NO180538B - N-sulfonyl-2-oksoindol-derivater som har affinitet for vasopressin- og/eller ocytocin-reseptorer, farmasöytiske blandinger som inneholder dem og mellomprodukter ved fremstilling av derivatene - Google Patents

N-sulfonyl-2-oksoindol-derivater som har affinitet for vasopressin- og/eller ocytocin-reseptorer, farmasöytiske blandinger som inneholder dem og mellomprodukter ved fremstilling av derivatene Download PDF

Info

Publication number
NO180538B
NO180538B NO933482A NO933482A NO180538B NO 180538 B NO180538 B NO 180538B NO 933482 A NO933482 A NO 933482A NO 933482 A NO933482 A NO 933482A NO 180538 B NO180538 B NO 180538B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
substituted
group
formula
compound
Prior art date
Application number
NO933482A
Other languages
English (en)
Other versions
NO933482L (no
NO180538C (no
NO933482D0 (no
Inventor
Loic Foulon
Georges Garcia
Dino Nisato
Richard Roux
Claudine Serradeil-Legal
Gerard Valette
Jean Wagnon
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of NO933482D0 publication Critical patent/NO933482D0/no
Publication of NO933482L publication Critical patent/NO933482L/no
Publication of NO180538B publication Critical patent/NO180538B/no
Publication of NO180538C publication Critical patent/NO180538C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
    • C07D209/92—Naphthostyrils
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører N-sulfonyl-2-okso-indolderivater, farmasøytiske blandinger som inneholder dem, eventuelt sammen med et annet aktivt prinsipp, og mellom-produkter ved deres fremstilling.
Internasjonal patentsøknad WO 91/01 306, beskriver 2-oksoindblderivater som kan anvendes for behandling av senil demens. Disse forbindelser har formelen
hvor
R''i er hydrogen, et halogen, en alkyl eller en alkoksy; R''2 er hydrogen eller en lavere alkyl;
R''3 er en alkyl, en cykloalkylmetyl, en benzodioksanyl-metyl, eller en eventuelt substituert benzyl; og
R"4 er en 1-propylbutyl, en pyridyl eller en eventuelt substituert fenyl.
Flere patentsøknader har nylig beskrevet familier av forbindelser med en ikke-peptidstruktur som er aktive på vasopressin- og/eller ocytocin-reseptorene. Europeiske søknader EP 382 185 og EP 444 945, internasjonal søknad WO 91/05 549, og nærmere bestemt, japansk patentsøknad JP 03/-127732, kan nevnes i denne forbindelse. Sistnevnte beskriver indol-3-propionsyrederivater med formelen:
hvor
R' ' 'i er hydrogen, en alkyl, en alkenyl, en fenylalkyl,
en tetrahydrofury1, en alkoksykarbonyl, en alkoksy-karbonylalkyl, en karboksyalkyl eller en alkanoyl;
R'''2 er hydrogen, en hydroksyl, en alkoksy, en alkyl, en
fenylalkyl, en fenylalkoksy eller et halogen,-
R' <1> '3 er et hydrogen, en alkoksy, en fri eller substituert aminogruppe eller en aminosyrerest;
R' ' '4 er hydrogen, en alkyl eller en fenylalkyl; og
R' ' 's er en benzoyl, en fenyl, en alkyl, en fenylalkenyl-karbonyl, en tienylkarbonyl, en fenylsulfonyl, en pyridylkarbonyl eller en imidazolylkarbonyl, hvor det er mulig at fenyl- og alkylgruppene i substituenten R'''s
kan være substituert.
Disse forbindelser er vasopressin-antagonister.
US patent 4.803.217 krever hapalindolinoner fremstilt ved fermentering, som er vasopressin-antagonister. Disse forbindelser har følgende formel:
hvor R er H eller Cl.
N-sulfonyl-2-oksoindolderivatene ifølge den foreliggende oppfinnelse, har affinitet for vasopressin- og ocytocinreseptorene.
Vasopressin er et hormon som er kjent for sin antidiuretiske virkning og sin virkning ved regulering av arterie-trykket. Det stimulerer flere typer av reseptorer, nemlig vi(via» vib) °9 V2» og har således kardiovaskulære, hepatiske, antidiuretiske og blodplateaggregerende virkninger og virkninger på det sentrale og perifere nervesystem. Vasopressin-reseptorantagonister kan påvirke reguleringen av de sentrale og perifere sirkulasjoner, særlig de koronare, renale og gastriske sirkulasjoner, samt reguleringen av hydreringen og avgivelsen av adrenokortikotropt hormon (ACTH). Ikke-peptid-agonister for vasopressin kan fordelaktig erstatte vasopressin eller dets analoger ved behandling av diabetes insipidus; de kan også anvendes ved behandling av enuresi og ved regulering av hemostase; behandling av hemofili og av Von Willebrand's syndrom, motgift mot blodplateaggregerende midler; Drug Investigation, 1990, 2. (suppl. 5), 1-47. Vasopressinresep-torene, i likhet med ocytocinreseptorene, er også funnet på den glatte muskulatur i uterus. Ocytocin har en peptidstruktur som ligner på vasopressinets. Dets reseptorer er også funnet på myoepitelceller i brystkjertelen og i det sentrale nervesystem (Presse médicale, 1987, 1£ (10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632, og Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73-108). Dette hormon er involvert i barnefødsel, melkesekresjon og seksuell adferd.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan således anvendes særlig ved behandling av plager i det sentrale og perifere nervesystem, det kardiovaskulære system, i nyre-regionen og mageregionen, og ved forstyrrelser av den seksuelle adferd hos mennesker og dyr.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formelene
hvor
Rx og R2 begge uavhengig er hydrogen, hydroksy, Ci-C^-co-halogenalkoksy, halogen, Cx-C4-alkyl, trifluormetyl, C^-C,-alkoksy, Ci-C-polyhalogenalkoksy, C2-C4-co-hydroksyalkoksy, (j-metoksyalkoksy hvor alkylen er C2-C4, C2-C4-<g>>-aminoalkoksy som er fri eller substituert med én eller to C^-C^-alkyler; C3-C7-cykloalkoksy,- cykloalkylmetoksy hvor cykloalkylen er C3-C7; fenoksy; benzyloksy; C^ C^-alkyltio; fenyltio, nitro; amino som er fri eller substituert med én eller to C^-C^-alkyler,- cyano; C1-C4-acyl;
Ci-^-acyloksy; Ci-^-alkyl sul f onamido, f enylsulf onamido, Cx-^-alkylamido, Ci-Cj-alkoksykarbonylamino, ureido som er usubstituert eller substituert med en fenyl eller med
én eller to C^-Cj-alkyler,-
R3 og R4 begge uavhengig er C^ C^-alkyl, C3-C7-cykloalkyl,
fenyl, benzyl, cykloalkylmetyl hvor cykloalkylen er C3-C7; eller
R3 og R4 tilsammen danner en gruppe - (CH2) pX (CH2) q- ; eller
R3 og R4," sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en eventuelt sammensmeltet, mettet eller umettet C3~C10-hydrokarbonring som er usubstituert eller substituert med én eller flere Ci-C^-alkylgrupper eller med en
C3 - Cs- spirocykloalkyl ,-
eller også
Ri og R4 begge har en av de ovennevnte betydninger, og R2 er plassert i 4-stilling på indolen og danner gruppen (CH2)3 med R3/-
Rs og R6 begge uavhengig er hydrogen, halogen, Ci-C,-alkyl, trifluormetyl, cyano, nitro, amino som er fri eller substituert med én eller to Ci-CValkyler, hydroksyamino; hydroksy; karboksy,- gruppen 0R7; gruppen SR7; C1-C7-acyl; Ci-^-alkoksykarbonyl; fenoksykarbonyl ;
benzyloksykarbonyl; karbamoyl substituert med gruppene R's og R' 's; tiokarbamoyl som er fri eller substituert med én eller to Ci-C^-alkyler; sulfamoyl; alkylsulfamoyl eller dialkylsulfamoyl hvor alkylen er C^-C,; gruppen S02R'7/- alkylsulf onamido hvor alkylen er C^ C^ ; gruppen COR'7; gruppen NR„R9 eller gruppen CO-NH-CH(R10)-CORl2;
om det passer kan fenylgruppen som danner en del av substituenten Rs og/eller R6, være usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med Ci-C,-alkyl, trifluormetyl, metoksy, halogen, sulfamoyl, alkylsulfamoyl hvor alkylen er C^ Cy, karboksy, alkoksykarbonyl
hvor alkylen er C^- C^, Cx-C^-acyloksy eller imidazolyl; R's og R' '6 begge uavhengig er hydrogen, Cx-C7-alkyl som er usubstituert eller substituert med R'''s, fenyl, pyridyl, metylpyridyl, piperidin-4-yl eller metylpiper-idin-4-yl;
R'''6 er hydroksy, cyano, karboksy som er fri eller forestret med en Cx-C^-alkyl eller med en benzyl; fenyl;
pyridyl; metylpyridyl; amino som er fri eller substituert
med én eller to Ci-Gj-alkyler;
R, er Ci-C7-alkyl, fenyl, benzyl, C3-C7-cykloalkyl, C2-C4-alkenyl, Ci-^-co-halogenalkyl, Ci-^-polyhalogenalkyl, Ci-C-acyl, Ci-C-7-aj-karboksyalkyl som er fri eller forestret med en Cx-^-alkyl eller med en benzyl, C2-C7-oj-aminoalkyl hvor aminogruppen er fri, substituert med én
eller to Ci-C^-alkyler eller i form av et ammoniumion; R'7 er en piperazin-1-yl-gruppe som er usubstituert eller substituert i 4-stilling med gruppen R'' 7I en piperidino-gruppe som er usubstituert eller substituert i 4-stilling
med gruppen R'''7, en azetidin-1-yl-gruppe som er usubstituert eller substituert i 3-stilling med gruppen R'''7/ en pyridylgruppe som er usubstituert eller substituert med en metyl;
R''7 er Ci-d-alkyl, fenyl, benzyl eller C1-C4-acyl; R'"7 er R", eller amino som er fri eller har en beskyttende gruppe,-
R8 og R9 begge uavhengig er hydrogen, Ci-Cy-alkyl, fenyl eller benzyl; R9 kan også være C!-C7-acyl, Ci-Cy-tioacyl, cykloalkylkarbonyl hvor cykloalkyl er C3-C7, cykloalkyl-tiokarbonyl hvor cykloalkyl er C3-C7, Ci-^-w-aminoacyl, Cj-Q-co-hydroksyacyl, Ci-Qj-u-benzyloksyacyl, fenoksykarbonyl, tienokarbonyl, pyridylkarbonyl, metylpyridyl-karbonyl, Ci-C^-alkoksykarbonyl, benzoyl, fenacetyl, gruppen CO-CH (R10)-NRnR'u, gruppen CH (Rl0) C02Rllr gruppen (CH2)tCORl2, gruppen CO (CH2) tC0Rl2, karbamoyl som er usubstituert eller substituert med en fenyl eller
en eller to Cj.-C„-alkyler;
m er 1 eller, når R6 er halogen, C1-C7-alkyl eller Cx-C7-alkoksy, kan m også være 2, 3 eller 4, eller også kan (R6)m være m-substituenter som har forskjellige betydninger valgt fra halogen, C^ C- j- alkyl og Cx - C7 - alkoksy ;
p og q begge er hele tall, hvor det er mulig at summen
kan variere fra 3 til 6;
t er et helt tall som kan variere fra 1 til 5;
X er oksygen, svovel eller gruppen NR13;
R10 er hydrogen, Cx-C^alkyl eller benzyl;
Ru. og R'u begge uavhengig er hydrogen eller Cx-C4 - alkyl; R12 er hydroksy, C1-C4-alkoksy eller amino som er usubstituert eller substituert med én eller to C!-C4-alkyler; R13 er hydrogen, Ci-C4-alkyl, fenyl, benzyl, C1-C4-acyl,
C1-C4-alkoksykarbonyl eller karbamoyl som er usubstituert
eller substituert med én eller to C1-C4-alkyler; forutsatt at når R3 er metyl, R4 er metyl eller etyl og m = l, er R6 ikke metyl,
og dens salter hvor de er hensiktsmessige.
Dersom en forbindelse ifølge denne oppfinnelse har ett eller flere asymmetriske karbonatomer, skal oppfinnelsen omfatte alle de optiske isomerer av denne forbindelse..
Saltene av forbindelsene med formel (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse, omfatter salter med mineral- eller organiske syrer som tillater en egnet separasjon eller krystallisering av forbindelsene med formel (I), såsom pikrinsyre, oksalsyre eller en optisk aktiv syre, f.eks. en mandelsyre eller en kamfosulfonsyre, og mineral- eller oraniske syrer som danner fysiologisk akseptable salter såsom hydrokloridet, hydrobromiet, sulfatet, hydrogensulfatet, di-hydrogenfosfatet, maleatet, fumaratet eller naftalen-2-sulfonatet.
Saltene av forbindelsene med formel (I) omfatter også saltene med organiske eller mineralbaser, f.eks. saltene av alkalimetaller eller jordalkalimetaller, såsom natrium, kalium og kalsiumsalter, hvorav natrium- og kaliumsalter blir foretrukket, eller med et amin såsom trometamol, eller også saltene av arginin, lysin eller et hvilket som helst fysiologisk akseptabelt amin.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse skal halogen forstås å bety et atom valgt fra fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis fluor eller klor. En amino-beskyttende gruppe skal forstås å bety en gruppe såsom f.eks., tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl eller benzyl.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse skal en eventuelt sammensmeltet kondensert, mettet eller umettet C3-Cl0-hydro-karbonring forstås å bety forskjellige hydrokarbonringer med en monocyklisk, dicyklisk eller tricyklisk struktur, f.eks. cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, cyklooktan, indan, heksahydroindan, adamantan, norbornan, norbornen, di-hydrofenalen, tricyklo [5.2 .1.02'6] dekan eller tricyklo-[5.2.1.0<2>'<6>]dek-8-en.
Forbindelsene med formel (I) hvor Rx er et kloratom eller en etoksygruppe i 5-stillingen i indolen og R2 er hydrogen, er foretrukne forbindelser.
Forbindelsene med formel (I) hvor R 3 og R4 sammen med det karbonantom som de er bundet til, danner en C3-C10-hydro-karbonring er foretrukne forbindelser.
Forbindelsene med formel (I) hvor R3 og R4, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner cykloheksan som er usubstituert eller substituert med én eller to C-^-CY-alkylgruppe(r) eller med C3-C5-spirocykloalkyl, cykloheptan, adamantan eller tricyklo [5 .2 .1.02-6] dek-8-en.
Forbindelsene med formel (I) hvor R3 og R4, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en piperidin-4- eller N-metylpiperidin-4-ring, er også foretrukket.
Forbindelsene med formel (I) hvor Rs og R6 begge er metoksy, er foretrukne forbindelser. Likeså skal forbindelsene hvor Rs i 2-stilling er metoksy og R6 i 4-stilling er Ci-C7-acylamino, Cx-C^-dialkylureido eller alkoksykarbonylalkylkarbamoyl hvor alkylgruppene er C^ C-,, være foretrukne forbindelser.
Følgende forkortelser anvendes i beskrivelsen og i eksemplene.
DCM : diklormetan
Eter : etyleter
Isoeter : isopropyleter
Boe : tert-butoksykarbonyl
Me, MeO : metyl, mtoksy
Et : etyl
Pr, iPr, nPr : propyl, isopropyl, n-propyl
Bu, iBu, tBu : butyl, isobutyl, tert-butyl
Ph : fenyl
Ac : acetyl
AcOEt : etylacetat
AcOH : eddiksyre
MeOH : metanol
EtOH : etanol
DMF : dimetylformamid
THF : tetrahydrofuran
DMSO : dimetylsulfoksyd
DIPEA : diisopropyletylamin
TEA : trietylamin
TFA : trifluoreddiksyre
TMEDA : tetrametyletylendiamin
Smp. : smeltepunkt
Saltløsning : mettet vandig natriumkloridløsning TLC : tynnsjiktkromatografi
HPLC : høytrykksvæskekromatografi
Vandig saltsyre : fortynnet saltsyre, ca. IN
RT : romtemperatur
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan fremstilles ved at:
et benzensulfonylhalogenid med formelen:
hvor R's og RVI er henholdsvis enten Rs og R6 som definert ovenfor for (I), eller forløpergrupper for R5 og R6 blir omsatt med et 2-oksoindol disubstituert i 3-stilling, med formelen:
hvor R 'x og R'2 er henholdsvis enten Rx og R2 som definert ovenfor for (I) , eller f orløpergrupper for Rx og R2, og R3 og R4 er som definert ovenfor for (I),
enten, dersom R'i=Ri/ R'2=R2, R'5=R5 og RVI=R6( blir den
resulterende forbindelse med formel (I) isolert;
eller, dersom hvilken som helst av gruppene R' lt R'2, R'5
og Rvj: er henholdsvis en forløpergruppe for Rlf R2, Rs og/eller R6, blir den oppnådde forbindelse underkastet en påfølgende behandling for å fremstille forbindelsen med formel (I) ved omdanning av hvilken som helst av gruppene
R'1; R'2f R's og Rv! til henholdsvis R1; R2/ R5 og R6.
Omsetningen utføres i et vannfritt løsningsmiddel såsom DMF eller THF, i nærvær av et metallhydrid som f.eks., natriumhydrid, eller i nærvær av et alkoholat såsom kalium-tert-butylat.
2-oksoindolene (II) kan fremstilles ved anvendelse av forskjellige fremgangsmåter. Noen av disse forbindelser med formel (II) ' som senere definert, er nye og danner en del av denne opp f inneIse.
Forbindelsene (II) hvor R'x og/eller R'2 er halogen og R3 og R4 sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner et spirocyklobutan, et spirocykloheksan eller et spirocyklo-heptan, er beskrevet f.eks. i D.W. Robertson et al., J. Med. Chem., 1987, 30 (5), 824-829. Dessuten er 5-klor-3-spirocyk-lopentan-indol-2-on beskrevet i US patent 3.947.451.
For fremstilling av forbindelsene (II) i det tilfelle hvor R3 og R4 tilsammen eller separat er en hydrokarbongruppe, er det mulig å anvende Brunner-reaksjonen beskrevet av R.F. Moore og S.G.P. Plant i J. Chem. Soc, 1951, 3475-3478, som fører til fremstillingen av forbindelsene (II) hvor CR3R4 er et cyklopentan eller et cykloheksan.
Denne omsetning utføres ved cyklisering av et fenylhydra-zid-derivat med formelen:
hvor R'i og R'2 er som definert ovnefor for (II) , og R3 og R4 har de betydninger som er angitt ovenfor for (I), f.eks. ved oppvarming i nærvær av kalsiumoksyd og kinolin.
Ifølge de samme forfattere, fremstilles fenylhydrazid-derivatet (IV) ved omsetning av et hydrazinderivat med formelen: hvor R'x og R'2 har den betydning som er angitt ovenfor for (II), med et syrehalogenid med formelen:
hvor R3 og R4 har den betydning som er angitt ovenfor for (I) .
Ifølge en spesiell utførelse, dersom R3 og R4, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner et sammesmeltet polycyklisk hydrokarbon, f.eks. norbornan eller norbornen, blir omsetningen utført ved fremgangsmåten beskrevet av J. Wolff et al., Tetrahedron, 1986, 42 (15), 4267-4272: først og fremst fremstilles et litiumsalt av forbindelsen (IV) ved omsetning med et litiumreagens såsom n-butyllitium, i et inert løsningsmiddel såsom THF, ved lav temperatur, og deretter gjennomføres cykliseringen ved oppvarming i et løsningsmiddel såsom naftalen eller preniten(1,2,3,4-tetrametylbenzen).
Forbindelsene (II) hvor R1=R2=H og CR3R4 er adamantan, er beskrevet i I. Fleming et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans I, 1991, 3, 617-626. Forbindelsene (II) hvor R3 og R4, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner et adamantan og Rx og R2 er forskjellige fra hydrogen, er således nye og danner en del av denne oppfinnelse. De kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor.
Hydrazinderivatene (V) er kjent eller blir fremstilt ved kjente metoder? Det samme gjelder syrehalogenidene (IV).
Et 2-oksoindol disubstituert i 3-stilling (II) kan også fremstilles fra et 2-oksoindol med formelen:
hvor R<1>! og R'2 er som definert ovenfor for (II), ved anvendelse av forskjellige metoder.
F.eks. vil fremgangsmåten beskrevet av A.S. Kende og J.C. Hodges i Synth. Commun., 1982, 12 (1), 1-10, omfatte tilsetning av et alkyleringsmiddel i et egnet løsningsmiddel. For således å fremstille en forbindelse (II) hvor R3=R4, blir omsetningen utført i THF ved -75°C, i nærvær av TMEDA, ved tilsetning av et alkyllitium såsom butyllitium, etterfulgt av omsetning med et halogenid med formelen R3Hal / dersom R3 og R4 er forskjellige, kan alkyleringsreaksjonen gjennomføres i to trinn med to forskjellige alkylhalogenider med formelen R3Hal og R4Hal. For fremstilling av en forbindelse (II) hvor R3 og R4 tilsammen danner en gruppe med formelen -(CH2)n-, hvor n varierer fra 2 til 7, vil den anvendte reaktant være en forbindelse med formelen Z(CH2)nZ, hvor Z er en elektron-aksepter-ende gruppe som f.eks. et halogen, fortrinnsvis brom eller jod, en tosyloksygruppe eller en mesyloksygruppe.
Forbindelsene med formel (II) hvor R3 og R4 begge uavhengig er alkyl eller fenyl, vil være kjent. F.eks. vil patent DE 3 300 522 beskrive 5-alkoksy-3,3-dimetylindol-2-oner.
Forbindelsene med formel (II) hvor R3 og R4, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en C4-C8-hydrokar-bonring substituert med én eller flere Cx-Cy-alkylgrupper eller med en C3-C5-spirocykloalkyl, bli fremstilt på samme måte. Disse forbindelser er nye og danner en del av denne oppfinnelse .
Dersom R3 og R4 tilsammen danner en - (CH2)pX(CH2)q-gruppe, hvor p, q og X er som definert ovenfor for (I), kan et 2-oksoindol disukstituert i 3-stilling, med formelen (II) , fremstilles fra et 2-oksoindol usubstituert i 3-stilling (VII) ved omsetning med en forbindelse med formelen:
hvor Z er som definert ovenfor og X, p og q er som definert ovenfor for (I). Omsetningen utføres i nærvær av et alkoholat, f.eks. kalium tert-butylat, i et vannfritt løsningsmiddel såsom f.eks., THF.
Dersom X er et nitrogenatom substituert med C1-C4-acyl, Ci-C^-alkoksykarbonyl eller Ci-d-alkylkarbamoyl, kan substitu-sjonen på X gjennomføres enten på 2-oksoindolderivatet (II) eller på den endelige forbindelse (I) med utgangspunkt i en forbindelse hvor nitrogenatomet (X=NH) ikke er substituert.
Forbindelsene (I) hvor X=NH, er foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelse.
Dersom X er et nitrogenatom substituert med Cx-C4-alkoksy - karbonyl, vil det første trinn således være å fremstille en forbindelse (II) eller (I) hvor X er NH, og som deretter omsettes med det hensiktsmessige klorformiat for å gi den ønskede forbindelse (II) eller (I). På samme måte omsettes et Cx-C4-alkylisocyanat med en forbindelse (II) eller (I) hvor X=NH under dannelse av et 2-oksoindolderivat (II), eller en forbindelse (I) hvor X er et nitrogenatom substituert med alkylkarbamoyl. Et syreklorid eller et -anhydrid blir omsatt med en forbindelse (II) eller (I) hvor X=NH for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor X er et nitrogenatom substituert med acyl.
Forbindelsene (II) hvor R3 og R4, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en pyrrolidin-, N-alkyl-pyrrolidin-, piperidin- eller N-alkylpiperidinring er beskrevet av M.J. Kornet i J. Med. Chem., 1976, 19_, (7), 892-899.
Særlig er horsfilinet med formelen:
et alkaloid beskrevet i A. Jossang et al., J. Org. Chem., 1991, 56 (23), 6527-6530.
Forbindelsene (II) hvor R3 og R4, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner gruppen - (CH2)pX(CH2)q- hvor p og q er hele tall med en sum som kan variere fra 3 til 6, og X er oksygen, svovel eller gruppen NR13, hvor R13 er Cx-C4-acyl, benzyl, Ci-Cj-alkoksykarbonyl eller karbamoyl som er usubstituert eller substituert med én eller to C1-C4-alkyler, er nye og danner en del av denne oppfinnelse.
For fremstilling av en forbindelse med formel (II) hvor R3 og R4, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner tricyklo[5.2.1.02-6]dekan eller tricyklo [5 .2 .1.02'6] dek-8-en, blir en forbindelse med henholdsvis formelen (VII)' eller med formelen (VII)'', med formlene
hvori Z er som definert ovenfor, omsatt med en forbindelse med formelen (VII) . Forbindelsene (VII) ' og (VII) '' substituert med én eller flere C1-C4-alkylgrupper, anvendes til fremstilling av forbindelsene (II) hvor nevnte karbocykler er substituert . For fremstilling av en forbindelse (II) hvor R3 og R4, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner et indan eller et heksahydroindan, blir henholdsvis en forbindelse (VIII) ' eller en forbindelse (VIII) '', med formlene
hvor Z er definert som angitt ovenfor for (VIII), omsatt med en forbindelse (VII). Forbindelsene (VIII)' og (VIII)''
substituert med én eller flere Cx-Qj-alkylgrupper, blir anvendt til fremstilling av forbindelsene (II) hvor indanet eller heksahydroindanet er substituert.
Forbindelsene (II) hvor R3 og R4, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner et tricyklo [5 .2 .1.02,6] dekan, et tricyklo [5 .2 .1.02,6] dek-8-en, et indan eller et heksahydroindan som er usubstituert eller substituert med én eller flere Ci-C^-alkyler, er nye og danner en del av denne oppfinnelse.
Dersom R3 og R4 begge er fenyl, kan fremgangsmåten beskrevet i Heiv. Chim. Acta, 1946, 29., 415-432, anvendes til fremstilling av en forbindelse (II) .
2-oksoindolderivatene (VII) er kjente eller kan fremstilles ved kjente metoder. Et eksempel som kan siteres er J.V. RajanBabu i J. Org. Chem., 1986, 51, 1704-1712.
Forbindelsene med formel (II) som har visse substituenter R'i og R,2 på sin benzengruppe, blir anvendt som forløpere for fremstillingen av forbindelser med formel (II) som bærer andre substituenter R 'x og R'2. F.eks. vil forbindelsene (II) hvor R'i og/eller R'2=H, kunne nitreres med de konvensjonelle rea-genser; de kan også acyleres ved omsetning med et syreklorid med formelen RCOC1, hvor R er C1-C4-alkyl, i nærvær av en Lewis-syre som aluminiumklorid, for fremstilling av en forbindelse (II) hvor R'x og/eller R'2=C0R. En forbindelse (II) hvor R'x er en aminogruppe, blir fremstilt ved katalytisk hydrogenering av en forbindelse (II) hvor R'x er en nitrogruppe og R'2 er hydrogen.
Forbindelsene med formelen
hvor
Rx og R2 begge uavhengig er hydrogen, hydroksy, C1-C4-co-halogenalkoksy, halogen, C1-C4-alkyl, trifluormetyl, Cx-C7-alkoksy, C1-C4-polyhalogenalkoksy, C2-C4-w-hydroksyalkoksy, w-metoksyalkoksy hvor alkylen er C2-C4, C2-C4-cj-aminoalkoksy som er fri eller substituert med én eller to Ci-Cj-alkyler, C3-C7-cykloalkoksy, cykloalkylmetoksy hvor cykloalkylen er C3-C7; fenoksy, benzyloksy, Cx-C4-alkyl-tio, fenyltio, nitro, amino som er fri eller substituert med én eller to Ci-d-alkyler, cyano, Ci-Qj-acyl, C^^-acyloksy, Cl-Q,-alkyl sul f onamido, fenyl sul f onamido, Cx- C^-alkylamido, Cx-C^-alkoksykarbonylamino eller ureido som er usubstituert eller substituert med en fenyl eller med
én eller to Ci-^-alkyler; og
R3 og R4, sammen med det karbonatom som de er bundet til,
danner
et adamantan,
et indan eller et heksahydroindan som er usubstituert eller substituert med én eller flere C^ Cy-alkylgrupper,
tricyklo [5.2.1.02'6] dekan eller tricyklo [5 .2 .l.2,6] -
dek-8-en som er usubstituert eller substituert med én eller flere Ci-C^-alkylgrupper, eller
en C4-C8-hydrokarbonring substituert med én eller flere Cx-Gj-alkylgrupper eller med en C3-Cs-spirocykloalkyl; eller også
R3 og R4 tilsammen danner gruppen - (CH2)P-X(CH2)q- hvor
p og q er hele tall med en sum som kan variere fra 3 til 6, og X er oksygen, svovel eller gruppen NR13, hvor Rl3 er fenyl, benzyl, Ci-C^-acyl, Ci-Q-alkoksykarbonyl eller karbamoyl som er usubstituert eller substituert med én eller to Ci-Q-alkyler,
med den begensning at dersom CR3R4 er adamantan, skal Rx og R2 være forskjellige fra hydrogen,
er nye ogManner en del av denne oppfinnelse. Forbindelsene med formelen
hvor
Rx er hydroksy, Cx-Q-w-halogenalkoksy, halogen, ^- C^-alkyl, trif luormetyl, Cx-C7-alkoksy, Ci-C^-polyhalogen-alkoksy, C2-C4-co-hydroksyalkoksy, co-metoksyalkoksy hvor alkylen er C2-C4, C2-C4-6-aminoalkoksy som er fri eller substituert med én eller to Cj-C^-alkyler, C3-C7-cyklo-alkoksy, cykloalkylmetoksy hvor cykloalkylen er C3-C7, fenoksy, benzyloksy, Ci-C^-alkyltio, fenyltio, nitro, amino som er fri eller substituert med én eller to C2-C4-alkyler, cyano, C^-C^-acyl, Ci-C^-acyloksy, Cx-C4-alkylsulfonamido, fenylsulfonamido, Cx-C^-alkylamido, Ci-^-alkoksykarbonylamino eller ureido som er usubstituert eller substituert med fenyl eller med én eller
to C!-C4-alkyler;
R3 og R4 tilsammen danner gruppen - (CH2) P-X (CH2) q-; eller R3 og R4, sammen med det karbonatom som de er bundet til,
danner en eventuelt sammensmeltet, mettet eller umettet C3-C10-hydrokarbonring som er usubstituert eller substituert med én eller flere Cj-C^-alkylgrupper eller med
C3-C5-spirocykloalkyl;
p og q begge er et helt tall, hvor det er mulig at deres
sum kan variere fra 3 til 6;
X er oksygen, svovel eller gruppen NR13; og R13 er hydrogen, C],-C4-alkyl, fenyl, benzyl, Ci-C^-acyl,
Ci-Cj-alkoksykarbonyl eller karbamoyl som er usubstituert eller substituert med én eller to Cx-C4-alkyler,
med den begrensning at
dersom Rx er metoksy, skal CR3R4 være forskjellig fra et pyrrolidin-3 som er usubstituert eller N-substituert med Ci-CU-alkyl, og dersom Rx er halogen, skal CR3R4 være forskjellig fra pentan,
er nye og danner en del av denne oppfinnelse. 2a,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-2(1H)-on med formelen
er kommersielt tilgjengelig; dens derivater er kjent eller kan fremstilles ved kjente metoder.
Benzensulfonylhalogenidene (III) er kjent og kan fremstilles ved kjente metoder. Således blir f.eks. 4-dimetyl-aminobenzensulfonylklorid fremstilt ifølge C.N. Sukenik et al., J. Amer. Chem. Soc, 1977, 99, 851-858. Mere generelt vil benzensulfonylhalogenidene (III) hvor substituenten Rs er en dimetylaminogruppe, være kjent eller kan fremstilles ved kjente metoder,- p-benzyloksybenzensulfonylklorid blir fremstilt ifølge europeisk patentsøknad EP 229 566.
Alkoksybenzensulfonylkloridet blir fremstilt fra natrium-alkoksybenzensulfonantet, som selv fremstilles ved omsetning av et alkylhalogenid med natriumhydroksybenzensulfonat.
2, 4-dimetoksybenzensulfonylklorid blir fremstilt ifølge J. Am. Chem. Soc, 1952, 74.2008.
Halogenalkoksybenzensulfonykloridene kan fremstilles ifølge US patent 2 540 057.
Benzensulfonylhalogenidene med formelen
hvor
Alk er Cx-C7-alkyl ,-
Y er 0 eller S; og
Rv er Ca-C7-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C2-C4-alkenyl, Cj.-C7-w-halogenalkyl, C1-C7-polyhalogenalkyl, benzyl, Cx-C7-acyl eller Ci-C-^-w-karboksyalkyl forestret med C-^- C^-
alkyl eller med benzyl,
er nye og danner en del av denne oppfinnelse.
Disse forbindelser blir fremstilt ifølge D. Hofmann et al. i Liebigs Ann. Chem., 1982, 287-297. Benzenforbindelser med substituentene YRV og OAlk i 1- og 3-stillingene, blir omsatt med trimetylsilylklorsulfonat i et løsningsmiddel såsom DCM, ved RT. Fremgangsmåten til R. Passerini et al. i Gazz. Chim. Ital., 1960, 90, 1277-89, blir deretter anvendt, og denne etterfølges av nøytralisering, f.eks. med alkalimetall-karbonat, og deretter ved omsetning med et halogenid såsom P0C13, under dannelse av det ønskede benzensulfonylhalogenid.
Benzensulfonylhalogenidene (III) hvor substituenten R's er alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, alkyl-tio, fenyltio, benzyltio eller gruppen SR7, hvor R7 er som definert for (I), fremstilles ifølge Col. Czechoslov. Chem. Commun., 1984, 49, 1184, fra et anilinderivat substituert med den samme gruppering R's, hvor nevnte anilinderivat selv fremstilles fra det tilsvarende nitrerte derivat.
Nitrobenzosyrederivatene er kjente; de tilsvarende alkyl-og fenylestere fremstilles ved å underkaste denne syre en hensiktsmessig forestringsreaksjon.
Benzendisulfonyldihalogenidene (III, R's=S02Hal) er kjent eller kan fremstilles ved kjente metoder. F.eks. er 2,4-dimetoksybenzen-1,5-disulfonyldiklorid beskrevet i R.J.W. Cremlyn, J. Chem. Soc. C, 1969, 1344.
Halogenalkoksybenzensulfonylkloridene (III, R's=co-halogenalkoksy) anvendes til fremstilling av forbindelser ifølge denne oppfinnelse, hvor substituenten Rs er co-aminoalkoksy som er usubstituert eller substituert med én eler to alkyler, etter følgende ligning:
hvor Alk' er C^ C^-alkyl.
For visse betydninger av substituentene Rlf R2, Rs og/eller R6, kan forbindelsene (I) ifølge denne oppfinnelse fremstilles fra en forløper med formelen (I)' substituert med gruppen R' lf R'2; R's og/eller RVI, kalt en forløpergruppe for Rlf R2, Rs og/eller R6.
Den beskrivelsen som følger beskriver fremstillingen av forbindelsene med formel (I) som har substituenter Rx og/eller R5; de samme metoder gjelder fremstillingen av forbindelsene hvor substituentene R2 og/eller Rs er defienrt som angitt for Ri og Rs.
Forbindelsene (I) hvor Rx og/eller Rs er hydroksy, kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av en forbindelse med formel (I) ', hvor R ^ og/eller R'5 er benzyloksy, f .eks. i nærvær av palladium-på-trekull.
Forbindelsene (I) ' hvor R'x og/eller R's er hydroksy, kan anvendes til fremstilling av forbindelsene (I) hvor Rx og/eller Rs er alkoksy ved omsetning med et alkylhalogenid i nærvær av en base, såsom et metallhydrid eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat som K2C03 eller Cs2C03, i et løsnings-middel såsom THF eller DMF. På lignende måte kan forbindelsene med formel (I) hvor Rx og/eller R5 er w-aminoalkyloksy, fremstilles ved omsetning av et w-kloralkylamin med forbindelsene hvor R'x og/eller R's=OH; på lignende måte kan forbindelsene hvor Rx og/eller Rs er w-hydroksyalkoksy, fremstilles ved omsetning med en kloralkylalkohol; i det spesielle tilfelle med fremstilling av en forbindelse (I) hvor Rx og/eller Rs=0(CH2) 20H, er det også mulig å omsette etylenkarbonat med en forbindelse (I) ' hvor R'x og/eller R's=OH.
Forbindelsene med formel (I) hvor Rx og/eller Rs er acyloksy, kan fremstilles ved omsetning av et syrehalogenid eller -anhydrid med en forbindelse (I) ' hvor R'x og/eller R's er hydroksy.
For fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor Rx og/eller R5 er monoalkylamino eller dialkylamino, kan forbindelsene med formel (I) ' hvor R'x og/eller R'5 er amino, undergå reduktiv alkylering. Dersom R'x og/eller R's er amino, er det også mulig å gjennomføre en nitrosering, f.eks. i nærvær av salpetersyrling eller et alkylnitritt, for fremstilling av en forbindelse (I) hvor Rx og/eller Rs er et diazoniumsalt,* reaksjoner kjent for fagfolk på dette område, gir deretter forbin-deisene (I) ifølge denne oppfinnelse hvor Rx og/eller R5 er cyano, halogen eller Ci-C^-tioalkyl. Endelig kan forbindelsene (I) hvor Rx og/eller R5 er én av gruppene med formel RCONH-, ROCONH-, RNHCONH- og RS02NH-, hvor R er Cx-C^-alkyl, fremstilles ved konvensjonell omsetning med utgangspunkt i forbindelsene (I) ' hvor R'x og/eller R'S=NH2. ;Forbindelsene med formel (I)' hvor substituenten R'5 er fenoksykarbonyl, kan anvendes til fremstilling av forbindelsene (I) hvor Rs er fenylkarbamoyl eller alkylkarbamoyl, ved omsetning med et anilin eller et alkylamin. Et substituert anilin eller et alkylamin substituert på alkylen, kan anvendes til fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R5 er henholdsvis fenylkarbamoyl eller et alkylkarbamoyl' substituert på alkylen. ;Forbindelsene med formel (I) ' hvor R's er benzyloksykarbonyl, kan anvendes til fremstilling av forbindelsene (I) hvor Rs er karboksy ved katalytisk hydrogenering. Reaksjon med et tionylhalogenid gir forbindelsene med formel (I) hvor Rs er et halogenkarbonyl. Slike forbindelser anvendes til fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor Rs er N-substituert karbamoyl ved omsetning med et substituert amin. ;Forbindelsene med formel (I) hvor Rs er gruppen COR''7, fremstilles fra tilsvarende forbindelser (I)' hvor R's er fenoksykarbonyl, ved omsetning med et substituert piperazin eller azetidin. ;En forbindelse (I) ' hvor R's er en nitrogruppe, kan anvendes til fremstilling av en forbindelse (I) hvor Rs er en aminogruppe ved katalytisk hydrogenering, f.eks. i nærvær av platinaoksyd; andre forbindelser hvor aminogruppen er substituert, kan deretter fremstilles ved anvendelse av reaksjoner vel kjent for"fagfolk på dette område. ;Dersom det f.eks. er ønsket å fremstille en forbindelse (I) ifølge denne oppfinnelse hvor Rs er gruppen NR8R9, hvor R9 eventuelt er substituert benzoyl, blir benzoylkloridet hvor fenyl har den egnende substituent, omsatt med en forbindelse (I) ' hvor R'5 er en aminogruppe, i nærvær av et amin såsom trietylamin. F.eks. kan 4-klorsulfonylbenzoylklorid omsettes for å fremstille forbindelsen (I) ' hvor R's er en 4-klorsul-fonylbenzamidogruppe, hvoretter det fremstilles en forbindelse (I) hvor substituenten Rs er en 4-sulfamoylbenzamidogruppe eller en 4-alkyl sul f amoylbenzamidogruppe, ved omsetning med henholdsvis ammoniakk eller et d-CV alkylamin. ;På samme måte, dersom det er ønskelig å fremstille en forbindelse (I) hvor Rs er gruppen NR8RS, hvor R9 er Cx-Cy-acyl, blir det hensiktsmessige anhydrid omsatt med en forbindelse (I) ' hvor R's er en aminogruppe, i nærvær av et amin såsom trietylamin. ;I et annet preparativt eksempel, fremstilles en forbindelse (I) hvor R5 er en alkylsulfonamidogruppe ved omsetning av et alkylsulfonylhalogenid med en forbindelse (I) ' hvor R's er en aminogruppe. ;Forbindelsene med formel (I) ' hvor R's er en aminogruppe, kan også anvendes for fremstilling av forbindelser hvor denne aminogruppe er substituert med gruppen (CH2) t-C0Rl2. I dette tilfelle omsettes en forbindelse med formelen Hal-(CH2)t-COOAlk, hvor Hal er et halogenid, f .eks. brom, og Alk er Ci-C4-alkyl, med (I) ' i nærvær av kopper (I) klorid; om hensiktsmessig blir den resulterende ester omdannet til syren eller et amid. Omsetningen av et lakton, såsom butyrolakton eller valero-lakton, med en forbindelse (I) ' hvor R's er amino, kan anvendes til fremstilling av forbindelsen (I) ' hvor R'5=NHCO-(CH2)tC02H, hvor t=2 eller 3. ;På samme måte fremstilles forbindelsene med formel (I) hvor Rs er en aminogruppe substituert med gruppen CH(R10)CO2Rn ved omsetning av en forbindelse med formelen Hal-CH (R10) C02Rn med de tilsvarende forbindelser (I) ' hvor substituenten R'5 er amino. ;En forbindelse (I) hvor R5 er en aminogruppe substituert med alkoksykarbonyl eller fenoksykarbonyl, fremstilles ved omsetning av et alkyl- eller fenylklorformiat med en forbindelse (I) ' hvor substituenten R'5 er amino. ;En forbindelse med formelen (I) hvor R5 er ureido, fremstilles ved omsetning av ammoniakk med en forbindelse med formel (I) ' hvor R's er en aminogruppe substituert med f enoksykarbonyl; en forbindelse med formel (I) hvor Rs er N-fenylureido eller N-alkylureido eller N,N-dialkylureido hvor alkylen er Ql-C^, fremstilles ved omsetning av et anilin eller et Cj.-CVmonoalkylamin eller -dialkylamin med en slik forbind- ;else med formel (I)'. ;En forbindelse (I) hvor R5 er karbamoyl som er usubstitu- ;ert eller substituert med én eller to alkylgrupper, frem- ;stilles ved omsetning av et hensiktsmessig amin med en forbindelse (I) ' hvor substituenten R'5 er amino, i nærvær av fosgen. ;Det er også mulig å fremstille en forbindelse (I) hvor R5;er en aminogruppe substituert med alkylkarbamoyl eller med fenylkarbamoyl ved omsetning av et alkyl- eller fenylisocyanat med en forbindelse (I) ' hvor substituenten R's er amino. ;Videre fremstilles en forbindelse (I) hvor Rs er en sulfamoylgruppe som er usubstituert eller substituert med C x-C4-alkyl, ved omsetning av ammoniakk eller et alkylamin med en forbindelse (I) ' hvor R's er en halogensulfonylgruppe. ;Forbindelsene med formel (I)' som kan anvendes som for-løpere for fremstilling av forbindelser med formel (I), er innbefattet i formel (I) og danner en del av denne oppfinn- ;else. ;Blant forbindelsene med formel (I), er forbindelsene med formlene (IX), (X), (XI), (XII) og (XIII) nedenfor, som kan anvendes for fremstilling av andre forbindelser med formel (I), foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelse. ;En gjenstand for den foreliggende oppfinnelse består ;således av forbindelsene med formelen ;hvor Rlt R2, R3/ R4 og Rs er definert som angitt ovenfor for (I), og deres funksjonelle derivater såsom deres estere. En annen gjenstand for den foreliggende oppfinnelse består av forbindelsene med formelen ;hvor R1# R2I R3< R4 og Rs er definert som angitt ovenfor for (1), og deres salter hvor de er egnet. ;Ytterligere en annen gjenstand for den foreliggende oppfinnelse, består av forbindelser med formelen hvor Rx, R2, R3, R4 og Rs er definert som angitt ovenfor for ;(I) . ;En annen gjenstand for den foreliggende oppfinnelse består av forbindelser med formelen ;;hvor R3, R4, Rs> R6 og m er definert som angitt ovenfor for (I) . ;Ytterligere en annen gjenstand for den foreliggende oppfinnelse, består av forbindelsene med formelen hvor R1# R2f Rs, Rs og m er definert som angitt ovenfor for (I) . ;Affiniteten av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse for vasopressin-reseptorene, ble bestemt in vitro ved anvendelse av metoden beskrevet i C.J. Lynch et al., J. Biol. Chem., 1985, 260(5), 2844-2851. Denne metoden består i å studere fortregningen av tritiert vasopressin bundet til Vx-setene i rottelever-membraner. De konsentrasjoner av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse som inhiberer bindingen av tritiert vasopressin med 50% (ICS0) er lave, i området opp til IO"<7> M. ;Affiniteten av forbindelsene (I) ifølge denne oppfinnelse for V2-reseptorene, ble målt på et bovint nyremembranpreparat ved anvendelse av en metode tilpasset fra P. Crause et al., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541, og fra F.L. Stassen et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 223, 50-54. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse inhiberer bindingen av tritiert arginin-vasopressin til reseptorene i membranpreparatet. ICS0-verdiene for forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er lave, i området opp til IO"<9> M. ;Aktiviteten av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse som V2-reseptorantagonister, ble demonstrert ved den adenylat-cyklaseaktivitetsbestemmelse som ble gjennomført ved en fremgangsmåte tilpasset fra M. Laburthe et al., Molecular Pharmacol., 1986, 29, 23-27. Det anvendes et bovint nyremembranpreparat, og hvert produkt inkuberes i 10 min. ved 37°C for seg selv eller i nærvær av AVP (arginin-vasopressin), ved en konsentrasjon på 3.10"<8> M. Det fremstilte cykliske AMP (cyklisk adenosin-monofosfat) blir målt ved radioimmunobe-stemmelse. Man bestemmer den konsentrasjon som forårsaker 50% inhibering (ICS0) av den stimulering av adenylatcyklase som induseres av 3.IO"<8> M AVP. De IC50-verdier som bestemmes er av størrelsesorden IO"<7> M, i området ned til IO'<8> M. ;Aktiviteten av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, administrert oralt, som V2-reseptoragonister eller antagonister, blir evaluert i hyperhydratiserte rotter (OFA-stammen, Sprague-Dawley) behandlet med vasopressin. ;På samme måte ble affiniteten av forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen til ocytocinreseptorene bestemt in vitro ved fortregning av en radiojodert ocytocinanalog bundet til reseptorene i et brystkjertelmembranpreparat fra en svanger rotte, ved anvendelse av en teknikk i likhet med den som er beskrevet av J. Eland et al. i Eur. J. Pharmacol., 1987, 147, 197-207. ICS0-verdiene for forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, kommer ned i 10"<8> M. ;Forbindelsenes affinitet til vasopresinreseptorene (V-^ og V2) og til ocytocin (Oc) reseptorene ble bestemt in vitro som forut beskrevet. Resultatene (ICS0) for noen representative forbindelser er angitt i den følgende tabell. ;Dose av adenylat- cyklase- aktivitet ;- •*
Forbindelsene ble utprøvet som beskrevet ovenfor, men på rottemembran istedet for bovin nyremembran.
Forbindelse ifølge eksempel 23: IC50 = 6,7 10"<7>M
31: ICS0<=> 7,6 10"7M
150: ICS0 = 4,7 10"<8>M
Antagonistaktiviteten mot V2-reseptorene av forbindelsen ifølge Eksempel 150 er blitt evaluert hos rotter under vann-overvekt som nevnt ovenfor.
Rotter ble gitt 10 mg/kg eller 20mg/kg pr. os av forbindelsen og vasopresin; volumet av urinutskillelsen deres ble sammenlignet med rotter som bare fikk vasopresin: etter 2 timer ble diuresen utvidet (X4) for rotter som fikk forbindelsen.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er aktive etter administrering på forskjellige måter, særlig oralt.
Det observeres ikke noe tegn på toksisitet med disse forbindelser ved de farmakologisk aktive doser.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan således anvendes ved behandling eller forebyggelse av forskjellige vasopressin- avhengige eller ocytocin-avhengige lidelser, særlig kardiovaskulære lidelser såsom hypertensjon, hjerteinsuffi-ciens eller koronar vasospasme, særlig hos røykere, hjerte-ichemia, hemostatiske forstyrrelser, særlig hemofili og Von Willebrand's syndrom; lidelser i det sentrale nervesystem, f.eks. cerebralt ødem, depressjon, angst, psykotiske til-stander, og hukommelsesforstyrrelser; lidelser i nyresystemet, såsom renal vasospasme, nekrose av nyrebarken, hyponatremi og hypokalemi; og lidelser i magesystemet, såsom hepatokirrose, magesår, patologien ved oppkast, f.eks. kvalme, reisesyke eller også syndromet utilfredsstillende sekresjon av anti-diuretisk hormon (SIADH), diabetes insipidus og enuresi. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan også anvendes ved behandling av forstyrrelser av seksuell adferd; hos kvinner kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for behandling av dysmenoré eller for tidlige fødselsveer.
Den forelaggende oppfinnelse angår videre farmasøytiske blandinger som inneholder en effektiv dose av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, og egnede eksipienter.
Nevne eksipienter velges ifølge den farmasøytiske form og den ønskede måte for administrering.
I de farmasøytiske blandinger ifølge den foreliggende oppfinnelse for oral, sublingual, subkutan, intramuskukær, intravenøs, lokal, intratrakeal, intranasal, transdermal eller rektal administrering, kan de aktive prinsipper i formel (I) ovenfor, eller deres salter hvor de er egnet, administreres til dyr og mennesker i enhetsadminsitrasjonsform, blandet med konvensjonelle farmasøytiske bærere, for profylakse eller behandling av forstyrrelsene eller sykdommene nevnt ovenfor. Den hensiktsmessige enhetsform for administrering, omfatter former for oral administrering, såsom tabletter, gelatinkapsler, pulvere, granuler og løsninger eller suspensjoner som skal tas oralt, former for sublingual, bukkal, intratrakeal eller intranasal administrering, former for subkutan, intra-muskulær eller intravenøs administrering og former for rektal administrering. For lokal anvendelse kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelse anvendes i kremer, salver eller lotioner.
For å oppnå den ønskede profylaktiske eller terapeutiske virkning, kan dosen av aktivt prinsipp variere mellom 0,01 og 50 mg pr. kg legemsvekt pr. dag.
Hver enhetsdose kan inneholde fra 0,5 til 1000 mg, fortrinnsvis fra 1 til 500 mg, av aktive bestanddeler i kombinasjon med en farmasøytisk bærer. Denne enhetsdose kan administreres 1 til 5 ganger daglig, for således å administrere en daglig dosering på 0,5 til 5000 mg, fortrinnsvis 1 til 2500 mg.
Dersom det fremstilles en fast blanding i form av tabletter, blir den akive hovedbestanddel blandet med en farma-søytisk bærer såsom gelatin, stivelse, laktose, magnesium-stearat, talk, gummiarabikum eller lignende. Tablettene kan belegges med sukrose, et cullulosederivat eller andre egnede substanser, el}.er de kan behandles slik at de får en forlenget eller forsinket aktivitet, og slik at de avgir en forutbestemt mengde av aktivt prinsipp kontinuerlig.
Et preparat i form av gelatinkapsler fremstilles ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og helle den resulterende blanding i myke eller harde gelatinkapsler.
Et preparat i form av en sirup eller eliksir eller for administrering i form av dråper, kan inneholde den aktive bestanddel i kombinasjon med et søtningsmiddel, som fortrinnsvis er kalorifritt, og metylparaben og propylparaben som antiseptika, samt med et smaksmiddel og en egnet farge.
Vanndispergerbare granuler eller pulvere kan inneholde den aktive bestanddel blandet med dipergeringsmidler eller fuktemidler eller med oppslemmingsmidler såsom polyvinylpyrro-lidon, samt med søtningsmidler eller smakskorreksjonsmidler.
Rektal administrering gjennomføres ved anvendelse av stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.
Parenteral administrering gjennomføres ved anvendelse av vandige suspensjoner, isotoniske saltløsninger eller sterile og injeserbare løsninger som inneholder farmakologisk forlike-lige dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, f.eks. propy-lenglykol eller butylenglykol.
Det aktive prinsipp kan også formuleres som mikrokapsler, om hensiktsmessig med én eller flere bærere eller tilsetning-er.
I tillegg til produktene med formel (I) ovenfor eller ett av de farmasøytisk akseptable salter, kan blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholde andre aktive prinsipper som kan anvendes ved behandling av forstyrrelser eller sykdom-mer angitt ovenfor.
Således angår den foreliggende oppfinnelse dessuten farmasøytiske blandinger som inneholder flere aktive prinsipper som virker sammen, hvorav ett er en forbindelse ifølge denne oppfinnelse.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er det således mulig å fremstille farmasøytiske blandinger inneholdende en forbindelse som er en Vl-reseptor-antagonist, sammen med en forbindelse som virker på renin-angiotensinsystemet, såsom en omdann-ingsenzyminhibitor, en angiotensin-II-antagonist eller en renin-inhibitor. De kan også være assosiert f.eks. med en perifer vasodilator eller en kalsiuminhibitor. Slike blandinger vil kunne anvendes særlig ved behandling av hypertensjon eller hjertesvikt.
Fremstilling av 2- oksoindoler
Preparat 1:
4,6-Dimetyl-3-spirocykloheksanindol-2-on
Denne forbindelse fremstilles ifølge Moore og Plant i J. Chem. Soc, 1951, 3475.
En blanding inneholdende 15 ml kinolin og 10 g kalsiumoksyd oppvarmes med tilbakeløp under intert atomosfære, og 5 g av 3,5-dimetylfenylhydrazidet av cykloheksankarboksylsyren (II, R'x, R'2 = CH3, CR3R4 = cykloheksan) , blir tilsatt over 30 min. Reaksjonsmediet avkjøles og helles deretter over i en is/saltsyreblanding. Det utføres ekstraksjon med etylacetat, og ekstraktet vaskes med normal saltsyre og med vann inntil vaskingene er nøytrale, og tørkes deretter og konsentreres under vakuum under dannelse av et brunt fast stoff. Utgnidning i isoeter gir den ventede forbindelse.
Sm.p. = 223°C.
Indol-2-on-derivatene beskrevet i Tabell 1 nedenfor, fremstilles ved å følge den samme fremgangsmåte og variere utgangshydrazidet.
Disse forbindelser renses ved kromatografi på en silikakolonne ved anvendelse av DCM som elueringsmiddel eller ved kromatografi på en aluminakolonne ved anvendelse av DCM eller isoeter som elueringsmiddel.
Preparat 2:
Det 3-spirocykloheksanindol-2-on som er beskrevet i Tabell 1 ovenfor, kan også fremstilles ved alkylering av indol-2-on ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet nedenfor.
En løsning av 30 g indol-2-on i 900 ml THF holdes ved
-40°C under nitrogenatmosfære og tilsettes 101 g kalium tert-butylat. Temperaturen får stige til 0°C i løpet av 1 time, blandingen avkjøles deretter til -60°C, og en løsning av 52 g av 1,5-dibrompentan i 50 ml THF, tilsettes dråpevis. Etter 30 min. ved -60°C, får temperaturen stige til RT, deretter tilsettes 30 ml vann, og løsningsmiddelet dampes av under redusert trykk. Resten tas opp i 500 ml DCM og 200 ml vann, deretter frafiltreres det uløselige materiale, og den organ-
iske fase fraskilles, vaskes med 100 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Resten kromatograferes på silika ved anvendelse av en cykloheksan/eter-blanding som elueringsmiddel under dannelse av den ventede forbindelse, som omkrystalliserer fra heptan.
m = 34 g.
Sm.p. = 123-124°C.
En lignende fremgangsmåte kan anvendes ved å starte med andre indol-2-oner og andre alkyleringsmidler.
Blant utgangsforbindelsene med formel (VII) er som eksempel 5-klorindol-2-on beskrevet av Bright i J. Am. Chem. Soc, 1956, 79, 221, og av RajanBabu i J. Org. Chem., 1986, 51, 1704. 4-klorindol-2-on kan fremstilles fra 2-klor-6-nitro-toluen ved fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 1956, 78, 221.
5-metoksyindol-2-on fremstilles fra 4-metoksyanilin ved fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc 1974, 96, 5512. På samme måte fremstilles forskjellige indol-2-oner fra det hensiktsmessige anilinderivat.
Preparat 3:
5-Etoksyindol-2-on
A - 3-Tiometyl-5-etoksyindol-2-on
23,6 g etyltiometylacetat i 60 ml DCM tilsettes til en løsning, avkjølt til ca. -70°C, av 12,5 g klor i 400 ml DCM. Etter omrøring i 5 min. ved samme temperatur, tilsettes en løsning av 4-etoksyanilin (48,3 g) i 120 ml DCM. Blandingen omrøres i 1 time ved ca. 70°C, 39,3 ml trietylamin tilsettes, og den resulterende blanding etterlates til oppvarming ved romtemperatur. 200 ml vann tilsettes, og den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten tas opp i 500 ml isopropanol og 20 ml konsentrert saltsyre. Blandingen omrøres i ca. 16 timer ved romtemperatur og filtreres, og bunnfallet fraskilles. Filtratet konsentreres under redusert trykk under dannelse av det ventede produkt.
B - 5-Etoksyindol-2-ori
Det faste stoff ovenfor, i 1500 ml etanol, blir detio-metylert i nærvær av 100 g Raney nikkel (80 til lOOm<2> pr. g) under tilbakeløp i 3 timer, under nitrogenatomosfære. Blandingen filtreres på talk, materialet på filteret skylles med 1000 ml etanol, og filtratet konsentreres under redusert trykk. 16 g av det forventede produkt isoleres etter omkrystallisering fra toluen.
Sm.p. = 156°C.
De følgende isoleres på samme måte med utgangspunkt i de tilsvarende aniliner: 5-benzyloksyindol-2-on sm.p. = 152°C 5-n-propylindol-2-on sm.p. = 136°C 5-etylindol-2-on sm.p. = 152°C 5-(2,2,2-trifluoretoksy)indol-2-on sm.p. = 145°C
Forbindelsene med formel (II) beskrevet nedenfor, fremstilles ved å følge den tenikk som er beskrevet i Preparat 2 og ved å variere det startende indol-2-on-derivat og alkyler-ingsreagenset.
Preparat 4:
3-Spiroadamantanindol-2-on
Denne forbindelse fremstilles ifølge I. Flemming et ai., Tetrahedron Letters, 1982, 2053-2056, fra 2-bromanilin og adamantan-2-on.
Preparat 5:
5-Klor-3,3-difenylindol-2-on
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i Heiv. Chim. Acta, 1946, 29, 415-431, ved omsetning av benzen med 5-klorisatin i nærvær av aluminiumklorid.
Sm.p. = 281°C.
Preparat 6:
5-Nitro-3-spirocykloheksanindol-2-on
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 1945, 67, 499, ved nitrering av 3-sp i ro cykloheksanindo1-2-on.
Sm.p. = 192°C.
5-Nitro-3-spiroadamantanindol-2-on fremstilles på samme måte med utgangspunkt i 3-spiroadamantaninol-2-on.
Sm.p. > 260°C.
5-Nitro-3-spiro(4,4-dimetyl)cykloheksanindol-2-on fremstilles også.
Sm.p. = 195°C.
Preparat 7:
5-Amino-3-spirocykloheksanindol-2-on
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i J. Chem. Soc, 1951, 3475, ved reduksjon av 5-nitro-3-spirocykloheksanindol-2-on, fremstilt ovenfor.
Sm.p. = 176°C.
5-Amino-3-spiroadamantan fremstilles på samme måte. Sm.p. = 245°C.
Preparat 8:
5-Fluor-3 -spirocykloheksanindol-2-on
A - 5-Diazonium-3-spirocykloheksanindol-2-on tetrafluorborat
En løsning inneholdende 4 g av 5-amino-3-spirocyklo-heksanindol -2 -on i 9,2 ml av 6 N saltsyre, avkjøles til 0°C, og 2,27 g natriumnitritt i 2,6 ml vann tilsettes, etterfulgt av 2,54 g natriumtetrafluorborat i 9 ml vann. Etter omrøring i 5 min., frafiltreres bunnfallet og vaskes med en 5% løsning av tetrafluorborat, med 3 ml metanol avkjølt til ca. 0°C og deretter med 5 ml eter. Det fremstilte salt tørkes under vakuum ved RT i nærvær av fosforpentoksyd.
B - 5-Fluor-3-spirocykloheksanindol-2-on
1 g av forbindelsen fremstilt i trinn A, plasseres i 5 ml xylen og oppvarmes ved ca. 115°C i 2 timer. Blandingen av-kjøles til RT, bunnfallet frafiltreres og skylles med toluen, og 0,1 g aktivkull tilsettes til filtratet. Etter filtrering blir løsningsmiddelet dampet av under redusert trykk, under dannelse av 0,45 g av den forventede forbindelse, som omkrystalliseres fra pentan.
Sm.p. 114°C.
Preparat 9:
5-Cyano-3-spirocykloheksanindol-2-on
4,78 g kaliumcyanid og 4,95 g kopper(I)cyanid løses ved RT i 40 ml av DMSO. Løsningen avkjøles til ca. 15°C og tilsettes 4,15 g av diazoniumsaltet fremstilt i trinn A i den tidligere fremstilling.
Etter omrøring i 30 min. ved RT, tilsettes 100 ml vann og 100 ml eter, og den organiske fase skilles fra, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten kromatograferes på silika ved anvendelse av en cykloheksan/- eterblanding som elueringsmiddel, og gir den forventede forbindelse, som omkrystalliseres fra heptan.
m = 1,4 g.
Sm.p. = 216°C.
Preparat 10:
5-klor-3 -spiroadamantanindol-2 -on
1 g av p-klorfenylhydrazidet av adamantan-2-karboksylsyre løses, og 2,5 ml av en løsning av n-butyllitium (1,6 M i heksan) tilsettes ved -40°C. Etter omrøring i 5 min., konsentreres blandingen under vakuum mens temperaturen holdes under 30°C. 30 ml av 1,2,3,4-tetrametylbenzen tilsettes, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time. Den konsentreres under redusert trykk, resten tas opp i normal saltsyre, ekstraksjon utføres med eter, og ekstraktet vaskes, tørkes og konsentreres under vakuum. Den fremstilte olje kromatograferes på en silikakolonne ved anvendelse av DCM som elueringsmiddel , og gir 0,3 g av det forventede produkt i form av en voks, som omkrystalliseres fra isoeter.
Sm.p. = 249°C.
Preparat 11:
5-Klor-3-cykloheksy1-3-metylindol-2-on
Fremgangsmåten beskrevet i Synt. Commun., 1982, 12(1), 1-10, anvendes til fremstilling av 5-klor-3-cykloheksylindol-2-on som mellomprodukt, og den forventede forbindelse fremstilles deretter ved omsetning med metyljodid.
Preparat 12:
5-Acetyl-3-spirocykloheksanindol-2-on
2,56 g acetylklorid og deretter 8,25 g vannfritt aluminiumklorid tilsettes til en løsning, avkjølt til 5°C, av 4 g av 3-spirocykloheksanindol-2-on i 35 ml av 1,2-dikloretan. Blandingen oppvarmes med tilbakeløp i 2 timer, løsnings-middelet dampes av under redusert trykk, og mediet hydrolys-eres med 50 g.^s og ekstraheres med etylacetat.
Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes deretter under redusert trykk. Resten kromatograferes på en silikakolonne ved anvendelse av en blanding av heptan og etyleter som elueringsmiddel, og gir 3,6 g av det forventede produkt.
Sm.p. = 192°C.
Benzensulfonylkloridene beskrevet i tabellen ndenfor ble fremstilt ved anvendelse av den beskrevne fremgangsmåte.
Med utgangspunkt i de forskjellige 2-oksoindoler beskrevet ovenfor og hensiktsmessige benzensulfonylklorider, ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåtene gjengitt i eksemplene nedenfor.
EKSEMPEL 1
5-Klor-i-(2-metoksy-4-nitrobenzensulfonyl)-3-spirocykloheksan-indol- 2 -on
En blanding inneholdende 0,7 g av 5-klor-3-spirocyklo-heksanindol-2-on og 70 mg natriumhydrid i 7 ml THF, omrøres under nitrogen ved RT i 30 min. 0,7 g av 2-metoksy-4-nitro-benzensulf onylklorid innføres, og omrøringen holdes ved RT i 20 timer. Blandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i 30 ml vann, ekstraksjon utføres med etylacetat, og ekstraktet vaskes med vann og tørkes deretter og konsentreres, under dannelse av 1,1 g av den forventede forbindelse som krystalliserer fra isoeter.
Sm.p. = 188°C.
EKSEMPEL 2
1-(4-Amino-2-metoksybenzensulfonyl)-5-klor-3-spirocykloheksan-indol-2-on
0,8 g av forbindelsen fremstilt i det tidligere eksempel, reduseres med hydrogen under normalt trykk ved RT i 20 timer i 10 ml eddiksyre, i nærvær av 30 mg platinaoksyd. Reaksjonsmediet filtreres, filtratet konsentreres, resten tas opp i en vann/etylacetatblanding, og den organiske fase vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Det fremstilte gule skum kromatograferes på alumina ved anvendelse av DCM som elueringsmiddel, og gir 0,2 g av det forventede produkt.
Sm.p. = 173°C.
EKSEMPEL 3
5- Klor-l-[4-(2-metylfenylkarboksamido)-2-metoksybenzen-sulfonyl]-3-spirocykloheksanindol-2-on
En blanding inneholdende 0,2 g av forbindelsen fremstilt i eksemplet foran, 0,5 ml trietylamin, 5 ml DCM og 0,1 g ortotoluoylklorid omrøres ved RT i 48 timer. Den konsentreres under vakuum, resten tas opp i en vann/eterblanding og etterlates til dekantering, og den organiske fase vaskes med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med vann, tørkes og konsentreres under vakuum, og gir 250 mg av et fast stoff som kromatograferes på silika ved anvendelse av DCM som elueringsmiddel, under dannelse av 0,1 g av det forventede produkt.
Sm.p. = 192°C.
EKSEMPEL 4
6- Klor-l-(2,4-dimetoksybenzensulfonyl)-3-spirocykloheksan-indol- 2 -on
En blanding inneholdende 0,15 g av 6-klor-3-spirocyklo-heksanindol- 2 -on og 15 mg natriumhydrid i 2 ml THF, omrøres i 30 minutter ved RT under nitrogen; 0,15 g av 2,4-dimetoksybenzensulfonylklorid innføres, og omrøringen holdes ved RT i 20 timer. Blandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i 30 ml vann og ekstraheres med etylacetat, og ekstraktet vaskes med vann, tørkes og konsentreres under vakuum. Det fremstilte produkt omkrystalliseres fra isoeter.
Sm.p. = 147°C.
EKSEMPEL 5
Syrefumarat av 5-klor-l-[4-(3-dimetylaminopropoksy)benzensul-fonyl]-3-spirocykloheksanindol-2-on
A) 4-(3-Brompropoksy)benzensulfonylklorid
En blanding inneholdende 23 g natrium-4-hydroksybenzen-sulfonatdihydrat, 7 g kaliumhydroksydpellets (85%), 30 ml vann, 50 ml absolutt etanol, 40 g av 1,3-dibrompropan og 3,4 tetrabutylammoniumhydrogensulfat oppvarmes ved tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsmediet konsentreres under vakuum, tas opp i etanol og konsentreres om igjen. Resten tas opp i varm metanol. Det uløselige materialet frafiltreres, filtratet konsentreres, og resten gnis ut med eter, under dannelse av 22,5 g av et hvitt fast stoff. 120 ml fosforoksyklorid og 16 g fosforpentaklorid tilsettes til dette faste stoff, og blandingen omrøres i 20 timer ved RT, og oppvarmes deretter med tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsmediet konsentreres under vakuum, resten tas deretter opp i en eter/vannblanding, og den organiske fase dekanteres og vaskes med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat. Etter tørking og konsentrering, oppnås det forventede produkt i form av en gul olje.
B) 1-[4-(3-Brompropoksy)benzensulfonyl]-5-klor-3-spirocyklo-heks anindo1-2-on
En blanding inneholdende 1,2 g av 5-klor-3-spirocyklo-heksanindol-2-on og 0,16 g natriumhydrid i 6 ml THF, omrøres ved RT i 30 minutter under nitrogen. 1,6 g av 4-(3-brompro-poksy) benzensulf onylklorid tilsettes deretter.
Etter 20 timer ved RT konsentreres reaksjonsmediet under vakuum, resten tas opp i en vann/etyleterblanding og dekanteres, og den organiske fase vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Den fremstilte olje renses ved kromatografi på silika ved anvendelse av isoeter som elueringsmiddel. Det forventede produkt oppnås i form av en olje, som krystalliserer fra isoeter.
m = 1 g.
Sm.p. = 123°C.
C) Syrefumarat av 5-klor-l-[4-(3-dimetylaminopropoksy) - benzensulf onyl]-3-spirocykloheksanindo1-2-on
En blanding inneholdende 0,5 g av produktet fremstilt i trinnet ovenfor, 0,5 g kaliumjodid og 20 ml av en 33% løsning av dimetylamin i metanol, omrøres ved RT i 20 timer. Reak-sj onsmediet konsentreres og tas opp i 10 ml vann, og etter utgnidning fraskilles det uløselige materiale og behandles med 10 ml av 3 N saltsyre. Det dannes en gummi som løses i 30 ml varmt vann, og løsningen filtreres på papir og gjøres deretter alkalisk ved tilsetning av 12 N natriumhydroksyd. Det uløselige materiale ekstraheres med eter, og ekstraktet vaskes, tørkes og konsentreres deretter under dannelse av en gul olje. Denne løses i 10 ml aceton, og 0,1 g fumarsyre tilsettes til den varme løsningen.
Det forventede produkt faller ut ved 20°C.
m = 240 mg.
Sm.p. = 168°C.
EKSEMPEL 6
5-Klor-l-(2,4-dimetoksybenzensulfonyl)-3-spiroadamantanindol-2-on
En blanding som inneholder 0,2 g av 5-klor-3-spiroadamantanindol- 2 -on. og 20 mg natriumhydrid i 3 ml THF, omrøres i 30 minutter ved RT under nitrogenatomosfære. 0,18 g av 2,4-dimetoksybenzensulfonylklorid tilsettes, og omrøringen fort-settes ved RT i 20 timer. Reaksjonsmediet konsentreres under vakuum, resten tas opp i 30 ml vann og ekstraheres med eter, og ekstraktet vaskes med vann, tørkes og konsentreres under vakuum. Den fremstilte voks krystalliseres fra 15 ml isoeter.
m = 240 mg.
Sm.p. 152-154°C.
EKSEMPEL 7
5-Klor-l-(2,4-dimetoksybenzensulfonyl)-3-spirocykloheptan-indol-2-on
En løsning inneholdende 0,156 g kalium tert-butylat og 0,33 g av 5-klor-3-spirocykloheptanindol-2-on i 15 ml THF, avkjøles til -40°C under en inert atmosfære. Temperaturen får stige til ca. 10°C over 1 time, løsningen avkjøles deretter til ca. -40°C, en løsning av 0,335 g av 2,4-dimetoksybenzensulf onylklorid i 15 ml THF, tilsettes dråpevis, og blandingen omrøres ved RT i 2 timer. Løsningsmiddelet dampes av under redusert trykk, og resten tas deretter opp i 30 ml DCM og 30 ml vann. Den organiske fase fraskilles, vaskes med 15 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Den fremstilte olje kromatograferes på silika ved anvendelse av en cykloheksan/DCM-blanding som elueringsmiddel, under dannelse av den forventede forbindelse, som omkrystalliseres fra heptan.
m = 0,51 g.
Sm.p. = 135°C.
EKSEMPEL 8
2,4-Dimetoksy-1-benzensulf onyl-2a-metyl-2a, 3,4, 5-tetrahydro-benz [c, d] indol-2-on (I: Rx = H, -R2-R3 = -(CH2)3-, R4 = CH3, Rs = Rs = 0CH3)
2a, 3,4,5-Tetrahydrobenz[c,d] indol-2-on er kommersielt tilgjengelig. Mens temperaturen holdes ved -40°C og under nitrogenatomos^ære, fremstilles en løsning som inneholder 0,7 g av denne forbindelse og 1,36 g kalium tert-butylat i 40 ml vannfri THF.
Temperaturen får stige til ca. 0°C, løsningen avkjøles deretter til -60°C, og en løsning av 0,57 g metyljodid i 20 ml THF tilsettes; mediet holdes ved -10°C i 30 min. under om-røring, og avkjøles deretter til ca. -40°C, og en løsning av 0,96 g av 2,4-dimetoksybenzensulfonylklorid i 10 ml THF, blir tilsatt. Etter omrøring i 16 timer ved RT, fordampes løs-ningsmiddelet under redusert trykk, og resten tas opp i 30 ml DCM og 30 ml vann,- den organiske fase fraskilles og tørkes deretter over magnesiumsulfat og inndampes. Den fremstilte olje renses ved kromatografi på silika ved anvendelse av en cykloheksan/DCM-blanding som elueringsmiddel, under dannelse av det forventede produkt, som omkrystalliseres fra en cykloheksan/AcOEt-blanding (95/5; v/v).
Sm.p. = 160°C.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse sammenstillet i Tabell 3 nedenfor, ble fremstilt fra 2-oksoindolene beskrevet ovenfor ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksemplene ovenfor.
EKSEMPEL 87
1- (2,4-Dimetoskybenzensulfonyl)-3-(4,4-dimetylspirocyklo-heksan)-5-hydroksyindol-2-on
3,51 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 60, omrøres ved 50°C i 1 time under hydrogenatomosfære med 0,5 g av 10% palladium-på-trekull i 150 ml etanol. Katalysatoren frafiltreres på talk, materialet på filteres skylles med DCM, og filtratet inndampes under redusert trykk, og gir 2,8 g av den forventede forbindelse som omkrystalliseres fra en cykloheksan/AcOEt-blanding (90/10; v/v).
Sm.p. = 220°C.
EKSEMPEL 88
1-(2,4-Dimetoksybenzensulfonyl)-5-hydroksy-3-spirocykloheksan-indol-2-on fremstilles på samme måte ved å starte med 5-benzyloksyderivatet beskrevet i eksempel 59.
Sm.p. = 196°C.
EKSEMPEL 80 bis
1-(2,4-Dimetoksybenzensulfonyl)-3-(4,4-dimetylspirocyklo-heksan)-5-etoksyindol-2-on
Denne forbindelse, allerede beskrevet i eksempel 80, kan fremstilles ved en annen fremgangsmåte med utgangspunkt i den homologe 5-hydroksy-forbindelse. 0,6 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 87, omrøres ved RT i 16 timer under inert atmosfære med 0,19 g vannfritt kaliumkarbonat og 0,315 g etyljodid i 11 ml DMF. Løsningsmiddelet dampes av under redusert trykk, og 30 ml av AcOEt og 30 ml vann blir tilsatt. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres deretter under redusert trykk.
0,45 g av^det forventede produkt oppnås ved krystallisering fra cykloheksan.
Sm.p. = 160°C.
Forbindelsene beskrevet i Tabell 4 nedenfor, blir fremstilt på samme måte.
EKSEMPEL 93
5-Acetoksy-l-(2,4-dimetoksybenzensulfonyl)-3-spirocykloheksan-indol- 2 -on
0,5 g av.forbindelsen fremstilt i eksempel 88, 2,5 ml isopropenylacetat og 0,165 g kaliumkarbonat i 2,5 ml toluen og 0,3 ml DMF, blir oppvarmet i ca. 65°C i 15 timer. Etter av-kjøling tilsettes 10 ml vann og 15 ml etylacetat, og den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 0,51 g av den forventede forbindelse, inneholdende 0,5 mol cyklo-
heksan, isoleres ved krystallisering fra en cykloheksan/etyl-acetatblanding.
Sm.p. = 116°C.
EKSEMPEL 94
1-(2,4-Dimetoksybenzensulfonyl)-5-(2-hydroksyetoksy)-3-spiro-cykloheksanindol-2-on
0,5 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 88, 0,5 g etylenkarbonat og 0,272 g vannfritt kaliumkarbonat i 1,25 ml DMF, blir oppvarmet ved ca. 70°C i 40 timer. Etter avkjøling tilsettes 10 ml vann og 15 ml etylacetat, og den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Oljeresten kromatograferes på en silikakolonne ved anvendelse av en cykloheksan/- AcOEt-blanding (70/30; v/v) som elueringsmiddel, under dannelse av 0,5 g av det forventede produkt, som omkrystalliseres fra en heptan/DCM-blanding.
Sm.p. = 170°C.
EKSEMPEL 95
5-(2-Dimetylaminoetoksy)-1-(2,4-dimetoksybenzensulfonyl)-3-spirocykloheksanindol-2-on
0,6 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 88, blir oppvarmet til ca. 40°C i 16 timer under inert atmosfære med 0,32 g av N,N-dimetyl(2-kloretylamin) og 1,76 g cesiumkarbonat i 7,2 ml aceton og 2,4 ml DMF. Saltene frafiltreres og 20 ml vann og 20 ml AcOEt blir tilsatt til filtratet. Den organiske fase dekanteres av, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Resten kromatograferes på silika ved anvendelse av en DCM/MeOH-blanding (9/1; v/v) som elueringsmiddel, under dannelse av 0,6 g av det forventede produkt som omkrystalliseres fra en cykloheksan/- isoeterblanding.
Sm.p. = 122°C.
EKSEMPEL 96
5-Klor-l-(2,4-dimetoksybenzensulfonyl)-3-(spiropiperidin-4)-indol-2-on
Denne reaksjon gjennomføres ifølge J. Org. Chem., 1984, 49, 2795-2799. 0,75 g av 1-kloretylklorformiat tilsettes ved 0°C til en løsning av 1,31 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 73, og 0,32 g av 1,8-bis-dimetylaminonaftalen i 22 ml av 1,2-dikloretan. Blandingen oppvarmes med tilbakeløp i ca. 20 minutter og konsentreres under redusert trykk til et volum på ca. 10 ml, og 22 ml metanol tilsettes deretter. Etter oppvarming med tilbakeløp i 50 minutter, blir reaksjonsmediet konsentrert under redusert trykk, og resten kromatograferes på en silikakolonne ved anvendelse av en DCM/MeOH-blanding (95/5; v/v) som elueringsmiddel. 1,16 g av det forventede produkt isoleres og omkrystalliseres fra en blanding av cykloheksan og etylacetat.
Sm.p. = 172°C.
EKSEMPEL 97
3-(N-Acetylspiropiperidin-4)-5-klor-l-(2,4-dimetoksybenzensulf onyl) indol-2-on
0,086 ml acetylklorid tilsettes til en løsning avkjølt til ca. 0°C av 0,35 g av forbindelsen fremstilt i det fore-gående eksempel og 0,23 ml trietylamin i 5 ml DCM. Blandingen omrøres i 1 time ved 20°C, 5 ml vann tilsettes, den organiske fase dekanteres av, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk, og resten kromatograferes på en silikakolonne ved anvendelse av en DCM/MeOH-blanding (99/1; v/v) som elueringsmiddel. 0,29 g av det forventede produkt isoleres i form av hemihydratet.
Sm.p. = 107°C.
EKSEMPEL 98
5-Klor-l-(2,4-dimetoksybenzensulfonyl)-3-(N-metoksykarbonyl-spiropiperidin-4)indol-2-on
Denne forbindelse fremstilles fra den som ble fremstilt i eksempel 96 ved omsetning med metylklorformiat.
Sm.p. = 147°C.
EKSEMPEL 99
1-(3,4-Dimetoksybenzensulfonyl)-5-propionamido-3-spirocyklo-heksanindol - 2 - on
En løsning av 0,144 g propionylklorid i 3 ml DCM, tilsettes til en løsning avkjølt til ca. 0°C av 0,5 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 13 og 0,167 ml trietylamin i 10 ml DCM. Blandingen omrøres i 2 timer ved 20°C, 20 ml vann tilsettes deretter, og den organiske fase dekanteres av, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 0,5 g av det forventede produkt isoleres etter omkrystallisering fra en heptan/AcOEt-blanding (95/5; v/v) .
Sm.p. = 158°C.
EKSEMPEL 100
1- (3,4-Dimetoksybenzensulf onyl) -5- (N-metylureido) -3-spiro-cykloheksanindol-2-on
0,15 g metylisocyanat tilsettes til en løsning avkjølt til ca. 0°C av 0,5 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 13, i 10 ml DCM. Etter omrøring i ca. 16 timer ved RT, tilsettes 20 ml vann, og den organiske fase dekanteres av, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 0,5 g av det forventede produkt isoleres etter omkrystallisering fra en blanding av heptan og etylacetat.
Sm.p. = 214°C.
Forbindelsen beskrevet i det følgende eksempel, fremstilles på samme måte.
<->
EKSEMPEL 101
1-(3,4-Dimetoksybenzensulfonyl)-5-(N-fenylureido)-3-spiro-cykloheksanindol-2-on
Sm.p. = 124°C.
EKSEMPEL 102
5-Dimetylamino-l-(2,4-dimetoksybenzensuflonyl)-3-spirocyklo-heksanindol - 2 - on
En blanding av 0,5 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 68 med 0,5 ml av en 35% løsning av formaldehyd og 0,12 g natriumcyanoborhydrid i 10 ml acetonitril, blir omrørt ved RT under nitrogenatmosfære, og pH justeres til ca. 6,5 med et par dråper eddiksyre. Etter 48 timer ved 20°C, blir løsnings-middelet dampet av under redusert trykk, og 20 ml av en ca. 2 N vandig løsning av natriumhydroksyd og 20 ml DCM blir tilsatt. Den organiske fase dekanteres av, vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat, og løsningsmddelet dampes av under redusert trykk. Resten kromatograferes på en silikakolonne ved anvendelse av en cykloheksan/etylacetatblanding (80/20; v/v) som elueringsmiddel. Det isoleres 0,27 g av det forventede produkt.
Sm.p. = 167°C.
EKSEMPEL 103
1-(2,4-Dimetoksybenzensulfonyl)-5-etyltio-3-spirocykloheksan-indol-2-on
Denne forbindelse fremstilles ifølge J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1980, 16, 756. En blanding av 2,95 g dietyldisulfid og 0,386 g isopentylnitritt blir oppvarmet til ca. 80°C under inert atmosfære, og 0,8 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 68, blir tilsatt. Mediet omrøres i 1 time ved 80°C og konsentreres deretter under redusert trykk. Resten kromatograferes på en silikakolonne ved anvendelse av en DCM/cykloheksan-blanding (80/20; v/v) som elueringsmiddel. Det forventede produkt isoleres etter krystallisering fra cykloheksan.
Sm.p. = 1?3°C.
EKSEMPEL 104
5-Klor-l- [4- (dimetylaminometylkarboksamido) -2-metoksybenzen-sulfony1]-3-spirocykloheksanindol-2-on
A) 5-Klor-l-[4-(klormetylkarboksamido)-2-metoksybenzensul-fonyl]-3 -spirocykloheksanindol-2-on
0,2 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 2, plasseres i 4 ml DCM og 0,5 TEA ved RT, og tilsettes 0,1 g kloracetyl-klorid. Etter omrøring i 20 timer ved RT, blir blandingen konsentrert under vakuum. Konsentratet ekstraheres med etylacetat, ekstraktet vaskes med vann og en løsning av natriumkarbonat, og resten kromatograferes deretter på silika ved anvendelse av en blanding av DCM og AcOEt som elueringsmiddel, og gir 0,15 g av det forventede produkt.
B) 5-Klor-1-[4-(dimetylaminometylkarboksamido)-2-metoksy-benzensulfonyl]-3-spirocykloheksanindol-2-on
Forbindelsen fremstilt i det tidligere trinn (150 mg), omrøres ved RT i 20 timer i 20 ml av en 33% løsning av dimetylamin i etanol. Ekstraksjon utføres med AcOEt, og ekstraktet vaskes med N natriumhydroksyd og deretter vann. Resten kromatograferes på silika ved anvendelse av AcOEt som elueringsmiddel, og gir 0,025 g av det forventede produkt.
Sm.p. = 173°C.
EKSEMPEL 105
1-[4-(4-Sulfamoylfenylkarboksamido)-2-metoksybenzensulfonyl]-5-klor-3-spirocykloheksanindol-2-on
4-Klorsulfonylbenzoylklorid fremstilles ifølge Chem. Ber., 1941, 271.
0,2 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 2, bringes i kontakt med 0,5 g TEA i 5 ml DCM; 0,13 g av 4-klorsulfonylbenzoylklorid tilsettes, og blandingen omrøres i 20 timer ved RT. Den konsentreres under vakuum, konsentratet tas opp i THF, og 10 ml vandig ammoniakk tilsettes. Omrøringen for-tsettes i ytterligere 20 timer ved RT, og blandingen konsentreres under vakuum. Resten ekstraheres med eter, og ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og kromatograferes deretter på silika ved anvendelse av AcOEt som elueringsmiddel, under dannelse av det forventede produkt.
SM.p. = 238-242°C etter omkrystallisering fra AcOEt.
EKSEMPEL 106
1-[4-(3-Sulfamoylfenylkarboksamido)-2-metoksybenzensulfonyl] - 5-klor-3 -spirocykloheksanindol-2-on
A) 3-Klorsulfonylbenzoylklorid
Denne forbindelse fremstilles ifølge US patent 3 290 370. 11 g klorsulfonsyre oppvarmes til 60°C, og 8 g fenylkloroform tilsettes dråpevis. Etter oppvarming i 2 timer ved 130°C, destilleres blandingen og gir 1 g av det forventede produkt.
K.p. = 120-125°C under 0,5 mm Hg.
B) 1- [4- (3-Sulfamoylfenylkarboksamido) -2-metoksybenzensul-fonyl]-5-klor-3-spirocykloheksanindol-2-on
210 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 2, plasseres i 10 ml DCM med 220 mg av forbindelsen fremstilt i det tidligere trinn og 200 mg TEA, blandingen omrøres over natten, og løsningsmidlene avdampes deretter under vakuum. Resten tas opp i 20 ml THF og 20 ml vandig ammoniakk, og blandingen omrøres i 6 timer ved RT. Løsningsmidlene drives av under vakuum, og resten tas deretter opp i AcOEt og vann. Ekstraksjon utføres med AcOEt, og ekstraktet vaskes med vann og kromatograferes deretter på silika ved anvendelse av en AcOEt/cykloheksanblanding (50/50; v/v) som elueringsmiddel, og gir det forventede produkt.
Sm.p. = 176°C.
EKSEMPEL 107
1- [4- (2-Karboksyfenylkarboksamido) -2-metoksybenzensulfonyl] -5-klor-3-spirocykloheksanindol-2-on
Fremstillingen utføres ifølge J. Heterocycl. Chem., 1974, 997-1000.
En blanding inneholdende 0,2 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 2 med 0,5 ml TEA og 160 mg ftalsyreanhydrid, om-røres ved 60°C i 3 timer. Den konsentreres under vakuum og behandles med normal saltsyre. Det dannede bunnfall frafiltreres og behandles med en 10% løsning av natriumkarbonat; det danner seg et bunnfall igjen, den vandig fase dekanteres av, og bunnfallet behandles med 10% AcOH. Bunnfallet frafiltreres og vaskes deretter med 10% AcOH, etterfulgt av isopropyleter og omkrystalliseres fra isoeter under dannelse av det forventede produkt.
m = 0,150 g.
Sm.p. = 157-158°C.
EKSEMPEL 108
1-[4-(Benzyloksymetylkarboksamido)-2-metoksybenzensulfonyl]-5-klor-3-spirocykloheksanindol-2-on
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 ved omsetning av benzyloksyacetylklorid med forbindelsen fremstilt i eksempel 2.
Sm.p. = 143°C etter omkrystallisering fra isoeter.
EKSEMPEL 109
5-Klor-l-[4-(hydroksymetylkarboksamido)-2-metoksybenzen-sulf onyl] -3-spirocykloheksanindol-2-on
Denne forbindelse fremstilles ved hydrogenering av forbindelsen fremstilt i det tidligere eksempel, under trykket av en vannsøyle, i nærvær av 5% palladium-på-trekull i en EtOH/- AcOEt-blanding.
Sm.p. = 202°C.
EKSEMPEL 110
5-Klor-l-[4-(imidazol-l-ylfenylkarboksamido)-2-metoksybenzen-sulf onyl]-3 -spirocyklopentandindo1-2-on
A) Etylester av 4-(imidazol-1-yl)benzosyre
En blanding som inneholder 35 g av 4-fluorbenzoylklorid i 50 ml av 100% etanol, oppvarmes med tilbakeløp i 15 min. 35 g av den oppnåde etylester av 4-fluorbenzosyre, blandes med 22 g imidazol og 61^g kaliumkarbonat i 35 ml av DMSO. Blandingen oppvarmes i 18 timer ved 120-130°C, og 500 ml isvann tilsettes deretter. Det danner seg et bunnfall, og det forventede produkt krystalliseres fra isoeter.
Sm.p. = 98°C.
B) Imidazol-l-ylbenzoylklorid
5 g av esteren fremstilt i trinn A, oppvarmes med til-bakeløp i 2 timer i 20 ml vann og 20 ml natriumhydroksyd-løsning. Reaksjonsmediet vaskes med eter og surgjøres deretter (pH 2) med konsentrert saltsyre. Det dannede bunnfall frafiltreres og vaskes deretter med isoeter. 5 g av den fremstilte syre bringes til tilbakeløpstemperatur i 35 ml tionylklorid. Det dannede bunnfall frafiltreres og vaskes deretter med isoeter under dannelse av det forventede syreklorid.
Sm.p. = 243°C.
C) 5-Klor-l-[4-(imidazol-l-ylfenylkarboksamido)-2-metoksy-benzensulf onyl ]-3-spirocyklopentanindol-2-on
En blanding som inneholder 210 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 2 og 200 mg av syrekloridet fremstilt i trinn B i 10 ml DCM og 1,5 ml TEA, omrøres ved RT i 1 time og oppvarmes deretter med tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsmediet ekstraheres med DCM og vaskes deretter med vann og en vandig løsning av natriumhydroksyd. Etter fordampning av løsnings-midlene, kromatograferes resten på silika ved anvendelse av en DCM/metanolblanding som elueringsmiddel. Det forventede produkt omkrystalliseres fra isoeter.
m = 0,010 g.
Sm.p. = 145°C.
EKSEMPEL 111
5-Klor-l-[2-metoksy-4-(fenoksykarboksamido)benzensulfonyl]-3-spirocykloheksanindol-2-on
Forbindelsen fremstilles ved omsetning av fenylklorformiat med forbindelsen fremstilt i eksempel 2.
Sm.p. = 209°C etter omkrystallisering fra isoeter.
EKSEMPEL 112
5-Klor-l-[4-(N-metylureido)-2-metoksybenzensulfonyl]-3-spiro-cykloheksanindol-2-on
140 mg av forbindelsen fremstilt i det tidligere eksempel, blandes med 5 ml etanol, 5 ml DCM og 5 ml av en 33% løsning av metylamin i etanol. Etter 1 time ved RT, drives løsningsmidlene av, og resten kromatograferes deretter på silika ved anvendelse av en DCM/MeOH-blanding som elueringsmiddel. Det fremstilte produkt omkrystalliseres fra isoeter.
Sm.p. = 254°C.
EKSEMPEL 113
5-Klor-l-(2-metoksy-4-ureidobenzensulfonyl)-3-spirocyklo-heksanindol - 2 - on
En blanding som inneholder 200 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 111 med 5 ml av 20% vandig ammoniakk, 5 ml etanol og 5 ml DCM, omrøres i 1 time ved RT. Etter filtrering av reaksjonsmediet og fordampning av løsningsmidlene, blir det forventede produkt krystallisert fra isoeter.
Sm.p. = 228°C.
EKSEMPEL 114
5-Klor-l-[4-(N-o-tolylureido)-2-metoksybenzensulfonyl]-3-spirocykloheksanindol-2-on
En blanding som inneholder 250 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 2, 10 ml xylen og 80 mg ortotoluylisocyanat, oppvarmes med tilbakeløp i 18 timer. Det danner seg et hvitt bunnfall som frafiltreres. Reaksjonsmediet ekstraheres med eter, og ekstraktet vaskes med vann og kromatograferes deretter på silika ved anvendelse av en DCM/MeOH-blanding som elueringsmiddel. Det forventede produkt krystalliseres fra isoeter.
Sm.p. = 182°C.
EKSEMPEL 115
Benzyl-4-(5-metoksy-2-okso-3-spirocykloheksanindol-l-yl)-sulfonyl-3-metoksybenzoat 60 mg natriumhydrid natriumhydrid helles i små porsjoner over i en blanding som inneholder 500 mg av 3-spirocykloheksan-5-metoksyindol-2-on i 50 ml THF. Etter 30 min. ved RT, tilsettes 800 mg benzyl-3-metoksy-4-klorsulfonylbenzoatklorid, og blandingen omrøres i 2 timer ved RT. Mediet konsentreres og tas opp i AcOEt, og blandingen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Resten kromatograferes på silika ved anvendelse av DCM som elueringsmiddel.
NMR (ved 250 MHz i DMSO):
1,2-1,8 ppm : 10H : cykloheksyl
3,6 ppm og 3,8 ppm : 2 x 3H .- 2 x OCH3
5,4 ppm: 2H : C02-CH2-C6H5
6,8-8,2 ppm : 11H : aromatiske protoner
EKSEMPEL 116
4- (3-Spirocykloheksan-5-metoksy-2-oksoindol-l-yl) sulfonyl-3-metoksybenzosyre
600 mg av forbindelsen fremstilt i det tidligere eksempel, plasseres i 50 ml AcOEt og hydrogeneres ved RT og atmosfærisk trykk i nærvær av 140 mg palladium-på-trekull, og gir 310 mg av den forventede syre, som omkrystalliseres fra en heksan/etanolblanding (70/30) v/v).
Sm.p. = 210°C.
EKSEMPEL 117
5- Klor-l- [4- (N- (etoksykarbony Ime tyl) karbamoyl) -2-metoksy-benzensulf onyl ]-3-spirocykloheksanindol-2 - on
450 mg etylglycinathydroklorid i 20 mg natriummetylat, plasseres i metanol. 200 mg av forbindelsen beskrevet i eksempel 57, i 50 ml DCM, blir tilsatt, og blandingen omrøres ved RT i 48 timer. Den ekstraheres med DCM, og ekstraktet vaskes méd vann, tørkes, konsentreres og kromatograf eres deretter på silika ved anvendelse av DCM/MeOH (99,5/0,5; v/v) som elueringsmiddel.
Sm.p. = 164°C.
EKSEMPEL 118
1- (4-Karbamoyl-2-metoksybenzensulf onyl) -5-klor-3-spirocyklo-heksanindol - 2 - on
300 mg av forbindelsen beskrevet i eksempel 57, blandes med 5 ml av 30% vandig ammoniakk, 10 ml etanol og 10 ml DCM. Etter 1 time ved RT, konsentreres blandingen og ekstraheres med DCM, og ekstraktet vaskes med vann, tørkes, konsentreres og kromatograferes deretter på silika ved anvendelse av DCM/- MeOH (99/1, v/v) som elueringsmiddel, under dannelse av 109 mg av det ventede produkt.
Sm.p. = 160°C.
EKSEMPEL 119
5-Klor-l-[2-metoksy-4-(N-(2-metoksykarbonyletyl)karbamoyl-benzensulfonyl)]-3-spirocykloheksanindol-2-on
En blanding omfattende 320 mg av forbindelsen beskrevet i eksempel 57 og 2 g metylaminobispropionat i 30 ml tetrametylbenzen, oppvarmes under tilbakeløp i 30 min. Den ekstraheres med AcOEt, og ekstraktet vaskes med en 1 N løsning av saltsyre, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Resten kromatograferes på silika ved anvendelse av DCM/MeOH (99/1, v/v) som elueringsmiddel, og gir 100 mg av det forventede produkt.
Sm.p. = 147°C.
EKSEMPEL 120
1- [4- (3- (N-Boc) aminoacetidin-l-ylkarbonyl) -2-metoksybenzen-sulf onyl ]-5-klor-3-spirocykloheksanindol-2-on
En blanding inneholdende 300 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 57, 900 mg av 3-(N-Boc)aminoazetidin, 1 ml trietylamin, 10 ml DCM og 10 ml metanol, omrøres ved RT i 1 time. Den konsentreres og ekstraheres med etylacetat, og ekstraktet vaskes med 1 N løsning av saltsyre, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Det forventede produkt oppnås etter kromatografi på silika, ved anvendelse av DCM/MeOH (99/1, v/v) som elueringsmiddel.
Sm.p. = 136°C.
EKSEMPEL 121
1-[4-(3-Aminoazetidin-l-ylkarbonyl)-2-metoksybenzensulfonyl]-5-klor-3 -spirocykloheksanindol-2-on
En blanding inneholdende 160 mg av forbindelsen fremstilt i det tidligere eksempel og 3 ml TFA i 10 ml DCM, omrøres i 30 min. ved RT. Reaksjonsmediet konsentreres og krystalliseres fra isoeter, og krystallene filtreres fra og tørkes. Det fremstilte produkt løses i 10 ml vann og deretter i 10 ml av 1 N natriumhydroksyd; løsningen ekstraheres med DCM, og ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Det forventede produkt oppnås etter kromatografi på silika, ved anvendelse at DCM/MeOH (96/4, v/v) som elueringsmiddel .
Sm.p. = 145°C.
EKSEMPEL 122
5-Etoksy-l-[4-(3-dimetylaminopropoksy)-3-metoksybenzen-sulfonyl]-3-spirocykloheksanindol-2-on hydroklorid A) 5-Etoksy-l-[4-(3-brompropoksy)-3-metoksybenzensulfonyl]-3 -spirocykloheksanindol-2-on
En blanding som inneholder 0,5 g av 5-etoksy-3-spiro-cykloheksanindol-2-on, 5 ml THF og 0,07 g natriumhydrid, omrøres ved 20°C i 15 min., 1,65 g av 4-(3-brompropoksy)-3-metoksybenzensulfonylklorid tilsettes deretter, og den resulterende blanding omrøres i 20 timer ved RT. Den konsentreres under vakuum og ekstraheres med eter, og ekstraktet vaskes med vann og deretter en 10% løsning av natriumkarbonat. Det forventede produkt krystalliseres fra pentan og omkrystalliseres deretter fra isoeter.
Sm.p. = 114-118°C.
B) 5-Etoksy-l-[4-(3-dimetylaminopropoksy)-3-metoksybenzen-sulfonyl] -3-spirocykloheksanindol-2-on hydroklorid
Forbindelsen fremstilt i det tidligere trinn, blandes med 7,5 g av en 33% løsning av dimetylamin i etanol og plasseres i 10 ml THF. Etter omrøring i 3 timer, konsentreres blandingen under vakuum og tas opp i 10 ml vann, og den resulterende blanding ekstraheres med eter. Eterfasen behandles med 20 ml 2 N saltsyre, hvoretter fast kaliumkarbonat tilsettes for å gjøre løsningen alkalisk til pH 9. Oljen som faller ut, ekstraheres med DCM. Det forventede produkt krystalliseres fra eter.
Sm.p. = 135-138°C.
EKSEMPEL 123
1-[4-Aminosulfonamido-2-metoksybenzensulfonyl]-5-klor-3-spiro-cykloheksanindol - 2 - on
0,3 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 2, plasseres i 4 ml DCM i nærvær av 0,5 g TEA, og tilsettes 0,3 g amino-sulfonylklorid, fremstilt ifølge Chem. Ber., 1958, 1339-1341. Etter omrøring i 2 dager ved RT, konsentreres mediet under vakuum og ekstraheres med eter, og ekstraktet vaskes med vann. Etter tørking, kromatograferes resten på silika, ved anvendelse av DCM, og deretter AcOEt som elueringsmiddel, under dannelse av det forventede produkt, som krystalliseres fra eter.
Sm.p. = 205-208°C.
EKSEMPLENE 124 og 125
1-(4-Dimetylamino-2-metoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-3-spiro-cykloheksanindol -2 -on og 1-(4-metylamino-2-metoksybenzen-sulf onyl ) -5 -metoksy-3- spirocykloheksanindol-2-on
500 mg av 1-(4-amino-2-metoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-3-spirocykloheksanindol-2-on blandes med 1 ml av en 37% vandig løsning av formaldehyd, 10 ml acetonitril og 430 mg natriumcyanoborhydrid, og 0,12 ml eddiksyre tilsettes deretter. Mediets temperatur stiger, og mediet avkjøles deretter i isbad. Det dannes to produkter av forskjellig polaritet i rekkefølge. 1 ml av en vandig løsning av formaldehyd, 300 mg natriumcyanoborhydrid og 0,12 ml eddiksyre tilsettes til mediet. Blandingen omrøres i 1,5 time, helles over i isvann og ekstraheres deretter med AcOEt. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes og konsentreres under dannelse av to produkter
som skilles fra hverandre ved kromatografi på silika, ved anvendelse av DCM/AcOEt (98/2, v/v), som elueringsmiddel.
Sm.p. = 210°C (eks. 124).
Sm.p. = 170°C (eks. 125) .
NMR-spektrene kjøres i DMSO ved 200 MHz.
NMR av eksempel 161:
1,3-1,8 ppm : 10H : cykloheksyl 3,5 ppm : 3H : OCH3
5,3 ppm : 2H : 0-CH2-C6Hs 7,8-8,2 ppm : 11H : aromatiske protoner
NMR av eksempel 171:
1,15 ppm : 3H : CH3
1,19-2 ppm : 10H : cykloheksyl 3, 6 ppm : 3H : OCH3
4 ppm : 2H : OCH2-CH3
6.7- 8,2 ppm : 6H : aromatiske protoner
NMR av eksempel 200:
1-2,2 ppm : 16H : cykloheksyl + 2CH3
3 ppm : 3H : NCH3
4-4,4 ppm : 6H : aromatiske protoner 6.8- 8,2 ppm : 6H : aromatiske protoner
Det observeres en oppløsning av signalene; dette settes i sammenheng med amidisomerismen.
EKSEMPEL 210
1-(4-Benzyloksy-2-metoksybenzensulfonyl)-5-etoksy-3-spiro-cykloheksanindol - 2 - on
A) Kalium 4-benzyloksy-2-metoksybenzensulfonat
Denne fremstilling utføres ifølge K. Hofmann et al., Liebigs Ann. Chem., 1982, 282-297.
10,5 g av 4-benzyloksy-2-metoksybenzen blandes ved 5°C med 30 ml DCM, og 8 ml trimetylsilylklorsulfonat i 30 ml DCM, tilsettes over 15 min. ved en temperatur mellom 5 og 10°C; etter omrøring i 15 min. tilsettes 50 g is. Blandingen vaskes med etyleter, behandles med kaliumhydrogenkarbonat og konsentreres deretter under vakuum. Etter tørking, tas resten opp i 150 ml metanol. Det uløselige materiale filtreres fra ved kokepunktet, og den forventede forbindelse krystalliserer deretter ved 5°C.
Sm.p. > 300°C.
Strukturen av forbindelsen bekreftes ved analyse av NMR-spekteret.
B) 4-Benzyloksy-2-metoksybenzensulfonylklorid
2,8 g av forbindelsen fremstilt i det tidligere eksempel, blandes med 30 ml P0C13, og blandingen oppvarmes med tilbakeløp i 3 timer. Den konsentreres under vakuum, behandles med 20 g is og ekstraheres med etyleter, og ekstraktet vaskes med 30 ral av normal natriumhydroksyd og deretter vann. Mediet konsentreres, og den fremstilte olje gnis deretter ut i 30 ml isoeter. Det forventede produkt (0,7 g) krystalliserer.
Sm.p. = 95°C.
C) 1-(4-Benzyloksy-2-metoksybenzensulfonyl)-5-etoksy-3-spirocykloheksanindol-2-on
Denne forbindelse fremstilles ved den vanlige fremgangsmåte. Den krystalliserer fra isoeter.
Sm.p. = 135°C.
Forbindelsens struktur verifiseres ved analyse av NMR-spektret i 2 dimensjoner (NOESY: Nuclear Overhauser Effeet Spectroscopy).
Forbindelsen i det neste eksempel fremstilles deretter ved debenzylering.
EKSEMPEL 211
5-Etoksy-l-(4-hydroksy-2-metoksybenzensulfonyl)-3-spirocyklo-heksanindol - 2 - on
Sm.p. = 209°C.

Claims (19)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor Rx og R2 begge uavhengig er hydrogen, hydroksy, C^ C^- u- halogenalkoksy, halogen, Cx-C4-alkyl, trif luormetyl, Cx-C7-alkoksy, Cx-Cj-polyhalogenalkoksy, C2 - C4-co-hydroksy - alkoksy, co-metoksyalkoksy hvor alkylen er C2-C4, C2-C4-co-aminoalkoksy som er fri eller substituert med én eller to Cx-C4-alkyler; C3-C7-cykloalkoksy,- cykloalkylmetoksy hvor cykloalkylen er C3-C7; fenoksy; benzyloksy; C!-C4-alkyltioj ^fenyltio, nitro,- amino som er fri eller substituert med én eller to Cx-CU-alkyler,- cyano; Cx-C^-acyl; Cx-Cj-acyloksy; Cx-C4-alkyl sul f onamido, f enylsulf onamido, Ci-^-alkylamido, Ci-C4-alk0ksykarb0nylarrri.no, ureido som er usubstituert eller substituert med en fenyl eller med én eller to Cx-Q-alk<y>ler ; R3 og R4 begge uavhengig er Cx-Cg-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl, benzyl, cykloalkylmetyl hvor cykloalkylen er C3-C7; eller R3 og R4 tilsammen danner en gruppe - (CH2) pX (CH2) q-; eller R3 og R4, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en eventuelt sammensmeltet, mettet eller umettet C3-Cl0-hydrokarbonring som er usubstituert eller substituert med én eller flere Ci-Cy-alkylgrupper eller med en C3-Cs-spirocykloalkyl ; eller også Rx og R4 begge har en av de ovennevnte betydninger, og R2 er plassert i 4-stilling på indolen og danner gruppen (CH2)3 med R3; Rs og R6 begge uavhengig er hydrogen, halogen, Ci-C7- alkyl, trifluormetyl, cyano, nitro, amino som er fri eller substituert med én eller to Ci-C,-alkyl er, hydroksyamino; hydroksy; karboksy; gruppen 0R7; gruppen SR7; Ci-Cy-acyl; Ci-Cj-alkoksykarbonyl; f enoksykarbonyl ; benzyloksykarbonylkarbamoyl substituert med gruppene R'6 og R''6; tiokarbamoyl som er fri eller substituert med én eller to C!-C7-alkyler; sulfamoyl; alkylsulfamoyl eller dialkylsulfamoyl hvor alkylen er Ci-C,; gruppen S02R'7; alkylsulf onamido hvor alkylen er Ql-C,; gruppen COR'7; gruppen NR8R9 eller gruppen CO-NH-CH(R10) -COR12; om det passer kan fenylgruppen som danner en del av substituenten Rs og/eller Rs, være usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med Cx-C,-alkyl, trifluormetyl, metoksy, halogen, sulfamoyl, alkylsulfamoyl hvor alkylen er Cx-C7, karboksy, alkoksykarbonyl hvor alkylen er Cx-C7, CVCy-acyloksy eller imidazolyl; R'6 og R<f>% begge uavhengig er hydrogen, Cx-C,-alkyl som er usubstituert eller substituert med R'''s, fenyl, pyridyl, metylpyridyl, piperidin-4-yl eller metylpiper-idin-4-yl; R'"6 er hydroksy, cyano, karboksy som er fri eller forestret med en Cx-Cy-alkyl eller med en benzyl; fenyl,-pyridyl; metylpyridyl; amino som er fri eller substituert med én eller to Ci-C^-alkyler,- R7 er Cx-C,-alkyl, fenyl, benzyl, C3-C7-cykloalkyl, C2- C4-alkenyl, Cx-C^-tø-halogenalkyl, C!-C7-polyhalogenalkyl, Cx-Cy-acyl, Ci-Cy-w-karboksyalkyl som er fri eller forestret med en Cx-C^-alkyl eller med en benzyl, C2-C7-co-aminoalkyl hvor aminogruppen er fri, substituert med én eller to C^-Q-alkyler eller i form av et ammoniumion,-R'7 er en piperazin-l-yl-gruppe som er usubstituert eller substituert i 4-stilling med gruppen R''7#©n piperidino-gruppe som er usubstituert eller substituert i 4-stilling med gruppen R'' '7, en azetidin-l-yl-gruppe som er usubstituert eller substituert i 3-stilling med gruppen R' ' en pyridylgruppe som er usubstituert eller substituert med en metyl; R' S er Ci-C4-alkyl, fenyl, benzyl eller Cx-d-acyl; R' ' '7 er R' '7 eller amino som er fri eller har en be- skyttende gruppe; R8 og R9 begge uavhengig er hydrogen, C^ C- j-alkyl, fenyl eller benzyl; R9 kan også være Ci-C^-acyl, Cx-C^-tioacyl, cykloalkylkarbonyl hvor cykloalkyl er C3-C7, cykloalkyl-tiokarbonyl hvor cykloalkyl er C3-C7, Cx-C^-co-aminoacyl, Ci-^-co-hydroksyacyl, Ci-^-w-benzyloksyacyl, f enoksykarbonyl, tienokarbonyl, pyridylkarbonyl, metylpyridyl-karbonyl, CVC^-alkoksykarbonyl, benzoyl, fenacetyl, gruppen CO-CH (Rl0) -NRnR 'X1, gruppen CH (R10) C02Ru, gruppen (CH2) tCOR12, gruppen CO (CH2) tCORl2, karbamoyl som er usubstituert eller substituert med en fenyl eller en. eller to C1-C4-alkyler,- m er 1 eller, når R6 er halogen, Cx-C,-alkyl eller Ci-C7- alkoksy, kan m også være 2, 3 eller 4, eller også kan (R6)ffi være<*>m-substituenter som har forskjellige betydninger valgt fra halogen, Cx-C,-alkyl og Cx-C,-alkoksy,-p og g begge er hele tall, hvor det er mulig at summen kan variere fra 3 til 6; t er et helt tall som kan variere fra 1 til 5; X er oksygen, svovel eller gruppen NRl3; R10 er hydrogen, Cx-C4-alkyl eller benzyl; Rn °9 R'ii begge uavhengig er hydrogen eller Cx - C4 - alkyl; R12 er hydroksy, Ci-C^-alkoksy eller amino som er usub stituert eller substituert med én eller to Ci-d-alkyler; Rl3 er hydrogen, Ci-C4-alkyl, fenyl, benzyl, Cj-C^-acyl, Ci-Q-alkoksykarbonyl eller karbamoyl som er usubstituert eller substituert med én eller to Ci-C^-alkyler,-forutsatt at når R3 er metyl, R4 er metyl eller etyl og m = 1, er Rs ikke metyl, og dens salter hvor de er hensiktsmessige.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Rx er et kloratom eller en etoksygruppe i 5-stilling på indolen, og R2 er hydrogen.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved atR3ogR4, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en C3-C10-hydrokarbon - ring.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved atR3ogR4, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner cykloheksan som er usubstituert eller substituert med én eller to Cx-Cy-alkylgrupper eller med C3-Cs-spirocykloalkyl, cykloheptan, adamantan eller tricyklo [5 .2 .1.02-6] dek-8-en.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 og R4, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en piperidin-4- eller N-metylpiperidin-4-ring.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R5 og R6 begge er metoksy.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Rs i 2-stilling er metoksy og R6 i 4-stilling er Cx-Cy-acylamino, Ci-C^-dialkyl-ureido eller alkoksykarbonylalkylkarbamoyl, hvor alkylgruppene er Ql-C?.
8. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Rj er i 5-stilling, og R2 er hydrogen.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen hvor Rx, R2, R3, R4 og R5 er definert som angitt ovenfor for (I) i krav 1, og dens funksjonelle derivater.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen hvor Rlf R2, R3, R4 og R5 er definert som angitt ovenfor for (I) i krav 1, og dens salter hvor de er hensiktsmessige.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen hvor RX/ R2, R3, R4 og R5 er definert som angitt ovenfor for (I) i krav 1.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen hvor R3, R4, Rs, R6 og m er definert som angitt ovenfor for (I) i krav 1.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen hvor Rl7 R2, Rs, R6 og m er definert som angitt ovenfor for (I) i krav 1.
14. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor Rx og R2 begge uavhengig er hydrogen, hydroksy, C!-C4-co- halogenalkoksy, halogen, Cj-C^-alkyl, trif luormetyl, Cx-C7-alkoksy, Cx-C^-polyhalogenalkoksy, C2-C4-w-hydroksyalkoksy, co-metoksyalkoksy hvor alkylen er C2-C4, C2-C4-cj-aminoalkoksy som er fri eller substituert med én eller to Cx-C4-alkyl er, C3-C7-cykloalkoksy, cykloalkylmetoksy hvor cykloalkylen er C3-C7, fenoksy, benzyloksy, Cx-Cj-alkyl-tio, fenyltio, nitro, amino som er fri eller substituert med én eller to Ci-Cj-alkyler, cyano, Cx-C^-acyl, Cx-Cj-acyloksy, Cx-C4-alkylsulf onamido, fenyl sul f onamido, Cx-C4-alkylamido, Cj-C^-alkoksykarbonylamino eller ureido som er usubstituert eller substituert med en fenyl eller med én eller to C!-C4-alkyler; og R3 og R4, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner adamantan, indan eller heksahydroindan som er usubstituert eller substituert med én eller flere Ci-CValkyl-grupper, tricyklo [5.2.1.02-6] dekan eller tricyklo [5.2 .1.0<26>] - dek-8-en som er usubstituert eller substituert med én eller flere Ci-Cy-alkylgrupper, eller en C4-Ca-hydrokarbonring substituert med én eller flere C^-C^-alkylgrupper eller med C3-Cs-spirocykloalkyl; eller også R3 og R4 tilsammen danner gruppen - (CH2) p-X (CH2) q-, hvor p og q er hele tall med en sum som kan variere fra 3 til 6, og X er oksygen, svovel eller gruppen NRl3, hvor R13 er fenyl, benzyl, C1-C4-acyl, Cx-C^-alkoksykarbonyl eller karbamoyl som er usubstituert eller substituert med én eller to Ci-C^-alkyler, med den begrensning at dersom CR3R4 er adamantan, skal Rx <p>g R2 være forskjellige fra hydrogen.
15. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor Rx er hydroksy, Cx-Q-co-halogenalkoksy, halogen, ^- C^- alkyl, trif luormetyl, Cx-C,-alkoksy, Cx-C^-polyhalogen-alkoksy, C2-C4-w-hydroksyalkoksy, w-metoksyalkoksy hvor alkylen er C2-C4, C2-C4-oj-aminoalkoksy som er fri eller substituert med én eller to Cx-^-alkyler, C3-C7-cyklo-alkoksy, cykloalkylmetoksy hvor cykloalkylen er C3-C7, fenoksy, benzyloksy, Cx-Cj-alkyltio, fenyltio, nitro, amino som er fri eller substituert med én eller to Cx-C4-alkyler, cyano, Cx-C4-acyl, Cx-C^-acyloksy, Cx-C4-alkyl sul f onamido, fenyl sul f onamido, Cx-d-alkylamido, Cx-C^-alkoksykarbonylamino eller ureido som er usubstituert eller substituert med fenyl eller med én eller to Cx-C^-alkyler; R3 og R4 tilsammen danner gruppen - (CH2) p-X (CH2)q-,- eller R3 og R4, sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en eventuelt kondensert, mettet eller umettet C3-Cl0-hydrokarbonring som er usubstituert eller substituert med én eller flere Cx-C^-alkylgrupper eller med C3 - Cs - spirocykloalkyl ; p og q begge er et helt tall, hvor det er mulig at deres sum kan variere fra 3 til 6; X er oksygen, svovel eller gruppen NR13,- og R13 er hydrogen, Cx-C4-alkyl, fenyl, benzyl, C1-C4-acyl, Cx-C4-alkoksykarbonyl eller karbamoyl som er usubstituert eller substituert med én eller to Cx-C^-alkyler, med den begrensning at dersom Rx er metoksy, skal CR3R4 være forskjellig fra 3-pyrrolidin som er usubstituert eller N-substituert med Cx-C4-alkyl, og dersom Rx er halogen, skal CR3R4 være forskjellig fra pentan.
16. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at Rj er etoksy.
17. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor Alk er Cx-C7-alkyl; Y er 0 eller S; og Rv er Cx-C7-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C2-C4-alkenyl, Cx-C7- w-halogenalkyl, C!-C7-polyhalogenalkyl, benzyl, C-^- C-,-acyl eller (VCVaj-karboksyalkyl forestret med Cx-C7-alkyl eller med benzyl.
18. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8 foreligger som det aktive prinsipp.
19. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8 foreligger sammen med et annet aktivt prinsipp.
NO933482A 1992-01-30 1993-09-29 N-sulfonyl-2-oksoindol-derivater som har affinitet for vasopressin- og/eller ocytocin-reseptorer, farmasöytiske blandinger som inneholder dem og mellomprodukter ved fremstilling av derivatene NO180538C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9201034A FR2686878B1 (fr) 1992-01-30 1992-01-30 Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
PCT/FR1993/000093 WO1993015051A1 (fr) 1992-01-30 1993-01-28 Derives du n-sulfonyl-2-oxoindole ayant une affinite pour les recepteurs de la vasopressine et/ou de l'ocytocine

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO933482D0 NO933482D0 (no) 1993-09-29
NO933482L NO933482L (no) 1993-11-29
NO180538B true NO180538B (no) 1997-01-27
NO180538C NO180538C (no) 1997-05-07

Family

ID=9426168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO933482A NO180538C (no) 1992-01-30 1993-09-29 N-sulfonyl-2-oksoindol-derivater som har affinitet for vasopressin- og/eller ocytocin-reseptorer, farmasöytiske blandinger som inneholder dem og mellomprodukter ved fremstilling av derivatene

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0581939B1 (no)
JP (1) JPH06507182A (no)
AT (1) ATE180773T1 (no)
AU (1) AU662960B2 (no)
BR (1) BR9303993A (no)
CA (1) CA2107348A1 (no)
CZ (1) CZ203793A3 (no)
DE (1) DE69325130D1 (no)
FI (2) FI934274A (no)
FR (1) FR2686878B1 (no)
HU (1) HUT68642A (no)
IL (1) IL104559A0 (no)
MX (1) MX9300498A (no)
NO (1) NO180538C (no)
NZ (1) NZ249158A (no)
RU (1) RU2135469C1 (no)
SK (1) SK105393A3 (no)
TW (1) TW239126B (no)
WO (1) WO1993015051A1 (no)
ZA (1) ZA93649B (no)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2708605A1 (fr) * 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5849780A (en) * 1992-01-30 1998-12-15 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2708606B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2708608B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2722190B1 (fr) * 1994-07-05 1996-10-04 Sanofi Sa Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
US5728712A (en) * 1995-05-19 1998-03-17 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
FR2740136B1 (fr) * 1995-10-24 1998-01-09 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5756497A (en) * 1996-03-01 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
EP1202994B1 (en) 1999-07-21 2004-04-14 AstraZeneca AB New compounds
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
JP2004529110A (ja) 2001-03-06 2004-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ 脈管損傷活性を有するインドール誘導体
DE10222034A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Tetrahydroisochinolin-Derivate
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
CA2593044A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
WO2006080574A1 (ja) * 2005-01-28 2006-08-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １，３－ジヒドロ－２ｈ－インドール－２－オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン－２－オン化合物
DE102005015957A1 (de) * 2005-03-31 2006-10-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
MX2007011693A (es) 2005-03-24 2008-03-11 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindoles sustituidos, farmacos que contienen dichos derivados y uso de los mismos.
DE102005014936A1 (de) 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102005014904A1 (de) * 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
EP1943250A1 (en) 2005-09-09 2008-07-16 Euro-Celtique S.A. Fused and spirocycle compounds and the use thereof
US8044079B2 (en) 2005-12-02 2011-10-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
MX2009002125A (es) 2006-08-26 2009-03-09 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de benzimidazolona sustituidos, medicamentos que los comprenden y su uso.
DE102006040915A1 (de) 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7825111B2 (en) * 2006-09-22 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted spiroheterocycles
EP2078022B1 (en) * 2006-09-22 2011-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Spiro benzazepines used as vasopressin antagonists
EP2073806B1 (en) 2006-10-12 2012-02-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
FR2909668B1 (fr) * 2006-12-12 2009-01-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 5-alkyloxy-indolin-2-one,leur preparation et leurs applications en therapeutique
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
CA2707671C (en) 2007-12-07 2016-02-02 Abbott Gmbh & Co. Kg 5,6-disubstituted oxindole-derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
CN101952276B (zh) 2007-12-07 2014-10-22 Abbvie德国有限责任两合公司 5-卤素取代的羟吲哚衍生物和其用于治疗加压素依赖性疾病的用途
MX2010006202A (es) 2007-12-07 2011-03-04 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol substituidos por amidometil y el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina.
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
EP2227463B1 (de) 2007-12-27 2016-08-17 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
FR2927625B1 (fr) * 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930249B1 (fr) * 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
CN106928247A (zh) 2008-10-17 2017-07-07 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
EP2350091B1 (en) 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
EP2435080A2 (en) 2009-05-29 2012-04-04 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
PE20170202A1 (es) 2009-10-14 2017-03-24 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodos sinteticos para compuestos espiro-oxoindol
MA34083B1 (fr) 2010-02-26 2013-03-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Compositions pharmaceutques de composé spiro-oxindole pour administration topique et leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques
EP2881391A1 (en) 2013-12-05 2015-06-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Spiroindoline carbocycle derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US9682033B2 (en) 2015-02-05 2017-06-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
NZ744468A (en) * 2016-01-20 2022-07-01 Chemocentryx Inc 2-oxindole compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2540057A (en) 1947-07-02 1951-01-30 Gen Aniline & Film Corp Aromatic and heterocyclic diazosulfones
US3838167A (en) * 1972-08-01 1974-09-24 Lilly Co Eli Process for preparing indoles
DK167393B1 (da) 1985-12-30 1993-10-25 Roussel Uclaf 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater med indhold deraf
US4863437A (en) * 1986-03-20 1989-09-05 Clarke Ellis W Means for fluid administration
US4803217A (en) * 1986-12-24 1989-02-07 Merck & Co., Inc. Hapalindolinone compounds as vassopressin antagonists
EP0303418A3 (en) * 1987-08-11 1990-11-07 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Substituted indolones, useful in the treatment of heart or asthmatic diseases
ES2110965T3 (es) * 1989-07-25 1998-03-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de oxoindol.

Also Published As

Publication number Publication date
TW239126B (no) 1995-01-21
BR9303993A (pt) 1994-08-02
JPH06507182A (ja) 1994-08-11
FI980341A (fi) 1998-02-13
FR2686878A1 (fr) 1993-08-06
CA2107348A1 (en) 1993-07-31
EP0581939A1 (fr) 1994-02-09
HU9302762D0 (en) 1993-12-28
NO933482L (no) 1993-11-29
FR2686878B1 (fr) 1995-06-30
ATE180773T1 (de) 1999-06-15
FI934274A0 (fi) 1993-09-29
NZ249158A (en) 1996-02-27
WO1993015051A1 (fr) 1993-08-05
HUT68642A (en) 1995-07-28
EP0581939B1 (fr) 1999-06-02
RU2135469C1 (ru) 1999-08-27
MX9300498A (es) 1994-07-29
NO180538C (no) 1997-05-07
ZA93649B (en) 1993-09-02
SK105393A3 (en) 1994-08-10
FI980341A0 (fi) 1998-02-13
DE69325130D1 (de) 1999-07-08
FI934274A (fi) 1993-09-29
NO933482D0 (no) 1993-09-29
IL104559A0 (en) 1993-05-13
AU3504393A (en) 1993-09-01
AU662960B2 (en) 1995-09-21
CZ203793A3 (en) 1994-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180538B (no) N-sulfonyl-2-oksoindol-derivater som har affinitet for vasopressin- og/eller ocytocin-reseptorer, farmasöytiske blandinger som inneholder dem og mellomprodukter ved fremstilling av derivatene
RU2141476C1 (ru) Производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-индол-2-она, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
US5696145A (en) 1-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
KR100298925B1 (ko) 바소프레신과옥시토신수용체리간드로서의3-스피로-인돌린-2-온유도체
JP3330958B2 (ja) インドリン−２−オン誘導体、その製造方法、およびこれを含有する薬学的組成物
AU679535B2 (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives
US5728723A (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5663431A (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5726322A (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
JPH08507092A (ja) バソプレシンおよび／またはオシトシン作動薬および／または拮抗薬としての窒素基によって３位において置換されている１，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体
US5661169A (en) 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
CA2716035A1 (fr) Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2235686C (en) Indolin-2-one derivatives, process for their production and the pharmaceutical compositions containing them