WO1990008544A1 - Omega-3-fettsäurehaltige fettemulsion zur intraperitonealen applikation, ihre herstellung und anwendung - Google Patents

Omega-3-fettsäurehaltige fettemulsion zur intraperitonealen applikation, ihre herstellung und anwendung Download PDF

Info

Publication number
WO1990008544A1
WO1990008544A1 PCT/EP1990/000171 EP9000171W WO9008544A1 WO 1990008544 A1 WO1990008544 A1 WO 1990008544A1 EP 9000171 W EP9000171 W EP 9000171W WO 9008544 A1 WO9008544 A1 WO 9008544A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
fat
esters
fatty acids
fat emulsion
tocopherol
Prior art date
Application number
PCT/EP1990/000171
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Georgieff
Jörg Nehne
Michael Boll
Original Assignee
B. Braun Melsungen Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by B. Braun Melsungen Aktiengesellschaft filed Critical B. Braun Melsungen Aktiengesellschaft
Priority to AT90902180T priority Critical patent/ATE97319T1/de
Publication of WO1990008544A1 publication Critical patent/WO1990008544A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a fat emulsion for intr peritoneal application, the production of these fat emulsions and their use.
  • intraperitoneal procedures are also used to treat diseases of the abdominal cavity itself, e.g. irrigation of the abdominal cavity with Ringer's glucose solutions for peritonitis.
  • Such rinses are mainly used to remove infectious material such as pus, intestinal contents, etc.
  • antibiotic or antiseptic additives are used, for example polyvidone iodine, various antibiotics or tauroline.
  • polyvidone iodine various antibiotics or tauroline.
  • the peritoneum with its huge surface is a stretched immune system that is not perfused enough after trauma, surgery, shock, sepsis etc. and consequently favors the expansion of infectious processes.
  • the aim of prophylactic and / or therapeutic measures for the diseases mentioned must therefore be to increase the immune system and the general perfusion of the peritoneum in order to prevent it to enable the prerequisites for successful surgical intervention and for the response to antibiotic therapy.
  • the object of the present invention is therefore to supply the abdominal cavity with nutritionally and pharmacologically active substrates in a suitable manner.
  • the present invention relates to a fat ul ⁇ ion for intraperitoneal application, containing c -> - 3 fatty acids, in particular eicosapentaenoic acid (EPA), or its physiologically harmless esters as constituents of the fat phase, characterized in that the fat emulsion C -3 fatty acids, in particular EPA, or their physiologically acceptable esters in pure form or as a component of fish oils or fish oil fractions, at least one physiologically acceptable emulsifier, optionally further fats such as medium-chain triglycerides (MCT), if appropriate Contains tocopherol or physiologically acceptable ⁇ -tocopherol esters, optionally ascorbic acid or physiologically acceptable ascorbic acid esters and customary additives and auxiliaries, the total fat content being between 5 and 20% and the emulsifier content between 5 and 12% (based on the fat content ) 1 lies.
  • the lower alkyl esters or glycerol esters of -3-fatty acids in particular EPA, are physiologically and pharmacologically harmless.
  • the ethyl esters and triacylglycerols are preferred.
  • Suitable fish oils are, for example, those which are obtained technically to a significant extent from cold water fish. Preference is given to highly purified fish oil concentrates or fish oil fractions obtained, for example, from mackerel, sardine, herring or salmon, these having an EPA content of preferably at least 25% (based on the fatty acid methyl ester of the fish oil concentrate).
  • Medium-chain triglycerides according to the invention are used as the eventual component "further fats", which are at least 90. consist of glycerides of caprylic acid and capric acid. The content of these components (based on the lipophilic portion of the emulsion) is 0 to 90%.
  • emulsifiers such as phospholipids of animal and vegetable origin are used as emulsifiers, in particular those made from egg yolk or soy.
  • the emulsifier content is 5 to 12% (based on the fat content) and the total fat content of the fat emulsion is between 5 and 20%.
  • Sodium salts of long-chain fatty acids preferably in a concentration of 0.00 to 0.1% by weight, based on the total emulsion
  • emulsifying auxiliaries lesterol or cholesterol ester preferably 0.005 to 0.1% by weight, based on the total emulsion
  • the fat emulsion preferably has a pH in the range from 6 to 9.
  • ⁇ -tocopherol or ⁇ -tocopherol esters can optionally be added to the fat emulsion in an amount of 0 to 100 mg, based on 100 g of fat, especially if -3-fatty acids, in particular EPA, or their esters in pure form be used.
  • ascorbic acid or physiologically acceptable ascorbic acid esters can optionally also be added to the fat emulsion in an amount of 0 to 500 mg, based on 100 g of fat.
  • the present invention further relates to a method for producing a fat emulsion for intraperitoneal application, which is characterized in that the components described above are first dispersed and then homogenized.
  • the present invention relates to a fat emulsion for intraperitoneal use after trauma and after operations in the abdominal area, in sepsis, peritonitis and hemorrhagic necrotizing pancreatitis, in intra-abdominal irrigation treatments and irrigation drains.
  • the fat emulsion is also used for intraperitoneal nutrition.
  • This fat emulsion is used in particular in the above-mentioned indications for the prophylaxis of a possible kidney failure as well as therapeutically for improving the splanching perfusion.
  • TXA is an extraordinarily potent mediator which, especially in post-aggression and septic metabolism, has undesirable effects due to its strongly pro-aggregatory and vasoconstrictive properties. In this way it makes a decisive contribution to the insufficient performance of the splanchnic area in sepsis.
  • the reduced concentration of TXB_ in the ethyl eico ⁇ apentaenoic acid group can be taken as evidence of an inhibition of the release and the oxidative metabolism of arachidonic acid, the precursor fatty acid for TXA, by the supply of competitive co-3-fatty acids such as eicosapentanoic acid.
  • c -3 fatty acids can also antagonize ⁇ tarly inflammatory (LTB) and unsuppressive (PGE) eicosanoids, which also arise from arachidonic acid, and their detection in the context of the described examinations for technical reasons not was possible.
  • LTB ⁇ tarly inflammatory
  • PGE unsuppressive
  • the inhibition of PGE_ and LTB can lead to an increase in immune competence and, in the sense of the task, to prophylaxis or therapy of peritonitis and its deleterious effects on function vitally important organ systems.
  • the significant improvement in survival time and survival rate observed in the ethyl eicospentaenoic acid group was observed in addition to the biochemical changes specifies that the intraperitoneal administration of -3-fatty acids is effective in this way.
  • US Pat. No. 4,526,902 describes mixtures of 25 to 75% by weight of eicosapentaenoic acid and / or docosahexaenoic acid and a (-0-6-fatty acid which uses enterally as a constituent of pharmaceuticals or fatty foods such as butter or the like become.
  • EP 0 120 169 B1 describes synthetic triglycerides which may have a polyunsaturated fatty acid, preferably eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid, at the center C of the glycerol molecule.
  • the glycerides produced in this way can be used as foods, food supplements or as medicaments for therapeutic nutrition.
  • JP-OS Sho-58-230918 describes an emulsion containing eicosapentaenoic acid for oral and non-oral use.
  • This contains 1 to 40 w / v% eicosapentaenoic acid and / or docosahexaenoic acid or preferably their methyl or ethyl ester, 1 to 30 w / v% of a vegetable oil, preferably soybean oil, 0.01 to 30 w / v -% ⁇ -tocopherol, and as emulsifiers 0.1 to 5 w / v% of a phospholipid, preferably from egg yolk and / or soy, and 0.1 to 10 w / v% of a nonionic synthetic emulsifier.
  • DE-OS 34 09 793 discloses a liquid emulsion for trans-fusion with antithrobial and antiarteriosclerotic agents. that can serve as a nutritional supplement.
  • it consists of 5 to 20 w / v% of eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid or its ester, and it is preferably a purified fish oil, such as sardine oil.
  • it contains 1 to 19 w / v% of a vegetable oil, preferably soybean and / or safflower oil, and 1 to 2 w / v% of a phospholipid emulsifier, preferably egg yolk or soybean.
  • This fat emulsion can be added as an antioxidant ⁇ -tocopherol.
  • WO 87/02247 describes fat emulsions containing fatty oils with a high proportion of co-3 fatty acid esters which are intended for intravenous use in the treatment of thrombotic diseases.
  • EP 0 271 909 describes the production of synthetic triglycerides which, as fatty acids, have those with a chain length of 6 to 12 carbon atoms, 14 to 18 carbon atoms (preferably linoleic acid) and 20 to 22 carbon atoms (preferably Eiko ⁇ apentaen ⁇ äure) contained in variable combinations and relations.
  • SE 8705122-AO describes a method for producing an intravenous fat emulsion which contains O-3 fatty acids as a constituent of the emulsifier.
  • DE-OS 37 34 147 relates to an isotonic fat ul ⁇ ion for parenteral application, containing ⁇ -._.- 3-fatty acids, in particular eicosapentaenoic acid (EPA) or its physiologically acceptable esters as constituents of the fat phase, which is characterized in that the fat emulsion
  • At least one physiologically acceptable emulsifier optionally contains at least one vegetable oil providing ⁇ -6 fatty acids, ⁇ -tocopherol or physiologically acceptable ⁇ -tocopherol esters, and also conventional additives and auxiliaries, the ratio of EPA or its physiologically acceptable esters to MCT being between 1: 9 and 3 : 5, the total fat content is between 5 and 30%, the emulsifier content is between 5 and 12% (based on the fat content) and the content of> -6 fatty acids vegetable oils between 0 and 30% (based on the fat content) lies.
  • the modulation of the eicosanoid effects by intraperitoneally administered 3-3 fatty acids can optionally also be regarded as an adjuvant treatment for antibiotic prophylaxis or antibiotic therapy.
  • the intraperitoneal use of C -3 fatty acids can be combined excellently; she poses like this a pharmacological supplement to the purely mechanical effect of the flushing.
  • intraperitoneal use of CJ-3 fatty acids can reduce the effective dose and avoid less desirable systemic effects.
  • Group I (placebo group) physiological saline
  • Group II 10% ethyl eicosapentaenoate emulsion according to
  • Composition 100 g of fractionated soybean oil, 12 g of fractionated egg lecithin and 22.5 g glycerin, made up to 1000 ml with distilled water; (30 ml / kg body weight and day).
  • Group I common salt
  • Group II EPA ethyl ester
  • Group III intralipid
  • Group I animals received a total of 15 mg / kg body weight of a 20% commercially available fat emulsion (intralipid) and group II animals received 15 ml / kg body weight of a 20% emulsion of highly purified fish oil according to production example 4 as a single instillation in di abdominal cavity.
  • Group I Intralipid
  • Group II fish oil
  • a mixture of 1000 g of highly purified fish oil, 1000 g of MCT, 2 g of cholesterol acetate, 120 g of purified egg phospholipids and 2 g of sodium stearate is finely dispersed using an Ultra-Turrax.
  • Agua ad iniectabilia which contains 250 g glycerol and 5 mmol sodium hydroxide, is added to 10 1 while stirring.
  • This coarse pre-emulsion is homogenized in a high-pressure homogenizer at a pressure of 392 bar (400 kg / cm 2 ). After filling into glass bottles of suitable quality, heat sterilization is carried out using a generally known method.
  • the particles of the sterile and pyrogen-free emulsion are smaller than 1 ⁇ m.
  • Example 2 Example 2:
  • a mixture of 25 g of ethyl eicosapentaenoate, 75 g of MCT, 12 g of purified egg phospholipids, 50 mg of ⁇ -tocopherol and 0.2 sodium stearate is dispersed as described in Example 1 and after filling up with Agua ad iniectabilia (contains 25 glycerol) to 1000 ml homogenized, filled and sterilized.
  • the emulsion drops are less than 1 ⁇ .
  • a mixture of 50 g of ethyl eiko ⁇ apentaenoate, 9 purified egg phospholipids, 50 mg of ⁇ -tocopherol, 100 m of ascorbyl palmitate and 0.5 g of sodium stearate is dispersed as described in Example 1. After filling up to 1000 ml with agua ad iniectabilia, which contains 25 g glycerol, is homogenized, filled and sterilized. The emulsion drops are less than 1 ⁇ .
  • a mixture of 2000 g of highly purified fish oil, 150 g of purified egg phospholipids, 500 mg of ⁇ -tocopherol, 2 g of ascorbyl palmitate and 3 g of sodium stearate is dispersed as described in the example and after filling with agua ad iniec tabilia (contains 250 g of glycerol) to 10 1 homogenized. After adjusting the pH to pH 8.0 to 8 with sodium hydroxide, the mixture is filled and sterilized. The resulting emulsion drops are smaller than 1 ⁇ m.
  • a mixture of 100 g ethyl eicosapentaenoate, 12 purified egg phospholipids, 50 mg ⁇ -tocopherol, 200 mg As- corbyl palmitate and 0.5 g of sodium stearate is dispersed as described in Example 1.
  • the mixture is then made up to 1000 ml with agua ad iniectabilia, which contains 25 g of glycerol, homogenized, filled into glass bottles of suitable quality and sterilized.
  • the drops of the fat emulsion produced in this way are smaller than 1 ⁇ m.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Offenbart wird eine Fettemulsion zur intraperitonealen Applikation, enthaltend φ-3-Fettsäuren, insbesondere Eikosapentaensäure (EPA), oder ihre physiologisch unbedenklichen Ester als Bestandteile der Fettphase, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettemulsion φ-3-Fettsäuren, insbesondere EPA, oder ihre physiologisch unbedenklichen Ester in Reinform oder als Bestandteil von Fischölen oder Fischölfraktionen, mindestens einen physiologisch unbedenklichen Emulgator, gegebenenfalls weitere Fette wie mittelkettige Triglyzeride (MCT), gegebenenfalls α-Tocopherol oder physiologisch unbedenkliche α-Tocopherolester, gegebenenfalls Ascorbinsäure oder physiologisch unbedenkliche Ascorbinsäureester sowie übliche Zusatz- und Hilfsstoffe enthält, wobei der gesamte Fettgehalt zwischen 5 und 20 % liegt und der Emulgatorgehalt zwischen 5 und 12 % (bezogen auf den Fettgehalt) liegt, ihre Herstellung und Verwendung.

Description

Omega-3-fettsäurehaltige Fettemulsion zur intraperitonealen Applikation, ihre Herstellung und Anwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Fettemulsion zur intr peritonealen Applikation, die Herstellung dieser Fettemulsi sowie deren Anwendung.
Neben den bekannten Zugangswegen per os und per infusicnem wi seit mehreren Jahren auch die Bauchhöhle zur Verabreichung v Flüssigkeit und Elektrolyten (August D.A. , Sugarbaker P.H. Sur gery 97 (1985) 237), Medikamenten (Jenkins J. , et al. Sur Gynecol. Obstet. 154 (1982) 858; Schade D.S., et al. J. Clin Ξndocrinol. Metab. 52 (1981) 1165) sowie Nährstoffen (Gilsdor R.3., et al. J. A . Coll. Nutr. 4 (1985) 461; Stcne M.M. , e al. J. Pediatr. Surg. 21 (1986) 267; Klein M.D., et al. J Pediatr. Surg. 20 (1985) 765) genutzt. Besondere Beachtung ha die Bauchhöhle im Rahmen der Peritonealdialyse gefunden, di eine weltweit anerkannte Methode zur Behandlung der chronische ürämie darstellt. Hauptsächlich im Rahmen dieser Indikatio wurden Verfahren zum geeigneten und teilweise dauerhaften Zu gang zur Bauchhöhle entwickelt (Ponce S.P., et al. Perit. Dial. Bull. 2 (1982) 82) , und die Physiologie der Bauchhöhle sowie Diffusions- und AbsorptionsVorgänge an der Peritonealmembran wurden eingehend erforscht. Die dabei gewonnenen Erfahrungen zeigten, daß die intraperitoneale Zufuhr einen zur Verabrei¬ chung pharmakologisch wie nutritiv wirksamer Substanzen gut praktikablen Weg darstellt.
Den zitierten Beispielen ist gemeinsam, daß es bei ihnen um die Erzielung systemischer Wirkungen auf intraperitonealem Weg geht. Daneben werden intraperitoneale Verfahren aber auch zur Behandlung von Erkrankungen der Bauchhöhle selbst eingesetzt, z.B. die Spülung der Bauchhöhle mit Ringer-Glukoselöεungen bei Peritonitis. Solche Spülungen erfolgen in der Hauptsache, um infektiöses Material wie Eiter, Darminhalt usw. zu entfernen. Zum Teil gelangen dabei antibiotisch oder antiseptisch wirkende Zusätze zur Anwendung, beispielsweise Polyvidon-Jod, verschie¬ dene Antibiotika oder Taurolin. Ob diese Zusätze über den rein mechanischen Effekt der Spülung hinaus eine günstige Wirkung auf die Behandlungsergebnisse haben, wird jedoch kontrovers beurteilt.
Wegen der besonderen Gefährlichkeit septischer Erkrankungen de Bauchhöhle, die je nach Ursache mit einer hohen Letalität vo bis über 70 % verbunden sein können, besteht dringlicher Bedar an neuen, prophylaktisch und therapeutisch wirksamen Konzepten.
Das Peritoneum mit seiner riesigen Oberfläche stellt ein aus gedehntes Immunsystem dar, das nach Trauma, Operation, Schock, Sepsis usw. nicht ausreichend perfundiert wird und infolge dessen die Ausweitung infektiöser Prozesse begünstigt. Ziel prophylaktischer und/oder therapeutischer Maßnahmen bei de genannten Erkrankungen muß es daher sein, die Immunabwehr un die allgemeine Perfusion des Peritoneums zu steigern, um dami die Voraussetzungen für eine erfolgreiche chirurgische Inter¬ vention und für das Ansprechen auf eine Antibiotikatherapie zu ermöglichen.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, die Bauchhöhle in geeigneter Weise mit nutritiv und pharmako- logisch wirksamen Substraten zu versorgen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sich die oben ge¬ nannten Aufgaben durch intraperitoneale Verabreichung einer Fettemulsion auf Basis von -3-Fettsäuren oder -Estern lösen und die Mortalität septischer Erkrankungen der Bauchhöhle auf diese Weise deutlich vermindern lassen.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Fette ulεion zur intra- peritonealen Applikation, enthaltend c-->-3-Fettsäuren, insbeson¬ dere Eikosapentaensäure (EPA) , bzw. ihre physiologisch unbe¬ denklichen Ester als Bestandteile der Fettphase, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die Fettemulsion c -3-Fettsäuren, insbesondere EPA, bzw. ihre physiolo¬ gisch unbedenklichen Ester in Reinform oder als Bestand¬ teil von Fischölen oder Fischölfraktionen, mindestens einen physiologisch unbedenklichen Emulgator, gegebenenfalls weitere Fette wie mittelkettige Trigly- zeride (MCT) , gegebenenfalls -Tocopherol oder physiologisch unbedenk¬ liche α-Tocopherolester, gegebenenfalls Ascorbinsäure oder physiologisch unbedenk¬ liche Ascorbinsäureester sowie übliche Zusatz- und Hilfsstoffe enthält, wobei der gesamte Fettgehalt zwischen 5 und 20 % liegt und der Emulgatorgehalt zwischen 5 und 12 % (bezogen auf den Fettgehalt) 1iegt. ω-3-Fettsäuren und deren Ester, insbesondere aber Eikosapenta- ensäure (EPA) , bzw. ihre physiologisch unbedenklichen Ester können erfindungsgemäß entweder in Reinform oder als Bestand¬ teil von Fischölen bzw. Fischölfraktionen verwendet werden.
Physiologisch und pharmakologisch unbedenklich sind die niede¬ ren Alkylester bzw. Glyzerinester von -3-Fettsäuren, insbeson¬ dere EPA. Bevorzugt werden die Ethylester und Triacylglyzerole.
Geeignete Fischöle sind beispielsweise solche, wie sie tech¬ nisch in bedeutendem Umfang aus Kaltwaεserfischen gewonnen werden. Bevorzugt sind hochgereinigte Fischolkonzentrate ode Fischölfraktionen, die beispielsweise aus Makrele, Sardine, Hering oder Lachs gewonnen werden, wobei diese einen EPA-Gehal von vorzugsweise mindestens 25 % (bezogen auf die Fettεäure methylester des Fischölkonzentratε) besitzen.
Als Eventualkomponente "weitere Fette" werden erfindungs emä mittelkettige Triglyzeride verwendet, die zu mindestens 90 . aus Glyzeriden der Caprylsäure und Caprinεäure beεtehen. De Gehalt dieser Komponenten liegt (bezogen auf den lipophile Anteil der Emulεion) bei 0 bis 90 %.
Als Emulgatoren werden physiologisch unbedenkliche Emulgatore wie Phospholipide tierischen und pflanzlichen Ursprungε verwen det, insbesondere solche aus Hühnereigelb oder Soja.
Der E ulgatorgehalt beträgt 5 bis 12 % (bezogen auf den Fett gehalt) und der gesamte Fettgehalt der Fettemulεion beträg zwischen 5 und 20 %.
Als Emulgierhilfsstoffe können weiterhin Natriumεalze lang kettiger Fettsäuren (bevorzugt in einer Konzentration von 0,00 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtemulsion) und/oder Cho lesterin oder Cholesterinester (bevorzugt 0,005 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtemulsion) verwendet werden.
Die Fettemulsion weist vorzugsweise einen pH-Wert im Bereich von 6 bis 9 auf.
Weiterhin kann der Fettemulsion gegebenenfalls α-Tocopherol oder α-Tocopherol-Ester in einer Menge von 0 bis 100 mg, be¬ zogen auf 100 g Fett, zugegeben werden, insbesondere wenn -3-Fettsäuren, insbesondere EPA, bzw. ihre Ester in Reinform verwendet werden.
Schließlich können der Fettemulsion gegebenenfalls außerdem Ascorbinsäure oder physiologisch unbedenkliche Ascorbinsäure- ester in einer Menge von 0 bis 500 mg, bezogen auf 100 g Fett, zugegeben werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Fettemulsion zur intraperitonealen Applika¬ tion, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die vorste¬ hend beschriebenen Komponenten zunächst diεpergiert und darauf¬ hin homogenisiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft schließlich eine Fettemul¬ sion zur intraperitonealen Anwendung nach Traumen und nach Operationen im Abdominalbereich, bei Sepsiε, Peritonitis und hämorrhagiεch nekrotiεierender Pankreatitiε, bei intraabdomi- nellen Spülbehandlungen sowie Spüldrainagen. Weiterhin ver¬ wendet man die Fettemulsion zur intraperitonealen Ernährung. Man setzt diese Fettemulsion insbeεondere bei vorεtehend ge¬ nannten Indikationen zur Prophylaxe eines eventuellen Nieren- versagens sowie therapeutisch zur Verbesserung der Splanch- nikuεperfuεion ein. In den im folgenden näher beschriebenen Untersuchungen zeigte sich, daß Ratten, die vor bzw. nach einer experimentell herbei¬ geführten Peritonitis mit Eikosapentaensäureethylester auf intraperitonealem Weg behandelt worden waren, eine signifikant höhere Überlebensrate aufwiesen als Kontrolltiere in zwei Grup¬ pen, von denen die eine konventionelle Fettsäureester (Intra- τ> lipid = Ester von gesättigten Fettsäuren und o-6-Fettεäuren) , die andere Kochsalzlösung (als Plazebo) erhalten hatte. In der Eikosapentaensäureethylester-Gruppe wurden εignifikant niedri¬ gere Konzentrationen an TXB , einem stabilen Metaboliten des Thromboxans TXA_, beobachtet. TXA ist ein außerordentlich potenter Mediator, der vor allem im Postaggressionε- und sep¬ tischen Stoffwechsel durch seine stark proaggregatoriεchen und vasokonstriktorischen Eigenschaften unerwünschte Wirkungen entfaltet. So trägt er entscheidend zu der ungenügenden Per- fuεion deε Splanchnikuεgebietes bei Sepsis bei. Die verminderte Konzentration von TXB_ in der Eikoεapentaenεäureethylester- Gruppe kann als Beweis für eine Hemmung der Freisetzung und des oxidativen Stoffwechεelε von Arachidonεäure, der Präkursorfett- säure für TXA , durch die Zufuhr kompetitiv wirkender co-3-Fett¬ säuren wie der Eikosapentansäure aufgefaßt werden. Auf de gleichen Wege können durch c -3-Fettsäuren auch εtark inflamma torische (LTB ) und im unsuppressive (PGE ) Eikosanoide anta gonisiert werden, die ebenfalls aus der Arachidonsäure ent stehen, und deren Nachweiεe im Rahmen der beεchriebenen Unter εuchungen aus techniεchen Gründen nicht möglich war. So wie di reduzierte Bildung von TXA zu einer verbeεεerten Splanchnikus perfuεion führt, kann die Hemmung von PGE_ und LTB, eine Stei gerung der Immunkompetenz bewirken und im Sinne der gestellte Aufgabe zu einer Prophylaxe bzw. Therapie der Peritonitis un -ihrer deletären Auswirkungen auf die Funktion vital wichtige Organsysteme beitragen. Die neben den biochemischen Veränderun gen beobachtete deutliche Verbesεerung von Überlebenεzeit un Überlebensrate in der Eikospentaensäureethylester-Gruppe be legt, daß die intraperitoneale Verabreichung von -3-Fett¬ säuren in dieser Weise wirksam ist.
Die Beobachtung, daß unerwünschte Wirkungen von Eikosanoiden, die sich aus ω-6-Fettsäuren ableiten, durch o-3-Fettsäuren und den aus ihnen entstehenden Eikosanoiden antagonisiert werden können, ist nicht neu und hat bereits zu einer Reihe von Pa¬ tentanmeldungen geführt.
Das US-Patent 4 526 902 beschreibt Mischungen aus 25 bis 75 Gew.-% Eikosapentaensaure und/oder Docosahexaensäure und einer (-0-6-Fettsäure, die enteral alε Bestandteil von Pharma- zeutika oder fetthaltigen Nahrungsmitteln wie Butter oder ähn¬ lichem verwendet werden.
In der EP 0 120 169 Bl sind synthetische Triglyzeride beschrie¬ ben, die am mittleren C des Glyzerinmoleküls eine mehrfach ungesättigte Fettsäure, vorzugsweise Eikosapentaensaure oder Docosahexaensäure, besitzen können. Die so erzeugten Glyzeride können als Nahrungsmittel, Nahrungεergänzungsmittel oder als Arzneimittel für die therapeutische Ernährung verwendet werden.
Die JP-OS Sho-58-230918 beschreibt eine Eikosapentaensaure enthaltende Emulsion zur oralen und nicht-oralen Verwendung. Diese enthält 1 bis 40 w/v-% Eikosapentaensaure und/oder Do¬ cosahexaensäure bzw. vorzugsweiεe deren Methyl- oder Ethyl- ester, 1 bis 30 w/v-% eines Pflanzenöls, vorzugsweiεe Sojaöl, 0,01 bis 30 w/v-% α-Tocopherol, und als Emulgatoren 0,1 biε 5 w/v-% eines Phospholipids, vorzugsweise aus Eigelb und/oder Soja, sowie 0,1 bis 10 w/v-% eines nichtionischen synthetischen Emulgators.
Die DE-OS 34 09 793 offenbart eine flüssige Emulsion zur Trans¬ fusion mit antithro botischer und antiarteriosklerotischer Wir- kung, die zur Nahrungsergänzung dienen kann. Sie besteht neben Wasser zu 5 bis 20 w/v-% aus Eikosapentaens ure, Docosahexaen¬ säure oder deren Ester und sie ist vorzugsweise ein gereinigtes Fiεchöl, wie Sardinenöl. Weiterhin enthält sie 1 biε 19 w/v-% eines Pflanzenölε, vorzugsweise Soja- und/ oder Safloröl, sowie 1 bis 2 w/v-% eines Phoεpholipidemulgators, vorzugsweiεe auε Eigelb oder Soja. Dieser Fettemulsion kann alε Antioxidans α-Tocopherol zugefügt werden.
WO 87/02247 beschreibt Fettemulsionen, enthaltend Fiεchöle mi hohem Anteil an co-3-Fettsäureestern, die zur intravenösen An¬ wendung bei der Behandlung thrombotischer Erkrankungen vorge¬ sehen sind.
In der EP 0 271 909 wird die Herstellung synthetischer Tri- glyzeride beschrieben, die als Fettsäuren solche mit eine Kettenlänge von 6 bis 12 C-Atomen, 14 bis 18 C-Atomen (vor zugsweise Linolsäure) sowie 20 bis 22 C-Atomen (vorzugsweiε Eikoεapentaenεäure) in variablen Kombinationen und Relatione enthalten.
SE 8705122-AO beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eine intravenösen Fettemulsion, die O.-3-Fettεäuren als Bestandtei deε Emulgators enthält.
Die DE-OS 37 34 147 betrifft eine isotone Fette ulεion zu parenteralen Applikation, enthaltend <-._.-3-Fettεäuren, insbe sondere Eikosapentaensaure (EPA) oder ihre physiologisch un bedenklichen Ester als Bestandteile der Fettphase, die dadurc gekennzeichnet ist, daß die Fettemulsion
- diese C---3-Fettsäuren oder Ester in Reinform oder als Be standteil von Fiεchölen, ittelkettige Triglyzeride (MCT) ,
- mindestens einen physiologisch unbedenklichen Emulgator, gegebenenfalls mindestens ein c -6-Fettsäuren lieferndes Pflanzenöl, α-Tocopherol oder physiologisch unbedenkliche α-Toco pherolester, sowie übliche Zusatz- und Hilfsstoffe enthält, wobei das Verhältnis von EPA oder ihren physiologisch unbedenk¬ lichen Estern zu MCT zwischen 1 : 9 und 3 : 5 liegt, der gesamte Fettgehalt zwischen 5 und 30 % liegt, der Emulgatorgehalt zwischen 5 und 12 % (bezogen auf den Fettgehalt) liegt und der Gehalt an > -6-Fettsäuren liefernden Pflanzenölen zwischen 0 und 30 % (bezogen auf den Fettgehalt) liegt.
In diesen Schriften wird die systemische, orale oder parentera- le Anwendung von ύ-3-Fettsäuren vorgeschlagen, um antithrom- botische und antiarterioεklerotische Wirkungen zu erzielen bzw. um über eine Modulation des Eikosanoidwirkεpektrumε das Stoff¬ wechselgeschehen bei Trauma oder Sepsis zu beeinflussen.
Neu an der vorliegenden Erfindung ist die in dieser Weise nicht vorhersehbare Beobachtung, daß tu-3-Fettsäuren auch intraperi- toneal angewendet werden können, und daß sie so binnen kurzer Zeit eine beεonderε intensive prophylaktische und therapeu¬ tische Wirkung bei der Behandlung septischer Erkrankungen der Bauchhöhle entfalten.
Die Modulation der Eikosanoidwirkungen durch intraperitoneal verabreichte 3-3-Fettsäuren kann gegebenenfalls auch als Ad- juvansbehandlung zur Antibiotikaprophylaxe oder Antibiotika¬ therapie angesehen werden. Mit der bisher geübten chirurgischen Praxis der Peritoneallavage ist die intraperitoneale Anwendung von C -3-Fettsäuren hervorragend zu kombinieren; sie stellt so eine pharmakologische Ergänzung zu dem rein mechaniεchen Effekt der Spülung dar. Im Vergleich mit der systemischen Zufuhr las- εen εich bei intraperitonealer Anwendung von CJ-3-Fettεäuren die wirksame Dosis vermindern und weniger erwünschte systemiεche Effekte vermeiden. Indem sie unmittelbar an den Ort des Krank- heitsgeεchehens r den septiεchen Herd, gebracht werden, erlauben intraperitoneal verabreichte co-3-Fettεäuren eine exaktere und enger am Therapieerfolg orientierte Dosierung als bei der Zu¬ fuhr auf anderen Wegen.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verabreichung einer -3-fett- εäurenhaltigen Fettemulεion zeigen die unten geschilderten Experimente. Weiterhin sind im folgenden Herstellungsbeispiele wiedergegeben.
Experiment 1;
36 Sprague-Dawley-Ratten wurden in Stoffwechselkäfigen bei einer Raumtemperatur von 22 'C, einer Luftfeuchtigkeit von 70 % sowie bei Fütterung mit Standardfutter gehalten und drei Tage auf die geplanten Untersuchungen vorbereitet. Nach der Einge¬ wöhnungsphase wurden die Tiere in drei Gruppen zu jeweils 12 Ratten randomisiert und erhielten an drei aufeinanderfolgenden Tagen jeweils eine der nachstehenden Fettemulsionen (oder Koch- εalzlöεung in der Kontrollgruppe) alε Instillation in die Bauchhöhle (in den linken unteren Quadranten des Abdomens) :
Gruppe I: (Plazebogruppe) physiologische Kochsalzlösung
(30 ml/kg KG und Tag) Gruppe II: 10 %ige Eikosapentaenεäureethylester-Emulsion gemäß
Herstellungsbeispiel 5 (30 ml/kg KG und Tag) Gruppe III: 10 % Intralipid ;
Zusammensetzung: 100 g fraktioniertes Sojaöl, 12 g fraktioniertes Eilecithin und 22,5 g Glycerin, mit destilliertem Wasser auf 1000 ml ergänzt; (30 ml/kg KG und Tag) .
24 h nach der letzten Injektion wurde bei den Tieren in Bar- bituratanästhesie das Abdomen eröffnet, das Zoekum ligiert, durch eine 18-Gauge-Nadel perforiert und auf diese Weise eine Peritonitis herbeigeführt (WICHTERMANN et al., J. Surg. Reε. 29 (1980) 189-201) . Bei der Perforation wurde auf Erhalt der Darmkontinuität geachtet. 16 h nach Zoekumligation und Zoekum- perforation wurden die Konzentrationen ausgewählter Prostaglan- dinmetabolite im Serum der Tiere sowie im weiteren Verlauf die Überlebensraten bestimmt.
Ergebnisεe:
24 h 48 h 72 h
Gruppe I (Kochsalz) 9 6 4
Gruppe II (EPA-Ethylester) 12 10 8 Gruppe III (IntralipidR) 7 3 1
Tab. 1) Zahl der Tiere (von jeweils n = 12 zu Versuchεbe- ginn) , die zum angegebenen Zeitpunkt nach Zoekum¬ ligation und Zoekumperforation noch lebten.
TXB2 (ng/ml)
Gruppe I (Kochsalz) 15,7 + 3,8 Gruppe II (EPA-Ethylester) 6,6 + 2,8* Gruppe III (Intralipid ) 23,2 + 4,1
p < 0,01 vs. Gr. I und Gr. III
Tab. 2) Konzentration von TXB im Serum 16 h nach Zoekum- ligation und Zoekumperforation.
Experiment 2:
In einem weiteren Experiment wurde überprüft, ob die erfin- dungεgemäße Fettemulεion auch dann noch wirkt, wenn sie erst nach Zoekumligation und Zoekumperforation verabreicht wird, also nach experimenteller Induzierung der Peritonitis. Für diese Untersuchung wurden ebenfallε Sprague-Dawley-Ratten her¬ angezogen (n = 50) , die nach Zoekumligation und Zoekumperfora¬ tion wie in Experiment 1 näher beschrieben in 2 Gruppen zu je 25 Tieren rando isiert wurden. Tiere der Gruppe I erhielte inεgesa t 15 mg/kg KG einer 20 %igen handelsüblichen Fettemul- sion (Intralipid ) und Tiere der Gruppe II erhielten 15 ml/k KG einer 20 %igen Emulsion aus hochgereinigtem Fischöl gemäß dem Herstellungsbeiεpiel 4 als einmalige Instillation in di Bauchhöhle.
Ergebnisse:
24 h 48 h 72 h
Gruppe I (Intralipid ) 18 6 0 Gruppe II (Fischöl) 22 16 11
Tab. 3) Überlebensrate der Tiere 24, 48 und 72 h nach Induzierung der Sepsis. . Neben signifikant längerer ϋberlebenεzeit der Tiere mit der Emulsion aus hochgereinigtem Fischöl wurden in dieser Gruppe auch signifikant geringere Konzentrationen an TXB„ im Serum gemessen, ähnlich wie in Experiment 1.
Besonders hervorzuheben ist, daß die Urinproduktion der Tiere mit der Emulεion auε hochgereinigtem Fiεchöl nicht vermindert war, wie in der Gruppe mit Intralipid (s. Tabelle 4) . Dieser Befund zeigt, daß die erfindungsgemäße Behandlung mit co-3-Fett¬ säuren auch eine Prophylaxe des Nierenversagens nach Traumen bzw. infolge einer Sepsis darstellt.
0-24 h 24-48 h 48-72 h
Gruppe I (Intralipid ) 16+9 12+6 Gruppe II (Fischöl) 34+111) 27+91 21+11
1)p < 0,001 vs. Gr.I
Tab. 4) Mittlere Urinproduktionsrate/Ratte in (ml/24 h)
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1:
Eine Mischung aus 1000 g hochgereinigtem Fischöl, 1000 g MCT, 2 g Cholesterinazetat, 120 g gereinigten Eiphospholipiden und 2 g Natriumstearat wird mittels eines Ultra-Turrax fein disper- giert. Mit Agua ad iniectabilia, das 250 g Glyzerol und 5 mmol Natriumhydroxid enthält, wird unter Rühren auf 10 1 aufgefüll¬ te. Diese grobe Voremulsion wird in einem Hochdruckhomogenisa¬ tor bei einem Druck von 392 bar (400 kg/cm2) homogenisiert. Nach Abfüllung in Glasflaschen geeigneter Qualität wird nach allgemein bekanntem Verfahren hitzesteriliεiert. Die Teilchen der sterilen und pyrogenfreien Emulsion sind kleiner als 1 μm. Beispiel 2 :
Eine Mischung aus 25 g Eikosapentaensäureethyleεter, 75 g MCT, 12 g gereinigten Eiphospholipiden, 50 mg α-Tocopherol und 0,2 Natriumstearat wird, wie unter Beispiel 1 beschrieben, disper giert und nach Auffüllen mit Agua ad iniectabilia (enthält 25 Glyzerol) auf 1000 ml homogenisiert, abgefüllt und sterili siert. Die Emulsionstropfen sind kleiner als 1 μ .
Beispiel 3:
Eine Mischung aus 50 g Eikoεapentaenεäureethyleεter, 9 gereinigten Eiphospholipiden, 50 mg α-Tocopherol, 100 m Ascorbylpalmitat und 0,5 g Natriumεtearat wird wie unter Bei εpiel 1 beschrieben dispergiert. Nach Auffüllen auf 1000 ml mi Agua ad iniectabilia, das 25 g Glyzerol enthält, wird homogeni siert, abgefüllt und sterilisiert. Die Emulsionstropfen sin kleiner als 1 μ .
Beispiel 4:
Eine Mischung aus 2000 g hochgereinigtem Fischöl, 150 g ge reinigten Eiphospholipiden, 500 mg α-Tocopherol, 2 g Ascorbyl palmitat sowie 3 g Natriumstearat wird wie unter Beiεpiel beschrieben dispergiert und nach Auffüllen mit Agua ad iniec tabilia (enthält 250 g Glyzerol) auf 10 1 homogenisiert. Nac Einstellen deε pH-Wertes mit Natriumhydroxid auf pH 8,0 bis 8, wird abgefüllt und sterilisiert. Die resultierenden Emulsions tropfen sind kleiner als 1 μm.
Beispiel 5:
Eine Mischung aus 100 g Eikosapentaensäureethylester, 12 gereinigten Eiphospholipiden, 50 mg α-Tocopherol, 200 mg As- corbylpalmitat und 0,5 g Natriumstearat wird dispergiert wie unter Beispiel 1 beschrieben. Anschließend wird mit Agua ad iniectabilia, das 25 g Glyzerol enthält, auf 1000 ml aufge¬ füllt, homogenisiert, in Glasflaschen geeigneter Qualität ab¬ gefüllt und sterilisiert. Die Tropfen der so hergestellten Fettemulsion sind kleiner als 1 μm.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Fettemulsion zur intraperitonealen Applikation, enthaltend CD-3-Fettsäuren, insbesondere Eikosapentaensaure (EPA), bwz. ihre physiologisch unbedenklichen Ester als Bestandteile der Fettphase, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettemulεion
C -3-Fettsäuren, inεbeεondere EPA, bzw. ihre phyεiolo- giεch unbedenklichen Eεter in Reinform oder alε Bestand¬ teil von Fischölen oder Fischölfraktionen,
- mindestens einen physiologisch unbedenklichen Emulgator,
- gegebenenfalls weitere Fette wie mittelkettige Trigly- zeride (MCT) , gegebenenfallε α-Tocopherol oder phyεiologiεch unbedenk¬ liche α-Tocopheroleεter, gegebenenfallε Aεcorbinεäure oder phyεiologisch unbedenk¬ liche Aεcorbinεäureeεter sowie übliche Zusatz- und Hilfsstoffe enthält, wobei der gesamte Fettgehalt zwischen 5 und 20 % liegt und der Emulgatorgehalt zwischen 5 und 12 % (bezogen auf den Fettgehalt) liegt.
2. Fettemulsion gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dieseε Fiεchöl erhältlich ist durch Verarbeitung von Kaltwaε- serfischen, beispielsweise von Makrele, Sardine, Hering oder Lachs.
3. Fettemulsion gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich¬ net, daß das Fiεchöl ein hochgereinigteε Fischölkonzentrat mit einem Gehalt an EPA von vorzugsweiεe mindestens 25 % (bezogen auf die Fettsäuremethylester des Fischölkonzentrats) ist.
4. Fettemulsion gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeich¬ net, daß die als Eventual-Fettkomponenten eingesetzten mittel- kettigen Triglyceride zu mindestens 90 % aus Glyzeriden der Caprylsaure (Co„) und Caprinsaure (Ci,U-,) bestehen und der Gehalt dieser Komponente 0 bis 90 % (bezogen auf den lipophilen An¬ teil) beträgt.
5. Fettemulsion gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeich¬ net, daß der eingesetzte Emulgator ein Phospholipid tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, insbesondere aus Hühnereigelb oder Sojabohne, ist.
6. Fettemulsion gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeich¬ net, daß sie weitere Emulgierhilfsεtoffe wie Natriumεalze lang- kettiger Fettsäuren (bevorzugt 0,005 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtemulsion) und/oder Cholesterin oder Cholesterin- ester (bevorzugt 0,005 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf die Gesamt¬ emulsion) enthält.
7. Fettemulsion gemäß Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeich¬ net, daß sie 0 biε 100 mg α-Tocopherol oder α-Tocopherolester, bezogen auf 100 g Fett, enthält.
8. Fettemulsion gemäß Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeich¬ net, daß sie 0 bis 500 mg Ascorbinsäure oder Aεcorbinsäure- eεter, bezogen auf 100 g Fett, enthält.
9. Fettemulεion gemäß Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeich¬ net, daß sie einen pH-Wert im Bereich von 6 bis 9 aufweist.
10. Fettemulεionen gemäß Anεprüchen 1 bis 9 zur intraperi¬ tonealen Anwendung nach Traumen und nach Operationen im Ab¬ dominalbereich.
11. Fettemulsionen gemäß Ansprüchen 1 bis 9 zur intraperi¬ tonealen Anwendung bei Sepsis, Peritonitis und hamorrhagisch nekrotisierender Pankreatitiε.
12. Fettemulεionen nach Anεprüchen 1 biε 9 zur intraperito¬ nealen Anwendung im Rahmen intraabdomineller Spülbehandlungen εowie Spüldrainagen.
13. Fettemulsionen gemäß Ansprüchen 1 bis 9 zur intraperi¬ tonealen Ernährung.
14. Verwendung der Fettemulsion gemäß Ansprüchen 1 biε 9 bei den medizinischen Indikationen gemäß Anεprüchen 10 biε 13 als Prophylaxe des Nierenversagens nach operativen Eingriffen εowie bei Sepεiε und Peritonitiε.
15. Verwendung der Fettemulεion gemäß Ansprüchen 1 bis 9 bei den medizinischen Indikationen gemäß Ansprüchen 10 bis 13 zur Therapie zwecks Verbesserung der Splanchnikusperfusion nach operativen Eingriffen und Traumen sowie bei Sepsis.
16. Verfahren zur Herstellung einer Fettemulsion zur intra¬ peritonealen Applikation, enthaltend ω-3-Fettsäuren, insbeson¬ dere Eikosapentaensaure (EPA) , und ihre physiologisch unbedenk¬ lichen Ester als Bestandteile der Fettphase, daε dadurch ge¬ kennzeichnet ist, daß man diese Fettemulsion auε -3-Fettsäuren, insbesondere EPA, oder ihren physiolo¬ gisch unbedenklichen Estern in Reinform oder als Bestand teil von Fischölen oder Fischölfraktionen, mindestenε einem physiologisch unbedenklichen Emulgator, - gegebenenfalls weiteren Fetten wie mittelkettigen Trigly zeriden (MCT) , gegebenenfalls α-Tocopherol oder physiologiεch unbedenk lichen α-Tocopheroleεtern, gegebenenfalls Ascorbinsäure oder physiologisch unbedenk¬ lichen Ascorbinsäureestern sowie üblichen Zusatz- und Hilfsstoffen durch Diεpergieren und darauffolgendes Homogenisieren erhält, wobei der gesamte Fettgehalt zwischen 5 und 20 % liegt und der Emulgatorgehalt zwischen 5 und 12 % (bezogen auf den
Fettgehalt) liegt.
PCT/EP1990/000171 1989-02-02 1990-01-31 Omega-3-fettsäurehaltige fettemulsion zur intraperitonealen applikation, ihre herstellung und anwendung WO1990008544A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT90902180T ATE97319T1 (de) 1989-02-02 1990-01-31 Omega-3-fettsaeurehaltige fettemulsion zur intraperitonealen applikation, ihre herstellung und anwendung.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP3903056.3 1989-02-02
DE3903056A DE3903056A1 (de) 1989-02-02 1989-02-02 Fettemulsion zur intraperitonealen applikation, ihre herstellung und anwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1990008544A1 true WO1990008544A1 (de) 1990-08-09

Family

ID=6373276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1990/000171 WO1990008544A1 (de) 1989-02-02 1990-01-31 Omega-3-fettsäurehaltige fettemulsion zur intraperitonealen applikation, ihre herstellung und anwendung

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0456670B1 (de)
DE (2) DE3903056A1 (de)
WO (1) WO1990008544A1 (de)

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993006812A2 (de) * 1991-10-11 1993-04-15 Fresenius Ag Verwendung einer emulsion, zur herstellung eines arzneimittels zur i.v.-verabreichung zur behandlung von hauterkrankungen
WO1994021232A1 (en) * 1993-03-22 1994-09-29 Betatene Limited Water dispersible therapeutic compounds
EP1279400A1 (de) * 2001-07-25 2003-01-29 Target Hit sa Änderung der Fettsäurezusammensetzung Organ- und Gewebe-Zellmembranen
EP2136784A1 (de) * 2007-02-27 2009-12-30 Atrium Medical Corporation Biologisch resorbierbare ölsuspension
WO2010104575A2 (en) * 2009-03-11 2010-09-16 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
EP2560633A2 (de) * 2010-04-23 2013-02-27 The Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine, Inc. Intravenöse omega-3-fettsäuren-zusammensetzungen sowie verwendungsverfahren dafür
US8993625B2 (en) 2009-03-11 2015-03-31 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
US9034389B2 (en) 2009-03-11 2015-05-19 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US9492596B2 (en) 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
US9592324B2 (en) 2006-11-06 2017-03-14 Atrium Medical Corporation Tissue separating device with reinforced support for anchoring mechanisms
US9682175B2 (en) 2004-09-28 2017-06-20 Atrium Medical Corporation Coating material and medical device system including same
US9801982B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
US9801913B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Barrier layer
US9844611B2 (en) 2005-09-28 2017-12-19 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
US10322213B2 (en) 2010-07-16 2019-06-18 Atrium Medical Corporation Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
CN111093399A (zh) * 2017-08-10 2020-05-01 儿童医疗中心有限公司 与包含鱼油和/或ω-3脂肪酸的乳剂有关的方法和组合物
US10772995B2 (en) 2004-09-28 2020-09-15 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US10814043B2 (en) 2004-09-28 2020-10-27 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US10864304B2 (en) 2009-08-11 2020-12-15 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4330664A1 (de) * 1993-09-10 1995-03-16 Beiersdorf Ag Verwendungen von Pflanzenölen
US5574065A (en) * 1994-04-21 1996-11-12 Clintec Nutrition Co. Method and composition for normalizing injury response
US6576264B1 (en) 1995-10-17 2003-06-10 Skyepharma Canada Inc. Insoluble drug delivery
US6465016B2 (en) 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
EP1079808B1 (de) 1998-05-29 2004-02-11 Skyepharma Canada Inc. Gegen hitzeeinwirkung geschützte mikropartikel und verfahren zur terminalen dampfsterilisation derselben
NZ511792A (en) 1998-11-20 2003-08-29 Skyepharma Canada Inc Dispersible phospholipid stabilized microparticles
AU5711501A (en) 2000-04-20 2001-11-07 Rtp Pharma Inc Improved water-insoluble drug particle process
US6634576B2 (en) 2000-08-31 2003-10-21 Rtp Pharma Inc. Milled particles

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0298293A2 (de) * 1987-07-08 1989-01-11 Fresenius AG Fettemulsion, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0311091A1 (de) * 1987-10-09 1989-04-12 B. Braun Melsungen AG Isotone omega-3-fettsäurenhaltige Fettemulsion und ihre Verwendung

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2515174A1 (fr) * 1981-10-23 1983-04-29 Roussel Uclaf Nouveaux triglycerides, procede de preparation et d'applications en dietetique et en therapeutique
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
JPS59172416A (ja) * 1983-03-18 1984-09-29 Terumo Corp 脂肪輸液
US4526902A (en) * 1983-10-24 1985-07-02 Century Laboratories, Inc. Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
DE3524788A1 (de) * 1985-07-11 1987-01-22 Lentia Gmbh Stabile, intravenoes applizierbare, waessrige fettemulsion und ein verfahren zu deren herstellung
US4678808A (en) * 1985-10-15 1987-07-07 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Rapid acting intravenous emulsions of omega-3 fatty acid esters
JPH0832628B2 (ja) * 1986-12-17 1996-03-29 株式会社ミドリ十字 トリグリセリド組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0298293A2 (de) * 1987-07-08 1989-01-11 Fresenius AG Fettemulsion, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0311091A1 (de) * 1987-10-09 1989-04-12 B. Braun Melsungen AG Isotone omega-3-fettsäurenhaltige Fettemulsion und ihre Verwendung

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AUGUST D.A.; SUGARBAKER P.H., SURGERY, vol. 97, 1985, pages 237
GILSDORF R.B. ET AL., J. AM. COLL. NUTR., vol. 4, 1985, pages 461
JENKINS J. ET AL., SURG. GYNECOL. OBSTET., vol. 154, 1982, pages 858
KLEIN M.D. ET AL., J. PEDIATR. SURG., vol. 20, 1985, pages 765
SCHADE D.S. ET AL., J. CLIN. ENDOCRINOL. METAB., vol. 52, 1981, pages 1165
STONE M.M. ET AL., J. PEDIATR. SURG., vol. 21, 1986, pages 267

Cited By (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993006812A2 (de) * 1991-10-11 1993-04-15 Fresenius Ag Verwendung einer emulsion, zur herstellung eines arzneimittels zur i.v.-verabreichung zur behandlung von hauterkrankungen
WO1993006812A3 (de) * 1991-10-11 1993-05-27 Fresenius Ag Verwendung einer emulsion, zur herstellung eines arzneimittels zur i.v.-verabreichung zur behandlung von hauterkrankungen
US5589508A (en) * 1991-10-11 1996-12-31 Fresenius Ag Use of an emulsion to prepare an intravensously administered medicament for treating skin diseases
WO1994021232A1 (en) * 1993-03-22 1994-09-29 Betatene Limited Water dispersible therapeutic compounds
WO2003009828A1 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Target Hit Sa Modifying the fatty acid composition of cell membranes of organs and tissues
EP1279400A1 (de) * 2001-07-25 2003-01-29 Target Hit sa Änderung der Fettsäurezusammensetzung Organ- und Gewebe-Zellmembranen
US10814043B2 (en) 2004-09-28 2020-10-27 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US9801982B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
US10792312B2 (en) 2004-09-28 2020-10-06 Atrium Medical Corporation Barrier layer
US10772995B2 (en) 2004-09-28 2020-09-15 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US10869902B2 (en) 2004-09-28 2020-12-22 Atrium Medical Corporation Cured gel and method of making
US11793912B2 (en) 2004-09-28 2023-10-24 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US10016465B2 (en) 2004-09-28 2018-07-10 Atrium Medical Corporation Cured gel and method of making
US9682175B2 (en) 2004-09-28 2017-06-20 Atrium Medical Corporation Coating material and medical device system including same
US9801913B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Barrier layer
US11083823B2 (en) 2005-09-28 2021-08-10 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US9844611B2 (en) 2005-09-28 2017-12-19 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US9492596B2 (en) 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
US9592324B2 (en) 2006-11-06 2017-03-14 Atrium Medical Corporation Tissue separating device with reinforced support for anchoring mechanisms
EP2136784B1 (de) * 2007-02-27 2015-11-04 Atrium Medical Corporation Biologisch resorbierbare ölsuspension
EP2136784A1 (de) * 2007-02-27 2009-12-30 Atrium Medical Corporation Biologisch resorbierbare ölsuspension
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US11166929B2 (en) 2009-03-10 2021-11-09 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US10285964B2 (en) 2009-03-10 2019-05-14 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US9655873B2 (en) 2009-03-11 2017-05-23 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
US9642826B2 (en) 2009-03-11 2017-05-09 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
US9034389B2 (en) 2009-03-11 2015-05-19 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
US8993625B2 (en) 2009-03-11 2015-03-31 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
KR101503970B1 (ko) 2009-03-11 2015-03-18 스테이블 솔루션스 엘엘씨 오메가-3 풍부화된 비경구 영양 수중-어유 에멀전
US8241672B2 (en) 2009-03-11 2012-08-14 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
WO2010104575A3 (en) * 2009-03-11 2011-02-24 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
WO2010104575A2 (en) * 2009-03-11 2010-09-16 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
US10864304B2 (en) 2009-08-11 2020-12-15 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
EP2560633A2 (de) * 2010-04-23 2013-02-27 The Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine, Inc. Intravenöse omega-3-fettsäuren-zusammensetzungen sowie verwendungsverfahren dafür
US9675572B2 (en) 2010-04-23 2017-06-13 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Intravenous omega-3 fatty acid compositions and method of use
EP2560633A4 (de) * 2010-04-23 2014-01-29 Jackson H M Found Military Med Intravenöse omega-3-fettsäuren-zusammensetzungen sowie verwendungsverfahren dafür
US10322213B2 (en) 2010-07-16 2019-06-18 Atrium Medical Corporation Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
US11097035B2 (en) 2010-07-16 2021-08-24 Atrium Medical Corporation Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
US10888617B2 (en) 2012-06-13 2021-01-12 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
CN111093399A (zh) * 2017-08-10 2020-05-01 儿童医疗中心有限公司 与包含鱼油和/或ω-3脂肪酸的乳剂有关的方法和组合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0456670A1 (de) 1991-11-21
DE59003557D1 (de) 1993-12-23
DE3903056A1 (de) 1990-08-09
EP0456670B1 (de) 1993-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0456670B1 (de) Omega-3-fettsäurehaltige fettemulsion zur intraperitonealen applikation, ihre herstellung und anwendung
DE4133694C2 (de) Verwendung einer Emulsion mit mehrfach ungesättigten Fettsären zur i.v.-Verabreichung zur Behandlung von Hauterkrankungen
DE60129134T2 (de) O/w emulsion
DE68905863T2 (de) Zusammensetzungen essentieller fettsaeuren.
DE3734147C2 (de) Isotone omega-3-fettsäurenhaltige Fettemulsion und ihre Verwendung
DE3687347T2 (de) Schnellwirkende, intravenoese emulsionen von omega-3-fettsaeureestern.
DE69818704T2 (de) Verfahren zur verbesserung der absorption und des transport von lipidlöslichen verbindungen mittels strukturierter glyceriden
EP0637957B1 (de) Verwendung einer omega-3-fettsäuren enthaltenden emulsion zur herstellung eines parenteral zu verabreichenden arzneimittels zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
DE69625616T3 (de) Lipidemulsionen mit optimierter hydrolyse sowie deren verwendung
CH644267A5 (en) Pharmaceutical compositions containing (all-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts, esters or amides
CH680789A5 (de)
DE3438630A1 (de) Kombinierte fettsaeurezusammensetzung zur senkung des cholesterin- und triglycerid-blutspiegels
EP0570829A1 (de) Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2355813B1 (de) Fettemulsion zur künstlichen ernährung von schwerkranken intensivpatienten
DE3721137A1 (de) Fettemulsion zur intravenoesen anwendung
DE4116004C2 (de) Nährstoffzubereitung
DE69118130T2 (de) Nahrung
EP0456764B1 (de) Omega-3-fettsäurenhaltige fettemulsion zur endotrachealen applikation, ihre herstellung und anwendung
EP1135146A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend fischöl, vitamin e und c und acetylsalicylsaüre gegen arteriosklerose
DE3884945T2 (de) Emulsion für parenterale verabreichung.
EP0651995B1 (de) Cyclosporin(e) enthaltende o/w Emulsion zur oralen Verabreichung
DE19956400B4 (de) Therapeutisch wirksame Zusammensetzung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE4338046A1 (de) Fettlösliche Arzneimittel erhaltende flüssige pharmazeutische Zubereitung zur oralen Anwendung
DE4042437A1 (de) Topische verwendung von (omega)-3-fettsaeuren-zubereitungen fuer verbrennungen
EP1147769A2 (de) Verwendung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren, insbesondere Omega-3-Fettsäuren, zur Behandlung von Enuresis und Inkontinenz

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LU NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1990902180

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1990902180

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1990902180

Country of ref document: EP