WO1986003197A1

WO1986003197A1 - 2,6-disubstituted 1,4-dihydropyridine derivatives and process for their preparation

Info

Publication number: WO1986003197A1
Application number: PCT/JP1984/000563
Authority: WO
Inventors: Ikuo Ueda; Daizo Morino; Koichi Takimoto
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1983-05-27
Filing date: 1984-11-26
Publication date: 1986-06-05
Also published as: EP0127150A2; EP0127150A3

Description

明細書

2， 6 — ジ置換 1, 4'一ジヒド口ピリジン誘導体およびその製造法

技術分野

この発明は 2, 6 — ジ置換一 1， 4 一ジヒドロビリジン誘導体およびその医薬として許容される塩に関する。

さらに ρψ棚には、この発明は血管拡張作用を有する新規 ¾ 2, ό 一ジ置換一 1， 4 ージ' ヒドロピリジン誘導体およびその医薬として許容される塩、その製造法およびそれを含有する血管拡張剤に関する。

発明の開示

この発明の 2， ό ージ置換一 1， 4 — ジヒドロピリジン誘導体は、そのジヒドロピリジン核の 5 位における置換基を構造上の特徴と. し、かつ公知化合物、例えば二フエジピンと比較して、よ ]) 強い活性を有する新規で有用る化合物である ο

この発明の 2, ό — ジ置換 _ 1， 4 一ジヒドロビリジン誘導体は次式で示すことができる。

〔式中、 E ¹ は 1 個以上の適当な置換基を有していてもよいァリーレ基または複素環式基、 E ² はエステ化されたカボキシ基、 E ³ は低級ァノレキ基、ァシレ基、保護されたアシスレ基またはシァノ基、 R ⁴ は低級ァノレキひ差換え 0ΓΛΡ1

wtf ーゾレ基、 A は低級アキレン基をそれぞれ意味する ) 上記式山で示される本発明の目的化合物において、ジヒドロピリジン孩の 4 位の不斉炭素原子に基づく 2個の光学異性体が^在するが、これらの異性体もこの発明の範囲に包含される。またこれらの異性体は本明細書中では上記の 1 つの式で表わされるものとする o

目的化合物（1)の医薬として許容される好適な塩は慣用の無毒性塩であ ]? 、例えば酢酸塩、トリフゾレ才 π酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスゾレホン酸塩、べンゼンスノレホン酸塩、ぎ酸塩、トスレエンスノレ■ ホン酸 ¾等の有機酸付； 0Π塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化フ素酸塩、硫酸塩、硝 ¾塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、または例えばァスノヽ。ラギン酸、グノレタミジ酸等の酸 ' ァミノ酸との塩等のよう ¾酸付加塩が挙げられる

この発明の目的化合物（I)は次の反応式で示される方法によ ]) 製造できる。

(1) 製造法 1 '

Ε·¹·— CH=C— CO— R 十 R^-C=CH-R²

C00A-G t CH。 0N0₂ ) , NH₂

(I) I)

またはその塩 C CH₂0N0₂ ) 3

Cl-1 またはその塩

Ον'.ΡΙ

―" r— :.

：渙ぇ (2) 製造法 2 0Π7 分解

' c 1-1 )

またはその塩

C 1-2)

またはその塩

<3) 製造法 3 (j) ヒドロキシゾレアミンまたは塩

(ii) 脱 7 剤

(1—2)

またはその塩

Ε'

G00-A-C〔 CH₂0N0 2 ) ¹3

H

C 1-5)

またはその塩

( 式中、 R ^ E^ R⁴ および A はそれぞれ前と同じ意味であ、 R は低級ァノレキゾレ基または保護されたアシノレ基、 R は保護されたアシノレ基、はアシノレ基をそれぞれ意味する）

原料化合物（I)および③は新規化合物を含み、下記製造 ζ 、 \

.·.?! 差換え - 法 A および B または常法によ製造すると；^できる (A) 製造法 A .

E C CH OHOg ) →

E -CH=C-C0-R

COOA-C C CHo ON0₂ )

(!)

(B) 製造法 B

R^-C0CH₂-E² + NH₃ H -C=CH-R²

またはその塩またはその塩

〔式中、 I ¹、 R²、 R 、 R ⁴および A はそれぞれ前と同じ意この明細書において使用される種々の定義の好適な例および説明を、以下詳細に述べる。

「低級」 ¾ る語とは、特に指示がなければ、炭素原子 ⁷！〜 6 個を意味するものとする。

R ¹ における「 1 個以上の適当な置換基を有していてもよいァリーノレ基」の例としては、フゝ卜 y ノレ、キシリ J . クメニノレ、メシチレ等が挙げられ、これらは例ばュ πττ 、臭素、ふ、沃素等のノヽ口ゲン、ニトロ、ヒト' π キシ、力ノレボキシ、例えばメトキシ、エトキシ、フ。口ポキシ、ィソフ。口ポキシ、ブトキシ、ぺンチノレ才キシ、 — へキシノレォキシ等の低級ァレコキシ基等のような 1

〜 5 個、好ましくは 1 〜 2 個の適当な置換基を有してい差換え

- てもよい。これらのうち好ましい例としては、例えば 2, 5 — ジクロ口フエ二ノレ等のジハロフヱニゾレ基、例えば 5 — 二トロフエ二ノレ等のニトロフエ二ノレ基力 s挙げられる。

R ¹ における「複素環基」の例としては、酸素原子、窒素原子および硫黄原子のよう ¾ ヘテロ原子を少くとも 1 個含む芳香族複素環式基が挙げられ、その好ましい例としては、例えば 4 一ピリジノレ等のピリジ /レ基のよう ¾窒素原子を含有する芳香族 ό 員複素環基が挙げられる。

R における「エステ化された力 /レポキシ基」の例としては、例ばメトキシカポ二ノレ、エトキシカノレボ二 /レ、フ。口ボキシカレポニノレイソプロボキシカゾレポ二ノレ、フ' トキシ方ノレボニゾレ、第三級ブトキシカスレホ' 二ノレ、ペンチフレオキシ力レポ二フレネ才ぺンチノレ才キシ力レポ二 /レ、へキシノレ才キシカノレポニゾレ等の低級ァノレコキシ力ゾレボ二ノレ基、 Ν , Ν — ジ置換ァミノ【低級）ァレコキシカノレホ — ^ S 、その例として、例えば Ν — ベンジ ' ノレ一 Ν — メチノレアミノメトキシカノレポニゾレ、 1 一または 2 — C Ν — ベンジノレ一 w — メチノレァミノ；）ェトキシカレポ二ノレ、 1 — または 2 — または 3 ― Ν — べンジノレ一 Ν — メチノレアミノ ) フ。口ホ° キシカノレボニノレ、 2 — ( Ν — ェチノレ

— Ν — フニネチノレアミノ；）ェトキシカノレボニゾレ等の Ν — 低級ァノレキノレ — Ν — フエ二ノレ ( 低級）ァゾレキノレアミノ

( 低級 ) ァノレコキシカノレボニノレ基のような Ν — 低級ァゾレキノレ一 Ν — ァノレ（低級）ァノレキノレアミノ（低級）ァゾレコキシカノレボ二ノレ基等が挙げられる。これらのうち、よ ])

OMPI

WiFO 好ましい例としては、 C 丄〜0 4 アクレコキシ力ゾレボ二ノレ基および N — 〔 C ₁〜 C ₄ ) ァノレキノレー U フエ二ノレ（〇丄〜G , ) ァゾレキゾレアミノ〔 C _∑〜C ₄ ) ァゾレコキシカノレポ二ノレ基カ挙げられ、最も好ましいものとしてはメトキシカボ二ノレ、ェトキシカノレボニノレ、ィソフ。口ポキシカノレポ二ノレ-および N ベンジスレー — メチノレアミ -ノエトキシカゾレボニゾレである

E E a および E ⁴ における「低級アキノレ基」の例としては、メチノレ、ェチゾレ、フ。口ヒスレ、イソフ。—ロヒノレフ' 千ノレ、ィソブチノレ、第三級ブチノレ、ペンチノレ、第三級ペンチノレ ― キシノレ等のよう ¾炭素原子 1 〜 0 個をする直鎖または分枝鎖状のァノレキ基が挙げられ、その好ましい例としては C ₄ ァレキレ基カ、さらに最も好ましい例としてはメチノレ基が挙げられる。

R ³ およびにおける「アシノレ基」の例としては、ホクレミスレ、ァセチノレ、フ。口ヒ才ニノレ、フ^ " チリノレ、イソプチリノレ、バレリノレ等の低級ァ /レカノィノレ基か'挙げられ、その好ましい例としては C 丄〜0 ₄ ァゾレカノィ基が、さらに最も好ましい例としてはホノレミノレ基が挙げられる。

R R a および R ¾ における「保護されたアシノレ基」とは、上記ァシノレ基の力ノレボニ /レ基力ァセタ一環状ァセタ — ノレ等のよう慣用の保護基で保護された基を意味する。そのよう ¾保護されたァシノレ基の好適な例としては、例えばジメトキシメチノレ、ジ' エトキシメチノレ、ジフ。口ポキシメ千ノレジブトキシメチ 7レ、 1, 1 — ジメトキ

'し

S換 OiViPI

i> W wi iPfOu . oN シェチノレ、 1, 1 — ジェトキシェチ /レ等の 1， 1 ージ（低級） •ァレコキシ（低殺）アルキレ基、例えば 1， 5 — ジ' 才キソラン一 2 ーィノレ、 2 ーメチノレー 1， 5 — ジォキソラン一 2 — ィノレ、 2 ーェチノレー 1, 3 — ジ才キソラン一 2 — イノレ、 2 — フ。口ピゾレー 1， 3 — ジォキソラン一 2 ーィノレ、 1, 5 - ジ才キサン一 2 — ィノレ、 2 — メチノレ一 1， 3 — ジ才キサン — 2 — ィ 'レ等の 1， 1 - ( 低級）アルキレンジ才キシ（低級）ァノレキレ基等が挙げられ、よ ]9 好ましい例としてはジ · （ c 丄〜c ₄ ) ァゾレコキシメチノレ基が挙げられ、さらに最も好ましいものとしてはジメトキシメチノレ基およびジェトキシェチゾレ基が挙げられる。

A における「低級ァレキレン基」の例としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、フ。ロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン等の炭素原子 1 〜 6 個を有する直鎖または分枝鎖状のアキレン基が挙げられ、それらのうち、よ ]9 好ましいものとしては

C ァ /レキレン基カ、最も好ましいものとしてはメチレン基が挙げられる。次に 2， 6 — ジ置換一 1, 4 ージヒド口ピリジン誘導体およびその塩の製造法を詳細に説明す o

(I) 製造法 1

化合物（： 1 一 1 ) またはその塩は、ィヒ合物（!）に化合物

(II)またはその塩を反 ίΕさせることによ製造できる。

原料化合物（I)および（II)には、それぞれその分子内の二重結合に基づくシスおよびトランス異性体が含まれ、そ

. —〔へ、, 差換え ― のよう ¾異性体は両者ともこの製造法の原料化合物として使用することができる。，

この反応は溶媒を非存在下、または存在下に行なうことができ、そのよう ¾溶媒としてはベンゼン、トエン、キシレン、クロロホノレム、四塩ィ匕 .炭素、塩ィ匕メチレン、ィ匕エチレン、メタノーノレ、エタノーノレ、ブチノレアノレコ一ノレ、第三級ブチ ⁷レア 7レコ — ノレ等の慣用の溶媒が挙げられるが、その他この反応に悪影響を及ぼさない溶媒も使用できる。

反温度は特に限定され ¾いが、反応は通常室温または 0P温下いし加熱下で行なわれる。

この製造法において、別法として、例えば化合物（I)の存在下に化合物（： I 一 A ：) を化合物（： I 一 B ) と反応させることもでき、そのようる反応態様もこの製造法の範囲内に包含される。

(2) 製造法 2

化合物（： I 一 2 ) またはその塩は、化合物（： 1 — 1 ) またはその塩を加水分解に付すことによ製造できる。

化合物（： 1 — 1 ) またはその塩は、上記製造法 1 で説明した方法によ ]? 製造できる。

この製造法において、化合物（： I - 1 ) の R の保護されたアシノレ基がアシノレ基に変化する。この製造法の加分解はいわゆるァセタ一基を対応する力ノレボニレ基への変換に適用される慣用の方法で行なわれ、例えば酸性邡 ZK分解、すなわち、例えば塩酸、硫酸等の無機酸ま

¾ϊ¾えたは例えばぎ酸、酢酸、トリフノレオ口酢酸、： p — トノレエンスノレホン酸等の有機酸のような酸、または酸性イオン交換樹脂の存在下における加水分解が好ましい。

H N

この加 7K分解は水、アセトン、メチノレエチノレケトン、ジ才キサン、エタノーレ、メタノ — ノレ、 N ， N — ジメチノレホノレムアミド、ジメチノレスノレホキシドのよう適当 ¾ 慣用の溶媒中で行 ¾われるが、その他この反応に悪影響を及ぼさるい溶媒であれば使用でき、またそれらの緩衝溶液中で行るつてもよい。

反応温度は特に限定されないが、反応は通常冷却下、室温または若干上昇させた温度で行なわれる。

(3) 製造法 3

化合物（ 1 - 5 ) またはその塩は、化合物（ 1 2 ) またはその塩にヒドロキシノレアミンまたはその塩次いで脱剤と反させることによ製造できる。

この製造法において、原料化合物（ I 一 2 ) のホノレミノレ基は第一工程でヒドロキシィミノメチノレ基に変ィヒし、さらに第二工程でシァノ基に変化するものであ、その反式は次に示すとお i である。

E-

R² C00A-CC CH₂0N0₂ ) ₃ ヒドロキシスレアミンまたは

0HC E

C第一工程）

C 1-2)

またはその塩

差換え

Cl-3)

またはその塩脱 Z 剤

C第二工程）

R

R C00A-CC CHgO Op ) 3

NCへ if E

H

Cl-5)

またはその塩

〔式中、 II ¹、 E ²、 H⁴ および A はそれぞれ前と同じ意味）

(i) 第一工程 '·

ヒドロキシノレアミンの好ましいとしては、例えば塩酸、硫酸等の無機酸または例えば酢酸等の有機酸のようる酸との塩が挙げられる。

この工程の反応は、いわゆるォキシム化反のようる常法を適用でき、例えば、水、ジォキサン、テトラヒドロブラン、メタノ一ゾレ、エタノーノレ、ジメチノレホノレムァミド、ぎ酸、酔酸のよう ¾慣用の溶媒およびこの反 ίϊ、に悪影響を及ぼさない溶媒の存在下で行なわれる。

反応温度は特に限定され ¾ いが、反は通常冷却下、室温または若干上昇させた温度で行なわれる。

ヒドロキシレアミンの塩を反試剤として使用する場合、塩基の存在下に反応を行 ¾ うのが好ましく、そのよ差渙ぇう塩基の例としては、例えば水酸化ナトリウム、 7 酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリゥム等のァ /レカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸素塩のよう無機塩基、例えば酢酸ナトリゥム、酢酸力リゥム等のア力リ金属ア力ン酸榼のよう ¾有機塩基等が挙げられる。

第一工程の反応生成物は単離、精製してもしるくても次の第二工程に付すことができる。

(ii) 第二工程

この工程で使用される脱水剤の例としては、例えばぎ酸等の有機酸、例えば無水酢酸、無水安息香酸、無水フタ酸等の有機酸無水物、例えば塩化ァセチノレ、塩化べンゾィ ··ノレゝ ¾ィヒトリクロロァセチレ、塩ィ 1：メシノレ、塩ィじ — トシノレ、クロ口さ、、酸ェチノレ、クロ口さ、'酸フエ二ノレ等の有機酸ハロゲン化物、例えば塩化チォニ、五塩化燐、ォキシ塩化憐、三臭化憐、塩化第二スズ、四塩化チタン等の無機ノヽロゲン化合物、例えば N , N — ジシクロへキシノレカノレボジイミド、 U — シクロへキシゾレ一 N — モノレホリノエチゾレカノレボジィミド等の力ノレボジィミド、 N , N _ カノレボニノレジィミタ、 - ソ，一ノレ、ペンタメチレンケテン一 N ーシクロへキシレイミン、エトキシアセチレン、 2 — ェチノレー 7 — ヒドロキシイソォキサゾリゥム榼、例えば五酸ィヒ憐、ポリ燐酸ェチノレエ 'ステノレ、燐酸トリエチノレ、憐酸フ二ノレ等の上記外の憐化合物等のような慣用の有機または無機脱水剤が挙げられる。差換えこの反応は上記第一 '工程で挙げたよう基に加えて、例えばトリェチノレアミン等のト -リアノレキノレアミン、例えばピリジン、ピコリン、ノレチジン等のピリジンィヒ合物、例えば N , N — ジ' メチノレべンジゾレアミン等の N , N — ジ置換ペンジノレアミン等のよ .うな有機ァミンの存在下に行なうこと力できる。

この反応は通常ジェチノレエ — テノレ、ジメチノレホノレムァミド、ピリジン、酢酸、ぎ酸、ベンゼン、四 ¾化炭素、クロロホ /レム、ィ匕メチレン、テトラヒドロフラン、ジォキサン等の慣用の溶媒中で行 ¾われるが、その他この反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば使用できる。

反応温度は特に限定されいが、反応は通常室温ないし Tin熱下の範囲で行 ¾ われる。 '

上記製造法によ ]9 得られる目的化合物は通常使用される方法、例えば、抽出、クロマトグラフィー、沈灘、再結晶等によ ]? 、反 ^混合物から分離、単離、精製すること力 Sできる。 ·

このようにして得られる化合物（I)は、しばしば 1， 4 一ジヒドロピリジン核の 4 位の不斉炭素原子の存在に基づく光学異性体を含むことがあ！）、それらは個々の異性体として、またはそれらの混合物として存在し得る。ラセミィヒ合物は、例えば酒石酸またはカンファースゾレホン酸等の慣用の光学活性酸によ ]) ジァステレオマ — に導くよう慣用のラセミ分割法によ！）、個々の光学異性体に分割することができる。差換え ' -:—、. '. 化合物（およびその医薬として許容される塩は力ゾレシゥム拮 ^;作用および二 b 口グリセリン様作用を示し、ま強い血管拡張活性を有するものであ ]? 、冠不全、狭心症および心筋梗塞のよう ¾冠血管障害および高血圧症の治療に有用である。.

この発明の 2, 6 — ジ置換一 1， 4 一ジヒドロビリジン誘導体（1)またはその医薬として許容される塩を血管拡張剤として経口、非経口および外用投与する場合、その投与量は、 1 回当、上記目的化合物を有効成分として約 0. 0 1 〜約 1 0 0 □ ^、好ましくは約 0. 1 〜約 5 0 0 ^ 含有させるが、投与単位あた ]? の有効成分量は、有効成分の活性、患者の年令、状態、病気の種類によ ] 適宜選択される。 '

有効成分は通常、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセ剤、トローチ剤、舌下剤または坐剤のような固型剤、またはシ口ップ剤、注射剤、乳剤、レモネード等のようる懸濁液または液剤等に製剤化される。また必要にじて上記製剤に補助剤、湿潤剤、安定剤およびその他の慎用の添剤を添 Iすることができ、そのようなものとしては例えば乳糖、ステアリン酸マグネシゥム、白土、蔗糖、コ— ンスタ一チ、タノレク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ぺクチン、アラビアゴム、ビーナッ油、オリ一ブ油またはゴマ由、カカオ S旨、ボリエチレンク" リコ一ノレ、ヒドロキシフ。口ヒ 7レメチノレセゾレロースまたは他の慣用のものが挙げられる。また上記の製剤はモノステアリン酸グリセ差換えリノレゝジステアリン酸グリセリノレ、ヮックス等の遅延剤を含有していてもよい。 - 上記製剤中、特に目的化合物（1)またはその医薬として許容される塩と、ヒドロキシフ。口ピゾレメチノレセノレロースからなる製剤が経口投与に適している。

化合物（I)の有用性を示すために、この発明の代表的化合物の薬理試験結果を次に示す。

摘出冠動脈に対する効果

試験法

ぺントノ、° クレビタ一ノレで麻酔した犬から、外怪 2. 0 薦の太い Ϊί動脈を切除した。この太い冠動脈から長さほ 1 5 のラセン状片を切取、 E G TA0. 2 mMを含み、カノレシゥムを含ま ¾ぃタィ口一'ド溶液を充たした臓器浴'中に 57 でで懸垂し、酸素？ 5 %および二酸化炭素 5 %の混合ガスを通気した。ラセン状片の張力を力変換器を介してポリグラフに記録した。初期静止張力を太い冠動脈について 1. ϋ に調整した後、ふつ化力リウム 1 0 慮を臓器浴に Tinえて太い冠動脈片の張力を 1. 4 〜 1. ό 9 に上昇させた。

次いで、試験化合物を累積的に添 !] Π し、最終的にパパベリン 1 D一⁴ Μ を顶えて最大弛緩値を測定した。 ED ₅ 0値は平均累積用量一作用曲線から求めた c パパべリン 1 α一⁴

Μ の効果 = 1 0 0 % ) 。

試験化合物

4 C 2， 5 ジクロロフ二ノレ）一 5 エトキシカノレ差換えボニノレ - 2,' 6 ージメチノレー 1， 4 ージヒド口ピリジン一 3 一力 IV ボン酸 3 — 二トロ才キシ — 2, 2 — ビス〔ニトロォキシメチノレ ) プロピノレエステノレ以下化合物 A と称す）、

6 一シァノー 5 — メトキシカクレポニノレー 2 — メチスレー 4 一 C 3 — 二トロフエ二ノレ）一 1， 4 ージヒドロピリジン - 5 - 力ノレボン酸 5 — ニトロォキシ一 2， 2 一ビス（二卜口才キシメチレ）プロピノレエステノレ（以下ィ匕合物 B と称す）、

比較化合物として 2， 6 — ジメチノレ一 4 一 ( 2 — 二ト口フエ二ノレ ) 一 3， 5 ージカゾレボン酸ジメチノレエステノレ（公知化合物であ ]9 、一般名二フヱジピンと称される）試験結

原料化合物（f)および )の製造法を以下詳細に説明する。 (Α) 製造法 A

化合物（1)は、化合物（ ]1 一 A ) を化合物（： I - B ) と反応させることによ j 製造できる。、この反 )^は溶媒の非存在下、または存在下に行なうことができ、そのようる溶媒としては、ベンゼン、トノレエン、キシレンのような慣用の溶媒が挙げられ、さらにこの反応に悪影響を及ぼさない溶媒も使用できる。

この反応は、例えば酢酸等の酸、例えばピリジン、ピ差換え 1 ό

コリン、ピぺラジン、ビぺリジン等の塩基または慣用の緩衝溶液のような試剤によつて促進される。

これらの剤は反 ¾促進剤として作用し、これが液体である場合には溶媒としても使用できる。またこの反 is は、；οπ温または邡熱によっても促進される。反応条件は反応化合物、溶媒および使用される試剤の種類によ D適宜選択 ci れ o

この製造法で使用される化合物（ I - B ；) は新規であ i?、下記反応式で示される方法によつて製造される。 HO— A-C CH OKT0₂ ) ,

R -COCHgCOO— A— G ( CH_£0N0₂ ) .

式中、 R J はメチレン、ェチリデン、プロピリデン、ィソフ°口ピリデン等の低級アキリデン基を意味し、 R⁴ および A は前と同じ意味）

この原料合成反 ^は通常溶媒中で行なわれ、そのよう ¾ 溶媒としては例えば塩ィヒメチレン、クロ口ホム、その他この反 ¾に悪影響を与えない溶媒が使用でき、またこの反 ISは通常冷却下ないし M熱下で行なわれる。

(B) 製造法 B

化合物 )またはその塩は、化合物（ 11 - A ) またはその塩をァンモニァと反 ]^させることによ製造できる。ヅこの反応は通常、および反応に悪影響を及ぼさい溶媒中で行なうことができる。

反温度は特に限定されるいが、反は通常冷却下

いし加温下で行なわれる。

原料化合物（II)および )は慣用の方法によ ]9 分離、精製することができる。

以下この発明を実施例によ ]9 説明する。

原料化 _合物製造

製造法 1

ジケテン〔 2. 0 2 ）のクロロホ 7レム溶液を、ペンタエリスリトーレ . 三硝酸エステノレ（ 5. 4 2 ^ ) および酢酸ナトリウム（ 2 ? ^ ) のクロ口ホム（混液に ¾拌下、 2 5 でで 5 分間かけて滴不する。この反 ¾ 液を 2 5 でで 3· 5 時間攪拌し、次いで 1. 5 時間邡熱還流する。 2 5 でに冷却後、混合物を 7J 中に注ぐ。クロロホ

レム麿を分取し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後减圧濃縮する。得られる残渣をジェチゾレエーテノレとエタノーノレとの混合物から再結晶して、融点 5 9 〜 6 D でのァセト酢酸の 5 — 二トロ才キシ一 2, 2 — ビス〔ニトロォキシメチノレ）フ。口ピノレエステゾレ（ 4. 8 7 ）を得る。

IH(ヌジョ— 7レ）： 1748 ,1712,1658， 102； ¹

NMRC CDCI₃ ) <5： 2.25 C 3 Ξ , s ) , 3.54 C 2 H , s ) , 4.51 C 2 Ξ , s ) ,

4.56 C 6H , s )

元素分析 C 9H_{1 3} N ₃0_{1 2} として、

計算値： c : 30.45 H： 3.69 ： 11.85 差換ん f L.

Λ, \Ί\\-Ο 、 ' ' 実測値： c: 30.58 Ξ： 5.6 D ： 11.58

製造例 2

4， 4 ージメトキシァセト酢酸メチノレ 8. 8 ^ ) および 9. ό %メタノーノレ性アンモニア（： 2 1. 7 ）の混合物を、室温で 7 時間攪拌する。反応混合物を濃縮した後、残留する油状物〔 8. ό 9 ) を減圧蒸留に付し、？ 5〜9 ？で / 0. 5 麟 Hgの留分を集めて、 5 — ァミノ一 4， 4 ージメトキシァセト酢酸メチノレ〔 0. 9 ）を得る。

i フイノレム）： 3450 , 5350， 2820 ,1667.1620 Γ¹

NME CDCI₃ ) (5： 3.55 C 6 H , s ) , 5.65 C 5 H , s ) , 4.79 C 2 H , s ) ,

6.40 1 κ , ブロード）

目的化合物の製造

実施例 1 '

2， 3 — ジクロロべンズァノレデヒド（： 0. 7 □ 〕、ァセト酔酸の 5 — 二トロ才キシ一 2， 2 — ビス〔ニトロ才キシメチノレ）プロピゾレエステノレ（ 1. 4 2 ；）および 5 — アミノクロトン酸メ- チノレ（： 0. 4 ό ) の第三級ブチノレアノレコー ^ C 3 ) 溶液を 4. 5 時間； TO熱還流する。反応混液を 2 5 でに冷却し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲノレ（ 6 0 ）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホノレムとメタノーノレの混合溶媒〔容積比 1 0 0 ： 1 ) で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去する。得られた残渣をジェチノレエーテノレとジィソプロピノレエーテノレの混合溶媒力ゝら再結晶して、融点 1 1 5 〜 1 1 7. 5 °C の 4 一〔 2， 3 — ジクロロフヱ二ノレ）

' , ひ。一 5 — メトキシカルボニノレー 2， ό ージメチノレー 1， 4 ージヒドロピリジン一 3 — 力ノレボン酸 3 — 二トロォキシ一 2， 2 — ビス〔二トロ才キシメチノレ）フ。口ピゾレエステゾレ ( 1. 1 1 ）を得る。

ΙΕ(ヌジョ一ノレ）： 3340 ,1706.1654,1652.1272.860^^-1

NMEC CDCi₃ )5： 1.95 C 5Ξ , s ) , 2.00 C 5H , s ) , 5.66 C 5 Ξ , s ) ,

4.24 C 2 Η , s ) , 4.44 C ό Η , s ) , 5.4 ό C 1 Η , s ) , 5.92 C 1 Η , s ) , 7.D-7.5 C 5Η , m )

元素分析 C ₂ i Η ₂ 2 C 12 Ν 0 i ₃ として、

計算値： C : 41.39 H： 5.64 N： 9.19

実測値： c： 41.71 H： 3.77 N： 8.9?

実施例 2

2' 5 ージクロロべンス" ァノレデヒド 0.8 8' 9 ) 、ァセト酢酸の 3 — 二トロォキシー 2， 2 一ビス（ニトロ才キシメチノレ ) フ。ロヒノレエステ ^ C 1. 7 8 ^ ) 、酢酸〔 5 0 ^) およびピぺリジ- ン ( 5 0 ^ ) のべンゼン〔 1 □ ) 混合物を 1. 7 5時間加熱還流し、この間生成する Z を共沸によ ] 除去する。反応混液を冷却し、フ K、炭酸素ナトリゥム 7K溶液および 7Κで順次洗铮し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮して、 2 - C 2, 5 - ジクロロベンジ— リデン）ァセト酢酸の 3 — ニト口才キシ — 2， 2 _ ビス C 二ト口才キシメ千ノレ）フ。口ピノレエステノレを得る。 3 — ァミノクロトン酸ェチノレを上記で得られた生成物に混合

"3 0 o この混合物を 8 ϋ 〜？ 0 °Cで 1. 5 時間攪拌し、冷却する。混合物を酸ェチノレに加えて塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。酢酸ェチノレ層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチノレとトェンとの混合溶媒〔容積比 1 ： 1 2 ) で溶出する。所の化合物を含む画分を集め、滅圧濃縮して黄色粉末を得る。粉末をエタノーノレから再結晶して、融点 1 3 5 〜 1 3 7 での 4 一 C 2， 3 ージクロ口フエ二ノレ）一 5 — エトキシカフレボニノレ一 2， 6 — ジメチノレー 1, 4 ージヒドロピリジン一 3 — 力ノレボン酸 3 — 二ト口才キシ一 2, 2 — ビス（二トロォキシメチ /レ）プロピノレエステノレ（ 1. 5 ? ^ ) を黄色結晶として得る。

IE ヌジョ—ゾレ）：5340 , 1707.16540Γ¹

MECCDCi₃ )<5: l.22 C 3H , t , J = 7H Z ) , 2.29 C 3 H , s ) , 2.52 C 5 Ξ , s ) , 4_;12 C 2 H ，四難， J = 7H z ) , 4.24 2H , s ) ,

4.44 C ό H , s ) , 5.43 C 1 Ξ , s ) , 5.89 C 1 H , s ) , 7.1 -7.5

C 3H , m )

元素分析 C _{2 2}H_{2 4} C l ₂ N ₄0 i ₃ として、

計算値： c .: 42.3？ H： 5.88 N： 8.9？

実測値： c： 42.45 H： 5.84 N： 9.13

実施例 3

2, 5 — ジクロロべンズァノレデヒド（ 0. 7 D ^ ) 、ァセト酢酸の 3 — ニト口才キシー 2， 2 — ビス（：二ト口才キシメチノレ）プロピゾレエステノレ（： 1. 4 2 ) および 3 — ァミノクロトン酸イソフ。ロピノレ（： 0. 5 7 ）の第三級ブチノレァノレコ — レ〔 3 ) 溶液を 5. 5 時間邡熱還流する。反応差換え混液を 2 5 でに冷却し、次いで減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲノレ（： ό 0 ^ ) を用いたカラムクロマトグラフィ一に付し、クロロホゾレムで溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を圧下に留去して、白色粉末を得る。粉末をジェチレエーテノレとジィソプロピノレエーテノレの混合溶媒から再結晶して、融点 1 5 5 〜 1 5 0. 5 での 4 一〔 2， 3 — ジクロロフヱ二ノレ）一 5 — イソプロポキシカノレボニノレ一 2， ό ージメチノレー 1， 4 ージヒドロピリジン一 3 — 力ノレボン酸 3 — 二ト口才キシー 2， 2 — ビス ( ニトロォキシメチ /レ）フ。口ピゾレエステノレ（ 1. 3 6 ^ ) を白色結晶として得る。

IIUヌジョークレ）： 3350 , 1700 , 1654 , 1028 , 1272， 857cm -¹

NMHC GDC1₃ ) 5： 1.09 C 5 Ξ , d , J = 6 H z ) , 1.25 C 5Ξ , d , J =

6Ξ ζ ) , 2.50 C 6 Η , s ) , 4.20 C 1 Η , d , J =12Η Ζ ) , 4.55 C 1 Ξ , d. , J =12Η ζ ) , 4.46 C όΗ , s ) , 5.05 1 Ξ，七諭， J = 6Hz ) , 5.45 U Η , s ) , 5.8 ? Μ Η , s ) , 7.0-7.5 C 3Ξ , m ) 元素分析 C _{2 2} H _{2 5} C 1₂ N ₄ 0 として、

計算値： c ： 43.34 H： 4.1 1 N： 8.79 実測値： c： 42.94 E : 5.97 N： 8.75

実施例 4

2， 3 — ジクロロべンズァノレデヒド（ 0. 7 0 ）、ァセト酷酸の 3 — 二トロォキシ一 2， 2 — ビス（ニトロ才キシメチノレ）フ。ロピノレエステノレ〔 1. 4 2 ^ ) および 3 — アミノクロトン酸 2 一（ N — ベンジレー N — メチノレアミノ）

差換え —-—―

、 - \ Λ 0 ヱチノレ（： 0. 9 9 ^ ) の第三級ブチノレア 'レコ一ノレ（ 3 ml ) 溶液を ό 0 でで 2 時間加熱し、次いで 5. 5 時間還流する。反応混液を 2 5 でに冷却し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲノレ〔 5 4 ^ ：) を用いたカラムクロマトグラフィ一に付し、クロロホノレムとメタノーノレの混合溶媒

( 容積比 1 0 0 ： 1 ) で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を滅圧下に留去して、黄色の粘稠性油状物を—得る。この油状物を再度シリカゲ（ 2 7 ）のカラムクロマトグラフィーに付し、トノレェンと酢酸ェチノレの混合溶媒（容積比 5 : 2 ) で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を滅圧下に留去する。得られる残渣をェタノ一ノレに加え、塩ィヒ水素のエタノーノレ溶液で処理する。 .溶媒を減圧下.に留去して、. 5 - C 2 - C Ν 一べンジノレ一 Ν· — -メチノレアミノ）ェトキシカノレボニノレ J - 4 - C 2， 3 — ジクロロフエ二ノレ） _ 2， ό — ジ- メチノレー 1， 4 — ジヒドロピリジン一 3 — 力ノレボン酸 3 — 二トロォキシ一 2, 2 — ビス（ニトロォキシメチノレ）フ。ロピレエステレの塩酸槿（： 0. 4 0 9 ) を無定形黄色粉末として得る。

IIUヌジヨ一ノレ）：3150,1696 , 1038 , 1272 , 847cm一¹

NME CDCI₃ )3:2.37〔 όΗ , s ) , 2.4— 2.? C 5Η , m ) , 3.50 C 2 Η , ブロード）， — 4.8 C 6 Η , m ) , 4.49 C 6 Η , s ) , 5.40 C 1 Ξ , s ) , 6.85-7.75 C 8Η , m j , 8.18 C 1 Η , s ) , 12.2 c 1 Η , ブロード）

元素分析 C _{3 0}H _{3 3} C 1₂ N ₅0_{1 3} . HC 1 として、

計算値： c : 46.20 H： 4.40 N： 8.99 c i： 15.ό 5

ΟΜΡΙ ん 2

実測値： c ： 4 5.5 5 Ξ ： 4.5 7 ： 8.8 7 c ι ： 1 3.5 7

実施例 5

2, 3 — ジクロ口べンズァノレデヒド（： 0. 8 8 ）、ァセト酢酸の 5 — ニトロォキシ一 2， 2 — ビス（：ニトロ才キシメチノレ）プロピノレエステノレ（： 1. 7 8 ^ ) 、酢酸（： 2 5 ) およびピぺリジン（： 1 7 ^ ) のベンゼン（ 1 0 ) 混液を 1. 5 時間； !JP熱還流し、この間生成する水を共沸によ i 除去する。反 ¾混液を 2 5 °C に冷却し、 ZK、炭酸水素ナトリゥム 7Κ溶液および 7 で順次洗狰し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後減圧濃縮して、 2 — （ 2， 3 — ジクロ口べンジリデン：）ァセト酢酸の 3 — 二トロ才キシ一 2， 2 — ビス（二ト口才キシメチノレ）フ。口ピノレエステゾレを得る。この生成物を第三-級： Τ チゾレア ⁷レコ — ノレ C 3 mi ) に溶 _¾解し、これに 3 — ァミノクロトン酸 2 — C N — ペンジノレー N — メチノレアミノ）ェチノレ（ 1. 2 4 ）を； 0Πえる。この混合物を 8 0 でで 5 時間 ft拌し、 2 5 でに冷却後減圧濃縮する。得られる残渣をクロ口ホレム（： 5 0 ¾^ ) に顶え、 2 N ¾酸（： 1 で 2 回、次いで水で洗浄する。クロ口ホレム暦を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧濃縮して黄色の粘稠性油状物を得る。この油状物をシリカゲノレ C 9 D ^ ) のカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホノレムとメタノーノレの混合溶媒〔容積比 5 0 ： 1 ) て溶出する。所望の化合物を含む画分を集め減圧濃縮する。得られる残渣をェタノ一ノレに加え、塩化水素のエタノーノレ溶液で処理する。溶媒を減圧下に留去して、 5 — 〔 2 差換え ― N — べンジゾレー N — メチノレアミノ）エトキシカノレボ二ノレ〕一 4 一 c 2, 5 — ジクロロフエ二ノレ：）一 2, ό — ジメチノレー 1, 4 ージヒドロピリジン一 3 — 力ノレボン酸 5 — 二トロ才キシ一 2， 2 — ビス〔ニトロ才キシメチノレ）プロピ 5 ノレエステノレの ¾酸 ¾ ( 1. 9 5 ）を無定形黄色粉末とし

て得る。

IIUヌジョ一ノレ） :3150.1696 , 1638 , 1272 , 847 —¹

元素分析 C _{3 0} H _{3 3} C 1₂ N ₅0 _{1 3} - H G 1 として、

計算値： c : 40.20 Ξ： 4.40 ： 8.99

ic 実測値： c： 40.45 H： 4.62 N： 8.74

実施例 ό

実施例 1 と同様にして、 3 — 二ト口ベンズァゾレデヒド

( 0. 6 0 ）を、ァセ .ト酢酸の 3 — ニトロ才キシ 2， 2 — ビス（：二ト口才キシメチノレ）フ。口ピ 7レエス' テノレ〔 1.42

15 9 ) および 5 — ァミノクロトン酸ェチノレ（ 0. 5 2 ^ ) と

反させて、融点 1 4 3 〜 1 4 5 "C の 5 — エトキシカノレボニノレ一 2, ό ジメチノレー 4 —■〔 3 一二ト口フエ二ノレ〕一 1, 4 ージヒドロピリジン _ 3 — 力ノレボン酸 3 — 二ト口ォキシ一 2， 2 — ビス（ニトロォキシメチノレ）プロピノレエ

20 ステノレ（： 1. 4 2 ）を得る。

ェ n (ヌジョ一ノレ：) ： 3340 ,1705,1646 , 1275， δόΟ Γ¹.

NMRC CDCI₃ ) δ： 1.29 C 5 H , , J=7H z ) , 2.54 C 5H , s ) , 2.43

c 5H , a ) , 4.17 C l H , (i , J=12Hz ) , 4.18 C 2H ,四雛 , j = 7Hz ) , 4.22 H , <i , j = 12Hz ) , 4.40 C 0H , s ) ,

25 5.0 ό C 1 H , s ) , 6.25 C 1 H , a ^ , 7.2-8.2 4H , m )

-ー Λ -' 元素分析 ^ 2 2 ^ 2 5 N ₅ O として

計算値 σ： 44.08 Ξ： 4.20 ： 11.08

実測値 c： 45.75 H： 4.12 N： 11.62

実施例 7

実施例 1 と同核にして、 5 — ニトロべンズァノレデヒド C 1 5 1 ^ ) を、ァセト酢酸の 5 — 二トロォキシ一 2， 2 一ビス（ニトロ才キシメチノレ）フ。口ピノレエステノレ（ 355

および 5 — ァミノクロトン酸イソプロピノレ〔 1 4 5 と反させて、融点 1 4 5 〜 1 4 5 での 5 — イソプロポキシカノレボニノレー 2， ό ージメチゾレ一 4 一 C 3 一二ト口フエ二ノレ） — 1， 4 ージヒドロピリジン一 3 — 力ノレボン酸 3 — 二ト口ォキシ一 2， 2 — ビス（：二トロ才キシメチゾレ）プロピノレエステノレ（ 5 7 5 ^ ) を得る。 .

IR(ヌジョ一ノレ）：5560,1700 ,1655,1640 , 1276.854CM-¹ NMRC CDCi₃ ci:1.22 3Ξ , Ι , J = 6H Z ) , 1.29 C 5Η , d , J =

ό Η ζ ) , 2.57 C 5 Η , s , 2.43 ( 3 Η , s ) , 4.20 C 2 Η , s ) , 4.39 ί ό Ξ■, s j , 5.06 C 1 Ξ，七 ¾, J = 6H ζ ) , 5.08 1 Η , s 3 , 6.05 C 1 Η , s ) , 7.5-8.3 C 4Η , m )

元素分析 C 2 3 Η _{2 7} Ν ₅0 ₅として、

計算 ί直： c： 45.05 H： 4.44 N： 11.42

実測！直： c： 45.1 ό H： 4.42 ： 1.32

実施例 8

実施例 1 と同様にして、ニコチンアデヒド（ 0. ό 4

9 ) を、ァセト酢酸の 5 — 二トロ才キシ一 2， 2 — ビス

( ニトロォキシメチゾレ）フ。口ピノレエステノレ〔 2. 1 ί 9 )

ΟΜΡ!

0 . ノ 2 ό

および 3 — ァミノクロトン酸ェチ（： Q.7 7 9 ) と反応させて、融点 1 3 6 〜 1 5 7 での 5 — エトキシカノレポ二ノレ一 2, ό — ジメチノレ一 4 一 C 3 — ピリジづレ） - 1, 4 - ジヒドロピリジン一 3 — 力ゾレボン酸 3 — 二ト口ォキシ一

2. 2 — ビス（二トロォキシメチノレ ) フ。口ピノレエステノレ〔 1. 8 0 ^ ) を得る。

IIUヌジョ-ノレ）： 5150 , 1689， 1045 , 1260 , 850W¹

NMEC CDGi₃3 ^： 1.28 C 5 Ξ , t , J=7H ζ ) , 2.50 C 5 H , s ) , 2.59

C 5Ξ , s j , 4.16 C 2H ,四藤， J = 7H Z ) , 4.1 ό C 1 H , α , J =1 2Ξ ζ ) , 4.21 ( 1 Η , α , J =1 2Ξ ζ ) , 4.95 C 1 Η , s j , 6.48 C 1 Η , s ) , 7.0-8.6 C 4Ξ , m )

元素分析 Ξ ₂ 5 ^Ν 5 ° として

計算値： c ： 45.41 H： 4.54 ： 12.6

実測値： G： 45:25 H： 4.55 N： 12.60

実施例？

3 — 二トロべンズァノレデヒド〔 3. 0 2 ^ ) 、ァセト酢酸の 5 — 二ト口才キシー 2, 2 — ビス〔二トロォキシメチノレ）プロピノレエステ（： 7. 1 0 9 ) および 5 — アミノー 4， 4 ージメトキシクロトン酸メチノレ（： 5. 5 0 9 ) の第三級プチ /レアレコ — ノレ（： 1 2 ) を 1 5 時間邡熱還流する。この反 ¾液を冷却し、減圧瀵縮する。得られる残渣をシリカゲノレ（： 2 0 0 ^ ；) を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、トエンと酢酸ヱチゾレの混合溶媒〔容積比 1 0 ： 1 ) で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、 5 — メトキシカノレポ二 ⁷レー ό 一

、。、 Λ ジメトキシメチノレー 2 ーメチノレー 4 一〔 3 — ニトロフエ二ノレ ) 一 1， 4 — ジヒドロピリジン一 5 — 力ノレボン酸 5 — ニト口ォキシ一 2， 2 — ビス〔二トロォキシメチノレ〕プロピノレエステノレ（ 8. 6 0 9 ) を粘稠性油状物として得る。ェフイム）： 3370 ,2820 ,1700 , 1040W¹

NMR CDCI₃ ό： 2.44 C 5 H , s ) , 5.57 C 5 H , s ) , 5.47 C 5 H , s ) , 5.73 c 5Ξ , s ) , 4.21 C 2Ξ , s ) , 4.50 C ό H , s ) , 5.12

1 Ξ , s ) , 5.? ό C 1 H , s ) , 6.95-8.20 C 5H , m

実施例 1 0

5 — メトキシカノレボニノレ一 6 ージメトキシメチノレ一 2 — メチ 7レ一 4 一（ 3 — ニトロフエ二ゾレ）一 1， 4 ージヒド口ピリジン一 3 — 力ゾレボン酸 5 — ニトロ .ォキシ一 2， 2 — ビス〔ニトロォキシメチノレ）フ。口ピノレエステノレ〔 7. 5 0 9 ) を 0 N 塩酸〔 2 2. 5 およびアセトン〔 9 Ό m ）の混合物に溶解した溶液を、 2 0 でで 0. 5 時間攪拌する。反混合物を減圧下で蒸発乾固する。得られる ¾渣を酢酸ヱチレに溶解し、、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄する。酢酸ヱチレ溶液を無硫酸マグネシゥムで乾燥して溶媒を減圧下に留云する。得られる残渣をシリカゲレ〔 2 0 0 9 ) を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ト /レエンと醉酸ェチノレの混合溶媒〔容積比 1 0 ： 1 ) で溶出する。所望の化合物を含む画分を集めて溶媒を減圧下に留去し、酢酸ェチノレとジィソプロビブレエ一テルの混合溶媒力ら再結晶して、融点 1 2 5 ~ 1 2 5. 5 での 6 — ホミノレ一 5 — メ

2 トキシカノレボニノレ一 2 —メチノレ一 4 — ( 3 — ニトロフエ二ノレ；）一 1， 4 — ジヒドロピリジン一 5 一力ノレボン酸 3 — ニトロ才キシ一 2， 2 一ビス〔ニトロォキシメチノレ）プロピノレエステノレ（ 5.2 5 ^ ) を黄色結晶として得る。

IE ヌジョ-ノレ）： 3460，1708, 1702,1682, 1650,1

MECCDGi₃ )5： 2.51 C 5 H , s ) , 3.85 C δ H , s J , 4.16 X 1 H , d ,

) , 4.57 ό Ξ , s ) ,

5.21 C 1 H , s ) , 7.15-8.25 C 5H , m ) , 10.40 C 1 Ξ , s ) 元素分析 0 ₂ 1 ^Ξ 2 1 ^Ν 5 ⁰ 1 6として、

計算値： c ： 42.08 Η： 5.55 ： 11.68

実測値： C : 41.?7 H： 5.55 N ： 11.74

実施例 1 j

. 6 — 'ホノレミノレー 5 ーメトキシカゾレボ二ノレ一 2 一メチノレ

- 4 - C 5 — ニトロフエ二ノレ：）一 1, 4 ージヒドロピリヅン — 5 — 力ノレボン酸 3 一二トロ才キシ一 2， 2 — ビス（二トロォキシメチノレ）フ。ロピ 7レエステノレ（； 3. ϋ 0 9 ) の IF 酸〔 1 5 ）溶液に、ヒドロキシスレアミンの硫酸榲〔 2 ： 1 ) t 0. 4 ? ）および酢酸ナトリウム（： 0. 5 7 ^ ) を加え、室温で 1 時間攪拌する。この反応混液に無 ZK酢酸〔 1 5 、を加え、室温で 2 時間、さらに還流下で 2 時間攪拌する。反混合物の溶媒を滅圧下に留去し、得られる残渣を酢酸ェチノレに溶解する。この溶液を水、炭酸水素ナトリゥム水溶液および ¾化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネシゥムで乾燥する。

溶媒を留去した後、残渣の油状生成物〔 3· ό 9 ) をシリ差換 ( OMPI

ノ力ゲゾレ（： 9 Q 9 ) を用いたカラムクロマトグラフィーに付す。酢酸ヱチノレとトノレェンの混合溶媒〔容積比 1 : 1 0 〜 1 ： 4 ) で溶出し、所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を留去して、 6 — シァノー 5 — メトキシカボ二ノレ — 2 — メチノレー 4 一〔 5 一二トロフヱニゾレ）一 1， 4 ージヒドロピリジン一 3 — 力ノレボン酸 5 — - トロォキシ一

2, 2 一ビス（■ 二ト口才キシメチノレ）フ。口ピゾレエステノレ

C 1. 0 〕を得る。

IECCHCI₃ ) :5405.2250.1710, 1652, 1450, 1270, 1084, 832C5T¹ NME CDC1. 5： 2.46 C 5Ξ , s ) , 5.85 C 5 Ξ , s ) .4.16 1 Ξ , d , J

) , 4.36 ( ό Η , s ) ，

5.19 C 1 Η , s ) , 7.2-8.25 C 5Η , m ) 実.施例 1 2 '.

実施例 1 1 でられた化合物（： 1. (3 ）をエタノーノレ

1 5 0 ) に溶解し、この溶液にヒドロキシプロピゾレメチノレセ ⁷レロース〔 5 ；）をえ懸濁液を調整する。この懸濁液から有機溶媒を留去し固型物質を得た後粉末化する。

この粉末の適量を常法によ ]9 に懸濁し、上記化合物の懸濁剤を得る。

また、上記粉末の適量を常法によカプセに充填し、力プセノレ剤を得る。

0.—,

，- +V , - 、 ,

Claims

5 0

請求の

1. 一般式

E' C O O A— C〔 CH。 0 N 0 2 _P ) ^v 3

丑"ハ tr 、E '

H

〔式中、 R ¹ は 1 個以上の適当置換基を有していてもよいァリ — レ基または複素環式基、 _R ² はエステノレ化されたカノレボキシ基、 R ³ は低級ァゾレキレ基、アシノレ基、保護されたアシノレ基またはシァノ基、 R ⁴ は低級ァ 7レキノレ基、 A は低級ァノレキレン基をそれぞれ意味する）で示される 2， 6 — ジ置換一 1, 4 ージヒドロピリジン誘導体およびその医薬として許容される塩。

2. E ¹ がノヽロゲンおよびニトロから選ばれた 1 もしくは 2 個の置換基を有するァリ一ノレ基または窒素原子含有芳香族 6 員 ¾複素環式基、 R ² が低級ァノレコキシカボ二ノレ基または N —低級ァノレキ /レ一 N — ァノレ〔低級）ァ /レキノレアミノ〔低級）ァノレコキシカノレボニノレ基、 E ³ カ'低級ァノレキ /レ基、低級ァノレカノイノレ基、 1， 1 — ジ〔低級）ァ 7レコキシ（低級）ァノレキノレ基またはシァノ基である特許請求の範囲第 1 項記載の化合物。

5. R " 力^; ジノヽ口フエ二ノレ基、ニトロフエ二ノレ基またはピリジノレ基、 R ² カ低級ァノレコキシカノレボニノレ基または N —低級ァノレキゾレー N — フエ二ノレ〔低級：）ァゾレキルアミノ〔低級）アフレコキシカボ二ノレ基である特許請求の範囲第 2 項記載の化合物。 - . 5 1

4. R ¹ 力ニトロフユ二ノレ基、 R ² 力 S低級ァノレコキシ力ノレボニノレ基、 E ³ カシァノ基、低級ァノレカノィ基または 1， 1 — ジ · （低級）アコキシ（低級）ァノレキノレ基である特許請求の範囲第 5 項記載の化合物。

5. 6 ーシァノー 5 — メトキシカノレボニノレ一 2 — メチノレ - 4 - C 5 — ニトロフエ二ノレ〕一 1， 4 ージヒドロピリジン一 3 — カノレポ、ン酸 3 一二トロォキシ一 2, 2 一ビス二トロォキシメチノレ）フ。口ピノレエステノレである特許請求の範囲第 4 項記載の化合物。

ό. 6 ーホゾレミノレ — 5 — メトキシカノレボニノレー 2 — メチノレ一 4 — (： 3 — ニトロフエ二ノレ）一 1， 4 ージヒドロピリジン一 5 — 力ノレボン酸 3 — 二ト口才キシー 2， 2 — ビス C 二ト口才キシメチノレ ) プロピノレエステノレまたは 5 ーメトキシカゾレボ二ノレ一 6 — ジメトキシメチノレー 2 ーメチ ⁷レ - 4 - C 3 — 二トロフエ二ノレ）一 1 , 4 ージヒドロピリジンー 5 _ 力ノレボン酸 5 — 二ト口才キシー 2， 2 一ビス（二トロォキシメチノレ）フ。口ピゾレエステノレである特許請求の範囲第 4 項記載の化合物。

7. R ³ が低級ァ ⁷レキ基である特許請求の範囲第 3 項記載の化合物。

8. 4 - C 2， 3 — ジクロロフヱ二ノレ）一 5 — メトキシカノレボニゾレー 2, 6 一ジメチノレー 1， 4 一ジヒドロピリジン一

3 — 力ノレボン酸 3 — 二ト口ォキシ一 2, 2 — ビス（：二ト口才キシメチノレ）フ。口ピノレエステノレ、

4 一 C 2, 3 — ジクロロフェゾレ）一 5 — ェトキシカノレボ

差

ニノレー 2, ό — ジメチノレ一 1, 4 — ジヒドロピリジン一 3 — 力 /レボン酸 3 — 二ト口ォキシ一 2， 2 — ビス（二トロォキシメチノレ ) フ。口ヒノレエステノレ -

4 — C 2， 3 — ジクロ口フエ二ノレ：）一 5 — イソプロポキシカノレボニノレー 2, ό — ジメチノレー 1， 4 ージヒドロピリジン — 3 — 力ノレボン酸 3 — ニトロォキシ一 2， 2 — ビス〔ニトロォキシメチノレ）フ。口ピゾレ -エステノレ、

5 — 2 — C Ν — べンジ · ノレ一 u — メチノレアミノ）ェトキシカノレボニノレ〕一 4 — (： 2, 3 — ジクロロフヱ二ノレ）一

2, 6 — ジメチノレー 1, 4 - ジヒドロピリン一 3 — 力ノレボン酸 3 — ニトロォキシ一 2, 2 — ビス〔ニトロ才キシメチノレ；）プロピノレエステノレの塩酸塩、

5 — 'ェトキシカノレボ二レー 2， ό ージメチノレ一 4 — 5 - ニトロフエ二ノレ）一 1， 4 — ジヒドロピリジン一 3 — 力ノレボン酸 3 — ニトロォキシ一 2， 2 — ビス〔ニトロォキシメチノレフ。口ピゾレエステノレ、

5 — ィソフ。口ホ° キシカノレボニノレー 2， ό — ジメチノレ一 4 一

〔 3 — 二トロフエ二ノレ；）一 1， 4 ージヒドロピリジン一 3 一力ノレボン酸 5 — 二トロォキシ一 2， 2 — ビス〔ニトロォキシメチノレ ) フ。口ピノレエステノレまたは

5 — エトキシカノレボニノレ一 2， ό — ジメチノレー 4 — (： 5 - ピリジノレ）一 1, 4 一ジヒドロピリジン一 3 — カゾレボン酸 5 — 二ト口ォキシ一 2， 2 — ビス ί 二ト口才キシメチノレ）フ。ロヒ 7レエステノレ

である特許請求の範囲第 7 項記載の化合物。 55

W 式 ·

E¹-GH=C-C0-E⁴

1 ' C00A— C C CH₂0W0₂ ) J

〔式中、 E ¹ は 1 個以上の適当 ¾ 置換基を有していてもよぃァ V 3 リーノレ基または複素環式基、 R⁴ は低級ァレキノレ基、 A はH N 低級ァレキレン基をそれぞれ意味する〕で示される化合物に、式

E _C=CH-E²

皿 2

〔式中、 1^ はエステノレ化された力ノレボキシ基、 1^ は低級アキ基または保護されたァシノレ基をそれぞれ意味する〕

で示される化合物ま'たはその塩を反応させ、式

R¹

^R2"lf ^{G00A— C} t CH₂0N0₂ ) 3

E 3 _T

a E 4

〔式中、 H^ R ^ E^ E⁴および A はそれぞれ前と同じ意味）

で示される化合物またはその塩を得ること、

P) 式

E " 0 A-C CHgONO ₂ ) ₃

〔式中、 1^、 1 ²、 1 ⁴ および Α はそれぞれ前と同じ意味であ ]? 、 R¾ は保護されたアシノレ基を意味する）左ん . ： Λ7" 54

で示される化合物またはその塩を邡水分解して、式〔 CH₂0N0₂ ) 3

〔式中、 Ε^ Ε ^ Ι ⁴ および Α はそれぞれ前と同じ意味であ、 R/ .H N 1 はアシノレ基を意味する'）

で示される化合物またはその塩を得ること、および

^ 式

〔式中、 ¹、 ^²、 ^⁴ および Α はそれぞれ前と同じ意味） '

で示されるィ [：合物またはその塩にヒドロキシノレアンまたはその塩、次いで脱水剤と反応させ、式

R¹

R C00A-C C CH₂0N0。） ₃

N E⁴

〔式'中、 R^ E ^ R⁴ および A はそれぞれ前と同じ意味）

で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする、 ― rax C CH ON0₂ )

一 G:、'-P! 差換え〔式中、 E ^ Il^ R ⁴ および A はそれぞれ前と同じ意昧であ！）、 R³ は低級ァノレキゾレ基、アシノレ基、保護されたアシノレ基またはシァノ基を意味する）

で示される 2， 6 — ジ置換一 1, 4 ージヒドロピリジン誘導体およびその医薬として許容される塩の製造法。 10. —般式

C00A-C C CHpONO 2 _P ) 3

R

Η

(：式中、 E ¹ は 1 個以上の適当る置換基を有していてもよいァリー基または複素環式基 E はヱスノレ化された力ノレボキシ基、 E ³ は低級ァノレキノレ基、ァシノレ基、保護されたァシ基またはシァノ基、 R ⁴ は低級ァノレキノレ基、 A は低級アクレキレン基をそれぞれ意味する）

で示される 2， ό ージ置換— 1, 4 - ジヒドロピリジン誘導体およびその医薬として許容される塩を含有することを特徴とする血管拡張剤。

11. 一般式

R⁴-G0CH₂G00A-C C GHgO O ₂ )₃ または

R¹— GH=C— G0E*

1

COO A-C CH₉0N0 ) ₃ ( 式中、 R¹ は 1 個以上の適当置換基を有していてもよいァリ — ノレ基または複素環式基、 R ⁴ は低級ァノレキノレ基、 A は低級ァゾレキレン基をそれぞれ意味する） 5 ό で示される化合物。

10

20

Ζ5