WO1991013063A1 - New benzimidazole derivatives, method for preparing them and their pharmaceutical use - Google Patents
New benzimidazole derivatives, method for preparing them and their pharmaceutical useInfo
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- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
Definitions
- the present invention relates to new benzimidazole derivatives, processes for their preparation and their pharmaceutical use.
- Ang ⁇ otensin-II is an endogenous hormone that has strong vasoconstrictive properties.
- Angiotensin-II plays an important role in the development of high blood pressure and atherosclerotic processes.
- Competitive angiotensin II antagonists should be well suited for the treatment of these diseases.
- the angiotensin II antagonists which have become known so far are peptides which, in addition to inadequate bioavailability, also have partial agonistic properties, which limits their use as antihypertensives.
- Saralasin as the best-known representative of this class of compounds can only be administered intravenously.
- Imidazoldenvates of the general formula A are known from EP 2563 310 and EP 324 377 as non-peptide, orally active angiotensm II antagonists.
- EP 245 637 describes 4, 5, 6, 7-tetrahydro ⁇ m ⁇ dazol [4, 5-c] pyr ⁇ d ⁇ nder ⁇ vate of general formula B with antihypertensive activity.
- benzimidazole derivatives of the formula I are competitive angiotensin-II antagonists which bind with high affinity to angiotensin-II receptors and inhibit angiotensin-II-induced effects in vitro and in vivo. They are effective antihypertensives.
- the invention thus relates to benzimidazole derivatives of the formula I.
- R 1 H C 1 -C 3 alkyl, Br or OH
- R 2 H COOH, CH 2 OH or OH, where R 1 and R 2 cannot be hydrogen at the same time and R 1 cannot be CH if R 2 and R 3 are both hydrogen or R 2 is CH 2 OH,
- R 3 is hydrogen or fluorine
- the alkyl group can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, with methyl being preferred.
- Inorganic and organic bases are suitable for salt formation with the free acids.
- examples include: alkali metal hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides, such as calcium hydroxide, ammonia, amines, such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine, etc.
- Physiologically acceptable acid residues are suitable as acid residues for salt formation.
- Preferred acids are organic carboxylic acids and sulfonic acids with 1-15 carbon atoms, which belong to the aliphatic, cycloalphatic, aromatic, aromatic-aliphatic and heterocyclic series. These acids can be saturated, unsaturated and / or polybasic and / or substituted in the usual way. Examples of the substituents are C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, oxo or amino groups or halogen atoms (F, Cl, Br).
- Examples include the following carboxylic acids: formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, onanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, lauric acid, tridecyl acid, myristic acid, pentadecyl acid, diethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, tri
- sulfonic acids are methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, isopropanesulfonic acid, ⁇ -chloroethanesulfonic acid, butanesulfonic acid, cyclopentanesulfonic acid, cyclohexanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, N, N-dirnethylaminosulfonic acid, N, N-diethylaminosulfonic acid (N, N -chloroethylaminosulfonic acid, N, N-diisobutylaminosulfonic acid, N, N-dibutylaminosulfonic acid, pyrrolidino-, piperidino-, piperazino-, N-methylpiperazino
- the invention further relates to a process for the preparation of the benzimidazole derivatives of the formula I, characterized in that a) a benzimidazole derivative of the formula II,
- R 1 and R 2 have the meanings given above, with an alkylating reagent of the formula III,
- R 1 R 2 , R 3 and R 4 have the meanings given above, with a
- R 6 is C 1 -C 4 alkyl
- R 6 is C 1 -C 4 alkyl
- the reaction of the benzimidazole derivatives II with the alkylating agents III is preferably carried out in polar solvents such as lower alcohols, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide with the addition of bases such as sodium hydride, sodium methoxide or potassium carbonate.
- bases such as sodium hydride, sodium methoxide or potassium carbonate.
- a compound of formula II is dissolved in dimethylformamide and reacted with 4-bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester at temperatures of 0-50 ° C. with the addition of sodium hydride.
- the protective groups are subsequently split off either by acidic or alkaline hydrolysis.
- the reaction of the nitroaniline derivatives VI with the alkylating agents III is preferably carried out in polar solvents, such as lower alcohols, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, with the addition of bases, such as sodium hydride, sodium methoxide or potassium carbonate.
- polar solvents such as lower alcohols, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
- bases such as sodium hydride, sodium methoxide or potassium carbonate.
- a compound of the formula VI is dissolved in dimethylformamide and, with the addition of potassium carbonate, reacted with 4 bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester at temperatures of 0-50 ° C.
- the subsequent reduction of the nitro group is preferably carried out by hydrogenation in polar solvents such as acetic acid or lower alcohols with the addition of hydrogenation catalysts such as Raney nickel or palladium on carbon.
- the ring closure to the benzimidazole derivatives I is preferably carried out
- the compounds of the formula I obtained in this way can subsequently be converted into salts suitable for therapeutic use with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid or with organic acids such as acetic acid, fumaric acid or maleic acid, or with bases such as sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution or triethylamine.
- mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid
- organic acids such as acetic acid, fumaric acid or maleic acid
- bases such as sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution or triethylamine.
- the compounds of formula I according to the invention are suitable for the treatment of diseases of the cardiovascular system which are influenced by angiotensin II antagonists, such as, for example, hypertension, heart failure, angina pectoris and arteriosclerosis.
- angiotensin II antagonists such as, for example, hypertension, heart failure, angina pectoris and arteriosclerosis.
- the compounds according to the invention act in doses between 0.01 and 100 mg / kg.
- the invention thus also relates to the use of the compounds of the formula I as medicaments.
- customary auxiliaries and carriers are used in galenics.
- a) 78.6 g of methyl 2-iodobenzoate are dissolved in 400 ml of toluene and mixed with 300 ml of a two-molar sodium carbonate solution.
- a solution of 43.4 g of 4-M-ethylphenylboronic acid in 150 ml of methanol is added.
- the reaction vessel is flushed with nitrogen and 3.0 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) are added.
- reaction mixture is heated to 100 ° C. for five hours with vigorous stirring. After cooling, the reaction mixture is poured onto a mixture of one liter of two-molar sodium carbonate solution and 50 ml of ammonia solution and extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered off and concentrated. The residue is at 0.03 mbar and
- the mixture is then partly concentrated, 5 ml of methanol, 20 ml of water and 30 ml of acetic acid are added, and the mixture is heated to 100 ° C. for 1 hour. It is partly concentrated, combined with 20 ml of four-molar sodium hydroxide solution and extracted twice with diethyl ether. The aqueous phase is adjusted to pH 4 with dilute hydrochloric acid. The resulting precipitate is filtered off and washed with water.
- the mixture is warmed to room temperature and combined with 100 ml of three-molar hydrochloric acid. After 1 hour, the aqueous phase is extracted twice with diethyl ether / ethyl acetate, the organic phases combined, washed neutral with water, over
Abstract
The invention relates to benzimidazole derivatives of formula (I), where R1 stands for H, C¿1?-C3 alkyl, Br or OH, R?2¿ stands for H, COOH, CH¿2?OH or OH, where R?1 and R2¿ cannot stand for hydrogen simultaneously and R1 cannot be CH¿3? if R?2 and R3¿ both stand for hydrogen simultaneously, or R2 stands for CH¿2OH, R?3 stands for hydrogen or fluorine and R4 stands for COOH or 2-tetrazolyl, as well as their acid or base addition salts, a method for preparing them and their pharmaceutical use.
Description
Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung New benzimidazole derivatives, processes for their preparation and their pharmaceutical use
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung. The present invention relates to new benzimidazole derivatives, processes for their preparation and their pharmaceutical use.
Angιotensin-II ist ein körpereigenes Hormon, das starke vasokonstriktorische Eigenschaften besitzt. Bei der Entstehung des hohen Blutdrucks und von atherosklerotischen Prozessen spielt Angiotensin-II eine wichtige Rolle. Zur Therapie dieser Erkrankungen sollten kompetitive AngiotensinII-Antagonisten gut geeignet sein. Die bislang bekannt gewordenen Angiotensιn-II-Antagonιsten sind jedoch Peptide, die neben einer unzureichenden Bioverfugbarkeit auch noch über partialagonistische Eigenschaften verfügen, was ihre Verwendung als Antihypertensiva einschränkt. So kann z.B. Saralasin als bekanntester Vertreter dieser Verbindungsklasse nur intravenos appliziert werden. Angιotensin-II is an endogenous hormone that has strong vasoconstrictive properties. Angiotensin-II plays an important role in the development of high blood pressure and atherosclerotic processes. Competitive angiotensin II antagonists should be well suited for the treatment of these diseases. However, the angiotensin II antagonists which have become known so far are peptides which, in addition to inadequate bioavailability, also have partial agonistic properties, which limits their use as antihypertensives. For example, Saralasin as the best-known representative of this class of compounds can only be administered intravenously.
Als Nichtpeptiderge, oral wirksame Angiotensm-II-Antagonisten sind aus EP 2563 310 und EP 324 377 Imidazoldenvate der allgemeinen Formel A bekannt. Imidazoldenvates of the general formula A are known from EP 2563 310 and EP 324 377 as non-peptide, orally active angiotensm II antagonists.
In EP 245 637 werden 4 , 5 , 6 , 7-Tetrahydroιmιdazol[4 , 5-c]pyrιdιnderιvate der allgemeinen Formel B mit antihypertensiver Aktivität beschrieben . EP 245 637 describes 4, 5, 6, 7-tetrahydroιmιdazol [4, 5-c] pyrιdιnderιvate of general formula B with antihypertensive activity.
Es wurde nun gefunden, daß Benzimidazolderivate der Formel I kompetitive Angιotensιn-II-Antagonιsten sind, die mit hoher Affinität an Angiotensin-IIRezeptoren binden und in vitro und in vivo Angiotensin-II induzierte Effekte inhibieren. Sie stellen somit wirksame Antihypertensiva dar. It has now been found that benzimidazole derivatives of the formula I are competitive angiotensin-II antagonists which bind with high affinity to angiotensin-II receptors and inhibit angiotensin-II-induced effects in vitro and in vivo. They are effective antihypertensives.
Die Erfindung betrifft somit Benzimidazolerivate der Formel I The invention thus relates to benzimidazole derivatives of the formula I.
worin wherein
R1 H, C1-C3-Alkyl, Br oder OH, R 1 H, C 1 -C 3 alkyl, Br or OH,
R2 H, COOH, CH2OH oder OH, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können und R1 nicht CH sein kann, wenn R2 und R3 gleichzeitig Waserstoff bedeuten oder R2 CH2OH bedeutet, R 2 H, COOH, CH 2 OH or OH, where R 1 and R 2 cannot be hydrogen at the same time and R 1 cannot be CH if R 2 and R 3 are both hydrogen or R 2 is CH 2 OH,
R3 Wasserstoff oder Fluor und R 3 is hydrogen or fluorine and
R4 COOH oder 2-Tetrazolyl R 4 COOH or 2-tetrazolyl
sowie deren Saure- oder Basenadditionssalze bedeuten. as well as their acid or base addition salts.
Die Alkylgruppe kann Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl sein, wobei Methyl bevorzugt ist. The alkyl group can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, with methyl being preferred.
Zur Salzbildung mit den freien Säuren sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch vertraglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N- Methylglucamin, Morpholin, Tris (hydroxymethyl)-methylamin usw. Inorganic and organic bases, as are known to the person skilled in the art for the formation of physiologically acceptable salts, are suitable for salt formation with the free acids. Examples include: alkali metal hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides, such as calcium hydroxide, ammonia, amines, such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine, etc.
Für die Salzbildung kommen als Säurereste physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloalphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C1-C4Alkyl-, Hydroxy-, C1-C4 -Alkoκy-, Oxooder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt.
Physiologically acceptable acid residues are suitable as acid residues for salt formation. Preferred acids are organic carboxylic acids and sulfonic acids with 1-15 carbon atoms, which belong to the aliphatic, cycloalphatic, aromatic, aromatic-aliphatic and heterocyclic series. These acids can be saturated, unsaturated and / or polybasic and / or substituted in the usual way. Examples of the substituents are C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, oxo or amino groups or halogen atoms (F, Cl, Br).
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Onanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäüre, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Diund Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsaure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroκy-, oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, β-Chlorethansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dirnethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(β-chlorethylaminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage. Examples include the following carboxylic acids: formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, onanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, lauric acid, tridecyl acid, myristic acid, pentadecyl acid, diethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, trimethyl acetic acid, , Cyclopentylacetic acid, cyclohexylacetic acid, cyclopropanecarboxylic acid, cyclohexanecarboxylic acid, phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, methoxyacetic acid, ethoxyacetic acid, mono-, di- and trichloroacetic acid, amino acetic acid, diethylamino acetic acid, piperidino acetic acid, morpholino acid adetic acid, bernacetic acid, bernacetic acid, bernacetic acid, bernacetic acid, with acetic acid, bernacetic acid, with acetic acid, bernacetic acid, with acetic acid, with acetic acid Carboxy groups substituted benzoic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, furan-2-carboxylic acid, cyclopentylpropionic acid. Those with up to 10 carbon atoms are considered as particularly preferred acyl radicals. Examples of sulfonic acids are methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, isopropanesulfonic acid, β-chloroethanesulfonic acid, butanesulfonic acid, cyclopentanesulfonic acid, cyclohexanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, N, N-dirnethylaminosulfonic acid, N, N-diethylaminosulfonic acid (N, N -chloroethylaminosulfonic acid, N, N-diisobutylaminosulfonic acid, N, N-dibutylaminosulfonic acid, pyrrolidino-, piperidino-, piperazino-, N-methylpiperazino- and morpholinosulfonic acid in question.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Benzimidazolderivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Benzimidazolderivat der Formel II, The invention further relates to a process for the preparation of the benzimidazole derivatives of the formula I, characterized in that a) a benzimidazole derivative of the formula II,
worin R 1 und R 2 die oben angegebenen Bedeutungen haben , mit einem Alkylierungsreagenz der Formel I I I , wherein R 1 and R 2 have the meanings given above, with an alkylating reagent of the formula III,
worin R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5=Cl, Br,wherein R 3 and R 4 have the meanings given above and R 5 = Cl, Br,
OSO2CH3, OSO2C6H4CH3(p) bedeutet, umsetzt oder b) ein Phenylendiaminderivat der Formel IV, Means OSO 2 CH 3 , OSO 2 C 6 H 4 CH 3 (p), or b) a phenylenediamine derivative of the formula IV,
worin R1 R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem wherein R 1 R 2 , R 3 and R 4 have the meanings given above, with a
Orthocarbonsaureester der Formel V, Orthocarboxylic acid esters of formula V,
(R6O)3C-C3H7 (V), worin R6 C1-C4-Alkyl bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend Schutzgruppen abspaltet.
Die Umsetzung der Benzimidazolderivate II mit den Alkylierungsmitteln III wird bevorzugt in polaren Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid unter Zugabe von Basen, wie Natriumhydrid, Natriummethanolat oder Kaliumcarbonat durchgeführt. Beispielsweise wird eine Verbinbung der Formel II in Dimethylformamid gelöst und unter Zugabe von Natriumhydrid mit 4 -Brommethyl-bιphenyl-2-carbonsäuremethylester bei Temperaturen von 0-50°C umgesetzt. Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt wahlweise durch saure oder alkalische Hydrolyse. (R 6 O) 3 CC 3 H 7 (V), in which R 6 is C 1 -C 4 alkyl, and optionally then cleaves off protective groups. The reaction of the benzimidazole derivatives II with the alkylating agents III is preferably carried out in polar solvents such as lower alcohols, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide with the addition of bases such as sodium hydride, sodium methoxide or potassium carbonate. For example, a compound of formula II is dissolved in dimethylformamide and reacted with 4-bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester at temperatures of 0-50 ° C. with the addition of sodium hydride. The protective groups are subsequently split off either by acidic or alkaline hydrolysis.
Ausgehend von den Nitroanilinderivaten VI, Starting from the nitroaniline derivatives VI,
mit R1, und R2 in den oben angegebenen Bedeutungen erhält man durch Umsetzung mit den Alkylierungsreagenzien der Formel III N-substituierte Nitroanilinderivate der Formel VII, with R 1 and R 2 in the meanings given above are obtained by reaction with the alkylating reagents of the formula III N-substituted nitroaniline derivatives of the formula VII,
mit R1, R2, R3 und R4 in den oben angegebenen Bedeutungen, die mit with R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in the meanings given above, with
Raney-Nickel oder Palladium/Kohle zu den Ausgangsverbindungen der FormelRaney nickel or palladium / carbon to the starting compounds of the formula
IV hydriert werden. IV be hydrogenated.
Die Umsetzung der Nitroanilin-Derivate VI mit den Alkylierungsmitteln III wird bevorzugt in polaren Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid unter Zugabe von Basen, wie Natriumhydrid, Natriummethanolat oder Kaliumcarbonat durchgeführt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel VI in Dimethylformamid gelöst und unter Zugabe von Kaliumcarbonat mit 4 Brommethyl-bιphenyl-2-carbonsäure- methylester bei Temperaturen von 0-50°C umgesetzt. Die anschließende Reduktion der Nitrogruppe erfolgt bevorzugt durch eine Hydrierung in polaren Losungsmitteln wie Essigsäure oder niederen Alkoholen unter Zugabe von Hydrierungskatalysatoren wie Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle. Der Ringschluß zu den Benzimidazolderivaten I wird bevorzugt mit Orthocarbonsäureestern V bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt wahlweise durch saure oder alkalische Hydrolyse. The reaction of the nitroaniline derivatives VI with the alkylating agents III is preferably carried out in polar solvents, such as lower alcohols, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, with the addition of bases, such as sodium hydride, sodium methoxide or potassium carbonate. For example, a compound of the formula VI is dissolved in dimethylformamide and, with the addition of potassium carbonate, reacted with 4 bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester at temperatures of 0-50 ° C. The subsequent reduction of the nitro group is preferably carried out by hydrogenation in polar solvents such as acetic acid or lower alcohols with the addition of hydrogenation catalysts such as Raney nickel or palladium on carbon. The ring closure to the benzimidazole derivatives I is preferably carried out with orthocarboxylic acid esters V at elevated temperature. The protective groups are subsequently split off either by acidic or alkaline hydrolysis.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nachträglich mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure, oder aber mit Basen wie Natronlauge, Kalilauge oder Triethylamin in für die therapeutische Anwendung geeignete Salze überführt werden. The compounds of the formula I obtained in this way can subsequently be converted into salts suitable for therapeutic use with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid or with organic acids such as acetic acid, fumaric acid or maleic acid, or with bases such as sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution or triethylamine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems geeignet, die durch AngiotensinII-Antagonisten beeinflußt werden, wie zum Beispiel Hypertonie, Herzinsuffizienz, Angina Pectoris und Arteriosklerose. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken in Dosierungen zwischen 0,01 bis 100 mg/kg. The compounds of formula I according to the invention are suitable for the treatment of diseases of the cardiovascular system which are influenced by angiotensin II antagonists, such as, for example, hypertension, heart failure, angina pectoris and arteriosclerosis. The compounds according to the invention act in doses between 0.01 and 100 mg / kg.
Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel. Für die Zubereitung von Arzneimitteln, die eine oder mehrere von der Formel I umfaßte Verbindungen enthalten, werden in der Galenik übliche Hilfs- und Trägerstoffe verwendet.
DARSTELLUNG DER AUSGANGSVERBINDUNGEN The invention thus also relates to the use of the compounds of the formula I as medicaments. For the preparation of medicaments which contain one or more compounds encompassed by the formula I, customary auxiliaries and carriers are used in galenics. PRESENTATION OF OUTPUT CONNECTIONS
A 4 -Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester A 4 -Bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester
a) 78.6 g 2-Iodbenzoesäuremethylester werden in 400 ml Toluol gelöst und mit 300 ml einer zwei-molaren Natriumcarbonatlosung gemischt. Eine Lösung von 43,4 g 4-M-ethylphenylboronsäure in 150 ml Methanol wird zugegeben. Das Re-aktionsgefäß wird mit Stickstoff gespült und es werden 3.0 g Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(O) zugegeben. a) 78.6 g of methyl 2-iodobenzoate are dissolved in 400 ml of toluene and mixed with 300 ml of a two-molar sodium carbonate solution. A solution of 43.4 g of 4-M-ethylphenylboronic acid in 150 ml of methanol is added. The reaction vessel is flushed with nitrogen and 3.0 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) are added.
Unter heftigem Rühren wird das Reaktionsgemisch für fünf Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus einem Liter zwei-molarer Natriumcarbonatlόsung und 50 ml Ammoniaklösung gegossen und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird bei 0.03 mbar und The reaction mixture is heated to 100 ° C. for five hours with vigorous stirring. After cooling, the reaction mixture is poured onto a mixture of one liter of two-molar sodium carbonate solution and 50 ml of ammonia solution and extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered off and concentrated. The residue is at 0.03 mbar and
110-120°C destilliert und anschließend aus Hexan umkristallisiert. Es werden 66.0 g 4'-Methyl-bιphenyl-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 56-58° erhalten. b) 23.0 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 18.0 g N-Bromsuccinimid und 1.0 g Dibenzo- ylperoxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird vier Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das entstandene Succinimid abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Es werden 28.0 g 4'-Brommethyl-bιphenyl-2-carbonsäuremethyl- ester als zähes 01 erhalten. Distilled 110-120 ° C and then recrystallized from hexane. There are 66.0 g of 4'-methyl-bιphenyl-2-carboxylic acid methyl ester of melting point 56-58 °. b) 23.0 g of the compound obtained under a) are dissolved in 250 ml of carbon tetrachloride and mixed with 18.0 g of N-bromosuccinimide and 1.0 g of dibenzoyl peroxide. The reaction mixture is refluxed for four hours. After cooling, the succinimide formed is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is distilled in a high vacuum. 28.0 g of 4'-bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester are obtained as tough 01.
B 4'-Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäure-tert.-butylester B 4'-Bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid tert-butyl ester
a) 15 g 4'-Methyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester und 6,6 g Natriumhydroxid werden in 200 ml 90-prozentigem Ethanol 3 Stunden gekocht. Es wird mit 1 n Salzsäure angesäuert und die ausgefällte 4'-Methyl-biphenyl-2-carbonsäure abfiltriert und getrocknet. 10 g dieser Verbindung werden mit 17 ml Thionylchlorid 4 Stunden gekocht, dann wird eingedampft. Der Rückstand wurde mit 21 g Kaliumtertiärbutylat in 15 ml tert. Butanol 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde eingedampft, mit Wasser versetzt und die Verbindung mit Diethylether aufgenommen. Nach Waschen, Trocknen und Einengen wurde der 4'-Methyl-biphenyl-2-carbonsäure-tert.-butylester erhalten, welcher als Rohprodukt weiterverwendet wurde.
Aus dem vorstehenden tert.-Butylester analog A b) wird der 4'-Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäure-tert.-butylester erhalten.
a) 15 g of 4'-methyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester and 6.6 g of sodium hydroxide are boiled in 200 ml of 90% ethanol for 3 hours. It is acidified with 1N hydrochloric acid and the precipitated 4'-methyl-biphenyl-2-carboxylic acid is filtered off and dried. 10 g of this compound are boiled with 17 ml of thionyl chloride for 4 hours, then it is evaporated. The residue was tert with 21 g of potassium tert-butoxide in 15 ml. Butanol stirred for 16 hours at room temperature. It was evaporated, water was added and the compound was taken up in diethyl ether. After washing, drying and concentrating, the 4'-methyl-biphenyl-2-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained, which was used as a crude product. The tert-butyl 4'-bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid is obtained from the above tert-butyl ester analogously to A b).
Beispiel 1 example 1
2-[4--(4-Brom-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäure a) 1,01 g 2-Brom-6-nitroanilin werden in 100 ml Essigester gelöst, mit 0,1 g Raney-Nickel versetzt und unter Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert, getrocknet und eingeengt . Es werden 0 , 83 g 3 - Brom-o- phenylendiamin als hellgelbes Öl erhalten. b) 0,56 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Methanol gelöst, mit 12 ml 0,8 molarer etherischer Salzsäure versetzt, 15 Minuten gerührt und eingeengt. Der kristalline Rückstand wird in 50 ml Methanol aufgenommen, mit 1,6 ml Orthobuttersäuretrimethylester versetzt und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Rückstand mit Essigester und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es werden 0,77 g 4-Brom-2-propyl-benzimidazol kristallin erhalten. c) 0,1 g 80 %iges Natriumhydrid werden in 40 ml Dimethylformamid suspendiert und mit einer Lösung von 0,77 g 4-Brom-2-propyl-benzimidazol in 5 ml Dimethylformamid versetzt. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,1 g 4'-Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester in 5 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit einem Essigester-Cycloheκan-Ge- misch 1:1 chromatographiert. Es werden 0,96 g 2-[4'-(4-Brom-2-propyl- 1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäuremethylester kristallin erhalten. d) 0,83 g der unter c) erhaltenen Verbindung werden in 80 ml 0,1 normaler ethanolischer Natronlauge 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit Ether gewaschen. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wird mit 1 normaler
Salzsäure auf pH=5,5 eingestellt und der entstehende Niederschlag abgesaugt und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es werden 0,74 g 2-[4'-(4- Brom-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 282°-285° C erhalten. 2- [4 - (4-Bromo-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl) phenyl] benzoic acid a) 1.01 g of 2-bromo-6-nitroaniline are dissolved in 100 ml of ethyl acetate with 0.1 g of Raney -Nickel added and hydrogenated under normal pressure. When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off, dried and concentrated. 0.83 g of 3-bromo-o-phenylenediamine are obtained as a light yellow oil. b) 0.56 g of the compound obtained under a) are dissolved in 10 ml of methanol, mixed with 12 ml of 0.8 molar ethereal hydrochloric acid, stirred for 15 minutes and concentrated. The crystalline residue is taken up in 50 ml of methanol, 1.6 ml of trimethyl orthobutyrate are added and the mixture is heated under reflux for 3 hours. The residue is then taken up in ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution, the organic phase is washed with water, dried and concentrated. 0.77 g of 4-bromo-2-propyl-benzimidazole are obtained in crystalline form. c) 0.1 g of 80% sodium hydride are suspended in 40 ml of dimethylformamide and a solution of 0.77 g of 4-bromo-2-propylbenzimidazole in 5 ml of dimethylformamide is added. After the evolution of hydrogen has ended, a solution of 1.1 g of 4'-bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester in 5 ml of dimethylformamide is added dropwise at room temperature. After 18 hours, the reaction mixture is poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and concentrated, and the residue is chromatographed over silica gel using a 1: 1 mixture of ethyl acetate and cycloheica. 0.96 g of methyl 2- [4 '- (4-bromo-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl) phenyl] benzoate is obtained in crystalline form. d) 0.83 g of the compound obtained under c) are heated under reflux in 80 ml of 0.1 normal ethanolic sodium hydroxide solution for 4 hours. The mixture is then concentrated, taken up in water and washed with ether. The pH of the aqueous solution becomes normal with 1 Hydrochloric acid adjusted to pH = 5.5 and the resulting precipitate is suction filtered and dried over phosphorus pentoxide. 0.74 g of 2- [4 '- (4-bromo-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl) phenyl] benzoic acid with a melting point of 282 ° -285 ° C. are obtained.
Beispiel 2 Example 2
2-[4'-(4-Hydroxy-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäure, Hydrobromid a) 5 g 3-Methoxy-2-nitroanilin und 9,1 g 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbon- säuremethylester werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und mit 3 g Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt, auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Cycloheκan-Essigester-Gemisch (4:1) chro- matographiert. Zur abschließenden Reinigung wird am Kugelrohr destilliert (Siedepunkt 120° C bei 10 mbar).Es werden 0,8 g N-(3-Methoxy-2- [4 '- (4-Hydroxy-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl) phenyl] benzoic acid, hydrobromide a) 5 g of 3-methoxy-2-nitroaniline and 9.1 g of 4'-bromomethylbiphenyl-2-carbon - Methyl acid ester are dissolved in 50 ml of dimethylformamide and mixed with 3 g of potassium carbonate. The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 days, added to water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel using a 4: 1 mixture of cyclohecan and ethyl acetate. For the final cleaning, distillation is carried out on the Kugelrohr (boiling point 120 ° C at 10 mbar). 0.8 g of N- (3-methoxy-
2-nιtrophenyl)-4'-amιnomethyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester erhalten. b) 0,8 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 45 ml Ethanol gelost, mit 0,1 g Raney-Nickel versetzt und unter Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Danach wird mehrmals mit Ethanol abgeraucht. Das zurückbleibende N-(3-Methoκy-2-amιno- phenyl)-4'-amιnomethyl-bιphenyl-2-carbonsauremethylester-dιhydro- chlorid wird als Rohprodukt weiter umgesetzt. c) 0,67 g des unter b) erhaltenen Rohproduktes werden in 18 ml Methanol gelost und mit 0,82 ml Orthobuttersauretrimethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden am Ruckfluß erhitzt, nach dem Abkühlen eingeengt und in Essigester aufgenommen. Durch Behandlung mit Ultraschall wurde eine Ausfallung des Produktes erreicht, das abgesaugt und getrocknet wurde. Es wurden 0,32 g 2-[4'-(3-Methoxy-2-propyl-1-benz-
imidazolylmethyl)-phenyl]benzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt 205° C erhalten. d) 0,31 g des unter c) erhaltenen Esters werden in 0,15 N ethanolischer Natronlauge 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit Ether gewaschen. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wird mit 1 N Salzsäure auf pH = 5,5 einge stellt, der entstehende Niederschlag abgesaugt und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es werden 0,16 g 2-[4-(4-Methoxy-2-propyl-1- benzimidazolyl methyl)-phenyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 2-nιtrophenyl) -4'-amιnomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester obtained. b) 0.8 g of the compound obtained under a) are dissolved in 45 ml of ethanol, 0.1 g of Raney nickel and hydrogenated under normal pressure. After the hydrogen uptake has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate with conc. Hydrochloric acid acidified. Then it is smoked several times with ethanol. The remaining N- (3-methoxy-2-aminophenyl) -4'-aminomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester dihydrochloride is reacted further as a crude product. c) 0.67 g of the crude product obtained under b) are dissolved in 18 ml of methanol and mixed with 0.82 ml of trimethyl orthobutyrate. The reaction mixture is heated under reflux for 8 hours, concentrated after cooling and taken up in ethyl acetate. Treatment with ultrasound resulted in precipitation of the product, which was suctioned off and dried. 0.32 g of 2- [4 '- (3-methoxy-2-propyl-1-benz- imidazolylmethyl) phenyl] benzoic acid methyl ester of melting point 205 ° C. d) 0.31 g of the ester obtained under c) are stirred in 0.15 N ethanolic sodium hydroxide solution at room temperature for 20 hours. The mixture is then concentrated, taken up in water and washed with ether. The pH of the aqueous solution is adjusted to pH = 5.5 with 1 N hydrochloric acid, the precipitate formed is suction filtered and dried over phosphorus pentoxide. There are 0.16 g of 2- [4- (4-methoxy-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl) -phenyl] -benzoic acid of melting point
262-267° C erhalten. e) 1,0 g der wie unter d) hergestellten Verbindung werden in 40 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird von einem braunen öligen Film abgetrennt. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit Ethanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 70 mg 2-[4'-(4-Hydroxy-2-propyl-1- benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 266-270° Get 262-267 ° C. e) 1.0 g of the compound prepared as in d) are boiled under reflux in 40 ml of 48% hydrobromic acid for 2 hours. After cooling, it is separated from a brown oily film. The precipitated substance is filtered off, washed with ethanol and ether and dried in vacuo. 70 mg of 2- [4 '- (4-hydroxy-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl) phenyl] benzoic acid with a melting point of 266-270 ° were obtained
C erhalten. C received.
Beisoeil 3 Example 3
2-[4'-(6-Carboxy-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäure 2- [4 '- (6-Carboxy-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl) phenyl] benzoic acid
2-Propyl-5-benzimidazolcarbonsäurebenzylester (Beispiel 6 c) wurde mit 4'-Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester analog Beispiel 6 d und 6 e umgesetzt. Das erhaltene Produkt wurde mit NaOH verseift, wobei 2-[4'-(6-Carboxy-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 280-282° C erhalten wurde. 2-Propyl-5-benzimidazolecarboxylic acid benzyl ester (Example 6 c) was reacted with 4'-bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester analogously to Example 6 d and 6 e. The product obtained was saponified with NaOH, giving 2- [4 '- (6-carboxy-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl) phenyl] benzoic acid, melting point 280-282 ° C.
Beispiel 4 Example 4
2-[4'-(6-Hydroxymethyl-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäure
a) 555 mg 2-[4'-(6-Benzyloxycarbonyl-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl)- phenylj-benzoesäuremethylester, Hydrochlorid (Beispiel 3a) werden mit Essigsäureethylester/Natriumhydrogencarbonatlösung gerührt, die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand in 40 ml Methanol gelöst. Es wird 1 Stunde in Gegenwart von 200 mg Palladiumkohle (10 l ) unter Normaldruck hydriert, vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt. Es werden 380 mg 1-{2'-Methoκycarbonylbiphenyl-4-yl)- methyl}-2-propyl-6-benzimidazolcarbonsäure vom Schmelzpunkt 2- [4 '- (6-hydroxymethyl-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl) phenyl] benzoic acid a) 555 mg of 2- [4 '- (6-benzyloxycarbonyl-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl) phenylj-benzoic acid methyl ester, hydrochloride (Example 3a) are stirred with ethyl acetate / sodium hydrogen carbonate solution, the organic phase is dried, concentrated and the residue is dissolved in 40 ml of methanol dissolved. It is hydrogenated for 1 hour in the presence of 200 mg palladium-on-carbon (10 l) under normal pressure, filtered off from the catalyst and the filtrate concentrated. There are 380 mg of 1- {2'-methoxycarbonylbiphenyl-4-yl) - methyl} -2-propyl-6-benzimidazolecarboxylic acid from the melting point
216°-227° C erhalten. b) 323 mg der unter a) beschriebenen Verbindung werden unter Eiskühlung und Argonschutzgas mit 5 ml einer ein-molaren Boran-tetrahydrofuran- Kompleκlösung versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird unter Eiskühlung mit Methanol versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird mit 20 ml einer einmolaren etherischen Salzsäurelösung versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und mit Essigester/Natriumhydrogencar- bonat versetzt. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand auf einer Kieselgelsäule mit Aceton/Dichlormethan 1+1 getrennt. Es werden 202 mg 2-[4-{6-Hydroxymethyl-2-propyl-1-benz- imidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 177-179° C (aus Essigester/Hexan) erhalten. Get 216 ° -227 ° C. b) 323 mg of the compound described under a) are mixed with 5 ml of a one-molar borane-tetrahydrofuran complex solution under ice cooling and argon protective gas and stirred for 16 hours at room temperature. Methanol is added while cooling with ice, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour and concentrated. The residue is mixed with 20 ml of a one-molar ethereal hydrochloric acid solution and stirred for 1 hour at room temperature, concentrated and mixed with ethyl acetate / sodium hydrogen carbonate. The organic phase is dried and concentrated, and the residue is separated on a silica gel column using acetone / dichloromethane 1 + 1. 202 mg of 2- [4- {6-hydroxymethyl-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl) phenyl] benzoic acid with a melting point of 177-179 ° C. (from ethyl acetate / hexane) are obtained.
Beispiel 5 Example 5
2-[4'-(6-Hydroxy-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäure, Hydrobromid 2- [4 '- (6-Hydroxy-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl) phenyl] benzoic acid, hydrobromide
Ausgehend von 1,2 Diamino-4-methoκy-benzol, Dihydrochlorid, wurde in analogen Reaktionen zu den Beispielen 1b,c,d 2-[4'-(6-Methoκy-2-propyl-1- benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäure erhalten. Diese wurde mittels Bromwasserstoffsäure analog Beispiel 2 e in das Hydrobromid der 2-[4'- (6-Hydroxy-2-propy1-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäure vom Starting from 1,2 diamino-4-methoxy-benzene, dihydrochloride, 2- [4 '- (6-methoxy-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl) phenyl] - was obtained in analogous reactions to Examples 1b, c, d Get benzoic acid. This was converted into the hydrobromide of 2- [4'- (6-hydroxy-2-propy1-1-benzimidazolylmethyl) phenyl] benzoic acid by means of hydrobromic acid analogously to Example 2e
Schmelzpunkt 119-120° C überführt.
Beispiel 6 Melting point 119-120 ° C transferred. Example 6
1-{[2'-(5-Tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl}-2-propyl-6-benzimidazolcar- bonsäure a) 5-[(4'-Brommethylbiphenyl)-2-yl]-2-triphenylmethyl-2H-tetrazol wird analog Beispiel 8c aus 5-[(4'-Methylbiphenyl)-2-yl]-2-triphenylmethyl- 2H-tetrazol und N-Bromsuccinimid hergestellt. b) 1,54 g 3,4-Diaminobenzoesäure werden 40 ml mit 1m etherischer 1 - {[2 '- (5-Tetrazolyl) biphenyl-4-yl] methyl} -2-propyl-6-benzimidazolocarboxylic acid a) 5 - [(4'-bromomethylbiphenyl) -2-yl] -2 -triphenylmethyl-2H-tetrazole is prepared analogously to Example 8c from 5 - [(4'-methylbiphenyl) -2-yl] -2-triphenylmethyl-2H-tetrazole and N-bromosuccinimide. b) 1.54 g of 3,4-diaminobenzoic acid are 40 ml with 1m ethereal
Salzsäure versetzt, nach 15 Minuten eingeengt und der Rückstand in Hydrochloric acid, concentrated after 15 minutes and the residue in
30 ml Methanol mit 3,3 ml Orthobuttersäuretrimethylester 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und mit Diethyl- ether verrieben. Es werden 2 g 2-Propyl-5-benzimidazol.carbonsäure vom Schmelzpunkt 185°-188° C erhalten. c) 10 g der unter b) erhaltenen Verbindung werden in 50 ml Benzylalkohol und 200 ml Benzol suspendiert, mit 10,5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 24 Stunden über einen Wasserabscheider am Rückfluß gekocht. Die klare Lösung wird dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Essigester/Heκan umkristallisiert. Es werden 11,3 g 2-Propyl-5-benzimidazolcarbonsäurebenzylester vom Schmelzpunkt 99°-100° C erhalten. d) 1,06 g der unter c) erhaltenen Verbindung werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0° C mit 1,11 g Natriumhydrid (80 %ig) versetzt und nach 30 Minuten mit 1,65 g 5-[(4'-Brommethylbiphenyl)-2- yl]-2-triphenylmethyl-2H-tetrazol in 15 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird eingeengt, der Rückstand in Essigester/Wasser aufgenommen und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und erneut eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Essigester-Cyclohexan-Gemisch 1+1 chromato- graphiert. Es werden 720 mg 1-{[2'-(2-Triphenylmethyl)-2H-5-tetrazo- lyl-4-yl]biphenyl-4-yl]-methyl}-2-propyl-6-benzimidazolcarbonsäure- benzylester vom Schmelzpunkt 134°-135° C (aus Essigester/Hexan) erhalten.
e) 250 mg der unter d) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 7,5 ml Methanol, 7,5 ml Tetrahydrofuran und 3 ml zwei-molarer Natronlauge 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zum Teil eingeengt, mit 5 ml Methanol, 20 ml Wasser und 30 ml Essigsäure versetzt und 1 Stunde auf 100° C erwärmt. Es wird zum Teil eingeengt, mit 20 ml vier-molarer Natronlauge vereinigt und zweimal mit Diethylether eκtrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach Kristallisation aus wässrigen Methanol werden 127 mg 1-{[2'-(5-Tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl}-2-propyl-6-benz- imidazolcarbonsäure vom Schmelzpunkt 192°-194° C erhalten. 30 ml of methanol with 3.3 ml of trimethyl orthobutyrate were refluxed for 3 hours. The reaction mixture is concentrated and triturated with diethyl ether. 2 g of 2-propyl-5-benzimidazole.carboxylic acid with a melting point of 185 ° -188 ° C. are obtained. c) 10 g of the compound obtained under b) are suspended in 50 ml of benzyl alcohol and 200 ml of benzene, 10.5 g of p-toluenesulfonic acid are added and the mixture is boiled under reflux for 24 hours using a water separator. The clear solution is washed three times with saturated sodium bicarbonate solution, the organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated and the residue is recrystallized from ethyl acetate / Heican. 11.3 g of benzyl 2-propyl-5-benzimidazolecarboxylate with a melting point of 99 ° -100 ° C. are obtained. d) 1.06 g of the compound obtained under c) are dissolved in 25 ml of dimethylformamide and 1.11 g of sodium hydride (80% strength) are added at 0 ° C. and after 30 minutes 1.65 g of 5 - [(4 ' -Bromomethylbiphenyl) -2- yl] -2-triphenylmethyl-2H-tetrazole in 15 ml of dimethylformamide. After 16 hours at room temperature, the mixture is concentrated, the residue is taken up in ethyl acetate / water and the organic phase is washed twice with water, dried and again concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with an ethyl acetate-cyclohexane mixture 1 + 1. 720 mg of 1 - {[2 '- (2-triphenylmethyl) -2H-5-tetrazolyl-4-yl] biphenyl-4-yl] methyl} -2-propyl-6-benzimidazolecarboxylic acid benzyl ester of the melting point Obtain 134 ° -135 ° C (from ethyl acetate / hexane). e) 250 mg of the compound obtained under d) are stirred in a mixture of 7.5 ml of methanol, 7.5 ml of tetrahydrofuran and 3 ml of two-molar sodium hydroxide solution for 24 hours at room temperature. The mixture is then partly concentrated, 5 ml of methanol, 20 ml of water and 30 ml of acetic acid are added, and the mixture is heated to 100 ° C. for 1 hour. It is partly concentrated, combined with 20 ml of four-molar sodium hydroxide solution and extracted twice with diethyl ether. The aqueous phase is adjusted to pH 4 with dilute hydrochloric acid. The resulting precipitate is filtered off and washed with water. After crystallization from aqueous methanol, 127 mg of 1 - {[2 '- (5-tetrazolyl) biphenyl-4-yl] methyl} -2-propyl-6-benzimidazolecarboxylic acid of melting point 192 ° -194 ° C. are obtained.
Beispiel 7 Example 7
2 - [ 4 ' - ( 6-Carboκy- 4 -methyl- 2-propyl- 1 -benzimidazolylmethyl ) -phenyl]-benzoe 2 - [4 '- (6-Carboκy-4-methyl-2-propyl-1 -benzimidazolylmethyl) -phenyl] -benzoe
- s ä ure a) 3,45 g 4-Brom-2-methyl-6-nitroanilin in 200 ml Tetrahydrofuran werden in 5 Stunden in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel unter Normaldruck hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Nach Um- kristallisation aus Diisopropylether/Heκan werden 2,8 g 2-Amino-4- brom-6-methylanilin vom Schmelzpunkt 64° C erhalten. b) 2,8 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden wie im Beispiel 6a beschrieben mit Orthobuttersäuretrimethylester umgesetzt. Es werden 3,1 g 6-Brom-4-methyl-2-propylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 175°-176° C erhalten. c) 1,4 g der unter b) erhaltenen Verbindung werden wie im Beispiel 6c beschrieben mit 4%-Brommethyl-biphenyl)-2-carbonsäure-tert.-butylester umgesetzt. Es werden 2-[4'-(6-Brom-4-methyl-2-propyl-1-benzimidazolyl- methyl)-phenyl]-benzoesäure-tert.-butylester vom Schmelzpunkt - Acid a) 3.45 g of 4-bromo-2-methyl-6-nitroaniline in 200 ml of tetrahydrofuran are hydrogenated in the presence of 2 g of Raney nickel under normal pressure in 5 hours. It is filtered off from the catalyst and concentrated. After recrystallization from diisopropyl ether / Heκan, 2.8 g of 2-amino-4-bromo-6-methylaniline with a melting point of 64 ° C. are obtained. b) 2.8 g of the compound obtained under a) are reacted with trimethyl orthobutyrate as described in Example 6a. 3.1 g of 6-bromo-4-methyl-2-propylbenzimidazole with a melting point of 175 ° -176 ° C. are obtained. c) 1.4 g of the compound obtained under b) are reacted with 4% bromomethyl-biphenyl) -2-carboxylic acid tert-butyl ester as described in Example 6c. There are tert-butyl 2- [4 '- (6-bromo-4-methyl-2-propyl-1-benzimidazolyl-methyl) -phenyl] -benzoate of melting point
125°-127° C erhalten.
d) 830 mg der unter c) erhaltenen Verbindung werden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelost und bei -90° C mit 1,2 ml einer 1,6-molaren n-Butyllithiumlösung versetzt. Nach 2 Stunden bei -78° C wird auf Kohlensäureeis gegossen, mit 20 ml ein-molarer Natronlauge versetzt und die wassnge Phase zweimal mit Diethylether extrahiert . Die wa s srige Pha se wird a uf pH 5 angesäuert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus wassrigem Methanol umkristallisiert. Es werdenObtained 125 ° -127 ° C. d) 830 mg of the compound obtained under c) are dissolved in 10 ml of absolute tetrahydrofuran and 1.2 ml of a 1.6 molar n-butyllithium solution are added at -90 ° C. After 2 hours at -78 ° C., it is poured onto carbonic acid ice, 20 ml of one-molar sodium hydroxide solution are added, and the aqueous phase is extracted twice with diethyl ether. The aqueous phase is acidified to pH 5, the precipitate which has separated out is filtered off with suction and recrystallized from aqueous methanol. It will
550 mg 1-[(2'-(tert.-Butyloκycarbonylbiphenyl4-yl)-methyl]-4-methyl- 2-propyl-6-benzimidazolcarbonsäure vom Schmelzpunkt 134°-140° C erhalten. e) 530 mg der unter d) erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird eingeengt, der Rückstand in 25 ml ein-molarer Natronlauge gelost, zweimal mit Diethylether gewaschen und mit verdünnter Salzsaure auf pH 4 eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus wassπgen Methanol umkristallisiert. Es werden 300 mg 2- [4'-(6-Carboxy-4-methyl-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]- benzoesäure vom Schmelzpunkt 257°-265° C erhalten. 550 mg of 1 - [(2 '- (tert-butyloxycarbonylbiphenyl4-yl) methyl] -4-methyl-2-propyl-6-benzimidazolecarboxylic acid obtained from the melting point 134 ° -140 ° C. e) 530 mg of the d) obtained compound are dissolved in 10 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 2 hours at room temperature. It is concentrated, the residue is dissolved in 25 ml of one molar sodium hydroxide solution, washed twice with diethyl ether and adjusted to pH 4 with dilute hydrochloric acid. The precipitate is filtered off, washed with water and recrystallized from water methanol. 300 mg of 2- [4 '- (6-carboxy-4-methyl-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl) phenyl] benzoic acid with a melting point of 257 ° -265 ° C. are obtained.
Beispiel 8 Example 8
2-{4'-(4-Methyl-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl)-3-fluorphenyl}-benzoesäure a) 4,7 g 2-Fluor-4-jodtoluol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei -70° C unter Argonschutzgas mit 15 ml 1,6 molarer n-Butyllithium- Lösung versetzt und 2 Stunden bei -70° C gerührt. Bei -90° C wird mit 9,2 ml Borsauretrusopropylester in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran vereinigt. Nach 2 Stunden bei -70° C wird auf Raumtemperatur erwärmt und mit 100 ml dreimolarer Salzsaure vereinigt. Nach 1 Stunde wird die wäßrige Phase zweimal mit Diethylether/Essigester eκtrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über 2- {4 '- (4-Methyl-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl) -3-fluorophenyl} benzoic acid a) 4.7 g of 2-fluoro-4-iodotoluene in 100 ml of absolute tetrahydrofuran are at -70 ° C 15 ml of 1.6 molar n-butyllithium solution are added under argon protective gas and the mixture is stirred at -70 ° C. for 2 hours. At -90 ° C is combined with 9.2 ml of boric acid trusopropyl ester in 50 ml of absolute tetrahydrofuran. After 2 hours at -70 ° C, the mixture is warmed to room temperature and combined with 100 ml of three-molar hydrochloric acid. After 1 hour, the aqueous phase is extracted twice with diethyl ether / ethyl acetate, the organic phases combined, washed neutral with water, over
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation aus Essigester/Heκan werden 2 g 3-Fluor-4-methylphenylboronsaure vom Schmelzpunkt 243°-244° C erhalten.
b) 2 g der unter a) erhaltenen Verbindung, 3,7 g 2-Jodbenzoesauremethylester und 460 mg Tetrakιs-[triphenylphosphιn]-palladιum in 10 ml Methanol, 40 ml Toluol und 13 ml zweimolarer Natπumcarbonatlosung werden 16 Stunden auf 100° C erwärmt. Er wird mit Wasser/Essigester vereinigt und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen. Aus der organischen Phase werden nach Abdestillieren des Losungsmittels und Hochvakuumdestillation des Ruckstandes 3,2 g 2- (3-Fluor-4-methyl- phenyl)benzoesauremethlyester vom Siedepunkt 90°-95° C (0,01 Torr) erhalten. c) 3,2 g der unter b) erhaltenen Verbindung werden in 35 ml Tetrachlormethan gelost und in der Siedehitze mit 2,3 g N-Brσmsuccinimid und 100 mg Dibenzoylperoxid versetzt. Es wird 8 Stunden unter gleichzeitiger Bestrahlung mit einer 100 Watt-Lampe am Rückfluß gekocht, abgesaugt und eingeengt. Es werden 4,2 g 2-(4-Brommethyl-3-fluorphenyl)-benzoe- sauremethylester erhalten. d) Die nach c) hergestellte Verbindung und 4-Methyl-2-propylbenzιmιdazol werden analog Beispiel 1c und 1d umgesetzt, wobei 2-[4 -(4-Methyl-2- propyl-1-benzimidazolylmethyl)-3-fluorphenyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 266°-268° C erhalten wird. Dried sodium sulfate and concentrated. After crystallization from ethyl acetate / Heκan 2 g of 3-fluoro-4-methylphenylboronic acid are obtained with a melting point of 243 ° -244 ° C. b) 2 g of the compound obtained under a), 3.7 g of methyl 2-iodobenzoate and 460 mg of tetrakιs- [triphenylphosphιn] palladium in 10 ml of methanol, 40 ml of toluene and 13 ml of two-molar sodium carbonate solution are heated to 100 ° C. for 16 hours. It is combined with water / ethyl acetate and the organic phase is washed twice with water. 3.2 g of 2- (3-fluoro-4-methylphenyl) benzoic acid methyl ester with a boiling point of 90 ° -95 ° C. (0.01 Torr) are obtained from the organic phase after the solvent has been distilled off and the residue has been distilled off under high vacuum. c) 3.2 g of the compound obtained under b) are dissolved in 35 ml of carbon tetrachloride and 2.3 g of N-bromosuccinimide and 100 mg of dibenzoyl peroxide are added at the boiling point. It is refluxed for 8 hours with simultaneous irradiation with a 100 watt lamp, suction filtered and concentrated. 4.2 g of methyl 2- (4-bromomethyl-3-fluorophenyl) benzoate are obtained. d) The compound prepared according to c) and 4-methyl-2-propylbenzιmιdazol are reacted analogously to Examples 1c and 1d, with 2- [4 - (4-methyl-2-propyl-1-benzimidazolylmethyl) -3-fluorophenyl] benzoic acid is obtained from the melting point 266 ° -268 ° C.
Beispiel 9 Example 9
1-[3 -Fluor-2'-(5-tetrazolyl)-bιphenyl-4-yl-methyl]-4-methyl-2-propylbenz -lmidazol a) 6,4 g 3-Fluor-4-methylphenylboronsaure (Beispiel 8a) werden mit 9,1 g 2-Brombenzonιtril analog Beispiel 8b umgesetzt. Es werden 7 g 2-(3- Fluor-4methylphenyl)benzonιtrιl vom Schmelzpunkt 85°-87° C (aus Duso- propylether) und Siedepunkt 110° C (0,06 Torr) erhalten.
b) 6,7 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 200 ml Dimethylformamid mit 2,1 g Natriumazid und 4,5 g Triethylammoniumchlorid 16 Stunden auf 140° C erwärmt. Es wird mit Wasser versetzt, unter Eiskühlung angesäuert, mit Essigsaureethylester extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisation aus Essigester/Heκan werden 7,9 g 5-(3'-Fluor-4'- methylbιphenyl-2-yl)-2H-tetrazol vom Schmelzpunkt 153°-156° C erhalten. c) 1g der unter b) erhaltenen Verbindung und 1,2 g Triphenylchlormethan werden in 20 ml Dichlormethan suspendiert und 2 Stunden mit 0,6 ml Triethylamin gerührt. Die klare Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Umkπstallisation aus Duso- propylether werden 1,8 g 5-(3'Fluor-4'-methylbιphenyl-2-yl)-2-triphenylmethyl-2H-tetrazol vom Schmelzpunkt 156°-158° C erhalten. d) 5 g der unter c) erhaltenen Verbindung und 1,8 g N-Bromsuccinimid 1- [3 -Fluoro-2 '- (5-tetrazolyl) bιphenyl-4-yl-methyl] -4-methyl-2-propylbenz-imidazole a) 6.4 g of 3-fluoro-4-methylphenylboronic acid (Example 8a ) are reacted with 9.1 g of 2-bromobenzontril analogously to Example 8b. There are 7 g of 2- (3-fluoro-4methylphenyl) benzonιtrιl melting point 85 ° -87 ° C (from Dusopropylether) and boiling point 110 ° C (0.06 Torr). b) 6.7 g of the compound obtained under a) are heated in 140 ml of dimethylformamide with 2.1 g of sodium azide and 4.5 g of triethylammonium chloride at 140 ° C. for 16 hours. Water is added, the mixture is acidified with ice-cooling, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with water, dried and concentrated. After recrystallization from ethyl acetate / Heκan 7.9 g of 5- (3'-fluoro-4'-methylbιphenyl-2-yl) -2H-tetrazole of melting point 153 ° -156 ° C are obtained. c) 1 g of the compound obtained under b) and 1.2 g of triphenylchloromethane are suspended in 20 ml of dichloromethane and stirred for 2 hours with 0.6 ml of triethylamine. The clear reaction solution is washed with water, dried and concentrated. After re-installation from di-propyl ether, 1.8 g of 5- (3'fluor-4'-methylphenyl-2-yl) -2-triphenylmethyl-2H-tetrazole are obtained with a melting point of 156 ° -158 ° C. d) 5 g of the compound obtained under c) and 1.8 g of N-bromosuccinimide
werden wie im Beispiel 8c beschrieben umgesetzt. Es werden 5,8 g are implemented as described in Example 8c. There will be 5.8 g
5-(4'-Brommethyl-3'fluorbιphenyl-2-yl)-2-triphenylmethyl-2H-tetrazol erhalten. e) Die nach d) erhaltene Verbindung wird mit 4-Methyl-2-propyl-benzimidazol analog Beispiel 6c umgesetzt, wobei 1{[2'-(2-Triphenyl- methyl-2H-5-tetrazolyl)-bιphenyl-4-yl]-methyl}-4-methyl-2-propyl- benzimidazol vom Schmelzpunkt 144°-145° C erhalten wird. f) 600 mg der unter e) erhaltenen Verbindung werden in 20 ml Essigsäure gelöst, mit 20 ml Wasser versetzt und 30 Minuten auf 100° C erwärmt. Es wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in 25 ml 2n Natronlauge gelöst, zweimal mit Diethylether gewaschen und die wäßrige Phase mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Es werden 335 mg 1-[3 -Fluor-2'-(5-tetrazolyl)-bιphenyl-4-ylmethyl]-4-methyl)-2- propylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 137°-138° C erhalten.
Beispiel 1 0 Obtain 5- (4'-bromomethyl-3'fluorobιphenyl-2-yl) -2-triphenylmethyl-2H-tetrazole. e) The compound obtained according to d) is reacted with 4-methyl-2-propyl-benzimidazole analogously to Example 6c, 1 {[2 '- (2-triphenyl-methyl-2H-5-tetrazolyl) -phenyl-4-yl ] -methyl} -4-methyl-2-propyl-benzimidazole of melting point 144 ° -145 ° C is obtained. f) 600 mg of the compound obtained under e) are dissolved in 20 ml of acetic acid, mixed with 20 ml of water and heated to 100 ° C. for 30 minutes. It is suction filtered, the filtrate is concentrated, the residue is dissolved in 25 ml of 2N sodium hydroxide solution, washed twice with diethyl ether and the aqueous phase is adjusted to pH 5 with dilute hydrochloric acid. The precipitate is filtered off and recrystallized from aqueous methanol. 335 mg of 1- [3-fluoro-2 '- (5-tetrazolyl) bιphenyl-4-ylmethyl] -4-methyl) -2-propylbenzimidazole with a melting point of 137 ° -138 ° C. are obtained. Example 1 0
1-[3 -Fluor-2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl-methyl]-4-methyl-2-propyl-6- benzimidazolcarbonsäure a) 1,1 g 6-Brom-4-methyl-2-propylbenzimidazol (Beispiel 7b) und 900 mg Kupfer (I )cyanid werden in 30 ml Dimethylacetamid 16 Stunden auf 180° C erhitzt, erneut mit 360 mg Kupfer (I)cyanid versetzt und weitere 8 Stunden auf 180° C erwärmt. Es wird eingeengt, mit 30 ml konzentriertem Ammoniak und 30 ml Essigester 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Kieselgelsäule (System: Essigester/Cycloheκan 1+1) gereinigt und aus Essigester/Heκan umkristallisiert. Es werden 800 mg 4-Methyl2-propyl-6-benzimidazolcarbonitril vom Schmelzpunkt 1- [3 -Fluoro-2 '- (5-tetrazolyl) biphenyl-4-ylmethyl] -4-methyl-2-propyl-6-benzimidazolecarboxylic acid a) 1.1 g 6-bromo-4-methyl- 2-propylbenzimidazole (Example 7b) and 900 mg of copper (I) cyanide are heated in 30 ml of dimethylacetamide at 180 ° C. for 16 hours, 360 mg of copper (I) cyanide are added again and the mixture is heated at 180 ° C. for a further 8 hours. It is concentrated, stirred with 30 ml of concentrated ammonia and 30 ml of ethyl acetate for 4 hours at room temperature, the organic phase is dried and concentrated. The residue is purified on a silica gel column (system: ethyl acetate / cyclohe? An 1 + 1) and recrystallized from ethyl acetate / he? An. There are 800 mg of 4-methyl2-propyl-6-benzimidazole carbonitrile from the melting point
188°-189° C erhalten. b) 500 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 20 ml absolutem Ethanol gelöst, die ethanolische Lösung mit Salzsäuregas gesättigt und 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Es wird eingeengt, mit Essigester/Na- triumhydrogencarbonatlösung versetzt, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Es werden 600 mg 4-Methyl-2-propyl-6-benzιmidazolcar- bonsäureethylester als 01 erhalten. c) Durch Umsetzung der unter b) erhaltenen Verbindung mit 5-(4'-Brommethyl-3 fluorbiphenyl-2-yl)-2-triphenylmethyl-2H-tetrazol (Beispiel 9d) analog Beispiel 6d und nachfolgende alkalische und saure Hydrolyse analog Beispiel 6e werden 1-[3 -Fluor-2'(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl- methyl]-4-methyl-2propyl-6-benzimidazolcarbonsäure vom Schmelzpunkt 227°-228° C erhalten.
Obtained 188 ° -189 ° C. b) 500 mg of the compound obtained under a) are dissolved in 20 ml of absolute ethanol, the ethanolic solution saturated with hydrochloric acid gas and boiled under reflux for 6 hours. It is concentrated, mixed with ethyl acetate / sodium bicarbonate solution, the organic phase is dried and concentrated. 600 mg of ethyl 4-methyl-2-propyl-6-benzimidazole carboxylate are obtained as 01. c) By reaction of the compound obtained under b) with 5- (4'-bromomethyl-3 fluorobiphenyl-2-yl) -2-triphenylmethyl-2H-tetrazole (Example 9d) analogously to Example 6d and subsequent alkaline and acidic hydrolysis analogously to Example 6e 1- [3-Fluoro-2 '(5-tetrazolyl) -biphenyl-4-yl-methyl] -4-methyl-2-propyl-6-benzimidazole carboxylic acid of melting point 227 ° -228 ° C. are obtained.
Claims
1. Benzimidazolderivate der Formel I, 1. benzimidazole derivatives of the formula I,
worin wherein
R1 H, C1-C3-Alkyl, Br oder OH, R 1 H, C 1 -C 3 alkyl, Br or OH,
R H, COOH, CH9OH oder OH, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können und R1 nicht CH3 sein kann, wen R2 und R3 gleichzeitigRH, COOH, CH 9 OH or OH, where R 1 and R 2 cannot simultaneously be hydrogen and R 1 cannot be CH 3 if R 2 and R 3 are simultaneous
Wasserstoff bedeuten, oderR2 CH2OH bedeutet, Is hydrogen or R 2 is CH 2 OH,
R3 Wasserstoff oder Fluor und R 3 is hydrogen or fluorine and
R4 COOH oder 2-Tetrazolyl R 4 COOH or 2-tetrazolyl
sowie deren Säure- oder Basenadditionssalze bedeuten. as well as their acid or base addition salts.
2. Verfahren zur Herstellung der Benzimidazolderivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Benzimidazolderivat der Formel II, 2. Process for the preparation of the benzimidazole derivatives of the formula I, characterized in that a) a benzimidazole derivative of the formula II,
ππ
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem wherein R 1 and R 2 have the meanings given above, with a
Alkylierungsreagenz der Formel III Alkylation reagent of formula III
worin R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5=Cl, Br,wherein R 3 and R 4 have the meanings given above and R 5 = Cl, Br,
OSO2CH3, OSO2C6H4CH3(p) bedeutet, umsetzt oder b) ein Phenylendiaminderivat der Formel IV, Means OSO 2 CH 3 , OSO 2 C 6 H 4 CH 3 (p), or b) a phenylenediamine derivative of the formula IV,
worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einemwherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meanings given above, with a
Orthocarbonsäureester der Formel V, Orthocarboxylic acid esters of formula V,
(R6O)3C-C3H7 V worin R6 C1-C4-Alkyl bedeutet, umsetzt und den Ester verseift. (R 6 O) 3 CC 3 H 7 V where R 6 is C 1 -C 4 alkyl, and the ester is saponified.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen des Anspruches 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen. 3. Medicament consisting of one or more compounds of claim 1 and customary auxiliaries and carriers.
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