. Le récepteur HER2 est amplifié dans 25 à 30 % de ces cas et est corrêlé avec un très mauvais pronostic et de fortes probabilités de rechutes après résection ou traitement [D . Slamon et al., Science, 235. 177-182 (1987)]. Ces récepteurs fréquemment amplifiés se retrouvent également dans les adénocarcinomes gastriques et/ou du colon [S. Fukushige et al., Mol. Cell. Biol., Q, 955-958 (1986)]. L'ensemble de ces résultats tendent à confirmer que le récepteur à HER2 est impliqué dans la genèse de certains cancers. T. Onoda et coll., Journal of Natural Products, 52, 1252-1257 (1989) ont montré que la lavendustine A, isolée de la culture de Streptomyces griseolavendus, inhibe le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF) associé à la tyrosine kinase dans un système contenant une fraction membranaire A431 comme enzyme et un tridécapeptide comme substrat à des concentrations nettement supérieures à celles obtenues avec la génistéine ou l'erbstatine. Cependant, la lavendustine A ne manifeste pas son activité dans les tests de cultures cellulaires mesurant leur croissance.It is known that breast and ovarian carcinomas account for almost a third of cancers in women. The HER2 receptor is amplified in 25 to 30% of these cases and is correlated with a very poor prognosis and a high probability of relapse after resection or treatment [D. Slamon et al., Science, 235. 177-182 (1987)]. These frequently amplified receptors are also found in gastric and / or colon adenocarcinomas. Fukushige et al., Mol. Cell. Biol., Q, 955-958 (1986)]. All of these results tend to confirm that the HER2 receptor is involved in the genesis of certain cancers. T. Onoda et al., Journal of Natural Products, 52, 1252-1257 (1989) have shown that lavendustine A, isolated from the culture of Streptomyces griseolavendus, inhibits the epidermal growth factor receptor (EGF) associated with tyrosine kinase in a system containing an A431 membrane fraction as an enzyme and a tridecapeptide as a substrate at concentrations significantly higher than those obtained with genistein or erbstatin. However, lavendustine A does not show its activity in cell culture tests measuring their growth.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice de tyrosine kinase in vitro et inhibent à des concentrations plus faibles que celles de la lavendustine A la prolifération cellulaire induite par les oncogènes codant pour des tyrosine kinases. Il en résulte que les produits de formule générale (I) qui présentent des propriétés anti-prolifératives et anti-oncotiques sont particulièrement utiles dans la thérapie tumorale en inhibant la croissance et la prolifération tumorales.It has now been found, and this is what is the subject of the present invention, that the products of general formula (I) demonstrate a tyrosine kinase inhibiting activity in vitro and inhibit at lower concentrations than those of lavendustine Cell proliferation induced by oncogenes encoding tyrosine kinases. As a result, the products of general formula (I) which have anti-proliferative and anti-oncotic properties are particularly useful in tumor therapy by inhibiting tumor growth and proliferation.
De plus, il a été montré récemment que le monoxyde d'azote (NO) est impliqué dans plusieurs processus biologiques incluant la neurotransmission dans le cerveau [Bredt and Snyder, Neuron., £, 3-111 (1992)]. L'oxyde nitrique est formé dans le cerveau par stimulation des sous-types NMDA (N-méthyl-D-aspartate) des récepteurs au glutamate [Nature, 336. 385-388 (1988)]. Cette surstimulation de ces récepteurs est associée à un certain nombre d'états maladifs tels que l'épilepsie, l'attaque d'apoplexie et des maladies netirodégénératives telles que la démence sénile, la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson [Taylor, Science, 252. 1380-1381 (1991)].In addition, it has been shown recently that nitrogen monoxide (NO) is involved in several biological processes including neurotransmission in the brain [Bredt and Snyder, Neuron., £, 3-111 (1992)]. Nitric oxide is formed in the brain by stimulation of NMDA (N-methyl-D-aspartate) subtypes of glutamate receptors [Nature, 336. 385-388 (1988)]. This overstimulation of these receptors is associated with a certain number of disease states such as epilepsy, stroke, and netirodegenerative diseases such as senile dementia, Alzheimer's disease or Parkinson's disease [Taylor, Science, 252. 1380-1381 (1991)].
Da son et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, ≤S, 6368-71 (1991) ont montré que le monoxyde d'azote (NO) est un messager de la neurotoxicité induite par le glutamate et O'Dell et al., Nature, 353. 558-560 (1991) ont avancé que les enzymes qui génèrent l'oxyde nitrique sont activées par différentes kinases incluant les tyrosine kinases. Ainsi les inhibiteurs de tyrosine kinase peuvent inhiber la production d'oxyde nitrique et peuvent être utilisés dans le traitement d'états causés par une réactivité accrue des récepteurs au glutamate tels que l'épilepsie, l'attaque d'apoplexie ou la dégénérescence nerveuse. Le monoxyde d'azote (NO) peut être également un régulateur négatif du récepteur NMD A. S'opposer à la production du monoxyde d'azote peut avoir un effet bénéfique sur les processus de mémorisation NMD A-dépendants.Da son et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, ≤S, 6368-71 (1991) have shown that nitric oxide (NO) is a messenger of glutamate-induced neurotoxicity and O'Dell et al., Nature, 353. 558-560 (1991) have argued that the enzymes that generate nitric oxide are activated by different kinases including tyrosine kinases. Thus tyrosine kinase inhibitors can inhibit the production of nitric oxide and can be used in the treatment of conditions caused by an increased reactivity of glutamate receptors such as epilepsy, stroke or nerve degeneration. Nitrogen monoxide (NO) can also be a negative regulator of the NMD A receptor. Opposing the production of nitrogen monoxide can have a beneficial effect on NMD A-dependent memorization processes.
Par ailleurs, la phosphorylation de la tyrosine est associée à l'effet cytopatho- gène du virus HIV (Science, 256. 542-545 (1992). Il en résulte que les produits de formule générale (I) peuvent avoir des propriétés protectrices contre la formation du virus HIV et le développement de la maladie.Furthermore, tyrosine phosphorylation is associated with the cytopathogenic effect of the HIV virus (Science, 256, 542-545 (1992). It follows that the products of general formula (I) may have protective properties against the formation of the HIV virus and the development of the disease.
Le rôle des protéines kinases dans des maladies hyperprolifératives telles que le psoriasis, dans lequel le récepteur à l'EGF est impliqué [R. Ross, New England J. Med., 314. 488-500 (1986)], l'athérosclérose, la rétinose et la myélofibrose dans lesquelles le récepteur au PDGF est impliqué [Barrandon et Green, Cell, 5J 1131- 1137 (1987)] fait que les produits selon l'invention pourront être utiles en ώniothérapie antiproliférative (Satoh et coll., J. Biol. Chem., 267.2537-2541).The role of protein kinases in hyperproliferative diseases such as psoriasis, in which the EGF receptor is involved [R. Ross, New England J. Med., 314. 488-500 (1986)], atherosclerosis, retinosis and myelofibrosis in which the PDGF receptor is involved [Barrandon and Green, Cell, 5J 1131-1137 (1987) ] fact that the products according to the invention may be useful in antiproliferative othérapieniotherapy (Satoh et al., J. Biol. Chem., 267.2537-2541).
Enfin, les produits selon l'invention peuvent agir en tant qu'inhibiteur de la cascade allergique du fait de l'inhibition de la signalisation cellulaire des basophiles et des macrophages.Finally, the products according to the invention can act as an inhibitor of the allergic cascade due to the inhibition of cell signaling by basophils and macrophages.
Selon la présente invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par condensation d'un aldéhyde de formule :According to the present invention, the new products of general formula (I) can be obtained by condensation of an aldehyde of formula:
Figure imgf000006_0001
sur une aminé de formule générale :
Figure imgf000006_0001
on an amine of general formula:
Figure imgf000006_0002
dans laquelle Rj et R sont définis comme précédemment, éventuellement sous forme de sel, pour obtenir une imine de formule générale :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Rj et R2 sont définis comme précédemment qui est réduite en produit de formule générale (I).
Figure imgf000006_0002
in which Rj and R are defined as above, optionally in the form of a salt, to obtain an imine of general formula:
Figure imgf000007_0001
in which Rj and R2 are defined as above which is reduced to the product of general formula (I).
Généralement la condensation de l'aldéhyde de formule (II) sur l'aminé de formule générale (HT) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme le méthanol, ou un amide, comme le diméthylformamide, ou un hydrocarbure aromatique, comme le toluène, éventuellement en présence d'un catalyseur tel que l'acide p.toluènesulfonique ou le trifluorure de bore en complexe éthéré ou en utilisant un piège Dean-Stark à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque le produit de formule générale (ni) est utilisé sous forme de sel avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, il est particulièrement avantageux d'opérer en présence d'une base telle qu'une aminé tertiaire comme la triéthylamine.Generally the condensation of the aldehyde of formula (II) on the amine of general formula (HT) is carried out by operating in an organic solvent such as an alcohol, such as methanol, or an amide, such as dimethylformamide, or a aromatic hydrocarbon, such as toluene, optionally in the presence of a catalyst such as p.toluenesulfonic acid or boron trifluoride in an ethereal complex or by using a Dean-Stark trap at a temperature between 0 ° C. and the temperature of reflux of the reaction mixture. When the product of general formula (ni) is used in the form of a salt with an acid such as hydrochloric acid, it is particularly advantageous to operate in the presence of a base such as a tertiary amine such as triethylamine.
Généralement, la réduction de l'imine de formule générale (IV) en produit de formule générale (I) est effectuée au moyen d'hydrogène en opérant en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. Comme catalyseurs peuvent être avantageusement utilisés le palladium sur charbon ou le nickel. Généralement la réduction est effectuée dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol, un ester tel que l'acétate d'éthyle ou un hydrocarbure aliphatique halogène tel que le dichlorométhane à une température voisine de 20°C. La réduction peut éventuellement être effectuée sous pression. La réduction peut aussi être effectuée au moyen d'un borohydrure tel que le borohydrure de sodium ou de potassium ou le cyanoborohydrure de sodium ou de potassium.Generally, the reduction of the imine of general formula (IV) to the product of general formula (I) is carried out by means of hydrogen, operating in the presence of a hydrogenation catalyst. Palladium on carbon or nickel can advantageously be used as catalysts. Generally the reduction is carried out in an organic solvent such as an alcohol such as methanol, an ester such as ethyl acetate or a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane at a temperature in the region of 20 ° C. The reduction can optionally be carried out under pressure. The reduction can also be carried out using a borohydride such as sodium or potassium borohydride or sodium or potassium cyanoborohydride.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles Rj ou R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, mercapto, alcoylthio, amino, formylamino, alcoylcarbonylamino ou arylcarbonylamino, et l'autre représente un radical alcoyl¬ oxycarbonyle, aryloxycarbonyle, acyle, arylcarbonyle, carbamoyle ou thiocarba- oyle éventuellement N-substitué comme indiqué précédemment peuvent également être obtenus selon les méthodes habituelles de préparation des esters, des cétones, des amides ou thioamides à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles Rj et R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, mercapto, alcoylthio, amino, formylamino, alcoylcarbonylamino ou arylcarbonylamino et l'autre représente un radical carboxy.The products of general formula (I) in which one of the symbols Rj or R2 represents a hydrogen or halogen atom or a hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, mercapto, alkylthio, amino, formylamino, alkylcarbonylamino or arylcarbonylamino radical , and the other represents an alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, acyl, arylcarbonyl, carbamoyl or thiocarba- oyl radical optionally N-substituted as indicated above can also be obtained according to the usual methods for the preparation of esters, ketones, amides or thioamides from a product of general formula (I) in which one of the symbols Rj and R2 represents a hydrogen or halogen atom or a hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, mercapto, alkylthio, amino, formylamino, alkylcarbonylamino or arylcarbonylamino radical and the other represents a carboxy radical.
Les produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.The products of general formula (I) can optionally be transformed into addition salts with mineral or organic acids.
Les produits de formule générale (m) sont généralement obtenus par réduction du dérivé nitré correspondant. Plus particulièrement, les produits de formule générale flπ) dans laquelle l'un des symboles j ou R2 représente un radical alcoxycarbonyle, carbamoyle ou thiocarbamoyle peuvent être obtenus selon les méthodes connues de préparation des esters, des amides ou des thioamides à partir de l'acide nitré correspondant suivie de la réduction du dérivé nitré ainsi obtenu. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.The products of general formula (m) are generally obtained by reduction of the corresponding nitro derivative. More particularly, the products of general formula flπ) in which one of the symbols j or R2 represents an alkoxycarbonyl, carbamoyl or thiocarbamoyl radical can be obtained according to known methods for the preparation of esters, amides or thioamides from corresponding nitro acid followed by reduction of the nitro derivative thus obtained. The following examples, given without limitation, show how the invention can be put into practice.
Dans les exemples, les protons des spectres de résonance magnétique nucléaire sont numérotés selon les règles de la nomenclature.In the examples, the protons of the nuclear magnetic resonance spectra are numbered according to the rules of the nomenclature.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
On condense 476 mg de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acideCondense 476 mg of hydrochloride of the methyl ester of the acid
5-anώιosaIicylique (2,3 mmoles ; 1 équivalent) avec 317 mg de 2,5-dihydroxyben- zaldéhyde (2,3 mmoles ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol en présence de triéthylamine (1 équivalent). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 60°C. Après refroidissement, le précipité est séparé par filtration, lavé par du métha- nol puis séché. On obtient ainsi, avec un rendement de 82 , 539 mg de l'ester méthylique de l'acide 5-(2,5-d ydroxybenzyKdèneamino)salicylique dont les carac¬ téristiques sont les suivantes : - point de fusion : 223-224°C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulf oxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J enHz) : 12,15 (s, IH5-anώιosaIicylic (2.3 mmol; 1 equivalent) with 317 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (2.3 mmol; 1 equivalent) operating in methanol in the presence of triethylamine (1 equivalent). The reaction mixture is stirred for 15 hours at 60 ° C. After cooling, the precipitate is separated by filtration, washed with methanol and then dried. There is thus obtained, with a yield of 82, 539 mg of the methyl ester of 5- (2,5-d ydroxybenzyKdèneamino) salicylic acid, the characteristics of which are as follows: - melting point: 223-224 ° C - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide oxide chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 12.15 (s, IH
OH) ; 10,49 (s, IH: OH) ; 9,05 (s, IH: OH) ; 8,8 (s, IH: CH=N) ; 7,75 (d, J = 3, IHOH) ; 10.49 (s, 1H: OH); 9.05 (s, 1H: OH); 8.8 (s, 1H: CH = N); 7.75 (d, J = 3, IH
H6) ; 7,6 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 7,02 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,99 (d, J = 3, IH H6') ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,72 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 3,9 (s, 3H: CH3). On agite une solution de l'ester méthylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxy benzylidèneamino)salicylique dans le méthanol avec du palladium sur charbon àH6); 7.6 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 7.02 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.99 (d, J = 3, 1H H6 '); 6.8 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.72 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 3.9 (s, 3H: CH3). A solution of the methyl ester of 5- (2,5-dihydroxy benzylideneamino) salicylic acid in methanol is stirred with palladium on carbon to
10 % de palladium (p/p) sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère pendant plusieurs heures jusqu'à ce que la réaction soit complète. Après filtration et lavage avec du méthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite.10% palladium (w / w) under a hydrogen pressure of 1 atmosphere for several hours until the reaction is complete. After filtration and washing with methanol, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure.
On obtient ainsi, avec un rendement de 77 %, l'ester méthylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylaπ- o)salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes :There is thus obtained, with a yield of 77%, the methyl ester of 5- (2,5-dihydroxybenzylaπ- o) salicylic acid, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion = 193-194°C- melting point = 193-194 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulf oxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 9,75 (s, IH:- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulf oxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 9.75 (s, IH:
OH) ; 8,7 (s, IH: OH) ; 8,5 (s, IH: OH) ; 6,9 (d, J = 3, IH: H6) ; 6,85 (dd, J = 3 etOH) ; 8.7 (s, 1H: OH); 8.5 (s, 1H: OH); 6.9 (d, J = 3, 1H: H6); 6.85 (dd, J = 3 and
8,5, IH: H4) ; 6,7 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,6 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,55 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,38 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 5,75 (s, IH: NH) ; 4,05 (s, 2H: CH2) ; 3,82 (s,8.5, 1H: H4); 6.7 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.6 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.55 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.38 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 5.75 (s, 1H: NH); 4.05 (s, 2H: CH2); 3.82 (s,
3H: CH3).3H: CH3).
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
On condense 500 mg de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 5-amino- salicylique (2,3 mmoles ; 1 équivalent) avec 317 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (2,3 mmoles ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol en présence de triéthylamine (1 équivalent). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 65 %, 447 mg d'ester éthylique de l'acide 5-(2,5-d ydroxybenzylidèneamino)salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes :500 mg of 5-amino-salicylic acid ethyl ester hydrochloride (2.3 mmol; 1 equivalent) is condensed with 317 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (2.3 mmol; 1 equivalent) by operating in methanol in the presence of triethylamine (1 equivalent). The reaction mixture is stirred for 15 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1, 447 mg of ethyl ester of 5- (2,5-d-ydroxybenzylideneamino) salicylic acid is obtained, with a yield of 65%, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 185-186°C- melting point: 185-186 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,1 (s, IH,- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 12.1 (s, IH,
OH) ; 10,52 (s, IH: OH) ; 9,05 (s, IH: OH) ; 8,8 (s, IH: CH=N) ; 7,7 (d, J = 3, IH:OH) ; 10.52 (s, 1H: OH); 9.05 (s, 1H: OH); 8.8 (s, 1H: CH = N); 7.7 (d, J = 3, 1H:
H6) ; 7,6 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 7,02 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,99 (d, 5 = 3, IH:H6); 7.6 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 7.02 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.99 (d, 5 = 3, IH:
H6') ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,72 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 4,35 (q, J = 8, 2H: CH2) ; 1,32 (t, J = 8, 3H: CH3). L'ester éthylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino)salicylique est réduit par l'hydrogène en présence de palladium sur charbon à 10 % de palladium (p/p) dans les conditions décrites dans l'exemple 1.H6 '); 6.8 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.72 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 4.35 (q, J = 8.2H: CH 2 ); 1.32 (t, J = 8.3H: CH3). The ethyl ester of 5- (2,5-dihydroxybenzylideneamino) salicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of palladium on carbon at 10% palladium (w / w) under the conditions described in Example 1.
On obtient ainsi, avec un rendement de 62%, l'ester éthylique de l'acide 5- (2,5-dihydroxybenzylamino)salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 176-177°CThere is thus obtained, with a yield of 62%, the ethyl ester of 5- (2,5-dihydroxybenzylamino) salicylic acid, the characteristics of which are as follows: - melting point: 176-177 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 9,8 (s, IH: OH) 8,7 (s, IH: OH) ; 8,5 (s, IH: OH) ; 6,92 (d, J = 3, IH: H6) ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, IH H4) ; 6,7 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,6 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,55 (d, J= 8,5, IH: H3') 6,39 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 5,75 (t, J = 6, IH: NH) ;4,3 (q, J = 8,5, 2H: CR^ 4,0 (d, J = 6, 2H: CH2N) ; 1,32 (t, J = 8,5, 3H: CH3).- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 9.8 (s, IH: OH) 8.7 (s, IH: OH); 8.5 (s, 1H: OH); 6.92 (d, J = 3, 1H: H6); 6.8 (dd, J = 3 and 8.5, 1H H4); 6.7 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.6 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.55 (d, J = 8.5, 1H: H3 ') 6.39 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4'); 5.75 (t, J = 6, 1H: NH); 4.3 (q, J = 8.5, 2H: CR ^ 4.0 (d, J = 6, 2H: CH 2 N); 1, 32 (t, J = 8.5, 3H: CH 3 ).
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
On condense 300 mg de chlorhydrate de l'ester tbutylique de l'acide 5-ami- nosalicylique (1,44 mmole ; 1 équivalent) avec 200 mg de 2,5-dihydroxybenzaldé- hyde (1,45 mmole ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol en présence de triéthylamine (1 équivalent). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromato- graphie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane, on obtient, avec un ren- dément de 95 %, 450 mg de l'ester tbutylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidè- neamino)salicylique dont les caractéristiques, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-hexane, sont les suivantes :300 mg of 5-aminoalicylic acid tbutyl ester hydrochloride (1.44 mmol; 1 equivalent) is condensed with 200 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (1.45 mmol; 1 equivalent) in operating in methanol in the presence of triethylamine (1 equivalent). The reaction mixture is stirred for 15 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane, 450 mg of the tbutyl ester of 5- acid are obtained, with a yield of 95%. (2,5-dihydroxybenzylidéneamino) salicylic whose characteristics, after recrystallization from an ethyl acetate-hexane mixture, are the following:
- point de fusion : 169°C- melting point: 169 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,1 (s, IH: OH) ; 10,55 (s large, IH: OH) ; 9,02 (s large, IH: OH) ; 8,8 (s, IH: CH=N) ; 7,65 (d, J = 3, IH: H6);- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; displacements in ppm; coupling constants J in Hz): 12.1 (s, IH: OH); 10.55 (br s, 1H: OH); 9.02 (br s, 1H: OH); 8.8 (s, 1H: CH = N); 7.65 (d, J = 3, 1H: H6);
7.6 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 7,02 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,9 (s, IH: H6') ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4") ; 6,73 (d, J ≈ 8,5, IH: H3') ; 1,58 (s, 9H: C(CH3)3).7.6 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 7.02 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.9 (s, 1H: H6 '); 6.8 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 "); 6.73 (d, J ≈ 8.5, 1H: H3 '); 1.58 (s, 9H: C (CH 3 ) 3 ).
L'ester tbutylique de l'acide 5-(2,5-d ydroxybenzylidèneamino)salicylique est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane on obtient, avec un rendement de 52 %, l'ester tbutylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylamino)salicylique.dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 115-116°CThe tbutyl ester of 5- (2,5-d ydroxybenzylidéneamino) salicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane, the tbutyl ester of 5- (2,5-dihydroxybenzylamino) salicylic acid is obtained with a yield of 52%. the characteristics of which are as follows: - melting point: 115-116 ° C.
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 9,9 (s, IH: OH) ;- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 9.9 (s, IH: OH);
8.7 (s, IH: OH) ; 8,5 (s, IH: OH) ; 6,89 (d, J = 3, IH: H6) ; 6,78 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,66 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,58 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,55 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,38 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 5,7 (s, IH: NH) ; 4,0 (s, 2H: CH2) ; 1,5 (s, 9H: C(CH3)3).8.7 (s, 1H: OH); 8.5 (s, 1H: OH); 6.89 (d, J = 3, 1H: H6); 6.78 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.66 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.58 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.55 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.38 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 5.7 (s, 1H: NH); 4.0 (s, 2H: CH 2 ); 1.5 (s, 9H: C (CH 3 ) 3 ).
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
On condense 500 mg de chlorhydrate de l'ester 3,3-diméthylbutylique de l'acide 5-aminosalicylique (1,86 mmole ; 1 équivalent) avec 258 mg de 2,5-dihydro- xybenzaldéhyde (1,87 mmole ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol en présence de triéthylamine (1 équivalent). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et recristallisation dans le méthanol, on obtient, avec un rendement de 65 %, 670 mg d'ester 3,3-diméthylbutylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino)salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes :500 mg of hydrochloride of 3,3-dimethylbutyl ester of 5-aminosalicylic acid (1.86 mmol; 1 equivalent) are condensed with 258 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (1.87 mmol; 1 equivalent) ) by operating in methanol in the presence of triethylamine (1 equivalent). The reaction mixture is stirred for 15 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1 and recrystallization from methanol, there is obtained, with a yield of 65%, 670 mg of 3,3-dimethylbutyl ester of 5- (2,5-dihydroxybenzylideneamino) salicylic acid, the features are:
- point de fusion : 160-161°C- melting point: 160-161 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton ( diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,1 (s, IH: OH) ; 10,5 (s large, IH: OH) ; 9,1 (s large, IH: OH) ; 8,78 (s, IH: CH=N) ; 7,7 (d, J = 3,- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 12.1 (s, IH: OH); 10.5 (br s, 1H: OH); 9.1 (broad s, 1 H: OH); 8.78 (s, 1H: CH = N); 7.7 (d, J = 3,
IH: H6) ; 7,6 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 7,02 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,9 (d, J = 3, IH:1H: H6); 7.6 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 7.02 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.9 (d, J = 3, 1H:
H6') ; 6,81 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,72 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 4,35 (t, J = 8, 2H: COOCH2) ; 1,65 (t, J = 8, 2H: CH2) ; 0,95 (s, 9H: C(CH3)3).H6 '); 6.81 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.72 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 4.35 (t, J = 8.2H: COOCH 2 ); 1.65 (t, J = 8.2H: CH 2 ); 0.95 (s, 9H: C (CH 3 ) 3 ).
L'ester 3,3-diméthylbutylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicylique est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane, on obtient, avec un rendement de 91 %, l'ester 3,3-diméthylbutylique de l'acide 5- (2,5- dihydroxybenzylamino)salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 127-128°CThe 3,3-dimethylbutyl ester of 5- (2,5-dihydroxybenzylideneamino) salicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane, there is obtained, with a yield of 91%, the 3,3-dimethylbutyl ester of 5- (2,5-dihydroxybenzylamino) salicylic acid, the characteristics of which are are as follows: - melting point: 127-128 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 9,8 (s, IH: OH) ; 8,68 (s, IH: OH) ; 8,45 (s, IH: OH) ; 6,88 (d, J = 3, IH: H6) ; 6,82 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,7 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,57 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,55 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,38 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 5,7 (s, IH: NH) ; 4,3 (t, J = 8, 2H: CO2CH2) ;4,0 (s, 2H: CH2N) ; 1,6 (t, J = 8, 2H: CH2) ; 0,9 (s, 9H: C(CH3)3). EXEMPLE 5- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 9.8 (s, IH: OH); 8.68 (s, 1H: OH); 8.45 (s, 1H: OH); 6.88 (d, J = 3, 1H: H6); 6.82 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.7 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.57 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.55 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.38 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 5.7 (s, 1H: NH); 4.3 (t, J = 8.2H: CO2CH2); 4.0 (s, 2H: CH 2 N); 1.6 (t, J = 8.2H: CH2); 0.9 (s, 9H: C (CH 3 ) 3 ). EXAMPLE 5
On condense 460 mg de chlorhydrate de l'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 5-aminosalicylique (1,74 mmole ; 1 équivalent) avec 240 mg de 2,5-dihydroxy benzaldéhyde (1,74 mmole ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol en présence de triéthylamine (1 équivalent). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à460 mg of hydrochloride of the 2,4,4-trimethylpentyl ester of 5-aminosalicylic acid (1.74 mmol; 1 equivalent) is condensed with 240 mg of 2,5-dihydroxy benzaldehyde (1.74 mmol; 1 equivalent) by operating in methanol in the presence of triethylamine (1 equivalent). The reaction mixture is stirred for 15 hours at
60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane, on obtient, avec un rendement de 76 %, 505 mg d'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 5-(2,5- d ydroxybenzyHdèneammo)salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 91-92°C60 ° C. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane, 505 mg of 2,4,4-trimethylpentyl ester of acid 5 is obtained with a yield of 76%. - (2,5- d ydroxybenzyHdèneammo) salicylic whose characteristics are the following: - melting point: 91-92 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,1 (s, IH:- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 12.1 (s, IH:
OH) ; 9,1 (s, IH: OH) ; 8,78 (s, IH: CH=N) ; 7,69 (d, J = 3, IH: H6) ; 7,6 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 7,0 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,98 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,79 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,72 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 4,1-3,9 (m, 2H: COOCH2) ; 1,95 (m, IH:OH) ; 9.1 (s, 1H: OH); 8.78 (s, 1H: CH = N); 7.69 (d, J = 3, 1H: H6); 7.6 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 7.0 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.98 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.79 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.72 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 4.1-3.9 (m, 2H: COOCH2); 1.95 (m, 1H:
CH) ; 1,4-1 (m, 2H: CH2-tBu) ; 0,98 (d, J = 7, 3H: CH3) ; 0,88 (s, 9H: C(CH3)3).CH); 1.4-1 (m, 2H: CH 2 -tBu); 0.98 (d, J = 7.3H: CH 3 ); 0.88 (s, 9H: C (CH 3 ) 3 ).
L'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 5-(2,5-dihyclroxybenzylidène amino)salicylique est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichloro- méthane-méthanol (9-1 en volumes), on obtient, avec un rendement de 83 %, l'ester 2,4,4-triméthylpentyIique de l'acide 5-(2,5-dmydroxybenzylamino)salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 119-120°C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 9,8 (s, IH: OH) ;The 2,4,4-trimethylpentylic ester of 5- (2,5-dihyclroxybenzylidene amino) salicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in example 1. After treatment as in l 'example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane-methanol mixture (9-1 by volume), the 2,4,4-trimethylpentyester is obtained with a yield of 83% 5- (2,5-dmydroxybenzylamino) salicylic acid, the characteristics of which are as follows: - melting point: 119-120 ° C - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 9.8 (s, 1H: OH);
8,67 (s, IH: OH) ; 8,45 (s, IH: OH) ; 6,89 (d, J = 3, IH: H6) ; 6,85 (dd, J = 3 et 8,5,8.67 (s, 1H: OH); 8.45 (s, 1H: OH); 6.89 (d, J = 3, 1H: H6); 6.85 (dd, J = 3 and 8.5,
IH: H4) ; 6,7 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,55 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,53 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,38 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 5,75 (s, IH: NH) ; 4,0 (m, 4H: COOCH2 et CH2N) ; 1,88 (m, IH: CH) ; 0,92 (d, J = 8, 3H: CH3) ; 0,85 (s, 9H, C(CH3)3).1H: H4); 6.7 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.55 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.53 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.38 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 5.75 (s, 1H: NH); 4.0 (m, 4H: COOCH 2 and CH 2 N); 1.88 (m, 1H: CH); 0.92 (d, J = 8.3H: CH 3 ); 0.85 (s, 9H, C (CH 3 ) 3 ).
EXEMPLE 6EXAMPLE 6
On condense 400 mg de chlorhydrate de l'ester 3,7-diméthyloctyIique de l'acide 5-aminosalicylique (1,37 mmole ; 1 équivalent) avec 189 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (1,37 mmole ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol en présence de triéthylamine (1 équivalent). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane (50/50), on obtient, avec un rendement de 89 %, 495 mg d'ester 3,7-diméthyloctylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicyclique dont les caractéristiques sont les suivantes :400 mg of hydrochloride of 3,7-dimethyloctylic ester of 5-aminosalicylic acid (1.37 mmol; 1 equivalent) are condensed with 189 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (1.37 mmol; 1 equivalent) operating in methanol in the presence of triethylamine (1 equivalent). The reaction mixture is stirred for 15 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1 and recrystallization from ethyl acetate / hexane (50/50), there is obtained, with a yield of 89%, 495 mg of 3,7-dimethyloctylic ester of acid 5 - (2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicyclic with the following characteristics:
- point de fusion : 120-121°C- melting point: 120-121 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,05 (s, IH: OH) ; 10,5 (s large, IH: OH) ; 9,1 (s large, IH: OH) ; 8,8 (s, IH: CH≈N) ; 7,68 (d, J = 3, IH: H6) ; 7,6 (dd, J = 3 et 8,5 IH: H4) ; 7,02 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 7,0 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,75 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 4,35 (t, J = 8, 2H: OCH2) ; 1,75 (m, IH: CH(CH3)) ; 1,55-1,45 (m, 3H: O-CH2-CIÏ2- Cϋ(CH3)2) ; 1,35-1,1 (m, 6H: CH2CH2CH2) ; 0,9 (d, J = 8, 3H: CH3CH) ; 0,8 (d, J = 8, 6H: (CH3)2CH).- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 12.05 (s, IH: OH); 10.5 (br s, 1H: OH); 9.1 (broad s, 1 H: OH); 8.8 (s, 1H: CH≈N); 7.68 (d, J = 3, 1H: H6); 7.6 (dd, J = 3 and 8.5 1H: H4); 7.02 (d, J = 8.5, 1H: H3); 7.0 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.8 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.75 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 4.35 (t, J = 8.2H: OCH 2 ); 1.75 (m, 1H: CH (CH 3 )); 1.55-1.45 (m, 3H: O-CH 2 -CI2-Cϋ (CH 3 ) 2 ); 1.35-1.1 (m, 6H: CH 2 CH 2 CH2); 0.9 (d, J = 8.3H: CH 3 CH); 0.8 (d, J = 8.6H: (CH 3 ) 2 CH).
L'ester 3,7-diméthyloctylique de l'acide 5-(2,5-d ydroxybenzyUdèneamino) salicylique (150 mg, 0,36 mmole) est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec le dichlorométhane, on obtient avec un rendement de 86 %, l'ester 3,7-diméthyl- octylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylamino)salicylique dont les caractéris¬ tiques sont les suivantes :The 3,7-dimethyloctylic ester of 5- (2,5-d ydroxybenzyUdèneamino) salicylic acid (150 mg, 0.36 mmol) is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in the example. 1. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane, there is obtained with a yield of 86%, the 3,7-dimethyl octyl ester of 5- acid. (2,5-dihydroxybenzylamino) salicylic whose characteristics are as follows:
- point de fusion : 97-98°C- melting point: 97-98 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 9,78 (s large, IH:- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 9.78 (broad s, IH:
OH) ; 8,65 (s large, IH: OH) ; 8,5 (s large, IH: OH) ; 6,9 (d, J = 3, IH: H6) ; 6,8 (dd,OH) ; 8.65 (br s, 1H: OH); 8.5 (broad s, 1 H: OH); 6.9 (d, J = 3, 1H: H6); 6.8 (dd,
J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,7 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,58 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,55 (d, J =J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.7 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.58 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.55 (d, J =
8,5, IH: H3') ; 6,38 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 5,75 (t, J = 6, IH: NH) ; 4,28 (t, 2H, CO2CH2) ; 4,02 (d, J = 6, 2H: NCH2) ; 1,68 (m, IH: CH(CH3)) ; 1,5-1,45 (m, 3H: CÏÏ2CH2O, CH(CH3)2) ; 1,3-1,1 (m, 6H: CH2CH2CH2) ; 0,88 (d, J = 8, 3H: CH3-8.5, 1H: H3 '); 6.38 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 5.75 (t, J = 6, 1H: NH); 4.28 (t, 2H, CO 2 CH 2 ); 4.02 (d, J = 6.2H: NCH2); 1.68 (m, 1H: CH (CH 3 )); 1.5 to 1.45 (m, 3H: CII 2 CH 2 O, CH (CH 3) 2); 1.3-1.1 (m, 6H: CH 2 CH 2 CH2); 0.88 (d, J = 8.3H: CH 3 -
CH) ; 0,8 (d, J = 8, 6H: (CH3)2-CH).CH); 0.8 (d, J = 8.6H: (CH 3 ) 2 -CH).
EXEMPLE 7EXAMPLE 7
On condense 400 mg de l'ester 2-phényléthylique de l'acide 5-aminosalicy- lique (1,56 mmole ; 1 équivalent) avec 215 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (1,56 mmole ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange rêactionnel est agité pendant 15 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1, on obtient avec un rendement de 91 %, 532 mg d'ester 2-phényléthylique de l'acide 5-(2,5- dihydroxybenzylidèneamino)salictylique dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 170-171°C400 mg of the 2-phenylethyl ester of 5-aminosalicylic acid (1.56 mmol; 1 equivalent) is condensed with 215 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (1.56 mmol; 1 equivalent) operating in methanol. The reaction mixture is stirred for 15 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1, there is obtained with a yield of 91%, 532 mg of 2-phenylethyl ester of 5- (2,5-dihydroxybenzylideneamino) salictylic acid, the characteristics of which are as follows: melting: 170-171 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (dimétiiylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,1 (s, IH:- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 12.1 (s, IH:
OH) ; 10,3 (s très large, IH: OH) ; 9,1 (s, IH: OH) ; 8,78 (s, IH: CH=N) ; 7,62 (d, J = 3, IH: H6) ; 7,6 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 7,3 (m, 5H: C6H5) ; 7,02 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 7,0 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,82 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,73 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 4,5 (t, J = 8, 2H: CO2CH2) ; 3,05 (t, J = 8, 2H: CH.2-C6H5).OH) ; 10.3 (very large, 1H: OH); 9.1 (s, 1H: OH); 8.78 (s, 1H: CH = N); 7.62 (d, J = 3, 1H: H6); 7.6 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 7.3 (m, 5H: C 6 H 5 ); 7.02 (d, J = 8.5, 1H: H3); 7.0 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.82 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.73 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 4.5 (t, J = 8.2H: CO2CH2); 3.05 (t, J = 8, 2H: CH.2-C 6 H 5).
L'ester 2-phényléthylique de l'acide 5-(2,5-dihydro-tyberιzylidèneamino) salicylique est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites à l'exemple 1. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichloromé- thane/méthanol (9/1), on obtient avec un rendement de 91 % l'ester 2-phényléthylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylam o)salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes :The 2- (phenylethyl) ester of 5- (2,5-dihydro-tyberιzylidèneamino) salicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol mixture (9/1), the 2-phenylethyl ester of 5- (2,5-) acid is obtained with a yield of 91%. dihydroxybenzylam o) salicylic, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 156-157°C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 9,7 (s, IH: OH) ; 8,7 (s, IH: OH) ; 8,5 (s, IH: OH) _ 7,22 (m, 5H: C6H5) ; 6,85 (d, J = 3, IH: H6) ; 6,8- melting point: 156-157 ° C - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 9.7 (s, IH: OH); 8.7 (s, 1H: OH); 8.5 (s, 1H: OH) _ 7.22 (m, 5H: C6H5); 6.85 (d, J = 3, 1H: H6); 6.8
(dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,68 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,6 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,58 (d,(dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.68 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.6 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.58 (d,
J = 8,5, IH: H3') ; 6,4 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 5,72 (t, J = 6, IH: NH) ; 4,4 (t, J= 6, 2H: CO2CH2) ; 4,0 (d, J = 8, 2H: CH2N) ; 2,95 (t, J = 8, 2H: CH.2-C6H5).J = 8.5, 1H: H3 '); 6.4 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 5.72 (t, J = 6, 1H: NH); 4.4 (t, J = 6.2H: CO2CH2); 4.0 (d, J = 8.2H: CH 2 N); 2.95 (t, J = 8.2H: CH.2-C6H5).
EXEMPLE 8EXAMPLE 8
On condense 250 mg de N-benzyl-(5-aminosalicylamide) (1,03 mmole ; 1 équivalent) avec 142 mg de 2,5-dihydrobenzaldéhyde (1,03 mmole ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange rêactionnel est agité pendant 15 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 85 %, 317 mg de N-ben2yI-5-(2,5-dihydroxybenzyUdèneamino)saliσ^lamide dont les carac¬ téristiques sont les suivantes :250 mg of N-benzyl- (5-aminosalicylamide) (1.03 mmol; 1 equivalent) are condensed with 142 mg of 2,5-dihydrobenzaldehyde (1.03 mmol; 1 equivalent) by operating in methanol. The reaction mixture is stirred for 15 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1, 317 mg of N-ben2yI-5- (2,5-dihydroxybenzyUdèneamino) saliσ ^ lamide, the characteristics of which are as follows, are obtained with a yield of 85%:
- point de fusion : 200-201°C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,3 (s, IH- melting point: 200-201 ° C - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 12.3 (s, IH
OH) ; 9,5 (t, IH: NH) ; 9,0 (s, IH: OH) ; 8,8 (s, IH: CH≈N) ; 7,98 (d, J = 3, IH H6) ; 7,55 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 7,3 (m, 5H: C6H5) ; 6,98 (d, J = 8,5, IH: H3) 6,95 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,8 (dd, J ≈ 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,75 (d, J = 8,5, IH: H3') 4,5 (d,J = 8, 2H: CH2).OH) ; 9.5 (t, 1H: NH); 9.0 (s, 1H: OH); 8.8 (s, 1H: CH≈N); 7.98 (d, J = 3, 1H H6); 7.55 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 7.3 (m, 5H: C6H5); 6.98 (d, J = 8.5, 1H: H3) 6.95 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.8 (dd, J ≈ 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.75 (d, J = 8.5, 1H: H3 ') 4.5 (d, J = 8.2H: CH2).
Le N-benzyl-5-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicylamide est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec le mélange dichlorométhane-méthanol (9/1), on obtient, avec un rendement de 80 %, le N-benzyl-5-(2,5-dihydroxybenzylamino) salicylamide dont les caractéristiques sont les suivantes :N-benzyl-5- (2,5-dihydroxybenzylidéneamino) salicylamide is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with the dichloromethane mixture -methanol (9/1), N-benzyl-5- (2,5-dihydroxybenzylamino) salicylamide is obtained, with a yield of 80%, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 194-195°C- melting point: 194-195 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 11,48 (s, IH OH) ; 9,15 (t, IH: CONH) ; 8,7 (s, IH: OH) ; 8,5 (s, IH: OH) ; 7,28 (m, 5H: C6H5)- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 11.48 (s, IH OH); 9.15 (t, 1H: CONH); 8.7 (s, 1H: OH); 8.5 (s, 1H: OH); 7.28 (m, 5H: C 6 H 5 )
7,08 (d, J = 3, IH: H6) ; 6,7 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,65 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,67.08 (d, J = 3, 1H: H6); 6.7 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.65 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.6
(d, J = 3, IH: H6') ; 6,55 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,4 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 5,38 (t, IH: NH) ; 4,5 (d, J = 8, 2H: N-CH2) ; 4,05 (d, J = 8, 2H: CH2-C6H5).(d, J = 3, 1H: H6 '); 6.55 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.4 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 5.38 (t, 1H: NH); 4.5 (d, J = 8.2H: N-CH 2 ); 4.05 (d, J = 8.2H: CH 2 -C 6 H 5 ).
EXEMPLE 9EXAMPLE 9
On condense 174 mg de N-2,4,4-triméthylpentyl-(5-aminosalicylamide) (0,66 mmole ; 1 équivalent) avec 92 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (0,66 mmole ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange rêactionnel est agité pendant 8 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1, on obtient après élution sur flash chromatographie (gel de silice) avec le dichlorométhane, avec un rendement de 86 %, 218 mg de N-2,4,4-triméthylpentyl-5-(2,5-dihydroxybenzylidè- neamino)salicylamide dont les caractéristiques sont les suivantes :174 mg of N-2,4,4-trimethylpentyl- (5-aminosalicylamide) (0.66 mmol; 1 equivalent) are condensed with 92 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (0.66 mmol; 1 equivalent) by operating in methanol. The reaction mixture is stirred for 8 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1, after elution on flash chromatography (silica gel) with dichloromethane, with a yield of 86%, 218 mg of N-2,4,4-trimethylpentyl-5- (2, 5-dihydroxybenzylidéneamino) salicylamide the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 202-203,5°C- melting point: 202-203.5 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,7 (s large, IH: OH) ; 12,35 (s, IH: OH) ; 9,0 (m, 2H: NH et OH) ; 8,9 (s, IH: CH≈N) ; 7,9 (d, J = 3, IH: H6) ; 7,5 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,98 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,95 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,75 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 3,12-3,02 (m, 2H: NCH2) ; 1,8 (m, IH: CH(CH3)) ; 1,28 (dd, J = 3 et 12, IH: CH2t.Bu) ; 1,0 (dd, J = 6 et 12, IH: CH2t.Bu) ; 0,9 (d, J = 9, 3H: QEfe-CH) ; 0,85 (s, 9H: (CH3)3).- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 12.7 (broad s, IH: OH); 12.35 (s, 1H: OH); 9.0 (m, 2H: NH and OH); 8.9 (s, 1H: CH≈N); 7.9 (d, J = 3, 1H: H6); 7.5 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.98 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.95 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.8 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.75 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 3.12-3.02 (m, 2H: NCH2); 1.8 (m, 1H: CH (CH 3 )); 1.28 (dd, J = 3 and 12, 1H: CH 2 t.Bu); 1.0 (dd, J = 6 and 12, 1H: CH 2 t.Bu); 0.9 (d, J = 9.3H: QEfe-CH); 0.85 (s, 9H: (CH 3 ) 3 ).
Le N-2,4,4-triméthylpentyl-5-(2,5-dihydro est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec le dichlorométhane, on obtient, avec un rendement de 90 %, le N-2,4,4- triméthylpentyl-5-(2,5-dihydro-tybenzyIamino) salicylamide dont les caractéristiques sont les suivantes :N-2,4,4-trimethylpentyl-5- (2,5-dihydro is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane, N-2,4,4-trimethylpentyl-5- (2,5-dihydro-tybenzyamino) salicylamide is obtained, with a yield of 90%, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 110-112°C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) ; 11,4 (s large, IH:- melting point: 110-112 ° C - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz); 11.4 (broad s, IH:
OH) ; 8,7 (s, IH: OH) ; 8,65 (t, IH: CONH) ; 8,5 (s, IH: OH) ; 7,0 (d, J = 3, IHOH) ; 8.7 (s, 1H: OH); 8.65 (t, 1H: CONH); 8.5 (s, 1H: OH); 7.0 (d, J = 3, IH
H6) ; 6,7 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,62 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,6 (d, J = 3, IH:H6); 6.7 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.62 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.6 (d, J = 3, 1H:
H6') ; 6,58 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,4 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 5,32 (t, IH: NH-CH2) ; 4,02 (d, J = 5, 2H: CH2N) ; 3,1 et 3 (m, 2H: CH2-NHCO) ; 1,75 (m, IHH6 '); 6.58 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.4 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 5.32 (t, 1H: NH-CH2); 4.02 (d, J = 5.2H: CH 2 N); 3.1 and 3 (m, 2H: CH 2 -NHCO); 1.75 (m, 1H
CH) ; 1,25 (m, IH: CH tBu ; 1,0 (m, IH: CH2t.Bu) ; 0,9 (d, J = 8, 3H: CH3-CH) ;CH); 1.25 (m, 1H: CH tBu; 1.0 (m, 1H: CH 2 t.Bu); 0.9 (d, J = 8.3H: CH 3 -CH);
0,85 (s, 9H: (CH3)3).0.85 (s, 9H: (CH 3 ) 3 ).
EXEMPLE 10EXAMPLE 10
On condense 250 mg de N-l,l,3,3-tétramémylbutyl-(5-aminosalicylamide) (0,95 mmole ; 1 équivalent) avec 120 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (0,66 mmole ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange rêactionnel est agité pendant 8 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1, on obtient après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant au dichlorométhane, avec un rendement de 82%, 297 mg de N-l,l,3,3-tétraméthylbutyl-5-(2,5- dihydroxybenzylidèneamino)salicyIamide dont les caractéristiques sont les suivantes :250 mg of Nl, l, 3,3-tetramemylbutyl- (5-aminosalicylamide) (0.95 mmol; 1 equivalent) are condensed with 120 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (0.66 mmol; 1 equivalent) by operating in methanol. The reaction mixture is stirred for 8 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1, after purification by flash chromatography on silica gel, elution is obtained with dichloromethane, with a yield of 82%, 297 mg of Nl, l, 3,3-tetramethylbutyl-5- (2, 5- dihydroxybenzylidèneamino) salicyIamide whose characteristics are as follows:
- point de fusion : 204-205°C- melting point: 204-205 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,35 (s, IH:- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 12.35 (s, IH:
OH) ; 9,0 (t, IH: NHCO) ; 8,8 (s, IH: CH≈N) ; 8,2 (s, IH: OH) ; 7,9 (d, J = 3, IH: H6) ; 7,45 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,95 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,9 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,78 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,7 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 1,8 (s, 2H: CH2) ;OH) ; 9.0 (t, 1H: NHCO); 8.8 (s, 1H: CH≈N); 8.2 (s, 1H: OH); 7.9 (d, J = 3, 1H: H6); 7.45 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.95 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.9 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.78 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.7 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 1.8 (s, 2H: CH2);
1,45 (s, 6H: (CH3)2) ; 0,95 (s, 9H: (CH3)3).1.45 (s, 6H: (CH 3 ) 2); 0.95 (s, 9H: (CH 3 ) 3 ).
L N-l,l,3,3-tétramêmylbutyl-5-(2,5-dihydroxybenzytidèneamino)salicyl- amide est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec le dichlorométhane, on obtient, avec un rendement de 83 %, le N-1,1,3,3- tétraméthylbutyl 5- (2,5-dihydroxybenzylamino) salicylamide dont les caractéris¬ tiques sont les suivantes : - point de fusion : 139-140°CL Nl, l, 3,3-tetramêmylbutyl-5- (2,5-dihydroxybenzytidèneamino) salicylamide is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane, N-1,1,3,3-tetramethylbutyl 5- (2.5-) is obtained with a yield of 83%. dihydroxybenzylamino) salicylamide, the characteristics of which are as follows: - melting point: 139-140 ° C.
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 10,75 (s, IH: OH) ; 8,7 (s, IH: CONH) ; 8,5 (s, IH: OH) ; 8,0 (s, IH: OH) ; 7,0 (s, IH: H6) ; 6,6- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 10.75 (s, IH: OH); 8.7 (s, 1H: CONH); 8.5 (s, 1H: OH); 8.0 (s, 1H: OH); 7.0 (s, 1H: H6); 6.6
(m, 4H: H4, H3, H6', H3') ; 6,38 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 5,4 (t, IH: NH) ; 4,05 (d, 2H: CH2N) ; 1,28 (s, 2H: CH2) ; 1,4 (s, 6H: (CH3)2) ; 0,9 (s, 9H: (CH3)3).(m, 4H: H4, H3, H6 ', H3'); 6.38 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 5.4 (t, 1H: NH); 4.05 (d, 2H: CH 2 N); 1.28 (s, 2H: CH 2 ); 1.4 (s, 6H: (CH 3 ) 2); 0.9 (s, 9H: (CH 3 ) 3 ).
EXEMPLE 11EXAMPLE 11
On condense 504 mg de l'ester méthylique de l'acide 2-méthoxy-5 amino- benzoïque (2,78 mmoles ; 1 équivalent) avec 385 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (2,78 mmoles ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange est agité pen- dant 8 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 71 %, 549 mg de l'ester méthylique de l'acide 2-méthoxy-5-(2,5-dihy- droxybenzylidèneamino)benzoïque dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 206-207°C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,15 (s, IH:Condense 504 mg of the methyl ester of 2-methoxy-5 amino-benzoic acid (2.78 mmol; 1 equivalent) with 385 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (2.78 mmol; 1 equivalent) while operating in methanol. The mixture is stirred for 8 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1, 549 mg of the methyl ester of 2-methoxy-5- (2,5-dihyroxybenzylideneamino) benzoic acid, the characteristics of which are obtained, with a yield of 71%, are obtained. the following: - melting point: 206-207 ° C - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 12.15 (s, IH:
OH) ; 9,05 (s, IH: OH) ; 8,8 (s, IH: CH≈N) ; 7,65 (d, J = 3, IH: H6) ; 7,6 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 7,18 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,98 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,8 (dd, J = 3^t 8,5, IH: H4') ; 6,75 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 3,8 (s, 3H: CO2CH3) ; 3,75 (s, 3H:OH) ; 9.05 (s, 1H: OH); 8.8 (s, 1H: CH≈N); 7.65 (d, J = 3, 1H: H6); 7.6 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 7.18 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.98 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.8 (dd, J = 3 ^ t 8.5, 1H: H4 '); 6.75 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 3.8 (s, 3H: CO 2 CH 3 ); 3.75 (s, 3H:
OCH3). L'ester méthylique de l'acide 2-méthoxy-5- (2,5-dihydroxybenzylidèneamino) benzoïque est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions de l'exemple 1. On obtient l'ester méthylique du 2-méthoxy-5-(2,5-dihydroxybenzyl- amino) benzoïque avec un rendement de 68 % dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 141-142°COCH 3 ). The methyl ester of 2-methoxy-5- (2,5-dihydroxybenzylideneamino) benzoic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions of Example 1. The methyl ester of 2- methoxy-5- (2,5-dihydroxybenzylamino) benzoic with a yield of 68%, the characteristics of which are as follows: - melting point: 141-142 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 8,7 (s, IH: OH) 8,5 (s, IH: OH) ; 6,88 (m, 2H: H6, H4) ; 6,65 (d, IH: H3) ; 6,55 (m, 2H: H6', H3') 6,38 (dd, IH: H4') ; 5,7 (s, IH: NH) ; 4,1 (s, 2H: CH2) ; 3,82 (s, 3H: CO2CH3) ; 3,65 (s, 3H: OCH3).- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 8.7 (s, IH: OH) 8.5 (s, IH: OH); 6.88 (m, 2H: H6, H4); 6.65 (d, 1H: H3); 6.55 (m, 2H: H6 ', H3') 6.38 (dd, 1H: H4 '); 5.7 (s, 1H: NH); 4.1 (s, 2H: CH2); 3.82 (s, 3H: CO 2 CH 3 ); 3.65 (s, 3H: OCH 3 ).
EXEMPLE 12EXAMPLE 12
On condense 500 mg de l'ester méthylique de l'acide 4-aminosalicylique (2,46 mmoles ; 1 équivalent) avec 340 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (2,46 mmoles ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange est agité 10 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1, on obtient après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant au dichlorométhane, avec un rendement de 71 %, 500 mg de l'ester méthylique de l'acide 4-(2,5-dihydroxybenzy- lidèneamino)salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes :500 mg of the methyl ester of 4-aminosalicylic acid (2.46 mmol; 1 equivalent) is condensed with 340 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (2.46 mmol; 1 equivalent) by operating in methanol. The mixture is stirred for 10 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1, after purification by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane is obtained, with a yield of 71%, 500 mg of the methyl ester of acid 4- (2,5- dihydroxybenzylideneamino) salicylic whose characteristics are the following:
- point de fusion : 221-222°C- melting point: 221-222 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 11,65 (s large,- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 11.65 (s wide,
IH: OH) ; 9,1 (s large, IH: OH) ; 8,78 (s, IH: CH≈N) ; 7,8 (d, J = 8,5, IH: H6) ; 7,02 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,88 (m, 2H: H3, H5) ; 6,85 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,75 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 3,88 (s, 3H: OCH3).1H: OH); 9.1 (broad s, 1 H: OH); 8.78 (s, 1H: CH≈N); 7.8 (d, J = 8.5, 1H: H6); 7.02 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.88 (m, 2H: H3, H5); 6.85 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.75 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 3.88 (s, 3H: OCH 3 ).
L'ester méthylique de l'acide 4-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino)salicylique est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions de l'exemple 1.The methyl ester of 4- (2,5-dihydroxybenzylideneamino) salicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions of Example 1.
On obtient, avec un rendement de 83 % après purification par flash chromatographie sur gel de silice dans le dichlorométhane, l'ester méthylique de l'acide 4-(2,5- dihydro- benzylamino) salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes :A methyl ester of 4- (2,5-dihydro-benzylamino) salicylic acid, the characteristics of which are as follows, is obtained with a yield of 83% after purification by flash chromatography on silica gel in dichloromethane:
- point de fusion : 189-190°C- melting point: 189-190 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) ; 10,78 (s, IH: OH) ; 8,8 (s, IH: OH) ; 7,4 (d, J = 8,5, IH: H6) ; 7,05 (t, J = 5, IH: NH) ; 6,6 (d, J =- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz); 10.78 (s, 1H: OH); 8.8 (s, 1H: OH); 7.4 (d, J = 8.5, 1H: H6); 7.05 (t, J = 5, 1H: NH); 6.6 (d, J =
8,5, IH: H3') ; 6,5 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,4 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,15 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H5) ; 5,9 (d, J = 3, IH: H3) ; 4,1 (d, J = 5, 2H: NCH2) ; 3,75 (s, 3H:8.5, 1H: H3 '); 6.5 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.4 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.15 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H5); 5.9 (d, J = 3, 1H: H3); 4.1 (d, J = 5.2H: NCH2); 3.75 (s, 3H:
OCH3).OCH 3 ).
EXEMPLE 13EXAMPLE 13
On condense 134 mg d'ester de benzyle de l'acide 5-aminosalicylique (0,55 mmole ; 1 équivalent) avec 76 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (0,55 mmole ; 1 équivalent), en opérant dans le méthanol à 60°C pendant 2 heures. Après refroidissement à 0°C, on ajoute 69 mg de cyanoborohydrure de sodium (1,1 mmole; 2 équivalents), et on agite à 20°C pendant 18 heures. Le milieu rêactionnel, refroidi à 0°C, est hydrolyse par un mélange d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. Après purification par flash-chromatographie sxxr gel de silice, en éluant par un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (96-4 en volumes), on obtient, avec un rendement de 38 %, 76 mg d'ester de benzyle de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzyl- amino)salicylique, dont les caractéristiques sont les suivantes :134 mg of benzyl ester of 5-aminosalicylic acid (0.55 mmol; 1 equivalent) is condensed with 76 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (0.55 mmol; 1 equivalent), operating in methanol at 60 ° C for 2 hours. After cooling to 0 ° C., 69 mg of sodium cyanoborohydride (1.1 mmol; 2 equivalents), and stirred at 20 ° C for 18 hours. The reaction medium, cooled to 0 ° C., is hydrolyzed by a mixture of an aqueous solution of N hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium chloride, then extraction is carried out with ethyl acetate. After purification by flash chromatography sxxr silica gel, eluting with a dichloromethane-ethyl acetate mixture (96-4 by volume), 76 mg of benzyl ester is obtained, with a yield of 38%. 5- (2,5-dihydroxybenzylamino) salicylic acid, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 124°C.- melting point: 124 ° C.
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (chloroforme ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :- proton nuclear magnetic resonance spectrum (chloroform; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
10,30 (mf, IH: OH) ; de 7,25 à 7,50 (mt, 5H: aromatiques du benzyle) ; 7,38 (d, J =10.30 (mf, 1H: OH); from 7.25 to 7.50 (mt, 5H: benzyl aromatics); 7.38 (d, J =
3, IH: H6) ; 7,02 (dd, J = 9 et 3, IH: H4) ; 6,89 (d, J = 9, IH: H3) ; 6,75 (d, J = 8,5 ,3, 1H: H6); 7.02 (dd, J = 9 and 3, 1H: H4); 6.89 (d, J = 9, 1H: H3); 6.75 (d, J = 8.5,
IH: H3') ; 6,65 (dd, J = 8,5 et 3, IH: H4') ; 6,61 (d, J = 3, IH: H6') ; 5,37 (s, 2H: COO-CH2-Ar) ; 4,29 (s, 2H: Ar-CH.2-NH-Ar).1H: H3 '); 6.65 (dd, J = 8.5 and 3, 1H: H4 '); 6.61 (d, J = 3, 1H: H6 '); 5.37 (s, 2H: COO-CH 2 -Ar); 4.29 (s, 2H: Ar-CH.2-NH-Ar).
EXEMPLE 14EXAMPLE 14
On opère comme à l'exemple 13, par condensation de 3,16 g d'ester de 2-(l- adamantyl)éthyle de l'acide 5-amino salicylique (10 mmoles ; 1 équivalent) et de 1,38 g de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (10 mmoles ; 1 équivalent) dans le méthanol à 60°C pendant 3 heures, puis par réduction de l'imine par 1,26 g de cyanoborohydrure de sodium (20 mmoles ; 2 équivalents) à 20°C pendant 18 heures. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant par un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (75-25 en volumes), on obtient, avec un rendement de 26 %, 1,15 g d'ester de 2-(l-adamantyl)éthyle de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylamino)salicylique, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 151°C.The procedure is as in Example 13, by condensation of 3.16 g of 2- (1-adamantyl) ethyl ester of 5-amino salicylic acid (10 mmol; 1 equivalent) and 1.38 g of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (10 mmol; 1 equivalent) in methanol at 60 ° C for 3 hours, then by reduction of the imine with 1.26 g of sodium cyanoborohydride (20 mmol; 2 equivalents) at 20 ° C for 18 hours. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (75-25 by volume), 1.15 g of 2- ester are obtained, with a yield of 26%. (l-adamantyl) ethyl of 5- (2,5-dihydroxybenzylamino) salicylic acid, the characteristics of which are as follows: - melting point: 151 ° C.
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
9,30 (s, IH: OH) ; 8,75 (s, IH: OH) ; 8,55 (s, IH: OH) ; 6,93 (d, J = 3,5, IH: H6) ;9.30 (s, 1H: OH); 8.75 (s, 1H: OH); 8.55 (s, 1H: OH); 6.93 (d, J = 3.5, 1H: H6);
6,88 (dd, J = 9 et 3,5, IH: H4) ; 6,75 (d, J = 9, IH: H3) ; 6,62 (d, J= 3, IH: H6') ; 6,60 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,33 (dd, J = 8,5 et 3, IH: H4') ; 5,82 (t, J = 6,5, IH: NH) ; 4,35 (t, J = 6,5, 2H: O-CH2-) ; 4,05 (d, J = 6,5, 2H: Ar-CH2-NH-Ar) ; 1,92 (mt,6.88 (dd, J = 9 and 3.5, 1H: H4); 6.75 (d, J = 9, 1H: H3); 6.62 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.60 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.33 (dd, J = 8.5 and 3, 1H: H4 '); 5.82 (t, J = 6.5, 1H: NH); 4.35 (t, J = 6.5, 2H: O-CH 2 -); 4.05 (d, J = 6.5, 2H: Ar-CH 2 -NH-Ar); 1.92 (mt,
2H: -CH2-adamantane) ; de 1,45 à 1,70 (mt, 15H: -CH2- et -CH- de l'adamantane). EXEMPLE 152H: -CH2-adamantane); from 1.45 to 1.70 (mt, 15H: -CH2- and -CH- of adamantane). EXAMPLE 15
On opère comme à l'exemple 13, par condensation de 1,15 g d'ester de phényle de l'acide 5-aminosalicylique (5 mmoles ; 1 équivalent) et de 0,69 g de 2,5- dihydroxybenzaldëhyde (5 mmoles ; 1 équivalent) dans le méthanol à 60°C pendant 3 heures, puis par réduction de rimine par 0,63 g de cyanoborohydrure de sodium (10 mmoles ; 2 équivalents) à 20°C pendant 18 heures. Après purification par flash- chromatographie sur gel de silice, en éluant par un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes), on obtient, avec un rendement de 18 %, 0,32 g d'ester de phényle de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylamino)salicylique, dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Example 13, by condensation of 1.15 g of 5-aminosalicylic acid phenyl ester (5 mmol; 1 equivalent) and 0.69 g of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (5 mmol ; 1 equivalent) in methanol at 60 ° C for 3 hours, then by reduction of rimine with 0.63 g of sodium cyanoborohydride (10 mmol; 2 equivalents) at 20 ° C for 18 hours. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane-ethyl acetate mixture (95-5 by volume), 0.32 g of phenyl ester is obtained, with a yield of 18%. 5- (2,5-dihydroxybenzylamino) salicylic acid, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 132°C.- melting point: 132 ° C.
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J enHz) :- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
9,52 (s, IH: OH) ; 8,78 (s, IH: OH) ; 8,58 (s, IH: OH) ; 7,48 (t, J = 8,5, 2H: H3" et H5") ; 7,32 (t, J = 8,5, IH: H4") ; 7,27 (d, J = 8,5, 2H; H2" et H6") ; 7,14 (d, J = 3,9.52 (s, 1H: OH); 8.78 (s, 1H: OH); 8.58 (s, 1H: OH); 7.48 (t, J = 8.5, 2H: H3 "and H5"); 7.32 (t, J = 8.5, 1H: H4 "); 7.27 (d, J = 8.5, 2H; H2" and H6 "); 7.14 (d, J = 3,
IH: H6) ; 6,93 (dd, J = 9 et 3, IH: H4) ; 6,82 (d, J = 9, IH: H3) ; 6,65 (d, J = 3, IH:1H: H6); 6.93 (dd, J = 9 and 3, 1H: H4); 6.82 (d, J = 9, 1H: H3); 6.65 (d, J = 3, 1H:
H6') ; 6,60 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,43 [dd, J = 8,5 et 3, IH: H4') ; 5,90 (t, J = 6, IH: NH) ; 4,12 (d, J = 6, 2H: CH2).H6 '); 6.60 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.43 [dd, J = 8.5 and 3, 1H: H4 '); 5.90 (t, J = 6, 1H: NH); 4.12 (d, J = 6.2H: CH2).
EXEMPLE 16EXAMPLE 16
On condense 1,12 g d'ester de 1-naphtyle de l'acide 5-aminosalicylique (4 mmoles ; 1 équivalent) et 0,55 g de 2,5-d ydroxybenzaldéhyde (4 mmoles ; 1 équivalent) dans le toluène à 110°C pendant 2 heures 30. Après refroidissement à 0°C, on essore 1,51 g d'ester de 1-naphtyle de l'acide 5-(2,5-d ydroxybenzylidène- arnîno)saIi(tyIique, qui est réduit, sans purification, dans du dichlorométhane en présence de palladium sur charbon à 5 % sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant par un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (98-2 en volumes), on obtient, avec un rendement de 45 %, 0,73 g d'ester de 1-naphtyle de l'acide 5-(2,5-dihydroxy- benzyIamino)salicylique, dont les caractéristiques sont les suivantes : -point de fusion : 145°C.1.12 g of 1-naphthyl ester of 5-aminosalicylic acid (4 mmol; 1 equivalent) and 0.55 g of 2,5-d-hydroxybenzaldehyde (4 mmol; 1 equivalent) are condensed in toluene to 110 ° C for 2 hours 30 minutes. After cooling to 0 ° C, 1.51 g of 1-naphthyl ester of 5- (2,5-d ydroxybenzylidene-arnîno) saIi (typical, which is reduced, without purification, in dichloromethane in the presence of 5% palladium on carbon under a hydrogen pressure of 1 atmosphere After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane-ethyl acetate mixture ( 98-2 by volume), there is obtained, with a yield of 45%, 0.73 g of 1-naphthyl ester of 5- (2,5-dihydroxy-benzyamino) salicylic acid, the characteristics of which are following: -melting point: 145 ° C.
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes découplage J enHz) : 9.54 (s, IH: OH) ; 8,76 (s, IH: OH) ; 8,60 (s, IH: OH) ; de 7,45 à 8,10 (mt, 7H: H du naphtyle) ; 7,34 (d, J= 3,5, IH: H6) ; 7,03 (dd, J= 9 et 3,5, IH: H4) ; 6,90 (d, J= 9,-proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; decoupling constants J in Hz): 9.54 (s, 1H: OH); 8.76 (s, 1H: OH); 8.60 (s, 1H: OH); from 7.45 to 8.10 (mt, 7H: naphthyl H); 7.34 (d, J = 3.5, 1H: H6); 7.03 (dd, J = 9 and 3.5, 1H: H4); 6.90 (d, J = 9,
IH: H3) ; 6,72 (d, J= 3, IH: H6') ; 6,64 (d, J= 8,5, IH: H3*) ; 6,47 [dd, J= 8,5 et 3, IH: H4') ; 6,00 (t, J= 6,5, IH: NH) ; 4,20 (d, J= 6,5, 2H: CH2).1H: H3); 6.72 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.64 (d, J = 8.5, 1H: H3 *); 6.47 [dd, J = 8.5 and 3, 1H: H4 '); 6.00 (t, J = 6.5, 1H: NH); 4.20 (d, J = 6.5, 2H: CH2).
EXEMPLE 17EXAMPLE 17
On opère comme à l'exemple 16, par condensation de 1,53 g d'ester de 4- (phényl)phényle de l'acide 5-aminosalicylique (5 mmoles ; 1 équivalent) et 0,69 g de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (5 mmoles ; 1 équivalent) dans le toluène à 110°C pendant 2 heures, puis par réduction de l'imine brute obtenue dans du dichloro- méthane en présence de palladium sur charbon à 5 % sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes), on obtient, avec un rendement de 79 %, 1,70 g d'ester de 4-(phényl)phényle de l'acide 5-(2,5- dihydroxybenzylamino)salicylique, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 190°CThe procedure is as in Example 16, by condensation of 1.53 g of 4- (phenyl) phenyl ester of 5-aminosalicylic acid (5 mmol; 1 equivalent) and 0.69 g of 2.5- dihydroxybenzaldehyde (5 mmol; 1 equivalent) in toluene at 110 ° C for 2 hours, then by reduction of the crude imine obtained in dichloromethane in the presence of 5% palladium on carbon under a hydrogen pressure of 1 atmosphere. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (70-30 by volume), 1.70 g of ester of 4- is obtained, with a yield of 79%. (phenyl) phenyl of 5- (2,5-dihydroxybenzylamino) salicylic acid, the characteristics of which are as follows: - melting point: 190 ° C.
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
9.55 (s, IH: OH) ; 8,82 (s, IH: OH) ; 8,62 (s, IH: OH) ; 7,43 à 7,77 (mf , 9H: H du 4-9.55 (s, 1H: OH); 8.82 (s, 1H: OH); 8.62 (s, 1H: OH); 7.43 to 7.77 (mf, 9H: H du 4-
(phényDphényle) ; 7,20 (d, J = 3,5, IH: H6) ; 6,98 (dd, J = 9 et 3,5, IH: H4) ; 6,84 (d, J = 9, IH: H3) ; 6,70 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,63 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,45 [dd, J = 8,5 et 3. IH: H4') ; 5,92 (t, J = 6,5, IH: NH) ; 4,13 (d, J = 6,5, 2H: CH2).(phenyDphenyl); 7.20 (d, J = 3.5, 1H: H6); 6.98 (dd, J = 9 and 3.5, 1H: H4); 6.84 (d, J = 9, 1H: H3); 6.70 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.63 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.45 [dd, J = 8.5 and 3. 1H: H4 '); 5.92 (t, J = 6.5, 1H: NH); 4.13 (d, J = 6.5, 2H: CH2).
EXEMPLE 18EXAMPLE 18
On condense 424 mg de N-(l-méthoxycarbonyle-2-(4-hydroxyphényl) êthylamide de l'acide 5-aminosaIicylique (1,28 mmole ; 1 équivalent) avec 177 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (1,28 mmole ; léquivalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange rêactionnel est agité pendant 15 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane (1-1 en volumes), on obtient, avec un rendement de 92,3 %, 534 mg de N-(l-méthoxycarbonyle-2-(4-hydroxyphényl) êthylamide de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidène)aminosalicylique dont les caracté¬ ristiques sont les suivantes : - point de fusion : 220-222°C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J enHz) :424 mg of N- (1-methoxycarbonyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethylamide of 5-aminosaicylic acid (1.28 mmol; 1 equivalent) is condensed with 177 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (1.28 mmol ; equivalent) by operating in methanol The reaction mixture is stirred for 15 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with an ethyl acetate-hexane mixture (1-1 by volume), there is obtained, with a yield of 92.3%, 534 mg of N- (1-methoxycarbonyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethylamide of 5- (2,5-dihydroxybenzylidene) acid ) aminosalicylic whose characteristics are the following: - melting point: 220-222 ° C - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
12,25 (s, IH: OH) ; 11,98 (s, IH: OH) ; 9,18 (s, IH: CONH) ; 9,02 (s, 2H: OH) ; 8,812.25 (s, 1H: OH); 11.98 (s, 1H: OH); 9.18 (s, 1H: CONH); 9.02 (s, 2H: OH); 8.8
(s, IH: CH≈N) ; 7,92 (d, J = 3, IH: H6); 7,52 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,95 (m, 4H: H6', H3, H2", H6") ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,75 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,62 (d, J = 8,5, 2H: H3", H5") ; 4,16 (m, IH: CH) ; 3,6 (s, 3H: CH3) ; 3,0 (m, 2H:(s, 1H: CH≈N); 7.92 (d, J = 3, 1H: H6); 7.52 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.95 (m, 4H: H6 ', H3, H2 ", H6"); 6.8 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.75 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.62 (d, J = 8.5, 2H: H3 ", H5"); 4.16 (m, 1H: CH); 3.6 (s, 3H: CH 3 ); 3.0 (m, 2H:
CH2).CH 2 ).
Le N-(l-méthoxycarbonyle-2-(4-hydroxyphényl)éthylamide de l'acide 5-(2,5- dihydroxybenzylidène)aminosalicylique est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (9-1 en volumes), on obtient, avec un rendement de 84,5 %, le N-(l-méthoxycarbonyle-2-(4-hydroxyphényl)éthylamide de l'acide 5-(2,5-dmydroxyben-tyl)arninosaIicylique dont les caractéristiques sont les suivantes :The N- (1-methoxycarbonyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethylamide of 5- (2,5-dihydroxybenzylidene) aminosalicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane-methanol mixture (9-1 by volume), the N- (l -methoxycarbonyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethylamide of 5- (2,5-dmydroxyben-tyl) arninosaIicylic acid, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 199-201°C- melting point: 199-201 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsxilfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsxilfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
10,65 (s,IH: OH) ; 9,2 (s, IH: OH) ; 8,84 (d, J = 6, IH: CONH) ; 8,72 (s, IH: OH) ; 8,5 (s, IH: OH) ; 7,02 (d, J = 3, IH: H6) ; 6,95 (d, J = 8,5, 2H: H2H, H6H) ; 6,6 (m,10.65 (s, 1H: OH); 9.2 (s, 1H: OH); 8.84 (d, J = 6, 1H: CONH); 8.72 (s, 1H: OH); 8.5 (s, 1H: OH); 7.02 (d, J = 3, 1H: H6); 6.95 (d, J = 8.5, 2H: H2 H , H6 H ); 6.6 (m,
4H: H4, H3, H3H, H5") ; 6β (d, J = 3, IH: H6') ; 6,55 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,38 (dd,4H: H4, H3, H3 H , H5 "); 6β (d, J = 3, IH: H6 '); 6.55 (d, J = 8.5, IH: H3'); 6.38 (dd ,
J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 5,5 (t, J = 6, IH: NH) ; 4,6 (m, IH: CH) ; 4,02 (d, J = 6, 2H: CH2-NH) ; 3,6 (s, 3H: OCH3) ; 2,98 (m, 2H: CH2-CH).J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 5.5 (t, J = 6, 1H: NH); 4.6 (m, 1H: CH); 4.02 (d, J = 6.2H: CH 2 -NH); 3.6 (s, 3H: OCH 3 ); 2.98 (m, 2H: CH 2 -CH).
EXEMPLE 19EXAMPLE 19
On opère comme à l'exemple 13, par condensation de 1,35 g d'ester de (E)-The procedure is as in Example 13, by condensation of 1.35 g of ester of (E) -
3-phényl-2-propèn-l-yle de l'acide 5-aminosalicylique (5 mmoles ; 1 équivalent) et 0,69 g de 2,5-dihydroxybenzaIdéhyde (5 mmoles ; 1 équivalent) dans le toluène à 110°C pendant 4 heures, puis par réduction de l'imine brute par 0,63 g de cyanoborohydrure de sodium (10 mmoles ; 2 équivalents) dans le toluène à 20°C pendant 40 heures. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant par un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), on obtient, avec un rendement de 35 %, 0,69 g d'ester de (E)-3-phényl-2-propèn-l-yle de l'acide 5-(2,5-dihydro-tybenzyIanτino)saIicylique, dont les caractéristiques sont les sxήvantes : - point de fusion : 135°C.3-phenyl-2-propen-1-yl of 5-aminosalicylic acid (5 mmol; 1 equivalent) and 0.69 g of 2,5-dihydroxybenzaIdehyde (5 mmol; 1 equivalent) in toluene at 110 ° C for 4 hours, then by reduction of the crude imine with 0.63 g of sodium cyanoborohydride (10 mmol; 2 equivalents) in toluene at 20 ° C for 40 hours. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane-ethyl acetate mixture (90-10 by volume), 0.69 g of ester of (E is obtained with a yield of 35% ) -3-phenyl-2-propen-l-yl of 5- (2,5-dihydro-tybenzyIanτino) saIicylic acid, the characteristics of which are the following: - melting point: 135 ° C.
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
9,85 (s, IH: OH) ; 8,80 (s, IH: OH) ; 8,60 (s, IH: OH) ; 7,35 à 7,55 (mt, 5H: H aromatiques du 3-phényl-ρropènyle) ; 7,08 (d, J = 3,5, IH: H6) ; 6,88 (dd, J = 9 et9.85 (s, 1H: OH); 8.80 (s, 1H: OH); 8.60 (s, 1H: OH); 7.35 to 7.55 (mt, 5H: 3-phenyl-ρropenyl aromatic H); 7.08 (d, J = 3.5, 1H: H6); 6.88 (dd, J = 9 and
3,5, IH: H4) ; 6,82 (d, J = 16, IH: ≈CH-Ar) ; 6,80 (d, J = 9, IH: H3) ; 6,67 (d, J = 3,5, IH: H6') ; 6,65 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,54 (dt, J = 16 et 6,5, IH: -CH2-CH=) ;3.5, 1H: H4); 6.82 (d, J = 16, 1H: ≈CH-Ar); 6.80 (d, J = 9, 1H: H3); 6.67 (d, J = 3.5, 1H: H6 '); 6.65 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.54 (dt, J = 16 and 6.5, 1H: -CH 2 -CH =);
6,47 (dd, J = 8,5 et 3,5, IH: H4') ; 5,90 (t, J = 5, IH: NH) ; 5,02 (d, J = 6,5, 2H: -O- CH2-) ; 4,12 (d, J = 5, 2H: -CH2-NH-).6.47 (dd, J = 8.5 and 3.5, 1H: H4 '); 5.90 (t, J = 5, 1H: NH); 5.02 (d, J = 6.5, 2H: -O- CH 2 -); 4.12 (d, J = 5.2H: -CH 2 -NH-).
EXEMPLE 20EXAMPLE 20
On opère comme à l'exemple 16, par condensation de 1,40 g d'ester de 2- naphtyle de l'acide 5-aminosalicylique (5 mmoles ; 1 équivalent) et 0,69 g de 2,5- dihydroxybenzaldéhyde (5 mmoles ; 1 équivalent) dans le toluène à 110°C pendant 3 heures, puis par réduction de l'imine brute obtenue dans de l'acétate d'éthyle en présence de palladium sur charbon à 5 % soxis une pression d'hydrogène de 1 atmosphère. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes), on obtient, avec un rendement de 47 %, 0,94 g d'ester de 2-naphtyle de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzyl- amino)salicylique, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 179°CThe procedure is as in Example 16, by condensation of 1.40 g of 2-naphthyl ester of 5-aminosalicylic acid (5 mmol; 1 equivalent) and 0.69 g of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (5 mmol; 1 equivalent) in toluene at 110 ° C for 3 hours, then by reduction of the crude imine obtained in ethyl acetate in the presence of palladium on carbon at 5% soxis a hydrogen pressure of 1 atmosphere. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (70-30 by volume), 0.94 g of 2- ester is obtained with a yield of 47%. 5- (2,5-dihydroxybenzylamino) salicylic acid naphthyl, the characteristics of which are as follows: - melting point: 179 ° C.
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulf oxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
9,55 (s, IH: OH) ; 8,82 (s, IH: OH) ; 8,62 (s, IH: OH) ; de 7,47 à 8,05 (mt, 7H: H du naphtyle) ; 7,22 (d, J = 3,5, IH: H6) ; 6,96 (dd, J= 9 et 3,5, IH: H4) ; 6,85 (d, J = 9, IH: H3) ; 6,67 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,62 [d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,45 (dd, J ≈ 8,5 et 3, IH: H4') ; 6,62 (t, J = 6,5, IH: NH ) ; 4,17 (d, J = 6,5, 2H: CH2).9.55 (s, 1H: OH); 8.82 (s, 1H: OH); 8.62 (s, 1H: OH); 7.47 to 8.05 (mt, 7H: naphthyl H); 7.22 (d, J = 3.5, 1H: H6); 6.96 (dd, J = 9 and 3.5, 1H: H4); 6.85 (d, J = 9, 1H: H3); 6.67 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.62 [d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.45 (dd, J ≈ 8.5 and 3, 1H: H4 '); 6.62 (t, J = 6.5, 1H: NH); 4.17 (d, J = 6.5, 2H: CH2).
EXEMPLE 21EXAMPLE 21
On opère comme à l'exemple 13, par condensation de 0,53 g d'ester de méthyle de l'acide 5-amino-2-fluorobenzoïque (2,9 mmoles ; 1 équivalent) et 0,39 g de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (2,9 mmoles ; 1 équivalent) dans le méthanol à 60°C pendant 4 heures, puis par réduction de l'imine brute par 0,36 g de cyanoborohydrure de sodium (5,8 mmoles ; 2 équivalents) dans le méthanol à 20°C pendant 18 heures. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant par un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), l'huile obtenue est dissoute dans 3 cm3 d'xine solution IN d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol, et le chlorhydrate, ainsi formé, est précipité par addition de 15 cm3 d'éther isopropylique, essoré et séché soxis pression rédxiite. On obtient, avec un rendement de 25 %, 0,24 g de chlorhydrate de l'ester de méthyle de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylamino)-2- fluorobenzoïque, dont les caractéristiques sont les suivantes :The procedure is as in Example 13, by condensation of 0.53 g of 5-amino-2-fluorobenzoic acid methyl ester (2.9 mmol; 1 equivalent) and 0.39 g of 2.5 -dihydroxybenzaldehyde (2.9 mmol; 1 equivalent) in methanol at 60 ° C for 4 hours, then by reduction of the crude imine with 0.36 g of sodium cyanoborohydride (5.8 mmol; 2 equivalents) in the methanol at 20 ° C for 18 hours. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane-ethyl acetate mixture (90-10 by volume), the oil obtained is dissolved in 3 cm3 of xine IN solution of hydrochloric acid in isopropanol, and the hydrochloride, thus formed, is precipitated by addition of 15 cm3 of isopropyl ether, wrung and dried under reduced pressure. 0.24 g of 5- (2,5-dihydroxybenzylamino) -2-fluorobenzoic acid methyl ester hydrochloride is obtained with a yield of 25%, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 172°C- melting point: 172 ° C
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (climémylsulfbxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 7,22 (mf, IH: H6) ; 7,17 (t, J = 9, IH: H3) ; 6,98 (mt, IH: H4) ; 6,68 (d, J = 8,5, IH:-proton nuclear magnetic resonance spectrum (climemylsulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 7.22 (mf, IH: H6); 7.17 (t, J = 9, 1H: H3); 6.98 (mt, 1H: H4); 6.68 (d, J = 8.5, 1H:
H3') ; 6,66 (d, J = 3,5, IH: H6') ; 6,50 (dd, J = 8,5 et 3,5, IH: H4') ^4,17 (s, 2H: CH2) 3,81 (s, 3H: CH3).H3 '); 6.66 (d, J = 3.5, 1H: H6 '); 6.50 (dd, J = 8.5 and 3.5, 1H: H4 ') ^ 4.17 (s, 2H: CH2) 3.81 (s, 3H: CH 3 ).
EXEMPLE 22EXAMPLE 22
On condense 2 g de N-(benzyl)-5-amino-2-chlorobenzamide (7,67 mmoles; 1 équivalent) avec 1,06 g (7,67 mmoles ; 1 équivalent) de 2,5-dihydroxybenzal- déhyde, en opérant au reflux du méthanol pendant 15 heures. Après refroidissement, le précipité est séparé par filtration, lavé par du méthanol puis séché. On obtient, avec un rendement de 69 %, 2,2 g de N-(benzyl)-2-cMorc 5-(2,5-dihydroxybenzylidène- amino)benzamide dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 238°C2 g of N- (benzyl) -5-amino-2-chlorobenzamide (7.67 mmol; 1 equivalent) are condensed with 1.06 g (7.67 mmol; 1 equivalent) of 2,5-dihydroxybenzaldehyde, by operating at reflux of methanol for 15 hours. After cooling, the precipitate is separated by filtration, washed with methanol and then dried. 2.2 g of N- (benzyl) -2-cMorc 5- (2,5-dihydroxybenzylidene-amino) benzamide, the characteristics of which are the following, are obtained with a yield of 69%: - melting point: 238 ° VS
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 11,9 (mf, IH: OH) ; 9,18 (mf, IH: OH) ; 9,10 (t, J = 7, IH: CONH-) ; 8,92 (s, IH CH≈N-) ; 7,60 (d, J = 9, IH: H3) ; 7,52 (d, J = 3, IH: H6) ; 7,50 (dd, J = 9 et 3, IH: H4) ; de 7,25 à 7,50 (mt, 5H: H aromatiques du N-benzyl) ; 7,07 (d, J = 3,5, IH- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 11.9 (mf, IH: OH); 9.18 (mf, 1H: OH); 9.10 (t, J = 7, 1H: CONH-); 8.92 (s, 1H CH≈N-); 7.60 (d, J = 9, 1H: H3); 7.52 (d, J = 3, 1H: H6); 7.50 (dd, J = 9 and 3, 1H: H4); from 7.25 to 7.50 (mt, 5H: N-benzyl aromatic H); 7.07 (d, J = 3.5, 1H
H6') ; 6,90 (dd, J = 8,5 et 3,5, IH: H4') ; 6,82 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 4,48 (d, J = 7, 2H: CH2).H6 '); 6.90 (dd, J = 8.5 and 3.5, 1H: H4 '); 6.82 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 4.48 (d, J = 7.2H: CH2).
A une suspension de 2 g (5,25 mmoles ; 1 équivalent) de N-(benzyl)-2- cMoro-5-(2,5-d ydroxybeιιzyUdèneamino)benzamide dans du méthanol sont ajoutés 99,5 mg (2,63 mmoles ; 1 équivalent) de borohydrure de sodium à 10°C. Le mélange rêactionnel est agité pendant 1 heure à 20°C, puis concentré. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau distillée. Après séchage, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Une recristallisation, dans un mélange d'isopropanol et d'éther isopropylique, conduit, avec xin rendement de 65 %, à 1,3 g de N-(benzyl)-2-cWoro-5-(2,5-d ydiOxybenzylamino)benzamide, dont les caracté¬ ristiques sont les suivantes :To a suspension of 2 g (5.25 mmol; 1 equivalent) of N- (benzyl) -2- cMoro-5- (2,5-d ydroxybeιιzyUdèneamino) benzamide in methanol are added 99.5 mg (2.63 mmol; 1 equivalent) of sodium borohydride at 10 ° C. The reaction mixture is stirred for 1 hour at 20 ° C, then concentrated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with distilled water. After drying, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. Recrystallization from a mixture of isopropanol and isopropyl ether leads, with a 65% yield, to 1.3 g of N- (benzyl) -2-cWoro-5- (2,5-d ydiOxybenzylamino) benzamide, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 176°C- melting point: 176 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
8,82 (t, J = 7, IH: CONH-) ; 8,80 (mf, IH: OH) ; 8,60 (mf , IH: OH) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 5H: H aromatiques du N-benzyl) ; 7,10 (d, J = 9, IH: H3) ; de 6,50 à 6,7 (mt, 3H: H6, H3\ H6') ; 6,52 (dd, J = 9 et 3, IH: H4) ; 6,42 (dd, J = 8,5 et 3,5, IH: H4') ; 6,40 (t, J = 6,5, IH: NH-Ar) ; 4,40 (d, J = 7, 2H: CONH-CH.2) : 4.10 (d, J ≈ 6,5, 2H: Ar-CH.2-NH).8.82 (t, J = 7, 1H: CONH-); 8.80 (mf, 1H: OH); 8.60 (mf, 1H: OH); from 7.15 to 7.40 (mt, 5H: N-benzyl aromatic H); 7.10 (d, J = 9, 1H: H3); from 6.50 to 6.7 (mt, 3H: H6, H3 \ H6 '); 6.52 (dd, J = 9 and 3, 1H: H4); 6.42 (dd, J = 8.5 and 3.5, 1H: H4 '); 6.40 (t, J = 6.5, 1H: NH-Ar); 4.40 (d, J = 7, 2H: CONH-CH.2): 4 .10 (d, J ≈ 6.5, 2H: Ar-CH.2-NH).
EXEMPLE 23EXAMPLE 23
8 g (0,029 mole) de N-(benzyl)-5-nitrosalicylamide et 6,6 g de réactif de Lawesson sont portés au reflux du toluène pendant 24 heures. Après refroidissement et concentration à sec sous pression réduite, le résidu est purifié par flash- chromatographie sur gel de silice, en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 39 %, 3,3 g de N-(benzyl)-5-nitrothiosalicylamide, dont les caractéristiques sont les suivantes :8 g (0.029 mole) of N- (benzyl) -5-nitrosalicylamide and 6.6 g of Lawesson reagent are brought to reflux of toluene for 24 hours. After cooling and concentration to dryness under reduced pressure, the residue is purified by flash chromatography on silica gel, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (90-10 by volume). 3.3 g of N- (benzyl) -5-nitrothiosalicylamide, the characteristics of which are as follows, are obtained with a yield of 39%:
- point de fusion : 132°C- melting point: 132 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
12,14 (mf, IH: OH) ; 8,28 (d, J = 3, IH: H6) ; 8,23 (dd, J = 8 et 3, IH: H4) ; 8,0212.14 (mf, 1H: OH); 8.28 (d, J = 3, 1H: H6); 8.23 (dd, J = 8 and 3, 1H: H4); 8.02
(mf, IH: NH) ; 7,42 (mt, H aromatiques du N-benzyl) ; 7,13 (d, J = 8, IH: H3) ; 4,97 (d, J = 6, 2H: CH2).(mf, 1H: NH); 7.42 (mt, N-benzyl aromatic H); 7.13 (d, J = 8, 1H: H3); 4.97 (d, J = 6.2H: CH 2 ).
On agite 1,5 g (5,21 mmoles) de N-(benzyl)-5-nitrothiosalicylamide dans du méthanol avec du nickel de Raney, à 50 % dans l'eau, sous pression d'hydrogène de 1 atmosphère jusqu'à ce que la réaction soit complète. Après filtration et lavage avec du méthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 97 %, 1,3 g de N-(benzyl)-5-aminothiosalicylamide, dont les caracté¬ ristiques sont les suivantes : - point de fusion : 63°C1.5 g (5.21 mmol) of N- (benzyl) -5-nitrothiosalicylamide are stirred in methanol with Raney nickel, 50% in water, under hydrogen pressure from 1 atmosphere to that the reaction is complete. After filtration and washing with methanol, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. 1.3 g of N- (benzyl) -5-aminothiosalicylamide are thus obtained, with a yield of 97%, the characteristics of which are as follows: - melting point: 63 ° C.
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : de 8,00 à 8,80 (mf, CSNH) ; de 7,00 à 7,30 (mt, 5H: H aromatiques du N-benzyl) ;- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): from 8.00 to 8.80 (mf, CSNH); from 7.00 to 7.30 (mt, 5H: N-benzyl aromatic H);
6,80 (d, J = 9, IH: H3) ; 6,60 (dd, J = 9 et 3, IH: H4) ; 6,57 (d, J = 3, IH: H6) ; 4,80 (s, 2H: CH2) ; de 3,00 à 3,80 (mf, 2H: NH2) .6.80 (d, J = 9, 1H: H3); 6.60 (dd, J = 9 and 3, 1H: H4); 6.57 (d, J = 3, 1H: H6); 4.80 (s, 2H: CH2); from 3.00 to 3.80 (mf, 2H: NH 2 ).
On opère comme à l'exemple 22, par condensation de 790 mg (3,06 mmoles; 1 équivalent) de N-(benzyl)-5-aminothiosalicylamide avec 422 mg (3,06 mmoles ; 1 équivalent) de 2,5-dihydro.tybenzaldéhyde, en opérant au reflux du méthanol pendant 8 heures. Après refroidissement, le précipité est séparé par filtration, lavé par du méthanol puis séché. On obtient ainsi, avec xin rendement de 60 %, 700 mg de N- (benzyl)-5-(2,5-dmydroxybeιιzyKdèneammo) thiosalicylarnide. A xine suspension de 258 mg (0,682 mmol; 1 équivalent) de N-(benzyl)-5-The procedure is as in Example 22, by condensation of 790 mg (3.06 mmol; 1 equivalent) of N- (benzyl) -5-aminothiosalicylamide with 422 mg (3.06 mmol; 1 equivalent) of 2.5- dihydro.tybenzaldehyde, operating at reflux of methanol for 8 hours. After cooling, the precipitate is separated by filtration, washed with methanol and then dried. 700 mg of N- (benzyl) -5- (2,5-dmydroxybeιιzyKdèneammo) thiosalicylarnide are thus obtained, with a yield of 60%. A xine 258 mg suspension (0.682 mmol; 1 equivalent) of N- (benzyl) -5-
(2,5-dmydro-tybenzyKdèneam o)-tMosaKcylamide, brut, dans du méthanol, sont ajoutés 13 mg (0,341 mmole ; 1 équivalent) de borohydrure de sodium à 10°C. Après 30 minutes d'agitation, le mélange rêactionnel est concentré, puis le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice en éluant par x mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (70-30 en volxunes). On obtient ainsi, avec xm rendement de 42 %, 110 mg de N-(benzyl)-5-(2,5-d ydroxybenzylammo)lMosalicylamide, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 150°C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :(2,5-dmydro-tybenzyKdèneam o) -tMosaKcylamide, crude, in methanol, are added 13 mg (0.341 mmol; 1 equivalent) of sodium borohydride at 10 ° C. After 30 minutes of stirring, the reaction mixture is concentrated, then the residue is purified by flash chromatography on silica gel, eluting with x cyclohexane / ethyl acetate mixture (70-30 by volume). There is thus obtained, with xm yield of 42%, 110 mg of N- (benzyl) -5- (2,5-d ydroxybenzylammo) lMosalicylamide, the characteristics of which are as follows: - melting point: 150 ° C. - spectrum of proton nuclear magnetic resonance (dimethylsulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
10,75 (mf, IH: OH) ; 8,80 (mf, IH: OH): ; 8,60 (mf, IH: OH) ; de 7,25 à 7,50 (mt,10.75 (mf, 1H: OH); 8.80 (mf, H: OH); 8.60 (mf, 1H: OH); from 7.25 to 7.50 (mt,
6H: H aromatiques du N-benzyl et CSNH) ; 7,18 (d, J = 3, IH: H6) ; 6,70 (d, J = 9,6H: N-benzyl aromatic H and CSNH); 7.18 (d, J = 3, 1H: H6); 6.70 (d, J = 9,
IH: H3) ; 6,68 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,65 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,60 (dd, J = 9 et 3,1H: H3); 6.68 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.65 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.60 (dd, J = 9 and 3,
IH: H4) ; 6,46 (dd, J = 8,5 et 3, IH: H4') ; 5,65 (t J = 6,5, IH: NH-Ar) ; 4,98 (s, 2H: CSNH-CH.2-Ar) ; 4,10 (d, J = 6,5, 2H: Ar-CH2-NH-Ar).1H: H4); 6.46 (dd, J = 8.5 and 3, 1H: H4 '); 5.65 (t J = 6.5, 1H: NH-Ar); 4.98 (s, 2H: CSNH-CH.2-Ar); 4.10 (d, J = 6.5, 2H: Ar-CH 2 -NH-Ar).
EXEMPLE 24EXAMPLE 24
Une solution de 3,5 g de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (25,3 mmoles ; 1 éqxiivalent) et 5 g de 3-aminobenzophénone (25,3 mmoles ; 1 équivalent) dans 100 cm3 de toluène est chauffée sous agitation magnétique durant 2 heures à reflux dans x appareillage équipé d'un piège Dean-Stark. Le précipité formé est filtré et lavé avec du toluène pour donner, avec un rendement de 88,3 %, 7,1g de 3-(2,5- dihydroxyben2ytidèneamino)benzophénone, sous forme d'un solide jaune fondant à 178°C, qui est rédxiit sans purification. Ainsi, une solution de 2 g de 3- (2,5- dihydroxybenzylidèneamino)benzophénone (6,31 mmoles ; 1 équivalent) dans du méthanol (22 cm3) est agitée en présence de palladium sur charbon à 10 % et soxis xme pression d'hydrogène de 1 atmosphère jusqu'à la consommation de 1 équivalent (141 cm3) d'hydrogène. Après filtration et lavage avec du méthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (9-1 en volumes), pour donner, avec xm rendement de 40 %, 0,8g de 3-(2,5-dmydroxybenzylamino)benzophénone dont les caractéristiques sont les suivantes :A solution of 3.5 g of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (25.3 mmol; 1 equivalent) and 5 g of 3-aminobenzophenone (25.3 mmol; 1 equivalent) in 100 cm3 of toluene is heated with magnetic stirring for 2 hours at reflux in x apparatus fitted with a Dean-Stark trap. The precipitate formed is filtered and washed with toluene to give, with a yield of 88.3%, 7.1 g of 3- (2,5-dihydroxyben2ytideneamino) benzophenone, in the form of a yellow solid melting at 178 ° C., which is reduced without purification. Thus, a solution of 2 g of 3- (2,5-dihydroxybenzylideneamino) benzophenone (6.31 mmol; 1 equivalent) in methanol (22 cm3) is stirred in the presence of 10% palladium on carbon and soxis xme hydrogen pressure of 1 atmosphere until the consumption of 1 equivalent (141 cm3) of hydrogen. After filtration and washing with methanol, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel with a dichloromethane-ethyl acetate mixture (9-1 by volume), to give, with a 40% yield, 0.8 g of 3- (2,5-dmydroxybenzylamino) benzophenone, of which the characteristics are as follows:
- point de fusion : 107-109°C- melting point: 107-109 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
8,75 (s, IH: OH) ; 8,60 (s, IH: OH) ; de 6,40 à 6,70 (mt, 9H: H2, H4, H5, H6, H2", H3", H4", H5", H6") ; 6,54 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,53 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,43 (dd, J = 8,5 et 3, IH: H4') ; 6,40 (t, J = 6,5, IH: -NH-Ar) ; 4,15 (d, J = 6,5, 2H: Ar-CH2-NH-Ar).8.75 (s, 1H: OH); 8.60 (s, 1H: OH); 6.40 to 6.70 (mt, 9H: H2, H4, H5, H6, H2 ", H3", H4 ", H5", H6 "); 6.54 (d, J = 3, IH: H6 '); 6.53 (d, J = 8.5, IH: H3'); 6.43 (dd, J = 8.5 and 3, IH: H4 '); 6.40 (t, J = 6 , 5, 1H: -NH-Ar); 4.15 (d, J = 6.5, 2H: Ar-CH2-NH-Ar).
EXEMPLE 25EXAMPLE 25
Une solution de 0,4 g de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (2,8 mmoles ; 1 équivalent) et 0,6 g de benzoate de 4-aminophényle (2,8 mmoles ; 1 équivalent) dans du toluène (60 cm3) est chauffée sous agitation magnétique durant 2 heures à reflux dans xm appareillage équipé d'un piège Dean-Stark. Le précipité formé est filtré pour donner avec un rendement de 77 %, 0,7g de benzoate de 4-(2,5-dihydroxybenzyli- dèneamino)phényle, sous forme d'un solide rouge fondant à 191°C, qui est réduit sans autre purification. __A solution of 0.4 g of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (2.8 mmol; 1 equivalent) and 0.6 g of 4-aminophenyl benzoate (2.8 mmol; 1 equivalent) in toluene (60 cm3) is heated under magnetic stirring for 2 hours at reflux in xm apparatus fitted with a Dean-Stark trap. The precipitate formed is filtered to give, with a yield of 77%, 0.7 g of 4- (2,5-dihydroxybenzylideneamino) phenyl benzoate, in the form of a red solid melting at 191 ° C., which is reduced without other purification. __
Une solution de 0,35 g de benzoate de 4-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) phényle (1 mmole ; 1 équivalent) dans du méthanol (30 cm3) est agitée en présence de palladium sur charbon à 5 % et sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère, jusqu'à la consommation de 1 équivalent (20 cm3) d'hydrogène. Après filtration et lavage de l'insoluble avec du méthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans xm mélange acétate d'éthyle-hexane (1-1 en volumes) pour donner avec un rendement de 57 %, 0,2g de benzoate de 4- (2,5- dihydroxybenzylamino)phényle sous forme d'un solide ocre dont les caractéristiques sont les suivantes :A solution of 0.35 g of 4- (2,5-dihydroxybenzylideneamino) phenyl benzoate (1 mmol; 1 equivalent) in methanol (30 cm3) is stirred in the presence of 5% palladium on carbon and under a pressure of hydrogen of 1 atmosphere, until the consumption of 1 equivalent (20 cm3) of hydrogen. After filtration and washing of the insoluble material with methanol, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is crystallized from xm ethyl acetate-hexane mixture (1-1 by volume) to give, with a yield of 57%, 0.2 g of 4- (2,5-dihydroxybenzylamino) phenyl benzoate in the form of a solid ocher with the following characteristics:
- point de fusion : 179-181°C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :- melting point: 179-181 ° C - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
8,78 (s, IH: OH) ; 8,60 (s, IH: OH) ; 7,60-8,10 (mt, 5H: H2", H3", H4", H5", H6") ; 6,95 (d, J = 8,5, 2H: H2, H6) ; 6,50-6,70 [mt, 4H: H3, H5, H3', H6')) ; 6,44 (dd, J = 8,5 et 3, IH: H4') ; 6,13 (t, J = 5,5, IH: NH), 4,12 (d, J = 5,5, 2H: OfeN).8.78 (s, 1H: OH); 8.60 (s, 1H: OH); 7.60-8.10 (mt, 5H: H2 ", H3", H4 ", H5", H6 "); 6.95 (d, J = 8.5, 2H: H2, H6); 6.50 -6.70 [mt, 4H: H3, H5, H3 ', H6')); 6.44 (dd, J = 8.5 and 3, 1H: H4 '); 6.13 (t, J = 5 , 5, 1H: NH), 4.12 (d, J = 5.5, 2H: OfeN).
EXEMPLE 26EXAMPLE 26
Une solution de 1,05 g de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (7,61 mmoles ; 1 équivalent) et 1,9 g de 3,5,5-triméthylhexanoate de 4-aminophényle (7,61 mmoles ; 1 équivalent) dans du toluène (100 cm3) est chauffée sous agitation magnétique durant 2 heures à reflux dans x appareillage équipé d'un piège Dean-Stark. Le solvant est évaporé soxis pression réduite et le résidu est trituré par du cyclohexane chaud. Le précipité formé est filtré pour donner, avec x rendement de 59 %, 2,5 g de 3,5,5- triméthylhexanoate de 4-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino)phényle, sous forme d'xin solide jaune fondant à 131-133°C, qui est réduit sans autre purification. Une solution de 2 g de 3,5,5-triméthylhexanoate de 4-(2,5-dihydroxybenzy- lidèneamino)phényIe (5,4 mmoles ; 1 équivalent) dans du méthanol (20 cm3) est agitée en présence de palladium sur charbon à 5 % sous xme pression d'hydrogène de 1 atmosphère jxisqu'à la consommation de 1 éqxύvalent (122 cm3) d'hydrogène. Après filtration et lavage avec du méthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est lavé successivement par de l'éther diéthylique, de l'hexane, et du cyclohexane froid, pour donner, avec x rendement de 50 %, 1 g de 3,5,5-triméthylhexanoate de 4-(2,5-dihydroxybenzyIamino)phényle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :A solution of 1.05 g of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (7.61 mmol; 1 equivalent) and 1.9 g of 4-aminophenyl 3,5,5-trimethylhexanoate (7.61 mmol; 1 equivalent) in toluene (100 cm3) is heated under magnetic stirring for 2 hours at reflux in x apparatus fitted with a Dean-Stark trap. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is triturated with hot cyclohexane. The precipitate formed is filtered to give, with x yield of 59%, 2.5 g of 3,5,5-trimethylhexanoate of 4- (2,5-dihydroxybenzylideneamino) phenyl, in the form of a yellow solid xin melting at 131- 133 ° C, which is reduced without further purification. A solution of 2 g of 3,5,5-trimethylhexanoate of 4- (2,5-dihydroxybenzylideneamino) phenyl (5.4 mmol; 1 equivalent) in methanol (20 cm3) is stirred in the presence of palladium on carbon at 5% under xme hydrogen pressure of 1 atmosphere jxisqu'on the consumption of 1 éqxύvalent (122 cm3) of hydrogen. After filtration and washing with methanol, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is washed successively with diethyl ether, hexane, and cold cyclohexane, to give, with x yield of 50%, 1 g of 3,5,5-trimethylhexanoate 4- (2,5- dihydroxybenzyIamino) phenyl in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 114-I16°C - spectre de résonance "magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 8,80 (s, IH: OH) ; 8,60 (s, IH: OH) ; 6,76 (d, J = 9, 2H: H2 et H6) ; 6,64 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,63 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,53 (d, J ≈ 9, 2H: H3 et H5) ; 6,45 (dd, J = 8,5 et 3, IH: H4') ; 6,10 (t, J = 6,5, IH: -NH-Ar) ; 4,12 (d, J = 6,5, 2H: Ar-CH2-NH-Ar); 2,30 et 2,48 (2dd, J = 16 et 8, IH chacun: -CH2-COO-) ; 2,03 [mt, IH: -CH(CH3)-];- melting point: 114-I16 ° C - resonance spectrum "proton nuclear magnetic (dimethylsulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 8.80 (s, IH: OH); 8.60 ( s, IH: OH); 6.76 (d, J = 9, 2H: H2 and H6); 6.64 (d, J = 3, IH: H6 '); 6.63 (d, J = 8, 5, 1H: H3 '); 6.53 (d, J ≈ 9, 2H: H3 and H5); 6.45 (dd, J = 8.5 and 3, 1H: H4'); 6.10 (t , J = 6.5, 1H: -NH-Ar); 4.12 (d, J = 6.5, 2H: Ar-CH2-NH-Ar); 2.30 and 2.48 (2dd, J = 16 and 8, 1H each: -CH 2 -COO-); 2.03 [mt, 1H: -CH (CH 3 ) -];
1,32 (dd, J = 15 et 4,5, IH: CH2-CH) ; 1,15 (dd, J = 15 et 6, IH: CH2-CΗ) ; 1,03 (d, J = 7,5, 3H: CH3) ; 0,93 [s, 9H: -CfCH^ . EXEMPLE 271.32 (dd, J = 15 and 4.5, 1H: CH 2 -CH); 1.15 (dd, J = 15 and 6, 1H: CH 2 -CΗ); 1.03 (d, J = 7.5, 3H: CH 3 ); 0.93 [s, 9H: -CfCH ^. EXAMPLE 27
Une solution de 1,72 g de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (12,5 mmoles ; 1 équivalent) et 3 g de 5-amino 2-chlorobenzophénone (12,4 mmoles ; 1 éqxdvalent) dans du toluène (75 cm3) est chauffée sous agitation magnétique pendant 4 heures à reflux dans un appareillage équipé d'un piège Dean-Stark. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le solvant est évaporé, et le résidu est dissous dans xm minimum d'acétate d'éthyle chaud puis la solution est filtrée. En refroidissant le produit cristallise. Après filtration, 3,5 g de 5-(2,5-dmydroxybenzylidèneamino)-2- chlorobenzophénone sont obtenus, avec un rendement de 75 %, sous forme d'un solide rouge fondant à 148-150°C, qxύ est rédxiit sans autre purification.A solution of 1.72 g of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (12.5 mmol; 1 equivalent) and 3 g of 5-amino 2-chlorobenzophenone (12.4 mmol; 1 eqxdvalent) in toluene (75 cm3) is heated under magnetic stirring for 4 hours at reflux in an apparatus equipped with a Dean-Stark trap. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the solvent is evaporated off, and the residue is dissolved in minimum xm of hot ethyl acetate then the solution is filtered. By cooling the product crystallizes. After filtration, 3.5 g of 5- (2,5-dmydroxybenzylidèneamino) -2- chlorobenzophenone are obtained, with a yield of 75%, in the form of a red solid melting at 148-150 ° C, which is reduced without other purification.
Une solution de 1,5 g de 5-(2,5-dmydroxybenzylidèneamino)-2-chloro benzophénone (4,3 mmoles ; 1 éqxdvalent) dans du méthanol (20 cm3) est agitée en présence de 0,75 g de palladium sur charbon à 10 % sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère jusqu'à la consommation de 1 équivalent (100 cm3) d'hydrogène. Après filtration et lavage avec du méthanol, le filtrat est concentré à sec soxis pression rédxdte. Le résidu est chromatographie sur gel de silice avec xm mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (9-1 en volumes) pour donner, avec un rendement de 66 %, lg de 5-(2,5-d ydro-tyber-zylamino)-2-chlorobenzophénone sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 148-150°CA solution of 1.5 g of 5- (2,5-dmydroxybenzylidéneamino) -2-chloro benzophenone (4.3 mmol; 1 eqxdvalent) in methanol (20 cm3) is stirred in the presence of 0.75 g of palladium on coal at 10% under a hydrogen pressure of 1 atmosphere until the consumption of 1 equivalent (100 cm3) of hydrogen. After filtration and washing with methanol, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel with xm dichloromethane-ethyl acetate mixture (9-1 by volume) to give, with a yield of 66%, lg of 5- (2,5-d ydro-tyber-zylamino) -2-chlorobenzophenone in the form of a yellow solid with the following characteristics: - melting point: 148-150 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
8,02 (mf , 2H: OH) ; 7,65 (d, J = 8, 2H: H2" et H6") ; 7,42 (t, J = 8, IH: H4") ; 7,308.02 (mf, 2H: OH); 7.65 (d, J = 8.2H: H2 "and H6"); 7.42 (t, J = 8, 1H: H4 "); 7.30
(t, J = 8, 2H: H3" et H5") ; 7,00 (d, J = 9, IH: H3) ; de 6,50 à 6,7 (mt, 4H: H4, H6, H3', H6') ; 6,42 [dd, J = 8,5 et 3,5, IH: H4') ; 4,85 (mf, IH: -NH-Ar) ; 4,10 (s, 2H: Ar-CH2-NH-Ar).(t, J = 8.2H: H3 "and H5"); 7.00 (d, J = 9, 1H: H3); from 6.50 to 6.7 (mt, 4H: H4, H6, H3 ', H6'); 6.42 [dd, J = 8.5 and 3.5, 1H: H4 '); 4.85 (mf, 1H: -NH-Ar); 4.10 (s, 2H: Ar-CH 2 -NH-Ar).
EXEMPLE 28EXAMPLE 28
A la solution agitée de 1,1 g d'alcool benzylique (10 mmoles ; 1 équivalent) dans 50 cm3 de tétrahydrofiiranne, sous argon, on ajoute 0,75 g d'hydrure de sodium (50 % dans l'huile ; 15 mmoles ; 1,5 équivalents), puis rapidement xme solution de 2,6 g de 2-chloro-5-nitrobenzophénone (9,9 mmoles ; 1 équivalent). La réaction est chauffée à 60°C pendant 30 minutes, puis, après refroidissement à xme température voisine de 20°C, le solvant est évaporé à moitié. Le résidu repris dans 200 cm3 de dichlorométhane et lavé successivement par de l'eau et une solution de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, et évaporée à sec soxis pression réduite pour donner, avec un rendement de 100 %, 3,3 g de 5- nitro-2-benzyloxybenzophénone sous forme d'un solide orange qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante. Une solution de 1 g du produit précédent (3 mmoles ; 1 équivalent) est agitée dans du méthanol (40 cm3) avec 1 g de palladium sur charbon à 5 % et sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère jusqu'à la consommation de 5 équivalents (330 cm3) d'hydrogène. Après filtration et lavage avec du méthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. On obtient 1 g de (5-amino-2-hydroxyphényl) phénylméthanol qui est réduit sans autre purification.To the stirred solution of 1.1 g of benzyl alcohol (10 mmol; 1 equivalent) in 50 cm3 of tetrahydrofiirane, under argon, 0.75 g of sodium hydride is added (50% in oil; 15 mmol; 1.5 equivalents), then quickly xme solution of 2.6 g of 2-chloro-5-nitrobenzophenone (9.9 mmol; 1 equivalent). The reaction is heated at 60 ° C for 30 minutes, then, after cooling to a temperature close to 20 ° C, the solvent is half evaporated. The residue taken up in 200 cm3 of dichloromethane and washed successively with water and a solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure to give, with a yield of 100%, 3.3 g of 5-nitro-2-benzyloxybenzophenone in the form of an orange solid which is used as is in the next step. A solution of 1 g of the preceding product (3 mmol; 1 equivalent) is stirred in methanol (40 cm3) with 1 g of 5% palladium on carbon and under a hydrogen pressure of 1 atmosphere until the consumption of 5 equivalents (330 cm3) of hydrogen. After filtration and washing with methanol, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. 1 g of (5-amino-2-hydroxyphenyl) phenylmethanol is obtained which is reduced without further purification.
A une suspension agitée de 0,64 g de (5-amino-2-hydroxyphényl) phénylméthanol (3 mmoles ; 1 équivalent) dans 20 cm3 de toluène, on ajoute 0,4 g de 2,5-dihydroxybenzaIdéhyde (2,9 mmoles ; 1 équivalent) puis 0,2 cm3 de méthanol. Après 1 heure 30 minutes, le précipité rouge brique qui s'est formé est filtré puis lavé avec du toluène pour donner, avec un rendement de 84 %, 0,85 g de [5-(2,5-d ydroxybenzyKdèneamino)-2-hydroxyphényl]phénylméthanol, fondant à 185-187°C, qui est réduit sans autre purification.To a stirred suspension of 0.64 g of (5-amino-2-hydroxyphenyl) phenylmethanol (3 mmol; 1 equivalent) in 20 cm3 of toluene, 0.4 g of 2,5-dihydroxybenzaidedehyde (2.9 mmol) is added ; 1 equivalent) then 0.2 cm3 of methanol. After 1 hour 30 minutes, the brick-red precipitate which has formed is filtered and then washed with toluene to give, with a yield of 84%, 0.85 g of [5- (2,5-d ydroxybenzyKdèneamino) -2 -hydroxyphenyl] phenylmethanol, melting at 185-187 ° C, which is reduced without further purification.
On agite fortement xme solution de 0,5 g de [5-(2,5-dihydroxybenzylidène- . amino)-2-hydroxyphényl]phénylméthanol (1,5 mmole ; 1 équivalent) dans du méthanol (10 cm3) en présence de 0,22 g de palladium sur charbon à 5 % et sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère, jusqu'à la consommation de 1 équivalent (33 cm3) d'hydrogène. Après filtration et lavage avec du méthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est précipité dans l'acétate d'éthyle pour donner, avec x rendement de 85 %, 0,43 g de [5-(2,5-dihydroxybenzylamino)- 2-hydroxyphényl]phénylméthanol sous forme d'un solide marron dont les caractéris¬ tiques sont les suivantes : - point de fusion : 94-96°CA solution of 0.5 g of [5- (2,5-dihydroxybenzylidene-. Amino) -2-hydroxyphenyl] phenylmethanol (1.5 mmol; 1 equivalent) in methanol (10 cm 3) is stirred vigorously in the presence of 0 , 22 g of palladium on carbon at 5% and under a hydrogen pressure of 1 atmosphere, until the consumption of 1 equivalent (33 cm3) of hydrogen. After filtration and washing with methanol, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is precipitated in ethyl acetate to give, with an 85% yield, 0.43 g of [5- (2,5-dihydroxybenzylamino) - 2-hydroxyphenyl] phenylmethanol in the form of a brown solid, of which the characteristics are as follows: - melting point: 94-96 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 8,40 (s, IH: OH) ; 7,10-7,40 (m, 5H: phényle) ; 6,30-6,80 (m, 6H: aro ) ; 5,90 (s, IH: CHO) ; 5,60 (s, IH: NH) ; 4,05 (m, 2H: CH2N).- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 8.40 (s, 1H: OH); 7.10-7.40 (m, 5H: phenyl); 6.30-6.80 (m, 6H: aro); 5.90 (s, 1H: CHO); 5.60 (s, 1H: NH); 4.05 (m, 2H: CH 2 N).
EXEMPLE 29EXAMPLE 29
A xme suspension agitée de 1,1 g de 4-aminophénol (10 mmoles ; 1 équivalent) dans 30 cm3 de toluène, on ajoute 1,3 g de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (9,8 mmoles ; 1 équivalent) puis 0,5 cm3 de méthanol. Après 1 heure 30 minutes, le précipité orange qui s'est formé est filtré pxiis lavé avec du toluène poxir donner, avec un rendement de 92 %, 2,1 g de 4-(2,5-d ydroxybeιιzylidèneamino)phénol , fondant à 182-184°C, qui est réduit sans autre purification. Une solution de 1 g de 4-(2,5-dihydroxybenzyUdèneamino)phénol (4,37 mmoles ; 1 équivalent) dans du méthanol (15 cm3) est agitée en présence de 0,45 g de palladium sur charbon à 5 % et sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère jusqu'à la consommation de 1 équivalent (100 cm3) d'hydrogène. Après filtration et lavage avec du méthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-éther isopropylique (1-1 en volumes) pour donner, avec un rendement de 92 %, 0,94 g de 4-(2,5-dihydroxy- benzylamino)phénol sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 148-150°C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) ;To the stirred suspension of 1.1 g of 4-aminophenol (10 mmol; 1 equivalent) in 30 cm3 of toluene, 1.3 g of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (9.8 mmol; 1 equivalent) are added, then 0, 5 cm3 of methanol. After 1 hour 30 minutes, the orange precipitate which has formed is filtered off and washed with toluene poxir to give, with a yield of 92%, 2.1 g of 4- (2,5-d ydroxybeιιzylidéneamino) phenol, melting at 182-184 ° C, which is reduced without further purification. A solution of 1 g of 4- (2,5-dihydroxybenzyUdenene amino) phenol (4.37 mmol; 1 equivalent) in methanol (15 cm3) is stirred in the presence of 0.45 g of 5% palladium on carbon and under a hydrogen pressure of 1 atmosphere until the consumption of 1 equivalent (100 cm3) of hydrogen. After filtration and washing with methanol, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is crystallized from an ethyl acetate-isopropyl ether mixture (1-1 by volume) to give, with a yield of 92%, 0.94 g of 4- (2,5-dihydroxy-benzylamino) phenol in the form a beige solid, the characteristics of which are as follows: - melting point: 148-150 ° C - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz);
8,70 (s, IH: OH) ; 8,50 (s, IH: OH) ; 8,35 (s, IH: OH) ; 6,40-6,70 (m, 7H: arom) ; 5,35 (s, IH: NH) ; 4,00 (s, 2H: CH2N).8.70 (s, 1H: OH); 8.50 (s, 1H: OH); 8.35 (s, 1H: OH); 6.40-6.70 (m, 7H: arom); 5.35 (s, 1H: NH); 4.00 (s, 2H: CH 2 N).
EXEMPLE 30EXAMPLE 30
A xme solution de 2 g de 2-benzyloxy-5-nitrobenzophénone (6,0 mmoles ; 1 équivalent) dans 100 cm3 d'éthanol et 0,58 g d'acide chlorhydrique concentré à 40°C, on ajoute 1 g de fer en poudre et on chauffe à reflux pendant 2 heures. Le mélange est ensuite filtré puis refroidi à une température voisine de 20°C et concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (9-1 en volumes) pour donner un solide qui est lavé avec de l'éther pour donner, avec un rendement de 52 %, 0,5 g de 5-amino-2-benzyloxybenzophénone qxii est engagé tel quel dans l'étape sxiivante. Une solution de 0,45 g de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (3,3 mmoles ; 1 éqxdvalent) et 1 g de 5-amino-2-benzyloxybenzophénone (3,3 mmoles ; 1 équivalent) dans 50 cm3 de toluène est chauffée sous agitation magnétique pendant 4 heures à reflux dans un appareillage équipé d'un piège Dean-Stark. Après refroidissement à xme température voisine de 20°C, le solvant est évaporé et le résidu dissout dans un minimum d'acétate d'éthyle chaud. En ajoutant de l'hexane le produit cristallise. Après filtration, on obtient, avec un rendement de 98 %, 1,38 g de 5-(2,5-dihydroxy- ben-tyUdèneamino)-2-benzoyloxyphénone sous forme d'un solide rouge, fondant à 89-91°C, engagé tel quel dans l'étape suivante. Une solution de 0,7 g de 5-(2,5-d ydro-tyl»n2yUdèneamino)-2-benzoyl- oxyphénone (1,66 mmole ; 1 éqxdvalent) dans du méthanol (25 cm3) est agitée en présence de 0,35 g de palladixim sur charbon à 5 % et sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère jusqu'à la consommation de 2 équivalents (84 cm3) d'hydrogène. Après filtration et lavage avec du méthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression rédxrite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (1-9 en volumes) pour donner, avec un rendement de 30 %, 0,15g de 5-(2,5-d ydroxybenzylamino)-2-hydroxybenzophénone sous forme d'un solide orange dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion": 64-66°C -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements iimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :A xme solution of 2 g of 2-benzyloxy-5-nitrobenzophenone (6.0 mmol; 1 equivalent) in 100 cm3 of ethanol and 0.58 g of concentrated hydrochloric acid at 40 ° C, 1 g of iron is added powder and heated to reflux for 2 hours. The mixture is then filtered and then cooled to a temperature in the region of 20 ° C and concentrated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel with a dichloromethane-ethyl acetate mixture (9-1 by volume) to give a solid which is washed with ether to give, with a yield of 52%, 0.5 g of 5-amino-2-benzyloxybenzophenone qxii is used as it is in the anxiety phase. A solution of 0.45 g of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (3.3 mmol; 1 eqxdvalent) and 1 g of 5-amino-2-benzyloxybenzophenone (3.3 mmol; 1 equivalent) in 50 cm3 of toluene is heated under magnetic stirring for 4 hours at reflux in an apparatus equipped with a Dean-Stark trap. After cooling to xme temperature close to 20 ° C, the solvent is evaporated and the residue dissolved in a minimum of hot ethyl acetate. By adding hexane the product crystallizes. After filtration, there is obtained, with a yield of 98%, 1.38 g of 5- (2,5-dihydroxy-ben-tyUdèneamino) -2-benzoyloxyphenone in the form of a red solid, melting at 89-91 ° C , engaged as is in the next step. A solution of 0.7 g of 5- (2,5-d ydro-tyl »n2yUdéneamino) -2-benzoyl-oxyphenone (1.66 mmol; 1 eqxdvalent) in methanol (25 cm3) is stirred in the presence of 0 , 35 g of palladixim on carbon at 5% and under a hydrogen pressure of 1 atmosphere until the consumption of 2 equivalents (84 cm3) of hydrogen. After filtration and washing with methanol, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel with a dichloromethane-ethyl acetate mixture (1-9 by volume) to give, with a yield of 30%, 0.15 g of 5- (2,5-d ydroxybenzylamino) -2 -hydroxybenzophenone in the form of an orange solid, the characteristics of which are as follows: - melting point " : 64-66 ° C. - nuclear magnetic resonance spectrum of the proton (dimethylsulfoxide; iimic displacements in ppm; coupling constants J in Hz) :
9,90 (s, IH: OH) ; 8,70 (s, IH: OH) ; 8,60 (s, IH: OH) ; 7,40-7,60 (m, 5H: phényle); 6,40-6,80 (m, 6H: arom) ; 5,80 (t, IH: NH) ; 4,00 (d, 2H: CH2N).9.90 (s, 1H: OH); 8.70 (s, 1H: OH); 8.60 (s, 1H: OH); 7.40-7.60 (m, 5H: phenyl); 6.40 - 6.80 (m, 6H: arom); 5.80 (t, 1H: NH); 4.00 (d, 2H: CH 2 N).
EXEMPLE 31EXAMPLE 31
Une solution de 11 g d'acide 3,5,5-triméthylhexanoïque (70 mmoles ; 1 équivalent) et de 5 cm3 de chlorure de thionyle (70 mmoles ; 1 équivalent) dans 50 cm3 de toluène est chauffée à reflux et sous agitation pendant environ 1 heure. Après refroidissement, le mélange est évaporé à sec sous pression réduite, puis on ajoute 6,5 g de phénol (70 mmoles ; 1 équivalent) et on laisse sous agitation pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométiiane pour donner 8,7 g de 3-5,5-triméthylhexanoate de phényle (58 %), utilisé tel quel dans l'étape suivante.A solution of 11 g of 3,5,5-trimethylhexanoic acid (70 mmol; 1 equivalent) and 5 cm3 of thionyl chloride (70 mmol; 1 equivalent) in 50 cm3 of toluene is heated to reflux and with stirring for about 1 hour. After cooling, the mixture is evaporated to dryness under reduced pressure, then 6.5 g of phenol (70 mmol; 1 equivalent) is added and the mixture is left stirring for 12 hours. The reaction mixture is chromatographed on silica gel with dichlorometiiane to give 8.7 g of phenyl 3-5,5-trimethylhexanoate (58%), used as it is in the following step.
A 5,8 g de 3,5,5-trimêthylhexanoate de phényle (24,8 mmoles ; 1 équivalent) dans 20 cm3 de chlorobenzène et sous argon, on ajoute lentement sous agitation 4,1 cm3 de tétrachlorure de titane (37,3 mmoles ; 1,5 équivalent). On chauffe à 140°C pendant 2 heures, puis on laisse refroidir jusqu'à 80°C. Le mélange noir est ensuite versé dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique 4N et extrait par 300 cm3 de diéthyléther. La phase organique est lavée successivement avec 2 fois 50 cm3 d'acide chlorhydrique 4N, 2 fois 50 cm3 d'eau, 3 fois 50 cm3 d'une solution à 10 % de bicarbonate de sodium, 50 cm3 d'eau, 2 fois 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression rédxute. Le résidu est chromatographie sur gel de silice avec x mélange dichlorométhane-hexane (2-8 en volumes) pour donner 4,1 g de l-(2-hydroxy) phényl-3,5,5-triméthylhexan-l-one (70 %), utilisables tels quels dans l'étape suivante.To 5.8 g of phenyl 3,5,5-trimethylhexanoate (24.8 mmol; 1 equivalent) in 20 cm 3 of chlorobenzene and under argon, slowly added under stirring 4.1 cm3 of titanium tetrachloride (37.3 mmol; 1.5 equivalent). It is heated to 140 ° C for 2 hours, then allowed to cool to 80 ° C. The black mixture is then poured into 100 cm3 of 4N hydrochloric acid and extracted with 300 cm3 of diethyl ether. The organic phase is washed successively with 2 times 50 cm3 of 4N hydrochloric acid, 2 times 50 cm3 of water, 3 times 50 cm3 of a 10% solution of sodium bicarbonate, 50 cm3 of water, 2 times 20 cm3 of a saturated solution of sodium chloride then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel with x dichloromethane-hexane mixture (2-8 by volume) to give 4.1 g of 1- (2-hydroxy) phenyl-3,5,5-trimethylhexan-1-one (70 %), usable as is in the next step.
A la solution de 4,3 g de l-(2-hydroxy)phényl-3,5,5-triméthylhexan-l-one (18,4 mmoles ; 1 éqxdvalent) dans 50 cm3 d'acide trifluoroacétique on ajoute 3,9 g de nitrite de sodium (56,5 mmole ; 3,1 équivalents), et on laisse sous agitation pendant 2 heures. Le mélange est ensuite versé dans 50 cm3 d'eau et extrait par 200 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 25 cm3 d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium, et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice avec xm mélange de dichlorométhane et d'hexane (4-6 en volumes) poxir donner, avec un rendement de 45 %, 2,4 g de l-(5- nitro-2-hydrOxy)phényl-3,5,5-triméthylhexan-l-one qxii est rédxdt dans l'étape suivante.To the solution of 4.3 g of 1- (2-hydroxy) phenyl-3,5,5-trimethylhexan-1-one (18.4 mmol; 1 eqxdvalent) in 50 cm3 of trifluoroacetic acid is added 3.9 g of sodium nitrite (56.5 mmol; 3.1 equivalents), and the mixture is left stirring for 2 hours. The mixture is then poured into 50 cm3 of water and extracted with 200 cm3 of dichloromethane. The organic phase is washed with 25 cm3 of water, then dried over magnesium sulfate, and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel with xm mixture of dichloromethane and hexane (4-6 by volume) to give, with a yield of 45%, 2.4 g of 1- (5-nitro-2-hydrOxy) phenyl-3,5,5-trimethylhexan-1-one which is reduced in the next step.
Une solution de 2,3 g de l-(5-nitro-2-hydroxy)phényl-3,5,5-triméthylhexan- 1-one (8,24 mmoles ; 1 équivalent) dans du méthanol (50 cm3) est agitée avec 1,6 g de palladium sur charbon à 5 % et sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère, jusqu'à la consommation de 3 équivalents (600 cm3) d'hydrogène. Après filtration et lavage avec du méthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane pour donner, avec un rendement de 65 %, 1,4 g de l-(5-amino-2-hydroxy)phényl-3,5,5- triméthylhexan-1-one. Un mélange de 0,8 g de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (5,8 mmoles ; 1 équivalent) et 1,3 g de l-(5-amino-2-hydroxy)phényl-3,5,5-triméthylhexan-l-one (5,2 mmoles ; 0,9 équivalent) avec 0,5 cm3 de toluène est chauffé à 110°C pendant 10 minutes. Le résidu est trituré avec de l'hexane. Le prodxiit qui précipite est filtré poxir donner, avec xm rendement de 74 %, 1,5 g de l-[5-(2,5-dihydroxybenzylidène- amino)-2-hydroxy]phényl-3,5,5-triméthylhexan-l-one, sous forme d'un solide rouge fondant à 114-116°C, qui est rédxdt sans autre purification.A solution of 2.3 g of 1- (5-nitro-2-hydroxy) phenyl-3,5,5-trimethylhexan- 1-one (8.24 mmol; 1 equivalent) in methanol (50 cm3) is stirred with 1.6 g of 5% palladium on charcoal and under a hydrogen pressure of 1 atmosphere, until the consumption of 3 equivalents (600 cm3) of hydrogen. After filtration and washing with methanol, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel with dichloromethane to give, with a yield of 65%, 1.4 g of 1- (5-amino-2-hydroxy) phenyl-3,5,5-trimethylhexan-1-one . A mixture of 0.8 g of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (5.8 mmol; 1 equivalent) and 1.3 g of 1- (5-amino-2-hydroxy) phenyl-3,5,5-trimethylhexan-1 -one (5.2 mmol; 0.9 equivalent) with 0.5 cm3 of toluene is heated at 110 ° C for 10 minutes. The residue is triturated with hexane. The product which precipitates is filtered to give, with a yield of 74%, 1.5 g of 1- [5- (2,5-dihydroxybenzylidene- amino) -2-hydroxy] phenyl-3,5,5-trimethylhexan-1-one, in the form of a red solid, melting at 114-116 ° C, which is reduced without further purification.
Une solution de 1 g de l-[5-(2,5-dihydroxybenzyUdèneamino)-2-hydroxy] phényl-3,5,5-triméthylhexan-l-one (2,7 mmoles ; 1 équivalent) dans du méthanol (10 cm3) est agitée en présence de 0,5 g de palladium sur charbon à 5 % et sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère jxisqu'à la consommation de 1 équivalent (100 cm3) d'hydrogène. Après filtration et lavage avec du méthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression rédxrite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (9-1 en volumes) pour donner, avec x rendement de 70 %, 0,7 g de l-[5-(2,5-dihydroxybenzylammo)-2-hydroxy] phényI-3,5,5-triméthylhexan-l-one sous forme d'une huile orange dont les caracté¬ ristiques sont les suivantes :A solution of 1 g of 1- [5- (2,5-dihydroxybenzyUdenene) -2-hydroxy] phenyl-3,5,5-trimethylhexan-1-one (2.7 mmol; 1 equivalent) in methanol (10 cm3) is stirred in the presence of 0.5 g of 5% palladium on carbon and under a hydrogen pressure of 1 atmosphere until the consumption of 1 equivalent (100 cm3) of hydrogen. After filtration and washing with methanol, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel with a dichloromethane-ethyl acetate mixture (9-1 by volume) to give, with x yield of 70%, 0.7 g of 1- [5- (2,5-dihydroxybenzylammo ) -2-hydroxy] phenyI-3,5,5-trimethylhexan-l-one in the form of an orange oil, the characteristics of which are as follows:
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 7,32 (d, J = 2,5, IH: H6) ; 7,12 (dd, J = 9 et 2,5, IH: H4) ; 6,86 (d, J = 9, IH: H3) ; de 6,60 à 6,80 [mt, 3H: H3' H4', H6') ; 6,10 (t, J = 6,5, IH: -NH-Ar) ; 4,30 (s, 2H: Cïï2-NH-Ar) ; 2,72 (m, 2H: -CH2-COO-) ; 2,14 [mt, IH: -CH(CH3)-] ; 1,25 à 1,12- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 7.32 (d, J = 2.5, 1H: H6); 7.12 (dd, J = 9 and 2.5, 1H: H4); 6.86 (d, J = 9, 1H: H3); from 6.60 to 6.80 [mt, 3H: H3 'H4', H6 '); 6.10 (t, J = 6.5, 1H: -NH-Ar); 4.30 (s, 2H: Cï 2 -NH-Ar); 2.72 (m, 2H: -CH 2 -COO-); 2.14 [mt, 1H: -CH (CH 3 ) -]; 1.25 to 1.12
(2dd, J = 13,5 et 4,5, 2H: -CH2-) ; 0,97 (d, J = 7,5, 3H: -CH3) ; 0,87 [s, 9H:(2dd, J = 13.5 and 4.5, 2H: -CH 2 -); 0.97 (d, J = 7.5, 3H: -CH3); 0.87 [s, 9H:
C(CH3)3].C (CH 3 ) 3 ].
EXEMPLE 32EXAMPLE 32
A xme solution de 5 g de l-(2-hydroxyphényl)-3-phénylpropan-l-one (22,1 mmoles ; 1 équivalent) dans 60 cm3 d'acide trifluoroacétique on ajoute 4,6 g de nitrite de sodium (66,7 mmoles ; 3 équivalents), et on laisse sous agitation pendant 3 heures. Le mélange est ensuite versé dans 75 cm3 d'eau et extrait deux fois avec 300 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 50 cm3 d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium, et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice avec x mélange dichlorométhane-hexane (5-5 en volumes) pour donner, avec xm rendement de 50 %, 3g de l-(5-nitro-2-hydroxy phényl)-3-phényIpropan-l-one utilisés tels quels dans l'étape suivante. Une solution de 1,5 g de l-(5-nitro-2-hydroxy-phényl)-3-phénylpropan-l- one (5,5 mmoles ; 1 équivalent) dans du méthanol (20 cm3) est agitée en présence de 0,6 g de palladium sxir charbon à 5 % et sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère jxisqu'à la consommation de 3 équivalents (400 cm3) d'hydrogène. Après filtration et lavage avec du méthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice avec x mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (9-1 en volximes) pour donner, avec un rendement de 92 %, 1,2 g de l-(5-amino-2-hydroxyphényl)-3-phénylpropan-l-one sous forme d'un solide jaune utilisé tel quel dans l'étape suivante.To the solution of 5 g of 1- (2-hydroxyphenyl) -3-phenylpropan-1-one (22.1 mmol; 1 equivalent) in 60 cm3 of trifluoroacetic acid, 4.6 g of sodium nitrite (66 , 7 mmol; 3 equivalents), and allowed to stir for 3 hours. The mixture is then poured into 75 cm3 of water and extracted twice with 300 cm3 of dichloromethane. The organic phase is washed with 50 cm3 of water, then dried over magnesium sulphate, and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel with x dichloromethane-hexane mixture (5-5 by volume) to give, with xm yield of 50%, 3g of 1- (5-nitro-2-hydroxyphenyl) -3-phenylpropan l-one used as is in the next step. A solution of 1.5 g of 1- (5-nitro-2-hydroxy-phenyl) -3-phenylpropan-1-one (5.5 mmol; 1 equivalent) in methanol (20 cm3) is stirred in the presence of 0.6 g of palladium sxir carbon at 5% and under a hydrogen pressure of 1 atmosphere until the consumption of 3 equivalents (400 cm3) of hydrogen. After filtration and washing with methanol, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel with x dichloromethane-ethyl acetate mixture (9-1 in volximes) to give, with a yield of 92%, 1.2 g of 1- (5-amino-2-hydroxyphenyl) -3-phenylpropan-1-one in the form of a yellow solid used as such in the next step.
Un mélange de 0,4 g de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (2,9 mmoles ; 1 équivalent) et de 0,8 g de l-(5-amino-2-hydroxyphényl)-3-phénylpropan-l-one (3,3 mmoles ; 1,1 équivalent) dans 0,5 cm3 de toluène est chauffé à 110°C pendant 5 minutes. Le mélange brut est trituré avec de l'hexane et le produit précipite. Après filtration, 1,2 g de l-[5-(2,5-d ydroxybenzylidèneamino)-2-hydroxyphényl]-3- phénylpropan-1-one sont obtenus, avec xm rendement de 100 %, soxis forme d'un solide rouge fondant à 152-154°C, qui est rédxdt sans autre pxirification.A mixture of 0.4 g of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (2.9 mmol; 1 equivalent) and 0.8 g of 1- (5-amino-2-hydroxyphenyl) -3-phenylpropan-1-one (3 , 3 mmol; 1.1 equivalent) in 0.5 cm3 of toluene is heated at 110 ° C for 5 minutes. The crude mixture is triturated with hexane and the product precipitates. After filtration, 1.2 g of 1- [5- (2,5-d ydroxybenzylidéneamino) -2-hydroxyphenyl] -3- phenylpropan-1-one are obtained, with xm yield of 100%, soxis forms a solid red, melting at 152-154 ° C, which is reduced without further verification.
Une solution de 1 g de l-[5-(2,5-dihydroxybenzyUdèneanιino)-2-hydroxy phényl]-3-phénylpropan-l-one (2,8 mmoles ; 1 éqxdvalent) dans du méthanol (30 cm3) est agitée avec 0,5 g de palladium sur charbon à 5 % et sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère jusqu'à la consommation de 1 équivalent (70 cm3) d'hydrogène. Après filtration et lavage avec du méthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans un mélange de 20 cm3 d'hexane et 5 cm3 de dichlorométhane pour donner, avec un rendement de 80 %, 0,8 g de l-[5- (2,5-dmydro-^benzylamino)-2-hydrOxyphényl]-3-phénylpropan-l-one sous forme d'un solide jaxine dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 88-90°CA solution of 1 g of 1- [5- (2,5-dihydroxybenzyUdèneanιino) -2-hydroxy phenyl] -3-phenylpropan-l-one (2.8 mmol; 1 eqxdvalent) in methanol (30 cm3) is stirred with 0.5 g of 5% palladium on carbon and under a hydrogen pressure of 1 atmosphere until the consumption of 1 equivalent (70 cm3) of hydrogen. After filtration and washing with methanol, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is crystallized from a mixture of 20 cm3 of hexane and 5 cm3 of dichloromethane to give, with a yield of 80%, 0.8 g of 1- [5- (2,5-dmydro- ^ benzylamino) -2 -hydrOxyphenyl] -3-phenylpropan-1-one in the form of a jaxine solid, the characteristics of which are as follows: - melting point: 88-90 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 11,18 (s, IH: OH) ; 8,83 (s, IH: OH) ; 8,62 (s, IH: OH) ; 7,30 (mt, 5H: aromatiques)- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 11.18 (s, IH: OH); 8.83 (s, 1H: OH); 8.62 (s, 1H: OH); 7.30 (mt, 5H: aromatic)
; 6,47-7,05 (mt, 6H: aromatiques) ; 5,78 (t, J = 6, IH: NHAr) ; 4,15 (d, J = 6, 2H: CH2N) ; 2,93 et 3,32 (2t, J = 7, 2H chacun: CH2-CH2).; 6.47-7.05 (mt, 6H: aromatics); 5.78 (t, J = 6, 1H: NHAr); 4.15 (d, J = 6.2H: CH 2 N); 2.93 and 3.32 (2t, J = 7, 2H each: CH 2 -CH 2 ).
EXEMPLE 33EXAMPLE 33
Une solution de 1,5 g de l-(5-nitro-2-hydrOxyphényl)-2-phényléthan-l-one (5,83 mmoles ; 1 éqxdvalent) dans du méthanol (40 cm3) est agitée en présence de 0,7 g de palladixim sur charbon à 5 % et sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère, jusqu'à la consommation de 3 équivalents (500 cm3) d'hydrogène. Après filtration et lavage avec du méthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice avec xm mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (95-5 en volximes) pour donner, avec x rendement de 66 %, 1 g de l-(5-amino-2-hydroxyphényl)-2-phényléthan-l-one utilisé tel quel dans l'étape sxdvante.A solution of 1.5 g of 1- (5-nitro-2-hydrOxyphenyl) -2-phenylethan-1-one (5.83 mmol; 1 eqxdvalent) in methanol (40 cm3) is stirred in the presence of 0, 7 g of palladixim on carbon at 5% and under a hydrogen pressure of 1 atmosphere, until the consumption of 3 equivalents (500 cm3) of hydrogen. After filtration and washing with methanol, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel with xm mixture dichloromethane-ethyl acetate (95-5 in volximes) to give, with x yield of 66%, 1 g of l- (5-amino-2-hydroxyphenyl) -2-phenylethan-l-one used as it is in l 'next step.
Un mélange de 0,6 g de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (4,32 mmoles ; 1 équivalent) et de 1 g de l-(5-amino-2-hydroxyphényl)-2-phényléthan-l-one (4,32 mmoles ; 1 équivalent) dans 0,2 cm3 de toluène est chauffé à 110°C pendant 10 minutes. Le résidu est trituré avec de l'hexane. Le prodtdt précipite. Après filtration, 0,7 g de l-[5-(2,5-d ydro-^benzyUdèneamino)-2-hydroxyphényl]-2-phényléthan-l- one sont obtenus, avec x rendement de 46 %, soxis forme d'un solide rouge fondant à 173-175°C, qui est rédxdt sans autre purification.A mixture of 0.6 g of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (4.32 mmol; 1 equivalent) and 1 g of 1- (5-amino-2-hydroxyphenyl) -2-phenylethan-1-one (4.32 mmol; 1 equivalent) in 0.2 cm3 of toluene is heated at 110 ° C for 10 minutes. The residue is triturated with hexane. The product rushes. After filtration, 0.7 g of 1- [5- (2,5-d ydro- ^ benzyUdèneamino) -2-hydroxyphenyl] -2-phenylethan-1-one are obtained, with x yield of 46%, soxis form d 'a red solid melting at 173-175 ° C, which is redox without further purification.
Une solution de 0,5 g de l-[5-(2,5-dihydroxyben2yUdèneamino)-2-hydroxy phényl]-2-phényléthan-l-one (1,44 mmole ; 1 éqxdvalent) dans du méthanol (20 cm3) est agitée en présence de 0,25 g de palladixim sur charbon à 5 % et sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère, jusqu'à la consommation de 1 éqxdvalent (40 cm3) d'hydrogène. Après filtration et lavage avec du méthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans l'hexane pour donner, avec x rendement de 80 %, 0,4 g de l-[5-(2,5-dihydroxybenzylamino)-2- hydroxyphényl]-2-phényléthan-l-one sous forme d'un solide jaxine dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 165-167°CA solution of 0.5 g of 1- [5- (2,5-dihydroxyben2yUdéneamino) -2-hydroxy phenyl] -2-phenylethan-1-one (1.44 mmol; 1 eqxdvalent) in methanol (20 cm3) is stirred in the presence of 0.25 g of palladixim on carbon at 5% and under a hydrogen pressure of 1 atmosphere, until the consumption of 1 eqxdvalent (40 cm3) of hydrogen. After filtration and washing with methanol, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is crystallized from hexane to give, with x 80% yield, 0.4 g of 1- [5- (2,5-dihydroxybenzylamino) -2-hydroxyphenyl] -2-phenylethan-1-one in the form of a solid jaxine, the characteristics of which are as follows: - melting point: 165-167 ° C.
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) ;- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz);
11,20 (s, IH: OH) ; 8,90 (s, IH: OH) ; 8,60 (s, IH: OH) ; 7,30 à 6,40 (m, 11H: arom) ; 5,80 (t, IH: NH) ; 4,25 (s, 2H: CH2CO) ; 4,10 (d, 2H: CH2N).11.20 (s, 1H: OH); 8.90 (s, 1H: OH); 8.60 (s, 1H: OH); 7.30 to 6.40 (m, 11H: arom); 5.80 (t, 1H: NH); 4.25 (s, 2H: CH 2 CO); 4.10 (d, 2H: CH 2 N).
EXEMPLE 34EXAMPLE 34
On condense 375 mg de l'ester cyclohexylméthylique de l'acide 5- aminosalicylique (1,51 mmole ; 1 éqxdvalent) avec 210 mg de 2,5-dihydroxybenzaI- déhyde (1,51 mmole ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à températxire ambiante. Après traitement comme dans l'exemple 1 et pxirification par recristallisation dans le dichlorométhane, on obtient avec xm rendement de 100 %, 550 mg de l'ester cyclohexylméthylique de l'acide 5-(2,5-d ydroxybenzylidèneamino)salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 123-125°C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsxdfoxyde-d6 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,09 (s, IH, OH) ; 10,55 (s, IH, OH) ; 9,04 (s, IH, OH) ; 8,8 (s, IH, CH≈N) ; 7,7 (d, J = 3, IH: H6) ; 7,6 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 7,05 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 7,0 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,72 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 4,14 (d, J = 8,5, 2H: CO2CH2) ; 1,8-0,9 (m, 11H: C6H ).375 mg of the cyclohexylmethyl ester of 5-aminosalicylic acid (1.51 mmol; 1 equivalent) is condensed with 210 mg of 2,5-dihydroxybenzaI-dehyde (1.51 mmol; 1 equivalent) by operating in methanol. . The reaction mixture is stirred for 5 hours at room temperature. After treatment as in Example 1 and pxirification by recrystallization from dichloromethane, there is obtained with xm yield of 100%, 550 mg of the cyclohexylmethyl ester of 5- (2,5-d-ydroxybenzylideneamino) salicylic acid whose characteristics are as follows: - melting point: 123-125 ° C - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsxdfoxide-d6; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 12.09 (s, IH, OH); 10.55 (s, 1H, OH); 9.04 (s, 1H, OH); 8.8 (s, 1H, CH≈N); 7.7 (d, J = 3, 1H: H6); 7.6 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 7.05 (d, J = 8.5, 1H: H3); 7.0 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.8 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.72 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 4.14 (d, J = 8.5, 2H: CO2CH2); 1.8 to 0.9 (m, 11H: C 6 H).
L'ester cyclohexylméthylique de l'acide 5-(2,5-dmydroxybenzylidèneamino) salicylique est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après purification par recristallisation dans le méthanol, on obtient, avec un rendement de 64 %, l'ester cyclohexylméthylique de l'acide 5-[N-The cyclohexylmethyl ester of 5- (2,5-dmydroxybenzylidéneamino) salicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1. After purification by recrystallization from methanol, the following is obtained with a yield of 64%, the cyclohexylmethyl ester of 5- [N-
(2,5-dihydroxybenzyl)amino]salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes :(2,5-dihydroxybenzyl) amino] salicylic having the following characteristics:
- point de fusion : 167°C- melting point: 167 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsxdfoxyde-d6 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 9,78 (s, IH, OH) ; 8,65 (s, IH, OH) ; 8,5 (s, IH, OH) ; 6,9 (d, J = 3, IH: H6) ; 6,81 (dd, IH, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,7 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,57 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,56 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H3') ; 6,38 (d, J = 8,5, IH: H4') ; 5,85 (d, J = 6, IH: NH) ; 4,04 (d, 4H: OCH2, CH2N) ; 1,8-0,85 (m, 11H: C6H ).- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsxdfoxide-d6; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 9.78 (s, IH, OH); 8.65 (s, 1H, OH); 8.5 (s, 1H, OH); 6.9 (d, J = 3, 1H: H6); 6.81 (dd, 1H, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.7 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.57 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.56 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H3 '); 6.38 (d, J = 8.5, 1H: H4 '); 5.85 (d, J = 6, 1H: NH); 4.04 (d, 4H: OCH 2 , CH 2 N); 1.8 to 0.85 (m, 11H: C 6 H).
EXEMPLE 35EXAMPLE 35
On condense 400 mg de l'ester 4-isopropylbenzylique de l'acide 5-amino- salicylique (1,40 mmole ; 1 éqxdvalent) avec 190 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (1,40 mmole ; 1 éqxdvalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 hexires à xme température voisine de 20°C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 100 %, 570 mg de l'ester 4-isopropylbenzylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino)salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes :400 mg of the 4-isopropylbenzyl ester of 5-amino-salicylic acid (1.40 mmol; 1 eqxdvalent) is condensed with 190 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (1.40 mmol; 1 eqxdvalent) by operating in methanol. The reaction mixture is stirred for 15 hexires at a temperature close to 20 ° C. After treatment as in Example 1 and purification by recrystallization from petroleum ether, 570 mg of the 4-isopropylbenzyl ester of 5- (2,5-dihydroxybenzylideneamino) acid is obtained with a yield of 100%. ) salicylic whose characteristics are the following:
- point de fusion : 181-182°C- melting point: 181-182 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsxdfoxyde-d6 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,1 (s, IH: OH) ; 9,03 (br. s, IH: OH) ; 8,8 (s, IH, CH≈N) ; 7,7 (d, J = 3, IH: H6) ; 7,6 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 7,38 (d, J = 8,5, 2H: H2", H6") ; 7,22 (d, J = 8,5, 2H: H3", H5") ; 7,02 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,9 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4*) ; 6,73 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 5,32 (s, 2H: CH2) ; 2,87 (m, IH: CH) ; 1,18 (d, J = 8,5, 6H: CH3).- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsxdfoxide-d6; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 12.1 (s, IH: OH); 9.03 (br. S, 1H: OH); 8.8 (s, 1H, CH≈N); 7.7 (d, J = 3, 1H: H6); 7.6 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 7.38 (d, J = 8.5, 2H: H2 ", H6"); 7.22 (d, J = 8.5, 2H: H3 ", H5"); 7.02 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.9 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.8 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 *); 6.73 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 5.32 (s, 2H: CH2); 2.87 (m, 1H: CH); 1.18 (d, J = 8.5, 6H: CH 3 ).
L'ester 4-isopropylbenzylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidène- amino)salicylique est rédxdt par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane, puis du dichlorométhane- méthanol (50-1 en volumes) et recristallisation dans un mélange dichlorométhane- éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 78 %, l'ester 4-isopropyl- benzylique de l'acide 5-(2,5-d ydro-tybenzylamino)salicylique dont les caractéris- tiques sont les sxdvantes :The 4-isopropylbenzylic ester of 5- (2,5-dihydroxybenzylideneamino) salicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1. After purification by flash chromatography on gel of silica, eluting with dichloromethane, then dichloromethane-methanol (50-1 by volume) and recrystallization from a dichloromethane-petroleum ether mixture, 4-isopropylbenzyl ester of 1 is obtained with a yield of 78%. 5- (2,5-d ydro-tybenzylamino) salicylic acid, the characteristics of which are the following:
- point de fusion : 155-156°C- melting point: 155-156 ° C
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (dimé&ylsxdfoxyde-dό déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 9,7 (s, IH: OH)-proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimé & ylsxdfoxyde -dό chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 9.7 (s, IH: OH)
8,72 (s, IH: OH) ; 8,5 (s, IH: OH) ; 7,3-7,2 (q, J = 8,5, 4H: H2", H3", H5", H6") 6,92 (d, J = 3, IH: H6) ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,7 (d, J = 8,5, IH: H3)8.72 (s, 1H: OH); 8.5 (s, 1H: OH); 7.3-7.2 (q, J = 8.5, 4H: H2 ", H3", H5 ", H6") 6.92 (d, J = 3, 1H: H6); 6.8 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.7 (d, J = 8.5, 1H: H3)
6,56 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,55 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H3') ; 6,38 (d, J = 8,5, IH: H4') 5,8 (t, J = 6. IH: NH) ; 5,25 (s, 2H: CH2) ; 4,02 (d, J = 6, 2H: CH2N) ; 2,85 (m, IH:6.56 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.55 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H3 '); 6.38 (d, J = 8.5, 1H: H4 ') 5.8 (t, J = 6. 1H: NH); 5.25 (s, 2H: CH2); 4.02 (d, J = 6.2H: CH 2 N); 2.85 (m, 1H:
-CS(CH3)2 ; 1,18 (d, J = 8,5, 3H: CH3).-CS (CH 3 ) 2 ; 1.18 (d, J = 8.5, 3H: CH 3 ).
EXEMPLE 36 On condense 250 mg de l'ester 3,5-diméthylbenzylique de l'acide 5-amino- salicylique (1,84 mmole ; 1 éqxdvalent) avec 250 mg de 2,5-dihydroxy benzaldéhyde (1,84 mmole ; 1 éqxdvalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à une température voisine de 20°C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par recristallisation dans le méthanol, on obtient, avec un rendement de 90 %, 650 mg de l'ester 3,5-dimémylbenzylique de l'acide 5- (2,5-d ydroxybenzyKdèneamino)salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes :EXAMPLE 36 250 mg of the 3,5-dimethylbenzyl ester of 5-amino-salicylic acid (1.84 mmol; 1 equivalent) is condensed with 250 mg of 2,5-dihydroxy benzaldehyde (1.84 mmol; 1 éqxdvalent) by operating in methanol. The reaction mixture is stirred for 5 hours at a temperature in the region of 20 ° C. After treatment as in Example 1 and purification by recrystallization from methanol, there is obtained, with a yield of 90%, 650 mg of the 3,5-dimemylbenzylic ester of 5- (2,5-d ydroxybenzyKdéneamino acid). ) salicylic whose characteristics are the following:
- point de fusion : 187-188°C- melting point: 187-188 ° C
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde-d6 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,1 (s, IH:-proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide-d6; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 12.1 (s, IH:
OH) ; 9,1 (s, IH: OH) ; 8,8 (s, IH: CH≈N) ; 7,7 (d, J = 3, IH: H6) ; 7,6 (dd, J = 3 etOH) ; 9.1 (s, 1H: OH); 8.8 (s, 1H: CH≈N); 7.7 (d, J = 3, 1H: H6); 7.6 (dd, J = 3 and
8,5, IH: H4) , 7,1-6,9 (m, 5H: H2", H6", H3, H6', H4"), 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,72 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 5,28 (s, 2H: CH2) ; 2,22 (s, 6H: CH3).8.5, 1H: H4), 7.1-6.9 (m, 5H: H2 ", H6", H3, H6 ', H4 "), 6.8 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.72 (d, J = 8.5, 1H: H3'); 5.28 (s, 2H: CH2); 2.22 (s, 6H: CH 3 ).
L'ester 3,5-diméthylbenzylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxy benzylidène- amino)salicylique est rédxdt par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane, puis du dichlorométhane- méthanol (50-1 en volumes) et recristallisation dans un mélange éther éthylique- éther de pétrole, on obtient, avec xm rendement de 44 %, l'ester 3,5-diméthylbenzylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylamino)salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes :The 3,5-dimethylbenzyl ester of 5- (2,5-dihydroxy benzylideneamino) salicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel in the conditions described in Example 1. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane, then dichloromethane-methanol (50-1 by volume) and recrystallization from an ethyl ether-petroleum ether mixture, with xm yield of 44%, the 3,5-dimethylbenzylic ester of 5- (2,5-dihydroxybenzylamino) salicylic acid, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 142-143°C- melting point: 142-143 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsxdfoxyde-d6 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 9,67 (s, IH: OH) ; 8,7 (s, IH: OH) ; 8,48 (s, IH: OH) ; 6,95 (m, 4H: H6', H2", H4", H6") ; 6,8- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsxdfoxide-d6; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 9.67 (s, IH: OH); 8.7 (s, 1H: OH); 8.48 (s, 1H: OH); 6.95 (m, 4H: H6 ', H2 ", H4", H6 "); 6.8
(dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,7 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,56 (d, 5 = 3, IH H6') ; 6,55(dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.7 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.56 (d, 5 = 3, 1H H6 '); 6.55
(dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,38 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 5,8 (t, J = 6, IH: NH) ; 5,22 ( s, 2H: OCH2) ; 4,03 (d, J = 6, 2H: CH2N) ; 2,28 (s, 6H: CH3).(dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.38 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 5.8 (t, J = 6, 1H: NH); 5.22 (s, 2H: OCH2); 4.03 (d, J = 6.2H: CH 2 N); 2.28 (s, 6H: CH 3 ).
EXEMPLE 37EXAMPLE 37
On condense 500 mg de l'ester 3-phénylpropylique de l'acide 5-amino- salicylique (1,85 mmole ; 1 éqxdvalent) avec 255 mg de 2,5-dihydroxy benzaldéhyde (1,85 mmole ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à une température voisine de 20°C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par recristallisation dans le méthanol, on obtient, avec xm rendement de 87 %, 625 mg de l'ester 3-phenylpropylique de l'acide 5- (2,5- dihydroxybenzylidèneamino)salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes :500 mg of the 3-phenylpropyl ester of 5-amino-salicylic acid (1.85 mmol; 1 equivalent) is condensed with 255 mg of 2,5-dihydroxy benzaldehyde (1.85 mmol; 1 equivalent) while operating. in methanol. The reaction mixture is stirred for 5 hours at a temperature in the region of 20 ° C. After treatment as in Example 1 and purification by recrystallization from methanol, there is obtained, with a yield of 87%, 625 mg of the 3-phenylpropyl ester of 5- (2,5-dihydroxybenzylideneamino) salicylic acid, of which the characteristics are as follows:
- point de fusion : 170°C- melting point: 170 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsxdfoxyde-d6 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,15 (s, IH: OH) ; 9,1 (s, IH: OH) ; 8,78 (s, IH: CH≈N) ; 7,28-7,08 (m, 5H: Ph) ; 7,61 (d, 5~≡3,- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsxdfoxide-d6; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 12.15 (s, IH: OH); 9.1 (s, 1H: OH); 8.78 (s, 1H: CH≈N); 7.28-7.08 (m, 5H: Ph); 7.61 (d, 5 ~ ≡3,
IH: H6) ; 7,6 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 7,0 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,98 (d, J = 3, IH:1H: H6); 7.6 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 7.0 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.98 (d, J = 3, 1H:
H6') ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,74 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 4,26 (t, J = 8,5, 2H: CO2CH2) ; 2,7 (t, J = 8,5, 2H: CH2Ph) ; 2,02 (m, J = 8,5, 2H: CH2).H6 '); 6.8 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.74 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 4.26 (t, J = 8.5, 2H: CO2CH2); 2.7 (t, J = 8.5, 2H: CH 2 Ph); 2.02 (m, J = 8.5, 2H: CH 2 ).
L'ester 3-phénylpropylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) salicylique est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1 dans xm mélange méthanol-diméthylformamide. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane, puis du dichloromémane-méthanol (50-1) et recristallisation dans x mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 60 %, l'ester 3-phénylpropylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylammo) salicylique dont les caractéristiques sont les sxdvantes :The 3- (2,5-dihydroxybenzylideneamino) salicylic acid 3-phenylpropyl ester is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1 in a methanol-dimethylformamide mixture. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane, then dichloromemane-methanol (50-1) and recrystallization from x ethyl acetate-petroleum ether mixture, with a yield of 60%, 3- (2,5-dihydroxybenzylammo) salicylic acid 3-phenylpropyl ester, the characteristics of which are the following:
- point de fusion : 142°C- melting point: 142 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde-d6 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 9,78 (s, IH:- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsulfoxide-d6; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 9.78 (s, IH:
OH) ; 8,72 (s, IH: OH), 8,5 (s, IH: OH) ; 7,28-7,1 (m, 5H: Ph) ; 6,94 (d, J = 3, IH:OH) ; 8.72 (s, 1H: OH), 8.5 (s, 1H: OH); 7.28-7.1 (m, 5H: Ph); 6.94 (d, J = 3, 1H:
H6) ; 6,82 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,7 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,58 (d, J = 3, IH:H6); 6.82 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.7 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.58 (d, J = 3, 1H:
H6') ; 6,55 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H3') ; 6,35 (d, J = 8,5, IH: H4') ; 5,8 (t, J = 6, IH NH) ; 4,22 (t, J = 8,5, 2H: CO2CH2) ; 4,04 (d, J = 6, 2H: CH2N) ; 2,64 (t, J = 8,5, 2H: CH2Ph) ; 1,96 (m, J = 8,5, 2H: CH2). EXEMPLE 38H6 '); 6.55 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H3 '); 6.35 (d, J = 8.5, 1H: H4 '); 5.8 (t, J = 6, 1H NH); 4.22 (t, J = 8.5, 2H: CO2CH2); 4.04 (d, J = 6.2H: CH2N); 2.64 (t, J = 8.5, 2H: CH 2 Ph); 1.96 (m, J = 8.5, 2H: CH2). EXAMPLE 38
On condense 600 mg du N-phénylamide de l'acide 5-ammosaHcylique (2,63 mmoles ; 1 éqxdvalent) avec 363 mg de 2,5-d ydroxybenzaldéhyde (2,63 mmoles ; 1 équivalent) en opérant dans le toluène. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à reflxix. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par recristal¬ lisation dans le méthanol, on obtient, avec un rendement de 91 %, 852 mg du N-phénylamide de l'acide 5-(2,5-d ydroxyben2yKdèneamino)sali<-ylique dont les caractéristiques sont les sxdvantes :600 mg of the N-phenylamide of 5-ammosaHcylic acid (2.63 mmol; 1 eqxdvalent) is condensed with 363 mg of 2,5-d-ydroxybenzaldehyde (2.63 mmol; 1 equivalent) while operating in toluene. The reaction mixture is stirred for 1 hour at reflxix. After treatment as in Example 1 and purification by recrystallization from methanol, there is obtained, with a yield of 91%, 852 mg of N-phenylamide of 5- (2,5-d ydroxyben2yKdèneamino) acid < -ylic whose characteristics are the following:
- point de fusion : 241-243°C -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (dimêthylsιιlfoxyde-d6 déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12.3 (s, IH OH) ; 11.9 (s, IH: OH) ; 10.5 (s, IH: NH) ; 9.03 (s, IH: OH) ; 8.8 (s, IH: CH≈N) 7.99 (d, J = 3, IH: H6) ; 7.68 (d, J = 8,5, 2H: H2", H6") ; 7.52 (dd, J = 3 et 8,5, IH H4) ; 7.32 (t, J = 8,5, 2H: H3", H5") ; 7.1 (d, J = 8,5, IH: H4") ; 7.0 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6.98 (d, J = 3, IH: H6') ; 6.8 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6.72 (d, J = 8,5, IH H3').- melting point: 241-243 ° C - nuclear magnetic resonance spectrum of the proton (dimethylsιιlfoxide-d6 chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 12.3 (s, IH OH); 11.9 (s, 1H: OH); 10.5 (s, 1H: NH); 9.03 (s, 1H: OH); 8.8 (s, 1H: CH≈N) 7.99 (d, J = 3, 1H: H6); 7.68 (d, J = 8.5, 2H: H2 ", H6"); 7.52 (dd, J = 3 and 8.5, 1H H4); 7.32 (t, J = 8.5, 2H: H3 ", H5"); 7.1 (d, J = 8.5, IH: H4 "); 7.0 (d, J = 8.5, IH: H3); 6.98 (d, J = 3, IH: H6 '); 6.8 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.72 (d, J = 8.5, 1H H3').
Le N-phénylamide de l'acide 5-(2,5-dihydro-^benzyHdèneamino)salicylique est rédxdt par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1 dans un mélange méthanol-diméthylformamide. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane-méthanol (50-1 en volumes), puis du dichlorométhane-méthanol (20-1 en volumes) et recristal¬ lisation dans le dichlorométhane, on obtient, avec un rendement de 40 %, le N-phénylamide de l'acide 5-(2,5-dihydrOxybenzylamino)salicylique dont les caracté¬ ristiques sont les suivantes : - point de fusion : 196-198°C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde-d6 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 10,68 (s, IH:The N-phenylamide of 5- (2,5-dihydro-benzyHdéneamino) salicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1 in a methanol-dimethylformamide mixture. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane-methanol (50-1 by volume), then dichloromethane-methanol (20-1 by volume) and recrystallization from dichloromethane, a yield is obtained. 40%, the N-phenylamide of 5- (2,5-dihydrOxybenzylamino) salicylic acid, the characteristics of which are as follows: - melting point: 196-198 ° C. - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide-d6; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 10.68 (s, IH:
OH) ; 10,32 (s, IH: CONH) ; 8,68 (s, IH: OH) ; 8,48 (s, IH: OH) ; 7,6 (d, J = 8,5,OH) ; 10.22 (s, 1H: CONH); 8.68 (s, 1H: OH); 8.48 (s, 1H: OH); 7.6 (d, J = 8.5,
2H: H2", H6") ; 7,3 (t, J = 8,5, 2H: H3", H5") ; 7,05 (m, 2H: H6, H4") ; 6,69 (m, 2H: H4, H3) ; 6,59 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,55 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,38 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 5,55 (d, J = 6, IH: NH) ; 4,05 (d, J = 6, 2H: CH2N).2H: H2 ", H6"); 7.3 (t, J = 8.5, 2H: H3 ", H5"); 7.05 (m, 2H: H6, H4 "); 6.69 (m, 2H: H4, H3); 6.59 (d, J = 3, IH: H6 '); 6.55 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.38 (d, J = 8.5, 1H: H3'); 5.55 (d, J = 6, 1H: NH); 4.05 ( d, J = 6.2H: CH 2 N).
EXEMPLE 39EXAMPLE 39
On condense 375 mg de l'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 3-aminobenzoïque (1,34 mmole ; 1 éqxdvalent) avec 185 mg de 2,5-dihydroxy- benzaldéhyde (1,34 mmole ; 1 éqxdvalent) en opérant dans le méthanol.- e mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à une température voisine de 20°C. Après traitement comme dans l'exemple 1, on obtient, avec xm rendement de 97 %, 465 mg de l'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 3-(2,5-dihydroxybenzylidèneamino) benzoïque dont les caractéristiques sont les sxdvantes : - point de fusion : cire375 mg of the 2,4,4-trimethylpentyl ester of 3-aminobenzoic acid (1.34 mmol; 1 eqxdvalent) is condensed with 185 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (1.34 mmol; 1 eqxdvalent ) by operating in methanol. The reaction mixture is stirred for 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C. After treatment as in Example 1, 465 mg of the 2,4,4-trimethylpentyl ester of 3- (2,5-dihydroxybenzylideneamino) benzoic acid, the characteristics of which are obtained, with a yield of 97%, are obtained at 97%. sxdvantes: - melting point: wax
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde-d6 déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 11,85 (s, IH- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide-d6 chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 11.85 (s, IH
OH) ; 9,10 (s, IH: OH) ; 8,85 (s, IH: CH≈N) ; 7,83 (m, 2H: H2, H6) ; 7,60 (m, 2HOH) ; 9.10 (s, 1H: OH); 8.85 (s, 1H: CH≈N); 7.83 (m, 2H: H2, H6); 7.60 (m, 2H
H4, H5) ; 7,07 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,85 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,78 (d, J = 8,5 IH: H3') ; 4,03 (m, 2H: OCH2) ; 1,94 (m, IH: CH) ; 1,20 (m, 2H: CH2) ; 0,98 (d,H4, H5); 7.07 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.85 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.78 (d, J = 8.5 1H: H3 '); 4.03 (m, 2H: OCH 2 ); 1.94 (m, 1H: CH); 1.20 (m, 2H: CH 2 ); 0.98 (d,
J = 8,5, 3H: CH3) ; 0,90 [s, 9H, C(CH3)3].J = 8.5, 3H: CH 3 ); 0.90 [s, 9H, C (CH 3 ) 3 ].
L'ester 2,4,4-triméthylpentyle de l'acide 3-(2,5-dihydroxybenzylidène- amino)benzoïque est rédxdt par l'hydrogène en présence de nickel dans le méthanol, dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après purification par flash chromato- graphie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane, puis du dichloro¬ méthane-méthanol (20-1 en volumes) et recristallisation dans xm mélange éther éthylique-éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 64 %, l'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 3-(2,5-dihydroxybenzylamino)benzoïque dont les caractéristiques sont les sxdvantes : - point de fusion : 167-168°CThe 2,4,4-trimethylpentyl ester of 3- (2,5-dihydroxybenzylideneamino) benzoic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel in methanol, under the conditions described in Example 1. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane, then dichloromethane-methanol (20-1 by volume) and recrystallization from xm ethyl ether-petroleum ether mixture, with a yield of 64%, 2,4,4-trimethylpentylic ester of 3- (2,5-dihydroxybenzylamino) benzoic acid, the characteristics of which are the following: - melting point: 167-168 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde-d6 déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 8,70 (s, IH OH) ; 8,47 (s, IH: OH) ; 7,10 (m, 3H: H2, H5, H6) ; 6,73 (m, IH: H4) 6,57 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,53 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,39 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,35 (t, IH: NH) ; 4,10 (d, J = 6, 2H: CH2N) ; 3,95 (m, 2H: OCH2) ; 1,88 (m, 2H:- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide-d6 chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 8.70 (s, IH OH); 8.47 (s, 1H: OH); 7.10 (m, 3H: H2, H5, H6); 6.73 (m, 1H: H4) 6.57 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.53 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.39 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.35 (t, 1H: NH); 4.10 (d, J = 6.2H: CH 2 N); 3.95 (m, 2H: OCH2); 1.88 (m, 2H:
CH) ; 1,14 (m, 2H: CH2) ; 0,93 [d, 3H: CH3) ; 0,88 (s, 9H: C(CH3)3].CH); 1.14 (m, 2H: CH2); 0.93 [d, 3H: CH 3 ); 0.88 (s, 9H: C (CH 3 ) 3 ].
EXEMPLE 40EXAMPLE 40
A xme solution d'acide 3-(2,5-dihydro-tybenzylamino)benzoïque (500 mg ;A solution of 3- (2,5-dihydro-tybenzylamino) benzoic acid (500 mg;
1,93 mmoles ; 1 éqxdvalent) dans le méthanol on ajoute le chlorxire de thionyle en excès (10 équivalents). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures-à reflux. Après évaporation du solvant le résidu est séparé entre acétate d'éthyle et eau. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N, de bicarbonate de sodium à 10 % et d'une solution saturée de -chlorure, de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium, enfin évaporée sous pression rechute. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane, puis du dichlorométhane-méthanol (20-1 en volumes) et recristallisation dans l'éther éthylique, on obtient, avec x rendement de 74 %, l'ester méthylique de l'acide 3-(2,5-dmydroxybenzylamino)benzoïque dont les caractéris¬ tiques sont les suivantes :1.93 mmol; 1 eqxdvalent) in methanol is added excess thionyl chlorxire (10 equivalents). The reaction mixture is stirred for 15 hours at reflux. After evaporation of the solvent, the residue is separated between ethyl acetate and water. The organic phase is washed successively with a 0.5 N hydrochloric acid solution, 10% sodium bicarbonate and a saturated solution of sodium chloride, then dried over sodium sulfate, finally evaporated under relapse pressure . After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane, then dichloromethane-methanol (20-1 by volume) and recrystallization from ethyl ether, the methyl ester of 74% is obtained. 3- (2,5-dmydroxybenzylamino) benzoic acid, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 132-133°C- melting point: 132-133 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (dimé ylsulfoxyde-d6 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 8,74 (s, IH: OH) ; 8,49 (s, IH: OH) ; 7,10 (m, 3H: H2, H5 et H6) ; 6,72 (m, IH, H4) ; 6,59 (d,- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimé ylsulfoxyde-d6; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 8.74 (s, IH: OH); 8.49 (s, 1H: OH); 7.10 (m, 3H: H2, H5 and H6); 6.72 (m, 1H, H4); 6.59 (d,
J = 3, IH: H6') ; 6,55 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,36 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,34 (t, IH: NH) ; 4,10 (d, 2H: CH2) ; 3,72 (s, 3H: CH3).J = 3, 1H: H6 '); 6.55 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.36 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.34 (t, 1H: NH); 4.10 (d, 2H: CH2); 3.72 (s, 3H: CH 3 ).
EXEMPLE 41EXAMPLE 41
On condense 1,5 g de l'ester 3-5,5-triméthylhexylique de l'acide 5-amino- salicylique (5,38 mmoles ; 1 équivalent.) avec 138 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (5,38 mmoles ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane (1-3 en volumes), on obtient, avec un rendement de 99 %, 2,12 g de l'ester 3,5,5-triméthylhexylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidène) ammosalicylïque dont les caractéristiques sont les suivantes :1.5 g of the 3-5,5-trimethylhexylic ester of 5-amino-salicylic acid (5.38 mmol; 1 equivalent) are condensed with 138 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (5.38 mmol ; 1 equivalent) operating in methanol. The reaction mixture is stirred for 15 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with an ethyl acetate-hexane mixture (1-3 by volume), 2.12 g is obtained, with a yield of 99%. 3,5,5-trimethylhexylic ester of 5- (2,5-dihydroxybenzylidene) ammosalicylic acid, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 130-131°C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :- melting point: 130-131 ° C - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
12,1 (s,lH: OH) ; 9,1 (s, IH: OH) ; 8,78 (s, IH: CH=N) ; 7,68 (d, J = 3, IH: H6) ;12.1 (s, 1H: OH); 9.1 (s, 1H: OH); 8.78 (s, 1H: CH = N); 7.68 (d, J = 3, 1H: H6);
7,6 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 7,0 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,95 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,79 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,7 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 4,3 (t, J = 8,5, 2H: CO2CH2); 1,65 (m, 3H: CH,CH2) ; 1,3-1,0 (m, 2H: CH2) ; 0,94 (d, J = 8,5, 3H:7.6 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 7.0 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.95 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.79 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.7 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 4.3 (t, J = 8.5, 2H: CO 2 CH 2 ); 1.65 (m, 3H: CH, CH 2 ); 1.3-1.0 (m, 2H: CH 2 ); 0.94 (d, J = 8.5, 3H:
CH3) ; 0,84 (s, 9H: tBu).CH 3 ); 0.84 (s, 9H: tBu).
L'ester 3,5,5-triméthylhexylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidène) aminosalicylique est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans lé conditions décrites dans l'exemple 1. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle- hexane (1-3 en volumes), on obtient, avec un rendement de 76 %, l'ester 3,5,5- triméthylhexylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzyl)aminosalicylique, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 103-104°CThe 3,5,5-trimethylhexylic ester of 5- (2,5-dihydroxybenzylidene) aminosalicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with an ethyl acetate-hexane mixture (1-3 by volume), there is obtained, with a yield of 76%, the 3,5,5-trimethylhexyl ester 5- (2,5-dihydroxybenzyl) aminosalicylic acid, the characteristics of which are as follows: - melting point: 103-104 ° C.
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
9,8 (s, IH: OH) ; 8,6 (s, IH: OH) ; 6,89 (d, J = 3, IH: H6) ; 6,82 (dd, J = 3 et 8,5,9.8 (s, 1H: OH); 8.6 (s, 1H: OH); 6.89 (d, J = 3, 1H: H6); 6.82 (dd, J = 3 and 8.5,
IH: H4) ; 6,7 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,57 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,55 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,38 (dd, IH, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 5,7 (t, J = 6, IH: NH) ; 4,25 (m, 2H CO2CH2) ; 4,0 (d, J = 6, 2H: CH2N) ; 1,6 (m, 3H: CH, CH2) ; 1,26-0,98 (m, 2H1H: H4); 6.7 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.57 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.55 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.38 (dd, 1H, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 5.7 (t, J = 6, 1H: NH); 4.25 (m, 2H CO 2 CH 2 ); 4.0 (d, J = 6.2H: CH 2 N); 1.6 (m, 3H: CH, CH 2 ); 1.26-0.98 (m, 2H
CH2); 0,9 (d, J = 8, 3H: CH3) ; 0,8 (s, 9H: tBu).CH 2 ); 0.9 (d, J = 8.3H: CH 3 ); 0.8 (s, 9H: tBu).
EXEMPLE 42EXAMPLE 42
On condense 440 mg du thioéther de 2-hydroxy-5-aminobenzyle et de 2,4,4- triméthylpentyle (1,65 mmole ; 1 équivalent.) avec 228 mg de 2,5-dihydroxyben- zaldéhyde (1,65 mmole ; 1 équivalent.) en opérant dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane (1-2 en volumes), on obtient, avec un rendement de 54 %, 346 mg du thioéther de 2-hydroxy-5-(2,5-dihydroxybenzylidène)aminobenzyle et de 2,4,4-triméthylpentyle, dont les caractéristiques sont les suivantes :440 mg of the 2-hydroxy-5-aminobenzyl and 2,4,4-trimethylpentyl thioether (1.65 mmol; 1 equivalent) is condensed with 228 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (1.65 mmol; 1 equivalent.) Operating in methanol. The reaction mixture is stirred for 4 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with an ethyl acetate-hexane mixture (1-2 by volume), 346 mg of the thioether is obtained with a yield of 54%. of 2-hydroxy-5- (2,5-dihydroxybenzylidene) aminobenzyl and 2,4,4-trimethylpentyl, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 136-137°C- melting point: 136-137 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,5 (s, IH: OH) ; 9,1 (s, IH: OH) ; 8,7 (s, IH: CH=N) ; 7,25 (d, J = 3, IH: H6) ;- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 12.5 (s, 1H: OH); 9.1 (s, 1H: OH); 8.7 (s, 1H: CH = N); 7.25 (d, J = 3, 1H: H6);
7,13 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,92 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,8 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,72 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,7 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 3,62 (s, 2H: Ar-CH2S) ;7.13 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.92 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.8 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.72 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.7 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 3.62 (s, 2H: Ar-CH 2 S);
2,45-2,2 (m, 2H: S-CH2-CH) ; 1,6 (m, IH: CH) ; 1,32-0,95 (m, 2H: CH2) ; 0,92 (d, J = 8,5, 3H: CH3) ; 0,8 (s, 9H: tBu).2.45-2.2 (m, 2H: S-CH 2 -CH); 1.6 (m, 1H: CH); 1.32-0.95 (m, 2H: CH 2 ); 0.92 (d, J = 8.5, 3H: CH 3 ); 0.8 (s, 9H: tBu).
Le thioéther de 2-hydroxy-5-(2,5-dihydroxybeιιzyMène)aminobenzyle et de 2,4,4-triméthylpentyle, est réduit par le borohydrure de sodium sous azote à xme température voisine de 20°C. On ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique IN jusqu'à pH = 7. Le solvant est évaporé sous pression réduite- Le mélange réactionnel est extrait par dichlorométhane, séché sur sulfate de sodium, puis filtré. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange chlorofoπne-méthanol (10-1 en volumes), on obtient, avec x rendement de 60 %, le thioéther de 2-hydroxy-5-(2,5-dihydroxybenzyl) aminobenzyle et de 2,4,4-triméthylpentyle, dont les caractéristiques sont les suivantes :The thioether of 2-hydroxy-5- (2,5-dihydroxybeιιzyMène) aminobenzyle and 2,4,4-trimethylpentyle is reduced by sodium borohydride under nitrogen at xme temperature close to 20 ° C. Water and 1N hydrochloric acid are added until pH = 7. The solvent is evaporated off under reduced pressure. The reaction mixture is extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate, then filtered. The solvent is evaporated under reduced pressure. After purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a chloroform-methanol mixture (10-1 by volume), thioether of 2-hydroxy-5- (2,5-dihydroxybenzyl) is obtained with x yield of 60%. ) aminobenzyl and 2,4,4-trimethylpentyl, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 83°-85,5°C- melting point: 83 ° -85.5 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 8,68 (s, IH: OH) ; 8,48 (s, IH: OH) ; 8,4 (s, IH: OH) ; 6,6 (d, J = 3, IH: H6) ; 6,53 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,48 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,4 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,35 (dd,- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 8.68 (s, IH: OH); 8.48 (s, 1H: OH); 8.4 (s, 1H: OH); 6.6 (d, J = 3, 1H: H6); 6.53 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.48 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.4 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.35 (dd,
J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,25 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 5,25 (t, J = 6, IH: NH) ; 3,98 (d, J = 6, 2H: CH2N) ; 3,48 (s, 2H: CH2S) ; 2,28 (m, 2H: SCH2) ; 1,62 (m,lH: CH) ; 1,32-0,98 (m, 2H: CH2) ; 0,9 (d, J = 8,5, 3H: CH3) ; 0,85 (s, 9H: tBu).J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.25 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 5.25 (t, J = 6, 1H: NH); 3.98 (d, J = 6.2H: CH 2 N); 3.48 (s, 2H: CH 2 S); 2.28 (m, 2H: SCH 2 ); 1.62 (m, 1H: CH); 1.32-0.98 (m, 2H: CH 2 ); 0.9 (d, J = 8.5, 3H: CH 3 ); 0.85 (s, 9H: tBu).
EXEMPLE 43 On condense 800 mg de l'éther de 2-hydroxy-5-aminobenzyle et de 2,4,4- triméthylpentyle (3,19 mmoles ; 1 équivalent.) avec 441 mg de 2,5-dihydroxybenzal- déhyde (3,19 mmoles ; 1 équivalent.) en opérant dans le méthanol- Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane (1-3 en volumes), on obtient, avec un rendement de 97 %, 1,15 g de l'éther de 2-hydroxy-5-(2,5-dihydroxybenzylidène) aminobenzyle et de2,4,4-triméthylpentyle, dont les caractéristiques sont les suivantes :EXAMPLE 43 800 mg of 2-hydroxy-5-aminobenzyl and 2,4,4-trimethylpentyl ether (3.19 mmol; 1 equivalent) is condensed with 441 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (3 , 19 mmol; 1 equivalent.) Operating in methanol - The reaction mixture is stirred for 15 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with an ethyl acetate-hexane mixture (1-3 by volume), 1.15 g are obtained, with a yield of 97%. 2-hydroxy-5- (2,5-dihydroxybenzylidene) aminobenzyl and 2,4,4-trimethylpentyl ether, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 85,5-86,5°C- melting point: 85.5-86.5 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 12,55 (s, IH: OH) ; 9,15 (s, IH: OH) ; 8,72 (s, IH: CH=N) ; 7,28 (d, J ≈ 3, IH: H6)- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 12.55 (s, 1H: OH); 9.15 (s, 1H: OH); 8.72 (s, 1H: CH = N); 7.28 (d, J ≈ 3, IH: H6)
7,18 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,9 (d, J ≈ 3, IH: H6') ; 6,82 (d, J = 8,5, IH: H3) 6,78 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,4 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 4,42 (s, 2H: Ar-CH2O)7.18 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.9 (d, J ≈ 3, 1H: H6 '); 6.82 (d, J = 8.5, 1H: H3) 6.78 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.4 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 4.42 (s, 2H: Ar-CH 2 O)
3,2 (m, OCH2-CH) ; 1,75 (m, IH: CH) ; 1,32-0,9 (m, 2H: CH2) ; 0,92 (d, J = 8,5, 3H: CH3) ; 0,85 (s, 9H: tBu).3.2 (m, OCH 2 -CH); 1.75 (m, 1H: CH); 1.32-0.9 (m, 2H: CH 2 ); 0.92 (d, J = 8.5, 3H: CH 3 ); 0.85 (s, 9H: tBu).
L'éther de 2-hydroxy-5-(2,5-dihydroxybenzylidène) aminobenzyle et de 2,4,4-triméthylpentyle est réduit par le borohydrure de sodium dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle- hexane (1-2 en volumes), on obtient, avec un rendement de 58 %, l'éther de 2-hydroxy-5-(2,5-dihydroxybenzyl)aminobenzyle et de 2,4,4-triméthylpentyle dont les caractéristiques sont les suivantes :The 2-hydroxy-5- (2,5-dihydroxybenzylidene) aminobenzyl ether of 2,4,4-trimethylpentyl ether is reduced by sodium borohydride under the conditions described in Example 1. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with an ethyl acetate-hexane mixture (1-2 by volume), 2-hydroxy-5- ether is obtained, with a yield of 58% (2,5-dihydroxybenzyl) aminobenzyl and 2,4,4-trimethylpentyl, the characteristics of which are as follows:
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 8,68 (s IH: OH) ; 8,48 (s,lH: OH) ; 6,58 (d, J = 3, IH: H6) ; 6,53 (d, J =8,5, IH:- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 8.68 (s IH: OH); 8.48 (s, 1H: OH); 6.58 (d, J = 3, 1H: H6); 6.53 (d, J = 8.5, 1H:
H3) ; 6,5(d, J = 3, IH: H6') ; 6,48 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,38 (dd, J = 3 et 8,5, IH:H3); 6.5 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.48 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.38 (dd, J = 3 and 8.5, 1H:
H4) ; 6,26 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 5,3 (t, J = 6, IH: NH) ; 4,24 (s, 2H: Ar- CH2O) ; 3,98 (d, J = 6, 2H: CH2N) ; 3,2-3,02 (m, 2H: OCfi2-CH) ;1,68 (m, IH:H4); 6.26 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 5.3 (t, J = 6, 1H: NH); 4.24 (s, 2H: Ar- CH 2 O); 3.98 (d, J = 6.2H: CH 2 N); 3.2-3.02 (m, 2H: OCfi 2 -CH); 1.68 (m, 1H:
CH) ; 1,28-0,85 (m, 2H: CH2) ; 0,85 (d, J = 8,5, 3H: CH3) ; 0,8 (s, 9H: tBu).CH); 1.28-0.85 (m, 2H: CH 2 ); 0.85 (d, J = 8.5, 3H: CH3); 0.8 (s, 9H: tBu).
EXEMPLE 44EXAMPLE 44
On condense 268 mg de l'éther de 2-méthoxy-5-aminobenzyle et de 2,4,4- triméthylpentyle, (1,01 mmole ; 1 équivalent.) avec 140 mg de 2,5-dihydroxybenzaJ- déhyde (1,01 mmole ; 1 équivalent.) en opérant dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane (1-3 en volumes), on obtient, avec un rendement de 74 %, 286 mg de l'éther de 2-méthoxy-5-(2,5-dihydroxybenzylidène)aminobenzyle et de 2.4,4-triméthylpentyle, dont les caractéristiques sont les suivantes :268 mg of 2-methoxy-5-aminobenzyl and 2,4,4-trimethylpentyl ether (1.01 mmol; 1 equivalent) are condensed with 140 mg of 2,5-dihydroxybenzaJ-dehyde (1, 01 mmol; 1 equivalent.) Operating in methanol. The reaction mixture is stirred for 10 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with an ethyl acetate-hexane mixture (1-3 by volume), 286 mg of l are obtained, with a yield of 74%. 2-methoxy-5- (2,5-dihydroxybenzylidene) aminobenzyl ether, 2,4,4-trimethylpentyl ether, the characteristics of which are as follows:
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
12,4 (s, IH: OH) ; 9,0 (s,lH: OH) ; 8,76 (s, IH: CH=N) ; 7,31 (d, J = 3, IH: H6); 7,312.4 (s, 1H: OH); 9.0 (s, 1H: OH); 8.76 (s, 1H: CH = N); 7.31 (d, J = 3, 1H: H6); 7.3
(dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 7,0 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,92 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,78 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,72 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 4,45 (s, 2H: CH2O) ; 3,75 (s,3H: OCH3) ; 3,2 (m, 2H: OCH2) ; 1,75 (m, IH: CH) ; 1,32-0,9 (m, 2H: CH2) ; 0,9 (d, J = 8,5, 3H: CH3) ; 0,85 (s, 9H: tBu).(dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 7.0 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.92 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.78 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.72 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 4.45 (s, 2H: CH 2 O); 3.75 (s, 3H: OCH 3 ); 3.2 (m, 2H: OCH 2 ); 1.75 (m, 1H: CH); 1.32-0.9 (m, 2H: CH 2 ); 0.9 (d, J = 8.5, 3H: CH 3 ); 0.85 (s, 9H: tBu).
L'éther de 2-méthoxy-5-(2,5-d ydroxybenzyUdène)aminobenzyle et de 2,4,4-triméthyIpentyle est réduit par le borohydrure de sodium dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle- hexane (1-2 en volumes), on obtient, avec un rendement de 58 %, l'éther de 2-méthoxy-5-(2,5-dihydro-tybenzyl)aminobenzyle et de 2,4,4-triméthylpentyle, dont les caractéristiques sont les smvantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 8,65 (s, IH: OH) ; 8,45 (s, IH: OH) ; 6,68 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,58 (d, J = 3, IH:The 2-methoxy-5- (2,5-d ydroxybenzyUdene) aminobenzyl ether of 2,4,4-trimethyIpentyl ether is reduced by sodium borohydride under the conditions described in Example 1. After treatment as in 'example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with an ethyl acetate-hexane mixture (1-2 by volume), 2-methoxy-5 ether is obtained, with a yield of 58% - (2,5-dihydro-tybenzyl) aminobenzyle and 2,4,4-trimethylpentyle, whose characteristics are smvantes: - nuclear magnetic resonance spectrum of the proton (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz ): 8.65 (s, 1H: OH); 8.45 (s, 1H: OH); 6.68 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.58 (d, J = 3, 1H:
H6) ; 6,56 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,54 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,35 (d, J = 8,5, IH H3') ; 6,34 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 5,52 (t, J ≈ 6, IH: NH) ; 4,3 (s, 2H: CH2O) 4,0 (d, J = 6, 2H: CH2N) ; 3,6 (s, 3H: OCH3) ; 3,35-3,02 (m, 2H: OCH2) ; 1,68 (m,H6); 6.56 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.54 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.35 (d, J = 8.5, 1H H3 '); 6.34 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 5.52 (t, J ≈ 6, 1H: NH); 4.3 (s, 2H: CH 2 O) 4.0 (d, J = 6.2, 2H: CH2N); 3.6 (s, 3H: OCH3); 3.35-3.02 (m, 2H: OCH 2 ); 1.68 (m,
IH: CH) ; 1,25-0,88 (m, 2H: CH2) ; 0,88 (d, J = 8,5, 3H: CH3) ; 0,84 (s, 9H: tBu).1H: CH); 1.25-0.88 (m, 2H: CH 2 ); 0.88 (d, J = 8.5, 3H: CH 3 ); 0.84 (s, 9H: tBu).
EXEMPLE 45EXAMPLE 45
On condense 564 mg de l'éther de 3-aminobenzyle et de 2,4,4- trîméthylpentyle (2,40 mmoles ; 1 équivalent) avec 331 mg de 2,5-dihydroxybenzal- déhyde (2,40 mmoles ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol- Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane (1-3 en volumes), on obtient, avec un rendement de 95 %, 808 mg de l'éther de 3-(2,5-dihydroxybenzylidène)aminobenzyle et de 2,4,4- triméthylpentyle, dont les caractéristiques sont les suivantes :564 mg of 3-aminobenzyl and 2,4,4-trimethylpentyl ether (2.40 mmol; 1 equivalent) are condensed with 331 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (2.40 mmol; 1 equivalent) by operating in methanol. The reaction mixture is stirred for 15 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with an ethyl acetate-hexane mixture (1-3 by volume), 808 mg of l are obtained, with a yield of 95%. of 3- (2,5-dihydroxybenzylidene) aminobenzyl and 2,4,4-trimethylpentyl ether, the characteristics of which are as follows:
- point de fusion : 87°-89°C- melting point: 87 ° -89 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsiilfbxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsilicon dioxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
12,18 (s, IH: OH) ; 9,08 (s, IH: OH) ; 8,8 (s, IH: CH≈N) ; 7,38 (t, J = 8,5, IH: H5) ; 7,25 (m, 3H: H6, H2, H4) ; 7,0 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,85 (dd, J ≈ 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,75 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 4,45 (s, 2H: Ar-CH2O) ; 3,2 (m, 2H: OCH2-CH) ; 1,7 (m,12.18 (s, 1H: OH); 9.08 (s, 1H: OH); 8.8 (s, 1H: CH≈N); 7.38 (t, J = 8.5, 1H: H5); 7.25 (m, 3H: H6, H2, H4); 7.0 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.85 (dd, J ≈ 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.75 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 4.45 (s, 2H: Ar-CH 2 O); 3.2 (m, 2H: OCH 2 -CH); 1.7 (m,
IH: CH) ; 1,28-0,9 (m, 2H: CH2) ; 0,9 (d, J ≈ 8,5, 3H: CH3) ; 0,85 (s, 9H: tBu).1H: CH); 1.28-0.9 (m, 2H: CH 2 ); 0.9 (d, J ≈ 8.5, 3H: CH 3 ); 0.85 (s, 9H: tBu).
L'éther de 3-(2,5-dihydroxybenzyIidène)aminobenzyle et de 2,4,4- triméthylpentyle est réduit par le borohydrure de sodium dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane (1-2, en volume), on obtient, avec un rendement de 86,8 %, l'éther de 3-(2,5- dihydroxybenzyl)aminobenzyle et de 2,4,4-triméthylpentyle dont les caractéristiques sont les suivantes :The ether of 3- (2,5-dihydroxybenzylidene) aminobenzyl and 2,4,4-trimethylpentyl is reduced by sodium borohydride under the conditions described in Example 1. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with an ethyl acetate-hexane mixture (1-2, by volume), one obtains, with a yield of 86.8%, 3- (2,5-dihydroxybenzyl) aminobenzyl et 2,4,4-trimethylpentyl ether, the characteristics of which are as follows:
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
8,68 (s, IH: OH) ; 8,46 (s, IH: OH) ; 6,95 (t, J=8,5, IH: H5) ; 6,58-6,3 (m, 6H: H6', H6, H4, , H4', H3') ; 5,95 (t, J = 6, IH: NH) ; 4,25 (s, 2H: Ar-CH2O) ; 4,05 (d, J = 6, 2H: CH2N) ; 3,18-2,98 (m, 2H: OCH2-CH) ;1,68 (m, IH: CH) ; 1,25-0,88 (m,8.68 (s, 1H: OH); 8.46 (s, 1H: OH); 6.95 (t, J = 8.5, 1H: H5); 6.58-6.3 (m, 6H: H6 ', H6, H4,, H4', H3 '); 5.95 (t, J = 6, 1H: NH); 4.25 (s, 2H: Ar-CH 2 O); 4.05 (d, J = 6.2H: CH 2 N); 3.18-2.98 (m, 2H: OCH 2 -CH); 1.68 (m, 1H: CH); 1.25-0.88 (m,
2H: CH2) ; 0,88 (d, J = 8,5, 3H: CH3) ; 0,8 (s, 9H: tBu).2H: CH 2 ); 0.88 (d, J = 8.5, 3H: CH 3 ); 0.8 (s, 9H: tBu).
EXEMPLE 46EXAMPLE 46
On condense 960 mg de l'éther de 3-aminobenzyle et de benzyle (4,5 mmoles ; 1 équivalent) avec 622 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (4.5 mmoles ; 1 équivalent) en opérant dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane (1-3 en volumes), on obtient, avec un rendement de 66 %, 984 mg de l'éther de 3-(2,5-dihydroxybenzylidène)aminobenzyle et de benzyle, dont les caractéristiques sont les suivantes :960 mg of the 3-aminobenzyl ether of benzyl ether (4.5 mmol; 1 equivalent) is condensed with 622 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (4.5 mmol; 1 equivalent) by operating in methanol. The reaction mixture is stirred for 15 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with an ethyl acetate-hexane mixture (1-3 by volume), 984 mg of l are obtained, with a yield of 66%. 3- (2,5-dihydroxybenzylidene) aminobenzyl ether and benzyl ether, the characteristics of which are as follows:
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
9,05 (s, IH: OH) ; 8,8 (s, IH: CH≈N) ; 7,4 (t, J = 8,5, IH: H5) ; 7,38-7.2 (m, 8H: Ph,9.05 (s, 1H: OH); 8.8 (s, 1H: CH≈N); 7.4 (t, J = 8.5, 1H: H5); 7.38-7.2 (m, 8H: Ph,
H6, H2, H4) ; 7,0 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,82 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,75 (d, J = 8,5, IH: H3') r4,54 (s, 2H: CH2O) ; 4.52 (s, 2H: CH2Ph).H6, H2, H4); 7.0 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.82 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.75 (d, J = 8.5, 1H: H3 ') r4.54 (s, 2H: CH 2 O); 4.52 (s, 2H: CH2Ph).
L'éther de 3-(2,5-dihydroxybenzylidène)aminobenzyle et de benzyle est réduit par le borohydrure de sodium dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (9-1 en volumes), on obtient, avec un rendement de 86 %, l'éther de 3-(2,5-dihydroxybenzyl) aminobenzyle et de benzyle, dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 8,69 (s, IH: OH) ; 8,48 (s, IH: OH) ; 7.25 (m, 5H: Ph) ; 6,97 (t, J = 8,5, IH: H5) ;The 3- (2,5-dihydroxybenzylidene) aminobenzyl ether and benzyl ether is reduced by sodium borohydride under the conditions described in Example 1. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on gel of silica, eluting with a dichloromethane-methanol mixture (9-1 by volume), 3- (2,5-dihydroxybenzyl) aminobenzyl ether and benzyl ether are obtained, with a yield of 86%, the characteristics of which are following: - proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 8.69 (s, 1H: OH); 8.48 (s, 1H: OH); 7.25 (m, 5H: Ph); 6.97 (t, J = 8.5, 1H: H5);
6,6-6,5 (m, 3H: H6', H6, H4) ; 6-47 (m, 3H: H2, H4', H3') ; 6.0 (t, J = 6, IH: NH) ; 4,42 (s, 2H: CH2O) ; 4,34 (s, 2H: CH2Ph) ; 4,04 (d, J = 6, 2H: CH2N).6.6-6.5 (m, 3H: H6 ', H6, H4); 6-47 (m, 3H: H2, H4 ', H3'); 6.0 (t, J = 6, 1H: NH); 4.42 (s, 2H: CH 2 O); 4.34 (s, 2H: CH 2 Ph); 4.04 (d, J = 6.2H: CH 2 N).
EXEMPLE 47EXAMPLE 47
On condense 400 mg de N-(α-méthylbenzyl)amide de l'acide 5-amino- salicylique (1,56 mmole ; 1 équivalent) avec 216 mg de 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (1,56 mmole ; léquivalent) en opérant dans le méthanol- Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 60°C. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash-chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange chloroforme-méthanol (9-1 en volumes), on obtient, avec un rendemen -de 76,6 %, 450 mg du N-(α-méthylbenzyl)amide de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidène)amino- salicylique dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 209°-211°C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :400 mg of N- (α-methylbenzyl) amide of 5-amino-salicylic acid (1.56 mmol; 1 equivalent) is condensed with 216 mg of 2,5-dihydroxybenzaldehyde (1.56 mmol; equivalent) in methanol - The reaction mixture is stirred for 15 hours at 60 ° C. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a chloroform-methanol mixture (9-1 by volume), 450 mg of N- (α-methylbenzyl) amide of 5- (2,5-dihydroxybenzylidene) amino salicylic acid, the characteristics of which are as follows: - melting point: 209 ° -211 ° C - nuclear magnetic resonance spectrum of the proton (dimethyl sulfoxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz):
12,6 (s, IH: OH) 12,32 (s, IH: OH) ; 9,2 (d, J = 6, IH: CONH) ; 9,02 (s, IH: OH);12.6 (s, 1H: OH) 12.32 (s, 1H: OH); 9.2 (d, J = 6, 1H: CONH); 9.02 (s, 1H: OH);
8,8 (s, IH: CH≈N) ; 8,0 (d, J = 3, IH: H6) ; 7,5 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 7,4-7,158.8 (s, 1H: CH≈N); 8.0 (d, J = 3, 1H: H6); 7.5 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 7.4-7.15
(m, 5H: Ph) ; 6,95 (d, J = 3, IH: H6') ; 6,9 (d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,8 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4') ; 6,75 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 5,18 (m, IH: CH) ; 1,5 (d, J = 8,5, CH3). Le N-(α-méthylbenzyl)amide de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylidène)amino salicylique est réduit par l'hydrogène en présence de nickel dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Après traitemement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange chloroforme-méthanol (9-1 en volumes), on obtient, avec un rendement de 71,6 %, le N-(α-méthylbenzyl) amide de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzyl)aminosalicylique, dont les caractéristiques sont les suivantes : -point de fusion : 190-192°C(m, 5H: Ph); 6.95 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.9 (d, J = 8.5, 1H: H3); 6.8 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4 '); 6.75 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 5.18 (m, 1H: CH); 1.5 (d, J = 8.5, CH 3 ). The N- (α-methylbenzyl) amide of 5- (2,5-dihydroxybenzylidene) amino salicylic acid is reduced by hydrogen in the presence of nickel under the conditions described in Example 1. After treatment as in Example 1 and purification by flash chromatography on silica gel, eluting with a chloroform-methanol mixture (9-1 by volume), N- (α-methylbenzyl) amide is obtained with a yield of 71.6%. 5- (2,5-dihydroxybenzyl) aminosalicylic acid, the characteristics of which are as follows: -melting point: 190-192 ° C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsiilfbxyde ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J enHz) : 11,2 (s, IH: OH) ; 8,88 (d, J = 6, IH: CONH) ; 8,7 (s, IH: OH) ; 8,5 (s, IH: OH) ;- proton nuclear magnetic resonance spectrum (dimethylsilicon dioxide; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 11.2 (s, IH: OH); 8.88 (d, J = 6, 1H: CONH); 8.7 (s, 1H: OH); 8.5 (s, 1H: OH);
7,36-7,15 (m, 5H: Ph) ; 7,1 (d, J = 3, IH: H6) ; 6,69 (dd, J = 3 et 8,5, IH: H4) ; 6,627.36-7.15 (m, 5H: Ph); 7.1 (d, J = 3, 1H: H6); 6.69 (dd, J = 3 and 8.5, 1H: H4); 6.62
(d, J = 8,5, IH: H3) ; 6,6 (d, J= 3, IH: H6') ; 6,55 (d, J = 8,5, IH: H3') ; 6,38 (dd, J=(d, J = 8.5, 1H: H3); 6.6 (d, J = 3, 1H: H6 '); 6.55 (d, J = 8.5, 1H: H3 '); 6.38 (dd, J =
3 et 8,5, IH: H4«) ; 5,35 (t J = 6, 1H:NH) ; 5,12 (m, IH: CH) ; 4,08 (d, J = 6, 2H: CH2) ; 1,45 (d, J = 8,5, 3H: CH3). L'activité inhibitrice des nouveaux produits selon l'invention vis-à-vis de la famille des récepteurs du type facteur de croissance épidermique (EGF) peut être mise en évidence en utilisant des membranes exprimant soit le récepteur EGF-R soit le récepteur HER-2 comme source de protéine tyrosine kinase et un tridécapeptide comme substrat accepteur de phosphorylation.3 and 8.5, 1H: H4 " ); 5.35 (t J = 6.1H: NH); 5.12 (m, 1H: CH); 4.08 (d, J = 6.2H: CH 2 ); 1.45 (d, J = 8.5, 3H: CH3). The inhibitory activity of the new products according to the invention vis-à-vis the family of receptors of the epidermal growth factor (EGF) type can be demonstrated by using membranes expressing either the EGF-R receptor or the HER receptor -2 as a source of protein tyrosine kinase and a tridecapeptide as a phosphorylation accepting substrate.
L'activité cellxdaire est déterminée en mesurant l'inhibition de la synthèse de l'ADN de ces cellxdes.The cell activity is determined by measuring the inhibition of the DNA synthesis of these cells.
Les résidtats obtenus montrent que, in vitro, les prodxdts selon l'invention manifestent leur activité inhibitrice à des concentrations généralement inférieures à 10 μM et qxd peuvent être plus faibles que 0,1 μM et que, in vivo, l'inhibition de la croissance cellxdaire se manifeste à des concentrations pouvant être inférieures à l μM.The results obtained show that, in vitro, the prodxdts according to the invention manifest their inhibitory activity at concentrations generally less than 10 μM and qxd can be weaker than 0.1 μM and that, in vivo, the inhibition of growth cellxdaire manifests itself at concentrations which can be lower than 1 μM.
L'activité sxir la tyrosine kinase in vitro peut, par exemple, être déterminée selon xme technique inspirée de T. Onada et al., J. of Natxiral Products, 52, 1252- 1257 (1989). Le test est réalisé dans un volume final de 50 μl contenant Hepes (20 μM ; pH = 7,4), MgCl2 (1 mM), BSA (sérum albumine bovine ; 0,1 mg/ml),The activity of tyrosine kinase in vitro can, for example, be determined using a technique inspired by T. Onada et al., J. of Natxiral Products, 52, 1252-1257 (1989). The test is carried out in a final volume of 50 μl containing Hepes (20 μM; pH = 7.4), MgCl 2 (1 mM), BSA (bovine serum albumin; 0.1 mg / ml),
EGF de souris (100 ng/ml), le tridécapeptide RRLIEDAEYAARG, la fraction membranaire de cellxdes ER22 (obtenues par transfection de fibroblastes de poximon de hamster chinois (CCL39) par de l'ADN complémentaire codant pour le récepteur EGF-R) et l μCi de γ32P[ATP] et des inhibiteurs à des concentrations micromolaires. Le récepteur (EGF-R) est d'abord incubé avec l'EGF pendant 30 minutes à 4°C pxds avec l'échantillon. La réaction est initiée par addition du peptide et du γ32p[ATP] pxds le milieu est incubé pendant 30 minutes à 4°C. La réaction est arrêtée par addition de 25 μl d'acide trichloroacétique (TCA) à 10 % et 10 μl de BSA à 20 mg/ml. Les protéines précipitées sont séparées par centrifugation et le surnageant (40 μl) est réparti sxir des papiers de phosphocellxdose Whatman P81 (2 cm2) qui sont immédiatement immergés dans l'acide acétique à 30 % pendant 30 minutes puis 3 fois 15 minutes dans l'acide acétique à 45 % et enfin séchées. La radioactivité est mesurée par scintillation liquide. L'activité in vivo peut être déterminée en effectuant la culture de cellxdesMouse EGF (100 ng / ml), the tridecapeptide RRLIEDAEYAARG, the membrane fraction of ER22 cells (obtained by transfection of Chinese hamster poximon fibroblasts (CCL39) with complementary DNA coding for the EGF-R receptor) and l μCi of γ 32 P [ATP] and inhibitors at micromolar concentrations. The receptor (EGF-R) is first incubated with EGF for 30 minutes at 4 ° C pxds with the sample. The reaction is initiated by adding the peptide and γ32p [ATP] pxds the medium is incubated for 30 minutes at 4 ° C. The reaction is stopped by adding 25 μl of 10% trichloroacetic acid (TCA) and 10 μl of BSA at 20 mg / ml. The precipitated proteins are separated by centrifugation and the supernatant (40 μl) is distributed over the Whatman P81 phosphocellxdose papers (2 cm 2) which are immediately immersed in 30% acetic acid for 30 minutes and then 3 times 15 minutes in the 45% acetic acid and finally dried. Radioactivity is measured by liquid scintillation. In vivo activity can be determined by performing cell culture
ER22 sur un milieu Dulbecco modifié (DMEM) additionné de 10 % de sérum foetal de veau (FCS) contenant 200 μg/ml d'antibiotique G418, à 35°C dans une atmosphère contenant 5 % de gaz carbonique.ER22 on a modified Dulbecco medium (DMEM) supplemented with 10% fetal calf serum (FCS) containing 200 μg / ml of antibiotic G418, at 35 ° C in an atmosphere containing 5% carbon dioxide.
Les cellules sont réparties dans des puits à raison de 3,5 x 10-5 cellxdes par puits dans des plateaux à 24 puits. Les cellules sont cultivées dans xm milieu DMEM supplémenté avec 10 % de FCS puis dans un milieu DMEM/HAMS'F12 (1/1) pendant 48 hexires.The cells are distributed in wells at the rate of 3.5 × 10 -5 cells per well in 24-well trays. The cells are cultured in xm DMEM medium supplemented with 10% FCS then in a DMEM / HAMS'F12 medium (1/1) for 48 hexires.
Les cellxdes sont ensuite incubées pendant 1 heure avec différentes concentrations du prodxdt à étudier. Puis on ajoute des facteurs de croissance ou du sérum de veau fêtai et de la méthyl ^H-thymidine (0,1 mCi ml). L'incorporation de la thymidine tritiée dans la fraction insoluble dans l'acide trichloroacétique est déterminée par comptage en scintillation liqidde.The cells are then incubated for 1 hour with different concentrations of the prodxdt to be studied. Then add growth factors or fetal calf serum and methyl H-thymidine (0.1 mCi ml). The incorporation of the tritiated thymidine into the fraction insoluble in trichloroacetic acid is determined by counting in liquid scintillation.
Les résxdtats sont rassemblés dans le tableau I.The results are collated in Table I.
TABLEAU ITABLE I
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
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Les nouveaux produits de formule générale (I) sont particxdièrement utiles en thérapeutique humaine ou vétérinaire comme inhibiteurs de la croissance et de la prolifération tumorales et dans la thérapie tumorale. Ils sont particulièrement utiles dans le traitement des mélanomes, des carcinomes ovariens et mammaires ou des gliomes.The new products of general formula (I) are particularly useful in human or veterinary therapy as inhibitors of tumor growth and proliferation and in tumor therapy. They are particularly useful in the treatment of melanomas, ovarian and mammary carcinomas or gliomas.
Les nouveaux prodxdts de f ormxde générale (I) sont également utiles dans le traitement des phénomènes liés aux troubles de la mémoire, de l'épilepsie, de l'attaque d'apoplexie, de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Parkinson.The new products of general form (I) are also useful in the treatment of phenomena related to memory disorders, epilepsy, stroke, Alzheimer's disease or Parkinson's disease .
Les prodxdts de formxde générale (I) peuvent être aussi utiles dans le traitement et la prévention du SIDA.Products of the general form (I) may also be useful in the treatment and prevention of AIDS.
Enfin, les prodxdts peuvent être utilisés dans le traitement de certaines formes d'allergie, du psoriasis lié à l'EGF, de l'athérosclérose, de la rétinose ou de la myélofibrose liés au PGDF.Finally, prodxdts can be used in the treatment of certain forms of allergy, psoriasis linked to EGF, atherosclerosis, retinosis or myelofibrosis linked to PGDF.
D'un intérêt tout particulier sont les prodxdts de formxde générale (I) dans laquelle Ri représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone et est éventuellement substituée par xm radical phényle, xm radical aryloxycarbonyle, xm radical acyle éventuellement substitué par xm radical phényle, un radical arylcarbonyle, un radical carbamoyle dont l'atome d'azote est substitué par un radical alcoyle éventuellement substitué par un radical phényle et/ou alcoxycarbonyle et R2 représente x atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, mercapto, alcoylthio, amino, formylamino, alcoylcarbonylamino ou atylcarbonylamino. La présente invention concerne les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins xm prodxdt de formxde générale (I), éventuellement sous forme de sel, en association avec x ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou thérapeutiquement actifs.Of very particular interest are the products of general form (I) in which Ri represents an alkyloxycarbonyl radical in which the alkyl part contains 1 to 10 carbon atoms and is optionally substituted by xm phenyl radical, xm aryloxycarbonyl radical, xm acyl radical optionally substituted by xm phenyl radical, an arylcarbonyl radical, a carbamoyl radical in which the nitrogen atom is substituted by an alkyl radical optionally substituted by a phenyl and / or alkoxycarbonyl radical and R2 represents x hydrogen or halogen atom or a hydroxy radical, alkoxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, mercapto, alkylthio, amino, formylamino, alkylcarbonylamino or atylcarbonylamino. The present invention relates to pharmaceutical compositions which contain at least xm prodxdt of general formxde (I), optionally in salt form, in combination with x or more pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants, inert or therapeutically active.
Les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont choisis parmi les sels avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sxdfurique, phosphorique ou les acides organiques tels que les acides acétique, formique, propionique, maléique, malonique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, aspartique, mêthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulf onique, p.toluènesxdfonique ou benzoïque éventuellement substitué. Les compositions selon l'invention peuvent être administrées par voie orale, parentérale, rectale ou topique.The pharmaceutically acceptable addition salts are chosen from salts with mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, nitric, hydrofluoric, phosphoric or organic acids such as acetic, formic, propionic, maleic, malonic, fumaric, succinic acids , tartaric, citric, oxalic, aspartic, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, p.toluenesxdfonic or benzoic optionally substituted. The compositions according to the invention can be administered by oral, parenteral, rectal or topical route.
Comme compositions solides pour adn inistration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granxdés. Dans ces compositions, les prodxdts de formxde générale (I) sont mélangés à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.As solid compositions for oral administration can be used tablets, pills, powders or granxdés. In these compositions, the products of general form (I) are mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch. These compositions can also include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
Comme compositions liquides pour administration orale on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édxdcorants ou aromatisants.As liquid compositions for oral administration, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil can be used. These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicxde, on peut employer le propylèneglycol, le polyêthylèneglycol, les huiles végétales, en particxdier l'hxdle d'olive, et les esters organiques injectables par exemple l'oléate d'étiiyle. Ces compositions peuvent contenir des adjuvants, en particulier des agents moxdllants, émxdsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être préparées sous forme de compositions solides stériles qxd peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.The compositions for parenteral administration can be aqueous or non-aqueous sterile solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive hxdle, and injectable organic esters, for example ethyl oleate can be used. These compositions can contain adjuvants, in particular moxdllants, emxdsifiers and dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le prodxdt actif, des excipients tels que le bextrre de cacao.The compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa bextrum.
Les compositions pour application topique sont généralement des crèmes, des pommades ou des onguents. Elles peuvent également se présenter sous forme de poxdtices.The compositions for topical application are generally creams, ointments or ointments. They can also be in the form of poxdtices.
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché, de la dxirée du traitement, de la voie d'administration et des facteurs propres au sujet à traiter. Elles sont généralement comprises entre 10 et 500 mg par jour par voie parentérale pour un adulte.In human therapy, the doses depend on the desired effect, on the time of treatment, on the route of administration and on the factors specific to the subject to be treated. They are generally between 10 and 500 mg per day parenterally for an adult.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.The following example illustrates a composition according to the invention.
EXEMPLEEXAMPLE
On prépare selon la technique habituelle des ampoules contenant xme solution poxir administration intrapéritonéale constituée de :Ampoules containing xme solution poxir intraperitoneal administration consisting of:
- ester éthylique de l'acide 5-(2,5-dihydroxybenzylamino)- ethyl ester of 5- (2,5-dihydroxybenzylamino) acid
- salicylique 50 mg- salicylic 50 mg
- soluté injectable 5 cm3 - 5 cm3 injectable solution

Claims

REVENDICATIONS
1 - Nouveaux dérivés de la 2,5-dihydroxybenzylamine de formule générale1 - New 2,5-dihydroxybenzylamine derivatives of general formula
Figure imgf000054_0001
dans laquelle l'un des symboles R^ ou R2 représente un atome d'hydrogène ou * d'halogène, tel qu'un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, mercapto, alcoylthio, amino, formyl¬ amino, al∞ylcarbonylamino ou arylcarbonylamino et l'autre représente un radical alcoyle, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylthio, alcoylfhiométhyle, alcoylcarbonyle, arylcarbonyle, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcényloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, carbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par x ou dexix radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles ou phényles, ou thiocarbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles ou phényles, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 20 atomes de carbone et sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux hydroxy, alcoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 20 atomes de carbone, alcoylcarbonyles dont la partie alcoyle contient 1 à 20 atomes de carbone, carbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par xm ou deux radicaxix, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles, cycloalcoyles ou phényles, que les radicaux alcényles contiennent 2 à 20 atomes de carbone et sont éventuellement substitués par x ou plusieurs radicaxix, identiques ou différents, choisis, parmi les radicaux hydroxy, alcoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxycarbonyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyles ou phényles, que les radicaxix aryles sont des radicaxix phényles ou 1- ou 2-naphtyles, que les radicaux phényles ou 1- ou 2-naphtyles sont éventuellement substitués par x ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényles ou trifluorométhyle, et que les radicaux cycloalcoyles sont mono- ou polycycliques et contiennent 3 à 10 atomes de carbone, et étant entendu que lorsque l'un des symboles Rj ou R2 représente xm radical hydroxy, l'autre ne peut pas représenter xm radical carboxy, et lorsque Rj représente un atome d'hydrogène, R2 ne peut pas représenter xm radical méthoxycarbonyle ou carbamoyle, ainsi que leurs sels.
Figure imgf000054_0001
in which one of the symbols R ^ or R2 represents a hydrogen or * halogen atom, such as a chlorine, bromine or fluorine atom, or a hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, mercapto radical, alkylthio, amino, formyl¬ amino, al∞ylcarbonylamino or arylcarbonylamino and the other represents an alkyl, alkoxy, alkoxymethyl, alkylthio, alkylmethyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, carboxy, alkyloybonoxycarbonyl, alkenylcarbonoxy is optionally substituted by x or dexix radicals, identical or different, chosen from alkyl or phenyl radicals, or thiocarbamoyl in which the nitrogen atom is optionally substituted by one or two radicals, identical or different, chosen from alkyl or phenyl radicals , it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 20 carbon atoms and are optionally substituted by a or several radicals, identical or different, chosen from hydroxy radicals, alkoxy in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, alkyloxycarbonyl in which the alkyl part contains 1 to 20 carbon atoms, alkylcarbonyls in which the alkyl part contains 1 to 20 atoms carbon, carbamoyl whose nitrogen atom is optionally substituted by xm or two radicaxix, identical or different, chosen from alkyl, cycloalkyl or phenyl radicals, that the alkenyl radicals contain 2 to 20 carbon atoms and are optionally substituted by x or more identical or different radicaxixes chosen from hydroxy, alkoxy radicals in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, alkyloxycarbonyls in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyls or phenyls, such as aryl radicaxixes are phenyl or 1- or 2-naphthyl radicals, that the phenyl or 1- or 2-naphthyl radicals are optionally known bstituated by x or more atoms or radicals, identical or different, chosen from atoms halogen and hydroxy radicals, alkyls containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, phenyls or trifluoromethyl, and that the cycloalkyl radicals are mono- or polycyclic and contain 3 to 10 carbon atoms, and it being understood that when one of the symbols Rj or R2 represents xm hydroxy radical, the other cannot represent xm carboxy radical, and when Rj represents a hydrogen atom, R2 cannot represent xm methoxycarbonyl or carbamoyl radical, thus than their salts.
2 - Procédé de préparation d'un prodxdt selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aldéhyde de formxde :2 - Process for preparing a prodxdt according to claim 1 characterized in that the formxde aldehyde is reacted:
sur une aminé de formxde généraleon an amine of general form
Figure imgf000055_0001
dans laquelle Rj et R2 sont définis comme dans la revendication 1, éventuellement sous forme de sel, pour obtenir xme imine de formxde générale : —
Figure imgf000055_0001
in which Rj and R2 are defined as in claim 1, optionally in the form of a salt, in order to obtain the same imine of general form:
Figure imgf000055_0002
que l'on réduit en produit selon la revendication 1 et le transforme éventuellement en sel. 3 - Procédé de préparation d'un prodxdt selon la revendication 1 pour lequel l'un des symboles Rj et R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, mercapto, alcoylthio, amino, formylamino, alcoylcarbonylamino ou arylcarbonylamino, et l'autre représente xm radical alcoyloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, acyle, arylcarbonyle, carbamoyle ou thiocarbamoyle éventuellement N-substitué comme indiqué précédemment caractérisé en ce que l'on traite par les méthodes connues de préparation des esters, des cétones, des amides ou thioamides xm prodxdt de formxde générale (I) dans laquelle l'un des symboles Rj et R2 représente xm atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, mercapto, alcoylthio, amino, formylamino, alcoylcarbonylamino ou arylcarbonylamino et l'autre représente un radical carboxy, et transforme éventuellement le prodxdt obtenu en sel..
Figure imgf000055_0002
which is reduced to the product according to claim 1 and optionally transforms it into salt. 3 - Process for the preparation of a prodxdt according to claim 1 for which one of the symbols Rj and R2 represents a hydrogen or halogen atom or a hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, mercapto, alkylthio, amino radical, formylamino, alkylcarbonylamino or arylcarbonylamino, and the other represents xm an alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, acyl, arylcarbonyl, carbamoyl or thiocarbamoyl optionally N-substituted as indicated previously characterized in that it is treated by known methods of preparation of esters, ketones , amides or thioamides xm prodxdt of general formxde (I) in which one of the symbols Rj and R2 represents xm hydrogen or halogen atom or a hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, mercapto, alkylthio, amino radical, formylamino, alkylcarbonylamino or arylcarbonylamino and the other represents a carboxy radical, and optionally transforms the prodxdt obtained into salt.
4 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un prodxdt selon la revendication 1 en association avec x ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes outhérapeutiquement actifs.4 - Pharmaceutical composition, characterized in that it contains at least one prodxdt according to claim 1 in combination with x or more pharmaceutically acceptable inert diluents or adjuvants outhereutically active.
5 - Composition pharmaceutique utilisable en thérapie tumorale caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou thérapeutiquement actifs.5 - Pharmaceutical composition usable in tumor therapy characterized in that it contains a sufficient amount of a product according to claim 1 in combination with one or more diluents or pharmaceutically acceptable adjuvants inert or therapeutically active.
6 - Composition pharmaceutique utilisable dans le traitement des phénomènes liés aux troubles de la mémoire caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'un prodxdt selon la revendication 1 en association avec xm ou plusieurs dilxiants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou thérapeutiquement actifs.6 - Pharmaceutical composition usable in the treatment of phenomena related to memory disorders characterized in that it contains a sufficient amount of a prodxdt according to claim 1 in combination with xm or more diluents or pharmaceutically acceptable inert or therapeutically active adjuvants.
7 - Composition pharmaceutique utilisable dans le traitement des allergies caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'un prodxdt selon la revendication 1 en association avec xm ou plusieurs dilxiants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou thérapeutiquement actifs.7 - Pharmaceutical composition usable in the treatment of allergies characterized in that it contains a sufficient amount of a prodxdt according to claim 1 in combination with xm or more diluents or pharmaceutically acceptable adjuvants inert or therapeutically active.
8 - Composition pharmaceutique utilisable en chimiothérapie antiprolifé- rative caractérisée en ce qu'elle contient xme quantité suffisante d'un produit selon la revendication 1 en association avec xm ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou thérapeutiquement actifs.8 - Pharmaceutical composition which can be used in antiproliferative chemotherapy, characterized in that it contains a sufficient quantity of a product according to the claim 1 in combination with xm or more inert or therapeutically active pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants.
9- Composition pharmaceutique utilisable dans le traitement du psoriasis caractérisée en ce qu'elle contient xme quantité suffisante d'un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou thérapeutiquement actifs.9- Pharmaceutical composition usable in the treatment of psoriasis characterized in that it contains xme sufficient amount of a product according to claim 1 in combination with one or more diluents or pharmaceutically acceptable adjuvants inert or therapeutically active.
10 - Composition pharmaceutique utilisable dans les traitement de l'athérosclérose, de la rétinose et de myélofibrose caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'un produit selon la revendication 1 en association avec xm ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou thérapeutiquement actifs. 10 - Pharmaceutical composition usable in the treatment of atherosclerosis, retinosis and myelofibrosis, characterized in that it contains a sufficient amount of a product according to claim 1 in combination with xm or more inert pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants or therapeutically active.
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