WO1992021332A1 - Verfahren zur herstellung therapeutisch anwendbarer aerosole - Google Patents

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WO1992021332A1
WO1992021332A1 PCT/EP1992/001080 EP9201080W WO9221332A1 WO 1992021332 A1 WO1992021332 A1 WO 1992021332A1 EP 9201080 W EP9201080 W EP 9201080W WO 9221332 A1 WO9221332 A1 WO 9221332A1
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proteins
aerosols
preparation
calcitonin
pept
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PCT/EP1992/001080
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Inventor
Helmut Lohmann
Wolfgang Pollmann
Kurt Schnecker
Bernd Zierenberg
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Boehringer Ingelheim International Gmbh
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions

Definitions

  • the invention relates to a method for producing aerosols for the inhalation application of proteins, in which these compounds are brought into the aerosol form with the aid of ultrasonic atomizers and the aerosol is supplied to the respiratory organs.
  • Respiratory diseases such as asthma; Rather, they are also used when the lungs or the nasal mucous membranes are to serve as an absorption organ. Frequently, high blood levels of the active ingredient can be generated, also to treat diseases in other parts of the body.
  • Therapeutically active proteins that can be used according to the invention are e.g.
  • HANAP human artrial natriuretic peptide
  • HPTH 1-38 human parathyroid hormone sequence 1-38
  • GHRH Greenrowth Hormone Releasing Hormone
  • Anti-ICAM e.g. Fab
  • the proteins are preferably atomized in aqueous preparations. Isotonic preparations are particularly suitable. If desired, the preparations may contain adjuvants, e.g. surface-active substances, emulsifiers, stabilizers and / or preservatives, optionally also other active substances.
  • the surface-active substances can be used to obtain a favorable droplet size in a reproducible manner by optimally adjusting the surface tension. It often proves to be advantageous if the surface tension of the preparation is approximately the same as the surface tension of the water.
  • Benzalkonium chloride can be used as emulsifier and stabilizer; suitable preservatives are, for example, thiomersal, phenol, o-cresol, benzyl alcohol.
  • Ultrasonic atomizers that can be used according to the invention have a frequency of 1 to 10 MHz, the frequency range between 1 and 4, in particular of 2 to 3 MHz, is preferred.
  • the inhaler according to EP-A 88 120 823.5 which delivers droplets of optimal size, has proven particularly useful.
  • the desired amount of the preparation to be atomized is fed to the vibration generating system by means of a conventional metering device (wick, micropump and the like). With the device mentioned and similarly built, it is even possible to convert sensitive proteins such as insulin or surfactant into pulmonary aerosols without disturbing loss of activity.

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Abstract

Aus wäßrigen Zubereitungen bestimmter therapeutisch verwendbarer Proteine werden mit Hilfe bekannter Ultraschallzerstäuber lungengängige Aerosole erzeugt.

Description

Verfahren zur Herstellung therapeutisch anwendbarer Aerosole
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aerosolen für die inhalative Applikation von Proteinen, bei dem diese Verbindungen mit Hilfe von Ultraschallzerstäubern in die Aerosolform gebracht und das Aerosol den Atemorganen zugeführt wird.
Die Anwendung von Arzneistoffen in Form inhalierfähiger Aerosole ist seit langem bekannt. Solche Aerosole dienen nicht nur zur Behandlung von
Atemwegserkrankungen wie Asthma; sie werden vielmehr auch verwendet, wenn die Lunge oder die Nasenschleimhäute als Resorptionsorgan dienen sollen. Häufig können so hohe Blutspiegel des Wirkstoffs erzeugt werden, auch um Krankheiten in anderen Körperregionen zu behandeln.
Zur Herstellung von Aerosolen werden in der therapeutischen Praxis mehrere Verfahren angewendet. Entweder werden Suspensionen oder Lösungen von Wirkstoffen mit Hilfe von Treibgasen versprüht oder Wirkstoffe in Form mikronisierter Pulver in der Atemluft verwirbelt oder schließlich Lösungen mit Hilfe von Verneblern zerstäubt.
Unter den Vorrichtungen, die zur Erzeugung von Aerosolen dienen, gewinnen zunehmend Geräte an Bedeutung, die Schwingungen im Ultraschallbereich nutzen.
Bei komplizierter gebauten Molekülen, z.B. Insulin, Surfactant, führt die Verneblung mit Ultraschallgeräten leicht zu einer störenden Verminderung der Wirkstoffaktivität (F.M. Wigley et al., DIABETES, Vol. 20, No. 8, S. 552), vermutlich durch Scherkräfte und Erwärmung. Wegen dieser und ähnlicher Befunde besteht in der Fachwelt die Meinung, daß Proteinzubereitungen nicht ohne entscheidenden Aktivitätsverlust mit Hilfe von Ultraschallzerstäubern in feinteilige Aerosole übergeführt werden könnten.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß durch Verneblung flüssiger Zubereitungen bestimmter Proteine (wobei diese Bezeichnung auch die einfacher gebauten polypeptidischen Wirkstoffe einschließen soll) mit Ultraschallgeräten Aerosole erzeugt werden können, die aufgrund eines günstigen Tropfchenspektrums (Teilchen überwiegend < 10 um) gut inhalierbar sind und die volle Aktivität aufweisen.
Therapeutisch wirksame Proteine, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind z.B.
Interferon-alpha
Interferon-beta
Interferon-gamma
TNF-alpha
TNF-beta
Mn-SOD
Lysozym
VAC-alpha.
ACTH (Corticotrophin)
Vasopressin
Anerod
Antithrombin III
Aprotinin
Asparaginase
Bacitracin
Batroxobin Proconvertin
Blutger. Faktor II, VII. VIII. IX, X
Calcitonin
Capreomycin
Fibrinogen
Follitropin
Glucagon
Choriongonadotropin
Gramicidin
Insulin
Oxytocin
CCK
Pentagastrin
Polymyxin B
Secretin
Somatostatin
Somatotropin
Orgotein
Thrombin
Thyrotrophin
Protirelin
Tyrothricin
Urokinase
Vancomycin
Vasopressin
Actilyse (tPA)
Urodilatin
HANAP (humanes artriales natriuretisches Peptid)
HPTH 1-38 (humanes Parathormon der Sequenz 1-38)
GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone)
CRF (Corticotrophin Releasing Factor)
PTH (Parathormon)
Pept. NPY-Antagonisten
FGH
Pept. Bradykinin-Antagonisten Anti-ICAM (z . B . Fab)
VIP-Peptide
ARDS
Die Proteine werden vorzugsweise in wäßrigen Zubereitungen zerstäubt. Geeignet sind insbesondere isotonische Präparate. Die Zubereitungen können gewünschtenfalls Hilfsstoffe enthalten, z.B. oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, Stabilisatoren und/oder Konservierungsstoffe, gegebenenfalls auch weitere Wirkstoffe. Die oberflächenaktiven Stoffe können eingesetzt werden, um durch optimale Einstellung der Oberflächenspannung eine günstige Tröpfchengröße in gut reproduzierbarer Weise zu erhalten. Häufig erweist es sich als vorteilhaft, wenn die Oberflächenspannung der Zubereitung etwa der Oberflächenspannung des Wassers gleich ist.
Als Emulgator und Stabilisator kann Benzalkoniumchlorid verwendet werden, geeignete Konservierungsstoffe sind beispielsweise Thiomersal, Phenol, o-Kresol, Benzylalkohol.
Beispiel
Calcitoninzubereituno (1-prozentig)
Zusammense zung
Calcitonin 1000 mg
Benzalkoniumchlorid 20 mg
Natriumacetat 295 mg
Essigsäure 984 mg verdünnte Natronlauge
Wasser ad 100 ml Das Calcitonin wird in der wäßrigen Lösung der übrigen Bestandteile, die mit verdünnter Natronlauge auf pH 4 eingestellt wird, gelöst und die Lösung auf 100 ml aufgefüllt.
Erfindungsgemäß verwendbare Ultraschallzerstäuber haben eine Frequenz von 1 bis 10 MHz, bevorzugt ist der Frequenzbereich zwischen 1 und 4, insbesondere von 2 bis 3 MHz. Besonders bewährt sich das Inhaliergerät gemäß EP-A 88 120 823.5, das in schonender Weise Tröpfchen optimaler Größe liefert. Die gewünschte Menge der zu zerstäubenden Zubereitung wird dem schwingungserzeugenden System mittels üblicher Dosiervorrichtung (Docht, Mikropumpe u. dgl.) zugeführt. Mit dem genannten Gerät und ähnlich gebauten gelingt es sogar, empfindliche Proteine wie Insulin oder Surfactant ohne störenden Aktivitätsverlust in lungengängige Aerosole überzuführen.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Aerosolen für die Applikation von Proteinen in die Atmungsorgane, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Zerstäubung wäßriger Zubereitungen therapeutisch wirksamer Proteine mit Ultraschallzerstäubern, die im Frequenzbereich zwischen 1 und 10 MHz arbeiten, erzeugt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Proteine Verbindungen aus der Gruppe der Interferone, TNF, TPA, Mn-SOD, Lysozym, VAC, ACTH (Corticotrophin), Vasopressin, Anerod, Antithrombin III, Aprotinin, Asparaginase, Bacitracin, Batroxobin, Proconvertin, Blutger. Faktor II, VII, VIII, IX, X, Calcitonin, Capreomycin, Fibrinogen, Follitropin, Glucagon, Choriongonadotropin, Gramicidin, Insulin, Oxytocin, CCK, Pentagastrin, Polymyxin B, Secretin, Somatostatin, Somatotropin, Orgotein, Thrombin, Thyrotrophin, Protirelin, Tyrothricin, Urokinase, Vancomycin, Vasopressin, Actilyse (tPA), Urodilatin, HANAP (humanes artriales natriuretisches Peptid), HPTH 1-38 (humanes Parathormon der Sequenz 1-38), GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone), CRF (Corticotrophin Releasing Factor) , PTH (Parathormon), Pept. NPY-Antagonisten, FGH, Pept.
Bradykinin-Antagonisten, Anti-ICAM (z.B. Fab), VIP-Peptide, ARDS, , verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, Stabilisatoren und/oder Konservierungsstoffe enthält.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung einen oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthält.
5. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberflächenspannung der Zubereitung in der Größenordnung der Oberflächenspannung des Wassers liegt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ultraschallzerstäuber verwendet wird, der im Frequenzbereich von 1 bis 4, vorzugsweise von 2 bis 3 MHz arbeitet, insbesondere ein Zerstäuber gemäß EP-A 88120823.5 oder ähnlicher Bauart.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Calcitonin ist.
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