JPH09500883A - Piperazine derivatives as α1A-adrenoceptor antagonists - Google Patents

Piperazine derivatives as α1A-adrenoceptor antagonists

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JPH09500883A
JPH09500883A JP7505546A JP50554695A JPH09500883A JP H09500883 A JPH09500883 A JP H09500883A JP 7505546 A JP7505546 A JP 7505546A JP 50554695 A JP50554695 A JP 50554695A JP H09500883 A JPH09500883 A JP H09500883A
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リバ，カルロ
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レコルダチ エス．エー．，ケミカル アンド ファーマシューティカル カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の化合物が開示される。 Ｙは、広範囲のものから選ばれる連結基であり、-COO-、-CH2COO-、-CONH-、-CON(CH3)-、-CH2CONH-、-SO2NH-、-SO2N(CH3)-および-PO(OC2H5)NH-が包含される。Ｗは、アルキレン鎖である。Ａは置換フェニル基又はベンゾフランまたはベンゾジオキサン基である。ＲおよびＲ1は、多くの価を有していてもよく、Ｒは好ましくは嵩高い基である。これらの化合物及びそのプロドラッグ、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、N-オキシド及び薬学的に許容される塩は、α1A−アドレナリン受容体をブロックし、従って前立腺、尿道及び下部尿路の収縮を血圧に影響することなく抑制するのに有用である。 (57) SUMMARY Disclosed are compounds of general formula (I). Y is a linking group selected from a wide range of things, -COO -, - CH 2 COO -, - CONH -, - CON (CH 3) -, - CH 2 CONH -, - SO 2 NH -, - SO 2 N (CH 3 )-and -PO (OC 2 H 5 ) NH- are included. W is an alkylene chain. A is a substituted phenyl group or a benzofuran or benzodioxane group. R and R 1 may have many valencies and R is preferably a bulky group. These compounds and their prodrugs, enantiomers, diastereomers, N-oxides and pharmaceutically acceptable salts block the α 1A -adrenergic receptors and thus contract the prostate, urethra and lower urinary tract. Is useful in suppressing blood pressure without affecting blood pressure.

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体発明の属する技術分野 本発明はピペラジン誘導体及びそれを含む医薬組成物に関する。発明の背景 多数の異なるピペラジンの誘導体が文献で報告されている。例えば、一般式 （ここで、Ｒ＝Ｈ、ハロゲン、アルキル及びアルコキシの１または２以上、Ｙ＝ ＣＯ、且つＲ1＝Ｈ、ハロゲン、メチル又はメトキシ）の化合物がＵＳ２９９７ ４７２で中枢神経系に活性であると報告されている。同じ一般式でＲ1及びＹが 同じ意味を有するがＲが環状アミノ基である他の化合物がＺＡ ６７／０５７９ ４に開示され、再び中枢神経系に活性であると述べられている。他の例は日本公 開７５−１０８２６４でこの式（Ｒ＝Ｈ、アルコキシ、ハロゲン、 Ｙ＝ＮＨ且つＲ1＝２−メトキシ）の誘導体が抗炎症、解熱、鎮痛及び血圧降下 作用を有すると報告されている。以下に記載する本発明の化合物は、必須要件と して、嵩高い置換基を、Ｙ及び／又は新たな意味のＹに結合したフェニル環に含 み、文献にはまだこの種類の誘導体は記載されていない。上記及び他の構造要素 、例えばピペラジン置換基Ａの性質の組合せにより、新規化合物に、α1A−アド レナリン受容体と相互作用する能力及び従ってこれらの受容体が存在する組織を 選択的に弛緩する可能性を付与する。発明の要旨 本発明は、一般式Ｉ： の化合物を提供する。 ここで、Ｙは原子価結合又は以下の基の一つを表し、それぞれ、その左側端が フェニル基への結合を、右側端が基Ｗへの結合を表す： −Ｓ（Ｏ）n−、−Ｎ（Ｒ2）−、−Ｎ（Ｒ2）ＣＯ−、−ＰＯ（ＯＣ2Ｈ5）ＮＨ −、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ2）−、 −（ＣＨ2）nＣＯＯ−及び −（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ2）−〔ここで、ｎは０〜２、及びＲ2は、水素原子、４ 個以下の炭素原子を有するアルキル基、カルバモイル基、又はそれぞれ２〜５個 の炭素原子を有するアルカノイル若しくはアルキルカルバモイル基を表す〕； Ｗは２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキレン基を表す； Ａは（ｉ）置換フェニル基を表し、その若しくは各置換基はハロゲン原子又は アルコキシ、アルキル若しくはヒドロキシ基であって、その置換基若しくは置換 基の一つが２位に存在するか、又は（ｉｉ）式 を表し、且つＥは酸素原子又は原子価結合を表す）； Ｒは式−Ｘ−（ＣＨ2）p−Ｚの基を表す〔ここで、Ｘは原子価結合又は以下の 基の一つを表し、それぞれ、左側端はフェニル基に結合し、右側端は 基−（ＣＨ2）p−Ｚに結合する末端を表す〕： −Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ2）−、−Ｎ（Ｒ2）ＣＯ−及び− Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2−（ここでｎ及びＲ2は上記のように定義される）； ｐは０〜１０であり、且つ Ｚは水素原子、４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、１−ナフチル基 、２−ナフチル基、ジフェニルメチル基、又は以下の式 を有する基の一つを表す。ここでＲ3は以下に定義するＲ1と同じ意味を有する： Ｒ1は１以上の水素若しくはハロゲン原子又はシアノ、ヒドロキシ、アルコキ シ、アルキル、トリフルオロメチル、アルカノイル、α−ヒドロキシアルキル、 ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、ア ルキルスルホニルアミノ、フェニル、フェノキシ若しくはベンゾイル基を表す； 但し、： Ｙが原子価結合又は基−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｎ（Ｒ2）−、−ＣＨ2ＣＯＮ（Ｒ2） −若しくは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮ（Ｒ2）−の一つを表すときは、Ｚはｐが３より 大きい場合を除いて水素原子を表さない； Ｙが基−Ｎ（Ｒ2）ＣＯ−、−ＣＯ−若しくは −ＣＯＮ（Ｒ2）−の一つを表すときは、基ＲがＹ部分に対してオルト位にあり 、且つ（ｉ）水素原子でない基Ｒ1が、基Ｒに対してオルト位にあるか、又は（ ｉｉ）ｐが３より大きい場合を除いて、Ｚは水素原子を表さない のいずれかであり、また、 Ｙが硫黄原子を表し且つＲが 基Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨを表すときは、Ｒ1は水素原子を表さない。 本発明は、さらに、式Ｉ化合物のプロドラッグ、例えば、種々の目的、例えば 、式Ｉの該化合物の薬物動態特性（吸着、分布、代謝、血漿半減期等）を向上す るために製造される反応基、例えばＮＨ、ＮＨ2及び特にＯＨ（即ち、Ｒ1又はＲ3 の位置において）を有する式Ｉの化合物の誘導体も包含する。該化合 物は、この”マスクした”又はプロドラッグの形態で投与でき、そして、それら を投与した哺乳動物内で放出され、それらの薬理作用を発揮する。これらのプロ ドラッグ誘導体の例は以下の構造を有する： （式Ｉの化合物）−ＯＣ（Ｏ，Ｓ）−Ｊ−Ｆ ここで Ｊは原子価結合、酸素若しくは硫黄原子又はアミノ基を表し、 Ｆはアルキル基（任意にヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ又は置換された窒素を 含む）、炭素環基又はヘテロ環基（任意に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カ ルボキシアミド（carboxamido）で置換したもの）を表す。 好ましくは、Ｊは原子価結合を表し、また、Ｆはメチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブ チル、Ｂ−ＣＨ2−フェニル、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＣＯ−アルキル、ＨＯＣＯ− アルキル、アルキル−ＯＣＯ−アルキルを表し、ここでＢはジアルキルアミノ基 又は環状アミノ基（任意に他のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ又はＳを含む）を表す 。本発明は、式（化合物Ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（Ｏアルキル）2を有する誘導体も包 含する。 本発明は、これらの化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、結晶質形態（ crystalline forms）、溶媒和物、Ｎ−オキシド及び薬学的に許容される塩並び に同じタイプの活性を有するこれらの化合物の代謝物（以下、”活性代謝物”と もいう）及び該”活性代謝物”のプロドラッグも包含する。 本発明は、さらに式Ｉの化合物又はプロドラッグ、そのような化合物若しくは プロドラッグの代謝物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、結晶質形態、溶媒和 物、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤 又は担体と混合して含む医薬組成物を提供する。発明の詳細な説明 本発明の化合物はアドレナリンアンタゴニスト活性を有するので、特にα1A− アドレナリン受容体が豊富な身体組織（例えば、血管、前立腺、尿道等、例えば 、Ａ．Ｌ．Ｍｏｒｒｏｗら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９，３２１，１ ９８６及びその中で一般的に引用された参考文献により、並びに、Ｍ．Ｓｕｚｕ ｋｉら，Ｊａｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５８、ｓｕｐｐｌ．１，１７３Ｐ ，１９９２によりヒト前立腺について報告されている）に作 用する薬物として有用である。α1−受容体のサブタイプの副分類（subclassifi cation）はまだ進行中であり、また、再検討及び改良の対象であるため（例えば 、Ｄ．Ａ．Ｓｃｈｗｉｎｎら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．−Ｍｏｌ．Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｅｃｔ．，２２７，４３３，１９９２参照）、ここでいう α1Aアドレナリン受容体（adorenoceptor）は、以下の薬理分野の実験に記載す るように、”薬理学的に”特徴づけられたもの（Ａ．Ｌ．Ｍｏｒｒｏｗ 上記参 照）で、選択的なアルキル化剤であるクロロエチルクロニジン（ＣＥＣ）によっ てアルキル化されていないものを意図する。 従って、受容体に結合する特徴（receptor binding profile）に基づいて確立 された本発明の抗アドレナリン作動性化合物は、治療、例えば、下方尿路（lowe r urinary tract）の閉塞性障害に付随する排尿の問題（良性の前立腺肥大（Ｂ ＰＨ）を含むが限定されない）、及び高血圧症のための有用な治療剤となり得る 。 意外にも、本発明の化合物は、哺乳類の下部尿路に高い選択性を示し、即ち、 それらは実質的に、血圧の降下によりも、尿道収縮の拮抗により強い活性 を有する。これに対し、公知のα1−アンタゴニスト、例えばプラゾシン、即ち 、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フ ロイル）−ピペラジン（ＧＢ１１５６９７３）は、そのような選択性を示さない （また実際低血圧症を最もよく知られた副作用として示す）。ウラピジール(ura pidil)、即ち、６−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル ］−プロピルアミノ｝−１，３−ジメチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ ンジオンは、公知の抗高血圧性薬剤であり、プラゾシンよりも構造的に本発明の 化合物に近いが、α1A−アドレナリン受容体には極めて小さい選択性及び低い親 和性を示す（もちろん、下部尿路に対して選択的でない本発明のそれらの化合物 は、抗高血圧性剤として好ましいが、選択的な化合物でも、しばしば抗高血圧性 剤としてその低い毒性のゆえに使用できる。） 本発明の化合物の大多数は低い毒性を示す。そのためそれらはより高い量で使 用でき、しばしば、これらの化合物の幾つかが有する相対的に低レベルの活性を 補償する以上に有用できる。本発明の化合物の合成 この項では、基 はＲＲ1Ｐｈ及びＰｚＡとそれぞれ略記する。Ｌはハロゲン原子又は脱離基、例 えばトシルオキシ基を示す。Ｍは基（ＣＨ2）nを表し、ここでｎは０〜２である 。ＱはＭ−ＣＯ、ＳＯ2又はＰＯ（ＯＣ2Ｈ5）を表し；Ｑ’はＣＯ又はＳＯ2を表 す。Ｘ’はＯ、Ｓ、Ｎ（アルキル）又はＮＨを表す。Ｈａｌはハロゲン原子を表 す。 本発明による化合物は、一般に、化合物ＲＲ1Ｐｈ−Ｙ−Ｗ−Ｌと化合物Ｈ− ＰｚＡとの縮合により製造してもよい。縮合は、必ずしも必須ではないが、好ま しくは２０〜１４０℃の温度で極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）若しくはメタノール中において、又は溶媒の非存在下において１００〜２００ ℃で、通常は塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で実施する。Ｐａｔａｉ中のＧ ｉｂｓｏｎの章、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ｇ ｒｏｕｐ、ｐ．４５以下、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙ ｏｒ ｋ、１９６８参照。このアルキル化は後記の実施例３１に記載する。 一方、同様の条件下で化合物ＲＲ1Ｐｈ−Ｙ−Ｈと化合物Ｌ−Ｗ−ＰｚＡとを 縮合できる。この縮合は後記の実施例１〜５、９、１０及び３０に記載する。こ の場合の特定の実施例は後記の実施例８で報告するが、そこでは前もって製造し たＲＲ1ＰｈＣＯＯＮａと化合物Ｌ−Ｗ−ＰｚＡとを還流アセトニトリル中で反 応させる。Ｙ＝ＮＨのときは、この縮合を、ＲＲ1Ｐｈ−ＮＨ−Ｐｇ誘導体で実 施するのが好ましい。ここで、Ｐｇは保護基であり、簡単に導入でき且つ縮合の 実施後に切断できるものである。例えば、これは、最初にアミンＲＲ1Ｐｈ−Ｎ Ｈ2を過剰のトリフルオロ酢酸無水物と反応させ、その後、得られたトリフルオ ロアセチル誘導体ＲＲ1Ｐｈ−ＮＨ−ＣＯＣＦ3をＬ−Ｗ−ＰｚＡ試薬と反応させ 、最後に、合成された本発明の目的化合物のトリフルオロアセチル誘導体を炭酸 カリウムを用いて水性メタノール中で又はホウ水素化ナトリウムを用いてメタノ ール又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で脱保護することにより実施して もよい。この技術の使用に関するさ らなる詳細はＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅによりＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ページ３５３，Ｗｉｌｅｙ Ｉ ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１において及びそこで引用する参考文献により 報告されている。 他の縮合方法では、化合物Ｚ−（ＣＨ2）p−Ｌと化合物 との縮合により基Ｒを形成する。 この縮合は上記のように又はプロトン性若しくは非プロトン性溶媒（例えば、 エタノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン）中で、塩基、例えば炭酸カリ ウム、ナトリウム若しくは水素化ナトリウムの存在下において、２０〜１４０℃ で処理することにより実施できる。この縮合は後記の実施例１１〜２３、３６、 ３８、３９及び４２で説明する。 本発明のいくつかの化合物は付加反応により製造できる。例えば、二重結合中 への付加は以下のようにして可能である： ＲＲ1Ｐｈ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＨ2 ＋ Ｈ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｙ−ＣＨ2ＣＨ2−ＰｚＡ （Ｙ＝ＣＯ又はＮ（Ｒ2）ＣＯ；Ｒ2＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル）。該反応は非プロ トン性溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ）中において２５ 〜１５０℃で実施する。 他の合成スキームは反応中にＹ又はＷの生成を包含する。例は： ＲＲ1Ｐｈ−Ｑ−Ｃｌ＋Ｒ2−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｑ−ＮＲ2−Ｗ−ＰｚＡ （Ｒ2＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル）。アミド化は、非プロトン性溶媒、例えば、ハ ロアルカン、トルエン、ＤＭＦ若しくはピリジン中において、必要に応じて有機 塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、又は水性ジオキサン若しくは低級ア ルカノール中において無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム 若しくは炭酸カリウムの存在下で、Ｂｅｃｋｗｉｔｈ ｉｎ Ｚａｂｉｃｋｙ， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｅｓ，ページ７３１−８５７，Ｗ ｉｌｅｙ，１９７０に従って実施する。このような反応は後記の実施例７、２８ 、２９、４１及び４３で説明する。 ＲＲ1Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＯＨ＋Ｒ2−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ この反応はカップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ， Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はジエチル シアノホスホネート）の存在下 で、任意に促進剤（例えば４−ジメチルアミノピリジン又はＮ−ヒドロキシベン ゾトリアゾール又はＮ−ヒドロキシスクシンイミド）の存在下で、非プロトン性 又は塩素化溶媒（例えば、ＤＭＦ、クロロホルム）中において−１０〜１４０℃ で実施する（Ａｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１２，２０５−２１ ８，１９６２；Ｄｏｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５ ，９，１９９２；Ｓｔａａｂ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐ ｒｅｐ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５，６１，１９６８；Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｃｈｅ ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９，３２３６，１９９１）。それは後記の実施 例６、２５〜２７、３２〜３５、３７、４０、４４及び４５で説明する。 第３級アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下でのＲＲ1Ｐｈ−Ｍ−ＣＯ ＯＨ＋クロロギ酸アルキルの後、Ｒ2−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡを０〜８０℃で付加 する；アミンを付加する前に任意に促進剤（例えば１−ヒドロキシピリジン）を 添加してもよい（Ａｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１２，１５７， １９６２）。 ＲＲ1Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＯＨ＋Ｒ2−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ この反応は溶媒を用いずに１５０〜２２０℃で（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ｅｔ ａ ｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５３，１８７９，１９３１）又は高沸点 エーテル溶媒（例えばジグライム）中で実施できる。 ＲＲ1Ｐｈ-Ｍ-ＣＯＯ-Ａｌｋ＋Ｒ2-ＮＨ-Ｗ-ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ ＲＲ1Ｐｈ−Ｎ（Ｒ2）−Ｈ＋Ｃｌ−Ｑ’−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｎ（Ｒ2）−Ｑ’−Ｗ−ＰｚＡ ＲＲ1Ｐｈ−Ｎ（Ｒ2）−Ｈ＋ＨＯＯＣ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｎ（Ｒ2）−ＣＯ−Ｗ−ＰｚＡ （Ｒ2＝Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキル）。これらの反応は非プロトン性溶媒、例えば ヘキサン中又は塩素化溶媒例えばジクロロメタン中において−１０〜８０℃、或 いは溶媒の非存在下に８０〜１８０℃で実施できる。カップリング剤、例えばト リメチルアルミニウ ムを存在させてもよい。Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅ ｄｒｏｎ，４１７１，１９７７；及びＭ．Ｆ．Ｌｉｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏ ｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，５９，４９，１９７９参照。 ＲＲ1Ｐｈ−Ｍ−ＣＯ−Ｈａｌ＋ＨＯ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＯ−Ｗ−ＰｚＡ 実施例２４に示した単純なエステル化。 ＲＲ1Ｐｈ−ＮＨ2＋ＯＨＣ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ この還元的アミノ化は低級アルカノールを溶媒とした中で、２０〜１２０℃で 実施できる。水素化シアノホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydride)が還元 剤として好ましい。 ＲＲ1Ｐｈ−Ｙ−Ａｌｋ−ＣＨＯ＋Ｈ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｙ−Ｗ−ＰｚＡ 先の反応のために記載した条件。この方法は Ｙ＝ＣＯ、ＣＯＯ又はＣＨ2ＣＯＯのときには適さない。 ＲＲ1Ｐｈ−ＣＯＣＨ3＋ＣＨ2Ｏ＋Ｈ−ＰｚＡ →ＲＲ1ＰｈＣＯＣＨ2ＣＨ2ＰｚＡ この反応はホルムアルデヒド又はそのポリマーを使用し、鉱酸の存在下で、ア ルコール、酢酸又は無 水酢酸中において、還流条件で実施でき、Ｔｒａｍｏｎｔｉｎｉらｉｎ Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ，４６，１７９１，１９９０及びそこで引用する参考文献で報 告されている。 本発明の化合物の幾つかは、本発明の他の化合物の変換により製造され得る。 例えば： −化合物Ｉ（Ｒ1又はＲ3がアミノ基を表す）は、相当するＲ1又はＲ3がニトロ基 を表す化合物の還元により製造できる。還元は： （ａ）Ｎｉ−ラネー触媒を用い、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 水及びそれらの混合物から選ばれるプロトン性溶媒中で；又は （ｂ）ＳｎＣｌ2、Ｈ2Ｏを用いて、任意に塩酸の存在下において、プロトン性溶 媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、酢酸若しくはそ れらの混合物中、又は、非プロトン性溶媒、例えば酢酸エチル中のいずれかで； または （ｃ）Ｆｅ及び塩酸（aqueous hydrochloric acid）を用いて、プロトン性溶媒 、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水又はそれらの混合物 中で行うことができる。 上記反応の温度は２０℃〜１００℃であろう（Ｊ． Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第ＩＩ Ｉ版，ページ１１０３，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５）。 −Ｒ1及びＲ3がアミノ基を表す化合物Ｉを、アルキル化剤Ｌ−アルキルを用いて 処理すると相当するＲ1又はＲ3がアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表す 化合物が生成し得る。モノアルキル化のためには、上記のように、アミノ基をア ルキル化の前に保護し、その後脱保護してもよい。他のアルキル化法は、そのよ うな化合物を適切なアルデヒドと還元剤、例えば水素化シアノホウ素ナトリウム の存在下に、低級アルカノール溶媒中で２０〜１００℃で反応させることを含む 。 −Ｒ1又はＲ3がアルカノイルアミノ又はアルキルスルホニルアミノ基を表す化合 物Ｉは、Ｒ1又はＲ3がアミノ基を表す相当する化合物を適切なアルカノイル又は アルキルスルホニルハライド若しくは無水物を用いて非プロトン性溶媒、例えば クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、アセトン又はピリジン中に おいて、任意に塩基、例えば炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下で２０ 〜１２０℃で反応させることにより製造してもよい。 −Ｒ1又はＲ3が水酸基を表す化合物Ｉは、Ｒ1又はＲ3がアルコキシ基を表す相当 する化合物の脱アルキル化（desalkylation）により製造してもよい。この方法 は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ページ８７，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉ ｅｎｃｅ，１９８１）又は同参考文献に記載の他の方法に従って製造することが できる。 −Ｒ1がα−ヒドロキシアルキル基を表す化合物Ｉは、Ｒ1がアルカノイル基を表 す相当する化合物の還元により製造されてもよい。そのような還元は、水素化ホ ウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて低級アルカノール溶 媒中で０〜９０℃で実施されてもよい。 − Ｙが基−ＮＨ−を表す化合物Ｉは、Ｙが基−Ｎ（Ｒ2）−（Ｒ2は水素原子以 外である）を表す相当する化合物に転換してもよい。特に、アルキル化はアルキ ル化剤Ｌ−アルキルを用いて又はアルデヒドを用いて還元条件下で実施できる。 両方法とも上記の通りである。アシル化はアルカノイルハライド又は無水物を用 いて上記のように実施できる。カルバモイル化は、Ｙが基−ＮＨ−を表す化合物 を、無機 シアン酸塩、例えば、シアン酸カリウムと、酢酸中において２０〜１００℃で反 応させることにより実施できる。同様に、同じ条件下で又は非プロトン性溶媒、 例えば、トルエン、クロロホルム若しくはＤＭＦ中で、アルキルイソシアネート を用いて、Ｒ2＝アルキルカルバモイルの化合物を製造できる。 − Ｙ＝ＮＨを有する式Ｉの化合物は、Ｙ＝ＮＨＣＯであり且つＷが１つ少ない 炭素原子を有する相当する化合物Ｉの還元により製造できる。還元は、好ましく は水素化アルミニウムリチウム若しくは他の水素化物(hydride)、例えばボラン 又は混合した水素化物を用い、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、 テトラヒドロフラン）中において２０〜６０℃で、Ｊ．ＭａｒｃｈによりＡｄｖ ａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＶ版，ページ１２１９， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２に記載されているように実施 する。 本発明の化合物のＮ−オキシドは、塩基性窒素原子、主に、必ずしもこれだけ を必要とするわけではないが、ピペラジン環の１位に存在する塩基性窒素原子の 酸化により生成してもよい。酸化は、式Ｉの化合物を、過酸化水素と、２０〜６ ０℃で酢酸中に おいて又はｍ−クロロ過安息香酸若しくはモノ−ペルオキシフタル酸マグネシウ ムを用いて０〜５０℃で、Ｂｒｏｕｇｈａｎ ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１， １０１５，１９８７に従って実施できる。 当業者は全ての上記合成経路が、反応中間体が同じ反応物と反応しやすい他の 基（例えば：ＣＯ、ＮＨ2、ＮＨＡｌｋ又はＯＨ基）を有しないという条件で簡 略化され得ることを理解するであろう。そのような反応基を有する式Ｉの化合物 は上記の経路により、出発原料に存在する反応基を事前に保護し、その後、反応 後に脱保護するという条件で製造できる。種々の反応基の保護及び脱保護のいく つかの例はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃ ｅ，１９９１で理解できる。一方、非反応性基（例えばＮＯ2）は、最初の反応 中は転換されないままにし、その後、該経路の最終段階で反応性のもの（例えば ＮＨ2）に転換できる。 好ましい合成技術は、合成しようとする化合物による。その他の合成方法は当 業者にとって自明である。 前記に定義したプロドラッグは、相当する本発明のヒドロキシ化合物から以下 の方法により製造してもよい： − クロロホルメート、イソシアネート又はイソチオシアネート、塩化若しくは 臭化カルボニル又は他の活性化された酸誘導体（例えば無水物）と適切な溶媒（ 例えば、塩素化溶媒、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ ル、ピリジン）中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチ ルアミノピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又は１，１０−ジアザビシ クロウンデセンの存在下又は非存在下において、 −２０〜１００℃で反応させる； − カルボン酸と、前に特定した溶媒の一つの中で、縮合剤、例えば、Ｎ，Ｎ’ −カルボニルジイミダゾール又はカルボジイミドの存在下で反応させる； − ジアルキル若しくはジアリールクロロホスフェート又はジアルキルシアノホ スホネートと、上記と同じ条件下で反応させる（そのような誘導体化方法の例と してＳ．Ｏ．Ｔｈｏｒｂｅｒｇ ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，２００８ ，１９８７参照）。 中間体の製造例 エチル ２−ベンジルオキシ−３−プロピオニルベンゾエート中間体Ｉ 酢酸エチル２５０ｍｌ中にＤＥ２０５９２９６号明細書に記載されているよう にして製造されたエチル ２−ヒドロキシ−３−プロピオニルベンゾエート１１ ．１ｇ、無水炭酸カリウム２７．６４ｇ及び臭化ベンジル８．５８ｇを加えた混 合物を、還流下に４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物を 吸引濾過により除去し、濾液を蒸発乾固して標記化合物を定量的に得た。この化 合物は更に精製することなく使用される（ＧＬＣアッセイは９９％）。Ｂ．ｐ． １９５−２０５℃（２ｍｍＨｇ）２−ベンジルオキシ−３−プロピオニル安息香 酸中間体ＩＩ エタノール３８ｍｌ中に中間体Ｉ ４．６８ｇ及び２Ｎ水酸化ナトリウム９０ ｍｌを加えた混合物を８０℃で２時間攪拌した。この期間の後、有機溶媒を真空 下で留去した。残渣を水９０ｍｌですすぎ、ジエチルエーテルで抽出した。水層 は３７％ＨＣｌを加えて酸性（ｐＨ＝１）とし、酢酸エチルで抽出した。有機層 を水で洗浄し、中性にした後、硫酸ナ トリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固して標記化合物を得た。この化合物は更 に精製することなく使用される。石油エーテル：ジエチルエーテル（８：２）か ら結晶化を繰り返した後６５−６７℃で融解した。 ２，２−ジメチル−３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ −プロピオンアルデヒド・２塩酸塩中間体ＩＩＩ エタノール４ｍｌ中に１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン・２塩酸塩 ３ｇ、パラホルムアルデヒド０．４ｇ及びイソブチルアルデヒド１ｍｌを加えた 混合物を還流下に１．５時間攪拌した。パラホルムアルデヒド０．４ｇを加え、 混合物を再度還流下に１．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、得 られる溶液をジエチルエーテルで２回洗浄した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を 加えてアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し 、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル を溶出液とするシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。集め たフラクションを真空下 に蒸発して、標記化合物の塩基を２．１ｇ得た。これをジエチルエーテルに溶解 し、３．８Ｎ塩酸−ジエチルエーテル溶液で酸性にした。標記化合物は吸引濾過 により回収され、１８１−１８３℃で融解した。 １−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−メトキシフェ ニル）−ピペラジン・２塩酸塩中間体ＩＶ 中間体ＩＩＩの塩基１１．６４ｇをエタノール９０ｍｌに溶解した溶液に、水 素化ホウ素ナトリウム１．４４ｇを０℃にて分割して加えた。反応混合物を室温 で２４時間攪拌した。次いで０℃に冷却し、３Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝１に酸性化 し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、 真空下に蒸発乾固した。油状の残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（６：４）を 溶出液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製した。集めたフラクションを 真空下に留去して、標記化合物の塩基を７．２９ｇ得た。この化合物を常法に従 い塩酸塩に変換した。それは、酢酸エチル、次いでアセトニトリルから結晶化し た後、２０３−２０５℃で 融解した。 ベンジル ３−アセチル−２−ベンジルオキシベンゾエート中間体Ｖ 無水ジメチルホルムアミド４０ｍｌに３−アセチル−２−ヒドロキシ安息香酸 （R.E.Ford.,J.Med.Chem.,29,538,1986に記載された方法で製造）３．５ｇ、臭 化ベンジル５．３ｍｌ及び無水炭酸カリウム４．１７ｇを加えた混合物を８０℃ で４時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテ ルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固し、石油 エーテル：酢酸エチル（９：１）混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィ ーで精製した。収量：純粋な標記化合物６．０５ｇ。Ｍ．ｐ．４２−４７℃（ｎ −ヘキサン：シクロヘキサン＝１：１）。 ３−アセチル−２−ベンジルオキシ安息香酸中間体ＶＩ ９５％エタノール７５ｍｌ中に中間体Ｖ５．４６ｇ及び１Ｎ水酸化ナトリウム ３０ｍｌを加えた混合物を室温で７時間攪拌した。溶媒を真空下に留去し、残渣 を水で希釈し、１Ｎ塩酸を用いて酸性にした （ｐＨ＝１）。酢酸エチルで抽出したものを常法に従って処理して、純粋な標記 化合物を５．３２ｇ得た。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ： １０．６（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ） ８．２５（ｄｄ，１Ｈ，安息香酸の６位におけるＣＨ） ７．９０（ｄｄ，１Ｈ，安息香酸の４位におけるＣＨ） ７．２０−７．７０（ｍ，６Ｈ，安息香酸の５位におけるＣＨ及びベンジルのＣ Ｈ） ５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2） ２．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3） ２−（４−ニトロベンジルオキシ）−３−プロピオニル安息香酸中間体ＶＩＩ 無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中にエチル２−ヒドロキシ−３−プロピオ ニルベンゾエート２．２ｇ、４−ニトロベンジルクロライド３．２４ｇ及び無水 炭酸カリウム２．０７ｇを加えた混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温まで冷 却した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。通常の処理の後、粗 製物を石油エーテル：酢酸エチル（８：２）混合物で溶出するフラッシュクロマ トグラフ ィーで精製した。集めたフラクションから溶媒を真空下に留去し、純粋なエチル ２−（４−ニトロベンジルオキシ）−３−プロピオニルベンゾエート２．８４ ｇを得た。この化合物は以下のＮＭＲスペクトルにより特徴付けられる。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ： ８．１０−８．３５（ｍ，２Ｈ，ニトロフェニルの３位及び５位におけるＣＨ） ８．００（ｄｄ，１Ｈ，ベンゾエートの６位におけるＣＨ） ７．５０−７．８０（ｍ，３Ｈ，ベンゾエートの４位並びにニトロフェニルの２ 位及び６位におけるＣＨ） ７．３（ｄｄ，１Ｈ，ベンゾエートの５位におけるＣＨ） ５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｐｈ） ４．３５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ） ２．９０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ） １．１５−１．３５（２×ｔ，６Ｈ，２×ＣＨ3） 上記で得られるエステル２．４２ｇを中間体ＶＩについて記載された手順に従 い加水分解した。収量：２．０２ｇの標記化合物。Ｍ．ｐ．１０３−１０７℃（ トルエン：石油エーテル＝１：１）。 エチル ２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）−３−プロピオニルベンゾエー ト中間体ＶＩＩＩ テトラクロロメタン３０ｍｌ中に４−メチルベンゾフェノン１１．８９ｇ、Ｎ −ブロモスクシンイミド１２．８２ｇ及び過酸化ベンゾイル０．３ｇを溶解した 溶液を６．５時間還流した。沈殿したスクシンイミドを濾過し、母液を蒸発乾固 して、粗製の４−ベンゾイルベンジルブロマイド１７．２ｇ（７３％，ＮＭＲに よる）を得た。この化合物は更に精製することなく使用される。 出発原料としてエチル ２−ヒドロキシ−３−プロピオニルベンゾエート２． ６４ｇを用い、４−ニトロベンジルクロライドの代わりに７３％の４−ベンゾイ ルベンジルブロマイド４．９６ｇを用いる以外は、中間体ＶＩＩの製造について 記載されている方法の第１工程に従い標記化合物を製造した。フラッシュクロマ トグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル ８：１）により精製して、 純粋な標記化合物を油状物として４．１ｇ得た。 元素分析（Ｃ26Ｈ24Ｏ5として） 計算値：Ｃ７４．９８；Ｈ５．８１ 実測値：Ｃ７５．１１；Ｈ５．８２ ２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）−３−プロピオニル安息香酸中間体ＩＸ 出発原料として中間体Ｖの代わりに中間体ＶＩＩＩを用いる以外は、中間体Ｖ Ｉに記載の方法に従い、標記化合物を製造した。Ｍ．ｐ．１３９−１４１℃（ト ルエン） ２−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド中間体Ｘ ２−ベンジルオキシ安息香酸（J.Am.Chem.Soc.,65,2140,1943に記載されてい るようにして製造）２２．８３ｇ、塩化チオニル１５．９ｍｌ及びエタノール− フリーのクロロホルム１３０ｍｌの溶液を還流温度下に３．５時間攪拌した。室 温まで冷却した後、混合物を真空下に蒸発乾固し、粗製の２−ベンジルオキシベ ンゾイルクロライド２３．９４ｇを得た。この化合物は精製することなく使用さ れる。ジクロロメタン１００ｍｌ中に上記中間体を溶解した溶液を、３−アミノ プロパノール８．４ｇ、トリエチルアミン１５．５ｍｌ及びジクロロメタン１０ ０ｍｌ の攪拌された溶液に、室温下に滴下した。混合物を２０−２５℃で２時間攪拌し 、次いで２Ｎ塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水の順に洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固して、標記化合物を ２６．６ｇ得た。Ｍ．ｐ．１１７−１１９℃（酢酸イソプロピルから結晶化後） 。 ２−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−クロロプロピル）ベンズアミド中間体ＸＩ エタノール−フリーのクロロホルム４５ｍｌ中に塩化チオニル４．４ｍｌを溶 解した溶液を、エタノール−フリーのクロロホルム１２０ｍｌ中に中間体Ｘ ８ ．６４ｇを溶解させた還流溶液に、２０分以内で滴下した。混合物を還流温度で ３時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及 び水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾 固して、標記化合物を１０．３ｇ得た。その構造は、次に示すＮＭＲスペクトル から確認された。 ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ： ８．２２（ｄｄ，１Ｈ，ベンズアミド環の６位にお けるＣＨ） ７．９０−８．０５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ） ７．３８−７．４６（ｍ，６Ｈ，ベンズアミド環の４位におけるＣＨ及びベンジ ル環の芳香性ＣＨ） ７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ，ベンズアミド環の３位及び５位におけるＣＨ） ５．１５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2） ３．４７（ｑ，２Ｈ，ＮＨＣＨ 2ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ） ３．３６（ｔ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2Ｃｌ） １．８６（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ2Ｃｌ） 本発明化合物の詳細な製造 実施例１ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピルベンゾエー ト・２塩酸塩 無水ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中に安息香酸１．８ｇ及び無水炭酸カリウ ム２．０８ｇを加えた混合物を８０℃で１時間攪拌した。次いで反応混合物を室 温まで冷却し、１−（３−クロロプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピ ペラジン３．５ｇを加えた。混合物を５０℃で３時間攪拌し、次いで再び室温ま で冷却した。この混合物を水に注ぎ込み、吸引下に濾過して、標記化合物の粗製 の塩基を 得た。この粗製塩基をエタノール５０ｍｌに溶解し、５Ｎ−エタノール性塩化水 素９ｍｌを加えた。沈殿する結晶を吸引により回収し、標記化合物４．５ｇを得 た（ｍ．ｐ．２１９−２２０℃）。 実施例２ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−メト キシベンゾエート・２塩酸塩・０．２５Ｈ2Ｏ 安息香酸の代わりに２−メトキシ安息香酸を用い、濾過の代わりにジクロロメ タンで抽出する以外は、実施例１に記載の方法に従い標記化合物を製造した。 Ｍ．ｐ．２０５−２０６℃（エタノール） 実施例３ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル ２−ベ ンジルオキシベンゾエート・２塩酸塩 安息香酸の代わりに２−ベンジルオキシ安息香酸(J.Am.Chem.Soc.,65,2140,19 43)に記載されているようにして製造）を用い、濾過の代わりにジクロロメタン で抽出する以外は、実施例１に記載の方法に従い標記化合物を製造した。Ｍ．ｐ ．２０１−２０３℃（エタノール） 実施例４ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−２−メト キシ−３−プロピオニルベンゾエート・２塩酸塩 安息香酸の代わりに２−メトキシ−３−プロピオニル安息香酸（JP 6064944に 記載されているようにして製造）を用い、濾過の代わりに酢酸エチルで抽出する 以外は、実施例１の手順に従い標記化合物を製造した。Ｍ．ｐ．１９２−１９３ ℃（エタノール） 実施例５ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−２−ベン ジルオキシ−３−プロピオニルベンゾエート・２塩酸塩 安息香酸の代わりに中間体ＩＩを用いる以外は、実施例１に記載の手順に従い 標記化合物を製造した。反応混合物は濾過する代わりにジクロロメタンで抽出し た。２塩酸塩に変換した後の標記化合物は、１７５−１７６℃で融解した（エタ ノール）。 実施例６ ２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ ジニル］プロピル｝ベンズアミド・２塩酸塩・０．２５Ｈ2Ｏ 無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ中に２−ベンジルオキシ安息香酸２．５６ｇ を溶解した攪拌溶液に、０℃で１，１’−カルボニルジイミダゾール０．９４ｇ を分割して加えた。同温度で１時間攪拌を続けた後、１−（３−アミノプロピル ）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（GB 2161807に記載されているよ うにして製造）３．３５ｇを加え、反応混合物を更に１．５時間室温で攪拌した 。溶媒を真空下に留去し、残渣を水ですすぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固した。粗製生成 物を酢酸エチルを溶出液とするシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで 精製して、標記化合物を塩基の形態で４．６３ｇ得た。この化合物を通常の方法 でその２塩酸塩に変換した。ｍ．ｐ．１７９−１８０℃（エタノール） 実施例７ ２−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ ル］プロピル｝−３−プロピオニルベンズアミド・２塩酸塩 ジクロロメタン８０ｍｌ中に２−ヒドロキシ−３−プロピオニルベンゾイルク ロライド（DE 2631248 に記載されているようにして製造）６．３７ｇ及びトリエチルアミン４．２ｍｌ を加えた混合物に、撹拌下４℃にてジクロロメタン３０ｍｌに１−（３−アミノ プロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン７．４８ｇを溶解した 溶液を４５分要して滴下した。反応混合物を４℃にて２時間、室温にて８時間攪 拌し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で抽出した。有機層を無水硫酸 ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に留去して得られる残渣をジクロロメタ ン−メタノールを段階的に（９８：２）から（９５：５）にして溶出するシリカ ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な塩基を含むフラクシ ョンを集め、溶媒を真空下に留去した。残渣をエタノールに溶解し、エタノール 性塩化水素を過剰に加えた。塩が結晶化するまでジエチルエーテルを加えた。メ タノールから再結晶して標記化合物７．６ｇを得た。Ｍ．ｐ．２１５−２１７℃ （分解） 実施例８ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−ヒド ロキシベンゾエート・モノメタンスルホネート サリチル酸ナトリウム１７．６ｇ、１−（３−クロロプロピル）−４−（２− メトキシフェニル）ピペラジン２６．９ｇ及びアセトニトリル３５ｍｌの混合物 を還流温度でに５時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を５００ｍｌ の水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム 上で乾燥し、真空下に留去して、標記化合物を塩基の形態で３２．１ｇ得た。こ の化合物を通常の方法でそのモノメタンスルホネートに変換した。Ｍ．ｐ．１５ ６−１５７℃（エタノール：ジエチルエーテル） 実施例９ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ３−ベン ジルオキシベンゾエート・２塩酸塩 ３−ベンジルオキシ安息香酸（J.Chem.Soc.,430,1943に記載されているように して製造）０．９１ｇ、無水炭酸カリウム１．７ｇ及び無水ジメチルホルムアミ ド３５ｍｌの混合物を８０℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物 に１−（３−クロロプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン・２ 塩酸塩１．３７ｇを加え、８０℃で３時 間攪拌した。水５００ｍｌを加えて反応停止(quenching)した後、沈殿物をジエ チルエーテルで抽出した。有機層をまず５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、留去して乾燥させた。残渣をエタ ノールに溶解し、この溶液にエタノール性塩化水素を過剰に加え、エタノールか ら再結晶して、標記化合物１．４ｇを得た。Ｍ．ｐ．１９４−１９５℃ 実施例１０ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ４−ベン ジルオキシベンゾエート・２塩酸塩・０．７５Ｈ2Ｏ ３−ベンジルオキシ安息香酸の代わりに４−ベンジルオキシ安息香酸（J.Am.C hem.Soc.,65,2140,1943に記載されているようにして製造）を用いる以外は、実 施例９と同様にして、標記化合物を得た。Ｍ．ｐ．２００−２０２℃（エタノー ル） 実施例１１ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−（２ −クロロベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート 実施例８で得られた生成物３．５g、無水炭酸カ リウム６．９ｇ及びアセトニトリル５ｍｌの混合物を還流温度で攪拌した。１５ 分後アセトニトリル５ｍｌに２−クロロベンジルクロライド１．７２ｇを溶解し た溶液を滴下し、更に加熱を４時間続けた。 室温まで冷却後、反応混合物を水１０ｍｌで希釈し、ジクロロメタン２０ｍｌ で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に蒸発 乾固した。粗製の塩基をアセトン：石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲ ル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な塩基をエタノールに溶 解し、２Ｎメタンスルホン酸のエタノール溶液を１当量加え、塩が結晶化するま でジエチルエーテルを加えた。エタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、 標記化合物３．４ｇを得た（ｍ．ｐ．１１４−１１７℃）。 実施例１２ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−（３ −クロロベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート ２−クロロベンジルクロライドの代わりに３−クロロベンジルクロライドを用 い、反応を２０時間続ける以外は、実施例１１に記載の方法に従い、この 化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化し、 １４０−１４３℃で融解した。 実施例１３ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−（４ −クロロベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヘミヒドラ ート（hemihydrate） ２−クロロベンジルクロライドの代わりに４−クロロベンジルクロライドを用 い、反応を１６時間続ける以外は、実施例１１に記載の方法に従い、この化合物 を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１４ ３−１４６℃で融解した。 実施例１４ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−（２ −メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート ２−クロロベンジルクロライドの代わりに２−メトキシベンジルクロライドを 用い、反応を５時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。 標記化合物はエタノール：ジエチルエーテル から結晶化され、１１７−１１９℃で融解した。 実施例１５ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−（３ −メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート ２−クロロベンジルクロライドの代わりに３−メトキシベンジルクロライドを 用いる以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノ ール：ジエチルエーテルから結晶化され、１２５−１２６．５℃で融解した。 実施例１６ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−（４ −メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヒドラー ト ２−クロロベンジルクロライドの代わりに４−メトキシベンジルクロライドを 用い、反応を７時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。 標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１２８−１３２℃ で融解した。 実施例１７ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ ジニル］プロピル ２−（２，３−ジメトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・ モノメタンスルホネート ２−クロロベンジルクロライドの代わりに２，３−ジメトキシベンジルクロラ イドを用い、反応を２時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造 した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１４１−１ ４３℃で融解した。 実施例１８ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−（３ ，４−ジメトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート ２−クロロベンジルクロライドの代わりに３，４−ジメトキシベンジルクロラ イドを用い、反応を２時間続ける以外は、実施例１１と同様にして、この化合物 を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１３ ２−１３５℃で融解した。 実施例１９ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−（３ ，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスル ホネート・０．７５Ｈ2Ｏ ２−クロロベンジルクロライドの代わりに３，４，５−トリメトキシベンジル クロライドを用い、反応を２時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物 を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、９７ −１０３℃で融解した。 実施例２０ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−２−オク チルオキシベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヒドラート ２−クロロベンジルクロライドの代わりに１−ブロモオクタンを用い、反応を １５時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物 はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、７５−７７℃で融解した。 実施例２１ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−２−ブト キシベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヒドラート ２−クロロベンジルクロライドの代わりに１−ブロモブタンを用い、反応を１ １時間続ける以外は、 実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチル エーテルから結晶化され、６９−７２℃で融解した。 実施例２２ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−シク ロヘキシルメトキシベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヘミヒドラート ２−クロロベンジルクロライドの代わりにシクロヘキシルメチルブロマイドを 用い、反応を３３時間続ける以外は、実施例１１と同様にして、この化合物を製 造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１０４− １０６℃で融解した。 実施例２３ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−（２ −ナフチルメトキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヒドラート ２−クロロベンジルクロライドの代わりに２−ブロモメチルナフタレンを用い 、反応を３０時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標 記化合物はエタノール：ジエチルエーテルか ら結晶化され、１０１−１０３℃で融解した。実施例２４ ２，２−ジメチル−３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ −プロピル ２−ベンジルオキシベンゾエート 二塩酸塩 ２−ベンジルオキシ安息香酸２．７３ｇ、塩化チオニル０．９７ｍｌ及び無水 ＤＭＦ０．１０ｍｌを無水ジクロロメタン２４ｍｌ中に含む混合物を、室温で２ 時間半窒素気流下で攪拌した。この期間の後、反応混合物を０℃に冷却し、中間 体ＩＶ３．６７ｇを無水ジクロロメタン２４ｍｌに溶解させた溶液を、５分間で 滴下した。攪拌を室温で２２時間継続した。その後、０．４Ｍ炭酸ナトリウム水 溶液４０ｍｌ、次いでジクロロメタン２０ｍｌを添加した。有機層を分離し、水 洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾燥した。油状残渣を、シリカゲ ル上でジクロロメタン：酢酸エチルを１００：３から１００：７．５に変化させ て溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。集められたフラクシ ョンを真空中で蒸発させ、標記化合物の塩基４．３１ｇを得た。該塩基を、イソ プロパノールに溶解し、過剰のイソプロパノール性塩化水素を添加した。結 晶を吸引濾過により回収し、標記化合物３．８２ｇを得た。これは、アセトニト リルから再結晶後、１８８−１９０℃で融解した。実施例２５ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェニルチオ−ベンズアミド 二塩酸塩 ０．４６ｇの２−フェニルチオ−安息香酸（J．Am．Chem．Soc.，84，1561，1 962に記載の方法で製造）及び０．５５ｇの１−（３−アミノプロピル）−４− （２−メトキシフェニル）−ピペラジンを４ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた攪拌 溶液に、０−５℃で、ジエチル シアノホスフォネート０．３４ｍｌを滴下した 。その直後、トリエチルアミン０．１３ｍｌを同温度において滴下した。０−５ ℃で３０分及び室温で１時間攪拌後、反応混合物を水３０ｍｌ中に注ぎ、酢酸エ チルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発 乾固した。こうして得られた粗製物を、エタノールに溶解させ、５Ｎエタノール 性塩化水素を添加した。標記化合物は、ジエチルエーテルを添加すると結晶化し た。収量：０．６１ｇ。Ｍ．ｐ．２１０−２１３℃。実施例２６ ２−ベンジル−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル ］−プロピル｝−ベンズアミド二塩酸塩 ０．１２５−Ｈ2Ｏ 標記化合物は、２−フェニルチオ−安息香酸に代えて、２−ベンジル安息香酸 を用いる以外は実施例２５に記載の方法に従い製造された。これを、エタノール ：ジエチルエーテルから結晶化させて精製すると、１８４−１８８℃で融解した 。実施例２７ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェネチル−ベンズアミド 二塩酸塩 標記化合物は、２−フェニルチオ−安息香酸に代えて、２−フェネチル−安息 香酸を用いる以外は実施例２５に記載の方法に従い製造された。これを、エタノ ール：ジエチルエーテルから結晶化させて精製すると、１８６−１８９℃で融解 した。実施例２８ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −ベンゼンスルホンアミド ３．７４ｇの１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）− ピペラジンをエタノール−フリーのクロロホルム６０ｍｌに溶解させた攪拌溶液 に、室温で２ｍｌのベンゼンスルホニルクロライドを滴下した。混合物を室温で ２時間攪拌し、次いで、５．６Ｎ水酸化ナトリウム溶液４０ｍｌ中に注ぎ、クロ ロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で 蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上でクロロホルム：５Ｎメタノール性アンモ ニア１００：２混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、 アセトニトリルから結晶化させて、標記化合物３．５ｇを得た。 Ｍ．ｐ．１２５−１２７℃実施例２９ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド ジメタンスルホネート 標記化合物は、１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル） −ピペラジンに代えて、１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メチルアミ ノプロピル）−ピペラジン（ＷＯ ９３／１７ ００７に記載の方法で製造した）を使用する以外は実施例２８に記載の方法に従 い製造された。粗製の塩基をエタノールに溶解させ、２当量のメタンスルホン酸 の２Ｎエタノール溶液を添加した。混合物を真空中で蒸発乾固した。残渣を酢酸 エチルでリンスし、還流温度で１時間半攪拌し、濾過し、アセトニトリルから結 晶化させて、標記化合物を得た。Ｍ．ｐ．１６６−１６７℃実施例３０ ２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−エチル フェニル アセテート 標記化合物は、安息香酸に代えてフェニル酢酸を使用し、１−（３−クロロプ ロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンに代えて１−（２−クロ ロエチル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンを使用する以外は実施 例１に記載の方法に従い製造された。反応は、１００℃で４時間行われた。粗生 成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン ：メタノール１００：３混合物で溶離して精製した。粗精製物を、ジエチルエー テルに溶解させ、チャーコールで処理し、濾過し、蒸発乾燥して、標記化合物を 油 状残渣として得た。 ２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル、ＣＤＣｌ3（δ）７．２０−７．６０（ｍ ，５Ｈ，フェニル環のＣＨ）６．８０−７．１８（ｍ，４Ｈ，メトキシフェニル 環のＣＨ） ４．２７（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ 2ＣＨ2Ｎ） ３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3） ３．６５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯＯ） ２．９５−３．１５（ｍ，４Ｈ，ピペラジンの３位及び５位のＣＨ2） ２．５５−２．７５（ｍ，６Ｈ，ピペラジンの２位及び６位のＣＨ2及びＯＣＨ2 ＣＨ 2Ｎ）実施例３１ ２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペ ラジニル］−プロピル｝−ベンズアミド 塩酸塩 中間体ＸＩ ４．５５ｇ、無水炭酸カリウム２．１ｇ及び１−（２−ヒドロキ シフェニル）−ピペラジン２．７ｇの混合物を、１８５−１９０℃で３０分間攪 拌した。室温に冷却後、クロロホルム１００ｍｌ及び１％重炭酸ナトリウム水溶 液６０ｍｌを該混合物に添加し、激しく攪拌した。有機層を分離し、 水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固した。残渣を、シリカ ゲル上でクロロホルム：５Ｎメタノール性アンモニア１００：１混合物で溶離す るフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた標記化合物 の塩基を、メタノールに溶解させ、１当量の５Ｎエタノール性塩化水素溶液を添 加して酸性化し、真空中で蒸発乾固し、ガラス質の固体(glassy solid)を得た。 これをアセトンと共に攪拌し、次いで濾去し、イソプロパノールから結晶化させ て、３．２６ｇの標記化合物を得た。Ｍ．ｐ．１９７−１９９℃。実施例３２ ２−メトキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル ］−プロピル｝−３−プロピオニルベンズアミド 塩酸塩 １．１−Ｈ2Ｏ ２．０８ｇの２−メトキシ−３−プロピオニル安息香酸を無水ＤＭＦ５０ｍｌ に溶解させた溶液に、ジエチルシアノホスホネート(diethyl cyanophosphonate )２．０ｍｌ及びトリエチルアミン１．６７ｍｌを０℃で添加した。次いで、２ ．９９ｇの１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペ ラジンを添加した。反応混合物を０℃ で３０分間、室温で２時間攪拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固した。残渣を、フラッシュクロマ トグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール９５：５混合物で溶離して精 製し、標記化合物の塩基を得た。これを、通常の操作でその塩酸塩に変換し、酢 酸エチルから結晶化させて、２．４ｇの標記化合物を得た。Ｍ．ｐ．１３３−１ ３４℃。実施例３３ ３−アセチル−２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル ）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−ベンズアミド 二塩酸塩 中間体ＶＩ ４．３５ｇ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．４１ｇ及びＮ， Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド２．５４ｇを無水ＤＭＦ４０ｍｌに溶解 させた溶液を室温で２時間攪拌した。一夜放置後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル ウレアを吸引濾過により除去し、濾液に、３．０７ｇの１−（３−アミノプロピ ル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンを添加した。室温で３時間攪 拌後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。通常の後処理の後、生 成物をフラッシュクロマトグラ フィー（溶離液 酢酸エチル：メタノール ９５：５）により精製し、標記化合 物の塩基を得た。これをジクロロメタンに溶解させ、２モル当量の０．９２Ｎエ タノール性塩化水素を添加した。真空中で蒸発乾固し、アセトニトリルから結晶 化させて、標記化合物４．２ｇを得た。Ｍ．ｐ．１６３−１６４℃。実施例３４ ２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ ジニル］−プロピル｝−３−プロピオニルベンズアミド 二塩酸塩 標記化合物は、中間体ＶＩに代えて、２．８４ｇの中間体ＩＩから出発する以 外は実施例３３に記載の操作に従い製造された。４．２３ｇが得られ、１７０− １７４℃で融解した（イソプロパノール）。実施例３５ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−（４−ニトロベンジルオキシ）−３−プロピオニルベンズアミド 二塩酸 塩 ヒドラート １．４３ｇの中間体ＶＩＩ、１．１９ｇの１−（３−アミノプロピル）−４− （２−メトキシフェニル）−ピペラジン、０．８ｇのジエチルシアノホ スホネート及び０．６７ｍｌのトリエチルアミンをＤＭＦ２１ｍｌ中に溶解させ た溶液を、０℃で３０分、室温で２時間攪拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出 した。通常の後処理の後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸 エチル：メタノール９５：５で溶離して精製した。これにより、標記化合物の塩 基２．１５ｇが得られ、これをその塩酸塩に変換し、アセトニトリルから結晶化 させた。Ｍ．ｐ．１６４−１７０℃。実施例３６ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−（４−ニトロベンジルオキシ）−ベンズアミド ３．６９ｇの３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プ ロピル ２−ヒドロキシベンズアミド（ＥＰ１０４６１４に記載の方法により製 造）、２．１ｇの４−ニトロベンジルクロライド及び１．３９ｇの炭酸カリウム をアセトン５０ｍｌ中に含む混合物を、還流下３時間攪拌した。室温まで冷却後 、反応混合物を水で希釈した。沈殿した固体を吸引して集め、フラッシュクロマ トグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール（１００：２． ５から１００：５に変化させた）で溶離して精製した。こうして得られた標記化 合物をエタノールから再結晶化した。収量は３．１９ｇであり、１２３−１２５ ℃で融解した。実施例３７ ２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェ ニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−３−プロピオニルベンズアミド 二 塩酸塩 標記化合物は、中間体ＶＩＩに代えて３．０３ｇの中間体ＩＸから出発する以 外は実施例３５に従って製造された。収量３ｇ；ｍ．ｐ．１８９−１９４℃（エ タノール）。実施例３８ ２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェ ニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−ベンズアミド 塩酸塩 ヒドラート 標記化合物は、４−ニトロベンジルクロライドに代えて、７３％の４−ベンゾ イルベンジルブロマイド（中間体ＶＩＩＩに記載の方法により製造）を使用し、 溶媒としてＤＭＦを用い、室温で攪拌する以 外は実施例３６の操作に従い製造された。粗製物を酢酸エチル：メタノール混合 物を８５：５から９０：２０に変化させて溶離するフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製し、標記化合物の塩基を得た。これをイソプロパノールに溶解し、 ５．８Ｎイソプロパノール性塩化水素を添加することにより、その塩酸塩に変換 した。固体を濾過し、０．１Ｎ塩酸水溶液から再結晶化した。Ｍ．ｐ．１６５− １６９℃。実施例３９ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェニルエトキシ−ベンズアミド 二塩酸塩 ３．７ｇのＮ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ −プロピル｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、４．１４ｇの無水炭酸カリウム 、４．８ｍｌのフェネチルブロマイド、０．０５ｇのヨウ化カリウム及び３０ｍ ｌの無水ＤＭＦの混合物を、室温で８時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を真 空中で蒸発乾固し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上での フラッシュクロマトグラフィーに より、クロロホルム：５Ｎメタノール性アンモニア １００：１で溶離して精製 した。粗製の塩基をエタノールに溶解させ、５Ｎのエタノール性塩化水素で酸性 化した。ジエチルエーテルの添加により固体が得られ、これをアセトニトリルか ら再結晶し、標記化合物１．１２ｇを得た。ｍ．ｐ．１６５−１６６℃。実施例４０ ２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ ジニル］−プロピル｝−フェニルアセトアミド 標記化合物は、中間体ＶＩＩに代えて、２．０８ｇの２−ベンジルオキシ−フ ェニル酢酸(J．Am．Chem．Soc.，64，3051，1942に記載の方法により製造した) から出発する以外は実施例３５に記載の操作に従い製造された。これをジイソプ ロピルエーテルから結晶化させた。収量３．４ｇ；ｍ．ｐ．９８−１０４℃。実施例４１ ２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ ジニル］−プロピル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド 二塩酸塩 １．８２ｇの２−ベンジルオキシ安息香酸を１０ｍｌのジクロロメタン及び０ ．０６４ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた溶液に、０．６４ｍｌの塩化チオニルを 添加した。室温で１時間半攪拌後、反応混合物を０℃に冷却し、１６ｍｌのジク ロロメタン中の２．４ｇの１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メチルア ミノ−プロピル）−ピペラジンを添加した。室温で５時間攪拌後、反応混合物を ４％炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真 空中で蒸発乾固した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 クロ ロホルム：メタノール １００：４）により精製し、標記化合物の塩基を得た。 これを、イソプロパノールに溶解した。５．８Ｎイソプロパノール性塩化水素を 添加した；沈殿した固体を吸引濾過で集め、アセトニトリルから再結晶すること により、１８４−１８７℃で融解する標記化合物１．５ｇを得た。実施例４２ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−（３−フェニルプロポキシ）−ベンズアミド 標記化合物は、フェネチルブロマイドに代えて３ −フェニルプロピルブロマイドを使用する以外は実施例３９に記載の方法に従い 製造された。粗製物をイソプロパノールから結晶化させて精製した；ｍ．ｐ．８ ６−８８℃。実施例４３ Ｏ−エチル−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ −プロピル｝−フェニルホスホンアミド ４．９８ｇの１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）− ピペラジンを５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解させた攪拌溶液に、２．０４ ｇのＯ−エチル フェニルホスホニルクロライド（Phosphorus and Sulphur，29 ，169,1987に記載の方法により製造した）を７０ｍｌの無水ジエチルエーテルに 溶解させた溶液を、５−１５℃で滴下した。室温で２時間半攪拌後、沈殿を濾過 し、ジエチルエーテル：ジクロロメタンの４：３混合物７０ｍｌで抽出し、次い で真空中で蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上でジクロロメタン：５Ｎメタノ ール性アンモニア（１００：３）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製し、３．６７ｇの標記化合物を濃厚油状物(thick oil)として 得た。 ２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル、ＣＤＣｌ3（δ）７．７０−７．９０（ｍ ，２Ｈ，Ｐ−フェニル環の２位及び６位のＣＨ） ７．３０−７．５５（ｍ，３Ｈ，Ｐ−フェニル環の３位、４位及び５位のＣＨ） ６．７５−７．０５（ｍ，４Ｈ，メトキシフェニル環のＣＨ） ３．９０−４．２５（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ 2ＣＨ3及びＮＨ） ３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3） ２．８５−３．１５（ｍ，６Ｈ，ピペラジンの３位及び５位のＣＨ2及びＰＮＨ ＣＨ 2ＣＨ2ＣＨ2） ２．５０−２．６８（ｍ，４Ｈ，ピペラジンの２位及び６位のＣＨ2） ２．４７（ｔ，２Ｈ，ＰＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2） １．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ，ＰＮＨＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ2） １．３３（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ 3）実施例４４ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェノキシ−ベ ンズアミド 塩酸塩．０．２５Ｈ2Ｏ 標記化合物は、２−フェニルチオ安息香酸に代えて、２−フェノキシ安息香酸 を使用する以外は実施例２５に記載の方法に従い製造された。標記化合物は、エ タノール：ジエチルエーテルの１：４混合物から結晶化後，１７６−１８２℃で 融解した。実施例４５ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェニル−ベンズアミド１．８５−ＨＣｌ ０．２５−Ｈ2Ｏ 標記化合物は、２−フェニルチオ安息香酸に代えて、２−フェニル安息香酸を 使用する以外は実施例２５に記載の方法に従い製造された。標記化合物は、エタ ノールから結晶化後、１９２−１９５℃で融解し、一塩酸塩と二塩酸塩との１： ０．４２５混合物として得られた。 Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ2 １．８５−ＨＣｌ ０．２５−Ｈ2Ｏとしての元素分析 計算値:C,64.66;H,6.70;N,8.38;Cl,13.01;H2O,0.90 実測値:C,64.49;H,6.63;N,8.20;Cl,12.81;H2O,0.74薬理学的データ レセプター結合の研究、ならびに後述されるイヌ を使った実験データは、本発明の化合物がα1−ブロッカーとして、即ち、（そ れに限定されないが）良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）を含む下部尿路の閉塞性障害 に関連する症状の軽減に使用され得る薬剤として、および抗高血圧症薬として、 広範囲に使用される物質のクラスの範囲内にあることを確立する。例えば、W．H ．Frishmanら、Medical Clinics of N．America、72、427、1988およびその中に 引用されている文献を参照。方法 体重２００〜３００ｇの雄のSprague Dawleyラット［Ｃｒｌ：ＣＤ’ ＢＲ］ 、体重２０〜３０ｇの雌のAlbino Swissマウス［Ｃｒｌ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）Ｂ Ｒ］、および雄のビーグル犬（体重１０〜１２ｋｇ）を、それぞれ、チャールズ リバー(Charles River)、イタリアおよびノッサン（Nossan）（コレッザーナ(Co rrezzaana)、ミラノ、イタリア）から得た。動物を、食餌および水に自由に近づ ける状態で収容し、実験日まで、２２〜２４℃にて強制的な明暗サイクルで維持 した。急性毒性 本発明の化合物の急性毒性を、雌のAlbino swiss マウスで、腹腔内および経口的投与の後で評価した。４対数目盛の用量の該化合 物を、０．５％メトセル(Methocel)に溶解または懸濁し、各用量を、４匹のマウ スの群に、１０ｍｌ／ｋｇの量で投与した。死亡率を、投与から７日後に記録し た。 データ分析：ＬＤ50値およびそれらの信頼限界を、Weilの方法(Biometrics、8、 249、1952)に従って計算した。レセプター結合の研究 α1A−アドレノセプター（α1A−adrenoceptor）に対する本発明の化合物の親 和性を、放射性リガンドとして［3Ｈ］プラゾシンを利用し、α1B−アドレノセ プター（α1B−adrenoceptor）をクロロエチルクロニジン(chloroethylclonidin e)で不可逆的に不活性化した後でα1A−アドレノセプターとしてラットの海馬膜 を利用して調べた（C．Hanら、Mol．Pharmacol.、32、505、1987）。 雄のラットを殺し、それらの海馬を切開し、直ちにドライアイス上で凍結し、 その後、使用するまで−７０℃で保存した。 これらの組織を、５０倍量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４ 、中でホモジナイズし た（２×２０秒）。ホモジネートを、４９０００×ｇで１０分間遠心分離し、ペ レットを、５０倍量の氷冷緩衝液に再懸濁し、１０μＭのクロロエチルクロニジ ン（ＣＥＣ）の存在下、３０分間３７℃にてインキュベートし、４９０００×ｇ で１０分間、再度遠心分離した。ペレットを、ＣＥＣを含まない氷冷緩衝液中で 、もう一度洗浄した。最終的なペレットを、１０μＭパルギリン(pargyline)お よび０．１％アスコルビン酸を含む、８０〜１２０倍量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ− ＨＣｌ緩衝液に懸濁した。 ホモジネートを、０．２５〜０．３５ｎＭ［3Ｈ］プラゾシン(prazosin)とと もに、テストされるべき代替(displacing)化合物（濃度は１０-4〜５×１０-12 Ｍの範囲、最終体積２ｍｌで）の存在下または非存在下に、３０分間２５℃にて インキュベートした。非特異的結合は、１０μＭフェントラミンで定義した。 Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスター(cell harvester)を用い、０．２％ポリエチ レンイミンで予め処理されたＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂファイバー・フィルター での真空濾過(vacuum filtration)により、インキュベーションを終了させた。 続いて、フィルタ ーを、３×３ｍｌの氷冷緩衝液で洗浄し、フィルター上に残る放射能を、４０％ の計測性能を有する液体シンチレーション・スペクトロメーター中の、１０ｍｌ のフィルターカウント（Ｆｉｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔ）（パッカード）中でカウン トした。供試化合物の、特異的［3Ｈ］プラゾシン結合に代替する(displacing) 能力を、ＩＣ50値から推定したが、ＩＣ50値は、特異的結合の５０％を代替する のに必要な標識していない化合物のモル濃度である。ＩＣ50値は、非直線の曲線 適合プログラム(non-linear curve-fitting program)Ａｌｌｆｉｔにより推定し た（A.De Leanら、Am．J．Physiol.、235、E97、1978）。イヌにおける尿道収縮および血圧に対する効果 実験は、Imagawaら（J．Pharamacol．Methods、22、103、1989）の方法に従い 行ったが、以下の実質的修飾を含んでいた：体重８〜１０ｋｇの成体の雄のビー グル犬を、ペントバルビタールナトリウム（経静脈的に３０ｍｇ／Ｋｇ、および 経静脈的に２ｍｇ／Ｋｇ／時間）で麻酔し、部屋から空気を得る人工呼吸のため に挿管した。全身血圧（ＢＰ）をモニターするために、ＰＥカテーテルを大動脈 弓内に、 右総頸動脈を通して導入した。 左大腿静脈の側副枝(collateral)を、麻酔薬注入のためにカニューレ挿管し、 右大腿静脈を薬剤投与のためにカニューレ挿管した。ノルアドレナリン（ＮＡ） の動脈内注入（ｉ．ａ．）のために、ＰＥカテーテルを、右外腸骨動脈を介して 、腹大動脈の下位部分に導入した。そのような手順により、ＮＡは、選択的に下 部尿路に分布された。正中線開腹術により、膀胱および近位尿道(proximal uret hra)を露出させた。膀胱の充満を妨げるために、二本の尿管にカニューレ挿管し 、尿を外部に導いた。前立腺尿道圧を記録するために、ミクロ−チップ・カテー テル（Mikro-tip catheter）（６Ｆ）を、外部尿道開口(external urethral mea tus)を介して、膀胱内に導入し、圧力トランスデューサーが前立腺尿道部に位置 するまで引き戻した(withdraw)。結紮糸を、膀胱頸部と尿道との間でしっかりと 締めて、後者の反応を分離させ、膀胱とのあらゆる相互作用を回避させた。もう 一本の結紮糸を、外部尿道開口で、Ｍミクロ−チップ・カテーテルの周りに巻き 、カテーテル自身をしっかりと留めた。動脈圧および前立腺尿道圧が基礎値とし て連続的にモニターされ、外科 的手順の後の安定化時間（３０分間）の後に、ＮＡの経動脈的投与が、１０分間 の間隔をおいて行われた。選択されたＮＡの用量は、尿道圧に少なくとも１００ ％の上昇を生ずるようなものであった。供試化合物を、投与と投与との間に１５ 〜２０分間の間隔をおいて、累積的様式で、経静脈的に投与した。ＮＡの経動脈 的投与を、供試化合物の毎回の投与の約５分後に、繰り返した。尿道圧の上昇（ ＮＡで誘発される）を阻害するパーセンテージ、および供試化合物により生ずる 血圧の降下パーセンテージを計算して、用量反応曲線を作図した。拡張期血圧に 対するＥＤ25（２５％の降下を誘発する用量）とＩＤ50（ＮＡで誘発される尿道 圧上昇を５０％阻害する用量）とを、直線回帰分析により、計算した。結果 実施例で調製されるような化合物を、前記で報告した方法により試験し、その 結果を、使用した標準試料に関する比較結果とともに、下記の表に示す。約５０ ０ｎＭより低いレセプター親和性（ＩＣ50値）を有する化合物は、優れた親和性 を有するものと一般に考えられている。１００ｎＭより低いＩＣ50値を有する化 合物が、一般に好ましい。 有効量 以下に示すのは、下記の用途のために、経口的、非経口的または経静脈的に有 効用量範囲の指針を示し、１日あたりｍｇ／ｋｇ体重で示される： 下部尿路の閉塞性障害では： 一般には ０．０２−４０ 好ましくは ０．１−２ 最も好ましくは ０．６ （経口的用量） 最も好ましくは ０．００６−０．０６ （経静脈的用量） 抗高血圧症薬として： 一般には ０．０２−４０ 好ましくは ０．２−１０ 最も好ましくは ２ （経口的用量） 最も好ましくは ０．０２−０．２（経静脈的用量） 選択的な使用の投与量、即ち、血圧に実質的な影響を及ぼすことなく下部尿路 に有効である投与量は、使用される特定の化合物に依存するが、一般に、血圧に 対する実質的な影響なく投与され得る選択的化合物のＥＤ50の４倍までである。 投与量のさらなる改善および最適化は、ルーチンな実験のみを用いて可能である 。本発明の活性な化合物は、例えば、不活性な希釈剤または食用の担体とともに 、経口的に投与されて良く、或いは、それらは、ゼラチン・カプセルの中に封入 されても良く、もしくは、それらは、錠剤に圧縮されても良い。経口的な治療的 投与の目的のために、本発明の活性な化合物は、賦形剤と混合され、錠剤、トロ ーチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、チュー イングガムなどの形態で使用され得る。これらの製剤は、少なくとも０．５％の 活性な化合物を含むべきであるが、有効成分の量は、特定の形態に依存して様々 であり得、好都合には、単位重量の約５％〜約７０％の範囲であり得る。そのよ うな組成物中の、活性な化合物の量は、所望の投与量が複数の剤型を投与するこ とにより得られるが、好適な投与量が得られるような量である。本発明による好 ましい組成物および製剤は、経口的投与の単位形態が、２〜６００ｍｇの活性な 化合物を含むように調製される。 錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、必要に応じて以下のあらゆる成 分を含み得る：微晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのような結 合剤；デンプンまたはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、プリモゲル(Pri mogel)、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロ テックス(Sterotex)のような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のようなグライダ ント(glidant)；ショ糖またはサッカリンのような甘味剤；或いはペパーミント 、サリチル酸メチル、またはオレンジ風味のような矯臭剤。投与単位形態がカプ セル剤であるとき、それは、上記のタイプの物質に加え て、脂肪油のような液性担体を含み得る。他の投与単位形態は、例えば、コーテ ィングのような、投与単位の物理的形態を修飾する他の種々の物質を含み得る。 従って、錠剤または丸剤は、糖、シェラック、または他の腸溶コーティング剤 で被覆され得る。シロップ剤は、活性な化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖 およびある種の保存剤、色素、着色料およびフレーバーを含み得る。これらの種 々の組成物を調製するのに使用される物質は、使用される量において、薬学的に 許容され、かつ非毒性であるべきである。 非経口的な治療的投与の目的のために、本発明の活性な化合物は、液剤または 懸濁剤の中に組み込まれ得る。これらの製剤は、少なくとも０．２％の活性な化 合物を含むべきであるが、その重量の０．５〜約３０％の間であって良い。その ような組成物の中の活性な化合物の量は、好適な投与量が得られるような量であ る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口的投与単位が０．４〜２ ００ｍｇの活性な化合物を含むように、調製される。 液剤または懸濁剤も、以下の成分を含み得る：注 射剤用の水のような滅菌希釈剤、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコ ール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；ベンジルアルコ ールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナ トリウムのような酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢 酸塩、クエン酸塩、リン酸塩のような緩衝剤；塩化ナトリウムまたはデキストロ ースのような浸透圧調整のための物質。非経口的な複数の投与用バイアルは、ガ ラスまたはプラスチック材料で良い。種々の経路で投与されるのに好適であり、 本発明による化合物を含む、追加的な組成物も、本発明の範囲内にある。本明細 書の中で意図される、投与形態、追加的な成分および投与経路には、ＵＳ４０８ ９９６９号および５０９１１８２号に開示されているものが含まれる。Detailed Description of the InventionTitle of invention   Piperazine derivatives as α1A-adrenoceptor antagonistsTECHNICAL FIELD OF THE INVENTION   The present invention relates to piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them.Background of the Invention   Many different derivatives of piperazine have been reported in the literature. For example, the general formula (Where R = H, one or more of halogen, alkyl and alkoxy, Y = CO and R1= H, halogen, methyl or methoxy) is US2997 472 reported to be active in the central nervous system. R in the same general formula1And Y Another compound having the same meaning but with R being a cyclic amino group is ZA 67/0579. 4 and is again said to be active in the central nervous system. Another example is the Japanese public Open 75-108264 with this formula (R = H, alkoxy, halogen, Y = NH and R1= 2-methoxy) derivative is anti-inflammatory, antipyretic, analgesic and hypotensive It is reported to have an effect. The compounds of the present invention described below have the essential requirements and A bulky substituent on the phenyl ring bound to Y and / or a new meaning of Y. However, the literature does not yet describe this type of derivative. Above and other structural elements , For example by the combination of the properties of the piperazine substituent A, a new compound1A−Ad The ability to interact with the renulin receptors and thus the tissues in which these receptors reside It gives the possibility of selective relaxation.Summary of the Invention   The present invention provides compounds of the general formula I: Is provided.   Here, Y represents a valence bond or one of the following groups, and the left end of each represents The bond to the phenyl group represents the bond to the group W at the right end: -S (O)n-, -N (R2)-, -N (R2) CO-, -PO (OC2HFive) NH -, -NHCONH-, -CO-, -SO2N (R2)-, -(CH2)nCOO- and -(CH2)nCON (R2)-[Where n is 0 to 2 and R2Is a hydrogen atom, 4 Alkyl groups having up to 4 carbon atoms, carbamoyl groups, or 2 to 5 each Represents an alkanoyl or alkylcarbamoyl group having a carbon atom of   W represents a linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms;   A represents (i) a substituted phenyl group, and the or each substituent is a halogen atom or Alkoxy, alkyl or hydroxy groups, their substituents or substitutions One of the groups is in the 2-position or (ii) formula And E represents an oxygen atom or a valence bond);   R is of the formula -X- (CH2)pRepresents a group of —Z, where X is a valence bond or Represents one of the groups, each of which has its left end bound to the phenyl group and its right end bound to Group- (CH2)pRepresents the end bound to -Z]: -O-, -S (O)n-, -CO-, -N (R2)-, -N (R2) CO-and- N (R2) SO2-(Where n and R2Is defined as above); p is 0-10, and Z is a hydrogen atom, a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, a 1-naphthyl group , 2-naphthyl group, diphenylmethyl group, or the following formula Represents one of the groups having Where RThreeR is defined below1Has the same meaning as:   R1Is one or more hydrogen or halogen atoms or cyano, hydroxy, alkoxy Ci, alkyl, trifluoromethyl, alkanoyl, α-hydroxyalkyl, Nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, a Represents a sulfonylsulfonylamino, phenyl, phenoxy or benzoyl group;   However:   Y is a valence bond or a group -S (O)n-, -N (R2)-, -CH2CON (R2) -Or -CH2CH2CON (R2)-Represents one of Z, since p is 3 Does not represent a hydrogen atom unless large;   Y is a group -N (R2) CO-, -CO- or -CON (R2)-, The group R is in the ortho position relative to the Y moiety. And (i) a group R which is not a hydrogen atom1Is ortho to the group R, or ( ii) Z does not represent a hydrogen atom unless p is greater than 3. Is either   Y represents a sulfur atom and R is Group C6HFiveWhen CH = CHCONH is represented, R1Does not represent a hydrogen atom.   The present invention further provides prodrugs of Formula I compounds, for example for various purposes, such as: Improve the pharmacokinetic properties (adsorption, distribution, metabolism, plasma half-life etc.) of said compound of formula I Reactive groups produced for example NH, NH2And especially OH (ie R1Or RThree Derivatives of compounds of formula I having The compound Can be administered in the form of this "masked" or prodrug, and Are released in the mammals to which they are administered and exert their pharmacological actions. These pros Examples of drug derivatives have the structure:   (Compound of Formula I) -OC (O, S) -JF here   J represents a valence bond, an oxygen or sulfur atom or an amino group,   F is an alkyl group (optionally a heteroatom such as O, S, N or a substituted nitrogen ), Carbocyclic or heterocyclic groups (optionally amino, alkylamino, dialky) Luamino, dialkylaminoalkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, (Replaced with carboxamido)).   Preferably, J represents a valence bond, and F is methyl, t-butyl, n-butyl. Chill, B-CH2-Phenyl, B-alkyl, B-CO-alkyl, HOCO- Alkyl, alkyl-OCO-alkyl, wherein B is a dialkylamino group Or represents a cyclic amino group, optionally including other heteroatoms such as N, O or S . The present invention provides compounds of formula (Compound I) -OP (O) (Oalkyl)2Derivatives containing Including.   The present invention provides enantiomers, diastereomers, crystalline forms (of these compounds crystalline forms), solvates, N-oxides and pharmaceutically acceptable salts Metabolites of these compounds with the same type of activity (hereinafter referred to as "active metabolites") Also referred to as) and prodrugs of the "active metabolite".   The present invention further provides compounds of Formula I or prodrugs, such compounds or Prodrug metabolites, enantiomers, diastereomers, crystalline forms, solvates , N-oxide or a pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable diluent Alternatively, there is provided a pharmaceutical composition comprising a mixture with a carrier.Detailed description of the invention   Since the compounds of the present invention have adrenergic antagonist activity, in particular α1A− Body tissues rich in adrenergic receptors (eg blood vessels, prostate, urethra, etc. , A. L. Morrow et al., Mol. Pharmacol. ,29, 321, 1 986 and references commonly cited therein, and by M.M. Suzu ki et al., Jap. J. Pharmacol. ,58, Suppl. 1,173P , 1992, reported on the human prostate). It is useful as a drug to be used. α1-Receptor subtype subclassifi cation) is still underway and is subject to review and improvement (eg , D. A. Schwinn et al., Eur. J. Pharmacol. -Mol. P Pharmacol. Sect. ,227, 433, 1992), here α1AThe adrenoreceptor is described in the following pharmacological field experiments. As "pharmacologically" characterized (AL Morrow, see above). With a selective alkylating agent, chloroethylclonidine (CEC). Intended to be non-alkylated.   Therefore, it is established based on the receptor binding profile. The disclosed anti-adrenergic compounds of the invention may be used for treatment, for example in the lower urinary tract (lowe urinary tract) obstructive disorder associated with urination (benign prostatic hypertrophy (B PH) and can be useful therapeutic agents for hypertension .   Surprisingly, the compounds of the invention show a high selectivity for the lower urinary tract of mammals, i.e. They are substantially more active by lowering blood pressure and antagonizing urethral contractions Having. On the other hand, the known α1-An antagonist, for example prazosin, i.e. , 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- (2-phenyl) Royl) -piperazine (GB1156973) does not show such selectivity (In fact, it also presents hypotension as the best known side effect). Urapizir (ura pidil), that is, 6- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl ] -Propylamino} -1,3-dimethyl-2,4- (1H, 3H) -pyrimidi Ndione is a known antihypertensive agent and is structurally more of an invention of prazosin than prazosin. Close to compound, but α1A-Very low selectivity for adrenergic receptors and low parent Show compatibility (of course those compounds of the invention which are not selective for the lower urinary tract) Is preferred as an antihypertensive agent, but even selective compounds are often antihypertensive. It can be used as a drug because of its low toxicity. )   The majority of the compounds of the present invention show low toxicity. Therefore they are used in higher amounts. Can be used and often has relatively low levels of activity possessed by some of these compounds. It can be more useful than compensation.Synthesis of compounds of the invention   In this section, Is RR1Abbreviated as Ph and PzA, respectively. L is a halogen atom or a leaving group, eg For example, a tosyloxy group is shown. M is a group (CH2)nWhere n is 0-2 . Q is M-CO, SO2Or PO (OC2HFive) Is represented; Q'is CO or SO2The table You. X'represents O, S, N (alkyl) or NH. Hal represents a halogen atom You.   The compounds according to the invention are generally the compounds RR1Ph-Y-W-L and compound H- It may be produced by condensation with PzA. Condensation is not essential, but is preferred. Or a polar solvent such as dimethylformamide (DMF) at a temperature of 20 to 140 ° C. ) Or in methanol or in the absence of solvent 100-200. It is carried out at 0 ° C., usually in the presence of a base such as potassium carbonate. G in Patai The chapter of ibson, The Chemistry of the Amino G group, p. 45 or less, Wiley Interscience, New Y or k, 1968. This alkylation is described in Example 31 below.   On the other hand, under the same conditions, compound RR1Ph-Y-H and compound L-W-PzA Can be condensed. This condensation is described in Examples 1-5, 9, 10 and 30 below. This A specific example of this case is reported in Example 8 below, where it was prepared in advance. RR1PhCOONa and compound L-W-PzA were reacted in refluxing acetonitrile. Respond. When Y = NH, this condensation is1Realized with Ph-NH-Pg derivative It is preferred to apply. Here, Pg is a protecting group, which can be easily introduced and can be condensed. It can be cut after implementation. For example, this is the first amine RR1Ph-N H2Was reacted with excess trifluoroacetic anhydride and then the resulting trifluoroacetic acid was removed. Roacetyl derivative RR1Ph-NH-COCFThreeReact with L-W-PzA reagent Finally, carbonate the trifluoroacetyl derivative of the synthesized target compound of the present invention. Methanol with potassium in aqueous methanol or with sodium borohydride Carried out by deprotection in dimethyl sulfoxide (DMSO) or Good. Regarding the use of this technology For details, see T. W. Protective Groups by Greene   in Organic Synthesis, page 353, Wiley I interscience, 1991 and by references cited therein. It has been reported.   In another condensation method, the compound Z- (CH2)p-L and compound The group R is formed by condensation with.   This condensation may be as described above or in a protic or aprotic solvent (eg, Ethanol, acetonitrile, DMF, toluene) in a base such as potassium carbonate 20 to 140 ° C. in the presence of sodium, sodium or sodium hydride It can be carried out by treating with. This condensation is carried out in Examples 11 to 23 and 36, which will be described later. 38, 39 and 42.   Some compounds of the present invention can be prepared by addition reactions. For example, in a double bond Can be added as follows:   RR1Ph-Y-CH = CH2  + H-PzA           → RR1Ph-Y-CH2CH2-PzA (Y = CO or N (R2) CO; R2= H, C1-CFourAlkyl). The reaction is non-pro 25 in a volatile solvent (eg, toluene, xylene, DMSO, DMF) Perform at ~ 150 ° C.   Other synthetic schemes involve the formation of Y or W during the reaction. For example:   RR1Ph-Q-Cl + R2-NH-W-PzA           → RR1Ph-Q-NR2-W-PzA (R2= H, C1-CFourAlkyl). The amidation is carried out in an aprotic solvent such as ha Organics as needed in loalkane, toluene, DMF or pyridine In the presence of a base, such as triethylamine, or aqueous dioxane or lower acid. Inorganic bases in Lucanol, eg sodium hydroxide, sodium bicarbonate Alternatively, in the presence of potassium carbonate, Beckwith in Zabicy, The Chemistry of Amides, pages 731-857, W iley, 1970. Such a reaction is described in Examples 7 and 28 below. , 29, 41 and 43. RR1Ph-M-COOH + R2-NH-W-PzA         → RR1Ph-M-CONH-W-PzA   This reaction is a coupling agent (eg, dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-carbonyldiimidazole or diethyl cyanophosphonate) And optionally a promoter (eg 4-dimethylaminopyridine or N-hydroxyben Aprotic in the presence of zotriazole or N-hydroxysuccinimide) Or in a chlorinated solvent (eg DMF, chloroform) at -10 to 140 ° C. (Albertson, Org. React.,12, 205-21 8, 1962; Doherty et al. J. Med. Chem. , 35 , 9, 1992; Staab et al. , Newer Methods P rep. Org. Chem. ,5, 61, 1968; Ishihara, Che. m. Pharm. Bull. ,39, 3236, 1991). It is the implementation described below Examples 6, 25-27, 32-35, 37, 40, 44 and 45 are described.   RR in the presence of a tertiary amine (eg triethylamine)1Ph-M-CO OH + alkyl chloroformate followed by R2-NH-W-PzA added at 0-80 ° C Optionally an accelerator (eg 1-hydroxypyridine) prior to adding the amine May be added (Albertson, Org. React.,12, 157, 1962). RR1Ph-M-COOH + R2-NH-W-PzA         → RR1Ph-M-CONH-W-PzA   This reaction was carried out at 150 to 220 ° C. without using a solvent (Mitchell et al. l. J. Am. Chem. Soc. ,53, 1879, 1931) or high boiling point It can be carried out in an ether solvent (eg diglyme). RR1Ph-M-COO-Alk + R2-NH-W-PzA         → RR1Ph-M-CONH-W-PzA RR1Ph-N (R2) -H + Cl-Q'-W-PzA     → RR1Ph-N (R2) -Q'-W-PzA RR1Ph-N (R2) -H + HOOC-W-PzA       → RR1Ph-N (R2) -CO-W-PzA (R2= H or C1-CFourAlkyl). These reactions are carried out in aprotic solvents such as In hexane or in a chlorinated solvent such as dichloromethane at -10 to 80 ° C, or Alternatively, it can be carried out at 80 to 180 ° C in the absence of a solvent. Coupling agents such as Limethylaluminium May exist. S. M. Weinrebet al. , Tetrahhe dron, 4171, 1977; F. Lipton et al. , O rg. Synth. ,59, 49, 1979. RR1Ph-M-CO-Hal + HO-W-PzA           → RR1Ph-M-COO-W-PzA   Simple esterification as shown in Example 24.   RR1Ph-NH2+ OHC-W-PzA               → RR1Ph-NH-W-PzA   This reductive amination is carried out in a lower alkanol as a solvent at 20 to 120 ° C. Can be implemented. Reduction of sodium cyanoborohydride Preferred as an agent.   RR1Ph-Y-Alk-CHO + H-PzA                 → RR1Ph-Y-W-PzA   The conditions described for the previous reaction. This method Y = CO, COO or CH2Not suitable for COO. RR1Ph-COCHThree+ CH2O + H-PzA             → RR1PhCOCH2CH2PzA   This reaction uses formaldehyde or its polymer in the presence of a mineral acid, Rucor, acetic acid or nothing It can be carried out under reflux conditions in hydroacetic acid, and Tramontini et al. In Tet Rahedron, 46, 1791, 1990 and references cited therein. It has been tell.   Some of the compounds of this invention may be made by the conversion of other compounds of this invention. For example: -Compound I (R1Or RThreeRepresents an amino group) is the corresponding R1Or RThreeIs a nitro group Can be produced by reduction of the compound represented by The reduction is: (A) Using a Ni-Raney catalyst, methanol, ethanol, isopropanol, In a protic solvent selected from water and mixtures thereof; or (B) SnCl2, H2With O, optionally in the presence of hydrochloric acid Media such as methanol, ethanol, isopropanol, water, acetic acid or Either in these mixtures or in an aprotic solvent such as ethyl acetate; Or (C) Using Fe and aqueous hydrochloric acid, a protic solvent , For example, methanol, ethanol, isopropanol, water or mixtures thereof Can be done in   The temperature of the above reaction may be from 20 ° C to 100 ° C (J. March, Advanced Organic Chemistry, II. I version, page 1103, Wiley Interscience, 1985). -R1And RThreeA compound I in which is an amino group using the alkylating agent L-alkyl R when processed1Or RThreeRepresents an alkylamino or dialkylamino group A compound may be formed. For monoalkylation, the amino group is modified as described above. It may be protected before rukylation and then deprotected. Other alkylation methods are Such compounds are treated with a suitable aldehyde and a reducing agent such as sodium cyanoborohydride. In a lower alkanol solvent in the presence of . -R1Or RThreeA compound in which is an alkanoylamino or alkylsulfonylamino group Object I is R1Or RThreeIs a suitable alkanoyl or An aprotic solvent such as an alkylsulfonyl halide or an anhydride, for example In chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, acetone or pyridine At 20 ° C., optionally in the presence of a base such as potassium carbonate or triethylamine. You may manufacture by making it react at -120 degreeC. -R1Or RThreeCompound I in which R represents a hydroxyl group is R1Or RThreeIs equivalent to an alkoxy group It may also be prepared by desalkylation of a compound of This way T. W. Greene, Protective Groups in Or ganic Synthesis, page 87, Wiley Intersci ence, 1981) or other methods described therein. it can. -R1Compound I in which R represents an α-hydroxyalkyl group is R1Represents an alkanoyl group It may also be prepared by reduction of the corresponding compound. Such reductions are Sodium arsenide or sodium cyanoborohydride was used to dissolve the lower alkanol. It may be carried out in a medium at 0 to 90 ° C. Compound I in which —Y represents a group —NH— is a compound I in which Y is a group —N (R2)-(R2Is more than hydrogen atom May be converted to the corresponding compound representing In particular, alkylation It can be carried out with reducing agents L-alkyl or with aldehydes under reducing conditions. Both methods are as described above. Acylation uses alkanoyl halide or anhydride And can be implemented as described above. Carbamoylation is a compound in which Y represents the group -NH-. The inorganic Cyanate, for example, potassium cyanate, and reconstituted in acetic acid at 20-100 ° C. It can be implemented by adapting it. Similarly, under the same conditions or an aprotic solvent, For example, alkyl isocyanate in toluene, chloroform or DMF. Using R2Compounds of = alkylcarbamoyl can be prepared. A compound of formula I having Y = NH has Y = NHCO and one less W It can be prepared by reduction of the corresponding compound I having a carbon atom. Reduction is preferred Is lithium aluminum hydride or other hydride such as borane Alternatively, using a mixed hydride, an aprotic solvent (for example, diethyl ether, Tetrahydrofuran) at 20-60 ° C. March by Adv advanced Organic Chemistry, IV version, page 1219, Performed as described in Wiley Interscience, 1992. I do.   The N-oxides of the compounds of the invention include basic nitrogen atoms, predominantly, but not exclusively. Of the basic nitrogen atom present at the 1-position of the piperazine ring It may be generated by oxidation. Oxidation involves reacting a compound of formula I with hydrogen peroxide, 20-6. In acetic acid at 0 ° C Or m-chloroperbenzoic acid or mono-peroxyphthalic acid magnesium At 0 to 50 ° C. with a broth at Broughhan et al, Synthesis,11, 1015, 1987.   Those skilled in the art will appreciate that all of the above synthetic routes may be Groups (eg: CO, NH2, NHAlk or OH group) It will be appreciated that it can be abbreviated. Compounds of formula I having such reactive groups Pre-protects the reactive groups present in the starting material by It can be produced under the condition of being deprotected later. Protects and deprotects various reactive groups Some examples are from T.W. W. Greene, Protective Groups in   Organic Synthesis, Wiley Interscience e, 1991. On the other hand, non-reactive groups (eg NO2) Is the first reaction And leave it unconverted and then react with those that are reactive at the end of the pathway (eg NH2) Can be converted to.   The preferred synthetic technique depends on the compound to be synthesized. Other synthetic methods are It is obvious to the trader.   The prodrugs defined above are the corresponding hydroxy compounds of the present invention It may be manufactured by the following method: -Chloroformates, isocyanates or isothiocyanates, chlorides or Carbonyl bromide or other activated acid derivative (eg anhydride) and a suitable solvent ( For example, chlorinated solvent, DMF, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitril , Pyridine) in a base such as triethylamine, pyridine, 4-dimethyl. Luaminopyridine, sodium hydroxide, potassium carbonate or 1,10-diazabi In the presence or absence of clondecene, React at -20 to 100 ° C; A carboxylic acid and a condensing agent, for example N, N ', in one of the solvents specified above. Reacting in the presence of carbonyldiimidazole or carbodiimide; -Dialkyl or diaryl chlorophosphates or dialkyl cyanophos React with suphonate under the same conditions as above (for examples of such derivatization methods and And S. O. Thorberg et al. Med. Chem. ,30, 2008 , 1987).                         Intermediate production example Ethyl 2-benzyloxy-3-propionyl benzoateIntermediate I   As described in DE 2059296 in 250 ml of ethyl acetate 2-hydroxy-3-propionyl benzoate 11 produced according to . A mixture containing 1 g, 27.64 g of anhydrous potassium carbonate and 8.58 g of benzyl bromide. The mixture was stirred under reflux for 4 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, insoluble matter was removed. It was removed by suction filtration and the filtrate was evaporated to dryness to give the title compound quantitatively. This transformation The compound is used without further purification (99% for GLC assay). B. p. 195-205 ° C (2 mmHg) 2-benzyloxy-3-propionyl benzoate acidIntermediate II   Intermediate I 4.68 g and 2N sodium hydroxide 90 in 38 ml ethanol The mixture with added ml was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After this period, vacuum the organic solvent. Distilled under. The residue was rinsed with 90 ml of water and extracted with diethyl ether. Water layer Was acidified (pH = 1) with 37% HCl and extracted with ethyl acetate. Organic layer Was washed with water to make it neutral, and Dry on thorium and evaporate to dryness under vacuum to give the title compound. This compound is Used without purification. Petroleum ether: Diethyl ether (8: 2) After repeating crystallization from the above, it was melted at 65 to 67 ° C. 2,2-Dimethyl-3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -Propionaldehyde dihydrochlorideIntermediate III   1- (2-methoxyphenyl) -piperazine dihydrochloride in 4 ml of ethanol 3 g, paraformaldehyde 0.4 g and isobutyraldehyde 1 ml were added. The mixture was stirred under reflux for 1.5 hours. Add 0.4 g of paraformaldehyde, The mixture was again stirred under reflux for 1.5 hours. After cooling to room temperature, add water to obtain The resulting solution was washed twice with diethyl ether. 1N sodium hydroxide solution After adding alkalinity, the mixture was extracted with diethyl ether. Wash the organic layer with water , Dried over sodium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The crude product is ethyl acetate The product was purified by flash chromatography on silica gel using as the eluent. gather Under vacuum Evaporation to afford 2.1 g of the base of the title compound. Dissolve this in diethyl ether And acidified with 3.8N hydrochloric acid-diethyl ether solution. The title compound is suction filtered And was melted at 181-183 ° C. 1- (2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl) -4- (2-methoxyphen) Nyl) -piperazine dihydrochlorideIntermediate IV   A solution of 11.64 g of the base of Intermediate III in 90 ml of ethanol was added with water. Sodium borohydride, 1.44 g, was added portionwise at 0 ° C. Reaction mixture at room temperature It was stirred for 24 hours. Then cool to 0 ° C. and acidify to pH = 1 with 3N hydrochloric acid. And extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, Evaporated to dryness under vacuum. The oily residue was washed with petroleum ether: ethyl acetate (6: 4). It was purified by flash chromatography as an eluent. The collected fractions Evaporation under vacuum gave 7.29 g of the base of the title compound. This compound is Converted to the hydrochloride salt. It crystallizes from ethyl acetate and then acetonitrile Then at 203-205 ° C Melted. Benzyl 3-acetyl-2-benzyloxybenzoateIntermediate V   3-Acetyl-2-hydroxybenzoic acid in 40 ml of anhydrous dimethylformamide (R.E.Ford., J.Med.Chem.,29, 538, 1986) 3.5g, odor A mixture of 5.3 ml of benzyl chloride and 4.17 g of anhydrous potassium carbonate was added at 80 ° C. For 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is poured into water and diethyl ether is added. Extracted. The organic layer was dried over sodium sulphate, evaporated to dryness under vacuum and washed with petroleum. Flash chromatography eluting with a mixture of ether: ethyl acetate (9: 1) And purified. Yield: 6.05 g of pure title compound. M. p. 42-47 ° C (n -Hexane: cyclohexane = 1: 1). 3-acetyl-2-benzyloxybenzoic acidIntermediate VI   Intermediate V 5.46 g and 1N sodium hydroxide in 75% 95% ethanol The mixture containing 30 ml was stirred at room temperature for 7 hours. The solvent was distilled off under vacuum and the residue Was diluted with water and acidified with 1N hydrochloric acid (PH = 1). The product extracted with ethyl acetate was treated according to the usual method to give pure 5.32 g of compound was obtained.1 H-NMR spectrum (60 MHz, CDClThree) δ: 10.6 (bs, 1H, COOH) 8.25 (dd, 1H, CH at the 6-position of benzoic acid) 7.90 (dd, 1H, CH at the 4-position of benzoic acid) 7.20-7.70 (m, 6H, CH at the 5-position of benzoic acid and C of benzyl H) 5.10 (s, 2H, CH2) 2.60 (s, 3H, CHThree) 2- (4-nitrobenzyloxy) -3-propionylbenzoic acidIntermediate VII   Ethyl 2-hydroxy-3-propio in 20 ml of anhydrous dimethylformamide. Nylbenzoate 2.2 g, 4-nitrobenzyl chloride 3.24 g and anhydrous The mixture containing 2.07 g of potassium carbonate was stirred at 80 ° C. for 3 hours. Cool to room temperature After discarding, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. After normal processing, coarse The product is flash chromatographed with a petroleum ether: ethyl acetate (8: 2) mixture. Tograph It was refined. The solvent was distilled off from the collected fractions under vacuum to give pure ethyl   2- (4-nitrobenzyloxy) -3-propionyl benzoate 2.84 g was obtained. This compound is characterized by the following NMR spectrum.1 H-NMR spectrum (60 MHz, CDClThree) Δ: 8.10-8.35 (m, 2H, CH at the 3- and 5-positions of nitrophenyl) 8.00 (dd, 1H, CH at 6-position of benzoate) 7.50-7.80 (m, 3H, 4-position of benzoate and 2 of nitrophenyl CH in the 6th and 6th positions) 7.3 (dd, 1H, CH at the 5-position of the benzoate) 5.10 (s, 2H, CH2Ph) 4.35 (q, 2H, CH2O) 2.90 (q, 2H, CH2CO) 1.15-1.35 (2xt, 6H, 2xCHThree)   2.42 g of the ester obtained above was subjected to the procedure described for Intermediate VI. It was hydrolyzed. Yield: 2.02 g of the title compound. M. p. 103-107 ℃ ( Toluene: petroleum ether = 1: 1). Ethyl 2- (4-benzoylbenzyloxy) -3-propionylbenzoae GIntermediate VIII   11.89 g of 4-methylbenzophenone, N in 30 ml of tetrachloromethane -Dissolved 12.82 g of bromosuccinimide and 0.3 g of benzoyl peroxide The solution was refluxed for 6.5 hours. Filter the precipitated succinimide and evaporate the mother liquor to dryness. Then, 17.2 g of crude 4-benzoylbenzyl bromide (73%, by NMR) According to). This compound is used without further purification.   Ethyl 2-hydroxy-3-propionyl benzoate as starting material 2. 64 g was used, and 73% 4-benzoyl was used instead of 4-nitrobenzyl chloride. Preparation of intermediate VII except using 4.96 g of rubenzyl bromide The title compound was prepared according to the first step of the method described. Flash chroma Purification by chromatography (eluent: petroleum ether: ethyl acetate 8: 1), 4.1 g of the pure title compound was obtained as an oil. Elemental analysis (C26Htwenty fourOFiveAs)   Calculated: C74.98; H5.81   Found: C75.11; H5.82. 2- (4-benzoylbenzyloxy) -3-propionylbenzoic acidIntermediate IX   Intermediate V except that intermediate VIII was used instead of intermediate V as a starting material The title compound was prepared according to the method described in I. M. p. 139-141 ° C Ruen) 2-benzyloxy-N- (3-hydroxypropyl) benzamideIntermediate X   2-benzyloxybenzoic acid (J. Am. Chem. Soc.,65, 2140,1943 22.83 g, thionyl chloride 15.9 ml and ethanol- A solution of 130 ml of free chloroform was stirred at reflux temperature for 3.5 hours. Room After cooling to warm, the mixture was evaporated to dryness under vacuum to give crude 2-benzyloxybenzene. 23.94 g of nzoyl chloride was obtained. This compound is used without purification It is. A solution prepared by dissolving the above intermediate in 100 ml of dichloromethane was treated with 3-amino. Propanol 8.4 g, triethylamine 15.5 ml and dichloromethane 10 0 ml Was added dropwise to the stirred solution of at room temperature. The mixture was stirred at 20-25 ° C for 2 hours Then, 2N hydrochloric acid, water, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were washed in this order. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under vacuum to give the title compound. 26.6 g was obtained. M. p. 117-119 ° C (after crystallization from isopropyl acetate) . 2-benzyloxy-N- (3-chloropropyl) benzamideIntermediate XI   Dissolve 4.4 ml of thionyl chloride in 45 ml of ethanol-free chloroform. The thawed solution was added to 120 ml of ethanol-free chloroform to form an intermediate X8. . To the reflux solution in which 64 g was dissolved, was added dropwise within 20 minutes. The mixture at reflux temperature Stir for 3 hours, then cool to room temperature. Water, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution It was washed with water and water in that order. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under vacuum to dryness. After solidification, 10.3 g of the title compound was obtained. Its structure is shown in the following NMR spectrum Confirmed from. NMR spectrum (200 MHz, CDClThree) Δ: 8.22 (dd, 1H, at the 6-position of the benzamide ring CH) 7.90-8.05 (bs, 1H, CONH) 7.38-7.46 (m, 6H, CH and benzyl at the 4-position of the benzamide ring Aromatic ring CH) 7.02-7.10 (m, 2H, CH at the 3- and 5-positions of the benzamide ring) 5.15 (s, 2H, OCH2) 3.47 (q, 2H, NHCH 2CH2CH2Cl) 3.36 (t, 2H, NHCH2CH2CH 2Cl) 1.86 (m, 2H, NHCH2CH 2CH2Cl)                 Detailed production of the compound of the present invention Example 1 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl benzoate Dihydrochloride   1.8 g of benzoic acid and anhydrous potassium carbonate in 40 ml of anhydrous dimethylformamide The mixture containing 2.08 g of aluminum was stirred at 80 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is then Cool to warm 1- (3-chloropropyl) -4- (2-methoxyphenyl) pi 3.5 g of perazine was added. The mixture is stirred at 50 ° C. for 3 hours and then again to room temperature. Cooled in. The mixture is poured into water and filtered under suction to give the crude title compound. The base of Obtained. Dissolve this crude base in 50 ml of ethanol and add 5N-ethanolic chloride water. 9 ml of elemental water was added. The precipitated crystals were collected by suction to give 4.5 g of the title compound. (Mp 219-220 ° C). Example 2 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2-meth Xybenzoate ・ Dihydrochloride ・ 0.25H2O   2-Methoxybenzoic acid was used instead of benzoic acid, and dichloromethane was used instead of filtration. The title compound was prepared according to the method described in Example 1 except extraction with tan. M. p. 205-206 ° C (ethanol) Example 3 3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-be Nyloxybenzoate dihydrochloride   Instead of benzoic acid, 2-benzyloxybenzoic acid (J. Am. Chem. Soc.,65, 2140,19 43) was prepared as described in 43) and dichloromethane was used instead of filtration. The title compound was prepared according to the method described in Example 1, except that the extraction was performed with. M. p . 201-203 ° C (ethanol) Example 4 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl-2-meth Xy-3-propionyl benzoate dihydrochloride   2-Methoxy-3-propionylbenzoic acid instead of benzoic acid (JP 6064944 Produced as described) and extracted with ethyl acetate instead of filtration The title compound was prepared according to the procedure of Example 1 except for the above. M. p. 192-193 ℃ (ethanol) Example 5 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl-2-ben Ziroxy-3-propionylbenzoate dihydrochloride   According to the procedure described in Example 1 except that Intermediate II is used instead of benzoic acid. The title compound was prepared. The reaction mixture was extracted with dichloromethane instead of being filtered. Was. The title compound, after conversion to the dihydrochloride, melts at 175-176 ° C. Noor). Example 6 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-pipera Dinyl] propyl} benzamide ・ dihydrochloride ・ 0.25H2O   2.56 g of 2-benzyloxybenzoic acid in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran 0.91 g of 1,1′-carbonyldiimidazole at 0 ° C. in a stirring solution in which Was divided and added. After stirring for 1 hour at the same temperature, 1- (3-aminopropyl ) -4- (2-Methoxyphenyl) piperazine (described in GB 2161807) (Prepared as above) 3.35 g was added and the reaction mixture was stirred for another 1.5 h at room temperature. . The solvent was evaporated under vacuum, the residue was rinsed with water and extracted with ethyl acetate. Organic layer It was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. Crude production Flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate. Purification gave 4.63 g of the title compound in base form. This compound in the usual way Was converted to its dihydrochloride. m. p. 179-180 ° C (ethanol) Example 7 2-Hydroxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazini Lu] propyl} -3-propionylbenzamide dihydrochloride   2-Hydroxy-3-propionylbenzoyl chloride in 80 ml of dichloromethane Loride (DE 2631248 6.37 g and 4.2 ml triethylamine. 1- (3-amino) in 30 ml of dichloromethane at 4 ° C. with stirring. 7.48 g of propyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine was dissolved. The solution was added dropwise over 45 minutes. The reaction mixture was stirred at 4 ° C for 2 hours and room temperature for 8 hours. The mixture was stirred and extracted with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then water. Organic layer is anhydrous sulfuric acid Dried over sodium. The solvent is distilled off under vacuum and the resulting residue is treated with dichlorometa. Silica eluting with methanol-methanol stepwise (98: 2) to (95: 5) Purified by flash chromatography on gel. Fluxe containing pure base The solvent was distilled off under vacuum. Dissolve the residue in ethanol and Excess hydrogen chloride was added. Diethyl ether was added until the salt crystallized. Me Recrystallization from tanol gave 7.6 g of the title compound. M. p. 215-217 ° C (Disassembly) Example 8 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2-hydr Roxybenzoate monomethanesulfonate   Sodium salicylate 17.6 g, 1- (3-chloropropyl) -4- (2- A mixture of 26.9 g of methoxyphenyl) piperazine and 35 ml of acetonitrile. Was stirred at reflux temperature for 5 hours. After cooling to room temperature, 500 ml of reaction mixture Of water and extracted with dichloromethane. The organic layer is separated and anhydrous sodium sulfate is added. Dried above and evaporated under vacuum to give 32.1 g of the title compound in the form of the base. This Was converted to its monomethanesulfonate in the usual manner. M. p. Fifteen 6-157 ° C (ethanol: diethyl ether) Example 9 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 3-ben Ziroxybenzoate dihydrochloride   3-benzyloxybenzoic acid (as described in J. Chem. Soc., 430, 1943) 0.91 g, anhydrous potassium carbonate 1.7 g and anhydrous dimethylformami The mixture (35 ml) was stirred at 80 ° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature, the reaction mixture 1- (3-chloropropyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine.2 Add 1.37 g of hydrochloride salt, 3 hours at 80 ℃ It was stirred for a while. After quenching the reaction by adding 500 ml of water, the precipitate is washed with water. Extracted with chill ether. The organic layer was first mixed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, It was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated and dried. Eat the residue Dissolve in ethanol and add ethanolic hydrogen chloride in excess to this solution. Recrystallization from the above yielded 1.4 g of the title compound. M. p. 194-195 ° C Example 10 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 4-ben Ziroxybenzoate ・ Dihydrochloride ・ 0.75H2O   Instead of 3-benzyloxybenzoic acid, 4-benzyloxybenzoic acid (J.Am.C hem.Soc.,65, 2140,1943)). The title compound was obtained in the same manner as in Example 9. M. p. 200-202 ℃ (Etano Le) Example 11 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (2 -Chlorobenzyloxy) benzoate monomethanesulfonate   3.5 g of the product obtained in Example 8, anhydrous carbonic acid A mixture of 6.9 g of lithium and 5 ml of acetonitrile was stirred at reflux temperature. Fifteen After 2 minutes, 1.72 g of 2-chlorobenzyl chloride was dissolved in 5 ml of acetonitrile. The solution was added dropwise and heating was continued for 4 hours.   After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with 10 ml of water and 20 ml of dichloromethane Extracted. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under vacuum. To dryness. Silica gel eluting the crude base with acetone: petroleum ether (1: 3) Purification by flash chromatography on column. Dissolve pure base in ethanol Dissolve and add 1 equivalent of 2N methanesulfonic acid in ethanol until the salt crystallizes. At that time, diethyl ether was added. Recrystallize from ethanol-diethyl ether, 3.4 g of the title compound was obtained (mp 114-117 ° C.). Example 12 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (3 -Chlorobenzyloxy) benzoate monomethanesulfonate   Use 3-chlorobenzyl chloride instead of 2-chlorobenzyl chloride According to the method described in Example 11, except that the reaction was continued for 20 hours. The compound was prepared. The title compound was crystallized from ethanol: diethyl ether, It melted at 140-143 ° C. Example 13 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (4 -Chlorobenzyloxy) benzoate monomethanesulfonate hemihydra Hemihydrate   Use 4-chlorobenzyl chloride instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared according to the method described in Example 11 except that the reaction was continued for 16 hours. Was manufactured. The title compound was crystallized from ethanol: diethyl ether to give 14 It melted at 3-146 ° C. Example 14 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (2 -Methoxybenzyloxy) benzoate monomethanesulfonate   2-methoxybenzyl chloride instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared according to Example 11 except that the reaction was continued for 5 hours. The title compound is ethanol: diethyl ether It melted at 117-119 ° C. Example 15 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (3 -Methoxybenzyloxy) benzoate monomethanesulfonate   3-methoxybenzyl chloride instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared according to Example 11 except that it was used. The title compound is ethano Crystallized from diethyl ether and melted at 125-126.5 ° C. Example 16 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (4 -Methoxybenzyloxy) benzoate monomethanesulfonate hydrater G   4-methoxybenzyl chloride instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared according to Example 11 except that the reaction was used and continued for 7 hours. The title compound was crystallized from ethanol: diethyl ether at 128-132 ° C. Melted. Example 17 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-pipera Dinyl] propyl 2- (2,3-dimethoxybenzyloxy) benzoate Monomethane sulfonate   2,3-dimethoxybenzyl chloride instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared according to Example 11 except that the reaction was continued for 2 hours using an id. did. The title compound was crystallized from ethanol: diethyl ether, 141-1 Melted at 43 ° C. Example 18 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (3 , 4-Dimethoxybenzyloxy) benzoate monomethanesulfonate   3,4-dimethoxybenzyl chloride instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared in the same manner as in Example 11 except that the reaction was continued for 2 hours using an id. Was manufactured. The title compound was crystallized from ethanol: diethyl ether to give 13 It melted at 2-135 ° C. Example 19 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (3 , 4,5-Trimethoxybenzyloxy) benzoate monomethanesul Honate 0.75H2O   3,4,5-trimethoxybenzyl instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared according to Example 11 except that chloride was used and the reaction was continued for 2 hours. Was manufactured. The title compound was crystallized from ethanol: diethyl ether, 97 Melted at -103 ° C. Example 20 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl-2-oct Cyloxybenzoate monomethanesulfonate hydrate   Using 1-bromooctane instead of 2-chlorobenzyl chloride, This compound was prepared according to Example 11 except that it lasted 15 hours. Title compound Was crystallized from ethanol: diethyl ether and melted at 75-77 ° C. Example 21 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl-2-but Xybenzoate monomethanesulfonate hydrate   1-Bromobutane was used instead of 2-chlorobenzyl chloride, Except for one hour This compound was prepared according to Example 11. The title compound is ethanol: diethyl Crystallized from ether and melted at 69-72 ° C. Example 22 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2-shik Lohexyl methoxybenzoate monomethanesulfonate hemihydrate   Cyclohexylmethyl bromide instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared in the same manner as in Example 11 except that the reaction was continued for 33 hours. I made it. The title compound was crystallized from ethanol: diethyl ether to give 104- It melted at 106 ° C. Example 23 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (2 -Naphthylmethoxy) benzoate monomethanesulfonate hydrate   Use 2-bromomethylnaphthalene instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared according to Example 11 except that the reaction was continued for 30 hours. Mark Is the compound ethanol: diethyl ether? It was crystallized from and melted at 101-103 ° C.Example 24 2,2-Dimethyl-3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -Propyl 2-benzyloxybenzoate dihydrochloride   2.73 g of 2-benzyloxybenzoic acid, 0.97 ml of thionyl chloride and anhydrous A mixture of 0.10 ml DMF in 24 ml anhydrous dichloromethane was added at room temperature to 2 The mixture was stirred for 1.5 hours under a nitrogen stream. After this period, the reaction mixture was cooled to 0 ° C., A solution of 3.67 g of body IV in 24 ml of anhydrous dichloromethane was added in 5 minutes. Dropped. Stirring was continued at room temperature for 22 hours. Then 0.4M sodium carbonate water 40 ml of solution and then 20 ml of dichloromethane were added. Separate the organic layer and water Washed, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The oily residue is treated with silica gel. Change dichloromethane: ethyl acetate from 100: 3 to 100: 7.5 on the Purified by flash chromatography eluting with eluent. Collected fractals Was evaporated in vacuo to give 4.31 g of the base of the title compound. The base was Dissolved in propanol and added excess isopropanolic hydrogen chloride. Conclusion The crystals were collected by suction filtration to obtain 3.82 g of the title compound. This is acetonito After recrystallization from rill, it melted at 188-190 ° C.Example 25 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-Phenylthio-benzamide dihydrochloride   0.46 g of 2-phenylthio-benzoic acid (J. Am. Chem. Soc., 84, 1561, 1 962) and 0.55 g of 1- (3-aminopropyl) -4- (2-Methoxyphenyl) -piperazine dissolved in 4 ml anhydrous DMF and stirred 0.34 ml of diethyl cyanophosphonate was added dropwise to the solution at 0-5 ° C. . Immediately thereafter, 0.13 ml of triethylamine was added dropwise at the same temperature. 0-5 After stirring for 30 minutes at ℃ and for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was poured into 30 ml of water and diluted with acetic acid ether. Extracted with chill. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuum. To dryness. The crude product thus obtained is dissolved in ethanol, Hydrogen chloride was added. The title compound crystallizes on addition of diethyl ether. Was. Yield: 0.61g. M. p. 210-213 ° C.Example 26 2-benzyl-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl ] -Propyl} -benzamide dihydrochloride 0.125-H2O   The title compound was 2-benzylbenzoic acid instead of 2-phenylthio-benzoic acid. Was prepared according to the method described in Example 25 except that This is ethanol : Crystallized from diethyl ether, purified and melted at 184-188 ° C. .Example 27 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-phenethyl-benzamide dihydrochloride   The title compound is 2-phenethyl-benzoic acid instead of 2-phenylthio-benzoic acid. It was prepared according to the method described in Example 25 except that perfume was used. This is ethano : Crystallized from diethyl ether and purified to melt at 186-189 ° C did.Example 28 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -Benzenesulfonamide   3.74 g of 1- (3-aminopropyl) -4- (2-methoxyphenyl)- Stirred solution of piperazine dissolved in 60 ml of ethanol-free chloroform At room temperature, 2 ml of benzenesulfonyl chloride was added dropwise. Mix at room temperature Stir for 2 hours, then pour into 40 ml of 5.6 N sodium hydroxide solution and mix with black. Extracted with Loform. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and in vacuo. Evaporated to dryness. The residue is chromatographed over silica gel with chloroform: 5N methanolic ammonia. Purify by flash chromatography eluting with a near 100: 2 mixture, Crystallization from acetonitrile gave 3.5 g of the title compound. M. p. 125-127 ° CExample 29 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -N-methyl-benzenesulfonamide dimethanesulfonate   The title compound was 1- (3-aminopropyl) -4- (2-methoxyphenyl). -In place of piperazine, 1- (2-methoxyphenyl) -4- (3-methylamido) Nopropyl) -piperazine (WO 93/17 Prepared according to the method described in Example 28 except that Was manufactured. Dissolve the crude base in ethanol and add 2 equivalents of methanesulfonic acid. 2N ethanol solution was added. The mixture was evaporated to dryness in vacuo. Acetic acid residue Rinse with ethyl, stir at reflux for 1.5 hours, filter, and combine with acetonitrile. Crystallization gave the title compound. M. p. 166-167 ° CExample 30 2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -ethyl phenyl acetate   The title compound uses phenylacetic acid instead of benzoic acid and 1- (2-chloro) instead of ropyr) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine Carboxylic) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine except using Prepared according to the method described in Example 1. The reaction was carried out at 100 ° C. for 4 hours. Crude The product was purified by flash chromatography on silica gel in dichloromethane. Purified by eluting with a 100: 3 mixture of: methanol. The crude product was Dissolve in tel, treat with charcoal, filter and evaporate to dryness to give the title compound. oil Obtained as a residue. NMR spectrum at 200 MHz, CDClThree(Δ) 7.20-7.60 (m , 5H, CH of the phenyl ring) 6.80-7.18 (m, 4H, methoxyphenyl Ring CH) 4.27 (t, 2H, OCH 2CH2N) 3.87 (s, 3H, OCHThree) 3.65 (s, 2H, CH2COO) 2.95-3.15 (m, 4H, 3rd and 5th CH of piperazine2) 2.55-2.75 (m, 6H, 2nd and 6th CH of piperazine2And OCH2 CH 2N)Example 31 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-hydroxyphenyl) -1-pipet Lazinyl] -propyl} -benzamide hydrochloride   Intermediate XI 4.55 g, anhydrous potassium carbonate 2.1 g and 1- (2-hydroxy) A mixture of 2.7 g of cyphenyl) -piperazine was stirred at 185-190 ° C for 30 minutes. Stirred. After cooling to room temperature, 100 ml of chloroform and 1% aqueous sodium bicarbonate solution 60 ml of liquid was added to the mixture and stirred vigorously. Separate the organic layer, It was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is silica Elute with 100: 1 mixture of chloroform: 5N methanolic ammonia on the gel. Purification by flash chromatography. The title compound thus obtained Is dissolved in methanol and 1 equivalent of 5N ethanolic hydrogen chloride solution is added. Acidified by addition and evaporated to dryness in vacuo to give a glassy solid. It was stirred with acetone, then filtered off and crystallized from isopropanol. Gave 3.26 g of the title compound. M. p. 197-199 ° C.Example 32 2-Methoxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl ] -Propyl} -3-propionylbenzamide hydrochloride 1.1-H2O   2.08 g of 2-methoxy-3-propionylbenzoic acid was added to 50 ml of anhydrous DMF. Diethyl cyanophosphonate (diethyl cyanophosphonate) ) 2.0 ml and triethylamine 1.67 ml were added at 0 ° C. Then 2 . 99 g of 1- (3-aminopropyl) -4- (2-methoxyphenyl) -pipet Razine was added. Reaction mixture at 0 ° C The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and at room temperature for 2 hours, poured into water and extracted with ethyl acetate. Organic layer Was dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is flash chroma By chromatography, eluting with a 95: 5 mixture of dichloromethane: methanol. Prepared to give the base of the title compound. This is converted into its hydrochloride by normal operation and vinegar is added. Crystallization from ethyl acidate gave 2.4 g of the title compound. M. p. 133-1 34 ° C.Example 33 3-Acetyl-2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl ) -1-Piperazinyl] -propyl} -benzamide dihydrochloride   Intermediate VI 4.35 g, N-hydroxysuccinimide 1.41 g and N, Dissolve 2.54 g of N'-dicyclohexylcarbodiimide in 40 ml of anhydrous DMF. The allowed solution was stirred at room temperature for 2 hours. After being left overnight, N, N'-dicyclohexyl Urea was removed by suction filtration and 3.07 g of 1- (3-aminopropyiene was added to the filtrate. ) -4- (2-Methoxyphenyl) -piperazine was added. Stir at room temperature for 3 hours After stirring, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. After normal post-treatment, raw Flash chromatograph the product Purification (eluent ethyl acetate: methanol 95: 5) and The base was obtained. This was dissolved in dichloromethane and 2 molar equivalents of 0.92N ethanol were added. Tanol hydrogen chloride was added. Evaporate to dryness in vacuo and crystallize from acetonitrile This gave 4.2 g of the title compound. M. p. 163-164 ° C.Example 34 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-pipera Dinyl] -propyl} -3-propionylbenzamide dihydrochloride   The title compound starts from 2.84 g of intermediate II instead of intermediate VI. The outside was manufactured according to the procedure described in Example 33. 4.23 g are obtained, 170- Melted at 174 ° C (isopropanol).Example 35 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2- (4-nitrobenzyloxy) -3-propionylbenzamide dihydrochloride Salt hydrate   1.43 g of intermediate VII, 1.19 g of 1- (3-aminopropyl) -4- (2-Methoxyphenyl) -piperazine, 0.8 g of diethyl cyanopho Dissolve suphonate and 0.67 ml triethylamine in 21 ml DMF. The solution was stirred at 0 ° C for 30 minutes and at room temperature for 2 hours, poured into water and extracted with ethyl acetate. did. After the usual work-up, the crude product is purified by flash chromatography in acetic acid. Purified by eluting with ethyl: methanol 95: 5. This gives the salt of the title compound This gives 2.15 g of a group, which is converted into its hydrochloride salt and crystallized from acetonitrile. I let it. M. p. 164-170 ° C.Example 36 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2- (4-nitrobenzyloxy) -benzamide   3.69 g of 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -pu Ropil 2-hydroxybenzamide (produced by the method described in EP104614 ), 2.1 g of 4-nitrobenzyl chloride and 1.39 g of potassium carbonate A mixture containing 50 ml of acetone in 50 ml of acetone was stirred under reflux for 3 hours. After cooling to room temperature The reaction mixture was diluted with water. Aspirate the precipitated solids and collect with a flash chroma Topography: ethyl acetate: methanol (100: 2. Purified by eluting with 5 to 100: 5). Marking thus obtained The compound was recrystallized from ethanol. The yield is 3.19g, 123-125 Melted at ° C.Example 37 2- (4-benzoylbenzyloxy) -N- {3- [4- (2-methoxyphen Nyl) -1-piperazinyl] -propyl} -3-propionylbenzamide di Hydrochloride   The title compound starts from 3.03 g of intermediate IX instead of intermediate VII. Outside was prepared according to Example 35. Yield 3g; m. p. 189-194 ° C (D Tanol).Example 38 2- (4-benzoylbenzyloxy) -N- {3- [4- (2-methoxyphen Nyl) -1-piperazinyl] -propyl} -benzamide hydrochloride hydrate   Instead of 4-nitrobenzyl chloride, the title compound was replaced with 73% 4-benzoic acid. Ilbenzyl bromide (prepared by the method described in Intermediate VIII) is used, Using DMF as a solvent and stirring at room temperature The exterior was prepared according to the procedure of Example 36. Crude product mixed with ethyl acetate: methanol Flash chromatography eluting with a change of 85: 5 to 90:20 Purification by filtration gave the base of the title compound. Dissolve this in isopropanol, Converted to its hydrochloride by adding 5.8N isopropanolic hydrogen chloride did. The solid was filtered and recrystallized from 0.1N aqueous hydrochloric acid. M. p. 165- 169 ° C.Example 39 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-Phenylethoxy-benzamide dihydrochloride   3.7 g of N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -Propyl} -2-hydroxy-benzamide, 4.14 g anhydrous potassium carbonate 4.8 ml phenethyl bromide, 0.05 g potassium iodide and 30 m A mixture of 1 of anhydrous DMF was stirred at room temperature for 8 hours. After cooling to room temperature, the mixture is It was evaporated to dryness in the air, diluted with water and extracted with chloroform. Wash the organic layer with water and It was dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue on silica gel For flash chromatography Purified by elution with chloroform: 5N methanolic ammonia 100: 1 did. Dissolve the crude base in ethanol and acidify with 5N ethanolic hydrogen chloride. It has become. Addition of diethyl ether gave a solid which was The crystals were recrystallized to give 1.12 g of the title compound. m. p. 165-166 ° C.Example 40 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-pipera Dinyl] -propyl} -phenylacetamide   The title compound was prepared by substituting 2.08 g of 2-benzyloxy-phenyl instead of intermediate VII. Phenylacetic acid (J. Am. Chem. Soc.,64, 3051, 1942) Prepared according to the procedure described in Example 35 except starting from This is diisop Crystallized from ropyl ether. Yield 3.4g; m. p. 98-104 ° C.Example 41 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-pipera Dinyl] -propyl} -N-methyl-benzamide dihydrochloride   1.82 g of 2-benzyloxybenzoic acid was added to 10 ml of dichloromethane and 0 . 0.64 ml of thionyl chloride was added to a solution of 064 ml of anhydrous DMF. Was added. After stirring for 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture was cooled to 0 ° C. 2.4 g of 1- (2-methoxyphenyl) -4- (3-methylacetate in loromethane Mino-propyl) -piperazine was added. After stirring at room temperature for 5 hours, the reaction mixture was Diluted with 4% sodium carbonate. The organic layer is separated, dried over sodium sulfate and Evaporated to dryness in air. The crude product was subjected to flash chromatography (eluent chromatography). Purification with Rhoform: methanol 100: 4) gave the base of the title compound. This was dissolved in isopropanol. 5.8N isopropanolic hydrogen chloride Added; the precipitated solid is collected by suction filtration and recrystallized from acetonitrile Gave 1.5 g of the title compound melting at 184-187 ° C.Example 42 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2- (3-phenylpropoxy) -benzamide   The title compound is 3 instead of phenethyl bromide. According to the method described in Example 39, but using phenylpropyl bromide produced. The crude was purified by crystallization from isopropanol; m. p. 8 6-88 ° C.Example 43 O-ethyl-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -Propyl} -phenylphosphonamide   4.98 g of 1- (3-aminopropyl) -4- (2-methoxyphenyl)- To a stirred solution of piperazine in 50 ml of anhydrous dichloromethane, add 2.04 g of O-ethyl phenylphosphonyl chloride (Phosphorus and Sulphur,29 , 169, 1987) in 70 ml of anhydrous diethyl ether. The dissolved solution was added dropwise at 5-15 ° C. After stirring for 2.5 hours at room temperature, the precipitate is filtered And extracted with 70 ml of a 4: 3 mixture of diethyl ether: dichloromethane, then Evaporated to dryness in vacuo at. The residue is purified over silica gel with dichloromethane: 5N methano. Flash chromatography eluting with aqueous ammonia (100: 3) By purifying the residue with 3.67 g of the title compound as a thick oil. Obtained. NMR spectrum at 200 MHz, CDClThree(Δ) 7.70-7.90 (m , 2H, P-phenyl ring 2 and 6-position CH) 7.30-7.55 (CH at 3-position, 4-position and 5-position of m, 3H, P-phenyl ring) 6.75-7.05 (m, 4H, CH of methoxyphenyl ring) 3.90-4.25 (m, 3H, OCH 2CHThreeAnd NH) 3.85 (s, 3H, OCHThree) 2.85-3.15 (m, 6H, 3rd and 5th CH of piperazine2And PNH CH 2CH2CH2) 2.50-2.68 (m, 4H, CH at the 2- and 6-positions of piperazine2) 2.47 (t, 2H, PNHCH2CH2CH 2) 1.55-1.75 (m, 2H, PNHCH2CH 2CH2) 1.33 (t, 3H, OCH2CH Three)Example 44 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-phenoxy Insamide hydrochloride. 0.25H2O   The title compound was 2-phenoxybenzoic acid instead of 2-phenylthiobenzoic acid. Was prepared according to the method described in Example 25 except that was used. The title compound is After crystallization from a 1: 4 mixture of tanol: diethyl ether at 176-182 ° C. Melted.Example 45 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-Phenyl-benzamide 1.85-HCl 0.25-H2O   The title compound was prepared by replacing 2-phenylthiobenzoic acid with 2-phenylbenzoic acid. Prepared according to the method described in Example 25 except used. The title compound is After crystallization from the nol, it melts at 192-195 ° C. and the monohydrochloride and dihydrochloride are 1: Obtained as a 0.425 mixture. C27H31NThreeO2 1.85-HCl 0.25-H2Elemental analysis as O Calculated: C, 64.66; H, 6.70; N, 8.38; Cl, 13.01; H2O, 0.90 Found: C, 64.49; H, 6.63; N, 8.20; Cl, 12.81; H2O, 0.74Pharmacological data   Studies on receptor binding, as well as the dogs described below The experimental data using is that the compound of the present invention is α1-As a blocker, i.e. Obstructive disorders of the lower urinary tract, including (but not limited to) benign prostatic hypertrophy (BPH) As a drug that can be used to reduce symptoms associated with and as an antihypertensive drug, Establish within the broadly used class of substances. For example, W. H . Frishman et al., Medical Clinics of N. America,72, 427, 1988 and in it See the cited references.Method   Male Sprague Dawley rats weighing 200-300 g [Crl: CD'BR] , Female Albino Swiss mouse weighing 20-30 g [Crl: CD-1 (ICR) B R] and a male Beagle dog (10-12 kg in weight) Charles River, Italy and Nossan (Coresana rrezzaana), Milan, Italy). Keep animals free access to food and water It is stored in a closed state and kept at a forced light-dark cycle at 22 to 24 ° C until the experiment day. did.Acute toxicity   The acute toxicity of the compounds of the present invention was evaluated in female Albino swiss. It was evaluated in mice after intraperitoneal and oral administration. 4-logarithmic dose of the compound Were dissolved or suspended in 0.5% Methocel and each dose was applied to 4 mice. Group of mice was dosed at a volume of 10 ml / kg. Mortality was recorded 7 days after administration Was. Data analysis: LD50Values and their confidence limits can be calculated using Weil's method (Biometrics,8, 249, 1952).Study of receptor binding   α1A-Adrenoceptor (α1A-Adrenoceptor) parent of the compound of the invention Compatibility as a radioligand [ThreeH] prazosin, α1B-Adrenose Putter (α1B−adrenoceptor) to chloroethylclonidin After irreversibly deactivating in e), α1A-The rat hippocampal membrane as an adrenoceptor (C. Han et al., Mol. Pharmacol.,32, 505, 1987).   Kill male rats, dissect their hippocampus and immediately freeze on dry ice, Then, it preserve | saved at -70 degreeC until it used it.   These tissues were treated with 50 volumes of 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4. Homogenize in (2 x 20 seconds). The homogenate was centrifuged at 49000 xg for 10 minutes and the Lett resuspend in 50 volumes of ice-cold buffer and add 10 μM chloroethyl clonidine. Incubation for 30 minutes at 37 ° C in the presence of Centrifuged again for 10 minutes. Pellet in ice-cold buffer without CEC , Washed again. The final pellet was washed with 10 μM pargyline. 80-120 volumes of 50 mM Tris- containing 0.1% and 0.1% ascorbic acid. Suspended in HCl buffer.   The homogenate was added to 0.25-0.35 nM [ThreeH] with prazosin Primarily, the displacing compound to be tested (concentration is 10-Four~ 5 × 10-12 M range, with a final volume of 2 ml) in the presence or absence of 30 minutes at 25 ° C. Incubated. Non-specific binding was defined with 10 μM phentolamine.   Use a Brandel cell harvester and 0.2% polyethylene Whatman GF / B fiber filter pre-treated with Renimine The incubation was terminated by vacuum filtration at. Then filter The cells were washed with 3 x 3 ml of ice-cold buffer to remove the radioactivity remaining on the filter by 40%. 10ml in liquid scintillation spectrometer with the measurement performance of In the Filter Count of Packard I did it. The specificity of the test compound [Three[H] prazosin binding (displacing) Ability, IC50It was estimated from the value, but IC50Values substitute 50% of specific binding It is the molar concentration of unlabeled compound required for. IC50The value is a non-linear curve Estimated by Allfit, a non-linear curve-fitting program (A. De Lean et al., Am. J. Physiol.,235, E97, 1978).Effects on urethral contraction and blood pressure in dogs   The experiment was conducted by Imagawa et al. (J. Pharamacol. Methods,twenty two, 103, 1989) Done, but included the following substantial modifications: Adult male bees weighing 8-10 kg. Guru dogs were given pentobarbital sodium (30 mg / Kg intravenously, and For artificial respiration to obtain air from the room by anesthetizing intravenously (2 mg / Kg / hour) Intubated. PE catheter to aorta to monitor systemic blood pressure (BP) In the bow, It was introduced through the right common carotid artery.   Cannulate the collateral of the left femoral vein for anesthetic injection, The right femoral vein was cannulated for drug administration. Noradrenaline (NA) PE catheter through the right external iliac artery for intraarterial infusion (ia) of , Introduced into the lower part of the abdominal aorta. By such a procedure, NA is selectively lowered. It was distributed in the urinary tract. With midline laparotomy, the bladder and proximal urethra hra) exposed. Cannulate two ureters to prevent bladder filling , Led the urine to the outside. A micro-tip catheter for recording prostate urethral pressure The Teru (Mikro-tip catheter) (6F) is connected to the external urethral mea tus) into the bladder and the pressure transducer is located in the prostatic urethra. I pulled back until I did. Secure the ligature securely between the bladder neck and the urethra. Tightening allowed the latter reaction to separate, avoiding any interaction with the bladder. Already Wrap a piece of ligature around the M micro-tip catheter at the external urethral opening. , Fixed the catheter itself. Arterial pressure and prostatic urethral pressure Continuously monitored and operated After the stabilization time (30 minutes) after the operative procedure, the transarterial administration of NA is performed for 10 minutes. Made at intervals. The dose of NA selected is at least 100 for urethral pressure. It was like causing a rise in%. The test compound was administered between doses 15 It was administered intravenously in a cumulative fashion with an interval of -20 minutes. Transarterial NA Dosing was repeated approximately 5 minutes after each dose of test compound. Increased urethral pressure ( NA-induced) and percentage caused by test compound Dose response curves were constructed by calculating the percentage decrease in blood pressure. For diastolic blood pressure For EDtwenty five(Dose that induces a 25% drop) and ID50(NA-induced urethra The dose that inhibits the pressure rise by 50%) was calculated by linear regression analysis.result   The compounds as prepared in the examples were tested according to the method reported above and The results are shown in the table below, along with the comparison results for the standard samples used. About 50 Receptor affinity lower than 0 nM (IC50Value) compounds have excellent affinity Are generally considered to have IC lower than 100 nM50Having value Compounds are generally preferred. Effective amount   The following are given orally, parenterally or intravenously for the following uses: Guidance on the effective dose range is given, expressed in mg / kg body weight per day:   For obstructive disorders of the lower urinary tract:     Generally 0.02-40     Preferably 0.1-2     Most preferably 0.6 (oral dose)     Most preferably 0.006-0.06 (Intravenous dose)   As an antihypertensive drug:     Generally 0.02-40     Preferably 0.2-10     Most preferably 2 (oral dose)     Most preferably 0.02-0.2 (intravenous dose)   Selective use dose, that is, the lower urinary tract without substantially affecting blood pressure The dose that is effective for depends on the particular compound used, but generally ED of selective compounds that can be administered without substantial effect on50Up to 4 times. Further dose improvements and optimizations are possible using only routine experimentation . The active compounds of the present invention may be combined, for example, with an inert diluent or an edible carrier. , May be administered orally, or they are encapsulated in gelatin capsules Alternatively, they may be compressed into tablets. Oral therapeutic For the purpose of administration, the active compounds of this invention may be incorporated with excipients, tablets, Formulations, capsules, elixirs, suspensions, syrups, cachets, chews It may be used in the form of ing gum and the like. These formulations should be at least 0.5% Although it should contain the active compound, the amount of active ingredient may vary depending on the particular form. And may conveniently range from about 5% to about 70% by weight. That's it The amount of active compound in such compositions is such that the desired dosage will administer more than one dosage form. However, the amount is such that a suitable dose can be obtained. According to the present invention, The preferred compositions and formulations are such that the unit dosage form for oral administration is from 2 to 600 mg of active ingredient. Prepared to contain the compound.   Tablets, pills, capsules, troches, etc. should be prepared according to the requirements below. May contain: binding such as microcrystalline cellulose, tragacanth gum or gelatin. Mixtures; excipients such as starch or lactose; alginic acid, primogel (Pri disintegrating agents such as mogel) and corn starch; magnesium stearate or stero Lubricants like Sterotex; gliders like colloidal silicon dioxide Glidant; sweeteners such as sucrose or saccharin; or peppermint Flavoring agents such as, methyl salicylate, or orange flavor. The dosage unit form is When it is a cell agent, it is in addition to the above types of substances. Thus, a liquid carrier such as fatty oil may be included. Other dosage unit forms are eg A variety of other substances that modify the physical form of the dosage unit may also be included, such as a coating.   Thus, tablets or pills may be sugar, shellac, or other enteric coating agents. Can be coated with. Syrups are active compounds plus sucrose as a sweetener. And may include certain preservatives, dyes, colorants and flavors. These seeds The substances used to prepare the various compositions are pharmaceutically It should be acceptable and non-toxic.   For the purpose of parenteral therapeutic administration, the active compounds of the invention may be in the form of solutions or It can be incorporated into a suspension. These formulations should be at least 0.2% active It should be included, but may be between 0.5 and about 30% of its weight. That The amount of active compound in such compositions is such that a suitable dosage will be obtained. You. Preferred compositions and formulations according to the present invention have a parenteral dosage unit of 0.4-2. Prepared to contain 00 mg of active compound.   Solutions or suspensions may also contain the following ingredients: Note Sterile diluent such as water for propellant, saline solution, fixed oil, polyethylene glycol , Glycerin, propylene glycol or other synthetic solvents; benzylalco Antibacterial agents such as alcohol or methylparaben; ascorbic acid or sodium bisulfite Antioxidants such as thorium; chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid; vinegar Buffers such as acid salts, citrates, phosphates; sodium chloride or dextro A substance for adjusting the osmotic pressure, such as glucose. Parenteral multiple dose vials Lath or plastic material is acceptable. Suitable for administration by various routes, Additional compositions comprising the compounds according to the invention are also within the scope of the invention. This specification Dosage forms, additional ingredients and routes of administration contemplated in the publication are described in US408 Included are those disclosed in 9969 and 5091182.

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年４月６日 【補正内容】 明細書発明の名称 α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体発明の属する技術分野 本発明はピペラジン誘導体及びそれを含む医薬組成物に関する。発明の背景 多数の異なるピペラジンの誘導体が文献で報告されている。例えば、一般式 （ここで、Ｒ＝Ｈ、ハロゲン、アルキル及びアルコキシの１または２以上、Ｙ＝ ＣＯ、且つＲ1＝Ｈ、ハロゲン、メチル又はメトキシ）の化合物がＵＳ２９９７ ４７２で中枢神経系に活性であると報告されている。同じ一般式でＲ1及びＹが 同じ意味を有するがＲが環状アミノ基である他の化合物がＺＡ ６７／０５７９ ４に開示され、再び中枢神経系に活性であると述べられている。他の例は日本公 開７５−１０８２６４でこの式（Ｒ＝Ｈ、アルコキシ、ハロゲン、 Ｙ＝ＮＨ且つＲ1＝２−メトキシ）の誘導体が抗炎症、解熱、鎮痛及び血圧降下 作用を有すると報告されている。以下に記載する本発明の化合物は、必須要件と して、嵩高い置換基を、Ｙ及び／又は新たな意味のＹに結合したフェニル環に含 み、文献にはまだこの種類の誘導体は記載されていない。上記及び他の構造要素 、例えばピペラジン置換基Ａの性質の組合せにより、新規化合物に、α1A−アド レナリン受容体と相互作用する能力及び従ってこれらの受容体が存在する組織を 選択的に弛緩する可能性を付与する。発明の要旨 本発明は、一般式Ｉ： の化合物を提供する。 ここで、Ｙは原子価結合又は以下の基の一つを表し、それぞれ、その左側端が フェニル基への結合を、右側端が基Ｗへの結合を表す： −Ｓ（Ｏ）n−、−Ｎ（Ｒ2）−、−Ｎ（Ｒ2）ＣＯ−、−ＰＯ（ＯＣ2Ｈ5）ＮＨ −、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ2）−、 −（ＣＨ2）nＣＯＯ−及び −（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｒ2）−〔ここで、ｎは０〜２、及びＲ2は、水素原子、４ 個以下の炭素原子を有するアルキル基、カルバモイル基、又はそれぞれ２〜５個 の炭素原子を有するアルカノイル若しくはアルキルカルバモイル基を表す〕； Ｗは２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキレン基を表す； Ａは（ｉ）置換フェニル基を表し、その若しくは各置換基はハロゲン原子又は アルコキシ、アルキル若しくはヒドロキシ基であって、その置換基若しくは置換 基の一つが２位に存在するか、又は（ｉｉ）式 を表し、且つＥは酸素原子又は原子価結合を表す）； Ｒは式−Ｘ−（ＣＨ2）p−Ｚの基を表す〔ここで、Ｘは原子価結合又は以下の 基の一つを表し、それぞれ、左側端はフェニル基に結合し、右側端は 基−（ＣＨ2）p−Ｚに結合する末端を表す〕： −Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ2）−、−Ｎ（Ｒ2）ＣＯ−及び− Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2−（ここでｎ及びＲ2は上記のように定義される）； ｐは０〜１０であり、且つ Ｚは水素原子、４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、１−ナフチル基 、２−ナフチル基、ジフェニルメチル基、又は以下の式 を有する基の一つを表す。ここでＲ3は以下に定義するＲ1と同じ意味を有する： Ｒ1は１以上の水素若しくはハロゲン原子又はシアノ、ヒドロキシ、アルコキ シ、アルキル、トリフルオロメチル、アルカノイル、α−ヒドロキシアルキル、 ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、ア ルキルスルホニルアミノ、フェニル、フェノキシ若しくはベンゾイル基を表す； 但し、： Ｙが原子価結合又は基−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｎ（Ｒ2）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ2）−、 −ＣＨ2ＣＯＮ（Ｒ2）−若しくは −ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮ（Ｒ2）−の一つを表すときは、Ｚはｐが３より大きい場合 を除いて水素原子を表さない； Ｙが基−Ｎ（Ｒ2）ＣＯ−、−ＣＯ−若しくは −ＣＯＮ（Ｒ2）−の一つを表すときは、基Ｒは、水素原子ではないが、Ｙ部分 に対してオルト位にあり、且つ（ｉ）水素原子でない基Ｒ1が、基Ｒに対してオ ルト位にあるか、又は（ｉｉ）ｐが３より大きい場合を除いて、Ｚは水素原子を 表さない のいずれかであり、また、 Ｙが硫黄原子を表し且つＲが 基Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨを表すときは、Ｒ1は水素原子を表さない。 本発明は、さらに、式Ｉ化合物のプロドラッグ、例えば、種々の目的、例えば 、式Ｉの該化合物の薬物動態特性（吸着、分布、代謝、血漿半減期等）を向上す るために製造される反応基、例えばＮＨ、ＮＨ2及び特にＯＨ（即ち、Ｒ1又はＲ3 の位置において） を有する式Ｉの化合物の誘導体も包含する。該化合物は、この”マスクした”又 はプロドラッグの形態で投与でき、そして、それらを投与した哺乳動物内て放出 され、それらの薬理作用を発揮する。これらのプロドラッグ誘導体の例は以下の 構造を有する： （式Ｉの化合物）−ＯＣ（Ｏ，Ｓ）−Ｊ−Ｆ ここで Ｊは原子価結合、酸素若しくは硫黄原子又はアミノ基を表し、 Ｆはアルキル基（任意にヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ又は置換された窒素を 含む）、炭素環基又はヘテロ環基（任意に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カ ルボキシアミド（carboxamido）で置換したもの）を表す。 好ましくは、Ｊは原子価結合を表し、また、Ｆはメチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブ チル、Ｂ−ＣＨ2−フェニル、Ｂ−アルキル、Ｂ−ＣＯ−アルキル、ＨＯＣＯ− アルキル、アルキル−ＯＣＯ−アルキルを表し、ここでＢはジアルキルアミノ基 又は環状アミノ基（任意に他のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ又はＳを含む）を表す 。本発明は、式（化合物Ｉ）−ＯＰ（Ｏ） （Ｏアルキル）2を有する誘導体も包含する。 本発明は、これらの化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、結晶質形態（ crystalline forms）、溶媒和物、Ｎ−オキシド及び薬学的に許容される塩並び に同じタイプの活性を有するこれらの化合物の代謝物（以下、”活性代謝物”と もいう）及び該”活性代謝物”のプロドラッグも包含する。 本発明は、さらに式Ｉの化合物又はプロドラッグ、そのような化合物若しくは プロドラッグの代謝物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、結晶質形態、溶媒和 物、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤 又は担体と混合して含む医薬組成物を提供する。発明の詳細な説明 本発明の化合物はアドレナリンアンタゴニスト活性を有するので、特にα1A− アドレナリン受容体が豊富な身体組織（例えば、血管、前立腺、尿道等、例えば 、Ａ．Ｌ．Ｍｏｒｒｏｗら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９，３２１，１ ９８６及びその中で一般的に引用された参考文献により、並びに、Ｍ．Ｓｕｚｕ ｋｉら，Ｊａｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５８、ｓｕｐｐｌ．１，１７３Ｐ ，１９９ ２によりヒト前立腺について報告されている）に作用する薬物として有用である 。α1−受容体のサブタイプの副分類（subclassification）はまだ進行中であり 、また、再検討及び改良の対象であるため（例えば、Ｄ．Ａ．Ｓｃｈｗｉｎｎら ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．−Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｅｃｔ ．，２２７，４３３，１９９２参照）、ここでいうα1Aアドレナリン受容体（ad orenoceptor）は、以下の薬理分野の実験に記載するように、”薬理学的に”特 徴づけられたもの（Ａ．Ｌ．Ｍｏｒｒｏｗ 上記参照）で、選択的なアルキル化 剤であるクロロエチルクロニジン（ＣＥＣ）によってアルキル化されていないも のを意図する。 従って、受容体に結合する特徴（receptor binding profile）に基づいて確立 された本発明の抗アドレナリン作動性化合物は、治療、例えば、下方尿路（lowe r urinary tract）の閉塞性障害に付随する排尿の問題（良性の前立腺肥大（Ｂ ＰＨ）を含むが限定されない）、及び高血圧症のための有用な治療剤となり得る 。 意外にも、本発明の化合物は、哺乳類の下部尿路に高い選択性を示し、即ち、 それらは実質的に、血 圧の降下によりも、尿道収縮の拮抗により強い活性を有する。これに対し、公知 のα1−アンタゴニスト、例えばプラゾシン、即ち、１−（４−アミノ−６，７ −ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フロイル）−ピペラジン（ＧＢ １１５６９７３）は、そのような選択性を示さない（また実際低血圧症を最もよ く知られた副作用として示す）。ウラピジール(urapidil)、即ち、６−｛３−［ ４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピルアミノ｝−１， ３−ジメチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンは、公知の抗高血圧 性薬剤であり、プラゾシンよりも構造的に本発明の化合物に近いが、α1A−アド レナリン受容体には極めて小さい選択性及び低い親和性を示す（もちろん、下部 尿路に対して選択的でない本発明のそれらの化合物は、抗高血圧性剤として好ま しいが、選択的な化合物でも、しばしば抗高血圧性剤としてその低い毒性のゆえ に使用できる。） 本発明の化合物の大多数は低い毒性を示す。そのためそれらはより高い量で使 用でき、しばしば、これらの化合物の幾つかが有する相対的に低レベルの活性を 補償する以上に有用できる。本発明の化合物の合成 この項では、基 はＲＲ1Ｐｈ及びＰｚＡとそれぞれ略記する。Ｌはハロゲン原子又は脱離基、例 えばトシルオキシ基を示す。Ｍは基（ＣＨ2）nを表し、ここでｎは０〜２である 。ＱはＭ−ＣＯ、ＳＯ2又はＰＯ（ＯＣ2Ｈ5）を表し；Ｑ’はＣＯ又はＳＯ2を表 す。Ｘ’はＯ、Ｓ、Ｎ（アルキル）又はＮＨを表す。Ｈａｌはハロゲン原子を表 す。 本発明による化合物は、一般に、化合物ＲＲ1Ｐｈ−Ｙ−Ｗ−Ｌと化合物Ｈ− ＰｚＡとの縮合により製造してもよい。縮合は、必ずしも必須ではないが、好ま しくは２０〜１４０℃の温度で極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）若しくはメタノール中において、又は溶媒の非存在下において１００〜２００ ℃で、通常は塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で実施する。Ｐａｔａｉ中のＧ ｉｂｓｏｎの章、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ｇ ｒｏｕｐ、ｐ．４５以下、Ｗｉｌ ｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８参照。このアル キル化は後記の実施例３１に記載する。 一方、同様の条件下で化合物ＲＲ1Ｐｈ−Ｙ−Ｈと化合物Ｌ−Ｗ−ＰｚＡとを 縮合できる。この縮合は後記の実施例１〜５、９、１０及び３０に記載する。こ の場合の特定の実施例は後記の実施例８で報告するが、そこでは前もって製造し たＲＲ1ＰｈＣＯＯＮａと化合物Ｌ−Ｗ−ＰｚＡとを還流アセトニトリル中で反 応させる。Ｙ＝ＮＨのときは、この縮合を、ＲＲ1Ｐｈ−ＮＨ−Ｐｇ誘導体で実 施するのが好ましい。ここで、Ｐｇは保護基であり、簡単に導入でき且つ縮合の 実施後に切断できるものである。例えば、これは、最初にアミンＲＲ1Ｐｈ−Ｎ Ｈ2を過剰のトリフルオロ酢酸無水物と反応させ、その後、得られたトリフルオ ロアセチル誘導体ＲＲ1Ｐｈ−ＮＨ−ＣＯＣＦ3をＬ−Ｗ−ＰｚＡ試薬と反応させ 、最後に、合成された本発明の目的化合物のトリフルオロアセチル誘導体を炭酸 カリウムを用いて水性メタノール中で又はホウ水素化ナトリウムを用いてメタノ ール又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で脱保護すること により実施してもよい。この技術の使用に関するさらなる詳細はＴ．Ｗ．Ｇｒｅ ｅｎｅによりＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ，ページ３５３，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９９１において及びそこで引用する参考文献により報告されている。 他の縮合方法では、化合物Ｚ−（ＣＨ2）p−Ｌと化合物 との縮合により基Ｒを形成する。 この縮合は上記のように又はプロトン性若しくは非プロトン性溶媒（例えば、 エタノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン）中で、塩基、例えば炭酸カリ ウム、ナトリウム若しくは水素化ナトリウムの存在下において、２０〜１４０℃ で処理することにより実施できる。この縮合は後記の実施例１１〜２３、３６、 ３８、３９及び４２で説明する。 本発明のいくつかの化合物は付加反応により製造できる。例えば、二重結合中 への付加は以下のようにして可能である： ＲＲ1Ｐｈ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＨ2 ＋ Ｈ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｙ−ＣＨ2ＣＨ2−ＰｚＡ （Ｙ＝ＣＯ又はＮ（Ｒ2）ＣＯ；Ｒ2＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル）。該反応は非プロ トン性溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ）中において２５ 〜１５０℃で実施する。 他の合成スキームは反応中にＹ又はＷの生成を包含する。例は： ＲＲ1Ｐｈ−Ｑ−Ｃｌ＋Ｒ2−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｑ−ＮＲ2−Ｗ−ＰｚＡ （Ｒ2＝Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル）。アミド化は、非プロトン性溶媒、例えば、ハ ロアルカン、トルエン、ＤＭＦ若しくはピリジン中において、必要に応じて有機 塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、又は水性ジオキサン若しくは低級ア ルカノール中において無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム 若しくは炭酸カリウムの存在下で、Ｂｅｃｋｗｉｔｈ ｉｎ Ｚａｂｉｃｋｙ， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｅｓ，ページ７３１−８５７，Ｗ ｉｌｅｙ，１９７０に従って実施する。このような反応は後記の実施例７、２８ 、２ ９、４１及び４３で説明する。 ＲＲ1Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＯＨ＋Ｒ2−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ この反応はカップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ， Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はジエチル シアノホスホネート）の存在下 で、任意に促進剤（例えば４−ジメチルアミノピリジン又はＮ−ヒドロキシベン ゾトリアゾール又はＮ−ヒドロキシスクシンイミド）の存在下で、非プロトン性 又は塩素化溶媒（例えば、ＤＭＦ、クロロホルム）中において−１０〜１４０℃ で実施する（Ａｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１２，２０５−２１ ８，１９６２；Ｄｏｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５ ，９，１９９２；Ｓｔａａｂ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐ ｒｅｐ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５，６１，１９６８；Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｃｈｅ ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９，３２３６，１９９１）。それは後記の実施 例６、２５〜２７、３２〜３５、３７、４０、４４及び４５で説明する。 第３級アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下でのＲＲ1Ｐｈ−Ｍ−ＣＯ ＯＨ＋クロロギ酸アルキ ルの後、Ｒ2−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡを０〜８０℃で付加する；アミンを付加する前 に任意に促進剤（例えば１−ヒドロキシピリジン）を添加してもよい（Ａｌｂｅ ｒｔｓｏｎ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１２，１５７，１９６２）。 ＲＲ1Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＯＨ＋Ｒ2−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ この反応は溶媒を用いずに１５０〜２２０℃で（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ｅｔ ａ ｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，５３，１８７９，１９３１）又は高沸点エ ーテル溶媒（例えばジグライム）中で実施できる。 ＲＲ1Ｐｈ-Ｍ-ＣＯＯ-Ａｌｋ＋Ｒ2-ＮＨ-Ｗ-ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ ＲＲ1Ｐｈ−Ｎ（Ｒ2）−Ｈ＋Ｃｌ−Ｑ’−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｎ（Ｒ2）−Ｑ’−Ｗ−ＰｚＡ ＲＲ1Ｐｈ−Ｎ（Ｒ2）−Ｈ＋ＨＯＯＣ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｎ（Ｒ2）−ＣＯ−Ｗ−ＰｚＡ （Ｒ2＝Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキル）。これらの反応は非プロトン性溶媒、例えば ヘキサン中又は塩素化溶媒例えばジクロロメタン中において−１０〜８０℃、或 いは溶媒の非存在下に８０〜１８０℃で実施でき る。カップリング剤、例えばトリメチルアルミニウムを存在させてもよい。Ｓ． Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１７１，１９ ７７；及びＭ．Ｆ．Ｌｉｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，５９ ，４９，１９７９参照。 ＲＲ1Ｐｈ−Ｍ−ＣＯ−Ｈａｌ＋ＨＯ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｍ−ＣＯＯ−Ｗ−ＰｚＡ 実施例２４に示した単純なエステル化。 ＲＲ1Ｐｈ−ＮＨ2＋ＯＨＣ−Ｗ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−ＮＨ−Ｗ−ＰｚＡ この還元的アミノ化は低級アルカノールを溶媒とした中で、２０〜１２０℃で 実施できる。水素化シアノホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydride)が還元 剤として好ましい。 ＲＲ1Ｐｈ−Ｙ−Ａｌｋ−ＣＨＯ ＋ Ｈ−ＰｚＡ →ＲＲ1Ｐｈ−Ｙ−Ｗ−ＰｚＡ 先の反応のために記載した条件。この方法はＹ＝ＣＯ、ＣＯＯ又はＣＨ2ＣＯ Ｏのときには適さない。 ＲＲ1Ｐｈ−ＣＯＣＨ3 ＋ ＣＨ2Ｏ ＋ Ｈ−ＰｚＡ →ＲＲ1ＰｈＣＯＣＨ2ＣＨ2ＰｚＡ この反応はホルムアルデヒド又はそのポリマーを 使用し、鉱酸の存在下で、アルコール、酢酸又は無水酢酸中において、還流条件 で実施でき、Ｔｒａｍｏｎｔｉｎｉらｉｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４６，１ ７９１，１９９０及びそこで引用する参考文献で報告されている。 本発明の化合物の幾つかは、本発明の他の化合物の変換により製造され得る。 例えば： −化合物Ｉ（Ｒ1又はＲ3がアミノ基を表す）は、相当するＲ1又はＲ3がニトロ基 を表す化合物の還元により製造できる。還元は： （ａ）Ｎｉ−ラネー触媒を用い、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 水及びそれらの混合物から選ばれるプロトン性溶媒中で；又は （ｂ）ＳｎＣｌ2、Ｈ2Ｏを用いて、任意に塩酸の存在下において、プロトン性溶 媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、酢酸若しくはそ れらの混合物中、又は、非プロトン性溶媒、例えば酢酸エチル中のいずれかで； または （ｃ）Ｆｅ及び塩酸（aqueous hydrochloric acid）を用いて、プロトン性溶媒 、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水又はそれらの混合物 中で行うことができる。 上記反応の温度は２０℃〜１００℃であろう（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃ ｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒy，第ＩＩＩ版，ページ１１０３，Ｗ ｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５）。 −Ｒ1及びＲ3がアミノ基を表す化合物Ｉを、アルキル化剤Ｌ−アルキルを用いて 処理すると相当するＲ1又はＲ3がアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表す 化合物が生成し得る。モノアルキル化のためには、上記のように、アミノ基をア ルキル化の前に保護し、その後脱保護してもよい。他のアルキル化法は、そのよ うな化合物を適切なアルデヒドと還元剤、例えば水素化シアノホウ素ナトリウム の存在下に、低級アルカノール溶媒中で２０〜１００℃で反応させることを含む 。 −Ｒ1又はＲ3がアルカノイルアミノ又はアルキルスルホニルアミノ基を表す化合 物Ｉは、Ｒ1又はＲ3がアミノ基を表す相当する化合物を適切なアルカノイル又は アルキルスルホニルハライド若しくは無水物を用いて非プロトン性溶媒、例えば クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、アセトン又はピリジン中に おいて、任意に塩基、例えば炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下で２０ 〜１２０ ℃で反応させることにより製造してもよい。 −Ｒ1又はＲ3が水酸基を表す化合物Ｉは、Ｒ1又はＲ3がアルコキシ基を表す相当 する化合物の脱アルキル化（desalkylation）により製造してもよい。この方法 は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ページ８７，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉ ｅｎｃｅ，１９８１）又は同参考文献に記載の他の方法に従って製造することが できる。 −Ｒ1がα−ヒドロキシアルキル基を表す化合物Ｉは、Ｒ1がアルカノイル基を表 す相当する化合物の還元により製造されてもよい。そのような還元は、水素化ホ ウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて低級アルカノール溶 媒中で０〜９０℃で実施されてもよい。 − Ｙが基−ＮＨ−を表す化合物Ｉは、Ｙが基−Ｎ（Ｒ2）−（Ｒ2は水素原子以 外である）を表す相当する化合物に転換してもよい。特に、アルキル化はアルキ ル化剤Ｌ−アルキルを用いて又はアルデヒドを用いて還元条件下で実施できる。 両方法とも上記の通りである。アシル化はアルカノイルハライド又は無水物を用 いて上記のように実施できる。カルバ モイル化は、Ｙか基−ＮＨ−を表す化合物を、無機シアン酸塩、例えば、シアン 酸カリウムと、酢酸中において２０〜１００℃で反応させることにより実施でき る。同様に、同じ条件下で又は非プロトン性溶媒、例えば、トルエン、クロロホ ルム若しくはＤＭＦ中で、アルキルイソシアネートを用いて、Ｒ2＝アルキルカ ルバモイルの化合物を製造できる。 − Ｙ＝ＮＨを有する式Ｉの化合物は、Ｙ＝ＮＨＣＯであり且つＷが１つ少ない 炭素原子を有する相当する化合物Ｉの還元により製造できる。還元は、好ましく は水素化アルミニウムリチウム若しくは他の水素化物(hydride)、例えばボラン 又は混合した水素化物を用い、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、 テトラヒドロフラン）中において２０〜６０℃で、Ｊ．ＭａｒｃｈによりＡｄｖ ａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＶ版，ぺージ１２１９， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２に記載されているように実施 する。 本発明の化合物のＮ−オキシドは、塩基性窒素原子、主に、必ずしもこれだけ を必要とするわけではないが、ピペラジン環の１位に存在する塩基性窒素原子の 酸化により生成してもよい。酸化は、式Ｉの 化合物を、過酸化水素と、２０〜６０℃で酢酸中において又はｍ−クロロ過安息 香酸若しくはモノ−ペルオキシフタル酸マグネシウムを用いて０〜５０℃で、Ｂ ｒｏｕｇｈａｎ ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１，１０１５，１９８７に従って 実施できる。 当業者は全ての上記合成経路が、反応中間体が同じ反応物と反応しやすい他の 基（例えば：ＣＯ、ＮＨ2、ＮＨＡｌｋ又はＯＨ基）を有しないという条件で簡 略化され得ることを理解するであろう。そのような反応基を有する式Ｉの化合物 は上記の経路により、出発原料に存在する反応基を事前に保護し、その後、反応 後に脱保護するという条件で製造できる。種々の反応基の保護及び脱保護のいく つかの例はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃ ｅ，１９９１で理解できる。一方、非反応性基（例えばＮＯ2）は、最初の反応 中は転換されないままにし、その後、該経路の最終段階で反応性のもの（例えば ＮＨ2）に転換できる。 好ましい合成技術は、合成しようとする化合物による。その他の合成方法は当 業者にとって自明であ る。 前記に定義したプロドラッグは、相当する本発明のヒドロキシ化合物から以下 の方法により製造してもよい： − クロロホルメート、イソシアネート又はイソチオシアネート、塩化若しくは 臭化カルボニル又は他の活性化された酸誘導体（例えば無水物）と適切な溶媒（ 例えば、塩素化溶媒、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ ル、ピリジン）中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチ ルアミノピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又は１，１０−ジアザビシ クロウンデセンの存在下又は非存在下において、 −２０〜１００℃で反応させる； − カルボン酸と、前に特定した溶媒の一つの中で、縮合剤、例えば、Ｎ，Ｎ’ −カルボニルジイミダゾール又はカルボジイミドの存在下で反応させる； − ジアルキル若しくはジアリールクロロホスフェート又はジアルキルシアノホ スホネートと、上記と同じ条件下で反応させる（そのような誘導体化方法の例と してＳ．Ｏ．Ｔｈｏｒｂｅｒｇ ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，２００８ ，１９８７参照）。 中間体の製造例 エチル ２−ベンジルオキシ−３−プロピオニルベンゾエート中間体Ｉ 酢酸エチル２５０ｍｌ中にＤＥ２０５９２９６号明細書に記載されているよう にして製造されたエチル ２−ヒドロキシ−３−プロピオニルベンゾエート１１ ．１ｇ、無水炭酸カリウム２７．６４ｇ及び臭化ベンジル８．５８ｇを加えた混 合物を、還流下に４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物を 吸引濾過により除去し、濾液を蒸発乾固して標記化合物を定量的に得た。この化 合物は更に精製することなく使用される（ＧＬＣアッセイは９９％）。Ｂ．ｐ． １９５−２０５℃（２ｍｍＨｇ）２−ベンジルオキシ−３−プロピオニル安息香 酸中間体ＩＩ エタノール３８ｍｌ中に中間体１４．６８ｇ及び２Ｎ水酸化ナトリウム９０ｍ ｌを加えた混合物を８０℃で２時間攪拌した。この期間の後、有機溶媒を真空下 で留去した。残渣を水９０ｍｌですすぎ、ジエチルエーテルで抽出した。水層は ３７％ＨＣｌを加えて酸性（ｐＨ＝１）とし、酢酸エチルで抽出 した。有機層を水で洗浄し、中性にした後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下 に蒸発乾固して標記化合物を得た。この化合物は更に精製することなく使用され る。石油エーテル：ジエチルエーテル（８：２）から結晶化を繰り返した後６５ −６７℃で融解した。 ２，２−ジメチル−３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ −プロピオンアルデヒド・２塩酸塩中間体ＩＩＩ エタノール４ｍｌ中に１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン・２塩酸塩 ３ｇ、パラホルムアルデヒド０．４ｇ及びイソブチルアルデヒド１ｍｌを加えた 混合物を還流下に１．５時間攪拌した。パラホルムアルデヒド０．４ｇを加え、 混合物を再度還流下に１．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、得 られる溶液をジエチルエーテルで２回洗浄した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を 加えてアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し 、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル を溶出液とするシリカゲル上のフラッシュクロマトグ ラフィーで精製した。集めたフラクションを真空下に蒸発して、標記化合物の塩 基を２．１ｇ得た。これをジエチルエーテルに溶解し、３．８Ｎ塩酸−ジエチル エーテル溶液で酸性にした。標記化合物は吸引濾過により回収され、１８１−１ ８３℃で融解した。 １−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−メトキシフェ ニル）−ピペラジン・２塩酸塩中間体ＩＶ 中間体ＩＩＩの塩基１１．６４ｇをエタノール９０ｍｌに溶解した溶液に、水 素化ホウ素ナトリウム１．４４ｇを０℃にて分割して加えた。反応混合物を室温 で２４時間攪拌した。次いで０℃に冷却し、３Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝１に酸性化 し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、 真空下に蒸発乾固した。油状の残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（６：４）を 溶出液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製した。集めたフラクションを 真空下に留去して、標記化合物の塩基を７．２９ｇ得た。この化合物を常法に従 い塩酸塩に変換した。それは、酢酸エチル、次いでアセ トニトリルから結晶化した後、２０３−２０５℃で融解した。 ベンジル ３−アセチル−２−ベンジルオキシベンゾエート中間体Ｖ 無水ジメチルホルムアミド４０ｍｌに３−アセチル−２−ヒドロキシ安息香酸 （R.E.Ford.,J.Med.Chem.,29,538,1986に記載された方法で製造）３．５ｇ、臭 化ベンジル５．３ｍｌ及び無水炭酸カリウム４．１７ｇを加えた混合物を８０℃ で４時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテ ルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固し、石油 エーテル：酢酸エチル（９：１）混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィ ーで精製した。収量：純粋な標記化合物６．０５ｇ。Ｍ．ｐ．４２−４７℃（ｎ −ヘキサン：シクロヘキサン＝１：１）。 ３−アセチル−２−ベンジルオキシ安息香酸中間体ＶＩ ９５％エタノール７５ｍｌ中に中間体Ｖ５．４６ｇ及び１Ｎ水酸化ナトリウム ３０ｍｌを加えた混合物を室温で７時間攪拌した。溶媒を真空下に留去し、 残渣を水で希釈し、１Ｎ塩酸を用いて酸性にした（ｐＨ＝１）。酢酸エチルで抽 出したものを常法に従って処理して、純粋な標記化合物を５．３２ｇ得た。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ：１０．６（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯ ＯＨ） ８．２５（ｄｄ，１Ｈ，安息香酸の６位におけるＣＨ） ７．９０（ｄｄ，１Ｈ，安息香酸の４位におけるＣＨ） ７．２０−７．７０（ｍ，６Ｈ，安息香酸の５位におけるＣＨ及びベンジルのＣ Ｈ） ５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2） ２．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3） ２−（４−ニトロベンジルオキシ）−３−プロピオニル安息香酸中間体ＶＩＩ 無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中にエチル２−ヒドロキシ−３−プロピオ ニルベンゾエート２．２ｇ、４−ニトロベンジルクロライド３．２４ｇ及び無水 炭酸カリウム２．０７ｇを加えた混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温まで冷 却した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。通常の処理の後、粗 製物を石油エーテル：酢酸エチル（８ ：２）混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。集めたフラ クションから溶媒を真空下に留去し、純粋なエチル ２−（４−ニトロベンジル オキシ）−３−プロピオニルベンゾエート２．８４ｇを得た。この化合物は以下 のＮＭＲスペクトルにより特徴付けられる。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ： ８．１０−８．３５（ｍ，２Ｈ，ニトロフェニルの３位及び５位におけるＣＨ） ８．００（ｄｄ，１Ｈ，ベンゾエートの６位におけるＣＨ） ７．５０−７．８０（ｍ，３Ｈ，ベンゾエートの４位並びにニトロフェニルの２ 位及び６位におけるＣＨ） ７．３（ｄｄ，１Ｈ，ベンゾエートの５位におけるＣＨ） ５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｐｈ） ４．３５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ） ２．９０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ） １．１５−１．３５（２×ｔ，６Ｈ，２×ＣＨ3） 上記で得られるエステル２．４２ｇを中間体ＶＩについて記載された手順に従 い加水分解した。収量：２．０２ｇの標記化合物。Ｍ．ｐ．１０３−１０ ７℃（トルエン：石油エーテル＝１：１）。 エチル ２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）−３−プロピオニルベンゾエー ト中間体ＶＩＩＩ テトラクロロメタン３０ｍｌ中に４−メチルベンゾフェノン１１．８９ｇ、Ｎ −ブロモスクシンイミド１２．８２ｇ及び過酸化ベンゾイル０．３ｇを溶解した 溶液を６．５時間還流した。沈殿したスクシンイミドを濾過し、母液を蒸発乾固 して、粗製の４−ベンゾイルベンジルブロマイド１７．２ｇ（７３％，ＮＭＲに よる）を得た。この化合物は更に精製することなく使用される。 出発原料としてエチル ２−ヒドロキシ−３−プロピオニルベンゾエート２． ６４ｇを用い、４−ニトロベンジルクロライドの代わりに７３％の４−ベンゾイ ルベンジルブロマイド４．９６ｇを用いる以外は、中間体ＶＩＩの製造について 記載されている方法の第１工程に従い標記化合物を製造した。フラッシュクロマ トグラフィー（溶出液： 石油エーテル：酢酸エチル ８：１）により精製して 、純粋な標記化合物を油状物として４．１ｇ得た。 元素分析（Ｃ26Ｈ24Ｏ5として） 計算値：Ｃ７４．９８；Ｈ５．８１ 実測値：Ｃ７５．１１；Ｈ５．８２ ２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）−３−プロピオニル安息香酸中間体ＩＸ 出発原料として中間体Ｖの代わりに中間体ＶＩＩＩを用いる以外は、中間体Ｖ Ｉに記載の方法に従い、標記化合物を製造した。Ｍ．ｐ．１３９−１４１℃（ト ルエン） ２−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド中間体Ｘ ２−ベンジルオキシ安息香酸（J.Am.Chem.Soc.,65,2140,1943に記載されてい るようにして製造）２２．８３ｇ、塩化チオニル１５．９ｍｌ及びエタノール− フリーのクロロホルム１３０ｍｌの溶液を還流温度下に３．５時間攪拌した。室 温まで冷却した後、混合物を真空下に蒸発乾固し、粗製の２−ベンジルオキシベ ンゾイルクロライド２３．９４ｇを得た。この化合物は精製することなく使用さ れる。ジクロロメタン１００ｍｌ中に上記中間体を溶解した溶液を、３−アミノ プロパノール８．４ｇ、トリエチル アミン１５．５ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌの攪拌された溶液に、室温下 に滴下した。混合物を２０−２５℃で２時間攪拌し、次いで２Ｎ塩酸、水、５％ 炭酸水素ナトリウム水溶液及び水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム 上で乾燥し、真空下に蒸発乾固して、標記化合物を２６．６ｇ得た。Ｍ．ｐ．１ １７−１１９℃（酢酸イソプロピルから結晶化後）。 ２−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−クロロプロピル）ベンズアミド中間体ＸＩ エタノール−フリーのクロロホルム４５ｍｌ中に塩化チオニル４．４ｍｌを溶 解した溶液を、エタノール−フリーのクロロホルム１２０ｍｌ中に中間体Ｘ ８ ．６４ｇを溶解させた還流溶液に、２０分以内で滴下した。混合物を還流温度で ３時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及 び水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾 固して、標記化合物を１０．３ｇ得た。その構造は、次に示すＮＭＲスペクトル から確認された。 ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ： ８．２２（ｄｄ，１Ｈ，ベンズアミド環の６位におけるＣＨ） ７．９０−８．０５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ） ７．３８−７．４６（ｍ，６Ｈ，ベンズアミド環の４位におけるＣＨ及びベンジ ル環の芳香性ＣＨ） ７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ，ベンズアミド環の３位及び５位におけるＣＨ） ５．１５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2） ３．４７（ｑ，２Ｈ，ＮＨＣＨ 2ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ） ３．３６（ｔ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2Ｃｌ） １．８６（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ2Ｃｌ） 本発明化合物の詳細な製造 実施例１ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピルベンゾエー ト・２塩酸塩 無水ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中に安息香酸１．８ｇ及び無水炭酸カリウ ム２．０８ｇを加えた混合物を８０℃で１時間攪拌した。次いで反応混合物を室 温まで冷却し、１−（３−クロロプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピ ペラジン３．５ｇを加えた。混合物を５０℃で３時間攪拌し、次いで再び室温ま で冷却した。この混合物を水に注ぎ込 み、吸引下に濾過して、標記化合物の粗製の塩基を得た。この粗製塩基をエタノ ール５０ｍｌに溶解し、５Ｎ−エタノール性塩化水素９ｍｌを加えた。沈殿する 結晶を吸引により回収し、標記化合物４．５ｇを得た（ｍ．ｐ．２１９−２２０ ℃）。 実施例２ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−メト キシベンゾエート・２塩酸塩・０．２５Ｈ2Ｏ 安息香酸の代わりに２−メトキシ安息香酸を用い、濾過の代わりにジクロロメ タンで抽出する以外は、実施例１に記載の方法に従い標記化合物を製造した。Ｍ ．ｐ．２０５−２０６℃（エタノール） 実施例３ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル ２−ベ ンジルオキシベンゾエート・２塩酸塩 安息香酸の代わりに２−ベンジルオキシ安息香酸(J.Am.Chem.Soc.,65,2140,19 43)に記載されているようにして製造）を用い、濾過の代わりにジクロロメタン で抽出する以外は、実施例１に記載の方法に従い標記化合物を製造した。Ｍ．ｐ ．２０１−２０ ３℃（エタノール） 実施例４ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−２−メト キシ−３−プロピオニルベンゾエート・２塩酸塩 安息香酸の代わりに２−メトキシ−３−プロピオニル安息香酸（JP 6064944に 記載されているようにして製造）を用い、濾過の代わりに酢酸エチルで抽出する 以外は、実施例１の手順に従い標記化合物を製造した。Ｍ．ｐ．１９２−１９３ ℃（エタノール） 実施例５ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−２−ベン ジルオキシ−３−プロピオニルベンゾエート・２塩酸塩 安息香酸の代わりに中間体ＩＩを用いる以外は、実施例１に記載の手順に従い 標記化合物を製造した。反応混合物は濾過する代わりにジクロロメタンで抽出し た。２塩酸塩に変換した後の標記化合物は、１７５−１７６℃で融解した（エタ ノール）。 実施例６ ２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ ジニル］プロピル｝ベ ンズアミド・２塩酸塩・０．２５Ｈ2Ｏ 無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ中に２−ベンジルオキシ安息香酸２．５６ｇ を溶解した攪拌溶液に、０℃で１，１’−カルボニルジイミダゾール０．９４ｇ を分割して加えた。同温度で１時間攪拌を続けた後、１−（３−アミノプロピル ）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（GB 2161807に記載されているよ うにして製造）３．３５ｇを加え、反応混合物を更に１．５時間室温で攪拌した 。溶媒を真空下に留去し、残渣を水ですすぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発乾固した。粗製生成 物を酢酸エチルを溶出液とするシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで 精製して、標記化合物を塩基の形態で４．６３ｇ得た。この化合物を通常の方法 でその２塩酸塩に変換した。ｍ．ｐ．１７９−１８０℃（エタノール） 実施例７ ２−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ ル］プロピル｝−３−プロピオニルベンズアミド・２塩酸塩 ジクロロメタン８０ｍｌ中に２−ヒドロキシ−３ −プロピオニルベンゾイルクロライド（DE 2631248に記載されているようにして 製造）６．３７ｇ及びトリエチルアミン４．２ｍｌを加えた混合物に、撹拌下４ ℃にてジクロロメタン３０ｍｌに１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メト キシフェニル）−ピペラジン７．４８ｇを溶解した溶液を４５分要して滴下した 。反応混合物を４℃にて２時間、室温にて８時間攪拌し、５％炭酸水素ナトリウ ム水溶液、次いで水で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶 媒を真空下に留去して得られる残渣をジクロロメタン−メタノールを段階的に（ ９８：２）から（９５：５）にして溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマト グラフィーで精製した。純粋な塩基を含むフラクションを集め、溶媒を真空下に 留去した。残渣をエタノールに溶解し、エタノール性塩化水素を過剰に加えた。 塩が結晶化するまでジエチルエーテルを加えた。メタノールから再結晶して標記 化合物７．６ｇを得た。Ｍ．ｐ．２１５−２１７℃（分解） 実施例８ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−ヒド ロキシベンゾエート・ モノメタンスルホネート サリチル酸ナトリウム１７．６ｇ、１−（３−クロロプロピル）−４−（２− メトキシフェニル）ピペラジン２６．９ｇ及びアセトニトリル３５ｍｌの混合物 を還流温度でに５時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を５００ｍｌ の水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム 上で乾燥し、真空下に留去して、標記化合物を塩基の形態で３２．１ｇ得た。こ の化合物を通常の方法でそのモノメタンスルホネートに変換した。Ｍ．ｐ．１５ ６−１５７℃（エタノール：ジエチルエーテル） 実施例９ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ３−ベン ジルオキシベンゾエート・２塩酸塩 ３−ベンジルオキシ安息香酸（J.Chem.Soc.,430,1943に記載されているように して製造）０．９１ｇ、無水炭酸カリウム１．７ｇ及び無水ジメチルホルムアミ ド３５ｍｌの混合物を８０℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物 に１−（３−クロロプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペ ラジン・２塩酸塩１．３７ｇを加え、８０℃で３時間攪拌した。水５００ｍｌを 加えて反応停止(quenching)した後、沈殿物をジエチルエーテルで抽出した。有 機層をまず５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ウム上で乾燥し、留去して乾燥させた。残渣をエタノールに溶解し、この溶液に エタノール性塩化水素を過剰に加え、エタノールから再結晶して、標記化合物１ ．４ｇを得た。Ｍ．ｐ．１９４−１９５℃ 実施例１０ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ４−ベン ジルオキシベンゾエート・２塩酸塩・０．７５Ｈ2Ｏ ３−ベンジルオキシ安息香酸の代わりに４−ベンジルオキシ安息香酸（J.Am.C hem.Soc.,65,2140,1943に記載されているようにして製造）を用いる以外は、実 施例９と同様にして、標記化合物を得た。Ｍ．ｐ．２００−２０２℃（エタノー ル） 実施例１１ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−（２ −クロロベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート 実施例８で得られた生成物３．５ｇ、無水炭酸カリウム６．９ｇ及びアセトニ トリル５ｍｌの混合物を還流温度で攪拌した。１５分後アセトニトリル５ｍｌに ２−クロロベンジルクロライド１．７２ｇを溶解した溶液を滴下し、更に加熱を ４時間続けた。 室温まで冷却後、反応混合物を水１０ｍｌで希釈し、ジクロロメタン２０ｍｌ で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に蒸発 乾固した。粗製の塩基をアセトン：石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲ ル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な塩基をエタノールに溶 解し、２Ｎメタンスルホン酸のエタノール溶液を１当量加え、塩が結晶化するま でジエチルエーテルを加えた。エタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、 標記化合物３．４ｇを得た（ｍ．ｐ．１１４−１１７℃）。 実施例１２ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−（３ −クロロベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート ２−クロロベンジルクロライドの代わりに３−クロロベンジルクロライドを用 い、反応を２０時間続 ける以外は、実施例１１に記載の方法に従い、この化合物を製造した。標記化合 物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化し、１４０−１４３℃で融解した 。 実施例１３ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−（４ −クロロベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヘミヒドラ ート（hemihydrate） ２−クロロベンジルクロライドの代わりに４−クロロベンジルクロライドを用 い、反応を１６時間続ける以外は、実施例１１に記載の方法に従い、この化合物 を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１４ ３−１４６℃で融解した。 実施例１４ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−（２ −メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート ２−クロロベンジルクロライドの代わりに２−メトキシベンジルクロライドを 用い、反応を５時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造 した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１１７−１ １９℃で融解した。 実施例１５ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−（３ −メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート ２−クロロベンジルクロライドの代わりに３−メトキシベンジルクロライドを 用いる以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物はエタノ ール：ジエチルエーテルから結晶化され、１２５−１２６．５℃で融解した。 実施例１６ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−（４ −メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヒドラー ト ２−クロロベンジルクロライドの代わりに４−メトキシベンジルクロライドを 用い、反応を７時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。 標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１２８−１３２℃ で融解した。 実施例１７ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−(２ ，３−ジメトキシベンジルオキシ)ベンゾエート・モノメタンスルホネート ２−クロロベンジルクロライドの代わりに２，３−ジメトキシベンジルクロラ イドを用い、反応を２時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造 した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１４１−１ ４３℃で融解した。 実施例１８ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−(３ ，４−ジメトキシベンジルオキシ)ベンゾエート・モノメタンスルホネート ２−クロロベンジルクロライドの代わりに３，４−ジメトキシベンジルクロラ イドを用い、反応を２時間続ける以外は、実施例１１と同様にして、この化合物 を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１３ ２−１３５℃で融解した。 実施例１９ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−（３ ，４，５−トリメトキ シベンジルオキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート・０．７５Ｈ2Ｏ ２−クロロベンジルクロライドの代わりに３，４，５−トリメトキシベンジル クロライドを用い、反応を２時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物 を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、９７ −１０３℃で融解した。 実施例２０ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−２−オク チルオキシベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヒドラート ２−クロロベンジルクロライドの代わりに１−ブロモオクタンを用い、反応を １５時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造した。標記化合物 はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、７５−７７℃で融解した。 実施例２１ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル−２−ブト キシベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヒドラート ２−クロロベンジルクロライドの代わりに１−ブ ロモブタンを用い、反応を１１時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合 物を製造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、６ ９−７２℃で融解した。 実施例２２ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−シク ロヘキシルメトキシベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヘミヒドラート ２−クロロベンジルクロライドの代わりにシクロヘキシルメチルブロマイドを 用い、反応を３３時間続ける以外は、実施例１１と同様にして、この化合物を製 造した。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１０４− １０６℃で融解した。 実施例２３ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ２−（２ −ナフチルメトキシ）ベンゾエート・モノメタンスルホネート・ヒドラート ２−クロロベンジルクロライドの代わりに２−ブロモメチルナフタレンを用い 、反応を３０時間続ける以外は、実施例１１に従い、この化合物を製造し た。標記化合物はエタノール：ジエチルエーテルから結晶化され、１０１−１０ ３℃で融解した。実施例２４ ２，２−ジメチル−３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ −プロピル ２−ベンジルオキシベンゾエート 二塩酸塩 ２−ベンジルオキシ安息香酸２．７３ｇ、塩化チオニル０．９７ｍｌ及び無水 ＤＭＦ０．１０ｍｌを無水ジクロロメタン２４ｍｌ中に含む混合物を、室温で２ 時間半窒素気流下で攪拌した。この期間の後、反応混合物を０℃に冷却し、中間 体ＩＶ３．６７ｇを無水ジクロロメタン２４ｍｌに溶解させた溶液を、５分間で 滴下した。攪拌を室温で２２時間継続した。その後、Ｏ．４Ｍ炭酸ナトリウム水 溶液４０ｍｌ、次いでジクロロメタン２０ｍｌを添加した。有機層を分離し、水 洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾燥した。油状残渣を、シリカゲ ル上でジクロロメタン：酢酸エチルを１００：３から１００：７．５に変化させ て溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。集められたフラクシ ョンを真空中で蒸発させ、標記化合物の塩基４．３１ｇを得た。該塩基を、イソ プロパノールに溶解し、 過剰のイソプロパノール性塩化水素を添加した。結晶を吸引濾過により回収し、 標記化合物３．８２ｇを得た。これは、アセトニトリルから再結晶後、１８８− １９０℃で融解した。実施例２５ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェニルチオ−ベンズアミド 二塩酸塩 ０．４６ｇの２−フェニルチオ−安息香酸（J．Am．Chem．Soc.，84，1561，1 962に記載の方法で製造）及び０．５５ｇの１−（３−アミノプロピル）−４− （２−メトキシフェニル）−ピペラジンを４ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた攪拌 溶液に、０−５℃で、ジエチル シアノホスフォネート０．３４ｍｌを滴下した 。その直後、トリエチルアミン０．１３ｍｌを同温度において滴下した。０−５ ℃で３０分及び室温で１時間攪拌後、反応混合物を水３０ｍｌ中に注ぎ、酢酸エ チルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発 乾固した。こうして得られた粗製物を、エタノールに溶解させ、５Ｎエタノール 性塩化水素を添加した。標記化合物は、ジエチルエーテルを添加すると結晶化し た。 収量：０．６１ｇ。Ｍ．ｐ．２１０−２１３℃。実施例２６ ２−ベンジル−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル ］−プロピル｝−ベンズアミド二塩酸塩 ０．１２５−Ｈ2Ｏ 標記化合物は、２−フェニルチオ−安息香酸に代えて、２−ベンジル安息香酸 を用いる以外は実施例２５に記載の方法に従い製造された。これを、エタノール ：ジエチルエーテルから結晶化させて精製すると、１８４−１８８℃で融解した 。実施例２７ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェネチル−ベンズアミド 二塩酸塩 標記化合物は、２−フェニルチオ−安息香酸に代えて、２−フェネチル−安息 香酸を用いる以外は実施例２５に記載の方法に従い製造された。これを、エタノ ール：ジエチルエーテルから結晶化させて精製すると、１８６−１８９℃で融解 した。実施例２８ ２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−エチル フェニル アセテート 標記化合物は、安息香酸に代えてフェニル酢酸を使用し、１−（３−クロロプ ロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンに代えて１−（２−クロ ロエチル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンを使用する以外は実施 例１に記載の方法に従い製造された。反応は、１００℃で４時間行われた。粗生 成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン ：メタノール１００：３混合物で溶離して精製した。粗精製物を、ジエチルエー テルに溶解させ、チャーコールで処理し、濾過し、蒸発乾燥して、標記化合物を 油状残渣として得た。 ２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル、ＣＤＣｌ3（δ）７．２０−７．６０（ｍ ，５Ｈ，フェニル環のＣＨ） ６．８０−７．１８（ｍ，４Ｈ，メトキシフェニル環のＣＨ） ４．２７（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ 2ＣＨ2Ｎ） ３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3） ３．６５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯＯ） ２．９５−３．１５（ｍ，４Ｈ，ピペラジンの３位及び５位のＣＨ2） ２．５５−２．７５（ｍ，６Ｈ，ピペラジンの２位 及び６位のＣＨ2及びＯＣＨ2ＣＨ 2Ｎ）実施例２９ ２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペ ラジニル］−プロピル｝−ベンズアミド 塩酸塩 中間体ＸＩ ４．５５ｇ、無水炭酸カリウム２．１ｇ及び１−（２−ヒドロキ シフェニル）−ピペラジン２．７ｇの混合物を、１８５−１９０℃で３０分間攪 拌した。室温に冷却後、クロロホルム１００ｍｌ及び１％重炭酸ナトリウム水溶 液６０ｍｌを該混合物に添加し、激しく攪拌した。有機層を分離し、水洗し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上でク ロロホルム：５Ｎメタノール性アンモニア１００：１混合物で溶離するフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた標記化合物の塩基を、 メタノールに溶解させ、１当量の５Ｎエタノール性塩化水素溶液を添加して酸性 化し、真空中で蒸発乾固し、ガラス質の固体(glassy solid)を得た。これをア セトンと共に攪拌し、次いで濾去し、イソプロパノールから結晶化させて、３． ２６ｇの標記化合物を得た。Ｍ．ｐ．１９７−１９９℃。実施例３０ ２−メトキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル ］−プロピル｝−３−プロピオニルベンズアミド 塩酸塩 １．１−Ｈ2Ｏ ２．０８ｇの２−メトキシ−３−プロピオニル安息香酸を無水ＤＭＦ５０ｍｌ に溶解させた溶液に、ジエチルシアノホスホネート（diethyl cyanophosphonat e)２．０ｍｌ及びトリエチルアミン１．６７ｍｌを０℃で添加した。次いで、２ ．９９ｇの１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペ ラジンを添加した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で２時間攪拌し、水中に 注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発 乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メ タノール９５：５混合物で溶離して精製し、標記化合物の塩基を得た。これを、 通常の操作でその塩酸塩に変換し、酢酸エチルから結晶化させて、２．４ｇの標 記化合物を得た。Ｍ．ｐ．１３３−１３４℃。実施例３１ ３−アセチル−２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル ）−１−ピペラジニ ル］−プロピル｝−ベンズアミド 二塩酸塩 中間体ＶＩ ４．３５ｇ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．４１ｇ及びＮ， Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド２．５４ｇを無水ＤＭＦ４０ｍｌに溶解 させた溶液を室温で２時間攪拌した。一夜放置後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル ウレアを吸引濾過により除去し、濾液に、３．０７ｇの１−（３−アミノプロピ ル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンを添加した。室温で３時間攪 拌後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。通常の後処理の後、生 成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 酢酸エチル：メタノール ９５ ：５）により精製し、標記化合物の塩基を得た。これをジクロロメタンに溶解さ せ、２モル当量の０．９２Ｎエタノール性塩化水素を添加した。真空中で蒸発乾 固し、アセトニトリルから結晶化させて、標記化合物４．２ｇを得た。Ｍ．ｐ． １６３−１６４℃。実施例３２ ２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ ジニル］−プロピル｝−３−プロピオニルベンズアミド 二塩酸塩 標記化合物は、中間体ＶＩに代えて、２．８４ｇ の中間体１１から出発する以外は実施例３３に記載の操作に従い製造された。４ ．２３ｇが得られ、１７０−１７４℃で融解した（イソプロパノール）。実施例３３ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−（４−ニトロベンジルオキシ）−３−プロピオニルベンズアミド二塩酸塩 ヒドラート １．４３ｇの中間体ＶＩＩ、１．１９ｇの１−（３−アミノプロピル）−４− （２−メトキシフェニル）−ピペラジン、０．８ｇのジエチルシアノホスホネー ト及び０．６７ｍｌのトリエチルアミンをＤＭＦ２１ｍｌ中に溶解させた溶液を 、０℃で３０分、室温で２時間攪拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。通 常の後処理の後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル： メタノール９５：５で溶離して精製した。これにより、標記化合物の塩基２．１ ５ｇが得られ、これをその塩酸塩に変換し、アセトニトリルから結晶化させた。 Ｍ．ｐ．１６４−１７０℃。実施例３４ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１− ピペラジニル］−プロピル｝−２−（４−ニトロベンジルオキシ）−ベンズアミ ド ３．６９ｇの３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プ ロピル ２−ヒドロキシベンズアミド（ＥＰ１０４６１４に記載の方法により製 造）、２．１ｇの４−ニトロベンジルクロライド及び１．３９ｇの炭酸カリウム をアセトン５０ｍｌ中に含む混合物を、還流下３時間攪拌した。室温まで冷却後 、反応混合物を水で希釈した。沈殿した固体を吸引して集め、フラッシュクロマ トグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール（１００：２．５から１００：５ に変化させた）で溶離して精製した。こうして得られた標記化合物をエタノール から再結晶化した。収量は３．１９ｇであり、１２３−１２５℃で融解した。実施例３５ ２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェ ニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−３−プロピオニルベンズアミド 二 塩酸塩 標記化合物は、中間体ＶＩＩに代えて３．０３ｇの中間体ＩＸから出発する以 外は実施例３５に従っ て製造された。収量３ｇ；ｍ．ｐ．１８９−１９４℃（エタノール）。実施例３６ ２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェ ニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−ベンズアミド 塩酸塩 ヒドラート 標記化合物は、４−ニトロベンジルクロライドに代えて、７３％の４−ベンゾ イルベンジルブロマイド（中間体ＶＩＩＩに記載の方法により製造）を使用し、 溶媒としてＤＭＦを用い、室温で攪拌する以外は実施例３６の操作に従い製造さ れた。粗製物を酢酸エチル：メタノール混合物を８５：５から９０：２０に変化 させて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物の塩基 を得た。これをイソプロパノールに溶解し、５．８Ｎイソプロパノール性塩化水 素を添加することにより、その塩酸塩に変換した。固体を濾過し、０．１Ｎ塩酸 水溶液から再結晶化した。Ｍ．ｐ．１６５−１６９℃。実施例３７ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェニルエトキ シ−ベンズアミド 二塩酸塩 ３．７ｇのＮ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ −プロピル｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、４．１４ｇの無水炭酸カリウム 、４．８ｍｌのフェネチルブロマイド、０．０５ｇのヨウ化カリウム及び３０ｍ ｌの無水ＤＭＦの混合物を、室温で８時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を真 空中で蒸発乾固し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上での フラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム：５Ｎメタノール性アンモ ニア １００：１で溶離して精製した。粗製の塩基をエタノールに溶解させ、５ Ｎのエタノール性塩化水素で酸性化した。ジエチルエーテルの添加により固体が 得られ、これをアセトニトリルから再結晶し、標記化合物１．１２ｇを得た。ｍ ．ｐ．１６５−１６６℃。実施例３８ ２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ ジニル］−プロピル｝−フェニルアセトアミド 標記化合物は、中間体ＶＩＩに代えて、２．０８ｇの２−ベンジルオキシ−フ ェニル酢酸(J．Am．Chem．Soc.，64，3051，1942に記載の方法により製造した) から出発する以外は実施例３５に記載の操作に従い製造された。これをジイソプ ロピルエーテルから結晶化させた。収量３．４ｇ；ｍ．ｐ ９８−１０４℃。実施例３９ ２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ ジニル］−プロピル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド 二塩酸塩 １．８２ｇの２−ベンジルオキシ安息香酸を１０ｍｌのジクロロメタン及び０ ．０６４ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた溶液に、０．６４ｍｌの塩化チオニルを 添加した。室温で１時間半攪拌後、反応混合物を０℃に冷却し、１６ｍｌのジク ロロメタン中の２．４ｇの１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メチルア ミノ−プロピル）−ピペラジンを添加した。室温で５時間攪拌後、反応混合物を ４％炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真 空中で蒸発乾固した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 クロ ロホルム：メタノール １００：４）により精製し、標記化合物の塩基を得た。 これを、イソプロパノールに溶解した。５．８Ｎイソプロパノール性塩化水素を 添加した；沈殿した固体を吸引濾過で集め、アセトニトリルから再結晶すること により、１８４−１８７℃で融解する標記化合物１．５ｇを得た。実施例４０ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−（３−フェニルプロポキシ）−ベンズアミド 標記化合物は、フェネチルブロマイドに代えて３−フェニルプロピルブロマイ ドを使用する以外は実施例３９に記載の方法に従い製造された。粗製物をイソプ ロパノールから結晶化させて精製した；ｍ．ｐ．８６−８８℃。実施例４１ Ｏ−エチル−Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ −プロピル｝−フェニルホスホンアミド ４．９８ｇの１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）− ピペラジンを５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解させた攪拌溶液に、２． ０４ｇのＯ−エチル フェニルホスホニルクロライド（Phosphorus and Sulph ur，29，169,1987に記載の方法により製造した）を７０ｍｌの無水ジエチルエー テルに溶解させた溶液を、５−１５℃で滴下した。室温で２時間半攪拌後、沈殿 を濾過し、ジエチルエーテル：ジクロロメタンの４：３混合物７０ｍｌで抽出し 、次いで真空中で蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル上でジクロロメタン：５Ｎ メタノール性アンモニア（１００：３）を用いて溶離するフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製し、３．６７ｇの標記化合物を濃厚油状物(thick oil)とし て得た。 ２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル、ＣＤＣｌ3（δ）７．７０−７．９０（ｍ ，２Ｈ，Ｐ−フェニル環の２位及び６位のＣＨ） ７．３０−７．５５（ｍ，３Ｈ，Ｐ−フェニル環の３位、４位及び５位のＣＨ） ６．７５−７．０５（ｍ，４Ｈ，メトキシフェニル環のＣＨ） ３．９０−４．２５（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ 2ＣＨ3及びＮＨ） ３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3） ２．８５−３．１５（ｍ，６Ｈ，ピペラジンの３位及び５位のＣＨ2及びＰＮＨ ＣＨ 2ＣＨ2ＣＨ2） ２．５０−２．６８（ｍ，４Ｈ，ピペラジンの２位及び６位のＣＨ2） ２．４７（ｔ，２Ｈ，ＰＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2） １．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ，ＰＮＨＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ2） １．３３（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ 3）実施例４２ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェノキシ−ベンズアミド 塩酸塩．０．２５Ｈ2Ｏ 標記化合物は、２−フェニルチオ安息香酸に代えて、２−フェノキシ安息香酸 を使用する以外は実施例２５に記載の方法に従い製造された。標記化合物は、エ タノール：ジエチルエーテルの１：４混合物から結晶化後，１７６−１８２℃で 融解した。実施例４３ Ｎ−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝ −２−フェニル−ベンズアミド１．８５−ＨＣｌ ０．２５−Ｈ2Ｏ 標記化合物は、２−フェニルチオ安息香酸に代え て、２−フェニル安息香酸を使用する以外は実施例２５に記載の方法に従い製造 された。標記化合物は、エタノールから結晶化後、１９２−１９５℃で融解し、 一塩酸塩と二塩酸塩との１：０．４２５混合物として得られた。 Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ2１．８５−ＨＣｌ ０．２５−Ｈ2Ｏとしての元素分析 計算値:C,64.66;H,6.70;N,8.38;Cl,13.01;H2O,0.90 実測値:C,64.49;H,6.63;N,8.20;Cl,12.81;H2O,0.74薬理学的データ レセプター結合の研究、ならびに後述されるイヌを使った実験データは、本発 明の化合物がα1−ブロッカーとして、即ち、（それに限定されないが）良性の 前立腺肥大（ＢＰＨ）を含む下部尿路の閉塞性障害に関連する症状の軽減に使用 され得る薬剤として、および抗高血圧症薬として、広範囲に使用される物質のク ラスの範囲内にあることを確立する。例えば、W．H．Frishmanら、Medical Clin ics of N．America、72、427、1988およびその中に引用されている文献を参照。方法 体重２００〜３００ｇの雄のSprague Dawleyラッ ト［Ｃｒｌ：ＣＤ’ ＢＲ］、体重２０〜３０ｇの雌のAlbino Swissマウス［Ｃ ｒｌ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）ＢＲ］、および雄のビーグル犬（体重１０〜１２ｋｇ ）を、それぞれ、チャールズリバー(Charles River)、イタリアおよびノッサン （Nossan）（コレッザーナ(Correzzaana)、ミラノ、イタリア）から得た。動物 を、食餌および水に自由に近づける状態で収容し、実験日まで、２２〜２４℃に て強制的な明暗サイクルで維持した。急性毒性 本発明の化合物の急性毒性を、雌のAlbino swissマウスで、腹腔内および経口 的投与の後で評価した。４対数目盛の用量の該化合物を、０．５％メトセル(Met hocel)に溶解または懸濁し、各用量を、４匹のマウスの群に、１０ｍｌ／ｋｇの 量で投与した。死亡率を、投与から７日後に記録した。 データ分析：ＬＤ50値およびそれらの信頼限界を、Weilの方法(Biometrics、8、 249、1952)に従って計算した。レセプター結合の研究 α1A−アドレノセプター（α1A−adrenoceptor）に対する本発明の化合物の親 和性を、放射性リガン ドとして［3Ｈ］プラゾシンを利用し、α1B−アドレノセプター（α1B−adrenoc eptor）をクロロエチルクロニジン(chloroethylclonidine)で不可逆的に不活性 化した後でα1A−アドレノセプターとしてラットの海馬膜を利用して調べた（C ．Hanら、Mol．Pharmacol.、32、505、1987）。 雄のラットを殺し、それらの海馬を切開し、直ちにドライアイス上で凍結し、 その後、使用するまで−７０℃で保存した。 これらの組織を、５０倍量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４ 、中でホモジナイズした（２×２０秒）。ホモジネートを、４９０００×ｇで１ ０分間遠心分離し、ペレットを、５０倍量の氷冷緩衝液に再懸濁し、１０μＭの クロロエチルクロニジン（ＣＥＣ）の存在下、３０分間３７℃にてインキュベー トし、４９０００×ｇで１０分間、再度遠心分離した。ペレットを、ＣＥＣを含 まない氷冷緩衝液中で、もう一度洗浄した。最終的なペレットを、１０μＭパル ギリン(pargyline)および０．１％アスコルビン酸を含む、８０〜１２０倍量の ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液に懸濁した。 ホモジネートを、０．２５〜０．３５ｎＭ ［3Ｈ］ プラゾシン(prazosin)とともに、テストされるべき代替(displacing)化合物（濃 度は１０-4〜５×１０-12Ｍの範囲、最終体積２ｍｌで）の存在下または非存在 下に、３０分間２５℃にてインキュベートした。非特異的結合は、１０μＭフェ ントラミンで定義した。 Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスター(cell harvester)を用い、０．２％ポリエチ レンイミンで予め処理されたＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂファイバー・フィルター での真空濾過(vacuum filtration)により、インキュベーションを終了させた。 続いて、フィルターを、３×３ｍｌの氷冷緩衝液で洗浄し、フィルター上に残る 放射能を、４０％の計測性能を有する液体シンチレーション・スペクトロメータ ー中の、１０ｍｌのフィルターカウント（Ｆｉｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔ）（パッカ ード）中でカウントした。供試化合物の、特異的［3Ｈ］プラゾシン結合に代替 する(displacing)能力を、ＩＣ50値から推定したが、IＣ50値は、特異的結合の ５０％を代替するのに必要な標識していない化合物のモル濃度である。ＩＣ50値 は、非直線の曲線適合プログラム(non-linear curve-fitting program)Ａｌｌｆ ｉｔ により推定した（A.De Leanら、Am．J．Physiol.、235、E97、1978）。イヌにおける尿道収縮および血圧に対する効果 実験は、Imagawaら（J．Pharamacol．Methods、22、103、1989）の方法に従い 行ったが、以下の実質的修飾を含んでいた：体重８〜１０ｋｇの成体の雄のビー グル犬を、ペントバルビタールナトリウム（経静脈的に３０ｍｇ／Ｋｇ、および 経静脈的に２ｍｇ／Ｋｇ／時間）で麻酔し、部屋から空気を得る人工呼吸のため に挿管した。全身血圧（ＢＰ）をモニターするために、ＰＥカテーテルを大動脈 弓内に、右総頸動脈を通して導入した。 左大腿静脈の側副枝(collateral)を、麻酔薬注入のためにカニューレ挿管し、 右大腿静脈を薬剤投与のためにカニューレ挿管した。ノルアドレナリン（ＮＡ） の動脈内注入（ｉ．ａ．）のために、ＰＥカテーテルを、右外腸骨動脈を介して 、腹大動脈の下位部分に導入した。そのような手順により、ＮＡは、選択的に下 部尿路に分布された。正中線開腹術により、膀胱および近位尿道(proximal uret hra)を露出させた。膀胱の充満を妨げるために、二本の尿管にカニューレ挿管し 、尿を外部に導いた。前立腺 尿道圧を記録するために、ミクロ−チップ・カテーテル（Mikro-tip catheter） （６Ｆ）を、外部尿道開口(external urethral meatus)を介して、膀胱内に導入 し、圧力トランスデューサーが前立腺尿道部に位置するまで引き戻した(withdra w)。結紮糸を、膀胱頸部と尿道との間でしっかりと締めて、後者の反応を分離さ せ、膀胱とのあらゆる相互作用を回避させた。もう一本の結紮糸を、外部尿道開 口で、Ｍミクロ−チップ・カテーテルの周りに巻き、カテーテル自身をしっかり と留めた。動脈圧および前立腺尿道圧が基礎値として連続的にモニターされ、外 科的手順の後の安定化時間（３０分間）の後に、ＮＡの経動脈的投与が、１０分 間の間隔をおいて行われた。選択されたＮＡの用量は、尿道圧に少なくとも１０ ０％の上昇を生ずるようなものであった。供試化合物を、投与と投与との間に１ ５〜２０分間の間隔をおいて、累積的様式で、経静脈的に投与した。ＮＡの経動 脈的投与を、供試化合物の毎回の投与の約５分後に、繰り返した。尿道圧の上昇 （ＮＡで誘発される）を阻害するパーセンテージ、および供試化合物により生ず る血圧の降下パーセンテージを計算して、用量反応曲線を作図した。拡張期血圧 に対 するＥＤ25（２５％の降下を誘発する用量）とＩＤ50（ＮＡで誘発される尿道圧 上昇を５０％阻害する用量）とを、直線回帰分析により、計算した。結果 実施例で調製されるような化合物を、前記で報告した方法により試験し、その 結果を、使用した標準試料に関する比較結果とともに、下記の表に示す。約５０ ０ｎＭより低いレセプター親和性（ＩＣ50値）を有する化合物は、優れた親和性 を有するものと一般に考えられている。１００ｎＭより低いＩＣ50値を有する化 合物が、一般に好ましい。 有効量 以下に示すのは、下記の用途のために、経口的、非経口的または経静脈的に有 効用量範囲の指針を示し、１日あたりｍｇ／ｋｇ体重で示される： 下部尿路の閉塞性障害では： 一般には ０．０２−４０ 好ましくは ０．１−２ 最も好ましくは ０．６ （経口的用量） 最も好ましくは ０．００６−０．０６ （経静脈的用量） 抗高血圧症薬として： 一般には ０．０２−４０ 好ましくは ０．２−１０ 最も好ましくは ２ （経口的用量） 最も好ましくは ０．０２−０．２（経静脈的用量） 選択的な使用の投与量、即ち、血圧に実質的な影響を及ぼすことなく下部尿路 に有効である投与量は、使用される特定の化合物に依存するが、一般に、血圧に 対する実質的な影響なく投与され得る選択的化合物のＥＤ50の４倍までである。 投与量のさらなる改善および最適化は、ルーチンな実験のみを用いて可能である 。本発明の活性な化合物は、例えば、不活性な希釈剤または食用の担体とともに 、経口的に投与されて良く、或いは、それらは、ゼラチン・カプセルの中に封入 されても良く、もしくは、それらは、錠剤に圧縮されても良い。経口的な治療的 投与の目的のために、本発明の活性な化合物は、賦形剤と混合され、錠剤、トロ ーチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、チュー イングガムなどの形態で使用され得る。これらの製剤は、少なくとも０．５％の 活性な化合物を含むべきであるが、有効成分の量は、特定の形態に依存して様々 であり得、好都合には、単位重量の約５％〜約７０％の範囲であり得る。そのよ うな組成物中の、活性な化合物の量は、所望の投与量が複数の剤型を投与するこ とにより得られるが、好適な投与量が得られるような量である。本発明による好 ましい組成物および製剤は、経口的投与の単位形態が、２〜６００ｍｇの活性な 化合物を含むように調製される。 錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、必要に応じて以下のあらゆる成 分を含み得る：微晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのような結 合剤；デンプンまたはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、プリモゲル(Pri mogel)、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロ テックス(Sterotex)のような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のようなグライダ ント（glidant）；ショ糖またはサッカリンのような甘味剤；或いはペパーミン ト、サリチル酸メチル、またはオレンジ風味のような矯臭剤。投与単位形態がカ プセル剤であるとき、それは、上記のタイプの物質に加え て、脂肪油のような液性担体を含み得る。他の投与単位形態は、例えば、コーテ ィングのような、投与単位の物理的形態を修飾する他の種々の物質を含み得る。 従って、錠剤または丸剤は、糖、シェラック、または他の腸溶コーティング剤 で被覆され得る。シロップ剤は、活性な化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖 およびある種の保存剤、色素、着色料およびフレーバーを含み得る。これらの種 々の組成物を調製するのに使用される物質は、使用される量において、薬学的に 許容され、かつ非毒性であるべきである。 非経口的な治療的投与の目的のために、本発明の活性な化合物は、液剤または 懸濁剤の中に組み込まれ得る。これらの製剤は、少なくとも０．２％の活性な化 合物を含むべきであるが、その重量の０．５〜約３０％の間であって良い。その ような組成物の中の活性な化合物の量は、好適な投与量が得られるような量であ る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口的投与単位が０．４〜２ ００ｍｇの活性な化合物を含むように、調製される。 液剤または懸濁剤も、以下の成分を含み得る：注 射剤用の水のような滅菌希釈剤、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコ ール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；ベンジルアルコ ールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナ トリウムのような酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢 酸塩、クエン酸塩、リン酸塩のような緩衝剤；塩化ナトリウムまたはデキストロ ースのような浸透圧調整のための物質。非経口的な複数の投与用バイアルは、ガ ラスまたはプラスチック材料で良い。種々の経路で投与されるのに好適であり、 本発明による化合物を含む、追加的な組成物も、本発明の範囲内にある。本明細 書の中で意図される、投与形態、追加的な成分および投与経路には、ＵＳ４０８ ９９６９号および５０９１１８２号に開示されているものが含まれる。 請求の範囲 １．下記一般式Ｉ： 式中、 Yは、原子価結合または下記の基のいずれかを示す。これらの基の左端部はフェ ニル基に結合する端部として、右端部は基Wに結合する端部として表されている ： -S(O)n-、-N(R2)-、-N(R2)CO-、-PO(OC2Ｈ5)NH-、-NHCONH-、-CO-、-SO2N(R2) -、-(CH2)nCOO-および-(CH2)nCON(R2)- nは、０〜２である、及び R2は、水素原子、炭素原子数４までのアルキル基、カルバモイル基、または炭 素原子数２〜５のアルカノイル基或いは炭素原子数２〜５のアルキルカルバモイ ル基を示す； Wは、炭素原子数２〜６の直鎖または分枝を有するアルキレン基を示す； Aは、(i)置換されたフェニル基であって、単一の置 換基或いは複数の置換基のそれぞれは、ハロゲン原子またはアルコキシ基、アル キル基或いはヒドロキシ基であり、単一の置換基或いは複数の置換基の一つは２ -位にあるか、或いは (ii)下式で表される基である 式中 Eは、酸素原子または原子価結合を示す； Rは、式 -X-(CH2)p-Zで表される基を示し、 式中、 Xは、原子価結合または下記の基のいずれかを示し、これらの基の左端部は、 フェニル基に結合する端部として、右端部は、基-(CH2)p-Zに結合する端部とし て表されている： -O-、-S(O)n-、-CO-、-N(R2)-、-N(R2)CO-および-N(R2)SO2-； nおよびR2は、上記で定義した通りである； pは、０〜１０である、 Zは、水素原子、炭素原子数４〜８のシクロアルキル基、１-ナフチル基、２- ナフチル基、ジフェニルメチル基或いは下記の式で表される基の一つである、 式中、R3は以下に定義するR1と同じことを意味する； R1は、１または２以上の水素原子或いは１または２以上のハロゲン原子或いは シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、トリフルオロメチル基、 アルカノイル基、α−ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルア ミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルフォニルア ミノ基、フェニル基、フェノキシ基或いはベンゾイル基である； ただし、下記の条件を充足することを必要とする： Yが、原子価結合或いは-S(O)n-、-N(R2)-、-SO2N(R2)-、-CH2CON(R2)-または-CH2 CH2CON(R2)-の１つである場合には、pが３より大きくない限り、Zは水素原子で はない； Yが、基-N(R2)CO-、-CO-または-CON(R2)-の１つの基である場合には、基Rは、水 素原子ではなく、部分Yを基準としてオルト位にあり、且つ(i)水素原子ではない 基R1が基Rを基準としてオルト位にあるか或いは(ii)pが３より大きくない限り、 Zは、水素原子ではない； Yが、硫黄原子であり、Rが基C6H5CH=CHCONHである場合には、R1は水素原子では ない、 で表される化合物、或いはそのような化合物のプロドラッグ、鏡像異性体(enant iomer)、ジアステレオ異性体、結晶質形態、溶媒和物、N-オキシド或いは薬学的 に許容される塩。 ２．請求項１に規定された通りのYが、基-COO-または-CONH-である請求項１に記 載の化合物。 ３．Wが、トリメチレン基である請求項１または２に記載の化合物。 ４．Aが、2-メトキシフェニル基である上記の各項のいずれかに記載の化合物。 ５．下記のいずれか１つの化合物： 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロ ピル 2-メトキシベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル 2-ベンジルオキシ-ベ ンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル 2-メトキシ-3-プロピ オニルベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル 2-ベンジルオキシ-3- プロピオニルベンゾエート、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル} -ベンズアミド、 2-ヒドロキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-3- プロピオニルベンズアミド、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-ヒドロキシベンゾ エート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 3-ベンジルオキシ-ベ ンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 4-ベンジルオキシ-ベ ンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(2-クロロベンジル オキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロ ピル 2-(3-クロロベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(4-クロロベンジル オキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(2-メトキシベンジ ルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(3-メトキシベンジ ルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(4-メトキシベンジ ルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(2,3-ジメトキシベ ンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(3,4-ジメトキシベ ンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(3,4,5-トリメトキ シベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-オクチルオキシベ ンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-ブトキシベンゾエ ート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-シクロヘキシルメ トキシベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(2-ナフチルメトキ シ)-ベンゾエート、 2,2-ジメチル-3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-ベン ジルオキシベンゾエート、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェニルチオ- ベンズアミド、 2-ベンジル-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-ベン ズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェネチル-ベ ンズアミド、 2-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−エチル フェニルアセテート、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル]−プロピ ル}-ベンズアミド、 2-メトキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-3-プ ロピオニルベンズアミド、 3-アセチル-2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-l-ピペラジニル] −プロピル}-ベンズアミド、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)- 1-ピペラジニル]−プロピル}-3-プロピオニルベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-(4-ニトロベン ジルオキシ)-3-プロピオニルベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-(4-ニトロベン ジルオキシ)-ベンズアミド、 2-(4-ベンゾイルベンジルオキシ)-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニ ル]-プロピル}-3-プロピオニルベンズアミド、 2-(4-ベンゾイルベンジルオキシ)-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニ ル]−プロピル｝-ベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェニルエトキ シ-ベンズアミド、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル} -フェニルアセトアミド、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル} -N-メチル-ベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]− プロピル}-2-(3-フェニルプロポキシ)-ベンズアミド、 O-エチル-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-フェニ ルホスホンアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェノキシ-ベ ンズアミド、および N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェニル-ベン ズアミド； または薬学的に許容されるその塩。 ６．上記の請求項のいずれかに記載された化合物、またはそのような化合物のプ ロドラッグ、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、結晶質形態、溶媒和物、N-オキ シド或いは薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤あるいは担体との 混合状態で含む医薬組成物。 ７．一般式ＩＩ （式中、R、R1、YおよびWは、請求項１に定義した通りであり、Lは、ハロゲン原 子または脱離基である） で表される化合物と一般式ＩＩＩ （式中、Aは、請求項１に定義した通りである。） で表されるピペラジン誘導体とを縮合させることを包含する請求項１に記載の化 合物の製造方法。 ８．請求項１に記載の化合物の製造方法であって、一般式ＩＶ （式中、R、R1およびYは、請求項１に定義した通りである） で表される化合物と一般式Ｖ （式中、WおよびAは、請求項１に定義した通りであり、Lは、ハロゲン原子また は脱離基である） で表されるピペラジン誘導体とを縮合させることを包含する方法。 ９．前記一般式Ｉ〔Y、W、AおよびR1が請求項１に定義した通りであり、Rが一般 式X′-(CH2)p-Z（式中、 X′は、酸素原子または硫黄原子あるいはイミノ基またはアルキルイミノ基を示 す）で表される基を示す〕の化合物の製造方法であって、一般式ＶＩ で表される化合物と一般式Z-(CH2)p-L（式中、Lは、ハロゲン原子または脱離基 を示す）で表される化合物とを縮合させることを包含する方法。 １０．請求項７〜９のいずれかに記載の方法であって、必要ならば塩基（例えば 炭酸カリウム）の存在下に、極性溶媒（例えばジメチルホルムアルデヒドあるい はメタノール）中20〜140℃で或いは溶媒の不存在下に100〜200℃で実施する方 法。 １１．W、A、RおよびR1が請求項１に定義した通りであり、Yが式-(CH2)nCON(R2) -、-SO2N（R2）-または-PO（OC2H5）NH-（式中、R2およびnは、請求項１に定義 した通りである）で示される基である一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一 般式ＶＩＩ （式中、RおよびR1は請求項１に定義した通りであり、Ｑは式-(CH2)nCO-、-SO2- または-PO（OC2H5）-である）で表される化合物と一般式ＶＩＩＩ （式中、W、AおよびR2は請求項１に定義した通りである）で表される化合物とを 縮合させることを包含する方法。 １２．請求項１１に記載の方法であって、必要に応じて有機塩基（例えばトリエ チルアミン）の存在下に非プロトン性溶媒（例えばハロアルカン、トルエン、ジ メチルホルムアミド或いはピリジン）中で、または無機塩基（例えば水酸化ナト リウム、炭酸水素ナトリウム或いは炭酸カリウム）の存在下に含水ジオキサンま たは含水低級アルカノール中で実施する方法。 １３． W、A、RおよびR1が請求項１に定義した通りであり、Yが式-(CH2)nCONH- （式中、ｎは、０〜２である）で表される基である一般式Ｉの化合物の製造方法 であって、一般式ＩＸ （式中、RおよびR1は、請求項１に定義した通りであり、Mは、-(CH2)n-である； nは０〜２） で示される化合物と請求項１１で規定された一般式ＶＩＩＩの化合物とを縮合さ せることを包含する方法。 １４．請求項１３に記載の方法であって、非プロトン性或いは塩素化溶媒中で、 カップリング剤（ジシクロヘキシルカルボジイミド、N，N′−カルボニルジイミ ダゾールまたはジエチル シアノホスホネート）と必要に応じて促進剤（例えば ４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN−ヒ ドロキシスクシンイミド）の存在下に−１０〜１４０℃で実施する方法。 １５．W、A、RおよびR1が請求項１に定義した通りであり、Yが式-(CH2)nCOO-（ 式中、nは、０〜２である）で表される基である一般式Ｉの化合物の製造方法で あって、一般式Ｘ （式中、RおよびR1は、請求項１に定義した通りであり、Mは、-(CH2)n-であり、 nは０〜２であり、Halはハロゲン原子を示す） で示される化合物と一般式ＸＩ （式中、WおよびAは請求項１に定義した通りである） で表される化合物とを縮合させることを包含する方法。[Procedure of Amendment] Article 184-8 of the Patent Act [Submission date] April 6, 1995 [Correction contents]                           SpecificationTitle of invention   Piperazine derivatives as α1A-adrenoceptor antagonistsTECHNICAL FIELD OF THE INVENTION   The present invention relates to piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them.Background of the Invention   Many different derivatives of piperazine have been reported in the literature. For example, the general formula (Where R = H, one or more of halogen, alkyl and alkoxy, Y = CO and R1= H, halogen, methyl or methoxy) is US2997 472 reported to be active in the central nervous system. R in the same general formula1And Y Another compound having the same meaning but with R being a cyclic amino group is ZA 67/0579. 4 and is again said to be active in the central nervous system. Another example is the Japanese public Open 75-108264 with this formula (R = H, alkoxy, halogen, Y = NH and R1= 2-methoxy) derivative is anti-inflammatory, antipyretic, analgesic and hypotensive It is reported to have an effect. The compounds of the present invention described below have the essential requirements and A bulky substituent on the phenyl ring bound to Y and / or a new meaning of Y. However, the literature does not yet describe this type of derivative. Above and other structural elements , For example by the combination of the properties of the piperazine substituent A, a new compound1A−Ad The ability to interact with the renulin receptors and thus the tissues in which these receptors reside It gives the possibility of selective relaxation.Summary of the Invention   The present invention provides compounds of the general formula I: Is provided.   Here, Y represents a valence bond or one of the following groups, and the left end of each represents The bond to the phenyl group represents the bond to the group W at the right end: -S (O)n-, -N (R2)-, -N (R2) CO-, -PO (OC2HFive) NH -, -NHCONH-, -CO-, -SO2N (R2)-, -(CH2)nCOO- and -(CH2)nCON (R2)-[Where n is 0 to 2 and R2Is a hydrogen atom, 4 Alkyl groups having up to 4 carbon atoms, carbamoyl groups, or 2 to 5 each Represents an alkanoyl or alkylcarbamoyl group having a carbon atom of   W represents a linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms;   A represents (i) a substituted phenyl group, and the or each substituent is a halogen atom or Alkoxy, alkyl or hydroxy groups, their substituents or substitutions One of the groups is in the 2-position or (ii) formula And E represents an oxygen atom or a valence bond);   R is of the formula -X- (CH2)pRepresents a group of —Z, where X is a valence bond or Represents one of the groups, each of which has its left end bound to the phenyl group and its right end bound to Group- (CH2)pRepresents the end bound to -Z]: -O-, -S (O)n-, -CO-, -N (R2)-, -N (R2) CO-and- N (R2) SO2-(Where n and R2Is defined as above); p is 0-10, and Z is a hydrogen atom, a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, a 1-naphthyl group , 2-naphthyl group, diphenylmethyl group, or the following formula Represents one of the groups having Where RThreeR is defined below1Has the same meaning as:   R1Is one or more hydrogen or halogen atoms or cyano, hydroxy, alkoxy Ci, alkyl, trifluoromethyl, alkanoyl, α-hydroxyalkyl, Nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, a Represents a sulfonylsulfonylamino, phenyl, phenoxy or benzoyl group;   However:   Y is a valence bond or a group -S (O)n-, -N (R2)-, -SO2N (R2)-, -CH2CON (R2) -Or -CH2CH2CON (R2) -Represents one of the following when Z is greater than 3 Does not represent a hydrogen atom except;   Y is a group -N (R2) CO-, -CO- or -CON (R2)-, The group R is not a hydrogen atom but the Y moiety A group R in the ortho position with respect to and (i) not a hydrogen atom1For the radical R Z is a hydrogen atom unless in the lt position or (ii) p is greater than 3. Do not represent Is either   Y represents a sulfur atom and R is Group C6HFiveWhen CH = CHCONH is represented, R1Does not represent a hydrogen atom.   The present invention further provides prodrugs of Formula I compounds, for example for various purposes, such as: Improve the pharmacokinetic properties (adsorption, distribution, metabolism, plasma half-life etc.) of said compound of formula I Reactive groups produced for example NH, NH2And especially OH (ie R1Or RThree Position) Derivatives of compounds of formula I having The compound is Can be administered in the form of prodrugs and are released in the mammal to which they are administered And exert their pharmacological action. Examples of these prodrug derivatives are: Having structure:   (Compound of Formula I) -OC (O, S) -JF here   J represents a valence bond, an oxygen or sulfur atom or an amino group,   F is an alkyl group (optionally a heteroatom such as O, S, N or a substituted nitrogen ), Carbocyclic or heterocyclic groups (optionally amino, alkylamino, dialky) Luamino, dialkylaminoalkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, (Replaced with carboxamido)).   Preferably, J represents a valence bond, and F is methyl, t-butyl, n-butyl. Chill, B-CH2-Phenyl, B-alkyl, B-CO-alkyl, HOCO- Alkyl, alkyl-OCO-alkyl, wherein B is a dialkylamino group Or represents a cyclic amino group, optionally including other heteroatoms such as N, O or S . The present invention provides compounds of formula (Compound I) -OP (O) (O alkyl)2Also included are derivatives having.   The present invention provides enantiomers, diastereomers, crystalline forms (of these compounds crystalline forms), solvates, N-oxides and pharmaceutically acceptable salts Metabolites of these compounds with the same type of activity (hereinafter referred to as "active metabolites") Also referred to as) and prodrugs of the "active metabolite".   The present invention further provides compounds of Formula I or prodrugs, such compounds or Prodrug metabolites, enantiomers, diastereomers, crystalline forms, solvates , N-oxide or a pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable diluent Alternatively, there is provided a pharmaceutical composition comprising a mixture with a carrier.Detailed description of the invention   Since the compounds of the present invention have adrenergic antagonist activity, in particular α1A− Body tissues rich in adrenergic receptors (eg blood vessels, prostate, urethra, etc. , A. L. Morrow et al., Mol. Pharmacol. ,29, 321, 1 986 and references commonly cited therein, and by M.M. Suzu ki et al., Jap. J. Pharmacol. ,58, Suppl. 1,173P , 199 2 have been reported for human prostate) . α1-Subclassification of receptor subtypes is still in progress , And is subject to review and improvement (see, eg, DA Schwinn et al. , Eur. J. Pharmacol. -Mol. Pharmacol. Sect . ,227, 433, 1992), where α1AAdrenergic receptor (ad orenoceptor) is a "pharmacologically" feature, as described in the experiments in the pharmacology field below. Selective alkylation, as indicated (AL Morrow, supra). Not alkylated by the agent chloroethylclonidine (CEC) Intended to.   Therefore, it is established based on the receptor binding profile. The disclosed anti-adrenergic compounds of the invention may be used for treatment, for example in the lower urinary tract (lowe urinary tract) obstructive disorder associated with urination (benign prostatic hypertrophy (B PH) and can be useful therapeutic agents for hypertension .   Surprisingly, the compounds of the invention show a high selectivity for the lower urinary tract of mammals, i.e. They are essentially blood It also has a strong activity by antagonizing urethral contraction even when the pressure is lowered. In contrast, publicly known Α1-Antagonists such as prazosin, i.e. 1- (4-amino-6,7 -Dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- (2-furoyl) -piperazine (GB 1156973) does not show such selectivity (and in fact hypotension is most Shown as a well-known side effect). Urapidil, that is, 6- {3- [ 4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylamino} -1, 3-Dimethyl-2,4- (1H, 3H) -pyrimidinedione is a known antihypertensive agent. It is a sex drug and is structurally closer to the compound of the present invention than prazosin,1A−Ad Shows extremely low selectivity and low affinity for the lenarin receptor (of course Those compounds of the invention that are not selective for the urinary tract are preferred as antihypertensive agents. However, even selective compounds often have low toxicity as antihypertensive agents. Can be used for )   The majority of the compounds of the present invention show low toxicity. Therefore they are used in higher amounts. Can be used and often has relatively low levels of activity possessed by some of these compounds. It can be more useful than compensation.Synthesis of compounds of the invention   In this section, Is RR1Abbreviated as Ph and PzA, respectively. L is a halogen atom or a leaving group, eg For example, a tosyloxy group is shown. M is a group (CH2)nWhere n is 0-2 . Q is M-CO, SO2Or PO (OC2HFive) Is represented; Q'is CO or SO2The table You. X'represents O, S, N (alkyl) or NH. Hal represents a halogen atom You.   The compounds according to the invention are generally the compounds RR1Ph-Y-W-L and compound H- It may be produced by condensation with PzA. Condensation is not essential, but is preferred. Or a polar solvent such as dimethylformamide (DMF) at a temperature of 20 to 140 ° C. ) Or in methanol or in the absence of solvent 100-200. It is carried out at 0 ° C., usually in the presence of a base such as potassium carbonate. G in Patai The chapter of ibson, The Chemistry of the Amino G group, p. 45 or less, Wil See ey Interscience, New York, 1968. This al Killing is described in Example 31 below.   On the other hand, under the same conditions, compound RR1Ph-Y-H and compound L-W-PzA Can be condensed. This condensation is described in Examples 1-5, 9, 10 and 30 below. This A specific example of this case is reported in Example 8 below, where it was prepared in advance. RR1PhCOONa and compound L-W-PzA were reacted in refluxing acetonitrile. Respond. When Y = NH, this condensation is1Realized with Ph-NH-Pg derivative It is preferred to apply. Here, Pg is a protecting group, which can be easily introduced and can be condensed. It can be cut after implementation. For example, this is the first amine RR1Ph-N H2Was reacted with excess trifluoroacetic anhydride and then the resulting trifluoroacetic acid was removed. Roacetyl derivative RR1Ph-NH-COCFThreeReact with L-W-PzA reagent Finally, carbonate the trifluoroacetyl derivative of the synthesized target compound of the present invention. Methanol with potassium in aqueous methanol or with sodium borohydride Deprotection in methanol or dimethylsulfoxide (DMSO) You may implement by. Further details regarding the use of this technique can be found in T.W. W. Gre ene by Protective Groups in Organic S synthesis, page 353, Wiley Interscience, 1991 and by the references cited therein.   In another condensation method, the compound Z- (CH2)p-L and compound The group R is formed by condensation with.   This condensation may be as described above or in a protic or aprotic solvent (eg, Ethanol, acetonitrile, DMF, toluene) in a base such as potassium carbonate 20 to 140 ° C. in the presence of sodium, sodium or sodium hydride It can be carried out by treating with. This condensation is carried out in Examples 11 to 23 and 36, which will be described later. 38, 39 and 42.   Some compounds of the present invention can be prepared by addition reactions. For example, in a double bond Can be added as follows:   RR1Ph-Y-CH = CH2  + H-PzA           → RR1Ph-Y-CH2CH2-PzA (Y = CO or N (R2) CO; R2= H, C1-CFourAlkyl). The reaction is non-pro 25 in a volatile solvent (eg, toluene, xylene, DMSO, DMF) Perform at ~ 150 ° C.   Other synthetic schemes involve the formation of Y or W during the reaction. For example:   RR1Ph-Q-Cl + R2-NH-W-PzA           → RR1Ph-Q-NR2-W-PzA (R2= H, C1-CFourAlkyl). The amidation is carried out in an aprotic solvent such as ha Organics as needed in loalkane, toluene, DMF or pyridine In the presence of a base, such as triethylamine, or aqueous dioxane or lower acid. Inorganic bases in Lucanol, eg sodium hydroxide, sodium bicarbonate Alternatively, in the presence of potassium carbonate, Beckwith in Zabicy, The Chemistry of Amides, pages 731-857, W iley, 1970. Such a reaction is described in Examples 7 and 28 below. Two 9, 41, and 43. RR1Ph-M-COOH + R2-NH-W-PzA         → RR1Ph-M-CONH-W-PzA   This reaction is a coupling agent (eg, dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-carbonyldiimidazole or diethyl cyanophosphonate) And optionally a promoter (eg 4-dimethylaminopyridine or N-hydroxyben Aprotic in the presence of zotriazole or N-hydroxysuccinimide) Or in a chlorinated solvent (eg DMF, chloroform) at -10 to 140 ° C. (Albertson, Org. React.,12, 205-21 8, 1962; Doherty et al. J. Med. Chem. , 35 , 9, 1992; Staab et al. , Newer Methods P rep. Org. Chem. ,5, 61, 1968; Ishihara, Che. m. Pharm. Bull. ,39, 3236, 1991). It is the implementation described below Examples 6, 25-27, 32-35, 37, 40, 44 and 45 are described.   RR in the presence of a tertiary amine (eg triethylamine)1Ph-M-CO OH + Alky chloroformate After Le, R2-NH-W-PzA is added at 0-80 ° C; before addition of amine Optionally an accelerator (eg 1-hydroxypyridine) may be added (Albe rtson, Org. React. ,12, 157, 1962). RR1Ph-M-COOH + R2-NH-W-PzA         → RR1Ph-M-CONH-W-PzA   This reaction was carried out at 150 to 220 ° C. without using a solvent (Mitchell et al. l. J. Am. Chem. Soc,53, 1879, 1931) or high boiling point Ether solvent (eg, diglyme). RR1Ph-M-COO-Alk + R2-NH-W-PzA         → RR1Ph-M-CONH-W-PzA RR1Ph-N (R2) -H + Cl-Q'-W-PzA     → RR1Ph-N (R2) -Q'-W-PzA RR1Ph-N (R2) -H + HOOC-W-PzA       → RR1Ph-N (R2) -CO-W-PzA (R2= H or C1-CFourAlkyl). These reactions are carried out in aprotic solvents such as In hexane or in a chlorinated solvent such as dichloromethane at -10 to 80 ° C, or Or in the absence of solvent at 80-180 ° C You. A coupling agent such as trimethylaluminum may be present. S. M. Weinreb et al. , Tetrahedron, 4171, 19 77; and M.M. F. Lipton et al. , Org. Synth. ,59 , 49, 1979. RR1Ph-M-CO-Hal + HO-W-PzA           → RR1Ph-M-COO-W-PzA   Simple esterification as shown in Example 24.   RR1Ph-NH2+ OHC-W-PzA               → RR1Ph-NH-W-PzA   This reductive amination is carried out in a lower alkanol as a solvent at 20 to 120 ° C. Can be implemented. Reduction of sodium cyanoborohydride Preferred as an agent.   RR1Ph-Y-Alk-CHO + H-PzA                 → RR1Ph-Y-W-PzA   The conditions described for the previous reaction. This method uses Y = CO, COO or CH2CO Not suitable for O. RR1Ph-COCHThree + CH2O + H-PzA             → RR1PhCOCH2CH2PzA   This reaction uses formaldehyde or its polymer Used in an alcohol, acetic acid or acetic anhydride in the presence of a mineral acid under reflux conditions. Can be carried out in Tramontini et al. In Tetrahedron, 46, 1. 791, 1990 and references cited therein.   Some of the compounds of this invention may be made by the conversion of other compounds of this invention. For example: -Compound I (R1Or RThreeRepresents an amino group) is the corresponding R1Or RThreeIs a nitro group Can be produced by reduction of the compound represented by The reduction is: (A) Using a Ni-Raney catalyst, methanol, ethanol, isopropanol, In a protic solvent selected from water and mixtures thereof; or (B) SnCl2, H2With O, optionally in the presence of hydrochloric acid Media such as methanol, ethanol, isopropanol, water, acetic acid or Either in these mixtures or in an aprotic solvent such as ethyl acetate; Or (C) Using Fe and aqueous hydrochloric acid, a protic solvent , For example, methanol, ethanol, isopropanol, water or mixtures thereof Can be done in   The temperature of the above reaction will be between 20 ° C and 100 ° C (J. March, Advanc. ed Organic Chemistry, Edition III, page 1103, W iley Interscience, 1985). -R1And RThreeA compound I in which is an amino group using the alkylating agent L-alkyl R when processed1Or RThreeRepresents an alkylamino or dialkylamino group A compound may be formed. For monoalkylation, the amino group is modified as described above. It may be protected before rukylation and then deprotected. Other alkylation methods are Such compounds are treated with a suitable aldehyde and a reducing agent such as sodium cyanoborohydride. In a lower alkanol solvent in the presence of . -R1Or RThreeA compound in which is an alkanoylamino or alkylsulfonylamino group Object I is R1Or RThreeIs a suitable alkanoyl or An aprotic solvent such as an alkylsulfonyl halide or an anhydride, for example In chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, acetone or pyridine At 20 ° C., optionally in the presence of a base such as potassium carbonate or triethylamine. ~ 120 It may be produced by reacting at ° C. -R1Or RThreeCompound I in which R represents a hydroxyl group is R1Or RThreeIs equivalent to an alkoxy group It may also be prepared by desalkylation of a compound of This way T. W. Greene, Protective Groups in Or ganic Synthesis, page 87, Wiley Intersci ence, 1981) or other methods described therein. it can. -R1Compound I in which R represents an α-hydroxyalkyl group is R1Represents an alkanoyl group It may also be prepared by reduction of the corresponding compound. Such reductions are Sodium arsenide or sodium cyanoborohydride was used to dissolve the lower alkanol. It may be carried out in a medium at 0 to 90 ° C. Compound I in which —Y represents a group —NH— is a compound I in which Y is a group —N (R2)-(R2Is more than hydrogen atom May be converted to the corresponding compound representing In particular, alkylation It can be carried out with reducing agents L-alkyl or with aldehydes under reducing conditions. Both methods are as described above. Acylation uses alkanoyl halide or anhydride And can be implemented as described above. Carba Moylation is performed by converting a compound represented by Y or a group —NH— into an inorganic cyanate salt, for example, cyanide. It can be carried out by reacting with potassium acid in acetic acid at 20 to 100 ° C. You. Similarly, under the same conditions or with aprotic solvents such as toluene, chloropho Rum or DMF using an alkyl isocyanate2= Alkylka Lubamoyl compounds can be prepared. A compound of formula I having Y = NH has Y = NHCO and one less W It can be prepared by reduction of the corresponding compound I having a carbon atom. Reduction is preferred Is lithium aluminum hydride or other hydride such as borane Alternatively, using a mixed hydride, an aprotic solvent (for example, diethyl ether, Tetrahydrofuran) at 20-60 ° C. March by Adv advanced Organic Chemistry, IV version, page 1219, Performed as described in Wiley Interscience, 1992. I do.   The N-oxides of the compounds of the invention include basic nitrogen atoms, predominantly, but not exclusively. Of the basic nitrogen atom present at the 1-position of the piperazine ring It may be generated by oxidation. Oxidation of formula I The compound was treated with hydrogen peroxide in acetic acid at 20-60 ° C or m-chloroperbenzoate. With perfume or magnesium mono-peroxyphthalate at 0-50 ° C., B Roughan et al., Synthesis,11, 1015, 1987 Can be implemented.   Those skilled in the art will appreciate that all of the above synthetic routes may be Groups (eg: CO, NH2, NHAlk or OH group) It will be appreciated that it can be abbreviated. Compounds of formula I having such reactive groups Pre-protects the reactive groups present in the starting material by It can be produced under the condition of being deprotected later. Protects and deprotects various reactive groups Some examples are from T.W. W. Greene, Protective Groups in   Organic Synthesis, Wiley Interscience e, 1991. On the other hand, non-reactive groups (eg NO2) Is the first reaction And leave it unconverted and then react with those that are reactive at the end of the pathway (eg NH2) Can be converted to.   The preferred synthetic technique depends on the compound to be synthesized. Other synthetic methods are Obvious to the vendor You.   The prodrugs defined above are the corresponding hydroxy compounds of the present invention It may be manufactured by the following method: -Chloroformates, isocyanates or isothiocyanates, chlorides or Carbonyl bromide or other activated acid derivative (eg anhydride) and a suitable solvent ( For example, chlorinated solvent, DMF, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitril , Pyridine) in a base such as triethylamine, pyridine, 4-dimethyl. Luaminopyridine, sodium hydroxide, potassium carbonate or 1,10-diazabi In the presence or absence of clondecene, React at -20 to 100 ° C; A carboxylic acid and a condensing agent, for example N, N ', in one of the solvents specified above. Reacting in the presence of carbonyldiimidazole or carbodiimide; -Dialkyl or diaryl chlorophosphates or dialkyl cyanophos React with suphonate under the same conditions as above (for examples of such derivatization methods and And S. O. Thorberg et al. Med. Chem. ,30, 2008 , 1987).                       Intermediate production example Ethyl 2-benzyloxy-3-propionyl benzoateIntermediate I   As described in DE 2059296 in 250 ml of ethyl acetate 2-hydroxy-3-propionyl benzoate 11 produced according to . A mixture containing 1 g, 27.64 g of anhydrous potassium carbonate and 8.58 g of benzyl bromide. The mixture was stirred under reflux for 4 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, insoluble matter was removed. It was removed by suction filtration and the filtrate was evaporated to dryness to give the title compound quantitatively. This transformation The compound is used without further purification (99% for GLC assay). B. p. 195-205 ° C (2 mmHg) 2-benzyloxy-3-propionyl benzoate acidIntermediate II   14.68 g of the intermediate and 90 m of 2N sodium hydroxide in 38 ml of ethanol. The mixture containing 1 was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After this period, remove the organic solvent under vacuum. Was distilled off. The residue was rinsed with 90 ml of water and extracted with diethyl ether. Water layer Add 37% HCl to make it acidic (pH = 1) and extract with ethyl acetate. did. The organic layer is washed with water, neutralized, then dried over sodium sulfate and under vacuum. Evaporate to dryness to give the title compound. This compound was used without further purification You. 65 after repeated crystallization from petroleum ether: diethyl ether (8: 2) Melted at -67 ° C. 2,2-Dimethyl-3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -Propionaldehyde dihydrochlorideIntermediate III   1- (2-methoxyphenyl) -piperazine dihydrochloride in 4 ml of ethanol 3 g, paraformaldehyde 0.4 g and isobutyraldehyde 1 ml were added. The mixture was stirred under reflux for 1.5 hours. Add 0.4 g of paraformaldehyde, The mixture was again stirred under reflux for 1.5 hours. After cooling to room temperature, add water to obtain The resulting solution was washed twice with diethyl ether. 1N sodium hydroxide solution After adding alkalinity, the mixture was extracted with diethyl ether. Wash the organic layer with water , Dried over sodium sulphate and evaporated to dryness under vacuum. The crude product is ethyl acetate Flash chromatography on silica gel with eluent as eluent Purified with Raffy. Evaporate the collected fractions in vacuo to give the salt of the title compound. 2.1 g of groups were obtained. This was dissolved in diethyl ether and 3.8N hydrochloric acid-diethyl Acidified with ether solution. The title compound is recovered by suction filtration, 181-1 It melted at 83 ° C. 1- (2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl) -4- (2-methoxyphen) Nyl) -piperazine dihydrochlorideIntermediate IV   A solution of 11.64 g of the base of Intermediate III in 90 ml of ethanol was added with water. Sodium borohydride, 1.44 g, was added portionwise at 0 ° C. Reaction mixture at room temperature It was stirred for 24 hours. Then cool to 0 ° C. and acidify to pH = 1 with 3N hydrochloric acid. And extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, Evaporated to dryness under vacuum. The oily residue was washed with petroleum ether: ethyl acetate (6: 4). It was purified by flash chromatography as an eluent. The collected fractions Evaporation under vacuum gave 7.29 g of the base of the title compound. This compound is Converted to the hydrochloride salt. It is ethyl acetate, then acetone It was crystallized from trinitrile and melted at 203-205 ° C. Benzyl 3-acetyl-2-benzyloxybenzoateIntermediate V   3-Acetyl-2-hydroxybenzoic acid in 40 ml of anhydrous dimethylformamide (R.E.Ford., J.Med.Chem.,29, 538, 1986) 3.5g, odor A mixture of 5.3 ml of benzyl chloride and 4.17 g of anhydrous potassium carbonate was added at 80 ° C. For 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is poured into water and diethyl ether is added. Extracted. The organic layer was dried over sodium sulphate, evaporated to dryness under vacuum and washed with petroleum. Flash chromatography eluting with a mixture of ether: ethyl acetate (9: 1) And purified. Yield: 6.05 g of pure title compound. M. p. 42-47 ° C (n -Hexane: cyclohexane = 1: 1). 3-acetyl-2-benzyloxybenzoic acidIntermediate VI   Intermediate V 5.46 g and 1N sodium hydroxide in 75% 95% ethanol The mixture containing 30 ml was stirred at room temperature for 7 hours. The solvent was removed under vacuum, The residue was diluted with water and acidified with 1N hydrochloric acid (pH = 1). Extract with ethyl acetate The obtained product was treated according to a conventional method to obtain 5.32 g of the pure title compound.1 H-NMR spectrum (60 MHz, CDClThree) δ: 10.6 (bs, 1H, CO OH) 8.25 (dd, 1H, CH at the 6-position of benzoic acid) 7.90 (dd, 1H, CH at the 4-position of benzoic acid) 7.20-7.70 (m, 6H, CH at the 5-position of benzoic acid and C of benzyl H) 5.10 (s, 2H, CH2) 2.60 (s, 3H, CHThree) 2- (4-nitrobenzyloxy) -3-propionylbenzoic acidIntermediate VII   Ethyl 2-hydroxy-3-propio in 20 ml of anhydrous dimethylformamide. Nylbenzoate 2.2 g, 4-nitrobenzyl chloride 3.24 g and anhydrous The mixture containing 2.07 g of potassium carbonate was stirred at 80 ° C. for 3 hours. Cool to room temperature After discarding, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. After normal processing, coarse The product is petroleum ether: ethyl acetate (8 : 2) Purified by flash chromatography eluting with the mixture. Collected hula The solvent was distilled off under vacuum to give pure ethyl 2- (4-nitrobenzyl). Oxy) -3-propionylbenzoate (2.84 g) was obtained. This compound is Is characterized by its NMR spectrum.1 H-NMR spectrum (60 MHz, CDClThree) Δ: 8.10-8.35 (m, 2H, CH at the 3- and 5-positions of nitrophenyl) 8.00 (dd, 1H, CH at 6-position of benzoate) 7.50-7.80 (m, 3H, 4-position of benzoate and 2 of nitrophenyl CH in the 6th and 6th positions) 7.3 (dd, 1H, CH at the 5-position of the benzoate) 5.10 (s, 2H, CH2Ph) 4.35 (q, 2H, CH2O) 2.90 (q, 2H, CH2CO) 1.15-1.35 (2xt, 6H, 2xCHThree)   2.42 g of the ester obtained above was subjected to the procedure described for Intermediate VI. It was hydrolyzed. Yield: 2.02 g of the title compound. M. p. 103-10 7 ° C. (toluene: petroleum ether = 1: 1). Ethyl 2- (4-benzoylbenzyloxy) -3-propionylbenzoae GIntermediate VIII   11.89 g of 4-methylbenzophenone, N in 30 ml of tetrachloromethane -Dissolved 12.82 g of bromosuccinimide and 0.3 g of benzoyl peroxide The solution was refluxed for 6.5 hours. Filter the precipitated succinimide and evaporate the mother liquor to dryness. Then, 17.2 g of crude 4-benzoylbenzyl bromide (73%, by NMR) According to). This compound is used without further purification.   Ethyl 2-hydroxy-3-propionyl benzoate as starting material 2. 64 g was used, and 73% 4-benzoyl was used instead of 4-nitrobenzyl chloride. Preparation of intermediate VII except using 4.96 g of rubenzyl bromide The title compound was prepared according to the first step of the method described. Flash chroma Purified by chromatography (eluent: petroleum ether: ethyl acetate 8: 1) Thus, 4.1 g of the pure title compound was obtained as an oily substance. Elemental analysis (C26Htwenty fourOFiveAs)   Calculated: C74.98; H5.81   Found: C75.11; H5.82. 2- (4-benzoylbenzyloxy) -3-propionylbenzoic acidIntermediate IX   Intermediate V except that intermediate VIII was used instead of intermediate V as a starting material The title compound was prepared according to the method described in I. M. p. 139-141 ° C Ruen) 2-benzyloxy-N- (3-hydroxypropyl) benzamideIntermediate X   2-benzyloxybenzoic acid (J. Am. Chem. Soc.,65, 2140,1943 22.83 g, thionyl chloride 15.9 ml and ethanol- A solution of 130 ml of free chloroform was stirred at reflux temperature for 3.5 hours. Room After cooling to warm, the mixture was evaporated to dryness under vacuum to give crude 2-benzyloxybenzene. 23.94 g of nzoyl chloride was obtained. This compound is used without purification It is. A solution prepared by dissolving the above intermediate in 100 ml of dichloromethane was treated with 3-amino. Propanol 8.4g, triethyl To a stirred solution of 15.5 ml of amine and 100 ml of dichloromethane at room temperature Was dropped. The mixture was stirred at 20-25 ° C for 2 hours, then 2N hydrochloric acid, water, 5%. The aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were washed in this order. The organic layer is anhydrous sodium sulfate Dry above and evaporate to dryness under vacuum to give 26.6 g of the title compound. M. p. 1 17-119 ° C (after crystallization from isopropyl acetate). 2-benzyloxy-N- (3-chloropropyl) benzamideIntermediate XI   Dissolve 4.4 ml of thionyl chloride in 45 ml of ethanol-free chloroform. The thawed solution was added to 120 ml of ethanol-free chloroform to form an intermediate X8. . To the reflux solution in which 64 g was dissolved, was added dropwise within 20 minutes. The mixture at reflux temperature Stir for 3 hours, then cool to room temperature. Water, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution It was washed with water and water in that order. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under vacuum to dryness. After solidification, 10.3 g of the title compound was obtained. Its structure is shown in the following NMR spectrum Confirmed from. NMR spectrum (200 MHz, CDClThree) Δ: 8.22 (dd, 1H, CH at the 6-position of the benzamide ring) 7.90-8.05 (bs, 1H, CONH) 7.38-7.46 (m, 6H, CH and benzyl at the 4-position of the benzamide ring Aromatic ring CH) 7.02-7.10 (m, 2H, CH at the 3- and 5-positions of the benzamide ring) 5.15 (s, 2H, OCH2) 3.47 (q, 2H, NHCH 2CH2CH2Cl) 3.36 (t, 2H, NHCH2CH2CH 2Cl) 1.86 (m, 2H, NHCH2CH 2CH2Cl)                 Detailed production of the compound of the present invention Example 1 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl benzoate Dihydrochloride   1.8 g of benzoic acid and anhydrous potassium carbonate in 40 ml of anhydrous dimethylformamide The mixture containing 2.08 g of aluminum was stirred at 80 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is then Cool to warm 1- (3-chloropropyl) -4- (2-methoxyphenyl) pi 3.5 g of perazine was added. The mixture is stirred at 50 ° C. for 3 hours and then again to room temperature. Cooled in. Pour this mixture into water And filtered under suction to give the crude base of the title compound. Eat this crude base with ethanol It was dissolved in 50 ml of ethanol, and 9 ml of 5N-ethanolic hydrogen chloride was added. Settle The crystals were collected by suction to obtain 4.5 g of the title compound (mp 219-220). ° C). Example 2 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2-meth Xybenzoate ・ Dihydrochloride ・ 0.25H2O   2-Methoxybenzoic acid was used instead of benzoic acid, and dichloromethane was used instead of filtration. The title compound was prepared according to the method described in Example 1 except extraction with tan. M . p. 205-206 ° C (ethanol) Example 3 3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-be Nyloxybenzoate dihydrochloride   Instead of benzoic acid, 2-benzyloxybenzoic acid (J. Am. Chem. Soc.,65, 2140,19 43) was prepared as described in 43) and dichloromethane was used instead of filtration. The title compound was prepared according to the method described in Example 1, except that the extraction was performed with. M. p . 201-20 3 ° C (ethanol) Example 4 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl-2-meth Xy-3-propionyl benzoate dihydrochloride   2-Methoxy-3-propionylbenzoic acid instead of benzoic acid (JP 6064944 Produced as described) and extracted with ethyl acetate instead of filtration The title compound was prepared according to the procedure of Example 1 except for the above. M. p. 192-193 ℃ (ethanol) Example 5 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl-2-ben Ziroxy-3-propionylbenzoate dihydrochloride   According to the procedure described in Example 1 except that Intermediate II is used instead of benzoic acid. The title compound was prepared. The reaction mixture was extracted with dichloromethane instead of being filtered. Was. The title compound, after conversion to the dihydrochloride, melts at 175-176 ° C. Noor). Example 6 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-pipera Dinyl] propyl} Nsamide, dihydrochloride, 0.25H2O   2.56 g of 2-benzyloxybenzoic acid in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran 0.91 g of 1,1′-carbonyldiimidazole at 0 ° C. in a stirring solution in which Was divided and added. After stirring for 1 hour at the same temperature, 1- (3-aminopropyl ) -4- (2-Methoxyphenyl) piperazine (described in GB 2161807) (Prepared as above) 3.35 g was added and the reaction mixture was stirred for another 1.5 h at room temperature. . The solvent was evaporated under vacuum, the residue was rinsed with water and extracted with ethyl acetate. Organic layer It was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. Crude production Flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate. Purification gave 4.63 g of the title compound in base form. This compound in the usual way Was converted to its dihydrochloride. m. p. 179-180 ° C (ethanol) Example 7 2-Hydroxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazini Lu] propyl} -3-propionylbenzamide dihydrochloride   2-hydroxy-3 in 80 ml of dichloromethane -Propionylbenzoyl chloride (as described in DE 2631248 Production) 6.37 g and triethylamine 4.2 ml were added to the mixture with stirring under stirring. 1- (3-aminopropyl) -4- (2-methoyl in 30 ml of dichloromethane at ℃ A solution in which 7.48 g of xyphenyl) -piperazine was dissolved was added dropwise over 45 minutes. . The reaction mixture was stirred at 4 ° C. for 2 hours and at room temperature for 8 hours, and the mixture was mixed with 5% sodium hydrogen carbonate. It was extracted with aqueous solution of water and then with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. Dissolution The solvent was distilled off under vacuum, and the resulting residue was treated with dichloromethane-methanol stepwise ( Flash chromatography on silica gel eluting from 98: 2) to (95: 5) Purified by chromatography. Collect the fractions containing pure base and remove the solvent under vacuum. Distilled off. The residue was dissolved in ethanol and ethanolic hydrogen chloride was added in excess. Diethyl ether was added until the salt crystallized. Recrystallized from methanol and labeled 7.6 g of compound are obtained. M. p. 215-217 ° C (decomposition) Example 8 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2-hydr Roxybenzoate Monomethane sulfonate   Sodium salicylate 17.6 g, 1- (3-chloropropyl) -4- (2- A mixture of 26.9 g of methoxyphenyl) piperazine and 35 ml of acetonitrile. Was stirred at reflux temperature for 5 hours. After cooling to room temperature, 500 ml of reaction mixture Of water and extracted with dichloromethane. The organic layer is separated and anhydrous sodium sulfate is added. Dried above and evaporated under vacuum to give 32.1 g of the title compound in the form of the base. This Was converted to its monomethanesulfonate in the usual manner. M. p. Fifteen 6-157 ° C (ethanol: diethyl ether) Example 9 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 3-ben Ziroxybenzoate dihydrochloride   3-benzyloxybenzoic acid (as described in J. Chem. Soc., 430, 1943) 0.91 g, anhydrous potassium carbonate 1.7 g and anhydrous dimethylformami The mixture (35 ml) was stirred at 80 ° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature, the reaction mixture 1- (3-chloropropyl) -4- (2-methoxyphenyl) pipe 1.37 g of radine dihydrochloride was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. 500 ml of water After addition and quenching of the reaction, the precipitate was extracted with diethyl ether. Existence The layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. Dried on um and evaporated to dryness. Dissolve the residue in ethanol and add to this solution. Ethanol hydrogen chloride was added in excess and recrystallized from ethanol to give the title compound 1 . 4 g were obtained. M. p. 194-195 ° C Example 10 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 4-ben Ziroxybenzoate ・ Dihydrochloride ・ 0.75H2O   Instead of 3-benzyloxybenzoic acid, 4-benzyloxybenzoic acid (J.Am.C hem.Soc.,65, 2140,1943)). The title compound was obtained in the same manner as in Example 9. M. p. 200-202 ℃ (Etano Le) Example 11 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (2 -Chlorobenzyloxy) benzoate monomethanesulfonate   3.5 g of the product obtained in Example 8, 6.9 g of anhydrous potassium carbonate and acetoni The mixture of 5 ml of tolyl was stirred at reflux temperature. After 15 minutes, add 5 ml of acetonitrile A solution in which 1.72 g of 2-chlorobenzyl chloride was dissolved was added dropwise and further heated. Lasted 4 hours.   After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with 10 ml of water and 20 ml of dichloromethane Extracted. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under vacuum. To dryness. Silica gel eluting the crude base with acetone: petroleum ether (1: 3) Purification by flash chromatography on column. Dissolve pure base in ethanol Dissolve and add 1 equivalent of 2N methanesulfonic acid in ethanol until the salt crystallizes. At that time, diethyl ether was added. Recrystallize from ethanol-diethyl ether, 3.4 g of the title compound was obtained (mp 114-117 ° C.). Example 12 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (3 -Chlorobenzyloxy) benzoate monomethanesulfonate   Use 3-chlorobenzyl chloride instead of 2-chlorobenzyl chloride Yes, reaction continues for 20 hours This compound was prepared according to the method described in Example 11 except that Title compound The product was crystallized from ethanol: diethyl ether and melted at 140-143 ° C. . Example 13 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (4 -Chlorobenzyloxy) benzoate monomethanesulfonate hemihydra Hemihydrate   Use 4-chlorobenzyl chloride instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared according to the method described in Example 11 except that the reaction was continued for 16 hours. Was manufactured. The title compound was crystallized from ethanol: diethyl ether to give 14 It melted at 3-146 ° C. Example 14 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (2 -Methoxybenzyloxy) benzoate monomethanesulfonate   2-methoxybenzyl chloride instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared according to Example 11 except that the reaction was continued for 5 hours. did. The title compound was crystallized from ethanol: diethyl ether, 117-1 It melted at 19 ° C. Example 15 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (3 -Methoxybenzyloxy) benzoate monomethanesulfonate   3-methoxybenzyl chloride instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared according to Example 11 except that it was used. The title compound is ethano Crystallized from diethyl ether and melted at 125-126.5 ° C. Example 16 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (4 -Methoxybenzyloxy) benzoate monomethanesulfonate hydrater G   4-methoxybenzyl chloride instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared according to Example 11 except that the reaction was used and continued for 7 hours. The title compound was crystallized from ethanol: diethyl ether at 128-132 ° C. Melted. Example 17 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (2 , 3-Dimethoxybenzyloxy) benzoate monomethanesulfonate   2,3-dimethoxybenzyl chloride instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared according to Example 11 except that the reaction was continued for 2 hours using an id. did. The title compound was crystallized from ethanol: diethyl ether, 141-1 Melted at 43 ° C. Example 18 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (3 , 4-Dimethoxybenzyloxy) benzoate monomethanesulfonate   3,4-dimethoxybenzyl chloride instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared in the same manner as in Example 11 except that the reaction was continued for 2 hours using an id. Was manufactured. The title compound was crystallized from ethanol: diethyl ether to give 13 It melted at 2-135 ° C. Example 19 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (3 , 4,5-trimetho Cibenzyloxy) benzoate monomethanesulfonate 0.75H2O   3,4,5-trimethoxybenzyl instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared according to Example 11 except that chloride was used and the reaction was continued for 2 hours. Was manufactured. The title compound was crystallized from ethanol: diethyl ether, 97 Melted at -103 ° C. Example 20 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl-2-oct Cyloxybenzoate monomethanesulfonate hydrate   Using 1-bromooctane instead of 2-chlorobenzyl chloride, This compound was prepared according to Example 11 except that it lasted 15 hours. Title compound Was crystallized from ethanol: diethyl ether and melted at 75-77 ° C. Example 21 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl-2-but Xybenzoate monomethanesulfonate hydrate   1-Bu instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared according to Example 11 except that the reaction was continued for 11 hours using lomobutane. Was manufactured. The title compound was crystallized from ethanol: diethyl ether to give 6 Melted at 9-72 ° C. Example 22 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2-shik Lohexyl methoxybenzoate monomethanesulfonate hemihydrate   Cyclohexylmethyl bromide instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared in the same manner as in Example 11 except that the reaction was continued for 33 hours. I made it. The title compound was crystallized from ethanol: diethyl ether to give 104- It melted at 106 ° C. Example 23 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl 2- (2 -Naphthylmethoxy) benzoate monomethanesulfonate hydrate   Use 2-bromomethylnaphthalene instead of 2-chlorobenzyl chloride This compound was prepared according to Example 11 except that the reaction was continued for 30 hours. Was. The title compound was crystallized from ethanol: diethyl ether, 101-10 Melted at 3 ° C.Example 24 2,2-Dimethyl-3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -Propyl 2-benzyloxybenzoate dihydrochloride   2.73 g of 2-benzyloxybenzoic acid, 0.97 ml of thionyl chloride and anhydrous A mixture of 0.10 ml DMF in 24 ml anhydrous dichloromethane was added at room temperature to 2 The mixture was stirred for 1.5 hours under a nitrogen stream. After this period, the reaction mixture was cooled to 0 ° C., A solution of 3.67 g of body IV in 24 ml of anhydrous dichloromethane was added in 5 minutes. Dropped. Stirring was continued at room temperature for 22 hours. After that, O. 4M sodium carbonate water 40 ml of solution and then 20 ml of dichloromethane were added. Separate the organic layer and water Washed, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The oily residue is treated with silica gel. Change dichloromethane: ethyl acetate from 100: 3 to 100: 7.5 on the Purified by flash chromatography eluting with eluent. Collected fractals Was evaporated in vacuo to give 4.31 g of the base of the title compound. The base was Dissolved in propanol, Excess isopropanolic hydrogen chloride was added. The crystals are collected by suction filtration, 3.82 g of the title compound was obtained. This is 188- after recrystallization from acetonitrile. It melted at 190 ° C.Example 25 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-Phenylthio-benzamide dihydrochloride   0.46 g of 2-phenylthio-benzoic acid (J. Am. Chem. Soc., 84, 1561, 1 962) and 0.55 g of 1- (3-aminopropyl) -4- (2-Methoxyphenyl) -piperazine dissolved in 4 ml anhydrous DMF and stirred 0.34 ml of diethyl cyanophosphonate was added dropwise to the solution at 0-5 ° C. . Immediately thereafter, 0.13 ml of triethylamine was added dropwise at the same temperature. 0-5 After stirring for 30 minutes at ℃ and for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was poured into 30 ml of water and diluted with acetic acid ether. Extracted with chill. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuum. To dryness. The crude product thus obtained is dissolved in ethanol, Hydrogen chloride was added. The title compound crystallizes on addition of diethyl ether. Was. Yield: 0.61g. M. p. 210-213 ° C.Example 26 2-benzyl-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl ] -Propyl} -benzamide dihydrochloride 0.125-H2O   The title compound was 2-benzylbenzoic acid instead of 2-phenylthio-benzoic acid. Was prepared according to the method described in Example 25 except that This is ethanol : Crystallized from diethyl ether, purified and melted at 184-188 ° C. .Example 27 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-phenethyl-benzamide dihydrochloride   The title compound is 2-phenethyl-benzoic acid instead of 2-phenylthio-benzoic acid. It was prepared according to the method described in Example 25 except that perfume was used. This is ethano : Crystallized from diethyl ether and purified to melt at 186-189 ° C did.Example 28 2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -ethyl phenyl acetate   The title compound uses phenylacetic acid instead of benzoic acid and 1- (2-chloro) instead of ropyr) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine Carboxylic) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine except using Prepared according to the method described in Example 1. The reaction was carried out at 100 ° C. for 4 hours. Crude The product was purified by flash chromatography on silica gel in dichloromethane. Purified by eluting with a 100: 3 mixture of: methanol. The crude product was Dissolve in tel, treat with charcoal, filter and evaporate to dryness to give the title compound. Obtained as an oily residue. NMR spectrum at 200 MHz, CDClThree(Δ) 7.20-7.60 (m , 5H, CH of the phenyl ring) 6.80-7.18 (m, 4H, CH of methoxyphenyl ring) 4.27 (t, 2H, OCH 2CH2N) 3.87 (s, 3H, OCHThree) 3.65 (s, 2H, CH2COO) 2.95-3.15 (m, 4H, 3rd and 5th CH of piperazine2) 2.55-2.75 (m, 6H, 2nd position of piperazine And 6th CH2And OCH2CH 2N)Example 29 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-hydroxyphenyl) -1-pipet Lazinyl] -propyl} -benzamide hydrochloride   Intermediate XI 4.55 g, anhydrous potassium carbonate 2.1 g and 1- (2-hydroxy) A mixture of 2.7 g of cyphenyl) -piperazine was stirred at 185-190 ° C for 30 minutes. Stirred. After cooling to room temperature, 100 ml of chloroform and 1% aqueous sodium bicarbonate solution 60 ml of liquid was added to the mixture and stirred vigorously. Separate the organic layer, wash with water, and It was dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is washed on silica gel. Flash eluting with 100: 1 mixture of loroform: 5N methanolic ammonia Purified by flash chromatography. The base of the title compound thus obtained, Dissolve in methanol and add 1 equivalent of 5N ethanolic hydrogen chloride solution to acidify And evaporated to dryness in vacuo to give a glassy solid. This 2. Stir with cetone, then filter off and crystallize from isopropanol, 3. 26 g of the title compound was obtained. M. p. 197-199 ° C.Example 30 2-Methoxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl ] -Propyl} -3-propionylbenzamide hydrochloride 1.1-H2O   2.08 g of 2-methoxy-3-propionylbenzoic acid was added to 50 ml of anhydrous DMF. Diethyl cyanophosphonat (diethyl cyanophosphonat) e) 2.0 ml and triethylamine 1.67 ml were added at 0 ° C. Then 2 . 99 g of 1- (3-aminopropyl) -4- (2-methoxyphenyl) -pipet Razine was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 2 hours, then poured into water. Poured and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuum To dryness. The residue is purified by flash chromatography in dichloromethane: me. Purified by eluting with a 95: 5 mixture of tanols to give the base of the title compound. this, Convert to its hydrochloride salt in the usual way, crystallize from ethyl acetate and give 2.4 g of the standard. The title compound was obtained. M. p. 133-134 ° C.Example 31 3-Acetyl-2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl ) -1-Piperazini ]]-Propyl} -benzamide dihydrochloride   Intermediate VI 4.35 g, N-hydroxysuccinimide 1.41 g and N, Dissolve 2.54 g of N'-dicyclohexylcarbodiimide in 40 ml of anhydrous DMF. The allowed solution was stirred at room temperature for 2 hours. After being left overnight, N, N'-dicyclohexyl Urea was removed by suction filtration and 3.07 g of 1- (3-aminopropyiene was added to the filtrate. ) -4- (2-Methoxyphenyl) -piperazine was added. Stir at room temperature for 3 hours After stirring, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. After normal post-treatment, raw Flash chromatography of the product (eluent ethyl acetate: methanol 95 : 5) to give the base of the title compound. Dissolve this in dichloromethane 2 molar equivalents of 0.92N ethanolic hydrogen chloride were added. Evaporate to dryness in vacuum It was solidified and crystallized from acetonitrile to give 4.2 g of the title compound. M. p. 163-164 ° C.Example 32 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-pipera Dinyl] -propyl} -3-propionylbenzamide dihydrochloride   The title compound was 2.84 g instead of intermediate VI. Prepared according to the procedure described in Example 33 except starting from Intermediate 11 of. 4 . 23 g were obtained and melted at 170-174 ° C. (isopropanol).Example 33 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2- (4-nitrobenzyloxy) -3-propionylbenzamide dihydrochloride   Hydrate   1.43 g of intermediate VII, 1.19 g of 1- (3-aminopropyl) -4- (2-Methoxyphenyl) -piperazine, 0.8 g of diethyl cyanophosphone Solution and 0.67 ml of triethylamine dissolved in 21 ml of DMF. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 2 hours, poured into water, and extracted with ethyl acetate. Through After the usual work-up, the crude product is obtained by flash chromatography in ethyl acetate: Purified by eluting with 95: 5 methanol. This gives the base of the title compound 2.1. 5 g were obtained, which was converted to its hydrochloride salt and crystallized from acetonitrile. M. p. 164-170 ° C.Example 34 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1- Piperazinyl] -propyl} -2- (4-nitrobenzyloxy) -benzami Do   3.69 g of 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -pu Ropil 2-hydroxybenzamide (produced by the method described in EP104614 ), 2.1 g of 4-nitrobenzyl chloride and 1.39 g of potassium carbonate A mixture containing 50 ml of acetone in 50 ml of acetone was stirred under reflux for 3 hours. After cooling to room temperature The reaction mixture was diluted with water. Aspirate the precipitated solids and collect with a flash chroma By topography ethyl acetate: methanol (100: 2.5 to 100: 5 (Changed to) and purified. The title compound thus obtained was treated with ethanol. Recrystallized from. The yield was 3.19g and melted at 123-125 ° C.Example 35 2- (4-benzoylbenzyloxy) -N- {3- [4- (2-methoxyphen Nyl) -1-piperazinyl] -propyl} -3-propionylbenzamide di Hydrochloride   The title compound starts from 3.03 g of intermediate IX instead of intermediate VII. Outside according to Example 35 Manufactured. Yield 3g; m. p. 189-194 ° C (ethanol).Example 36 2- (4-benzoylbenzyloxy) -N- {3- [4- (2-methoxyphen Nyl) -1-piperazinyl] -propyl} -benzamide hydrochloride hydrate   Instead of 4-nitrobenzyl chloride, the title compound was replaced with 73% 4-benzoic acid. Ilbenzyl bromide (prepared by the method described in Intermediate VIII) is used, Prepared according to the procedure of Example 36 except using DMF as solvent and stirring at room temperature. Was. Change the crude from ethyl acetate: methanol mixture from 85: 5 to 90:20 Purify by flash chromatography eluting with eluent to give the base of the title compound. I got Dissolve this in isopropanol and add 5.8N isopropanolic chloride water. It was converted to its hydrochloric acid salt by the addition of iodine. The solid is filtered, 0.1N hydrochloric acid Recrystallized from aqueous solution. M. p. 165-169 ° C.Example 37 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-Phenyl Etoki C-benzamide dihydrochloride   3.7 g of N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -Propyl} -2-hydroxy-benzamide, 4.14 g anhydrous potassium carbonate 4.8 ml phenethyl bromide, 0.05 g potassium iodide and 30 m A mixture of 1 of anhydrous DMF was stirred at room temperature for 8 hours. After cooling to room temperature, the mixture is It was evaporated to dryness in the air, diluted with water and extracted with chloroform. Wash the organic layer with water and It was dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue on silica gel By flash chromatography, chloroform: 5N methanolic ammonia Purified by eluting with near 100: 1. Dissolve the crude base in ethanol and Acidified with N ethanolic hydrogen chloride. Solids were added by the addition of diethyl ether. Obtained and recrystallized from acetonitrile to obtain 1.12 g of the title compound. m . p. 165-166 ° C.Example 38 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-pipera Dinyl] -propyl} -phenylacetamide   The title compound was prepared by substituting 2.08 g of 2-benzyloxy-phenyl instead of intermediate VII. Phenylacetic acid (J. Am. Chem. Soc.,64, 3051, 1942) Prepared according to the procedure described in Example 35 except starting from This is diisop Crystallized from ropyl ether. Yield 3.4g; m. p 98-104 ° C.Example 39 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-pipera Dinyl] -propyl} -N-methyl-benzamide dihydrochloride   1.82 g of 2-benzyloxybenzoic acid was added to 10 ml of dichloromethane and 0 . 0.64 ml of thionyl chloride was added to a solution of 064 ml of anhydrous DMF. Was added. After stirring for 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture was cooled to 0 ° C. 2.4 g of 1- (2-methoxyphenyl) -4- (3-methylacetate in loromethane Mino-propyl) -piperazine was added. After stirring at room temperature for 5 hours, the reaction mixture was Diluted with 4% sodium carbonate. The organic layer is separated, dried over sodium sulfate and Evaporated to dryness in air. The crude product was subjected to flash chromatography (eluent chromatography). Purification with Rhoform: methanol 100: 4) gave the base of the title compound. This was dissolved in isopropanol. 5.8N isopropanolic hydrogen chloride Added; the precipitated solid is collected by suction filtration and recrystallized from acetonitrile Gave 1.5 g of the title compound melting at 184-187 ° C.Example 40 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2- (3-phenylpropoxy) -benzamide   The title compound is 3-phenylpropyl bromide instead of phenethyl bromide. Was prepared according to the method described in Example 39 except that the product was used. Crude product isop Crystallized from ropanol and purified; m. p. 86-88 ° C.Example 41 O-ethyl-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -Propyl} -phenylphosphonamide   4.98 g of 1- (3-aminopropyl) -4- (2-methoxyphenyl)- 1. In a stirred solution of piperazine dissolved in 50 ml of anhydrous dichloromethane, 2. 04 g of O-ethyl phenylphosphonyl chloride (Phosphorus and Sulph ur,29, 169, 1987) in 70 ml of anhydrous diethyl ether. The solution dissolved in tellurium was added dropwise at 5-15 ° C. After stirring at room temperature for 2.5 hours, precipitate Was filtered and extracted with 70 ml of a 4: 3 mixture of diethyl ether: dichloromethane. , Then evaporated to dryness in vacuo. The residue on silica gel: dichloromethane: 5N Flash chromatograph eluting with methanolic ammonia (100: 3) Purify by ruffee to give 3.67 g of the title compound as a thick oil. I got it. NMR spectrum at 200 MHz, CDClThree(Δ) 7.70-7.90 (m , 2H, P-phenyl ring 2 and 6-position CH) 7.30-7.55 (CH at 3-position, 4-position and 5-position of m, 3H, P-phenyl ring) 6.75-7.05 (m, 4H, CH of methoxyphenyl ring) 3.90-4.25 (m, 3H, OCH 2CHThreeAnd NH) 3.85 (s, 3H, OCHThree) 2.85-3.15 (m, 6H, 3rd and 5th CH of piperazine2And PNH CH 2CH2CH2) 2.50-2.68 (m, 4H, CH at the 2- and 6-positions of piperazine2) 2.47 (t, 2H, PNHCH2CH2CH 2) 1.55-1.75 (m, 2H, PNHCH2CH 2CH2) 1.33 (t, 3H, OCH2CH Three)Example 42 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-Phenoxy-benzamide hydrochloride. 0.25H2O   The title compound was 2-phenoxybenzoic acid instead of 2-phenylthiobenzoic acid. Was prepared according to the method described in Example 25 except that was used. The title compound is After crystallization from a 1: 4 mixture of tanol: diethyl ether at 176-182 ° C. Melted.Example 43 N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-Phenyl-benzamide 1.85-HCl 0.25-H2O   The title compound was replaced with 2-phenylthiobenzoic acid. Manufactured according to the method described in Example 25, except that 2-phenylbenzoic acid is used. Was done. The title compound melts at 192-195 ° C after crystallization from ethanol, Obtained as a 1: 0.425 mixture of monohydrochloride and dihydrochloride. C27H31NThreeO21.85-HCl 0.25-H2Elemental analysis as O Calculated: C, 64.66; H, 6.70; N, 8.38; Cl, 13.01; H2O, 0.90 Found: C, 64.49; H, 6.63; N, 8.20; Cl, 12.81; H2O, 0.74Pharmacological data   Research on receptor binding and experimental data using dogs, which will be described later, The compound of light is α1-As a blocker, i.e. (but not limited to) benign Used to alleviate symptoms associated with obstructive disorders of the lower urinary tract, including prostatic hypertrophy (BPH) Of widely used substances as possible drugs and as antihypertensive drugs Establish that you are within the range of Russ. For example, W. H. Frishman et al., Medical Clin ics of N. America,72, 427, 1988 and references cited therein.Method   Male Sprague Dawley rat weighing 200-300g [Crl: CD 'BR], female Albino Swiss mouse weighing 20 to 30 g [C rl: CD-1 (ICR) BR], and a male beagle dog (body weight: 10 to 12 kg) ) To Charles River, Italy and Nos, respectively (Nossan) (Correzzaana, Milan, Italy). animal Were housed with free access to food and water and kept at 22-24 ° C until the day of the experiment. And maintained in a forced light-dark cycle.Acute toxicity   The acute toxicity of the compounds of the present invention was tested intraperitoneally and orally in female Albino swiss mice. It was evaluated after the selective administration. A 4 log dose of the compound was added to 0.5% Metocel (Met hocel), each dose was applied to a group of 4 mice at 10 ml / kg Dose. Mortality was recorded 7 days after administration. Data analysis: LD50Values and their confidence limits can be calculated using Weil's method (Biometrics,8, 249, 1952).Study of receptor binding   α1A-Adrenoceptor (α1A-Adrenoceptor) parent of the compound of the invention Harmonious, radioactive rig As a [ThreeH] prazosin, α1B-Adrenoceptor (α1B−adrenoc eptor) is irreversibly inactive with chloroethylclonidine After conversion to α1A-Probing using rat hippocampal membranes as adrenoceptors (C . Han et al., Mol. Pharmacol.,32, 505, 1987).   Kill male rats, dissect their hippocampus and immediately freeze on dry ice, Then, it preserve | saved at -70 degreeC until it used it.   These tissues were treated with 50 volumes of 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4. , And homogenized (2 × 20 seconds). 1 part of the homogenate at 49000 × g Centrifuge for 0 minutes, resuspend pellet in 50 volumes of ice-cold buffer, Incubate at 37 ° C for 30 minutes in the presence of chloroethylclonidine (CEC). And centrifuged again at 49000 × g for 10 minutes. Pellets containing CEC It was washed once again in ice-cold buffer. Final pellet with 10 μM pal 80-120 volumes of pargyline and 0.1% ascorbic acid Suspended in 50 mM Tris-HCl buffer.   The homogenate was added to 0.25-0.35 nM [ThreeH] With prazosin, the displacing compound to be tested (concentrated Degree is 10-Four~ 5 × 10-12M range, with a final volume of 2 ml) with or without Incubated for 30 minutes at 25 ° C. Non-specific binding is 10 μM Defined by Ntramin.   Use a Brandel cell harvester and 0.2% polyethylene Whatman GF / B fiber filter pre-treated with Renimine The incubation was terminated by vacuum filtration at. Subsequently, the filter is washed with 3 × 3 ml of ice-cold buffer and left on the filter Liquid scintillation spectrometer with 40% measurement performance of radioactivity 10 ml of Filter Count (Packer) Card). The specificity of the test compound [ThreeH] Alternative to prazosin binding The ability to displacing the IC50I estimated from the value50The value of specific binding The molar concentration of unlabeled compound required to replace 50%. IC50value Is a non-linear curve-fitting program Allf it (A. De Lean et al., Am. J. Physiol.,235, E97, 1978).Effects on urethral contraction and blood pressure in dogs   The experiment was conducted by Imagawa et al. (J. Pharamacol. Methods,twenty two, 103, 1989) Done, but included the following substantial modifications: Adult male bees weighing 8-10 kg. Guru dogs were given pentobarbital sodium (30 mg / Kg intravenously, and For artificial respiration to obtain air from the room by anesthetizing intravenously (2 mg / Kg / hour) Intubated. PE catheter to aorta to monitor systemic blood pressure (BP) It was introduced into the arch through the right common carotid artery.   Cannulate the collateral of the left femoral vein for anesthetic injection, The right femoral vein was cannulated for drug administration. Noradrenaline (NA) PE catheter through the right external iliac artery for intraarterial infusion (ia) of , Introduced into the lower part of the abdominal aorta. By such a procedure, NA is selectively lowered. It was distributed in the urinary tract. With midline laparotomy, the bladder and proximal urethra hra) exposed. Cannulate two ureters to prevent bladder filling , Led the urine to the outside. prostate Mikro-tip catheter for recording urethral pressure (6F) is introduced into the bladder through the external urethral meatus Then pull back until the pressure transducer is in the prostatic urethra (withdra w). Tighten the ligature between the bladder neck and urethra to isolate the latter reaction. To avoid any interaction with the bladder. Use another ligature to open the external urethra. Wrap the M micro-tip catheter around the mouth and secure the catheter itself. I stopped. Arterial pressure and prostatic urethral pressure are continuously monitored as basal values and After a stabilization time (30 minutes) after the procedural procedure, transarterial administration of NA was Made at intervals. The dose of NA selected is at least 10 for urethral pressure. It was like causing a 0% rise. The test compound was administered 1 times between doses. It was administered intravenously in a cumulative fashion, with an interval of 5-20 minutes. Movement of NA The pulsatile administration was repeated approximately 5 minutes after each administration of the test compound. Increased urethral pressure Percentage of (NA-induced) inhibition and not produced by test compound The percentage decrease in blood pressure was calculated and a dose-response curve was constructed. Diastolic blood pressure Against ED to dotwenty five(Dose that induces a 25% drop) and ID50(NA-induced urethral pressure The dose that inhibits the increase by 50%) was calculated by linear regression analysis.result   The compounds as prepared in the examples were tested according to the method reported above and The results are shown in the table below, along with the comparison results for the standard samples used. About 50 Receptor affinity lower than 0 nM (IC50Value) compounds have excellent affinity Are generally considered to have IC lower than 100 nM50Having value Compounds are generally preferred. Effective amount   The following are given orally, parenterally or intravenously for the following uses: Guidance on the effective dose range is given, expressed in mg / kg body weight per day:   For obstructive disorders of the lower urinary tract:     Generally 0.02-40     Preferably 0.1-2     Most preferably 0.6 (oral dose)     Most preferably 0.006-0.06 (Intravenous dose)   As an antihypertensive drug:     Generally 0.02-40     Preferably 0.2-10     Most preferably 2 (oral dose)     Most preferably 0.02-0.2 (intravenous dose)   Selective use dose, that is, the lower urinary tract without substantially affecting blood pressure The dose that is effective for depends on the particular compound used, but generally ED of selective compounds that can be administered without substantial effect on50Up to 4 times. Further dose improvements and optimizations are possible using only routine experimentation . The active compounds of the present invention may be combined, for example, with an inert diluent or an edible carrier. , May be administered orally, or they are encapsulated in gelatin capsules Alternatively, they may be compressed into tablets. Oral therapeutic For the purpose of administration, the active compounds of this invention may be incorporated with excipients, tablets, Formulations, capsules, elixirs, suspensions, syrups, cachets, chews It may be used in the form of ing gum and the like. These formulations should be at least 0.5% Although it should contain the active compound, the amount of active ingredient may vary depending on the particular form. And may conveniently range from about 5% to about 70% by weight. That's it The amount of active compound in such compositions is such that the desired dosage will administer more than one dosage form. However, the amount is such that a suitable dose can be obtained. According to the present invention, The preferred compositions and formulations are such that the unit dosage form for oral administration is from 2 to 600 mg of active ingredient. Prepared to contain the compound.   Tablets, pills, capsules, troches, etc. should be prepared according to the requirements below. May contain: binding such as microcrystalline cellulose, tragacanth gum or gelatin. Mixtures; excipients such as starch or lactose; alginic acid, primogel (Pri disintegrating agents such as mogel) and corn starch; magnesium stearate or stero Lubricants like Sterotex; gliders like colloidal silicon dioxide Glidant; sweetener such as sucrose or saccharin; or pepperamine Flavoring agents such as tomato, methyl salicylate, or orange flavor. The dosage unit form is When it is a psel drug, it is in addition to substances of the above type. Thus, a liquid carrier such as fatty oil may be included. Other dosage unit forms are eg A variety of other substances that modify the physical form of the dosage unit may also be included, such as a coating.   Thus, tablets or pills may be sugar, shellac, or other enteric coating agents. Can be coated with. Syrups are active compounds plus sucrose as a sweetener. And may include certain preservatives, dyes, colorants and flavors. These seeds The substances used to prepare the various compositions are pharmaceutically It should be acceptable and non-toxic.   For the purpose of parenteral therapeutic administration, the active compounds of the invention may be in the form of solutions or It can be incorporated into a suspension. These formulations should be at least 0.2% active It should be included, but may be between 0.5 and about 30% of its weight. That The amount of active compound in such compositions is such that a suitable dosage will be obtained. You. Preferred compositions and formulations according to the present invention have a parenteral dosage unit of 0.4-2. Prepared to contain 00 mg of active compound.   Solutions or suspensions may also contain the following ingredients: Note Sterile diluent such as water for propellant, saline solution, fixed oil, polyethylene glycol , Glycerin, propylene glycol or other synthetic solvents; benzylalco Antibacterial agents such as alcohol or methylparaben; ascorbic acid or sodium bisulfite Antioxidants such as thorium; chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid; vinegar Buffers such as acid salts, citrates, phosphates; sodium chloride or dextro A substance for adjusting the osmotic pressure, such as glucose. Parenteral multiple dose vials Lath or plastic material is acceptable. Suitable for administration by various routes, Additional compositions comprising the compounds according to the invention are also within the scope of the invention. This specification Dosage forms, additional ingredients and routes of administration contemplated in the publication are described in US408 Included are those disclosed in 9969 and 5091182.                      The scope of the claims 1. The following general formula I: Where: Y represents a valence bond or one of the following groups. The left end of these groups is The right end is represented as the end attached to the group W, as the end attached to the nyl group. :   -S (O)n-, -N (R2)-, -N (R2) CO-, -PO (OC2HFive) NH-, -NHCONH-, -CO-, -SO2N (R2) -,-(CH2)nCOO-and- (CH2)nCON (R2)-   n is 0-2, and   R2Is a hydrogen atom, an alkyl group having up to 4 carbon atoms, a carbamoyl group, or a charcoal. Alkanoyl group having 2 to 5 elementary atoms or alkylcarbamoy having 2 to 5 carbon atoms Represents a radical; W represents a linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms; A is (i) a substituted phenyl group, which Each of the substituent or the plurality of substituents is a halogen atom, an alkoxy group or an alkyl group. Is a alkyl group or a hydroxy group, and a single substituent or one of a plurality of substituents is 2 -Position or (ii) a group represented by the following formula   In the ceremony   E represents an oxygen atom or a valence bond; R is the formula -X- (CH2)pRepresents a group represented by -Z,   Where:   X represents a valence bond or one of the following groups, and the left end of these groups is The right end is the group-(CH2)p-As the end that joins to Z Is represented by:   -O-, -S (O)n-, -CO-, -N (R2)-, -N (R2) CO- and -N (R2) SO2-；   n and R2Is as defined above;   p is 0-10,   Z is a hydrogen atom, a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, 1-naphthyl group, 2- A naphthyl group, a diphenylmethyl group or one of the groups represented by the following formula,   Where RThreeIs defined as R1Means the same as;   R1Is one or more hydrogen atoms or one or more halogen atoms or Cyano group, hydroxy group, alkoxy group, alkyl group, trifluoromethyl group, Alkanoyl group, α-hydroxyalkyl group, nitro group, amino group, alkyl group Mino group, dialkylamino group, alkanoylamino group, alkylsulfonyl group A mino group, a phenyl group, a phenoxy group or a benzoyl group; However, it is necessary to meet the following conditions: Y is a valence bond or -S (O)n-, -N (R2)-, -SO2N (R2)-, -CH2CON (R2) -Or-CH2 CH2CON (R2)-, And Z is a hydrogen atom unless p is greater than 3. Not; Y is the group -N (R2) CO-, -CO- or -CON (R2)-, When R is one group, the group R is water. It is not an elementary atom, it is in the ortho position based on part Y, and (i) it is not a hydrogen atom. Group R1Is in the ortho position relative to the group R or (ii) p is not greater than 3, Z is not a hydrogen atom; Y is a sulfur atom and R is a group C6HFiveR when CH = CHCONH1Is a hydrogen atom Absent, Or a prodrug or enantiomer of such a compound iomer), diastereoisomer, crystalline form, solvate, N-oxide or pharmaceutical Acceptable salts. 2. Y as defined in claim 1 is a group -COO- or -CONH-. Listed compounds. 3. The compound according to claim 1 or 2, wherein W is a trimethylene group. 4. The compound according to any one of the above items, wherein A is a 2-methoxyphenyl group. 5. Any one of the following compounds: 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl benzoate, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -pro Pill 2-methoxybenzoate, 3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-benzyloxy-be Nzoate, 3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-methoxy-3-propyi Onyl benzoate, 3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-benzyloxy-3- Propionyl benzoate, 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -Benzamide, 2-hydroxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -3- Propionylbenzamide, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-hydroxybenzo Ato, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 3-benzyloxy-beta Nzoate, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 4-benzyloxy-be Nzoate, 3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2- (2-chlorobenzyl Oxy) -benzoate, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -pro Pill 2- (3-chlorobenzyloxy) -benzoate, 3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2- (4-chlorobenzyl Oxy) -benzoate, 3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2- (2-methoxybenzyl Luoxy) -benzoate, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2- (3-methoxybenzyl Luoxy) -benzoate, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2- (4-methoxybenzyl Luoxy) -benzoate, 3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2- (2,3-dimethoxybenzene Benzyloxy) -benzoate, 3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2- (3,4-dimethoxyphenyl) Benzyloxy) -benzoate, 3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2- (3,4,5-trimethoxy) Cibenzyloxy) -benzoate, 3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-octyloxybe Nzoate, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-butoxybenzoe The 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-cyclohexyl Toxybenzoate, 3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2- (2-naphthylmethoxy Si) -benzoate, 2,2-Dimethyl-3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-ben Ziroxybenzoate, N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-phenylthio- Benzamide, 2-benzyl-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -ben Zamide, N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-phenethyl-be Insamide, 2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -ethyl phenylacetate, 2-Benzyloxy-N- {3- [4- (2-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyi Ru} -benzamide, 2-Methoxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -3-p Ropionylbenzamide, 3-Acetyl-2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -l-piperazinyl] -Propyl} -benzamide, 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl)- 1-piperazinyl] -propyl} -3-propionylbenzamide, N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2- (4-nitroben Dilyoxy) -3-propionylbenzamide, N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2- (4-nitroben (Diloxy) -benzamide, 2- (4-benzoylbenzyloxy) -N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazini ]]-Propyl} -3-propionylbenzamide, 2- (4-benzoylbenzyloxy) -N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazini Le] -propyl} -benzamide, N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-phenylethoxy Sibenzamide, 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -Phenylacetamide, 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -N-methyl-benzamide, N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl]- Propyl} -2- (3-phenylpropoxy) -benzamide, O-ethyl-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -phenyl Lephosphonamide, N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-phenoxy-beta Nsamide, and N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-phenyl-ben Zuamide; Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. A compound as claimed in any of the above claims, or a compound of such a compound. Rodrug, enantiomer, diastereomer, crystalline form, solvate, N-Oki Of side or pharmaceutically acceptable salt with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier A pharmaceutical composition comprising in a mixed state. 7. General formula II (In the formula, R, R1, Y and W are as defined in claim 1 and L is a halogen source. Child or leaving group) And a compound represented by the general formula III (In the formula, A is as defined in claim 1.) The compound according to claim 1, which comprises condensing with a piperazine derivative represented by Compound manufacturing method. 8. A method for producing the compound of claim 1, comprising the formula IV (In the formula, R, R1And Y are as defined in claim 1) And a compound represented by the general formula V (Wherein W and A are as defined in claim 1, L is a halogen atom or Is a leaving group) A method comprising condensing with a piperazine derivative represented by: 9. The above general formula I [Y, W, A and R1Is as defined in claim 1 and R is general Formula X ′-(CH2) p-Z (where X'represents an oxygen atom, a sulfur atom, an imino group or an alkylimino group. A compound of formula VI) And a general formula Z- (CH2)p-L (where L is a halogen atom or a leaving group) Of the above). 10. The method according to any one of claims 7 to 9, wherein a base (for example, if necessary) is used. In the presence of potassium carbonate, polar solvents (eg dimethylformaldehyde or In methanol) at 20-140 ℃ or in the absence of solvent at 100-200 ℃ Law. 11. W, A, R and R1Is as defined in claim 1 and Y is the formula- (CH2)nCON (R2) -, -SO2N (R2) -Or-PO (OC2HFive) NH- (in the formula, R2And n are defined in claim 1 A compound of general formula I, which is a group of General formula VII (Where R and R1Is as defined in claim 1 and Q is of the formula-(CH2)nCO-, -SO2- Or-PO (OC2HFive) -Is a compound of the general formula VIII (Where W, A and R2Is as defined in claim 1) and a compound represented by A method comprising condensing. 12. The method according to claim 11, wherein an organic base (for example, Trier) is used if necessary. Aprotic solvent (eg haloalkane, toluene, diamine) in the presence of In methylformamide or pyridine) or in an inorganic base (eg sodium hydroxide) Water, dioxane in the presence of sodium, hydrogen carbonate or potassium carbonate). Or in a hydrous lower alkanol. 13. W, A, R and R1Is as defined in claim 1 and Y is the formula- (CH2)nCONH- (In the formula, n is 0 to 2) A process for producing a compound of general formula I, which is a group Of the general formula IX (Where R and R1Is as defined in claim 1 and M is-(CH2)n-Is; n is 0-2) A compound of formula VIII and a compound of general formula VIII as defined in claim 11 are condensed. A method that includes causing. 14． The method according to claim 13, wherein in an aprotic or chlorinated solvent, Coupling agent (dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-carbonyldiimid Dazole or diethyl cyanophosphonate) and optionally an accelerator (eg 4-dimethylaminopyridine, N-hydroxybenzotriazole or N-hi Droxysuccinimide) at -10 to 140 ° C. 15. W, A, R and R1Is as defined in claim 1 and Y is the formula- (CH2)nCOO- ( Wherein n is 0 to 2) and a method for producing a compound of general formula I Yes, the general formula X (Where R and R1Is as defined in claim 1 and M is-(CH2)n- n is 0 to 2 and Hal represents a halogen atom) And a compound of general formula XI (In the formula, W and A are as defined in claim 1.) A method comprising condensing with a compound represented by:

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 261/10 9051−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 261/10 263/32 9051−4Ｃ 263/32 263/34 9051−4Ｃ 263/34 277/22 9283−4Ｃ 277/22 277/32 9283−4Ｃ 277/32 295/12 9283−4Ｃ 295/12 Ａ 307/82 7822−4Ｃ 307/82 319/18 9454−4Ｃ 319/18 333/08 9455−4Ｃ 333/08 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 リバ，カルロ イタリア国 アイ―21100 バレーゼ，ビ ア ワルダー 10 (72)発明者 テスタ，ロドルフォ イタリア国 アイ―20161 ミラノ，ビア アステサーニ，64─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI C07D 261/10 9051-4C C07D 261/10 263/32 9051-4C 263/32 263/34 9051-4C 263 / 34 277/22 9283-4C 277/22 277/32 9283-4C 277/32 295/12 9283-4C 295/12 A 307/82 7822-4C 307/82 319/18 9454-4C 319/18 333/08 9455-4C 333/08 // C07M 7:00 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, MW, SD), AM, AT, AU, BB , BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, ES, F , GB, GE, HU, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LT, LU, LV, MD, MG, MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SI, SK, TJ, TT, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Riva, Carlo Italian Eye-21100 Varese, Via Walder 10 (72) Inventor Testa, Rodolfo Italian Eye- 20161 Milan, Via Astesani, 64

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．下記一般式Ｉ： 式中、 Ｙは、原子価結合または下記の基のいずれかを示す。これらの基の左端部はフェ ニル基に結合する端部として、右端部は基Wに結合する端部として表されている ： -S(O)n-、-N(R2)-、-N(R2)CO-、-PO(OC2H5)NH-、-NHCONH-、-CO-、-SO2N(R2)- 、-(CH2)nCOO-および-(CH2)nCON(R2)- ｎは、０〜２である、及び Ｒ2は、水素原子、炭素原子数４までのアルキル基、カルバモイル基、または 炭素原子数２〜５のアルカノイル基或いは炭素原子数２〜５のアルキルカルバモ イル基を示す； Wは、炭素原子数２〜６の直鎖または分枝を有するアルキレン基を示す； Aは、(i)置換されたフェニル基であって、単一の置 換基或いは複数の置換基のそれぞれは、ハロゲン原子またはアルコキシ基、アル キル基或いはヒドロキシ基であり、単一の置換基或いは複数の置換基の一つは２ -位にあるか、或いは (ii)下式で表される基である 式中 Eは、酸素原子または原子価結合を示す； Rは、式 -X-(CH2)p-Zで表される基を示し、 式中、 Xは、原子価結合または下記の基のいずれかを示し、これらの基の左端部は、 フェニル基に結合する端部として、右端部は、基-(CH2)p-Zに結合する端部とし て表されている： -O-、-S(O)n-、-CO-、-N(R2)-、-N(R2)CO-および-N(Ｒ2)SO2-； nおよびR2は、上記で定義した通りである； pは、０〜１０である、 Zは、水素原子、炭素原子数４〜８のシクロアルキル基、１-ナフチル基、２- ナフチル基、ジフェニルメチル基或いは下記の式で表される基の一つである、 式中、R3は以下に定義するR1と同じことを意味する； R1は、１または２以上の水素原子或いは１または２以上のハロゲン原子或いは シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、トリフルオロメチル基、 アルカノイル基、α-ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルア ミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルフォニルア ミノ基、フェニル基、フェノキシ基或いはベンゾイル基である； ただし、下記の条件を充足することを必要とする： Yが、原子価結合或いは-S(O)n-、-N(R2)-、-CH2CON(R2)-または-CH2CH2CON(R2)- の１つである場合には、pが３より大きくない限り、Zは水素原子ではない； Yが、基-N(R2)CO-、-CO-または-CON(R2)-の１つの基である場合には、基Rは、部 分Yを基準としてオルト位にあり、且つ(i)水素原子ではない基R1が基Rを基準と してオルト位にあるか或いは(ii)pが３より大きくない限り、Zは、水素原子では ない； Yが、硫黄原子であり、Rが基C6H5CH=CHCONHである場合には、R1は水素原子では ない、 で表される化合物、或いはそのような化合物のプロドラッグ、鏡像異性体(enant iomer)、ジアステレオ異性体、結晶質形態、溶媒和物、N-オキシド或いは薬学的 に許容される塩。 ２．請求項１に規定された通りのYが、基-COO-または-CONH-である請求項１に記 載の化合物。 ３．Wが、トリメチレン基である請求項１または２に記載の化合物。 ４．Aが、2-メトキシフェニル基である上記の各項のいずれかに記載の化合物。 ５．下記のいずれか１つの化合物： 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル 2-メトキシベンゾエー ト、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル 2-ベンジルオキシ-ベ ンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル 2-メトキシ-3-プロピ オニルベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル 2-ベンジルオキシ-3- プロピオニルベンゾエート、 2-ベンジルオキシ-N-｛3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル ｝-ベンズアミド、 2-ヒドロキシ-N-｛3-[4-(2-メトキシフェニル)-トピペラジニル]−プロピル｝-3 -プロピオニルベンズアミド、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-ヒドロキシベンゾ エート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 3-ベンジルオキシ-ベ ンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 4-ベンジルオキシ-ベ ンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(2-クロロベンジル オキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフエニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(3-クロロベンジル オキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(4-クロロベンジル オキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(2-メトキシベンジ ルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-l-ピペラジニル]−プロピル 2-(3-メトキシベンジ ルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-l-ピペラジニル]−プロピル 2-(4-メトキシベンジ ルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(2,3-ジメトキシベ ンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(3,4-ジメトキシベ ンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(3,4,5-トリメトキ シベンジルオキシ)-ベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-オクチルオキシベ ンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-ブトキシベンゾエ ート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロ ピル 2-シクロヘキシルメトキシベンゾエート、 3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-(2-ナフチルメトキ シ)-ベンゾエート、 2,2-ジメチル-3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル 2-ベン ジルオキシベンゾエート、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェニルチオ- ベンズアミド、 2-ベンジル-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-ベン ズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェネチル-ベ ンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-ベンゼンスルホン アミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-N-メチル-ベンゼ ンスルホンアミド、 2-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−エチル フェニルアセテート、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピ ル}-ベンズアミド、 2-メトキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-3-プ ロピオニルベンズアミド、 3-アセチル-2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシ フェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル｝-ベンズアミド、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル} -3-プロピオニルベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-(4-ニトロベン ジルオキシ)-3-プロピオニルベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-(4-ニトロベン ジルオキシ)-ベンズアミド、 2-(4-ベンゾイルベンジルオキシ)-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニ ル]-プロピル}-3-プロピオニルベンズアミド、 2-(4-ベンゾイルベンジルオキシ)-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニ ル]−プロピル｝-ベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェニルエトキ シ-ベンズアミド、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル ｝-フェニルアセトアミド、 2-ベンジルオキシ-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)- 1-ピペラジニル]−プロピル}-N-メチル-ベンズアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-(3-フェニルプ ロポキシ)-ベンズアミド、 O-エチル-N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-フェニ ルホスホンアミド、 N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェノキシ-ベ ンズアミド、および N-{3-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]−プロピル}-2-フェニル-ベン ズアミド； または薬学的に許容されるその塩。 ６．上記の請求項のいずれかに記載された化合物、またはそのような化合物のプ ロドラッグ、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、結晶質形態、溶媒和物、Ｎ-オ キシド或いは薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤あるいは担体と の混合状態で含む医薬組成物。 ７．一般式ＩＩ （式中、R、R1、YおよびWは、請求項１に定義した通 りであり、Lは、ハロゲン原子または脱離基である） で表される化合物と一般式ＩＩＩ （式中、Aは、請求項１に定義した通りである。） で表されるピペラジン誘導体とを縮合させることを包含する請求項１に記載の化 合物の製造方法。 ８．請求項１に記載の化合物の製造方法であって、一般式ＩＶ （式中、R、R1およびYは、請求項１に定義した通りである） で表される化合物と一般式Ｖ （式中、WおよびAは、請求項１に定義した通りであり、Lは、ハロゲン原子また は脱離基である） で表されるピペラジン誘導体とを縮合させることを 包含する方法。 ９．前記一般式Ｉ〔Y、W、AおよびR1が請求項１に定義した通りであり、Rが一般 式X′-(CH2)p-Z（式中、X′は、酸素原子または硫黄原子あるいはイミノ基また はアルキルイミノ基を示す）で表される基を示す〕の化合物の製造方法であって 、一般式ＶＩ で表される化合物と一般式Z-(CH。)p-L（式中、Lは、ハロゲン原子または脱離基 を示す）で表される化合物とを縮合させることを包含する方法。 １０．請求項７〜９のいずれかに記載の方法であって、必要ならば塩基（例えば 炭酸カリウム）の存在下に、極性溶媒（例えばジメチルホルムアルデヒドあるい はメタノール）中20〜140℃で或いは溶媒の不存在下に100〜200℃で実施する方 法。 １１．W、A、RおよびR1が請求項１に定義した通りであり、Yが式-(CH2)nCON(R2) -、-SO2N（R2）-または-PO（OC2H5）NH-（式中、R2およびnは、請求項１に定義 した通りである）で示される基である一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一 般式ＶＩＩ （式中、RおよびR1は請求項１に定義した通りであり、Ｑは式-(CH2)nCO-、-SO2- または-PO（OC2H5）-である）で表される化合物と一般式ＶＩＩＩ （式中、W、AおよびR2は請求項１に定義した通りである）で表される化合物とを 縮合させることを包含する方法。 １２．請求項１１に記載の方法であって、必要に応じて有機塩基（例えばトリエ チルアミン）の存在下に非プロトン性溶媒（例えばハロアルカン、トルエン、ジ メチルホルムアミド或いはピリジン）中で、または無機塩基（例えば水酸化ナト リウム、炭酸水素ナトリウム或いは炭酸カリウム）の存在下に含水ジオキサンま たは含水低級アルカノール中で実施する方法。 １３．W、A、RおよびR1が請求項１に定義した通りであり、Yが式-(CH2)nCONH-（ 式中、nは、０〜２である） で表される基である一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式ＩＸ （式中、RおよびR1は、請求項１に定義した通りであり、Mは、-(CH2)n-である； nは０〜２） で示される化合物と請求項１１で規定された一般式ＶＩＩＩの化合物とを縮合さ せることを包含する方法。 １４．請求項１３に記載の方法であって、非プロトン性或いは塩素化溶媒中で、 カップリング剤（ジシクロヘキシルカルボジイミド、N，N′−カルボニルジイミ ダゾールまたはジエチル シアノホスホネート）と必要に応じて促進剤（例えば ４−ジメチルアミノピリジン、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN−ヒド ロキシスクシンイミド）の存在下に−１０〜１４０℃で実施する方法。 １５．W、A、RおよびR1が請求項１に定義した通りであり、Yが式-(CH2)nCOO-（ 式中、nは、０〜２である）で表される基である一般式Ｉの化合物の製造方法で あって、一般式Ｘ （式中、RおよびR1は、請求項１に定義した通りであり、Mは、-(CH2)n-であり、 nは０〜２であり、Halはハロゲン原子を示す） で示される化合物と一般式ＸＩ （式中、WおよびAは請求項１に定義した通りである） で表される化合物とを縮合させることを包含する方法。[Claims] 1. The following general formula I: In the formula, Y represents a valence bond or one of the following groups. The left end of these groups is represented as the end attached to the phenyl group and the right end is represented as the end attached to the group W: -S (O) n- , -N (R 2 )-, -N (R 2 ) CO-, -PO (OC 2 H 5 ) NH-, -NHCONH-, -CO-, -SO 2 N (R 2 )-,-(CH 2 ) n COO- and-(CH 2 ). n CON (R 2 )-n is 0 to 2, and R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having up to 4 carbon atoms, a carbamoyl group, or an alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms, or the number of carbon atoms. 2 to 5 represents an alkylcarbamoyl group; W represents a linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms; A represents (i) a substituted phenyl group, Each of the substituents or the plurality of substituents is a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group or a hydroxy group, and a single substituent or one of the plurality of substituents is at the 2-position, or (ii) In the group represented by the following formula That In the formula E represents an oxygen atom or a valence bond; R represents a group represented by the formula -X- (CH 2 ) p -Z, wherein X is a valence bond or one of the following groups , The left end of these groups is represented as the end attached to the phenyl group, and the right end is represented as the end attached to the group-(CH 2 ) p -Z: -O-, -S (O) n -, - CO -, - n (R 2) -, - n (R 2) CO- , and -N (R 2) SO 2 - ; n and R 2 are as defined above P is 0 to 10, Z is a hydrogen atom, a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a diphenylmethyl group or a group represented by the following formula. One, In the formula, R 3 means the same as R 1 defined below; R 1 represents one or more hydrogen atoms, one or more halogen atoms, or a cyano group, a hydroxy group, an alkoxy group, an alkyl group. , Trifluoromethyl group, alkanoyl group, α-hydroxyalkyl group, nitro group, amino group, alkylamino group, dialkylamino group, alkanoylamino group, alkylsulfonylamino group, phenyl group, phenoxy group or benzoyl group; , Y must be a valence bond or -S (O) n- , -N (R 2 )-, -CH 2 CON (R 2 )-or -CH 2 CH. 2 is one of 2 CON (R 2 )-, Z is not a hydrogen atom unless p is greater than 3; Y is a group -N (R 2 ) CO-, -CO- or -CON (R 2) - in the case of one group, the group R is in the ortho position a portion Y as a reference Ri, and (i) as long or whether group R 1 is not hydrogen atom is in the ortho position relative to the group R (ii) p is not greater than 3, Z is not a hydrogen atom; Y is a sulfur atom And R is a group C 6 H 5 CH = CHCONH, then R 1 is not a hydrogen atom, a compound represented by, or a prodrug, enantiomer, or diamine of such a compound. Stereoisomers, crystalline forms, solvates, N-oxides or pharmaceutically acceptable salts. 2. The compound according to claim 1, wherein Y as defined in claim 1 is a group -COO- or -CONH-. 3. The compound according to claim 1 or 2, wherein W is a trimethylene group. 4. The compound according to any one of the above items, wherein A is a 2-methoxyphenyl group. 5. Any one of the following compounds: 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl benzoate, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-methoxybenzoate , 3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-benzyloxy-benzoate, 3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-methoxy-3- Propionyl benzoate, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-benzyloxy-3-propionyl benzoate, 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-Piperazinyl] -propyl} -benzamide, 2-hydroxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -topiperazinyl] -propyl} -3-propionylbenzamide, 3- [4- (2-methoxy Phenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-hydroxybenzoate, 3- [4- (2- Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 3-benzyloxy-benzoate, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 4-benzyloxy-benzoate, 3- [4- (2- Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2- (2-chlorobenzyloxy) -benzoate, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2- (3-chlorobenzyloxy) -Benzoate, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2- (4-chlorobenzyloxy) -benzoate, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl]- Propyl 2- (2-methoxybenzyloxy) -benzoate, 3- [4- (2-Methoxyphenyl) -l-piperazinyl] -propyl 2- (3-methoxybenzyloxy) -benzoate, 3- [4- (2 -Methoxyphenyl) -l-piperazinyl] -propyl 2- (4-methoxybenzyloxy) -ben Ate, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2- (2,3-dimethoxybenzyloxy) -benzoate, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -Propyl 2- (3,4-dimethoxybenzyloxy) -benzoate, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) -benzoate , 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-octyloxybenzoate, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-butoxybenzoate, 3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2-cyclohexylmethoxybenzoate, 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2- (2-naphthylmethoxy) -benzoate , 2,2-Dimethyl-3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl 2- Benzyloxybenzoate, N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-phenylthio-benzamide, 2-benzyl-N- {3- [4- (2-methoxy Phenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -benzamide, N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-phenethyl-benzamide, N- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -benzenesulfonamide, N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -N-methyl-benzenesulfonamide, 2- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -ethyl phenylacetate, 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -benzamide , 2-methoxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -3-propionylbenzamide, 3-acetyl-2-be Diloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -benzamide, 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl ] -Propyl} -3-propionylbenzamide, N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2- (4-nitrobenzyloxy) -3-propionylbenzamide, N- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2- (4-nitrobenzyloxy) -benzamide, 2- (4-benzoylbenzyloxy) -N- {3- [4 -(2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -3-propionylbenzamide, 2- (4-benzoylbenzyloxy) -N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -Propyl} -benzamide, N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-phenylethoxy-benzamide, 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -phenylacetamide, 2-benzyloxy-N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -N -Methyl-benzamide, N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2- (3-phenylpropoxy) -benzamide, O-ethyl-N- {3- [4 -(2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -phenylphosphonamide, N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-phenoxy-benzamide, and N- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -2-phenyl-benzamide; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. A compound according to any of the above claims, or a prodrug, enantiomer, diastereomer, crystalline form, solvate, N-oxide or pharmaceutically acceptable salt of such a compound. A pharmaceutical composition comprising: in a mixed state with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 7. General formula II (Wherein R, R 1 , Y and W are as defined in claim 1 and L is a halogen atom or a leaving group) and a compound of the general formula III (In the formula, A is as defined in claim 1.) The method for producing a compound according to claim 1, which comprises condensing with a piperazine derivative represented by the formula. 8. A method for producing the compound of claim 1, comprising the formula IV (Wherein R, R 1 and Y are as defined in claim 1) and a compound represented by the general formula V (Wherein W and A are as defined in claim 1 and L is a halogen atom or a leaving group) and a piperazine derivative represented by the formula: 9. The general formula I [Y, W, A and R 1 are as defined in claim 1, and R is the general formula X ′-(CH 2 ) p —Z (wherein X ′ is an oxygen atom or sulfur). An atom or a group represented by an imino group or an alkylimino group), which is represented by the general formula VI The method includes a compound represented by the general formula Z- (CH.) (Wherein, L is a halogen atom or a leaving group) p -L that condensation of a compound represented by. 10. A method according to any of claims 7 to 9 wherein, if necessary, in the presence of a base (eg potassium carbonate) in a polar solvent (eg dimethylformaldehyde or methanol) at 20-140 ° C or in the absence of solvent. How to carry out at 100-200 ℃ below. 11. W, A, R and R 1 are as defined in claim 1 and Y is of the formula-(CH 2 ) n CON (R 2 )-, -SO 2 N (R 2 )-or -PO (OC 2 H 5 ) NH-, wherein R 2 and n are as defined in claim 1 for preparing a compound of general formula I Where R and R 1 are as defined in claim 1 and Q is of the formula — (CH 2 ) n CO—, —SO 2 — or —PO (OC 2 H 5 ) —. Compounds and general formula VIII A method comprising condensing with a compound of the formula where W, A and R 2 are as defined in claim 1. 12. 12. The method of claim 11, optionally in the presence of an organic base (eg triethylamine) in an aprotic solvent (eg haloalkane, toluene, dimethylformamide or pyridine) or an inorganic base (eg hydroxylation). Sodium, sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate) in the presence of hydrous dioxane or hydrous lower alkanol. 13. W, A, R and R 1 are as defined in claim 1, and Y is a group represented by the formula:-(CH 2 ) n CONH- (in the formula, n is 0 to 2). A process for the preparation of compounds of general formula I, comprising the general formula IX (Wherein R and R 1 are as defined in claim 1, M is — (CH 2 ) n —; n is 0 to 2) and defined in claim 11. And a compound of general formula VIII. 14． The method according to claim 13, wherein a coupling agent (dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-carbonyldiimidazole or diethyl cyanophosphonate) and an optional promoter (for example, in an aprotic or chlorinated solvent) are used. 4-dimethylaminopyridine, N-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide) in the presence of -10 to 140 ° C. 15. W, A, R and R 1 are as defined in claim 1, and Y is a group represented by the formula:-(CH 2 ) n COO- (wherein n is 0 to 2). A process for the preparation of compounds of general formula I (In the formula, R and R 1 are as defined in claim 1, M is — (CH 2 ) n —, n is 0 to 2, and Hal represents a halogen atom). Compounds and general formula XI (Wherein W and A are as defined in claim 1).
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