WO1993012078A1

WO1993012078A1 - Azapeptides et leur procede de preparation

Info

Publication number: WO1993012078A1
Application number: PCT/FR1992/001169
Authority: WO
Inventors: Albert Robert; Michèle BAUDY-FLOC'H; Philippe Le Grel; Catherine Barre
Original assignee: T.Ma. Sarl
Priority date: 1991-12-10
Filing date: 1992-12-09
Publication date: 1993-06-24
Also published as: FR2684674A1; FR2684674B1

Abstract

L'invention concerne des azapeptides et leur procédé de fabrication caractérisé en ce que l'on fait réagir de façon sélective une hydrazine substituée sur un α-halogénohydrazide et que l'halohydrate du composé formé (α-hydrazinohydrazide) réagit à son tour de façon sélective avec un gem-dicyanoépoxyde pour conduire à un nouvel α-halogénohydrazide. La répétition de cette séquence réactionnelle permet d'obtenir des azapeptides.

Description

Azapeptides et leur procédé de préparation.

La présente invention décrit des azapeptides et leur procédé de préparation. Ces azapeptides selon l'invention répondent à la formule générale I :

dans laquelle R¹ peut être défini par R'¹, R"¹, etc., R² par R'², R"², etc., et R³ par R'³, R"³, etc. (En effet, si l'on peut conserver tout au long de la séquence les groupes R¹, R² et R³, on peut également les moduler en introduisant des groupes R'¹, R'², R'³ ou R"¹, R"², R"³, etc. de façon prévisible), n peut prendre des valeurs entières comprises entre 1 et 50.

- avec si n = 1, R¹, R'¹, R^"1, etc., R², R'², R"², etc.. = H, alkyle, aryle; R³, R'³, R"³, etc., R⁴ = H, alkyle, aryle, ou un groupement fonctionnel par exemple ester ou cétone ; Y =

- avec si n > 1 , R¹, R'¹, R"*, etc., R², R'², R"², etc.. = H, alkyle, aryle; R³, R'³, R"³, etc., R⁴ = H, alkyle aryle ou un groupement fonctionnel, par exemple cétone ou ester ; Y =

halogène, -N(R³)-NH₂ , avec 50 > p > 1

Compte tenu de leur analogie avec les peptides, ces composés présentent des propriétés digne d'intérêt par exemple dans les domaines pharmaceutiques ou phytosanitaires (voir par

FEUILLE DE REMPLACEMENT exemple "Synthesis of optically active α-amino acids", R.M. Williams, Pergamon Press, 1989 chapitre 9). A notre connaissance aucun composé répondant à la formule brute I n'a été décrit à c jour. De plus si on exclut deux azapeptides cycliques (E.C. Taylor, H.M.L. Davies, RJ. Clemens, H. Yanagisawa, N.F. Haley, J. Am. Chem. Soc, 1981, vol. 103, 7661-7663; M. Rink, D. Krebber, D. Fanslau S. Mehta, Arch. Pharmaz., 1966, vol. 299, 254-262.) et un azapeptide linéaire substitué de façon différente avec en particulier une seule liaison de type -N-N- (R. Grupe, H. Niedrich, Chem. Ber., 1966, vol. 99, 3914-3924) on ne relève dans la littérature aucun autre azapeptide.

On sait que la réaction des gem dicyanoépoxydes 1 avec des halohydrates d'hydrazines 2 conduit à des hydrazides α-halogénés 3 ( Y = X ) (P. Le Grel, M. Baudy-Floc'h, A. Robert, Synthesis, 1987, n° 3, p. 306-308). Ces composés réagissent en milieu basique avec des réactifs nucléophiles pour conduire à des hydrazides α-fonctionnalisés (P. Le Grel, M. Baudy-Floc'h, A. Robert, Tetrahedron, 1988, vol. 44, p. 4806-4814).

En poursuivant l'étude de la réactivité des hydrazides α-halogénés, les inventeurs ont établi que ces composés sont susceptibles de réagir avec des hydrazines pour conduire à des α- hydrazinohydrazides. Lorsque le réactif est une hydrazine substituée et que l'azote substitué réagit avec hydrazide α-halogéné 3 ( Y ^*= X ) on obtient sélectivement Fα-hydrazino hydrazide 3 ( Y = -N(R³)-NU₂ ). L'halohydrate de cet α-hydrazinohydrazide 3 ( Y = -N(R³)-NH₂ ) peut réagir avec une nouvelle molécule d'époxyde 1 pour donner l'azapeptide 4 ( Y = X ). En répétant la suite des réactions qui permettent de passer de 3 ( Y =X ) à4 ( Y = X ) on peut de façon analogue allonger la chaîne azapeptidique et par exemple obtenir l'azapeptide 5.

Un but de l'invention est donc de proposer un procédé de synthèse d'azapeptides à partir des α-hydrazinohydrazides 3 ( Y = -N(R³)-NH₂ ) et des gem dicyanoépoxydes 1. Le schéma 1 illustre la suite des réactions mises en oeuvre dans le procédé.

Les inventeurs ont montré le caractère de généralité des réactions du schéma 1. En effet, de même que l'azapeptide α-halogéné 4 ( Y = X ) réagit avec une hydrazine, l'azapeptide α- halogéné 4 ( Y = X ) peut réagir avec l'α-hydrazino azapeptide 4 ( Y = -N(R³)-NH2 ) qui se

FEUILLE DE REMPLACEM comporte comme une hydrazine substituée. La réaction permet alors de préparer les hydrazino-bis- azapeptides 6 (schéma 2).

4 Y=- N ( R³)-NH₂

Schéma 2

On va maintenant décrire en détail différentes formes de mise en oeuvre de l'invention et des exemples d'application des procédés mentionnés ci-dessus. Il est entendu que cette description ne vise qu'à illustrer l' invention et qu'elle n'a pas de caractère limitatif.

On se référera à l'application du procédé conforme à l'invention de la synthèse d' azapeptides.

Les gem dicyanoépoxydes de départ 1 peuvent être facilement obtenus par les réactions successives suivantes, qui sont bien connues selon la technique :

Les α-halogénohydrazides 3 ( Y = X ) sont obtenus quantitativement par simple réaction des gem dicyanoépoxydes 1 avec des halohydrates d'hydrazines 2 en quantité stoechiométrique après 6 h à la température ambiante en solution dans l'acétonitrile.

FEUILLE DE REMPLACEMENT 1° - Synthèse des α-hydrazinohydrazides 3 ( Y = -N(R³)-NH₂ )

Les α-hydrazinohydrazides 3 ( Y = -N(R³)-NH2 ) sont obtenus avec de bons rendements par simple réaction des hydrazides α-halogénés avec l' hydrazine (HN(R³)-NH2) (6 fois la quantité stoechiométrique) à température ambiante dans Facétonitrile. L'α-hydrazino hydrazide 3 ( Y = -N(R³)-NH₂ ) est purifié par précipitation dans le milieu réactionnel.

Exemple 1

La synthèse de l' α-hydrazinohydrazide 3 ( Y = -N(Me)-NH2 ) avec R¹ = pClC6H4- R² = H, R = Cθ2Me, est décrite à titre d'exemple.

pClC₆H₄ CN la - Synthèse du composé éthylénique N —

H CN

35 g (0,25 mole) de p-chlorobenzaldéhyde et 16,9 g (0,25 mole) de malononitrile sont mis en solution dans 120 cm³ de dioxanne. On ajoute lentement 2 cm³ de pipéridine et le mélange est agité à la température ambiante pendant 30 min. Le composé éthylénique précipite par addition de 300 cm³ d'eau. Ce précipité est essoré, lavé à l'eau, puis séché (F : 160°C, Rdt : 90 %). Ce composé est suffisamment pur pour être directement utilisé dans l'étape ultérieure.

lb - Synthèse de l'époxyde 1

20 g (0,10 mole) du composé éthylénique sont mis en solution dans 100 cm³ d'acétonitrile. Le pH de la solution est ajusté (au papier pH) à 5-6 par addition d'acide sulfurique 2N. On ajoute 200 cm³ d'hypochlorite de sodium 2,5 N, par fractions de 5 cm³, à la température ambiante et sous agitation vigoureuse tout en maintenant le pH aux environs de 5-6 par addition de H2SO42N (20 cm³ de H2SO4 2N au total). On maintient l'agitation durant 30 mn puis on dilue

MENT par un litre d'eau. L'époxyde qui précipite est essoré et lavé à l'eau plusieurs fois avant d'êt séché (F : 128--9⁰C, Rdt : 98 %). L'époxyde ainsi obtenu est utilisé sans autre purification dans le réactions suivantes.

le - Synthèse de l'α-bromohydrazide 3

Br NHNHCO e

20 g (0J0 mole) d'époxyde 1 et 17J g (0J0 mole) du bromhydrate d carbomethoxyhydrazine 2 sont agités dans 200 ml d'acétonitrile pendant 12 h. L'α-brom hydrazide 3 (Y = Br) qui précipite dans le milieu réactionnel est filtré et recristallisé dans l'éthano (Rdt ~ 100 %, F : 130°C).

pCIC₆H₄ O

\ _ // ld - Synthèse de l'α-hydrazinohydrazide 3 /^••-^{"• c}

_Me^N NHNHC0₂MΘ

NH₂

5 g (15 rnmoles) d'α-bromohydrazide 3 ( Y = Br ) sont ajoutés à une solution de 2 cm³ d'acétonitrile contenant 4,3 g (93 rnmoles) de méthylhydrazine refroidie par un bain de glace Au bout de 10 min. un précipité apparaît dans la solution homogène.

L'α-hydrazinohydrazide 3 ( Y = -N(Me)-NH2 ) formé est filtré puis lavé à l'acétonitril et à l'éther (F : 178°C ; Rdt : 73 %; I.R.(Nujol) cm -¹ : 3310, 3250 (e), 3150(L), 1730(F) 1670(F).R.M.N.(DMSO/CDCl3/TMS): 2.37(s,3H), 3.60(s,3H), 4.02(sJH), 7.41(m,4H) Masse M+- cale 286.0832, tr. 286.0823.).

Synthèse des azapeptides 4.

Exemple 2

FEUILLE DE REMPLACEMENT La synthèse de l' α-hydrazinohydrazide 4 ( Y = -N(Me)-NH2 ) avec R¹ = pCIC-sH-*, R =H, R = Cθ₂Me, est décrite à titre d'exemple.

pcicy- O \ PU— Q //

2a - Synthèse du bromhydrate : 3, HBr N

^J Me-"^ NHNHCO≥Mθ , Br

^XNH₂

3.5 g (2,1 10'² mole) d'acide bromhydrique à 48 % sont ajoutés à 4 g (1,4 10^~2 mole) d'α-méthyl hydrazino hydrazide 3 ( Y = -N(Me)-NH₂ ) en suspension dans 10 cm³ de dioxanne. Le mélange devient homogène puis un précipité se forme et devient plus abondant par addition d'éther (200 cm³). Après 10 minutes d'agitation, le précipité 3 (Y = -N(Me)-NH2) , HBr est filtré et séché.

2b - Synthèse de l'α-bromoazapeptide 4

1,10 g (3 rnmoles) de bromhydrate 3 ( Y = -N(Me)-NH2 ). HBr et 5,5 g (3 rnmoles) de gem dicyanoépoxyde 1 en solution dans 20 cm³ d'acétonitrile sont laissés sous agitation à température ambiante pendant 16 h. Le précipité blanc formé correspondant à α-bromoazapeptide 4 ( Y = Br ) est filtré et recristallisé dans le méthanol (F : 201°C ; Rdt : 77 %; I.R. (Nujol) cm"¹ : 3330(F), 3270(F), 3230(F), 1750(F), 1678(F), 1645(F); R.M.N.(CDC1₃/CF₃C02H/TMS) : 2.30(s,3H), 2.85(s,3H), 3.75(s,3H), 5J5(s,lH), 5.30(sJH), 7.07-7.27(m,8H) Masse M+- HBr : cal 416.1251 ; tr. 416.1255).

2c - Synthèse de l'α-hydrazinoazapeptide 4

2 g (4 rnmoles) d'α-bromohydrazide 4 ( Y = Br )sont ajoutés à une solution de 10 cm d'acétonitrile contenant 1,1 g (24 rnmoles) de méthylhydrazine refroidie par un bain de glace Après 5 min. d'agitation à température ambiante le mélange est devenu homogène. Après 16 d'agitation à température ambiante, un précipité blanc s'est formé. Le précipité correspondant à u mélange d'isomères de l'α-hydrazinoazapeptide 4 ( Y = -N(Me)-NH2 ) , est filtré (F : 206-210° ; Rdt : 50 %; I.R.(Nujol) : 3310(F), 3285(F), 3230(F), 1735(F), 1685(F), 1650(F) R.M.N.(CDC1 / CF₃CO₂H/TMS) : 1.70(s,2H), 2.32(s,3H), 2.52, 2.67, 2.80 (6H), 3.60, 3.7 (3H) 4.32, 5.92 (1H), 4.80(sJH), 7J7-7.40(m,8H); Masse M⁺* calc. 462,1782 ; tr. 462,1775).

3° - Synthèse des azapeptides 5

Les inventeurs ont également préparé dans de bonnes conditions et de façon analogue les azapeptides 5.

Exemple 3

3a - Synthèse du bromhydrate : 4, HBr

200 mg (1,25 rnmoles) d'acide bromhydrique à 48 % sont ajoutés à 500 mg (1 mmole) d'α-hydrazinoazapeptide 4 ( Y = -N(Me)-NH2 ) en suspension dans 5 cm³ de dioxanne. Le mélange devient homogène par addition d'éther (100 cm³) un précipité se forme. Le sel 4 ( Y = - N(Me)-NH2), HBr est filtré sous azote et séché.

FEUILLE DE REMPLACEMENT 3b r Synthèse de l'α-bromoazapeptide 5

100 mg (0,16 mmole) de bromhydrate 4 ( Y = -N(Me)-NH2 ), HBr et 30 mg (0,1 mmole) de gem dicyanoépoxyde 1 en solution dans 8 cm³ d'acétonitrile sont laissés sous agitatio à température ambiante pendant 16 h. Après évaporation du solvant sous pression réduite, l'huil brute est reprise à l'éther. Le précipité blanc formé correspondant à un mélange d'isomères de l'α bromoazapeptide 5 ( Y = Br ) est filtré ( Fusion pâteuse, se décompose vers 190°C ; Rdt : 88% I.R.(Nujol) : 2500 - 3500 (L) ; 1740 - 1600 (L) ; R.M.N.(CDCl₃/ CF₃CO₂H/TMS) : 1.82(s,2H) 2.37, 2.42 (6H), 2.85, 2.92, 3.10 (6H), 3.62, 3.65, 3.72 (3H), 4.75, 5.20, 5.65, 6.07 (3H) 7.22-7.52 (mJ2H)).

Claims

Revendications

1) Azapeptides représentés par la formule générale I

dans laquelle R¹ peut être défini par R'¹, R"¹, etc., R² par R'², R"², etc., et R³ pa R'³, R"³, etc.. (En effet, si l'on peut conserver tout au long de la séquence les groupes R¹, R² R³, on peut également les moduler en introduisant des groupes R'¹, R'², R'³ ou R"¹, R"², R"³ etc. de façon prévisible). n peut prendre des valeurs entières comprises entre 1 et 50.

- avec si n = 1, Rⁱ, R'¹, R"¹, etc., R², R'², R"², etc.. = H, alkyle, aryle; R³, R'³

R"³, etc., R⁴ = H, alkyle, aryle, ou un groupement fonctionnel par exemple ester ou cétone ; Y

- avec si n > 1 , R¹, R'¹, R^"1, etc., R², R'², R"², etc.. = H, alkyle, aryle; R³, R'³ R"³, etc., R⁴ = H, alkyle aryle ou un groupement fonctionnel, par exemple cétone ou ester ; Y

halogène, -N(R )-NH₂ , avec 50 > p > 1

2) Composés de formule générale I selon la revendication 1 dans lesquels Y = halogèn

≈ Br.

FEUILLE DE REMPLACEMENT 3) Composés de formule générale I selon la revendication 1 dans lesquels Y = -N(R³)

NH₂.

4) Composés de formule générale I selon la revendication 1 dans lesquels Y

5) Procédé de préparation d'un azapeptide décrit dans la revendication 1 dans lequel on fait réagir sélectivement un hydrazide α-halogéné avec une hydrazine substituée pour obtenir un α- hydrazinohydrazide qui est transformé par l'action d'un hydracide en halohydrate d'α- hydrazinohydrazide. Cet halohydrate est ensuite opposé a un gem dicyanoépoxyde pour conduire a un nouvel α- halogénohydrazide. La répétition de cette séquence réactionnelle permet d'obtenir les azapeptides décrits dans la revendication 1.

6) Procédé selon la revendication 5, appliqué à la préparation d'azapeptides α-bromé consistant à faire réagir le bromhydrate de l' α-hydrazinohydrazide avec un gem dicyano époxyde

7) Procédé selon la revendication 5, appliqué à la préparation d'azapeptides α-hydrazino consistant à faire réagir le l' α-halogénohydrazide avec une hydrazine substituée.

FEUILLE DE REMPLACEMENT