WO1993015051A1 - Derives du n-sulfonyl-2-oxoindole ayant une affinite pour les recepteurs de la vasopressine et/ou de l'ocytocine - Google Patents

Derives du n-sulfonyl-2-oxoindole ayant une affinite pour les recepteurs de la vasopressine et/ou de l'ocytocine Download PDF

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Definitions

  • the subject of the present invention is derivatives of N-sulfonyl-2-oxoindole, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them.
  • 10 -R " ⁇ represents hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy
  • -R "2 represents hydrogen or lower alkyl
  • -R" 3 represents alkyl, cycloalkylmethyl, benzodioxanylmethyl, or optionally substituted benzyl;
  • -R "4 represents an optionally substituted 1-propylbutyl, pyridyl or phenyl.
  • 25 -R m ⁇ represents hydrogen, an alkyl, an alkenyl, a phenylalkyl, a tetrahydrofuryl, an alkoxycarbonyl, an alkoxycarbonylalkyl, a carboxyalkyl or an alkanoyl;
  • -R m 2 represents hydrogen, a hydroxyl, an alkoxy, an alkyl, a phenylalkyl, a phenylalkoxy or a halogen;
  • -R '"3 represents a hydrogen, an alkoxy, a free or substituted amino group or an amino acid residue
  • -R "'4 represents hydrogen, alkyl or phenylalkyl
  • -R "'5 represents a benzoyl, a phenyl, an alkyl, a phenylalkenylcarbonyl, a thienylcarbonyl, a phenylsulfonyl, a pyridylcarbonyl or an imidazolyl-carbonyl, the phenyl and alkyl groups of the substituent R'" 5 being able to be substituted.
  • the N-sulfonyl-2-oxoindole derivatives according to the present invention have an affinity for the vasopressin and oxytocin receptors.
  • Vasopressin is a hormone known for its antidiuretic effect and its effect in the regulation of blood pressure. It stimulates several types of receptors: Vj (V ⁇ a , V15) V2 and thus exerts cardiovascular, hepatic, antidiuretic, aggregating effects and effects on the central and peripheral nervous system.
  • Vasopressin receptor antagonists can act on the regulation of central and peripheral circulation, in particular coronary, renal and gastric circulation, as well as on water regulation and the release of adrenocorticotrophic hormone (ACTH).
  • ACTH adrenocorticotrophic hormone
  • Non-peptide vasopressin agonists may advantageously replace vasopressin or its analogs in the treatment of diabetes insipidus; they can also be used in the treatment of enuresis, and in the regulation of hemostasis: treatment of hemophilia, Von Wiilebrand syndrome, antidote for platelet aggregators, Drug Investigation, 1990, 2 (Suppl. 5), 1-47 .
  • Vasopressin receptors like those of oxytocin are also found on the smooth muscle of the uterus. Oxytocin has a peptide structure close to that of vasopressin.
  • the compounds according to the invention are useful in particular in the treatment of affections of the central and peripheral nervous system, of the cardiovascular system, of the renal sphere, of the gastric sphere and in disorders of sexual behavior, in men and in men. 'animal.
  • -Ri and R2 each independently represent a hydrogen, a hydroxyl, a C1-C4 ⁇ -haloalkoxy, a halogen, a C1-C4 alkyl, a trifluoromethyl, a C1-C alkoxy, a C1-C4 polyhaloalkoxy ⁇ -C2-C4 hydroxyalkoxy, a ⁇ -methoxyalkoxy in which the alkyl is C2-C4, a ⁇ -aminoalkoxy in C2-C4 free or substituted by one or two C-C4 alkyls; C3-C7 cycloalkyloxy; a cycloalkylmethoxy in which the cycloalkyl is C3-C7; phenoxy; benzyloxy; a C -C alkylthio; phenylthio; a nitro; an amino which is free or substituted by one or two C1-C4 alkyls; a cyano;
  • -R3 and R4 each independently represent a C1-C6 alkyl, a C3-C7 cycloalkyl, a phenyl, a benzyl, a cycloalkylmethyl in which the cyclolakyl is in C3-C7; or -R3 and R4 together constitute a group - (CH2) pX (CH2) q-; or
  • R2 is located in position 4 of the indole and constitutes with R3 a group (012) 3;
  • -R- and R5 each independently represent a hydrogen, a halogen, a C1-C7 alkyl, a trifluoromethyl, a cyano, a nitro, a free amino or substituted by one or two C1-C7 alkyls; a hydroxylamino; hydroxy; carboxy; an OR7 group; an SR7 group; C1-C7 acyl; C1-C7 alkoxycarbonyl; phenoxycarbonyl; benzyloxycarbonyl; a carbamoyl substituted by groups R′g and R "6; a free thiocarbamoyl or substituted by one or two C1-C7 alkyls; a sulfamoyl; an alkylsulfamoyl or dialkylsulfamoyl in which the alkyl is C1-C7; a group S ⁇ 2R * 7; an alkylsulfonamido in which the alkyl
  • NRgR a CO-NH-CH (R ⁇ o) -CORi2 î group, where appropriate, the phenyl group constituting the substituent R5 and / or Rg, may be unsubstituted or substituted one or more times by a C1-C7 alkyl, a trifluoromethyl, a methoxy, a halogen, a sulfamoyl, an alkylsulfamoyl in which the alkyl is C1-C4, a carboxy, an alkoxycarbonyl in which the alkyl is in C-, an acyloxy in -
  • R '"6 phenyl, pyridyl, methylpyridyl, piperidin-4-yl, methylpiperidin-4-yl; or R'g and R" constitute with the atom of nitrogen to which they are linked a heterocycle chosen from piperazine or piperidine;
  • -R '"6 represents a hydroxyl, a cyano, a carboxy which is free or esterified by a C1-C7 alkyl or by a benzyl; a phenyl; a pyridyl; a methylpyridyl; a free or substituted amino by one or two C1 alkyls -C7;
  • -R7 represents C1-C7 alkyl, phenyl, benzyl, C3-C7 cycloalkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C7 ⁇ -haloalkyl, C1-C7 polyhaloalkyl, C1-acyl -C7, a C ⁇ C7 ⁇ -carboxyalkyl free or esterified by a C1-C4 alkyl or by a benzyl, a ⁇ -aminoalkyl in C2-C7 in which the amino group is free, substituted by one or two alkyls in I ⁇ CA OR AS ammonium ion; -R'7 represents a piperazin-1-yl group which is unsubstituted or substituted at 4 with an R 'group * 7 a piperidino group which is unsubstituted or substituted at 4 with a group R' "7, an azetidin-1-yl group not substituted or substituted
  • -R "7 represents a C1-C4 alkyl, a phenyl, a benzyl, a C ⁇ -C4 acyl;
  • -R "'7 represents R" 7 or an amino free or carrying a protective group
  • -Rg and R9 each independently represent a hydrogen, a C1-C7 alkyl, a phenyl, a benzyl, R9 can moreover represent a C1-C7 acyl, a C1-C7 thioalkyl, a cycloalkylcarbonyl in which the cycloalkyl is C3-C7, a cycloalkylthiocarbonyl in which the cycloalkyl is C3-C7, a ⁇ -aminoacyl in C1-C4, a ⁇ -hydroxyacyl in C1-C4, a ⁇ -benzyloxyacyl in C1-C4, a phenoxycarbonyl, a thienocarbonyl, a pyridylcarbonyl, methylpyridylcarbonyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, benzoyl,
  • n 1 or, when R is halogen, C1-C7 alkoxy or C1-C7, m can also be 2, 3 or 4, or (RO) m P had represent m substitutes having different values chosen from halogen, C1-C7 alkyl or C ⁇ ⁇ O alkoxy;
  • -X represents oxygen, sulfur or a group NR13;
  • -R ⁇ O represents hydrogen, C1-C4 alkyl or benzyl
  • -Rll and R'n each independently represent hydrogen or C1-C4 alkyl;
  • ⁇ Rl2 represents a hydroxy, a C1-C4 alkoxy, an amino unsubstituted or substituted by one or two C1-C4 alkyls;
  • -R represents hydrogen, C1-C4 alkyl, phenyl, benzyl, C1-C4 acyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, carbamoyl unsubstituted or substituted by one or two C1-C4 alkyls ; as well as their possible salts.
  • the invention includes all the optical isomers of this compound.
  • the salts of the compounds of formula (T) according to the present invention include those with mineral or organic acids which allow a suitable separation or crystallization of the compounds of formula ⁇ , such as picric acid, oxalic acid or an optically acid active, for example a mandelic acid or a camphosulfonic acid, and those which form physiologically acceptable salts such as the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogenosultate, dihydrogenophosphate, maleate, fumarate, 2-naphthalenesulfonate.
  • mineral or organic acids such as picric acid, oxalic acid or an optically acid active, for example a mandelic acid or a camphosulfonic acid
  • physiologically acceptable salts such as the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogenosultate, dihydrogenophosphate, maleate, fumarate, 2-naphthalenesulfonate.
  • the salts of the compounds of formula (T) also include the salts with organic or inorganic bases, for example the alkali or alkaline earth metal salts such as the sodium, potassium, calcium salts, the sodium and potassium salts being preferred, or with an amine, such as trometamol, or else the salts of arginine, of lysine, or of any physiologically acceptable amine.
  • organic or inorganic bases for example the alkali or alkaline earth metal salts such as the sodium, potassium, calcium salts, the sodium and potassium salts being preferred, or with an amine, such as trometamol, or else the salts of arginine, of lysine, or of any physiologically acceptable amine.
  • halogen means an atom chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
  • group protective of the amine we mean a group such as re / -butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or benzyl, for example.
  • optionally condensed, saturated or unsaturated C3-C10 hydrocarbon cycle is understood to mean different hydrocarbon cycles of monocyclic, bicyclic or tricyclic structure, for example a cyclobutane, a cyclopentane, a cyclohexane, a cycloheptane, a cyclooctane, an indane , a hexahydroindane, an adamantane, a norbornane, a norbornene, a dihydrophenalene, a tricyclo [5.2.1.0.2,6] decane or a tricyclo [5.2.1.0.2,6] dec-8-ene.
  • R2 and hydrogen are preferred compounds.
  • the compounds of formula (I) in which R is a chlorine atom or an ethoxy group in position 5 of the indole and R2 is hydrogen are preferred compounds.
  • the compounds of formula (I) in which R3 and R4 together with the carbon to which they are bonded constitute a C3-C10 hydrocarbon ring are preferred compounds, particularly preferred are the compounds in which R3 and R4 together with the carbon to which they are linked constitute a cycloheptane, an adamantane, a tricyclo [5.2.1.0.2,6] dec-8-ene or a cyclohexane unsubstituted or substituted by a C3-C5 spirocycloalkyl or by one or two C -C ⁇ alkyl groups.
  • the compounds of formula (I) in which R3 and R4 together with the carbon to which they are bonded constitute a piperidine-4 or N-methylpiperidine-4 ring are also preferred.
  • the compounds of formula (I) in which R5 and Rg each represent a methoxy are preferred compounds.
  • the compounds in which R5 in position 2 represents a methoxy and Rg in position 4 represents a C1-C7 acylamino, a C1-C4 dialkylureido or an alkoxycarbonylalkylcarbamoyl in which the alkyl groups are in C1-C7 are preferred compounds.
  • the following abbreviations are used.
  • Pr, iPr, nPr propyl, isopropyl, n-propyl Bu, iBu, tBu: butyl, isobutyl, re / t-butyl
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TMEDA tetramethylethylenediamine Fc: melting point
  • Hydrochloric water dilute hydrochloric acid, around IN TA: room temperature
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds according to the invention, characterized in that: action is taken on a 2-oxo indole disubstituted in position 3, of formula:
  • R and R'2 represent, respectively, either R and R2 as defined for (I), or precursor groups of R, R2, and R3, R4 are as defined above for (Q, a halide of benzenesulfonyl of formula:
  • R'5 and R ⁇ i represent, respectively, either R5 and Rg as defined above for (I), or precursor groups of R5 and Rg;
  • the reaction is carried out in an anhydrous solvent such as DMF or THF, in the presence of a metal hydride such as sodium hydride for example, or in the presence of an alcoholate such as potassium tert-butoxide.
  • an anhydrous solvent such as DMF or THF
  • a metal hydride such as sodium hydride for example
  • an alcoholate such as potassium tert-butoxide
  • the 2-oxoindoles (H) can be prepared according to different procedures. Some of these compounds are new and form part of the invention.
  • Compounds (II) in which R and / or R'2 represent a halogen and r E4 together with the carbon to which they are bonded constitute one.
  • iocyclobutane, a spirocyclohexane or a spirocycloheptane are known, for example in DWRobertson et al., J. Med. Chem., 1987, 20 (5), 824-829.
  • 5-chloro-3-spirocyclopentaneindol-2-one is described in US Pat. No. 3,947,451.
  • R and R'2 are as defined above for (ET) and R3, R4 have the definitions given above for (I), for example by heating in the presence of calcium oxide and quinoline.
  • the phenylhydrazide derivative (IV) is obtained according to the same authors by the action of a hydrazine derivative of formula:
  • R3 and R4 together with the carbon to which they are bonded constitute a polycondensed hydrocarbon ring, for example a norbornane or a norbornene
  • a lithium salt of the compound (IV) is first prepared by the action of a lithiated reagent such as n-butyllithium, in an inert solvent such as THF, to low temperature, then we perform the cyclization by heating in a solvent such as naphthalene or prehnitene (1,2,3,4-tetramethy lbenzene).
  • the hydrazine derivatives (V) are known or prepared by known methods. The same is true for acid halides (VI).
  • R and R'2 have the values defined above for (H) using different methods.
  • nucleofuge such as a halogen, preferably bromine or iodine, a tosyloxy group or a mesyloxy group.
  • the compounds of formula (H) in which R3 and R4 each independently represent an alkyl or a phenyl are known.
  • patent DE 3300522 describes 5-alkoxy-3,3-dimethylindol-2-ones.
  • a compound (H) or (T) in which X is NH is first prepared, then the appropriate chloroformate is made to act to obtain the compound ( II) or (I) desired.
  • Acting on a compound (II) or a compound (T) in which X NH an acid chloride or an anhydride to prepare a compound of formula (I) in which X represents a nitrogen atom substituted by an acyl.
  • the compounds (H) in which R3 and R4 together with the carbon to which they are bonded constitute a group - (CH2) pX (CH2) q- in which p and q are whole numbers the sum of which can vary from 3 to 6 and X represents oxygen, sulfur or a group NR13, R13 being a C1-C4 acyl, a benzyl, a C1-C4 alkoxycarbonyl, a carbamoyl unsubstituted or substituted by one or two C1-C4 alkyls, are new and are part of the invention.
  • the compounds (H) in which R3 and R4 together with the carbon to which they are bonded constitute a tricyclo [5.2.1.0.2,6] decane, a tricyclo [5.2.1.0.2,6] dec-8-ene, a indane or a hexahydroindane unsubstituted or substituted by one or more C1-C4 alkyls are new and form part of the invention.
  • R3 and R4 each represent phenyl
  • the method described in Helv can be used. Chim. Acta, 1946, 22, 415-432 to prepare a compound (H).
  • VD 2-oxoindole
  • the compounds of formula (II) carrying certain substituents R'j_, R'2 on their benzene part are used as precursors for the preparation of compounds of formula (H) carrying other substituents R'j_, '2-
  • the compound (II) in which R 'is an amino group is prepared by catalytic hydrogenation.
  • -Ri and R2 each independently represent a hydrogen, a hydroxyl, a C1-C4 haloalkoxy, a halogen, a C1-C4 alkyl, a trifluoromethyl, a C1-C7 alkoxy, a C1-C4 polyhaloalkoxy ⁇ - C2-C4 hydroxyalkoxy, a ⁇ -methoxyalkoxy in which the alkyl is C2-C4, a ⁇ -aminoalkoxy in C2-C4 free or substituted by one or two C ⁇ ⁇ C4 alkyls; C3-C7 cycloalkyloxy; a cycloalkylmethoxy in which the cycloalkyl is C3-C7; phenoxy; benzyloxy; C1-C4 alkylthio; phenylthio; a nitro; an amino which is free or substituted by one or two C1-C4 alkyls; a cyano;
  • an adamantane an indane or a hexahydroindane unsubstituted or substituted with one or more C1-C7 alkyl groups
  • -Ri represents a hydroxyl, a C1-C4 ⁇ -haloalkoxy, a halogen, a C1-C4 alkyl, a trifluoromethyl, a C -C7 alkoxy, a C1-C4 polyhaloalkoxy, a C2-hydroxyalkoxy -C4, a ⁇ -methoxyalkoxy in which the alkyl is C2-C4, a ⁇ -aminoalkoxy in C2-C4 free or substituted by one or two C1-C4 alkyls; C3-C7 cycloalkyloxy; a cycloalkylmethoxy in which the cycloalkyl is C3-C7; phenoxy; benzyloxy; C1-C4 alkylthio; phenylthio; a nitro; an amino free or substituted by one or two C -C4 alkyls; a cyano; C1-C4 acyl;
  • -R3 and R4 together with the carbon to which they are bonded constitute a C3-C10 hydrocarbon ring, saturated or unsaturated, optionally condensed, unsubstituted or substituted by one or more C -C4 alkyl groups or by a C3-C5 spirocycloalkyl ;
  • -p and q each represent an integer, their sum can vary from 3 to 6;
  • - X represents oxygen, sulfur or a group NR13;
  • -Rl3 represents hydrogen, C1-C4 alkyl, phenyl, benzyl, C -C4 acyl, C -C4 alkoxycarbonyl, carbamoyl unsubstituted or substituted by one or two C1-C4 alkyls; with the limitation that - when Ri is methoxy, CR3R4 is different from pirrolidine-3, unsubstituted or N-substituted by a C1-C4 alkyl and when Ri represents a halogen, CR3R4 is different from a pentane are new and are part of the invention.
  • the benzenesulfonyl halides (III) are known or prepared by known methods.
  • 4-dimethylaminobenzenesulfonyl chloride is prepared according to C.N. Sukenik et al., J. Amer. Chem. Soc., 1977, £ 9, 851-858.
  • the benzenesulfonyl halides (lu) in which the substituent R5 is a dimethylamino group are known or prepared by known methods;
  • p-Benzyloxybenzenesulfonyl chloride is prepared according to European patent application EP 229566.
  • Alkoxybenzenesulfonyl chloride is prepared from sodium alkoxybenzenesulfonate, itself prepared by the action of an alkyl halide on sodium hydroxybenzenesulfonate. 2,4-Dimethoxybenzenesulfonyl chloride is prepared according to J. Am.
  • haloalkoxybenzenesulfonyl chlorides can be prepared according to US Patent 2540057.
  • -Alk represents C1-C7 alkyl
  • -Y represents O or S
  • -Ry represents a C1-C7 alkyl, a C3-C7 cycloalkyl, a C2-C4 alkenyl, a C -C7 ⁇ -haloalkyl, a C -C7 polyhaloalkyl, a benzyl, a C -C7 acyl, a C -C7 ⁇ -carboxyalkyl esterified by a C1-C4 alkyl or by a benzyl, are new and form part of the invention.
  • the benzenesulfonyl halides (III) in which the substituent R'5 represents an alkoxycarbonyl, a phenoxycarbonyl, a benzyloxycarbonyl, an alkylthio, a phenylthio, a benzylthio or a group SR7, R7 being as defined for (I), are prepared according to (I) Collar. Czechoslov. Chem. Commun., 1984, 42, 1184, from an aniline derivative substituted with the same group R'5, said aniline derivative is itself obtained from the corresponding nitro derivative.
  • Nitrobenzoic acid derivatives are known; by a suitable esterification reaction of this acid, the corresponding alkyl and phenyl esters are obtained.
  • Alk ' represents C1-C4 alkyl
  • the compounds according to the invention (I) can be prepared from a precursor of formula (I) 'substituted by a group R'i, R'2, R'5 and / or Ryj called precursor group of Ri, R2, R5 and / or Rg.
  • the compounds (I) in which Ri and / or R5 is a hydroxyl can be obtained by catalytic hydrogenation, for example in the presence of palladium on carbon, of a compound of formula (I) 'in which R'i and / or R '5 is a benzyloxy.
  • R'i and / or R'5 represents a hydroxyl make it possible to prepare compounds (I) in which R1 and / or R5 is an alkoxy by the action of an alkyl halide in the presence of 'a base such as a metal hydride or an alkaline or alkaline earth carbonate such as K2CO3 or CS2CO3 in a solvent such as THF or DMF.
  • the compounds of formula (ff in which R 'and / or R'5 represents an amino can undergo a reductive alkylation to prepare compounds of formula (I) in which R1 and / or R5 represents a mono or a dialkylamino.
  • R' i and / or R'5 represents an amino
  • the compounds of formula (1) 'in which the substituent R'5 is a phenoxycarbonyl make it possible to obtain the compounds (__) in which R5 is a phenylcarbamoyl or an alkylcarbamoyl by the action of an aniline or of an alkylamine.
  • a substituted aniline or, respectively, an alkylamine substituted on the alkyl make it possible to obtain compounds of formula Q) in which R5 is a phenylcarbamoyl or, respectively, an alkylcarbamoyl substituted on the alkyl.
  • the compounds of formula (I) in which R5 is a COR "7 group are prepared from corresponding compounds (I) 1 in which R'5 is a phenoxycarbonyl, by the action of a substituted piperazine or azetidine.
  • a compound (l) 'in which R'5 is a nitro group makes it possible to obtain by catalytic hydrogenation, for example in the presence of platinum oxide, a compound (I) in which R5 is an amino group; other compounds in which the amino group is substituted can then be prepared using reactions well known to those skilled in the art.
  • a compound (I) in which R5 is an NRgRc group, R9 being a C1-C7 acyl action is taken on a compound (I) 'in which R'5 is a amino group, the appropriate anhydride in the presence of an amine such as triethylamine.
  • a compound (I) in which R5 is an alkylsulfonamido group is obtained by the action of an alkylsulfonyl halide on a compound (I) 'in which R'5 is an amino group.
  • the compounds of formula (I) 'in which R'5 is an amino group are also useful for the preparation of compounds in which this amino group is substituted by a group (CH2) t-COR 2-
  • action is taken on (I) 'in the presence of cuprous chloride, a compound of formula Hal- (CH2) t-COOAlk in which Hal represents a halide, for example bromine and Alk represents a C1-C4 alkyl; where appropriate, the ester thus obtained is transformed into an acid or an amide.
  • the compounds of formula (I) in which R5 is an amino group substituted by a CH (R ⁇ o) C ⁇ 2Rn group are prepared by action of a compound of formula Hal-CH (R ⁇ o) C ⁇ 2Rn on the corresponding compounds 00 'in which the substituent R'5 is an amino.
  • a compound of formula 00 in which R5 is a ureido is prepared; by action on such a compound of formula (I) 'of an aniline or of a mono or dialkylamine in C1-C4, a compound of formula 00 is prepared in which R5 is an N-phenylureido, an N-alkylureido or N , N-dialkylureido in which the alkyl is C1-C4.
  • a compound (I) is prepared in which R5 is a carbamoyl unsubstituted or substituted by one or 2 alkyl groups. It is also possible to prepare a compound (I) in which R5 is an amino group substituted by an alkylcarbamoyl or by a phenylcarbamoyl by the action of an alkyl or phenyl isocyanate on a compound 00 'whose substituent R'5 is an amino .
  • a compound (years ⁇ wherein R5 is an unsubstituted sufamoyle or substituted by a C C4 is prepared by reacting ammonia or an alkylamine on a 00 compound ⁇ ace wherein R'5 is a halosulfonyl group.
  • the compounds of formulas (IX), (X), (XI), (XII) and (Xi ⁇ ) below useful for the preparation of other compounds of formula 0 represent preferred compounds according to l 'invention.
  • an object of the present invention consists of the compounds of formula: 5051
  • Ri, R2, R3, R4 and R5 have the values indicated above for (I) and their functional derivatives, such as their esters.
  • Another object of the present invention consists of the compounds of formula:
  • R, R2, R3, R4 and R5 have the values indicated above for (I) and their possible salts.
  • Yet another object of the present invention consists of compounds of formula:
  • Another object of the present invention consists of compounds of formula:
  • R3, R4, R5, Rg and m have the values indicated above for
  • Yet another object of the present invention consists of the compounds of formula:
  • the affinity of the compounds according to the invention for vasopressin receptors was determined in vitro using the method described in CJ Lynch et al., J. Biol. Chem., 1985, £ 2 fî (5), 2844-2851. This method consists in studying the displacement of tritiated vasopressin attached to the Vi sites of rat liver membranes.
  • the inhibitory concentrations of 50% (IC50) of the binding of tritiated vasopressin of the compounds according to the invention are low, ranging up to 10 ⁇ 7 M.
  • the affinity of the compounds (I) according to the invention for the V2 receptors was measured on a membrane preparation of beef kidney according to a method adapted from P. Crause et al., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 2d £, 529 - 541 and of FL Stassen et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 221, 50-54.
  • the compounds according to the invention inhibit the binding of tritiated arginine vasopressin to the receptors of the membrane preparation.
  • the IC 50 values of the compounds according to the invention are low, ranging up to 10 ⁇ 9 M.
  • the antagonist activity of the V2 receptors of the compounds according to the invention has been shown by the assay for the adenylate cyclase activity performed according to a method adapted from M. Laburthe et al., Molecular Pharmacol., 1986, 22, 23- 27.
  • a membrane preparation using bovine kidney and each was incubated 10 minutes at 37 # C, alone or in the presence of AVP (arginine vasopressin) at a concentration of 3.10 ⁇ & M.
  • the cyclic AMP cyclic adenosine monophosphate
  • the concentration inhibiting by 50% (Cl 50) the stimulation of the induced adenylate cyclase is determined. by 3.10 -8 M AVP.
  • the 050 determined are of the order of 10 -7 M, going up to 10 ⁇ ⁇ M.
  • the agonist or antagonist activity of the V2 receptors of the compounds according to the invention, administered orally, is evaluated in rats (OFA strain, Sprague-Dawley) in water overload, treated with vasopressin.
  • the affinity of the compounds 00 lon the invention for oxytocin receptors was determined in vitro by displacement of a radioiodinated oxytocin analog attached to the receptors of a membrane preparation of mammary glands of pregnant rarts , according to a technique close to that described by J. Eland et al. in Eur. J. Pharmacol., 1987, 142, 197-207.
  • the IC50 values of the compounds according to the invention reach 10 ⁇ ⁇ M.
  • the compounds according to the invention are active after administration by various routes, in particular by oral route.
  • the compounds according to the invention can be used in the treatment or prevention of various vasopressin-dependent or oxytocin-dependent conditions, cardiovascular conditions, such as hypertension, heart failure, or coronary vasospasm, in particular in smokers , cardiac ischemia, hemostasis disorders including hemophilia, Von Willebrand syndrome; affections of the central nervous system, cerebral edemas, depression, anxiety, psychotic states, memory disorders for example; conditions of the renal system such as renal vasospasm, necrosis of the renal cortex, hyponatriemia, hypokalemia; gastric system disorders, hepatocirrhosis, ulcers, vomiting pathology, for example nausea, motion sickness, or the syndrome of inappropriate secretion of the antidiuretic hormone (SIADH), diabetes insipidus and l 'enuresis.
  • the compounds according to the invention can also be used in the treatment of disorders of sexual behavior; in women, the compounds according to the invention can be used to treat dysmenorrhea or premature labor.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of a compound according to the invention or a pha ⁇ naceutically acceptable salt and suitable excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration
  • the active principles of formula (I) above, or their optional salts can be administered in unit administration forms, in mixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal forms of administration, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal administration.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of active principle can vary between 0.01 and 50 mg per kg of body weight per day.
  • Each unit dose may contain from 0.5 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredients in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a quantity predetermined active ingredient.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or ixixir or for administration in the form of drops may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate dye.
  • a sweetener preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate dye.
  • Water dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or correctors taste.
  • Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.
  • compositions of the present invention may contain, in addition to the products of formula 00 above or of a pharmaceutically acceptable salt thereof, other active ingredients which may be useful in the treatment of the disorders or diseases indicated above.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing several active principles in combination, one of which is a compound according to the invention.
  • compositions can be prepared containing a Vi receptor antagonist compound associated with a compound acting on the renin-angiotensin system such as an inhibitor of the converting enzyme, an angiotensin H antagonist. , a renin inhibitor. They can also be combined, for example, with a peripheral vasodilator or a calcium channel blocker. Such compositions will be useful in particular in the treatment of hypertension or heart failure.
  • indol-2-one 3-spirocyclohexane described in Table 1 above can also be obtained by alkylation of indol-2-one using the method described below.
  • 5-chloroindol-2-one is described by Bright in J. Am. Chem. Soc., 1956, 72, 221 and by Rajanbabu in J. Org. Chem., 1986, 5 1704.
  • 4-chloroindol-2-one can be prepared from 2-chloro-6-nitrotoluene, according to the method described in J. Am. Chem. Soc., 1956, 22, 221.
  • 5-methoxyindol-2-one is prepared from 4-methoxyaniline according to the method described in J. Am. Chem. Soc., 1974, 2É, 5512. In the same way, starting from the appropriate aniline derivative, various indol-2-ones are prepared:
  • a - 5-diazonium-3-spirocyclohexaneindol-2-one tetrafluoroborate Cooled to 0 ° C, a solution containing 4 g of 5-amino-3- spirocyclohexaneindol-2-one in 9.2 ml of 6N hydrochloric acid and is added 2.27 g of sodium nitrite in 2.6 ml of water then 2.54 g of sodium tetrafluoroborate in 9 ml of water.
  • step A 1 g of the compound obtained in step A is placed in 5 ml of xylene and heated to 115 ° C for 2 hours. Cool to RT, filter the precipitate, rinse with toluene and add to the filtrate 0.1 g of activated carbon. After filtration, the solvent is evaporated off under reduced pressure and 0.45 g of the expected compound is obtained which is recrystallized from pentane.
  • a mixture containing 0.2 g of the compound prepared in the previous example, 0.5 ml of triethylamine, 5 ml of DCM and 0.1 g of ortho-toluoyl chloride is left stirring at RT for 48 hours. It is concentrated under vacuum, taken up in a water / ether mixture, left to settle, washed with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate then with water, dried and concentrated under vacuum to obtain 250 mg of a solid which is chromatographed on silica, eluting with DCM. 0.1 g of the expected product is obtained.
  • 6-Ooro-1- (2,4-dimethoxybenzenesulfonyl) -3-spfrocyclohexaneindol-2-one A mixture containing 0.15 g of 6-chloro-3-spirocyclohexaneindol-2-one and 15 mg of sodium hydride in 2 ml of THF is placed under stirring for 30 minutes at RT under nitrogen; 0.15 g of 2,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride is introduced and stirring is continued at RT for 20 hours. Concentrated in vacuo, the residue is taken up in 30 ml of water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated in vacuo. The product obtained is recrystallized from iso ether.
  • a mixture containing 23 g of sodium 4-hydroxybenzenesulfonate dihydrate, 7 g of potassium hydroxide pellets (85%), 30 ml of water, 50 ml of absolute ethanol, 40 g of 1 is maintained at reflux for 3 hours. , 3-dibromopropane and 3.4 g of tetrabutylammonium hydrogen sulfate.
  • the reaction medium is concentrated in vacuo, taken up in ethanol and concentrated again.
  • the residue is taken up in hot methanol.
  • the insoluble material is filtered, the filtrate is concentrated and the residue is triturated in ether to obtain 22.5 g of a white solid.
  • the reaction medium is concentrated, taken up in 10 ml of water, and after trituration, the insoluble material is separated which is treated with 10 ml of 3N hydrochloric acid.
  • a gum is formed which is dissolved in 30 ml of lukewarm water, filtered on paper and then alkalized the solution by adding 12N sodium hydroxide.
  • the insoluble material is extracted with ether, washed, dried and then concentrated, a yellow oil is obtained. This is dissolved in 10 ml of acetone and 0.1 g of fumaric acid is added while hot.
  • the expected product precipitates at 20 ° C. m 240 mg
  • EXAMPLE 80 bis 1- (2,4-Dimethoxybenzenesulfonyl) -3- (4,4-dimethylspirocyclohexane) -5-ethoxyindol-2-one.
  • This compound already described in Example 80 can be prepared according to another method starting from the 5-hydroxy homologous compound. Shake at RT for 16 hours, under an inert atmosphere 0.6 g of the compound prepared in Example 87 with 0.19 g of anhydrous potassium carbonate and 0.315 g of ethyl iodide in 11 ml of DMF. The solvent is evaporated off under reduced pressure, 30 ml of AcOEt and 30 ml of water are added. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • This compound is prepared from that obtained in Example 96 by the action of methyl chloroformate.
  • Example 68 Under a nitrogen atmosphere, a mixture of 0.5 g of the compound described in Example 68 is stirred at RT with 0.5 ml of a 35% solution of fo ⁇ naldehyde, 0.12 g of sodium cyanoborohydride in 10 ml of acetonitrile and adjust the pH to around 6.5 with a few drops of acetic acid. After 48 hours at 20 # C the solvent was evaporated under reduced pressure, 20 ml of aqueous 2N sodium hydroxide solution and approximately 20 ml of DCM. The organic phase is decanted, washed with water, dried over sulphate magnesium and evaporates the solvent under reduced pressure. The residue is chromatographed on a silica column, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (80/20, v / v). 0.27 g of the expected product is isolated.
  • EXAMPLE 103 1- (2,4-Dimethoxybenzenesulfonyl) -5-ethylthio-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
  • Example 2 0.2 g of the compound prepared in Example 2 is placed in 4 ml of DCM and 0.5 g of TEA at RT and 0.1 g of chloroacetyl chloride is added. After 20 hours of stirring at RT, the mixture is concentrated under vacuum. Extracted with ethyl acetate, washed with water, with a sodium carbonate solution, then the residue is chromatographed on silica, eluting with a mixture of DCM and AcOEt. 0.15 g of the expected product is obtained.
  • the compound obtained in the previous step (150 mg) is stirred at RT for 20 hours in 20 ml of 33% dimethylamine in ethanol. Extraction is carried out with AcOEt, washed with sodium hydroxide N and then with water. The residue is chromatographed on silica eluting with AcOEt. 0.025 g of the expected product is obtained.
  • Example 2 0.2 g of the compound prepared in Example 2 are placed in the presence of 0.5 g of TEA in 5 ml of DCM; 0.13 g of 4-chlorosulfonylbenzoyl chloride is added and the mixture is stirred for 20 hours at RT. Concentrate under vacuum, take up in THF and add 10 ml of ammonia. Again allowed to stir for 20 hours at RT and concentrated in vacuo. The residue is extracted with ether, washed with water, dried with sodium sulfate and then chromatographed on silica, eluting with AcOEt. The expected product is obtained.
  • EXAMPLE 106 1- [4- (3-Sulfamoylphenylcarboxamido) -2-methoxybenzenesulfonyl] -5-chloro-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
  • This compound is prepared according to US Patent 3 290 370. is heated at 60 ° C, 11 g of chlorosulfonic acid to which was added dropwise to 8 g of phenylchloroform drop. After 2 hours of heating at 130 ° C., distillation is carried out to obtain 1 g of the expected product.
  • the preparation is carried out according to J. Heterocyci. Chem., 1974, 997-1000.
  • a mixture containing 0.2 g of the compound prepared in Example 2 with 0.5 ml of TEA and 160 mg of phthalic anhydride is stirred at 60 ° C. for 3 hours. It is concentrated under vacuum and treated with normal hydrochloric acid.
  • the precipitate formed is drained and treated with a 10% sodium carbonate solution; a precipitate is formed again, the aqueous phase is decanted and the precipitate is treated with 10% AcOH.
  • the precipitate is filtered off and then washed with 10% AcOH and then isopropyl ether and recrystallized from iso ether to obtain the expected product.
  • m 0.150 g
  • This compound is obtained by hydrogenation under pressure of a water column of the compound prepared in the previous example in the presence of Palladium on carbon at 5% in an EtOH AcOEt mixture.
  • a mixture containing 35 g of 4-fluorobenzoyl chloride in 50 ml of ethanol 100 is brought to reflux for 15 minutes.
  • 35 g of the ethyl ester of 4-fluorobenzoic acid obtained are mixed with 22 g of imidazole and 61 g carbonate potassium in 35 ml of DMSO.
  • the mixture is heated for 18 hours at 120-130 ° C and then 500 ml of ice water is added. D forms a precipitate and the expected product crystallizes from iso ether.
  • This compound is prepared by the action of phenyl chloroformate on the compound prepared in Example 2.
  • EXAMPLE 118 1 (4-ca ⁇ bamoyl-2-methoxybenzenesulfonyl) -5-chloro-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
  • a mixture comprising 320 mg of the compound described in Example 60, 2 g of methyl aminobispropionate in 30 ml of tetramethylbenzene is brought to reflux for 30 minutes. Extracted with AcOEt, washed with a solution of hydrochloric acid IN, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica eluting with DCM-MeOH (99/1, v / v). 100 mg of the expected product are obtained.
  • the mixture is stirred at 20 ° C for 15 minutes a mixture containing 0.5 g of 5-ethoxy-3-spirocyclohexaneindol-2-one, 5 mL of THF, 0.07 g of sodium hydride and then 1, 65 g of 4- (3-bromopropoxy) - 3-methoxybenzenesulfonyl chloride and the mixture is left stirring for 20 hours at RT. It is concentrated under vacuum, extracted with ether, washed with water and then with a 10% sodium carbonate solution. The expected product crystallizes from pentane and is then recrystallized from iso ether.
  • Example 2 0.3 g of the compound prepared in Example 2 are placed in 4 ml of DCM in the presence of 0.5 g of TEA, 0.3 g of aminosulfonyl chloride prepared according to Chem is added. Ber., 1958, 2 1339-1341. After 2 days at RT with stirring, the medium is concentrated in vacuo, extracted with ether, washed with water. After drying, the residue is chromatographed on silica, eluting with DCM and then AcOEt. The expected product is obtained which crystallizes from ether.
  • EXAMPLE 210 1- (4-Benzyloxy-2-methoxybenzenesulfonyl) -5-ethoxy-3-spirocycIohexane indol-2-one.

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Abstract

L'invention concerne des dérivés de N-sulfonyl-2-oxoindole de formule (I), et leurs sels éventuels, ainsi que leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. Ces composés ont une affinité pour les récepteurs de la vasopressine et/ou de l'ocytocine.

Description

DERIVES DU N-SULFONYL-2-OXOINDOLE AYANT UNE AFFINITE POUR LES RECEPTEURS DE L VASOPRESSINE ET/OU DE L'OCYTOCINE
La présente invention a pour objet des dérivés du N-sulfonyl-2-oxoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant.
La demande de brevet international WO 91/01306 décrit des dérivés de 2- oxoindole, utiles pour le traitement de la démence sénile. Ces composés répondent à la formule :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle 10 -R"ι représente un hydrogène, un halogène, un alkyle ou un alcoxy ;
-R"2 représente l'hydrogène ou un alkyle inférieur ; -R"3 représente un alkyle, un cycloalkylméthyle, un benzodioxanylméthyle, ou un benzyle éventuellement substitué ;
-R"4 représente un 1-propylbutyle, un pyridyle ou un phényle 15 éventuellement substitué.
Récemment, plusieurs demandes de brevet ont décrit des familles de composés à structure non-peptidique ayant une activité sur les récepteurs de la vasopressine et/ou de l'ocytocine. On peut citer les demandes européennes EP 382185 et EP 444 945, la demande internationale WO 91/05 549, et plus 20 particulièrement la demande de brevet japonais J03/127732. Cette dernière décrit des dérivés de l'acide indole-3-propanoique de formule :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle 25 -Rmι représente l'hydrogène, un alkyle, un alcényle, un phénylalkyle, un tétrahydrofuryle, un alcoxycarbonyle, un alcoxycarbonylalkyle, un carboxyalkyle ou un alcanoyle ; -Rm2 représente l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy, un alkyle, un phénylalkyle, un phénylalcoxy ou un halogène ;
-R'"3 représente un hydrogène, un alcoxy, un groupe amino libre ou substitué ou un résidu d'aminoacide ;
-R"'4 représente l'hydrogène, un alkyle ou un phénylalkyle;
-R"'5 représente un benzoyle, un phényle, un alkyle, un phénylalcénylcarbonyle, un thiénylcarbonyle, un phénylsulfonyle, un pyridylcarbonyle ou un imidazolyl-carbonyle, les groupes phényle et alkyle du substituant R'"5 pouvant être substitués.
Ces composés sont des antagonistes de la vasopressine.
Le brevet US 4 803 217 revendique des hapalindolinones obtenues par fermentation qui sont des antagonistes de la vasopressine. Ces composés sont représentés par la formule suivante :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle R représente H ou Cl.
Les dérivés du N-sulfonyl-2-oxoindole selon la présente invention ont une affinité pour les récepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine. La vasopressine est une hormone connue pour son effet antidiurétique et son effet dans la régulation de la pression artérielle. Elle stimule plusieurs types de récepteurs : Vj (V^a, V15) V2 et exerce ainsi des effets cardiovasculaires, hépatiques, antidiurétiques, agrégants et des effets sur le système nerveux central et périphérique. Les antagonistes des récepteurs de la vasopressine peuvent intervenir sur la régulation de la circulation centrale et périphérique, notamment les circulations coronaire, rénale et gastrique, ainsi que sur la régulation hydrique et la libération de l'hormone adrénocorticotrophique (ACTH). Les agonistes non peptidiques de la vasopressine peuvent remplacer avantageusement la vasopressine ou ses analogues dans le traitement du diabète insipide ; ils peuvent également être utilisés dans le traitement de l'énurésie, et dans la régulation de l'hémostase : traitement de l'hémophilie, du syndrome de Von Wiilebrand, antidote des agrégants plaquettaires, Drug Investigation, 1990, 2 (Suppl. 5), 1-47. Les récepteurs de la vasopressine comme ceux de l'ocytocine se trouvent aussi sur le muscle lisse de l'utérus. L'ocytocine a une structure peptidique proche de celle de la vasopressine. Ses récepteurs se trouvent également sur des cellules myoépithéliales de la glande mammaire et dans le système nerveux central (Presse Médicale, 1987, 1& (10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632 et Phaπnacol. Rev., 1991, 42 (1), 73-108). Cette hoπnone intervient dans la parturition, la lactation et le comportement sexuel.
Ainsi les composés selon l'invention sont utiles notamment dans le traitement des affections du système nerveux central et périphérique, du système cardiovasculaire, de la sphère rénale, de la sphère gastrique et dans les troubles du comportement sexuel, chez l'homme et chez l'animal.
La présente invention a pour objet des composés de formule :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle
-Ri et R2 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un hydroxyle, un ω-halogénoalcoxy en C1-C4, un halogène, un alkyle en C1-C4, un trifluorométhyle, un alcoxy en ι~C , un polyhalogénoalcoxy en C1-C4, un ω- hydroxyalcoxy en C2-C4, un ω-méthoxyalcoxy dans lequel l'alkyle est en C2- C4, un ω-aminoalcoxy en C2-C4 libre ou substitué par un ou deux alkyles en C - C4 ; un cycloalkyloxy en C3-C7 ; un cycloalkylmethoxy dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7 ; un phénoxy ; un benzyloxy ; un alkylthio en C -C ; un phénylthio ; un nitro ; un amino libre ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C4 ; un cyano ; un acyle en C1-C4 ; un acyloxy en C1-C4 ; un alkylsulfonamido en C1-C4 ; un phénylsulfonamido ; un alkylamido en C1-C4 ; un alcoxycarbonylamino en C1-C4 ; un ureido non substitué ou substitué par un phényle ou par un ou deux alkyles en C1-C4 ;
-R3 et R4 représentent chacun indépendamment un alkyle en Ci-Cg, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un benzyle, un cycloalkylméthyle dans lequel le cyclolakyle est en C3-C7 ; ou -R3 et R4 ensemble constituent un groupe -(CH2)pX(CH2)q- ; ou
-R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle hydrocarboné en C3-C10, saturé ou insaturé, éventuellement condensé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1-C7 ou par un spirocycloalkyle en C3-C5 ; ou encore
-R^ et R4 représentent chacun l'une des valeurs indiquées ci-dessus et R2 est situé en position 4 de l'indole et constitue avec R3 un groupement (012)3 ;
-R- et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un halogène, un alkyle en C1-C7, un trifluorométhyle, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C7 ; un hydroxylamino ; un hydroxy ; un carboxy ; un groupe OR7 ; un groupe SR7 ; un acyle en C1-C7 ; un alcoxycarbonyle en C1-C7 ; un phénoxycarbonyle ; un benzyloxycarbonyle ; un carbamoyle substitué par des groupes R'g et R"6 ; un thiocarbamoyle libre ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C7 ; un sulfamoyle ; un alkylsulfamoyle ou dialkylsulfamoyle dans lequel l'alkyle est en C1-C7 ; un groupe Sθ2R*7 ; un alkylsulfonamido dans lequel l'alkyle est en C1-C7 ; un groupe COR'7 ; un groupe
NRgR ; un groupe CO-NH-CH(Rιo)-CORi2 î le cas échéant, le groupe phényle constitutif du substituant R5 et/ou Rg, peut être non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un alkyle en C1-C7, un trifluorométhyle, un méthoxy, un halogène, un sulfamoyle, un alkylsulfamoyle dans lequel l'alkyle est en C1-C4, un carboxy, ua alcoxycarbonyle dans lequel l'alkyle est en Ci- , un acyloxy en -
Cη, un imidazolyle ; -R*6 et R"g représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un alkyle en
C1-C7 non substitué ou substitué par R'"6, un phényle, un pyridyle, un méthylpyridyle, un pipéridin-4-yle, un méthylpipéridin-4-yle ; ou R'g et R" constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle choisi parmi la pipérazine ou la pipéridine ;
-R'"6 représente un hydroxyle, un cyano, un carboxy libre ou estérifié par un alkyle en C1-C7 ou par un benzyle ; un phényle ; un pyridyle ; un méthylpyridyle; un amino libre ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C7;
-R7 représente un alkyle en C1-C7, un phényle, un benzyle, un cycloalkyle en C3-C7, un alcenyle en C2-C4, un ω-halogénoalkyle en C1-C7, un polyhalogénoalkyle en C1-C7, un acyle en C1-C7, un ω-carboxyalkyle en C ~ C7 libre ou estérifié par un alkyle en C1-C4 ou par un benzyle, un ω-aminoalkyle en C2-C7 dans lequel le groupe amino est libre, substitué par un ou deux alkyles en I~CA OU SOUS forme d'ion ammonium ; -R'7 représente un groupe pipérazin-1-yl non substitué ou substitué en 4 par un groupe R'*7 un groupe pipéridino non substitué ou substitué en 4 par un groupe R'"7, un groupe azétidin-1-yl non substitué ou substitué en 3 par un groupe R'"7, un groupe pyridyle non substitué ou substitué par un méthyle ;
-R"7 représente un alkyle en C1-C4, un phényle, un benzyle, un acyle en Cχ-C4 ;
-R"'7 représente R"7 ou un amino libre ou portant un groupe protecteur ; -Rg et R9 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle en C1-C7, un phényle, un benzyle, R9 peut de plus représenter un acyle en C1-C7, un thioalkyle en C1-C7, un cycloalkylcarbonyle dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7, un cycloalkylthiocarbonyle dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7, un ω-aminoacyle en C1-C4, un ω-hydroxyacyle en C1-C4, un ω-benzyloxyacyle en C1-C4, un phénoxycarbonyle, un thiénocarbonyle, un pyridylcarbonyle, un méthylpyridylcarbonyle, un alcoxycarbonyle en C1-C4, un benzoyle, un groupe CO-CH(Rιo)-NRιιR'n, un groupe CH(Rχo)Cθ2Rιι, un groupe (CH_2)t CORi2> un groupe CO(CH.2)tCORi2> un carbamoyle non substitué ou substitué par un phényle ou par un ou deux alkyles en C1-C4 ;
-m est 1 ou, lorsque Rg est un halogène, un alkyle en C1-C7 ou un alcoxy en C1-C7, m peut également être 2, 3 ou 4 ou bien (Rô)m Peut représenter m subsitutants ayant différentes valeurs choisies parmi halogène, alkyle en C1-C7 ou alcoxy en Cι~O ;
-p et q représentent chacun un nombre entier, leur somme peut varier de 3 à 6 ; -t représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 ;
-X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe NR13 ;
-R^O représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 ou un benzyle ;
-Rll et R'n représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4 ; ~Rl2 représente un hydroxy, un alcoxy en C1-C4, un amino non substitué ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C4 ;
-R] représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phényle, un benzyle, un acyle en C1-C4, un alcoxycarbonyle en C1-C4, un carbamoyle non substitué ou substitué par un ou 2 alkyles en C1-C4 ; ainsi que leurs sels éventuels.
Lorsqu'un composé selon l'invention présente un ou des carbones asymétriques, l'invention comprend tous les isomères optiques de ce composé.
Les sels des composés de formule (T) selon la présente invention comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule φ, tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosultate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2- naphtalènesulfonate.
Les sels des composés de formule (T) comprennent également les sels avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalino-terreux comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels de sodium et de potassium étant préférés, ou avec une aminé, telle que le trométamol, ou bien les sels d'arginine, de lysine, ou de toute aminé physiologiquement acceptable.
Selon la présente invention, par halogène on entend un atome choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore. Par groupe protecteur de l'aminé, on entend un groupe tel que le re/ -butoxycarbonyle, le benzyloxycarbonyle ou le benzyle, par exemple.
Selon la présente invention par cycle hydrocarboné en C3-C10 éventuellement condensé, saturé ou insaturé, on entend différents cycles hydrocarbonés de structure monocyclique, bicyclique ou tricyclique, par exemple un cyclobutane, un cyclopentane, un cyclohexane, un cycloheptane, un cyclooctane, un indane, un hexahydroindane, un adamantane, un norbornane, un norbornène, un dihydrophénalène, un tricyclo [5.2.1.0.2,6] décane ou un tricyclo [5.2.1.0.2,6]dec-8-ène. Les composés de formule (I) dans lesquels Rj est en position 5 de l'indole et
R2 est l'hydrogène sont des composés préférés.
Les composés de formule (I) dans lesquels R est un atome de chlore ou un groupe éthoxy en position 5 de l'indole et R2 est l'hydrogène sont des composés préférés. Les composés de formule (I) dans lesquels R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle hydrocarboné en C3-C10 sont des composés préférés, particulièrement préférés sont les composés dans lesquels R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycloheptane, un adamantane, un tricyclo [5.2.1.0.2,6]dec-8-ène ou un cyclohexane non substitué ou substitué par un spirocycloalkyle en C3-C5 ou par un ou deux groupes alkyles en C -Cη.
Les composés de formule (I) dans lesquels R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle pipéridine-4 ou N- méthylpipéridine-4 sont également préférés. Les composés de formule (I) dans lesquels R5 et Rg représentent chacun un méthoxy sont des composés préférés. De même les composés dans lesquels R5 en position 2 représente un méthoxy et Rg en position 4 représente un acylamino en C1-C7, un dialkylureido en C1-C4 ou un alcoxycarbonylalkylcarbamoyle dans lequel les groupes alkyles sont en C1-C7 sont des composés préférés. Dans la description et dans les exemples, les abréviations suivantes sont utilisées.
DCM : dichlorométhane Ether : éther éthylique Ether iso : éther isopropylique Boc : te/ï-butoxycarbonyle
Me, MeO : méthyle, méthoxy
Et : éthyl
Pr, iPr, nPr : propyle, isopropyle, n-propyle Bu, iBu, tBu : butyle, isobutyle, re/t-butyle
Ph : phényle
Bz : benzyle
Ac : acétyle
AcOEt : acétate d'éthyle AcOH : acide acétique
MeOH : méthanol
EtOH : éthanol
DMF : diméthylfoπnamide
THF : tétrahydrofuranne DMSO : diméthylsulfoxyde
DIPEA : diisopropyléthylamine
TEA : triéthylamine
TFA : acide trifluoroacétique
TMEDA : tétraméthyléthylènediamine Fc : point de fusion
Solution saline : eau saturée en chlorure de sodium
CCM : chromatographie en couche mince
HPLC : chromatographie liquide à haute pression
Eau chlorhydrique : acide chlorhydrique dilué, environ IN TA : température ambiante
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention caractérisé en ce que : on fait agir sur un oxo-2 indole disubstitue en position 3, de formule :
CI)
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R et R'2 représentent, respectivement, soit R et R2 tels que définis pour (I), soit des groupes précurseurs de R , R2 , et R3, R4 sont tels que définis ci-dessus pour (Q, un halogénure de benzènesulfonyle de formule :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R'5 et Rγi représentent, respectivement, soit R5 et Rg tels que définis ci-dessus pour (I), soit des groupes précurseurs de R5 et Rg ; et,
- soit, lorsque R'χ = R , R'2 = R2, R'5 = R5 et Ryi = Rg, on isole le composé de formule (I) ainsi obtenu ;
- soit, lorsque l'un quelconque des groupes R'χ, R'2, R'5 et Ryi représente respectivement un groupe précurseur de Rj, R2, R5 et/ou Rg, on soumet le composé obtenu à un traitement ultérieur pour préparer le composé de formule (I) par transformation de l'un quelconque des groupes R'χ, R'2, R'5 et Rγι en, respectivement, R , R2, R5 et Rg.
La réaction est effectuée dans un solvant anhydre tel que le DMF ou le THF, en présence d'un hydrure métallique tel que l'hydrure de sodium par exemple, ou en présence d'un alcoolate comme le tert-butylate de potassium.
Les 2-oxoindoles (H) peuvent être préparés selon différents modes opératoires. Certains de ces composés sont nouveaux et font partie de l'invention. Des composés (II) dans lesquels R et/ou R'2 représentent un halogène et r E4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un . iocyclobutane, un spirocyclohexane ou un spirocycloheptane sont connus, par exemple dans D.W.Robertson et al., J.Med.Chem., 1987, 20 (5),824-829. De plus, le 5-chloro-3-spirocyclopentaneindol-2-one est décrit dans le brevet US 3 947451. Pour la préparation des composés (II), lorsque R3 et R4 représentent ensemble ou séparément un groupement hydrocarboné, on peut utiliser la réaction de Brunner décrite par R.F. Moore et S.G.P. Plant dans J. Chem. Soc., 1951, 3475- 3478 et qui conduit à la préparation de composés (II) dans lesquels CR3R4 représente un cyclopentane ou un cyclohexane. Cette réaction est effectuée par cyclisation d'un dérivé de phénylhydrazide de formule :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R et R'2 sont tels que définis ci-dessus pour (ET) et R3, R4 ont les définitions données ci-dessus pour (I), par exemple par chauffage en présence d'oxyde de calcium et de quinoléine.
Le dérivé de phénylhydrazide (IV) est obtenu selon les mêmes auteurs par action d'un dérivé de l'hydrazine de formule :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle R et R'2 ont les définitions données ci-dessus pour (II), sur un halogénure d'acide de formule :
R-1-C-CR-RA
11 3 4 m O
dans laquelle R3 et R4 ont les définitions données ci-dessus pour (I).
Selon un mode de réalisation particulier, lorsque R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle hydrocarboné polycondensé, par exemple un norbomane ou un norbornène, on opère d'après la méthode décrite par J. Wolff et al., Tetrahedron, 1986, 42 (15), 4267-4272 : on prépare d'abord un sel de lithium du composé (IV) par action d'un réactif lithié tel que le n-butyllithium, dans un solvant inerte tel que le THF, à basse température, puis on effectue la cyclisation par chauffage dans un solvant tel que le naphtalène ou le prehnitène (1 ,2,3,4-tétraméthy lbenzène).
Les composés (II) dans lesquels R^ = R2 = H et CR3R4 représentent l' adamantane sont décrits dans I. Fleming et al., J.Chem.Soα, Perkin Trans 1, 1991, J 617-626.. Ainsi, les composés (II) dans lesquels R3 et R4 ensemble avec l'atome de carbone avec lequel ils sont liés constituent un adamantane et R^ et R2 sont différents de l'hydrogène sont nouveaux et font partie de l'invention. Ils peuvent être préparés par la méthode décrite ci-dessus.
Les dérivés de l'hydrazine (V) sont connus ou préparés par des méthodes connues. Il en est de même pour les halogènures d'acide (VI).
On peut également préparer un 2-oxoindole disubstitue en position 3 (II), à partir d'un 2-oxoindole de formule :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R et R'2 ont les valeurs définies ci-dessus pour (H) en utilisant différents procédés.
Par exemple, selon la méthode décrite par A.S. Kende et J.C. Hodges dans Synth. Commun., 1982, 12 (1), 1-10, on réalise l'addition d'un agent alkylant dans un solvant approprié. Ainsi pour préparer un composé (II) dans lequel R3 = R4, la réaction est effectuée dans le THF à -75*C en présence de TMEDA, par addition d'un alkyl lithium comme le butyllithium puis réaction avec un halogénure de formule R3Hal ; lorsque R3 et R4 sont différents, la réaction d'alkylation peut être effectuée en 2 étapes, par 2 halogènures d'alkyle différents de formule R3Hal et R4Hal. Pour préparer un composé (II) dans lequel R3 et R4 ensemble forment un groupe de formule -(CH2)n~ avec n variant de 2 à 7, on fait agir un composé de formule Z^CH^Z dans laquelle Z représente un groupe nucleofuge tel qu'un halogène, de préférence le brome ou l'iode, un groupe tosyloxy ou un groupe mésyloxy. Les composés de formule (H) dans lesquels R3 et R4 représentent chacun indépendamment un alkyle ou un phényle sont connus. Par exemple, le brevet DE 3300522 décrit des 5-alcoxy-3,3-diméthylindol-2-ones.
On prépare de la même façon les composés (Q) dans lesquels R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle hydrocarboné en
C4~Cg substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1-C7 ou par un spirocycloalkyle en C3-C5. Ces composés sont nouveaux et font partie de l'invention.
Lorsque R3 et R4 ensemble constituent un groupe -(CH2)n X(CΑ-)q-. dans lequel p, q et X ont les valeurs données ci-dessus pour (1), on peut préparer un 2- oxoindole disubstitue en position 3 de formule (H), à partir d'un 2-oxoindole non substitué en 3 (Vu) par action d'un composé de formule :
Z^CH^-X CH^-Z
dans laquelle Z est tel que défini ci-dessus et X, p et q ont les valeurs définies ci-dessus pour Q). La réaction est effectuée en présence d'un alcoolate, par exemple le tert-butylate de potassium, dans un solvant anhydre, tel que le THF par exemple. Lorsque X représente un atome d'azote substitué par un acyle en C1-C4, un alcoxycarbonyle en C1-C4 ou par un alkylcarbamoyle en C1-C4, la substitution sur X peut être réalisée soit sur le dérivé 2-oxoindole (H), soit sur le composé final
0) à partir d'un composé dans lequel l'atome d'azote (X = NH) n'est pas substitué.
Les composés (I) dans lesquels X = NH sont des compsés préférés selon l'invention.
Ainsi lorsque X représente un atome d'azote substitué par un alcoxycarbonyle en C1-C4, on prépare d'abord un composé (H) ou (T) dans lequel X est NH, puis on fait agir le chloroformiate approprié pour obtenir le composé (II) ou (I) souhaité. De la même façon, on fait agir sur un composé β) ou (I) dans lequel X = NH un isocyanate d'alkyle en C1-C4, pour obtenir un dérivé 2- oxoindole (Q) ou un composé (I) dans lequel X représente un atome d'azote substitué par un alkylcarbamoyle. On fait agir sur un composé (II) ou un composé (T) dans lequel X = NH un chlorure d'acide ou un anhydride pour préparer un composé de formule (I) dans lequel X représente un atome d'azote substitué par un acyle.
Les composés (II) dans lesquels R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle pyrrolidine ou N-alkyl pyrrolidine, pipéridine ou N-alkyl pipéridine sont décrits par M.J. Kornet dans J. Med. Chem., 1976, 19 (7), 892-899.
En particulier, la horsfiline de formule :
Figure imgf000015_0001
est un alcaloïde décrit dans A. Jossang et al., J. Org. Chem., 1991, ≤6 (23), 6527-6530.
Les composés (H) dans lesquels R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un groupe -(CH2)pX(CH2)q- dans lequel p et q sont des nombres entiers dont la somme peut varier de 3 à 6 et X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe NR13, R13 étant un acyle en Ç1-C4, un benzyle, un alcoxycarbonyle en C1-C4, un carbamoyle non substitué ou substitué par un ou 2 alkyles en C1-C4, sont nouveaux et font partie de l'invention.
Pour préparer un composé de formule (II) dans lequel R3 ou R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent respectivement un tricyclo [5.2.1.0.2,6]décane ou un tricyclo [5.2.1.0.2,6]dec-8-ène, on fait agir sur un composé de formule (Vu), respectivement un composé (Vu)' ou un composé (Vu)" de formules :
Figure imgf000015_0002
(VII)' (VII)" dans lesquelles Z est tel que défini ci-dessus. On utilise des composés (Vu)' et (Vu)" substitués par un ou plusieurs groupes alkyles en C1-C4 pour préparer des composés (O) dans lesquels lesdits carbocycles sont substitués.
Pour préparer un composé QH) dans lequel R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent respectivement un indane ou un hexahydroindane, on fait agir sur un composé (Vu), respectivement un composé (Vu!)* ou un composé (VIII)" de formules :
Figure imgf000016_0001
(VIII)' (VIII) "
dans lesquelles Z a la valeur indiquée ci-dessus pour (VEQ). On utilise des composés (VIII)' et (VID)" substitués par un ou plusieurs groupes alkyles en C - C4 pour préparer des composés (II) dans lesquels l'indane ou l'hexahydroindane sont substitués.
Les composés (H) dans lesquels R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel il sont liés constituent un tricyclo [5.2.1.0.2,6]décane, un tricyclo [5.2.1.0.2,6]dec- 8-ène, un indane ou un hexahydroindane non substitués ou substitués par un ou plusieurs alkyles en C1-C4 sont nouveaux et font partie de l'invention.
Lorsque R3 et R4 représentent chacun un phényle, on peut utiliser le procédé décrit dans Helv. Chim. Acta, 1946, 22, 415-432 pour préparer un composé (H).
Les dérivés de 2-oxoindole (VD) sont connus ou préparés par des méthodes connues. On peut citer par exemple J.V.RajanBabu dans J. Org. Chem., 1986, 51. 1704-1712.
Les composés de formule (II) portant certains substituants R'j_, R'2 sur leur partie benzénique sont utilisés comme précurseurs pour la préparation de composés de formule (H) portant d'autres substituants R'j_, '2- Par exemple, les composés Çïï dans lesquels R'^ et/ou R'2 = H peuvent être nitrés par les réactifs classiques ; ils peuvent également être acylés par action d'un chlorure d'acide de formule RCOCl dans lequel R représente un alkyle en C1-C4, en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium pour préparer un composé (H) dans lequel R et/ou R'2 = COR. A partir d'un composé (H) dans lequel R'^ est un groupe nitro et R'2 est l'hydrogène, on prépare par hydrogénation catalytique le composé (II) dans lequel R' est un groupe amino. Les composés de formule :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle :
-Ri et R2 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un hydroxyle, un ω-halogénoalcoxy en C1-C4, un halogène, un alkyle en C1-C4, un trifluorométhyle, un alcoxy en C1-C7, un polyhalogénoalcoxy en C1-C4, un ω- hydroxyalcoxy en C2-C4, un ω-méthoxyalcoxy dans lequel l'alkyle est en C2- C4, un ω-aminoalcoxy en C2-C4 libre ou substitué par un ou deux alkyles en Cι~ C4 ; un cycloalkyloxy en C3-C7 ; un cycloalkylmethoxy dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7 ; un phénoxy ; un benzyloxy ; un alkylthio en C1-C4 ; un phénylthio ; un nitro ; un amino libre ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C4 ; un cyano ; un acyle en C1-C4 ; un acyloxy en C1-C4 ; un alkylsulfonamido en C1-C4 ; un phénylsulfonamido ; un alkylamido en C1-C4 ; un alcoxycarbonylamino en C1-C4 ; un ureido non substitué ou substitué par un phényle ou par un ou deux alkyles en C1-C4 ;
-R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent
. un adamantane, . un indane ou un hexahydroindane non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupes alkyles en C1-C7,
. un tricyclo [5.2.1.0.2,6]décane ou un tricyclo [5.2.1.0.2,6]déc-8-ène non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupes alkyles en C1-C7, ou un cycle hydrocarboné en C4~Cg substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1-C7 ou par un spirocycloalkyle en C3-C5, ou bien R3 et R4 ensemble constituent un groupe -(CH2)n-X(CH2)q- dans lequel p et q sont des nombres entiers dont la somme peut varier de 3 à 6 et X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe NR13, R13 étant un phényle, un benzyle, un acyle en C1-C4, un alcoxycarbonyle en C1-C4, un carbamoyle non substitué ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C4. avec la limitation que lorsque CR3R4 représente l'adamantane, Ri et R2 sont différents de l'hydrogène, sont nouveaux et font partie de l'invention.
Les composés de formule :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle -Ri représente un hydroxyle, un ω-halogénoalcoxy en C1-C4, un halogène, un alkyle en C1-C4, un trifluorométhyle, un alcoxy en C -C7, un polyhalogénoalcoxy en C1-C4, un ω-hydroxyalcoxy en C2-C4, un ω- méthoxyalcoxy dans lequel l'alkyle est en C2-C4, un ω-aminoalcoxy en C2-C4 libre ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C4 ; un cycloalkyloxy en C3-C7 ; un cycloalkylmethoxy dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7 ; un phénoxy ; un benzyloxy ; un alkylthio en C1-C4 ; un phénylthio ; un nitro ; un amino libre ou substitué par un ou deux alkyles en C -C4 ; un cyano ; un acyle en C1-C4 ; un acyloxy en C -C4 ; un alkylsulfonamido en C1-C4 ; un phénylsulfonamido ; un alkylamido en C1-C4 ; un alcoxycarbonylamino en C1-C4 ; un ureido non substitué ou substitué par un phényle ou par un ou deux alkyles en C1-C4 ;
-R3 et R4 ensemble constituent un groupe -(CH2)pX(CH^q- ; ou
-R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle hydrocarboné en C3-C10, saturé ou insaturé, éventuellement condensé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C -C4 ou par un spirocycloalkyle en C3-C5 ;
-p et q représentent chacun un nombre entier, leur somme peut varier de 3 à 6 ;
- X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe NR13 ; -Rl3 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phényle, un benzyle, un acyle en C -C4, un alcoxycarbonyle en C -C4, un carbamoyle non substitué ou substitué par un ou 2 alkyles en C1-C4 ; avec la limitation que - lorsque Ri est méthoxy, CR3R4 est différent d'une pirrolidine-3, non substituée ou N-substituée par un alkyle en C1-C4 et lorsque Ri représente un halogène, CR3R4 est différent d'un pentane sont nouveaux et font partie de l'invention.
La 2a,3,4,5-tétrahydrobenz[c,d]indol-2 (1 H)-one représentée par la formule
Figure imgf000019_0001
est commerciale, ses dérivés sont connus ou préparés par des méthodes connues.
Les halogènures de benzènesulfonyle (III) sont connus ou préparés par des méthodes connues. Ainsi par exemple, le chlorure de 4- diméthylaminobenzènesulfonyle est préparé selon C.N. Sukenik et al., J. Amer. Chem. Soc., 1977, £9, 851-858. Plus généralement, les halogènures de benzènesulfonyle (lu) dans lesquels le substituant R5 est un groupe diméthylamino sont connus ou préparés par des méthodes connues; le chlorure de p-benzyloxybenzènesulfonyle est préparé selon la demande de brevet européen EP 229566.
Le chlorure d'alcoxybenzènesulfonyle est préparé à partir de l'alcoxybenzènesulfonate de sodium, lui-même préparé par action d'un halogénure d'alkyle sur l'hydroxybenzènesulfonate de sodium. Le chlorure de 2,4-diméthoxybenzènesulfonyle est préparé selon J. Am.
Chem. Soc., 1952, 74, 2008.
On peut préparer les chlorures d'halogénoalcoxybenzènesulfonyle selon le brevet US 2540057. Les halogènures de benzènesulfonyle de formule :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle
-Alk représente un alkyle en C1-C7 ; -Y représente O ou S ;
-Ry représente un alkyle en C1-C7, un cycloalkyle en C3-C7, un alcenyle en C2-C4, un ω-halogénoalkyle en C -C7, un polyhalogénoalkyle en C -C7, un benzyle, un acyle en C -C7, un ω-carboxyalkyle en C -C7 estérifié par un alkyle en C1-C4 ou par un benzyle, sont nouveaux et font partie de l'invention.
Ces composés sont préparés d'après D. Hofinann et al. dans Liebïgs Ann.
Chem., 1982, 287-297. On opère sur des composés benzέniques portant les substituants YRy et OAlk en position -1,3 par action du chlorosulfonate de triméthylsilyle dans un solvant tel que de DCM à TA, On applique ensuite la méthode de R. Passerini et al. dans Gazz. Chim. Ital., 1960, 20, 1277-89 et on neutralise ensuite, par exemple par du carbonate alcalin, puis on fait agir un halogénure tel que POCI3 pour obtenir l'halogénure de benzènesulfonyle souhaité. Les halogènures de benzènesulfonyle (III) dans lesquels le substituant R'5 représente un alcoxycarbonyle, un phénoxycarbonyle, un benzyloxycarbonyle, un alkylthio, un phénylthio, un benzylthio ou un groupe SR7, R7 étant tel que défini pour (I), sont préparés selon Col. Czechoslov. Chem. Commun., 1984, 42, 1184, à partir d'un dérivé de l'aniline substitué par le même groupement R'5, ledit dérivé de l'aniline est lui-même obtenu à partir du dérivé nitré correspondant.
Les dérivés de l'acide nitrobenzoïque sont connus ; par une réaction appropriée d'estérification de cet acide, on obtient les esters d'alkyle et de phényle correspondants. Les dihalogénures de benzène di-sulfonyle (El, R'5 = Sθ2Hal) sont connus ou préparés par des méthodes connues. Par exemple, le dichlorure de 2,4- diméthoxybenzène-l,5-disulfonyle est décrit dans R .W.Cremlyn, J. Chem. Soc. C, 1969, 1344. Les chlorures d'halogénoalcoxybenzènesulfonyle (lu, R'5 = ω- halogénoalcoxy) sont utilisés pour la préparation de composés selon l'invention dans lesquels le substituant R5 est un ω-aminoalcoxy non substitué ou substitué par un ou deux alkyles, selon le schéma suivant:
-O-Alk'-Hal + NHRgR -' -O Alk'-NR Rç
dans lequel Alk' représente un alkyle en C1-C4.
Pour certaines valeurs des substituants Ri, R2, R5 et/ou Rg les composés selon l'invention (I) peuvent être préparés à partir d'un précurseur de formule (I)' substitué par un groupe R'i, R'2, R'5 et/ou Ryj appelé groupe précurseur de Ri, R2, R5 et/ou Rg.
Dans la description qui va suivre, on expose la préparation des composés de formule (I) portant des substituants R et/ou R5 ; les mêmes méthodes s'appliquent à la préparation des composés dans lesquels les substituants R2 et/ou Rg ont les valeurs indiquées pour R et R5.
Les composés (I) dans lesquels Ri et/ou R5 est un hydroxyle peuvent être obtenus par hydrogénation catalytique, par exemple en présence de palladium sur charbon, d'un composé de formule (I) 'dans lequel R'i et/ou R'5 est un benzyloxy.
Les composés (I)' dans lesquels R'i et/ou R'5 représente un hydroxyle permettent de préparer des composés (I) dans lesquels Ri et/ou R5 est un alcoxy par action d'un halogénure d'alkyle en présence d'une base telle qu'un hydrure métallique ou un carbonate alcalin ou alcalino-terreux comme K2CO3 ou CS2CO3 dans un solvant tel que le THF ou le DMF. De même, on prépare les composés de formule (I) dans lesquels R et/ou R5 représente un ω- aminoalkyloxy par action d'une ω-chloroalkylamine sur les composés dans lesquels R'i et/ou R'5 = OH ; de même on prépare les composés dans lesquels Ri et/ou R5 représente un ω-hydroxyalcoxy par action d'un chloroalkylalcool ; dans le cas particulier de la préparation d'un composé (I) dans lequel Ri et/ou R5 = O(CH2)2θH, on peut également faire agir le carbonate d'éthylène sur un composé Q) 'dans lequel R'i et/ou R'5 = OH.
Les composés de formule (I) dans lesquels Ri et/ou R5 représente un acyloxy sont obtenus par action d'un halogénure d'acide ou d'un anhydride sur un composé Q ' dans lequel R' 1 et/ou R'5 est un hydroxyle.
Les composés de formule (ff dans lesquels R' et/ou R'5 représente un amino peuvent subir une alkylation réductrice pour préparer des composés de formule (I) dans lesquels Ri et/ou R5 représente un mono ou un dialkylamino. Lorsque R'i et/ou R'5 représente un amino, on peut également effectuer une nitrosation, par exemple en présence d'acide nitreux ou de nitrite d'alkyle pour préparer un composé (I) dans lequel Ri et/ou R5 représente un sel de diazonium ; par des réactions connues de l'homme de l'art, on accède alors aux composés (I) selon l'invention dans lesquels R et/ou R5 est un cyano, un halogéno ou un thioalkyle en C1-C4. Enfin par des réactions classiques à partir de composés (ff dans lesquels R'i et/ou R'5 = NH2, on peut préparer des composés (I) dans lesquels Ri et ou R5 représente l'un des groupes de formule, RCONH-, ROCONH-, RNHCONH ou RSO2NH-, dans lesquels R représente un alkyle en C1-C4.
Les composés de formule (1)' dans lesquels le substituant R'5 est un phénoxycarbonyle permettent d'obtenir les composés (__) dans lesquels R5 est un phenylcarbamoyle ou un alkylcarbamoyle par action d'une aniline ou d'une alkylamine. Une aniline substituée ou, respectivement, une alkylamine substituée sur l'alkyle permettent d'obtenir des composés de formule Q) dans lesquels R5 est un phenylcarbamoyle ou, respectivement, un alkylcarbamoyle substituée sur l'alkyle. Les composés de formule (J)' dans lesquels R'5 est un benzyloxycarbonyle permettent d'obtenir par hydrogénation catalytique les composés (T) dans lesquels R5 est un carboxyle. Par action d'un halogénure de thionyle, on obtient les composés de formule (T) dans lesquels R5 est un halogénocarbonyle. A partir de tels composés, on prépare des composés de formule (I) dans lesquels R5 est un carbamoyle N-substitué par action d'une aminé substituée.
Les composés de formule (I) dans lesquels R5 est un groupe COR"7 sont préparés à partir de composés (I)1 correspondants dans lesquels R'5 est un phénoxycarbonyle, par action d'une pipérazine ou d'une azétidine substituées. Un composé (l)' dans lequel R'5 est un groupement nitro permet d'obtenir par hydrogénation catalytique, par exemple en présence d'oxyde de platine, un composé (I) dans lequel R5 est un groupement amino; on peut ensuite préparer d'autres composés dans lesquels le groupe amino est substitué en utilisant des réactions bien connues de l'homme de l'art.
Par exemple lorsque l'on souhaite obtenir un composé (I) selon l'invention dans lequel R5 est un groupe NRgRç, R9 étant un benzoyle éventuellement substitué, on fait agir sur un composé (I)' dans lequel R'5 est un groupe amino, le chlorure de benzoyle dans lequel le phényle porte le substituant approprié, en présence d'une aminé comme la triéthylamine. On peut, par exemple, faire agir le chlorure de 4-chlorosulfonylbenzoyle pour préparer un composés (I)1 dans lequel R'5 est un groupe 4-chlorosulfonylbenzamido, puis par action de l'ammoniac ou, respectivement, d'une alkylamine en C1-C4, on obtient un composé (Q dans lequel le substituant R5 est un groupe 4-sulfamoylbenzamido ou, respectivement, un groupe 4-alkylsulfamoylbenzamido.
De la même façon, lorsque l'on souhaite préparer un composé (I) dans lequel R5 est un groupe NRgRç, R9 étant un acyle en C1-C7, on fait agir sur un composé (I)' dans lequel R'5 est un groupe amino, l'anhydride approprié en présence d'une aminé comme la triéthylamine. Selon un autre exemple de préparation, un composé (I) dans lequel R5 est un groupe alkylsulfonamido est obtenu par action d'un halogénure d'alkylsulfonyle sur un composé (I)' dans lequel R'5 est un groupe amino.
Les composés de formule (I)' dans lesquels R'5 est un groupe amino sont également utiles pour la préparation de composés dans lequel ce groupe amino est substitué par un groupe (CH2)t-COR 2- Dans ce cas, on fait agir sur (I)' en présence de chlorure cuivreux, un composé de formule Hal-(CH2)t-COOAlk dans lequel Hal représente un halogénure, par exemple le brome et Alk représente un alkyle en C1-C4 ; le cas échéant, on transforme l'ester ainsi obtenu en acide ou en amide. On peut utiliser l'action d'une lactone, telle que la butyrolactone ou la valérolactone, sur un composé (I)' dans lequel R'5 est un amino pour préparer le composés (T) dans lequel R'5 =NHCO(CH2)tco2H > avec = 2 ou 3.
De la même façon, les composés de formule (I) dans lesquels R5 est un groupe amino substitué par un groupe CH(Rιo)Cθ2Rn sont préparés par action d'un composé de formule Hal-CH(Rιo)Cθ2Rn sur les composés 00' correspondants dans lequels le substituant R'5 est un amino.
Par action d'un chloroformiate d'alkyle ou de phényle sur un composé (I)' dont le substituant R'5 est un amino, on prépare un composé dans lequel R5 est un groupe amino substitué par un alcoxycarbonyle ou un phénoxycarbonyle.
Par action de l'ammoniac sur un composé de formule 00' dans lequel R'5 est un groupe amino substitué par un phénoxycarbonyle, on prépare un composé de formule 00 dans lequel R5 est un ureido ; par action sur un tel composé de formule (I)' d'une aniline ou d'une mono ou dialkylamine en C1-C4, on prépare un composé de formule 00 dans lequel R5 est un N-phénylureido, un N-alkylureido ou N,N-dialkylureido dans lesquels l'alkyle est en C1-C4.
Par action d'une aminé appropriée en présence de phosgène sur un composé 00' dont le substituant R5' est un amino, on prépare un composé (I) dans lequel R5 est un carbamoyle non substitué ou substitué par un ou 2 groupes alkyles. On peut également préparer un composé (I) dans lequel R5 est un groupe amino substitué par un alkylcarbamoyle ou par un phenylcarbamoyle par action d'un isocyanate d'alkyle ou de phényle sur un composé 00' dont le substituant R'5 est un amino.
Par ailleurs, un composé (^ans lequel R5 est un groupe sufamoyle non substitué ou substitué par un alkyle en C -C4 est préparé par action de l'ammoniac ou d'une alkylamine sur un composé 00' <^a s lequel R'5 est un groupe halogénosulfonyle.
Les composés de formule 00' utiles comme précurseurs pour la préparation de composés de formule (1) sont compris dans la formule et font partie de l'invention.
Parmi les composés de formule 00, les composés de formules (IX), (X), (XI), (XII) et (Xiπ) ci-dessous utiles pour la préparation d'autres composés de formule 0 représentent des composés préférés selon l'invention.
Ainsi, un objet de la présente invention est constitué par les composés de formule : 5051
Figure imgf000025_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 ont les valeurs indiquées ci-dessus pour (I) et leurs dérivés fonctionnels, tels que leurs esters.
Un autre objet de la présente invention est constituée par les composés de formule :
Figure imgf000025_0002
dans laquelle R , R2, R3, R4 et R5 ont les valeurs indiquées ci-dessus pour (I) et leurs sels éventuels.
Encore un autre objet de la présente invention est constitué par des composés de formule :
Figure imgf000026_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 ont les valeurs indiquées ci-dessus pour
00-
Un autre objet de la présente invention est constitué par des composés de formule :
Figure imgf000026_0002
dans laquelle R3, R4, R5, Rg et m ont les valeurs indiquées ci-dessus pour
00-
Encore un autre objet de la présente invention est constitué par les composés de formule :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle Ri, R2, R5, R6 et m ont les valeurs indiquées ci-dessus pour
0).
L'affinité des composés selon l'invention pour les récepteurs de la vasopressine a été déterminée in vitro en utilisant la méthode décrite dans C. J. Lynch et al., J. Biol. Chem., 1985, 2£fî (5), 2844-2851. Cette méthode consiste à étudier le déplacement de la vasopressine tritiée fixée aux sites Vi de membranes de foie de rats. Les concentrations inhibitrices de 50 % (CI50) de la fixation de la vasopressine tritiée des composés selon l'invention sont faibles, allant jusqu'à 10~7M.
L'affinité des composés (I) selon l'invention pour les récepteurs V2 a été mesurée sur une préparation membranaire de rein de boeuf selon une méthode adaptée de P. Crause et al., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 2j£, 529- 541 et de F.L. Stassen et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 221, 50-54. Les composés selon l'invention inhibent la fixation de l'arginine-vasopressine tritiée aux récepteurs de la préparation membranaire. Les CI50 des composés selon l'invention sont faibles, allant jusqu'à 10~9M.
L'activité antagoniste des récepteurs V2 des composés selon l'invention a été montrée par le test de dosage de l'activité adénylate cyclase effectué selon une méthode adaptée de M. Laburthe et al., Molecular Pharmacol., 1986, 22, 23-27. On utilise une préparation membranaire de rein de boeuf et chaque produit est incubé 10 minutes à 37#C, seul ou en présence d'AVP (arginine vasopressine) à la concentration de 3.10~&M. L'AMP cyclique (adénosine monophosphate cyclique) produite est mesurée par dosage radioimmunologique. On détermine la concentration inhibant de 50 %(Cl5o) la stimulation de l'adénylate cyclase induite par 3.10-8M d'AVP. Les 050 déterminées sont de l'ordre de 10-7M, allant jusqu'à 10~^M.
L'activité agoniste ou antagoniste des récepteurs V2 des composés selon l'invention, administrés par voie orale, est évaluée chez le rat (Souche OFA, Sprague-Dawley) en surcharge hydrique, traité à la vasopressine.
De même, l'affinité des composés 00 lon l'invention pour les récepteurs de l'ocytocine a été déterminée in vitro par déplacement d'un analogue radioiodé de l'ocytocine fixé aux récepteurs d'une préparation membranaire de glandes mammaires de rartes gestantes, selon une technique proche de celle décrite par J. Eland et al. dans Eur. J. Pharmacol., 1987, 142, 197-207. Les CI50 des composés selon l'invention atteignent 10~^M.
Les composés selon l'invention sont actifs après administration par différentes voies, notamment par voie orale.
Aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives.
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de différentes affections vasopressine-dépendantes ou ocytocine dépendantes, les affections cardiovasculaires, comme l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, ou le vasospasme coronaire, en particulier chez le fumeur, l'ischémie cardiaque, les dérèglements de l'hémostase notamment l'hémophilie, le syndrome de Von Willebrand ; les affections du système nerveux central, les oedèmes cérébraux, la dépression, l'anxiété, les états psychotiques, les troubles de la mémoire par exemple ; les affections du système rénal comme le vasospasme rénal, la nécrose du cortex rénal, l'hyponatriémie, l'hypokaliémie; les affections du système gastrique, l'hépatocirrhose, les ulcères, la pathologie des vomissements, par exemple la nausée, le mal des transports, ou encore le syndrome de la sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique (SIADH), le diabète insipide et l'énurésie. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement des troubles du comportement sexuel ; chez la femme, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour traiter la dysménorrhée ou le travail prématuré.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel phaπnaceutiquement acceptable et des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasaie, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule (I) ci-dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasaie, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'adminitration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 50 mg par kg de poids du corps et par jour.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'έlixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule 00 ci-dessus ou d'un des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est un composé selon l'invention.
Ainsi, selon la présente invention, on peut préparer des compositions pharmaceutiques contenant un composé antagoniste des récepteurs Vi associé à un composé agissant sur le système rénine-angiotensine tel qu' un inhibiteur de l'enzyme de conversion, un antagoniste de i'angiotensine H, un inhibiteur de la rénine. On peut également les associer, par exemple,, avec un vasodilatateur périphérique ou un inhibiteur calcique. De telles compositions seront utiles en particulier dans le traitement de l'hypertension ou de la défaillance cardiaque.
Préparation des 2-o oindoles
Préparation 1 :
4,6-Diméthyl-3-spirocyclohexane indol-2-one.
Ce composé est préparé selon Moore et Plant dans J. Chem. Soc., 1951,
3475. On maintient à reflux sous atmosphère inerte un mélange contenant 15 ml de quinoléine et 10 g d'oxyde de calcium et l'on ajoute en 30 minutes 5 g de 3,5- diméthylphénylhydrazide de l'acide cyclohexane carboxylique (II, R'i, R'2 = CH3, CR3R4 = cyclohexane). Le milieu réactionnel est refroidi puis versé dans un mélange glace-acide chlorhydrique. On extrait par de l'acétate d'éthyle, lave par de l'acide chlorhydrique normal, par de l'eau jusqu'à neutralité, puis on sèche et concentre sous vide pour obtenir un solide brun. Par trituration dans l'éther iso, on obtient le composé attendu.
F = 223#C
En opérant de la même façon et en faisant varier l'hydrazide de départ, on obtient les dérivés indolone-2 décrits dans le tableau 1 ci-dessous.
Ces composés sont purifiés par chromatographie sur colonne de silice, en éluant par du DCM ou par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant par du DCM ou par de l'éther iso.
TABLEAU 1
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Préparation 2 :
La 3-spirocyclohexane indol-2-one décrite dans le tableau 1 ci-dessus peut également être obtenue par alkylation de l'indol-2-one en utilisant le procédé décrit ci-après.
On maintient à -40#C, sous atmosphère d'azote, une solution de 30 g d'indol-2-one dans 900 ml de THF et l'on ajoute 101 g de rerf-butylate de potassium. On laisse remonter la température à 0#C en 1 heure, puis on refroidit à - 60*C et l'on ajoute goutte à goutte une solution de 52 g de 1,5-dibromopentane dans 50 ml de THF. Après 30 minutes à -60*C, on laisse remonter à TA, puis on ajoute 30 ml d'eau et évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par 500 ml de DCM et 200 ml d'eau puis on filtre l'insoluble et sépare la phase organique qui est lavée avec 100 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-éther. On obtient le composé attendu qui est recristallisé dans l'heptane. m = 34 g
Fc = 123-124'C.
A partir d'autres indol-2-ones et d'autres agents alkylants, on peut appliquer un mode opératoire semblable.
A titre d'exemple, parmi les composés de départ de formule (VU), la 5- chloroindol-2-one est décrite par Bright dans J. Am. Chem. Soc., 1956, 72, 221 et par Rajanbabu dans J. Org. Chem., 1986, 5 1704. La 4-chloroindol-2-one peut être préparée à partir du 2-chloro-6-nitrotoluène, selon la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc., 1956, 22, 221.
La 5-méthoxyindol-2-one est préparée à partir de la 4-méthoxyaniline selon la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc., 1974, 2É, 5512. De la même manière à partir du dérivé aniline approprié, on prépare diverses indol-2-ones :
Préparation 3 5-Ethoxyindol-2-one :
A - 3-Thiométhyl-5-éthoxyindol-2-one.
A une solution refroidie vers -70*C de 12,5 g de chlore dans 400 ml de DCM on ajoute 23,6 g de thiométhyl acétate d'éthyle dans 60 ml de DCM. Après 5 minutes d'agitation à cette même température on additionne une solution 4- éthoxyaniline (48,3 g) dans 120 ml de DCM. On agite une heure vers 70*C, ajoute 39,3 ml de triéthylamine et laisse remonter à température ambiante. On ajoute 200 ml d'eau, décante la phase organique qui est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans 500 ml d'isopropanol et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite environ 16 heures à température ambiante, filtre et sépare le précipité. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner le produit attendu. B - 5-Ethoxyindol-2-one :
Le solide précédent dans 1500 ml d'éthanol est déthiométhylé en présence de 100 g de nickel de Raney (80 à 100 m2 par g)à reflux durant 3 heures sous atmosphère d'azote. On filtre sur talc, rince avec 1000 ml d'éthanol et concentre le filtrat sous pression réduite. On isole après recristallisation dns le toluène 16 g du produit attendu. Fc = 156'C De la même manière, à partir des anilines correspondantes on isole:
5-benzyloxyindol-2-one Fc = 152*C
5-n-propylindol-2-one Fc = 136*C
5-éthylindol-2-one Fc = 152*C
5-(2,2,2-trifluoroéthoxy)indol-2-one Fc = 145*C En opérant selon la technique décrite dans la préparation 2 et en faisant varier le dérivé indol-2-one de départ et le réactif alkylant, on obtient les composés de formule (II) décrits ci-dessous.
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Préparation 4 :
3-Spiroadamantaneindol-2-one.
Ce composé est préparé selon I. Fleming et al., Tetrahedron Letters, 1982, 2053-2056 à partir de 2-bromoaniline et d'adamantane-2-one. Préparation 5 :
5-chloro-3,3-diphényiindol-2-one.
Ce composé est préparé selon la méthode décrite dans Helv. Chim. Acta, 1946, 22, 415-431, par action du benzène sur la 5-chloroisatine en présence de chlorure d'aluminium. Fc = 281#C.
Préparation 6 :
5-nitro-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
Ce composé est préparé selon la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 499 par nitration de la 3-spirocyclohexaneindol-2-one. Fc= 192'C.
De la même manière, à partir de 3-spiroadamantaneindol-2-one, on prépare la 5-nitro-3-spiroadamantaneindol-2-one. Fc > 260'C
On prépare également la 5-nitro-3-spiro(4,4-diméthyl)cyclohexaneindol- 2-one.
Fc = 195*C Préparation 7 :
5-amino-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
Ce composé est préparé selon la méthode décrite dans J. Chem. Soc., 1951, 3475, par réduction de la 5-nitro-3-spirocyclohexaneindol-2-one, préparée précédemment. Fc = ï76*C.
De la même manière, on prépare la 5-amino-3-spiroadamantane. Fc = 245*C Préparation 8 :
5-fluoro-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
A - tétrafluoroborate de 5-diazonium-3-spirocyclohexaneindol-2-one. On refroidit à 0*C, une solution contenant 4 g de 5-amino-3- spirocyclohexaneindol-2-one dans 9,2 ml d'acide chlorhydrique 6N et l'on ajoute 2,27 g de nitrite de sodium dans 2,6 ml d'eau puis 2,54 g de tétrafluoroborate de sodium dans 9 ml d'eau. Après 5 minutes sous agitation, on filtre le précipité, lave avec une solution de tétrafluoroborate à 5 %, avec 3 ml de méthanol refroidi vers 0*C, puis avec 5 ml d'éther. Le sel obtenu est séché sous vide à TA en présence d'anhydride phosphorique.
B - 5-fluoro-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
1 g du composé obtenu à l'étape A est placé dans 5 ml de xylène et chauffé vers 115*C pendant 2 heures. On refroidit à TA, filtre le précipité, rince au toluène et ajoute au filtrat 0,1 g de charbon actif. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite et l'on obtient 0,45 g du composé attendu que l'on recristallise dans du pentane.
Fc = 114'C.
Préparation 9 :
5-cyano-3-spirocyclohexaneindol-2-one. On dissout à TA 4,78 g de cyanure de potassium et 4,95 g de cyanure cuivreux dans 40 ml de DMSO. On refroidit vers 15#C et l'on ajoute 4,15 g du sel de diazonium obtenu dans la préparation précédente à l'étape A.
Après 30 minutes d'agitation à TA, on ajoute 100 ml d'eau et 100 ml d'éther puis on sépare la phase organique qui est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-éther. On obtient le composé attendu qui est recristallisé dans l'heptane. m = 1,4 g
Fc = 216#C. Préparation 10 :
5-chloro-3-spiroadamantaneindol-2-one.
On dissout 1 g de p-chlorophénylhydrazide de l'acide adamantane-2- carboxylique et on ajoute, à -40*C, 2,5 ml de n-butyllithium en solution (1,6 M dans l'hexane). Après 5 minutes d'agitation, on concentre sous vide en maintenant à une température inférieure à 30*C. On ajoute 30 ml de 1,2,3,4- tétraméthybenzène et l'on chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre sous pression réduite, reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique normal, extrait à l'éther, lave, sèche et concentre sous vide. L'huile obtenue est chromatographiée sur colonne de silice en éluant par DCM ; on obtient 0,3 g du produit attendu sous forme d'une cire que l'on cristallise dans l'éther iso.
Fc = 249'C.
Préparation 11 : 5-chloro-3-cyclohexyl-3-méthylindol-2-one.
On utilise la méthode décrite dans Synth. Commun. 1982, 12 (1), 1-10, pour préparer de façon intermédiaire le 5-chloro-3-cyclohexylindol-2-one puis on obtient le composé attendu par action de l'iodure de méthyle.
Préparation 12 5-Acétyl-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
A une solution refroidie à 5*C de 4 g de 3-spirocyclohexaneindol-2-one dans 35 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute 2,56 g de chlorure d'acétyle puis 8,25 g de chlorure d'aluminium anhydre. On chauffe 2 heures à reflux, évapore le solvant sous pression réduite, hydrolyse le milieu avec 50 g de glace et extrait à l'acétate d'éthyle.
La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'éther éthylique et obtient 3,6 g du produit attendu. Fc = 192'C
En utilisant le mode opératoire décrit, on a préparé les chlorures de benzènesulfonyle décrits dans le tableau ci-après :
α
Figure imgf000038_0001
YRi
Figure imgf000039_0001
A partir des différents 2-oxoindoles décrits ci-dessus et de chlorures de benzènesulfonyle appropriés on a préparé les composés selon l'invention en utilisant les modes opératoires rapportés dans les exemples qui suivent.
EXEMPLE 1
5-Chloro-l-(2-méthoxy-4-nitrobenzènesulfonyl)-3- spirocyclohexaneindol-2-one.
On agite, sous azote, à TA, pendant 30 minutes, un mélange contenant 0,7 g de 5-chloro-3-spirocyclohexaneindol-2-one et 70 mg d'hydrure de sodium dans 7 mi de THF. On introduit 0,7 g de chlorure de 2-méthoxy-4- nitrobenzènesulfonyle et on maintient l'agitation à TA pendant 20 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu par 30 mi d'eau, extrait par de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, puis on sèche et concentre pour obtenir 1,1 g du composé attendu qui cristallise dans l'éther iso. Fc = 188*C. EXEMPLE 2 l-(4-Amino-2-méthoxybeπzènesulfonyl)-5-chloro-3- spirocyclohexaneindol-2-one. 0,8 g du composé obtenu à l'exemple précédent est réduit par l'hydrogène sous pression normale, à TA, pendant 20 heures, dans 10 ml d'acide acétique, en présence de 30 mg d'oxyde de platine. On filtre le milieu réactionnel, concentre, reprend par un mélange eau-acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre. La mousse jaune obtenue est chromatographiée sur alumine en éluant par DCM. On obtient 0,2 g du produit attendu. Fc = 173'C EXEMPLE 3
5-Chloro-l-[4-(2-méthylphénylcarboxamido)-2- méthoxybenzènesulfonyl]-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
On laisse sous agitation à TA pendant 48 heures un mélange contenant 0,2 g du composé préparé à l'exemple précédent, 0,5 ml de triéthylamine, 5 ml de DCM et 0,1 g de chlorure d'ortho-toluoyl. On concentre sous vide, reprend par un mélange eau/éther, laisse décanter, lave par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par de l'eau, sèche et concentre sous vide pour obtenir 250 mg d'un solide qui est chromatographie sur silice, en éluant par DCM. On obtient 0,1 g du produit attendu.
Fc= 192*C.
EXEMPLE 4
6-Œoro-l-(2,4-diméthoxybenzènesulfonyl)-3-spfrocyclohexaneindol- 2-one. On place sous agitation pendant 30 minutes à TA sous azote un mélange contenant 0,15 g de 6-chloro-3-spirocyclohexaneindol-2-one et 15 mg d'hydrure de sodium dans 2 mi de THF ; on introduit 0,15 g de chlorure de 2,4- diméthoxybenzènesulfonyle et on maintient l'agitation à TA pendant 20 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu par 30 ml d'eau, extrait par de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre sous vide. Le produit obtenu est recristallise dans l'éther iso.
Figure imgf000040_0001
EXEMPLE 5
Fumarate acide de 5-chloro-l-[4-(3- dimé ylammopropoxy)ben2_ènesulfonyl]-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
A) chlorure de 4-(3-bromopropoxy)benzènesulfonyle.
On maintient à reflux pendant 3 heures un mélange contenant 23 g de dihydrate de 4-hydroxybenzènesulfonate de sodium, 7 g de potasse en pastilles (à 85 %), 30 ml d'eau, 50 ml d'éthanol absolu, 40 g de 1,3-dibromopropane et 3,4 g de tétrabutylammonium hydrogénosulfate. Le milieu réactionnel est concentré sous vide, repris par de l'éthanol et concentré une nouvelle fois. Le résidu est repris par du méthanol chaud. On filtre l'insoluble, concentre le filtrat et triture le résidu dans l'éther pour obtenir 22,5 g d'un solide blanc. On ajoute à ce solide 120 ml d'oxychlorure de phosphore et 16 g de pentachlorure de phosphore, on laisse sous agitation 20 heures à TA puis on chauffe 1 heure à reflux. On concentre sous vide, puis le résidu est repris par un mélange éther-eau, décanté, et on lave la phase organique par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après séchage et concentration, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune.
B) l-[4-(3-Bromopropoxy)benzènesulfonyl]-5-chloro-3- spirocyclohexaneindol-2-one.
On agite à TA pendant 30 minutes sous azote un mélange contenant 1,2 g de 5-chloro-3-spirocyclohexaneindol-2-one, 0,16 g d'hydrure de sodium dans 6 ml de THF. On ajoute ensuite 1,6 g de chlorure de 4-(3- bromopropoxy)benzènesulfonyle.
Après 20 heures à TA, on concentre sous vide, reprend le résidu par un mélange eau/éther éthylique, décante, lave à l'eau, sèche et concentre la phase organique. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant par de l'éther iso. Le produit attendu est obtenu sous forme d'huile qui cristallise dans l'éther iso. m = l g
Fc = 123#C.
Q Fumarate acide de 5-chloro-l-[4-(3- diméthylaminopropoxy)benzènesulfonyl]-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
On laisse sous agitation à TA pendant 20 heures un mélange contenant 0,5 g du produit obtenu à l'étape ci-dessus, 0,5 g d'iodure de potassium et 20 ml d'une solution de diméthylamine à 33 % dans le méthanol. On concentre le milieu réactionnel, reprend par 10 ml d'eau, et après trituration, on sépare l'insoluble que l'on traite par 10 ml d'acide chlorhydrique 3N. Il se forme une gomme qui est dissoute par 30 ml d'eau tiède, on filtre sur papier puis alcalinise la solution par addition de soude 12N. On extrait l'insoluble à l'éther, lave,sèche puis concentre, on obtient une huile jaune. Celle-ci est dissoute dans 10 ml d'acétone et l'on ajoute à chaud 0,1 g d'acide fumarique. Le produit attendu précipite à 20*C. m = 240 mg
Fc = 168'C. EXEMPLE 6 5-Chloro-l-(2,4-diméthoxybenzènesulfonyl)-3-spiroadamantaneindoi-2- one.
On laisse sous agitation pendant 30 minutes à TA, sous atmosphère d'azote un mélange contenant 0,2 g de 5-chloro-3-spiroadamantaneindol-2-one et 20 mg d'hydrure de sodium dans 3 ml de THF. On ajoute 0,18 g de chlorure de diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle et on maintient l'agitation à TA pendant 20 heures. On concentre le milieu réactionnel sous vide, reprend le résidu par 30 mi d'eau, extrait par de l'éther, lave à l'eau, sèche et concentre sous vide. La cire obtenue cristallise dans 15 ml d'éther iso. m = 240 mg
Fc = 152-154'C.
EXEMPLE 7
5-Chloro-l-(2,4-diméthoxybenzènesulfonyl)-3-spirocycloheptaneindol- 2-one.
On porte à -40#C, sous atmosphère inerte, une solution contenant 0,156 g de tert-butylate de potassium et 0,33 g de 5-chloro-3-spirocycloheptaneindol-2- one dans 15 ml de THF. On laisse remonter la température vers 10'C en 1 heure puis on refroidit vers -40*C et l'on ajoute goutte à goutte une solution de 0,335 g de chlorure de 2,4-diméthoxybenzènesulfonyle dans 15 ml de THF et on laisse sous agitation à TA pendant 2 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite puis le résidu est repris par 30 ml de DCM et 30 ml d'eau. La phase organique est séparée, lavée par 15 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. L'huile obtenue est évaporée sous vide en éluant par un mélange cyclohexane-DCM. On obtient le composé attendu qui recristallise dans l'heptane. m = 0,51 g
Fc= 135#C.
EXEMPLE 8
2,4-Diméthoxy-l-benzènesulfonyi-2a-méthyl-2a,3,4,5-tétrahydrobenz[c, d] indol-2-one. (I : Rx = H, -R2-R3 = -(012)3-, R4 = CH3> R5 = 6 = OCH3). La tétrahydro-2a,3,4,5 benz[c, d] indol-2-one et commerciale. En maintenant à - 40*C, et sous atmosphère d'azote, on prépare une solution contenant 0,7 g de ce composé et 1,36 g de tert-butylate de potassium dans 40 ml de THF anhydre. On laisse remonter la température vers 0*C, puis on refroidit à -60*C et l'on ajoute une solution de 0,57 g d'iodure de méthyle dans 20 ml de THF ; on maintient le milieu à -10*C sous agitation pendant 30 minutes, puis on refroidit vers -40*C et l'on ajoute une solution de 0,96 g de chlorure de 2,4- diméthoxybenzènesulfonyle dans 10 ml de THF. Après 16 heures sous agitation à TA, le solvant est évaporé sous pression réduite et l'on reprend le résidu par 30 ml de DCM et 30 ml d'eau ; la phase organique séparée est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-DCM. On obtient le produit attendu qui est recristallisé dans un mélange cyclohexane/AcOEt (95/5 ;v/v)
Fc = 160#C.
En procédant selon le mode opératoire décrit dans les exemples ci-dessus, à partir des 2-oxoindoles décrites ci-dessus, on a préparé les composés selon l'invention rassemblés dans le tableau 3 ci-après.
TABLEAU 3
Figure imgf000043_0001
Sauf indication contraire dans le tableau ci-dessous (*) R2 = H et m = 1. Ex. Ri CR3R4 R5 (Rg)m Fc'C
9 Cl-5 C(CgH5)2 MeO-3 MeO-4 178
10 NO2-5 cyclohexane MeO-3 MeO-4 157
11 Cl-5 cyclohexane MeO-4 H 112
12 Cl-5 C(CH3)2 MeO-3 MeO-4 110
13 NH2-5 cyclohexane MeO-3 MeO-4 171
14 CN-5 cyclohexane MeO-2 MeO-4 148
15 Cl-5 cyclohexane MeO-4 triMe-2,3,6 188
16 Cl-5 C(Pr)2 MeO-2 MeO-4 186
17 Cl-5 indane-2 MeO-2 MeO-4 182
18 Cl-5 C(iBu)2 MeO-2 MeO-4 184
19 Cl-5 N-méthyl MeO-2 MeO-4 142 pipéridine-4
20 Cl-5 C Et)2 MeO-2 MeO-4 190
21 F-5 cyclohexane MeO-2 MeO-4 149
22 Cl-5 tétrahydro- MeO-2 MeO-4 142 pyranne-4
23 Cl-5 4,4-diméthyl MeO-2 MeO-4 118 cyclohexane
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0003
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
EXEMPLE 87 l-(2,4-Diméthoxybenzènesulfonyl)-3-(4,4-diméthylspirocyclohexane)-5- hydroxyindol-2-one. On agite à 50*C pendant 1 heure sous atmosphère d'hydrogène 3,51 g du composé préparé à l'exemple 60 avec 0,5 g de palladium à 10 % sur charbon dans 150 ml d'éthanol. On filtre le catalyseur sur talc, rince au DCM et évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient 2,8 g du composé attendu qui est recristallisé dans un mélange cyclohexane-AcOEt (90/10, v/v). Fc = 220*C
EXEMPLE 88
De la même manière, on prépare le l-(2,4-diméthoxybenzènesulfonyl)-5- hydroxy-3-spirocyclohexaneindol-2-one à partir du dérivé 5-benzyloxy décrit à l'exemple 59. Fc = 196*C
EXEMPLE 80 bis l-(2,4-Diméthoxybenzènesulfonyl)-3-(4,4-diméthylspirocyclohexane)-5- éthoxyindol-2-one.
Ce composé déjà décrit à l'exemple 80 peut être préparé selon une autre méthode à partir du composé homologue en 5-hydroxy. On agite à TA durant 16 heures, sous atmosphère inerte 0,6 g du composé préparé à l'exemple 87 avec 0,19 g de carbonate de potassium anhydride et 0,315 g d'iodure d'éthyle dans 11 ml de DMF. On évapore le solvant sous pression réduite, ajoute 30 ml d'AcOEt et 30 ml d'eau. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite.
On obtient 0,45 g du produit attendu par cristallisation dans le cyclohexane.
Fc = 160*C
De la même manière, on prépare les composés décrits dans le tableau 4 ci- dessous :
TABLEAU 4
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
EXEMPLE 93
5-Acétoxy-l-(2,4-diméthoxybenzènesulfonyl)-3-spirocyclohexaneindol-2- one. On chauffe vers 65*C pendant 15 heures 0,5 g du composé préparé à l'exemple
88, 2,5 ml d'acétate d'isopropényle et 0,165 g de carbonate de potassium dans 2,5 ml de toluène et 0,3 ml de DMF. Après refroidissement, on ajoute 10 ml d'eau, 15 ml d'acétate d'éthyle, décante et lave à l'eau la phase organique qui est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Par cristallisation dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle, on isole 0,51 g du composé attendu comprenant 0,5 mole de cyclohexane. Fc = 116'C EXEMPLE 94 l-(2,4-diméthoxybenzènesulfonyl)-5-(2-hydroxyéthoxy)-3-spirocyclo- hexaneindol-2-one.
On chauffe vers 70*C pendant 40 heures, 0,5 g du composé préparé à l'exemple 88, 0,5 g de carbonate d'éthylène et 0,272 g de carbonate de potassium anhydre dans 1,25 ml de DMF. Après refroidissement, on ajoute 10 ml d'eau, 15 ml d'acétate d'éthyle, décante et lave à l'eau la phase organique qui est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu huileux est chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange cyclohexane- AcOEt (70/30, v/v). On obtient 0,5 g du produit attendu qui est recristallisé dans un mélange heptane-DCM. Fc = 170'C EXEMPLE 95
5-(2-Diméthylaminoéthoxy)-l-(2,4-diméthoxybenzènesulfonyl)-3- spirocyclohexane-indol-2-one.
On chauffe vers 40#C, pendant 16 heures, sous atmosphère inerte, 0,6 g du composé préparé à l'exemple 88 avec 0,32 g de N,N-diméthyl-(2- chloroéthylamine) et 1,76 g de carbonate de césium dans 7,2 ml d'acétone et 2,4 ml de DMF. On filtre les sels et ajoute 20 ml d'eau et 20 ml d'AcOEt au filtrat. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur silice en éluant avec un mélange DCM-MeOH (9/1, v/v). On obtient 0,6 g du produit attendu que l'on recristallise dans un mélange cyclohexane-éther iso.
Fc = 122'C
EXEMPLE 96 5-Chloro-l-(2,4-diméthoxybenzènesulfonyl)-3-(spiropipéridine-4)indol-2- one.
Cette réaction est effectuée selon J. Org. Chem., 1984, 4 , 2795-2799. On ajoute à 0#C, 0,75 g de chlorofoπniate de 1-chloroéthyle à une solution de 1,31 g du composé décrit à l'exemple 73 et 0,32 g de bis-l,8-diméthylaminonaphtalène dans 22 ml de 1,2-dichloroéthane. On chauffe environ 20 minutes à reflux, concentre sous pression réduite à un volume d'environ 10 ml puis ajoute 22 ml de méthanol. Après chauffage pendant 50 minutes à reflux, on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite et chromatographie le résidu sur une colonne de silice en éluant avec un mélange DCM-MeOH (95/5, v/v). On isole 1,16 g du produit attendu qui est recristallisé dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle.
Fc = 172'C
EXEMPLE 97
3-(N-Acétylspiropipéridine-4)-5-chloro-l-(2,4-diméthoxybenzène- sulfonyl)-indol-2-one.
A une solution refroidie vers 0*C de 0,35 g du composé préparé à l'exemple précédent et 0,23 ml de triéthylamine dans 5 ml de DCM, on ajoute 0,086 ml de chlorure d'acétyle. On agite une heure à 20*C, ajoute 5 mi d'eau, décante et lave à l'eau la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, concentre sous pression réduite et chromatographie le résidu sur une colonne de silice en éluant avec un mélange DCM-MeOH (99/1, v/v). On isole 0,29 g du produit attendu sous forme d'hémihydrate.
Fc = 107'C
EXEMPLE 98 5-Chloro-l-(2,4-diméthoxybenzènesuifonyl)-3-(N- méthoxycarbonylspiropipéridine-4)indol-2-one.
Ce composé est préparé à partir de celui obtenu à l'exemple 96 par action du chlorofoπniate de méthyle.
Fc= 147'C EXEMPLE 99 l-(3,4-diméthoxybenzènesulfonyl)-5-propanamido-3- spirocyclohexaneindol-2-one.
A une solution refroidie vers 0*C de 0,5 g du composé décrit à l'exemple 13 et 0,167 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, on ajoute une solution de 0,144 g de chlorure de propionyle dans 3 ml de DCM. On agite 2 heures à 20*C puis ajoute 20 ml d'eau, décante, lave à l'eau la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous pression réduite. On isole 0,5 g du produit attendu après recristallisation dans un mélange heptane-AcOEt (95/5, v/v). Fc = 158φC
EXEMPLE 100 l-(3,4-diméthoxybenzènesulfonyl)-5-(N-méthylureido)-3- spirocyclohexaπeindol-2-one.
A une solution refroidie vers 0*C de 0,5 g du composé décrit à l'exemple 13, dans 10 ml de DCM, on ajoute 0,15 g d'isocyanate de méthyle. Après environ 16 heures à TA sous agitation, on ajoute 20 ml d'eau, décante et lave à l'eau la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous pression réduite. Après recristallisation dans un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle on isole 0,5 g du produit attendu. Fc = 214#C
De la même manière, on prépare le composé décrit dans l'exemple suivant : EXEMPLE 101 l-(3,4-diméthoxybenzènesulfonyl)-5-(N-phénylureido)-3- spirocyclohexaneindol-2-one. Fc = 124#C
EXEMPLE 102
5-Diméthylamino-l-(2,4-diméthoxybenzènesulfonyl)-3- spirocyclohexaneindol-2-one.
Sous atmosphère d'azote on agite à TA un mélange de 0,5 g du composé décrit à l'exemple 68 avec 0,5 ml d'une solution à 35 % de foπnaldehyde, 0,12 g de cyanoborohydrure de sodium dans 10 ml d'acétonitrile et ajuste le pH vers 6,5 avec quelques gouttes d'acide acétique. Après 48 heures à 20#C on évapore le solvant sous pression réduite, ajoute 20 ml de solution aqueuse de soude environ 2N et 20 ml de DCM. On décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20, v/v). On isole 0,27 g du produit attendu.
EXEMPLE 103 l-(2,4-Diméthoxybenzènesulfonyl)-5-éthylthio-3-spirocyclohexaneindol- 2-one.
Ce composé est préparé selon J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1980, 16, 756. Sous atmosphère inerte on chauffe vers 80#C un mélange de 2,95 g de disulfure de diéthyle et 0,386 g de nitrite d'isopentyle et ajoute 0,8 g du composé préparé à l'exemple 68. Le milieu est agité une heure à 80#C puis concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange DCM-cyclohexane (80/20, v/v). On isole après cristallisation dans le cyclohexane le produit attendu. Fc = 123'C
EXEMPLE 104
5-Chloro-l-[4-(diméthylaminométhylcarboxamido)-2- méthoxybenzènesulfonyl]-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
A) 5-(__Moro-l-[4-(cUorométhylca_rboxamido)-2-méthoxybenzènesuifonyl]- 3-spirocyclohexaneindol-2-one
0,2 g du composé préparé à l'exemple 2 est placé dans 4 ml de DCM et 0,5 g de TEA à TA et l'on ajoute 0,1 g de chlorure de chloroacétyle. Après 20 heures d'agitation à TA, on concentre sous vide. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, par une solution de carbonate de sodium, puis le résidu est chromatographie sur silice en éluant par un mélange de DCM et AcOEt. On obtient 0,15 g du produit attendu.
B) 5-Chloro-l-[4-(diméthylaminométhylcarboxamido)-2- méthoxybenzènesulfonyl]-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
Le composé obtenu à l'étape précédente (150 mg) est agité à TA pendant 20 heures dans 20 ml de dimethylamine à 33 % dans l'éthanol. On extrait par AcOEt, lave par de la soude N puis par de l'eau. Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par AcOEt. On obtient 0,025 g du produit attendu.
Fc= 173#C EXEMPLE 105 l-[4-(4-Sulfamoylphénylcarboxamido)-2-méthoxybenzènesulfonyl]-5- chloro-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
Le chlorure de 4-chlorosulfonylbenzoyle est préparé selon Chem. Ber., 1941, 271.
On place 0,2 g du composé préparé à l'exemple 2, en présence de 0,5 g de TEA dans 5 ml de DCM ; on ajoute 0,13 g de chlorure de 4-chlorosulfonylbenzoyle et l'on agite pendant 20 heures à TA. On concentre sous vide, reprend par du THF et ajoute 10 ml d'ammoniaque. On laisse à nouveau 20 heures sous agitation à TA et concentre sous vide. Le résidu est extrait à l'éther, lavé à l'eau, séché au sulfate de sodium puis on chromatographie sur silice en éluant par AcOEt. On obtient le produit attendu.
Fc = 238-242*C, après recristallisation dans AcOEt.
EXEMPLE 106 l-[4-(3-Sulfamoylphénylcarboxamido)-2-méthoxybenzènesulfonyl]-5- chloro-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
A) Chlorure de 3-chlorosulfonylbenzoyle.
Ce composé est préparé selon le brevet US 3 290 370. On chauffe à 60*C, 11 g d'acide chlorosulfonique auquel on ajoute goutte à goutte 8 g de phenylchloroforme. Après 2 heures de chauffage à 130*C, on distille pour obtenir 1 g du produit attendu.
Eb = 120-125#C, sous 0,5 mm Hg.
B) l-[4-(3-Sulfamoylphénylcarboxamido)-2-méthoxybenzènesulfonyl]-5- chloro-3-spirocyclohexaneindol-2-one. Dans 10 ml de DCM, on place 210 mg du composé préparé à l'exemple 2 avec
220 mg du composé obtenu à l'étape précédente et 200 mg de TEA, on laisse sous agitation une nuit puis on évapore les solvants sous vide. Le résidu est repris dans 20 ml de THF et 20 ml d'ammoniaque et on laisse sous agitation pendant 6 heures à TA. On chasse les solvants sous vide puis on reprend le résidu par AcOEt et de l'eau. On extrait par AcOEt, lave à l'eau puis on effectue une chromatographie sur silice en éluant par un mélange AcOEt-cyclohexane (50/50, v/v) pour obtenir le produit attendu. Fc = 176#C EXEMPLE 107 l-[4-(2-carboxyphénylcarboxamido)-2-méthoxybenzènesulfonyl]-5- chloro-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
La préparation est effectuée selon le J. Heterocyci. Chem., 1974, 997-1000. On agite à 60*C pendant 3 heures un mélange contenant 0,2 g du composé préparé à l'exemple 2 avec 0,5 ml de TEA et 160 mg d'anhydride phtalique. On concentre sous vide et traite par de l'acide chlorhydrique normal. Le précipité formé est essoré et traité par une solution de carbonate de sodium à 10 % ; il se forme à nouveau un précipité, on décante la phase aqueuse et on traite le précipité par AcOH à 10 %. On essore le précipité puis on le lave par AcOH à 10 % puis de l'éther isopropylique et l'on recristallise dans l'éther iso pour obtenir le produit attendu. m = 0,150 g
Fc = 157-158'C EXEMPLE 108 l-[4-(Benzyloxyméthylcarboxamido)-2-méthoxybenzèπesulfonyl]-5- chloro-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 par action du chlorure de benzyloxyacétyle sur le composé préparé à l'exemple 2. Fc = 143*C, après recristallisation dans éther iso.
EXEMPLE 109
5-Chloro-l-[4-(hydroxyméthylcarboxamido)-2-méthoxybenzènesulfonyl]- 3-spiτocyclohexaneindol-2-one.
Ce composé est obtenu par hydrogénation sous pression d'une colonne d'eau du composé préparé à l'exemple précédent en présence de Palladium sur charbon à 5 % dans un mélange EtOH AcOEt..
Fc = 202#C
EXEMPLE 110
5-Chloro-l-[4-(imidazol-l-ylphénylcarboxamido)-2- méthoxybenzènesulfonyl]-3-spirocycIopentaneindol-2-one.
A) Ester éthylique de l'acide 4-(imidazol-l-yl)benzoique.
On porte àreflux pendant 15 minutes un mélange contenant 35 g de chlorure de 4-fluorobenzoyle dans 50 ml d'éthanol 100. 35 g de l'ester éthylique de l'acide 4- fluorobenzoique obtenu sont mélangés avec 22 g d'imidazole et 61 g de carbonate de potassium dans 35 ml de DMSO. Le mélange est chauffé pendant 18 heures à 120-130*C puis on ajoute 500 ml d'eau glacée. D se forme un précipité et le produit attendu cristallise dans l'éther iso.
Fc = 98'C B) Chlorure d'imidazol-1-yl benzoyle.
On porte à reflux pendant 2 heures 5 g de l'ester obtenu à l'étape A dans 20 ml d'eau et 20 ml de lessive de soude. Le milieu réactionnel est lavé à l'éther puis acidifié (pH 2) par de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité formé est essoré puis lavé à l'éther iso. On porte à reflux 5 g de l'acide obtenu dans 35 ml de chlorure de thionyle. On filtre le précipité formé puis on le lave à l'éther iso pour obtenir le chlorure d'acide attendu.
Fc = 243#C
Q 5-Chloro-l-[4-(imidazol-l-ylphénylcarboxamido)-2- méthoxybenzènesulfonyl]-3-spirocyclopentaneindol-2-one. On laisse sous agitation à TA pendant 1 h un mélange contenant 210mg du composé préparé à l'exemple 2 et 200 mg du chlorure d'acide préparé à l'étape B dans 10 ml de DCM et 1,5 ml de TEA puis on porte à reflux pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est extrait au DCM puis lavé à l'eau et par une solution aqueuse de soude. Après évaporation des solvants, le résidu est chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM-méthanol. Le produit attendu est recristallisé de l'éther iso. m = 0,010 g
Fc = 145#C
EXEMPLE 111 5-Chloro-l-[2-méthoxy-4-(phénoxycarboxamido)benzènesulfonyl]-3- spirocyclohexaneindol-2-one.
Ce composé est préparé par action du chlorofoπniate de phényle sur le composé préparé à l'exemple 2.
Fc = 209'C après recristallisation dans l'éther iso. EXEMPLE 112
5-Chloro-l-[4-(N-méthylureido)-2-méthoxybenzènesulfonyl]-3- spirocyclohexaneindol-2-one.
On mélange 140 mg du composé obtenu à l'exemple précédent avec 5 ml d'éthanol, 5 ml de DCM et 5 ml de méthylamine à 33 % dans l'éthanol. Après une heure à TA, on chasse les solvants puis on chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM-MeOH. Le produit obtenu est recristallisé dans l'éther iso. Fc = 254#C EXEMPLE 113 5-Chloro-l-(2-méthoxy-4-ureidobenzènesulfonyl)-3- spirocyclohexaneindol-2-one.
On agite pendant 1 heure à TA un mélange contenant 200 mg du composé préparé à l'exemple 111 avec 5 ml d'ammoniaque à 20 %, 5 ml d'éthanol et 5 ml de DCM. Après filtration du milieu réactionnel et évaporation des solvants, on fait cristalliser le produit attendu dans l'éther iso. Fc = 228'C EXEMPLE 114
5-chloro-l-[4-^-o-tolylureido))-2-méthoxy]-3-spirocyclohexaneindol- 2-one. On porte à reflux pendant 18 heures un mélange contenant 250 mg du composé préparé à l'exemple 2, 10 ml de xylène et 80 mg d'isocyanate d'orthotoluyle. D. se forme un précipité blanc que l'on filtre. On extrait à l'éther le milieu réactionnel, lave à l'eau puis on effectue une chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM-MeOH. Le produit attendu cristallise dans l'éther iso. Fc = 182'C
EXEMPLE 115
4-(5-méthoxy-2-oxo-3-spirocyclohexaneindol-l-yl)sulfonyl-3- méthoxybenzoate de benzyle.
On verse par petites fractions 60 mg d'hydrure de sodium sur un mélange contenant 500 mg de 3-spirocyclohexane-5-méthoxyindol-2-one dans 50 ml de THF. Après 30 minutes à TA, on ajoute 800 mg de chlorure de 3-méthoxy-4- chlorosulfonylbenzoate de benzyle et on laisse sous agitation 2 heures à TA. On concentre le milieu, reprend par AcOEt, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre. Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par DCM. RMN : (à 250 MHz dans le DMSO)
1,2-1,8 ppm : 10 H : cyclohexyle 3,6 ppm et 3,8 ppm : 2x3H : 2XOCH3
5,4 ppm : 2 H : Cθ2-CU2-c6H5 6,8-8,2 ppm : 11 H : aromatiques EXEMPLE 116
Acide 4-(3-spirocyclohexane-5-méthoxy-2-oxoindol-l-yl)sulfonyl-3- méthoxy benzoïque.
600 mg du composé préparé à l'exemple précédent sont placés dans 50 ml de AcOEt et hydrogénés à TA et pression atmosphérique en présence de 140 mg de Palladium sur Charbon. On obtient 310 mg de l'acide attendu qui est recristallisé du mélange hexane-éthanol (70/30, v/v).
Fc = 210'C
EXEMPLE 117 5-chloro-l-[4-(N-(éthoxycarbonylméthyl)carbamoyl)-2-méthoxy-3- spirocyclohexane indol-2-one.
450 mg de chlorhydrate de glycinate d'éthyle dans 20 mg de méthylate de sodium sont placés dans du méthanol. On ajoute 200 mg du composé décrit à l'exemple 60 dans 50 ml de DCM et on laisse sous agitation à TA pendant 48 heures. On extrait au DCM, lave à l'eau, sèche et concentre puis on chromatographie sur silice en éluant par DCM/MeOH (99,5/0,5, v/v).
Fc = 164*C
EXEMPLE 118 l-(4-caιbamoyl-2-méthoxybenzènesulfonyl)-5-chloro-3- spirocyclohexaneindol-2-one.
On mélange 300 mg du composé décrit à l'exemple 60 avec 5 ml d'ammoniaque à 30 %, 10 ml d'éthanol et 10 ml de DCM. Après 1 heure à TA, on concentre, extrait au DCM, lave à l'eau, sèche et concentre puis on chromatographie sur silice en éluant par DCM-MeOH (99/1, v/v). On obtient 109 mg du produit attendu. Fc = 160'C
EXEMPLE 119
5-Chloro-l-[2-méthoxy-4-(N-(2-méthoxycarbonyléthyl)carbamoyl)-3- spirocyclo hexaneindol-2-one.
On porte à reflux pendant 30 minutes un mélange comprenant 320 mg du composé décrit à l'exemple 60, 2 g d'aminobispropionate de méthyle dans 30 ml de tétraméthylbenzène. On extrait par AcOEt, lave par une solution d'acide chlorhydrique IN, sèche sur sulfate de sodium et concentre. Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par DCM-MeOH (99/1, v/v). On obtient 100 mg du produit attendu. Fc = 147*C EXEMPLE 120 l[4-(3-(N-Boc)aminoazetidin-l-yicarbonyl)-2-méthoxybenzènesulfonyl]- 5-chloro-3-spirocyclohexaneindol-2-one. On laisse sous agitation à TA pendant 1 heure un mélange contenant 300 mg du composé préparé à l'exemple 60, 900 mg de 3-(N-Boc)aminoazétidine, 1 ml de triéthylamine, 10 mi de DCM et 10 ml de méthanol. On concentre, extrait à l'acétate d'éthyle, lave par une solution d'acide chlorhydrique IN, sèche sur sulfate de sodium et concentre. Après chlormatographie sur silice en éluant par DCM- MeOH (99/l,v/v), on obtient le produit attendu. Fc = 136*C EXEMPLE 121 l-[4-(3-aminoazétidin-l-yicarbonyl)-2-méthoxybenzènesulfonyl]-5- chloro-3-spirocyclohexaneindol-2-one. On agite pendant 30 minutes à TA un mélange contenant 160 mg du composé préparé à l'exemple précédent et 3 ml de TFA dans 10 ml de DCM. On concentre le milieu réactionnel, cristallise dans l'éther iso, filtre et sèche. Le produit obtenu est dissous dans 10 ml d'eau, puis 10 ml de soude IN ; on extrait au DCM, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre. Après chromatographie sur silice en éluant par DCM-MeOH (96/4, v/v), on obtient le produit attendu. Fc = 145'C EXEMPLE 122
Chlorhydrate de 5-éthoxy-l-[4-(3-diméthylaminopropoxy)-3- méthoxybenzènesulfonyl]-3-spirocyclohexaneindol-2-one. A) 5-éthoxy-l-[4-(3-bromopropoxy)-3-méthoxybenzènesulfonyl]-3- spiroxyclohexane indol-2-one.
On laisse sous agitation à 20*C pendant 15 minutes un mélange contenant 0,5 g de 5-éthoxy-3-spirocyclohexaneindol-2-one, 5 ml de THF, 0,07 g d'hydrure de sodium puis on ajoute 1,65 g de chlorure de 4-(3-bromopropoxy)- 3-méthoxybenzènesulfonyl et on laisse sous agitation 20 heures à TA. On concentre sous vide, extrait à l'éther, lave à l'eau puis par une solution de carbonate de sodium à 10 %. Le produit attendu cristallise dans le pentane puis est recristallisé dans l'éther iso. Fc = 114-118#C B) Chlorhydrate de 5-éthoxy-l-[4-(3-diméthylaminopropoxy)-3- méthoxybenzène sulfonyl]-3-spirocyclohexaneindol-2-one.
Le composé obtenu à l'étape précédente est mélangé aved 7,5 g de dimethylamine à 33 % dans l'éthanol et placé dans 10 ml de THF. Après 3 heures d'agitation, on concentre sous vide, reprend par 10 ml d'eau, extrait à l'éther. La phase éthérée est traitée par 20 mi d'acide chlorhydrique 2N puis on ajoute du carbonate de potassium solide pour alcaliniser la solution à pH 9. L'huile qui précipite est extraite par DCM. Le produit attendu cristallise dans l'éther. Fc = 135-138#C EXEMPLE 123 l-[(4-aminosulfonamido-2-méthoxybenzènesulfonyl]-5-chloro-3- spirocyclohexane indol-2-one.
0,3 g du composé préparé à l'exemple 2 sont placés dans 4 ml de DCM en présence de 0,5 g de TEA, on ajoute 0,3 g de chlorure d'aminosulfonyle préparé selon Chem. Ber., 1958, 2 1339-1341. Après 2 jours à TA sous agitation, le milieu est concentré sous vide, extrait à l'éther, lavé à l'eau. Après séchage, le résidu est chromatographie sur silice en éluant par DCM puis AcOEt. On obtient le produit attendu qui cristallise dans l'éther. Fc = 205-208'C EXEMPLE 124 et 125 l-(4-Diméthylamino-2-méthoxybenzènesulfonyl)-5-méthoxy-3- spirocyclohexane indol-2-one. et l-(4-Méthylamino-2-méthoxybenzènesulfonyl)-5-méthoxy-3- spirocyclohexane indol-2-one. On mélange 500 mg de l-(4-amino-2-méthoxybenzènesulfonyl)-5- méthoxy-3-spirocyclohexane indol-2-one avec 1 ml de formaldehyde à 37 % dans l'eau, 10 ml d'acétonitrile et 430 mg de cyanoborohydrure de sodium puis on ajoute 0,12 ml d'acide acétique. La température du milieu s'élève, on refroidit dans un bain de glace. Deux produits de polarité différente se forment successivement. On ajoute dans le milieu 1 ml de formaldehyde en solution aqueuse, 300 mg de cyanoborohydrure de sodium et 0,12 ml d'acide acétique. On laisse sous agitation pendant 1 heure et demie, coule sur de l'eau glacée puis extrait par AcOEt. On lave à l'eau, sèche et concentre. On obtient 2 produits qui sont séparés par chromatographie sur silice en éluant par DCM-AcOEt (98.2, v/v). Fc = 210*C(exl24) Fc = 170#C(exl25)
TABLEAU 5
Figure imgf000062_0001
sauf indication contraire le substituant Rg est en position 4 et m = 1.
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
198 EtO- H MeO-2 Et
\ 128
/ N-CS
Et
199 EtO- H MeO-2 CN-CH2NH-CO- 232
200 EtO- H MeO-2 EtO C-CH -N-CO RMN
I .
Me
201 EtO- H MeO-2 HO2C-CH2NH- 137 CO- 202 Cl- H MeO-2 (Et)2N-CO-NH 194
203 EtO- H MeO-2 214 VcONH-
204 EtO- H MeO-2 H2N(CH2)30- 136-140
205 EtO- H MeO-2 (CH3)3N(CH2)30- 145-150 I-
206 CgH5O H MeO-2 MeO-4 130
207 EtO- H MeO-2 210 V- CS-NH-
208 EtO- H MeO-2 Et 138
CH-CON-
Et
Me
209 EtO- H MeO-2 EtO-CO-CH2O- 160 Les spectres de RMN sont enregistrés dans le DMSO à 200 MHz. RMN de l'exemple 161 :. 1,3-1,8 ppm : 10 H : cyclohexyle 3,5 ppm : 3 H : OCH3 5,3 ppm : 2 H : O-CH2_ 6H5-
7,2-8,2 ppm : 11 H : aromatiques. RMN de l'exemple 171 : 1,15 ppm : 3 H : CH3 1,19-2 ppm : 10 H : cyclohexyle 3,6 ppm : 3 H : OCH3
4 ppm : 2 H : OCH2-CH3
6,7-8,2 ppm : 6 H : aromatiques
RMN de l'exemple 200 :
1-2,2 ppm : 16 H : cyclohexyle + 2CH3 3 ppm : 3 H : N Ql3
4-4,4 ppm : 6 H : aromatiques
6,8-8,2 ppm : 6 H aromatiques
On observe un dédoublement des signaux lié à l'isomérie d'amide.
EXEMPLE 210 l-(4-benzyloxy-2-méthoxybenzènesulfonyl)-5-éthoxy-3-spirocycIohexane indol-2-one.
A) 4-benzyloxy-2-méthoxybenzènesulfonate de potassium.
Cette préparation est effectuée selon K. Hofmann et al., Iiebigs. Ann. Chem., 1982, 282-297.
On mélange à 5*C 10,5 g de 4-benzyloxy-2-méthoxybenzène dans 30 ml de DCM et on ajoute en 15 minutes, à une température comprise entre 5 et 10*C, 8 ml de chlorosulfonate de triméthylsilyle dans 30 ml de DCM ; après 15 minutes d'agitation, on ajoute 50 g de glace. On lave à l'éther éthylique, traite par du carbonate acide de potassium puis concentre sous vide. Après séchage, on reprend par 150 ml de méthanol. On filtre l'insoluble à ébuUition puis le composé attendu cristallise à 5*C.
Fc > 300*C.
La structure du composé est confirmée par l'analyse du spectre RMN. B) Chlorure de 4-benzyloxy-2-méthoxybenzènesulfonyle.
On mélange 2,8 g du composé préparé à l'exemple précédent dans 30 ml de
POCI3 et on porte à reflux pendant 3 heures. On concentre sous vide, traite par 20 g de glace, extrait à l'éther éthylique, lave par 30 ml de soude N puis par de l'eau. On concentre le milieu puis on triture l'huile obtenue dans 30 ml d'éther iso. Le produit attendu (0,7 g) cristallise .
Fc = 95#C. l-(4-benzyloxy-2-méthoxybenzènesulfonyl)-5-éthoxy-3-spirocyclo hexaneindol-2-one. Ce composé est préparé selon le mode opératoire habituel. Il cristallise dans l'éther iso.
Fc = 135*C.
La structure du composé est vérifiée par l'analyse du spectre RMN en 2 dimensions, (effet NOESY : Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy). Par débenzylation, on prépare ensuite le composé de l'exemple suivant.
EXEMPLE 211
5-éthoxy-l-(4-hydroxy-2-méthoxybenzènesulfonyl)-3-spirocyclohexane indol-2-one.
Fc = 209*C.

Claims

REVENDICATIONS
1. Un composé de formule:
Figure imgf000072_0001
dans laquelle
-Ri et R2 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un hydroxyle, un ω-halogénoalcoxy en C1-C4, un halogène, un alkyle en C1-C4, un trifluorométhyle, un alcoxy en C1-C7, un polyhalogénoalcoxy en C1-C4, un ω- hydroxyalcoxy en C2-C4, un ω-méthoxyalcoxy dans lequel l'alkyle est en C2- C4, un ω-aminoalcoxy en C2-C4 libre ou substitué par un ou deux alkyles en Gj- C4 ; un cycloalkyloxy en C3-C7 ; un cycloalkylmethoxy dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7 ; un phénoxy ; un benzyloxy ; un alkylthio en C1-C4 ; un phénylthio ; un nitro ; un amino libre ou substitué par un ou deux alkyles en C -C4 ; un cyano ; un acyle en C -C4 ; un acyloxy en C -C4 ; un alkylsulfonamido en C -C4 ; un phénylsulfonamido ; un alkylamido en C1-C4 ; un alcoxycarbonylamino en C -C4 ; un ureido non substitué ou substitué par un phényle ou par un ou deux alkyles en C1-C4 ;
-R3 et R4 représentent chacun indépendamment un alkyle en C -C , un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un benzyle, un cycloalkylméthyle dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7 ; ou
-R3 et R4 ensemble constituent un groupe -(CH2)pX(CH2)q- ; ou -R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle hydrocarboné en C3-C 0, saturé ou insaturé, éventuellement condensé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1-C7 ou par un spirocycloalkyle en C3-C5 ; ou encore
-Ri et R4 représentent chacun l'une des valeurs indiquées ci-dessus et R2 est situé en position 4 de l'indole et constitue avec R3 un groupement (CH2)3 ;
-R5 et Rg représentent chacun indépendamment un hydrogène, un halogène, un alkyle en C1-C7, un trifluorométhyle, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C7 ; un hydroxylamino ; un hydroxy ; un carboxy ; un groupe OR7 ; un groupe SR7 ; un acyle en C1-C7 ; un alcoxycarbonyle en C1-C7 ; un phénoxycarbonyle ; un benzyloxycarbonyle ; un carbamoyle substitué par des groupes R'g et R"g ; un thiocarbamoyle libre ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C7 ; un sulfamoyle ; un alkylsulfamoyle ou dialkylsulfamoyle dans lequel l'alkyle est en C -C7 ; un groupe Sθ2R'7 ; un alkylsulfonamido dans lequel l'alkyle est en C1-C7 ; un groupe COR'7 ; un groupe NRgR ; un groupe CO-NH-CH(Rιo)-CORi2 ; le cas échéant, le groupe phényle constitutif du substituant R5 et/ou Rg, peut être non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un alkyle en C -C7, un trifluorométhyle, un méthoxy, un halogène, un sulfamoyle, un alkylsulfamoyle dans lequel l'alkyle est en C1-C7, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel l'alkyle est en C1-C7, un acyloxy en C ~ C7, un imidazolyle ;
-R'g et R"g représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un alkyle en
C1-C7 non substitué ou substitué par R"'g, un phényle, un pyridyle, un méthylpyridyle, un pipéridin-4-yle, un méthylpipéridin-4-yle ; ou R'g et R"g constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle choisi parmi la pipérazine ou la pipéridine ;
-R"'g représente un hydroxyle, un cyano, un carboxy libre ou estérifié par un alkyle en C -C7 ou par un benzyle ; un phényle ; un pyridyle ; un méthylpyridyle; un amino libre ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C7;
-R7 représente un alkyle en C -C7, un phényle, un benzyle, un cycloalkyle en C3-C7, un alcenyle en C2-C4, un ω-halogénoalkyle en C1-C7, un polyhalogénoalkyle en C1-C7, un acyle en C1-C7, un ω-carboxyalkyle en Cι~ C7 libre ou estérifié par un alkyle en C1-C4 ou par un benzyle, un ω-aminoalkyle en C2-C7 dans lequel le groupe amino est libre, substitué par un ou deux alkyles en C -C4 ou sous forme d'ion ammonium ; -R'7 représente un groupe pipérazin-1-yl non substitué ou substitué en 4 par un groupe R'*7 un groupe pipéridino non substitué ou substitué en 4 par un groupe R'"7, un groupe azétidin-1-yi non substitué ou substitué en 3 par un groupe R'"7, un groupe pyridyle non substitué ou substitué par un méthyle ; -R"7 représente un alkyle en C1-C4, un phényle, un benzyle, un acyle en
C1-C4 ;
-R"'7 représente R"7 ou un amino libre ou portant un groupe protecteur ;
-Rg et R9 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle en C1-C7, un phényle, un benzyle, R9 peut de plus représenter un acyle en C1-C7, un thioalkyle en C1-C7, un cycloalkylcarbonyle dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7, un cycloalkylthiocarbonyle dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7, un ω-aminoacyle en C -C4, un ω-hydroxyacyle en C1-C4, un ω-benzyloxyacyle en C1-C4, un phénoxycarbonyle, un thiénocarbonyle, un pyridylcarbonyle, un méthylpyridylcarbonyle, un alcoxycarbonyle en C -C4, un benzoyle, un groupe CO-CH(Rιo)-NRιιR'ιι, un groupe CH(Rιo)Cθ2Rn, un groupe (CH2)tCORi2, un groupe CO(CH2)tCORi2, un carbamoyle non substitué ou substitué par un phényle ou par un ou deux alkyles en C1-C4 ;
-m est 1 ou, lorsque Rg est un halogène, un alkyle en C1-C7 ou un alcoxy en C1-C7, m peut également être 2, 3 ou 4 ou bien ( g^ peut représenter m substituants ayant différentes valeurs choisies parmi halogène, alkyle en C1-C7 ou alcoxy en C1-C7 ;
-p et q représentent chacun un nombre entier, leur somme peut varier de 3 à 6 ;
-t représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 ; -X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe NR13 ;
-RlO représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 ou un benzyle ;
-R et R'n représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4 ;
-Rl2 représente un hydroxy, un alcoxy en C1-C4, un amino non substitué ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C4 ;
-Rl3 représente l'hydrogène, un alkyle en C -C4, un phényle, un benzyle, un acyle en. C1-C4, un alcoxycarbonyle en C1-C4, un carbamoyle non substitué ou substitué par un ou 2 alkyles en C1-C4 ; ainsi que ses sels éventuels.
2. Un composé selon la revendication 1 de formule (I) dans lequel Ri est un atome de chlore ou un groupe éthoxy en position 5 de l'indole et R2 est l'hydrogène.
3. Un composé selon la revendication 1 de formule (I) dans lequel R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle hydrocarboné en
C3-C10.
4. Un composé selon la revendication 1 de formule (I) dans lequel R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cyclohexane non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyles en C1-C7 ou par un spirocycloalkyle en C3-C5, un cycloheptane, un adamantane ou un tricyclo [5.2.1.0.2,6]dec-8-ène.
5. Un composé de formule (I) dans lequel R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle pipéridine-4 ou N-méthylpipéridine-4.
6. Un composé selon la revendication 1 de formule (I) dans lequel R5 et Rg représentent chacun un méthoxy.
7. Un composé selon la revendication 1 de formule (I) dans lequel R5 en position 2 représente un méthoxy et Rg en position 4 représente un acylamino en C1-C7, un dialkylureido en C1-C4, un alcoxycarbonylalkylcarbamoyle dans lequel les groupes alkyles sont en C1-C7.
8. Un composé selon la revendication 1 de formule (I) dans lequel Ri est en position 5 et R2 est l'hydrogène.
9. Un composé selon la revendication 1 de formule :
Figure imgf000075_0001
COOH dans laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 ont les valeurs indiquées ci-dessus pour dans la revendication 1, et ses dérivés fonctionnels.
10. Un composé selon la revendication 1 de formule :
Figure imgf000076_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 ont les valeurs indiquées ci-dessus pour dans la revendication 1, et ses sels éventuels.
11. Un composé selon la revendication 1 de formule :
Figure imgf000076_0002
dans laquelle R , R2, R3, R4 et R5 ont les valeurs indiquées ci-dessus pour dans la revendication 1.
12. Un composé selon la revendication 1 de formule
Figure imgf000077_0001
dans laquelle R3, R4, R5, Rg et m ont les valeurs indiquées ci-dessus pour s la revendication 1.
13. Un composé selon la revendication 1 de formule :
Figure imgf000077_0002
dans laquelle Ri, R2, R5, Rg et m ont les valeurs indiquées ci-dessus pour (I) dans la revendication 1.
14. Un procédé de préparation d'un composé (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que : on fait agir sur un oxo-2 indole disubstitue en position 3, de formule :
Figure imgf000078_0001
dans laquelle R'i et R'2 représentent, respectivement, soit Ri, R2 tels que définis pour 00, soit des groupes précurseurs de Ri, R2 , et R3, R4 sont tels que définis ci-dessus pour 00, un halogénure de benzènesulfonyle de formule :
Figure imgf000078_0002
dans laquelle R'5 et Rγι représentent, respectivement, soit R5 et Rg tels que définis ci-dessus pour 00, soit des groupes précurseurs de R5 et Rg ; et,
- soit, lorsque R' = Ri; R'2 = R2, R'5 = R5 et Rγι = Rg, on isole le composé de formule (I) ainsi obtenu ;
- soit, lorsque l'un quelconque des groupes R'i, Rr2, R'5 et Ryi présente respectivement un groupement précurseur de Ri, R2, R5 et/ou Rg, on soumet le composé obtenu à un traitement ultérieur pour préparer le composé de formule 00 par transformation de l'un quelconque des groupes R'i, R'2, R'5 et Ryj en, respectivement, Ri, R2, R5 et Rg.
15. Un composé de formule :
Figure imgf000079_0001
dans laquelle :
-Ri et R2 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un hydroxyle, un ω-halogénoalcoxy en C1-C4, un halogène, un alkyle en C1-C4, un trifluorométhyle, un alcoxy en C1-C7, un polyhalogénoalcoxy en C1-C4, un ω- hydroxyalcoxy en C2-C4, un ω-méthoxyalcoxy dans lequel l'alkyle est en C2- C4, un ω-aminoalcoxy en C2-C4 libre ou substitué par un ou deux alkyles en Cι~ C4 ; un cycloalkyloxy en C3-C7 ; un cycloalkylmethoxy dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7 ; un phénoxy ; un benzyloxy ; un alkylthio en C -C4 ; un phénylthio ; un nitro ; un amino libre ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C4 ; un cyano ; un acyle en C1-C4 ; un acyloxy en C1-C4 ; un alkylsulfonamido en C1-C4 ; un phénylsulfonamido ; un alkylamido en C1-C4 ; un alcoxycarbonylamino en C1-C4 ; un ureido non substitué ou substitué par un phényle ou par un ou deux alkyles en C1-C4 ;
-R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent . un adamantane, . un indane ou un hexahydroindane non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupes alkyles en C -C7,
. un tricyclo [5.2.1.0.2,6]décane ou un tricyclo [5.2.1.0.2,6]déc-8-ène non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupes alkyles en C1-C7, ou un cycle hydrocarboné en C4~Cg substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1-C7 ou par un spirocycloalkyle en C3-C5, ou bien R3 et R4 ensemble constituent un groupe -(CH2)p-X(CH2)q- dans lequel p et q sont des nombres entiers dont la somme peut varier de 3 à 6 et X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe NR13, R13 étant un phényle, un benzyle, un acyle en C1-C4, un alcoxycarbonyle en C1-C4, un carbamoyle non substitué ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C4, avec la limitation que lorsque CR3R4 représente l'adamantane, Ri et R2 sont différents de l'hydrogène.
16. Un composé de formule :
Figure imgf000080_0001
dans laquelle
-Ri représente un hydroxyle, un ω-halogénoalcoxy en C1-C4, un halogène, un alkyle en C1-C4, un trifluorométhyle, un alcoxy en C1-C7, un polyhalogénoalcoxy en C1-C4, un ω-hydroxyalcoxy en C2-C4, un ω- méthoxyalcoxy dans lequel l'alkyle est en C2-C4, un-ω-aminoalcoxy en C2-C4 libre ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C4 ; un cycloalkyloxy en C3-C7 ; un cycloalkylmethoxy dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7 ; un phénoxy ; un benzyloxy ; un alkylthio en C1-C4 ; un phénylthio ; un nitro ; un amino libre ou substitué par un ou deux alkyles en C1-C4 ; un cyano ; un acyle en C1-C4 ; un acyloxy en C -C4 ; un alkylsulfonamido en C1-C4 ; un phénylsulfonamido ; un alkylamido en C1-C4 ; un alcoxycarbonylamino en C1-C4 ; un ureido non substitué ou substitué par un phényle ou par un ou deux alkyles en C -C4 ; -R3 et R4 ensemble constituent un groupe -(CH2)pX(CH2)q- ; ou
-R3 et R4 ensemble avec le carbone auquel ils sont liés constituent un cycle hydrocarboné en C3-C10, saturé ou insaturé, éventuellement condensé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1-C7 ou par un spirocycloalkyle en C3-C5 ;
-p et q représentent chacun un nombre entier, leur somme peut varier de 3 à 6 ;
-X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe NR13 ; -Rl3 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phényle, un benzyle, un acyle en C1-C4, un alcoxycarbonyle en C1-C4, un carbamoyle non substitué ou substitué par un ou 2 alkyles en C -C4 ; avec la limitation que - lorsque Ri est méthoxy, CR3R4 est différent d'une pyπolidine-3, non substituée ou N-substituée par un alkyle en C1-C4 et lorsque R représente un halogène, CR3R4 est différent d'un pentane.
17. Un composé selon la revendication 16 dans lequel Ri est éthoxy.
18. Un composé de formule :
Figure imgf000081_0001
dans laquelle -Alk représente un alkyle en C1-C7 ;
-Y représente O ou S ;
-Ry représente un alkyle en C1-C7, un cycloalkyle en C3-C7, un alcenyle en C2-C4, un ω-halogénoalkyle en C -C7, un polyhalogenoalkyle en C1-C7, un benzyle, un acyle en C1-C7, un ω-carboxyalkyle en C1-C7 estérifié par un alkyle en C1-C4 ou par un benzyle.
19. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.
20. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en association avec un autre principe actif.
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