WO1990015811A1

WO1990015811A1 - Spicamycin x and its use

Info

Publication number: WO1990015811A1
Application number: PCT/JP1990/000781
Authority: WO
Inventors: Noboru Otake; Hiroyuki Kawai; Masaru Kamishohara
Original assignee: Kirin Beer Kabushiki Kaisha
Priority date: 1989-06-16
Filing date: 1990-06-14
Publication date: 1990-12-27

Description

ism

明抑書スビカマイシン xおよびその使用技術分野

本発明は抗腫瘍活性を有し、医薬として有用なスビカマイ 'ンン Xまたはその酸付加塩に関するものである。

背景技術

これまで、本発明者等は次の一般式

〔式中は、（C Hつ）。 C H (C Hつ） _n C O (n 8〜： 14)または C Hつ (C H ₂) _m C 0 - (m 1 0〜 1 6) を表わす。

R ₂は、 C H o OH C H (OH) —を表わす。〕で示されるスビカマイシンを見い出している力《（特開昭 59 - 1 61396号公報参照）、これは混合物であり、薬剤の規格統一の点で問題を生じる可能性がある。

また、スビカマイシンのヘプトース部分における 2' 位の異性体であるセプタシジン（米国特許 315564 7号公報参照）、そのセプタシジンのアナログ

(Antimicrobial Agents and Chenotherapy 、 845 〜 849(1965))が知られており、後者の文献中には、セプ夕シジンの混合物中のセプタシジン X単一成分化合物（スビカマイシン Xに対応する）が混合物より治療係数（薬剤の安全性を定量的に比較するための指標）が高く毒性が低いということが開示されているが、このセプタシジンは L 1 2 1 0マウス白血病及び Walker 256ラット肉腫に対して抗腫瘍活性を示さず（Journal of Medicinal Chemistry 、 20> No.11 、 1362(1977)、 Nucleoside

Antibiotics 、 Vi 1 ey-I nterscience_N New York、 Ν.Υ·、 p.256 (1970) 参照）、抗腫瘍スぺクトルが狭い。

この様に上記公知化合物には未だ解決すべき点があり , 未だ臨床上使用されていないのが現状である。

発明の開示

本発明は、抗腫瘍剤として臨床的に使用できうる様に. より毒性が低く、より治療係数が高く、成分的に単一化されたスビカマイシン化合物を提供することを目的とするものであり、本発明者が、動物実験、特に抗腫瘍剤の臨床における有効率とよく一致することが示されている

ヌードマウス · ヒト癌系の実験（Cancer Res、 35、 2790 〜2796 (1975)、 Cancers 40、 2640〜 2650 (1977)、 Gann、 69s 299〜309 (1978))を中心として、スビカマイシン中の成分化合物について鋭意研究を重ねた結果、スビカマイシン Xが、その目的に適合しうることを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明によるスビカマイシン化合物は、一般式（ I ) で示されるスビカマイシン Xまたはその酸付

10 加塩である。

本発明はまた、この化合物の使用に関する。すなわち本発明による抗腫瘍剤は、次式（ I ) で示されるスビカマイシン Xまたはその酸付加塩を有効成分とするものでめ ο

r

( I ) 本発明によるスビカマイシン Xは、抗腫瘍活性、特に臨床効果を反映しているヌードマウス · ヒト癌系にて抗腫瘍活性を示し、かつスビカマイシン混合物より治療係数が高く低毒性であるという効果を有している。

さらに、スビカマイシンは、セプタシジンが抗腫疡活性を示さない L 1 2 1 0マウス白血病細胞に対しても有効であり、またこれによつてセプタシジンより抗腫瘍スぺクトルが広いという可能性を有している。

スビカマイシンはセプタシジンと構造が類似してはいるが、上記したような本発明によるスビカマイシン Xの効果は当業者にとつて思いがけなかったことと解される - 図面の簡単な説明

第 1図は、スビカマイシン Xの K B rディスク法による赤外吸収スぺクトルを模写したものである。

笫 2図は、スビカマイシン Xの重メタノール中における 5 0 0メガヘルツプロトン核磁気共鳴スぺクトルを模写したものである。

第 3図は、スビカマイシンアミノヌクレオシドの

K B rディスク法による赤外吸収スぺクトルを模写したものである。

第 4図は、スビカマイシンアミノヌクレオシドの重メ夕ノール中における 5 0 0メガヘルツプロトン核磁気共鳴スぺクトルを模写したものである。発明の具体的説明くスビカマイシン Xおよびその酸付加塩 > υ化学構造

本発明によるスビカマイシン Xは、前記の式（ I ) で示される化学構造を有する。スビカマイシンは既に混合物として本発明者等によって報告されている（特開昭

5 9 -- 1 6 1 3 9 6号公報）。スビカマイシンは、この報告中の m = 1 0に相当する化合物である。

2)物理化学的性状

(1) 外観白色粉末

(2) 融点 232— 235で

(3) 比旋光度〔な〕 25 + 7 ( C -= 0. 2

D メタノール中）

(4) 元素分析値

炭素水素酸素窒素

計算値（X) 55.21 7.66 19.80 17.83

分析値（X) 55.26 8.08 19.52 17.14

(5) 薄層ク口マトグラフィー（メルク社製「シリカゲル 6 0 F ₂₅₄ J 使用）展開溶媒 R f 値

ブタノール：酢酸：水- 4 : 1 : 1 0. 7 2

(6) F Dマススぺクトル（ra/z) 56 7 (M + 1 )

(7) 紫外部吸収スぺクトル（吸収極大） - 一ら —

メタノール中 264nia (Ε^1λ 203)

CD メタノール中 274M (E^1X 207)

CO アルカリ性メタノール中 272ηιπ (Ε^1Χ 174)

cn

(8) 赤外吸収スぺクトル（KB rディスク法）

第 1図に示す通りである。

(9) プロトン核磁気共鳴スぺクトル（500メガヘルツ、重メタノール中）第 2図に示す通りである。

(10)分子式 C。₆H₄₃0 _? N _?

(11)分子量 565. 7

くスビカマイシン Xの製造 >

概要

化合物スビカマイシン Xは現在のところ、微生物の培養によつて生産されるスビカマイシンの混合物を加水分解することによって得られるスビカマイシンアミノヌクレオシドを合成化学的に修飾することによつて製造することができるが、微生物の培養液から適当な分離手段を用いて直接得ることも、あるいは全合成化学的に製造することもできょう。

スビカマイシンの混合物は、本発明者らが分離したストレプトミセス * ァラノシニクス 879二 MT ₃

(H 79) 株（徵ェ研条寄第 449号）の培養物から得られる。スビカマイシン混合物の生産は本発明者等が見出した方法によった（特開昭 5 9— 1 6 1 3 9 6号公報参照）。

スビカマイシンアミノヌクレオシド

次式（Π ) で示されるスビカマイシンアミノヌクレオシドは、スビカマイシンの混合物を適当な酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、などで加水分解し、スビカマイシンアミノヌクレオシドの粗標品が各種酸との塩の形で得られる。これを更にシリカゲルクロマトグラフィ一、分配カラムクロマトグラフィー、ゲル戸過、溶媒への溶解度の差を利用した精製法、或いは溶媒からの結晶化等の手法によりスビカマイシンアミノヌクレオシドが得られる。前記したストレブトミセス * ァラノシニクス 8 7 9 - M T 3 ( H 7 9 ) 株の培養液より直接得ることも可能である。具体的には、塩酸等の酸のアルコール溶液または、水溶液中にスビカマイシンの混合物を溶解または魅濁し、室温で 2— 5日攙拌することにより、もつとも効率よく得られる。

(Π) このようにして得られるスビカマイシンァミノヌクレオシドの物理化学的性質は次の通りである。

(1) 外観白色粉末

(2) 融点 1 80— 183で（分解）

(3) 比旋光度〔α〕 25 + 2 ( C = 0. 25

D

メタノール中）

(4) 元素分析値

炭素水素酸素窒素

計算値（X) 44.17 5.58 24.52 25.75

分析値（X) 44.42 5.71 24.27 25.60

(5) 薄層ク口マトグラフィー（メルク社製「シリカゲル 6 0 F„₅₄ 」使用）

展開溶媒 R f 値

ブタノール：酢酸：水 == 4 0. 1 5 (6) 紫外部吸収スぺクトル（極大吸収）

メタノール中 264ηπι (Ε^1λ 384)

CDI

メタノール中 274ηι (Ε^1λ 392) cm

アルカリ性メタノール中 272ηπ (Ε^1¾ 341)

cm

(7) 赤外吸収スペクトル（K B rディスク法）第 3図に示す通りである。

(8) F Dマススぺクトル（ra/z)

3 2 7 (M+ 1 ) ⁺

(9) プロトン核磁気共鳴スぺクトル（ 5 0 0 MH z、重メタノール中）笫 4図に示す通りである。

(10)分子式 C ₁₂H ₁₈0₅ Ng

(11)分子量 3 26. 3

スビカマイシン X

スビカマイシン Xは、脂肪酸の酸塩化物とグリシンとを水酸化ナトリゥム等の塩基性物質の存在下で反応して得られる次式（m)で示されるアミドを、常法により活性エステル体にし、 N, N' - ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒中でスビカマイシンアミノヌクレオシド（ Π) あるいはその塩と室温で攪拌し、その後例えばシリカゲル、活性炭など適当な吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィーなどの分離手段に付すことにより得ることができる。なお、活性エステル体は、たとえば cm) にパラニトロフエノールを加え更に縮合剤として、

N, N' - ジシクロへキシルカルボジイミドを加える等の方法により得られる。

CHつ（CH₂) ₁₀CONHCH₂COOH (Π)

前記式（m) で示されるアミドを用いた場合に得られる、前記式（ I ) で示されるスビカマイシン Xは、それ自体公知の方法に従ってその酸付加塩に、例えば塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、あるいは酢酸、プロビオン酸、マレイン酸、ォレイン酸、パルミチン酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、パントテン酸、ラウリルスルホン酸などの有機酸で処理することにより酸付加塩に、変えることができる。

くスビカマイシン Xの用途 > 本発明による化合物スビカマイシン Xは抗腫瘍活性、特に臨床効果を反映しているヌードマウス ♦ ヒト癌系にて抗腫瘍活性を示し、さらに、スビカマイシン混合物より低毒性であり治療係数が高いという点で有用である。抗腫癢活性

1)マウス腫瘍に対する抗腫瘍効果

①投与用スビカマイシン X液の調製方法

スビカマイシン X 24 agを試験管に取り、これにジメチルスルフォキシド（DMS O) 0. 1 mlを加え、スビ力マイシン Xをよく溶かす。これに 0. 1mlのクレモフオア（シグマ製）を加え、さらに生理食塩水 9. 8mlを加え、よく混和する。この溶液をスビカマイシン X 2. 4 Bg/ml液（B) とし、必要に応じて、 1 %

DMS O、 1 %クレモフォア（シグマ製）を含む生理食塩水（A) を用いて希釈し、スビカマイシン X 1. 2 ingZml液（C) 、 0. δο^ΖπιΙ液（D) 、 0. 3 mg / ml 液（E-) を作った。

② P 388および L 1 21 0に対する抗腫瘍効果測定法

P 388マウス白血病細胞または L 1 21 0マウス白血病細胞 1 X 1 0⁶個マウスを腹腔内に移植した

C D F iマウス（メス、 7週令）を対照群 8匹、スビカマイシン X投与群 6匹に群分けし、移植日から 1、 3、 5、 7、 9日目に対照群には溶液（A) を、スビカマイシン X投与群には溶液（B) 、（C) 、（D) 、（E) (溶液（E) は P 388についてのみ行なった。）をそれぞれ 0. 2mlずつ腹腔内投与した。この結果は表 1および表 2に示されている。表中の延命率（％) は溶媒のみを投与した対照群のマウスの生存日数を 1 00として示した。 P 388移植マウスに対するスビカマイシンの延命効果

投与量（agZkgZ日）延命率 TZC (X)

30

6 54 12 73

24 59 表 2 L 121 0移植マウスに対するスビカマイシン X

の延命効果

投与量（nig/kg,日）延命率 TZC (X)

6 19 12 69 24 84 上記表より、 P 388マウス白血病細胞、セブタシジンの無効な L 1210マウス白血病钿胞の何れに対してもスビカマイシン Xの抗腫瘍効果が認められた。

2)人癌に対する抗腫瘍効果

①投与用スビカマイシン混合物およびスビカマイシン

Xの調製法

スピカマイシン混合物 1 2 ngを試験管に取り、これに DMS 0 0. 1 mlを加え、スビカマイシン混合物をよく溶かす。これに 0. 1mlのクレモフォア（シグマ製） 3

を加え、さらに生理食塩水 9. 8mlを加え、よく混和する。この溶液をスビカマイシン混合物 1. 2 agZml液 ( I ) とし、必要に応じて、 1 % D M S 0、 1 %クレモフォア（シグマ製）を含む生理食塩水（A ) を用いて希釈し、スビカマイシン混合物 0. δ

液（ J )、

0. 3 ogZml液（K) 、 0. 1 5 fflgZml液（ L ) 、

0. 0- 7 5 ag/ml液（M) 、 0. 0 3 7 5 BgZml液（N) を作った。スビカマイシン X液は上記 1)①の方法に従つて液（ C ) 〜（ E ) を作り、さらに濃度の低いスビカマイシン X 0. 1 5 ing/ml液（ F ) 、 0. 0 7 5 mg/ml 液（G ) 、 0. 0 3 7 5 mg/ml液（H) を作った。

②人癌に対する抗腫瘍効果測定法

i) S C - 9に対する効果

ヒト胃癌である S C — 9を皮下に移植したヌードマウス（BALB/c nu/nu、メス、 6週令）の腫瘍が 1 0 0 ^程度になつた時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるよう 1群 5匹ずつ群分けし、スビカマイシン X投与群には溶液（ C ) 、 (D ) 、（ E ) 、 ( F ) 、（G ) 、（H) を、またスビカマイシン混合物投与群には溶液（ I ) 、 ( J ) 、 ( K ) 、（ L ) 、 ( ) 、 ( N ) を静脈内に

0. 2 mlずつそれぞれ 5日間連続投与した。投与開始日の腫瘍の大きさを 1 としたときの無処置の対照群の X日目の腫瘍の大きさを C x、処置群の大きさを T xとし、腫瘍增殖抑制率（T G I R) = ( 1 - Τ X / C ) X 4 一

1 00を求めた。この結果は表 3に示されている表 3 スビカマイシン混合物、スビカマイシン X

の S C— 9に対する腫瘍増殖抑制効果

T G I R (%)

投与量スビカマイ

(ng/kg/B ) シン混合物スビカマイシン X

2- 毒性あり毒性あり

6 毒性あり 96

95 93

5 82 73

0 75 効果なし 52

0 375 効果なし効果なし

#治療係数 2 8

#治療係数-有効最大投与 SZ有効最小投与量

(TGIR50 %以上を有効とした。）上記のように、本発明によるスビカマイシン Xは、スビカマイシン混合物と比較して毒性が低下し治療係数の増大が認められた。

ii) S C— 9以外の人癌に対する効果

S C— 2 (ヒト胃癌）、 S C— 6 (ヒト胃癌）、

MX- 1 (ヒト乳癌）、 MC— 2 (ヒト乳癌）、

C o 1 — 1 (ヒト大腸癌）、 C o 1 — 5 (ヒト大腸癌）に対してスピカマイシン Xの抗腫瘍効果を前記 S C - 9 の方法に準じて測定した。この結果は表 4に示されている《>

表 4 スビカマイシン Xの各種人癌に対する腫瘍増殖抑制効果

投与量 T G I R

人癌 ( g kg 日） ( % )

S C.一 2 6 6 9

S C一 6 6 6 9

M X 6 6 3

M C一 2 6 7 1

C ol 6 9 9

C ol一 5 6 6 0 上記のように、本発明によるスビカマイシン Xは各種人癌に対して抗腫瘍効果が認められた。

抗腫瘍剤

このように、本発明によるスビカマイシン Xは、ヌードマウスに移植された人癌に対して抗腫瘍性を示すことが明ら力、にされた。

したがって、本発明化合物は抗腫瘍剤もしくは腫瘍治療剤として使用することができる。

抗腫瘍剤としての本発明化合物は合目的的な任意の投与経路、具体的には、動物の場合には腹腔内投与、皮下投与、静脈また動脈への血管内投与および注射による局所投与などの方法が、またヒトの場合は静脈内投与、動脈内投与、注射による局所投与、腹腔，胸腔への投与、経口投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与、経皮吸収または直腸投与により投与することができる。

本発明の化合物を薬剤として投与する場合は、投与方法、投与目的により、注射剤、懸蜀剤、錠剤、顆粒剤、散剤、 -カプセル剤、钦耷剤、クリーム剤等の形状で投与することができる。これらの製剤を製造するには溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤等を添加することができる。

溶剤としては、例えば水、生理食塩水等が、可溶化剤としては、例えばエタノール、ポリソルベート類等が、賦形剤としては、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース、マンニトール、マルトース、リン酸水素カルシウム, 軽質無水ゲイ酸、炭酸カルシウム等が、結合剤としては, 例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプ口ビルセルロース、ェチルセノレロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム等が、崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシゥム、タルク、硬化油等が、安定剤としては、例えば乳糖アン二トール、マルトース、ポリソルベート類、マクロゴール類、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油等があげられる。これらの成分を用いて、注射剤、錠剤、顆拉剤、カブセル剤等の剤型に製造することができる。

本発明化合物の投与量は、動物実験の結菜および種々の状況を勘案して、連铳的または間欠的に投与したときに総投与量が一定量を越えないように定められる。具体的な投与量は、投与方法、患者または被処理動物の状況. たとえば年齢、体重、性別、感受性、食事（食餌）、投与時^、併用する薬剤、患者またはその病気の程度に応じて変化することは言うまでもなく、また一定の条件のもとにおける適量と投与回数は、上記指針をもととして専門医の適量決定試験によって決定されなければならない。具体的には、成人 1 日あたり 1 ng〜 5 0 0 aig程度、好ましくは 1 mg〜 1 0 0 nig程度である。

以下は本発明による実験例及び突施例を示すものであるが、本発明はこれによって限定されるものではない。実験例 1 ：スビカマイシンアミノヌクレオシドの製造

スビカマイシンの混合物 1 . 0 gを 1 0 %塩酸 - メタノール 1 0 0 mlに溶解し、 3 0でにて 1 0 0時間反応を行なう。得られた溶液を遠心分離し、上澄液に 4 0 0 ml のジェチルエーテルを添加し、生じた沈殿を遠心する。沈殿を更に濃縮乾固し、 7 0 2 mgのスビカマイシンアミノヌクレオシド塩酸塩の粗檫品を得た。これを水に溶解し、ブタノール -水（ 1 ： 1 ) で分配し、水層を炭酸銀で中和し、生じた沈殿を除去後、濂縮乾固する。この乾固物をクロ口ホルム - メタノール（ 2 ： 1 ) でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない、 40 3Bgのスビ力マイシンアミノヌクレオシドを得た。なお、得られたスビカマイシンアミノヌクレオシドの物理化学的性質は前記した通りである。

実験例 2 ：スビカマイシン Xの製造

n - ドデカノイルク口ライド 5. 0 gをグリシン

1 7. -3 g、 N a 0 H 9. 2 g-を溶解させた 100 mlの水中に滴下し、 1時間攪拌する。反応液を 6 N塩酸にて p H 3の酸性にし、クロ口ホルム - メタノール

( 1 0 ： 1 ) で 2回抽出する。このクロ口ホルム - メタノール混液を無水硫酸ナトリウムで脱水後濃縮し、 n - ドデカノィルグリシンを 5. 7 g得た。更に n - ドデカノィルグリシン 7. 3 "を N , N - ジメチルホルムアミド 1 00 mlに溶解し、これに N , N ' - ジシクロへキシルカルボジイミド 5. 8 g "およびパラニトロフエノール 3. 9 gを順次添加し、 12時間攪拌する。沈殿を戸過して除き、 N, N - ジメチルホルムアミドを留去し、へキサン -酢酸ェチル（5 ： 1) より結晶化し、 n - ドデカノィルグリシンのパラ二トロフエニルエステルを

7. 5 g得た。実験例 1で得られたスビカマイシンアミノヌクレオシド塩酸塩 2. 0 を1^, N - ジメチルホルムアミド 50 mlに溶解し、 n - ドデカノィルグリシンのパラニトロフエニルエステル 2. 3 gおよびトリエチルァミン 4. 3 mlを加え、 12時間攪拌する。 N, N - ジメチルホルムアミドを減圧下で留去し、残さをクロロホルム - メタノーノレ（5 ： 1 ) の系でシリカゲルクロマトグラフィーを行ない、スビカマイシン Xを 1. 6 s:得た。実験例 3 ：急性毒性（L D_5f))

1群 1 0匹の I C Rマウス（メス、 6週令）に各饞度のスビカマイシン Xを尾静脈より投与し、投与後 14日間の生死を観察した。それぞれの投与群の死亡から、リツチフィールド一ウィルコックソン法により、 L D ₅₍₎を求めた。

その結果スビカマイシン Xの L D ₅₀ 5 SagZkg:であつた

実施例 1 ：注射剤 1バイャル中

本発明の化合物 5 ng

エタノール 1 ml

ポリソルベート 0. 1 ml

生理食塩水適量

計 0 ml 上記化合物を混合し、戸過した後、バイアルまたはァンブルに充填し注射剤とする。実施例 2 ：錠剤 / 1錠剤

本発明の化合物 D Bg 乳糖 7 2. 5 ag トウモロコシデンプン 20 «g ヒドロキシプロビルセル口一ス 2 Bg ステアリン酸マグネシウム 0. 5 «g

計 0 0 ng 上記成分を通常の製剤操作により、錠剤とする

国際様式 INTERNATIONAL FORM

BUDAPEST TREATY ON THE INTERNATIONAL RECOGNITION OF THE " DEPOSIT OF MICROORGANISMS FOR THE PURPOSES

特許手铳上の微生物の寄託の国際的承

OF PATENT PROCEDURE

に Mするブダペスト条約 )

RECEIPT IN THE CASE OF AN ORIGINAL

下記国際寄託当局によつて規則 7. 1に従い

DEPOSIT

発行される

issued pursuant to Rule 7. 1 by the INTERNA原寄託についての受託証 TIONAL- DEPOSITARY AUTHORITY identified at the bottom of this page.

,麦酒株式会社

寄託者氏名（名称）取蹄投社長小西秀次

あて名東京都渋谷区神宮前 6丁目 26番 Ί号殿

I . 微生物の表

(寄託者が付した ¾別のための表示) (受託番号）

ストレブトミセス *ァラノシニクス 879 -ΜΤϋ (H79) 微ェ研条寄第 4 4 9 号 (Streptomyces alanosinicus) (FER BP - 4 4 9 )

Π . 科学的性質及び分類学上の位 S

I棚の微生物には，次の事項を記戦した文 ¾が添付されていた <

.科学的性質

0 分類学上の位置

I. 受領及び受託本国際寄託当局は，昭和 57 年 7 月 19 日（原寄託曰）に受領した I櫊の微生物を受託する。0B和 57年 7 月 19日に寄託された微ェ研 ₆₆·₃₆·^より称资）

IV. 国際寄託当局

通商産業省工業技術院微生物ェ椠技術研究所名称：

あて名：

305, JAPAN

昭和 59年（ 1984 ) 1 月 1 9 曰

Claims

- 2 1 - 請求の範囲

1. 次式（ I ) で示されるスビカマイシン Xまたはその酸付加塩。

CH₃(CH₂)₁₀CONH

( I )

2. 請求の範囲第 1項記載の化合物またはその酸付加塩および薬理上許容可能な担体を含んでなる、医薬組成物。

3. 請求の範囲第 1項記載の化合物またはその酸付加塩および薬理上許容可能な担体を含んでなる、抗腫瘍剤。

4. 腫瘍がヒト胃癌、ヒト乳癌およびヒト大腸癌から成る群から選ばれるものである、請求の範囲第 3項記載の抗腫瘍剤。

5. 請求の範囲第 1項記載の化合物の有効量を人を - 22 -

含む哺乳動物に投与することからなる、腫癌の治療法。

6. 腫瘍がヒト胃癌、ヒト乳癌およびヒト大腸癌から成る群から選ばれるものである、請求の範囲第 5項記載の治療法。

7. 腫瘍治療のための、請求の範囲第 1項記載の化合物またはその酸付加塩の使用。

8. - ヒト胃癌、ヒト乳癌およびヒト大腸癌から成る群から選ばれる腫瘍の治療のための、請求の範囲第 7項記載の使用。

9. 抗腫瘍剤製造のための、請求の範囲第 1項記載の化合物またはその酸付加塩の使用。