WO1992008729A1 - Derives d'acide nucleique non codant - Google Patents

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WO1992008729A1
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Hidehiko Furukawa
Kenji Momota
Yo Takiguchi
Hitoshi Hotoda
Masakatsu Kaneko
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Definitions

  • the present invention relates to a compound that inhibits the expression of a viral gene or an oncogene, which is present in a tumor cell derived from a virus, and relates to an antiviral agent and an antitumor agent containing the compound as an active ingredient.
  • Viral or oncogenes are broadly classified into those endogenous to cells and those exogenous derived from viruses. Old research has shown that the expression of these genes is one of the factors that cause the onset of viral diseases or cell carcinogenesis. -In other words, regardless of whether the virus gene or oncogene is endogenous or congenital, abnormal expression of the gene in normal cells is a phenomenon specific to viral diseases or characteristic of canceration. Changes such as changes in cell morphology, changes in stickiness, or abnormal growth 3 occur.
  • drugs that suppress such gene activity or expression are expected to be effective in preventing or treating viral diseases or cancer.
  • an oligonucleotide having a sequence of a coding chain of a gene or a sequence complementary to ntRA transcribed from the gene (hereinafter referred to as “antisense oligonucleotide”) inhibits the expression of the gene. Showing: ⁇ Known. In particular, the effects of antisense oligonucleotides on viral genes and oncogenes have been studied in detail, and for example, it has been reported that antisense oligonucleotides exhibit anti-HIV activity.
  • Natural oligonucleotides have high efficiency in incorporation into cells. There is a problem in its efficacy as an antiviral agent or an antitumor agent and its persistence because of its susceptibility to degradation by nucleases.
  • antisense methylphosphonate oligonucleotides (US Patent No. 4,511,713) in which the hydroxyl group of the phosphodiester bond is replaced with a methyl group, and the oxygen atom of the phosphodiester bond
  • Antisense phosphorothioate oligonucleotides substituted with a sulfur atom can cause a decrease in colony formation rate or growth inhibition for virus-infected cells and tumor cells.
  • the drug has been found to be 5 'effective as an anti-viral agent or anti-tumor agent.
  • the present inventors have conducted intensive studies for many years and have made antisense oligonucleotide derivatives that have undergone ichological modification completely different from the conventional method, that is, at the 5th position of the 5 ′ terminal nucleotide.
  • the antisense oligonucleotides having hydroxyl groups modified with various substituents were examined for their effect on virus cells and tumor cells.These compounds have anti-viral and anti-tumor cell growth activities.
  • the present inventors have found that the present invention suppresses morphological changes specific to the onset of viral disease or canceration, and further exhibits an effect of specifically suppressing proliferation and the like, and completed the present invention.
  • adenine is described as A, guanine as G, cytosine as C, and thymine as T,
  • Adenine nucleotides, guanine nucleotides, cytosine nucleotides, and thymine nucleotides are Adenine nucleotides, guanine nucleotides, cytosine nucleotides, and thymine nucleotides.
  • the virus includes both a DNA virus and an RNA virus.
  • DNA viruses examples include adenovirus, AMff inflammation virus, hepatitis B virus, herpes virus and the like.
  • RNA viruses include AIDS (AIDS), virus (hereinafter referred to as iHIVj), Adult T-type leukemia virus, influenza virus, hepatitis C virus, etc.
  • ⁇ “viral gene”, and “oncogene” are genes that activate normal cells to cause a viral lesion or become cancerous, regardless of whether they are endogenous or exogenous. Are collectively referred to.
  • HIV-1 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 5507-5511 (1988), ibid, 86, 4244-4248 (1989), ibid, 84, 7706- 7710 (198 7), Gene, 72, 343-347 (1988), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 7790-7794 (1989), ibid., 85, 7079-7083 (1988), ibid. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 2787-2791 (1986), ibid, 86, 6868-6872 (1989),), VSV (Proc. Natl. Acad. Sci.
  • Complementary means that the DNA of the viral gene or oncogene or the RNA corresponds to thymine nucleotides for adenine nucleotides or peracyl nucleotides, cytosine nucleotides for guanine nucleotides, guanine nucleotides for cytosine nucleotides, and adenine nucleotides for thymine nucleotides.
  • a viral gene or an oncogene is defined as a nucleotide on the code chain side of an oncogene. It is complementary to the nucleotide sequence of the pre-slicing or post-splicing mRNA transcribed from the leotide sequence or the dilus or oncogene. '
  • a single-base site is a point mutation site in an oncogene that results in an oncogene activity, where one or two nucleotides in the original nucleotide sequence have been replaced.
  • Hydroxyl group alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, methylenedioxy group, nitro group, azide group, halogen atom, aryl group having 6 to 10 carbon atoms, 6 to 1 carbon atoms 0 aryloxy groups and aralkyloxy groups comprising an aryl moiety having 6 to 10 carbon atoms and an alkyl moiety having 1 to 2 carbon atoms.
  • the present invention is an antiviral agent and an antitumor agent comprising the compound represented by the general formula (1) and a salt thereof as an active ingredient.
  • examples of the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms of X include methoxy, ethoxy, ⁇ -propoxy, isopropoxy, ⁇ -butoxy, isobutoxy, S-butoxy and t-butoxy. And preferably methoxy, It is a toxic group.
  • examples of the monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms of X include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopyrylamino, n-butylamino, isoptylamino, s-butylamino, t-butylamino, n-pentylamino, isopentylamino, 2-methylbutylamino, neopentylamino, 1-ethylpropylamino, n-hexylamino, 4-methylpentylamino, 3-methylpentylamino, 2 -Methylpentylamino, 1-methylpentylamino, '3,3-dimethylbutylamino, 2,2-dimethylbutylamino, 1,1-dimethylbutylamino, 1,2-dimethylbutylamino, 1,3- Examples include groups such as di
  • R 1, R 2 and R 3 having 1 to 6 ⁇ alkyl carbon
  • the group include methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-propyl Hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl And groups such as 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl and 2-ethylbut
  • examples of aryl groups of R 1 , R 2 and R 3 include groups such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthril, and 2-anthryl. Preferably it is a phenyl or naphthyl group, more preferably a phenyl group.
  • examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent of the aryl group of R 1 , R 2 and R 3 include, for example, methyl, ethyl, n-propyl Mouth pill, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, ⁇ -pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl Syl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, Examples thereof include groups such as i, 3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl,
  • examples of the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent of the aryl group of R 1 , R 2 and R 3 include methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy.
  • N-butoxy isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, ⁇ -pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpent Groups such as toxic, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, and 2,3-dimethylbutoxy It is preferably one having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methoxy or ethoxy group.
  • examples of the halogen atom which is a substituent of the aryl group of R 1 , R 2 and R 3 include fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine, chlorine and bromine. It is.
  • the aryl group having 6 to 10 carbon atoms which is a substituent of the aryl group of R 1 , R 2 and R 3 , may be phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, or Examples thereof include a phenyl and a naphthyl group, and more preferably a phenyl group.
  • the aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms which is a substituent of the aryl group of R 1 , R 2 and R 3 , includes phenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, Groups such as anthryloxy and 2-anthryloxy are preferred, and phenyloxy and naphthyloxy groups are preferred.
  • the aryl group comprises a aryl group having 6 to 10 carbon atoms and a alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, which are substituents of the aryl group of R 1 , R 2 and R 3.
  • the aralkyloxy group include phenylmethyloxy, phenethyloxy, 11-naphthylmethyloxy, 2-naphthylethyloxy, 2-anthrylmethyloxy, and the like.
  • Xy and naphthylmethyloxy include phenylmethyloxy, phenethyloxy, 11-naphthylmethyloxy, 2-naphthylethyloxy, 2-anthrylmethyloxy, and the like.
  • n is preferably 8 to 29, and more preferably 13 to 18.
  • k is preferably 0 to 15, and more preferably 0 to 12.
  • the base sequence containing B includes any sequence as long as it is a sequence complementary to a virus gene or a tumor gene. Preferred examples include the following. be able to.
  • nucleotide sequence having 9 to 30 nucleotides complementary to a part or all of nucleotides from nucleotides 7947 (Nature 313, 450: 458 (1985)) to nucleotide 7975.
  • a base sequence of 14 to 19 nucleotides which is complementary to a part of a region of 30 nucleotides before and after 30 nucleotides before and after a single base site in an oncogene.
  • n 0 or 1
  • n 4 to 29,
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • a compound whose base sequence containing ⁇ is a base sequence complementary to an oncogene or a viral gene.
  • Hydroxyl group carbon number: I to 6 alkyl group, C 1 to C 6 alkoxy group, methylenedioxy group, nitro group, azide group, halogen atom, C 6 to C 10 aryl group, C 6 to C 6 10 aryloxy groups and 6 to 10 carbon atoms
  • Aralkyloxy group consisting of an aryl moiety and an alkyl moiety having 1 or 2 carbon atoms.
  • n 0 or '1
  • n 8 to 29,
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • a compound in which the base sequence containing ⁇ is a base sequence complementary to an oncogene or a viral residue.
  • n 0 or 1
  • n 8 to 29,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • Aryl groups
  • the nucleotide sequence containing ⁇ is a nucleotide sequence complementary to the oncogene or virus gene. Certain compounds.
  • n 13 to 18;
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • -Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • a compound whose base sequence containing ⁇ is a base sequence complementary to an oncogene or a viral gene.
  • n 0 or 1
  • n 13 to 18;
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different, and a hydrogen atom and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms have 6 to 6 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group. 10 aryl groups,
  • a compound in which the base sequence containing ⁇ is a base sequence complementary to a tumor residue or a virus gene.
  • n 0 or 1
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen atom
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl 1 / S having 1 to 4 carbon atoms or a carbon number 6 to 1 which may have a substituent selected from the following group: 0 aryl groups,
  • a compound whose base sequence containing B is a base sequence complementary to an oncogene or a viral gene.
  • n is 13 to 18;
  • X is a hydroxyl group
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group which may have a substituent selected from the following ⁇ ′ ′′ group. Yes,
  • a compound whose base sequence containing ⁇ is a base sequence complementary to an oncogene or a viral gene.
  • k is 0 to 20;
  • n 0 or 1
  • n 4 to 29,
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • a compound having a base sequence of 9 to 30 nucleotides complementary to a part or all of the nucleotides from the 7947th group to the 7975th base in the HIV gene is a compound having a base sequence of 9 to 30 nucleotides complementary to a part or all of the nucleotides from the 7947th group to the 7975th base in the HIV gene.
  • k is 0 to 20;
  • n 0 or 1
  • n 4 to 29,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following group:
  • the base sequence containing B is a base sequence having 9 to 30 bases complementary to a part or all of the nucleotides of bases 7947 to 7975 in the HIV gene:
  • n 0 or 1
  • n 8 to 29, and .-
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 3 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • R 1 , R 3 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • a compound in which the base sequence containing ⁇ is a base sequence having 9 to 30 bases which is complementary to a part or all of the nucleotides of bases 7947 to 7975 in the HIV gene.
  • n 0 or 1
  • n 8 to '2 9;
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following group a.
  • nucleotide sequence containing B is a nucleotide sequence having 9 to 30 nucleotides complementary to part or all of the nucleotides of nucleotides 7947 to 7975 in the HIV gene.
  • hydroxyl group alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, methylenedioxy group, nitro group, azide group, halogen atom, aryl group having 6 to 10 carbon atoms, 6 to 1 carbon atoms
  • An aryloxy group comprising 0 aryloxy groups and an aryl moiety having 6 to 10 carbon atoms and an alkyl moiety having 1 to 2 carbon atoms.
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkylyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • a reel group In the nucleotide sequence force 5, HIV gene containing B, complementary base number 9 to 3 0 bases sequence Der Ru compound as a part or all of the 7947 bases to the 7975 base nucleotide
  • k is 0 to 12;
  • n 0 or 1
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • a compound in which the base sequence containing ⁇ is a base sequence having 9 to 30 bases which is complementary to a part or all of the nucleotides of bases 7947 to 7975 in the HIV gene.
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen atom
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and each may have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent selected from the following ⁇ ′ group;
  • a compound in which the base sequence containing ⁇ is a base sequence having 9 to 30 bases which is complementary to a part or all of the nucleotides of bases 7947 to 7975 in the HIV gene.
  • n 0 or 1
  • Y is an oxygen atom
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group which may have a substituent selected from the following group:
  • k is 0 to '20
  • n 0 or 1
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • Base sequence containing-- is a base sequence having 14 to 19 bases complementary to a part or all of the nucleotides of bases 7947 to 7975 in the HIV gene. Certain compounds.
  • n 0 or 1
  • n 4 to 29,
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2, and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom, an atom having 1 to 6 carbon atoms.
  • a compound wherein the salt sequence containing ⁇ is a base sequence having 14 to 19 bases complementary to a part or all of the nucleotides of bases 7947 to 7975 in the HIV gene.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, methylenedioxy group, nitro group, azide group, halogen atom, aryl group having 6 to 10 carbon atoms, 6 to 10 carbon atoms And an aralkyloxy group comprising an aryl moiety having 6 to 10 carbon atoms and an alkyl moiety having 1 to 2 carbon atoms.
  • k is from 0 to 15;
  • n 0 or 1
  • n 8 to 29,
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • a compound in which the base sequence containing 1 is a base sequence having 14 to 19 bases complementary to a part or all of the nucleotides of bases 7947 to 7975 in the HIV gene.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, methylenedioxy group, nitro group, azide group, halogen atom, aryl group having 6 to 10 carbon atoms, 6 to 1 carbon atoms 0 aryloxy groups and 6 carbon atoms
  • An aralkyloxy group comprising at most 10 aryl groups and an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms;
  • n 0 or 1
  • n 8 to 29,
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a substituent selected from the following ⁇ group
  • An aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2, and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom, an atom having 1 to 6 carbon atoms.
  • n 13 to 18;
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • n 0 or '1
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen atom
  • Z is an oxygen atom;
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent selected from the following ⁇ ′ group.
  • Carbon number is an oxygen atom;
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a substituent selected from the following ⁇ ′ group.
  • a compound in which the base sequence containing 1 is a base sequence having 14 to 19 bases complementary to a part or all of the nucleotides of bases 7947 to 7975 in the HIV gene.
  • n 0 or 1
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen atom
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group which may have a substituent selected from the following group:
  • nucleotide sequence containing B In the HIV gene a nucleotide sequence of 14 to 19 nucleotides complementary to part or all of the nucleotides at nucleotides 7947 to 7975 Certain compounds.
  • n 0 or 1
  • n 4 to 29,
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 1 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group. 0 aryl groups,
  • the nucleotide sequence containing ⁇ is 9 to 30 nucleotides that are complementary to all or a part of the 30 nucleotide region before and after the onset of the nucleotide within 5 nucleotides before and after the translation initiation site in the oncogene.
  • n 0 or 1
  • n 4 to 29,
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different, and a hydrogen atom and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms have 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • the nucleotide sequence containing ⁇ is 9 to 30 nucleotides that are complementary to all or a part of the 30 nucleotide region before and after the onset of the nucleotide within 5 nucleotides before and after the translation initiation site in the oncogene.
  • k is 0 to 15;
  • n 0 or 1
  • n 8 to 29,
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following group a.
  • the nucleotide sequence containing B is 9 to 30 nucleotides that are complementary to all or part of the 30 nucleotide region before and after 5 nucleotides before and after the translation initiation site in the oncogene.
  • alkyl group with 1 to 6 carbon atoms alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms
  • n 0 or 1
  • n 8 to 29,
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • the nucleotide sequence containing ⁇ is 9 to 3 nucleotides that are complementary to all or part of the 30 nucleotide region before and after the nucleotide sequence within 5 nucleotides before and after translation in tumor tumors.
  • k is 0 to 12;
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different, and a hydrogen atom and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms have 6 to 1 carbon atoms which may have a substituent selected from the following group a.
  • the nucleotide sequence containing B is 9 to 30 nucleotides that are complementary to all or part of the 30 nucleotide region before and after 5 nucleotides before and after the translation initiation site in the oncogene.
  • k is 0 to 12;
  • n 0 or 1
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • the nucleotide sequence containing ⁇ is 9 to 30 nucleotides that are complementary to all or a part of the 30 nucleotide region before and after the onset of the nucleotide within 5 nucleotides before and after the translation initiation site in the oncogene.
  • k is 0 to 12
  • n 0 or 1
  • n 13 to 18;
  • X force s a hydroxyl group,.
  • Y is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or 6 to 1 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ * group: 0 aryl groups,-
  • the base sequence containing 9 to 30 nucleotides complementary to all or the-nucleotide of the region within 5 nucleotides before and after the translation initiation site in the oncogene, based on the nucleotides within 30 nucleotides before and after the translation initiation site A compound that is a base sequence.
  • Phenyl, naphthyl, phenyloxy, phenylmethyloxy and naphthylmethyloxy groups are examples of substituents for substituents for substituents for substituents for substituents for substituents for substituents for substituents for substituents for substituents for substituents for substituents for substituents for substituents for substituents for substituents for substituents for substituents for substituents for substituentyl, naphthyl, phenyloxy, phenylmethyloxy and naphthylmethyloxy groups.
  • n 0 or 1
  • n 13 to 18;
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen atom
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group which may have a substituent selected from the following group:
  • the nucleotide sequence containing B is 9 to 30 nucleotides that are complementary to all or part of the 30 nucleotide region before and after 5 nucleotides before and after the translation initiation site in the oncogene.
  • k is 0 to 20;
  • n 0 or 1
  • n 4 to 29,
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following group a.
  • the base sequence containing B is complementary to a part of the 30 nucleotide region before and after the nucleotide within 5 nucleotides before and after the translation initiation site in the oncogene, and has 14 to 19 nucleotides.
  • k is 0 to 20;
  • n 0 or 1
  • n 4 to 29,
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • a reel group, The base sequence containing B is complementary to a part of the 30 nucleotide region before and after the nucleotide within 5 nucleotides before and after the translation initiation site in the oncogene, and has 14 to 19 nucleotides.
  • k is 0 to 15;
  • n 0 or 1
  • n 8 to 29, and-
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • n 0 or 1
  • n 8 to 29,
  • X is hydroxyl
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group. , And
  • the nucleotide sequence containing ⁇ is complementary to a part of the 30 nucleotide region before and after the onset of the nucleotide within 5 sites before and after the translation initiation site in the oncogene, and has 14 to 19 bases.
  • k is 0 to 12;
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • a reel group, The base sequence containing B is complementary to a part of the 30 nucleotide region before and after the nucleotide within 5 nucleotides before and after the translation initiation site in the oncogene, and has 14 to 19 nucleotides.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, methylenedioxy group, nitro group, azide group, halogen atom, aryl group having 6 to 10 carbon atoms, 6 to 1 carbon atoms
  • An aryloxy group comprising 0 aryloxy groups and an alkyl moiety having 6 to 10 carbon atoms and an alkyl moiety having 1 to 2 carbon atoms.
  • k is 0 to 12;
  • n 0 or 1
  • X is a hydroxyl group
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • the nucleotide sequence containing ⁇ is complementary to a part of the 30 nucleotide region before and after the onset of the nucleotide within 5 sites before and after the translation initiation site in the oncogene, and has 14 to 19 bases.
  • n 13 to 18;
  • Y is an oxygen atom
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a carbon number which may have a substituent selected from the following group:
  • the base sequence containing B has a base number of 14 to 19 nucleotides that is complementary to a part of the region of 30 nucleotides before and after the nucleotide within 5 nucleotides before and after the translation start position in the oncogene.
  • Group--a hydroxyl group an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, phenyl, naphthyl, phenyloxy, phenylmethyloxy and naphthylmethyloxy groups.
  • n 0 or 1
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group which may have a substituent selected from the following ⁇ ′′ group. Yes,
  • the nucleotide sequence containing ⁇ is complementary to a part of the 3 nucleotides region before and after the onset of the oncogene within 5 nucleotides before and after the translational position in the oncogene.
  • k is 0 to 20;
  • n 0 or 1
  • n 4 to 29,
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • k is 0 to 20;
  • n 0 or 1
  • n 4 to 29,
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group. It is a transylary group,
  • nucleotide sequence containing 9 to 30 nucleotides complementary to all or a part of the 30 nucleotide region before and after the nucleotide sequence within 5 nucleotides before and after the single 'base site in the tumor gene A compound that is a base sequence
  • n 0 or 1
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • the nucleotide sequence containing ⁇ is 9 to 30 nucleotides that are complementary to all or a part of the 30 nucleotide region before and after 5 nucleotides before and after the single base site in the oncogene.
  • n 0 or 1
  • n 8 to 29,
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkylyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 1 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group. 0 aryl groups,
  • the nucleotide sequence containing ⁇ is a single nucleotide in the oncogene; 9 to 30 nucleotides complementary to all or a part of the 30 nucleotide region before and after the nucleotide within 5 nucleotides before and after the base site
  • k is 0 to 12;
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms Group or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and each may have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a substituent selected from the following ⁇ group; 10 aryl groups,
  • the nucleotide sequence containing ⁇ is complementary to all or part of the 30 nucleotide region before and after the single nucleotide base within 5 nucleotides.
  • k is 0 to 12;
  • n 0 or 1
  • n 13 to 18;
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • Nucleotide sequence containing ⁇ : ⁇ , 9 to 30 nucleotides complementary to all or part of the 30 nucleotide region before and after the oncogene within 5 nucleotides before and after the single 'base site in oncogenes A compound having the nucleotide sequence of [ ⁇ group]
  • hydroxyl group alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, methylenedioxy group, nitro group, azide group, halogen atom, aryl group having 6 to 10 carbon atoms, 6 to 1 carbon atoms
  • An aryloxy group comprising 0 aryloxy groups and an aryl moiety having 6 to 10 carbon atoms and an alkyl moiety having 1 to 2 carbon atoms.
  • k is 0 to 12;
  • n 0 or 1
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen atom
  • .- Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following group: Of the reel group,
  • the nucleotide sequence containing B is 9 to 30 nucleotides that are complementary to all or a part of the 30 nucleotide region before and after the nucleotide within 5 nucleotides before and after the single 'base site in the oncogene.
  • k is 0 to 12;
  • n 0 or 1
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen atom
  • ⁇ is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and 1 ⁇ 3 are the same or different and each may be a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl which may have a substituent selected from the following ⁇ ′ ′′ group: Group,
  • the nucleotide sequence containing ⁇ is 9 to 30 nucleotides that are complementary to all or a part of the 30 nucleotide region before and after 5 nucleotides before and after the single base site in the oncogene.
  • k is 0 or 2;
  • n 0 or 1
  • n 4 to 29,
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • Aryl groups
  • the nucleotide sequence containing ⁇ is complementary to a portion of the nucleotide sequence within 3 nucleotides within 5 nucleotides before and after the single base site.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms A methylenedioxy group, a nitro group, an azide group, a halogen atom, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, and an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
  • k is 0 to 20;
  • n 0 or 1
  • n 4 to 29,
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • Base sequence containing - ⁇ is one of the 30 nucleotides in the ras and c-myb oncogenes based on no more than 5 nucleotides before and after the single base site in the ras and c-myb tumor genes.
  • k is 0 to 15;
  • n 0 or 1
  • n 8 to 29,
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • ⁇ is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 and R 2 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • ⁇ group Of the reel group,
  • the base sequence containing ⁇ is & 3 and 0-11 1
  • n 0 or 1
  • n 8 to 29,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following group a.
  • Aryl groups
  • the nucleotide sequence containing B is complementary to a portion of the 30 nucleotides before and after 5 or more nucleotides before and after the single base site, which is 1 nucleotide.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, methylenedioxy group, nitro group, azide group, halogen atom, aryl group having 6 to 10 carbon atoms, 6 carbon atoms And 10 aryloxy groups, and an aralkyloxy group comprising an aryl moiety having 6 to 10 carbon atoms and an alkyl moiety having 1 to 2 carbon atoms.
  • k is 0 to 12;
  • n 13 to 18;
  • X is a hydroxyl group, a methyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a monoalkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • -Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • the nucleotide sequence containing ⁇ ⁇ is complementary to a portion of the 30 nucleotides before and after the nucleotide within 5 nucleotides before and after the single base site.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, methylenedioxy group, nitro group, azide group, halogen atom, aryl group having 6 to 10 carbon atoms, 6 to 1 carbon atoms 0 aryloxy group and 6 aryloxy group consisting of 6 to 10 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms.
  • 'm is 0 or 1; n is 13 to 18;
  • Y is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ group.
  • the nucleotide sequence containing ⁇ is complementary to a part of the 30 nucleotides before and after the single nucleotide within 5 nucleotides before and after the single base site.
  • k is 0 to 12;
  • n 0 or 1
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen atom
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or 6 to 1 carbon atoms which may have a substituent selected from the following ⁇ ′ group: 0 aryl groups,
  • the nucleotide sequence containing ⁇ A compound having a base sequence of 14 to 19 bases which is complementary to a part of the nucleotide region In the ras and c-myb tumor ⁇ genes, the nucleotide sequence containing ⁇ A compound having a base sequence of 14 to 19 bases which is complementary to a part of the nucleotide region.
  • k is 0 to 12;
  • n 0 or 1
  • n 13 to 18;
  • X is a hydroxyl group
  • Y is an oxygen atom
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group which may have a substituent selected from the following group:
  • the nucleotide sequence containing B is complementary to a portion of the 30 nucleotides before and after the nucleotide within 5 nucleotides before and after the single base site.
  • X has a hydroxyl group T
  • ⁇ is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a phenyl group which may have a substituent selected from the following '' group,
  • the compound whose base sequence is AGGTGGGTCTGAAAC.
  • X is a hydroxyl group
  • -Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a phenyl group which may have a substituent selected from the following '' group,
  • a compound whose base sequence is TCGGGGTTGGGAGGT.
  • X is a hydroxyl group
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a phenyl group which may have a substituent selected from the following '' group,
  • the compound whose base sequence is TTGGGAGGTGGGTCT.
  • X is a hydroxyl group
  • Z is an oxygen source
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a phenyl group which may have a substituent selected from the following '' group,
  • a compound whose base sequence is ATACTCAGTCATTTTTAGCAG.
  • X is a hydroxyl group
  • .-Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a phenyl group which may have a substituent selected from the following ⁇ ′ ′′ ′′ group,
  • a compound whose base sequence is GTGCCGGGGTCTTCGGGC.
  • X is a hydroxyl group
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are phenyl groups which may have a substituent selected from the following ⁇ ′, ′ groups;
  • the compound whose base sequence is TGGGTCTGAAACGAT.
  • X is a hydroxyl group
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are phenyl groups which may have a substituent selected from the following ⁇ ′ ′′ ′′ group,
  • a compound whose base sequence is TAGGTGGGTCTGAAAC.
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a phenyl group which may have a substituent selected from the following ⁇ ′ ′′ ′′ group,
  • the compound whose base sequence is GGTGGGTCTGAAACG.
  • X is a hydroxyl group
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are phenyl groups which may have a substituent selected from the following ⁇ ,, 'groups;
  • the compound whose base sequence is GGTGGGTTGCTTTGA.
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 S and R 3 are the same or different and are phenyl groups which may have a substituent selected from the following '' group,
  • a compound whose base sequence is GGAGGTGGGTCTGAA.
  • X is a hydroxyl group
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a phenyl group which may have a substituent selected from the following ⁇ ′ ′-′ group,
  • the compound whose base sequence is GGGAGGTGGGTCTGA.
  • X is a hydroxyl group
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a phenyl group which may have a substituent selected from the following ⁇ ′ ′′ ′′ group,
  • a compound whose base sequence is GTTGGGAGGTGGGTC.
  • X is a hydroxyl group
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 3 and R 3 are the same or different and each may have a substituent selected from the following ⁇ ′ ′′ ′′ group, and is a phenyl group;
  • the compound whose base sequence is GGGTTGGGAGGTGGG.
  • X is a hydroxyl group
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each is a phenyl group which may have a substituent selected from the following ⁇ ′ ′′ ′′ group:-A compound having a base sequence of TGGGAGGTGGGTCTG.
  • X is a hydroxyl group
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are each optionally substituted with a substituent selected from the following ⁇ ′,
  • a compound whose base sequence is TGGGAGGTGGGTCT.
  • X is a hydroxyl group
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a phenyl group which may have a substituent selected from the following ⁇ , ''group;
  • a compound whose base sequence is: TGGGAGGTGGGTC.
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a phenyl group which may have a substituent selected from the following ⁇ ′ ′′ ′′ group,
  • the compound whose base sequence is TGGGAGGTGGGT.
  • X is a hydroxyl group
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are phenyl groups which may have a substituent selected from the following ⁇ ′ ′′ ′′ group,
  • the compound whose base sequence is TGGGAGGTGGG.
  • X is a hydroxyl group
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 3 and R 3 are the same or different and are selected from the following ⁇ ′ ′ ′′ groups.
  • the compound whose base sequence is TGGGAGGTGG.
  • X is a hydroxyl group
  • Z is an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a phenyl group which may have a substituent selected from the following '' group,
  • Preferred specific compounds of the present invention include those listed in the following table.
  • ⁇ 3 ⁇ 4 indicates a phenyl group
  • Me indicates a methyl group
  • Et indicates an ethyl group
  • Pr indicates a propyl group
  • iPr indicates an isopropyl group
  • tBu indicates “ber-butyl.
  • MD0 represents a 3,4-methylenedioxy group
  • NaPh represents a naphthyl group
  • NaPhme represents a naphthylmethyl group
  • dByOBy represents (3,5-dibenzyloxy) benzyl Indicates that
  • GTGCCGGGGTCTTCGGGC (abbreviated as ODN-5 in the text),
  • TGGGAGGTGGGTCT (abbreviated as ODN-15 in the text).
  • ® indicates TGGGAGGTGGGT (abbreviated as ODN-17 in the text).
  • ⁇ indicates TGGGAGGTGGG (abbreviated as ODN-18 in the text).
  • More preferred compounds include 1, 3, 6, 20, 32, 33, 35, 43, 45, 46, 47, 48, 54, 62, 69, 70, 75, 81, 82, 87, 88, 91, 128, 132, 147, 153; 157, 159, 160, 165, 166, 168, 170, 171, 172, 173, 175, 180, 181, 182, 183, 196, 197, 198, 199, 200 and 201;
  • the most preferred compounds include
  • the compound having the general formula (1) of the present invention can be used in the form of a salt.
  • Such salts include, for example, alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth metals such as calcium; ammonia; basic amino such as lysine and arginine R; alkylamines such as triethylamine And inorganic salts or organic salts such as sodium and potassium, and are preferably alkali metal salts such as sodium and potassium.
  • the compound of the general formula (1) of the present invention is a compound (2) produced by the method of A-1, A-2, A-3 and A-4.
  • the X force of the above formula (1) is a method B, the method C or the method D in the case of a hydroxyl group, the method E if the X of the general formula (1) is a methyl group, the method of the above,
  • R 1 , R 2 , R 3 , ⁇ , Z, m, and k have the same meanings as in the above-mentioned formula (1), and D ′ is the following three groups: A base selected from: or a similar protected base.
  • the method is as follows: (a) 3 ′ prepared by adding trivalent phosphorylating agent to Si5 Phosphorous acid derivative and (mouth) (1) Controlled nucleotides synthesized using a DNA synthesizer using nucleotides whose base and phosphate moieties are protected with protecting groups and removing only the dimethoxytrityl group at the 5 'end Using oligodeoxynucleotides (hereinafter referred to as f "0DNj) directly bound to pore glass (hereinafter referred to as” CPGJ "), or (2) using nucleotides whose base and phosphate moieties are protected with protecting groups.
  • Method C consists of (a) compound (2), a 3 'phosphoric acid derivative prepared by reacting a phosphorylating agent, and (mouth) (1) synthesized with a DNA synthesizer using nucleotides protected with a protecting group at the base moiety.
  • 5 ' was synthesized by a liquid phase method using a 0DN protein with only the dimethoxytrityl group at the 5' end removed, or a CPG-bound 0DN molecule, or a nucleotide protected with a protecting group at the base.
  • ODN having a free hydroxyl group at its terminal is (c) condensed using a condensing agent to form a phosphodiester or phosphotriester bond, and (2) when bound to CPG by an ordinary method.
  • the protecting group other than the substituent bonded to the 5 'carbon at the 5' end is removed, and (e) purification is carried out by an ordinary purification method to obtain the desired compound.
  • Method D is based on (ii) protecting the amino group at the base of the 2'-doxynucleoside with a protecting group, introducing a desired substituent at the 5'-position, and introducing a phosphone at the 3'-position.
  • a to H methods In the schedule, Ft 1 , R 2 , R 3 , Y, Z, m, k, B, D, n, D ′ have the same meanings as described above, and Hal is a halogen atom.
  • B ′ represents a base selected from the following three groups or a protected homologous base, A 1 represents a hydroxyl- or mercapto-protecting group, and A 2 represents a hydroxyl-protecting group.
  • This method is a method for producing a nucleoside intermediate (2) to be the 5, terminal of the compound of the present invention.
  • the A-1 method includes first to fifth steps.
  • This step includes, in an inert solvent, a step of protecting the amino compound (3) (if the base moiety is A, G or C, the acylation of an existing amino group in the previous step. It can be easily carried out by a known method (J. Am. Chem. Soc., 104, 1316, (1982)) As a protecting group for an amino group, a lower aliphatic acyl or an aromatic acyl is used for HIS.
  • I-fatty acyl used examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, bivaloyl, pareryl, and isopareryl groups
  • aromatic acyl used is, for example, benzoyl
  • examples include 4-acetoxybenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 4-methylbenzoyl, 1-naphthoyl, etc., which has a benzoyl group when the base moiety is A or C, and If is Isopuchiriru group.)
  • _ by reacting a hydroxyl group of the protected reagents is a process you produce selectively 5 'position compound alone was protective hydroxyl group of (4).
  • ⁇ includes aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated compounds such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene.
  • esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; such as getyl ether, disopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethylene, and diethylene glycol dimethyl ether Ethers; ketones such as acetone, methylethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone; two-mouth compounds such as nitroethane and nitrobenzene; like acetonitrile and isobutyronitrile Nitriles Amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetoamide, hexamethylphosphoritolamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide and sulfolane; aliphatic tertiary amines such as trimethylamine, triditylamine, N-methylmorpholine
  • the protecting reagent to be used is not particularly limited as long as it can selectively protect only the 5'-position and can be removed under acidic and neutral conditions.
  • Triarylmethyl halides such as monomethoxytrityl chloride and dimethoxytrityl chloride.
  • a base is usually used.
  • Examples of the base used include heterocyclic amines such as pyridine, dimethylaminopyridine and pyrrolidinopyridine, and aliphatic tertiary amines such as trimethylamine and triditylamine.
  • heterocyclic amines such as pyridine, dimethylaminopyridine and pyrrolidinopyridine
  • aliphatic tertiary amines such as trimethylamine and triditylamine.
  • organic bases particularly pyridine , Dimethylaminopyridine, pyrrolidinopyridine).
  • the reaction temperature is usually from 0 to 15 (TC, preferably from 20 to 10 (TC), depending on the starting materials, reagents, solvents and the like used.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like to be used, but is usually 1 to 100 hours, preferably 2 to 24 hours.
  • the solvent is distilled off
  • the reaction solution is poured into water, acidified with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and extracted with a water-immiscible solvent such as benzene, ether, or ethyl acetate.
  • the product obtained by distilling off the solvent from the extract is usually used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.
  • compound (4) is reacted with a hydroxyl-protecting reagent in an inert solvent to produce compound (5).
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene; a halogenated compound such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, or dichlorobenzene.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated compound such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, or dichlorobenzene.
  • Hydrocarbons formic acid Esters such as ethyl, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoshetane, and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol Alcohols such as, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cetyl solvent, acetone, methyl ethyl ketone Ketones such as methyl isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone; nitro compounds such as nitroethane and nitropentane; acetate
  • the protecting reagent to be used is not particularly limited as long as it can be deprotected in distinction from the 5'-position, but preferably, silyl halides such as t-butyldimethylsilyl oxalate, and trichloride Haloalkoxycarbonyl halides such as mouth ethoxycarbyl chloride and aralkyloxycarbonyl halides such as benzyloxycarbonyl chloride are exemplified.
  • a base is usually used.
  • the group used is preferably an organic base (particularly, triethylamine, pyridine, p-methylmorpholine, DBU, etc.).
  • the reaction temperature is usually from 120 to 150 ° C, preferably from 10 to 50, depending on the reagents, raw materials, solvents and the like used.
  • C. The reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction amount Jg, etc. used, but is usually 1 to 100 hours, and usually 1 to 24 hours.
  • the solvent is distilled off, the reaction solution is poured into water, acidified with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and extracted with a water-immiscible solvent such as benzene, ether, or ethyl acetate. 'What is obtained by removing the solvent from the extract is usually used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.
  • compound (6) is produced by reacting compound (5) with a deprotecting reagent in an inert solvent to selectively remove the 5'-hydroxyl protecting group.
  • Solvents used include: aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated carbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene.
  • esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; esters such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether.
  • the deprotecting reagent to be used is not particularly limited as long as it is a commonly used reagent.
  • the protecting group is a triarylmethyl group, examples thereof include acetic acid, trifluoroacetic acid, and methanol hydrochloride.
  • it is acetic acid or trifluoroacetic acid.
  • reaction temperature depends on the reagents, raw materials, solvents, etc. 10 (TC, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, solvent, reaction temperature and the like used, but is usually 1 to 50 hours: preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction e.g., distill off the solvent, pour the reaction solution into water, acidify it with an organic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and extract with a water-immiscible solvent such as benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • the extract obtained by distilling off the solvent from the extract is usually used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.
  • compound (7) is produced by reacting compound (6) with compound (11) (where Hal represents a halogen atom) in an inert solvent in the presence of a base. This is the process of doing. .
  • the halide portion of the compound (11) to be used includes chlorine, bromine and iodine, preferably chlorine and bromine.
  • bases examples include: bases (especially triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, DBU, etc.).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0. It is 100 from C, and it is 50. Do it with C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 30 hours, but when the reaction is carried out at 50, the reaction is completed in 10 hours.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, removed by, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added, and after washing with water, the target compound is contained. Separate the organic layer and dry over anhydrous magnesium sulfate etc.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the compound (7) is reacted with a deprotecting agent in an inert solvent to give a compound (2). ).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are preferred.
  • reaction temperature is not particularly limited, it is generally from 13 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 3 CTC.
  • the reaction time is usually from 5 minutes to 30 hours, but when the reaction is carried out at 20 ° C., the reaction is completed in 10 hours.
  • the mixture is appropriately neutralized, and if an insoluble substance is present, it is removed by filtration, and an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added. Separate the organic layer containing and dry over anhydrous magnesium sulfate etc.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but acetic acid, alcohol, or a mixed solvent of these with water is preferred.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from 0 ° C to 100 eC , and is preferably carried out at room temperature.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 30 hours, but when the reaction is carried out at room temperature, the reaction is completed in 10 hours.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if there is any insoluble matter, it is removed by filtration. Then, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added. Is obtained by separating an organic layer containing, drying with anhydrous magnesium sulfate or the like, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • butterflies used in the catalytic reduction there are no particular restrictions on the butterflies used in the catalytic reduction as long as they are normally used in catalytic reduction, but preferably palladium carbon, Raney mononickel, acid Eich platinum, platinum black, rhodium aluminum monoxide, triphenylphosphine rhodium monochloride, palladium-barium sulfate are used.
  • the pressure is not particularly limited, but is usually 1 to 10 ME.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, type of catalyst, and the like, but are usually 0 to 10 CTC and 5 minutes to 24 hours.
  • the solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the present invention, but is preferably a water-containing organic solvent.
  • organic solvents include ketones such as acetone, methylene chloride, chloroform, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, nitriles such as acetonitrile, and jetisole ether. And ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethyl phosphorotriamide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide.
  • ketones such as acetone, methylene chloride, chloroform, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, nitriles such as acetonitrile, and jetisole ether.
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethyl phosphorotriamide
  • sulfoxides such as dimethylsulfoxide.
  • the oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is a compound used for oxidation, but is preferably a persulfuric acid realm, sodium persulfate, ammonium cellite nitrate (CAN), 2, 3-Dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone (DDQ) is used.
  • reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the type of the catalyst and the like, but are usually from 0 to 150, and from 10 minutes to 24 hours.
  • an alkali metal such as metallic lithium or metallic sodium at a temperature of 178 to 120 ° C. in liquid ammonia or an alcohol such as methanol or ethanol.
  • an alkylsilyl halide such as chloroaluminum-sodium iodide or trimethylsilyl iodide in a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably a nitrile such as acetate nitrile, or a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform. Or a mixed solvent thereof is used.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent and the like, but are usually 0 to 5 CTC, and are carried out for 5 minutes to 3 days.
  • sodium chloroaluminum monoiodide is preferably used.
  • the reaction mixture was appropriately neutralized, and, after removal by filtration, if any insolubles force s, the immiscible organic solvent, such as water and acetic acid Echiru added, washed with water, the organic layer containing the desired compound It is obtained by separating, drying over anhydrous magnesium sulfate, etc., and distilling off the solvent.
  • the immiscible organic solvent such as water and acetic acid Echiru added
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the A-3 method includes the seventh to ninth steps.
  • the compound (12) is reacted with the compound (6) in an inert solvent in the presence of a base to produce the compound (8).
  • halide moiety of the compound (11) examples include chlorine, bromine and iodine, preferably chlorine and bromine.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; methylene chloride, chloroform, tetrasalt, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene are preferred.
  • Esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; and esters such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether.
  • Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone, and cyclohexanone; two-mouth compounds such as nitroethane and nitrobenzene; acetonitrile, isob Nitrilile like tyronitrile Amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; and more preferably, ketones (particularly, acetone) and halogenated hydrocarbons. (Especially methylene chloride) and amides (especially DMF).
  • the base used is preferably organic bases (especially triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, DBU, etc.) and alkali metal carbonates (especially sodium carbonate, lithium carbonate).
  • the reaction temperature is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 100 ° C, and preferably 50 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 30 hours, but when the reaction is carried out at 50, the reaction is completed in 10 hours.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate, wash with water, separate the organic layer containing the target compound, dry over anhydrous magnesium sulfate, etc., and evaporate the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step is a method for producing compound (9) by reacting compound (11) with compound (8) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the base used is preferably an organic base (especially tritylamine, pyridine, m-methylmorpholine, DBU, etc.) or an alkali metal carbonate (especially sodium carbonate, lithium carbonate).
  • reaction temperature is not particularly limited, it is generally 0 to 100 ° C, and preferably 50 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 30 hours, but when the reaction is carried out at 5 CTC, the reaction is completed in 10 hours.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, an immiscible solvent such as water and ethyl acetate are added, and an organic solvent is added. It is obtained by separating the organic layer containing, drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step is a step of producing a compound (2) by reacting the compound (9) with a deprotecting agent in an inert solvent, and can be carried out in the same manner as in the fifth step of the method A-1.
  • the A-4 method includes tenth to eleventh steps.
  • This step is a method for producing a compound (10) by reacting a compound (3) with a compound (12) (where Hal represents a halogen atom) in an inert solvent in the presence of a base. Yes, it can be performed in the same manner as in the seventh step of Method 3.
  • compound (10) is reacted with compound (12) (in the formula, Hal represents a halogen atom; preferably, bromine or chlorine) in an inert solvent in the presence of a base.
  • Hal represents a halogen atom; preferably, bromine or chlorine
  • Method B can be carried out by the following 12th and 13th steps. Hereinafter, each step will be described.
  • the compound (2) is reacted with a trivalent phosphoramidite, such as black-mouthed phosphoramidite (compound (13)), in a wood-active solvent in the presence of a deoxidizing agent, to give 3 ′
  • a trivalent phosphoramidite such as black-mouthed phosphoramidite (compound (13))
  • compound (13) black-mouthed phosphoramidite
  • a deoxidizing agent such as black-mouthed phosphoramidite (compound (13))
  • U in the compound (13) include a dialkylamino group such as a dimethylamino group and a diisopropylamino group, and one or two oxygen atoms such as a morpholino group and a heterocyclic group having Z or a nitrogen atom in the compound. Used.
  • any group can be used as long as it can be removed after the formation of the phosphodiester group in the 13th step.
  • a lower alkyl group such as a methyl group and a cyanoalkyl group such as a cyanoethyl group are preferred.
  • the compound (13) include: morpholinomethoxyphosphine, chloromorpholinosianoethoxyphosphine, chlorodimethylaminomethoxyphosphine, chlorodimethylaminoethoxyphosphine, chlorodiisopropylaminomethoxyphosphine, and chlorodiisopropyl.
  • Examples include phosphines such as aminoethoxyphosphine, and preferred are morpholinomethoxyphosphine, morpholinosinoethoxyphosphine, chlorodiisopropylaminomethoxyphosphine, and chlorodiisopropylaminoethoxyphosphine.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but is preferably, for example, ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether and dioxane.
  • deoxidizing agent used examples include heterocyclic amines such as pyridine and dimethylaminopyridine, and aliphatic amines such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylethylamine. Aliphatic amines (especially disopropylethylamine).
  • reaction temperature is not particularly limited, it is usually 50 to 50 ° C., and preferably room temperature.
  • the reaction time varies depending on the used raw materials, reagents, temperature, and the like, but is usually from 5 minutes to 3 minutes. It is 0 hours, preferably 30 minutes at room temperature.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if present, is removed by filtration. Then, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added. After washing with water, the organic layer containing the target compound is added. Can be separated and dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then the solvent is distilled off.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. . (Step 13)
  • the 0DN that has been bound to CPG, or the 2DN synthesized by the liquid phase method and has a free hydroxyl group at the 5 'end and whose base moiety is protected by the protecting group of acyl S ( iii) 1 Condensation using an appropriate condensing agent to form a phosphite triester bond, ⁇ Oxygenation to a phosphate triester using an appropriate oxidizing agent, and 0DN is bound to CPG In this case, it is a step of cutting out from CPG and then removing the protecting group, and (iv) obtaining a final product through a purification operation.
  • the protected DN with the free hydroxyl group at the 5 'end is a DNA synthesizer, such as a DNA synthesizer, e.g., Abrite's Applied Biosystems.
  • a base protected with an acyl group is used as the base used for the material for the synthesis of 0DN.
  • acyl group when the base moiety is A or C, a benzoylyl group is G, and when the base moiety is G, an isobutyryl group is suitably used.
  • the DDN of a chick not bound to CPG it is preferable to purify the DDN for the following reaction, and various types such as reverse phase and ion exchange chromatography (including high performance liquid chromatography) are used.
  • the nucleic acid can be purified by a conventional purification operation such as chromatography, which is used for nucleic acid purification.
  • the acidic substance used as a catalyst in the condensation reaction of this step include acidic substances such as mesitylenesulfonyl ditrotriazolide tetrazole, and the like is preferably tetrazole.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but nitriles such as acetonitrile are preferred.
  • the reaction temperature may be anywhere from 130 to 50 ° C, but is usually performed at room temperature.
  • the reaction time varies from 1 minute to 20 hours depending on the reaction temperature. If the reaction is performed at room temperature, The reaction is completed in 10 minutes.
  • the oxidizing agent used in the oxidation in this step is not particularly limited as long as it is generally used in an oxidation reaction, but is preferably an acid such as potassium permanganate or manganese dioxide.
  • Ruthenium oxides such as ruthenium tetroxide; selenium compounds such as selenium dioxide; iron compounds such as iron chloride: osmium compounds such as osmium tetroxide; silver compounds such as silver oxide; mercury acetate Mercury compounds, such as, lead oxides, lead oxide compounds, such as lead tetroxide; chromic acid compounds, such as potassium chromate, chromic acid-sulfuric acid complex, and chromic acid-pyridine complex, and cerium ammonium Inorganic metal oxidizing agents such as cerium compounds such as nitrate (CAN); halogen molecules such as chlorine molecules, bromine molecules, and iodine molecules; and periodic acids such as sodium periodate Hydrogen acids; nitrous acid compounds such as nitrous acid; chlorite compounds
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, Octhalogenated hydrocarbons such as black form; ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphorotriamide; such as dimethylsulfoxide Sulfoxides; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, and isoamyl alcohol; diluting acids such as sulfuric acid; diluting bases such as sodium hydroxide; Water; acetone; methylethylke Ketones such as tons; heterocyclic amines such as pyridine or nitriles such as ace
  • the reaction is carried out at a temperature of from 150 to 100 ° C, and the reaction time is usually from 30 minutes to 15 hours, although it depends mainly on the reaction temperature, the starting compound or the type of the solvent used. .
  • the reaction is accelerated by adding an interlayer transfer catalyst such as triethylbenzylammonium chloride or tributylbenzylammonium bromide.
  • the compound of the general formula (1) obtained in this way can be used for purification of ordinary nucleic acids such as various chromatographies such as reverse-phase and ion-exchange chromatography (including high-performance liquid chromatography).
  • ⁇ ⁇
  • Method C can be performed by the following 14th step and 15th step
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Usually, an aromatic amine such as pyridine is used.
  • the Ar group of the phosphorylating reagent is not particularly limited as long as it can be removed under the conditions for removing the protecting group of the base after completion of the condensation reaction in the fifteenth step. Using a phenyl group.
  • the reaction temperature is not particularly limited up to 20 to 10 CTC.
  • the reaction is usually carried out at room temperature.
  • the reaction time varies depending on the solvent used and the reaction, but is one hour when pyridine is used as the reaction solvent and the reaction is carried out at room temperature.
  • the mononucleotide (17) obtained in the 14th step is synthesized with a DNA synthesizer, only the dimethoxytrityl group at the 5 'end is removed, and the base moiety and the phosphate moiety are protected with a s' protecting group.
  • ODN that has a free hydroxyl group at the 5 'end and is protected by a base moiety and phosphate moiety power-protecting group is synthesized as a condensing agent. To form a phosphotriester bond. If 0DN is bound to CPG, it is cleaved from CPG, and then the protecting group is removed. This is the step of obtaining
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but an aromatic amine such as pyridine is preferably used.
  • Examples of the condensing agent used for the condensation include dicyclocarbodiimide (DCC), mesitylenesulfonic acid chloride (Ms—C1), triisopropylbenzenesulfonyl chloride, mesitylenesulfonic acid triazolide (MST), and mesitylenesulfonic acid 1-3-2.
  • DCC dicyclocarbodiimide
  • Ms—C1 mesitylenesulfonic acid chloride
  • MST mesitylenesulfonic acid triazolide
  • MS NT triazolidide
  • TPS-Te triisopropylbenzenesulfonate tetrazolide
  • TPS-NI triisopropylbenzenesulfonate
  • MS NT, TPS-Te and TPS-N'I are preferably used.
  • the reaction temperature is not particularly limited up to 10-100, and is usually carried out at room temperature.
  • the reaction time varies depending on the solvent used and the reaction temperature, but is 30 minutes when pyridine is used as the reaction solvent and the reaction is performed at room temperature.
  • reaction mixture After the completion of the reaction, for example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if there is any insoluble matter, it is removed by filtration. Then, an immiscible organic solvent such as a book and ethyl acetate are added. Is obtained by separating an organic layer containing, drying with anhydrous magnesium sulfate or the like, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the D method is shown below. It can be performed by the 16th step and the 17th step. Next, each step will be described.
  • compound (2) is converted to trichloride ichlin and 1,2,4-triazole in an inert solvent according to the literature (BCFreohler, PGNg and MD. Matteucci, Nucleic Acid Res., 145399 (1986)) in an inert solvent.
  • the reaction is stopped by adding water, and post-treatment is performed to obtain 3'-H-phosphonate nucleoside (19). ) Is obtained.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • Sulfur is preferably a halogenated hydrocarbon such as dimethylene chloride.
  • the reaction temperature is not particularly limited from 120 ° C. to 100 ° C. The reaction temperature is usually room temperature.
  • the reaction time is 30 minutes when the reaction is carried out at room temperature in methylene chloride at a different force depending on the solvent used and the reaction time.
  • step 16 the 3'-H-phosphonate nucleoside (19) obtained in step 16 was synthesized with a DNA synthesizer, only the dimethoxytrityl group at the 5 'end was removed, and the base moiety was protected with a 5 ' protecting group.
  • 0 DN BC Froehler, PG Ng and MD Matteucc Nacleic Acid Res., 145399 (1986)
  • a condensing agent such as pivaloyl chloride
  • the H-phosphonic acid bond is converted to a phosphodiester bond using an oxidizing agent, and under basic conditions, 0 DN is cleaved from CPG and at the same time, the protecting group of the base moiety is removed. This is the step of obtaining the final product (1) through a purification operation.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but anhydrous acetate nitrile is preferably used.
  • a reagent used as a condensing agent pivaloyl laurate is used for an acid chloride containing carboxylic acid or phosphoric acid.
  • the oxidizing agent that oxidizes H-phosphonic acid 0 DN to the phosphodiester type 0 DN is not particularly limited as long as it is used for the oxidation reaction. Rumium, acids such as manganese dioxide (arsenic compounds; ruthenium oxides such as ruthenium tetroxide; selenium compounds such as selenium dioxide; iron compounds such as iron chloride
  • Osmium compounds such as osmium tetroxide; silver compounds such as silver oxide; mercury compounds such as mercury acetate; lead oxide compounds such as lead oxide and lead tetroxide; potassium chromate, chromate monosulfate complex
  • Organic metal oxidizing agents such as chromic acid compounds such as chromic acid-pyridine complex, cerium compounds such as cerium ammonium nitrate (CAN); halogen molecules such as chlorine molecule, bromine molecule and iodine molecule; Periodic acids such as sodium iodic acid; ozone; aqueous hydrogen peroxide; nitrous acid compounds such as nitrous acid; chlorite compounds such as potassium chlorite and sodium chlorite; potassium persulfate; Inorganic acid reagents such as persulfate compounds such as sodium sulfate; reagents used for DM SO oxidation (dimethyl sulfoxide and dicyclohexylcarbodiimide; A complex with za
  • Examples of the deoxidizing agent to be used include heterodiamines such as pyridine and dimethylaminopyridine, and fatty acid amides such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylethylamine. Phamamines (especially disopropylethylamine).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from 150 to 5 CTC, preferably room temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, reagents, temperature, etc., but is usually 5 minutes to 3 minutes. 0 hour, preferably 30 minutes when reacted at room temperature.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter S is present, the mixture is removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and butyl acetate is added. It is obtained by separating an organic layer containing, followed by anhydrous magnesium sulfate or the like, and then distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. .
  • Method E can be performed by the following 18th and 19th steps.
  • a bisimidazolide methylphosphonate (22) synthesized in advance by reacting compound (2) with imidazole in the presence of imidazole and methyl phosphonic acid dichloride (22) in an inactive raw solvent is used as the compound (2).
  • a bisimidazolide methylphosphonate (22) synthesized in advance by reacting compound (2) with imidazole in the presence of imidazole and methyl phosphonic acid dichloride (22) in an inactive raw solvent is used as the compound (2).
  • 3'-methylphosphonic acid imidazolide (22). References: P.S.Miller, M.P.Reddy, A. urakami K, R.Blake, S.B.Lin and C.H.Agris, Biochem., 25 5092 (1986)
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • s' is used, and preferably tetrahydrofuran is used.
  • the temperature ranges from 1 to 20: L 0 (TC is not particularly limited and the force is not particularly limited.
  • the reaction is preferably performed at room temperature. The reaction time varies depending on the solvent used and the reaction temperature, but when the reaction is performed at room temperature in tetrahydrofuran. Is six hours.
  • the compound (22) obtained in the 18th step was synthesized according to the above-mentioned reference, only the dimethoxytrityl group at the 5 ′ end was removed, and the compound was bound to CPG protected by a base partial s protecting group.
  • the final target product (24) is obtained through a purification operation.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • an acetonitril force is used.
  • a compound having a hydroxyl group such as compound (23) is present by causing protonation of the imidazole group to the diisopropylamino group of compound (22) or (22 ′), Its hydroxyl
  • a methylphosphonic acid diester bond can be formed with the group, but tetrazole is preferably used.
  • the reaction temperature is not limited to the if temple, but is usually 150 to 5 (TC, preferably room temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, reagents, temperature and the like to be used, but is usually 5 minutes to 30 hours, and preferably 30 minutes when reacted at room temperature.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if there is any insoluble matter, it is removed by filtration, and an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Method F involves the reaction of the compound (19) obtained in the 16th step shown in Method D with the CPG to react with the thioate 0DN (15) having a free hydroxyl group only at the 5 'end. It consists of about.
  • step 16 This step was obtained in step 16 according to, for example, the references CM. Matsukura, G. Zon, K. Shinozuka CA Stein, H. Mitsuya, JS Cohen and S. Broder, Gene, 72 343 (1988)].
  • the compound (19) was synthesized on a DNA synthesizer, the dimethyloxytrityl group at the 5 'end was removed, and the thioate 0DN (15) remaining on the CPG was converted to pivaloyl chloride or 1-adamantane carbonyl chloride.
  • a phosphonic acid diester bond is formed in the same manner as in Step 17 of Method D, and then pyridine is used as a reaction solvent to react sulfur dissolved in carbon disulfide in the presence of triethylamine.
  • the 0 DN is cleaved from CPG under basic conditions, and at the same time, the protecting group of the base moiety is removed, followed by purification to obtain the final target product. is there.
  • the solvent used for the cheeting in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • pyrisine s' is used, and carbon disulfide is used as the sulfur solvent.
  • the amine used is not particularly limited, but a tertiary amine such as tritylamine is preferable.
  • Method G is the phosphite used in Step 12 of Method B.
  • V is a DN such as a methyl group or a cyanoethyl group, which is synthesized with a DNA synthesizer
  • 0 DN is separated from CPG, and basic conditions for removing the protecting group of the base moiety are used.
  • Method H the phosphonate ester (19) synthesized in Step 16 of Method D was used as a reference in a DNA synthesizer [S. Agrawal, J. Good-child,. P. Civeira, AH Thornton, PS Scan and PCl Zamecnik, Proc. Natl. Acad. Sci 85 7079 (1988)], and removes the dimethyloxytrityl group at the 5'-position of the alkyl phosphate amidate 0DN bound to CPG in the presence of vivalic acid chloride.
  • 0 DN After reacting the 0 DN having a phosphonic acid diester at the 5 ′ end obtained in the same manner as in the condensation reaction in the 17th step with carbon tetrachloride ⁇ for at least 1.5 hours at room temperature, 0 DN was converted to CPG And removing the protecting group in the base moiety: a method in which ⁇ is reacted in concentrated ammonia water for 5.55 hours and then treated at room temperature for 2 days or more to obtain compound (27).
  • the antiviral or antitumor agent comprising the compound represented by the above general formula (1) of the present invention as an active ingredient can be prepared by using the compound in the form of a pharmaceutically acceptable non-toxic salt. it can. -

Description

明 細 書
[発明の名称]
アンチセン 核酸誘導体
[技術分野] '
本発明は、 ウィルスに由来するカ は腫瘍細胞に存在する、 ウィルス遺伝子又 は腫瘍遺伝子の発現を阻害する化合物及び該化合物を有効成分とする抗ゥィルス 剤及び抗腫瘍剤に関するものである。
[背景技術〗
ウィルス遺伝子又は腫瘍遺伝子は、 細胞に内在するものと、 ウィルスに由来す る外来のものとに大別される。 これらの遺^?の発現が、 ウィルス病の発症又は 細胞の癌化を弓 Iき起こす一つの要因であることは、 古くからの研究により明らか にされている。 - すなわち、 ゥィルス遺伝子又は腫瘍遺伝子が内在性である力 来性であるかを 問わず、 正常細胞において該遺伝子力異常発現すると、 ウィルス病に特徵的な又 は癌化に特徴的な現象である細胞の形態変化、 粘着性の変化又は異常増殖等力3起 こる。
したがって、 このような遺伝子の活性ィヒ又は発現を抑制する薬剤は、 ウィルス 病又は癌の予防や治療に有効なものとして開発力 月待される。
ある遺伝子のコード鎖の配列又は該遺伝子から転写される ntR Aに相補的な配列 を有するオリゴヌクレオチド （以下、 「アンチセンス ·ォリゴヌクレオチド」 と いう。 ） は、 その遺伝子の発現を阻害する作用を示すこと: ^知られている。 特に 、 ゥィルス遺伝子や腫瘍遺伝子のアンチセンス ·オリゴヌクレオチドの作用につ いては詳しく研究されており、 たとえばァンチセンス ·オリゴヌクレオチドが抗 HIV作用を示すこと力報告されている。 また、 c-myb遺伝子に転写された mRNAに 相補的な 1 8塩基対のオリゴヌクレオチド力 HL-60、ML-3、 KG-1等の、 該遺伝子 を有する細胞め増殖阻害を引き起こすこと力 s '報告されている。 （Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 3379-3383 (1989) )。
しカ しな力ら、 天然型のオリゴヌクレオチドは細胞内への取り込み効率カ い こと、 ヌクレア一ゼによる分解を受けやすいこと等の理由により、 抗ウィルス剤 又は抗腫瘍剤としての薬効及びその持続性に問題がある。
このようなク をネ甫うために、 天然型のアンチセンス ·ォリゴヌクレオチドに ついての誘導体力種々合成され、 ゥィルス ii^ ffl胞又は腫瘍遺伝子を有する細胞 (以下、 単に 「腫瘍細胞 j という。 ） に対する効果について研究されてきた。 特に、 ホスホジエステル結合部分の水酸基をメチル基で置換したアンチセンス · メチルホスホネートオリゴヌクレオチド （米国特許第 4， 511， 713号） やホスホジ エステル結合部分の酸素原子を硫黄原子で置換したアンチセンス ·ホスホロチォ エートオリゴヌクレオチド （曰本国特許出願平 1-503302号） については、 ウィル ス感染細胞や腫瘍細胞に対してコロニー形成率の低下や増殖阻害を弓 Iき起こすこ と力 s見出され、 抗ゥィルス剤又は抗腫翻としての薬効力5'確認されている。
[発明の開示] .
本発明者らは、 長年にわたり、 鋭意研究を行い、 従来の方法とはまったく異な るィヒ学修飾を行なったアンチセンス ·ォリゴヌクレオチド誘導体、すわわち、 5 ' 末端ヌクレオチドの 5， 位の水酸基を種々の置換基で修飾したアンチセンス · オリゴヌクレオチドにっき、 ウイルス 細胞や腫瘍細胞に対する効果を検討し たところ、 これらの化合物が、 ゥィルスの増殖抑制活性や腫瘍細胞増殖抑制活性 を有し、 また、 ウィルス病の発病又は癌化に特有な形態変ィヒを抑制し、 さらに、 特異的に増殖を抑制する等の効果を示すことを見出し、 本発明を完成した。 なお、 本明細書においては、 以下、 アデニンを A、 グァニンを G、 シトシンを C、 チミンを Tと記載し、
アデニンヌクレオチドを 、 グァニンヌクレオチドを旦、 シトシンヌクレオチ ドを £、 チミンヌクレオチドをェと言己載する。
本発明においてゥィルスとは、 DNA ゥィルス又は RNA ゥィルスのいずれをも含 む。
DNA ウィルスとしては、 アデノゥィルス、 AMff炎ゥィルス、 B型肝炎ゥィル ス、 ヘルぺスウィルス等が挙げられる。
RNA ウィルスとしては、 エイズ (AIDS)，ウィルス （以下、 iHIVj とする。 ） 、 成人 T型白血病ウィルス、 インフルエンザウイルス、 C型肝炎ウィルス等力 '挙げ られる力 好適には、 HIVである。
本発明におい τ、 「ウィルス遺伝子」 、 「腫瘍遺伝子」 とは、 細胞内在性であ ると外来性であるとを問わず、 その活性化により正常細胞がゥィルス病変を起こ すか又は癌化する遺伝子を総称する。
すなわち、 正常細胞力 s癌化する遺伝子としては、 c-Ha-ras (Nature, 302, 33-37, (1983) , Nature, 300, 149-152, (1982)， Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.A.，81, 4771- 4775, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.，81， 5384-5388, (1984) ) , K-ras (Proc. Natl • Acad. Sci. U. S. A.，81， 71-75，（1984) )、 N-ras (EMBO. J. , 3, 1321-1326 (1984) , c-ci s (Mol. Cell. Biol. , 6, 3018-3022, (1986) ) 、 c-myc (Mol. Cell. Biol. , 8, 124-129, (1988) )、 m b (Proc.Natl. Acad. Sci. U. S. A.，83， 9636-9640, (1986) ) 、 erb B (N ature, 319, 230-234， (1986) , c-jun (Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 85, 9148-9152, ( 1988) )、 src (Mol. Cell. Biol. , 7, 1978-1983, (1987) ) 等が挙げられる。
また、 ウィルス病変を起す遺伝子としては、 HIV-1 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 85, 5507-5511 (1988) , ibid, 86, 4244-4248 (1989) , ibid, 84, 7706-7710 (198 7)， Gene, 72, 343-347 (1988) , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 7790-7794 (1989) ， ibid. , 85, 7079-7083 (1988) , ibid. , 83, 4143-4146 (1986) , ) . 腹- 1 (Proc . Natl. Acad. Sci. USA, 83, 2787-2791 (1986) , ibid, 86, 6868-6872 (1989) , ) , VSV ( Biochemistry, 25， 6268-6275 (1986) , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 648-652 (198 7)， Nucleosides & Nucleotides, 8, 825-828 (1989) , Nucleic Acids Res. , 18, 3777-3783 (1990) ) 等が挙げられ、 特に、 HIV-1 に関しては、 詳細に研究され、 tat (Science, 229, 69-73, (1985)、 rev (Nature, 321, 412-417, (1986) ) 等を挙げる ことができる。
相補的とは、 ウイルス遺伝子又は腫瘍遺伝子の D N A自体又は R N Aのアデ二 ンヌクレオチド若しくはゥラシルヌクレオチドにチミンヌクレオチド、 グァニン ヌクレオチドにシトシンヌクレオチド、 シトシンヌクレオチドにグァニンヌクレ ォチド、 チミンヌクレオチドにアデニンヌクレオチド力対応することをいう。 ゥィルス遺伝子又は腫瘍遺伝子に相補的とは、 腫瘍遺伝子のコ一ド鎖側のヌク レオチド配列、 又はゥィルス遺伝子又は腫瘍遺伝子より転写されたスブライシン グ前もしくはスプライシング後の mR Aのヌクレオチド配列に相補的であることを いう。 '
シングルべ-ス部位とは、 腫瘍遺伝子の活性ィ [をもたらす、 腫瘍遺伝子におけ る点突然変異部位であって、 もとのヌクレオチド配列の 1又は 2個のヌクレオチ ドが置換されている部位をいう。
本発明の化^)は、 "^式 ( 1 )
Figure imgf000006_0001
で示される化合物である。 '
上記式 （1 ) 中、 kは 0乃至 2 0の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 nは 4 乃至 2 9の を示し、 Xは水酸基、 メチル基、 メルカプト基、 炭素数 1乃至 4 個のアルコキシ基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基を示し、 Y及び Zはそれぞれ酸素又は硫黄原子を示し、 R 1 、 R 2 及び R 3 は同一又は異なって 、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基又は下記ひ群から選択される置換基 を有していてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基を示し、 D及び Bはそれぞ れのヌクレオチド単位において独立に下記 /3群から選択される残基を示す。 但し 、 k = 0のときは m = 0であり、 また、 Bを含む塩基配列は、 部分腫瘍遺伝子又 はウイルス遺伝子に相補的な塩基配列である。 - [ <2群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。
[ ]
アデニン （A) 、 グァニン （G) 、 シトシン （C ) 及びチミン （T ) 。
また、 本発明は、 前記一般式 （1 ) で示される化合物及びその塩を有効成分と する抗ゥィルス剤及び抗腫瘍剤である。
「Bを含む塩基配列」 とは式
Figure imgf000007_0001
をいい、 式中の Bは、 η回繰り返される場合に互いに異なる場合がある。
前述した一般式 （1 ) において、 Xの炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基として は、 メトキシ、 エトキシ、 π-プロボキシ、 イソブロポキシ、 π-ブトキシ、 イソブ トキシ、 S-ブトキシ、 t-ブトキシのような基があげられ、 好適にはメトキシ、 ェ トキシ基である。
前述した" S式 ( 1 ) において、 Xの炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ 基としては、 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 n-プロピルァミノ、 イソプ 口ピルァミノ、 n-プチルァミノ、 イソプチルァミノ、 s-プチルァミノ、 t-ブチル ァミノ、 n-ペンチルァミノ、 イソペンチルァミノ、 2-メチルプチルァミノ、 ネオ ペンチルァミノ、 1-ェチルプロピルァミノ、 n-へキシルァミノ、 4-メチルペンチ ルァミノ、 3-メチルペンチルァミノ、 2-メチルペンチルァミノ、 1-メチルペンチ ルァミノ、' 3，3-ジメチルブチルァミノ、 2，2-ジメチルブチルァミノ、 1, 1-ジメチ ルブチルァミノ、 1，2-ジメチルブチルァミノ、 1,3-ジメチルブチルァミノ、 2, 3- ジメチルブチルァミノ、 2-ェチルプチルァミノのような基があげられ、 好適には 、 炭素数 1乃至 4個のものであり、 さらに好適には、 ェチルァミノ、 プロピルァ ミノ、 プチルァミノ基である。 - 前述した一般式 ( 1 ) において、 R 1、 R 2 及び R 3 の炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 π-プロピル、 イソプロピル、 η-ブ チル、 イソブチル、 s-ブチル、 t-ブチル、 n-ペンチル、 イソペンチル、 2-メチル ブチル、 ネオペンチル、 1-ェチルプロピル、 n-へキシル、 4-メチルペンチル、 3- メチルペンチル、 2-メチルペンチル、 1-メチルペンチル、 3， 3-ジメチルブチル、 2， 2-ジメチルブチル、 1, 1-ジメチルブチル、 1， 2-ジメチルブチル、 1, 3-ジメチル プチル、 2， 3-ジメチルブチル、 2-ェチルブチルのような基があげられ、 好適には 、 炭素数 1乃至 4個のものである。
前述した一般式 ( 1 ) において、 R 1 、 R 2 及び R 3 のァリール基としては、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 1一アンスリール、 2—アンスリール のような基があげられ、 好適にはフエニル、 ナフチル基であり、 さらに好適には フエニル基である。
前述した" "^式 ( 1 ) において、 R 1、 R2 及び R 3 のァリール基の置換分と しての炭素数 1乃至 6個のアルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n -プ 口ピル、 イソプロピル、 π-ブチル、 イソブチル、 s-ブチル、 t-ブチル、 π-ペンチ ル、 イソペンチル、 2-メチルブチル、 ネオペンチル、 1-ェチルプロピル、 n-へキ シル、 4-メチルペンチル、 3-メチルペンチル、 2-メチルペンチル、 1-メチルペン チル、 3， 3-ジメチルブチル、 2,2-ジメチルブチル、 1,1-ジメチルブチル、 1，2-ジ メチルブチル、 i， 3-ジメチルブチル、 2, 3-ジメチルブチル、 2-ェチルブチルのよ うな基があげられ、 好適には、 炭素数 1乃至 4個のものであり、 さらに好適には ィソプロピル、 t一ブチル基である。
前述した一般式 （1) において、 R1 、 R2 及び R3のァリール基の置換分と しての炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基としては、 例えば、 メトキシ、 エトキシ 、 n-ブロポキシ、 イソプロボキシ、 n-ブトキシ、 イソブトキシ、 s-ブトキシ、 t- ブトキシ、 π-ペントキシ、 イソペントキシ、 2-メチルブトキシ、 ネオペン卜キシ 、 n-へキシルォキシ、 4-メチルペントキシ、 3-メチルペン卜キシ、 2-メチルペン トキシ、 3， 3-ジメチルブトキシ、 2， 2-ジメチルブトキシ、 1,1-ジメチルブ卜キシ 、 1,2-ジメチルブトキシ、 1， 3-ジメチルブトキシ、 2， 3-ジメチルブ卜キシのよう な基があげられ、 好適には炭素数 1乃至 4個のものであり、 さらに好適にはメト キシ、 エトキシ基である。
前述した "^式 （1) において、 R1 、 R2 及び R3 のァリール基の置換基で あるハロゲン原子としては、 弗素、 塩素、 臭素、 沃素があげられ、 好適には弗素 、 塩素、 臭素である。
前述した一般式 （1) において、 R1 、 R2及び R3 のァリール基の置換基で ある炭素数 6乃至 10個のァリール基としては、 フエニル、 1一ナフチル、 2— ナフチル、 1一アンスリール、 2—アンスリールのような基力 sあげられ、 好適に はフエニル、 ナフチル基であり、 さらに好適にはフエニル基である。
前述した一般式 （1) において、 R1、 R2 及び R3 のァリール基の置換基で ある炭素数 6乃至 10個のァリールォキシ基としては、 フヱニルォキシ、 1ーナ フチルォキシ、 2—ナフチルォキシ、 1一アンスリールォキシ、 2—アンスリー ルォキシのような基などがあげられ、 好適にはフエニルォキシ、 ナフチルォキシ 基である。
前述した一般式 （1) において、 R1 、 R2及び R3 のァリール基の置換基で ある炭素数 6乃至 10個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなる ァラルキルォキシ基としては、 フヱニルメチルォキシ、 フヱネチルォキシ、 1一 ナフチルメチルォキシ、 2—ナフチルェチルォキシ、 2—アンスリールメチルォ キシなどがあげ'られ、 好適には、 フエニルメチルォキシ、 ナフチルメチルォキシ である。
前述した一般式 （1 ) において、 nは、 好適には 8乃至 2 9であり、 さらに好 適には 1 3乃至 1 8である。
前述した一般式 （1 ) において、 kは、 好適には 0乃至 1 5であり、 さらに好 適には 0乃至 1 2である。
前述した一般式 ( 1 ) において、 Bを含む塩基配列は、 ウィルス遺伝子又は腫 瘍遺伝子に相補的な配列であれば、 全てが含まれるが、 好適なものとしては、 以 下に掲げるものをあげることができる。
( 1 ) HIV遺伝子において、 .第 7947塩基 (Nature 313， 450:458 (1985) )乃至第 7975 塩基のヌクレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列。
( 2 ) HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌクレオチドの一部又 は全部に相補的な塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列。
また、
( 3 ) 腫瘍遺伝子において、 翻訳開始部位の前後 3 0個以内のヌクレオチドを基 準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の全部又は一部に相補的である塩基 数 9乃至 3 0個の塩基配列。
( 4 ) 腫瘍遺伝子において、 翻訳開始部位の前後 3 0個以内のヌクレオチドを基 準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃 至 1 9個の塩基配列。
( 5 ) 腫瘍遺伝子において、 翻訳開始部位の前後 5個以内のヌクレオチドを基準 として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の全部又は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列。 '
( 6 ) S重瘍遺伝子において、 翻訳開始部位の前後 5個以内のヌクレオチドを基準 として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列。 ( 7 ) 腫瘍遺伝子において、 シングル 'ベース部位の前後 3 0個以内のヌクレオ チドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の全部又は一部に相補的で ある塩基数 9乃 3 0個の塩基配列。
( 8 ) 腫瘍遺伝子において、 シングル ·ベース部位の前後 3 0個以内のヌクレオ チドを基準としてその前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列。
( 9 ) r a s及び c一 m y b腫瘍遺伝子において、 シングル 'ベース部位の前後 5個以内のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の全部 又は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列。
(10) r a s及び c一 m y b腫瘍遺伝子において、 シングル ·ベース部位の前後 5個以内のヌクレオチドを基準としてその前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に 相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列。 - 前述した一般式 （1 ) において、 好適な化合物としては、
2 ) k力 乃至 2 0であ 、
mが 0又は 1であり、
nが 4乃至 2 9であり、
Xが水酸基であり
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子又はゥィルス遺伝子に相補的な塩基配列で ある化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数: I乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。
3 ) k力 0乃至 1 5であり、
mが 0又は' 1であり、
nが 8乃至 2 9であり、
Xが水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基又 は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基であり、
Y力 S酸素又は硫黄原子であり、 . Z力 s酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子又はゥィルス遺 に相補的な塩基配列で ある化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 β乃至 1 0 個のァリ -ル部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。
4 ) k力 0乃至 1 5であり、
mが 0又は 1であり、
nが 8乃至 2 9であり、
X力 s水酸基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリ -ル基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子又はゥィルス遺伝子に相補的な塩基配列で ある化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素數 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のァルキル部からなるァラルキルォキシ基。 5 ) k力 0乃至 1 2であり、
mが 0であり、
nが 1 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、 - Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子又はゥィルス遺伝子に相補的な塩基配列で ある化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。 6 ) k力 0乃至 1 2であり、
mが 0又は 1であり、
nが 1 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基文は下記 α群カゝら選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺 又はゥィルス遺伝子に相補的な塩基配列で ある化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキリレ基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリ -ル部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。
7 ) k:^0乃至 1 2であり、 .
mが 0又は 1であり、
n力 1 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素原子であり、
Zが酸素原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキ 1/S又は下記 群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリ一ル基であり、
Bを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子又はウイルス遣伝子に相補的な塩基配列で ある化合物。
[ α ' 群]
水酸基、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基 、 フエニル、 ナフチル、 フエニルォキシ、 フエニルメチルォキシ及びナフチ ルメチルォキシ基。
8 ) k力 0乃至 1 2であり、
mが 0又は 1であり、 nが 1 3乃至 18であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素原午であり、
Zが酸素慮子であり、
R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 α' ' 群から選択される置換基を有していてもよいフエ ニル基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子又はゥィルス遺伝子に相補的な塩基配列で ある化合物。
ία' ' 群]
メチル基、 ェチル基、 ブロピル基、 t一ブチル基、 メトキシ基、 エトキシ基 、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基、 フエニルメチルォキシ基、
) kが 0乃至 2 0であり、
mが 0又は 1であり、
nが 4乃至 2 9であり、
Xが水酸基、 メチル基、 メルカプト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列か'、 HIV遺伝子において、 第 7947it基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列であ る化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
0) kが 0乃至 2 0であり、
mが 0又は 1であり、
nが 4乃至 2 9であり、
X力 s水酸基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Bを含む塩基配列が、 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列であ る化合物：
[ α群〗
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
1) kが 0乃至 1 5であり、
mが 0又は 1であり、
nが 8乃至 2 9であり、 . -
Xが水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 3及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリーリレ基であり、
Βを含む塩基配列が、 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列であ る化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 2) kが 0乃至 1 5であり、
mが 0又は 1であり、
nが 8乃至' 2 9であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 a群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Bを含む塩基配列が、 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列であ る化合物。 ' - [ σ群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃'至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
3) kがひ乃至 1 2であり、
mが 0であり、
n力 1 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基、 メチル基、 メルカプト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキリレ基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Bを含む塩基配列力5、 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列であ る化合物
[ α群〗
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
4) kが 0乃至 1 2であり、
mが 0又は 1であり、
n力 3乃至 1 8であり.、 -
Xが水酸基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列であ る化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
) kが 0乃至 1 2であり、 mが 0又は 1であり、
n力 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基 あり、
Yが酸素原子であり、
Zが酸素原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 α ' 群から選択される置換基を有していてもょレ、炭素数
6乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列であ る化合物。
[ α ' 群] .
水酸基、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基 、 フエニル、 ナフチル、 フエニルォキシ、 フエニルメチルォキシ及びナフチ ルメチルォキシ基。
6) k力 乃至 1 2であり、
mが 0又は 1であり、
n力 s' l 3乃至 1 8であり、
X力 S水酸基であり、
Yが酸素原子であり、
Zが酸素原子であり、
R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 ノ 群から選択される置換基を有していてもよいフエ ニル基であり、
Bを含む塩基配列力 Ηϊν遺伝子にぉレ、て、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は に相補的な塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列であ る化合物。
[ α ' ， 群] メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 t一ブチル基、 メ卜キシ基、 エトキシ基 、 プロポキシ基、 t—ブトキシ基、 フエニルメチルォキシ基、
7) kが 0乃至' 2 0であり、
mが 0又は 1であり、
1；^4乃至2 9でぁり、
Xが水酸基、 メチル基、 メルカプト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Z力酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 - Βを含む塩基配列が、 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列で ある化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
) k力 0乃至 2 0であり、
mが 0又は 1であり、
nが 4乃至 2 9であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩 配列が、 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオ ドの一部又は全部に相補的な塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列で ある化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
9) kが 0乃至 1 5であり、 .
mが 0又は 1であり、
nが 8乃至 2 9であり、
Xが水酸基、 メチル基、 メルカプト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列で ある化合物。
[ Ω群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
0) k力 s' O乃至' 1 5であり、
mが 0又は 1であり、
nが 8乃至 2 9であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、 i R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列力 HIV遣伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列で ある化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリーソレ部と炭素数 1乃至 2個のァルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
) k力' O乃至 1 2であり、
mが 0であり、
n力 1 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基、 メチル基、 メルカプト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ
基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩 ¾配列カ^ HI 遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列で ある化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
2) kが 0乃至 1 2であり、 - mが 0又は 1であり、
nが 1 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列力 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列で ある化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
3) k力 S O乃至 1 2であり、'
mが 0又は' 1であり、
n力 s i 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素原子であり、
Zが酸素原子であり、 . R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 α ' 群から選択される置換基を有していてもよい炭素数
6乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列で ある化合物。
[ « ' 群]
水酸基、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基 、 フエニル、 ナフチル、 フヱニルォキシ、 フエニルメチルォキシ及びナフチ ルメチルォキシ基。
) k力 s' O乃至 1 2であり、
mが 0又は 1であり、
n力 1 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素原子であり、
Zが酸素原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 ' 群から選択される置換基を有していてもよいフエ ニル基であり、
Bを含む塩基配列力 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列で ある化合物。
[ α ' ' 群]
メチル基、 チル基、 プロピル基、 t -ブチル基、 メトキシ基、 エトキシ基 、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基、 フエニルメチルォキシ基、
5) k力 >'0乃至 2 0であり、
mが 0又は 1であり、
nが 4乃至 2 9であり、
Xが水酸基、 メチル基、 メルカプト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Z力酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 -炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開始部位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の全部又 は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリー Λ¾、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
6) k力 0乃至 2 0であり、
mが 0又は 1であり、
nが 4乃至 2 9であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基文は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開始部位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の全部又 は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
7) kが 0乃至 1 5であり、
mが 0又は 1であり、
nが 8乃至 2 9であり、
Xが水酸基、 メチル基、 メルカプト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 a群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Bを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開始部位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の全部又 は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物。
[ α群]
' 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァ'リール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
8) k力 s'O乃至 1 5であり、
mが 0又は 1であり、
nが 8乃至 2 9であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺^?において、 翻訳開 位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の全部又 は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
9) kが 0乃至 1 2であり、
. mが 0であり、
n力 s' l 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、
R l 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基文は下記 a群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1り個のァリール基であり、
Bを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開始部位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の全部又 は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
0) kが 0乃至 1 2であり、
mが 0又は 1であり、
n力 3 1 3乃至 1 8であり、
カ水酸基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開始部位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の全部又 は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 '
1) kが 0乃至 1 2であり、
mが 0又は 1であり、
nが 1 3乃至 1 8であり、
X力 s水酸基であり、 . Yが酸素原子であり、
Z力 s酸素原子であり、
R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 α * 群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基であり、 -
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開始部位の前後 3 0個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 5ヌクレオチドの領域の全部又は —部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物。
[ α ' 群] '
水酸基、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基
、 フエニル、 ナフチル、 フエニルォキシ、 フヱニルメチルォキシ及びナフチ ルメチルォキシ基。
2) k力 0乃至 1 2であり、
mが 0又は 1であり、
nが 1 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素原子であり、
Zが酸素原子であり、
R 1 、 R 2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 ' 群から選択される置換基を有していてもよいフエ ニル基であり、 Bを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開始部位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の全部又 は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物。
[ ' 群]
メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 t -ブチル基、 メトキシ基、 エトキシ基 、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基、 フヱニルメチルォキシ基、
3) kが 0乃至 2 0であり、
mが 0又は 1であり、
nが 4乃至 2 9であり、
Xが水酸基、 メチル基、 メルカブ卜基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 a群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Bを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開始部位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に 相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリ -ル部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
4) kが 0乃至 2 0であり、
mが 0又は 1であり、
nが 4乃至 2 9であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Bを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開始部位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に 相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
5) kが 0乃至 1 5であり、
mが 0又は 1であり、
nが 8乃至 2 9であり、 -
Xが水酸基、 メチル基、 メルカプト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開 ½¾5位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に 相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 'ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキリレ部からなるァラルキルォ キシ基。 6) k力 SO乃至 1 5であり、
mが 0又は 1であり、
nが 8乃至 ·2 9であり、
Xが水酸 であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリージ であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開始部位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に 相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列 - [。群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
7) kが 0乃至 1 2であり、
mが 0であり、
n力 1 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基、 メチル基、 メルカプト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Bを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開始部位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に 相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列
[ α群〗
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6/¾ 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
8) kが 0乃至 1 2であり、
mが 0又は 1であり、
n力 1 3乃至 1 8であり、 -
Xが水酸基であり、
Y力 s酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開始部位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に 相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
) k力'0乃至 1 2であり、 mが 0又は 1であり、
nが 1 3乃至 1 8であり、
Xカ冰酸基 あり、
Yが酸素原子であり、
Zが酸素原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 群から選択される置換基を有していてもよい炭素数
6乃至 1 0個のァリール基であり、
Bを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開 ¾¾5位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に 相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列
ί 群】 - 水酸基、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基 、 フエニル、 ナフチル、 フエニルォキシ、 フエニルメチルォキシ及びナフチ ルメチルォキシ基。
0) k力 0乃至 1 2であり、
mが 0又は 1であり、
n力 1 3乃至 1 8であり、
X力 s水酸基であり、
Y力 s酸素原子であり、
Zが酸素原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 α ' ' 群から選択される置換基を有していてもよいフエ ニル基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開 位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3ひヌクレオチドの領域の一部に 相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列
[ α ' * 群] メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 t一ブチル基、 メトキシ基、 エトキシ基 、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基、 フエニルメチルォキシ基、
1) kが 0乃至 2 0であり、
mが 0又は 1であり、
nが 4乃至 2 9であり、
Xが水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 -
Βを含む塩基配列力 腫瘍遺伝子において、 シングル 'ベース部位の前後 5 個以内のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の 全部又は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物
[ Ω群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
) kが 0乃至 2 0であり、
mが 0又は 1であり、
nが 4乃至 2 9であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0翻のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 シングル 'ベース部位の前後 5 個以内のヌクレオチドを として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の 全部又は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 -3) k力 ^0乃至 1 5であり、
mが 0又は 1であり、
n力 乃至 2 9であり、
X力水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 シングル ·ベース部位の前後 5 個以内のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の 全部又は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物
[ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリー)レ基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個の 7リール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
4) k力 0乃至 1 5であり、
mが 0又は 1であり、
nが 8乃至 2 9であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 -炭素数 1乃至 6個のァ ルキリレ基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 シングル.ベース部位の前後 5 個以内のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の 全部又は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリ一ルォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリーリ U¾と炭素数 1乃至 2個のアルキソレ部からなるァラルキルォ キシ基。
) kが 0乃至 1 2であり、
mが 0であり、 ·
n力 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基、 メチル基、 メルカプト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又 硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよレ、炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 シングル 'ベース部位の前後.5 個以内のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の 全部又は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリ -ル部と炭素数 1乃至 2個のアルキ からなるァラルキルォ キシ基。
6) kが 0乃至 1 2であり、
mが 0又は 1であり、
nが 1 3乃至 1 8であり、
X力 > '水酸基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R l 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列:^、 腫瘍遺伝子において、 シングル 'ベース部位の前後 5 個以内のヌクレオチドを として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の 全部又は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物 [ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃' 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
7) kが 0乃至 1 2であり、
mが 0又は 1であり、
n力 s' l 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素原子であり、 . - Zが酸素原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基であり、
Bを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 シングル 'ベース部位の前後 5 個以内のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の 全部又は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物
[ α ' 群〗
水酸基、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基 、 フエニル、 ナフチル、 フエニルォキシ、 フエニルメチルォキシ及びナフチ ルメチルォキシ基。
) kが 0乃至 1 2であり、
mが 0又は 1であり、
n力 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基であり、 Yが酸素原子であり、
Ζが酸素原子であり、
R 1 、 R2 ¾び1^3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル ¾又は下記 α' ' 群から選択される置換基を有していてもよいフエ ニル基であり、
Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 シングル ·ベース部位の前後 5 個以内のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の 全部又は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物
[ α * ' 群]
メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 t一ブチル基、 メトキシ基、 エトキシ基 、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基、 フエニルメチルォキシ基、
9) kが 0乃至 2。であり、
mが 0又は 1であり、
nが 4乃至 2 9であり、
Xが水酸基、 メチル基、 メルカプト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノァルキルァミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1、 R 2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリ—ル基であり、
Βを含む塩基配列が、 r a s及び c一 my b腫瘍遺伝子において、 シングル •ベース部位の前後 5個以内のヌクレオチドを としてその前後 3ひヌ クレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列 である化合物。
[ α群〗
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァ'リール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 '
0) kが 0乃至 2 0であり、
mが 0又は 1であり、
nが 4乃至 2 9であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 - Βを含む塩基配列が、 r a s及び c— m y b腫瘍遣伝子において、 シングル •ベース部位の前後 5個以内のヌクレオチドを基準としてその前後 3 0ヌ クレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列 である化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
) kが 0乃至 1 5であり、
mが 0又は 1であり、 '
nが 8乃至 2 9であり、
Xが水酸基、 メチル基、 メルカプト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、
Ζが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2 ¾び は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 で & 3及び0—11^ 13腫瘍遺^^にぉぃて、 シングル
•ベース部位の前後 5個以内のヌクレオチドを基準としてその前後 3 0ヌ クレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列 である化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
2) k力 0乃至 1 5であり、
mが 0又は 1であり、
nが 8乃至 2 9であり、
X力 s水酸基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 a群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリ一ル基であり、
Bを含む塩基配列が、 r a s及び c一 m y b腫瘍遺 において、 シングル •ベース部位の前後 5個以內のヌクレオチドを基準とじてその前後 3 0ヌ クレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列 であるィヒ合物。 [ α群〗
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジ^キシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
53) kが 0乃至 1 2であり、
mが 0であり、
nが 1 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、
Yが酸素又は硫黄原子であり、 - Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 r a s及び c一 m y b腫瘍遺伝子において、 シングル •ベース部位の前後 5個以内のヌクレオチドを基準としてその前後 3 0ヌ クレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列 である化合物。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からな 6ァラルキルォ キシ基。
4) k力 s' O乃至 1 2であり、
' mが 0又は 1であり、 nが 1 3乃至 1 8であり、
X力 '水酸基であり、
Yが酸素又ほ硫黄原子であり、
Zが酸素又は硫黄原子であり、
R 1 、 R2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 r a s及び c一 m y b腫瘍遺伝子において、 シングル •ベース部位の前後 5個以内のヌクレオチドを S ^としてその前後 3 0ヌ クレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列 である化合物。
Figure imgf000046_0001
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。
5) kが 0乃至 1 2であり、
mが 0又は 1であり、
n力 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素原子であり、
Zが酸素原子であり、
R 1、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 α ' 群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基であり、
Βを含む塩基配列が、 r a s及び c一 m y b腫瘙遺伝子において、 シングル •ベース部位の前後 5個以内のヌクレオチドを基準としてその前後 3 0ヌ クレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列 である化合物。
[ 群] '
水酸基、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基 、 フエニル、 ナフチル、 フエニルォキシ、 フエニルメチルォキシ及びナフチ ルメチルォキシ基。
6) kが 0乃至 1 2であり、
mが 0又は 1であり、
nが 1 3乃至 1 8であり、
Xが水酸基であり、
Yが酸素原子であり、
Zが酸素原子であり、 . -
R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 ' 群から選択される置換基を有していてもよいフエ ニル基であり、
Bを含む塩基配列が、 r a s及び c一 m y b腫瘍遺伝子において、 シングル •ベース部位の前後 5個以内のヌクレオチドを基準としてその前後 3 0ヌ クレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列 である化合物。
[ a ' 群]
メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 t一ブチル基、 メトキシ基、 エトキシ基 - 、 プロボキシ基、 t一ブトキシ基、 フエニルメチルォキシ基、 7) k力 SOであり、
mが 0であり、
Xが水酸基 Tあり、
Ζが酸素原子であり、
R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、
塩基配列が、 AGGTGGGTCTGAAACである化合物。
[ ' ' ' 群〗
メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基
8) kが 0であり、
mが 0であり、
Xが水酸基であり、 - Zが酸素原子であり、
R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、
塩基配列が、 TCGGGGTTGGGAGGTである化合物。
[ ' ' ' 群]
メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基
9) kが 0であり、
mが 0であり、
Xが水酸基であり、
Zが酸素原子であり、
R1、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、
塩基配列が、 TTGGGAGGTGGGTCTである化合物。
[ ' ' 群]
メ卜キシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t-ブトキシ基
0) kが 0であり、 mが 0であり、
Xが水酸基であり、
Zが酸素原 であり、
R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、
塩基配列が、 ATACTCAGTCATTTTTAGCAGである 化 合物。
[α* '·' 群]
メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基
61) kが 0であり、
mが 0であり、
Xが水酸基であり、 . - Zが酸素原子であり、
R1、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、
塩基配列が、 GTGCCGGGGTCTTCGGGCである化合物 。
[σ， ， ， 群]
メトキシ基
2) kが 0であり、
mが 0であり、
Xが水酸基であり、
Zが酸素原子であり、
R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ， ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、
塩基配列が、 TGGGTCTGAAACGATである化合物。
[α' ， ' 群]
メ卜キシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基
3) kが 0であり、 mが 0であり、
Xが水酸基であり、
Zが酸素原午であり、
R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ' ' 群から選 される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、
塩基配列が、 TAGGTGGGTCTGAAACである化合物。
[α' ' ' 群]
メトキシ基
4) kが 0であり、
mが 0であり、
X力 s水酸基であり、
Z力酸素原子であり、 ,
R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、
塩基配列が、 GGTGGGTCTGAAACGである化合物。
[α' ， ' 群]
メトキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 t一ブトキシ基
5) kが 0であり、
mが 0であり、
Xが水酸基であり、
Zが酸素原子であり、
R1 、 R2 及び R3 は同一又は異なって、 下記 α， ， ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、
塩基配列が、 GGTGGGTTGCTTTGAである化合物。
[ ' … 群]
メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t-ブトキシ基
6) kが 0であり、
mが 0であり、 Xが水酸基であり、
Zが酸素原子であり、
R1 、 R2 Sび R3 は同一又は異なって、 下記 ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、
塩基配列が、 GGAGGTGGGTCTGAAである化合物。
[ ' ' 群]
メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基
7) kが 0であり、
mが 0であり、
Xが水酸基であり、
Zが酸素原子であり、
R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' '-' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、
塩基配列が、 GGGAGGTGGGTCTGAである化合物。
[α* ' ' 群].
メ卜キシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基
8) kが 0であり、
mが 0であり、
Xが水酸基であり、
Zが酸素原子であり、
R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、
塩基配列が、 GTTGGGAGGTGGGTCである化合物。
[a ' ' 群]
メ卜キシ基
) kが 0であり、
mが 0であり、
Xが水酸基であり、 Zが酸素原子であり、
R1 、 R3及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよぃフェニル基であり、
塩基配列が、 GGGTTGGGAGGTGGGである化合物。
[a ' ' 群]
メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基
70) kが 0であり、
mが 0であり、
Xが水酸基であり、
Zが酸素原子であり、
R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、下記 α' ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、 - 塩基配列が、 TGGGAGGTGGGTCTGである化合物。
[α' ' ， 群]
メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基
71) kが 0であり、
mが 0であり、
Xが水酸基であり、
Zが酸素原子であり、
R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ， ， 群から選択される置 換基を有していてもよいフエ二リ であり、
塩基配列が、 TGGGAGGTGGGTCTである化合物。
[α' ' ' 群]
メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基
72) kが 0であり、
mが 0であり、
Xが水酸基であり、
Zが酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α， ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、
塩基配列が： TGGGAGGTGGGTCである化合物。
[α' ' ' 群]
メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基
73) kが 0であり、
mが 0であり、
X力 S水酸基であり、
Zが酸素原子であり、
R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフヱニル基であり、
塩基配列が、 TGGGAGGTGGGTである化合物。
[ ' ' 群]
メ卜キシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基
74) kが 0であり、
mが 0であり、
Xが水酸基であり、 .
Zが酸素原子であり、
R1 、 R2及び R 3 は同一又は異なって、 下記 α' ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、
塩基配列が、 TGGGAGGTGGGである化合物。
[α' ' ， 群]
メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基
75) kが Qであり、
mが 0であり、
Xが水酸基であり、
Zが酸素原子であり、
R1 、 R3及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、
塩基配列が、 TGGGAGGT G Gである化合物。
[α' , , 群] .
メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基
76) kが 0であり、
mが 0であり、
Xが水酸基であり、
Zが酸素原子であり、.
R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、
塩基配列が、 T G G G A G G T Gである化合物。
[α' ' ' 群] - メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基
をあげることができる。
本発明の具体的な化合物で、 好適なものとしては、 以下の表に掲げるものをあ げることができる。
なお、 表中、 ί¾はフエ二ル基を示し、 Meはメチル基を示し、 Etはェチル基を示 し、 Prはプロピル基を示し、 iPr はイソプロピル基を示し、 tBuは" b e r ーブ チル基を示し、 MD0 は 3、 4ーメチレンジォキシ基を示し、 Byはフエニルメチル 基を示し、 NaPhはナフチル基を示し、 NaPhmeはナフチルメチル基を示し、 dByOBy は （3、 5—ジベンジルォキシ） ベンジルを示し、
式 （1 ) のヌクレオチド配列部分において、
①は、 AGGTGGGTCTGAAAC (文中では、 ODN— 1と略記する） を示し、
②は、 TCGGGGHGGGAGGT (文中では、 ODN— 2と略記する） を示し、
③は、 HGGGAGGTGGGTCT (文中では、 0DN-3と略記する） を示し、
④は、 ATACTCAGTCAimTAGCAG (文中では、 ODN— 4と略記する） を示し、
⑤は、 GTGCCGGGGTCTTCGGGC (文中では、 ODN-5と略記する） を示し、
⑥は、 TGGGTCTGAAACGAT (文中では、 ODN-6と略記する） を示し、
⑦は、 TAGGTGGGTCTGAAAC (文中では、 ODN-7と略記する） を示し、
⑧は、 GGTGGGTC GAAACG (文中では、 ODN— 8と略記する） を示し、
⑨は、 GGTGGGHGCTTTGA (文中では、 0DN— 9と略記する） を示し、
⑩は、 GGAGGTGGGTCTGAA (文中では、 0DN— 10と略記する） を示し、
⑪は、 GGGAGGTGGGTCTGA (文中では、 ODN— 11と略記する） を示し、
⑫は、 GHGGGAGGTGGGTC (文中では、 ODN— 12と略記する） を示し、
⑬は、 GGGHGGGAGGTGGG (文中では、 ODN— 13と略記する） を示し、
⑭は、 TGGGAGGTGGGTCTG (文中では、 ODN— 14と略記する） を示す。
⑮は、 TGGGAGGTGGGTCT (文中では、 ODN— 15と略記する） を示す。
@は、 TGGGAGGTGGGTC (文中では、 ODN— 16と略記する） を示す。
®は、 TGGGAGGTGGGT (文中では、 ODN— 17と略記する） を示す。
◎は、 TGGGAGGTGGG (文中では、 ODN-18と略記する） を示す。
@は、 TGGGAGGTGG (文中では、 ODN— 19と略記する） を示す。
@は、 TGGGAGGTG. (文中では、 ODN— 20と略記する） を示す。
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
ZLSWl6dt/lDd 6Z ,80/Z6 OAV
Figure imgf000057_0001
29
J SlO/l6df/JOd
Figure imgf000058_0001
99
r/.£lO/I6df/X3d 6r.80/Z6 OM
Figure imgf000059_0001
L 3 riSI0/l6df/JOd
Figure imgf000060_0001
8 9
∑Z.SlO/l6df/JDci
Figure imgf000061_0001
69
ZZ.£lO/l6df/IOd
Figure imgf000062_0001
09 ilSlO/l6df/JDd 6
Figure imgf000063_0001
さらに好適な化合物としては、 1、 3、 6、 20、 32、 33、 35、 43、 45、 46、 47、 48、 54 、 62、 69、 70、 75、 81、 82、 87、 88、 91、 128、 132、 147、 153； 157, 159、 160、 165、 166、 168、 170、 171、 172、 173、 175、 180、 181、 182、 183、 196、 197、 198、 199、 200及び 201があげられ、
最も好適な化合物としては、
5' — 0— （4、 4' ージメトキシトリチル） -TGGGAGGTGGGTC TG (例示化合物 1 ) 、
5， 一 0— （4ーメ卜キシトリチル） -TGGGAGGTGGGTCTG (例 示化合物 3 ) 、
5， 一 0—トリチル -TGGGAGGTGGGTCTG (例示ィ匕合物 6) 、 5' -0-ジフエ二ルメチルー TGGGAGGTGGGTCTG (例示化合物 32) 、
5' ー0-フェニルメチルー丁0 0八60丁66&丁(：丁 (例示化合物 3 3) 、
5' ，0— （2—ナフチルメチル） -TGGGAGGTGGGTCTG (例示 化合物 35) 、
5' — 0— [ (3、 5-ジベンジルォキシ） ベンジル] -TGGGAGGTG GGTCTG (例示化合物 43) 、
5， 一 S-ジフエ二ルメチルー TGGGAGGTGGGTCTG (例示化合物 62) 、
5' 一 S— （4、 4' ージメトキシ卜リチル） -TGGGAGGTGGGTC TG (例示化合物 70) 、
5 , — S -トリチルー TGGGAGGTGGGTCTG (例示化合物 75 } 、
5' 一 0— （4、 4' ージメトキシトリチル） -AGGTGGGTCTGAA AC (例示化合物 170) 、
5' 一 0- (4、 4' -ジメトキシ卜リチル） -TCGGGGTTGGGAG GX (例示化合物 171) 、 5' 一 0— （ 4、 4 ' -ジメトキシトリチル） -TTGGGAGGTGGGT CT (例示化合物 172) 、
5' 一 0- ('4、 4' -ジメトキシトリチル） -ATACTCAGTCATT TTTAGCAG (例示化合物 173) 、
5' 一 0— （4、 4' -ジメトキシトリチル） -TGGGTCTGAAACG AT (例示化合物 175) 、
5' 一 0— （4、 4* ージメトキシ卜リチル） -GGGAGGTGGGTCT GA (例示化合物 180) 、
5' 一 0— （4、 4* -ジメトキシトリチル） -GTTGGGAGGTGGG TC (例示化合物 181) 、
5， 一 0— （4、 4' ージメトキシトリチル） -GGGTTGGGAGTGG GG (例示化合物 182 ) 及び -
5' 一 0 -トリチルー TGGGAGGTGGGTC TG (例示化合物 183)
5' 一 0— （4、 4' ージメトキシトリチル） -TGGGAGGTGGGTC T (例示化合物 196)
5' 一 0— （4、 4' ージメトキシ卜リチル） -TGGGAGGTGGGTC (例示化合物 197)
5' — 0— （4、 4' ージメ卜キシトリチル） -TGGGAGGTGGGT ( 例示化合物 198)
5' 一 0- (4、 4' ージメ卜キシトリチル） -TGGGAGGTGGG (例 示化合物 199)
5' -0— （4、 4' ージメ卜キシトリチル） -TGGGAGGTGG (例示 化合物 200)
5' 一 0— （4、 4' ージメトキシトリチル） -TGGGAGGTG (例示ィヒ 合物 201)
があげられる。 本発明の前記一般式 (1) を有する化合物は、 塩の形で使用することができる 。 そのような塩としては、 例えは'ナトリウム、 カリウムのようなアルカリ金属； カルシウムのようなアル力リ土類金属；アンモニア； リジン、 アルギニンのよう な塩基性ァミノ R駿； トリェチルァミンのようなアルキルアミン類；などの無機塩 又は有機塩を挙げることができ、 好適にはナトリウム、 カリウムのようなアル力 リ金属塩である。
本発明の一般式 (1) の化合物は、 A- l、 A— 2、 A - 3及び A— 4法によ り製造される化合物 （2)
Figure imgf000066_0001
を原料として用い、 前述の 式 (1) の X力 S水酸基の場合には B法、 C法又は D法、 前述の一般式 (1) の Xがメチル基の場合には E法、 前述の一般式 (1) の Xがスルフヒドリル基の場合には F法、 前述の HIS式 （1) の Xが炭素数 1乃 至 6個のアルコキシ基の場合には G法、 前述の"^式 (1) の X力炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基の場合には H法により製造することができる。
ィヒ合物 （2) 中、 R1 、 R2 、 R3 、 Ύ、 Z、 m、 kは、 ~¾式 (1) の前述 のものと同意義を示し、 D' は下記の 3群から選択される塩基又ば保護された相 同の塩基を示す。
[β群]
アデニン （Α) 、 グァニン （G) シトシン （C) 及びチミン （Τ) 。
Β法は、 （ィ） 化合物 (2) に、 3価のリン酸化剤を Si5させて調整した 3' 亜リン酸誘導体と、 （口） ①塩基部分およびりん酸部分を保護基で保護したヌク レオチドを用いて DNA合成機で合成し、 5 ' 末端のジメトキシトリチル基のみを 除去した、 コン'トロールド ·ポア ·グラス （以下、「CPGJという。 ） に結合したま まのオリゴデォキシヌクレオチド （以下 f"0DNj という。 ） か、 又は、 ②塩基部分 およびりん酸部分を保護基で保護したヌクレオチドを用いて液相法で合成した、 5 ' 末端に遊離の水酸基を有する 0DN とを、 （ハ） 縮合剤を用いて縮合させ、 亜 リン酸卜リエステル結合を形成させた後、 （二） 酸化剤を用いてリン酸トリエス テルに酸ィヒし、 CPG に結合している場合は通常の方法により切り出した後に、 保 護基を除去して、 （ホ） 通常の精製法により精製して、 目的の化合物を得る方法 である。
C法は、 （ィ） 化合物 （2 ) に、 リン酸化剤を反応させて調整した 3 ' リン酸 誘導体と （口） ①塩基部分.を保護基で保護したヌクレオチドを用いて DNA合成機 で合成し、 5 ' 末端のジメトキシ卜リチル基のみを除去した、 CPGに結合したま まの 0DNカゝ、 又は、 ②塩基部分を保護基で保護したヌクレオチドを用いて液相法 で合成した、 5 ' 末端に遊離の水酸基を有する 0DNを、 （ハ） 縮合剤を用いて縮 合させ、 ホスホジエステル又はホスホトリエステル結合を形成させて、 （二） CP G に結合している場合は通常の方法により切り出した後に、 5 ' 末端の 5 ' 炭素 に結合した置換分以外の保護基を除去して、 （ホ） 通常の精製法により精製して 、 目的の化合物を得る方法である。
D法は、 （ィ） 2 ' —デォキシヌクレオシドの塩基部分にアミノ基カ存在する 場合には保護基で保護し、 5 ' 位に、 所望の置換基を導入し、 3 ' 位にホスホン 酸基を導入した 2 ' -デォキシホスホン酸誘導体と、 （口） ①塩基部分をァシル 基等の保護基で保護したヌクレオチドを用いて DNA合成機で合成し、 5 ' 末端の ジメトキシトリチル基のみを除去した、 CPGに結合したままの 0DNか、 又は、 ② 塩基部分を保護基で保護したヌクレオチドを用いて液相法で合成した、 5 ' 末端 に遊離の水酸基を有する 0DNを、 （ハ） 塩基の存在下、 酸ハ'ライドを反応させ、 酸化剤によりホスホジエステエル又はホスホ卜リエステル結合を形成させて、 （ 二） CPG に結合している場合は、 通常の方法により切り出した後に、 保護基を除 去して、 （ホ） 通常の精製法により精製して、 目的の化合物を得る方法である。 以下に A乃至 H法について、 詳しく説明する。
A乃至 H法の ]:程表において、 Ft1 、 R2 、 R3 、 Y、 Z、 m、 k、 B、 D、 n、 D' は前述のものと同意義を示し、 Halはハロゲン原子を示し、 B' は下記 の3群から選択される塩基又は保護された相同の塩基を示し、 A1 は水酸基又は メルカブト基の保護基を、 A 2 は水酸基の保護基を示す。
[糊 . アデニン （A) 、 グァニン （G) 、 シトシン （C)及びチミン （T) 。
[A法]
本方法は、 本発明の化合物の 5, 末端となるヌクレオシド中間体 (2)を製造 する方法である。
A— 1法
HZ
Figure imgf000069_0001
(3 ) (4 ) 第 2工程 第 3工程
Figure imgf000069_0002
( 6 ) (5 )
Figure imgf000069_0003
(7 )
第 5工程
Figure imgf000069_0004
(2) A— 1法は、 第 1工程乃至第 5工程からなる。
(第 1工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 ィヒ合物 （3 ) (但し、 塩基部分が A、 G、 Cの場合 は、 存在するァミノ基のァシル化保護工程を前段階に含む。 保護工程は、 公知の 方法 ( J. Am. Chem. Soc. , 104，1316，（1982) )により容易に実施することができる 。 ァミノ基の保護基としては、 HISに低級脂肪族ァシル又は芳香族ァシルが用い られる。 使用される I»脂 ァシルとしては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ペンタノィル、 ビバロイル、 パレリル 、 イソパレリル基などがあげられ、 使用される芳香族ァシルとしては、 例えば、 ベンゾィル、 4ーァセトキシベンゾィル、 4ーメ卜キシベンゾィル、 4一メチル ベンゾィル、 1 -ナフトイルなどがあげられ、 には、 塩基部分が A、 Cの場 合はベンゾィル基、 Gの場合はイソプチリル基である。 ）_に、 水酸基の保護化試 薬を反応させて、 選択的に 5 ' 位の水酸基のみを保護した化合物 (4 ) を製造す る工程である。
使用される溶剤としては、 δίϋには、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸 ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステ ル類；ジェチルエーテル、 ジィソブロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン、 ジメトキシェ夕ン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなェ 一テル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン、 イソホロ ン、 シクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン、 ニトロベンゼンのよう な二ト口化合物類；ァセトニトリル、 ィソブチロニトリルのような二トリル類； ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチルホ スホロ卜リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのよう なスルホキシド類； トリメチルァミン、 トリヱチルァミン、 N—メチルモルホリ ン等の脂肪族三級アミン類；ピリジン、 ピコリンのような芳香族ァミンなどがあ げられ、 さらに δΚΙには、 ハロゲン化炭ィヒ水素類 （特にメチレンクロリド） 、 ァ ミド類 （特に DM F ) である。
使用される保護化試薬としては、 5 ' 位のみを選択的に保護でき、 酸性、 中性 の条件下、 除去 きるものであれば、 特に制限はないが、 好適には、 トリチルク 口リ ド、 モノメトキシトリチルクロリ ド、 ジメトキシ卜リチルクロリ ドのような トリアリールメチルハライド類である。
保護化試薬として、 卜リアリールメチルハライド類を用いる場合には、 通常、 塩基を用いる。
使用される塩基としては、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 ピロリジノビ リジン等の複素環ァミン類、 トリメチルァミン、 トリヱチルァミン等の脂肪族三 級ァミン類があげられ、 好適には、 有機塩基類 （特にピリジン， ジメチルァミノ ピリジン、 ピロリジノピリジン） である。
溶剤として有機アミン類を用いる場合には、 有機アミン類自体が脱酸剤として 働くので、 改めて他の脱酸剤を加える必要はない。
反応温度は使用される原料、 試薬、 溶剤などにより通常 0乃至 1 5 (TCであり 、 好適には 2 0乃至 1 0 (TCである。
反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるが、 通常 1乃至 1 0 0時間であり、 好適には、 2乃至 2 4時間である。
反応終了後、 たとえば溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 塩酸、 硫酸などの無 機酸で酸性とし、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチ ルなどで抽出し、 抽出液より溶剤を留去することによって得られるものを、 通常 、 そのまま次の工程に用いる。 所望により、 各種クロマトあるいは再結晶法によ り、 単離精製することもできる。
(第 2工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （4 ) に水酸基の保護化試薬を反応させて、 化合物 （5 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸 ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステ ル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン、 ジメト^シェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなェ 一テレ類；メタノール、 エタノール、 n-プロパノール、 イソプロパノール、 n-ブ タノール、 イソブタノール、 t-ブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレン グリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソル ブ、 のようなアルコール類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチル ケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン、 ニト 口ベンゼンのようなニトロ化合物類；ァセ卜二トリル、 イソブチロニ卜リルのよ うな二トリル類；ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミド 、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類があげられ、 さらに妊適には、 ハロゲン化炭 ィヒ水素類 （特に塩化メチレン）、芳香族炭化水素類 （特にトルエン)、 アミド類 (特に DMF ) があげられる。
使用される保護化試薬としては、 通常、 5 ' 位と区別して脱保護できるもので あれば、 特に制限はないが、 好適には、 t一ブチルジメチルシリルク口リドのよ うなシリルハラィド類、 トリクロ口エトキシカルボユルクロリドのようなハロア ルコキシカルボニルハライド類や、 ベンジルォキシカルボニルクロリドのような ァラルキルォキシカルボニルハライド類があげられる。
保護化試薬として、 シリルハライド類、 ハロアルコキシカルボニル八ライド類 ゃァラルキルォキシカルボニルハライド類を用いる場合には、 通常、 塩基を用い る。
使用される 基としては、 好適には、 有機塩基類（特に卜リエチルァミン、 ピ リジン、 Ν—メチルモルホリン、 D B Uなど） である。
反応温度は使用される試薬、 原料、 溶剤などにより通常一 2 0乃至 1 5 0 °Cで あり、 好適には一 1 0乃至 5 0。Cである。 - 反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応 ¾Jgなどにより異なるが、 通常 1乃至 1 0 0時間であり、 には、 1乃至 2 4時間である。 反応終了後、 たとえば溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 塩酸、 硫酸などの無 機酸で酸性とし、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチ ルなどで抽出し、' 抽出液より溶剤を留去することによって得られるものを、 通常 、 そのまま次め工程に用いる。 所望により、 各種クロマトあるいは再結晶法によ り、 単離精製することもできる。
(第 3工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 5 ) に脱保護化試薬を反応させて、 5 ' 位 の水酸基の保護基を選択的に除去して、 化合物 ( 6 ) を製造する工程である。 使用される溶剤としては、 には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸 ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステ ル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォ キサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなェ 一テル類；メタノール、 エタノール、 n-プロパノール、 イソプロパノール、 π-ブ タノール、 イソブタノール、 t-ブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレン グリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソル ブ、 のようなアルコール類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチル ケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン、 二卜 口ベンゼンのようなニトロ化合物類；ァセトニトリル、 イソプチロニトリルのよ うな二卜リル類；ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド 、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類があげられ、 さらに好適には、 アルコール類 (特にメタノール、 エタノール） があげられる。
使用される脱保護化試薬としては、 通常用いられるものであれば、 特に制限は ない力 保護基が卜リアリールメチル基の場合には、 例えば齚酸、 トリフロロ酢 酸、 塩酸メタノールがあげられ、 好適には酢酸、 トリフルォロ酢酸である。
'反応温度は使用される試薬、 原料、 溶剤などにより異なるが、 通常一 1 0乃至 1 0 (TCであり、 好適には 0乃至 5 0 °Cである。
反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるが、 通常 1乃至 5 0時間であり： 好適には、 1乃至 2 4時間である。
反応終了後、'たとえば溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 塩酸、 硫酸などの無 機酸で酸性とし、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチ ルなどで抽出し、 抽出液より溶剤を留去することによって得られるものを、 通常 、 そのまま次の工程に用いる。 所望により、 各種クロマトあるいは再結晶法によ り、 単離精製することもできる。
(第 4工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 ィヒ合物 ( 6 ) に化合物 （1 1 ) (式 中、 Hal はハロゲン原子を示す。 ） を反応させて、 化合物 （7 ) を製造する工程 である。 .
使用されるィ匕合物 ( 1 1 ) のハライド部分としては、 塩素、 臭素、 ヨウ素があ げられ、 好適には塩素および臭素である。
使用される塩基としては、 には、 塩基類 （特にトリェチルァミン、 ピ リジン、 N—メチルモルホリン、 D B Uなど） である。
反応温度は、 特に限定はないが、 通常 0。Cから 100でであり、 聽に、 5 0。C で する。
反応時間は、 通常 5分から 3 0時間であるが、 反応を 5 0 で実施したときに は、 1 0時間で反応は終了する。
例えば、 M 終了後、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物力存在する場合に は により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 、 目的化合物を含む有機層を分雛し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後
、 溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
(第 5工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 7 ) に脱保護剤を反応させて、 ィヒ合物 ( 2 ) を製造する工程である。
1 ) 3 ' 位の保護基として、 シリル類を使用.した場合には、 通常、 弗化テトラブ チルァンモニゥ Aのような弗素ァニオンを生成する化合物で処理することにより 除去される。
使用される溶剤としては、 反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類力 s好適である。
反応温度は、 特に限定はないが、 通常一 3 0 °Cから 100 °Cであり、 好適に、 0 °C乃至 3 CTCで実施する。
反応時間は、 通常 5分から 3 0時間であるが、 反応を 2 0 °Cで実施したときに は、 1 0時間で反応は終了する。
例えば、 反応終了後、 混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合に は濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後
、 溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
2 ) 3 ' 位の保護基としてハロアルコキシカルボ二ル基を使用した場合には、 通 常、 亜鉛末を用いる。
使用される溶剤としては、 反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、 酢酸、 アルコ一ル又はこれらと水との混合溶剤が好適である。
反応温度は、 特に限定はないが、 通常 0 °Cから 100 eCであり、 好適には、 室温 で実施する。
反応時間は、 通常 5分から 3 0時間であるが、 反応を室温で実施したときには 、 1 0時間で反応は終了する。
例えば、 反応終了後、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合に は攄過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
3 ) 3 ' 位の脱 ί呆護としてァラルキルォキシカルボ二ル基類を使用した場合には 、 接触還元又は酸化によって行なうこと力できる。
接触還元を行なう場合に使用される還^蝶としては、 通常、 接触還^応に 使用されるものであれば、 特に限定はなレ、が、 好適には、 パラジウム炭素、 ラネ 一ニッケル、 酸ィヒ白金、 白金黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 トリフエニルホ スフイン一塩化ロジウム、 パラジウム-硫酸バリウムが用いられる。
圧力は、 特に限定はないが、 通常 1乃至 1 0 MEで行なわれる。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等により異なるが、 通常、 0乃至 1 0 CTCで、 5分乃至 2 4時間実施される。
酸化による除去において使用される溶剤としては、 本 に関与しないもので あれば特に限定はないが、 好適には、 含水有機溶剤である。
このような有機溶剤として好適には、 アセトンのようなケトン類、 メチレンク 口リド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、 ァセトニト リルのような二トリル類、 ジェチソレエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン のようなエーテル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミド、 へキサメ チルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルスルホキシドのようなス ルホキシド類を挙げることができる。
使用される酸化剤としては、 酸化に使用される化^)であれば特に限定はない が、 好適には、 過硫酸力リゥム、 過硫酸ナトリゥム、 アンモニゥムセリゥムナイ トレイト（CAN) 、 2, 3-ジクロロ- 5，6- ジシァノ ベンゾキノン（DDQ) が用いら れる。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等により異なるが、 通常、 0乃至1 5 0 で、' 1 0分乃至2 4時間 される。
又、 液体アンモニア中若しくはメタノール、 エタノールのようなアルコール中 において、 一 7 8乃至一 2 0 °Cで、 金属リチウム、 金属ナトリウムのようなアル 力リ金属類を作用させることによつても除去できる。 更に、 溶媒中、 塩ィヒアルミニウムー沃化ナトリウム、 又はトリメチルシリルイ ォダイドのようなアルキルシリルハラィド類を用いても除去することができる。 使用される溶 としては、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが 、 好適には、 ァセ卜二トリルのような二トリル類、 メチレンクロリド、 クロロホ ルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶剤が使用される。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒等により異なるが、 通常は 0乃至 5 CTCで、 5分乃至 3日間実施される。
尚、 反応基質が硫黄原子を有する場合は、 好適には、 塩ィヒアルミニウム一沃ィヒ ナトリウムが用いられる。
例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物力 s存在する場合には濾過により 除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的 化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去す ることによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
A-2法
Figure imgf000078_0001
(3)
R2-
Figure imgf000078_0002
A— 3法 R - 3
Figure imgf000079_0001
( 6 )
H ~~ i-Y^j—— f- CH2 -ή; Ha 第 7工程
( 1 2)
Figure imgf000079_0002
第 8工程 ( 1 1 )
Figure imgf000079_0003
第 9工程
R1
R2-C—— ί-
Figure imgf000079_0004
Z .0
HO
(2) A— 3法は、 第 7乃至 9工程からなる。
(第 7工程）
本工程は、 不 性溶剤中、 塩基の存在下、 ィヒ合物 （6 ) に化合物 ( 1 2 ) を反 応させて、 ィ I合物 ( 8 ) を製造する方法である。
化合物 （1 1 ) のハライド部分としては、 塩素、 臭素、 ヨウ素があげられ、 好 適には塩素及び臭素である。
使用される溶剤としては、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭ィヒ水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩ィ [^素、 ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲンィ 化水素類；蟻酸 ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステ ル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなェ 一テル類；ァセ小ン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロ ン、 シクロへキサノンのようなケ卜ン類；ニトロェタン、 ニトロベンゼンのよう な二ト口化合物類；ァセトニトリル、 ィソブチロニトリルのような二トリリレ類； ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチルホ スホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのよう なスルホキシド類があげられ、 さらに好適には、 ケトン類 （特に、 アセトン） 、 ハロゲン化炭化水素類 (特にメチレンクロリド） 、 アミド類 （特に DMF ) であ る。
使用される塩基としては、 好適には、 有機塩基類 （特にトリェチルァミン、 ピ リジン、 N -メチルモルホリン、 D B Uなど） 及びアルカリ金属炭酸塩（特に、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウム） である。
反応温度は、 特に限定はない力 通常 0 °Cから 100 °Cであり、 好適に、 5 0 °C で実施する。
反応時間は、 通常 5分から 3 0時間であるが、 反応を 5 0でで実施したときに は、 1 0時間で反応は終了する。
例えば、 反応終了後、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合に は濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後 、 溶剤を留去す όことによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
(第 8工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物 ( 8 ) に化合物 （1 1 ) を反 応させて、 化合物 ( 9 ) を製造する方法である。 使用される塩基としては、 好適 には、 有機塩基類 （特にトリヱチルァミン、 ピリジン、 Ν—メチルモルホリン、 D B Uなど） 又はアルカリ金属炭酸塩 （特に、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウム） である。
反応温度は、 特に限定はないが、 通常 0 から 100 °Cであり、 好適に、 5 0 °C で実施する。
反応時間は、 通常 5分から 3 0時間であるが、 反応を 5 CTCで実施したときに は、 1 0時間で反応は終了する。
例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には漣過により 除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しなレ、有機溶媒を加え、 水洗後、 目的 化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去す ることによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
(第 9工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 9 ) に脱保護剤を反応させて、 化合物 ( 2 ) を製造する工程であり、 A— 1法の第 5工程と同様にして、 行なうことができ る。 A— 4法
Figure imgf000082_0001
3
第 1 0工程 ( 1 2 )
+ Y
Figure imgf000082_0002
第 1 1工程
Figure imgf000082_0003
A— 4法は、 第 10工程乃至第 11工程からなる。
(第 10工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物 （3) に化合物 (12) (式 中、 Hal はハロゲン原子を示す。 ） を反応させて、 化合物 (10) を製造する方 法であり、 3法の第 7工程と同様にして行なうことができる。
(第 1 1工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物 (10) に化合物 (12) ( 式中、 Hal はハロゲン原子を示す。 好適には、 臭素、 塩素である。 ） を反応させ て、 化合物 (2) を製造する方法であり、 A— 3法の第 8工程と同様にして行な うことができる。
p
o
opll一一 o
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0002
0-P=0 0
Figure imgf000084_0003
B法は、 以下に示される第 1 2工程および第 1 3工程によって行なうことがで きる。 以下、 各工程を説明する。
(第 1 2工程）
本工程は、 木活性溶剤中、 脱酸剤の存在下、 化合物 （2 ) に、 3価のリン酸ィ匕 剤であるクロ口ホスホアミダイト （化合物 ( 1 3 ) ) を反応させて、 3 ' 亜リン 酸誘導体 （化合物 ( 1 4 ) ) を製造する工程である。 化合物 ( 1 3 ) の Uとし ては、 ジメチルァミノ基、 ジイソプロピルアミノ基等のジアルキルアミノ基、 モ ルホリノ基等の 1又は 2個の酸素原子及び Z又は窒素原子を璟内に有する複素璟 基などが用いられる。 化合物 （1 3 ) の Vとしては、 第 1 3工程においてホス ホジエステル基を形成した後に除去できる基であればいずれでもよいが、 メチル 基等の低級アルキル基、 シァノエチル基等のシァノアルキル基が好適に用いられ る。 ィヒ合物 （1 3 ) としては.、 クロ口モルホリノメトキシホスフィン、 クロロモ ルホリノシァノエトキシホスフィン、 クロロジメチルアミノメトキシホスフィン 、 クロロジメチルアミノエ卜キシホスフィン、 クロロジイソプロピルアミノメト キシホスフィン、 クロロジイソプロピルアミノエトキシホスフインのようなホス フィン類があげられ、 好適には、 クロ口モルホリノメトキシホスフィン、 クロ口 モルホリノシァノエトキシホスフィン、 クロロジイソプロピルアミノメトキシホ スフィン、 クロロジイソプロピルアミノエトキシホスフィンである。
使用される溶剤としては、 反応に影響を与えないものであれば特に限定はない が、 好適には、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサンの ようなエーテル類である。
使用される脱酸剤としては、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジンのような複素 環ァミン類、 トリメチルァミン、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ンのような脂肪族ァミン類があげられるが、 好適には脂肪族ァミン類 （特にジィ ソプロピルェチルァミン） である。
反応温度は、 特に限定はないが、 通常一 5 0乃至 5 0 °Cであ 、 好適には室温 反応時間は、 使用する原料、 試薬、 温度等により異なるが、 通常、 5分から 3 0時間であり、 好適には、 室温で した場合、 3 0分である。 例えば、 反応 混合物を適宜中和し、 又、 本 »力存在する場合には濾過により除去した後、 水 と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有 機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で 後、 溶剤を留去することによって 得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。 . (第 1 3工程）
(i)第 1 2工程で得られる化合物 （1 4 ) と、 （ii)① DNA合成機で合成し、 5 ' 末端のジメトキシトリチル基のみを除去し塩基部分がァシル基等の保護基で保護 された、 CPGに結合したままの 0DNカゝ、 又は、 ②液相法で合成し、 5 ' 末端に遊 離の水酸基を有し塩基部分がァシル S の保護基で保護された 0DNを、 （iii) ① 適当な縮合剤を用いて縮合させ、 亜リン酸トリエステル結合を形成させて、 Μ 当な酸化剤を用いてリン酸トリエステルに酸ィヒし、 0DNが CPGに結合している場 合には CPG より切り出し、 次に、 保護基を除去して、 （iv)精製操作を経て、 最終 産物を得る工程である。
5 ' 末端に遊離の水酸基を持つ保護された、 所望のヌクレオチド配 の 0DNは 、 DNA合成機、 たとえば、 アブライト 'バイオシステムズ社 (Applied Biosystem
Inc. )のホスホロアミダイト法によるモデル 380-Bを用いて、 Am. Chem. Soc.， 1 06, 6077-6089, (1984)におけるステツクの方法の変法のいずれかにより合成しう る。
また、 0DNの合成の材料に用いる塩基としては、 ァシル基で保護されたものを 用いる。 ァシル基としては、 塩基部が A、 Cの場合はべンゾイリレ基が Gの場合は ィソブチリル基が好適に用いられる。
なお、 CPGに結合していない遊雛の DDNの場合は、 以下の反応に供するために 、 精製すること力好ましく、 逆相およびイオン交換クロマトグラフィー （高速液 体クロマトグラフィーを含む。 ) 等の各種クロマトグラフィーなど通常の核酸の 精製に用いられる精製操作で精製することが可能である。 本工程の縮合反応において触媒として使用される酸性物質としては、 メシチレ ンスルホニル二トロトリァゾリドゃテトラゾール等の酸性物質があげられるが、 好適には、 テト^ゾ一ルである。
使用される溶剤としては、 反応を阻害しないものであれば特に限定はしないが 、 ァセトニトリルのような二卜リル類が好適である。
反応温度は、 一 3 0〜5 0 °Cまでのいずれでもよいが、 通常は、 室温で実施す 反応時間は、 1分から 2 0時間まで反応温度によって異なる力 室温で反応を 実施した場合は、 1 0分間で反応は終了する。
本工程の酸ィ 応において使用される酸化剤としては、 通常、 酸化反応に使用 されるものであれば特に限定はないが、 好適には、 過マンガン酸カリウム、 二酸 化マンガンのような酸ィヒマンガン類；四酸化ルテニウムのような酸化ルテニウム 類；二酸化ゼレンのようなゼレン化合物；塩化鉄のような鉄化合物：四酸化ォス ミゥムのようなォスミゥム化合物；酸化銀のような銀化合物；酢酸水銀のような 水銀化合物、 酸化鉛、 四酸化鉛のような酸化鉛ィヒ合物；クロム酸カリウム、 クロ ム酸-硫酸錯体、 クロム酸—ピリジン錯体のようなクロム酸化合物、 セリウムァ ンモニゥムナイトレイト（CAN) のようなセリウム化合物等の無機金属酸化剤；塩 素分子、 臭素分子、 沃素分子のようなハロゲン分子；過沃素酸ナトリウムのよう な過沃素酸類；オゾン；過酸化水素水；亜硝酸のような亜硝酸化合物；亜塩素酸 力リゥム、 亜塩素酸ナトリゥムのような亜塩素酸化合物；過硫酸力リゥム、 過硫 酸ナ卜リゥムのような亜塩素酸ィヒ合物；過硫酸力リゥム、 過硫酸ナトリゥムのよ うな過硫酸ィヒ合物等の無機酸化剤； DMS0酸ィヒに使用される試薬類 （ジメチルスル ホキシドとジシクロへキシルカルポジイミド、 ォキザリルクロリド、 無水酢酸若 しくは五酸化燐との錯体又はピリジン一無水硫酸の錯体） ； t-ブチルヒドロパー ォキシドのようなパーォキシド類； 卜リフエニルメチルカチオンのような安定な カチオン類； N-プロモコハク酸イミドのようなコハク酸イミド類、 次亜塩素酸 t- ブチルのような次亜塩素酸ィヒ合物；ァゾジカルボン酸エステルのようなァゾジ力 ルボン酸化合物；ジメチルジスルフィ ド、 ジフエユルジスルフィ ド、 ジピリジル ジスルフィ ドのようなジスルフィド類とトリフェニルホスフィン；亜硝酸メチル のような亜硝酸エステル類；四臭化メタンのようなテトラハロゲン化炭素、 2, 3- ジクロロ- 5, 6- シァノ ベンゾキノン（DDW のようなキノンィヒ合物等の有機 酸ィ匕剤を挙げることができ、 好適にはョードである。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルムのような八ロゲン化炭化水 素類；エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタンのような エーテル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチルホス ホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド 類；メタノール、 エタノール、 n-プロパノール、 イソプロパノール、 n-ブタノー ル、 イソブタノール、 イソアミルアルコールのようなアルコール類；硫酸水のよ うな希釈酸；水酸化ナ卜リウム水のような希釈塩基；水；アセトン；メチルェチ ルケトンのようなケトン類； ピリジンのような複素環ァミン類又はァセトニトリ ルのような二トリル類をあげることができ、 好適には、 二トリル類 （特にァセト 二トリル） 、 エーテル類 （特にテトラヒドロフラン） 、 ハロゲン化炭化水素類 ( 特にメチレンクロリド） である。
反応温度は一 5 0乃至 100 °Cで行なわれ、 反応時間は、 主に反応温度、 原料ィヒ 合物又は使用される溶媒の種類によって異なるが、 通常 3 0分乃至 1 5時間であ る。 尚、 上記酸ィ 応においては、 トリェチルベンジルアンモニゥムクロライド 、 卜リブチルベンジルアンモニゥムブロミドのような層間移動触媒を加えること によって反応が加速される。
0DNが CPGに結合している場合の CPGよりの切り出し、 および、 次の 5 ' の置換分以外の保護基の除去は、 公知の方法 (J. Am. Chem. Soc.， 103， 3185, (1981) ) によって行なうことができる。
このようにして得られる、 一般式 ( 1 ) の化合物を、 逆相およびイオン交換ク 口マトグラフィー（高速液体クロマトグラフィーを含む。 ） 等の各種クロマ卜グ ラフィ一など、 通常の核酸の精製に用いられる精製操作で精製することにより、 Ί し
R2
Figure imgf000089_0001
0 - P=0 0
Figure imgf000089_0002
0— P=0
1 0
Figure imgf000089_0003
& 8 前記一般式 （1) を有する化合物を得ることができる。
C法は、 以下に示される第 14工程および 15工程によって行うことが出来る
。 以下に各工程を説明す ¾。
(第 14工程） '
本工程は不活性溶剤中で化合物 (2) にリン酸化試薬例えばジ卜リアゾリド （ 16) を反応させた後、 水を加えて後処理を行ない、 中間体となるモノヌクレオ チド （17) を得る工程である。
用いられる溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定はない力 s '通常 はピリジンのような芳香族アミンが用いられる。 リン酸化試薬の A r基としては 、 第 15工程の縮合反応を終了した後塩基部の保護基を除去する条件で除去出来 るものであれば特に限定はなレ、が通常はオルトクロロフエ二ル基を用いる。
反応温度は一 20〜 10 CTCまで特に限定はない力通常は室温で実施する。 反 応時間は用いる溶媒、 反応 によって異なるが反応溶媒としてピリジンを用い 、 室温で実施した場合は一時間である。
(第 15工程）
本工程は第 14工程で得られたモノヌクレオチド （17) と① DNA合成機で 合成し、 5 '末端のジメトキシ卜リチル基のみを除去し、 塩基部及びリン酸部分 力 s '保護基で保護された C P Gに結合したままの 0 D N力 \ 又は②液†目法で合成し 、 5 '末端に遊離の水酸基を有し、 塩基部分及びリン酸部分力保護基で保護され た ODNを縮合剤を用いて縮合させ、 リン酸トリエステル結合を形成させて、 0 D Nが C P Gに結合している場合には C P Gより切離し、 次に保護基を除去して 、 精製操作を経て最終産物 (1) を得る工程である。 本工程に用いられる溶媒は 反応を阻害しないものであれば特に限定はなレ、が好適にはピリジンのような芳香 族ァミンが用いられる。
縮合に用いられる縮合剤としてはジシクロカルポジイミド （DCC) 、 メシチ レンスルホン酸クロリド （Ms— C1) 、 トリイソプロピルベンゼンスルホニル クロリ ド、 メシチレンスルホン酸トリアゾリ ド （MST) 、 メシチレンスルホン 酸一 3—二トロ卜リアゾリ ド （MS NT) 、 トリイソプロピルベンゼンスルホン 酸テトラゾリ ド （TPS— Te) 、 トリイソプロピルベンゼンスルホン酸ニトロ イミダゾリ ド （TPS— NI) 、 及びトリイソプロピルベンゼンスルホン酸ピリ ジルテトラゾリドなどをあげる事が出来る力 好適には MS NTや TPS— Te 及び TPS— N 'Iが用いられる。
反応温度ば一 10-100 まで特に限定はない力 ¾1常は室温で実施する。 反 応時間は使用する溶媒、 反応温度によって異なるが、 反応溶媒としてピリジンを 使用し、 室温で実施した場合は 30分である。
反応終了後例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には 瀘過により除去した後、 本と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水 洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶 剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。 -
?/
Figure imgf000093_0001
0- P= 0 0
Figure imgf000093_0002
0- P= 0 0
Figure imgf000093_0003
D法は以下に示される。 第 16工程と第 17工程によって行う事が出来る。 次 に各工程を説明する。
(第 16工程） '
本工程は不活性溶剤中で化合物 (2) に例えばあらかじめ文献 (B.C.Freohler, P.G.Ng and MD.Matteucci, Nucleic Acid Res., 145399 (1986) )に従って三塩ィヒリ ンと 1， 2， 4ートリアゾールから調製した卜リス- (1， 2, 4-トリァゾォ ィル） ホスファイト （18) を反応させた後、 水を加えて反応を止め、 後処理を する事によって 3 ' -H-ホスホネートヌクレオシド （19) を得る工程である 。 用いられる溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定はない力 S好適 には塩ィヒメチレンのようなハロゲン化炭化水素である。 反応温度は一 20°〜1 00°Cまで特に限定はない力 ¾1常は室温で する。
反応時間は用いる溶媒、 反応時間によって異なる力 S塩化メチレン中で室温で反 応させた場合は 30分である。
(第 17工程）
本工程は 16工程で得られた 3 ' -H-ホスホネートヌクレオシド （19) と DNA合成機で合成し、 5' 末端のジメトキシトリチル基のみを除去し、 塩基部 力5'保護基で保護された C P Gに結合したままの 0 D N (B. C. Froehler, P. G. Ng and M.D.Matteucc Nacleic Acid Res. ,145399 (1986) )を例えばピバロイルクロリド のような縮合剤と脱酸剤の存在下に縮合させて H—ホスホン酸ジエステル結合を 形成させた後に酸化剤を用いて H—ホスホン酸結合をリン酸ジエステル結合に変 換し、 塩基性条件下で C P Gから 0 DNを切り離すと同時に塩基部分の保護基を 除去して、 精製操作を経て最終産物 (1) を得る工程である。 本工程に用いられ る溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、 好適には無水 のァセ卜二トリル力 s使用される。 縮合剤として甩いられる試薬としては、 カルボ ン酸やリン酸の酸塩化物カ いられるカ¾¾にはピバロイルク口リドが用いられ る。
H—ホスホン酸 0 D Nをリン酸ジエステル型の 0 D Nに酸ィヒする酸化剤として は、 通常、 酸化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、 過マンガン酸力 リゥム、 二酸化マンガンのような酸(ヒマンガン類；四酸化ルテニウムのような酸 化ルテニウム類；二酸化ゼレンのようなゼレン化合物；塩化鉄のような鉄化合物
；四酸化ォスミ ムのようなオスミウム化合物；酸化銀のような銀化合物；酢酸 水銀のような水銀化合物、 酸化鉛、 四酸化鉛のような酸化鉛化合物；クロム酸力 リウム、 クロム酸一硫酸錯体、 クロム酸—ピリジン錯体のようなクロム酸化合物 、 セリウムアンモニゥムナイトレイト （C A N ) のようなセリウム化合物等の無 機金属酸化剤；塩素分子、 臭素分子、 沃素分子のようなハロゲン分子；過沃素酸 ナトリゥムのような過沃素酸類；オゾン；過酸化水素水；亜硝酸のような亜硝酸 化合物；亜塩素酸力リゥム、 亜塩素酸ナトリウムのような亜塩素酸化合物；過硫 酸カリウム、 過硫酸ナトリウムのような過硫酸ィヒ合物等の無機酸ィヒ剤； DM S O 酸化に使用される試薬類 (ジメチルスルホキシドとジシクロへキシルカルボジィ ミド、 ォキザリルクロリ ド、 無水酢酸若しくは五酸化燐との錯体又はピリジン一 無水酢酸の錯体） ； t一プチルヒドロパーォキシドのようなパーォキシド類； ト リフエ二ルメチルカチオンのような安定なカチオン類； N—プロモコハク酸イミ ドのようなコハク酸イミド類、 次亜塩素酸 t一ブチルのような次亜塩素酸化合物 ；ァゾジカルボン酸メチルのようなァゾジカルボン酸化合物；ジメチルジスルフ ィ ド、 ジフエニルジスルフィ ド、 ジピリジルジスルフィ ドのようなジスルフィ ド 類とトリフエニルホスフィン；亜硝酸メチルのような亜硝酸エステル類；四臭化 メタンのようなテ卜ラハロゲンィヒ炭素、 2， 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノー p—べンゾキノン （D D Q) のようなキノン化合物等の有機酸化剤を挙げること ができ、 好適にはよう素分子である。
使用される脱酸剤としては、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジンのような複素 璟ァミン類、 卜リメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ンのような脂月雄ァミン類があげられる力好適には脂肪族ァミン類 （特にジィソ プロピルェチルァミン） である。
反応温度は、 特に限定はないが、 通常一 5 0乃至 5 CTCであり、 好適には室温 である。
反応時間は、 使用する原料、 試薬、 温度等により異なるが、 通常、 5分から 3 0時間であり、 好適には、 室温で反応した場合、 3 0分である。 反応終了後例え ば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物力 S存在する場合には濾過により除去し た後、 水と酢酸 チルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物 を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で 後、 溶剤を留去すること によって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。 .
Figure imgf000097_0001
H3C - P= 0 0
Figure imgf000097_0002
H3C-P=0 0
Figure imgf000097_0003
E法は以下に示される第 18工程と 19工程によって行う事が出来る。
(第 18工程）
本工程は不活 f生溶剤中で化合物 (2) に例えばイミダゾールの存在下にメチル ホスホン酸ジクロリドとイミダゾールを反応させてあらかじめ合成したメチルホ スホン酸ビスイミダゾリド （22) をィヒ合物 (2) と反応させて 3' —メチルホ スホン酸イミダゾリド （22) を得る工程である。 （参考文献： P.S.Miller,M.P .Reddy, A. urakami K,R.Blake，S. B.Lin and C.H. Agris,Biochem. , 25 5092 (1986 ))
用いられる溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定はない力 s'好適 にはテトラヒドロフランが用いられる。 温度は一 20〜： L 0 (TCで特に限定 はない力 S好適には室温で実施される。 反応時間は用いる溶媒や、 反応温度によつ て異なるが、 テトラヒドロフラン中で室温で実施した場合は 6時間である。
本工程はィミダゾールのかわりにジィソプロピルァミンのような二級ァミンを 用いて、 参考文献（S.Agrawal and J. Goodchild, Tetrahedron Lett., 283539 (198 D) に従ってィヒ合物 (2) の 3' —メチルホスホン酸ジイソプロピルアミダイト
(22' ) を合成して次の第 19工程に使用することも出来る。 参考文献 [P.B an and P, S. iller, Biocon jugate chem.,182 (1990) 〕
(第 19工程)
本工程は第 18工程で得られた化合物 (22) を前記参考文献に従って合成し た、 5' 末端のジメトキシトリチル基のみを除去し、 塩基部分力 s保護基で保護さ れた CPGに結合したままのメチルホスホネート型 0DN (23) をテトラゾー ルの存在下に縮合反応を行ないメチルホスホン酸ジエステル結合を形成させ、 塩 基性条件下で C P Gから 0 D Nを切離すと同時に塩基部分の保護基を除去して、 精製操作を経て最終目的物 （24) を得る工程である。 本工程に用いられる溶媒 としては反応を阻害しないものであれば、 特に限定はない力 s好適にはァセトニ卜 リル力 '使用される。縮合剤として用いられる試薬としては化合物 (22) あるい は （22' ) のイミダゾール基ゃジイソプロピルアミノ基にプロトネーシヨンを 起させて化合物 （23) のような水酸基を有する化合物カ存在する際にその水酸 基との間にメチルホスホン酸ジエステル結合を形成させ得るものであれば特に限 定はないが好適にはテトラゾールが使用される。
反応温度は、 if寺に限定はないが、 通常一 5 0乃至 5 (TCであり、 好適には室温 である。
反応時間は、 使用する原料、 試薬、 温度等により異なるが、 通常、 5分から 3 0時間であり、 好適には、 室温で反応した場合、 3 0分である。 反応終了後例え ば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により除去し た後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物 を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で ^後、 溶剤を留去すること によって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。 -
Figure imgf000100_0001
aS-P=0
[
0
Figure imgf000100_0002
eS-P=0 0
Figure imgf000100_0003
F法は、 D法において示された第 16工程で得られた化合物 （19) と CPG に結合して 5' 末端のみに遊離の水酸基を有するチォエー卜 0DN (15) を反 応させる第 20土程からなる。
(第 20工程）
本工程は、 例えば参考文献 CM. Matsukura, G. Zon, K. Shinozuka C. A. Stein, H. Mi tsuya, J. S.Cohen and S.Broder,Gene,72 343 (1988)] に従って第 16工程で得ら れた化合物 （19) と DN A合成機上で合成され、 5' 末端のジメ卜キシトリチ ル基を除去し、 CPGについたままのチォエート 0DN (15) をピバロイルク ロリ ドあるいは 1ーァダマンタンカルボニルクロリドを縮合剤として用いて、 D 法における第 17工程と同様にしてホスホン酸ジエステル結合を形成させた後に' 反応溶媒としてピリジンを用い、 卜リェチルァミンの存在下に二硫化炭素に溶か した硫黄を反応させてホスホン酸ジエステル結合をリン酸チォエー卜結合に変換 させた後に塩基性条件下で C P Gから 0 D Nを切り離すと同時に塩基部分の保護 基を除去して、 精製操作を経て最終目的物を得る工程である。 本工程のチォェ一 ト化に用いられる溶媒としては、 反応を阻害しないものであれば特に限定はしな いが、 好適にはピリシン力 s'使用され、 硫黄の溶剤としては二硫化炭素が使用され る。 また使用されるァミンとしては特に限定はないがトリヱチルァミンのような 第三級ァミンが好適である。
CPGからのチォェ一ト 0DNの切離し、 及び塩基部分の脱保護はアプライド バイオシステムズ社の Mo de 1 381 Aのユーザブレチン （1987) に従 つて実施する事が出来る。 00
Figure imgf000102_0001
R0-P= 0
Figure imgf000102_0002
G法は B法の第 12工程において、 用いた亜リン酸化剤である。 （13) のう ちで、 Vがメチル基あるいはシァノエチル基のような DN A合成機で合成した 0 DNを C P Gか'ら切り離す時及び、 塩基部分の保護基を除去するための塩基性条 件で脱離しないようなアルキリレ基、 例えばェチルプロピル、 ブチルのような低級 アルキル基である試薬 (13) を用いて、 第 12工程及び第 13工程を実施して トリエステル ODN誘導体 （26) を得る方法である。
R1
Figure imgf000104_0001
RHN-P=Q 0
Figure imgf000104_0002
H法は D法の第 16工程で合成されたホスホン酸エステル （19) を DNA合 成機で参考文献 [S. Agrawal,J. Good-child, . P. Civeira, A. H. Thornton, P. S. Sari n and P. C. Zamecnik, Proc. Natl. Acad. Sci 85 7079 (1988) ] に従って合成した C PGに結合じたアルキルリン酸アミデート 0DNの 5' 位ジメ卜キシトリチル基 を除去して、 ビバリン酸クロリドの存在下に、 第 17工程の縮合反応と同様にし て得られた 5 ' 末端がホスホン酸ジエステルである 0 D Nを四塩化炭素 Φで所望 のァミンと室温で 1. 5時間以上反応させた後、 0DNを CPGからはずし、 塩 基部分の保護基を除去す: δために濃ァンモニァ水中で 55 5時間半反応させる か又は室温で 2日以上処理して化合物 (27) を得る方法である。
本発明の前記一般式 （1) で示される化合物を有効成分とする抗ウィルス剤又 は抗腫瘍剤は、 該化合物を薬理上許容される無毒性塩の形で使用することにより 調製することができる。 -
本発明においてウイルス s¾症又は腫瘍とは、 細胞内在性または外来性のウイ ルス遺伝子又は腫瘍遺伝子の作用による細胞の変化によって誘引されるあらゆる タイプの疾患を 称するものであり、 抗ウィルス剤又は抗腫瘍剤とは、 これらの 疾患を予防 ·治療するすべての薬剤をいう。
この薬剤の薬学的調剤は、 当該分野で十分に公知な方法で製造される。 その投 与形態としては、 たとえば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤等に 経口投与、 または注射剤 （静脈内、 筋肉内、 皮下） 、 点滴剤、 座剤等による非経 口投与をあげること力 s 'できる。 注射薬、 点滴剤の製剤には、 生理的食塩水、 滅菌 水、 リンゲル液等の水溶性溶剤、 非水溶性溶剤、 等張化剤、 安定剤、 防腐剤、 懸 濁化剤、 緩衝剤、 ？ L化剤等を任意に用いうる。 これらの各種製剤は、 常法にした' がって、 主薬に賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味剤、 矯臭剤、 溶解補助剤、 懸濁剤 、 コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助 剤を用いて製剤化することができる。 その使用量は、 症: (犬、 年令、 体重等によつ て異なるが、通常、 経口投与では、 成人に対して一日約 1 Oragないし lOOOragであ り、 一回又は数回にわたって投与することができ、 また非経口投与では、 1回 1 O mgないし 500mgを皮下注射、 筋肉注射、 または静脈注射によって与えることが できる。
以下に、 実施例、 比較例、 試験例、 製剤例によって本発明を具体的に説明する 力 本発明はこれらに限定されない。
(塞施例 1 ) Tr-AGGTGGGTCTGAAAC
(la) 5 0- 卜リチル -N6-ベンゾィルアデノシン
N6-ベンゾィルアデノシン 2.60g (7.31imnol) を 5 0mlの!^ピリジンにとかし 、 これを減圧下留去することによって共沸乾燥した。 残渣をあらためて 7 0mlの 乾燥ピリジンにとかし、 トリチルクロリ ド 2.24g (8.05ramol) を加えて、 アルゴン ふんい気下、 5 0 で した。 3.5時間後にさらに 2.24gの卜リチルクロリド を加え、 5 0°0で6. 5時間撹拌した。 室温で一夜放置したのちに、 500 mlの塩化 メチレンで希釈し、 200mlの飽和 NaHC03水で 3回洗浄し、 無水 MgSC で乾燥した 。 乾燥剤をろ過して除き、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を 120gのシリカゲ ルカラム（70- 230mesh)に付し、 1〜 3 %メタノールを含む塩化メチレンで溶出し て 2.27gの目的物を得た。
1H-N R (60MHz" CDC13) δ ppm:9.72( lH,bs,NH)； 8.70 (lH,s,H-8) ;8.16(lH,s,H -2) ;8.12-7.84 (2H,m,ortho-H of Bz) ;7.62-6.92 (18H,m,Tr and m， p-H of Bz) ;6 .46 (1H, t， J=6Hz, H-1') ;4.84 (1H, bs， OH) ;4.73 (1H, bs， H-3')； 4.22 (1H， bs， H-4 ' )， 3.' 33 (2H， bs， H-5 ' ) ; 2.84-2.30 (2H， m， H-2 ' )
(2a) 5' -0- トリチル - Ns-ベンゾィルアデノシン 3'-0-(2-シァノエチル -N，N- ジィ ソブロピル） ホスホロアミダイ卜
5'-0- トリチル -6-N- ベンゾィルアデノシン 1.195g(2mmol) を 1 Oralの乾燥ピ リジンにとかし、 これを減圧下留去することによって共沸乾燥した。 残渣をあら ためて 1 Omlの乾燥テトラヒドロフランにとかし、 ジイソプロピルェチルァミン 1.39ml(8mmol) を加えて、 アルゴンふんいき下室温で撹拌した。 ここに 2-シァノ ェチル N，N-ジイソプロピルクロ口ホスホロアミダイト 0.892ml (4 關 ol) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応後、 析出物をろ過して除き、 溶媒を減圧下留去し た。 残渣を lOOnU の酢酸ェチルにとかし、 5 Omlの氷冷した 10%の Na2C03水で 2回洗浄した。 有機層を無水 Na2C03で乾燥したのちに乾燥剤をろ過して除き、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣を 40gのシリカゲルカラム（70-230mesh)に付し、 酢酸 ェチルー塩化メチレン-卜リエチルァミン (45:45:10)で目的物を溶出した。 溶媒 を留去したのちに 4mlのトルエンにとかし、 200mlのはげしく撹拌したへキサン 中に滴下して得られた∞物をろ過して集めた。 これを塩化メチレンにとかし、 溶媒を留去してアモルファス状の目的物 1.04gを得た。
1H-删 R(60MHz、 CDC13) δ ppm:9.82(lH,bs, H)； 8.66 (lH,s,H-8) ;8.18 (1H, s,H- 2) ;8.12-7.84(2H,m,ortho-H of Bz) ;7.62-7.05 (18H,m,Tr and m, p-H of Bz) ;6. 48 (1H, t， J=6Hz, l'-H)； 7.80 (1H， bs， 3*-H)； 4.35 (1H， bs， 4'-H) ;3.90-3.20 (6H, m)， 3. 05 -2.23 (4H,m) ;1.40-0.95 (12H,m, (CH3) 2CH)0
(3) Tr-AGGTGGGTCTGAAAC
5 0- トリチル -6-N- ベンゾィルアデノシン 25mg (30 mol ) を lmlの乾 燥ピリジンにとかし溶媒を減圧下留去することにより共沸乾燥し、 残渣を 150 u 1の乾燥ァセトニ卜リルにとかした。 別途に 3 5mgの 1H- テトラゾールを 1 mlの 乾燥ピリジンにとかし溶媒を減圧下留去することにより共沸乾燥し、 残渣を 1 ml の乾燥ァセトニ'トリルにとかした。 このうち 180 .! を前述の 5 ' -0- 卜リチル -6 -N- ベンゾィルアデノシンのァセトニトリル溶液に加え、 この混合液を、 あらか じめ自動 DNA合成機を用いて調整した 5 ' 側から GGTGGCTCTGAAACの配列をもち、 5， 末端に遊離の水酸基をもつ DNA誘導体を担持した固相担体 ( 1 umolスケー ル) に加えた。 不均一系の混合物を 1 0分間撹拌したのちに、 ろ過によって固体 を集め、 これをァセトニトリルとピリジンで洗浄した。 ここに、 あらかじめ調整 した 0. 1Mのジメチルアミノビリジンを含む、 無水齚酸ーピリジン（1:9, v/v) 溶液 l mlをくわえ 1分間 した。 ろ過によって固体を集め、 これをピリジンと塩ィヒ メチレンで洗浄したのちに、 あらかじめ調整した 0.1Mのよう素をふくむテトラヒ ドロフランールチジン一水 _(2:2: l, v/v/v) 溶液 l ralを加え、 1分間撹拌した。 ろ 過によって固体を集め、 これをピリジンと塩ィヒメチレンで洗浄し、 減圧下！^さ せたのちに 2 Omlの濃ァンモニァ水を加えて室温で 1曰、 さらに 5 0 で 5時間 撹拌した。 ろ過により固体を除き、 ろ液を減 ET澳縮して、 アンモニアを除き、 1 Omlのジェチルエーテルで 3回洗浄したのちに、 得られる水溶液を凍結乾燥し た。 残 をあらためて 5mlの水にとかし、 これを分取用の逆相 HPLC dnertsil PR EP-ODS 20 X 250 mm, 0. 1M NH40Ac (pH 7.0) , 0-50 %CH3CN/50min ： linear grad ient) に数回に分けて付し、 28. 5分に溶出される主ピークを分取した。 これを Se P pakに付し、 2 Omlの水で洗淨したのちに 1 Omlのメタノール-水（1: 1， v/v) で溶出することにより脱塩し、 28 0D (260 nra) (約 l mg) の 的物 Tr-AGGTGGGTC TGAAACを得た。
得られた目的物 (Tr-AGGTGGGTCTGAAAC)を高速液体ク口マトグラフィ一に供し、 単一のピークであることを確認した。
以下に条件を記す。
流速： 1 ml/分
カラム： Inertsil 0DS 2 4.6 150mm
溶媒： 0. 1M NIU0AG (DH 7) グラジエンド： 0 —40% CH3CN/40min (直線） 保持時間： 29. lmin
UV :max. 256nm, min. 229nm (solv:H20)
(実施例 2 ) '
ジメ卜キシ Tr-TCGGGG GGGAGGT
ジメトキシ （以下「DmJという） 一 Tr- TCGGGGHGGGAGGTは、 アプライドバイオ システムズ （Applied Biosystems Inc. )社のホスホロアミダイト法によるモデル 394型を用いて， 同社の使用マニュアルに従い合成した。 化合物の精製は， .分取 用 C18逆相 HPLCにて行った。
本化合物の分析条件での挙動は以下のとおりであった。
使用カラム ASAHI PAC 0DP-50
流速 lmlZ分
溶媒 0. 1M トリェチルァミン一酢酸 ( H 7. 0) ァセ卜-二卜リル 15〜30%Z 1 8分
保持時間 14.9分
(実施例 3 )
Dm-Tr-TGGGAGGTGGGTCTGは実施例 2の方法に従って得られた。 本化合物の逆相 液体クマトグラフィ一での挙動は以下のとおりであった。
使用カラム ASAHI PAC ODP-50
流速 lmlZ分
溶媒 0.1M トリェチルァミン一酢酸 (pH 7.0) ァセトニトリル 15〜30%ノ 1 8分
保持時間 15.4分
(実施例 4 )
Dm-Tr-HGGGAGGTGGGTCTは実施例 2の方法に従って得られた。 本化合物の逆相 液体クマ卜グラフィ一での挙動は以下のとおりであった。
使用カラム ASAHI PAC ODP-50
流速 lmlZ分 '
0. 1M トリェチルァミン一酢酸 (pH 7.0) ァセトニトリル 15〜30% 1 8分
保持時間 15. 4分
(実施例 5 ) '
Dm-Tr-AGGTGGGTCTGAAACは実施例 2の方法に従って得られた。 本化合物の逆相 液体クマトグラフィ一での挙動は以下のとおりであった。
使用カラム ASAHI PAC ODP-50
流速 imlZ分
溶媒 . 0. 1M トリェチルァミン一酢酸 (pH 7.0) ァセトニトリル 15〜30% 1 8分
保持時間 13. 2分
(実施例 6 )
Dm-Tr-ATACTCAGTCATmTAGCAGは実施例 2の方法に従って得られた。 本化合物 の逆相液体クマトグラフィ一での挙動は以下のとおりであった。
使用カラム ASAHI PAC 0DP-50
流速 lmlZ分
溶媒 0. 1M 卜リエチルァミン一酢酸 (pH 7. 0) ァセトニトリル 20〜40% 2 0分
保持時間 14. 3分
(実施例 7 )
Dm-Tr-GTGCCGGGGTCTTCGGGCは実施例 2の方法に従って得られた。 本化^の逆 相液体クマトグラフィ一での挙動は以下のとおりであった。
使用カラム Senshu pak VP-304-4251
流速 5mlZ分
溶媒 0. 1M 卜リエチルァミン一酢酸 (pH 7. 0) ァセトニトリル 18〜30%Z 1 5分
保持時間 1 8分
(実施例 8 )
Dm-Tr-TGGGTCTGAAACGATは^ it例 2の方法に従って得られた。 本化合物の逆相 液体クマトグラフィ一での挙動は以下のとおりであった。
使用カラム Senshu pak VP-304-4251
流速 5ml/分
溶媒 O. iM トリェチルァミン一酢酸 (pH 7. 0) ァセトニ卜リル 18〜30%ノ1 5分
保持時間 11. 2分
(実施例 9 )
Dm-Tr-TAGGTGGGTCTGAAAは実施例 2の方法に従って得られた。 本化合物の逆相 液体クマ卜グラフィ一での挙動は以下のとおりであった。
使用カラム Senshu pak VP-304-4251
流速 5mlZ分
溶媒 0. 1M トリエチルァミン一酢酸 (pH 7. 0) ァセ卜-二トリル 18〜30%ノ1 5分
保持時間 12. 5分
(実施例 10)
Dm-Tr-GGTGGGTCTGAAACGは実施例 2の方法に従って得られた。 本化合物の逆相 液体クマ卜グラフィ一での挙動は以下のとおりであった。
使用カラム C0SM0SIL 5C18-AR (20 nun x 250 nun)
流速 5mlZ分
溶媒 0. 1M トリェチルァミン一酢酸 (pH 7. 0) ァセトニ卜リル 20〜45%ノ1 5分
保持時間 11. 2分
(実施例 11)
Dtn-Tr-GGTGGGnGCTITGAは実施例 2の方法に従って得られた。 本化合物の逆相 液体クマトグラフィ一での挙動は以下のとおりであった。
使用カラム C0SM0SIL 5C18-AR (20 mm x 250
流速 5mlZ分
溶媒 0. 1M トリェチルァミン一酢酸 (pH 7. 0) ァセトニトリル 20〜45%Z 1 5分
保持時間 10. 8分
(実施例 12) '
Dm-Tr-GGAGGTGGGTCTGAAは実施例 2の方法に従って得られた。 本化合物の逆相 液体クマ卜グラフィ一での挙動は以下のとおりであつた。
使用カラム C0SM0SIL 5C18-AR (20 mm x 250 mm)
流速 9ml,分
溶媒 0. 1M トリェチルァミン一酢酸 (pH 7. 0) ァ トニトリル 20〜45%Z 1 5分
保持時間 11.2分
(実施例 13)
Dm-Tr-GGGAGGTGGGTCTGAは実施例 2の方法に従つて得られた。 本化合物の逆相 液体クマトグラフィ一での H)は以下のとおりであった。
使用カラム Senshu pak VP-304-4251
流速 5mlZ分
溶媒 0. 1M 卜リェチルアミンー齚酸 (pH 7. 0) ァセトニトリル 18〜30%Z 1 5分
保持時間 10. 9分
(実施例 14)
Dm-Tr-GHGGGAGGTGGGTCは実施例2の方法に従って得られた。 本化合物の逆相 液体クマ卜グラフィ一での挙動は 1^1下のとおりであった。
使用カラム Senshu pak VP-304-4251
流速 5ml/分
溶媒 0. 1M 卜リエチルァミン一酢酸 (pH 7. 0) ァセトニトリル 18〜30%Z 1 5分
保持時間 11. 5分
(実施例 15)
Dm-Tr-G6G GGGAGGTGGGは実施例 2の方法に従って得られた。 本化合物の逆相 液体クマ卜グラフィ一での挙動は以下のとおりであった。
使用カラム Senshu pak VP-304-4251
流速 5mlZ芬
溶媒 0.1M トリェチルァミン一酢酸 (pH 7.0) ァセトニトリル 18〜30%Z1 5分
保持時間 12.7分
(実施例 16) 5 ' — 0—ベンジル ODN-14 (16c)
ただし、 0DN-14は 5' 末端から TGGGAGGTGGGTCTGの配列を持つ DNAの Et3N塩を 表わす。 '
5' — 0—べンジルチミジン（16a)
3' 一 0— [(1, 1ージメチルェチル） ジメチルシリル〗 チミジンを Can. Ch em., 56, 2768 (1978) に記載と同様にして合成した。 3' — 0— [(1， 1一ジメチ ルェチル） ジメチルシリル] チミジン 713mg (2mmol) を 4mLのテトラヒドロフ ランにとカ し、 アルゴン雰囲気下で 175rag (4mmol) の 55%NaHを加えて、 60 で 2時間攪拌した。 室温にもどしたのちに、 0. 238mL (2mraol) の臭 化ベンジルを lmLのテトラヒドロフランにとかしたものを滴下し、 Nal 149. 9 rag (lmmol) を加え、 室温で攪拌した。 21時間後に減圧下溶媒を留去し、 残 渣を 5 OmLの酢酸ェチルにとかし、 5 OmLの 0. 1 NHC1-で 2回洗浄したのちに 無水硫酸マグネシウムで！^した。 溶媒を減 ffT留去したのちに、 残渣を 30 g (70-23 Omesh) のシリカゲルカラムにアブライし、 1%メタノール一塩ィヒ メチレンで溶出することにより、 592mgの 3' — 0— [(1, 1一ジメチルェチ ル） ジメチルシリル] 一 5' — 0— （ベンジル） チミジンを得た。
'H- MR ( 270 Hz,CDCl3) δ ρπι ： 9.99 (IH, s) , 7.59 (IH, s) , 7.38-7.26 (5H, m),6.35 (IH, t, J=5.94Hz)， 4.58 (2H, s)， 4.47 (1H， m)， 3.98 (IH, bs)， 3.85-3.60 (2H, ra) ， 2.32-2.08 (2H，m， H2' ) ,1.60 (3H, s， CH3)， 0.88 (9H, s, (CHa) 3C)， 0.07 (6H， s， CIU-S i)
つぎに、 上記の化合物全量を 2. 64mLのテトラヒドロフランにとかし、 テト ラブチルァンモニゥムフロリドのテトラヒドロフラン溶液 (1M)を 2. 64mL加え て室温で攪拌した。 30分後に溶媒を減圧下留去し、 50raLの酢酸ェチルにとか して、 5 OmLの飽和食塩水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥したの ちに、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を 30 g (230-40 Omesh) のシ リ力ゲルカラムにアブライして 2— 3%メ夕ノ一ルー塩^メチレンで溶出するこ とにより、 392mgの 16aを結晶として得た。
'Η—删 R ( 27 O Hz,CDCl3,T S) δρρπι ： 7.59 (IH, s, H6) , 7.35-7.22 (5Η, m, Ph ),6.42(lH,t,Hl' , J=6.59Hz) , 4.56 (2H, s, PhCHz) ,4.51 (IH, bs, H3 ' )，4.13(lH，bs ，H4 ' ),3.80-3.6δ(2Η,πι,Η5 ' ) ,2.42-2.12 (2H,m,H2 ' ) ,1.58 (3H,s,CH3)
5' — 0—べシジルチミジン一 3' — 0— （2—シァノエチル N, N—ジィ ソプロピル） ホスホロアミダイト（16b)
166mg (0. 5難 ol) の 16aをピリジンで 3回共沸して IS澡したのちに 2.5 mLのテトラヒドラフランにとかし、 0. 348mL (2mmol) のジイソプロピルェ チルァミンと 0. 223mL ( lmmol) の 2—シァノエチル N， N—ジイソプロ ピルクロ口ホスホロアミダイトを加え、 アルゴン雰囲気下室温で攪拌した。 30 分後に沈澱をろ過して除き、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を 50 mLの酢酸ェチル にと力し、 氷冷した 50mLの 10% Na2C03水で 2回洗浄してから無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去したのちに、 残渣を 30 g (70-230mesh) のシリカゲルカラムにアブライし、 塩化メチレン：酢酸ェチル： トリェチルアミ ン （45 ： 45 ： 10， v/v/v)で溶出することにより、 27 lmgの 16bを得た。
'H-NMR ( 270MHz，CDCl3，™S) δρρπι ： 7.59，7.56(lH，2s，H6)，7.38-7.26 (5 H， m， Ph)， 6.40 (IH, t,Hl' ， J=7.32Hz)， 4.68-4.55 (lH,m, H3' )， 4.60, 4.59 (2H, 2s, Ph CHa ),4.24,4.18(lH,2m,H4' ) ,3.90-3.55 (6H, in, H5 ' ,POCHz,PNCH) ,2.65,2.58 (2 H， 2t， CHaCN) , 2.52-2.15 (2H, ra， H2 ' ),1.63 (3H， s， CH3) , 1.18 (12H, d, (CHa) 2CH)
5' — 0—べンジル ODN- 12 (16c)
5' 末端より GGGAGGTGGGTCTGの配列をもち、 均一孔径のガラス（CPG) 上に構築 ' された完全に保護されたオリゴデォキシヌクレオチド誘導体は、 自動合成機 (Cy clone™Plus)により合成されたものを日本ミリポアリミテッド 'ミリジェン パ ィォサーチより購入した。
上述の化合物 135 mg (約 5 mol)を 2 mLの 3 %ジクロ口酢酸一塩化メチレン 溶液に 1分間浸したのちに、 ガラスフィルターでろ過して CPG ビーズを集め、 塩 化メチレンで洗浄した。 この CPG ビーズをピリジンで共沸することにより乾燥し た。
別途に、 80mg (0. 15mmol )の 16b をピリジンで共沸して乾燥し、 0· Ί 5 mLのァセトニトリルにとかした溶液に、 あらかじめ 42 mgの 1 H—テトラゾー ルをピリジンで共沸して！^し、 1. 2mLのァセトニトリルにとかした溶液の中 から 0.9 mLを加え、 得られた溶液を ±iの乾燥した CPG ビーズに加えてアルゴン 雰囲気下室温で ¾拌した。 30分後にガラスフィルターでろ過して CPG ビーズを 集め、 ピリジンで洗浄した。 得られた CPG ビーズに 5%無水酢酸、 5%2, 6- ルチジン、 3 % N—メチルイミダゾールを含むテトラヒドロフラン溶液 2 mLを加 え、 室温で搜拌した。 1分後にガラスフィルターでろ過して CPG ビーズを集め、 ピリジンで洗浄した。 得られた CPG ビーズに Q . 1 Mョゥ素を含むテトラヒドロ フランービリジン一水 （40 : 20 : 1) 溶液 2mLを加え、 室温で攪拌した。 1 分後にガラスフィルターでろ過して CPG ビーズを集め、 ピリジンと塩化メチレン で洗浄してから減 E に した。 得られた CPG ビーズに約 1 OmLの濃アンモニ ァ水を加えて室温で一夜、 5 Otで 3時間攪拌した。 反応後に CPG ビーズをろ過 により除き、 1 OraLの水で 2.回洗浄した。 ろ液と洗淨液を合わせて 3 OmLのジェ チルエーテルで 3回洗浄したのちに、 減圧下にァンモニァとジェチルエーテルを 除き、 得られた水溶液を凍結乾燥した。 残渣を約 5 mLの 0. 1M酢酸トリェチル ァミン水溶液 (TEM) (pH7. 3) にと力し、 不溶物を 0. 45ミクロンのミリポ ァフィルターで除いた。 得られた溶液を逆相 HPLC (Inertsil PREP-ODS,20.0x25 0mra;0.1 ΤΕΑΑ,ρΗ 7.3； 10-40 % CH3CN/30min, linear gradient; 9mL/min; 2 54nm) に 3回に分けてアブライし、 14. 1 rain に溶出する分画を集めた。 減 圧下にァセトニトリルを留去したのちに凍結乾燥し、 5 OraLの水にとかしてから 再度凍結乾燥して、 アモルファス状の 16cを 1260D( 260nm) 得た。
UV max： 256 nm
(実施例 17) 5' 一 0—ベンツヒドリル 0DN— 12 (17c)
5' — 0—ベンツヒドリルチミジン（17a)
3 ' - 0 - [ ( 1 , 1ージメチルェチル) ジメチルシリル] チミジン 1.426g ( 4mmol) を 8mLのテトラヒドロフランにとかし、 アルゴン雰囲気下で 35 Omgの 55% NaHを加えて、 6 CTCで 2時間攪拌した。 室温にもどしたのちに、 Ph2CHB r 988mg (4mraol) を 2mLのテトラヒドロフランにとかしたものを滴下し、 Na I'300mg( 2mmol) を加えて室温で攪拌した。 17時間後に減圧下溶媒を留去 し、 残渣を 5 OmLの酢酸ェチルにとかし、 5 OmLの飽和食塩水で 2回洗浄したの ちに無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去したのちに、 残渣を 4 mLのテトラヒド フラン とかし、 テ卜ラブチルアンモニゥムフロリ ドのテトラ ヒドロフラン溶液 (1M)を 4mL加えて室温で攪拌した。 2時間後に減圧下溶媒を留 去し、 残渣を 5 OmLの酢酸ェチルにとかして、 5 OmLの飽和食塩水で 2回洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのちに、 溶媒を減圧下留去して得 られた残渣を 60 g (230-40 Omesh) のシリカゲルカラムにアプライして 1〜2. 5%メタノール一塩ィヒメチレンで溶出することにより、 377. 7mg( 23%) の 17aを得た。
—醒 ( 270MHz,CDCl3,TMS) Sppm ： 9.85 (lH,bs,NH) , 7.56 (lH,s,H6) , 7. 38-7.20 (10H, m， Ph)， 6.45 (1H， t，Hl' ， J=6.92Hz)， 5.40 (IH, s， Ph2CH )， 4.62-4.58 (1 H，m，H3' ),4.17-4.15(lH,m,H4 ' ),3.75-3.58 (2H,m,H5 '-) ,2.47-2.22 (2H,m,H2 ' ),1.36(3H,s,CH3) -
5' — O—ベンツヒドリルチミジン一 3' — 0— （2—シァノエチル N, N 一ジィソプロピル） ホスホロアミダイ卜（17b)
化合物 17a 204. 2nig( 0. 5mmol) を用いて実施例 1 6と同様の方法によ り 2 1 3. 4mg (70%) の 17bを得た。
'H-NMR ( 270MHz,CDCl3,TMS) όρρπι ： 7.55, 7.51 (lH,2s,H6) , 7.43-7.22 (1 OH, m， Ph)， 6.48-6.42 (lH，m，Hl' ),5.44,5.42 (1H， 2s, Ph2CH ) , 4.73-4.64 (1H， m, H3 ' )，4.25，4,19(lH，2bs，H4 ' ) , 3.90-3.55 (6H,m,H5 ' ,P0CH2,PNCH) ,2.68-2.24(4 H，m，H2' ,NCCH2) , 1.39 (3H, s, CH3) , 1.30-1.10 (12H,m, ( 2CH)
5 ' — 0—ベンツヒドリル 0DN— 1 2 (17c)
化合物 17b 9 lmg( 0. 1 5mmol) を用いて実施例 1 6と同様の方法により合 成した。 精製においては、 逆相 HPLC (Inertsil PREP-0DS, 20.0 x 250mm ； 0.1 Μ ΤΕΑΑ,ρΗ 7.3 ； 0-40% CH3CN/40min, linear gradient ; 9mL/min ； 254nm) に 3回にわけてアプライし、 29. 2 min に溶出する分画を集めた。 減圧下にァ セトニ卜リルを留去したのちに凍結乾燥し、 5 OmLの水にとかしてから再度凍結 乾燥して、 アモルファス状の 17cを 1 3 O0D (26 Onm) 得た。 UV max： 256 nm
〔実施例 18) 5 ' — 0—卜リチル 0DN— 12 (18c)
5' — 0—卜'リチルチミジン一 3' — 0— （2—シァノエチル N. N—ジィ ソブロピル） ホスホロアミダイト（18b)
5' 一ひ一トリチルチミジン（18a) を丄 m.Chem.Soc.. ， 6212 (1958) に記 載と同様にして合成した。 ィヒ合物 18a 969mg(2nnnol) を用いて実施例 16と同 様の方法により 1. 35g (98%) の 18bを得た。
^-NMR ( 270MHz,CDCl3,TMS) δ ριη ： 7.62, 7.57 (1Η, 2s,H6} , 7.46-7.20 (1 5H,m,Ph),6.46-6.37 (lH,ni,Hl' ) ,4.68 (lH,bs,H3 ' )，4.19 and 4.15 (1H, 2bs,H4 ' ),3.90- 3.30 (6H,m,H5' , POCHa, ΡΝΟί) , 2.63-2.28 (4H, m, H2 ' , NCCH2) , 1.47 (3H, s ,CH3), 1.23-1.00 (12H,m, (CHa)CH)
5' — 0 -トリチル ODN -12 (18c) - 化合物 18b 308mg( 0. 45mmol) を用いて 15 jLtmolのスケールで実施例 16と同様の方法により合成した。 精製においては、 逆相 HPLC (Inertsil PREP -0DS, 20.0 X250腿; 0.1M ΤΕΜ, Η 7.3 ； 20-50 % CH3CN/20min, linear gradie nt ;9mL/rain ;254nm) に 10回に分けてアブライし、 12. 6min に溶出す る分画を集めた。 減圧下にァセトニトリルを留去したのちに凍結乾燥し、 50mL の水にとかしてから再度 ίϋέ乾燥して、 アモルファス状の 18cを 4640D (26 Onm) 得た。
UV max ： 256 nm
(実施例 19) 5' 一 0— （4ーメトキシトリチル） 0DN — 12 (19c)
5' — 0— （4ーメトキシトリチル） チミジン一 3' — 0— （2—シァノエチ リレ N， N—ジイソプロピル） ホスホロアミダイト （19b)
5' 一 0— (4—メトキシトリチル） チミジン（19a) をよ Am.Chem.Soc·, 85 3821 (1963)に記載と同様にして合成した。 化合物 19a 257. 3rag( 0. 5mraol ) を用いて実施例 16と同様の方法により 261. 9mg (73%) の 19b を得た 。 — N R ( 270MHz,CDCl3,™S) δ ρηι ： 7.64, 7.59 (lH,2s,H6) ,7.46-7.20,6 .88-6.82 (ΗΗ,ιπ, Ph) , 6.46-6.39 (ΙΗ,πι,ΗΙ' ) ,4.73-4.62 (lH,m,H3 ' ),4.19,4.15 (IH, 2bs,H4' )，3.90- 3.30 (6H,m,H5' , P0C¾, PNCH) , 3.78 (3H, s, CHaO) , 2.66-2.29 (4H,m,H2' ，NC ， 1.46 (3H, s， CH3)， 1.17 (12H, d, (CH3) 2CH, J=7.26Hz) - 5' -0- (4-メトキシ卜リチル） 0DN- 12 (19c)
化合物 19b 107mg( 0. 15mmol) を用いて実施例 16と同様の方法により 合成した。 精製においては、 逆相 HPLC (Inertsil PREP-ODS, 20.0x250mm ； 0. 1 MTEAA, pH 7.3 ； 20-50 % CH3CN/30min, linear gradient ;9mL/rain ;254 nm) に 3回に分けてアプライし、 14. 4min に溶出する分画を集めた。 減圧下 にァセトニ卜リルを留去したのちに凍結乾燥し、 5 OmLの水にとかしてから再度 凍結乾燥して、 アモルファス状の 19cを 910D (26 Onm) 得た。
UV max ： 256 nm
(実施例 20) 5' 一 0— （3, 5—ジベンジルォキシ） ベンジル 0DN - 12 (20c) -
5' —〇一 （3， 5—ジベンジルォキシ） ベンジルチミジン（20a)
3， 5- (ジベンジルォキシ） ベンジルブロミドを Chem.Ber.，102 2887(1969) に記載と同様の方法で合成した。 3' — 0— [(1， 1ージメチルェチル） ジメチ ルシリル〗 チミジン 713mg (2mmol) と 3， 5- (ジベンジルォキシ） ベンジル プロミド 767mg( 2mmol )を用いて実施例 17と同様にして、 258. 5mg( 23%) の 20aを得た。
'H-NMR ( 27 O Hz,CDCl3,T S) δρρπι ： 7.87 (lH,s,NH) ,7.52 (lH,s,H6) , 7.4 3-7.27,6.59-6.52(13H,m,Ph ) , 6.37 (ΙΗ,ΐ,ΗΙ' ， J=6.75Hz)， 5.03 (4H， s'PW^ ),4 .51 (2H, d, PhClsOCHz, J=3.30Hz) ,4.50-4.44 (lH,m,H3 ' ),4.06-4.03 (lH,m,H4 ' ),3.77-3.63(2H,m,H5 ' ) , 2.32-2.12 (2H,m,H2 ' )， 1.67 (3H， s,CH3)
5' 一 0— （3， 5—ジベンジルォキシ） ベンジルチミジン一 3' — 0— （2 ーシァノエチルー N， N—ジイソプロピル) ホスホロアミダイト（20b)
化合物 20a 258. 5mg (0. 475mmol) を用いて実施例 17と同様の方法 により 307. 7 rag (87%) の 20bを得た。
Ή-NMR ( 27 OMHz,CDCl3,T S) δ ρπι ： 7.56, 7.53 (IH, 2s, Η6) , 7.42-7.28, 6 , 56 (13H， ra, Ph),6.40 (1H， t, ΗΓ ， J=6.60Hz) ,5.02 (4H， s， PhCIk)， 4.67-4.58 (1H， ra, H 3 ' ),4.53,4.51(2H,2s,PhCH20CH2) ,4.23,4.17 (lH,2bs,H4 ' ) ,3.90-3.52 (6H,m ,H5 ' ,P0CH2,PNCH) , 2.68-2.53 (2H,m,NCCHz) , 2.49-2.12(2H,m,H2' ),1.65(3H,s, CH3)， 1.18 (12H, d, (¾ 2CH， J=5.94Hz)
5' — 0— （3, 5—ジベンジルォキシ） ベンジル 0DN -12 (20c) 化合物 20b 112mg (0. 15匪 ol) を用いて HSS例 17と同様の方法により 合成した。 精製においては、 逆相 HPLC (Inertsil PREP-0DS, 20.0x250匪 ； 0. 1 TEAA, pH7.3 ； 20-50 % CH3CN/30min, linear gradient ； 9mL/min ; 254 nm) に 3回に分けてアブライし、 15. 7minに溶出する分画を集めた。 減圧下 にァセトニトリルを留去したのちに ¾吉乾燥し、 5 OmLの水にとかしてから再度 凍結乾燥して、 アモルファス状の 20c を 850D (26 Onra) 得た。
UV max： 256 nm
(実施例 19) 5' 一 0— [3， 5—ビス {3， 5- (ジベンジルォキシ） ベン ジルォキシ } ベンジル] 0DN - 12 (21c)
5' — 0— [3, 5—ビス {3, 5— （ジベンジルォキシ） ベンジルォキシ } ベンジル] チミジン（21a)
3， 5—ビス {3, 5— （ジベンジルォキシ） ベンジルォキシ } ベンジルブ口 ミドを(^[11.861~.，巡，2887 (1969) に記載と同様の方法で合成した。 3' — 0— [(1， 1ージメチルェチル） ジメチルシリル] チミジン 713mg( 2mmol) と 3, 5—ビス {3， 5- (ジベンジルォキシ） ベンジルォキシ } ベンジルブロミド 1 . 61 (2mmol) を用いて実施例 17と同様にして、 381rag( 20%) の 21 aを得た。
lH-NMR ( 270MHz,CDCl3,TMS) 5 ppm ： 7.86 (lH, s, H) , 7.52 (lH,s,H6) ,7.4 5-7.28,6.68-6.50 (29Η， m, Ph)， 6.35 (1H， t， HI ' , J=8. lOHz)， 5.03 (8H, s， PhCHz)， 4. 98(4H，s，Ph y , 4.50 (2H, dd, PhCHz) , 4.42-4.38 (1H, m, H3 ' ) ,4.03-3.98 (lH,m,H
4 ' ),3.73-3.59 (2H,ra,H5 ' )，2.30-2.09 (2H，m，H2 ' ) , 1.70(3H,s,GH3)
5' — O— [3, 5—ビス {3， 5— （ジベンジルォキシ） ベンジルォキシ } ベンジル] チミジン一 3' -Q- (2—シァノエチル N， N—ジイソプロピル ) ホスホロアミダイト [21b] 化合物 21a 242mg (0. 25 mmol) を用いて実施例 1 8と同様の方法により 1 46mg (50%) の 21bを得た。
'H-N R ( 27 O Hz,CDCl3,™S) δ ρηι ： 7.56, 7.53 (IH, 2s,H6) , 7.45-7.28, 6.66， 6.58-6.52 (29H, m， Ph)， 5.01 (8H， s， PhCHz)， 4.95 (4H， s, PhCHz)， 4.66-4.57 (IH, m，H3' )， 4.52,4.51(2H,2s,PhCH2) , 4.22,4.16 (lH,2bs,H4' )， 3.83-3.34 (6H,m, H5' ,P0CH2,PNCH), 2.69-1.77 (4H,m,H2 ' ，NC , 1.66 (3H， s， CH3)， 1.30-1.08 ( 12H,m, (CHalzCH )
5' —◦一 [3, 5-ビス {3， 5- (ジベンジルォキシ） ベンジルォキシ ί ベンジル] 0DN — 1 2 (21c)
化合物 21b 146mg (0.125 mmol) を用いて実施例 18と同様の方法により合 成した。 精製においては、 逆相 HPLC (Inertsil PREP-0DS.20.0x250mm; 0.1M TE AA, ρΗ7.3 ; 20-70% CH3CN/50min, linear gradient; 9mL/rain; 254 nm) に 2回 に分けてアブライし、 36. 6min に溶出する分画を集めた。 減圧下にァセトニ 卜リルを留去したのちに凍結！^し、 5 OmLの水にとかしてから再度凍結乾燥し て、 アモルファス状の 21c を 590D (26 Onm) 得た。
UVmax ： 256nm
(実施例 22) 5' 一 0— （2—ナフチルメチル） 0DN — 1 2 (22c)
5' — 0— （2—ナフチルメチル） チミジン（22a)
3' - 0 - [ ( 1 , 1ージメチルェチル） ジメチルシリル] チミジン 480.5 mg( 1.35mmol) と 2—プロモメチルナフタレン 298mg (1.35 mmol ) を用いて実施 例 1 7と同様にして、 179.5 mg (35%) の 22aを得た。 'H— NMR ( 27 Ο Ηζ, CDC13-CD30D,TMS) Sppm ： 7.88-7.77, 7.53-7.43 (7H, in, naphtyl) , 7.61(lH,s,H6 ),6.35(lH,t,Hl' , J=6.60Hz) , 4.76 (2H, s, CH2) , 4.52-4.47 (IH, m, H3 ' )， 4.11-4. 09(lH,m,H4' )， 3.89-3.71 (2H,m,H5' ) , 2.38-2.14 (2H,m,H2' )， 1.54 (3H,s,CH3
5' — O— （2—ナフチルメチル） チミジン一 3' — 0— （2—シァノエチル N , N—ジイソプロピル） ホスホロアミダイ卜（22b)
化合物 22b 179.5mg (0. 47 mmol) を用いて実施例 1 6と同様の方法により 165mg (60%) の 22bを得た。
'H- MR ( 270MHz,CDCl3,T S) δρρπι ： 7.88-7.77 and 7.52-7.42 (7H,m,na Phtyl)， 7.60, 7: 57 (IH, 2s, H6) ,6.40 (1H， t,Hl' ， J=b.94Hz)， 4.81-4.71 (2H， m， CH2) ,4.67-4.58(lH,m,H3' )， 4.24，4.18(lH，2bs,H4' )， 3.90-3.50 (6H,m,H5' ,Ρ0¾ ,PNCH), 2.68-2.15(4H,m,H2 ' ，NC ， 1.58, 1.56 (3H, 2s, CH3) , 1.17 (12H, d, (CH 旦） 2 CH,J=6.60Hz)
5 ' — 0— （2—ナフチルメチル） 0DN - 12 (22c)
化合物 22b 87mg (0. 15讓 ol) を用いて魏例 16と同様の方法により合 成した。 精製においては、 逆相 HPLC (Inersil PREP-0DS, 20.0x250 ram ； 0.1
TEAA, ρΗ7.3; 10-40% CH3CN/30min, linear gradient ; 9 mL/min ;254蘭） に 2回に分けてアプライし、 17. 6 minに溶出する分画を集めた。 減圧下にァ セ卜ニトリルを留去したのちに凍結乾燥し、 5 OraLの水にとかしてから再度 吉 乾燥して、 アモルファス状の 22cを 141-. 60D (26 Onm) 得た。
UV max :256nm
(実施例 23) 5' 一べンジルチオ一 5' —デォキシ 0DN — 12 (23c)
5 一べンジルチオ一 5' —デォキシチミジン (23a)
5' ーデォキシ -5' —メルカブ卜チミジン （775mg， 3. Ommol) をァセ トン （20ml) に溶かし、 ベンジルブロミド （564mg， 3. 3mmol) および炭 酸ナトリウム （660rag, 6. 6画 ol) を加えて湿気を断って室温で 17時間攪 拌した。 不溶性の塩を漣去後、 減 E に溶媒を留去し、 残渣を塩化メチレン （4 Oml) に溶かし、 水 2 Omlで 2回洗った後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下に溶媒を留去してカラメル状残渣を得た。 これをエタノール 1 Omlに溶かし て冷蔵庫に一夜放置し、 白色プリズム状結晶として 451 ragの目的化合物を得た
'H-N R ( 27 OMHz,DMS0-d6) 5 pm ： 11.28 (lH,s,NH) , 7.46 (lH,s,H6) , 7. 6-7.21 (5Η, m， Ph) , 6.16 (IH, t, J=6.8,7.3Hz,Hl' ),5.32 (IH, d， 4.4Hz,0H, ),4.15 (IH ，m，H3 ' ) ， 3.83 (lH,ra,H4 ' ), 3,78 (2H,s, PhCHz) , 2.78-2.59 (2H,ra,H5 ' )，2. 25-2.00 (2H,m,H2 ' ) ,1.77 (3H,s, CIk) 5' —べンジルチオ一 5' —デォキシチミジン一 3' —〇一 （2—シァノエチ ル N， N—ジイソプロピル） ホスホロアミダイ卜（23b)
化合物 23a 174mg (0. 5誦 ol) を用いて実施例 16と同様の方法により 2 62mg (95%) の 23b を得た。
—腿 ( 270MHz,CDCl3,™S) 0ppm ： 7.37 (1H, s,H6) , 7.34-7.20 (5H,m, P h ) ,6.32-6.25 (lH,m, HI ' ) ,4.49-4.38 (lH,m,H3 ' ) , 4.18-4.08 (lH,m,H4' ),3. 90-3.50 (6H, m, PhCHz, POCHs, PNCH) , 2.87-2.68 (2H,m,H5' )， 2.67-2.56 (2H,m, NCC 2) , 2.55-2.12(2H,m,H2' ),1.91 (3H, s, CH3) , 1.20-1.15 (12H,m, (CHs) CH)
5' —べンジルチオ一 5' —デォキシ 0DN — 12 (23c)
化合物 23b 82mg (0. 15mmol) を用いて実施例 16と同様の方法により合 成した。 精製においては、 逆相 HPLC (Inertsil PREP-0DS, 20.0 x 250mm ； 0. 1 M TEAA, pH 7.3; 0-40%CH3CN/40min, linear gradient; 9mL/min; 254nm ) に 3回に分けてアブライし、 25. 8min に溶出する分画を集めた。 減圧下に ァセトニトリルを留去したのちに凍結乾燥し、 5 OmLの水にとかしてから再度凍 結乾燥して、 アモルファス状の 23c を 460D (260nm) 得た。
UV max： 256nra
(実施例 24) 5' ージフエ二ルメチルチオ一 5' —デォキシ 0DN — 12 (24c) 5' —ジフエ二ルメチルチオ一 5' —デォキシチミジン（24a)
5' ーデォキシー 5' —メルカブトチミジン （516mg， 2. Oramol) をァセ トン （30ml) に溶かし、 ジフエニルメチルブロミド （741mg， 3. Ommol) 及び炭酸ナトリウム （1. O g) を加えて湿気を断って 5時間還流した。 TLC ( 10%のメタノールを含む塩化メチレンを展開剤として使用） で出発物質がなく なった事を確かめてから不溶物を壚去した。 減圧下に溶媒を留去し、 残渣を少量 の塩化メチレンに溶かし、 シリカゲルカラムにアブライし、 5%のメタノールを 含む塩化メチレンで流出させて精製し、 主ピークを集めて濃縮乾固して得られた 残渣をエタノールから結晶化し、 無色粉末状結晶として、 目的物 334mgを得た
Ή- R ( 27OMHz,DMS0-d6) δ ρρπι ： 11.28(lH，s，NH) , 7.47-7.20 (HH,m,H SI/ edfcJd 8 a卜§6
幾
M
Figure imgf000124_0001
¾i8谳 ffl画
i？ υ.り。 たシリカゲルカラムクロマトにアブライし、 シクロへキサンと酢酸ェチル 2： 1 の混合溶媒で流出させ、 主ピークを集めて濃縮乾固し、 TLC (5%のメタノール を含む塩化メチレンを展開剤として使用） で単一スポツ卜を与えるカラメル状物 質として目的物 437 mgを得た。
^-NMR ( 27 O Hz,D S0-d6) δ ρπι ： 11.28(lH,s,M) ,7.40-7.20 (16H,m, . H6， Ph3C)， 6.07 (1H， dd, J=6.84, 7.32Hz, HI' ),5.26 (1H， d， J=4.40Hz, OH)， 3.99-3.94 (lH,m,H3' ),3.60-3.55 (lH,m,H4 ' ) , 2.50-2.30 (2H,m,H5 ' ) ,2.18-1.94 (2H,m,H 2 ' )，1.75(3H，s，CH3)
5' 一トリフエ二ルメチルチオ一 5' —デォキシチミジン一 3' — 0— （2— シァノエチル N， N—ジイソブロピル） ホスホロアミダイ卜（25b)
化合物 25a 250mg (0. 5細 ol) を用いて実施例 16と同様の方法により 2 3 lmg( 66%) の 25bを得た。 -
-麵 ( 270 Hz,CDCl3,TMS) δρρπι ： 7.48-7.15 (16H,m,H6,Ph3C) ,6.27-6 .17(lH,ra,Hl'),4.22-4.19(lH,m,H3 ' ),4.06,4.00 (IH, 2bs,H4 ' ),3.85-3.40 (4H , m, P0CH2 , PNCH) , 2.67-1.95 (6H, ra, H2' ，H5 ' ,ΝΟΟΗζ) , 1.83 (3H, s, CH3) , 1.20-1.10 (12H，ra， (CHa) 2CH)
5/ 一卜リフエ二ルメチルチオ一 5' —デォキシ 0DN — 12 (25c)
化合物 25b 42mg ( 0.06 raraol) を用いて 2"mol のスケールで実施例 1と同 様の方法により合成した。 精製においては、 逆相 HPLC (Inertsil PREP-0DS, 20. 0 x 250mm ； 0.1M TEAA, pH 7.3; 20-50% CH3CN/20min, linear gradient; 9mL /min; 254nra) に 2回に分けてアブライし、 13. 1 min に溶出する分画を集 めた。 減圧下にァセトニトリルを留去したのちに凍結乾燥し、 50mLの水にとか してから再度凍結乾燥して、 アモルファス状の 25cを 380D (260 nm) 得た。
UV max： 256nm
(実施例 26) 5' 一へキサデシルチオ一 5' -デォキシ 0DN — 12 (26c)
5' —へキサデシルチオ一 5' -デォキシチミジン（26a)
5' ーデォキシ -5' —メルカプトチミジン （258mg， 1 mmol) をアセトン
(2 Oml) に溶かし、 へキサデシルブロミド （457mg， 1. 5 mmol) と炭酸ナ トリウム （500mg) を加えて 3時間湿気を断って還流した。
不溶物をろ去し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣を少量の塩化メチレンに溶か し、 塩ィヒメチレ'ンでつめたシリカゲルカラムにアプライして、 5%のメタノール を含む塩ィヒメチレンで溶出し、 主ピークを集めて、 溶媒を留去し、 無色カラメル 状物質として 303 ragの目的物を得た。
'H-NMR ( 27 OMHz,DMS0-d6) δ ρπι ： 11.28 (1Η, s, H) , 6.16 (1H, dd, J=6.35, 7.82Hz, HI ' ) ,5.31 (lH,d, J=4.40Hz,OH) , 4.19-4.12 (1Η,ιπ,Η3' ) , 3.84-3.79 (lH,m ，H4 ' ) ,2.83-2.68 (2H,m,H5 ' ) , 2.58-2.47 (2H,m, CH2) , 2.25-2.00 (2H, m,H2 ' ), 1.79 (3H, s， 5CH3)， 1.57-1.45 (2H,m, CH2)， 1.30-1.23 (26H, s， CHa)， 0.85 (3H， t， J-6.8
Figure imgf000126_0001
5' —へキサデシルチオ一 5' —デォキシチミジン一 3' — 0— (2—シァノ ェチル N， N—ジィソプロピル） ホスホロアミダイ卜（26b)
化合物 26a 241 mg ( 0. 5mmol) を用いて ¾5S例 16と同様の方法により 1 93mg (56%) の 26bを得た。
'H- MR ( 270 Hz,CDCl3,T S) δ ρρπι ： 7.46, 7.41 (lH,2s,H6) , 6.29 (1Η, t ,ΗΙ ' ， J=7.26Hz), 4.55-4, 45 (lH，m，H3' ) ,4.22-4.12 (lH,m,H4 ' ),3.92-3.54 (4H ,m,P0CH2,PNCH ) , 2.93-2.17 (BH,m,H2 ' ,H5 ' ,ΝΟΟΗΕ) ,1.93 (3H,s,CH3) , 1.60 (2H ， bs， CH2S) ,1.26 (30H, s, CH2) ,1-20 (12H, d, (¾) 2CH， J=6.60Hz) ,0.88 (3H, t， GH3， J= 7.00Hz)
5' 一へキサデシルチオ一 5' —デォキシ 0DN — 12 (26c)
ィヒ合物 26b 102mg (0. 1 5mmol) を用いて H¾例 16と同様の方法により 合成した。 精製においては、 逆相 HPLC (Inertsil PREP-ODS, 20.0 x 250mm ； 0. 1 MTEAA, pH 7.3; 10-70 % CH3CN/60min, linear gradient, 9mL/min; 254 nra) に 3回に分けてアプライし、 42. 3min に溶出する分画を集めた。 減圧下 にァセトニトリルを留去したのちに凍結乾燥し、 5 OmLの水にとかしてから再度 凍結乾燥して、 アモルファス状の 26c を 810D (26 Onra) 得た。
UV max ： 256 nm
(実施例 27) 5' 一 （ 1 2—卜リフエニルメチルォキシドデシルチオ） 一 5' ーデォキシ ODN — 1 2 (27a)
5' — （ 12—卜リフエニルメチルォキシドデシルチオ） 一 5' —デォキシチ ミジン（31a) .
5' ーデォキシー 5' —メルカブ卜チミジン （516mg, 2. Ommol) をァセ トン （30ml) に溶かし、 12—ヒドロキシドデシルブロミド （1. 06 g， 4 麵 ol) と炭酸ナトリウム （2 g) を加えて湿気を断って 3時間還流した。 TLC ( 5 %のメタノールを含む塩化メチレンを展開溶剤として使用） で出発物質が消失 した事を確認し、 不溶物を濾去後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣を塩化メチレ ンでつめたシリ力ゲル力ラムにアブライして、 3 %のメタノールを含む塩化メチ レンで溶出させ、 主ピークを集めて溶媒を留去し、 712ragの無色のカラメル状 物質として 5' —デォキシー 5' — （12—ヒドロキシドデシルチオ） チミジン を得た。 このカラメル状物質 （ 598 mg， 1. 30 ramol) -を無水ピリジン （30 ml) に溶かし、 卜リチルクロリド （541-mg， 1. 95mmol) を加えて、 湿気を 断って 70 Cで 4時間攪拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 残渣を塩化メチレン （ 30ml) に溶かし、 飽和食塩水、 0. 2N HC1、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 各 3 Omlで洗い、 水層を 2 Omlの塩化メチレンで順次洗い、 有機 層を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に濃縮乾固した。 残渣 を少量の塩化メチレンに溶かし、 塩ィヒメチレンでつめたシリ力ゲル力ラムにァプ ライし、 5%のメタノールを含む塩ィヒメチレンで溶出させ、 主ピークを集めて溶 媒を留去した。 残渣をシクロへキサンより凍結乾燥し、 757mgの黄白色粉末状 物質として目的化合物を得た。
'H-N R ( 27 O Hz,DMS0-d6) δ ppm ： 11.28 (1H, s,NH) , 7.50 (1H, s, 6H) , 7.3 8-7.21 (15H, m, Ph)， 6.16 (1H， t，
Figure imgf000127_0001
， OH)， 4.17-4.1 4(lH,m，H3 ' ) , 3.83-3.80 (lH,ra,H4 ' ),2.95 (2H, t, J=6.35, ¾ , 2.77-2.73 (2H,m ,H5 ' ),2.20-2.05 (2H,m,H2 ' ) , 1.78 (3H, s, ¾ , 1.10-1.60 (20H, m, ¾
5' — （12—卜リフエニルメチルォキシドデシルチオ） 一 5' —デォキシチ ミジン一 3' — 0— （2—シァノエチル N， N—ジイソプロピル） ホスホロァ ミダイト（27b) 瞧 ）
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(uiuiOSZ X 02) HV-8T39 IISOWSOO マ^■
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ZiSlO/l6df/JL3d 6 80/Z6OAV れた。 本化合物の逆相液体ク口マトグラフィーでの挙動は以下のとおりであった 使用カラム Waters マイクロボンダパック C18
流速 1ml/分
溶媒 0. 1 M トリェチルァミン一酢酸 (pH 7. 0) ァセトニトリル 15 〜30% 2 0分
保持時間 16. 6 分
(比較例 2 )
比較例 1と同様にして、 Dm-Tr-GTCTGGGTGGAGGGTを合成した。
(比較例 3 )
比較例 1と同様にして、 Dm-Tr-ACCCTCCACCCAGAC を合成した。
(比較例 4 ) - 比較例 1と同様にして、 Dm-Tr-Trrrrm'm.mTを合成した。
讓例 1 )
HIV増殖に対する抑制効果
HIVの tat及 revのプレ mRNAのスプライシング ·ァクセプター部位付近に対 する、 本発明の化合物と相同の塩基配列を有する未修飾天然型のアンチセンスォ 定した。
抗ヒ卜 HIV活性測定は常法に従って測定した (R. Pauwel et al. , J.Virologica 1 Methods 2G、 309-321 (1988) )。
すなわち、 対数増殖期にある MT-翻胞を 150 xgで 5分間遠心し、 得られたセ ルペレツ卜に HIV-1型を 10 CCIDao の濃度で 3 7。Cで 1時間感染させた。 その後 、 牛胎児血清 1 0 %添加 PRMI-1640培地 （以下、 「血清培地」 と称する） で遠心 し、 洗浄することにより HIV S^MT-4 ffl胞を得た。 - HIV感染 MT-4細胞およ milV非 細胞をそれぞれ 4 1 05細胞 Zmlにな るように血清培地に懸濁した。 9 6穴プラスチックマイクロタイタープレート中 に、 あらかじめ段階希釈した検体化合物溶液 （血清培地に懸濁したもの） を各穴 に 100 μ ΐづっ入れ、 次いでこの各穴に上記細胞懸濁液を各々 100 u lづっ添加 し、 5 %の炭酸ガスの存在下で 3 7 °Cで 6曰間静置培養した。
同様に、 検体化合物添加の HIV感染 MT-^ffl胞および検体化合物無添加の HIV非 感染 T-4細胞を培養した。
培養終了後、 WTT (3- (4， 5-diineth lthiazQl-2-yl) -2， 5-diphenyltetrazolium bromide)法に基づき細胞を測定し（し M. Green et al. , J. Inraonolo. Methods, 70、 257-268 (1984) ) , HIV による細胞障害活性を求めた。 検体化合物添加の HIV mk MT-4細胞の細胞障害活性を 100 %とし、 検体化合物無添加の HIV非 i¾MT-4細胞 の細胞障害活性を 0 %として、 ΗΠ MT-纖胞の細胞障害活性を 5 0 %抑制す る検体の濃度 (ED50)を求めた。
また、 検体ィヒ合物の細胞毒性活性として HIV ΜΤ-4細胞の増殖を 5 0 %に抑 制する濃度 (CD50)を求め、 CD50/ ED50値を抗 ΗΠ活性の選択係数 (S. I) とした。 結果を表 1に示す。 表 1 試験化合物及びその H I V活性 実施例 EDso CD50
塩基配列 ( g/ ( S/ 選択係数
¾■ ml) ml)
1 AGGTGGGTCTGAAAC 6.5 〉100 〉15
2 TCGGGGTTGGGAGGT 7.0 >100 >14.3
3 TGGGAGGTGGGTCTG 4.0 >100 >25
4 TTGGGAGGTGGGTCT 2.2 >100 >45
5 AGGTGGGTCTGAAAC 7.2 >100 >13
8 TGGGTCTGAAACGAT 4.0 雇 >25
9 TAGGTGGGTCTGAAAC 12.5 〉100 >8
10 GGTGGGTCTGAAACG 11.0 >100 >9.1
12 GGAGGTGGGTCTGAA 18.0 >100 >5.6
13 GGGAGGTGGGTCTGA 9.0 >100 〉11.1
14 GTTGGGAGGTGGGTC 10.0 >100 >10
15 GGGTTGGGAGGTGGG 8.5 >100 >11.8
17 TGGGAGGTGGGTCTG 6.2 雇 〉16.6
18 TGGGAGGTGGGTCTG 5.2 >40Q >76.5
19 TGGGAGGTGGGTCTG 8.0 >100 〉12.5
20 TGGGAGGTGGGTCTG 4.3 90 >20.9
22 TGGGAGGTGGGTCTG 7.4 〉100 >13.5
24 TGGGAGGTGGGTCTG 2.5 >100 >40
25 TGGGAGGTGGGTCTG 7.2 >100 >13.8
26 TGGGAGGTGGGTCTG 12.5 >100 >8
27 TGGGAGGTGGGTCTG 34 >100 >2.9
28 TGGGAGGTGGGTCT 5.5 >100 >18.2 29 TGGGAGGTGGGTC 4.6 雇 >21.7
30 TGGGAGGTGGGT 4.5 >100 >22.2
31 TGGGAGGTGGG 4.6 MOO 〉21.7
32 TGGGAGGTGG 5.0 >100 >20
33 TGGGAGGTG 5.5 >100 〉18.2 本発明の化合物は、 いずれも 100 i g/ml以下の濃度で HIV増殖の抑制効果が認 められた。 一方、 対応する 5' 末端未修飾の化合物には調べた濃度範囲 （く 600 g/ml) で抗 HIV活性は認められなかった。 また、 修飾されていても、 HIV遺伝 子に相補的ではない配列 （比較例 1乃至比較例 4の化合物） は抑制効果 （く 100 g/ml) を示さなかった。 これらの結果は、 オリゴヌクレオチド分子の 5' 末端 を修飾することによりアンチセンス配列の作用力 曽強されることを示している。
(試験例 2) - 腫瘍遺伝子 rasに対する作用
本発明に係る方法において、 発癌遺伝子 rasに対する修飾アンチセンスオリゴ ヌクレオチドは未修飾のアンチセンスォリゴヌクレオチドが効力を示さない濃度 で D ffl胞の増殖を阻害しうることも確認した。
DTlffl胞は、 ΤΉ3Τ3細胞にカーステンマウス肉腫ウイルスを 2回感染させたのち に、 寒天コロニー法によりクローン化されたウィルス非生産性のトランスホーム 細胞株であり ^体状に 2コピーの活性化 ras遺伝子 (v-Ki-ras)が組み込まれて いる（Noda et al、 Proc. Natl. Acad, Sci. USA 805602 (1988) 0 そのため Dl^ffl胞は 、 親株の NIH3T3細胞とは異なり著しく接着性が低く、 また接着阻害による増殖抑 制が効かず、 単層で増殖力 S止まらず網目状となって増殖する。
この v-Ki-ras遺伝子の発現を抑制することを目的として、 同遺伝子の翻訳開始 部位の 9塩基上流から開始コドン以下 12塩基までの 21塩基に対応したアンチ センス配列 （実施例 6の化合物） の作用を調べた。 結果を表 2に示した。 3 名 称 オリゴヌクレオチドの構造 (5 ' -3 '：
Figure imgf000133_0001
上記検体の、 D ffl胞に対する増殖抑制作用は以下のようにして測定した。 D S 胞を 5 x 1 03細胞/ "mlになるように 1 0 %血清を含む DMEM培地に懸濁し、 その 500 u l ずつを検体 2 0 ug とともに 4 8穴のブラスチックマイクロタイターブ レートに添加し、 5 %C02存在下に静置培養した。 なお培地は 3日おきに取り替 えるとともに、 検体もそのつど添加した。 1 0日後に細胞数を測定し、 検体非添 加群のそれと比較し増殖阻害活性を求めた。 その結果、 図 1に示すように、 実施 例 6の化合物にのみ強い細胞増殖抑制活性力 s認められたのに対し、 相同する天然 型のアンチセンスォリゴヌクレオチドには増殖抑制活性は認められなかつた。 ま た実施例 6の化合物を添加した細胞では形態にも変化が認められ、 親株 （N I H 3 T 3 ) と同様の flatな形態の細胞の割合力 s増加していた （第 1図） 。
(試験例 3 )
腫瘍遺伝子 c-rayb に対する作用
前骨髄性白血病細胞である HL60では腫瘍遺伝子 c-mybの発現力 ^昂進しており、 アンチセンスォリゴヌクレオチドにてその発現を抑えることにより、 細胞増殖が 停止することが報告されている (Anfossi et al . , Proc. Natl - Acad. Sci . USA, 86 33 79- 3383, (1989) ) 0 実施例 7の化合物は、 相同する未修飾のアンチセンスオリゴ ヌクレオチドに較べてより強い増殖抑制効果があることも確認した。
Anfossi らの報告で抑制活性力 s '認められている、 c-mybの mR Aに相補的な 1 8 merの配列 5 ' -GTGCCGGGGTCTTCGGGC-37の 5 '末端に、 DmTr基を結合した化合物 (Dm Tr-0DN-4: 実施例 7の化合物） および未修飾の対応するオリゴヌクレオチドの HL SO細胞に対する増殖抑制効果を以下の様にして測定した。 HLS0細胞を 2 X 1 04 細胞 Zmlになるように血清培地に懸濁し検体をそれぞれ 2 0 jLt g/ralとなるように 添加したのち、 の 500 Ai l ずつを 4 8穴プラスチックマイクロタイターブレー 卜に分注し、 5 %C02存在下に 5日間静置培養した。 培養 4曰目および 5日目に 細胞数を測定した。 その結果、 実施例 7の化合物は相同する未修飾の化合物に較 ベて、 約 2倍の増殖抑制活性を示した （第 2図） 。
(試験例 4 ) HIV 細胞におけるゥィルス抗原の産生抑制
HIV-1感染細胞をアンチセンスオリゴヌクレオチドによって処理することによ り， ウィルス蛋白の合成力柳制されていることを， 以下の 2種の実験によって確 し/こ。
( 1 ) 培地中に放出されるゥィルスの逆転写酵素量の抑制
HIV-1 を試験例 1と同様にして， MT - 4細胞に感染させ， そこに種々の濃度 の実施例 3の化合物を添加して， 炭酸ガスインキュベータ中にて 3 7。 Cで 6日 間培養した。 その後， 培養上清中に放出されたウィルス粒子中に含まれている， 逆転写酵素活性を Somogyi らの方法（Somogyi et al. , J. virol. Methods 27, 2 69 (1990) )にて測定し， その結果を図 3に示した。 ΗΠ— 1感染細胞より放出さ れる逆転写聽活性は， 培地中に添加した実施例 3の化合物の用量依存的に減少 していた。 その 5 0 %抑制を与える濃度は， 4, 7 iig/mlであり， 同時に測定した ウィルスによる細胞障害を 50%抑制するオリゴヌクレオチド濃度 (7 ixg/ml) に ほぽ等しかった。以上の結果より、 難例 3の化合物は， HIV-1感染細胞におけ るウィルスの逆転^ ¾の を抑制しているとが明かとなった。
( 2 ) HIV-1感染細胞内におけるウィルス抗原の産生抑制
次に， 逆転写酵素以外のゥィルス抗原の産生に対する実施例 3の化合物の作用 を知るために， 種々の濃度で処理した HIV— 1感染細胞におけるウィルス抗原の 庠牛暈を調べた。 試験例 1に示した方法により得られたウィルス 細胞および 対照とする非感染細胞に， SDSおよび還元剤メルカブトエタノールを含む Lae画 1 i らの試料調製溶液 (Lae讓 li, Nature 227, 680 (1970) )を添加し， 100 ° Cで 5'分間処理したのち， 12.5 ¾のポリアクリルアミドゲルを用いて S D S - P A G E電気泳動を行なった。 泳動後， 蛋白をニトロセルロースフィルターに転写し， HIV 一 1感染者より調製した抗 HIV ヒ卜血清およびペルォキシダーゼで標識した 抗ヒトーャギ抗体を用いて， ウィルス抗原を特異的に標識した。 標識された蛋白 はコニカネ土製め immunostaining kitを用いて発色させた。 図 4 A , 4 8の1に示 したように， ウィルス感染細胞では種々のウィルス抗原 env (pl60， pl20) , gag (p . 55, p29, p24) が生産されている（Petteway, et al. , TiPS, 12， 28 (1991) ) 。 し力ゝし、 実施例 3の化合物を添加しておくと， その濃度依存的にウィルス抗原の 生産が阻害され， 1 2 ju g/ml以上ではほぼウィルス抗原の産生は認められなかつ た。 一方， 同一の塩基配列でも， 5 '末端が未修飾の実施例 3に対応する化合物で は、 1 0 0 Li g/mlまで添加してもウィルス抗原の産生を全く阻害されなかった （ 図 4 B ) 。 以上の結果より， 5 ' 末端が修飾された化合物は、 HIV— 1感染細胞 におけるウィルス抗原全般の生合成を強力に阻害していることが確認された。
(試験例 5 ) HIV-1感染細胞におけるゥィルス RNAの合成阻害
先に述べたように， 表 1において抗 HIV-1活性が認められた実施例 3の化合物 は， HIV-1遺伝子の TAT蛋白および R E V蛋白の生産に必須な mRNAのスブライシ ングを阻害することを意図している。 従って， もし本化合物がウィルス感染細胞 内でこれらのウィルス蛋白の生合成を阻害したならば， その結果としてウィルス の R A合成に必須な TAT蛋白力 s不足することより， ウィルス RNAの合成もまた阻 害されること力 s予想される。 これを確力 >めることを目的として， 実施例 3の化合 物によって処理した HIV- 1感染細胞におけるウィルス RNAの合成を Northern bio tting により解析した。
試験例 1 に記した方法にて MT-4細胞に HIV-1 を感染させると同時に， 実施例 3 の化合物， および未修飾の実施例 3に対応するィヒ合物を 2 0 i g/n»lとなるように 添加したのち， 炭酸ガスインキュベータ一にて 37° Cで 5日間培養した。 培養上 清を除いたのち， 細胞を生理食塩水にて洗浄し， グァニジンチオシァネート法 （ Chirgwin et al, Biochemistry 18, 5294 (1979) ) にて細胞内の全 RNAを分離し た。 その 2 0 ju gをホルムアルデヒド/ァガロースゲルにて mm泳動したのち， ニトロセルロースフィルターに転写し， 放射性の32 Pで標識した HIV-1 R A に相 補的な合成オリゴヌクレオチドプローブ（ 5 ' -GAGGTGGGTCTGAAACGAT-3 ' および 5 ' -GAGGTGGGTCATITGTACA-3 ' )と 42° Cで 24 時間ハイブリダィズさせた。 フィルタ 一を， 0. 1 % 3 '0 3を含む1 X S S C中で室温で 1 5分、 2回洗浄ののち， さら に 0. 1¾SDS を含む 0.2 X SSC中にて 15分、 2 回洗净して， オートラジオグラフィ 一にて， H /-1 ウィルス R Aに特異的なシグナルを検出した。
図 5に示すように， HIV-1力 した T-4細胞では， gag, pol蛋白をコードす る 9.2kbの genomic RNAの明瞭なシグナルの他に， そのスプライシング産物であ る env蛋白をコードする 4.3kb、 および tatおよび rev蛋白をコードする 2. Okb のウィルス ΜίΑの弱いシグナル力検出された （図 5， レーン 1 ) 。 一方， HIV-1 未感染細胞では、 これらのシグナルは検出されなかった （図 5， レーン 2 ) 。 実施例 3の化合物 2 0 iig/ralにて処理した HIV—1 細胞では， いずれのゥ ィルス RNA も検出されなかった（図 5， レーン 4) 。一方， 同一の塩基配列を有 していても， 5 '末端力 s修飾されていない実施例 3に相同の化合物を添加した細胞 では， ウイルス R Aの合成阻害は全く認められなかつた (図 5， レーン 1と 3の 比較） 。
以上の結果より， 5， 末端力 飾された化合物は、 HIV— 1感染細胞における ウィルス RNAの合成も強力に阻害すること力示唆される。
(試験例 6 ) ォリゴヌクレオチドの 5 '末端の修飾による安定化
以上の試験例はすべて， オリゴヌクレオチドの 5 '末端が置換基で修飾されてい ることが抗 HIV-1活性発現のために必須の条件であることを示している。 このよ うな抗 HIV-1活性発現の理由の一つに， 修飾ォリゴヌクレオチドの血清中での安 定性の上昇力と考えられる。 すなわち， 血清中には多種の核酸分解酵素が含まれて いるため， 未修飾のオリゴヌクレオチドは速やかに分解されてしまうが， 置換基 で修飾されたォリゴヌクレオチドは安定性が くなっていることが推測される。 この可能性を明らかにする目的で， 実施例 3の化合物及び未修飾の実施例 3に対 応するィヒ合物の 3'末端を， Amersham社の 3 ' -endlabeling kitにて32 P にて放射標 識したのち， その一定量を 10¾の非働化していないゥシ胎 Ml清を含む RPMI-164 0培地もしくは， 血清を含まない同培地と 37° Cで 30時間保温した。 その後分解 されずに残存しているオリゴヌクレオチドを 20¾ポリアクリルアミドゲル電気泳 動にて検出した。 図 6に示すように， 血清未添加の場合には， 5' 末端の置換基 による修飾の有無にかかわらず， 両者ともほとんど分解を受けずに残存していた が, 血清を添加した場合には， 未修飾の実施例 3に対応する化合物の 90%以上 力 s分解されていたのに対し， 実施例 3の化合物はほとんど力 s分解を受けずに残存 していた （図 6のレーン 2と 4の比較） 。 この結果は， 未修飾の ¾¾g例 3に対応 する化合物は， 血清中では不安定であり速やかに分解されてしまうのに対し， Tr化のような置換基で修飾された実施例 3の化合物のようなォリゴヌクレオチド は， 安定性が向上しており， 分解を受けにくくなつていることを示しており， こ れが抗 HIV-1活性の上昇の一因となっていることが強く示唆された。
(試験例 7) 新鮮臨床分離株に対する抗 H I V作用の検定
1 ) H I V— 1分離方法 （H I V— 1感染末梢血単核球 (PBMC) からの H I V一 1分離方法）
H I V- 1感染者より採血したへパリン添加血液 1 0 m 1を、 Leucopr印 (Beet on Dikson)tubeへ重層した。 2000 gx 30分の遠心を行い、 末梢血単核球 ( PBMC) を含む白い層を集めた。 得られた PBMC懸濁液に PB S (—） （日 水製薬） を加え、 遠心洗浄を 2回繰り返し、 遠心管内の PBMC沈さを 0. 5m 1の PB Sに懸濁した。 PBMCの懸濁液中の生細胞数を計測し、 PBMC数に 対して 20〜40倍の抗ヒト CD8抗体結合磁石球 (Dynabe ad s ； Dyna 1 Inc., NY, USA) を P BMC懸濁液へ加えた。 攪拌を 2〜3回繰り返しな がら氷中に 1時間、 静置した。 5 m 1の 1 0 %非動化牛胎児血清添加 R PM I - 1 640培地を上記の遠心管へ添加し、 その遠心管を MP C (Magnetic Particl e Consentrator;Dynal Inc. ) に固定した。 磁力により、 1分以内に遠心管の内 側に Dynab e ads (赤色を呈している） 力 寸着させ、 Dynab e a d s を吸い取らないように遠心管より、 PBMC血清培 懸濁液を集めた。
適性健常人のへパリン添加血液から分離した PBMCを予め PH A ( 1 O u g /m l ) で 3日間刺激した。 このようにして得られた幼若ィヒ PBMCと、 上記の CD8陽性細胞を除去した H I V— 1感染者から分離した P B M Cを分離用血清 培地 （ I L一 2を 20 ' IU/m 1 , P H Aを 10 w g/m 1， polybreneを 2 w /m 1の添加剤を含む血清培地である。 ） へ、 5 X 105〜； L X 106細胞 Z m lになるよう 等量混合し、 37で、 5%炭酸ガス培養器で混合培養を行った 。 3日ないし 4日毎に適性健常人の新鮮幼若化 PBMCと半量交換し、 混合培養 を 14日程度 «した。 明瞭な B 1 o o n様の形態を示すシンシチュウムカ顕微 鏡で観察されたとき、 その培養上清液の p 24抗原量とウイソレス力価 （Focal im rauno assay) を測疋した。
2 ) フォ カス形成阻止試験法を用いた臨床分離株に対する薬剤感受性試験 (B. Chesbro等の方法をやや変法した。 ）
(感染方法） H e L a細胞株に C D - 4の遺伝子を導入して人工的に C D - 4 を発現させた組換え細胞 ( 1 022細胞） を、 血清培地で、 5 X 104 Zm 1の 密度に調整した。 -
48穴プレート （コースター社） の各穴に、 調整された 1022細 懸濁液を 0. 5m lずつエツペンドルフ分注器で （各穴の培養面に細胞が均一に付着する ように） 播種した。 細胞増殖用 48穴プレートを用いて、 1夜、 37で5%炭酸 ガスィンキュベータ一内でェ 022細胞を培養した。翌日、 1022細胞増殖用 48穴プレート内の血清培地をァスピレーターで吸引除去する。続いて 250 μ. 1の RPM I— 1 640培地で希釈された DEAEデキストラン溶液 （8y g m l ) を加え、 正確に 20分間、 37。C5%炭酸ガスインキュベーター内に静置 する。 ひ E A Eデキストラン溶液をァスピレーターで吸引除去し、 ただちに 10 0 u 1の 50から 80ほどのフォーカスを形成する力価 （フォーカス形成単位） のウィルス希釈液 （血清培地で希釈） を加えた。 37。C5%炭酸ガスインキュべ 一ター内に 90分間静置し、 1022細胞にウィルスを させた。 感染終了後 、 各穴に 0. 5m lずつ半対数倍段階希釈された抗 H I V剤添加血清培地を加え 、 37Ό5 %炭酸ガスインキュベーター内で 3日間以上培養した。
(酵素抗体染色方法） 培養終了後、 1 022細胞増殖用 48穴プレート内の血 清培地をァスピレーターで完全に吸引除去し、 250 u 1のメタノールを加え、 正確に 5分間、 室温で固定した。 ただちにメタノールを完全に吸引除去し、 1% FBS添加 PBS (—） で 2回洗浄した。 次に 1次抗体として 1%FBS添カロ P BS (-) で800倍希釈された八103患者血清を100 1加ぇ、 室温で約 30分反応させお。 添加した A I DS患者血清を吸引除去し、 1%FBS添加 P BS (一） で 2回洗浄した。 PBS (—） で 200倍希釈された西洋ヮサビ過酸 化酵素標識抗ヒト F (ab) 2 を l OOw l加え、 室温で約 45分間以上反応さ せた。 PBS (-) で 3回洗浄後、 酵素基質液 （3—アミノー 9ーェチルーカル バゾール 0. SmgZm 0. 015%過酸化水素/ 05M酢酸ナ卜リウ ム緩衝液 （PH5. 0) ) を 250 JLI 1加え、 室温で 20分間、 酵素活性染色し た。
染色終了後、 PBS (-) で余剰の基質液を洗浄し、 顕 ί« (10x4) で赤 染したフォーカスをカウントした。
し結果） - エイズの病原体である H I V— 1は、 同一宿主内においてさえも高い変異率を示 す変異性ウィルスである。 従って、 現実に AI D S、 様々な感染ステージ （AC 、 ARC, AI DS) の H I Vに感染した患者由来のウィルス感染細胞に対する 本発明の化合物の効果を調べる必要がある。 様々な感染ステージ （AC、 ARC 、 AI DS) の H I V感染者から分離した HI V臨床分離株の本発明の化合物に 対する感受性について検討した。 すなわち、 実施例 3の化合物に対する 12種の ウィルス株の薬剤感受性を調べるため、 フォーカス形成阻害試験 (Focus redact ion assay ) 実施例 3の化合物は、 実験室標準株及び分離された 10株の臨床分 離株について、 実施例 3の化合物に対し、 感受性が確認された。 さらに、 この化 合物は様々な H I V感染者の感染ステージ （AC、 ARC、 AI DS) から分離 された臨床分離株に対しても一様に効果を示した。 表 3 種々の H I V— I感染臨床分離株 実施例 3の化合物の感受性
H I V
77離株 臨床症候 I Cso (u g/m 1 )
HTLVIIIB* 1. 4
HTLVIIIRF* 2. 3
G0T9156 AC 2. 8
SAS91817 AC 7. 2
SAT91817 ARC 6. 8
FUJ91725 ARC 8. 6
FUJ91811 ARC 8. 2
YU6a AIDS 13. 1
ICH91513 AIDS 7. 8
SAI9166 AIDS 5. 6
IKE AIDS 3. 3
SUE AIDS 16. 0
* 実験標準株
AI DS (Acquired immunodeficiency syndrome)
後天的免疫不全症候群
ARC (AIDS-related complex)
A C (Asymptomatic)
無症候群キャリア 39
(試験例 8)
急性毒性は常法に従って測定した。 即ち、 ddyマウス （雄） 5匹を用い、 こ れらに実施例 3めィヒ合物を 150mgZkg経口投与して 5日間観察したが、 い ずれも生存じた。
(製剤例 1) 注射剤
水もしくはそれ以外の薬学的に許容しうる液との無菌性溶液または懸濁液のァ ンプルとして使用に供され、 また無菌粉末製剤 （アンチセンス化合物を凍結乾燥 するのが好ましい） をアンプルに充填しておき、 同時に製薬学的に許容しうる液 で希釈してもよい。
(製剤例 2 ) 錠剤
1) 実施例 3の化合物 200
2) ピロ酸ナトリウム . 5
3) ァエロジル 200 5
4) ステアリン酸マグネシ 5
5) 乳糖 495
6) トウモロコシデンプン 154
7) アビセル 123
8) HPL(L) 10
997g
上記のうち 5) 〜8) を混合し造粒した予製顆粒に、 1) 〜4) を混合し粉砕 したものを添加し、 次いで打錠機により打錠して 1錠 lOOmgの錠剤とした。 この 錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
(製剤例 3) カプセル剤
1 ) 実施例 3の化合物 200
2) リン酸水素カルシウム 200 -
3) ケィ酸アルミニウム 345
4) 結晶セルロース 250 5 ) ステアリン酸マグネシウム 2
997g
上記の 1 ) 〜5 ) を混合粉碎し、 さらにふるいを通し良く混合した後、 常法に 従いカプセル 200mgのカプセル剤とした。
[産業上の利用性]
本発明の化合物は、 ウィルス感染細胞や腫瘍細胞に対して、 特異的な傷害活性 を有し、 ウィルス病の発病又は癌化に特有な形態変化を抑制し、 さらに、 特異的 に増殖を抑制する等の効果を有している。 従って、 本発明の化合物はウィルス疾 患及び癌の治療および予防薬として有用である。 ·
[図面の簡単な説明]
図 1は、 D ffl胞に対する作用を表わす顕微鏡写真を示す。
図 2は、 HL細胞の増殖に対する効果を示す。
図 3は、 逆転写酵素の生産抑制を示す。
図 4は、 H I V— 1感染細胞内におけるウィルス抗原の産生抑制を示す。 図 5は、 H I V - 1感染細胞内におけるウィルス R NAの合成阻害を示す。 図 6は、 5 ' 末端の修飾によるオリゴヌクレオチドの安定ィヒを示す。
[配列表] 配列番号： 1
配列の長さ： 15
配列の型：核酸
鎖の数：一本鎖
トポロジー：直鎖状 ハイポセティカル配列： o アンチセ： ス： Ye s 配列
AGGTGGGTCT GAAAC 配列番号： 2
配列の長さ： 15
配列の型：核酸
鎖の数：一本鎖
トポロジー：直鎖状 ハイポセティカル配列： No アンチセンス： Ye s 配列
TCGGGGHGG GAGGT
配列番号： 3
配列の長さ： 15
配列の型：核酸
鎖の数：一本鎖
トポロジー：直鎖状 ハイポセティカル配列： No
アンチセンス： Ye s
配列 '
HGGGAGGTG GGTCT 配列番号： 4
配列の長さ： 21
配列の型：核酸
鎖の数：一本鎖
トポロジー：直鎖状
配列 -
ATACTCAGTC ATTriTAGCA G 配列番号： 5
配列の長さ： 18
配列の型：核酸
鎖の数：一本鎖
トポロジー：直鎖状
配列
GTGCCGGGGT CTTCGGGC 配列番号： 6
配列の長さ： 15
配列の型：核酸
鎖の数：一本鎖 4 3 トポロジー：直鎖状
配列
TGGGTCTGAA ACGAT 配列番号： 7
配列の長さ： 1 6
配列の型：核酸
鎖の数：一本鎖
トポロジー：直鎖状
配列
TAGGTGGGTC TGAAAC 配列番号： 8
配列の長さ： 1 5
配列の型：核酸
鎖の数：一本鎖
トポロジー：直鎖状
配列
GGTGGGTCTG AAACG 配列番号： 9
配列の長さ： 1 5
配列の型：核酸
鎖の数：一本鎖
トポロジー：直鎖状 4 4 配列
GGTGGGTTGC TTTGA 配列番号： 1 0
配列の長さ： 1 5
配列の型：核酸
鎖の数：一本鎖
トポロジー：直鎖状
配列
GGAGGTGGGT CTGAA
配列番号： 1 1
配列の長さ： 1 5
配列の型：核酸
鎖の数：一本鎖
トポロジー：直鎖状
配列
GGGAGGTGGG TCTGA 配列番号： 1 2
配列の長さ： 1 5
配列の型：核酸
鎖の数：一本鎖
トポロジー：直鎖状
配列 GHGGGAGGT GGGTC 配列番号： 1 3
配列の長さ： 1 5 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列
GGfflTGGGAG GTGGG 配列番号： 1 4
配列の長さ： 1 5 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列
TGGGAGGTGG GTCTG
配列番号： 1 5
配列の長さ： 1 4 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー'：直鎖状 配列
TGGGAGGTGG GTCT 配列番号： 1 6 配列の長さ： 1 3 配列の型：核酸' 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列
TGGGAGGTGG GTC
配列番号： 1 7 配列の長さ： 1 2 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列
TGGGAGGTGG GT
配列番号： 1 S 配列の長さ： 1 5 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー
配列
TGGGAGGTGG G
配列番号： 1 9 配列の長さ： 1 0 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列
TGGGAGGTGG
配列番号： 2 0 配列の長さ： 9 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列
TGGGAGGTG

Claims

4 8 請 求 の 範 囲 一般式 （ Γ) ( 1 ) (式中、 kは 0乃至 2 0の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 nは 4乃至 2 9の 整数を示し、 Xは水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコ キシ基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基を示し、 Y及び Zはそれぞ れ酸素又は硫黄原子を示し、 R 1 、 R 2 及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子 、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基又は下記 σ群から選択される置換基を有してい てもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリ一ル基を示し、 D及び Βはそれぞれのヌクレ ォチド単位において独立に下記 /3群から選択される残基を示す。 但し、 k = 0の ときは m = 0であり、 また、 式中の Bを含む塩基配列は、 腫疡遗伝子又はウィル ス遣伝子に相補的な塩基 S列である） で示される化合物又はその塩。 ί α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 二トロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 '炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 10 個のァリール と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。 [0群] アデニン （A) 、 グァニン （G) 、 シトシン （C) 及びチミン （T) 。 2。 一般式 （ 1 ) (式中、 kは 0乃至 20の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 nは 4乃至 29の 整数を示し、 Xは水酸基を示し、 Y及び Zはそれぞれ酸素又は硫黄原子を示し、 R 1 、 R2 及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のアルキ ル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6乃至 10個 のァリ一ル基を示し、 D及び Βはそれぞれのヌクレオチド単位において独立に下 記 3群から選択される残基を示す。 但し、 k = 0のときは m= 0であり、 また、 式中の Bを含む塩基 S列は、 腫瘙 S伝子又はウィルス遺伝子に相補的な塩基 E列 である） で示される化合物又はその塩。 [α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6儷のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 10個 のァリール基、 炭素数 6乃至 10個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。 [/3群] アデニン （Α) グァニン （G) 、 シトシン （C) 及びチミン （Τ) 。 3。 一般式 （ 1 ) ( 1 ) (式中、 kは 0乃至 2 0の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 nは 4乃至 2 9の 整数を示し、 Xはメチル基を示し、 Y及び Zはそれぞれ酸素又は硫黄原子を示し 、 R l 、 R 2 及'び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のアル キル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6乃至 1 0 個のァリ一ル基を示し、 D及び Βはそれぞれのヌクレオチド単位において独立に 下記 /3群から選択される残基を示す。 但し、 k = 0のときは m = 0であり、 また 、 式中の Bを含む塩基 SB列は、 腫瘍遺伝子又はウィルス遺伝子に相補的な塩基 S 列である） で示される化合物又はその塩。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6 個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニト 口基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃 至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0個のァリール部と炭素数 1 乃至 2個のアル^ル部か なるァラルキルォキシ基。 [ 群] アデニン （Α ) 、 グァニン （G ) 、 シトシン （ C ) 及びチミン （Τ ) 。 4。 一般式 （ 1 ) ( 1 ) 08729 1 5 2 (式中、 kは 0乃至 2 0の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 nは 4乃至 2 9の 整数を示し、 Xはメルカブト基を示し、 Y及び Zはそれぞれ酸素又は硫黄原子を 示し、 R 1 、 R'2 及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個の アルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリ一ル基を示し、 D及び Βはそれぞれのヌクレオチド単位において独 立に下記 <3群から選択される残基を示す。 但し、 k = 0のときは m = 0であり、 また、 式中の Bを含む塩基配列は、 腫瘳遺伝子又はウィルス遣伝子に相補的な塩 基配列である） で示される化合物又はその塩。 [ cr群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、-及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。 アデニン （Α ) 、 グァニン （G ) 、 シトシン （C ) 及びチミン （Τ ) 。 5。 一般式 （ 1 ) 、 0 ( 1 ) (式中、 kは 0乃至 20の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 nは 4乃至 29の 整数を示し、 Xは炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基を示し、 Y及び Zはそれぞれ 酸素又は硫黄原子を示し、 R1 、 R2 及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していて もよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基を示し、 D及び Βはそれぞれのヌクレオ チド単位において独立に下記 0群から選択される残基を示す。 但し、 k = 0のと きは m= 0であり、 また、 式中の Bを含む塩基配列は、 腫瘍遺伝子又はウィルス 遺伝子に相補的な塩基配列である） で示される化合物又はその塩。 [α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 10個のァリールォキシ基、 -及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアル'キル部からなるァラルキルォキシ基。 [0群] アデニン （Α) グァニン （G) 、 シトシン （C) 及びチミン （Τ) 。 6。 一般式 （ 1 ) ( 1 ) (式中、 kは 0乃至 20の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 nは 4乃至 29の 整数を示し、 Xは炭素数 1乃至 6倔のモノアルキルアミノ基を示し、 Y及び Zは それぞれ酸素又は接黄原子を示し、 R1 、 R2 及び R3 は同一又は異なって、 水 素原子、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有 していてもよい炭素数 6乃至 10個のァリール基を示し、 D及び Βはそれぞれの ヌクレオチド単位において独立に下記 0群から選択される残基を示す。 但し、 k =0のときは m=0であり、 また、 式中の Bを含む塩基配列は、 腫瘙遺伝子又は ゥィルス遺伝子に相補的な塩基 列である） で示される化合物又はその塩。 [α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6倔のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 10個 のァリール基、 炭素数 6乃至 10個のァリールォキシ基、 -及び炭素数 6乃至 10 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。 [0群] アデニン （Α) 、 グァニン （G) 、 シトシン （C) 及びチミン （Τ) 。 7。 請求項 1において、 k力 0乃至 2 0であり、 mが 0又は' 1であり、 nが 4乃至 2 9であり、 Xが水酸基であり Yが酸素又は硫黄原子であり、 Z力 S酸素又は硫黄原子であり、 R R 2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺^?又はゥィルス遺 に相補的な塩基 SE列で ある化合物。 - [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ノ、ロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。 8。 請求項 1において、 k力 SO乃至 1 5であり、 mが 0又は 1であり、 nが 8乃至 2 9であり、 Xが水酸基、 メチル基、 メルカプト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基又 は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、 丫カ酸素又は硫黄原子であり、 Z力 s酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Bを含む塩基 SB列が、 腫瘍遺伝子又はゥィルス遺伝子に相補的な塩基 SB列で ある化合物。 [。群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ノ、ロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリ一ルォキシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。 9。 請求項 1において、 k力 S O乃至 1 5であり、 mが 0又は 1であり、 n力 8乃至 2 9であり、 Xが水酸基であり、 - Yが酸素又は硫黄原子であり、 Z 3 ^酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 cz群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Bを含む塩基 SB^カ^ 腫瘍遺伝子又はゥィルス遺伝子に相補的な塩基配列で ある化 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジ才キシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール才キシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。 10。 請求項 1において、 k力 ' 0乃至 1 2であり、 mがひであり、 n力' 1 3乃至 1 8であり、 X力 s水酸基、 メチル基、 メルカブ卜基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基 列が、 腫瘍遺^ F又はゥィルス遺 に相補的な塩基配列で ある化合物。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ碁、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール才キシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のァルキル部からなるァラルキルォキシ基。 Ho 請求項 1において、 k力 S O乃至 1 2であり、 mが 0又は 1であり、 n力 1 3乃至 1 8であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R 2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 a群から選択される置換基を有していてもよレ、炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Bを含む塩基配列が、 腫瘍遺^?又はゥィルス遺伝子に相補的な塩基配列で ある化^！。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 10個 のァリール基、 炭素数 6乃至 10個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 10 個のァリ一ル部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキル才キシ基。12。 請求項 1において、 k力 0乃至 12であり、 mが 0又は 1であり、 n力 13乃至 18であり、 X力 s水酸基であり、 Yが酸素原子であり、 Zが酸素原子であり、 Rl 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 α' 群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6乃至 10個のァリー ^であり、 . Βを含む塩基 列カ 腫瘍遺^?又はウィルス遣 に相補的な塩基 列で ある化 [α' 群] 水酸基、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基 、 フエニル、 ナフチル、 フエニルォキシ、 フエニルメチルォキシ及びナフチ ルメチルォキシ基。 13。 請求項 1において、 k力 0乃至 12であり、 mが 0又は 1であり、 n力 13乃至 18であり、 Xが水酸基であり、 丫カ酸素原子であり、 · Zが酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 ' 群から選択される置換基を有していてもよいフエ ニル基であり、 Bを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子又はゥィルス遺伝子に相補的な塩基配列で ある化^ #1。 [ α ' ' 群] メチル基、 ェチル基、 ブロピル基、 t一ブチル基、 メ卜キシ基、 エトキシ基 、 プロボキシ基、 t一ブトキシ基、 フエニルメチルォキシ基、 4。 請求項 1において、 k力 乃至 2 0であり、 mが 0又は '1であり、 IIカ 4乃室 2 9であり、 カ水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 σ群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 HIV遺^ こおいて、 第 7947驢乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 9乃至 3 0個の塩基 SB列であ る化 [ 群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ノ、ロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリーリレ部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。5。 請求項 1において、 k力'0乃至 2 0であり、 mが 0又は 1であり、 nが 4乃至 2 9であり、 カ水酸基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ 729 1 6 1 ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列であ る化合物。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 6。 請求項 1において、 k力 0乃至 1 5であり、 mが 0又は 1であり、 n力*8乃至 2 9であり、 Xが水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列であ る化 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 9 r 1 6 2 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 - '7。 請求項 1において、 k力 SO乃至 1 5であり、 mが 0又は 1であり、 n力'8乃至 2 9であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R l 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 σ群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のアリー^ ¾であり、 Βを含む塩基 SB列力 HIV遺^?において、 第 7947塩基乃至第 797 基のヌ クレ才チドの一部又は全部に相補的な塩基数 9乃至 3 0個の塩基 IE列であ る化 [ σ群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジ才キシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ノ、ロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と^ S数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。8。 請求項 1において、 0乃至 1 2であり、 mが 0であり、 n力 3乃至 1 8であり、 X力水酸基、 メチル基、 メルカブ卜基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 ζ力 s酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列 あ る化合物。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 9。 請求項 1において、 kが 0乃至 1 2であり、 mが 0又は 1であり、 n力 1 3乃至 1 8であり、 Xが水酸基であり、 丫カ3酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R l 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列であ る化合物。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ノヽロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール才キシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリ -ル部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキル才 キシ基。 20。 請求項 1において、 k力 0乃至 1 2であり、 mが 0又は 1であり、 . n力 3乃至 1 8であり、 Xが水酸基であり、 丫カ酸素原子であり、 Zが酸素原子であり、 . . R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 群から選択される置換基を有していてもよい炭素数6乃至 1 0個のァリール基であり、 Bを含む塩基配列が、 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列であ る化合物。 [ 群] 水酸基、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 ^数 1乃至 4個のアルコキシ基 、 フエニル、 ナフチル、 フエニルォキシ、 フエニルメチルォキシ及びナフチ ルメチル才キシ基。 16) kが。乃至 1 2であり、 mが 0又は 1であり、 nが 1 3乃至 1 8であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素原子であり、 Zが酸素原子であり、 R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 α ' ' 群から選択される置換基を有していてもよいフエ ニル基であり、 Βを含む塩基配列が、 HIV遺^?において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレ才チドの一部又は全部に相補的な塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列であ る化她 ί α ' ， 群〗 メチル基、 ェチル基、 ブロピル基、 t一ブチル基、 メ卜キシ基、 エトキシ基 、 ブロポキシ基、 t一ブトキシ基、 フエニルメチルォキシ基、 1。 請求項 1において、 k力 0乃至 2 0であり、 mが 0又は 1であり、 - n力 S4乃至 2 9であり、 X力水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基であり、 丫カ> '酸素又は硫黄原子であり、 Z力 s酸素又は硫黄原子であり、 R l 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 HIV遺^?において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレ才チドの一部又は全部に相補的な塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列で ある化合物。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキル才 キシ基。 。 請求項 1において、 kが 0乃至 2 0であり、 mが 0又は 1であり、 nが 4乃至 2 9であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であ 、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 σ群から選択される置換基を有していてもよい歸数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列力 HIV遺^？にぉぃて、 第 7947驢乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列で ある化^！。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。3。請求項 1において、 kが 0乃至 1 5であり、 mが 0又は 1であり、 11カ 8乃至 2 9であり、 Xが水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、 Yか観又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 a群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Bを含む 基配列が、 HIV遺^?において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列で ある化合物。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 -4。 請求項 1において、 k力 0乃至 1 5であり、 mが 0又は 1であり、 n力 8乃至 2 9であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 σ群から選択される置換基を有していてもよレ、炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 HIV遺伝子において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列で ある化合物。 [ α群】 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 '5。 請求項 1において、 k力 0乃至 1 2であり、 mが 0であり、 nが 1 3乃至 1 8であり、 X力 S水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Z力酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、-炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 cz群から選択される置換基を有していてもょレ、 数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Bを含む塩基 S^Uが、 HIV遺^?において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列で ある化合物。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。6。 請求項 1において、 k力 S O乃至 1 2であり、 mが 0又は 1であり、 n力 >' 1 3乃至 1 8であり、 X:6S水酸基であり、 Y力 s酸素又は硫黄原子であり、 zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列力^ HIV遺^において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレ才チドの一部又は全部に相補的な塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列で ある化合物。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。7。 請求項 1において、 kが 0乃至 1 2であり、 mが 0又は 1であり、 nが 1 3乃至 1 8であり、 カ>'水酸基であり、 丫カ3酸素原子であり、 Zが酸素原子であり、 R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 α ' 群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列力 HIV遺^?において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列で ある化 。 ί 群] 水酸基、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基 、 フエニル、 ナフチル、 フエニルォキシ、 フエニルメチルォキシ及びナフチ ルメチルォキシ基。8。 請求項 1において、 k力 S O乃至 1 2であり、 mが 0又は 1であり、 n力' 1 3乃至 1 8であり、 X力 s水酸基であり、 Yが酸素原子であり、 Zが酸素原子であり、 R 1、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 α ' . ' 群から選択される置換基を有していてもよいフェ ニル基であり、 Βを含む塩基 IB列力 HIV遺 において、 第 7947塩基乃至第 7975塩基のヌ クレオチドの一部又は全部に相補的な塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列で ある化 [ ' ' 群] メチル基、 ェチル基、 ブロピル基、 t一ブチル基、 メ卜キシ基、 エトキシ基 、 プロボキシ基、 t一ブトキシ基、 フエニルメチルォキシ基、9。 請求項 1において、 k力 SO乃至 2 0であり、 m力 0又は 1であり、 nカ *4乃至 2 9であり、 Xが水酸基、 メチル基、 メルカプト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基であり、 . Y力 S酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺^?において、 翻訳開 位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の全部又 は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。0。 請求項 1において、 . kが 0乃至 2 0であり、 mが 0又は 1であり、 n力 4乃至 2 9であり、 Xカ'水酸基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもょレ、炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺^?において、 翻訳開 ½ΒΡ位の前後 5個以内 のヌクレ才チドを として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の全部又 は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物。 [ α群〗 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリ—ル部と^ ¾数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 ο 請求項 1において、 kが 0乃至 1 5であり、 mが 0又は 1であり、 nが 8乃至 2 9であり、 X力^ 酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R l 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記。群から選択される龍基を有していてもよい髓数 6 乃至 1 0個のァリ一 であり、 Bを含む塩基 列が、 聽遺 において、 翻訳開 ½Ββ位の前後 5個以内 のヌクレオチドを として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の全部又 は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基 列である化合物。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 数 1乃至 6個のアルコキシ基 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。2。 請求項 1において、 k力 0乃至 1 5であり、 mが 0又は 1であり、 n力 8乃至 2 9であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zカ '酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開 位の前後 5個以内 のヌクレ才チドを として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の全部又 は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物。 . [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 3。 請求項 1において、 乃至 1 2であり、 mが 0であり、 n力 3乃至 1 8であり、 X力 s水酸基、 メチル基、 メルカブ卜基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、 丫カ5酸素又は硫黄原子であり、 Z力 S酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R 2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリーソレ基であり、 Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開 ½¾β位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の全部又 は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキゾレ基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 。 請求項 1において、 0乃至 1 2であり、 ' mが 0又は 1であり、 . 1 3乃至 1 8であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 . R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 鹏遺^?において、 翻訳開 ½¾Ρ位の前後 5個以内 のヌクレオチドを として、 その前後 3 0ヌクレオチドの^!域の全部又 は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 ^数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール才キシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。5。 請求項 1において、 k力 >'0乃至 1 2であり、 mが 0又は 1であり、 n力' 1 3乃至 1 8であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素原子であり、 Z力酸素原子であり、 R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 a， 群から選択される置換基を有していてもよレ、炭素数 6乃至 1 0個のァリール基であり、 Bを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開 位の前後 3 0個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 5ヌクレオチドの領域の全部又は —部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物。 l 群] 水酸基、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基 、 フヱニル、 ナフチル、 フエニルォキシ、 フエニルメ -チルォキシ及びナフチ ルメチルォキシ基。 -6。 請求項 1において、 k力 乃至 1 2であり、 mが 0又は 1であり、 n力 3乃至 1 8であり、 X力 s水酸基であり、 Yが酸素原子であり、 Zが酸素原子であり、 R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 ' 群から選択される置換基を有していてもよいフエ ニル基であり、 Bを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 翻訳開始部位の前後 5個以内 のヌクレ才チドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の全部又 は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物。 [ α * ' 群] メチル基、 ェチル基、 ブロピル基、 t -ブチル基、 メトキシ基、 エトキシ基 、 プロボキシ基、 t一ブトキシ基、 フエニルメチルォキシ基、 7。 請求項 1において、 k力 0乃至 2 0であり、 mが 0又は' 1であり、 nが 4乃至 2 9であり、 X力5'水酸基、 メチル基、 メルカブ卜基、.炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、 Y力 s酸素又は硫黄原子であり、 Z力 s酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺^?において、 翻訳開 ½¾β位の前後 5個以内 のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に 相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基 ®列 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 。 請求項 1において、 k力 >*0乃至 2 0であり、 mが 0又は 1であり、 nが 4乃至 2 9であり、 Xが水酸基であり、 丫カ酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 , R 2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 σ群から選択される置換基を有していてもよレヽ炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基 ffi列が、 廳遺^?において、 翻訳開 ½tl位の前後 5個以内 のヌクレオチドを^ Pとして、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に 相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基 列 [ cz群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ棊 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール才キシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のァルキル部からなるァラルキル才 キシ基。9。 請求項 1において、 . k力 0乃至 1 5であり、 mが 0又は 1であり、 11カ 8乃至2 9でぁり、 X力 s水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 鶴数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 σ群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 β 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基 列が、 腫瘍遺 において、 翻訳開 ½¾β位の前後 5個以内 のヌクレオチドを^として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に 相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基 ffi列 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。0。 請求項 1において、 k力 0乃至 1 5であり、 mが 0又は 1であり、 nが 8乃至 2 9であり、 Xが水酸基であり、 Y力 S酸素又は硫黄原子であり、 Z力 > '酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 σ群から選択される置換基を有し-ていてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺^?において、 翻訳開 位の前後5個以内 のヌクレオチドを^として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に 相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジ才キシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 。 請求項 1において、 k力 0乃至 1 2であり、 mが 0であり、 π力 3乃至 1 8であり、 Xが水酸基、 メチル基、 メルカプト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、 Y:^酸素又は硫黄原子であり、 Ζが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 σ群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺^?において、 翻訳開 位の前後 5個以内 のヌクレオチドを^として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に 相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基 ffi列 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。2。 請求項 1において、 k;^0乃至 1 2であり、 mが 0又は 1であり、 n力 s i 3乃至 1 8であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R l 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記。群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Bを含む塩基配列が、 腫瘍遺^?において、 翻訳開 位の前後 5個以内 のヌクレ才チドを βとして、 その前後 3 0ヌクレオチドの 域の一部に 相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 43。 請求項 1において、 kが 0乃至 1 2であり、 mが 0又は 1であり、 n力 1 3乃至 1 8であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素原子であり、 Z力酸素原子であり、 R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 α , 群から選択される置換基を有していてもよい炭素数6乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺 において、 翻訳開 ½SP位の前後 5個以内 のヌクレ才チドを^として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に 相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列 [ α， 群] 水酸基、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基 、 フエニル、 ナフチル、 フエニルォキシ、 フヱニルメチルォキシ及びナフチ ルメチルォキシ基。 40) k力 S O乃至 1 2であり、 mが 0又は 1であり、 n力 3 1 3乃至 1 8であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素原子であり、 Z力酸素原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 α ' ' 群から選択される置換基を有していてもよいフエ ニル基であり、 Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺^?において、 翻訳開 ¾ ^位の前後 5個以内 のヌクレオチドを ,として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の一部に 相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基記列 [ α ' ' 群] メチル基、 ェチル基、 プロビル基、 t一ブチル基、 メトキシ基、 エトキシ基 、 ブロボキシ基、 t一ブトキシ基、 フエニルメチルォキシ基、4。 請求項 1において、 k力 0乃至 2 0であり、 mが 0又は 1であり、 n;^4乃至 2 9であり、 X力 s水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6倔のァ ルキル基又は下記 σ群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基 列が、 腫瘍遺伝子において、 シングル.ベース部位の前後 5 個以内のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の 全部又は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基 S列である化合物 Ο群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 ひ個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリ一ルォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 5。 請求項 1において、 k力 S O乃至 2 0であり、 mが 0又は 1であり、 II力 4乃至 2 9であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Z力 > '酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 . Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 シングル 'ベース部位の前後 5 個以内のヌクレオチドを として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の 全部又は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジ才キシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ノ、ロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 。 請求項 1において、 k力' 0乃至 1 5であり、 mが 0又は 1であり、 n力 8乃至 2 9であり、 Xが水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Ζが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記。群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基記列が、 腫瘍遺^?において、 シングル'ベース部位の前後 5 個以内のヌクレオチドを^ として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の 全部又は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基面列である化合物 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキ 基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と 数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。7。 請求項 1において、 kが 0乃至 1 5であり、 mが 0又は 1であり、 IVが 8乃至 2 9であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 顏数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 σ群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基 @5列が、 腫瘍遺^?において、 シングル 'ベース部位の前後 5 個以内のヌクレオチドを 隼として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の 全部又は一部に相補的である塩基数 Θ乃至 3 0個の塩基 SE列であるィヒ合物 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。8。 請求項 1において、 乃至 1 2であり、 mが 0であり、 n力 s i 3乃至 1 8であり、 Xが水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Z力 S酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺 こおいて、 シングル 'ベース部位の前後 5 個以内のヌクレオチドを S^ として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の 全部又は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基 SE列である化合物 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 9。 請求項 1において、 k力 0乃至 1 2であり、 mが 0又は' 1であり、 nが 1 3乃至 1 8であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基 列が、 腫瘍遺 こおいて、 シングル ·ベース部位の前後 5 個以内のヌクレオチドを として、 その前後 3 ヌクレオチドの領域の 全部又は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ノ、ロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。0。 請求項 1において、 k力' 0乃至 1 2であり、 mが 0又は 1であり、 n力 3乃至 1 8であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素原子であり、 Zが酸素原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 a ' 群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基であり、 Bを含む塩基配列が、 腫瘍遺伝子において、 シングル'ベース部位の前後 5 個以内のヌクレオチドを基準として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の 全部又は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物 l a ' 群] 水酸基、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基 、 フエニル、 ナフチル、 フヱニルォキシ、 フエニルメチルォキシ及びナフチ ルメチルォキシ基。 1。 請求項 1において、 k力 0乃至 1 2であり、 - mが 0又は 1であり、 n力 3乃至 1 8であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素原子であり、 Z力 s酸素原子であり、 R 1 、 R 2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 α ' ' 群から選択される置換基を有していてもよいフエ ニル基であり、 Βを含む塩基配列が、 腫瘍遺 において、 シングル 'ベース部位の前後 5 個以内のヌクレオチドを^として、 その前後 3 0ヌクレオチドの領域の 全部又は一部に相補的である塩基数 9乃至 3 0個の塩基配列である化合物 [ α ' ' 群] メチル基、 ェチル基、 ブロピル基、 t一ブチル基、 メトキシ基、 エトキシ基 、 ブロボキシ基、 t一ブトキシ基、 フエニルメチルォキシ基、 。 請求項 1において、 O乃至 2 0であり、 mが 0又は 1であり、 nが 4乃至' 2 9であり、 Xが水酸基、 メチル基、 メルカブ卜基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R 2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基 ffi列力 s、 r a s及び c一 m y b腫瘍遺 において、 シングル *ベース部位の前後 5個以内のヌクレオチドを としてその前後 3 0ヌ クレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基記列 である化^)。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ノ、ロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。3。 請求項 1において、 k力 SO乃至 2 0であり、 mが 0又は 1であり、 n力 s'4乃至 2 9であり、 X力水酸基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Z力酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6涸のァ ルキル基又は下記 群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 r a s及び c一 m y b腫瘍遺伝子において、 シングル •ベース部位の前後 5個以内のヌクレオチドを基準としてその前後 3 0ヌ クレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列 である化合物。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキル才 キシ基。 -4。 請求項 1において、 k力 乃至 1 5であり、 mが 0又は 1.であり、 nが 8乃至 2 9であり、 Xが水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R2及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 r a s及び c一 m y b腫瘍遺伝子において、 シングル •ベース部位の前後 5個以内のヌクレオチドを基準としてその前後 3 0ヌ クレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列 である化合物。 [ c群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジ才キシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリーソレ部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 。 請求項 1において、 k力 >'0乃至 1 5であり、 mが 0又は 1であり、 nが 8乃至 2 9であり、 X力 s水酸基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 . R 1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記。群から選択される置換基を有していてもよレ、炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Bを含む塩基面列が、 r a s及び c一 m y b腫瘍遺伝子において、 シングル •ベース部位の前後 5個以内のヌクレオチドを基準としてその前後 3 0ヌ クレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基 SB列 である化^!。 [ Ω群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。6。 請求項 1において、 kが 0乃至 1 2であり、 mが 0であり、 1 3乃至 1 8であり、 Xが水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ 基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルァミノ基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Z力 s酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R 2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 σ群から選択される置換基を有していてもょレ、炭素数 乃至 1 0個のァリール基であり、 Βを含む塩基配列が、 r a s及び c -m y b腫瘍遺 において、 シングル •ベース部位の前後 5個以内のヌクレオチドを ¾ ^としてその前後 3 0ヌ クレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列 である化合物。 - [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。 。 請求項 1において、 乃至 1 2であり、 mが 0又は 1であり、 nカ' 1 3乃至 1 8であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素又は硫黄原子であり、 Zが酸素又は硫黄原子であり、 R 1 、 R 2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のァ ルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有していてもょレ、炭素数 6 乃至 1 0個のァリール基であり、 Bを含む塩基配列が、 r a s及び c一 m y b腫瘍遺伝子において、 シングル •ベース部位の前後 5個以内のヌクレオチドを S としてその前後 3 0ヌ クレオチ'ドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列 である化合物。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ノ、ロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個のァリール基、 炭寧数 6乃至 1 0個のァリ一ルォキシ基、 及び炭素数 6乃 至 1 0個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォ キシ基。8。 請求項 1において、 k力 0乃至 1 2であり、 - mが 0又は 1であり、 n力 1 3乃至 1 8であり、 X力 s水酸基であり、 Yが酸素原子であり、 Zが酸素原子であり、 R 1 、 R 2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 a ' 群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基であり、 Bを含む塩基 列が、 r a s及び c -m y b ®¾遺^ こおいて、 シングル •ベース部位の前後 5個以内のヌクレオチドを としてその前後 3 0ヌ クレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 1 4乃至 1 9個の塩基配列 である化^ ¾。 l 群〗 水酸基、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基 、 フエニル、 ナフチル、 フエニルォキシ、 フエニルメチルォキシ及びナフチ ルメチルォキシ基。 9。 請求項 1において、 0乃至 12であり、 mが 0又は 1であり、 n力 si 3乃至 18であり、 Xが水酸基であり、 Yが酸素原子であり、 Z力酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル基又は下記 α' ' 群から選択される置換基を有していてもよいフエ ニル基であり、 Βを含む塩基配列力 r as及び c一 myb腫瘍遺 において、 シングル •ベース部位の前後 5個以内のヌクレオチドを基準としてその前後 30ヌ クレオチドの領域の一部に相補的である塩基数 14乃至 19個の塩基配列 である化^)。 [α' ' 群〗 メチル基、 ェチル基、 ブロピル基、 t一ブチル基、 メ卜キシ基、 エトキシ基 、 ブロボキシ基、 t-ブトキシ基、 フエニルメチルォキシ基、 0。 請求項において、 kが 0であり、 mが 0であり、 Xが水酸基であり、 Zが酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフェニル基であり、 塩基配列が、 AGGTGGGTCTGAAACである化^!。 [α' い 群] メ卜キシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 t一ブトキシ基1ο 請求項において、 kが 0であり、 · . mが 0であり、 Xが水酸基であり、 Zが酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は周一又は異なって、 下記 α， ， ' 群から選択される置 換基を有していてもよぃフ ニル基であり、 塩基配列が、 TCGGGGTTGGGAGGTである化合物。 ί ' ' ， 群] メトキシ基、 エトキシ基、 ブロボキシ基、 t一ブトキシ基2。 請求項において、 kが 0であり、 mが 0であり、 Xが水酸基であり、 Zが酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' , * 群カら選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、 塩基配列が、 TTGGGAGGTGGGTCTである化合物。 ία' · ' 群] メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基 63。 請求項において、 kが 0であり； mが 0であり、 Xが水酸基であり、 Z力 s酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフヱニル基であり、 塩基配列が、 ATACTCAGTCATTTTTAGCAGである 化 合物。 [a* ' ， 群] メトキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 t一ブトキシ基 64ο 請求項において、 kが 0であり、 mが 0であり、 Xカ '水酸基であり、 Zが酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α， ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、 塩基配列が、 丁 〇〇 6 6丁( 丁丁0 66(：でぁるィ匕^1 。 [α* ' ' 群] メトキシ基 5。 請求項において、 kが 0であり、 mが 0であり、 X力 s水酸基であり、 Zが酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 σ' ' * 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、 塩基配列が： TGGGTCTGAAACGATである化合物。 [α' ' ， 群] メトキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 t一ブトキシ基6。 請求項において、 kが 0であり、 mが 0であり、 Xが水酸基であり、 Zが酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、 - 塩基配列が、 TAGGTGGGTCTGAAACである化^)。 ία' , ， 群] メ卜キシ基7。 請求項において、 kが 0であり、 mが 0であり、 Xが水酸基であり、 Zが酸素原子であり、 R R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 ' ， 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、 塩基配列が、 GGTGGGTCTGAAACGである化^)。 [α' ' ， 群] メトキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 t一ブトキシ基8。 請求項において、 kが 0であり、 mが 0であり、 Xが水酸基であり、 カ> '酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ' ' 群：^ら選択される置 換基を していてもよいフエニル基であり、 塩基配列が、 GGTGGGTTGCTTTGAである化合物。 [α' ' ' 群] メトキシ基、 エトキシ基、 ブロボキシ基、 t-ブトキシ基 690 請求項において、 kが 0であり、 mが 0であり、 Xが水酸基であり、 Z力酸素原子であり、 . -R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフヱニル基であり、 塩基配列が、 GGAGGTGGGTCTG A Aである化合物。 [ ' ' ' 群] メトキシ基、 エトキシ基、 ブロボキシ基、 t一ブトキシ基 0。 請求項において、 kが 0であり、 mが 0であり、 Xが水酸基であり、 Z力 s酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフヱニル基であり、 塩基配列が、 GGGAGGTGGGTCTGAである化合物。 ία' ' ' 群] メトキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 t一ブトキシ基1。 請求項において、 kが 0であり、 mが 0であり、 Xが水酸基であり、 Zが酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、 塩基配列が、 GTTGGGAGGTGGGTCでぁる化^ l。 ί ' ' 群] メ卜キシ基 72ο 請求項において、 kが 0であり、 mが 0であり、 Xが水酸基であり、 Zが酸素原子であり、 Rl 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 ' ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエ二リ であり、 塩基配列が、 GGGTTGGGAGGTGGGであるィヒ^!!。 [α* ' ' 群] メ卜キシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 " 一ブトキシ基 73。 請求項において、 kが 0であり、 mが 0であり、 X力 s水酸基であり、 Zが酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフユニル基であり、 塩基 列が、 TGGGAGGTGGGTCTGである化^。 [α* * ' 群] メトキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 t一ブトキシ基 74。 請求項において、 k力 0であ 、 mが 0であり、 X力 s水酸基であり、 Zが酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ' ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、 塩基配列が、 TGGGAGGTGGGTCTでぁる化^ )。 ία' ' ' 群] メトキシ基、 ェ卜キシ基、 プロボキシ基、 t一ブトキシ基 75。 請求項において、 . kが 0であり、 mが 0であり、 X力 s水酸基であり、 Zが酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ， ， 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、 塩基配列が、 TGGGAGGTGGGTCである化合物。 [ * * ' 群] メトキシ基、 エトキシ基、 ブロボキシ基、 t一ブトキシ基 76。 請求項において、 kが 0であり、 mが 0であり、 Xが水酸基であり、 Zが酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ， ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフヱニル基であり、 塩基麵が、 TGGGAGGTGGGTである化^!！。 ία' ' ' 群] メトキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 t一ブトキシ基 77。 請求項において、 kが 0であり、 mが 0であり、 Χ;ί^水酸基であり、 Ζ力酸素原子であり、 R1、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 ， ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフェニル基であり、 塩基配列が、 TGGGAGGTGGGである化^)。 [α… 群] - メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 t一ブトキシ基 78。 請求項において、 kが 0であり、 mが 0であり、 X力水酸基であり、 Zが酸素原子であり、 R1、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ， ' 群から選択される置 換基を有していてもよいフエニル基であり、 塩基記列が、 丁0 八&0丁6。でぁる(ヒ^¾)。 la ' ' 群] メ卜キシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 t一ブトキシ基 79。 請求項において、 kが 0であり、 mが 0であり、 X2 ^水酸基であり、 Z力 s酸素原子であり、 R1 、 R2及び R3 は同一又は異なって、 下記 α' ' ， 群から選択される置 換基を有していてもよいフェニル基であり、 塩基配列が； TGGGAGGTGである化合物。 [ ' ' 群] メトキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 t一ブトキシ基 をあげることができる。 80。 一般式 （ 1 ) (式中、 kは 0乃至 2 0の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 nは 4乃至 2 9の整数を示し、 Xは水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個の アルコキシ基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基を示し、 Y及び Zは それぞれ酸素又は硫黄原子を示し、 R 1 、 R a 及び R s は同一又は異なって、 水 素原子、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基又は下記 α群から選択される g換基を有 していてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基を示し、 D及び Bはそれぞれの ヌクレオチド単位において独立に下記 /3群から遷択される残基を示す。 但し、 k = 0のときは m = 0であり、 また、 式中の Bを含む塩基 列は、 ウィルス ¾伝子 に相補的な塩基配列である） で示される化合物又はその塩より選択された化合物 を、 薬学的に許容しうる担体又は賦型剤とともに含有する、 抗ウィルス剤。 [α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。 [0群] アデニン （Α) 、 グァニン （G) 、 シトシン （C) 及びチミン （Τ) 。 81。 一般式 （ 1 ) (式中、 kは 0乃至 20の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 nは 4乃至 2 9の螯数を示し、 Xは水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4倔の アルコキシ基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基を示し、 Y及び Zは それぞれ酸素又は硫黄原子を示し、 R 1 、 R 2 及び R 3 は同一又は異なって、 水 素原子、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基又は下記 a群から選択される S換基を有 していてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基を示し、 D及び Bはそれぞれの ヌクレオチド単位において独立に下記 /3群から選択される残基を示す。 但し、 k = 0のときは m = 0であり、 また、 式中の Bを含む塩基配列は、 ウィルス遺伝子 に相補的な塩基配列である） で示される化合物又はその塩より選択された化合物 を、 薬学的に許容しうる担体又は賦型剤とともに含有する、 抗 A I D S剤。 [ α群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリ，ルォキシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。 [ /3群] アデニン （Α ) 、 グァニン （G ) 、 シトシン （C ) 及びチミン （Τ ) 。 82。 一般式 （ 1 ) R1 C 1 ) (式中、 kは 0乃至 20の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 nは 4乃至 29の 整数を示し、 Xは水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコ キシ基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基を示し、 Y及び Zはそれぞ れ酸素又は硫黄原子を示し、 R1 、 R2 及び R3 は同一又は異なって、 水素原子 、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有してい てもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基を示し、 D及び Βはそれぞれのヌクレ ォチド単位において独立に下記 13群から選択される残基を示す。 但し、 k = 0の ときは m= 0であり、 また、 式中の Bを含む塩基配列は、 腫瘙遗伝子に相補的な 塩基 E列である） で示される化合物又はその塩より選択された化合物を、 薬学的 に許容しうる担体又は賦型剤とともに含有する、 抗腫瘪剤。 [c群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 10 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。 [0群] アデニン （A) 、 グァニン （G) 、 シトシン （C) 及びチミン （T) 。 83。 下記の化合物より選択された化合物の、 又は薬理上の許容しうる塩の有効量 を、 薬学的に許容しうる担体又は賦型剤とともに含有する、 抗 A I D S剤。 5， - 0 - (4、 4 ' -ジメ トキシ卜 リチル） -TGGGAGGTGGGTC T G、 5 ' - 0 - (4-メ トキシ ト リチル） -TGGGAGGTGGGTCTG> 5， 一 0— ト リチルー TGGGAGGTGGGTCTG、 5 ' 一 0—ジフエ二ルメチルー TGGGAGGTGGGTCTG、 5 ' 一 0—フエ二ルメチルー TGGGAGGTGGGTCTG、 5 ' 一 0— （2—ナフチルメチル） 一 TGGGAGGTGG'GTCTG、 5' — 0— [ (3、 5—ジベンジルォキシ） ベンジル] -TGGGAGGTG G G T C丁 G、 5 ' -S—ジフエ二ルメチルー TGGGAGGTGGGTCTG、 5 ' 一 0— （4、 4 ' -ジメ トキシト リチル） - AGGTGGGTCTGAA AC, 5 ' - 0 - (4、 4 * -ジメ トキシト リチル） -TGGGGGTTGGGAG GT、 5， - 0 - (4、 4 ' -ジメ トキシトリチル） -TTGGGAGGTGGGT CT、 5 ' - 0 - (4、 4 ' -ジメ 卜キシト リチル） -TGGGT CTGAAAC G AT、 5， - 0 - (4、 4' ージメ トキシト リチル) -GGGAGGTGGGTCT G A、 5 ' - 0 - (4、 4 ' -ジメ 卜キシ卜リチル) -GTXGGGAGGTGGG T C、 5 ' - 0 - (4、 4 ' -ジメ トキシトリチル） -GGGTTGGGAGTGG GG、 5 ' - 0—ト リチルー TGGGAGGTGGGTCTG、 5 * - 0 - (4、 4 ' -ジメ トキシトリチル） -TGGGAGGTGGGTC ェ、 5 ' - 0 - (4、 4' ージメ トキシト リチル） -TGGGAGGTGGGTC 5' — 0— （4、 4' -ジメ トキシトリチル） -TGGGAGGTGGGT, 5 * 一 0— （4、 4 ' ージメ トキシトリチル） -TGGGAGGTGGG. 5 * - 0 - (4、 4' ージメ トキシトリチル） -TGGGAGGTGG 5 ' - 0 - (4、 4' ージメ 卜キシトリチル） -TGGGAGGTGo 84ο 下記の化合物より選択された化合物の、 又は薬理上の許容しうる塩の有効量 を、 薬学的に許容しうる担体又は賦型剤とともに含有する、 抗腫瘳剤。 5 * - 0 - (4、 4' ージメ トキシト リチル） -ATACTCAGTCATT TTTAGCAG、 85。 一般式 （ 1 ) (式中、 kは 0乃至 2 0の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 nは 4乃至 2 9の整数を示し、 Xは水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個の アルコキシ基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基を示し、 Y及び Zは それぞれ酸素又は硫黄原子を示し、 R 1 、 R 2 及び R 3 は同一又は異なって、 水 素原子、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有 していてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基を示し、 D及び Βはそれぞれの ヌクレオチド単位において独立に下記/ Ϊ群から選択される残基を示す。 但し、 k = 0のときは m = 0であり、 また、 式中の Bを含む塩基 S列は、 ウィルス遺伝子 に相補的な塩基配列である） で示される化合物又はその塩を、 ウィルス疾患の哺 乳動物に投与する治療又は予防方法。 [cr群] 水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ノ、ロゲン原子、 炭素数 6乃至 10個 のァリール基、 炭素数 6乃至 10個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 10 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。 [0群] アデニン （A) 、 グァニン （G) 、 シ卜シン （C) 及びチミン （T) 。 86。 一般式 （ 1 )
( 1 )
Figure imgf000210_0001
(式中、 kは 0乃至 20の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 nは 4乃至 29の整数を示し、 Xは水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個の アルコキシ基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基を示し、 Y及び Zは それぞれ酸素又は硫黄原子を示し、 R1 、 R2 及び R3 は同一又は異なって、 水 素原子、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有 していてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基を示し、 D及び Βはそれぞれの ヌクレオチド単位において独立に下記 0群から選択される残基を示す。 但し、 k =0のときは m=0であり、 また、 式中の Bを含む塩基配列は、 ウィルス遺伝子 に相補的な塩基配列である） で示される化合物又はその塩を、 抗 A I D Sウィル ス疾患の哺乳動物に投与する治療又は予防方法。
[α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基-、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 10個 のァリール基、 炭素数 6乃至 10個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 10 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。
[0群]
アデニン （Α) 、 グァニン （G) 、 シトシン （C) 及びチミン （Τ) 。
87。 一般式 （ 1 )
C 1 )
Figure imgf000211_0001
(式中、 kは 0乃至 20の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 nは 4乃至 29の 整数を示し、 Xは水酸基、 メチル基、 メルカブト基、 炭素数 1乃至 4個のアルコ キシ基又は炭素数 1乃至 6個のモノアルキルアミノ基を示し、 Y及び Zはそれぞ れ酸素又は硫黄原子を示し、 Rl、 R2 及び R3 は同一又は異なって、 水素原子 、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基又は下記 α群から選択される置換基を有してい てもよい炭素数 6乃至 1 0個のァリール基を示し、 D及び Βはそれぞれのヌクレ ォチド単位において独立に下記 0群から遒択される残基を示す。 但し、 k=0の ときは m= 0であり、 また、 式中の Bを含む塩基配列は、 腫瘙遺伝子に相補的な 塩基配列である） で示される化合物又はその塩を、 がん疾患の哺乳動物に投与す る治療又は予防方法。
[α群] .
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 10個 のァリール基、 炭素数 6乃至 10個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 10 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。
[ 3群]
アデニン （Α) 、 グァニン （G) 、 シトシン （C) 及びチミン （Τ)。
88。 下記の化合物より選択された化合物の、 又は薬理上の許容しうる塩の有効量 を、 A I D Sウィルス疾患の哺乳動物に投与する治療又は予防方法。
5， ー0— （4、 4' -ジメ トキシトリチル） -TGGGAGGTGGGTC T G、
5 ' - 0 - (4-メ 卜キシトリチル） -TGGGAGGTGGGTCTG,
5 ' — 0—ト リチルー TGGGAGGTGGGTCTG,
5 * 一 0—ジフエ二ルメチルー TGGGAGGTGGGTCTG、
5， 一 0—フエ二ルメチルー TGGGAGGTGGGTCT'G、
5 ' - 0 - (2—ナフチルメチル） -TGGGAGGTGGGTCTGv
5 ' 一 0— [ (3、 5-ジベンジルォキシ） ベンジル] 一 TGGGAGGTG G G T C T G、
5 ' - S -ジフエニルメチルー T GGGAGGTGGGTCTG、
5 ' - 0 - ( 4 v 4 ' -ジメ トキシト リチル） - AGGTGGGTCTGAA AC,
5 ' -0 - (4、 4' -ジメ トキシト リチル） -TCGGGGTTGGGAG GT、
5 * - 0 - (4、 4 ' -ジメ トキシ卜リチル） -TTGGGAGGTGGGT C T、
5 ' 一 0— (4、 4 ' -ジメ 卜キシト リチル） -TGGGTCTGAAACG ΑΤ、
5 ' 一 0— （4、 4， ージメ 卜キシト リチル） -GGGAGGTGGGTCT
G Α、 ―
5' - 0 - (4、 4 ' ージメ トキシト リチル） -GTTGGGAGGTGGG
T C、
5 ' - 0 - (4、 4 ' ージメ トキシト リチル） -GGGTTGGGAGTGG G G、
5, 一 0—ト リチルー TGGGAGGTGGGTCTG、
5 ' 一 0— （4、 4' ージメ トキシト リチル） -TGGGAGGTGGGTC ェ、
5 * 一 0— （4、 4' ージメ トキシト リチル） -TGGGAGGTGGGTC
5 ' - 0 - (4、 4 ' ージメ トキシト リチル） -TGGGAGGTGGGT, 5 ' 一 0— （4、 4' ージメ トキシト リチル） -TGGGAGGTGGG, 5 ' 一 0— （4、 4 ' -ジメ トキシト リチル） -TGGGAGGTGG, 5 ' 一 0— （4、 4 ' ージメ トキシト リチル） -TGGGAGGTGo
89c 下記の化合物より選択された化合物の、 又は薬理上許容しうる塩の有効量を
、 がん疾患の哺乳動物に投与する治療又は予防方法。
5' — 0— （4、 4 ' ージメ トキシト リチル） 一 ATACTCAGTCATT CM
Figure imgf000214_0001
90。 一般式
Figure imgf000215_0001
で示される化合物 （式中、 kは 0乃至 2 0の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 R 1 、 R 2 及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のアルキ ル基又は α群から選択される g換基を有していてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァ リール基を示し、 Y及び Zはそれぞれ酸素又は硫黄原子を示し、 Vはジアルキル アミノ基を示し、 Uはジアルキルアミノ基または 1又は 2個の酸素原子及び Z又 は窒素原子を環内に有する複素環基を示し、 D ' は |3群から選択される残基又は 保護された相同の残基を示す。 但し、 k = 0のときは m = 0である。
O群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。
[ 3群]
アデニン （A ) 、 グァニン （G ) 、 シトシン （C ) 及びチミン （T ) 。 ） と、 (ii)① D N A合成機で合成し、 5 ' 末端のジメ 卜キシ卜 リチル基のみを除去し塩 基部分がァシル基等の保護基で保護された、 コン 卜ロールド · ボアグラスに結合 したままの、 又は、 ②液相法で合成し、 5 ' 末端に遊離の水酸基を有し塩基部分 がァシル基等の保護基で保護された、 一般式 HO
Figure imgf000216_0001
で示されるオリゴヌクレオチド （Β ' はそれぞれのヌクレオチド単位において独 立に下記 /3群から選択される残基又は保護された相同の残基を示し、 Wは低級ァ シルォキシ、 ァリールァシルォキシ基又はコントロールド · ボアグラスを示し、 ηは 4乃至 2 9の整数を示す。 但し、 B ' を含む塩基配列は、 腫瘍遺伝子又はゥ ィルス ¾伝子に相補的な塩基配列である。
[ 0群]
アデニン （Α ) 、 グァニン （ G ) 、 シトシン （ C ) 及びチミン （Τ ) 。 ） を、 (iii) ①縮合 ίを用いて縮合させ、 亜リン酸ト リエステル結合を形成させて、 ② 酸化剤を用いてリン酸トリエステルに酸化し、 オリゴヌクレオチドがコントロ一 ルド · ボアグラスに結合している場合には、 コントロールド · ボアグラスより切 り出した後、 保護基を除去することにより、 得られる請求項 2に記載の化合物の 製造方法。
91。 一般式
Figure imgf000217_0001
0— P=0
OAr
で示されや化合物 （式中、 kは 0乃至 20の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 R 1 、 R 2 及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のアルキ ル基又は α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァ リール基を示し、 A rはァリール基を示し、 D' は 0群から遝択される残基又は 保護された相同の残基を示す。 但し、 k = 0のときは m=-0である。
[α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニ トロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。
[ 0群]
アデニン （Α) 、 グァニン （G) 、 シ卜シン （C) 及びチミン （Τ) 。 ） と、 ① D Ν Α合成機で合成し、 5 '末端のジメ トキシト リチル基のみを除去し、 塩基 部及びリン酸部分が保護基で保護されたコン卜ロールド · ポアグラスに結合した ままの、 又は②液相法で合成し、 5 '末端に遊離の水酸基を有し、 塩基部分及び リン酸部分が保護基で保護された一般式 HO
Figure imgf000218_0001
で示されるオリゴヌクレオチド （Β ' はそれぞれのヌクレオチド単位において独 立に下記 0群から選択される残基又は保護された相同の残基を示し、 Wは低級ァ シルォキシ、 ァリールァシルォキシ基又はコントロールド. ·ボアグラスを示し、 ηは 4乃至 2 9の整数を示す。 但し、 B ' を含む塩基配列は、 腫瘍 ¾伝子又はゥ ィルス遣伝子に相補的な塩基配列である。
[ 0群]
アデニン （ A ) 、 グァニン （ G ) 、 シトシン （ C ) 及びチミン （ T ) 。 ) を、 縮合剤を用いて縮合させ、 リン酸トリエステル結合を形成させて、 オリゴヌクレ ォチドがコントロールド ·ポアグラスに結合している場合にはコントロールド · ポアグラスより切離した後、 保護基を除去することにより得られる請求項 2に記 載の化合物の製造方法。
92。 一般式
R1
Figure imgf000218_0002
で示される化合物 （式中、 kは 0乃至 2 0の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 R 1 、 R 2 及び R 3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のアルキ ル基又は α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァ リール基を示し： D ' は 0群から選択される残基を示す。 但し、 k = 0のときは m = 0である。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。
[ 0群]
アデニン （Α ) 、 グァニン （G ) 、 シ卜シン （C ) 及びチミン （Τ ) 。 ） と D Ν Α合成機で合成し、 5 ' 末端のジメ トキシト リチル基 みを除去し、 塩基部が 保護基で保護されたコン トロールド · ボアグラスに結合したままの一般式
Η0
Figure imgf000219_0001
で示されるオリゴヌクレオチド （Β ' はそれぞれのヌクレオチド単位において独 立に下記 0群から選択される残基又は保護された相同の残基を示し、 低級ァシル ォキシ、 ァリールァシルォキシ基又はコントロールド ' ボアグラスを示し、 ηは 4乃至 2 9の整数を示す。 但し、 B ' を含む塩基配列は、 腫瘵遗伝子又はウィル ス a伝子に相補的な塩基配列である。
[/3群]
アデニン （ A) 、 グァニン （G) 、 シトシン （C) 及びチミン （T) 。 ) を、 縮合剤と脱酸剤の存在下に縮合させて、 H—ホスホン酸ジエステル結合を形成さ せた後に、 酸化剤を用いて H—ホスホン酸結合をリン酸ジエステル結合に変換し 、 塩基性条件下でコン卜ロールド · ポアグラスからオリゴヌクレオチドを切り離 すと同時に塩基部分の保護基を除去することにより得られる請求項 2に記載の化 合物の製造方法。
93。
一般式
Figure imgf000220_0001
で示される化合物 （式中、 kは 0乃至 20の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 R 1 、 R2 及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のアルキ ル基又は σ群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6乃至 10個のァ リール基を示し、 Υ及び Ζはそれぞれ酸素又は硫黄原子を示し、 D' は /3群から 選択される残基を示す。 但し、 k = 0のときは m= 0である。
[α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。 群]
アデニン （A) 、 グァニン （G) 、 シ卜シン （C) 及びチミン （T) 。 ） の 5 ' 末端のジメ 卜 シト リチル基のみを除去し、 塩基部分が保護基で保護されたコ ン トロールド · ボアグラスに結合したままの一般式
H0
Figure imgf000221_0001
で示されるメチルホスホネート型オリゴヌクレオチド （Β' はそれぞれのヌクレ ォチド単位において独立に下記 0群から選択される残基又は保護された相同の残 基を示し、 Wは低級ァシルォキシ、 ァリールァシルォキシ基又はコントロールド • ポアグラスを示し、 ηは 4乃至 29の蹩数を示す。 但し、 B' を含む塩基配列 は、 腫瘙遗伝子又はウイルス遺伝子に相補的な塩基配列である。
[ 0群]
アデニン （Α) 、 グァニン （G) 、 シトシン （ C) 及びチミン （Τ) 。 ） を、 テトラゾールの存在下に縮合反応を行ないメチルホスホン酸ジエステル結合を形 成させ、 塩基性条件下でコントロールド ' ボアグラスからオリゴヌクレオチドを 切離すと同時に、 塩基部分の保護基を除去することにより得られる請求項 3に記 載の化合物の製造方法。
94。
一般式
Figure imgf000222_0001
で示され 化合物 （式中、 kは 0乃至 20の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 R 1 、 R 及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のアルキ ル基又は α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6乃至 10個のァ リール基を示し、 D' は 0群から選択される残基又は保護された相同の残基を示 す。 但し、 k = 0のときは m= 0である。 .
群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ハログン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 10 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。
群]
アデニン （Α) 、 グァニン （G) 、 シトシン （C) 及びチミン （Τ) 。 ） と D Ν Α合成機上で合成され、 5' 末端のジメトキシトリチル基を除去し、 コント口 一ルド ·ボアグラスについたままの一般式
HO
Figure imgf000223_0001
で示されるチォエート型オリゴヌクレオチド （Β ' はそれぞれのヌクレオチド単 位において独立に下記 0群から選択される残基基又は保護された相同の残を示し 、 Wは低級ァシルォキシ、 ァリールァシルォキシ基又はコン トロールド · ポアグ ラスを示し、 ηは 4乃至 2 9の整数を示す。 但し、 B ' を含む塩基配列は、 腫瘩 遣伝子又はウイルス遣伝子に相補的な塩基配列である。
[ α群]
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 二卜口基、 アジド基、 ハロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0偭 のァリール基、 炭素数 6乃至 1 0個のァリールォキシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。
[ 0群]
アデニン （ Α ) 、 グァニン （ G ) 、 シトシン （ C ) 及びチミン （Τ ) 。 ） を、 縮合剤と酸化剤の存在下に、 ホスホン酸ジエステル結合を形成させた後、 塩基の 存在下に、 二硫化炭素に溶かした硫黄を反応させた後、 塩基性条件下でコント口 一ルド · ボアグラスからオリゴヌクレオチドを切り離すと同時に塩基部分の保護 基を除去することにより得られる請求項 4に記載の化合物の製造方法。
95。
'一般式
Figure imgf000224_0001
0_ で示される化合物 （式中、 kは 0乃至 20の整数を示し、 mは 0又は 1を示し、 R1 > R2 及び R3 は同一又は異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 6個のアルキ ル基又は α群から選択される置換基を有していてもよい炭素数 6乃至 1 0個のァ リール基を示し、 D' は 0群から選択される残基を示す。 但し、 k= 0のときは m= 0である。
[α群] .
水酸基、 炭素数 1乃至 6個のアルキル基、 炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 アジド基、 ノ、ロゲン原子、 炭素数 6乃至 1 0個 のァリール基、 炭素数 6乃至 10個のァリール才キシ基、 及び炭素数 6乃至 1 0 個のァリール部と炭素数 1乃至 2個のアルキル部からなるァラルキルォキシ基。
[ 3群]
アデニン （Α) 、 グァニン （G) 、 シトシン （C) 及びチミン （Τ) 。 ） と D Ν Α合成機で合成したコントロールド ·ボアグラスに結合した一般式
HO
Figure imgf000225_0001
R-HN-P=0
0
Figure imgf000225_0002
アルキルリン酸アミデートオリゴヌクレオチド （Β ' はそれぞれのヌクレオチド 単位において独立に下記 0群から選択される残基を示し、 Rは低級アルキル基を 示し、 Wは低級ァシルォキシ、 ァリールァシルォキシ基又はコントロールド ·ポ ァグラスを示し、 ηは 4乃至 2 9の整数を示す。 但し、 B ' を含む塩基配列は、 腫瘍遺伝子又はウイルス遺伝子に相補的な塩基配列である。
[ /3群]
アデニン （Α) 、 グァニン （G) 、 シトシン （C) 及びチミン （Τ) 。 ） の 5 ' 位ジメ トキシト リチル基を除去して、 縮合剤の存在下に、 所望のァミンと反応 させた後、 オリゴヌクレオチドをコントロールド ， ボアグラスからはずし、 塩基 で処理することにより得られる請求項 6に記載の化合物の製造方法。
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