UA81133C2 - Process of stereospecific synthesis of 3-hydroxy-5?-h steroidal sapogenins, process of conversion and processes for the preparation of smilagenin and epismilagenin - Google Patents
Process of stereospecific synthesis of 3-hydroxy-5?-h steroidal sapogenins, process of conversion and processes for the preparation of smilagenin and epismilagenin Download PDFInfo
- Publication number
- UA81133C2 UA81133C2 UAA200504643A UA2005004643A UA81133C2 UA 81133 C2 UA81133 C2 UA 81133C2 UA A200504643 A UAA200504643 A UA A200504643A UA 2005004643 A UA2005004643 A UA 2005004643A UA 81133 C2 UA81133 C2 UA 81133C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- sapogenin
- differs
- hydroxy
- keto
- steroidal
- Prior art date
Links
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 72
- GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N (25R)-5beta-spirostan-3beta-ol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 229950002323 smilagenin Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- INLFWQCRAJUDCR-IQVMEADQSA-N (1R,2S,4S,5'S,6R,7S,8R,9S,12S,13S)-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosane-6,2'-oxane] Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 INLFWQCRAJUDCR-IQVMEADQSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- GMBQZIIUCVWOCD-SGKIHABASA-N epismilagenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-SGKIHABASA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims description 33
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 38
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 73
- NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N sapogenin Natural products COC(=O)C1(CO)C(O)CCC2(C)C1CCC3(C)C2CC=C4C5C(C)(O)C(C)CCC5(CCC34C)C(=O)O NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- AZXZUBZBLNFUPF-UHFFFAOYSA-N Tamogenone Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(=O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 AZXZUBZBLNFUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- AZXZUBZBLNFUPF-CLGLNXEMSA-N chembl1915879 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 AZXZUBZBLNFUPF-CLGLNXEMSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 25
- GMBQZIIUCVWOCD-RHHRBMONSA-N (1R,2S,4S,5'S,6R,7S,8R,9S,12S,13S,16R,18R)-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosane-6,2'-oxane]-16-ol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-RHHRBMONSA-N 0.000 claims abstract description 17
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 claims abstract description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- -1 lithium tri-tertiary-butylborohydride Chemical group 0.000 claims description 49
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 5
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000002370 organoaluminium group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CIBAPVLFORANSS-UHFFFAOYSA-N Smilagenone Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(=O)CC4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 CIBAPVLFORANSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- CIBAPVLFORANSS-OHEGQEBBSA-N SMILAGENONE Chemical compound CC1C([C@]2(CCC3[C@@]4(C)CCC(=O)C[C@H]4CCC3C2C2)C)C2OC11CC[C@@H](C)CO1 CIBAPVLFORANSS-OHEGQEBBSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- GEHXUPXZDCGVMC-UHFFFAOYSA-N sarsasapogenin benzoate Chemical compound O1C2(OCC(C)CC2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5)C)C1CC2C3CCC4CC5OC(=O)C1=CC=CC=C1 GEHXUPXZDCGVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIBAPVLFORANSS-OBOJVYGLSA-N Smilagenone Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 CIBAPVLFORANSS-OBOJVYGLSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 3
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 3
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- FZFIXAWDCINUNL-HUJMDDBMSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O FZFIXAWDCINUNL-HUJMDDBMSA-N 0.000 description 2
- GMBQZIIUCVWOCD-DGBDVICSSA-N (3α,5α,25r)-spirostan-3-ol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-DGBDVICSSA-N 0.000 description 2
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 2-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQLNRLOILKALSH-OTDRECOKSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal (2R,3R,4S,5S)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanal Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O.C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O ZQLNRLOILKALSH-OTDRECOKSA-N 0.000 description 1
- YAHHFDSODKFKOV-OTEWLTGOSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;(2r,3r,4s,5s)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanal Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O YAHHFDSODKFKOV-OTEWLTGOSA-N 0.000 description 1
- AUTALUGDOGWPQH-SPWJBRMPSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;(2s,3r,4r)-2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O AUTALUGDOGWPQH-SPWJBRMPSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOJBHRZQQDFHA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl QAOJBHRZQQDFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-2-methyl-4-methylsulfonylbenzoyl]-2-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound CC1=C(C(=O)C=2C(N(C)NC=2)=O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100384339 Arabidopsis thaliana CBL4 gene Proteins 0.000 description 1
- NKKIKSVUOQQLHL-DMTHEBMLSA-N C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NKKIKSVUOQQLHL-DMTHEBMLSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001091551 Clio Species 0.000 description 1
- AVGPOAXYRRIZMM-UHFFFAOYSA-N D-Apiose Natural products OCC(O)(CO)C(O)C=O AVGPOAXYRRIZMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-LJJLCWGRSA-N D-apiofuranose Chemical compound OC[C@@]1(O)COC(O)[C@@H]1O ASNHGEVAWNWCRQ-LJJLCWGRSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N D-apiofuranose Natural products OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-M alaninate Chemical compound CC(N)C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-M argininate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-L cysteinate(2-) Chemical compound [S-]CC(N)C([O-])=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M lysinate Chemical compound NCCCCC(N)C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-M methioninate Chemical compound CSCCC(N)C([O-])=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M prolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-M serinate Chemical compound OCC(N)C([O-])=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIBAPVLFORANSS-AIEOQHCFSA-N tigogenone Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 CIBAPVLFORANSS-AIEOQHCFSA-N 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-M tryptophanate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C([O-])=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-L tyrosinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC1=CC=C([O-])C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M valinate Chemical compound CC(C)C(N)C([O-])=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується стереоспецифічного синтезу З-гідрокси-5р-Н стероїдних сапогенінів та їх похідних. 2 Відомо, що визначені сапогеніни і їх похідні (конкретніше, сапогеніни, що мають 5р-Н атом, і більш конкретно, сполуки, що мають 3-ОН групу і 5рД-Н атом, такі як сарсасапогенін, епісарсасапогенін, смілагенін і епісмілагенін) застосовуються в лікуванні когаіїтивної дисфункції та інших станів. Така їх активність описується, наприклад, у |(патентах МУО-99/48482, М/О-99/48507, М/О-01/49703, МО-02/079221 і МУО-01/234061, 70 описи яких включені тут у вигляді посилання. У даній публікації використовується така ж система найменувань циклів і позицій атомів вуглецю, як і в попередніх публікаціях.
У літературі описуються методи синтезу З-гідроксистероїдних сапогенінів. Наприклад, синтез
Зр-гідрокси-50-Н стероїдів з відповідних З-кето-50-Н стероїдів, що здійснюється з боргідратом натрію в тетрагідрофурані (ТГФ) і метанолі або з використанням літію алюмогідриду в діетиловому ефірі (Неїм. Спіт. 7/5. Асіа, 66, 192-217 (1983). (Патент США Мо3875195 (1975)), що включений в цю заявку у вигляді посилання, описує каталітичне відновлення З-кето-5Д-Н стероїдів у Зр-гідрокси-5р-Н стероїди в більш низькій карбоновій кислоті з нікелевим каталізатором Ренея і воднем під тиском. Дослідники відзначають, що відновлення по
Меєрвейну-Пондорфу-Верлею (МПВ) дає суміш Зе- і Зр-гідрокси стероїдів у рівних частинах. Зазначається, що розділити такі суміші складно.
Після впровадження сімейства сильно утруднених триалкілборгідридних відновників, широко відомих як
ЗеїІесігідез?, що почалося на початку 70-х років |Вгом/уп еї аіЇ., ). Ат. Спет. бос. 94, 7159-7161 (1972), з'явився цілий ряд публікацій, які описували застосування цих відновників в конкретних методиках синтезу стеролів. Наприклад, в (З(егоїдз, 36,299-303 (1980), е(егоїд5, 45,39- 51 (1985), У. Спет. Бос. Соттип. Га 1239-1240 (1982), Теігапеагоп, 40,851-854 (1984), НеМм. Спіт. Асіа, 66,192-217 (1983), в патенті США Моб150336 (2000) і Тейганедгоп, 45,3717-3730 (1989), що включені в цю заявку у вигляді посилання, описані і9) стереоспецифічні перетворення за допомогою Зеїесігіде( певних З-кето-бр і З-кето-бса стероїдів у відповідні
ЗВ-ОН, 5Д-Н і Зо-ОН, 50-Н стероли.
У відношенні стероїдних сапогенінів, описано синтез смілагеніну шляхом відновлення смілагенону з со ізопропілатом алюмінію в ізопропіловому спирті, відновлення МПВ (|МагкКег еї аїЇ, У. Атег. Спет. 5ос., 622525 с (1940). Маркер повідомив, що відновлення МІВ сарсасапогенінів дає суміш сарсасапогеніну і епісарсасапогеніну (Магкег апа Копгтапп, у). Атег. Спет. Зос, 61,943 (1939)). Описи цих публікацій включені в. же дану заявку посиланням. -
Дослідники також виявили специфічну каталітичну гідрогенізацію, наприклад, синтез епітігогеніну з тігогенону, що виконаний Блюнденом, з використанням гідрогенізації на каталізаторі Адамса (окис платини (ІМ)) (ее) у крижаній оцтовій кислоті, яка містить 295 хлороводневої кислоти |). Маї. Ргод. 42,478-482 (1979);
Опдегвіероогі У. Меї. Кев., 61,351-359 (1994) Маркер виявив, що гідрогенізація сарсасапогенону на каталізаторі Адамса в етанолі дає епісарсасапогенін |МагКег апа Копгтапп, .). Атег. Спет. ос, 61,943 (1939)|. «
Також повідомляється про відновлення з використанням боргідриду натрію, наприклад, синтез епісарсасапогеніну із сарсасапогенону, що виконаний Майлсом, з використанням боргідриду натрію |У. Аадгіс. - с Еосд Спет., 41,914-917 (1993)). Також повідомляється про відновлення за допомогою літій алюмінію гідридом, и наприклад, синтез епісмілагеніну зі смілагенону, що виконаний Джерасі (У. Ат. Спет. бос, 74,422-424, (1952)|, ,» і синтез епісарсасапогеніну із сарсасапогенону, що виконаний Льюїсом (|Зіегоїдз, 58,387-389 (1993)). Описи цих публікацій включені в дану заявку у вигляді посилання. (Патенти США Мо5703052 (1997), 5807834 (1998) і 5939398 (1999)), опис яких включено в дану заявку у (ее) вигляді посилання, приводять методики синтезу З у-гідрокси-5у-Н сапогенінів з використанням К-ЗеїесігідеФ при - низьких температурах.
У Іпатенті ММО-02/079221, що опубл. 10.10.2002), у прикладі 6, описується синтез епісарсасапогеніну шляхом -й відновлення сарсасапогенону з використанням три-трет-бутоксиалюмогідрида літію. Хоча, ця публікація не у всіх сю 50 країнах вважається відомим рівнем техніки.
У даному винаході зроблена спроба удосконалити стереоспецифічний синтез З-гідрокси-5р-гідроген с» стероїдних сапогенінів, і, більш переважно, Зр-гідрокси-5 Д-Н-сапогенінів, що визначені і описані у (публікаціях УХМО-99/48482, М/О-99/48507, МО-01/49703, УМО-02/079221 і МУО-01/234061, так само, як і їх похідні, такі як, наприклад, відповідні сапоніни та інші фізіологічно прийнятні форми, такі як солі і ефіри, що можуть 29 служити проліками.
Ф! У найбільш переважному варіанті здійснення за даним винаходом, зроблена спроба забезпечити ефективний стереоспецифічний синтез сарсасапогеніну, смілагеніну, епісарсасапогеніну, епісмілагеніну, їх проліків і де інших фізіологічно прийнятних форм.
Даний винахід представляє, насамперед, спосіб одержання З-гідрокси-5 Д-Н стероїдного сапогеніну або його 60 похідного, який включає відновлення З-кето-5 Д-Н стероїдного сапогеніну з використанням відновника, такого як утруднений органоборан або алюмінійорганічний гідрид.
З-Гідрокси-5Д-Н стероїдний сапогенін, який попередньо утворений зазначеними стереоспецифічними відновниками, може потім перетворюватися в бажане похідне, наприклад, з використанням технологій одержання похідних, які добре відомі у цій галузі. Зазначене перетворення може відбуватися в тій же чи в бо іншій реакційній системі, і може протікати одночасно з відновленням або після нього.
Вираз "утруднений органоборан" тут відноситься, зокрема, до відновників -триалкіл- або триарил-боргідридів лужних металів, таких як, наприклад, три-зес-бутилборгідрид літію, трисіамілборгідрид літію або трифенілборгідрид літію, або до відповідних відновників, у яких літій замінений натрієм чи калієм.
Алкільні групи переважно містять від 1 до 7 атомів вуглецю, найбільш переважно від З до 7 атомів вуглецю.
Арильні групи переважно містять від 6 до 12 атомів вуглецю і можуть бути алкілзаміщеними. Відновники, які згадані в даному описі, мають загальну назву "Зеїесігіде", хоча, необхідно розуміти, що використаний тут термін "ЗеІесігіде" не припускає обмеження винаходу у відношенні відновника, який отримано від визначеного виробника або з визначеного джерела, і такий відновник може використовуватися. Для більш детального 70 обговорення відсилаємо до |"Кедисіопе ру (Ше АІштіпо-апа Вогопуагідез іп Огдапіс Зупіпезів", ). Зеудеп-Реппе (МСН Рибіїзпегв, Іпс.)). Переважно утрудненими органоборанами для використання за даним винаходом є три-зес-бутилборгідрид літію (І-Зеїіесігіде), три-зес-бутилборгідрид калію (К-Зеїесігіде), три-зес-бутилборгідрид натрію (М-Зеїесігіде), трисіамілборгідрид літію (І 5-ЗеїІесігіде), трисіамілборгідрид калію (К5-Зеїесігіде), трифенілборгідрид натрію і трифенілборгідрид літію.
Вираз "алюмінійорганічний гідрид" у даному описі відноситься зокрема до будь-якого відновника, що містить алюміній, гідридний компонент, і органічним групам (наприклад, алкіл або алкокси, що відповідно містять від 1 до 7 атомів вуглецю), таким як натрій біс-(2-метоксиетокси)алюмінію гідрид (Кеа-А! Ф), діїзобутил-алюмінію гідрид або літію три-трет-бутоксиалюмогідрид (ЛІБА). Для більш детального обговорення відсилаємо до
ГКедисіпз Бу (пе АПІшптіпо-апі Вогопуагідез іп Огдапіс Зупіпевів", У. Зеудеп-Реппе (МСН Рибіїзпегв, Іпс.)). Переважними органогідридами алюмінію для застосування за даним винаходом є натрій біс(2-метоксиетокси)алюмінію гідрид (Кеа-АЇ), діїзобутилалюміній і ЛТБА.
Вираз "похідне", що використовується тут у відношенні сапогенінів, відноситься, зокрема, до відповідних сапонінів і інших фізіологічно прийнятних форм, таких як солі та ефіри, що можуть служити проліками.
Сапогеніни та інші похідні можуть легко взаємоперетворюватися шляхом реакцій, що добре відомі у цій галузі. сч ов Похідні сапогенінів можуть нести похідні групи в будь-якому заданому, одному чи більш, положенні в молекулі.
Сапонін і його ефірні похідні можуть нести, наприклад, похідні групи в положенні З кільця А. Вираз і) "сапогенін", що використовується тут, буде включати всі похідні форми його, якщо зворотне не буде очевидним з контексту.
У зв'язку з третім аспектом даного винаходу, що обговорюється нижче, вираз "похідне", який вживається с зо Тут, Відноситься, крім того, до активованих похідних сапогенінів, що використовуються у реакції.
Відповідним підбором відновника метод дозволяє одержати ряд речовин -3 о-гідрокси, 5рД-Н і Зр-гідрокси, і 5Д-Н і їх похідних - в основному або, принаймні, переважно як продукти реакції в стереоїзомерно чистій формі пе (наприклад, близько 8095 перегрупування) з доступної комерційної або попередньо одержаної вихідної реагуючої речовини, звичайно для запобігання складного поділу сумішей ізомерів. --
Використання утрудненого органоборану чи алюмінійорганічного гідриду у якості відновника не було ее попередньо застосоване до З-кето-5р-Н стероїдних сапогенінів. Синтез епісарсасапогеніну, опис якого включено в дану заявку у вигляді посилання, був виконаний Майлсом |У. Адгіс. Росд Спет., 41,914-917 (1993)) з використанням боргідриду натрію у якості відновника, при тім, що більш селективний реактив ЛІБА вже був « відомий у той час, коли про цю роботу повідомляли.
Якщо відновником є відносно високо утруднений органоборан (органічні групи з більш ніж двома атомами - с вуглецю), отриманий сапогенін може бути, переважно, Зр-гідрокси-5 Д-Н сапогеніном. и Якщо відновником є відносно менш утруднений органоборан (органічні групи не більш, ніж із двома атомами є» вуглецю), отриманий сапогенін може бути, переважно, Зо-гідрокси-5Д-Н сапогеніном.
Якщо відновником є алюмінійорганічний гідрид, то отриманий сапогенін може бути, переважно,
Зо-гідрокси-5Д-Н сапогеніном. со Вираз "З-кето-5р-Н сапогенін'; що використовується тут для зручності, означає вихідну речовину для - відновлення і не обов'язково має на увазі наявність або відсутність кето груп в інших частинах молекули, наприклад, поза кільцем А, при умові, що, у разі потреби, будь-які небажані реактивні ділянки в інших - частинах молекули відповідно захищені. Вихідна речовина З-кето-5|3-Н сапогенін може мати відмінності в со 20 порівнянні з бажаним продуктом реакції в частинах молекули, крім положення З в кільці А, у цьому випадку необхідне перетворення буде виконано способом, що відомий фахівцю в цій галузі, як частина повного синтезу, с» що дає бажаний кінцевий продукт.
Вихідну речовину З-кето-5р-Н сапогенін можна легко одержати окисненням відповідного З3-ОН сапогеніну.
Наприклад, сарсасапогенон може бути отриманий окисненням з дихроматом піридину, як описано Майлсом |.
Адгіс Роса Спет., 41,914-917 (19933), окисненням Джонса, як описано Блюнденом |У. Маї. Ргод., 42,478-482
ГФ) (1979)) і у (патенті УУО-98/07741, описи яких включені в дану заявку у вигляді посилань. Смілагенон отриманий т з діосгенону (який безпосередньо утворений окисненням діосгеніну) з використанням відновлення подвійного зв'язку о,р ненасиченого кетона |Магкег еї аї!., у. Ат. Спет. ос. 2525 (1940), Ігізтефом 5 Согуаем, І2у. АкКаай.
Маик Ка. З5К, Зег. Кпіт., 2,47-52 (1981)). бо У переважному варіанті здійснення даного винаходу вихідна речовина - З-кето-5Д-Н стероїдний сапогенін, отримано гетерогенною каталітичною гідрогенізацією відповідного л?-3-кето стероїдного сапогеніну, наприклад, діосгенону. Гетерогенна каталітична гідрогенізація перетворює Л"-3-кето стероїдний сапогенін у відповідний 5Д-Н кетон, наприклад, смілагенон, який потім відновлюється відповідно до першого аспекту даного 65 винаходу.
Гетерогенна каталітична гідрогенізація може відповідно бути виконана з використанням водню і паладієвого каталізатора в органічному розчиннику. Паладієвий каталізатор знаходиться на носії, такому як, наприклад, сульфат барію, карбонат кальцію, графіт або вугілля. Паладієвий каталізатор переважно використовується в попередньо відновленій формі.
Якщо діосгенон є реагуючою речовиною і каталітична гідрогенізація супроводжується відновленням смілагенону з використанням утрудненого органоборану в якості відновника, продуктом реакції є смілагенін.
Якщо діосгенон є реагуючою речовиною і каталітична гідрогенізація супроводжується відновленням смілагенону з використанням алюмінійорганічного гідриду в якості відновника, продуктом реакції є епісмілагенін.
Даний винахід представляє в другому своєму аспекті спосіб перетворення З о-гідрокси-5р-Н стероїдних 70 сапогенінів і їх похідних у Зр-гідрокси-5Д-Н стероїдні сапогеніни і їх похідні, що включає реакцію З-гідрокси активованого похідного Зо-гідрокси-5р-Н стероїдного сапогеніну з нуклеофільним реагентом при умовах, сприятливих для нуклеофільного заміщення з інверсією в положенні З з необов'язковим наступним розміщенням групи, що заміщує у положенні 3, при необхідності.
Реакція буде протікати по Зу2 механізму, що приведе до необхідного інверсованого продукту реакції. Схема 75 синтезу, яка може бути докладно приведена, являється реакцією Міцунобу |Ниднез, Огдапіс Кеасііопв, 42,337-400 (1992)). Якщо таку схему синтезу застосувати до сапогеніну, то 3-ОН сапогенін перетворюється через його З-гідрокси активовану форму у відповідний З-ефір з інверсією в положення 3. Реактивами, що використовуються, являються діалкілазодикарбоксилат, тріарилфосфін і відповідна органічна кислота або її сіль відповідно до необхідного ефіру. Вираз "алкіл" переважно відноситься до алкільних груп, що містять від 1 до 7 атомів вуглецю. Вираз "арил" переважно відноситься до арильних груп, що містять від 6 до 12 атомів вуглецю, і такі арильні групи можуть бути необов'язково алкіл-заміщеними.
Альтернативна схема синтезу може включати початковий синтез активованого похідного сапогеніну, що здатний брати участь у нуклеофільному заміщенні, наприклад, органічне похідне, що сульфоване в 3-0 положенні, таке як З-мезилат або З-тозилат похідне. Ге
Якщо органічна кислота, яка використовується в зазначеній реакції відповідно до другого аспекту даного о винаходу, включає групу, таку як аміно група, що може брати участь у небажаній реакції, ця група буде відповідно захищена звичайним способом.
У цілому, даний винахід представляє методику синтезу необхідних стероїдних сапогенінів, наприклад смілагеніну або епісмілагеніну, з доступних готових вихідних речовин, наприклад, діосгеніну, з використанням со селективного відновлення при стереохімічному контролі, як показано для цих специфічних сполук на Схемі 1, що с представлена нижче: «- «- г) - . и? (ее) - - (95) сю» іме) 60 б5
Схема 1 й НуРа- ВахО/уТГгФ о о н
ДІОСГЕНОН СМІЛАГЕНОН
ЛІБАЛТФ І-БеІсєстас/ГФ се о о (о)
Но" Н й Ге)
ЕПІСМІЛАТГЕНІН СМІЛАГЕНІН с «- «-
РЕСОСИ Придин (Сіспсіа, 1965, 24, 89) со
РІСОН/РВ;Р
РОЖСМАМСОРг ' ! 5 « - с з
РИСОЮ н ее) СМІЛАГЕНІНУ БЕНЗОАТ - - Методики даного винаходу можуть бути використані для одержання З-гідрокси 5 Д-Н стероїдного сапогеніну, 5ор такого як сарсасапогенін, смілагенін, епісарсасапогенін, епісмілагенін і їх похідних. Проліки та інші о фізіологічно прийнятні форми сапогенінів можуть бути отримані з 3-ОН сполук загальноприйнятим способом, що се» описаний більш детально нижче.
Сапогенінові продукти синтезу
У способі одержання сапогенінових продуктів синтезу за даним винаходом переважно використовуються речовини загальної формули: (Ф) ко бо б5
Ка о
В ; В; 70 5 7
Ко о.
ЕК,
Кг
Кб Н
Кз К. с о е Ку, Бо, Кз, Ку, КБ, Кв, Ку, Кв і Ку, незалежно один від одного, являються Н, С..4 алкілом, ОН або ОК (де К -
Св.» арил чи С. у алкіл), або Кб і Ке5 разом можуть представляти -О (карбоніл) або захищену карбонільну групу, стереохімія атому вуглецю в положенні З (а саме, вуглець кільця А, до якого приєднана група К 40) може бути с 20 або К, або 5, і Кліо може бути ОН, О-зв'язаною вуглеводною групою або будь-якою групою органічного ефіру (який включає аліфатичні і амінокислотні ефіри). (зе)
Крім випадку, описаного у вищенаведеній формулі, з використанням точково-штрихової моделі молекули, «- крім того, оскільки стереоспецифічність є ознакою даного винаходу, стереохімія формули не наводиться, і всі стереоізомери і суміші ізомерів включені. - з Вираз "фізіологічно прийнятні проліки" тут означає ті проліки сполук, що використовуються відповідно до со даного винаходу, які, у рамках надійної клінічної оцінки, підходять для застосування в контакті з тканинами людини і тварин без зайвої токсичності, подразнення, алергійної реакції і тому подібного, відповідно до прийнятної пропорції користь/ризик, також як і цвітер-іонні форми, якщо можливо, сполук за винаходом. Вираз "проліки" означає сполуки, що швидко трансформуються іп мімо у продукт реакції вихідної речовини формули, що « 20 згадана вище, наприклад, шляхом гідролізу в крові. Детальне обговорення проліків представлено у наступних з джерелах: (Оевідп ої Ргодгидв, Н. Випадаага, Ед., ЕІвеміег, 1985; Меїйодз іп Еплутоіоду, К. УМУіддег еї аї, с Е49., Асадетіс Ргезв, 42, р.309- 396,1985; А Техіроок ої Огид Оезідп апа ОемеІортепі, Кгодздаага-І аггеп апа нН. :з» Випдадаага, Ед. , Спаріег 5; Оевідп апа Арріїсайопе ої Ргодгидв, р.113-193, 1991; Адмапсей Огоид Оеїїмегу
Кемієемув, Н. Випадаага, 8, р.1-38 (1992); доигпа! ої Рпагтасеціїса! Зсіепсев, 77, р.285 (1988); Спет. РНАКМ. 15 ВИ ., М. МаКеуа еї аїЇ, 32, р.692 (1984); Рго-дгидз аз Моме! Оеїїмегу БЗувіетв, Т. Нідиспі апа М. егеїа, со МоІ.14 ої Ше А. С. 5. Зутровішт Зегіев, ап Віогемегвіріе Сагієгз іп ЮОгид ЮОезідп, Едуага В. Коспе, Еа.,
Атегісап Ріпагтасеціїса| Аззосіайоп апа Регдатоп Ргезвз, 1978, які включені в дану заявку у вигляді посилання. -й Вираз "фізіологічно прийнятні солі? означає відносно нетоксичні, неорганічні і органічні - кислотно-адитивні солі сполук за даним винаходом. Ці солі можуть бути отримані іп зйи у ході остаточного виділення та очищення сполук або шляхом реакції окремих очищених сполук. |Дивися, наприклад, статтю 5. М. (95) Вегоде еї а), Рпаптасешііса! Заї(в, 9. Рпагт. Зсі., 66: р.1-19 (1977), що включена тут шляхом посилання). «с» Вираз "органічний ефір" тут означає будь-який ефір, що отриманий реакцією сполуки, де Ко являється ОН, з органічною кислотою, що утворює ефір, або її активованими похідними. Органічна кислота може бути, наприклад, аліфатичною карбоновою кислотою або амінокислотою. Без обмеження, група органічного ефіру вв Може, наприклад, бути вибрана з: катилату (етоксикарбонілокси), ацетату, сукцинату, пропіонату, п-бутирату, ібутирату, валеріату, ізовалеріату, п-капроату, ізокапроату, діетилацетату, октаноату, деканоату, лаурату, (Ф) міристату, пальмітату, стеарату, бензоату, фенілацетату, фенілпропіонату, цинамату, фталілу, гліцинату,
Ге аланінату, валінату, фенілаланінату, ізолеуцинату, метіонінату, аргінінату, аспартату, цистеїнату, глютамінаїу, гістидинату, лізинату, пролінату, серинату, треонінату, триптофанату, тирозинату, фумерату, до Малеату, заміщеного аліфатичного, наприклад, хлорацетату, метоксиацетату, захищених груп амінокислотних ефірів, наприклад, Вос-аміногліцинату (Вос,-бутоксикарбоніл), Вос-аміновалінату, СВ72-аміногліцинату (СВ7-бензилоксикарбоніл)у, СВ/7-аміноалінату, і груп заміщених ароматичних ефірів, наприклад, р-бромбензоїлокси, т-бромбензоїлокси, р-метоксибензоїлокси, хлоробензоату, такого як р-хлорбензоїлокси, дихлорбензоату, такого як, 2,4-дихлорбензоїлокси, нітробензоату, такого як, р-нітробензоїлокси або в5 3,5-динітробензоїлокси, і так далі.
Вираз "цукор" тут використовується по відношенню, зокрема, до моно-, ди-або три-сахаридів та їх ацилованих форм. Без обмеження, такі цукри можуть бути, наприклад, моно альдозою або кетозою, що мають 5 або 6 атомів вуглецю, переважно в циклічній фуранозній або піранозній формі, а також у формі очи дД аномеру, і мають О або І оптичні ізомери. Приклади прийнятних цукрів включають глюкозу, манозу, фруктозу, галактозу, мальтозу, целобіозу, сахарозу, рамнозу, ксилозу, арабінозу, фукозу, хіновозу, апіозу, лактозу, галактозу-глюкозу, глюкозу-арабінозу, фукозу-глюкозу, рамнозу-глюкозу, глюкозу-глюкозу-глюкозу, глюкозу-рамнозу, маннозу-глюкозу, глюкозу-(рамнозу)-глюкозу, глюкозу-(рамнозу)-рамнозу, глюкозу-(глюкозу)-глюкозу, галактозу-(рамнозу)-галактозу та їх ациловані (наприклад, ацетиловані) похідні.
Перший аспект даного винаходу 70 З-Кето-5 Д-Н стероїдний сапогенін, вихідна речовина для етану, який починається утворенням бажаного сапогеніну відповідно до першого аспекту даного винаходу, переважно відповідає сапогеніну з усіма точками молекули, крім групи в положенні 3. Однак, необхідні або бажані, придатні захисні групи можуть бути застосовані для відновлення і згодом вилучені для одержання бажаного сапогеніну.
Вираз "захисні групи", що вживається тут, відноситься до груп, які використовуються для захисту активних 75 функціональних груп, наприклад, гідрокси або карбоксигруп, де останні бажані в кінцевих продуктах реакції, щоб уникнути їх небажаної участі в реакції. Загальноприйняті захисні групи можуть бути використані у відповідності зі стандартною методикою, наприклад, у |статті Т. МУ. ОСгееп і Р. б. М. МуУців у "Ргоїесіїме СгоиМрв іп Огдапіс Спетівігу" дойп МУМПеу і Бопв, 1991; 9). Б. М/ МсОтіе у "Ргоїесіїме Сгоцрв іп Огдапіс Спетівігу"
Ріепит Ргезз, 1973).
Була виявлена певна кількість реагентів для селективного ефекту при одержанні смілагеніну або епісмілагеніну, як показано нижче в Таблиці 1 (відсоток селективності відноситься до компонентів неочищеного продукту реакції). Виявлено, що використання К, | або М-ЗеІесііде Ф (калію, літію або натрію три-вес-бутилборгідриду) або відповідного трифенілборгідриду приводить до утворення З Д-гідроксилу, наприклад смілагеніну, високо стереоселективним способом. Застосування менш утрудненого Ге! триетилборгідриду літію, у якості відновника, приводить до утворення 3 о-гідроксилу, наприклад, о епісмілагеніну, високо стереоселективним способом. Також було виявлено, що застосування алюмінійорганічного гідриду, такого як ЛТБА, також приводить до утворення З о-гідроксилу, наприклад, епісмілагеніну, високо стереоселективним способом. При стереоселективному відновленні З-кето-5Д-Н стероїдних сапогенінів відповідно за даним винаходом, виявили, що можливо одержати молярне співвідношення о отриманих домінуючих З-гідрокси стероїдів до альтернативних З-епімерів, принаймні, близько 10:1, із со прикладами, принаймні, близько 15:1. «- - зв со
ПАновиє Мене нитеттто 00000560 шо 0007800000900000000108108000 же 01009904 « о ве0017009509011181 81 о є . тавниєвюв о 007800007900000000104000095
І» 1 со щ - с) 20 є Кввестею| 0200000 те0000000001в360000004000000005
Ковевстеє 07800000 Мелтеталярофувно 89220006 о ю 60 Було виявлено, що низькі температури (наприклад, біля -782С) не є істотною умовою для способу за даним винаходом. Відновлення може звичайно проходити при температурах від -1002С до 252С, переважно від -402С до 252С, найбільше переважно від біля -109С до 102, і, відповідно, у розчиннику, що вибраний з ТІФ, 2-метилтетрагідрофурану (МТГФ), толуолу, 1,4-діоксану, трет-бутилметил ефіру і суміші цих розчинників, найбільш переважно - ТГФ. бо У переважному варіанті здійснення З-кето-5 Д-Н стероїдний сапогенін, як вихідна реагуюча речовина,
наприклад, смілагенон, що отриманий гетерогенною каталітичною гідрогенізацією відповідного дІ-3-кето стероїдного сапогеніну, наприклад, діосгенону.
Такий д?-3-кето стероїдний сапогенін, наприклад, діосгенон, що, переважно, отриманий окисненням відповідного АЗ-3-гідрокси стероїдного сапогеніну, наприклад діосгеніну, для одержання о,р-ненасиченого кетона. Буде відзначено, що пряме відновлення діосгеніну, при використанні паладію або вугілля у якості каталізатора, дає переважаючий 5о-продукт - тігогенін.
Маркер |Магкег еї аї, У. Ат. Спет. бос, 62, 2525 (1940)| виявив, що відновлення діосгенону в смілагенон може бути досягнуто на паладій-барій сульфатному каталізаторі в розчині ефіру в атмосфері водню. Низька 70 концентрація (500 об'ємів; нормальні технологічні об'єми знаходяться в межах 5-30 об'ємів) і високе завантаження каталізатора (100095; нормальне завантаження каталізатора знаходиться в межах 1-2095) роблять описаний процес практично неможливим і економічно не раціональним для промислового застосування. На додаток, ефір не підходить для промислового використання через міркування безпеки.
Інші вчені також досліджували відновлення діосгенону в смілагенон. Джерасі відновив діосгенон (10г) у 75 етанолі (450мл) на попередньо відновленому 1095 Ра-С (0,8г) при атмосферному тиску. Неочищений смілагенон виділили осадженням з водою і перекристалізували з хлороформ/метанолом в кінцевий продукт реакції - чистий смілагенон (7,2г, 7290) із точкою плавлення 179-1832С. Продукт реакції не змінився, коли реакція протікала в присутності гідроксиду калію (Зг). Аналітично чистий зразок розплавився при температурі 186-1882С |О|егавзві,
Уазпіп апа КозепКгап, У. Ат. Спет. ос, 74,422 (1952)). Цей процес утруднений через низьку розчинність діосгенону в етанолі.
Під час вивчення ряду прегнана Суворов знайшов, що піридин впливає на результат реакцій гідрогенізації.
Звичайно, у цій роботі каталізатором був обраний 1095 паладіум на карбонаті кальцію (Ра-СаСО»5). У цих випадках селективність, як було виявлено, помітно перевершила селективність реакцій, що протікають у спиртових розчинниках, навіть з додаванням каустику |(Зимогом апа Маговіамізема, е(егоїдв, 1270 (1961)|). с
Дослідження, що розглянуто в цій роботі, включило гасіння розведеною соляною кислотою і екстрагування Ге) продукту реакції хлороформом. Органічний екстракт промили розведеною соляною кислотою, 895 водяним розчином бікарбонату натрію і водою до нейтральної реакції лакмусу. Цей метод приводить до одержання великої кількості водних відходів, які містять піридин і галоїдовані розчини, що вимагають видалення, збільшуючи вартість виробництва. Шк
Ірисметов показав, що висока селективність може бути досягнута у відновленні діосгенону до смілагенону.ї У «З цій роботі діосгенон (1г) гідрогенізували на 595 Ра-СаСоО» (1г) у піридині (ЗОмл) при атмосферному тиску. Після фільтрації, для видалення каталізатора, і випарювання розчинника осад кристалізували зі спирту для одержання - твердої речовини, з температурою плавлення 209-211 20. Кінцеві продукти реакції не приводяться |ЦІгізтеймУ «- апа Согуауем, І2гу. Акад. Мак Ка. ЗБК, Зег. Кпіт., 2,47 (19823). Ця робота має недолік при промисловому виробництві - високі завантаження каталізатору (100905) і розведені розчини. Піридин є токсичним розчинником і со більш широко використовується в стехіометричних кількостях як реагент, що сприяє видаленню кислоти в промисловому виробництві.
У Іпатенті Великобританії Мо736818)| заявляється відновлення З3-кето- л"стероїдів у 5о-Н стероїди на « паладієвому каталізаторі у присутності неорганічної основи і у безводному середовищі. Кращий розчинник - 0/2) с метанол, і краща основа - гідроксид калію. Діосгенон не приведено як приклад. Виявлено, що діосгенон погано розчиняється в спиртах (особливо в етанолі), що робить середовище цього процесу сильно розведеним. Такий з метод вимагає процедури екстрагування. (Патент Великобританії Мо763301) посилається на користь лугу (наприклад, гідроксиду натрію або калію) у Збільшенні кількості 5Д-Н продукту при відновленні 3-кето-л"стероїдів. У формулі цього патенту заявляється про о застосування тріетиламіну в цьому контексті. Серед вибраних розчинників мають місце етанол, ефір, етил ацетат і метилциклогексан, 1,4-діоксан є переважним розчинником. - Виявлено, що використання паладію на основі, такої як сульфат барію (Ра-Вабо )) або карбонат кальцію - (Ра-СасСо)») у прийнятному розчиннику забезпечує економічний і прийнятний спосіб. Розкрито методики, при яких 5р використовують комерційно ефективні концентрації і низькі завантаження каталізаторів. Крім того, виявлено, що о відновлені форми цих каталізаторів більш селективні, ніж не відновлені форми, як показано нижче в Таблиці 2. сю» з о тевеводнуте ви ю Бассоздте 0009м500005500007
Ресасозшуте 18121011 60 596 Ра/графіт (опйпвзоп Майкйпеу тип 450) і 1095 Ра/С (доппзоп Майпеу тип 39) також є прийнятними каталізаторами для цього процесу.
Прийнятні розчинники можуть бути вибрані з ТГФ, 2-метилтетрагідрофурану, толуолу, 1,4-діоксану, етил ацетату, метил ізобутилкетону, найбільш переважний - ТГФ. Ці розчинники, як виявлено, вигідніше піридину. З б5 цими розчинниками, процес може протікати при концентрації 17 об'єм до 50 об'ємів, переважно при 3:30 і найбільше переважно при 3:10. Завантаженість каталізатора знаходиться в межах від 1 до 2595, переважно від 1 до 1095 і найбільше переважно від 1 до 595.
Виявлено, що збільшення тиску призвело до зниження селективності в процесі. Реакція переважно проходить при тиску водню 1-5бар і більш переважно - при 1-2бар.
Підвищена температура також знижує селективність, як було виявлено. Реакція переважно протікає при температурі 15-752С, більш переважно - при 20-502С і найбільш переважно - при 20-30260.
ТГФ забезпечує кращу розчинність діосгенону в порівнянні з етанолом і іншими можливими ефір заміщеними розчинниками, такими як діетоксиметан і трет-бутил метил ефір, що передбачає більш високу продуктивність і велику економічність процесу. Цей процес забезпечує більш просте дослідження в порівнянні з роботою в 7/0 системі етанол/водний розчин гідроксиду натрію.
Дослідження полягає в концентрації реакційної суміші і виділенні смілагенону. Розчинник може бути повторно використаний.
Розчинники, що ефективні в очищенні смілагенону, включають циклогексан, 2-бутанон, ацетон, 2-пропанол і метанол; приклади їх наведені в Таблиці З нижче. початкове спввідношеня| 12000200 вив 010 пе НИ М ПО я Пс ЕЕ ПОС НН НН пропанол 0112 |7116о0 во | лав от ом
Переважний варіант винаходу полягає в переносі розчину смілагенону в ТГФ з етану гідрогенізації сч безпосередньо на етап відновлення відповідно до першого аспекту даного винаходу. Це дозволяє уникнути необхідності виділяти і сушити проміжний смілагенон, заощаджує час і використовуване обладнання, і тому (о) очікується зниження виробничих витрат. Виявлено, що домішки, які утворилися в цьому процесі (головним чином епітігогенін і епісмілагенін) можуть бути вилучені перекристалізацією неочищеного смілагеніну.
Другий аспект даного винаходу со зо Другий аспект даного винаходу представляє перегрупування З -гідрокси-5 Д-Н стероїдних сапогенінів і їх похідних у Зр-гідрокси-бД-Н стероїдні сапогеніни і їх похідні, наприклад ефіри, шляхом стереоспецифічної і інверсії. Наприклад, епісарсасапогенін може бути легко перегрупований у нову сполуку сарсасапогеніну - пе бензоата дією діїзопропілазодикарбоксилату, трифенілфосфіну і бензойної кислоти, так званою реакцією
Міцунобу |Нидпевз, Огдапіс Кеасійопв, 42,337-400 (1992)). Сарсасапогеніну бензоат і його одержання, таким -
З5 чином, складають подальші особливості даного винаходу. Таким чином, епісмілагенін може бути перетворенийу (с відомий ефір смілагеніну бензоата. Процес не обмежується утворенням ефірів бензоату, але може практично використовуватися для одержання аліфатичного ефіру, наприклад, ацетату, пропіонату, п-бутирату, і-бутирату, п-капроату, і-капроату, пальмітату, заміщеного аліфатичного, наприклад, хлорацетату, метоксиацетату, захищених аміно ефірів, наприклад, Вос-аміногліцинату, Вос-аміновалінату, СВ7-аміногліцинату, «
СВаА-аміноалінату, або заміщених ароматичних ефірів, наприклад, хлорбензоату, нітробензоату, тихлорбензоату у) с і т.п. й Схема синтезу може альтернативно включати попереднє утворення активованої форми З о-5р-сапогеніну, "» такої як метансульфонат (мезилат) або р-толуолсульфонат (тозилат). Ця активована форма може потім бути активованою аніонною сіллю карбонової кислоти (наприклад, сіллю натрію, кальцію або калію), характерним способом для нуклеофільного заміщення. (ее) Виділення отриманої сполуки з Сполука, що отримана за будь-яким аспектом даного винаходу, може бути виділена з реакційної суміші традиційним способом. Наприклад, сполука може бути виділена перегонкою розчинника з реакційної суміші, або, - якщо необхідно, після перегонки розчинника з реакційної суміші, заливанням залишку водою, з наступним видаленням органічного розчинника, який не змішується з водою, з екстракту. Додатково, продукт реакції, якщо о необхідно, може бути надалі очищений різними добре відомими способами, такими, як перекристалізація, с» переосадження або різними хроматографічними методами, особливо колоночною хроматографією або попередньою тонкошаровою хроматографією.
Приклади
Наступні приклади ілюструють, не обмежуючи, синтез епісарсасапогеніну, смілагеніну і епісмілагеніну шляхом селективного відновлення зі стереохімічним контролем. Приклади також ілюструють стереоспецифічну
Ф, конверсію Зо-гірокси-5рД-Н сапогенінів у Зр-гідрокси-5 Д-Н сапогеніни і їх похідні. ко Приклад 1
Синтез смілагеніну зі смглагенону з І -ЗеІесігіде при температурі -102С 60 Смілагенон (657г) розчинили в тетрагідрофурані (4000мл), через розчин пропустили азот, і остудили до температури розчину близько -1090. | -ЗеІесігіде? (2400мл; 1М у ТГФ) додавали протягом близько 50 хвилин і перемішували 90 хвилин. Розчин лимонної кислоти (б00г) у воді (2000мл) поступово додали, підтримуючи температуру нижче 02С. Суміш нагріли до навколишньої температури, і перемішували ЗО хвилин. Шар води відокремили, екстрагували дихлорметаном (2000О0мл), і шари розділили. Водний шар екстрагували бо дихлорметаном (1500мл). Змішані органічні екстракти промили водою (4000мл) і висушили на Мазо,.
Органічні екстракти випарили до суха і одержали кінцевий продукт реакції - смілагенін.
Приклад 2
Синтез смілагеніну зі смілагенону з К-ЗеїІесігідеє при температурі -1590
К-Зеїесігідеф (1600мл; 1М у ТГФ) додали до розчину смілагенону (500г) у ТГФ (3500мл) при близько -159С в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при цій температурі ЗО хвилин і погасили водним розчином лимонної кислоти (39Зг у 1300мл води), підтримуючи температуру розчину близько 092С. Суміш нагріли до навколишньої температури і ТГФ випарили при атмосферному тиску до утворення твердого осаду. Осад відфільтрували і висушили за допомогою насоса.
Тверду речовину розчинили в дихлорметані (бб0О0мл), висушили (М950,) і випарили до утворення білої 70 твердої речовини, яку перекристалізували з ізопропілового спирту (5000мл) до одержання смілагеніну.
Приклад З
Синтез смілагеніну зі смілагенону з М-Зеїесігідею при температурі -782С
М-Зеїесігідеє (0О,б4мл, 1М у ТГФ) додали до розчину смілагенону (20бмг) у ТГФ (1Омл) протягом 10 хвилин при -782С. Суміш перемішали і погасили 1096 водним розчином лимонної кислоти (2г у 20мл води) і продукт екстрагували дихлорметаном (2х50мл), висушили (Ма5О)) і випарили до одержання безбарвної олії. Олію зібрали ацетоном (2О0мл), і додали воду (5Омл). Осад зібрали фільтруванням і висушили до одержання смілагеніну (20Омг, 9795).
Приклад 4
Синтез смілагенону із діосгенону
Діосгенон (500г) розчинили в ТГФ (2500мл) при 400-459 і помістили в інертну азотну атмосферу. 590
РрРа-Ва5о, (відновлений) (100г) додали; крізь розчин у колбі пропустили водень, і перемішували в атмосфері водню близько 6,5 годин. Колбу остудили до кімнатної температури, і каталізатор видалили фільтруванням крізь целіт (50г). Розчин випарили до одержання кінцевого продукту реакції - неочищеного смілагенону у вигляді твердого осаду. с
Процес повторили, кінцеві продукти двох послідовностей об'єднали (902,8г) і суспендували в циклогексані Ге) (2260мл) при навколишній температурі в атмосфері азоту близько 30 хвилин. Тверду речовину, що утворилася, зібрали фільтруванням і висушили у вакуумі при температурі близько 402С протягом ночі до одержання кінцевого продукту реакції - очищеного смілагенону (749,1г; 75906).
Приклад 5 Ше
Синтез смілагенону із діосгенону со
Діосгенон (700г) розчинили в ТГФ (4500мл), і помістили в інертну азотну атмосферу. Суміш очистили активованим вугіллям (З5г) і гідрогенізували на 595 Ра-Вазо, (відновлений) (З35г) при 252С і тиску водню 2,5бар. --
Каталізатор видалили фільтруванням, і суміш згустили приблизно до чверті об'єму. Воду (З000мл) додали «- приблизно за 30 хвилин, і отриману тверду речовину відфільтрували. Тверду речовину промили метанолом
Зо (560мл) і висушили у вакуумі при 40-5022; до одержання смілагенону (63З0О0г, 90965). со
Приклад 6
Ступінчастість реакцій гідрогенізації і відновлення
Діосгенон (500г) розчинили в ТГФ (2500мл) і помістили в інертну азотну атмосферу. Додали 595 Ра-ВазоО, « (відновлений) (100г); крізь розчин у колбі пропустили водень і перемішували в атмосфері водню близько 5 з : й й й й й й годин. Каталізатор видалили фільтруванням крізь целіт (20г). Осад промили в тетрагідрофурані (100Омл), і с розчин використовували на наступному етапі. :з» К-Зеїесігідеф (1600мл; 1М у ТГФ) додали до розчину смілагенону (500г) у ТГФ (3500мл) при близько -159С в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при цій температурі ЗО хвилин і погасили водним розчином 15 лимонної кислоти (39Зг у 1300мл води), підтримуючи температуру розчину близько 09С. Суміш нагріли до оо навколишньої температури, і ТГФ випарили при атмосферному тиску до утворення твердого осаду. Осад відфільтрували і висушили за допомогою насоса. - Осад розчинили в дихлорметані (б00О0мл), висушили (Ма95О,) і випарили до одержання білої твердої - речовини, яку перекристалізували з 2-пропанолу (500О0мл). Тверду речовину перекристалізували з ацетону (5000Омл). Потім повторно перекристалізували з ацетону (3500мл) і висушили при 802 у вакуумі до одержання і чистого смілагеніну (154,5Гг). се» Точка плавлення 184,7-187,0 С; |б)070--73.39; ІКумдх 3456,2928, 1451,1376, 1050,979, 896 см"; ЕВІ-М8 маса/заряд 417 |М'АЦк; ІН яЯМР (СОСІз, ЗООМН?): зокрема 5 4,39 (1Н, Бг а, У-8Н2), 4,10 (1Н, Бг в), 3,46 (1Н, г ад, У-11Н2), 3,39 (1Н, ї, У-11Н2), 0,98 (ЗН, в), 0,97 (ЗН, а, 9-7Н), 0,79 (ЗН, а, 9-7Н2), 0,76 (ЗН, 5) ррт; С 255 ЯМР (СОСІ5,126МНІ): 5 14,47, 16,43, 17,10, 20,83, 23,86, 26,48, 26,50, 27,75, 28,73, 29,89, 30,24, 31,32,
Ф! 31,73, 33,46, 3521, 35,21, 36,45, 39,78, 40,24, 40,63, 41,54, 56,41, 62,19, 66,79, 66,98, 80,87, 109,20 ррт; юю С 77,9490; Н 10,7595 (теоретичне значення для Со7НадОз: С 77,8490; Н 10,64905).
Приклад 7
Ступінчастість реакцій гідрогенізації і відновлення бо Ї-ЗеІесігідеє (527мл; 1М у ТГФ) додали до розчину смілагенону (156бг), що отриманий гідрогенізацією діосгенону, у ТГФ при температурі близько -109С в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при цій температурі ЗО хвилин, нагріли до навколишньої температури і перемішували протягом ночі. Суміш погасили додаванням суміші водного розчину лимонної кислоти (311г у З80О0мл води) і дихлорметану (2200мл), при підтримці температури реагуючої суміші нижче 309С. Водну фазу відокремили і повторно екстрагували бо дихлорметаном (40Омл). Комбіновані органічні екстракти промили водним розчином лимонної кислоти (160г у
2200мл води) і перегнали до зменшення об'єму. Додали 2-пропанол (3З00Омл), і суміш повторно перегнали приблизно до 1/2 об'єму. Додатково додали 1500мл 2-пропанолу, і суміш перегнали до 1/2 об'єму. Суміш нагріли зі зворотним холодильником і остудили. Суміш надалі остудили до 0-102С і відфільтрували. Тверду речовину висушили у вакуумі нагріванням до 60-652С до одержання смілагеніну. Вихід продукту реакції склав 94, Ог.
Приклад 8
Відновлення смілагенону в епісмілагенін
Літію три-трет-бутоксиалюмогідрид (1М у ТГФ, 99мл) додали по краплях у розчин смілагенону (32,Ог, 77,2ммоль) у ТГФ (800мл) з такою швидкістю, при якій підтримувалася температура 14-16 б. Як тільки 70 додавання завершили, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Відновник, що залишився, погасили обережним додаванням розчину хлориду амонію (З0Ог у 40О0мл води). Суміш відфільтрували, і осад промили дихлорметаном (З0Омл). Об'єднані фільтрати випарили, і залишок розділили між дихлорметаном (З0Омл) і водою (З0Омл). Водний шар надалі екстрагували дихлорметаном (2х30Омл). Об'єднані органічні шари висушили (М950,5) і випарили до одержання білої твердої речовини (25,7г). Потім 75 перекристалізували з ацетону (125Омл), і отриману речовину (19,0г) висушили у вакуумі нагріванням до 402 протягом ночі. Далі тверду речовину очистили нагріванням суспензії в ацетоні (1425мл), висушили у вакуумі нагріванням до 4029 протягом ночі. Потім остаточно очистили перекристалізацією з 2-пропанолу (ЗООмл), і розчин гарячим відфільтрували для видалення будь-яких неорганічних речовин. Фільтрат остудили, тверду речовину відфільтрували і висушили при 602С у вакуумі нагріванням протягом ночі до одержання епісмілагеніну (9,05).
Точка плавлення 223-227 2С; (91022--649(с-5 дІ"; СНО»); ІКумдх «КВг) 3392,2937, 1451, 1369,1051, 982,864
СМ-1; Е8І-М5 маса/заряд 417 (МН117; ІН яЯМР (СОСІз, 300 МН): зокрема 5 4,40 (1Н, Бг а, У-8Н2), 3,62 (1Н, септет, У-10,10, 5,5Н2), 3,48 (1Н, Бг ад, о0-11Н2), 3,37 (ІН, 5, 9-11Н2), 0,97 (ЗН, а, 9-7Н), 0,95 (ЗН, 5), с 0,79 (ЗН, а, 9-7Нл), 0,75 (ЗН, в) ррт; 132 ЯМР (СОСІз, 75 МН?) зокрема: 5 14,91, 16,85, 17,55, 20,99, 23,78, 27, 08,27, 49,30, 68,31, 75,32, 18, 35,09, 35,75, 35,85, 40,62, 40,91, 41,04, 41,99, 42,39, 56,74, 62, 59, о 67,23, 72,10, 81,30, 109,64 ррт; С 77,7790; Н 10,59965 (теоретичне значення для С27НалОз: С 77,8490; Н 10,6496).
Приклад 9
Синтез смілагеніну бензоату із епісмілагеніну со
Розчин діїзопропілазодикарбоксилату (0,81г, 4, 0ммоль) у безводному ТГФ (2мл) додали до перемішаного розчину епісмілагеніну (0,83г, 2,О0ммоль), трифенілфосфіну (1,05г, 4,О0ммоль) і бензойної кислоти (0,49Гг, Шк 4,Оммоль) у безводному ТГФ (20мл). Реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі і проконтролювали че тонкошаровою хроматографією. Через дві години усі вихідні речовини прореагували. Розчинник видалили вакуумом, залишковий продукт розчинили в ефірі (ЗОмл), і розчин промили насиченим водним розчином -- гідрокарбонату натрію (25мл). Органічний шар висушили на М950О, і пропустили через кремнеземний фільтр, 00 фільтр промили ефіром. Об'єднані промивну рідину і фільтрат випарили у вакуумі до одержання смілагеніну бензоата у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 10 «
Синтез сарсасапогеніну бензоату із епісарсасапогеніну
Розчин діїзопропілазодикарбоксилату (0,81г, 4,0ммоль) у безводному ТГФ (2мл) додали до перемішаного щей) с розчину епісарсасапогеніну (0,83г, 2,0ммоль), трифенілфосфіну (1,05г, 4,0ммоль) і бензойної кислоти (0,49Гг, ц 4, Оммоль) у безводному ТГФ (20мл). Реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі і проконтролювали ,» тонкошаровою хроматографією. Через дві години усі вихідні речовини прореагували. Розчинник видалили вакуумом, залишковий продукт розчинили в ефірі (ЗОмл), і розчин промили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (25мл). Органічний шар висушили на Мо5О),, і пропустили через кремнеземний фільтр, (ее) фільтр промили ефіром. Об'єднані промивну рідину і фільтрат випарили у вакуумі до одержання сарсасапогеніну з бензоату у вигляді білої твердої речовини.
Точка плавлення 173-1752С; "Н ЯМР (500МН2, СОСІ»): 5 0,77 (ЗН, в, 18-СН»У), 1,00 (ЗН, а, 9-6,7Н2, 21-СН»), -й 1,04 (ЗН, в, 19-СНУ), 1,08 (ЗН, а, 9-7,0Н2, 27-СН»), 1,1-2,1 (27Н, складний мультиплет, аліфатичні), 3,31 (1Н, сю 50 р, а, 9-10,9н7, 26-ОСНН), 3,96 (1Н, бБг, аа, 9-10,9, 2,0н27, 26-ОСНН), 4,42 (1Н, т, 16-ОСН), 5,34 (1Н, рБбг, в,
Н-3), 7,44 (2Н, р, 6 9-7,6Н7, ароматичний Н), 7,55 (1Н, Б, Її, 9-7,6Н2, ароматичний Н), 8,05 (1Н, Бг, а, с» У-7,6Н2, ароматичний Н) ррт; С ЯМР (125,6МН2, СОСІя): 5 14,56, 16,28, 16,71, 21,17, 24,28, 25,41, 26,01, 26,19, 26,69, 27,31, 31,02, 31,33, 31,98, 35,37, 35,57, 37,92, 40,28, 40,48, 40,91, 42,36, 56,63 (0-14), 62,33 (0-17), 65,36 (0-26), 71,54 (0-3), 81,22 (0-16), 109,94 (0-22), 128,54 (ароматичний С), 129,73 22 (ароматичний С), 131,39 (ароматичний С), 132,9 (ароматичний С), 166,13 (карбоніл) ррт. (ФІ Приклад 11
Синтез епісарсасапогеніну із сарсасапогенону о Розчин три-трет-бутоксиалюмогідриду літію в ТГФ (1М, 41,71кг) додали (протягом приблизно 2 годин) до перемішаного розчину сарсасапогенону (17,38кг) у безводному ТГФ (близько 7Окг) при температурі від -23 до 60 309 у сухому азоті. Потокову лінію промили ТГФ і суміш збовтували при температурі від -23 до -302С протягом
З годин. Отриманий розчин обережно погасили водним розчином сульфату натрію (5,67кг у 28,67кг води).
Неорганічні солі видалили фільтрацією і промиванням ТГФ (184кг). Додали воду (63,18Ккг), і основну частину ТГФ видалили дистиляцією. Додатково додали 126,44кг води, і кінцевий продукт виділили фільтрацією. Кінцевий продукт реакції промили водою (2х17,38кг) і ацетоном (4х13,7Зкг), висушили при 35-40 до одержання бо епісарсасапогеніну (14,48Ккг).
Вищезазначене широко описує даний винахід без обмежень.
Зміни і модифікації що витікають з професійного досвіду в цій галузі, повинні бути включені в рамки цієї заявки і будь-яких, пов'язаних з нею, наступних патентів.
Claims (38)
1. Спосіб стереоспецифічного одержання З3-гідрокси-5В-Н стероїдного сапогеніну або його похідного, який /о Включає відновлення 3-кето-58-Н стероїдного сапогеніну з використанням відновника, що включає утруднений органоборан або алюмінійорганічний гідрид.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що відновником є утруднений органоборан, у якому органічні групи містять більш ніж два атоми вуглецю, і одержаний сапогенін є переважно ЗВ-гідрокси-58-Н-сапогеніном.
З. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що утруднений органоборан вибирають з відновників: триалкіл- або триарилборгідридів лужних металів.
4. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що утруднений органоборан вибирають з літію три-втор-бутилборгідриду, калію три-втор-бутилборгідриду, натрію три-втор-бутилборгідриду, літію трисіамілборгідриду, калію трисіамілборгідриду, натрію трифенілборгідриду і літію трифенілборгідриду.
5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що утруднений органоборан є літію три-втор-бутилборгідридом.
б. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що алюмінійорганічний гідрид є літію три-трет-бутоксиалюмогідридом.
7. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що молярне співвідношення одержаного домінуючого сапогеніну до альтернативного З-епімеру складає щонайменше близько 10:1.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що співвідношення складає щонайменше близько 15:1. сч
9. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що органічний розчинник вибраний з тетрагідрофурану, толуолу, трет-бутил метилового ефіру, діетоксиметану, 1,4-діоксану, (о) 2-метилтетрагідрофурану і будь-якої їх суміші.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що органічний розчинник містить в основному тетрагідрофуран.
11. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що органічний розчинник містить в основному толуол. со зо
12. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що органічний розчинник містить в основному 1,4-діоксан.
13. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що органічний розчинник містить в основному 2-метилтетрагідрофуран. «-
14. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що бажаний сапогенін є сполукою загальної формули: -- и ' г) В не а - в ро « 1 ю Е (8) З с в: ;» ро Н со вв де Кі Ко, Кз, Ка, Кв, Кв, К7, Ка і Ко є незалежно один від одного Н, С..4 алкілом, ОН або ОК, де К є Св.12 - арил або С. алкіл, або К5 і Ке разом можуть бути -О (карбоніл) або захищеною карбонільною групою, - стереохімія у атома вуглецю в положенні З може бути або К або 5, і Ко є ОН, О-зв'язаною вуглеводною групою або групою будь-якого органічного ефіру. о
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що сапогенін вибирають із сарсасапогеніну, смілагеніну та їх ГК) ефірів.
16. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що 3-кето-58-Н стероїдний сапогенін, який використовують як вихідну реагуючу речовину, одержують шляхом гетерогенної каталітичної гідрогенізації Відповідного д"-3-кето стероїдного сапогеніну для перетворення л7-3-кето стероїдного сапогеніну переважно в згаданий 5В-Н-3-кетон. о
17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що гетерогенну каталітичну гідрогенізацію виконують з ко використанням водню і паладієвого каталізатора в органічному розчиннику.
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що використовують паладієвий каталізатор на основі. 6о0
19. Спосіб за будь-яким із пп. 16-18, який відрізняється тим, що АІ-8-кето стероїдний сапогенін є діосгеноном.
20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що діосгенон одержують окисненням діосгеніну.
21. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, який відрізняється тим, що раніш одержаний сапогенін перетворюють у форму його проліків або в іншу фізіологічно прийнятну його форму.
22. Спосіб перегрупування ЗА-гідрокси-58-Н стероїдних сапогенінів і їх похідних у ЗВ-гідрокси-58-Н 65 стероїдні сапогеніни і їх похідні що включає реагування З-гідроксиактивованої похідної ЗА-гідрокси-58-Н стероїдного сапогеніну з нуклеофільним реагентом за умов, сприятливих для нуклеофільного заміщення з інверсією в положенні 3, з необов'язковим наступним розміщенням 3-замісника як необхідно.
23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що реакцію виконують відповідно до схеми реакції Міцунобу для одержання похідного ефіру і ЗВ-гідрокси-58-Н стероїдного сапогеніну.
24. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що активоване похідне сапогеніну є органічним сульфованим похідним.
25. Спосіб за будь-яким з пп. 22-24, який відрізняється тим, що З-гідроксіактивовану похідну ЗА-гідрокси-58-Н стероїдного сапогеніну одержують шляхом відновлення 3-кето-58-Н стероїдного сапогеніну з використанням відновника, що включає утруднений органоборан, включаючи органічні групи, що мають до двох /о атомів вуглецю чи алюмінійорганічний гідрид, з подальшим перетворенням одержаного ЗА-гідрокси-58-Н стероїдного сапогеніну в його З-гідроксіактивовану похідну.
26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що алюмінійорганічний гідрид є літію три-трет-бутоксіалюминогідрид (ЛТБА).
27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що органобораном є триетилборогідрид.
28. Спосіб за одним з пп. 25-27, який відрізняється тим, що відновлення відбувається як вказано у пп. 7-14.
29. Спосіб за будь-яким з пп. 25-28, який відрізняється тим, що ЗА-гідрокси-58-Н стероїдний сапогенін та його похідні, одержані у відновленні, вибрані з епісарсасапогеніну, епісмілагеніну та їх ефірів.
30. Спосіб за будь-яким з пп. 22-29, який відрізняється тим, що ЗВ-гідрокси-58-Н стероїдний сапогенін та його похідні, одержані у перетворенні, вибрані з сарсасапогеніну, смілагеніну та їх ефірів.
31. Спосіб за будь-яким із пп. 25-30, який відрізняється тим, що З-кето-5В8-Н стероїдний сапогенін, що використовують як вихідну реагуючу речовину, одержують шляхом гетерогенної каталітичної гідрогенізації відповідного л-3-кето стероїдного сапогеніну для перетворення Л7-3-кето стероїдного сапогеніну переважно в згаданий 5В-Н-3-кетон.
32. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що гетерогенну каталітичну гідрогенізацію виконують як вказано СУ водному з пп. 17-19. о
33. Спосіб за будь-яким із пп. 31 та 32, який відрізняється тим, що дІ-3-кето стероїдний сапогенін є діосгеноном, який одержують окисненням діосгеніну.
34. Спосіб за будь-яким з пп. 22-33, який відрізняється тим, що раніш одержаний сапогенін перетворюють у форму його проліків або в іншу фізіологічно прийнятну його форму. (зе)
35. Спосіб одержання смілагеніну, що включає каталітичну гідрогенізацію діосгенону з наступним с відновленням одержаного 3-кето-58-Н стероїдного сапогеніну з використанням утрудненого органоборану.
36. Спосіб за п. 35, який відрізняється тим, що раніш одержаний сапогенін перетворюють у форму його 7 проліків або в іншу фізіологічно прийнятну його форму. -
37. Спосіб одержання епісмілагеніну, що включає каталітичну гідрогенізацію діосгенону з наступним відновленням одержаного 3-кето-58-Н стероїдного сапогеніну з використанням алюмінійорганічного гідриду. (ее)
38. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що раніш одержаний сапогенін перетворюють у форму його проліків або в іншу фізіологічно прийнятну його форму. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ч мікросхем", 2007, М 20, 10.12.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і - с науки України. ;» (ее) - - о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0225106A GB0225106D0 (en) | 2002-10-28 | 2002-10-28 | Synthesis of 3 hydroxy-5 -steroids |
PCT/GB2003/001780 WO2004037845A1 (en) | 2002-10-28 | 2003-04-28 | Stereospecific reduction of sapogen-3-ones |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA81133C2 true UA81133C2 (en) | 2007-12-10 |
Family
ID=9946753
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200504643A UA81133C2 (en) | 2002-10-28 | 2003-04-28 | Process of stereospecific synthesis of 3-hydroxy-5?-h steroidal sapogenins, process of conversion and processes for the preparation of smilagenin and epismilagenin |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CN (2) | CN101195650A (uk) |
GB (1) | GB0225106D0 (uk) |
UA (1) | UA81133C2 (uk) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011518846A (ja) * | 2008-04-30 | 2011-06-30 | インスティテュート オブ ラジエーション メディシン,アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ,ピーエルエー | チモサポニンbiiの合成 |
CN115595353B (zh) * | 2022-10-29 | 2024-08-23 | 西北农林科技大学 | 一种利用微生物转化制备薯蓣皂苷酮的方法 |
-
2002
- 2002-10-28 GB GB0225106A patent/GB0225106D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-04-28 UA UAA200504643A patent/UA81133C2/uk unknown
- 2003-04-28 CN CNA2007101699386A patent/CN101195650A/zh active Pending
- 2003-04-28 CN CNB038247445A patent/CN100486989C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN100486989C (zh) | 2009-05-13 |
GB0225106D0 (en) | 2002-12-11 |
CN101195650A (zh) | 2008-06-11 |
CN1723218A (zh) | 2006-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1308095C (en) | 11.beta.-ARYLESTRADINENES, THE PRODUCTION, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAME | |
EP3967700A1 (en) | Method for preparing cholesterol, derivative thereof, and analog thereof | |
AU746559B2 (en) | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds | |
JPS5854160B2 (ja) | 1α,3β−ジヒドロキシステロイド−5−エンまたはその誘導体の製造方法 | |
EP0312867B1 (en) | Billiary acid derivatives, processes for the preparation thereof and phamaceutical compositions containing them | |
Shibata et al. | Chemical modification of glycyrrhetinic acid in relation to the biological activities | |
GB1599863A (en) | Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid | |
FR2569408A1 (fr) | Nouveaux steroides substitues en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
DE60310723T2 (de) | Verfahren und neue zwischenprodukte für die herstellung von sterolen mit einer progesteronischen aktivität | |
UA81133C2 (en) | Process of stereospecific synthesis of 3-hydroxy-5?-h steroidal sapogenins, process of conversion and processes for the preparation of smilagenin and epismilagenin | |
CA2503899C (en) | Stereospecific reduction of sapogen-3-ones | |
DE2546062C3 (uk) | ||
RU2009146C1 (ru) | Способ получения производных 19-норпрогестерона | |
DE4330727A1 (de) | Steroidzwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JP3715673B2 (ja) | ビタミンd合成中間体の製造方法 | |
AU2002300302B2 (en) | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds | |
KR100500498B1 (ko) | 에스트로겐혼합물의황산화방법 | |
Anastasia et al. | Synthesis of 14. beta.-cholest-5-en-3. beta.-ol | |
US4535179A (en) | Synthesis of bicyclic and tricyclic 7-oxa prostaglandin endoperoxide analogs via oxypalladation of norbornadiene | |
EP1389623B1 (en) | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin d analogs, and other compounds | |
EP1070082B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4,4-dimethyl-5 alpha-cholesta-8,14,24-trien-3 beta-ol und zwischenprodukte im verfahren (i) | |
JP2016527213A (ja) | アビラテロン酢酸エステルの製造方法 | |
GB1579464A (en) | Processes for the preparation of lactonediol derivatives | |
EP1163257B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4,4- dimethyl -3beta- hydroxypregna -8,14-dien-21- carbonsäureestern und zwischenprodukte im verfahren | |
US2887493A (en) | 1-carboxymethylene-2-(allyl-substituted)-2, 4b-dimethyl-4-hydroxydodecahydrophenanthrene and process |