WO1990014082A1 - Gel aqueux a base d'acide retinoique - Google Patents

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Braham Shroot
Alain Brzokewicz
Danièle Caron
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Centre International De Recherches Dermatologiques (Cird)
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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous gel containing, in the solubilized state, all-trans or 13-cis retinoic acid and its use in human medicine and in cosmetics.
  • the new gel according to the invention particularly finds application in the treatment of different forms of acne, psoriasis and other dermatological conditions linked to a disorder of keratinization (differentiation-proliferation) and certain affections with inflammatory and / or immunoallergic components. and in certain degenerative diseases of the connective tissue.
  • This new gel can also be used to fight against actinic or chronological skin aging, to attenuate or remove skin pigment spots and to promote healing. It can also find an application in the ophthalmological field, in particular for the treatment of corneopathies and also has anti-tumor activity.
  • Retinoic or tretinoin acid is a therapeutic agent recommended in the local treatment of different forms of acne as well as in the treatment of certain keratinization disorders.
  • retinoids such as 13-cis retinoic acid or etretinate for the treatment of severe acne, psoriasis and other serious keratinization disorders.
  • retinoic acid The major drawback of retinoic acid is, in general, its systemic toxicity (teratogenicity and undesirable effects due to hypervitaminosis A) and, by local route, its irritant action which may require in some cases the treatment to be stopped.
  • the alcoholic solutions at 0.2 and 0.3%, very high in retinoic acid, are also completely contraindicated in the treatment of acne and reserved only for the treatment of keratinization disorders. It has moreover been found that the “dermal gel” form dosed at 0.025% could also have an irritant effect, this in particular due to the nature of the excipient containing a high percentage of 95% ethyl alcohol.
  • Retinoic acid indeed has very low solubility in an aqueous medium due to its high lipophilicity and poor stability due to its sensitivity to oxidation and to light.
  • the present invention proposes to provide a new form of administration of retinoic acid in the form of an aqueous gel in which retinoic acid is more soluble and stable.
  • This gel is also pleasant to use and does not cause any irritant effect when applied locally to the skin.
  • compositions for therapeutic or cosmetic use in the form of a gel have the advantage of being better accepted by users as the liquid form due to greater ease of application to the parts of the skin to be treated.
  • the present invention therefore relates, as a new industrial product, to an aqueous gel based on all-trans or 13-cis retinoic acid, for its use in the pharmaceutical field, in particular dermatological, and in the cosmetic field, in which retinoic acid is present in the soluble and stable state in a proportion of 0.025 to 0.2% by weight, in the presence of 0.2 to 1.8% by weight, and preferably from 0.7 to 1 , 7%, of ⁇ -cyclodextrin and of an organic hydroxylated base in a proportion such that the pH of said gel is between approximately 7.0 and 8.5, the gelling agent being present in a proportion such that the gel has a viscosity of between approximately 1.5Pa.s and lOPa.s.
  • aqueous gel as used according to the invention is meant a gel having a percentage of water greater than or equal to 85% by weight relative to the total weight of the gel.
  • the increase in solubility and the better stability of retinoic acid are obtained by the simultaneous presence of ⁇ -cyclodextrin and of the hydroxylated organic base which makes it possible, inter alia, to ensure the salification of the retinoic acid.
  • the weight ratio of retinoic acid to ⁇ -cyclodextrin must be between 0.01 and 0.25 and preferably between 0.03 and 0.06.
  • hydroxylated organic bases which can be used to bring the pH between 7.0 and 8.5, and preferably between 7.5 and 8.2
  • di and tri-hydroxylated amines such as diethanolamine, diisopropanola ine or triethanolamine.
  • the gelling agent enabling the desired viscosity to be obtained is preferably chosen from the family of polymers derived from acrylic acid, for example "Carbopol 940" sold by the company GOODRICH or cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, for example the “Klucel HF” sold by the company HERCULES.
  • the concentration of gelling agent is between 0.1 and 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the aqueous gel also contains at least one antioxidant, making it possible to further increase the stability over time at room temperature (greater than one year) or at elevated temperatures ( greater than or equal to 45 ° C).
  • antioxidants generally present in the gel in a proportion by weight of 0.001 to 0.3%, there may be mentioned in particular butylhydroxyanisole (BHA), sodium sulfite, ascorbic acid or sodium ascorbate optionally combined with a metal complexing agent such as ethylenediaminetetracetic acid (EDTA).
  • BHA butylhydroxyanisole
  • EDTA ethylenediaminetetracetic acid
  • the gel according to the invention may also contain at least one preservative such as for example methyl parahydroxybenzoate or its sodium salt in a proportion by weight of between 0.001 and 0.3%.
  • antioxidant and / or the preservative is chosen from those having good stability to the pH of the aqueous gel.
  • the gels according to the invention are obtained by first preparing a concentrated solution of retinoic acid in an aqueous mixture of ⁇ -cyclodextrin and the hydroxylated organic base chosen in the required proportions, then by separately preparing an aqueous mother gel. containing the gelling agent and optionally the preservative (s) and the antioxidant (s).
  • the aqueous gel according to the invention is intended: 1) for the treatment of dermatological conditions linked to a disorder of keratinization relating to differentiation and to proliferation, in particular for treating common, comedonian, polymorphic acnes, nodulocystic acnes, conglobata, senile acne, secondary acne such as solar, medicated, professional acne;
  • compositions can also be used in certain inflammatory conditions which do not have a keratinization disorder;
  • the proliferations can also be induced by ultraviolet light, particularly in the context of basal and spino cell epithelioma;
  • the dosage is variable insofar as it depends on the conditions to be treated and on the retinoic acid concentration of the aqueous gel.
  • the treatment consists in applying at least once a day, preferably in the evening, the amount prescribed on the lesions to be treated.
  • the duration of the attack treatment is generally between 2 and 15 weeks, and should be continued with maintenance treatment, for example by applications two or three times a week.
  • the aqueous gel according to the invention can also be used in the cosmetic field, in particular in body and hair hygiene.
  • Carboxyvinyl polymer (Carbopol 940) 0.500g - Methyl parahydroxybenzoate 0.050g
  • This gel has a pH of 7.9 and a viscosity of
  • This gel has a pH of 7.95 and a viscosity of
  • This gel has a pH of 7.9 and a viscosity of

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Abstract

Gel aqueux à base d'acide rétinoïque all-trans ou 13-cis. Ce gel se caractérise par le fait que l'acide rétinoïque est présent, à l'état soluble et stable, en une proportion de 0,025 à 0,2 % en poids, en présence de 0,2 à 1,8 % en poids de β-cyclodextrine et d'une base organique hydroxylée en une proportion telle que le pH dudit gel soit compris entre environ 7,0 et 8,5, l'agent gélifiant étant présent en une proportion telle que le gel ait une viscosité comprise entre environ 1,5Pa.s et 10Pa.s. Ce gel trouve une utilisation dans les domaines pharmaceutique et cosmétique notamment dans le traitement de différentes formes d'acné, du psoriasis et autres affections dermatologiques.

Description

Gel aqueux à base d'acide rétinoïque
La présente invention a pour objet un gel aqueux contenant, à l'état solubilisé, de l'acide rétinoïque all-trans ou 13-cis et son utilisation en médecine humaine et en cosmétique. Le nouveau gel selon l'invention trouve tout particulièrement une application dans le traitement des différentes formes d'acné, du psoriasis et autres affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation- prolifération) et certaines affections à composantes inflammatoires et/ou immunoallergiques et dans certaines maladies de dégénérescence du tissu conjonctif. Ce nouveau gel peut également être utilisé pour lutter contre le vieillissement cutané actinique ou chronologique, pour atténuer ou supprimer les taches pigmentaires cutanées et pour favoriser la cicatrisation. Il peut également trouver une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies et présente également une activité anti-tumorale.
L'acide rétinoïque ou trétinoïne (DCI) est un agent thérapeutique préconisé dans le traitement local des différentes formes d'acné ainsi que dans le traitement de certains troubles de la kératinisation.
Diverses formes galéniques ont été proposées, notamment des gels, des tampons, des crèmes ainsi que des solutions à des concentrations en acide rétinoïque variant de 0,025% à 0,3%, et dont l'excipient est essentiellement constitué d'alcool éthylique à 95°, en vue d'en obtenir une bonne solubilisation.
Il existe également des médicaments destinés à l'administration orale contenant des rétinoïdes tels que l'acide rétinoïque 13-cis ou l'étrétinate pour le traitement des acnés graves, du psoriasis et autres troubles sérieux de la kératinisation.
L'inconvénient majeur de l'acide rétinoïque est, par voie générale, sa toxicité systémique (tératogénicité et effets indésirables dus à l'hypervitaminose A)et, par voie locale, son action irritante pouvant nécessiter dans certains cas l'arrêt du traitement. Les solutions alcooliques à 0,2 et 0,3%, très fortement dosées en acide rétinoïque, sont par ailleurs tout à fait contre-indiquées dans le traitement de l'acné et réservées uniquement au traitement des troubles de la kératinisation. II a par ailleurs été constaté que la forme "gel dermique" dosée à 0,025% pouvait également présenter un effet irritant, ceci notamment du fait de la nature de l'excipient contenant un fort pourcentage en alcool éthylique à 95°.
Jusqu'à présent, il n'a pas été possible de réaliser des formes galéniques entièrement aqueuses contenant, à l'état solubilisé, l'acide rétinoïque all-trans ou 13-cis et présentant une bonne stabilité dans le temps.
L'acide rétinoïque possède en effet une très faible solubilité en milieu aqueux en raison de sa forte lipophilie et une mauvaise stabilité en raison de sa sensibilité à l'oxydation et à la lumière.
Dans le brevet US n°4.371.673, il a été proposé d'augmenter la solubilité de l'acide rétinoïque en milieu aqueux par formation de complexes à l'aide de cyclodextrines ou leurs dérivés. Cependant, l'utilisation de la -cyclodextrine à 1,7% en solution tamponnée pH 7,5 comme agent complexant, nécessite des temps de co plexation de plusieurs jours et ne permet pas, par ailleurs, de solubiliser des quantités importantes d'acide rétinoïque. Les études qui ont été réalisées en fonction des enseignements de ce brevet ont en effet mis en évidence que les quantités solubilisées étaient limitées à 0,02%.
Par ailleurs, selon les proportions d'acide rétinoïque à solubiliser, la stabilité physique du complexe est difficile à maîtriser et le complexe a tendance à reprécipiter dans le temps sous forme microcristalline.
La présente invention se propose de fournir une nouvelle forme d'administration de l'acide rétinoïque sous forme d'un gel aqueux dans lequel l'acide rétinoïque est plus soluble et stable. Ce gel est par ailleurs agréable à utiliser et ne provoque aucun effet irritant par application locale sur la peau.
L'utilisation d'une composition à usage thérapeutique ou cosmétique sous forme d'un gel présente l'avantage d'être mieux acceptée par les utilisateurs que la forme liquide en raison d'une plus grande facilité d'application sur les parties de la peau à traiter.
La présente invention a donc pour objet, à titre de produit industriel nouveau, un gel aqueux à base d'acide rétinoïque all-trans ou 13-cis, pour son utilisation dans le domaine pharmaceutique, notamment dermatologique, et dans le domaine cosmétique, dans lequel l'acide rétinoïque est présent à l'état soluble et stable en une proportion de 0,025 à 0,2% en poids, en présence de 0,2 à 1,8% en poids, et de préférence de 0,7 à 1,7%, de β-cyclodextrine et d'une base organique hydroxylee en une proportion telle que le pH dudit gel soit compris entre environ 7,0 et 8,5, l'agent gélifiant étant présent en une proportion telle que le gel ait une viscosité comprise entre environ l,5Pa.s et lOPa.s. Par l'expression "gel aqueux" telle qu'utilisée selon l'invention on doit entendre un gel ayant un pourcentage en eau supérieur ou égal à 85 % en poids par rapport au poids total du gel. Selon l'invention, l'augmentation de la solubilité et la meilleure stabilité de l'acide rétinoïque sont obtenues par la présence simultanée de la β -cyclodextrine et de la base organique hydroxylee qui permet, entre autre, d'assurer la salification de l'acide rétinoïque.
De façon préférentielle, le rapport en poids de l'acide rétinoïque à la β-cyclodextrine doit être compris entre 0,01 et 0,25 et de préférence entre 0,03 et 0,06.
Parmi les bases organiques hydroxylées qui peuvent être utilisées pour amener le pH entre 7,0 et 8,5, et de préférence entre 7,5 et 8,2, on peut notamment mentionner les aminés di et tri-hydroxylées telles que la diéthanolamine, la diisopropanola ine ou la triéthanolamine.
L'agent gélifiant permettant d'obtenir la viscosité voulue est choisi préférentiellement dans la famille des polymères dérivés de l'acide acrylique par exemple le "Carbopol 940" vendu par la Société GOODRICH ou des dérivés de cellulose tels que l'hydroxypropylcellulose, par exemple le "Klucel HF" vendu par la Société HERCULES. De préférence la concentration en agent gélifiant est comprise entre 0,1 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, le gel aqueux contient en outre au moins un agent anti-oxydant, permettant d'augmenter encore la stabilité dans le temps à température ambiante (supérieure à un an) ou à des températures élevées (supérieures ou égales à 45°C) .
Parmi ces agents anti-oxydants généralement présents dans le gel en une proportion en poids de 0,001 à 0,3%, on peut notamment mentionner le butylhydroxyanisole (BHA) , le sulfite de sodium, l'acide ascorbique ou l'ascorbate de sodium éventuellement associé à un agent complexant des métaux tels que l'acide éthylènediaminetétracétique (EDTA). Le gel selon l'invention peut également contenir au moins un agent conservateur tel que par exemple le parahydroxy- benzoate de méthyle ou son sel sodique en une proportion en poids comprise entre 0,001 et 0,3%.
Il convient bien entendu que l'agent anti-oxydant et/ou l'agent conservateur soit choisi parmi ceux présentant une bonne stabilité au pH du gel aqueux.
Les gels selon l'invention sont obtenus en préparant tout d'abord une solution concentrée d'acide rétinoïque dans un mélange aqueux de β-cyclodextrine et de la base organique hydroxylee choisie dans les proportions requises, puis en préparant séparément un gel-mère aqueux contenant l'agent gélifiant et éventuellement le ou les agent(s) conservateur(s) et le ou les antioxydant(s).
On procède ensuite au mélange sous agitation des quantités adéquates de gel-mère et de solution concentrée d'acide rétinoïque pour obtenir un gel final ayant le taux voulu d'acide rétinoïque.
Le gel aqueux selon l'invention est destiné: 1) au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, les acnés nodulo kystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse, professionnelle;
2) au traitement d'autres types de trouble de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen;
3) au traitement d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immunoallergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, ces compositions peuvent également être utilisées dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation;
4) au traitement de toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient d'origine virale telle que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodys- plasie verruciforme, les proliférations pouvant également être induites par les ultra-violets notamment dans le cadre des épithélioma baso et spino cellulaires;
5) au traitement d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses huileuses et les maladies du collagène;
6) au traitement de certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies; 7) pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou non ou pour réduire les pigmentations ou kératoses actiniques;
8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée.
La posologie est variable dans la mesure où elle dépend des affections à traiter et de la concentration en acide rétinoïque du gel aqueux. Le traitement consiste à appliquer au moins une fois par jour, de préférence le soir, la quantité prescrite sur les lésions à traiter. La durée du traitement d'attaque est généralement comprise entre 2 et 15 semaines, et doit être poursuivi par un traitement d'entretien par exemple par des applications deux ou trois fois par semaine.
Le gel aqueux selon l'invention peut également être utilisé dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de gels aqueux selon l'invention.
EXEMPLE I
- Acide rétinoïque all-trans 0,025g
-β-cyclodextrine 0,838g
- Triéthanolamine 1,124g
- Polymère carboxyvinylique (Carbopol 940) 0,500g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,050g
- Eau déminéralisée stérile 97,463g.
Ce gel présente un pH de 7,9 et une viscosité de
2,8 Pa.s.
Les différents tests réalisés sur ce gel ont permis de mettre en évidence les propriétés suivantes:
1) absence d'irritation par application topique répétée pendant 4 semaines chez le lapin,
2) absence d'irritation oculaire par instillation dans l'oeil du lapin (3 jours minimum - 21 jours maximum), 3) augmentation de la photostabilité par exposition à la lumière naturelle pendant 3 heures par rapport à des gels de même concentration en milieu alcoolique,
4) bonne activité comédolytique par voie topique dans le modèle de la souris Rhino, cette activité étant égale ou supérieure à celle d'un gel de même concentration en milieu alcoolique.
5) Les tests comparatifs de libération -pénétration réalisés sur peau de rat Hairless montrent qu'avec le gel aqueux, la quantité finale d'acide rétinoïque pénétrée après 10 heures est au moins égale à celle d'un gel alcoolique de même concentration. Les tests comparatifs de libération in-vitro montrent que l'acide rétinoïque est libéré plus rapidement à partir du gel aqueux qu'à partir d'un gel alcoolique de même concentration . Ces résultats démontrent que la libération initiale de l'acide rétinoïque dans les couches supérieures est plus importante dans le cas de ce gel aqueux.
EXEMPLE II
- Acide rétinoïque all-trans 0,050g
- β -cyclodextrine 0,970g
- Triéthanolamine 1,270g
- Polymère carboxyvinylique (Carbopol 940) 0,500g
- Parahydroxybenzoate de méthyle sodique. 0,037g
- Butylhydroxyanisole 0,003g
- Eau déminéralisée stérile 97,170g
Ce gel présente un pH de 7,95 et une viscosité de
6 Pa.s,
EXEMPLE III
- Acide rétinoïque 13-cis 0,025g
- β -cyclodextrine 0,850g
- Triéthanolamine 1,100g
- Polymère carboxyvinylique (Carbopol 940) 0,500g
- Parahydroxybenzoate de méthyle sodique. 0,050g
- Eau déminéralisée stérile 97,475g
Ce gel présente un pH de 7,9 et une viscosité de
7,3 Pa.s.
Les études réalisées à l'aide des gels des exemples II à III ont permis également de mettre en évidence des propriétés tout à fait comparables à celles décrites ci-dessus pour l'exemple I.

Claims

REVENDICATIONS 1. Gel aqueux à base d'acide rétinoïque all-trans ou 13-cis pour une utilisation dans les domaines pharmaceutique et cosmétique, caractérisé par le fait que l'acide rétinoïque est présent, à l'état soluble et stable, en une proportion de 0,025 à 0,2% en poids, en présence de 0,2 à 1,8% en poids de 3-cyclodextrine et d'une base organique hydroxylee en une proportion telle que le pH dudit gel soit compris entre environ 7,0 et 8,5, l'agent gélifiant étant présent en une proportion telle que le gel ait une viscosité comprise entre environ l,5Pa.s et lOPa.s.
2. Gel selon la revendication 1 caractérisé par le fait qu'il contient un pourcentage en eau supérieur ou égal à 85 % en poids par rapport au poids total du gel.
3. Gel selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé par le fait que la β -cyclodextrine est de préférence présente en une proportion comprise entre 0,7 et 1,7% en poids par rapport au poids total du gel.
4. Gel selon l'une quelconque des revendications 1 à
3, caractérisé par le fait que le rapport en poids de l'acide rétinoïque à la β-cyclodextrine est compris entre 0,01 et 0,25 et rie préférence entre 0,03 et 0,06.
5. Gel selon l'une quelconque des revendications l à
4, caractérisé par le fait que son pH est compris entre 7,5 et 8,2.
6. Gel selon l'une quelconque des revendications 1 à
5, caractérisé par le fait que la base organique hydroxylee est choisie parmi la diéthanolamine, la diisopropanolamine et la triéthanolamine.
7. Gel selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'agent gélifiant est un polymère dérivé de l'acide acrylique ou un dérivé de cellulose et est présent en une proportion comprise entre 0,1 et 5% en poids.
8. Gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait qu'il contient en outre un agent anti-oxydant en une proportion en poids de 0,001 à 0,3%.
9. Gel selon la revendication 8, caractérisé par le fait que l'agent anti-oxydant est le butylhydroxyanisole, le sulfite de sodium, l'acide ascorbique ou l'ascorbate de sodium éventuellement associé à un agent complexant des métaux.
10. Gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait qu'il contient en outre un agent conservateur en une proportion en poids de 0,001 à 0,3%.
11. Gel selon la revendication 10, caractérisé par le fait que l'agent conservateur est le parahydroxybenzoate de méthyle ou son sel sodique.
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