UA89474C2 - Способи і композиції з використанням імуномодулюючих сполук для лікування і підтримки стану при раку і інших захворюваннях - Google Patents

Abstract

Винахід належить до медицини, наведено способи лікування, профілактики і/або підтримки стану хворого при раку, а також при захворюваннях і порушеннях, пов'язаних або таких, що характеризуються небажаним ангіогенезом. Конкретні способи включають введення імуномодулюючої сполуки окремо або в поєднанні з другим активним інгредієнтом.

Description

діоксопіперидин-3-іл)уфталіміди і заміщені 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоїндоли, описані в патентах

США МоМо 6281230 і 6316471, обидва з яких видані С.М/. МиПег еї аї. 3. Короткий виклад суті винаходу

Даний винахід охоплює способи лікування і профілактики деяких типів раку, включаючи первинний і метастатичний рак, а також види раку, які є важколікованими або стійкими до загальноприйнятого хіміотерапевтичного лікування. Способи включають введення пацієнту, потребуючому такого лікування або профілактики, терапевтично або профілактично ефективної кількості імуномодулюючої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоіїзомеру, клатрату або проліків. Винахід також охоплює способи підтримки стану пацієнта при деяких видах раку (наприклад, запобігання або продовження періоду до рецидиву, або продовження часу ремісії), які включають введення пацієнту, потребуючому такої підтримки стану, профілактично ефективної кількості імуномодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків.

У визначених способах за винаходом імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з терапією, що загальноприйнято використовується для лікування, профілактики або підтримки стану хворого на рак.

Приклади такої терапії включають, але не обмежуються вказаним, хірургію, хіміотерапію, променеву терапію, гормональну терапію, біологічну терапію і імунотерапію.

Даний винахід охоплює способи лікування, підтримки стану хворого або профілактику захворювань або порушень, відмінних від раку, які пов'язані або характеризуються небажаним ангіогенезом, що включають введення пацієнту, потребуючому такого лікування, підтримки стану або профілактики, терапевтично або профілактично ефективної кількості імуномодулюючої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків.

В інших способах лікування імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з терапією, що звичайно використовується для лікування, профілактики або підтримки стану хворого при захворюваннях або порушеннях, пов'язаних або, що характеризуються небажаним ангіогенезом. Приклади такої терапії включають, але не обмежуються вказаним, хірургію, хіміотерапію, променеву терапію, гормональну терапію, біологічну терапію і імунотерапію.

Даний винахід охоплює фармацевтичні композиції, одиничні препаративні лікарські форми, режими дозування і набори, які включають імуномодулюючу сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоіїзомер, клатрат або проліки, і другий додатковий активний агент. Другий активний агент включає специфічні комбінації або "коктейлі" лікарських засобів.

На Фігурі показане порівняння впливу 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6б-діону (АВЕМИІМІЮт мМ) і талідоміду при інгібуванні проліферації клітинної лінії множинної мієломи (ММ) при дослідженні іп мїго. Як індикатор проліферації клітин вимірювали поглинання І"НІгимідину клітинами різних клітинних ліній ММ (ММ.15, Не Зз!йМКап, 0266 і АРМІ-8226).

Перший варіант здійснення винаходу відноситься до способів лікування, підтримки стану хворого або профілактики раку, що включають введення пацієнту, потребуючому такого лікування або профілактики, терапевтично або профілактично ефективної кількості імуномодулюючої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків.

У конкретних способах лікування, що охоплюються даним варіантом здійснення, імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з іншим лікарським засобом ("другий активний агент") або в поєднанні з іншим способом лікування, підтримки стану хворого або профілактики раку. Другий активний агент включає невеликі молекули і великі молекули (наприклад, білки і антитіла), приклади яких приведені в даному описі, а також стовбурові клітини. Способи або терапія, які можна використати в поєднанні з введенням імуномодулюючої сполуки, включають, але не обмежуються вказаним, хірургію, переливання крові, імунотерапію, біологічну терапію, променеву терапію і інші види терапії не на основі лікарських засобів, які використовуються в цей час для лікування, профілактики або підтримки стану при раку.

Інший варіант здійснення винаходу відноситься до способів лікування, підтримки стану хворого або профілактики захворювань або порушень, відмінних від раку, які характеризуються небажаним ангіогенезом. Дані способи включають введення терапевтично або профілактично ефективної кількості імуномодулюючої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків.

Приклади захворювань і порушень, пов'язаних або, що характеризуються небажаним ангіогенезом, включають, але не обмежуються вказаним, запальні захворювання, аутоіїмунні захворювання, вірусні захворювання, генетичні захворювання, алергічні захворювання, бактерійні захворювання, очні неоваскулярні захворювання, хороїдальні неоваскулярні захворювання, неоваскулярні захворювання сітківки і почервоніння райдужки (неоваскуляризація кута передньої камери очного яблука). Конкретні приклади захворювань і порушень, пов'язаних або, що характеризуються небажаним ангіогенезом, включають, але не обмежуються вказаним, ендометріоз, хворобу Крона, серцеву недостатність, прогресуючу серцеву недостатність, ниркову недостатність, ендотоксемію (наявність в крові ендотоксинів), синдром токсичного шоку, остеоартрит, реплікацію ретровіруса, виснаження, менінгіт, індукований діоксидом кремнію фіброз, індукований азбестом фіброз, ветеринарне порушення, пов'язану зі злоякісним новоутворенням гіперкальцимію, шок, циркуляторний шок, періодонтит, гінгівіт, рефрактерну анемію і 5а- синдром.

У конкретних способах, що охоплюються даним варіантом здійснення, імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з другим активним агентом або в поєднанні зі способом лікування, підтримки стану або профілактики захворювання або стану. Другий активний агент включає невеликі молекули і великі молекули (наприклад, білки і антитіла), приклади яких приведені в даному описі, а також стовбурові клітини. Способи або терапія, які можна використати в поєднанні з введенням імуномодулюючої сполуки включають, але не обмежуються вказаним, хірургію, переливання крові, імунотерапію, біологічну терапію, променеву терапію і інші види терапії не на основі лікарських засобів, які використовуються в цей час для лікування, підтримки стану або профілактики підтримки стану при захворюваннях або станах, пов'язаних або відмінних небажаним ангіогенезом.

Даний винахід також охоплює фармацевтичні композиції (наприклад, одиничні препаративні лікарські форми), які можна використати в способах, що розкриваються в даному описі. Конкретні фармацевтичні композиції включають імуномодулюючу сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоизомер, клатрат або проліки, і другий активний агент. 5.1. Імуномодулюючі сполуки

Сполуки за винаходом можуть бути або придбані комерційно, або отримані відповідно до способів, описаних в патентах або патентних публікаціях, що розкриваються в даному винаході. Крім того, оптично чисті композиції можуть бути асиметрично синтезовані або розділені з використанням відомих розділяючих реагентів або хиральних колонок, а також за допомогою інших стандартних методів синтетичної органічної хімії. Сполуки, що використовуються за винаходом, можуть включати імуномодулюючі сполуки, які є рацемічними, стереомерно збагаченими або стереомерно чистими, а також їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, стереоизомери, клатрати і проліки.

Як використано в даному описі, якщо не указано іншого, термін «сольвати» включає гідрати сполук за винаходом.

Переважні сполуки, що використовуються в даному винаході, являють собою невеликі органічні молекули, що мають молекулярну масу меншу ніж приблизно 1000г/моль, і не є білками, пептидами, олігонуклеотидами, олігосахаридами або іншими макромолекулами.

Як використано в даному описі, і якщо не указано іншого, терміни «імуномодулюючі споулки» і «ІтіОвзтму» (СеІдгепе Согрогайоп) відносяться до невеликих молекул, які значною мірою інгібують ТМЕ-с, індуковані ГРО моноцити ІС1р ії 1-12, і частково інгібують продукування 16. Конкретні імуномодулюючі сполуки обговорюються нижче.

ТМЕ-о; являє собою запальний цитокін, що продукується макрофагами і моноцитами під час гострого запалення. ТМЕ-о; є відповідальним за діапазон різноманітних сигналів всередині клітин. ТМЕ-о може грати патологічну роль при раку. Не обмежуючись теорією, одна з біологічних дій, що викликаються імуномодулюючими сполуками за винаходом, може полягати в зниженні синтезу ТМЕ-с. Імуномодулюючі сполуки за винаходом посилюють розпад мРНК ТМР-с.

Крім того, не обмежуючись теорією, імуномодулюючі сполуки, що використовуються в даному винаході, також можуть являти собою ефективні ко-стимулятори Т-клітин і різко збільшувати проліферацію клітин дозо-залежним чином. імуномодулюючі сполуки за винаходом також можуть надавати більшу ко- стимулюючу дію на СО8я- підтип Т-клітин, ніж на СО4-- підтип Т-клітин. Крім того, сполуки переважно володіють протизапальними властивостями і раціонально ко-стимулюють Т клітини.

Конкретні приклади імуномодулюючих сполук включають, але не обмежуються вказаними, ціано і карбоксильні похідні заміщеного стиролу, такі як описані в патенті США 5929117; 1-оксо-2-(2,6-діоксо-3- фторпіперидин-3-іл)ізоіндоліни і 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксо-3-фторпіперидин-3-іл)ізоіндоліни, такі як описані в патентах США МеоМо 5874448 і 5955476; тетразаміщені 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндоліни, описані в патенті США 5798368; 1-оксо- і 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоіндоліни (наприклад, 4- метильні похідні талідоміду), включаючи, але не обмежуючись вказаним, описані в патентах США МоМо 5635517, 6476052, 6555554 і 6403613; 1-оксо- і 1,3-діоксоіїзоїндоліни, заміщені в 4- або 5-положенні індолінового кільця (наприклад, 4-(4-аміно-1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)-4-карбамоїлбутанова кислота), описані в патенті США 6380239; ізоіндолін-1-он і ізоіндолін-1,3-діон, заміщений у 2-положенні 2,6-діоксо-3- гідроксипіперидин-5-ілом (наприклад, 2-(2,6-діоксо-3-гідрокси-5-фторпіперидин-5-іл)-4-аміноізоіндолін-1-он), описані в патенті США Моб458810; клас неполіпептидних циклічних амідів, описаний в патентах США МоМо 5698579 і 5877200; аміноталідомід, а також аналоги, продукти гідролізу, метаболіти, похідні і попередники аміноталідоміду і заміщені 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)уфталіміди і заміщені 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1- оксоізоїндоли, такі як описані в патентах США МоМо 6281230 і 6316417; і ізоіндол-імідні сполуки, такі як описані в заявці на патент США Ме09/972487, поданій 5 жовтня 2001р., заявці на патент США Ме10/032286, поданій 21 грудня 2001р., і Міжнародній заявці МеРСТ/0501/50401 (Міжнародна публікація Мо УМО 02/059106). Всі вказані в даному описі патенти і патентні заявки включені в даний опис у всій повноті шляхом посилання. Імуномодулюючі сполуки не включають талідомід.

Інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом включають, але не обмежуються вказаним, 1- оксо- і 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)ізоїндоліни, заміщені аміногрупою в бензольному кільці, як описано в патенті США 5635517, який включений в даний опис шляхом посилання. Дані сполуки мають структуру І: д о оодва ном 1 в якій один з Х і М являє собою С-0О, інший з Х і М являє собою С-О або Сне, і 22 являє собою водень або нижчий алкіл, зокрема метил. Конкретні імуномодулюючі сполуки включають, але не обмежуються вказаним: 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-аміноізоіндолін; 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-5-аміноізоіндолін; 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-б-аміноізоіндолін; 1-оксо-2-(2, 6-діоксопіперидин-3-іл)-7-аміноізоіндолін; 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-аміноізоіндолін і 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоіндолін.

Інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом належать до класу заміщених 2-(2,6- діоксопіперидин-3-ілуфталімідів і заміщених 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоіндолів, таких як описані в патентах США МоМо 6281230; 6316471; 6335349 і 6476052, і міжнародній опатентній заявці

МоРСТ/О597/13375 (Міжнародна публікація Мо. МУ/098/03502), всі з яких включені в даний опис шляхом посилання. Ілюстративні сполуки мають формулу: в

Ге в

МН із: в якій один з Х і М являє собою С-0О, інший з Х і М являє собою С-:О або СН»; (Ї) кожний з В", В, ВЗ і ВУ, незалежно від інших, являє собою галоген, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, або алкокси, що має 1-4 атоми вуглецю, або (ії) один з В", В2, ВЗ ії В" являє собою -МНРХ, а інші з В", В, ВЗ і

В" являють собою водень;

А: являє собою водень або алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю;

А? являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, бензил або галоген; за умови, що Ре відрізняється від водню, якщо Х і М являють собою СО і (ї) кожний з Є", В2, ВЗ і в: являє собою фтор, або (ії) один з В", В, ВЗ | В являє собою аміно.

Сполуки, що є представниками даного класу, мають формули: р

ЩІ Кт нм ! о

Н

Мн, 0

Ї чо шт В 1 й т о

ОО

Мн; не де В' являє собою водень або метил. В окремому варіанті здійснення винахід охоплює застосування енантіомерно чистих форм (наприклад, оптично чисті (К) або (5) енантіомери) даних сполук.

Інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом належать до класу ізоіндол-імідів, описаного в публікаціях патентних заявок США МоМо 05 2003/0096841 і 05 2003/0045552 і міжнародній патентній заявці

МоРСТ/О5О1/50401 (Міжнародна публікація Мо. УМО 02/059106), кожна з яких включена в даний опис шляхом посилання. Ілюстративні сполуки мають формулу ІІ: о 1 ше Х

Н пі і їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, клатрати, енантіомери, діастереомери, рацемати і суміші стереоізомерів, де: один з Х і М являє собою С-О, і інший являє собою СН» або СО;

В' являє собою Н, (Сі1-Св) алкіл, (Сз-С7) циклоалкіл, (С2-Св) алкеніл, (Со-Св) алкініл, бензил, арил, (Со-

Са) алкіл-(С1-Св) гетероциклоалкіл, (Со-Са) алкіл-(С2-С5) гетероарил, С(О)В3, С(5)83, С(ОЮВУ, (Сі-Св)алкіл-

М(ВУ)», (С1-Св) алкіл-ОВ», (С1-Св)алкіл-С(О)В8?, С(ОМНАЗ, С(5)МНАЗ, С(О)МАЗАВУ, С(5)МАЗАЗ або (С1-Св) алкіл-О(СО) В;

В2 являє собою Н, Е, бензил, (С1-Свз) алкіл, (С2-Св) алкеніл або (С2-Св) алкініл;

ВЗ ї ВУ незалежно являють собою (Сі-Св) алкіл, (Сз-С7) циклоалкіл, (Со-Св) алкеніл, (С2-Св) алкініл, бензил, арил, (Со-Са) алкіл-(С1-Св) гетероциклоалкіл, (Со-Са) алкіл-(С2-С5) гетероарил, (Со-Св) алкіл-М(ВО)», (С1-Св) алкіл-ОВ», (С1-Св)алкіл-С(О)ВУ, (С1-Св) алкіл-О (СО)ВЗ або С(ІФОВ?;

В? являє собою (Сі-Св) алкіл, (С2-Св) алкеніл, (С2-Св) алкініл, (С1-Са) алкіл-ОВ», бензил, арил, (Со-Са) алкіл-(С1-Свє) гетероциклоалкіл або (Со-Са) алкіл-(Со-Св) гетероарил;

В? являє собою (Сі1-Св) алкіл, (С2-Св) алкеніл, (С2-Св) алкініл, бензил, арил або (С2-С5) гетероарил; при кожній появі БУ незалежно являє собою Н, (Сі1-Св) алкіл, (Со-Св) алкеніл, (С2-Св) алкініл, бензил,

арил, (С2-С5) гетероарил або (Со-Св) алкіл-С(О)О-В?, або групи ВУ можуть бути об'єднані з утворенням гетероциклоалкільної групи; п дорівнює 0 або 1; і х являє собою хиральний вуглецевий центр.

У конкретних сполуках формули ІІ, якщо п дорівнює 0, то В' являє собою (Сз-С7циклоалкіл, (С2-

Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, бензил, арил, (Со-Са)алкіл-(Сі-Свє) гетероциклоалкіл, (Со-Са)алкіл-(Со2-

Св)гетероарил, С(О)РЗ, С(ОЮНВУ, (Сі1-Св)алкіл-М(АЄ)», (С1-Св) алкіл-ОНВ», (С1-Св) алкіл-«С(О)ОВ», С(5)МНАЗ або (С,-Св)алкіл-ИО(СО)В;

В? являє собою Н або (Сі-Сз) алкіл; і

ВЗ являє собою (Сі1-Св) алкіл, (Сз-С7) циклоалкіл, (С2-Св) алкеніл, (С2-Св) алкініл, бензил, арил, (Со-

Са)алкіл-(С1-Св) гетероциклоалкіл, (Со-Са) алкіл-(С2-Св) гетероарил, (С5-Св) алкіл-М(ВУ)», (Со-Св). алкіл-МН-

С(Ф)О-В; (С1-Св)алкіл-ОВ?, (С1-Св)алкіл-С(ОЮНВУ, (С1-Св) алкіл-О(СО)В? або С(ФОР?; і інші змінні мають ті ж самі визначення.

В інших конкретних сполуках формули ІІ, 2? являє собою Н або (Сі-Са) алкіл.

В інших конкретних сполуках формули ІІ, В! являє собою (С1-Св) алкіл або бензил.

В інших конкретних сполуках формули ІІ, КЕ" являє собою Н, (С1-Св) алкіл, бензил, СНгОСснН»,

СНЬСнНогоснН;» або -

В іншому варіанті здійснення сполук формули ІІ, В! являє собою

ГІ 7 ну, , або де О являє собою О або 5, і при кожній появі Б" незалежно являє собою Н, (С1-Св) алкіл, (Сз-Ст) циклоалкіл, (С2-Св) алкеніл, (С2-Св) алкініл, бензил, арил, галоген, (Со-Са) алкіл-(С1і-Св) гетероциклоалкіл, (Со-Са) алкіл-(С2-Св)гетероарил, (Со-Св) алкіл-М(ВУ», (С1-Св) алкіл-ОВ», (С1-Св)алкіл-С(ФООВУ, (Сі-Св) алкіл-

О (СО)В? або С(ФО)ОБ?; або при розташуванні в суміжних положеннях КЕ" можуть, разом взяті, утворювати біциклічне алкільне або арильне кільце.

В інших конкретних сполуках формули ІІ, В' являє собою С(О)КЗ.

В інших конкретних сполуках формули ІІ, ЕЗ являє собою (Со-Са) алкіл-(С1-Св) гетероарил, (Сі1-Све) алкіл, арил або (Со-Са)алкіл-ОНУ.

В інших конкретних сполуках формули ІІ, гетероарил являє собою піридил, фурил або тієніл.

В інших конкретних сполуках формули ІІ, В' являє собою С(ІФОВУ.

В інших конкретних сполуках формули ІІ, Н в С(О)ОМНС(О) може бути замінений на (С1-Са4)алкіл, арил або бензил.

Наступні приклади сполук даного класу включають, але не обмежуються вказаним: (2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-ілметил|іамід; трет-бутиловий ефір (2-(2,6- діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-4-ілметиліІікарбамінової кислоти; 4-(амінометил)-2- (2,6-діоксо-(З-піперидил))ізоіндолін-1,3-діон; -(2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1,3-діоксо-2,3-дігідро-1 Н- ізоіндол-4-ілметил)ацетамід; М-(2-(2,6-діоксо-(З-піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4- іл)уметил)уциклопропілкарбоксамід; 2-М4-(2-(2,6-діоксо-(З-піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4- іл)уметил)ацетамід; М-(2-(2,6-діоксо-(З-піперидил)-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл)-З-піридилкарбоксамід; 3-11-оксо- 4-(бензиламіно)ізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6б-діон; 2-(2,6-діоксо-(З-піперидил))-4-(бензиламіно)ізоіндолін-1,3- діон; М-(2-(2,6-діоксо-(З-піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4-)ілуметил)пропанамід; М-(2-(2,6-діоксо-(3- піперидил))-1,3-діоксоіїзоіндолін-4-ілуметил)-З-піридилкарбоксамід; М-(2-(2,6-діоксо-(З-піперидил))-1,3- діоксоізоіндолін-4-ілуметилуептанамід; М-(2-(2,6-діоксо-(З-піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4-ілуметил)-2- фурилкарбоксамід; (М-(2-(2,6-діоксо-(З-піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл)укарбамоїлуметилацетат; М-(2- (2,6-діоксо-(З-піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл)упентанамід; М-(2-(2,6-діоксо-(З-піперидил))-1,3- діоксоізоіндолін-4-іл)-2-тієнілкарбоксамід; М-(2-(2,6-діоксо-(З-піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4- іл)уметилКбутиламіно)карбоксамід; М-Ц2г-(2,6-діоксо-(З-піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4- іл|метилОоктиламіно)карбоксамід; і -Ц2-(2,6-діоксо-(З-піперидил))-1,3-діоксоізоіндолін-4- іл|метилубензиламіно) карбоксамід.

Інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом належать до класу ізоіндол-імідів, описаного в публікації патентної заяки США Мо2002/0045643, Міжнародній публікації Ме МО 98/54170 і патенті США

Мо6395754, всі з яких включені в даний опис шляхом посилання. Ілюстративні сполуки мають формулу ПІ: в! в у у

У 7 в Х в т щш і їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, клатрати, енантіомери, діастереомери, рацемати і суміші стереоізомерів, де: один з Х і М являє собою С-О, і інший являє собою СН» або СО;

Е являє собою Н або СНгОСОВ;; () кожний з Е", В2, ВЗ і В", незалежно від інших, являє собою галоген, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, або алкокси, що має 1-4 атоми вуглецю, або (ії) один з Е", В, ВЗ і В" являє собою ньїтрогруппу або -МНР", а інші з В", В2, ВЗ ії 2? являють собою водень;

В? являє собою водень або алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю;

В? являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, бензо, хлор або фтор;

Е" являє собою Е"СНА!О-М(ВВАУ);

В" являє собою м-фенілен або п-фенілен, або -(СпНгп)-, де п має значення від 0 до 4; кожний з 8 і БУ, взятий незалежно від іншого, являє собою водень або алкіл, що має 1-8 атомів вуглецю, або 8 і 9, взяті разом, являють собою тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен або -

СснНСНХхІсСНнеснНе»-, де Хі являє собою -О-, -5-або -МІН-;

В? являє собою водень, алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, або феніл; і х являє собою хиральний вуглецевий центр.

Інші ілюстративні сполуки мають формулу: ві ві 10 і усно ден де: один з Х і М являє собою С:-О, а інший з Х і М являє собою С-О або СН»; () кожний з Е", В2, ВЗ і В", незалежно від інших, являє собою галоген, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, або алкокси, що має 1-4 атоми вуглецю, або (ії) один з ВЕ", В, ВЗ і В" являє собою -МНРУ, а інші 2", В, ВЗ

В" являють собою водень;

В? являє собою водень або алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю;

В? являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, бензо, хлор або фтор;

В" являє собою м-фенілен або п-фенілен, або -(СпНгп)-, де п має значення від 0 до 4; кожний з 8 і БУ, взятий незалежно від іншого, являє собою водень або алкіл, що має 1-8 атомів вуглецю, або 8 і 9, взяті разом, являють собою тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен або -

СснНСНХхІсСНнеснНе»-, де Хі являє собою -О-, -5-або -МІН-;

В!? являє собою водень, алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, або феніл.

Інші ілюстративні сполуки мають формулу: в! я в Ми о де: один з Х і М являє собою С:-0О, а інший з Х і М являє собою СО або СН»; (Ї) кожний з В", В, ВЗ і ВУ, незалежно від інших, являє собою галоген, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, або алкокси, що має 1-4 атоми вуглецю, або (ії) один з РЕ", В, ВЗ і Р" являє собою нітрогрупу або захищену аміногрупу, а інші В", В2, ВЗ і 7 являють собою водень;

А? являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, бензо, хлор або фтор;

Інші ілюстративні сполуки мають формулу: вк 554 Х, б

МН в де: один з Х і М являє собою С:-0О, а інший з Х і М являє собою СО або СН»; (Ї) кожний з В", В, ВЗ і ВУ, незалежно від інших, являє собою галоген, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, або алкокси, що має 1-4 атоми вуглецю, або (ії) один з ВЕ", В, ВЗ і В" являє собою -МНРУ, а інші 2", В, ВЗ

В" являють собою водень;

В? являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, або СО-В"-СН (В'МА8ВУ, в якій кожний з

В", ВУ, ВЗ і ВО є таким, як визначено в даному описі; і

В? являє собою алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, бензо, хлор або фтор.

Конкретні приклади сполук мають формулу: у

МнСо--в-сн('мвеве де: один з Х і М являє собою С:-0О, а інший з Х і М являє собою СО або СН»;

В? являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, бензил, хлор або фтор;

В" являє собою м-фенілен, п-фенілен, або -(СоНгп)-, де п має значення від 0 до 4; кожний з РЗ ії 29, взятий незалежно від іншого, являє собою водень або алкіл, що має 1-8 атомів вуглецю, або 8 і 9, взяті разом, являють собою тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен або -

СснНсСнНХхІсСНнеснН»-, де Хі являє собою -О-, -5-або -МН-; і

В!? являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, або феніл.

Найбільш переважними імуномодулюючими сполуками за винаходом є 4-(аміно)-2-(2,6-діоксо-(3- піперидил)ізоіндолін-1,3-діон і 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)/піперидин-2,6-діон. Сполуки можуть бути отримані стандартними синтетичними способами (дивись, наприклад, патент США Ме5635517, включений в даний опис шляхом посилання). Сполуки доступні від Сеідепе Согрогайоп, УМагеп, МУ. 4- (Аміно)-2-(2,6-діоксо-(З-піперидил)ізоіндолін-1,3-діон має наступну хімічну структуру: мно ) "н

Сполука - 3-(4-аміно-І-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон, має наступну хімічну структуру: о

Мне ; тн

В іншому варіанті здійснення конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом охоплюють поліморфні форми 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6б-діону, такі як форми А, В, С, О,Е, г, сін, описані в попередній заявці на патент США Моб60/499723, поданій 4 вересня 2003р., яка включена в даний опис шляхом посилання. Наприклад, форма А 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6б-діону являє собою несольватну кристалічну речовину, яка може бути отримана з систем неводних розчинників.

Форма А характеризується порошковою дифрактограмою, що включає значущі піки приблизно при 8, 14,5, 16, 17,5, 20,5, 24 і 26 градусах 29, і має максимум температури плавлення за даними диференціальної скануючої калориметрії приблизно 27070.

Форма В 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)упіперидин-2,6-діону являє собою напівгідратну кристалічну речовину, яка може бути отримана з різних систем розчинників, включаючи, але не обмежуючись вказаним, гексан, толуол і воду. Форма В характеризується порошковою дифрактограмою, що включає значущі піки приблизно при 16, 18, 22 і 27 градусах 28, і має максимум температури плавлення за даними диференціальної скануючої калориметрії приблизно 268760.

Форма С 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)упіперидин-2,б6-діону являє собою напівсольватну кристалічну речовину, яка може бути отримана з таких розчинників як, але не обмежуючись вказаним, ацетон. Форма С характеризується порошковою дифрактограмою, що включає значущі піки приблизно при 15,5 і 25 градусах 260, і має максимум температури плавлення за даними диференціальної скануючої калориметрії приблизно 26926.

Форма 0 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-Дигідроізоіндол-2-іл)упіперидин-2,6-діону являє собою кристалічний сольватований поліморф, отриманий з суміші ацетонітрилу і води. Форма О характеризується порошковою дифрактограмою, що включає значущі піки приблизно при 27 і 28 градусах 26, і має максимум температури плавлення за даними диференціальної скануючої калориметрії приблизно 27070.

Форма Е 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)упіперидин-2,б6-діону являє собою дигідратовану кристалічну речовину, яка може бути отримана при отриманні суспензії 3-(4-аміно-1-оксо-1,3- дигідроізоіндол-2-іл)упіперидин-2,б6-діону у воді і шляхом повільного упарювання 3-(4-аміно-1-оксо-1,3- дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону в системі розчинників ацетон:вода в співвідношенні приблизно 9:1.

Форма Е характеризується порошковою дифрактограмою, що включає значущі піки приблизно при 20, 24,51 29 градусах 26, і має максимум температури плавлення за даними диференціальної скануючої калориметрії приблизно 26976.

Форма ЕЕ 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)/піперидин-2,6-діону являє собою несольватовану кристалічну речовину, яка може бути отримана при дегідратації форми Е. Форма Е характеризується порошковою дифрактограмою, що включає значущі піки приблизно при 19, 19,5 і 25 градусах 26, і має максимум температури плавлення за даними диференціальної скануючої калориметрії приблизно 26926.

Форма с 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону являє собою несольватовану кристалічну речовину, яка може бути отримана при суспендуванні форм В і Е в розчиннику, такому як, але не обмежуючись вказаним, тетрагідрофуран (ТГФ) Форма б характеризується порошковою дифрактограмою, що включає значущі піки приблизно при 21, 23 і 24,5 градусах 29, і має максимум температури плавлення за даними диференціальної скануючої калориметрії приблизно 26776.

Форма НН /3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)упіперидин-2,6-діону являє собою частково гідратовану кристалічну речовину, яка може бути отримана при впливі 095-ної відносної вологості на форму

Е. Форма Н характеризується порошковою дифрактограмою, що включає значущі піки приблизно при 15, 26 і 31 градусах 20, і має максимум температури плавлення за даними диференціальної скануючої калориметрії приблизно 26926.

Інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом включають, але не обмежуються вказаним, 1- оксо-2-(2,6-діоксо-3-фторпіперидин-З-іл)ізоіндоліни і 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксо-3-фторпіперидин-3- іл)ізоіндоліни, такі як описані в патентах США Ме 5874448 і 5955476, кожний з яких включений в даний опис шляхом посилання. Ілюстративні сполуки мають формулу: д! е А Мк «Д н ій

А о де У являє собою кисень або Не, і кожний з Р, В2, ВЗ і В", незалежно від інших, являє собою водень, галоген, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, алкокси, що має 1-4 атоми вуглецю, або аміно.

Інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом включають, але не обмежуються вказаними, тетразаміщені 2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-1-оксоізоїндоліни, описані в патенті США Ме5798368, який включений в даний опис шляхом посилання. Ілюстративні сполуки мають формулу: в г н яз

Ми о де кожний з В", В, ВЗ і В", незалежно від інших, являє собою галоген, алкіл, що має 1-4 атоми вуглецю, або алкокси, що має 1-4 атоми вуглецю.

Інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом включають, але не обмежуються вказаними, 1- оксо- і 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоіндоліни, описані в патенті США Ме6б403613, який включений в даний опис шляхом посилання. Ілюстративні сполуки мають формулу: к

Її г -н (6) М / о де У являє собою кисень або Не», перший з В! і В? являє собою галоген, алкіл, алкокси, алкіламіно, діалкіламіно, ціано або карбамоїл, другий з Б! і Е?, незалежно від першого, являє собою водень, галоген, алкіл, алкокси, алкіламіно, діалкіламіно, ціано або карбамотл, і

ВЗ являє собою водень, алкіл або бензил.

Конкретні приклади сполуки мають формулу: в! сі "ен 2 де перший з ВЕ! і 2 являє собою галоген, алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, алкокси, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, діалкіламіно, в якому кожний алкіл містить від 17 до 4 атомів вуглецю, ціано або карбамоїл, другий з В! і В, незалежно від першого, являє собою водень, галоген, алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, алкокси, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, алкіламіно, в якому алкіл містить від 1 до 4 атомів вуглецю, діалкіламіно, в якому кожний алкіл містить від 1 до 4 атомів вуглецю, ціано або карбамоїл, і

ВАЗ являє собою водень, алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або бензил. Інші ілюстративні сполуки мають формулу:

В о

Ї вх і йе де перший з ВЕ! і 2 являє собою галоген, алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, алкокси, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, діалкіламіно, в якому кожний алкіл містить від 1 до 4 атомів вуглецю, ціано або карбамоїл, другий з В! і В, незалежно від першого, являє собою водень, галоген, алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, алкокси, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, алкіламіно, в якому алкіл містить від 1 до 4 атомів вуглецю, діалкіламіно, в якому кожний алкіл містить від 1 до 4 атомів вуглецю, ціано або карбамотл, і

ВЗ являє собою водень, алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або бензил.

Інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом включають, але не обмежуються вказаними, 1- оксо і 1, З-діоксоізоіїндоліни, заміщені в 4- або 5-положенні індолінового кільця, описані в патенті США 6380239, який включений в даний опис шляхом посилання. Ілюстративні сполуки мають формулу: -к сенат х х в якій атом вуглецю, позначений С", являє собою центр хиральності (коли п не дорівнює нулю, і В! не є таким же як К2); один з Х! і Х? являє собою аміно, нітро, алкіл з одного-шести атомів вуглецю або МН-2, а інший з Х' і Х? являє собою водень; кожний з Е! і В, незалежно від іншого, являє собою гідрокси або МН-2;

ВЗ являє собою водень, алкіл, що містить один-шість атомів вуглецю, галоген або галогеналкіл; 7 являє собою водень, арил, алкіл, що містить один-шість атомів вуглецю, форміл або ацил, що містить від одного до шести атомів вуглецю, і п має значення 0, 1 або 2; за умови, що якщо Х! являє собою аміно, і п дорівнює 1 або 2, то обидва ЕК! і КЕ? не являють собою гідрокси; і їх солі. Наступні ілюстративні сполуки мають формулу: отих т х в якій атом вуглецю, позначений С", являє собою центр хиральності, коли п не дорівнює нулю, і В! не є таким же як Рг; один з Х! і Х2 являє собою аміно, нітро, алкіл, що містить один-шість атомів вуглецю, або

МН-2, а інший з Х! і Х2г являє собою водень; кожний з Е' і 2, незалежно від іншого, являє собою гідрокси або МН-7; ВЗ являє собою алкіл, що містить один-шість атомів вуглецю, галоген або водень; 2 являє собою водень, арил або алкіл або ацил, що містить від одного до шести атомів вуглецю, і п має значення 0, 1 або 2.

Інші ілюстративні сполуки мають формулу: й сснаж Вт хг хі в якій атом вуглецю, позначений С", являє собою центр хиральності, коли п не дорівнює нулю, і В! не є таким же як В; один з Х! і Х? являє собою аміно, нітро, алкіл, що містить один-шість атомів вуглецю, або

МН-2, а інший з Х' або Х? являє собою водень; кожний з Е! і 2, незалежно від іншого, являє собою гідрокси або МН-7; ВЗ являє собою алкіл, що містить один-шість атомів вуглецю, галоген або водень; 2 являє собою водень, арил або алкіл або ацил, що містить від одного до шести атомів вуглецю, і п має значення 0, 1 або 2; і їх солі. Конкретні сполуки мають формулу: 0 г й ж о де один з Х! і Х? являє собою нітро або МН-27, а інший з Х! або Х? являє собою водень; кожний з ВЕ! і В2, незалежно від іншого, являє собою гідрокси або МН-7;

ВАЗ являє собою алкіл, що містить один-шість атомів вуглецю, галоген або водень; 7 являє собою водень, феніл, ацил, що має один-шість вуглеців, а бо алкіл, що має один-шість вуглеців; і

М має значення 0, 1 або 2; за умови, що якщо один з Х! і Х? являє собою нітро, і п дорівнює 1 або 2; то В' і 22 відрізняються від гідрокси; і якщо СОВ" і -"СНг)оСОВ: є різними, атом вуглецю, позначений С", являє собою центр хиральності. Інші ілюстартивні сполуки мають формулу:

Ї е

СД х З х де один з Х! і Х? являє собою алкіл, що має від одного до шести вуглеців; кожний з ВЕ! і В2, незалежно від іншого, являє собою гідрокси або МН-7;

ВЗ являє собою алкіл з одного-шести атомів вуглецю, галоген або водень; 7 являє собою водень, феніл, ацил, що має один-шість атомом вуглецю, або алкіл, що має один-шість атомів вуглецю; і п має значення 0, 1 або 2; і якщо СОР і -(СНг)пСОВ: є різними, атом вуглецю, позначений С", являє собою центр хиральності.

Ще інші конкретні імуномодулюючі сполуки за винаходом включають, але не обмежуються вказаним, ізоіндолін-1-он і ізоіндолін-1,3-діон, заміщений у 2 положенні 2,6-діоксо-3-гідроксипіперидин-5-ілом, описані в патенті США 6458810, який включений в даний опис шляхом посилання. Ілюстративні сполуки мають формулу: о н (й 7 1 атоми вуглецю, позначені С", являють собою центри хиральності,

Х являє собою -С(О)- або -СНе-;

В! являє собою алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, або -МНВЗ;

В? являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, або галоген; і

ВЗ являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, незаміщений або заміщений алкоксильною групою, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, галогеном, аміно або алкіламіно, що має від 1 до 4 атомів вуглецю; циклоалкіл, що містить від З до 18 атомів вуглецю, феніл, незаміщений або заміщений алкілом, що містить 1-8 атомів вуглецю, алкоксильною групою, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, галогеном, аміно або алкіламіно, що має від 1 до 4 атомів вуглецю; бензил, незаміщений або заміщений алкілом, що містить 1-8 атомів вуглецю, алкоксильною групою, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, галогеном, аміно або алкіламіно, що має від 1 до 4 атомів вуглецю або

СОУ, в якому

В: являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, незаміщений або заміщений алкоксильною групою, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, галогеном, аміно або алкіламіно, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, циклоалкіл, що містить від З до 18 атомів вуглецю, феніл, незаміщений або заміщений алкілом, що містить 1-8 атомів вуглецю, алкоксильною групою, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, галогеном, аміно або алкіламіно, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, або бензил, незаміщений або заміщений алкілом, що містить 1-8 атомів вуглецю, алкоксильною групою, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, галогеном, аміно або алкіламіно, що має від 1 до 4 атомів вуглецю.

Сполуки за винаходом або можуть бути комерційно доступними, або можуть бути отримані відповідно до способів, описаних у вказаних в даному описі патентах або патентних публікаціях. Крім того, оптично чисті сполуки можуть бути або отримані за допомогою асиметричного синтезу, або розділені з використанням відомих розділяючих агентів або на хиральних колонках, а також за допомогою інших стандартних методів синтетичної органічної хімії.

Як використано в даному описі, і якщо не вказано іншого, термін «фармацевтично прийнятна сіль» охоплює нетоксичні кислотно-адитивні і основно-адитивні солі сполуки, до якої відноситься даний термін.

Прийнятні нетоксичні кислотно-адитивні солі включають солі, отримані з органічних і неорганічних кислот або основ, відомих в даній галузі, які включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, метансульфонову кислоту, оцтову кислоту, винну кислоту, молочну кислоту, янтарну кислоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, малеїнову кислоту, сорбінову кислоту, аконітову кислоту, саліцилову кислоту, фталеву кислоту, емболінову кислоту, енантову кислоту і тому подібні.

Сполуки, які є кислотними за своєю природою, здатні до утворення солей з різними фармацевтично прийнятними основами. Основи, які можна використати для отримання фармацевтично прийнятних основно-адитивних солей таких кислотних сполук являють собою ті, які утворюють нетоксичні основно- адитивні солі, тобто солі, що містять фармакологічно прийнятні катіони такі як, але не обмежуючись вказаним, солі лужних металів або лужноземельних металів і, зокрема, солі кальцію, магнію, натрію або калію. Відповідні органічні основи включають, але не обмежуються вказаними, М,М-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумаїн (М-метилглукамін), лізин і прокаїн.

Як використано в даному описі, і якщо не указано іншого, термін «проліки» означає похідну сполуку, яке може зазнавати гідроліз, окислення або яким-небудь іншим чином реагувати в біологічних умовах (іп міго або іп мімо), утворюючи сполуку. Приклади проліків включають, але не обмежуються вказаними, похідні імуномодулюючих сполук за винаходом, які включають біогідролізовані фрагменти, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані сечовини і біогідролізовані аналоги фосфатів. Інші приклади проліків включають похідні імуномодулюючих сполук за винаходом, які включають фрагменти -МО, -МО», -ОМО або -ОМО». Проліки звичайно можуть бути отримані добре відомими способами, такими, як описані в 1 Вигдег5 Медісіпаї

Спетівігу апа Огид Оівсомегу, 172-178, 949-982 (Мапітей Е. Умоїй ей., 5Іп ей., 1995) і Оезідп ої Ргодгид5 (Н.Випаддаага єа., ЕІзеМмівг, Мем Моїк, 1985).

Як використано в даному описі, і якщо не указано іншого, терміни «бБбіогідролізований амід», «біогідролізований складний ефір», «біогідролізований карбамат», «біогідролізований карбонат», «біогідролізована сечовина», «біогідролізований фосфат» означають відповідно амід, складний ефір, карбамат, карбонат, сечовину або фосфат сполуки, що або: 1) не впливає на біологічну активність сполуки, але може додавати сполуці сприятливі властивості іп мімо, такі як поглинання, тривалість дії або початок дії; або 2) є біологічно не активним, але перетворюється іп мімо в біологічно активну сполуку. Приклади біогідролізованих складних ефірів включають, але не обмежуються вказаними, нижчі алкілові складні ефіри, нижчі ацилоксіалкілові складні ефіри (такі як ацетоксиметиловий, ацетоксіетиловий, амінокарбонілоксиметиловий, півалоїлоксиметиловий і півалоїлоксіетиловий складний ефір), лактонілові складні ефіри (такі як фталіділовий і тіофталіділовий складний ефір), нижчі алкоксіацилоксіалкілові складні ефіри (такі як метоксикарбонілоксиметиловий, етоксикарбонілоксіетиловий і ізопропоксикарбонілоксіетиловий складний ефір), алкоксіалкілові складні ефіри, складні ефіри холіну і ациламіноалкілові складні ефіри (такі як ацетамідометилові складні ефіри). Приклади біогідролізованих амідів включають, але не обмежуються вказаними, нижчі алкіламіди, аміди а-амінокислот, алкоксіациламіди і алкіламіноалкілкарбоніламіди. Приклади біогідролізованих карбаматів включають, але не обмежуються вказаними, нижчі алкіламіни, заміщені етилендіаміни, амінокислоти, гідроксіалкіламіни, гетероциклічні і гетероароматичні аміни і поліефірні аміни.

Різні імуномодулюючі сполуки за винаходом містять один або декілька хиральних центрів і можуть існувати як рацемічні суміші енантіомерів або суміші діастереомерів. Даний винахід охоплює застосування стереоіїзомерно чистих форм таких сполук, а також застосування сумішей даних форм. Наприклад, в способах і композиціях за винаходом можна використати суміші, що містять рівні або нерівні кількості енантіомерів конкретної імуномодулюючої сполуки за винаходом. Дані ізомери можуть бути отримані асиметричним синтезом або розділені на оптичні ізомери з використанням стандартних методів, таких як розділення на хиральних колонках або з використанням хиральних розділяючих агентів. Дивись, наприклад,

Уасацнез »9., єї аі., Епапітегв, Насетаїйев апа Незоїшіопвз (УМіеу-Іпіегесієпсе, пем/-хХоїк, 1981); Меп 5.Н. єї а!І., Теманеадгоп 33: 2725 (1977); Еїїе!ї Е.Ї., (егеоспетізігу ої Сагроп Сотроцйпавз (Месахгам-НІЇЇ, МУ, 1962) і

Меп 5.Н., Тарієз ої НезоМміпуд Адепів апа Оріїса! Незоїшіопв, р. 268 (Б.І.Еїеї, Ед., Опім. ОГ Моїге бСате ргезв, Моїге бате, ІМ, 1972).

Як використано в даному описі, і якщо не указано іншого, термін «стереоізомерно чистий» означає композицію, яка включає один стереоіїзомер сполуки, і по суті не містить іншого стереоіїзомеру сполуки.

Наприклад, стереоізомерно чиста композиція сполуки, що має один хиральний центр, по суті не буде містити протилежного енантіомеру сполуки. Стереоїзомерно чиста композиція сполуки, що має два хиральних центри, по суті не буде містити інших діастереомерів сполуки. Типова стереоізомерно чиста сполука включає більше, ніж приблизно 8095 по вазі одного стереоізомеру сполуки, і менше ніж приблизно 2090 по вазі інших стереоізомерів сполуки, більш переважно, більше, ніж приблизно 9095 по вазі одного стереоїзомеру сполуки, і менше ніж приблизно 1095 по вазі інших стереоізомерів сполуки, ще більш переважно, більше, ніж приблизно 9595 по вазі одного стереоізомеру сполуки, і менше ніж приблизно 595 по вазі інших стереоізомерів сполуки, Ї найбільш переважно, більше, чим приблизно 9795 по вазі одного стереоізомеру сполуки, і менше ніж приблизно 395 по вазі інших стереоізомерів сполуки. Як використано в даному описі, і якщо не указано іншого, термін «стереоіїзомерно збагачений» означає композицію, яка включає більше, ніж приблизно 6095 по вазі одного стереоізомеру сполуки, переважно, більше, чим приблизно 7095 по вазі, більш переважно більше, ніж приблизно 8095 по вазі одного стереоіїзомеру сполуки.

Як використано в даному описі, і якщо не указано іншого, термін «енантіомерно чистий» означає стереоіїзомерно чисту композицію сполуки, що має один хиральний центр. Аналогічно, термін «енантіомерно збагачений» означає стереоізомерно збагачену композицію сполуки, що має один хиральний центр.

Потрібно зазначити, що якщо є розходження між зображеною структурою і назвою, даною структурі, зображену структуру потрібно вважати більш значущою. Крім того, якщо стереохімія структури або частини структури не позначена, наприклад, жирними і пунктирними лініями, структуру або частину структури потрібно інтерпретувати як охоплюючу всі її стереоіїзомери. 5.2. Другі активні агенти

Імуномодулюючі сполуки можуть бути об'єднані з іншими фармакологічно активними сполуками («другі активні агенти») в способах і композиціях за винаходом. Передбачається, що деякі комбінації працюють синергічно при лікуванні конкретних типів раку і деяких захворювань і станів, пов'язаних з або такими, які відрізняються небажаним ангіогенезом. Імуномодулюючі сполуки також можуть працювати, полегшуючи несприятливі дії, пов'язані з деякими другими активними агентами, і деякі другі активні агенти можна використати для полегшення дії, пов'язаної з імуномодулюючими сполуками.

Разом з імуномодулюючими сполуками в способах і композиціях за винаходом можна використати один або декілька других активних інгредієнтів або агентів. Другі активні агенти можуть являти собою великі молекули (наприклад, білки) або маленькі молекули (наприклад, синтетичні неорганічні металоорганічні або органічні молекули).

Приклади активних агентів, що мають велику молекулу, включають, але не обмежуються вказаним, гематопоетичні фактори росту, цитокіни і моноклональні і поліклональні антитіла. Конкретними прикладами активних агентів є анти-СВ40 моноклональні антитіла (такі як, наприклад, 5ОМ-40); інгібітори гістон- деацетилази (такі, наприклад, як ЗАНА і Г АО824); інгібітори білка-90 теплового шоку (такі як, наприклад, 17-

ААС); інгібітори кінази рецептора інсуліноподібного фактора росту-1; інгібітори кінази рецептора судинного ендотеліального фактора росту (такі, наприклад, як РТК787); інгібітори рецепторів фактора росту інсуліну; інгібітори ацилтрансферази лізофосфатидинової кислоти; інгібітори ІКВ кінази; інгібітори рЗ3аМАРК; інгібітори ЕСЕ (такі, наприклад, як гефініб і ерлотиніб НСІ); антитіла НЕК-2 (такі як, наприклад,

транстузумаб (НегсерііпФ) і пертузумаб (Отпіагд"")); антитіла МЕСЕК (такі як, наприклад, бевацизумаб (Амавіїптм); інгібітори МЕСЕК (такі як, наприклад, Як-1 специфічні інгібітори кінази, 505416 і рік7а7/2к222584); інгібітори РІЗК (такі як, наприклад, вортманін); інгібітори С-Меї (такі як, наприклад, РНА- 665752); моноклональние антитіла (такі як, наприклад, ритуксимаб (КйихапФ), тозитумомаб (ВеххагФ), едреколомаб (РапогехФф) і 5250); і антитіла проти ТМЕ-о.

Типові активні агенти, що мають велику молекулу, являють собою біологічні молекули, такі як природні або штучно отримані білки. Білки, які є особливо корисними в даному винаході, включають білки, які стимулюють виживання і/або проліферацію гематопоетичних клітин-попередників і імунологічно активних поетичних клітин іп міїго або іп мімо. Інші стимулюють розподіл і диференціацію підтверджених попередників еритроцитів в клітинах іп міго або іп мімо. Конкретні білюи включають, але не обмежуються вказаними: інтерлейкіни, такі як 1--2 (включаючи рекомбінантний І-ІІ ("гІ2") і канарипоксний 1-2), 1-10, 11-12 ії 1-18; інтерферони, такі як інтерферон альфа-2а, інтерферон альфа-2р, інтерферон альфа-п1, інтерферон альфа-п3, інтерферон бета-іа і інтерферон гамма-Ір; ЯМ-СЕ і СМ-С5Е; і ЕРО.

Конкретні білки, які можна використати в способах і композиціях даного винаходу, включають, але не обмежуються вказаними: филграстим, який продається в Сполучених Штатах Америки під торговою назвою

МепиродепФ (Атдеп, Тпоизапа Оак», СА); саграмостим, який продається в Сполучених Штатах Америки під торговою назвою І ешкіпеФф (Іттипех, Зеаше, УМА) і рекомбінантний ЕРО, який продається в Сполучених

Штатах Америки під торговою назвою ЕродепФ (Атдеп, Тпоизапа Оакз, СА).

Рекомбінантні і мутовані форми ЗМ-С5Е можуть бути отримані, як описано в патентах США МоМо 5391485, 5393870 і 5229496, всі з яких включені в даний опис шляхом посилання. Рекомбінантні і мутовані форми 5-С5Е можуть бути отримані, як описано в патентах США МоМо 4810643, 4999291, 5528823 і 5580755, всі з яких включені в даний опис шляхом посилання.

Даний винахід охоплює застосування природних, існуючих в природі і рекомбінантних білків. Винахід, крім того, охоплює мутанти і похідні (наприклад, модифіковані форми) природно існуючих білків, які виявляють, іп мімо, принаймні деяку фармакологічну активність білків, на основі яких вони були отримані.

Приклади мутантів включають, але не обмежуються вказаними, білки, які містять один або декілька амінокислотних залишків, які відрізняються від відповідних залишків існуючих в природі форм білків. Термін «мутанти» також включає білки, які не містять вуглеводні фрагменти, звичайно присутні в їх існуючих в природі формах (наприклад, неглікозильовані форми). Приклади похідних включають, але не обмежуються вказаними, зв'язані похідні і злиті білки, такі як білки, утворені при злитті (391 або ІдсЗ з білком або активною частиною білка, що представляє інтерес. Див., наприклад, Репіспеї М.Г. апа Могтгтгізоп 5...

УЛттипої! Меїйоав 248:91-101 (2001).

Активні агенти, які мають великі молекули, можуть бути введені у вигляді протиракових вакцин.

Наприклад, вакцини, які секретують або викликають секрецію цитокінів, таких як І/-2, (1-С5Е і СМ-С5БЕ, можна використати в даних способах, фармацевтичних композиціях і наборах за винаходом. Див., наприклад, Етепз Г.А. еї а, Сцгт. Оріпіоп Мої. Тпег., 3(1): 77-84 (2001).

В одному варіанті здійснення винаходу активні агенти, що мають великі молекули, знижують, виключають або запобігають несприятливій дії, пов'язаній з введенням імуномодулюючої сполуки. У залежності від конкретної імуномодулюючої сполуки і захворювання або порушення, що піддається лікуванню, несприятливі дії можуть включати, але не обмежуються вказаним, стан дрімоти і сонливість, запаморочення і ортостатичну гіпотензію, нейтропенію, інфекції, що виникають в результаті нейтропенії, підвищене ВІЛ-вірусне навантаження, брадикардію, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз, і приступи (наприклад, основні конвульсії). Конкретною несприятливою дією є нейтропенія.

Другий активний агент, що має невеликі молекули, також можна використати для полегшення несприятливих дій, пов'язаних з введенням імуномодулюючої сполуки. Однак, передбачається, що аналогічно деяким великим молекулам, багато які такі агенти здатні забезпечувати синергічний ефект при введенні разом (наприклад, до, після або одночасно) з імуномодулюючою сполукою. Приклади других агентів, що мають невеликі молекули, включають, але не обмежуються вказаним, протиракові агенти, антибіотики, імунопридушуючі агенти і стероїди.

Приклади протиракових агентів включають, але не обмежуються вказаними: семаксаніб; циклоспорин; етанерцепт; доксициклін; бортезоміб; ацивіцин; акларубіцин; акодазол гідрохлорид; акронін; адозелезин; альдезлейкин; алтретамін; амбоміцин; аметантрон ацетат; амсакрин; анастрозол; антраміцин; аспарагіназа; асперлін; азацитинід; азетера; азотоміцин; батимастат; бензодепа; бікалутамід; бізантрен гідрохлорид; біснафід димезилат; бізелезин; блеоміцин сульфат; бреквінар натрію; бропіримін; бусульфан; кактиноміцин; калустерон; карацемід; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубіцин гідрохлорид; карзелезин; цедефінгол; целекоксиб; хлорамбуцил; циролеміцин; цисплатин; кладрибін; криснатол мезилат; циклофосфамід; цитарабін; дакарбазин; дактиноміцин; даунорубіцин гідрохлорид; децитабін; дексормаплатин; дезагуанін; дезагуанін мезилат; діазиквон; доцетаксель; доксорубіцин; доксорубіцин гідрохлорид; дролоксифен; дролоксифен цитрат; дромостанолон пропіонат; дуазоміцин; едатрексат; ефлорнітин гідрохлорид; елсамітруцин; енлоплатин; енпромат; епіпропідин; епірубіцин гідрохлорид; ербузол; езорубіцин гідрохлорид; естрамустин; естрамустин фосфат натрію; етанідазол; етопозид; етопозид фосфат; етоприн; фадрозол гідрохлорид; фазарабін; фенретинид; флоксуридин; флударабін фосфат; фторурацил; фторцитабін; фосквідон; фостриецин натрію; гемцитабін; гемцитабін гідрохлорид; гідроксисечовину; ідарубіцин гідрохлорид; іфосфамід; ілмофозин; іпроплатин; іринотекан; іринотекан гідрохлорид; ланреотид ацетат; летрозол; леупролід ацетат; ліарозол гідрохлорид; лометрексол натрію; ломустин; лозоксантрон гідрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мечлоретамін гідрохлорид; мегестрол ацетат; меленгестрол ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрію; метоприн; метуредепа; мітиндомід; мітокарцин; мітокромін; мітогілін; мітомальцин; мітоміцин; мітоспер; мітотан; мітоксантрон гідрохлорид; мікофенолову кислоту; нокодазол; ногаламіцин; ормаплатин; оксисуран; паклітаксель; пегаспаргаза; пеліоміцин; пентамустин; пепломіцин сульфат; перфосфамід; піпоброман; піпосульфан; піроксантрон гідрохлорид; плікаміцин; пломестан; порфімер натрію; порфіроміцин; преднімустин; прокарбазин гідрохлорид; пуроміцин; пуроміцин гідрохлорид; піразофурин; рібоприн;

сафінгол; сафінгол гідрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрію; спарсоміцин; спірогерманій гідрохлорид; спіромустин; спіроплатин; стрептонігрин; стрептозоцин; сулофенур; талізоміцин; текогалан натрію; таксотер; тегафур; телоксантрон гідрохлорид; темопорфін; теніпозид; тероксирон; тестолактон; тіаміприн; тіогуанін; тіотепа; тіазофурин; тирапазамін; тореміфен цитрат; трестолон ацетат; трицирибін фосфат; триметрексат; триметрексат глюкуронат; трипторелін; тубулозол гідрохлорид; урацил мустард; уредепа; вапреотид; вертепорфін; вінбластин сульфат; вінкристин сульфат; віндезин; віндезин сульфат; вінепідин сульфат; вінгліцинат сульфат; вінлеурозин сульфат; вінорелбін тартрат; вінпрозидин сульфат; вінзолідин сульфат; ворозол; зеніплатин; зиностатин і зорубіцин гідрохлорид.

Інші протиракові лікарські засоби включають, але не обмежуються вказаними: 20-епі-1,25- дигідроксивітамін 03; 5-етинілурацил; абіратерон; акларубіцин; ацилфульвен; адеципенол; адозелезин; алдезлейкін; антагоністи АГІ--ТК; алтретамін; амбамустин; амідокс; аміфостин; амінолевулінову кислоту; амрубіцин; амсакрин; анагрелід; анастрозол; андрографолід; інгібітори ангіогенезу; антагоніст О; антагоніст

Сб; антарелікс; антидорзалізуючий морфогенний білок-1; антиандроген карциноми передміхурової залози; антиестроген; антинеопластон; антисмислові олігонуклеотиди; афідиколін гліцинат; модулятори гена апоптозу; регулятор и апоптозу; апуринову кислоту; ара-СОР-ОІ-РТВА; аргініндеаміназу; азулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; азазетрон; азатоксин; азатирозин; похідні бакатину

І; баланол; батимастат; антагоністи ВСК/АВІ ; бензохлорини; бензоїлстауроспорин; похідні бета-лактаму; бета-алетин; бетакламіцин В; бетулінову кислоту; інгібітор БЕОЕ; бікалутамід; бізантрен; бізазиридинілспермін; біснафід; бістратен А; бізелезин; брефлат; бропіримін; будотитан; бутіонін сульфоксімін; кальципотриол; калфостин С; похідні камптотецину; капецитабін; карбоксамід-аміно-триазол; карбоксіамідотриазол; СакЕві М3; САМ 700; отриманий з хряща інгібітор; карзелезин; інгібітори казеїнкінази (ІСО5); кастаноспермін; цекропін В; цетрорелікс; хлорлнс; хлорхіноксалін сульфонамід; цикапростат; цис-порфірин; кладрибін; аналоги кломіфену; клотримазол; колісміцин А; колісміцин В; комбретастатин А4; аналог комбрестатину; конагенін; крамбесцидин 816; криснатол; криптофіцин 8; похідні криптофіцину А; курацин А; циклопентантрахінони; циклоплатам; ципеміцин; цитарабін окфосфат; цитолітичний фактор; цитостатик; дакліксимаб; децитабін; дегідродидемнін В; дезлорелін; дексаметазон; дексифосфамід; дексразоксан; дексверапаміл; діазиквон; дідемнін В; дидокс; діетилнорспермін; дигідро-5- азацитидин; дигідротаксол, 9-; діоксаміцин; дифенілспіромустин; доцетаксель; докозанол; долазетрон; доксифлуридин; доксорубіцин; дролоксифен; дронабінол; дуокарміцин БА; ебселен; екомустин; едельфозин; едреколомаб; ефлорнітин; елемен; емітефур; епірубіцин; епристерид; аналог естрамустину; агоністи естрогену; антагоністи естрогену; етанідазол; етопозид фосфат; ексеместан; фадрозол; фазарабін; фенретинід; філграстим; фінастерид; флавопіридол; флезеластин; флуастерон; флударабін; фтордаунорубіцин гідрохлорид; форфенімекс; форместан; фостриецин; фотемустин; тексафірин гадолінію; нітрат галію; галоцитабін; ганірелікс; інгібітори желатинази; гемцитабін; інгібітори глутатіону; гепсульфам; герегулін; гексаметиленбісацетамід; гіперицин; ібандронову кислоту; ідарубіцин; ідоксифен; ідрамантон; ілмофозин; іломастат; іматиніб (наприклад, СіеемесфФ), іміквімод; імуностимулюючі пептиди; інгібітор рецептора інсуліноподібного фактора росту-1; агоністи інтерферону; інтерферони; інтерелейкіни; іобенгуан; йододоксорубіцин; іпомеанол, 4-; іропласт; ірзогладин; ізобенгазол; ізохомогалікондрин В; ітазетрон; джазплакінолід; кагалалід Е; ламеларин-М триацетат; ланреотид; лейнаміцин; ленограстим; лентинан сульфат; лептостатин; летрозол; фактор інгібування лейкемії; лейкоцитарний альфа-інтерферон; леупроліднестрогеннкпрогеетерон; леупрорелін; левамізол; ліарозол; аналог лінійного поліаміну; ліпофільний дисахаридний пептид; ліпофільні сполуки платини; лісоклінамід 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонідамін; лозоксантрон; локсорибін; луртотекан; тексафірин лутетій; лізофилін; літичні пептиди, майтанзин; маностатин А; марімастат; мазопрокол; маспін; інгібітори матрилізину; інгібітори матриксної металопротеази; меногарил; мербарон; метерелін; метіоніназа; метоклопрамід; інгібітор МІЕ; міфепристон; мілтефозин; міримостим; мітогуазон; мітолактол; аналоги мітоміцину; мітонафід; мітотоксиновий фактор росту фібробластів-сапорин; мітоксантрон; мофаротен; молграмостим; Ербітукс; хоріонічний гонадотропін людини; монофосфорильованний ліпід Аж5К стінок міобактеріальних клітин; мопідамол; гірчичний протираковий агент; мікапероксид В; екстракт стінок міобактеріальних клітин; міріапорон; М-ацетилдиналін; М-заміщені бензаміди; нафарелін; нагрестип; налоксон«пентазоцин; напавін; нафтерпін; нартограстим; недаплатин; неморубіцин; неридронову кислоту; нілутамід; нізаміцин; модулятори оксиду азоту; нітроксидний антиоксидант; облімерзен (СепазепзеФ); О9-бензилгуанін; октреотид; окіценон; олігонуклеотиди; онапристон; ондасетрон; орацин; пероральний цитокіновий індуктор; ормаплатин; озатерон; оксаліплатин; оксауноміцин; паклітаксел; аналоги паклітакселу; похідні паклітакселу; палауамін; пальмітоїлрізоцин; памідронова кислота; панакситриол; паноміфен; парабактин; паззеліптин; пегазпаргаз; пелдезин; пентозан полісульфат натрію; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамід; перилліловий спирт; феназиноміцин; фенілацетат; інгібітори фосфатази; піцибаніл; пілокарпін гідрохлорид; пірарубіцин; піритрексим; плацетин А; плацетин В; інгібітор активатора плазміногена; комплекс платини; сполуки платини; комплекс платина-триамін; порфімер натрію; порфіроміцин; преднізон; пропілбіс-акридон; простагландин -2; інгібітори протеасома; імунний модулятор на основі білка А; інгібітор протеїнкінази С; інгібітори протеїнкінази С; мікроалгал; інгібітори протеїнтирозинфосфатази; інгібітори пуриннуклеозидфосфорилази; пурпурини; піразолоакридин; кон'югат піридоксильованого гемоглобіну- поліоксіетилену; антагоністи гаї; ралтитрексед; рамосетрон; інгібітори газ-фарнезилпротеїнтрансферази; гав-інгібітори; інгібітор газ-САР; деметилований ретелліптин; етидронат ренію Ке 186; різоксин; рібозими; ретинамід КІЇ!; рохітукін; ромуртид; роквінімекс; рубігинон В1; рубоксил; сафінгол; сайнтопін; ЗагмМиу; саркофітол А; сарграмостим; міметики за 1; семустин; отриманий з інгібітора 1 продукт старіння; смислові олігонуклеотиди; інгібітори сигнальної трансдукції; сізофіран; собузоксан; борокаптат натрію; фенілацетат натрію; солверол; соматомедин-зв'язуючий білок; сонермін; спарфосова кислота; спікаміцин 0; іромустин; спленопентин; спонгістатин 1; скваламін; стипіамід; інгібітори стромелізіну; сульфінозин; суперактивний судинооактивний антагоніст кишкового пептиду; сурадиста; сурамін; свайзонін; талімустин; тамоксифен метилиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрію; тегафур; телурапірилій; інгібітори теломерази; темопорфін; теніпозид; тетрахлордекаоксид; тетразомін; талібластин; тіокоралін; тромбопоетин; міметик тромбопоетину; тимальфазин; агоніст рецептора тимопоетину; тимотринан; тироїдстимулюючий гормон; етилетіопурпурин олова; тирапазамін; титаноцен біхлорид; топсентин; тореміфен; інгібітори трансляції; третиноїн; триацетилуридин; трицирибін; триметрексат; трипторелін; тропізетрон; турустерид; інгібітори тирозинкінази; тирфостинс; інгібітори ОВС; убенімекс; інгібуючий фактор росту похідний сечостатевого синуса; антагоністи рецептора урокінази; вапреотид; варіолін В; веларезол; вераміїн; вердинс; вертепорфін; вінорелбін; винксалтин; вітаксин; ворозол; енотерой; зеніплатин; зиласкорб і зиностатин стималамер.

Конкретні другі активні агенти включають, але не обмежуються вказаними, 2-метоксиестрадіол, теломестатин, індуктори апоптозу в клітинах множинної мієломи (такі як, наприклад ТКАЇ), статини, семаксаніб, циклоспорин, етанерцепт, доксоциклін, бортезоміб, облімерзен (СепазепзеФ), ремікад, доцетаксель, целекоксиб; мелфалан, дексаметазон (ОесадгопФ), стероїди, гемцитабін, цисплатин, темозоломід, етопозид, циклофосфамід, темодар, карбоплатин, прокарбазин, гліадель, тамоксифен, топотекан, метотрексат, АгізафФ, таксол, таксотер, фторурацил, лейковорин, іринотекан, кселода, СРТ-11, інтерферон альфа, зчеплений інтерферон альфа (наприклад, ПЕГ-ІНТРОН-А), капецитабін. писплатин. тіотепа. флудасабін. капбоплатин. ліпосомальний даунорубіцин, цитарабін, доксетаксол, пацилітаксель, вінбластин, 1-2, СМ-С5Е, дакарбазин, вінорелбін, золедронова кислота, пальмітронат, біаксин, бузульфан, преднізон, бісфосфонат, триоксид миш'яку, вінкристин, доксорубіцин (Оохі!Ф), паклітаксел, ганцикловір; адріаміцин; естрамустин натрій фосфат (ЕітптсуїФ)), зуліндак і етопозид. 5.3. Способи лікування і профілактики

Способи за даним винаходом відносяться до способів лікування, профілактики і/або підтримки стану хворого при різних видах раку і захворювання і порушеннях, пов'язаних або, що характеризуються небажаним ангіогенезом. Як використано в даному описі, якщо не вказано іншого, термін «лікування» відноситься до введення сполуки за винаходом або іншого додаткового активного агента після початку симптомів конкретного захворювання або порушення. Як використано в даному описі, якщо не вказано іншого, термін «профілактика» відноситься до введення до появи симптомів, особливо пацієнтам, що схильні до раку або інших захворювань або порушень, пов'язаних або, що характеризуються небажаним ангіогенезом. Термін «профілактика» включає інгібування симптому конкретного захворювання або порушення. Пацієнти, що мають в історії сім'ї випадки раку або захворювань або порушень, пов'язаного або, що характеризується небажаним ангіогенезом, є переважними кандидатами для профілактичного режиму. Як використано в даному описі, якщо не вказано іншого, термін «підтримка стану хворого» охоплює запобігання рецидиву конкретного захворювання або порушення у пацієнта, який страждав від нього, і/або збільшення періоду ремісії у пацієнта, який страждав від захворювання або порушення.

Як використано в даному описі, термін «рак» включає, але не обмежується вказаним, щільні пухлини і пухлини, що зароджуються в крові. Термін «рак» відноситься до захворювання тканин шкіри, органів, крові і судин, включаючи, але, не обмежуючись вказаним, раки сечового міхура, кісток або крові, мозку, молочної залози, шиї, грудної клітини, ободової кишки, ендометрію, стравоходу, ока, голови, нирки, печінки, лімфатичних вузлів, легень, ротової порожнини, шиї, яєчників, підшлункової залози, передміхурової залози, прямої кишки, шлунка, яєчок, горла і маток. Конкретні види раку включають, але не обмежуються вказаним, злоякісне новоутворення на пізній стадії, амілоїдоз, нейробластому, менінгіому, атипічну менінгіому, гемангіоперицитому, множинні метастази в мозок, мультиформну гліобластому, гліобластому, гліому стовбура мозку, злоякісну пухлину мозку з несприятливим прогнозом, злоякісну гліому, рецидив злоякісної гліоми, анапластичну астроцитому, анапластичну олігодендрогліому, нейроендокринну пухлину, ректальну аденокарциному, стадії С і С по Дюку колоректального раку, нерезектабельну колоректальну карциному, метастатичну гепатоклітинну карциному, саркому Капоши, каріотипічну гостру мієлобластну лейкемію, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому, шкірну В-клітинну лімфому, дифузну крупноклітинну В-клітинну лімфому, фолікулярну лімфому низької міри, метастатичну меланому, (локалізовану меланому, включаючи, але не обмежуючись вказаним, очну меланому), злоякісну мезотеліому, синдром плеврального випоту при злоякісній мезотеліомі, перитонеальну карциному, папілярну серозну карциному, гінекологічну саркому, саркому м'яких тканин, склеродермію, шкірний васкуліт, гістіоцитоз клітин Лангерганса, лейоміосаркому, осифікуючу прогресуючу фібродисплазию, гормоно-рефрактерний рак передміхурової залози, саркому м'яких тканин з високим ризиком при резекції, нерезектабельну гепатоклітинну карциному, макроглобулінемію Вальденстрема, в'ялопротікаючу мієлому, хронічну мієлому, рак фалопієвих труб, андроген-незалежний рак передміхурової залози, андроген- залежний неметастатичний рак передміхурової залози ІМ стадії, гормонально-нечутливий рак передміхурової залози, не чутливий до хіміотерапії рак передміхурової залози, папілярну тироїдну карциному, фолікулярну тироїдну карциному, медулярну тироїдну карциному і лейоміому. У конкретному варіанті здійснення рак є метастатичним. В іншому варіанті здійснення рак є важко виліковним або стійким до хіміотерапії або опроміненню; зокрема, такий, що важко піддається лікуванню за допомогою талідоміду.

Як використано . в даному описі відносно захворювань і станів, що відрізняються від раку, терміни «захворювання або порушення, які відрізняються, або характеризуються небажаним ангіогенезом», «захворювання або порушення, пов'язані з небажаним ангіогенезом» і «захворювання або порушення, що характеризуються небажаним ангіогенезом» відносяться до захворювань, порушень і станів, які викликані, опосередковані або які супроводжує несприятливий, небажаний або неконтрольований ангіогенез, включаючи, але не обмежуючись вказаними, запальні захворювання, аутоїмунні захворювання, генетичні захворювання, алергічні захворювання, бактерійні захворювання, очні неоваскулярні захворювання, хороїдальние неоваскулярні захворювання і неоваскулярні захворювання сітківки.

Приклади таких захворювань або порушень, пов'язаних з небажаним ангіогенезом, включають, але не обмежуються вказаними, ендометріоз, хворобу Крона, серцеву недостатність, прогресуючу серцеву недостатність, ниркову недостатність, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, відторгнення трансплантату рогівки, неоваскулярну глаукому, ретролентальну фіброплазію, проліферативну вітреоретинопатію, трахому, короткозорість, ямки диска зорового нерва, епідемічний кератокон'юнктивіт, атонічний кератит, поверхневий крайовий кератит, сухий кератит птеригіум, синдром Шегрена, червоні вугри, філектенулез, сифіліс, ліпідну дегенерацію, бактерійну виразку, грибкову виразку, інфекцію вірусу простого герпесу, інфекцію вірусу оперізуючого герпесу, протозойну інфекцію, саркому Капоши, виразку

Морена, крайову дегенерацію Террієна, крайовий кератоліз, ревматоїдний артрит, системний вовчак, поліартрит, травму, саркоїдоз Вегенера, склерит, синдром Стівена-Джонсона, перифігоїдну радіальну кератотомію, серповидноклітинну анемію, саркоїд, еластичну псевдоксантому, хворобу Педжета, венозну оклюзію, артеріальну оклюзію, обструктивне захворювання каротидних артерій, хронічний увеїт, хронічний вітрит, хворобу Ліма, хворобу Ілза, хворобу Бекета, ретиніт, хороїдит, передбачуваний очний синдром гістоплазмозу, хворобу Беста, хворобу Старгарта, проміжний увеїт, хронічне відшаровування сітківки, синдроми гіперв'язкості, токсоплазмоз, почервоніння рогівки, саркоїдоз, склероз, соріат, псоріаз, первинний склерозуючий холангіт, проктит, первинний жовчний сероз, ідіопатичний легеневий фіброз, алкогольний гепатит, ендотоксемію, синдром токсичного шоку, остеоартрит, реплікацію ретровірусу, виснаження, менінгіт, індукований діоксидом кремнію фіброз, індукований асбестом фіброз, пов'язану зі злоякісним новоутворенням гіперкальцемію, циркуляторний шок, циркулюючий шок, періодонтит, гінгівіт, макроцитарну анемію, рефрактерну анемію, Зд-синдром і ветеринарне порушення, викликане вірусом котячого імунодефіциту, кінським вірусом інфекційної анемії, вірусом козлиного артриту, віснавірусом, маедивірусом або лентивірусом.

У конкретних варіантах здійснення винаходу захворювання або порушення, пов'язані з небажаним ангіогенезом не включають застійну серцеву недостатність, кардіоміопатію, набряк легенів, опосередкований ендотоксинами септичний шок, гострий вірусний міокардит, відторгнення серцевого трансплантату, інфаркт міокарду, ВІЛ, гепатит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, розсмоктування кісток, хронічні обструктивні захворювання легенів, хронічні запальні захворювання легенів, дерматит, циститний фіброз, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок, синдром сепсису, постішемічне реперфузійне пошкодження, фіброзне захворювання, кахексію, відторгнення трансплантату, ревматоїдний спондиліт, остеопороз, виразковий коліт, запальне захворювання кишечника, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, вузлувату лускату еритему при проказі, радіаційне пошкодження, астму, гіпероксидне альвеолярне пошкодження, малярію, мікробактеріальну інфекцію і умовно-патогенні інфекції, викликані ВІЛ.

Даний винахід охоплює способи лікування пацієнтів, які раніше зазнавали лікування з приводу раку або захворювань або порушень, пов'язаного або, що характеризується небажаним ангіогенезом, але які не дають реакцію у відповідь на стандартну терапію, а також тих пацієнтів, які раніше не зазнавали лікування.

Винахід також відноситься до способів лікування пацієнтів, що не залежать від віку пацієнта, хоча деякі захворювання або порушення є більш звичайними в певних вікових групах. Винахід додатково відноситься до способів лікування пацієнтів, які зазнавали хірургічного втручання з метою вилікувати захворювання або стан, що розглядається, а також тих пацієнтів, які не зазнавали такого лікування. Оскільки пацієнти, що хворіють на рак або захворюваннями або порушеннями, що характеризується небажаним ангіогенезом, мають різноманітні клінічні вияви і різний клінічний результат, лікування, що дається пацієнту може змінюватися в залежності від його/її прогнозу. Кваліфікований клініцист буде здатний легко визначити без надмірного експериментування конкретні вторинні агенти, тип хірургії і типи стандартної терапії не на основі лікарських засобів, які можна ефективно використати для лікування окремого пацієнта, що хворіє на рак і інші захворювання або порушення.

Способи, що охоплюються даним винаходом, включають введення однієї або декількох імуномодулюючих сполук за винаходом або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоіїзомеру, клатрату або проліків пацієнту (наприклад, людині), страждаючому або можливо страждаючому раком або захворюванням або порушенням, опосередкованим несприятливим ангіогенезом.

В одному варіанті здійснення винаходу імуномодулюючу сполуку за винаходом можна вводити перорально у вигляді одноразового або роздільного денного дозування в кількості приблизно від 0,10 до приблизно 150мг/день. У конкретному варіанті здійснення 4-(аміно)-2-(2,6-діоксо(3-піперидил)ізоіндолін-1,3- діон можна вводити в кількості приблизно від 0,1 до приблизно 1мг на добу або, альтернативно, через день в кількості приблизно від 0,1 до приблизно 5мг. У переважному варіанті здійснення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3- дигідроізоіндол-2-іл)упіперидин-2,6-діон можна вводити в кількості приблизно від 1 до приблизно 25мг на добу або, альтернативно, приблизно від 10 до приблизно 5Омг через день.

У конкретному варіанті здійснення 4-(аміно)-2-(2,6-діоксо(З-піперидил)ізоіндолін-1,3-діон можна вводити в кількості приблизно 1, 2 або 5мг в день пацієнтам з рецидивуючою множинною мієломою. У конкретному варіанті здійснення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон можна вводити спочатку в кількості Тмг/день і доза може підвищуватися кожний тиждень до 10, 20, 25, 30 і 5Омг/день. У конкретному варіанті здійснення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)упіперидин-2,б-діон можна вводити в кількості до ЗОмг/день пацієнтам з щільними пухлинами. У конкретному варіанті здійснення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3- дигідроізоіндол-г2-іл)упіперидин-2,6-діон можна вводити в кількості до 40мг/день пацієнтам з гліомою.

У конкретному варіанті здійснення 4-(аміно)-2-(2,6-діоксо(З-піперидил)ізоіндолін-1,3-діон можна вводити в кількості від 0,1 до приблизно 1мг в день або, альтернативно, в кількості приблизно від 0,1 до приблизно 5мг через день пацієнтам, що мають захворювання або порушення, пов'язані з небажаним ангіогенезом або, які відрізняються небажаним ангіогенезом, включаючи, але не обмежуючись вказаним, ендотоксемію, синдром токсичного шоку, остеоартрит, реплікацію ретровірусу, виснаження, менінгіт, індукований діоксидом кремнію фіброз, індукований азбестом фіброз, ветеринарне порушення, пов'язану зі злоякісним новоутворенням гіперкальцемію, інсульт, ішемічний удар, періодонтит, гінгівіт, макроцитарну анемію, рефрактерну анемію і 5д-синдром.

В іншому конкретному варіанті здійснення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон можна вводити в кількості приблизно від 1 до приблизно 25мг на добу або, альтернативно, приблизно від до приблизно 50мг через день пацієнтам, що мають захворювання або порушення, пов'язані з небажаним ангіогенезом або, які відрізняються небажаним ангіогенезом, включаючи, але не обмежуючись вказаним, ендотоксемію, синдром токсичного шоку, остеоартрит, реплікацію ретровірусу, виснаження, менінгіт, індукований діоксидом кремнію фіброз, індукований азбестом фіброз, ветеринарне порушення, пов'язану зі злоякісним новоутворенням гіперкальцемію, інсульт, ішемічний удар, періодонтит, гінгівіт,

макроцитарну анемію, рефрактерну анемію і 5д-синдром. 5.3.1. Комбінована терапія з другим активним агентом

Конкретні способи винаходу включають введення імуномодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоіїзомеру, клатрату або проліків в поєднанні з одним або декількома іншими активними агентами і/або в комбінації з променевою терапією, переливаннями крові або хірургією. Приклади імуномодулюючих сполук за винаходом приведені в даному описі (дивись, наприклад, розділ 5.1). Приклади інших активних агентів також приведені в даному описі (дивись, наприклад, розділ 5.2).

Введення імуномодулюючих сполук і інших активних агентів пацієнту можна проводити одночасно або послідовно з використанням одних і тих же або різних шляхів введення. Придатність конкретного шляху введення, що використовується для конкретного активного агента, буде залежати від самого активного агента (наприклад, від того чи можна буде вводити його перорально без розкладання перед надходженням в кровоток) і захворювання, що піддається лікуванню. Переважним шляхом введення для імуномодулюючої сполуки за винаходом є пероральний. Переважні шляхи введення інших активних агентів або інгредієнтів за винаходом відомі фахівцям в даній галузі. Дивись, наприклад, Рпузісіап'є Оезк Реїегепсе, 1755-1760 (5617 еа., 2002).

В одному варіанті здійснення винаходу другий активний агент вводять внутрішньовенно або підшкірно і один або два рази на день в кількості приблизно від 1 до приблизно 1000мг, приблизно від 5 до приблизно 500мг, приблизно від 10 до приблизно З50мг або приблизно від 50 до приблизно 200мг. Конкретна кількість другорядного активного агента буде залежати від агента, що конкретного використовується, типу захворювання, що піддається лікуванню або усуненню, серйозності і стадій захворювання і кількості імуномодулюючих сполук за винаходом і будь-яких необов'язкових додаткових активних агентів, що одночасно вводиться пацієнту. У конкретному варіанті здійснення другий активний агент являє собою облімерзен (СепазепзеФ), (4М-С5Е, (2-С5Е, ЕРО, таксотер, іринотекан, дакарбазин, трансретиноєву кислоту, топотекан, пентоксифілін, ципрофлаксин, дексаметазон, вінкристин, доксорубіцин, інгібітор СОХ-2, 2,18, 1-18, ІЕМ, Ага-С, вінорелбін або їх комбінацію.

У конкретному варіанті здійснення 5М-С5Е, (34-С5Е або ЕРО вводять підшкірно протягом приблизно п'яти днів протягом чотирьох або шеститижневого циклу в кількості приблизно від 1 до приблизно 750мг/мг/день, переважно в кількості приблизно від 25 до приблизно 500мг/м?/день і найбільш переважно в кількості приблизно від 50 до приблизно 200мг/м"/день. У певному варіанті здійснення СМ-С5Е можна вводити в кількості приблизно від 60 до приблизно 500мкг/м2 внутрішньовенно протягом 2 годин або приблизно від 5 до приблизно 12мкг/мг/день підшкірно. У конкретному варіанті здійснення С-С5ЗЕ можна вводити підшкірно в кількості приблизно 1мкг/кг/день спочатку і цю кількість можна регулювати в залежності від загальної кількості гранулоцитів. Підтримуючу дозу 5-С5Е можна вводити в кількості приблизно 300 (для невеликих пацієнтів) або 48Омкг підшкірно. У певному варіанті здійснення ЕРО можна вводити підшкірно в кількості приблизно 10000 Одиниць З рази на тиждень.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в кількості приблизно від 0,1мг до приблизно 150О0мг/день окремо або в поєднанні з другим активним агентом пацієнтам з метастатичною меланомою (локалізована меланома, включаючи, але не обмежуючись вказаним, очну меланому). В одному варіанті здійснення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,б-діон в кількості приблизно від 1 до приблизно 25мг/день і дакарбазин в кількості приблизно від 200 до 1000мг/м /день вводять пацієнтам з метастатичною або локалізованою меланомою. В іншому варіанті здійснення 3-(4- аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)/піперидин-2,6-діон в кількості приблизно від 1 до приблизно 25мг/день і темозоломід вводять пацієнтам з метастатичною або локалізованою меланомою. В іншому варіанті здійснення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)упіперидин-2,б6-діон в кількості приблизно від 1 до приблизно 25мг/день вводять пацієнтам з метастатичною або локалізованою меланомою, захворювання у яких прогресувало при лікуванні дакарбазином, ІІ--2 і/або ІРМ. У конкретному варіанті здійснення 3-(4-аміно- 1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)/упіперидин-2,6-діон вводять пацієнтам з рецидивуючою або рефрактерною множинною мієломою в кількості приблизно 15мг/день двічі в день або приблизно ЗОмг/день чотири рази в день в поєднанні з дексаметазоном.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з мелфаланом і дексаметазоном пацієнтам з амілоїдозом. У конкретному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку і стероїди можна вводити пацієнтам з амілоїдозом.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з гемцитабіном і цисплатином пацієнтам з локальним на пізній стадії або метастатичним перехідно-клітинним раком сечового міхура.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з другим наступним активним інгредієнтом: темозоломід у випадку педіатричних пацієнтів з рецидивуючими або прогресуючими пухлинами мозку або зворотною нейробластомою; целекоксиб, етопозид і циклофосфамід у випадку рецидивуючого або прогресуючого раку ЦНС; темодар у випадку пацієнтів з рецидивуючою або прогресуючою менінгіомою, злоякісною менінгіомою, гемангіоперицитомою, множинними метастазами в мозок, рецидивуючими пухлинами мозку або знову діагностованою мультиформенною гліобластомою; іринотекан у випадку пацієнтів із зворотною гліобластомою; карбоплатин у випадку педіатричних пацієнтів з гліомою мозкового стовбура; прокарбазин у випадку педіатричних пацієнтів з прогресуючими злоякісними гліомами; циклофосфамід у випадку пацієнтів з невтішним прогнозом злоякісних пухлин мозку, знову діагностованою або зворотною мультиформенною гліобластомою; Гліадель (СііадеІФ) у випадку високоякісних зворотних злоякісних гліом; темозоломід і тамоксифен у випадку анапластичної астроцитоми, або топотекан у випадку сгліом, гліобластоми, анапластичної астроцитоми або анапластичної олігодендрогліоми.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з метотрексатом і циклофосфамідом пацієнтам з метастатичним раком молочної залози.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з темозоломідом пацієнтам з нейроендокринними пухлинами.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з гемцитабіном пацієнтам із зворотним або метастатичним раком голови або шиї. В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з гемцитабіном пацієнтам з раком підшлункової залози.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з раком прямої кишки в поєднанні з АгізаФ, таксолом і/або таксотером.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з капецитабіном пацієнтам з рефрактерним колоректальним раком або пацієнтам, для яких терапія першої лінії не вдалася або виявилася неефективною при аденокарциномі ободової або прямої кишки.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з фторурацилом, лейковорином і іринотеканом пацієнтам з колоректальним раком стадії С і Д по Дюку або пацієнтам, які раніше зазнавали лікування метастатичного колоректального раку.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з рефрактерним колоректальним раком в поєднанні з капецитабіном, кселодою і/або СРТ-11.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з капецитабіном і іринотеканом пацієнтам з рефрактерним колоректальним раком або пацієнтам з нерезектабельною або метастатичною колоректальною карциномою.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять саму по собі або в поєднанні з альфа- інтерфероном або капецитабіном пацієнтам з нерезектабельною або метастатичною печінково-клітинною карциномою; або разом з цисплатином і тіотерою пацієнтам з первинним або метастатичним раком печінки.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з пегільованим альфа- інтерфероном пацієнтам з саркомою Капоши.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з флударабіном, карбоплатином і/або топотеканом пацієнтам з рефрактерною, або рецидивуючою, або при високому ризику загострення мієломної лейкемії.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з ліпосомальним дунорубіцином, топотеканом і/або цитарабіном пацієнтам з несприятливою каріотипічною гострою мієлобластною лейкемією.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з гемцитабіном і іринотеканом пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів. В одному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з карбоплатином і іринотеканом пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів.

В одному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з доксетаксолом пацієнтам з недрібнокілтинним раком легенів, які раніше зазнавали лікування з використанням карбо/УР16 променевої терапії.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з карбоплатином і/або таксотером або в поєднанні з карбоплатином, пацилітакселем і/або грудною променевою терапією пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів. У конкретному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з таксотером пацієнтам зі стадією ІІІВ або ІМ недрібноклітинного раку легенів.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з облімерзеном (СепазепзеФф) пацієнтам з дрібноклітинним раком легенів.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять саму по собі або в поєднанні з другим активним інгредієнтом, таким як вінбластин або флударабін, пацієнтам з різними типами лімфоми, включаючи, але не обмежуючись вказаним лімфому Ходжкіна, неходжкінсуьку лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому, шкірну В-клітинну лімфому, дифузну крупноклітинну В-клітинну лімфому або рецидивуючу або рефрактерну фолікулярну лімфому низької міри.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять в поєднанні з таксотером, 1--2, ІЕМ, СМ-

С5Е і/або дакарбазином пацієнтам з різними типами і стадіями меланоми.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять саму по собі або в поєднанні з вінорелбіном пацієнтам зі злоякісною мезотеліомою або недрібноклітинним раком легенів стадії ПІВ з плевральними імплантатами або синдромом злоякісної плевральної ефузійної мезотеліоми.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з різними типами або стадіями множинної мієломи в поєднанні з дексаметазоном, золедроновою кислотою, палмітронатом, СМ-

С5Е, біаксином, вінбластином, мелфаланом, бузульфаном, циклофосфамідом, ІЕМ, палмідронатом, преднізоном, бісфосфонатом, целекоксибом, триоксидом миш'яку, ПЕГ.ІНТРОН-А, вінкристином або їх комбінацією.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з рецидивуючою або рефрактерною множинною о мієломою в поєднанні з доксорубіцином (ОохіїФ), вінкристином і/або дексаметазоном (ОесайгопФ).

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з різними типами або стадіями раку яєчників, такого як перитонеальна карцинома, папілярна серозна карцинома, рефрактерний рак яєчників або рецидивуючий рак яєчників, в поєднанні з таксолом, карбоплатином, докосорубіцином, гемцитабіном, цисплатином, кселодою, паклітакселом, дексаметазоном або їх комбінаціями.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з різними типами або стадіями раку передміхурової залози в поєднанні з кселодою, 5ЕШ/І М, гемцитабіном, іринотеканом плюс гемцитабін, циклофосфамідом, вінкристином, дексаметазоном, ОМ-С5Е, целекоксибом, таксотером, ганцикловіром, паклитакселем, адріаміцином, доцетакселем, естрамустином, Емцитом або їх комбінаціями.

В іншому варіанті здійснення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон вводять разом з таксотером пацієнтам з раком передміхурової залози.

В іншому варіанті здійснення 4-(аміно)-2-(2,6 діоксо(З-піперидил)ізоіндолін-1,3-діон вводять разом з СОМ-

СЗЕ пацієнтам з раком передміхурової залози.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з різними типами або стадіями нирково-клітинного раку в поєднанні з капецитабіном, ІЕМ, тамоксифеном, 1-2, (самМ-С5БЕ,

СеїІебгехФ або їх комбінаціями.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з різними типами або стадіями гінекологічного раку, саркоми матки або м'яких тканин в поєднанні з ІЕМ, інгібітором СОХ-2, таким як СеІергехФ), і/або суліндаком.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам з різними типами або стадіями щільних пухлин в поєднанні з целебрексом, етопозидом, циклофосфамідом, доцетакселем, ІЕМ, тамоксифеном, 1-2, СМ-С5Е або їх комбінаціями.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять пацієнтам зі склеродермою або шкірним васкулітом в поєднанні з целебрексом, етопозидом, циклофосфамідом, доцетакселем, апецитабіном, ІЕМ, тамоксифеном, 1-2, СМ-С5Е або їх комбінаціями.

Даний винахід також відноситься до способу підвищення дозування протиракового лікарського засобу або агента, яке можна безпечно і ефективно вводити пацієнту, який включає введення пацієнту (наприклад, людині) імунломодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятного похідного, солі, сольвату, клатрату, гідрату або проліків. Пацієнти, для яких даний спосіб може виявитися сприятливим, являють собою тих, хто страждає від несприятливої дії, пов'язаної з протираковими лікарськими засобами для лікування специфічного раку шкіри, підшкірної тканини, лімфатичних вузлів, мозку, легенів, кісток, кишечника, прямої кишки, серця, підшлункової залози, надниркових залоз, нирок, передміхурової залози, молочної залози, ободової і прямої кишки або їх поєднань. Введення імуномодулюючої сполуки за винаходом полегшує або зменшує несприятливу дію, яка може бути такою серйозною, що могла 6 в іншому випадку обмежувати кількість протиракового лікарського засобу.

В одному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку за винаходом можна вводити перорально і щодня в кількості приблизно від 0,1 до приблизно 15О0мг і переважно приблизно від 1 до приблизно 5О0мгГ, більш переважно приблизно від 2 до приблизно 25мг перед, під час і після появи несприятливої дії, пов'язаної з введенням протиракового засобу пацієнту. У конкретному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку за винаходом вводять в поєднанні зі специфічними агентами, такими як гепарин, аспірин, коумадин або 0-С50б для того, щоб уникнути дій, які пов'язані з протираковими лікарськими засобами, таких як нейтропенія або тромбоцитопенія.

В одному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку за винаходом можна вводити пацієнтам із захворюваннями або порушеннями, пов'язаними з або, що характеризуються небажаним ангіогенезом, в поєднанні з додатковими активними інгредієнтами, включаючи, але не обмежуючись вказаним, протиракові лікарські засоби, протизапальні лікарські засоби, антигістаміни, антибіотики і стероїди.

В іншому варіанті здійснення даний винахід охоплює спосіб лікування, профілактики і/або надання допомоги хворому на рак, який включає введення імуномодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків в поєднанні з (наприклад, до, під час або після) звичайної терапії, включаючи, але не обмежуючись вказаним, хірургічне втручання, імунотерапію, біологічну терапію, променеву терапію або іншу терапію не на основі лікарських засобів, що використовується в цей час для лікування, профілактики і/або надання допомоги хворому на рак. Комбіноване застосування імуномодулюючих сполук за винаходом і звичайної терапії може забезпечити унікальний терапевтичний режим, який є несподівано ефективним для деяких пацієнтів. Не обмежуючись теорією, передбачається, що імуномодулюючі сполуки за винаходом можуть забезпечити адитивну або сінергічну дію при одночасному застосуванні разом із звичайною терапією.

В іншому варіанті здійснення даний винахід охоплює спосіб лікування, профілактики і/або надання допомоги хворому при захворюваннях і порушеннях, пов'язаних або, що характеризуються небажаним ангіогенезом, який включає введення імуномодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків в поєднанні з (наприклад, до, під час або після) звичайною терапією, включаючи, але не обмежуючись вказаним, хірургічне втручання, імунотерапію, біологічну терапію, променеву терапію або іншу терапію не на основі лікарських засобів, що використовується в цей час для лікування, профілактики і/або надання допомоги хворому при захворюваннях і порушеннях, пов'язаних або, що характеризуються небажаним ангіогенезом. Комбіноване застосування імуномодулюючих сполук за винаходом і звичайній терапії може забезпечити унікальний терапевтичний режим, який є несподівано ефективним для деяких пацієнтів. Не обмежуючись теорією, передбачається, що імуномодулюючі сполуки за винаходом можуть забезпечити адитивну або сінергічну дію при одночасному застосуванні разом із звичайною терапією.

Як обговорювалося в інших місцях в даному описі, винахід відноситься до способу зниження, лікування іМабо профілактики несприятливих або небажаних побічних дій, пов'язаних із звичайною терапією, включаючи, але не обмежуючись вказаним, хірургію, хіміотерапію, променеву терапію, гормональну терапію, біологічну терапію і імунотерапію. Одну або декілька імуномодулюючих сполук за винаходом і інший активний інгредієнт можна вводити пацієнту до, під час або після появи несприятливої дії, пов'язаної із звичайною терапією.

В одному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку за винаходом можна вводити в кількості приблизно від 0,1 до приблизно 150мг і, переважно, приблизно від 1 до приблизно 25мг, більш переважно приблизно від 2 до приблизно 10мг перорально і щодня, саму по собі або в поєднанні з другим активним агентом, розкритим в даному описі (дивись, наприклад, розділ 5.2), перед, під час або після застосування звичайної терапії.

У конкретному варіанті здійснення даного способу імуномодулюючу сполуку за винаходом і доксетаксол вводять пацієнтам з недрібнокілтинним раком легенів, яких заздалегідь лікували з використанням карбо//Р 16 і променевої терапії. 5.3.2. Застосування з трансплантаційною терапією

Сполуки за винаходом можна використати для зниження ризику хвороби трансплантат-проти-хазяїна (СМУНО). Отже, винахід відноситься до способу лікування, профілактики і підтримки стану хворого при раку, що включає введення імуномодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків в поєднанні з трансплантаційною терапією.

Як буде очевидно фахівцеві в даній галузі, лікування раку часто залежить від стадій і механізмів захворювання. Наприклад, оскільки неминуча лейкемічна трансформація розвивається на деяких стадіях раку, може бути потрібна трансплантація стовбурових клітин периферичної крові, препаратів гематопоетичних стовбурових клітин або кісткового мозку. Комбіноване застосування імуномодулюючої сполуки за винаходом і трансплантаційної терапії забезпечує унікальний і несподіваний синергізм. Зокрема, імуномодулююча сполука за винаходом виявляє імуномодулюючу активність, яка може забезпечити додаткові або синергітичні дії при проведенні одночасно з трансплантаційною терапією у пацієнтів, страждаючих на рак.

Імуномодулююча сполука за винаходом може працювати в поєднанні з трансплантаційною терапією, знижуючи ускладнення, пов'язані з інвазивною процедурою трансплантації і ризиком СУНО. Даний винахід відноситься до способу лікування, профілактики і підтримки стану хворого при раку, включаючому введення пацієнту (наприклад, людині) імуномодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, клатрату або проліків до, під час або після трансплантації пуповинної крові, плацентарної крові, стовбурових клітин периферичної крові, препарату гематопоетичних стовбурових клітин або кісткового мозку. Приклади стовбурових клітин, придатних для застосування в способах винаходу описані в патентній заявці США Ме10/411655, поданій 11 квітня 2003р., К.Нагігі і інш., включеної в даний опис шляхом посилання у всій своїй повноті.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування, профілактики і підтримки стану хворого при захворюваннях і порушеннях, пов'язаних або, що характеризуються небажаним ангіогенезом, що включає введення пацієнту (наприклад, людині) імуномодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятній солі, сольвату, гідрату, стереоіїзомеру, клатрату або проліків до, під час або після трансплантації пуповинної крові, плацентарної крові, стовбурових клітин периферичної крові, препарату гематопоетичних стовбурових клітин або кісткового мозку.

В одному варіанті здійснення даного способу імуномодулюючу сполуку за винаходом вводять пацієнтам зі множинною мієломою до, під час або після трансплантації аутогенних клітин-попередників периферичної крові.

В одному варіанті здійснення даного способу імуномодулюючу сполуку за винаходом вводять пацієнтам з рецидивною множинною мієломою після трансплантації стовбурових клітин.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку і преднізон вводять як підтримуючу терапія пацієнтам зі множинною мієломою після трансплантації аутогенних стовбурових клітин.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку і дексаметазон вводять як рятуючу терапію для зниження ризику після трансплантації пацієнтам зі множинною мієломою.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку і дексаметазон вводять як підтримуючу терапія пацієнтам зі множинною мієломою після трансплантації аутогенного кісткового мозку.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять після введення високої дози мелфалану і трансплантації аутогенних стовбурових клітин пацієнтам з множинною мієломою, що дає реакцію у відповідь на хіміотерапію.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку і ПЕГ-ІНТРО-А вводять як підтримуючу терапія пацієнтам зі множинною мієломою після трансплантації СОЗ4-відібраних периферичних стовбурових клітин.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку вводять разом з пост-трансплантаційною об'єднаною хіміотерапією пацієнтам зі знову діагностованою множинною мієломою для оцінки анти- ангіогенезу.

В іншому варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку і дексаметазон вводять як підтримуючу терапія після ОСЕР консолідації з подальшим лікуванням високими дозами мелфалану і трансплантацією стовбурових клітин периферичної крові пацієнтам зі множинною мієломою у віці 65 років і старше. 5.3.3. Циклічна терапія

У деяких варіантах здійснення профілактичні або терапевтичні агенти за винаходом вводять пацієнту циклічно. Циклічна терапія включає введення активного агента протягом деякого проміжку часу з подальшою перервою на деякий час і повторенням такого подальшого введення. Циклічна терапія може знижувати розвиток стійкості до одного або декількох лікарських препаратів, виключати або зменшувати побічну дію одного з лікарських препаратів і/або підвищувати ефективність лікування.

Отже, в одному конкретному варіанті здійснення винаходу імуномодулюючу сполуку за винаходом вводять щодня у вигляді одноразового або роздільного денного дозування протягом чотирьох-шести тижневого циклу з перервою приблизно в тиждень або два тижні. Винахід додатково дозволяє збільшувати частоту, число і тривалість циклів дозування. Таким чином, інший конкретний варіант здійснення винаходу охоплює введення імуномодулюючої сполуки за винаходом протягом більшої кількості циклів, ніж звичайний, коли його вводять окремо. Ще в одному конкретному варіанті здійснення винаходу імуномодулюючу сполуку за винаходом вводять протягом більшого числа циклів, ніж те, яке типово викликало б дозо-обмежену токсичність для пацієнта, якому також не вводиться другий активний інгредієнт.

В одному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку за винаходом вводять щодня і безперервно протягом трьох або чотирьох тижнів в дозі приблизно від 0,1 до приблизно 150мг/день з подальшою перервою протягом від одного до двох тижнів. 4-(Аміно)-2-(2,6-діоксо(3З-піперидил)ізоіндолін-1,3-діон переважно вводять щодня і безперервно в первинній дозі від 0,1 до 5мг/день з підвищенням дозування (кожний тиждень) до 1-10мг/день до максимальної дози в 50мг/день протягом настільки довгого проміжку часу, скільки буде переноситися лікування. У конкретному варіанті здійснення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3- дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,б-діон вводять в кількості приблизно 1, 5, 10 або 25мг/день, переважно в кількості приблизно 10мг/день протягом трьох-чотирьох тижнів з подальшою перервою на один-два тижні протягом чотирьох-шести тижневого циклу.

В одному варіанті здійснення винаходу імуномодулюючу сполуку за винаходом і другий активний інгредієнт вводять перорального, при цьому введення імуномодулюючої сполуки за винаходом здійснюють за 30-60 хвилин перед введенням другого активного інгредієнта під час циклу з чотирьох-шести тижнів. В іншому варіанті здійснення винаходу комбінацію імуномодулюючої сполуки за винаходом і другого активного інгредієнта вводять шляхом внутрішньовенного вливання протягом приблизно 90 хвилин в кожному циклі. В конкретному варіанті здійснення один цикл включає введення від приблизно 1 до приблизно 25мг/день 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,б6-діону і приблизно від 50 до приблизно 200Омг/мг/день другого активного інгредієнта щодня протягом трьох-чотирьох тижнів з подальшою перервою на один-два тижні. В іншому конкретному варіанті здійснення кожний цикл включає введення приблизно від 5 до приблизно 1Омг/день 4-(аміно)-2-(2,6-діоксо(З-піперидил)ізоіндолін-1,3-діону і приблизно від 50 до приблизно 200мг/м?/день другого активного інгредієнта щодня протягом трьох-чотирьох тижнів з подальшою перервою на один-два тижні. Звичайно число циклів під час яких комбінаторне лікування вводять пацієнту буде складати від приблизно одного до приблизно 24 циклів, більш типово приблизно від двох до приблизно 16 циклів і ще більш типово приблизно від чотирьох до приблизно трьох циклів. 5.4. Фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми

Фармацевтичні композиції можна використати для отримання окремих одиничних препаративних лікарських форм. Фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми за винаходом включають імуномодулюючу сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоізомер, клатрат або проліки. Фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми за винаходом можуть додатково включати один або декілька ексципієнтів.

Фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми за винаходом також можуть включати один або декілька других активних інгредієнтів. Отже, фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми за винаходом включають вказані в даному описі активні інгредієнти (наприклад, імуномодулюючу сполуку і другий активний агент). Приклади необов'язкового другого, або додаткового, активного інгредієнта розкриті в даному описі (дивись, наприклад, розділ 5.2).

Одиничні препаративні лікарські форми за винаходом підходять для перорального, слизового (наприклад, назального, сублінгвального, вагінального, букального або ректального), парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньовенного, болюсної ін'єкції, внутрішньом'язового або внутрішньоартеріального), зовнішнього (наприклад, очні краплі або інші офтальмологічні препарати), трансдермального або черезшкірного введення пацієнту. Приклади препаративних лікарських форм включають, але не обмежуються вказаним: таблетки; каплети; капсули, такі як м'які еластичні желатинові капсули; каші; троше; пастилки; дисперсії; супозиторії; порошки; аерозолі (наприклад, назальні спреї або інгалятори); гелі; рідкі лікарські форми, придатні для перорального або слизового введення пацієнту, включаючи суспензії (наприклад, водні або неводні рідкі суспензії, емульсії масло-в-воді або рідкі емульсії вода-в-маслі), розчини і еліксири; рідкі лікарські форми, придатні для парентерального введення пацієнту; очні краплі або інші офтальмологічні препарати, придатні для зовнішнього введення; і стерильні тверді речовини (наприклад, кристалічні або аморфні тверді речовини), ввміст вологи яких може бути відновлений для отримання рідких препаративних лікарських форм, придатних для парентерального введення пацієнту.

Склад, форма і тип препаративних лікарських форм за винаходом звичайно змінюються в залежності від їх застосування. Наприклад, препаративна лікарська форма, що використовується при лікуванні гострих випадків захворювання може містити більші кількості одного або декількох активних інгредієнтів, ніж препаративна лікарська форма, що використовується при хронічному лікуванні одного і того ж захворювання. Аналогічно, парентеральна препаративна форма може містити менші кількості однієї або декількох активних агентів, ніж включає пероральна препаративна лікарська форма, що використовується для лікування тих же захворювань. Ці і інші аспекти, в яких конкретні препаративні лікарські форми, що охоплюються даним винаходом, будуть змінюватися від однієї до іншої легко будуть очевидні для фахівців в даній галузі. Дивись, наприклад, Ретіпдіоп'є Рпагтасеціїса! бсіепсев, 1817" ед., Маск Рибіїзпіпд, Еавіоп РА (1990).

Типові фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми включають один або декілька ексципієнтів. Відповідні ексципієнти добре відомі фахівцям в галузі фармацевтики, і необмежувальні приклади відповідних ексципієнтів приведені в даному описі. Чи є конкретний ексципієнт відповідним для введення в фармацевтичну композицію або препаративну лікарську форму буде залежати від різних факторів, добре відомих в даній галузі, включаючи, але не обмежуючись вказаним, спосіб, за допомогою якого препаративна лікарська форма буде вводитися пацієнту. Наприклад, пероральні препаративні лікарські форми, такі як таблетки можуть містити ексципієнти, непридатні для застосування в парентеральних препаративних лікарських формах. Придатність конкретного ексципієнта також може залежати від конкретних активних інгредієнтів в препаративній лікарській формі. Наприклад, розкладання деяких активних інгредієнтів може прискорюватися деякими ексципієнтами, такими як лактоза, або під дією води. Активні інгредієнти, які включають первинні або вторинні аміни, особливо схильні до такого прискореного розкладання. Отже, даний винахід охоплює фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми, які містять в незначній кількості, якщо взагалі містять, лактозу і інші моно- і дисахариди. Як використано в даному описі термін «неутримуючий лактози» означає, що кількість присутньої лактози, якщо вона взагалі присутня, є недостатньою для істотного збільшення швидкості руйнування активного інгредієнта.

Неутримуючі лактози композиції за винаходом можуть включати ексципієнти, які добре відомі в даній галузі і перераховані, наприклад, в О.5.Рпаптасореа (О5Р) 25-МЕ20 (2002). Звичайно, неутримуючі лактози композиції включають активні інгредієнти, зв'язуючу речовину/наповнювач і лубрикант в фармацевтично сумісних і фармацевтично прийнятних кількостях. Переважні неутримуючі лактози препаративні лікарські форми включають активні інгредієнти, мікрокристалічну целюлозу, желатинізований крохмаль і стеарат магнію.

Даний винахід, крім того, охоплює безводні фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми, що включають активні інгредієнти, оскільки вода може полегшувати руйнування деяких сполук. Наприклад, додання води (наприклад, 590) широко прийняте в галузі фармацевтики як засіб симулювання тривалого зберігання з метою визначення таких характеристик як період терміну придатності при зберіганні або стабільність препаратів у часі. Дивись, наприклад, Уеп5 Т. Сагеїепзеп, Огид 5іаріїйу: Ргіпсіріє5 8. Ргасіїсе, гпа. Еа., Магсе! ОеккКег, МУ, МУ, 1995, рр.379-80. По суті вода і тепло прискорюють розкладання деяких сполук. Таким чином вплив води на препарат може мати велике значення, оскільки волога і/або вологість звичайно зустрічаються при виробництві, обробці, упаковуванні, зберіганні, перевезенні і застосуванні препаратів.

Безводні фармацевтичні композиції і препаративні форми за винаходом можуть бути отримані з використанням безводних або з низьким вмістом вологи інгредієнтів і умов низької вологості або з низьким вмістом вологи. Фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми, які включають лактозу і принаймні один активний інгредієнт, який включає первинний або вторинний амін, переважно є безводними, якщо очікується помітний контакт з вологою або вологістю під час виробництва, упаковування і/або зберігання.

Безводну фармацевтичну композицію потрібно отримувати і зберігати таким чином, щоб підтримувати її безводний характер. Відповідно, безводні композиції переважно упаковують з використанням тих матеріалів, які, як відомо, запобігають дії води, так що вони можуть бути включені в набори для відповідної технології для отримання лікарського засобу. Приклади відповідних упаковок включають, але не обмежуються вказаним, герметично закупорені упаковки з фольги, пластику, контейнери для одноразової дози (наприклад, ампули), блістерні упаковки і контурні упаковки для штучних виробів.

Винахід крім того охоплює фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми, які включають одну або декілька сполук, які знижують швидкість розкладання активного інгредієнта. Такі сполуки, які згадуються в даному описі як «стабілізатори», включають, але не обмежуються вказаним, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, рН буфери або сольові буфери.

Як і кількості і типи ексципієнтів, кількості і конкретні типи активних інгредієнтів в препаративній формі можуть змінюватися в залежності від таких факторів, але не обмежуючись вказаним, як шлях введення пацієнту. Однак, типові препаративні форми винаходу включають імуномодулюючу сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоіїзомер, клатрат або проліки в кількості приблизно від 0,10 до приблизно 150мг. Типові препаративні лікарські форми включають імуномодулюючу сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоізомер, клатрат або проліки в кількості приблизно 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150 або 200мг. У конкретному варіанті здійснення переважна препаративна лікарська форма включає 4-(аміно)-2-(2,6-діоксо-3- піперидил)ізоіндолін-1,3-діон в кількості приблизно 1, 2, 5, 10, 25 або 50мг. У конкретному варіанті здійснення переважна препаративна лікарська форма включає 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2- іл)упіперидин-2,6-діон в кількості приблизно 5, 10, 25 або 50мг. Типові препаративні лікарські форми включають другий активний інгредієнт в кількості приблизно від 1 до приблизно 1000мг, приблизно від 5 до приблизно 500мг, приблизно від 10 до приблизно 350мг або приблизно від 50 до приблизно 200мг.

Звичайно, конкретна кількість протиракового лікарського засобу буде залежати від конкретної сполуки, що використовується, типу раку, що піддається лікуванню або стриманню, і кількості(кількостей) імуномодулюючої сполуки за винаходом і будь-яких необов'язкових додаткових активних агентів, що одночасно вводиться пацієнту. 5.4.1. Пероральні препаративні лікарські форми

Фармацевтичні композиції за винаходом, придатні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних препаративних лікарських форм, таких як, але не обмежуючись вказаним, таблетки (наприклад, жувальні таблетки), пілюлі, капсули і рідин (наприклад, ароматизовані сиропи). Такі препаративні лікарські форми містять заздалегідь визначені кількості активних інгредієнтів і можуть бути отримані за допомогою фармацевтичних методів, добре відомих фахівцям в даній галузі.

Дивись, в загальному вигляді, Бетіпдіоп'є Рпагтасецшііса! бсіепсе5, 181" єй., Маск Рибіїпіпуо, Еавіоп РА (1990).

Типові препаративні пероральні лікарські форми за винаходом отримують шляхом об'єднання активних інгредієнтів з отриманням однорідної суміші разом з принаймні одним ексципієнтом відповідно до звичайних методів фармацевтичного компаундування. Ексципієнти можуть мати безліч форм в залежності від форми препарату, необхідної для введення. Наприклад, ексципієнти, придатні для застосування в пероральних рідких або аерозольних лікарських формах включають, але не обмежуються вказаним, воду, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти і барвники. Приклади ексципієнтів, придатних для застосування в твердих препаративних пероральних лікарських формах (наприклад, порошки, таблетки, капсули і пілюлі) включають, але не обмежуються вказаним, крохмаль, цукор, мікрокристалічну целюлозу, розріджувачі, гранулюючі агенти, лубриканти, зв'язуючі речовини і дезінтегруючі агенти.

Завдяки легкості введення таблетки і капсули являють собою найбільш ефективні пероральні одиничні лікарські форми, і в цьому випадку використовуються тверді ексципієнти. За необхідності, таблетки можуть бути покриті оболонкою з використанням стандартних водних або неводних технологій. Такі препаративні лікарські форми можуть бути отримані будь-яким способом фармацевтики. Звичайно фармацевтичні композиції і препаративні лікарські форми отримують шляхом рівномірного і ретельного перемішування активних інгредієнтів з рідкими носіями, тонкодисперсного подрібнення твердих носіїв, або обох, а потім, за необхідності, надання продукту форми для бажаного зовнішнього вигляду.

Наприклад, таблетка може бути отримана шляхом пресування або формування. Пресовані таблетки можуть бути отримані шляхом пресування у відповідному пристрої активних інгредієнтів у вільно-поточній формі, такій як порошки або гранули, необов'язково змішаній з ексципієнтом. Формовані таблетки можуть бути отримані шляхом формування в спеціальному пристрої суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем.

Приклади ексципієнтів, які можна використати в препаративних лікарських формах за винаходом, включають, але не обмежуються вказаним, зв'язуючі речовини, наповнювачі, дезінтегруючі агенти і змащувальні речовини. Зв'язуючі речовини, придатні для застосування в фармацевтичних композиціях і препаративних лікарських формах включають, але не обмежуються вказаним, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або інший крохмаль, желатин, природні і синтетичні камеді, такий як гуміарабік, альгінат натрію, альгінова кислота, інші альгінати, порошкоподібну трагакантову камедь, гуарову камедь, целюлозу і її похідні (наприклад, етилцелюлозу, ацетат целюлози, кальцію карбоксиметилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу), полівінілліролідон, метилцелюлозу, желатинізований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлозу (наприклад, МоМе 2208, 2906, 2910), мікрокристалічну целюлозу і їх суміші.

Відповідні форми мікрокристалічної целюлози включають, але не обмежуються вказаним, речовини, що продаються як АМІСЕГ-РН-101, АМІСЕІЇ-РН-103, АМІСЕІЇ-АС-581, АМІСЕІГ-РН-105 (доступні від ЕМО

Согрогаїйоп, Атегісап Мізсозе Оімізіоп, АмізеІ Заіе5, Магси5 Ноок, РА) або їх суміші. Конкретна зв'язуюча речовина являє собою суміш мікрокристалічної целюлози і карбоксиметилцелюлози натрію, що продається як АМІСЕГ-НС-581. Придатні безводні або, такі, що мають низьку вологість ексципієнти або допоміжні домішки включають АМІСЕ-РН-1031м і крохмаль 1500 І М.

Приклади наповнювачів, придатних для застосування в розкритих в даному описі фармацевтичних композиціях і препаративних лікарських формах, включають, але не обмежуються вказаним, тальк, карбонат кальцію (наприклад, гранули або порошок), мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, декстрани, каолін, маніт, кремнієву кислоту, сорбіт, крохмаль, желатинізований крохмаль і їх суміші. Зв'язуюча речовина або наповнювач в фармацевтичних композиціях за винаходом звичайно присутня в кількості приблизно від 50 до приблизно 99 вагових процентів фармацевтичної композиції або препаративної лікарської форми.

Дезінтегруючі агенти використовуються в композиціях за винаходом для придания таблетці властивості розкладатися під дією водного навколишнього середовища. Таблетки, які містять дуже багато дезінтегруючого агента, можуть розкладатися при зберіганні, тоді як ті, які містять дуже мало дезінтегруючого агента можуть не розкладатися з бажаною швидкістю або при бажаних умовах. Таким чином, для отримання твердої пероральної лікарської форми за винаходом потрібно використати достатню кількість дезінтегруючого агента, яка не дуже велика і не дуже мала для несприятливого вивільнення активних інгредієнтів. Кількість дезінтегруючого агента, що використовується, змінюється в залежності від типу рецептур, і вельми очевидна для звичайного фахівця в даній галузі. Типові фармацевтичні композиції включають приблизно від 0,5 до приблизно 15 вагових процентів дезінтегруючої речовини, переважно приблизно від 1 до приблизно 5 вагових процентів дезінтегруючої речовини.

Дезінтегруючі агенти, які можна використати в фармацевтичних композиціях і препаративних лікарських формах за винаходом, включають, але не обмежуються вказаним, агар-агар, альгінову кислоту, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, кросповідон, поліакрилін калію, крохмалю- гліколят натрію, картопляний або тапіоковий крохмаль, інший крохмаль, желатинізований крохмаль, інший крохмаль, глини, інші альгіни, інші целюлози, камеді і їх суміші.

Лубриканти (змащувальні речовини), які можна використати в фармацевтичних композиціях і препаративних лікарських формах за винаходом, включають, але не обмежуються вказаним, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, світле мінеральне масло, гліцерин, сорбіт, маніт, поліетиленгліколь інші гліколі, стеаринову кислоту, лаурилсульфат натрію, гідровану рослинну олію (наприклад, арахісову олію, бавовняну олію, соняшникову олію, кунжутну олію, оливкову олію, кукурудзяну олію і рапсову олію), стеарат цинку, етилолеат, етиллаурат, агар і їх суміші. Додаткові лубриканти включають, наприклад, зуїсій силікагель (АЕКО5І 200, що виробляється М/.А.Сгасе Со., Ваітоге, МО), коагульований аерозоль синтетичного діоксиду кремнію (Оедизза, що виробляється Со, Ріапо, ТХ), САВ-О-

ЗІ (продукт пірогенного діоксиду кремнію, що продається Сарої Со., Вовіоп, МА) і їх суміші. Якщо вони в принципі використовуються, лубриканти застосовують в кількості меншій за приблизно 1 ваговий процент фармацевтичної композиції або препаративної лікарської форми, в які його вводять.

Переважна тверда пероральна препаративна лікарська форма за винаходом включає імуномодулюючу сполуку за винаходом, безводну лактозу, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, стеаринову кислоту, колоїдний безводний діоксид кремнію і желатин. 5.4.2. Препаративні лікарські форми уповільненого вивільнення

Активні інгредієнти за винаходом можна вводити засобами контрольованого вивільнення або за допомогою пристроїв доставки, добре відомих фахівцям в даній галузі. Приклади включають, але не обмежуються вказаним, ті, які описані в патентах США МоМо 3845770, 3916899, 3536809, 3598123 і 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 4120548, 5073543, 5639476, 5354556 і 5733566, кожний з яких включений в даний опис шляхом посилання. Такі препаративні лікарські форми можна використати для забезпечення повільного або контрольованого вивільнення одного або декількох активних інгредієнтів з використанням, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози, інших полімерних матриць, гелів, проникних мембран, осмотичних систем, багатошарових покриттів, мікрочастинок, ліпосомів, мікросфер або їх поєднання в різних пропорціях для забезпечення необхідного профілю вивільнення. Відповідні рецептури контрольованого вивільнення, відомі фахівцям в даній галузі, включаючи вказані в даному описі, легко можуть бути вибрані для застосування з активними інгредієнтами за винаходом. Таким чином, винахід охоплює окремі препаративні лікарські форми, придатні для перорального введення, такі як, але не обмежуючись вказаним таблетки, капсули, желатинові капсули і каплети (таблетки у вигляді капсул), які пристосовані для контрольованого вивільнення.

Всі фармацевтичні продукти контрольованого вивільнення мають загальну мету поліпшення терапевтичного ефекту лікарського засобу в порівнянні з таким, що досягається з використанням їх двійників з неконтрольованим вивільненням. Ідеально, застосування оптимальним чином розробленого препарату контрольованого вивільнення в медичному лікуванні відрізняється застосуванням мінімальної кількості лікарської речовини для лікування або контролювання стану протягом мінімальної кількості часу.

Переваги препаратів контрольованого вивільнення включають більш тривалу активність лікарської речовини, знижену частоту дозування і підвищену відповідність для пацієнта. Крім того, препарати контрольованого вивільнення можна використати для впливу на час початку дії або інші характеристики, такий як рівні в крові лікарського засобу, і таким чином впливати на появу побічних (наприклад, несприятливих) дій.

Більшість препаратів контрольованого вивільнення розроблена для первинного вивільнення такої кількості лікарського засобу (активного інгредієнта), яка відразу виконує бажану терапевтичну дію і поступово і безперервно вивільняє інші кількості лікарського засобу для підтримки даного рівня лікарської або профілактичної дії протягом тривалого проміжку часу. Для підтримки даного постійного рівня лікарського засобу в тілі, лікарський засіб повинний вивільнятися з препаративної лікарської форми з такою швидкістю, яка буде замінювати кількість лікарського засобу, яка метаболізує і виводиться з організму.

Контрольоване вивільнення активного інгредієнта можна стимулювати за допомогою різних умов включаючи, але не обмежуючись вказаним, рН, температуру, ферменти, воду або інші фізіологічні умови або сполуки. 5.4.3. Парентеральні препаративні лікарські форми.

Парентеральні препаративні лікарські форми можна вводити пацієнтам з використанням різних шляхів, включаючи, але не обмежуючись вказаним, підшкірний, внутрішньовенний (включаючи болюсну ін'єкцію), внутрішньом'язовий і внутрішньоартеріальний. Оскільки їх введення звичайно обходить природний захист пацієнта проти забруднюючих речовин, парентеральні препаративні лікарські форми переважно є стерильними або здатні зазнавати стерилізації перед введенням пацієнту. Приклади парентеральних препаративних лікарських форм включають, але не обмежуються вказаним, готові для ін'єкції розчини, сухі продукти, готові для розчинення або суспендування в фармацевтично прийнятному носії для ін'єкції, готові для ін'єкції суспензії і емульсії.

Придатні носії, які можна використати для отримання парентеральних лікарських форм за винаходом, добре відомі фахівцям. Приклади включають, але не обмежуються вказаним, воду для ін'єкцій ОБР; водні носії такі як, але не обмежуючись вказаним, хлорид натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій і розчин Рінгера з доданням лактатів для ін'єкцій; носії що змішуються з водою такі як, але не обмежуючись вказаним, етиловий спирт, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні носії такі як, але не обмежуючись вказаним, кукурудзяна олія, бавовняна олія, арахісова олія, кунжутна олія, етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат.

Сполуки, які збільшують розчинність одного або декількох розкритих в даному описі активних інгредієнтів, також можуть бути включені до складу парентеральних препаративних лікарських форм за винаходом. Наприклад, циклодекстрин і його похідні можна використати для підвищення розчинності імуномодулюючої сполуки за винаходом і її похідних. Дивись, наприклад, патент США Ме5134127, який включений в даний опис шляхом посилання. 5.4.4. Зовнішні і черезслизові препаративні лікарські форми

Місцеві і черезслизові препаративні лікарські форми за винаходом включають, але не обмежуються вказаним, спреї, аерозолі, розчини, емульсії, суспензії, очні краплі або інші офтальмологічні препарати, або інші форми, відомі фахівцям в даній галузі. Дивись, наприклад, Кетіпдіоп'є Рпагтасешіса! Зсіепсев, 16-е і 18-е видання, Маск Рибіїзпіпуд, Еазюп РА (1980 і 1990); і Іпігодисііоп то Рпагтасешцііса! Оозаде Еогтв, 4" єд.,

І еа 85. Рерідег, РпПадеїрпіа (1985). Препаративні лікарські форми для лікування слизових тканин в ротовій порожнині можуть бути отримані у вигляді полоскання для порожнини рота і гелів для порожнини рота.

Відповідні ексципієнти (наприклад, носії і розріджувачі) і інші матеріали, які можна використати для створення зовнішніх і черезслизових препаративних лікарських форм, що охоплюються даним винаходом, добре відомі фахівцям в галузі фармацевтики, і їх вибір залежить від конкретної тканини, на яку будуть наносити дану фармацевтичну композицію або препаративну лікарську форму. Враховуючи це, типові ексципієнти включають, але не обмежуються вказаним, воду, ацетони, етанол, етиленгліколь, пропіленгліколь бутан-1,3-діол, ізопропілміристат, ізопропіллальмітат, мінеральне масло і їх суміші, створюючі розчини, емульсії або гелі, які є не токсичними і фармацевтично прийнятними. При бажанні до фармацевтичних композицій і препаративних лікарських форм також можуть бути додані зволожувач або зволожуючі агенти. Приклади таких додаткових інгредієнтів добре відомі в даній галузі. Дивись, наприклад,

Ветіпдюп'5 Рпаптасеціїйса! бсієпсевз, 16-е і 18-е видання, Маск Рибіїзпіпд, Еазіоп РА (1980 і 1990). рН фармацевтичної композиції або препаративної лікарської форми також може бути відрегульований для поліпшення доставки одного або декількох активних інгредієнтів. Аналогічно, полярність розчинника- носія, його іонна сила або тонічність можуть бути відрегульовані для поліпшення доставки. Сполуки, такі як стеарати, також можуть бути додані до фармацевтичних композицій або препаративних лікарських форм для зміни сприятливим чином гідрофільності або ліпофільності одного або декількох активних інгредієнтів таким чином, щоб поліпшити їх доставку. У цьому відношенні, стеарати можуть служити як ліпідний носій для препаративної форми, як емульгуючий агент або поверхнево-активна речовина і як агент, що посилює доставку або посилює проникнення. Різні солі, гідрати або сольвати активних інгредієнтів можна використати для додаткового регулювання властивостей отриманої композиції. 5.4.5. Набори

Звичайно активні інгредієнти за винаходом переважно не вводять пацієнту в один і той час або одним і тим же шляхом введення. Отже, даний винахід відноситься до наборів, які, при використанні лікуючим лікарем, можуть спростити введення відповідних кількостей активних інгредієнтів пацієнту.

Типовий набір за винаходом включає препаративну лікарську форму імуномодулюючої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру, проліків або клатрату.

Набори, що охоплюються даним винаходом, можуть також включати додаткові активні інгредієнти, такі як облімерзен (СсепазепзеФ), мелфалан, 5-С5Е, Я4М-С5Е, ЕРО, топотекан, дакарбазин, іринотекан, таксотер,

ІЕМ. Інгібітор СОХ-2, пентоксифілін, ципрофлоксацин, дексаметазон, 1-2, І/-8, 1-18, Ага-С, вінорелбін, ізотретиноїн, 13 цис-ретиноєву кислоту або їх фармацевтично активний мутант або похідне, або їх комбінацію. Приклади додаткових активних інгредієнтів включають, але не обмежуються вказаним, ті, які розкриті в даному описі (див., наприклад, розділ 5.2).

Набори за винаходом можуть додатково включати пристрої, які використовуються для введення активних інгредієнтів. Приклади таких пристроїв включають, але не обмежуються вказаним, шприци, крапельниці, пластири і інгалятори.

Набори за винаходом можуть додатково включати клітини або кров для трансплантації, а також фармацевтично прийнятні носії, які можна використати для введення одного або декількох активних інгредієнтів. Наприклад, якщо активний інгредієнт забезпечений в твердому вигляді, вміст вологи в якому потрібно відновити для парентерального введення, набір може включати герметично закупорений контейнер з відповідним носієм, в якому активний інгредієнт може бути розчинений для утворення не утримуючого часток стерильного розчину, придатного для парентерального введення. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв включають, але не обмежуються вказаним: воду для ін'єкцій ОБР; водні носії такі як, але не обмежуючись вказаним, хлорид натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій і розчин Рінгера з доданням лактатів для ін'єкцій; змішувані з водою носії такі як, але не обмежуючись вказаним, етиловий спирт,

поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні носії такі як, але не обмежуючись вказаним, кукурудзяна олія, бавовняна олія, арахісова олія, кунжутна олія, етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат. 6. Приклади

Деякі варіанти здійснення винаходу проілюстровані наступними необмежувальними прикладами. 6.1. Модулювання продукування цитокіну

Для підкріплення клінічної оцінки імуномодулюючої сполуки за винаходом на людях був проведений ряд неклінічних фармакологічних і токсикологічних досліджень. Дані дослідження були проведені відповідно до міжнародно-прийнятих вказівок плану дослідження і відповідно до вимог практики кваліфікованої лабораторії (Сооай І арогайюгу Ргасіїсе, СІ Р), якщо не указано іншого.

Досліджували інгібування іп міго продукування ТМЕ-о; після І Ро-стимуляції РВМС людини і цільної крові людини з допомогою 4-(аміно)-2-(2,6-діоксо-(З-піперидил))ізоіндолін-1,3-діону, 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)упіперидин-2,6-діону і талідоміду (Миїїег еї аї., Віоогд. Мей.Спет.Іеї. 9: 1625-1630, 1999).

Величини ІСзо для інгібування продукування ТМЕ-о; після ГРе-стимулювання для РВМС людини і цільної крові людини для 4-(аміно)-2-(2,6-діоксо-(З-піперидил))ізоіндолін-1,3-діону становили «24нМ (6,55нг/мл) і -25НМ (6,8Знг/мл), відповідно. Дослідження іп міго пропонують профіль фармакологічної активності 3-(4- аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)упіперидин-2,6-діону подібний, але принаймні в 200 раз більш ефективний, ніж профіль талідоміду. Дослідження іп міго також продемонстрували, що концентрації 4- (аміно)-2-(2,6-діоксо-(З-піперидил))ізоіндолін-1,3-діону, що дорівнюють 2,73 і 27,Знг/мл (від 0,01 до 0,1мкМ) приводять до 5095 інгібуванню проліферації клітин ММ.І5 і НеЗинап.

Величини ІСзо для інгібування продукування ТМЕ-с після ІГРо-стимуляції для РВМС людини і цільної крові людини для 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)упіперидин-2,6-діону становили -100нМ (25,9нг/мл) і -ї480нМ (103,бнг/мл), відповідно. Навпаки, талідомід показав ІСво, що становить «194мМкМ (50 2мкг/мл) для інгібування продукування ТМЕ-о; після І Ре-стимуляції РВМС людини. Дослідження іп міго пропонують профіль фармакологічної активності 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6- діону подібний, але від 50 до 2000 разів більш ефективний, ніж профіль талідоміду. Було показано, що сполука приблизно в 50-100 раз більш активна, ніж талідомід при стимулюванні проліферації Т-клітин після первинної індукції за допомогою активації рецептора Т-клітин (ТОК). 3-(4-Аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол- 2-іл)піперидин-2,6-діон також приблизно від 50 до 100 разів більш ефективний, ніж талідомід при поповненні продукування 1-2 і ІЕМ-у після ТСЕ-активації РВМС (1-2) або Т-клітин (ІЕМ-у). Крім того, 3-(4- аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,б-діон виявляє дозозалежне інгібування ГРБ- стимульованого продукування прозапальних цитокінів ТМЕ-се, 1-1р ї І--6 за допомогою РВМС, в той час як він збільшує продукування протизапального цитокіну 1-10. 6.2. Інгібування проліферації ММ клітин

Здатність 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,б-діону і талідоміду, для порівняння, впливати на проліферацію ММ клітинних ліній була вивчена в дослідженні іп міо. Як індикатор проліферації клітин вимірювали поглинання ("НіІгімідину різними клітинними лініями ММ (ММ.15, Н5 Бинап, 0266 і ЕРМІ-8226). Клітини інкубували в присутності сполук протягом 48 годин; ("НіІтімідин включали протягом останніх 8 годин періоду інкубації. Додання 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин- 2,6-діону до клітин ММ. ІЗ і Не Зи!иМКап приводило до 5095-ного інгібування проліферації клітин в концентраціях 0,4мкм і їмкм, відповідно. Наприклад, додання талідоміду в концентраціях аж до 100мкм приводило тільки до 1595-ного і 2095-ного інгібування проліферації клітин ММ.І5 і Н5 З,щШап, відповідно. Ці дані підсумовані на Фіг. 6.3. Токсикологічні дослідження

Вплив 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)упіперидин-2,6-діону на серцево-судинну і дихальну функцію досліджували на анестезованих собаках. Використали дві групи собак Бігль (2/стать/група). Одна група отримувала тільки три дози носія, а інші отримували три підвищувані дози 3-(4-аміно-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,б-діону (2, 10 і 20мг/кг). У всіх випадках, дози 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїндол-2-іл)/піперидин-2,6-діону або носія послідовно вводили шляхом інфузії через яремну вену з розділяючими інтервалами принаймні в 30 хвилин.

Серцево-судинні і дихальні зміни, індуковані 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6- діоном є мінімальними при всіх дозах в порівнянні з контрольною групою носія. Єдина статистично значуща різниця між носієм і групою обробки полягає в невеликому збільшенні артеріального тиску крові (від 94МмМ рт.ст до 101їмм рт.ст.) після введення 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)упіперидин-2,6б-діону. в низькій дозі. Даний ефект триває приблизно 15 хвилин і не виявляється при більш високих дозах. Девіації в струмі стегнової крові, дихальних параметрах і інтервалах Ос є спільними як для контрольної групи, так і для груп обробки, і не можуть розглядатися як залежні від обробки. 6.4. Циклічна терапія у пацієнтів

У конкретному варіанті здійснення імуномодулюючу сполуку за винаходом циклічно вводять пацієнтам, що страждають на рак. Циклічна терапія включає введення першого агента протягом проміжку часу з подальшою перервою на деякий проміжок часу і повторенням такого послідовного введення. Циклічна терапія може знизити розвиток стійкості до одного або декількох терапевтичних агентів, виключити або зменшити побічну дію одного з лікарських засобів і/або поліпшити ефективність лікування.

У конкретному варіанті здійснення профілактичні або терапевтичні агенти вводять протягом циклу, що складає від 4 до б тижнів, приблизно один або двічі на день. Один цикл може включати введення терапевтичного або профілактичного агента від трьох до чотирьох тижнів і принаймні тиждень або два тижні перерви. Число циклів введення складає приблизно від одного приблизно 24 циклів, більш типово приблизно від двох до приблизно 16 циклів і більш типово приблизно від чотирьох до приблизно восьми циклів.

Наприклад, в циклі з чотирьох тижнів, в день 1, починають введення 25мг/день 3-(4-аміно-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,б-діону. У день 22 введення сполуки припиняють на тиждень перерви. У день 29 починають введення 25мг/день 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону. 6.5. Клінічні дослідження на пацієнтах

6.5.1. Лікування рецидивуючої множинної мієломи 4-(Аміно)-2-(2,6-діоксо-(З-піперидил))ізоіндолін-1,3-діон (АсіїтідТМ) вводили пацієнтам з реци дивуючою/гакою, що не піддається лікуванню множинною мієломою. Дослідження проводили відповідно до практики кваліфікованої клініки. Пацієнти мали вік принаймні 13 років, у них був поставлений діагноз множинної мієломи (з парабілком в сироватці крові і/або сечі) і їх розглядали як таких, що важко піддаються лікуванню після принаймні двох циклів лікування або у них спостерігався рецидив після двох циклів лікування.

Пацієнти з прогресуючим захворюванням при попередньому режимі лікування відповідно до критерію південно-західної онкологічної групи розглядали як таких, що не піддаються лікуванню. Рецидив після ремісії визначали як х2595 збільшення М компонента відносно базових рівнів; повторна поява парабілка М, який раніше зникав; або певне збільшення розміру і числа літичних кісткових уражень, виявленого при рентгенографії. Попередня терапія пацієнтів могла включати талідомід, за умови, що вони були здатні переносити лікування. Для всіх пацієнтів був потрібен статус норми Зуброда (2пцбгод) від 0 до 2. 4-(Аміно-2-(2,6-діоксо(З-піперидил))ізоіндолін-1,3-діон вводять пацієнтам в дозах 1, 2, 5 або 10мг/добу протягом до чотирьох тижнів; при кожному рівні дозування три пацієнти спочатку вносяться в список.

Дозування здійснюють приблизно в один і той же час кожного ранку; всі дози вводять на голодний шлунок (пацієнти не їли протягом, принаймні, двох годин перед дозуванням і протягом двох годин після дозування).

Дози 4-(аміно-2-(2,6-діоксо(3- піперидил))ізоіндолін-1,3-діону вводять по висхідній лінії, так що пацієнти в першій групі отримують мінімальну дозу 4-(аміно-2-(2,6-діоксо(3-піперидил))ізоіндолін-1,3-діону (1мг/доба) і підвищення до наступного більш високого рівня дозування проводять тільки після встановлення безпеки і переносимості даної дози. Якщо один з трьох пацієнтів при будь-якому рівні дозування відчуває дозо- лімітуючу токсичність (01 Т), трьох додаткових пацієнтів записують в групу зданою дозою. Якщо жоден з трьох додаткових пацієнтів не відчуває ОТ, проводять підвищення до наступного рівня дозування, підвищення дозування продовжують аналогічним чином доти, поки не встановлюють МТО (максимально- переносима доза) або максимальне денне дозування (1Омг/доба). Однак, якщо один з трьох додаткових введених до складу групи пацієнтів відчуває 0І-Т, доза МТО вважається досягнутою. Якщо два або більше з трьох додаткових введених до складу групи пацієнтів відчуває ІТ, передбачається, що доза МТО була перевищена, то трьох додаткових пацієнтів вводять до складу групи на попередній рівень дозування для підтвердження МТО. Після того, як МТО була ідентифікована, чотирьох додаткових пацієнтів вводять до складу групи при даному рівні дозування, так що всього 10 пацієнтів отримувало МТО.

Проби крові для аналізу фармакокінетичних параметрів відбирають в день 71 і 28 відповідно до наступного розкладу відбору проб: перед дозуванням, через 0,25,0,5,0,75,1,1,5,2,2,5,3,4,6, 8,10, 12, 18 і 24 години після дозування. Додаткові проби крові збирають при кожному щотижневому візиті пацієнта для визначення рівнів 4-(аміно-2-(2,6-діоксо-(З-піперидил))ізоіндолін-1,3-діону. Загальну сечу також збирають і об'єднують відповідно до наступних часових інтервалів після дозування: 0-4, 4-8, 8-12 і 12-24 години. Оцінку безпеки проводять шляхом контролювання несприятливих випадків, життєвих ознак, ЕКГ, клінічних лабораторних оцінок (біохімія крові, гематологія, фенотипування лімфоцитів і аналіз сечі) і фізичного огляду в певні моменти часу під час дослідження.

Результати проміжного отриманого фармакокінетичного аналізу після однократного і багаторазового введення 4-(аміно-2-(2,6-діоксо-(З-піперидил))ізоіндолін-ї1,3-діону пацієнтам з множинною мієломою представлені нижче в таблицях 1 і 2. Дані результати показують, що 4-(аміно-2-(2,6-діоксо(3- піперидил))ізоіндолін-1,3-діон постійно поглинається при всіх рівнях дозування у пацієнтів з рецидивуючою множинною мієломою. Максимальні концентрації в плазмі крові спостерігалися при Тмак, що займає серединне положення між 2,5 і 2,8 годинами після дозування в день 1 і між З і 4 годинами після дозування протягом 4 тижнів. При всіх дозах концентрації в плазмі крові знижуються монофазним чином після досягнення Смак. Початок усунення фази відбувався між З і 10 годинами після введення дози в день 1 і на тижні 4, відповідно.

Ці дані також показують, що після 4 тижнів введення дозування 4-(аміно-2-(2,6-діоксо(3- піперидил))ізоіїндолін-1,3-діон нагромаджується в невеликій мірі (середні коефіцієнти накопичення складають від «1,02 до 1,52 і від 70,94 до 1,62 для Смак і АОС(о-) (площа під кривою), відповідно. Це відповідало майже дозо-пропорційному підвищенню для величин АШС(о-є) і Смакс При підвищенні дози.

П'ятикратно більш висока доза 4-(аміно-2-(2,6-діоксо(3-піперидил))ізоіндолін-1,3-діону приводила до 3,2- і 2,2-кратного підвищення Смак в день 1 і тиждень 4, відповідно. Аналогічно, 5-кратне підвищення рівня дозування приводило до 3,6- і 2,3-кратному збільшенню в АШсоо-:) в день 1 і тиждень 4, відповідно.

Таблиця 1

Фармакокинетические параметри Актіміду!м (Асіїтіам) у пацієнтів з рецидивуючою множинною мієломою

АОС) 77777777 | затих | 24957296) | 520,94(267,32): Щ

Ма 7777777 | 77777л77 | 6955(4497) | 65310280) | 8724(226)29 1-24 години, М/А- не доступно

Таблиця 2

Фармакокінетичні параметри Актіміду"м (Асіїтіа"м) після багаторазового перорального дозування (дози 1, 2 і 5мг/день) у пацієнтів з рецидивуючою множинною мієломою

АОС) 77777777 | 239,31 012259) | 269,36(186,34) | 597,24(35423)

Ма 77777117 7717171л11111 7 аїбз5'8,84) | 9504(3539) | 10395275) 1-24 години, М/А-не доступно, М"-3 пацієнта 6.5.2. Лікування рецидивуючої множинної мієломи

Два клінічних випробування фази 1 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)упіперидин-2,6б-діону проводили для ідентифікації максимально-переносимої дози (МТБ) на пацієнтах з рефрактерною або рецидивуючою множинною мієломою. Дані дослідження також характеризували профіль безпеки 3-(4- аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)упіперидин-2,6-діону, коли підвищувані дози 3-(4-аміно-1-оксо-1,3- дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону давали перорально протягом аж до 4 тижнів. Пацієнти починали лікування 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діоном при дозі 5мг/день з подальшим підвищенням до 10, 25 і 5ЗОмг/день. Пацієнтів вносили в список на 28 днів при передбаченій для них дозі, при праві вибору продовженого лікування для тих, хто не виявив прогресування захворювання або не відчував дозолімітуючої токсичности (ОТ). Пацієнтів оцінювали на несприятливі випадки при кожному візиті пацієнта, і серйозність даних випадків класифікували відповідно до загальних критеріїв токсичності

Національного Інституту раку (МСІ). Лікування пацієнтів припиняли, якщо для них спостерігалася 01 т (міра

З або більша від негематологічної або міра 4 гематологічної токсичності).

У даному дослідженні в групі використали 27 пацієнтів. Всі пацієнти мали рецидив множинної мієломи і 18 (7295) не піддавалися лікуванню з використанням спасаючої терапії. Серед даних пацієнтів 15 чоловік перед лікуванням зазнали трансплантації аутогенних стовбурових клітин, і 16 пацієнтів до цього лікували талідомідом. Середнє число попередніх режимів становило З (діапазон від 2 до 6).

Проби крові і сечі збирали для аналізу фармакокінетичних параметрів в дні 1 і 28. Проби крові відбирали відповідно до наступного розкладу відбору проб: перед дозуванням, через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2,2,5, 3, 4, 6, 8,10, 12, 18 їі 24 години після дозування. Крім того, проби крові збирають при кожному щотижневому візиті пацієнта до лікаря для визначення рівнів 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл)упіперидин-2,6-діону. Загальну сечу також збирають і об'єднують відповідно до наступних часових інтервалів після дозування: 0-4, 4-8, 8-12 і 12-24 години. Реакцію у відповідь на лікування оцінювали шляхом кількісної оцінки М-білка (за допомогою імуноелектрофорезу) в сироватці і сечі, зібраній за 24 години, при виведенні креатиніну і 24-годинних підрахунках білка, зробленому для скринінгу, базової лінії, в 2 і 4 тижні і через місяць після (або при ранньому припиненні). Відбір кісткового мозку і/або біопсію тканин також проводили в місяці 3, б і 12, якщо концентрація парапротеїну в сироватці крові пацієнта або виділення білка в 24-годинній сечі падало до наступного більш низького рівня, основуючись на критерії кращої реакції у відповідь. Попередні результати для періоду лікування протягом 28 днів підсумовані нижче.

Попередні фармакокінетичні аналізи на основі даних двох досліджень показали, що величини АШсСоо-) і

Смак збільшуються пропорційно після однократної і багаторазової доз у пацієнтів зі миожинною мієломою (як було видно на здорових добровольцях). Крім того, не було доказів накопичення при багаторазовому дозуванні, оскільки однократна доза АШМСу(ооо була порівнянна з багаторазовою дозою АИОсС(о-) після отримання однакової дози 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону. Подібно до досліджень на здорових добровольцях спостерігалися подвійні піки. Вплив на пацієнтів зі множинною мієломою виявлявся трохи більш високо на основі величин Смак і АШС в порівнянні зі здоровими чоловіками добровольцями, тоді як виведення у пацієнтів зі множинною мієломою було нижчим, ніж у здорових добровольців, що відповідає їх більш слабій функції нирок (внаслідок як їх віку, так і захворювання). Нарешті, період напіврозпаду 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону у пацієнтів був коротшим, ніж у здорових добровольців (в середньому 8 годин, коливаючись до 17 годин).

У даному дослідженні першу групу з З пацієнтів обробляли протягом 28 днів при дозі 5мг/день без якої- небудь дозо-обмежуючої токсичності (01 Т). Другу групу з З пацієнтів згодом піддавали лікуванню при дозі 1Т1Омг/день. Пацієнти другої групи з дозою 1Омг/день добре переносили 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон. 6.5.3. Лікування щільних пухлин

Дослідження для /3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)упіперидин-2,6-діону проводили для пацієнтів з різними типами щільних пухлин, включаючи метастатичну меланому (13), карциному підшлункової (2) залози, карциноїдне невідоме первинне новоутворення (1), ниркову карциному (1), карциному молочної залози (1) і МЗС С (2). Пацієнти отримували 5мг/день 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)упіперидин-2,6-діону протягом семи днів і доза згодом підвищувалася кожні сім днів до 10мг/день, 25мг/день і 5Омг/день всі протягом 4 тижнів лікування. Пацієнти, які виявляли клінічну перевагу, продовжували лікування як пацієнти-кандидати.

Для дослідження спочатку відбирали 20 пацієнтів і згодом вносили зміни, включаючи 16 додаткових пацієнтів (карцинома надниркових залоз, МЗСІС, злоякісна мезотеліома, рак молочної залози, метастатична меланома (8), нирково-клітинний рак (4) при більш високій дозі. 16 додатковим пацієнтам давали дози, що щодня підвищуються, які становлять 25мг/день, 50мг/день, 75мг/день, 1О0Омг/день,

125мг/день і 15О0мг/день протягом б-тижневого періоду при лікуванні, що продовжується протягом додаткових шести тижнів.

Дослідження фази 1 проводили для визначення максимально переносимої дози (МТО) 3-(4-аміно-1- оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)/піперидин-2,6-діону у пацієнтів з рефрактерними щільними пухлинами і/або лімфомою, а також для того, щоб охарактеризувати фармакокінетичні профілі і профілі побічних дій 3-(4- аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)упіперидин-2,6-діону у даної популяції пацієнтів. Розроблена схема дослідження передбачала, що, принаймні, З пацієнти повинні бути включені в групу при даному рівні дозування, і їх лікування повинно бути проведене повністю протягом 28 днів, перед тим як включати пацієнтів в групи з наступним більш високим рівнем дозування. Пацієнти в першій групі починали отримувати 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,б-діон при дозі 5мг/день. Дозування у пацієнтів підвищували до 10, 20, 25 і ЗОмг/день за умови, що тут не спостерігалося токсичности.

У даному дослідженні МТО визначали як найбільш високий рівень дозування, при якому менше двох з шести пацієнтів, що піддаються лікуванню, не виявляло міри З і більш високої негематологічної токсичності або міри 4 або вище гематологічної токсичності. Якщо, при будь-якому даному рівні дозування в кожному дослідженні для одного з трьох пацієнтів виявлялася токсичність, трьох додаткових пацієнтів потрібно було піддавати лікуванню при даній конкретній дозі. Якщо, однак, для двох з шести пацієнтів спостерігалася 01 т, вважали, що МТО була перевищена. Додаткового підвищення дозування не проводили, і додаткових пацієнтів потрібно включати в список на попередньому рівні дозування. Дозу 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро- ізоїіндол-2-іл)упіперидин-2,6-діону, що вводиться, підвищують доти, поки не досягається МТО або до отримання максимальної добової дози.

У первинній групі з 20 пацієнтів, занесених в список для даного дослідження, про ОТ не повідомлялося. Тринадцять з первинних 20 пацієнтів, поряд з 2, що не входять з дослідження пацієнтами, продовжували дослідження як пацієнти-кандидати при дозах аж до 150мг/день. 6.5.4. Лікування гліом

Лікування проводили для визначення токсичності для пацієнтів з рецидивними гліомами високої міри.

Дослідження було розроблене таким чином, що пацієнти отримували більш високі підвищувані дози 3-(4- аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)упіперидин-2,6-діону доти, поки не встановлювали максимально- переносиму дозу (МТО). У дослідженні також робиться спроба отримати попередню інформацію про токсичності і фармакокінетичні дані для 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,б-діону, а також розробити дослідницькі дані, що стосуються замінюючих кінцевих точок ангіогенної активності іп мімо з використанням функціональних нейро-відображаючих досліджень і іп міго аналізу ангіогенних пептидів в сироватці крові.

Пацієнти, приписані до першої групи, отримували 2,5мг/мг/день протягом 4-тижневого циклу. Під час кожного 4-тижневого циклу лікування, 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6б-діон вводили один раз на день протягом З тижнів з подальшим одним тижнем відпочинку. Пацієнти, які завершили цикл лікування, можуть отримати інший цикл лікування з використанням 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл)упіперидин-2,6-діону, якщо вони відповідають двом критеріям. По-перше, пацієнти повинні мати стабільні захворювання або виявляти часткову реакцію у відповідь або повну реакцію у відповідь, або пацієнт повинен отримувати перевагу від терапії з використанням 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2- іл)/упіперидин-2,6-діону, що підтверджується зменшенням симптомів, які відносяться до пухлини, таких як нейрологічний дефіцит. По-друге, пацієнт повинен відновлюватися від токсичності, пов'язаної з 3-(4-аміно- 1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діоном, яка виникає в попередньому циклі на 42 день або раніше (28-денний цикл плюс 2 тижневий ліміт для відновлення), що підтверджується поверненням до міри рівня токсичности «1. Для пацієнтів, які виявили 0ІТ на попередньому циклі, їх доза повинна бути модифікована. БІТ визначають як негематологічний випадок токсичности міри 3 або гематологічний випадок токсичности міри 4, незважаючи на те, що він відноситься до дослідницького лікування. Пацієнтів, які виявили ОТ в першому циклі і не давали реакцію у відповідь на лікування, видаляють з дослідження.

Дози 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону згодом підвищували до 5, 8, 11, 151 20мг/мг/день до максимальної загальної денної дози, що становить 40мг. Пацієнти продовжували отримувати 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)упіперидин-2,6-діон протягом 4-тижневого циклу на рівень дозування доти, поки не спостерігався один з критеріїв виключення дослідження.

Трьох пацієнтів включали до складу кожної групи. Якщо спостерігався принаймні один випадок 01 Т, в групу додавали трьох додаткових пацієнтів на даному конкретному рівні дозування. Якщо спостерігалося два випадки ОТ, МТО, визначена при дозі, при якій менше ніж одна третина пацієнтів при кожному рівні дозування виявляє ОТ, була перевищена, і чотирьох додаткових пацієнтів піддавали лікуванню на колишньому рівні дозування.

Пацієнтів, для яких спостерігалася Ю.Т протягом першого 4-тижневого циклу, видаляли з даного дослідження, за винятком випадків, коли вони виявляли реакцію у відповідь на лікування. Для пацієнтів, які завершили перший 4-тижневий цикл без ОІТ, але які згодом виявили міру З або 4 гематологічної і/або негематологічної токсичності, лікування припиняли мінімум на тиждень. Якщо токсичність розглядається як « міри 2 протягом трьох тижнів, пацієнт отримує лікування при двох рівнях дозування, більш низьких, ніж доза, яка викликала токсичність (або при 5095 зниженні дозування, якщо пацієнта піддавали лікуванню при першому або другому рівні дозування). Пацієнтів, в яких токсичность міри З або 4 не виявлялася « стадії 1 протягом трьох тижнів, або у тих, які виявляли іншу токсичність стадії З при зниженому рівні дозування, видаляли з даного дослідження.

Фармакокінетичний відбір проб проводили перед введенням першої дози 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро- ізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону (день 1) і через 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 і 48 годин після цього. Відбір зразків також проводили перед введенням дози в дні 7 і 21 і через 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 і 24 години після введення дози в день 21 для оцінки сталих рівнів 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин-2,б-діону. 6.5.5. Лікування метастатичної меланоми

Пацієнтам з метастатичною меланомою лікування 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)піперидин- 2,6-діоном починали при дозі 5мг/день протягом семи днів. Потім дозу підвищували кожні сім днів до

10мг/день, 25мг/день і 5Омг/день, відповідно, усього протягом чотирьох тижнів лікування. П'ять з 13 пацієнтів з меланомою, яких лікували при даному режимі продемонстрували або стабілізацію захворювання, або часткову реакцію у відповідь в перші чотири тижні лікування. Реакція у відповідь пухлини була видна в шкірному і підшкірному ураженнях (п'ять пацієнтів), лімфатичних вузлах (два пацієнти) і печінці (один пацієнт). Тривалість реакції у відповідь складала приблизно шість місяців.

Результати дозволяють передбачити, що сполука є обіцяючим новим протираковим агентом і володіє як антиангіогенними, так і імуномодулюючими властивостями. 6.5.6. Лікування рецидивуючої або рефрактерної множинної мієломи Пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною множинною мієломою Дюна-Сальмона стадії Ії, які або не змогли витримати три попередніх режими лікування або мали поганий статус виконання, нейтропенію або тромбоцитопенію, лікували з використанням аж до чотирьох циклів з використанням комбінації мелфалану (50мг внутрішньовенно), імуномодулюючої сполуки за винаходом (приблизно від 1 до 150мг перорально щодня) і дексаметазону (4Омг/день перорально в дні з 1 по 4) в кожні чотири тижні з шести. Підтримуючу терапію, що складається з щоденного прийому імуномодулюючої сполуки за винаходом і щомісячного прийому дексаметазону продовжували до прогресування захворювання. Терапія з використанням імуномодулюючої сполуки за винаходом в поєднанні з мелфаланом і дексаметазоном є високоефективною і звичайно переноситься пацієнтами зі множинною мієломою після попереднього важкого лікування, прогноз для яких в іншому випадку є несприятливим.

Описані вище варіанти здійснення винаходу потрібно розглядати, як тільки ілюстративні, і фахівцям в даній галузі повинно стати очевидно, або вони зможуть встановити, не використовуючи нічого, крім простого експериментування, численні еквіваленти конкретних сполук, речовин і способів. Всі такі еквіваленти розглядаються як такі, що входять в об'єм винаходу і охоплюються прикладеною формулою винаходу. за ран 8 Що

І щі Тапідомід добір ми и ШК Я

Гак Кс я З х хо 25 оту вн на т хи к Як: 529 х я.

КО 15 ях М 5 соми ше» ТМ , Ех Ревлімід Ко

Я «р | ревлімій й без» Б ' І що і Гах о пон ої я а Ооко дл одлоою яю

Твл/ тів ек М ТвлЯАптиівімкМі)

Підписи

Я Талідомів І ШО НАЙ оф Ревжімідти МІ

Фіг.