UA80124C2 - Medicaments containing betamimetic drugs and a novel anticholinesterase drug - Google Patents
Medicaments containing betamimetic drugs and a novel anticholinesterase drug Download PDFInfo
- Publication number
- UA80124C2 UA80124C2 UA20041109191A UA20041109191A UA80124C2 UA 80124 C2 UA80124 C2 UA 80124C2 UA 20041109191 A UA20041109191 A UA 20041109191A UA 20041109191 A UA20041109191 A UA 20041109191A UA 80124 C2 UA80124 C2 UA 80124C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- component
- acid
- preparation according
- medicinal preparation
- differs
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 21
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 title claims description 19
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 90
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- -1 methoxyethyl Chemical group 0.000 claims description 29
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical class C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 24
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 23
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 19
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 13
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 7
- DMJDEZUEYXVYNO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DMJDEZUEYXVYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 5
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 claims description 5
- DMJDEZUEYXVYNO-DHZHZOJOSA-N (e)-3-(4-phenylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DMJDEZUEYXVYNO-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 239000001294 propane Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000001273 butane Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 claims description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 claims 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VBOQGHUYFLYKOQ-QVRIGTRMSA-N Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 VBOQGHUYFLYKOQ-QVRIGTRMSA-N 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 description 6
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 5
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 5
- NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)C(=O)NC2=C1 NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical group C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 3
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012407 engineering method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- JVJUWCMBRUMDDQ-UHFFFAOYSA-N methylmercuric dicyanamide Chemical class C[Hg]N=C(N)NC#N JVJUWCMBRUMDDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових лікарських композицій на основі бета »-агоністів, які мають тривалу дію, і 2 солей нового антихолінергічного засобу, способу їх одержання, а також їх застосування при терапії захворювань дихальних шляхів.
У даному винаході пропонуються нові лікарські композиції на основі бета »-агоністів, які мають тривалу дію, і солей нового антихолінергічного засобу 1, спосіб їх одержання, а також їх застосування при терапії захворювань дихальних шляхів. 70 Як антихолінергічний засіб згідно із даним винаходом використовуються солі формули 1 1
Ме, я Ме - я х
Н о. шо ий о (8) 1, « зо у якій Х- являє собою однозарядний аніон, переважно аніон, вибраний із групи, яка включає хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, ЄМ бензоат і п-толуолсульфонат. «-
Переважно використовувати солі формули 1, у якій Х" являє собою однозарядний аніон, вибраний із групи, яка включає хлорид, бромід, 4-толуолсульфонат і метансульфонат, переважно бромід. о
Більш переважно використовувати солі формули 1, у якій Х" являє собою однозарядний аніон, вибраний із (се) групи, яка включає хлорид, бромід і метансульфонат, переважно бромід.
Особливо переважною відповідно до винаходу є сіль формули 1, у якій Х" являє собою бромід.
Застосування антихолінергічних засобів доцільно з терапевтичної точки зору при багатьох захворюваннях. «
При цьому особливо слід зазначити, наприклад, терапію астми або ХОЗЛ (хронічного обструктивного захворювання легень). Для лікування подібних захворювань |в УУО 92/16528| були запропоновані ші с антихолінергічні засоби, основумолекули яких утворює скопіновий, тропеноловий або ж тропіновий скелет. м Покладена в основу заявленого |в УУХО 92/16528| винаходу задача полягала в тому, щоб запропонувати я сполуки, які мають антихолінергічну активність, із дією, яка зберігається тривалий час. Для вирішення цієї задачі Ів УУО 92/16528) були запропоновані серед інших бензилати скопіну, тропенолу або ж тропіну.
Для медикаментозній терапії хронічних захворювань часто бажано мати у своєму розпорядженні лікарські (ее) засоби, які мають тривалу дію. За рахунок цього, як правило, вдається протягом тривалого проміжку часу о забезпечити підтримання в організмі необхідної для досягнення терапевтичного ефекту концентрації діючої речовини без необхідності надмірно частого повторного введення лікарського засобу. В іншому ж введення в -й організм діючої речовини з меншою періодичністю в значній мірі сприяє гарному самопочуттю пацієнта. 7 50 Найбільш бажано при цьому мати у своєму розпорядженні лікарський засіб, який дозволяв б досягати необхідного терапевтичного ефекту при його однократному введенні в організм на день (тобто лікарський засіб, ї» розрахований на однократний прийом на день). Перевага, пов'язана із застосуванням лікарського препарату тільки один раз на день, полягає в зручності подібної схеми лікування для пацієнта завдяки порівняно швидкому його звиканню до регулярного прийому медикаменту в певний період доби.
До призначеної для введення в організм діючої речовини для можливості її використання як медикаменту, о розрахованого на однократне застосування на день, пред'являються особливі вимоги. З одного боку, необхідна дія повинна наступати порівняно швидко після введення в організм лікарського засобу, ефективність якого в де ідеальному випадку повинна зберігатися по можливості на постійному рівні протягом подальшого досить тривалого проміжку часу. З іншого боку, тривалість дії лікарського засобу не повинна істотно перевищувати 60 одну добу. В ідеальному випадку діюча речовина повинна мати такий профіль дії, який дозволяє цілеспрямовано керувати процесом одержання розрахованого на однократне введення на день лікарського засобу, який містить діючу речовину в терапевтично оптимальних дозах.
Було встановлено, що (описані в МО 92/165281 бензилати скопіну, тропенолу або ж тропіну не задовольняють подібних підвищених вимог. Ці сполуки, оскільки їх дія зберігається протягом винятково тривалого періоду 65 часу, що значно перевищує вказаний вище проміжок часу, який дорівнює приблизно одній добі, не придатні для їх терапевтичного застосування як медикаменти, розраховані на однократний прийом на день. На відміну від цього солі формули 1 задовольняють подібним вимогам.
Згідно із винаходом було встановлено, що при застосуванні антихолінергічного засобу формули 1. у сполученні з одним або декількома бетаміметиками 2 несподівано проявляється позитивний терапевтичний ефект і насамперед синергетичний ефект при лікуванні запальних або обструктивних захворювань дихальних шляхів. Наявність подібного синергетичного ефекту дозволяє застосовувати запропоновані у винаході лікарські композиції в меншому дозуванні, ніж це було б необхідно в протилежному випадку при традиційній монотерапії, яка для досягнення подібної дії передбачає застосування кожної зі сполук окремо. Крім цього застосування запропонованих у винаході лікарських композицій дозволяє, у чому полягає ще один позитивний його аспект, /0 Зменшити небажані побічні дії, які за певних умов можуть супроводжувати, наприклад, застосування бетаміметиків. Як приклад подібних побічних дій щодо цього особливо слід зазначити стимулюючу дію на серце, яка викликається в деяких випадках бетаміметиками, насамперед тахікардію, прискорене серцебиття, ускладнення, які нагадують стенокардію, а також аритмію.
Вказані вище позитивні ефекти можуть проявлятися й при одночасному введенні в організм обох діючих 7/5 речовин у складі одного препарату, і при послідовному їх введенні в організм у складі окремих препаратів.
Відповідно до винаходу переважно одночасне введення в організм обох діючих речовин у складі одного препарату, компонентами якого вони є.
Під сполукою її, яка згадується в деяких випадках в описі даного винаходу, мається на увазі фармакологічно активний катіон, який міститься в солях 1, наступної формули я.
Ме, я Ме й ї о - (о) « а С
Р с ! -
Ф Ф о 1 1". со
У вказаних вище комбінаціях лікарських речовин діючі речовини або можуть спільно входити до складу однієї єдиної лікарської форми, або можуть окремо входити до складу двох окремих лікарських форм. Переважні «
Відповідно до винаходу лікарські засоби, у яких діючі речовини 1 й 2 присутні в одній єдиній лікарській формі. з с Як бетаміметики 2, які мають тривалу дію, відповідно до винаходу переважно використовувати солі салметеролу або формотеролу. Під бетаміметиками формули 2, які згадують у даному описі, маються на увазі а також їх енантіомери або їх суміші. Відповідно до цього під сполуками 2, які згадуються у даному описі як переважні, для застосування в передбачених винаходом цілях, якими є солі салметеролу й формотеролу, маються на увазі конкретні енантіомерні солі К-салметеролу, З-салметеролу, К,К-формотеролу,
Го! К,К-формотеролу, К,5З-формотеролу, 5,К-формотеролу, а також їх сумішей, при цьому особливе значення надається енантіомерним солям К-салметеролу й К,К-формотеролу. Відповідно до винаходу сполуки 2 можуть о бути представлені далі у вигляді їх гідратів або сольватів. - Як бетаміметики 2, які мають тривалу дію, можуть використовуватися також солі сполук формули 2а ко Н 2а
Т» Н 4 з ю 60 І і о за! б5
У якій
В! й В? мають ідентичні або різні значення й означають водень або С.-С.алкіл,
ВЗ й в" мають ідентичні або різні значення й означають водень С /-С.алкіл, -О-С.-Слалкіл або -С.-С алкілен-О-С.4-Слалкіл або
ВЗ й В" спільно означають одну з таких груп, які утворюють місток, як -С4-С.алкілен- або -0-С.4-Су-алкілен-О-.
У запропонованих у винаході комбінаціях переважно використовувати солі сполук формули 2а;, у якій
В! й 22 мають ідентичні або різні значення й означають водень, метил або етил,
ВЗ й В" мають ідентичні або різні значення й означають водень, метил, етил, пропіл, бутил, метоксигруну, етоксигруну, метоксиметил або метоксіетил або то ВЗ й В спільно означають одну з таких груп, які утворюють місток, як пропіл, бутилен, -О-етилен-О- або -О-пропілен-О-,
Більш переважно використовувати в запропонованих у винаході комбінаціях солі сполук формули 2а, у якій
В! й В? мають ідентичні або різні значення й означають водень або етил, переважно водень,
ВЗ й в"! мають ідентичні або різні значення й означають водень, метил, етил, пропіл, бутил або метоксиметил або
ВЗ й В спільно означають одну з таких груп, які утворюють місток, як бутилен або -О-етилен-О-.
Найбільш переважно використовувати в запропонованих у винаході комбінаціях солі наступних сполук формули 2а, у яких а) В! й В? означають водень, а ЕЗ й ВЕ" означають етил, або б) В" й В? означають водень, а ВЗ й В" означають метил, або в) В! й В? означають етил, а КЗ й В" означають водень, або г) В й ВЕ? означають водень, а КЗ й ВЕ" означають спільно бутилен, або 12р2 35 ра : с д) К' й К- означають водень, а К" й К" означають спільно -О-етилен-О-, або е) В! й В? означають водень, а КЗ й В" означають трет-бутил, або (8) є) В! й 22 означають водень, а КЗ й В" означають ізопропіл, або ж) В" й В? означають водень, а 2? й В" означають метоксиметил.
Сполуки формули 2а відомі з УМО 00/75114. Й
Серед розглянутих вище сполук особливе значення відповідно до винаходу надається застосуванню в сч запропонованих у винаході лікарських композиціях вказаної в п. а) структури, де ВЕ! й В? означають водень, а В? й КВК? означають етил. Кислотно-адитивні солі цієї сполуки в наступному описі позначаються також як сполуки -- 2аа, тоді як ця ж сполука, коли вона представлена у вигляді вільної основи, позначається нижче як сполука о 2аа,, яка відповідає наступній формулі г) г" 2аа нн « фі Ф - с з» дов) | (у 15 етил (ее)
Ф о зав.
Пнів - ко 20 Солі сполук формули 2а можуть використовуватися в запропонованих у винаході лікарських композиціях у
ГТ» вигляді їх рацематів, енантіомерів або їх сумішей. Розділяти рацемати на окремі енантіомери можна при цьому відомими з рівня техніки методами (наприклад хроматографією на хіральних фазах й інших методах). При використанні солей сполук формули 2а у вигляді їх енантіомерів найбільш переважно застосовувати енантіомери з К-конфігурацією при С-ОН-групі.
У контексті даного опису під алкільними групами маються на увазі, якщо не вказане інше, розгалужені й
ГФ) нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати метил, етил, пропіл 7 або бутил. Для позначення подібних груп, тобто метилу, етилу, пропілу або ж бутилу, у деяких випадках використовуються також відповідні їм скорочені назви Ме, ЕЇї, Ргор або Ви. Якщо не вказане інше, то в поняття "пропіл" й "бутил" включені також всі можливі ізомерні форми кожного з таких залишків. Так, наприклад, у 60 поняття "пропіл" включений н-пропіл й ізопропіл, а в поняття "бутил" включені ізобутил, втор-бутил і трет-бутил і т.д.
Під алкіленовими групами маються на увазі, якщо не вказане інше, розгалужені й нерозгалужені алкільні містки із двома зв'язками й з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад при цьому можна назвати метилен, етилен, пропіл або бутилен. бо Під алкілоксигрупами (які позначаються також як -0-С -С.алкільні групи) маються на увазі, якщо не вказане інше, розгалужені й нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, приєднані через атом кисню. Як приклад при цьому можна назвати метилокси-, етилокси-, пропілокси- або бутилоксигруну. У деяких випадках для позначення таких груп, тобто метилокси-, етилокси-, пропілокси- або ж бутилоксигрупи, використовуються також відповідні їм скорочені назви МеО-, ЕЮ-, РгорО- або ВиО-. Якщо не вказане інше, то в поняття "пропілоксигрупа" й "бутилоксигрупа" включені також всі можливі ізомерні форми кожного з таких залишків. Так, наприклад, у поняття "пропілоксигрупа" включені н-пропілоксигрупа й ізопропілоксигрупа, у поняття "бутилоксигрупа" включені ізобутилоксигрупа, втор-бутилоксигрупа й трет-бутилоксигрупа й т.д. У деяких випадках у даному описі замість позначення "алкілоксигрупа" використовується також еквівалентне до нього 7/0 поняття "алкоксигрупа". Відповідно до цього для позначення таких груп, як метилокси-, етилокси-, пропілокси- або ж бутилоксигрупа, у деяких випадках використовуються еквівалентні їм поняття метокси-, етокси-, пропокси- або бутоксигрупа.
Алкіленалкілоксигрупи являють собою, якщо не вказане інше, розгалужені й нерозгалужені алкільні містки із двома зв'язками й з 1-4 атомами вуглецю, одно-, дво- або тризаміщені, переважно однозаміщені, /5 алкілоксигрупою.
У контексті даного винаходу під сполуками 2 маються на увазі фізіологічно сумісні кислотно-адитивні солі.
Під фізіологічно сумісними кислотно-адитивними солями бетаміметиків 2 відповідно до винаходу маються на увазі фармацевтично прийнятні солі, вибрані із солей соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, янтарної кислоти,мМолочнОої Кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти, 1-гідрокси-2-нафтапінкарбонової кислоти, 4-фенілкоричної кислоти, 5-(2,4-дифторфеніл)саліцилової кислоти або малеїнової кислоти. Для одержання солей 2 у деяких випадках можуть також використовуватися суміші вищевказаних кислот. Переважні відповідно до винаходу солі бетаміметиків 2 вибрані із групи, яка включає гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат, фумарат, метансульфонат, 4-фенілцинамат, 5-(2,4-дифторфеніл)саліцилат, малеат і ксинафоат. Найбільш сч об переважні солі сполуки 2 у випадку салметеролу вибрані із групи, яка включає гідрохлорид, сульфат, 4-фенілцинамат, 5-(2,4-дифторфеніл)саліцилат і ксинафоат, серед яких особливе значення надається і) 4-фенілцинаматам, 5-(2,4-дифторфеніл)саліцилатам і насамперед ксинафоатам. Найбільш переважні солі сполуки 2 у випадку формотеролу вибрані із групи, яка включає гідрохлорид, сульфат і фумарат, серед яких особливо переважний гідрохлорид і фумарат. Найбільш важливе значення відповідно до винаходу має фумарат «г зо формотеролу. Найбільш переважні солі сполуки 2 у випадку сполуки 2аа вибрані із групи, яка включає гідрохлорид і малеат, серед яких особливо переважний малеат. с
Коли в контексті даного винаходу йдеться про бетаміметики, які представлені не у вигляді солі, то в цьому «- випадку такі сполуки можна відрізнити від інших за використовуваним для них позначенням 2" Так, наприклад, під переважними в контексті даного винаходу бетаміметиками 2", які представлені не у вигляді солі, маються на о увазі формотерол або салметерол у вигляді вільної основи або сполуки формули 2а, тоді як під найбільш со переважними в контексті даного винаходу сполуками 2 мається на увазі, наприклад, ксинафоат салметеролу, фумарат формотеролу або кислотно-аддитивна сіль 2а сполуки формули 2а..
Бетаміметики 2 у контексті даного винаходу в деяких випадках називаються також симпатоміметиками або бета»-агоністами (р.-агоністами). Всі такі назви в контексті даного винаходу розглядаються як еквівалентні. «
Ще одним об'єктом даного винаходу є вищевказані лікарські засоби, до складу яких поряд з діючими шщ с речовинами 1 й 2, взятими в терапевтично ефективних кількостях, входить також фармацевтично прийнятний й носій. Наступним об'єктом даного винаходу є вищевказані лікарські засоби, які крім діючих речовин 1 й 2, "» взятих у терапевтично ефективних кількостях, не містять ніякого фармацевтично прийнятного носія.
Даний винахід стосується також застосування солей 1, взятих у терапевтично ефективній кількості, для одержання лікарського засобу, який містить також бетаміметики 2, які мають тривалу дію, призначеного для о лікування запальних або обструктивних захворювань дихальних шляхів. Даний винахід переважний стосується вищевказаного застосування обох діючих речовин для одержання лікарського засобу, призначеного для о лікування астми або ХОЗЛ. - Згідно із даним винаходом сполуки 1 й 2 можна вводити в організм одночасно або послідовно, при цьому
Відповідно до винаходу переважно одночасне введення в організм сполук 1 й 2. де Даний винахід стосується також застосування солей 1 й бетаміметиків 2, які мають тривалу дію, взятих у
Та» терапевтично ефективних кількостях, для лікування запальних або обструктивних захворювань дихальних шляхів, насамперед астми або ХОЗЛ.
Співвідношення, у якому обидві діючі речовини 1, й 2 можуть застосовуватися в запропонованій у винаході
Комбінації, є змінною величиною. Діючі речовини 1 й 2 за певних умов можуть бути представлені у вигляді їх сольватів або гідратів. Залежно від вибраних солей 1, відповідно 2 застосовуване згідно із даним винаходом іФ) масове співвідношення між обома цими компонентами змінюється через відмінності молекулярних мас різних ко солей. Тому в наведених нижче масових співвідношеннях за основу взятий катіон 1, а також представлені у вигляді вільних основ 2" переважні відповідно до винаходу бетаміметики, якими є салметерол, формотерол, а 60 також сполука газ! (відповідає сполуці формули 2а, у якій В й В? означають водень, а З й В" означають етил).
Масове співвідношення між катіоном 1 і бетаміметиком 2" у запропонованих у винаході комбінаціях лікарських речовин може у випадку формотеролу становити від 1:10 до 3001, переважно від 1:5 до 20071, більш переважно від 1:3 до 150:1, найбільш переважно від 1:2 до 100:1.
Переважні запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 можуть містити катіон 1", і формотерол 65 2, наприклад, у наступних масових співвідношеннях (але не обмежуючись тільки ними): 1:5, 1:4, 1:35, 1:22, 171, 2:11, 31, 41, 51, 6:11, 7:11, 8:11, 91, 1011, 111, 12:11, 131, 14:11, 15:1, 16:1, 17:1, 18:11, 19:11, 201,
21:11, 22:11, 23:11, 241, 25:11, 26:11, 27:1, 28:11, 29:11, 30:1, 31:1, 32:1, 331, З3А:1, 35:1, 36:11, 37:1, 381, 39:1, 40:11, 41:11, 42:1, 43:1, 441, 45:11, 461, 471, 48:1, 49:1, 50:1, 51:11, 52:1, 53:11, 541, 551, 561, 57:1, 58:11, 59:1, 60:1, 61:1, 62:1, 63:1, 641, 65:1, 661, 67:1, 68:1, 69:1, 70:11, 71:11, 72:11, 731, 741, 75:1, 76:1, 77:1, 78:11, 79:11, 80:1, 81:1, 82:1, 831, 841, 85:1, 86:1, 87:1, 88:11, 89:11, 90:11, 91:11, 9271, 93:1, 94:1, 95:1, 96:1, 97:1, 98:1, 99:1, 100:1.
Звичайно при застосуванні запропонованих у винаході лікарських засобів, які містять комбінації діючих речовин 1 й 2, фармакологічно активний катіон 1" і формотерол 2" спільно вводять в організм у дозуванні, яке становить із розрахунку на один прийом від 5 до 500Омкг, переважно від 10 до 200Омкг, більш переважно від 15 7/0 до 100Омкг, переважно від 20 до 80Омкг, відповідно до винаходу переважно від 30 до бООмкг, найбільш переважно від 40 до 5О0Омкг.
Запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 містять катіон 1" і формотерол 2", наприклад, у таких кількостях, які відповідають загальному дозуванню, яке дорівнює з розрахунку на один прийом 1Омкг, 1Бмкг, 20мкг, 25мкг, ЗОмкг, ЗБмкг, 4Омкг, 4Бмкг, БОмкг, Б5бмкг, бОмкг, ббмкг, 7Омкг, 7бмкг, 8Омкг, 85мКкгГ,
ООмкг, УБбБмкг, 10Омкг, 1О5мкг, 11Омкг, 115мкг, 12Омкг, 125мкг, 1ЗОмкг, 1З5мкг, 14Омкг, 145мкг, 15Омкг, 155мКкГг, 1бОмкг, 1бБбБмкг, 17Омкг, 175мкг, 18Омкг, 18Б5мкг, 19Омкг, 19Бмкг, 200мкг, 205мкг, 21Омкг, 215мкг, 22Омкг, 225Ммкг, 23Омкг, 23Бмкг, 24Омкг, 245мкг, 25О0мкг, 25Б5мМкг, 2бОмкг, 265мкг, 27Омкг, 275мкг, 280мкг, 285мКкГг, 29О0мкг, 29Б5мкг, ЗООмкг, ЗОБбБмкг, Зі'Омкг, Зібмкг, З2Омкг, З25мкг, ЗЗОмкг, ЗЗБбБмкг, З4Омкг, 3З45мкг, З5БОмКкгГ,
ЗББмкг, ЗбОмкг, Зббмкг, З7Омкг, З7Ббмкг, З8Омкг, З8Бмкг, З9Омкг, ЗО9Бмкг, 40Омкг, 405мкг, 41Омкг, 415мкГг, 42Омкг, 425мкг, 4ЗОмкг, 4ЗБмкг, 44Омкг, 445мкг, 45Омкг, 455мкг, 4бОмкг, 46б5Бмкг, 47Омкг, 475мкг, 48ОмКкГг,
А48Б5мкг, 49Омкг, 49Б5мкг, Б50Омкг, 5О5Бмкг, 51Омкг, 515мкг, 52Омкг, 525мкг, 5ЗОмкг, 5ЗБмкг, 54Омкг, 545мКкгГ,
Б5БОмкг, Б5ББбмкг, 5бОмкг, 5бБбБмкг, 57Омкг, 575мМкг, 58Омкг, 585бмМкг, 59Омкг, 59БбБмкг, бООмкг або аналогічній кількості. Дози, у яких з розрахунку на один прийом можна вводити в організм запропоновану у винаході комбінацію діючих речовин, не обмежені вказаними вище конкретними кількісними значеннями, які лише як сч ов приклад відображають можливі кількості. Очевидно, що запропоновану у винаході комбінацію діючих речовин можна вводити в організм й в інших дозах, які відрізняються від наведених вище кількісних значень у той чи (8) інший бік на величину в інтервалі приблизно -2,5мкг, насамперед в інтервалі десятих часток. У таких інтервалах дозувань масове співвідношення між діючими речовинами 1 й 2" відповідає вказаним вище значенням. «І
Запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 можуть містити катіон 17 і формотерол 2, наприклад, у таких кількостях (але не обмежуючись тільки ними), щоб забезпечити за один прийом введення в с організм 8,Змкг 1 й 2,5мкг компонента 2", 8,3мкг компонента 1 й 4,9мкг компонента 2, 8,3мМкг компонента 1 /-/с пе й 9,8мкг компонента 2", 8,3мкг компонента 1 й 14,7мкг компонента 2", 8,3мкг компонента 1 й 19,бмкг компонента 2", 8,3мкг компонента 1, й 24,4мкг компонента 2", 16,5мкг компонента 1" й 2,5мкг компонента 2, о 16б,50мкг компонента Т й 4,9мкг компонента 2, 16,5мкг компонента 1, й 9,8мкг компонента 2", 16,5мкг Ге) компонента 1" й 14,7мкг компонента 2", 16,5мкг компонента 1' й 19,бмкг компонента 2", 16,5мкг компонента 1 й 24,4мкг компонента 2", 33, Омкг компонента 1 й 2,Б5мкг компонента 2", З3З,Омкг компонента 1 й 4,9мкг компонента 2", 33,О0мкг компонента 1 й 9,8мкг компонента 2", 33,О0мкг компонента 1 й 14,7мкг компонента 2,
З3,Омкг компонента 17 й 19,бмкг компонента 27, 33, Омкг компонента 1, й 24,4мкг компонента 2", 49,5мкг « Компонента 1 й 2,5мкг компонента 2", 49,5мкг компонента 1" й 4,9мкг компонента 2, 49,5мкг компонента 1 Й //ш-) с 9, вмМмкг компонента 2", 49,5мкг компонента 17 й 14,7мкг компонента 27, 49,Бмкг компонента 71 й 19,бмкг й компонента 2" 49,5мкг компонента 1" й 24,4мкг компонента 2", 82,6мкг компонента 1" й 2,5мкг І компонента 2, и? 82,бмкг компонента 1 й 4,9мкг компонента 2, 82,бмкг компонента 1 й 9,8мкг компонента 2", 82,бмкг компонента 1" й 14,7мкг компонента 2", 82,6мкг компонента 1' й 19,бмкг компонента 2", 82,6мкг компонента 1 й 244АМмкг компонента 2, 165,1мкг компонента Т й 2,5мкг компонента 2", 165,1мкг компонента 1 й 4,9мкг о компонента 2", 165,1мкг компонента 1' й 9,вмкг компонента 2", 165,1мкг компонента 1 й 14,7мкг компонента 2", 165,1мкг компонента 1" й 19,бмкг компонента 2", 165,1мкг компонента 1" й 24,4мкг компонента 2", 206,4мкг - компонента 1' й 2,5мкг компонента 2", 206,4мкг компонента 1' й 4,9мкг компонента 2", 206,4мкг компонента 1 й - 9,8мМкг компонента 2, 206,4мкг компонента 1 й 14,7мкг компонента 2", 206,44мкг компонента 1 й 19,бмкг Компонента 2", 206,4мкг компонента Т й 24,4мкг компонента 2", 412,8мкг компонента 1" й 2,5мкг компонента 27, о 412,8мкг компонента 1 й 4,9мкг компонента 2, 412,8мкг компонента 1 й 9,8мкг компонента 2", 412,8мМкг
Та» компонента 1 й 14,7мкг компонента 2", 412,8мкг компонента 1' й 19,бмкг компонента 2", 412,вмкг компонента 1' й 24 4мкг компонента 2.
Якщо як переважна відповідно до винаходу комбінація діючих речовин 1 й 2 використовується комбінація, у 5 якій сіллю 1 є бромід, а компонентом 2 є фумарат формотеролу, то вказані вище як приклад кількості діючих речовин 1" й 2", які вводять в організм за один прийом, відповідають наступним кількостям діючих речовин 1 й іФ) 2 з розрахунку на один прийом: 1Омкг компонента 1 й 2,9мкг компонента 2, 1Омкг компонента 1 й 5,7мкг ко компонента 2, 1Омкг компонента 1, й 11,5мкг компонента 2, 1Омкг компонента 1 й 17,2мкг компонента 2, 1Омкг компонента 1 й 22,9мкг компонента 2, 1Омкг компонента 1 й 28,5мкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 2,9мкг бо Ккомпонента 2, 20мкг компонента 1 й 5,7мкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 11,5мкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 17,2мкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 22,9мкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 28,5мкг компонента 2, 40мкг компонента 1 й 2,9мкг компонента 2,40мкг компонента 71 й 5,7мкг компонента 2, 40Омкг компонента 1 й 11,5мкг компонента 2, 4О0мкг компонента 1 й 17,2мкг компонента 2, 40мкг компонента 1 й 22,9мкг компонента 2, 40мкг компонента 1 й 28,5мкг компонента 2, бОмкг компонента 1 й 2,9мкг компонента 2, бОмкг 65 Компонента 1 й 5,7мкг компонента 2, боОмкг компонента 1 й 11,5мкг компонента 2, бомкг компонента 1 й 17,2мкг компонента 2, боОмкг компонента 1 й 22,9мкг компонента 2, бОмкг компонента 1 й 28,5мкг компонента 2,10Омкг компонента 1 й 2,9мкг компонента 2, 100мкг компонента 1 й 5,7мкг компонента 2, 100мкг компонента 1 й 11,5мкг компонента 2, 100мкг компонента 1 й 17,2мкг компонента 2, 10О0мкг компонента 1 й 22,9мкг компонента 2, 10Омкг компонента 1 й 28,5мкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 2,9мкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 5,7мкг Компонента 2, 200мкг компонента 1 й 11,5мкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 17,2мкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 22,9мкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 28,5мкг компонента 2, 250мкг компонента І й 2,9мкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й 5,7мкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й 11,5мкг компонента 2, 25О0мкг компонента 1 й 17,2мкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й 22,9мкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й 28,5мкг компонента 2, 500мкг компонента 1 й 2,9мкг компонента 2, 500мкг компонента 1 й 5,7мкг компонента 2, 70 БООмкг компонента 1 й 11,5мкг компонента 2, 50Омкг компонента 1, й 17,2мкг компонента 2, 500мкг компонента 1 й 22,9мкг компонента 2, 50Омкг компонента 1 й 28,5мкг компонента 2.
Якщо як переважна відповідно до винаходу комбінація діючих речовин 1, й 2 використовується комбінація, у якій компонентом 2 є дигідрат фумарату формотеролу, а сіллю 1 є бромід, то вказані вище як приклад кількості діючих речовин 1 й 2", які вводять в організм за один прийом, відповідають наступним кількостям діючих /5 речовин їй 2 з розрахунку на один прийом: 1Омкг компонента 1 й Змкг компонента 2, 1Омкг компонента 1 й бмкг компонента 2, ТОмкг компонента 1 й 12мкг компонента 2, 1Омкг компонента 1 й 18мкг компонента 2, 1Омкг компонента 1 й 24мкг компонента 2, 1Омкг компонента 1 й ЗОмкг компонента 2, 20мкг компонента їй Змкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й бмкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 12мкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 18мкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 24мкг компонента 2, 2о0мкг компонента 1 й ЗОмкг Компонента 2, 40мкг компонента 1 й Змкг компонента 2, 4О0мкг компонента 1 й бмкг компонента 2, 40Омкг компонента 1 й 12мкг компонента 2, 4О0мкг компонента 1 й 18мкг компонента 2, 4О0мкг компонента 1 й 24мкг компонента 2, 40О0мкг компонента 1 й ЗОмкг компонента 2, бОмкг компонента 1 й Змкг компонента 2, бОмкг компонента 1 й бмкг компонента 2, бОмкг компонента 1 й 12мкг компонента 2, бОмкг компонента 1 й 18мкг компонента 2, бомкг компонента 1 й 24мкг компонента 2, бОомкг компонента 1 й ЗОмкг компонента 2, 100мкг сч об Компонента 1 й Змкг компонента 2, 10О0мкг компонента 1 й бмкг компонента 2, 10Омкг компонента 1 й 12мкг компонента 2, 100мкг компонента 1 й 18мкг компонента 2, 10О0мкг компонента 1 й 24мкг компонента 2, 10Омкг (8) компонента 1 й ЗОмкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й Змкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й бмкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 12мкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 18мкг компонента 2, 20Омкг компонента 1 й 24мкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й ЗОмкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й Змкг «г
Зо Компонента 2, 250мкг компонента 1 й бмкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й 12мкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й 18мкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й 24мкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й ЗОмкг с компонента 2, 50Омкг компонента 1 й Змкг компонента 2, 50Омкг компонента 1 й бмкг компонента 2, 500мкг «- компонента 1 й 12мкг компонента 2, 500мкг компонента 1 й 18мкг компонента 2, 50О0мкг компонента 1 й 24мкг компонента 2, 50Омкг компонента 1 й ЗОмкг компонента 2. о
У випадку ж, наприклад, салметеролумасове співвідношення між катіоном 1 і бетаміметиком 2 у со запропонованих у винаході комбінаціях лікарських речовин може становити від 1:30 до 400:1, переважно від 1:25 до 200:1, більш переважно від 1:20 до 100:1, найбільш переважно від 1:15 до 50:1.
Переважні запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 можуть містити катіон 1' і салметерол 2, наприклад, у наступних масових співвідношеннях (але не обмежуючись тільки ними): 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, « 1:11, 1:10, 1:9, 1:68, 1:17, 16,15, 14,13, 12,11, 21, 31, 41, 571, 61, 771, 81, 9:71, 101, 111, -9 с 12:11, 18:11, 141, 15:11, 161, 17:11, 18:1, 191, 20:11, 21:11, 22:11, 23:11, 24:11, 25:11, 26:1,27:1, 28:1,2971,
Й 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1. и?» Звичайно при застосуванні запропонованих у винаході лікарських засобів, які містять комбінації діючих речовин 1 й 2, фармакологічно активний катіон 1' і салметерол 2' спільно вводять в організм у дозуванні, яке становить із розрахунку на один прийом від 5 до 500Омкг, переважно від 10 до 200Омкг, більш переважно від 15
Го! до 100Омкг, переважно від 20 до 8О0Омкг, відповідно до винаходу переважно від 30 до 75Омкг, найбільш переважно від 40 до 7ООмкг. о Запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 містять катіон 1 і салметерол 2", наприклад, у - таких кількостях, які відповідають загальному дозуванню, яке дорівнює з розрахунку на один прийом 15мкг, 20мкг, 25мкг, ЗОмкг, ЗБмкг, 4Омкг, 4Бмкг, БОмкг, 5бмкг, бОмкг, ббмкг, 7Омкг, 7бмкг, 8Омкг, 85Бмкг, УОмкг, де ОБмкг, т1ООмкг, 1ОБ5мкг, 11Омкг, 115мкг, 120Омкг, 12Бмкг, 1ЗОмкг, 1ЗБмкг, 14Омкг, 145мкг, 15Омкг, 155мкГг, ї» 1бОмкг, 1бБбБмкг, 17Омкг, 175мкг, 18Омкг, 18Б5мкг, 19Омкг, 19Бмкг, 200мкг, 205мкг, 21Омкг, 215мкг, 22Омкг, 225Ммкг, 23Омкг, 23Бмкг, 24Омкг, 245мкг, 25О0мкг, 25Б5мМкг, 2бОмкг, 265мкг, 27Омкг, 275мкг, 280мкг, 285мКкГг, 29О0мкг, 29Б5мкг, ЗООмкг, ЗОБбБмкг, Зі'Омкг, Зібмкг, З2Омкг, З25мкг, ЗЗОмкг, ЗЗБбБмкг, З4Омкг, 3З45мкг, З5БОмКкгГ,
ЗББмкг, ЗбОмкг, Зббмкг, З7Омкг, З7Ббмкг, З8Омкг, З8Бмкг, З9Омкг, ЗО9Бмкг, 40Омкг, 405мкг, 41Омкг, 415мкГг, 42Омкг, 425мкг, 4ЗОмкг, 4ЗБмкг, 44Омкг, 445мкг, 45Омкг, 455мкг, 4бОмкг, 46б5Бмкг, 47Омкг, 475мкг, 48ОмКкГг, (Ф) А48Б5мкг, 49Омкг, 49Б5мкг, Б50Омкг, 5О5Бмкг, 51Омкг, 515мкг, 52Омкг, 525мкг, 5ЗОмкг, 5ЗБмкг, 54Омкг, 545мКкгГ, ка 5БОмкг, 55Б5мМкг, 5бОмкг, 5бБбБмкг, 57Омкг, 575мкг, 58Омкг, 585мМкг, 59Омкг, 595мкг, бООмкг, бОБбБмкг, 6б1Омкг, б1Бмкг, 620Омкг, 6б25мкг, бЗОмкг, бЗБмкг, б4Омкг, 6б4Бмкг, бБбБОмкг, ббБомкг, ббОмкг, ббомкг, б7Омкг, 675мкГг, во бвОмкг, б85мкг, б9Омкг, 695мкг, 70Омкг або аналогічній кількості. Дози, у яких з розрахунку на один прийом можна вводити в організм запропоновану у винаході комбінацію діючих речовин, не обмежені вказаними вище конкретними кількісними значеннями, які лише як приклад відображають можливі кількості. Очевидно, що запропоновану у винаході комбінацію діючих речовин можна вводити в організм й в інших дозах, які відрізняються від наведених вище кількісних значень у той чи інший бік на величину в інтервалі 65 приблизно -2,5мкг, насамперед в інтервалі десятих часток. У таких інтервалах дозувань масове співвідношення між діючими речовинами 1" й 2 відповідає вказаним вище значенням.
Запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 можуть містити катіон 7 і салметерол 2, наприклад, у таких кількостях (але не обмежуючись тільки ними), щоб забезпечити за один прийом введення в організм 8,3мкг компонента 17 й 12,5мкг компонента 2", 8,3мкг компонента 1 й 25мкг компонента 2", 8,3мМкг Компонента 1 й БоОмкг компонента 2", 8,3мкг компонента 1 й 7бмкг компонента 2", 8,3мкг компонента т й 10Омкг компонента 2", 8,3мкг компонента 1" й 200мкг компонента 2", 16,5мкг компонента 1' й 12,5мкг компонента 2", 16,5мкг компонента 1" й 2Бмкг компонента 2, 16,5мкг компонента 1 й БОмкг компонента 2", 16,5мМкг компонента 1" й 7БбБмкг компонента 2", 16,5мкг компонента 1" й 100мкг компонента 2", 16,5мкг компонента 1 й 200мкг компонента 2", 33,О0мкг компонента 1' й 12,5мкг компонента 2", 33,О0мкг компонента 1" й 25мкг компонента 70 2", З3,Омкг компонента 17 й БбБОмкг компонента 2, 33, Омкг компонента 17 й 7УБбмкг компонента 2", 33,Омкг компонента 1" й 100мкг компонента 2", 33,О0мкг компонента 1" й 200мкг компонента 2", 49,5мкг компонента 1 й 12,5мкг компонента 2", 49,5мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2", 49,5мкг компонента 1" й 5Омкг компонента 2", 49,Бмкг компонента 17 й 7бмкг компонента 27, 49,Б5мкг компонента 1 й 10Омкг компонента 2", 49,5мкг компонента 1" й 200мкг компонента 2", 82,б6мкг компонента 1" й 12,5мкг компонента 2", 82,6мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2", 82,6мкг компонента 1" й 5Омкг компонента 2", 82,6мкг компонента 1" й 75мкг компонента 2", 82,б6мкг компонента 1" й 1О0Омкг компонента 2", 82,б6мкг компонента 1" й 20О0мкг компонента 2", 165,1мкг компонента 1" й 12,5мкг компонента 2", 165,1мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2", 165,1мкг компонента 1 й
Бомкг компонента 2", 165,1мкг компонента 1" й 75мкг компонента 2", 165,1мкг компонента 1" й 100мкг компонента 2", 165,1мкг компонента 1" й 200О0мкг компонента 2", 206,4мкг компонента 1" й 12,5мкг компонента 2", 206,4мкг Компонента 1 й 25мкг компонента 2", 206,4мкг компонента 1" й 5Омкг компонента 2", 206,4мкг компонента 1" й 75мкг компонента 2", 206б,4мкг компонента 1 й 7ООмкг компонента 2", 206,44мкг компонента 7 й 200мкг компонента 2", 412,8мкг компонента 1 й 12,5мкг компонента 2", 412,8мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2, 412,8мкг компонента 1 й БбБОмкг компонента 2, 412,8мкг компонента 1 й 7бмкг компонента 2", 412,8мМкг компонента 1! й 100мкг компонента 2", 412,вмкг компонента 1! й 200мкг компонента 2". сч
Якщо як переважна відповідно до винаходу комбінація діючих речовин 1 й 2 використовується комбінація, у якій сіллю 1 є бромід, а компонентом 2 є ксинафоат салметеролу, то вказані вище як приклад кількості діючих і) речовин 1" й 2", які вводять в організм за один прийом, відповідають наступним кількостям діючих речовин І й 2 з розрахунку на один прийом: 1Омкг компонента 1 й 18,2мкг компонента 2, 1Омкг компонента 1, й 36,Змкг компонента 2, 1Омкг компонента 1 й 72,бмкг компонента 2, 1О0мкг компонента 1 й 108,9мкг компонента 2, 1Омкг «г
Зо Компонента 1 й 145,2мкг компонента 2, 1Омкг компонента 1 й 290,4мкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 18,2мкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 36,З3мкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 72,6мкг компонента 2, с 20мкг компонента 1 й 108,9мкг компонента 2, 20мкг компонента 1 й 145,2мкг компонента 2, 20мкг компонента ї й «- 290,4мкг компонента 2, 40мкг компонента їй 18,2мкг компонента 2, 40мкг компонента 1 й 36,З3мкг компонента 2, д4Омкг компонента 1 й 72,бмкг компонента 2, 40мкг компонента 1 й 108,9мкг компонента 2, 40мкг компонента 1 й о 145,2мкг компонента 2, 40мкг компонента 1 й 290,4мкг компонента 2, бОмкг компонента 1 й 18,2мкг компонента 2, со бомкг компонента 1 й 36,Змкг компонента 2, бОмкг компонента 1 й 72,бмкг компонента 2, бОмкг компонента 1 й 108,9мкг компонента 2, бомкг компонента 1 й 145,2мкг компонента 2, бОмкг компонента 1 й 290,4мкг компонента 2, 1О0мкг компонента 1 й 18,2мкг компонента 2, 100мкг компонента 1 й 36,З3мкг компонента 2, 100мкг компонента 1 й 72,6мкг компонента 2, 10О0мкг компонента 1 й 108,9мкг компонента 2, 10О0мкг компонента 1 й 145,2мкг « Компонента 2, 10О0мкг компонента 1 й 290,4мкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 18,2мМкг компонента 2, пт») с 200мкг компонента 1 й 36,Змкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 72,6мкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 108,9мкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 145,2мкг компонента 2, 200мкг компонента 1 й 290,4мкг з компонента 2, 250мкг компонента 1 й 18,2мкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й 36,Змкг компонента 2, 25Омкг компонента 1 й 72,6мкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й 108,9мкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й 145,2мкг компонента 2, 250мкг компонента 1 й 290,4мкг компонента 2, 50Омкг компонента 1 й 18,2мкг компонента
Го! 2, БО0Омкг компонента 1 й 36,З3мкг компонента 2, 50Омкг компонента 1 й 72,6мкг компонента 2, 50О0мкг компонента 1 й 108,9мкг компонента 2, 50Омкг компонента 1 й 145,2мкг компонента 2, 50О0мкг компонента 1 й 290,4мкг о компонента 2. - Аналогічним чином розраховуються й кількості діючих речовин, які вводять в організм за один прийом, у запропонованих у винаході лікарських композиціях, у яких замість ксинафоату салметеролу як також переважні ю для застосування відповідно до винаходу сполуки 2 використовуються сіль салметеролу з 4-фенілкоричною ї» кислотою (4-фенілцинамат) і сіль салметеролу з 5-(2,4-дифторфеніл)саліциловою кислотою (5--2,4-дифторфеніл)саліцилат).
Масове співвідношення між катіоном 1 і бетаміметиком 2аа у запропонованих у винаході комбінаціях лікарських речовин може, наприклад, становити від 1:30 до 400:1, переважно від 1:25 до 200:1, більш переважно від 1:20 до 100:1, найбільш переважно від 1:15 до 50:1.
Ф) Переважні запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 71 й 2 можуть містити катіонг, і сполуку ка 2аа, наприклад, у наступних масових співвідношеннях (але не обмежуючись тільки ними): 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:88, 1:17, 16, 1:5, 14, 13, 1:22, 1:11, 2:11, 3:11, А1, 5:11, 6:11, 7:11, 8:1, 9:1, 1071, 60 11:11, 12:11, 1311, 14:11, 15:11, 1611, 17:11, 18:11, 19:21, 20:11, 21:71, 221, 231, 241, 251, 26:1,27:1,28:1,29:1, 30:1, 31:11, 32:1, 33:1, ЗА:1, 35.1.
Звичайно при застосуванні запропонованих у винаході лікарських засобів, які містять комбінації діючих речовин 1 й 2, катіон 1 і сполуку 2аа спільно вводять в організм у дозуванні, яке становить із розрахунку на один прийом від 5 до 500Омкг, переважно від 10 до 200Омкг, більш переважно від 15 до 100Омкг, переважно 65 від 20 до 80Омкг, відповідно до винаходу переважно від 30 до 75О0мкг, найбільш переважно від 40 до 7ООмкг.
Запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 містять катіон 1 і сполуку 2аа, наприклад, у таких кількостях, які відповідають загальному дозуванню, яке дорівнює з розрахунку на один прийом 15мкг, 20мкг, 25мкг, ЗОмкг, ЗБмкг, 4Омкг, 4Бмкг, БОмкг, 5бмкг, бОмкг, ббмкг, 7Омкг, 7бмкг, 8Омкг, 85Бмкг, УОмкг,
ОБмкг, т1ООмкг, 1ОБ5мкг, 11Омкг, 115мкг, 120Омкг, 12Бмкг, 1ЗОмкг, 1ЗБмкг, 14Омкг, 145мкг, 15Омкг, 155мкГг, 1бОмкг, 1бБбБмкг, 17Омкг, 175мкг, 18Омкг, 18Б5мкг, 19Омкг, 19Бмкг, 200мкг, 205мкг, 21Омкг, 215мкг, 22Омкг, 225Ммкг, 23Омкг, 23Бмкг, 24Омкг, 245мкг, 25О0мкг, 25Б5мМкг, 2бОмкг, 265мкг, 27Омкг, 275мкг, 280мкг, 285мКкГг, 29О0мкг, 29Б5мкг, ЗООмкг, ЗОБбБмкг, Зі'Омкг, Зібмкг, З2Омкг, З25мкг, ЗЗОмкг, ЗЗБбБмкг, З4Омкг, 3З45мкг, З5БОмКкгГ,
ЗББмкг, ЗбОмкг, Зббмкг, З7Омкг, З7Ббмкг, З8Омкг, З8Бмкг, З9Омкг, ЗО9Бмкг, 40Омкг, 405мкг, 41Омкг, 415мкГг, 42Омкг, 425мкг, 4ЗОмкг, 4ЗБмкг, 44Омкг, 445мкг, 45Омкг, 455мкг, 4бОмкг, 46б5Бмкг, 47Омкг, 475мкг, 48ОмКкГг, 70 А48Б5мкг, 49Омкг, 49Б5мкг, Б50Омкг, 5О5Бмкг, 51Омкг, 515мкг, 52Омкг, 525мкг, 5ЗОмкг, 5ЗБмкг, 54Омкг, 545мКкгГ, 5БОмкг, 55Б5мМкг, 5бОмкг, 5бБбБмкг, 57Омкг, 575мкг, 58Омкг, 585мМкг, 59Омкг, 595мкг, бООмкг, бОБбБмкг, 6б1Омкг, б1Бмкг, 620Омкг, 6б25мкг, бЗОмкг, бЗБмкг, б4Омкг, 6б4Бмкг, бБбБОмкг, ббБомкг, ббОмкг, ббомкг, б7Омкг, 675мкГг, бвОмкг, б85мкг, б9Омкг, 695мкг, 70Омкг або аналогічній кількості. Дози, у яких з розрахунку на один прийом можна вводити в організм запропоновану у винаході комбінацію діючих речовин, не обмежені вказаними вище 7/5 Конкретними кількісними значеннями, які лише як приклад відображають можливі кількості. Очевидно, що запропоновану у винаході комбінацію діючих речовин можна вводити в організм й в інших дозах, які відрізняються від наведених вище кількісних значень у той чи інший бік на величину в інтервалі приблизно -2,5мкг, насамперед в інтервалі десятих часток. У таких інтервалах дозувань масове співвідношення між діючими речовинами 1" й 2аа відповідає вказаним вище значенням.
Запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 можуть містити катіон 1 і сполуку 2аа, наприклад, у таких кількостях (але не обмежуючись тільки ними), щоб забезпечити за один прийом введення в організм 8,3мкг компонента 1" й 12,5мкг компонента 2аа, 8,3мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2аа", 8,3мМкг компонента 1 і БбОмкг компонента 2аа, 8,3 ми-компонента 1" й 75мкг компонента 2аа, 8,3мкг компонента 1 й 100мкг компонента 2аа, 8,3мкг компонента 1 й 200мкг компонента 2аа, 16б,5мкг компонента 1 й 12,5мМкг с
Компонента 2аа, 16,5мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2аа, 16,5мкг компонента 1 й 5Омкг компонента 2аа, 16,5мкг компонента 1" й 75мкг компонента 2аа, 16,5мкг компонента 1" й 100 ми-компонента 2аа", 16,5мкг о компонента 1" й 200мкг компонента 2аа, 33,Омкг компонента 1" й 12,5мкг компонента 2аа, 33,О0мкг компонента 1 й 25мкг компонента 2аа, 33,Омкг компонента 1" й БОмкг компонента 2аа, 33, Омкг компонента 1 й 75мкг компонента 2аа, 33,Омкг компонента 1" й 100мкг компонента 2аа, 33,Омкг компонента 1" й 200мкг компонента «І 2аа, 49,5мкг компонента 1 й 12,5мкг компонента 2аа, 49,5мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2аа, 49,5мкг компонента 1" й БОмкг компонента 2аа". 49,5мкг компонента 1" й 75мкг компонента 2аа, 49,5мкг компонента 1 й с 10О0мкг компонента 2аа, 49,5мкг компонента 1" й 200мкг компонента 2аа, 82,бмкг компонента 1 й 12,5мМкКГг че компонента 2аа, 82,б6мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2аа, 82,б6мкг компонента 1" й БбБОмкг компонента 2аа, 82,бмкг компонента 1" й 75мкг компонента 2аа. 82,бмкг компонента 1" й 100мкг компонента 2аа, 82,бмкг о Компонента 1" й 200мкг компонента 2аа, 165,1мкг компонента 1' й 12,5мкг компонента 2аа, 165,1мкгкомпонента с 1 й 25мкг компонента 2аа, 165,1мкг компонента 1" й БОмкг компонента 2аа, 165,1мкг компонента 1" й 75мкг компонента 2аа", 165,1мкг компонента 1" й 100мкг компонента 2аа, 165,1мкг компонента 1" й 200мкг компонента 2аа, 206,4мкг компонента 1" й 12,5мкг компонента 2аа, 206,4мкг компонента 1 й 25мкг компонента 2аа, « 206,4мкг компонента 1" й БбБОмкг компонента 2аа, 206,4мкг компонента 1" й 75бмкг компонента 2аа, 206,4мкг Ккомпонента 1" й 100мкг компонента 2аа, 206,4мкг компонента 1" й 200мкг компонента 2аа", 412,8мкг компонента - с 1 й 12,5мкг компонента 2аа", 412,в8мкг компонента 1" й 25мкг компонента 2аа", 412,вмкг компонента 1" й БОмкг ц компонента 2аа, 412,8мкг компонента 1 й 75мкг компонента 2аа, 412,вмкг компонента 1" й 100мкг компонента "» 2аа, 412,8мкг компонента 1" й 200мкг компонента 2аа.
Якщо як переважна відповідно до винаходу комбінація діючих речовин 1 й 2 використовується комбінація, у
Якій сіллю 1 є бромід, а сіллю 2аа є малеат сполуки 2аа, то вказані вище як приклад кількості діючих речовин (ос) 1 й 2ааг, які вводять в організм за один прийом, відповідають наступним кількостям діючих речовин 1 й 2аа з розрахунку на один прийом: 1Омкг компонента їй 16,2мкг компонента 2аа, 1Омкг компонента 1 й 32,4мкг о компонента 2аа, 1Омкг компонента 1 й 64,8мкг компонента 2аа, 1О0мкг компонента 1 й 97,2мкг компонента 2аа, - 1Омкг компонента 1 й 129,бмкг компонента 2аа, 1Омкг компонента 1 й 259,2мкг компонента 2аа, 20мкг Компонента їй 16,2мкг компонента 2аа, 20мкг компонента 1 й 32,4мкг компонента 2аа, 20мкг компонента 1 й о 64,8Ммкг компонента 2аа, 2Омкг компонента 1 й 97,2мкг компонента 2аа, 20мкг компонента 1 й 129,бмкг «г» компонента 2аа, 20мкг компонента 1 й 259,2мкг компонента 2аа, 40мкг компонента 1 й 16,2мкг компонента 2аа, дОмкг компонента 1 й 32,4мкг компонента 2аа, 4О0мкг компонента 1 й 64,вмкг компонента 2аа, 40мкг компонента 1 й 97,2мкг компонента 2аа, 4О0мкг компонента 1 й 129,бмкг компонента 2аа, 40мкг компонента 1 й 259,2мкг Компонента 2аа, бОмкг компонента 1 й 16,2мкг компонента 2аа, бОмкг компонента 1 і 32,4мкг компонента 2аа, бомкг компонента 1 й 64,8мкг компонента 2аа, бОмкг компонента 1 й 97,2мкг компонента 2аа, бомкг компонента 1
Ф, й 129,бмкг компонента 2аа, бОомкг компонента 1 й 259,2мкг компонента 2аа, 10О0мкг компонента їй 16,2мкг ко компонента 2аа, 100мкг компонента 1 й 32,4мкг компонента 2аа, 100мкг компонента 1 й 64,8мкг компонента 2аа, 10Омкг компонента 71 й 97,2мкг компонента 2аа, 10О0мкг компонента 1 й 129,бмкг компонента 2аа, 100мкг бо компонента 1 й 259,2мкг компонента 2аа, 200мкг компонента їй 16,2мкг компонента 2аа, 200мкг компонента 1 й 32,4мкг компонента 2аа, 200мкг компонента 1 й 64,8мкг компонента 2аа, 200мкг компонента 1 й 97,2Ммкг компонента 2аа, 200мкг компонента 1 й 129,б6мкг компонента 2аа, 200мкг компонента 1 й 259,2мкг компонента 2аа, 250мкг компонента 1 й 16,2мкг компонента 2аа, 250мкг компонента 1 й 32,4мкг компонента 2аа, 250мМкг компонента 1 й 64,8мкг компонента 2аа, 250мкг компонента 1 й 97,2мкг компонента 2аа, 250мкг компонента 1 й 65 129,6мкг компонента 2аа, 25О0мкг компонента 1 й 259,2мкг компонента 2аа, 500мкг компонента 1 й 16,2мкг компонента 2аа, 50Омкг компонента 1 й 32,4мкг компонента 2аа, 500мкг компонента 1 й 64,8мкг компонента 2аа,
БООмкг компонента 1 й 97,2мкг компонента 2аа, БООмкг компонента І й 129,бмкг компонента 2аа, 50Омкг компонента 1 й 259,2мкг компонента 2аа.
Запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 переважно вводити в організм шляхом інгаляції.
Із цією метою компоненти 1 й 2 повинні бути представлені в придатних для інгаляції лікарських формах. До подібних інгальованих лікарських форм належать порошки для інгаляції, дозовані аерозолі із пропелентом або розчини для інгаляції без пропеленту. Відповідно до винаходу порошки для інгаляції, які містять комбінацію діючих речовин 1 й 2, можуть складатися тільки із вказаних діючих речовин або із суміші вказаних діючих речовин з фізіологічно сумісними допоміжними речовинами. У контексті даного винаходу під виразом "розчини 7/0 для інгаляції без пропеленту" маються на увазі також концентрати або стерильні, готові до застосування розчини для інгаляції. Відповідно до винаходу обидві використовувані у комбінації між собою діючі речовини 1 й 2 можуть міститися або спільно в одній лікарській формі, або окремо у двох окремих лікарських формах. Такі використовувані згідно із даним винаходом лікарські форми більш докладно розглянуті в наступній частині опису.
А) Порошки для інгаляції, які містять запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2
У запропонованих у винаході порошках для інгаляції діючі речовини 1 й 2 можуть міститися або індивідуально, або в суміші із прийнятними фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами.
Якщо діючі речовини 1 й 2 містяться в запропонованих у винаході порошках для інгаляції в суміші з фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами, то для одержання таких порошків можуть використовуватися наступні фізіологічно нешкідливі (сумісні) допоміжні речовини: моносахариди (наприклад глюкоза або арабіноза), дисахариди (наприклад лактоза, сахароза, мальтоза), оліго- і полісахариди (наприклад декстрани), поліспирти (наприклад сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих допоміжних речовин. Переважно використовувати моно- або дисахариди, при цьому особливо переважно застосування лактози або глюкози, насамперед, але не винятково, у вигляді їх гідратів.
Максимальна середня величина частинок допоміжних речовин, які застосовують у запропонованих у винаході с об порошках для інгаляції, становить аж до 250мкм, переважно від 10 до 150мкм, найбільш переважно від 15 до 8Омкм. За певних умов може виявитися доцільним домішувати до вказаних вище допоміжних речовин їх же і) фракції з меншою середньою величною частинок, що становить від 1 до Омкм. Подібні допоміжні речовини з меншою величиною часток також вибирають із описаної вище групи допоміжних речовин, які застосовують у порошках для інгаляції. Крім цього при одержанні запропонованих у винаході порошків для інгаляції «г зо пропонується домішувати до суміші допоміжних речовин мікронізовані діючі речовини 1 й 2, середня величина частинок яких переважно становить від 0,5 до 1Омкм, найбільш переважно від 1 до бмкм. Способи одержання с запропонованих у винаході порошків для інгаляції шляхом розмелювання й мікронізації компонентів з наступним «- їх змішуванням відомі з рівня техніки. Запропоновані у винаході порошки для інгаляції можна одержувати й застосовувати або у вигляді єдиної суміші порошків, яка одночасно містить обидві діючої речовини 1 й 2, або у о вигляді окремих порошків для інгаляції, кожний з яких містить відповідно тільки одну з діючих речовин 1 й 2. со
Для введення в організм запропонованих у винаході порошків для інгаляції можна використовувати відомі з рівня техніки інгалятори. Для введення запропонованих у винаході порошків для інгаляції, які разом з діючими речовинами 1 й 2 містять також фізіологічно нешкідливу (сумісну) допоміжну речовину, можна використовувати, наприклад, інгалятори, у яких разова доза з видаткової ємкості видається за допомогою дозувальної камери, « описаної, зокрема, |У патенті 05 45706301, або за допомогою інших пристроїв, (описаних, зокрема, в ОЕ 3625685 нтш) с А). Для введення в організм запропонованих у винаході порошків для інгаляції, які містять діючі речовини 1 й 2, необов'язково в сполученні з фізіологічно нешкідливою (сумісною) допоміжною речовиною, можна з використовувати, наприклад, відомий за назвою ТигропаІекяе інгалятор, відповідно інгалятори, (описані, наприклад, в ЕР 237507 А)Ї. Однак запропоновані у винаході порошки для інгаляції, які разом з діючими речовинами 1 й 2 містять також фізіологічно нешкідливу (сумісну) допоміжну речовину, переважно
Го! розфасовувати в капсули (з одержанням так званих інгалеток), які застосовуються в інгаляторах, (описаних, наприклад, в УУО 94/289581І. о Для застосування запропонованих у винаході лікарських композицій в інгалетках найбільш переважно - використовувати інгалятор, показаний на Фіг.1. Такий інгалятор (кишеньковий інгалятор), призначений для 5ор Інгаляції порошкових лікарських засобів з капсул, відрізняється наявністю корпуса 1 із двома віконцями 2, ю пластинчастої перегородки 3, у якій передбачені впускні отвори для повітря і яка обладнана сіткою 5, яка ї» утримується в зібраному стані відповідним кріпильним елементом 4, з'єднаної із пластинчастою перегородкою З камери 6 для інгаляційного складу, збоку якої передбачена натискна кнопка 9, обладнана двома шліфованими голками 7 і виконана рухомою проти зусилля пружини 8, а також наявністю мундштука 12, який виконаний в Відкидним з можливістю повороту навколо осі 10, що з'єднує його з корпусом 1, пластинчастою перегородкою З і ковпачком 11, і наскрізних отворів 13 для проходу повітря, які служать для регулювання аерогідродинамічного (Ф, опору. ка Якщо запропоновані у винаході порошки для інгаляції з урахуванням вищевказаного переважного методу їх застосування передбачається розфасовувати в капсули (з одержанням інгалеток), то кожну капсулу доцільно бо заповнювати порошком для інгаляції в кількості від 1 до ЗОмг. Вміст у вказаних кількостях діючих речовин, які використовують спільно або окремо, відповідає відповідно до винаходу вказаним вище для компонентів 1, відповідно 1" й 2", відповідно 2 дозуванням з розрахунку на один прийом.
Б) Інгаляційні аерозолі із пропелентом, які містять запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2
У запропонованих у винаході інгаляційних аерозолях із пропелентом діючі речовини 1 й 2 можуть бути 65 присутні у розчиненому або в диспергованому у пропеленті вигляді. При цьому діючі речовини 1 й 2 можуть міститися в окремих лікарських формах або в одній єдиній лікарській формі, причому вказані компоненти 1 й 2 або обидва можуть бути присутні у розчиненому вигляді, або обидва можуть бути присутні у диспергованому вигляді, або тільки один з них може бути присутній у розчиненому, а інший - у диспергованому вигляді.
Використовувані для одержання запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів пропеленти відомі з рівня техніки. Придатні для цієї мети пропеленти вибирають із групи, яка включає вуглеводні, такі як "- пропан, н-бутан або ізобутан, і галогензаміщені вуглеводні, такі як переважно хлоровані й фторовані похідні метану, етану, пропану, бутану, циклопропану або циклобутану. Вказані вище пропеленти можуть при цьому використовуватися індивідуально або у вигляді їх сумішей. Найбільш переважними пропелентами є галогеновані похідні алканів, вибрані із групи, яка включає 1011, Т012, ТО134а (1,1,1,2-тетрафторетан) і Т0227 70 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан), а також їх суміші, серед яких переважні пропеленти Т134а, 15227 й їх суміші.
До складу запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів із пропелентом можуть входити також інші компоненти, такі як співрозчинники, стабілізатори, поверхнево-активні речовини (ПАР), антиоксиданти, змащувальні речовини, а також засоби для регулювання значення рн. Всі такі компоненти відомі з рівня техніки.
Запропоновані у винаході інгаляційні аерозолі із пропелентом можуть містити до 5мас.95 діючої речовини 1 та/або 2. Так, наприклад, запропоновані у винаході аерозолі можуть містити діючу речовину 1 та/або 2 у кількості від 0,002 до Б5мас.9о, від 0,01 до Змас.9о, від 0,015 до 2мас.95, від 0,1 до 2мас.9о, від 0,5 до 2мас.о або від 0,5 до 1мас.95.
Якщо діючі речовини 1 та/або 2 представлені в диспергованому вигляді, то середня величина їх частинок переважно становить до 1Омкм, більш переважно від 0,1 до 5мкм, найбільш переважно від 1 до 5мкм.
Для введення в організм описаних вище запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів із пропелентом можуть використовуватися відомі з рівня техніки інгалятори (інгалятори, які видають мірну дозу препарату).
Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарський засіб у вигляді описаних вище аерозолів із пропелентом у сполученні з одним або декількома придатними для введення таких аерозолів інгаляторів. Ще одним об'єктом даного винаходу є інгалятори, які відрізняються тим, що вони містять склади для одержання с описаних вище запропонованих у винаході аерозолів із пропелентом. Даний винахід стосується також змінних балончиків (патронів), які обладнані відповідним клапаном і можуть використовуватися у відповідному і) інгаляторі і які містять один з описаних вище складів для одержання запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів із пропелентом. Подібні змінні балончики й способи їх заповнення складами для одержання запропонованих у винаході інгаляційних аерозолів із пропелентом відомі з рівня техніки. «г зо В) Розчини або суспензії для інгаляції без пропеленту, які містять запропоновані у винаході комбінації діючих речовин 1 й 2 с
Запропоновані у винаході розчини й суспензії для інгаляції без пропеленту як розчинники містять, «- наприклад, воду або спирти, переважно етанол, а в деяких випадках етанол у суміші з водою. При використанні як розчинників сумішей води з етанолом відносний вміст етанолу в перерахунку на кількість води не обмежений о якими-небудь конкретними межами, переважно, однак, щоб максимальний вміст етанолу становив до 70об.90, со насамперед до бОоб.95о. Решта, що не вистачає до 10006.95, припадає на воду. Значення рН розчинів або суспензій, які містять компоненти 1 й 2 окремо або разом, встановлюють за допомогою придатних для цієї мети кислот на 2-7, переважно на 2-5. Для регулювання значення рН з метою його встановлення на вказані вище значення можуть використовуватися кислоти із переліку неорганічних або органічних кислот. Як приклад « найбільш переважних щодо цього неорганічних кислот можна назвати соляну кислоту, бромистоводневу в с кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту та/або фосфорну кислоту. Як приклад найбільш придатних для застосування в вказаних цілях органічних кислот можна назвати аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, яблучну ;» кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, янтарну кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту та/або пропіонову кислоту, а також інші кислоти. Переважними неорганічними кислотами є соляна
Кислота й сірчана кислота. Можливо також використання кислот, які з однією з діючих речовин уже утворюють о кислотно-адитивну сіль. Серед органічних кислот переважні аскорбінова кислота, фумарова кислота й лимонна кислота. За певних умов допустимо використання й сумішей вказаних кислот, насамперед у випадку тих кислот, о які разом з їх властивостями, які підвищують кислотність, мають й інші властивості, наприклад як смакові - речовини, антиоксиданти або комплексоутворювачі, як, наприклад, лимонна кислота або аскорбінова кислота.
Для регулювання значення рН відповідно до винаходу найбільш переважно використовувати соляну кислоту. де Згідно із винаходом можна відмовитися від додавання до запропонованого в ньому препарату едитинової ї» кислоти (ЕДТК) або однієї з її відомих солей, зокрема едетату натрію, як стабілізатора або комплексоутворювача. Однак в інших варіантах передбачається використання цієї(-их) сполуки(сполук). В одному з таких переважних варіантів, у якому передбачене застосування едетату натрію, його концентрація в дв розчині становить менше 100мг на 100мл, переважно менше 50мг на 100мл, найбільш переважно менше 20мг на 100мл. У принципі переважні такі розчини для інгаляції, вміст едетату натрію в яких становить від 0 до 1Омг (Ф, на 100мл. ка До запропонованих у винаході розчинів для інгаляції без пропеленту можна додавати співрозчинники та/або інші допоміжні речовини. Як такі співрозчинники переважно використовувати такі, які містять гідроксильні бо Групи або інші полярні групи, наприклад спирти, насамперед ізопропіловий спирт, гліколі, насамперед пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліколевий ефір, гліцерин, поліоксіетиленові спирти й ефіри поліоксіетилену й жирних кислот. Під допоміжними речовинами й добавками в даному контексті мається на увазі будь-яка фізіологічно сумісна речовина, яка не є діючою речовиною, але яку можна включати до складу препарату разом з діючим(-ими) речовиною(-ами) у фізіологічно прийнятному розчиннику для поліпшення якісних 65 характеристик такого препарату. Ці речовини не повинні проявляти ніякої або з урахуванням цільового терапевтичного ефекту ніякої скільки-небудь значної або принаймні ніякої небажаної фармакологічної дії. До подібних допоміжних речовин і добавок належать, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як соєвий лецитин, олеїнова кислота, сорбітановий ефір, зокрема полісорбати, полівінілпіролідон, інші стабілізатори, комплексоутворювачі, антиоксиданти та/або консерванти, які забезпечують збереження готового лікарського препарату або які дозволяють продовжити термін його придатності, смакові речовини, вітаміни та/або інші відомі з рівня техніки добавки. До таких добавок належать також фізіологічно нешкідливі солі, такі, наприклад, як хлорид натрію, як агенти, які надають ізотонічність.
До переліку переважних допоміжних речовин належать антиоксиданти, такі, наприклад, як аскорбінова кислота, якщо тільки вона вже не використовується для регулювання значення рН, вітамін А, вітамін Е, 7/0 токоферол й аналогічні вітаміни, які зустрічаються в організмі людини, або провітаміни.
Консерванти можуть використовуватися для захисту препарату від зараження патогенними мікроорганізмами. Як подібні консерванти можуть використовуватися відомі з рівня техніки речовини, насамперед цетилпіридинійхлорид, бензалконійхлорид або бензойна кислота, відповідно бензоати, такі як бензоат натрію, у відомі з рівня техніки концентраціях. Концентрація вказаних вище консервантів переважно /5 бтановить до 50мг на 100мл розчину, найбільш переважно від 5 до 20мг на 100мл розчину.
Переважні препарати крім розчинника, яким є вода, і комбінації діючих речовин 1 й 2 містять також тільки бензалконійхлорид й едетат натрію. В іншому переважному варіанті пропонується повністю відмовитися від застосування едетату натрію.
Для введення в організм запропонованих у винаході розчинів для інгаляції без пропеленту найбільш придатні 2о такі інгалятори, які дозволяють протягом декількох секунд розпилювати невелику кількість рідкого препарату в терапевтично необхідному дозуванні у вигляді аерозолю, що вводиться інгаляцією в терапевтичних цілях. Згідно із даним винаходом переважні такі інгалятори, які в оптимальному випадку вже при однократному приведенні їх у дію (за один хід поршня) дозволяють видавати розпилюваний у вигляді аерозолю із середнім розміром краплинок менше 20мкм, переважно менше 1Омкм, розчин діючої речовини або діючих речовин порцією менше сч 10О0мкл, переважно менше 5Омкл, найбільш переважно від 20 до ЗОмкл, таким чином, щоб інгальовані доза аерозою, тобто яка безпосередньо потрапляє в дихальні шляхи, вже відповідала терапевтично ефективній і) кількості діючої речовини або діючих речовин.
Подібний пристрій, призначений для інгаляційного введення рідкого лікарського засобу, що розпилює в дозованих кількостях у вигляді аерозолю без допомоги пропеленту, докладно розглянутий, (наприклад, у заявці «Е зо УМО 91/14468), а також у заявці УУО 97/12687) (зокрема представлений на Фіг.ба й 65 цієї заявки). Описані в вказаних заявках розпилювачі або інгалятори (пристрої) відомі також за назвою Кезрітаї?, с
Саме подібний інгалятор (Кезрітаї У) найбільш доцільно використовувати для одержання запропонованих у -- винаході інгальованих аерозолів, які містять комбінацію діючих речовин 1 й 2. Пацієнт завжди може мати при собі подібний пристрій, який завдяки його близькій до циліндричної форми й підібраним по руці розмірам, що о становлять від менше 9 до 15см у довжину й від 2 до 4см завширшки, зручно тримати в руці і який не займає (ее) багато місця. Подібний інгалятор дозволяє за рахунок створення високого тиску розпилювати через дрібні сопла строго визначений об'єм лікарського препарату з утворенням інгальованих аерозолів.
У переважному варіанті такий інгалятор складається в основному з верхньої корпусної деталі, корпуса « помпи, розпилювальної головки із соплом, стопорно-затискного механізму, корпусної деталі для розміщення пружини, пружини й видаткової ємкості й відрізняється наявністю - с - корпуса помпи, який (корпус) закріплений у верхній корпусній деталі й на одному кінці якого розташована а розпилювальна головка із соплом, відповідно системою сопел, ,» - порожнистого поршня із клапанним елементом, - веденого фланця, у якому закріплений порожнистий поршень й який розташований у верхній корпусній деталі, (ее) - стопорно-затискного механізму, розташованого у верхній корпусній деталі, о - корпусної деталі з розміщеною в ній пружиною, яка (корпусна деталь) змонтована на верхній корпусній деталі в поворотній опорі з можливістю повороту відносно цієї верхньої корпусної деталі, і - - нижньої корпусної деталі, насадженої в осьовому напрямку на корпусну деталь для розміщення пружини. т 50 Вказаний вище порожнистий поршень із клапанним елементом відповідає (описаному в заявці УУО 97/12687 пристрою. Цей порожнистий поршень частково виступає в циліндр корпуса помпи й може переміщатися в цьому чз» циліндрі в осьовому напрямку. У цьому відношенні треба насамперед послатися на Фіг.1-4 вказаної заявки, зокрема на Фіг.3, і на відповідні розділи опису до цієї заявки. У момент звільнення або спуску пружини порожнистий поршень із клапанним елементом створює на стороні його високого тиску прикладений до рідини, тобто до дозованого розчину діючої речовини або діючих речовин, тиск величиною від 5 до бОМПа (приблизно від 50 до бб0ббар), переважно від 10 до б0МПа (приблизно від 100 до бОббар). При цьому об'єм однієї порції
ІФ) лікарського препарату, що видається за один хід поршня, переважно становить від 10 до Б5Омкл, більш іме) переважно від 10 до 20мкл, найбільш переважно 15мкл.
Клапанний елемент переважно розташований на тому кінці порожнистого поршня, який повернутий до 60 розпилювальної головки.
Сопло в розпилювальній голівці переважно виконано мікрострукгурованим, тобто виготовлено методами мікротехніки. Мікроструктуровані розпилювальні головки (описані, наприклад, у заявці МО 94/07607|, яка тим самим у повному обсязі включена в даний опис як посилання, що стосується насамперед до Фіг.1 доданих до цієї заявки креслень і до опису цієї Фіг.1. 65 Розпилювальна головка складається, наприклад, із двох міцно з'єднаних між собою пластин зі скла та/або кремнію, з яких принаймні в одній пластині є один або декілька мікроструктурованих каналів, які з'єднують вхідну сторону сопла з його вихідною стороною. На вихідній стороні сопла розташований принаймні один круглий або некруглий отвір глибиною від 2 до 1Омкм і шириною від 5 до 15мкм, при цьому переважні значення глибини такого отвору становлять від 4,5 до б,5мкм, а довжини - від 7 до Умкм. При використанні декількох, переважно двох, розпилювальних отворів вони можуть проходити в розпилювальній голівці паралельно один до одного й тим самим формувати паралельні між собою струмені або ж вони можуть під нахилом один до одного збігатися в напрямку вихідної сторони сопла. У розпилювальної головки принаймні із двома розпилювальними отворами на вихідній стороні кут, утворений між формованими ними й нахиленими один до одного струменями, може становити від 20 до 1602, переважно від 60 до 1502, насамперед від 80 до 1002. Розпилювальні отвори 7/0 переважно розташовувати на відстані від 10 до 200мкм один до одного, більш переважно на відстані від 10 до 100мкм, особливо переважно від ЗО до 7Омкм. Найбільш переважна відстань між розпилювальними отворами становить 5Омкм. Відповідно до цього струмені, які формуються такими розпилювальними отворами, перетинаються безпосередньо поблизу них.
Як уже зазначалося вище, рідкий лікарський склад нагнітається до розпилювальної головки під тиском, який 7/5 досягає на вході в неї 600 бар, переважно становить від 200 до ЗбОбар, і потім розпилюється через розпилювальні отвори у вигляді інгальованого аерозолю. Розмір краплинок такого аерозолю переважно становить до 20мкм, переважно від З до 1Омкм.
Стопорно-затискний механізм містить як акумулятор механічної енергії пружину, переважно циліндричну гвинтову пружину стиску. Подібна пружина впливає на ведений фланець, що являє собою елемент, який виштовхує стрибкоподібно, переміщення якого визначається положенням стопора. Хід веденого фланця точно обмежений верхнім і нижнім упорами. Стискання (взведення) пружини переважно забезпечується передавальним механізмом у вигляді перетворювача сили, наприклад гвинтовою передачею, що забезпечує поступальне переміщення ланок, під дією зовнішнього крутного моменту, який створюється при повороті верхньої корпусної деталі відносно корпусної деталі, яка знаходиться в нижній корпусній деталі, для с розміщення пружини. У цьому випадку верхня корпусна деталь і ведений фланець містять одно- або багатозахідний клиновий механізм. і)
Стопор разом з його запірними поверхнями кільцем охоплює ведений фланець. Такий стопор являє собою, наприклад, пружно деформоване в радіальному напрямку кільце із пластмаси або металу. Це кільце розташоване в площині, перпендикулярній до поздовжньої осі інгалятора. Після стискання або взведення «І
Зо пружини стопорні поверхні стопори зміщаються вбік і виявляються на шляху переміщення веденого фланця, перешкоджаючи тим самим розтисканню пружини. Стопор деблокується за допомогою спускової кнопки. Така сч спускова кнопка з'єднана або зв'язана зі стопором. Для спуску стопорно-затискного механізму необхідно «- натиснути на спускову кнопку, змістивши її паралельно до площини розташування вказаного вище кільця, переважно всередину розпилювача, що супроводжується деформуванням такого деформованого кільця в о
Зз5 площині його розташування. Конструктивні особливості подібного стопорно-затискного механізму більш Ге) докладно |описані в заявці МО 97/20590).
Нижня корпусна деталь насаджується в осьовому напрямку на корпусну деталь для розміщення пружини й закриває елементи кріплення, відповідно опорні елементи, привод шпинделя й видаткову ємкість із рідиною.
При приведенні інгалятора в дію верхню корпусну деталь повертають відносно нижньої корпусної деталі, « разом з якою одночасно повертається й корпусна деталь для розміщення пружини. При цьому пружина 8 с стискається й зводиться за допомогою гвинтової передачі, і стопорний механізм автоматично фіксується в й застопореному положенні. Переважно, щоб кут повороту верхньої корпусної деталі відносно нижньої корпусної «» деталі був у ціле число раз менший 3602, наприклад дорівнював 1802. Одночасно із стисканням пружини ведена деталь (ведений фланець) переміщається у верхній корпусній деталі на задану відстань, а порожнистий поршень відводиться назад всередині циліндра в корпусі помпи, у результаті чого в порожнину високого тиску, (ее) розташовану перед соплом, з видаткової ємкості всмоктується певна порція рідини.
В інгалятор при необхідності можна послідовно вставляти й використовувати декілька змінних видаткових о ємкостей (змінних балончиків), які містять розпилювану рідину. Видаткова ємкість при цьому заповнена - запропонованим у винаході аерозольним складом на водній основі.
Для розпилення лікарського препарату необхідно трохи натиснути на спускову кнопку. При цьому стопорний о механізм деблокує ведену деталь (ведений фланець), звільняючи їй шлях. Одночасно із цим стиснута пружина, «з» розтискаючись, переміщає поршень у циліндр корпуса помпи. У результаті рідина виходить із сопла інгалятора в розпиленому вигляді.
Більш докладно інші конструктивні особливості такого пристрою |описані в заявках МУО 97/12683 й МО З7/20590)|, які тим самим у повному обсязі включені в даний опис як посилання.
Деталі й елементи інгалятора (аерозольного розпилювача) виконані з урахуванням їх функціонального о призначення з відповідного матеріалу. Так, зокрема, корпус інгалятора, а також інші його деталі, якщо це ко припустимо з погляду виконуваної ними функції, переважно виконані із пластмаси, наприклад литтям під тиском.
У цілому ж для виготовлення пристроїв, призначених для застосування в медичних цілях, використають 60 фізіологічно нешкідливі матеріали.
На доданих до даного опису Фіг.2а й 26б, які ідентичні Фігба й 6б |заявки УМО 97/12687|, показаний інгалятор (Бевріта( У), застосування якого переважно для інгаляції запропонованих у винаході аерозольних складів на водній основі.
На Фіг.2а інгалятор показаний у поздовжньому перерізі із стиснутою (зведеною) пружиною, а на Фіг.2б 65 інгалятор показаний у поздовжньому перерізі з розтиснутою пружиною.
У верхній корпусній деталі (51) розміщений корпус (52) помпи, на кінці якого (корпуса) розташований тримач (53) розпилювальної головки із соплом. У тримачі знаходиться розпилювальна головка (54) і фільтр (55).
Закріплений у веденому фланці (56) стопорно-затискного механізму порожнистий поршень (57) частково виступає в циліндр корпуса помпи. На одному з кінців цього порожнистого поршня розташований клапанний елемент (58). Порожнистий поршень ущільнений ущільненням (59). Ведений фланець має упор (60), яким обмежується хід цього веденого фланця всередині верхньої корпусної деталі при розтиснутій пружині. Ведений фланець має також упор (61), що обмежує хід цього веденого фланця при стислій пружині. Після стискання й затискання пружини стопор (62) зміщується в проміжок між упором (61) і опорою (63) у верхній корпусній деталі. Зі стопором з'єднана спускова кнопка (64). Верхня корпусна деталь закінчується мундштуком (65) і 7/о Закрита знімним захисним ковпачком (66), який надягають на неї.
Корпусна деталь (67) разом з розміщеною в ній пружиною (68) стискання закріплена на верхній корпусній деталі за допомогою фіксаторів-защіпок (69) і змонтована в поворотній опорі з можливістю повороту відносно цієї верхньої корпусної деталі. На корпусну деталь для розміщення пружини насаджена нижня корпусна деталь (70). Всередині корпусної деталі для розміщення пружини розташована змінна видаткова ємкість 72). Видаткова /5 Ємкість закрита пробкою (73), через яку проходить виступаючий у видаткову ємкість порожнистий поршень, занурений одним з його кінців у рідину (у розчин діючої речовини або діючих речовин).
У бічну зовнішню стінку корпусної деталі для розміщення пружини вбудований шпиндель (74) механічного лічильника. На тому кінці цього шпинделя, який повернутий до верхньої корпусної деталі, розташована привідна шестірня (75). На шпинделі встановлений бігунок (76).
Описаний вище інгалятор може використовуватися для розпилення запропонованих у винаході аерозольних складів у вигляді придатного для інгаляції агрозолю.
При використанні для розпилення запропонованого у винаході препарату описаного вище пристрою (Резрітаї?) порція композиції, яка видається принаймні при 9795, переважно принаймні при 9895, всіх циклів приведення інгалятора в дію (ходів поршня), повинна відповідати деякій заданій кількості лікарського Га препарату при допустимому відхиленні від цієї кількості, що дорівнює максимум 2595, переважно 2095. При цьому така задана порція препарату, яка видається за один хід поршня, переважно становить від 5 до ЗОмг, найбільш о переважно від 5 до 20мг.
Для розпилення запропонованого у винаході препарату можна, однак, використовувати не тільки описаний вище інгалятор, але й інгалятори інших типів, наприклад струминні інгалятори, або інші стаціонарні інгалятори. «І
Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби у вигляді описаних вище розчинів або суспензій для інгаляції без пропеленту в сполученні із придатним для їх введення в організм пристроєм, с переважно в сполученні з інгалятором тину Кезріта( У. Щодо цього в переважному варіанті в даному винаході (-- пропонуються розчини або суспензії для інгаляції без пропеленту, які відрізняються тим, що до їх складу входить запропонована у винаході комбінація діючих речовин 1 й 2 і що такі розчини призначені для їх о розпилення за допомогою відомого за назвою Кезрітаї? пристрою. Даний винахід стосується також описаних 00 вище пристроїв для інгаляції, переважно пристрою тину Кезрітаї У, які відрізняються тим, що вони містять описані вище запропоновані у винаході розчини або суспензії для інгаляції без пропеленту.
До переважних відповідно до винаходу належать розчини для інгаляції, які містять діючі речовини 1 й 2 в « одній єдиній лікарській формі. Під такою єдиною лікарською формою маються на увазі також лікарські форми, у яких обидва компоненти 1 й 2 містяться у двокамерних змінних балончиках, (описаних, наприклад, у заявці УМО о) с 00/23037|)|. Ця заявка в повному об'ємі включена в даний опис як посилання. "» Запропоновані у винаході розчини або суспензії для інгаляції без пропеленту крім розглянутих вище, " передбачених для застосування в сполученні із пристроєм тину Кеврітаї У розчинів або суспензій можуть бути також представлені у вигляді концентратів або стерильних, готових до застосування розчинів, відповідно суспензій для інгаляції. З подібних концентратів додаванням до них, наприклад, розчинів кухонної солі, які
Ме надають ізотонічність, можна одержувати готові до застосування препарати. Для введення таких стерильних, ав! готових до застосування препаратів можуть використовуватися працюючі від джерела енергії стаціонарні або мобільні розпилювачі, які створюють інгальовані аерозолі за допомогою ультразвуку або стисненого повітря на - основі принципу Вентурі або іншого принципу. ка 20 Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби у вигляді описаних вище розчинів або суспензій для інгаляції без пропеленту, які представлені у вигляді концентратів або стерильних, готових
Т» до застосування препаратів, у сполученні із придатним для введення в організм таких розчинів або суспензій пристроєм, які відрізняються тим, що подібним пристроєм є працюючий від джерела енергії стаціонарний або мобільний розпилювач, який створює інгальовані аерозолі за допомогою ультразвуку або стисненого повітря на 25 основі принципу Вентурі або іншого принципу.
ГФ) Представлені нижче приклади, які носять винятково ілюстративний характер, служать для більш докладного пояснення принципів, які лежать в основі даного винаходу, і не обмежують його обсяг описаними нижче по конкретними варіантами його здійснення.
У наступному описі спочатку розглянуте одержання використовуваних відповідно до даного винаходу сполук 60 1й 2, якщо вони ще не відомі з рівня техніки. 1) Одержання сполук формули 1 1.а: Хлорангідрид 2,2-дифенілпропіонової кислоти
До суспензії з 25,0г (0,1їмоля) 2,2-дифенілпропіонової кислоти, 1О0О0мл дихлорметану й 4 краплі диметилформаміду при 2092С по краплях повільно додають 52,08г (0,3Змоля) оксалілхлориду. Далі суміш бо перемішують протягом 71 год при 2029 і протягом 0,5 год при 502. Після цього розчинник відганяють й отриманий залишок без додаткового очищення використають на наступній стадії. 1.6: Скопіновий ефір 2,2-дифенілпропіонової кислоти
Отриманий на стадії 1.4 залишок розчиняють в 100мл дихлорметану й при 402С по краплях змішують із розчином 51,45г (0,3З3моля) скопіну в 200мл дихлорметану. Отриману суспензію перемішують протягом 24год. при 409С, після чого утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією й фільтрат піддають кислотній екстракції спочатку водою, а потім водною соляною кислотою. Значення рН об'єднаних водних фаз встановлюють на лужне за допомогою водного розчину карбонату натрію, після чого екстрагують дихлорметаном, а потім органічну фазу сушать над Ма»5О), упарюють досуха й із залишку осаджують 70 гідрохлорид. Продукт очищають перекристалізацією з ацетонітрилу.
ТШХ: значення КК; 0,24 (система розчинників: втор-бутанол/мурашина кислота/вода в співвідношенні 75:15:10).
Ідл: 203-20420. 1. в: Метобромід скопінового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти 11,98г (0,03Змоля) отриманого на стадії 1.6 продукту об'єднують при 202 з 210мл ацетонітрилу, 7Омл дихлорметану й 20,16г (0,Тмоля) 46,9295-ного бромметану в ацетонітрилі й залишають стояти протягом З днів.
Після цього розчин упарюють досуха й залишок перекристалізовують з ізопропанолу.
Вихід: 11,34г (7595 від теорії).
Ідл: 208-209260,
СодНовМО».-Вг (458,4).
Елементний аналіз: розраховано: С(62,89) Н(б,16) М(3,06) виявлено: С(62,85) Н(б,12) М(3,07) с
Аналогічно до стадії 1 в можна також одержувати солі формули 1, у яких Х" являє собою інший, відмінний (5) від броміду однозарядний аніон. 2) Одержання сполук формули 2 2.1: 4-фенілцинаматна сіль салметеролу 25 я « с но - - " | «в)
Он. со -ю ші с Ф . й 8 (ее) 1,35г (бммолів) 4-фенілкоричної кислоти при нагріванні із зворотним холодильником розчиняють в 75мл о етилового ефіру оцтової кислоти. До цього розчину додають теплий розчин 2,5г (бммолів) салметеролу в 25мл етилового ефіру оцтової кислоти. Далі розчину дають охолонути й перемішують його протягом 16 год при - кімнатній температурі. Після цього суспензію фільтрують, осад промивають етиловим ефіром оцтової кислоти й 7 50 трет-бутилметиловим ефіром і сушать у вакуумі при 25-302С. Таким шляхом одержують 3,47г вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини. ї» Іпл: 1092С. 2,2: 5-(2,4-дифторфеніл)саліцилатна сіль салметеролу 2с
Ф) іме) 60 б5 я нн
Ше є од
ЗОг салметеролу при нагріванні із зворотним холодильником розчиняють в ЗООмл етилового ефіру оцтової 2о Кислоти. До цього розчину додають 18,3г 5-(2,4-дифторфеніл)саліцилові кислоти (дифлунісалу). Далі розчину дають охолонути до кімнатної температури. Після цього суспензію фільтрують, осад промивають етиловим ефіром оцтової кислоти й сушать у вакуумі при 359. Таким шляхом одержують 46г вказаної в заголовку солі у вигляді безбарвної твердої речовини.
Ідл: 10420. Ге
Представлені нижче приклади складів препаратів або лікарських форм, які можна одержувати аналогічно до о відомих з рівня техніки методів, служать для більш докладного пояснення даного винаходу, обсяг якого, однак, не обмежений конкретно розглянутими в цих прикладах складами.
Приклади складів препаратів або лікарських форм
А) Порошки для інгаляції «І 1) Компоненти Кількість у мкг на капсулу с 1-бромід 200 ч дигідрат фумарату формотеролу лактоза 12 ав 24788
Всього 25000 (ее) 2) Компоненти Кількість у мкг на капсулу « 1-бромід 100 ксинафоат салметеролу 50 лактоза 12350 не) с Всього 12500 . и? 3) Компоненти Кількість у мкг на капсулу 1-бромід 200 (Фе) ксинафоат салметеролу 50 лактоза 12250 («в Всього 12500 - нище ке 4) Компоненти Кількість у мкг на капсулу 1-бромід 200 ї» дигідрат фумарату формотеролу лактоза 24 24716
Всього 25000 7 5) Компоненти Кількість у мкг на капсулу 1-бромід 100 сполука 25 50 60 лактоза 12350
Всього 12500 б) Компоненти Кількість у мкг на капсулу б5
1-бромід 200 сполука 2с 50 лактоза 12250
Всього 12500 7) Компоненти Кількість у мкг на капсулу 1-бромід 100 малеатна сіль сполуки 2аа' лактоза 65 70 12335
Всього 12500 8) Компоненти Кількість у мкг на капсулу 1-бромід 200 малеатна сіль сполуки 2аа' лактоза 65 12235
Всього 12500
Б) Інгаляційні аерозолі із пропелентом 1) Суспензія для одержання аерозолю:
Компоненти Кількість у мас.9о 1-бромід 0,020 Ге ксинафоат салметеролу 0,066 соєвий лецитин 02 (о)
ТО11/7012 у співвідношенні 2:3 до 100 2) Суспензія для одержання аерозолю: «І ьо о с
Компоненти Кількість у мас.9о 1-бромід 0,039 че ксинафоат салметеролу 0,033 етанол, абсолютний 0,5 ав) ізопропілміристат 01 то227 до 100 (ее)
Claims (26)
- Формула винаходу « | Й ше шо | Й ші с 1. Лікарський препарат, який відрізняється тим, що він містить одну або декілька солей формули 1 1 - її з» Ме ж Ме («в) - му а --кхй іме) зх о, й - й Я у якій Х- являє собою однозарядний аніон, переважно аніон, вибраний із групи, яка містить хлорид, бромід, во йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат і п-толуолсульфонат, у комбінації з одним або декількома бетаміметиками (2), необов'язково у вигляді їх енантіомерів, сумішей енантіомерів або у вигляді рацематів, необов'язково у вигляді сольватів або гідратів, а також необов'язково разом з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною.
- 2. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що діючі речовини 1 та 2 містяться або спільно в в5 одній єдиній лікарській формі, або у двох окремих лікарських формах.
- З. Лікарський препарат за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що бетаміметиками 2 є солі салметеролу, солі формотеролу або кислотно-адитивні солі сполук формули 2а о га Ше он Ше Нн КЕ НМ М ї Шк у У з Он 2 ЕЕ: у якій В її 82 мають ідентичні або різні значення й означають водень або С.-С.алкіл, ВЗ ї В! мають ідентичні або різні значення й означають водень, С 4-Слалкіл, -0О-С.-С,алкіл або -04-С,алкілен-О-С.4-Сулалкіл, або ВЗ ї В" спільно означають одну з таких груп, які утворюють місток, як -С.4-С.алкілен- або -О-С.-Суалкілен-О-.
- 4. Лікарський препарат за п. З, який відрізняється тим, що сполуки 2 присутні у вигляді солей соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, янтарної кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти, 1-гідрокси-2-нафталінкарбонової кислоти, 4-фенілкоричної кислоти, 5-(2,4-дифторфеніл)саліцилової кислоти або малеїнової кислоти. с
- 5. Лікарський препарат за п. З або 4, який відрізняється тим, що сполуками 2 є ксинафоат салметеролу, (У 4-фенілцинамат салметеролу або 5-(2,4-дифторфеніл)саліцилат салметеролу.
- 6. Лікарський препарат за п. З або 4, який відрізняється тим, що сполуками 2 є солі сполук формули 2а;, у якій В її 82 мають ідентичні або різні значення й означають водень, метил або етил, « ВЗ Її 27 мають ідентичні або різні значення й означають водень, метил, етил, пропіл, бутил, метоксигрупу, етоксигрупу, метоксиметил або метоксіетил, або с ВЗ Її 87 спільно означають одну з таких груп, які утворюють місток, як пропіл, бутилен, -О-етилен-О- або «- -О-пропілен-О-,
- 7. Лікарський препарат за п. 3, 4 або 6, який відрізняється тим, що сполуками 2 є солі сполук формули 2а, у о З5 ЯКІЙ В" їв мають ідентичні або різні значення й означають водень або етил, с ВЗ ї Кл? мають ідентичні або різні значення й означають водень, метил, етил, пропіл, бутил або метоксиметил, або ВЗ Її ВУ спільно означають одну з таких груп, які утворюють місток, як бутилен або -О-етилен-О-. «
- 8. Лікарський препарат за п. 3, 4, 6 або 7, який відрізняється тим, що сполуками 2 є солі сполук формули 2а, у якій т с а) ВЕ! ії 2 означають водень, а КЗ і Е7 означають етил, або » б) В і В? означають водень, а ЕЗ і В" означають метил, або в) В! і В? означають етил, а ВЗ і В" означають водень, або 15 г) В! ї В? означають водень, а ВЗ і В? спільно означають бутилен, або о д) ВЕ" ії 22 означають водень, а КЗ і Е7 спільно означають -О-етилен-О-, або е) КЕ! ії 22 означають водень, а КЗ і Е7 означають трет-бутил, або о 1:;р2 З: рі Я Я є) К' ії К- означають водень, а К" і К" означають ізопропіл, або - ж) В ї 82 означають водень, а КЗ і В" означають метоксиметил. з 20 9. Лікарський препарат за будь-яким з пп. 3-5, який відрізняється тим, що масове співвідношення між катіоном 1" сполуки 1 с» Ф) ко бо б5
- Ме - Ме т Я в ю О. ло Ме, со | що і салметеролом 2" становить приблизно від 1:30 до 400:1, переважно від 1:25 до 200:1.
- 10. Лікарський препарат за п. З або 4, який відрізняється тим, що сполуками 2 є гідрохлорид формотеролу, сульфат формотеролу або фумарат формотеролу.
- 11. Лікарський препарат за п. 10, який відрізняється тим, що масове співвідношення між катіоном 1! сполуки 1 Ме - Ме т Я М с щі її 6) «О. што сч Ме, - Шен яд (ав) | | г) і формотеролом 2" становить від приблизно 1:10 до 300:1, переважно від 1:5 до 2001. « дю
- 12. Лікарський препарат за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що він представлений у вигляді з придатної для інгаляції лікарської форми. с
- 13. Лікарський препарат за п. 12, який відрізняється тим, що лікарська форма вибрана із групи, яка містить :з» порошки для інгаляції, дозовані аерозолі із пропелентом і розчини для інгаляції без пропеленту.
- 14. Лікарський препарат за п. 13, який відрізняється тим, що він являє собою порошок для інгаляції, який 15 містить сполуки 1 і 2 у суміші із прийнятними фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами, вибраними із бо групи, яка містить моносахариди, дисахариди, оліго- і полісахариди, багатоатомні спирти, солі й суміші таких допоміжних речовин. (ав)
- 15. Лікарський препарат за п. 14, який відрізняється тим, що максимальна середня величина частинок - допоміжної речовини становить до 250 мкм, переважно від 10 до 150 мкм.
- 16. Лікарський препарат за п. 13, який відрізняється тим, що він являє собою порошок для інгаляції, який ко містить як його компоненти тільки діючі речовини 1 і 2. ГТ»
- 17. Лікарський препарат за п. 13, який відрізняється тим, що він являє собою інгаляційний аерозоль із пропелентом, який містить діючі речовини 1 і 2 у розчиненому або диспергованому вигляді.
- 18. Лікарський препарат за п. 17, який відрізняється тим, що він як пропелент містить вуглеводні, такі як н-пропан, н-бутан або ізобутан, або галогеновані вуглеводні, такі як хлоровані та/або фторовані похідні метану, етану, пропану, бутану, циклопропану або циклобутану. ГФ)
- 19. Лікарський препарат за п. 18, який відрізняється тим, що пропелентом є Т11, Т512, То134а, 15227 або 7 їх суміші, переважно То134а, 1227 або їх суміш.
- 20. Лікарський препарат за будь-яким з пп. 17-19, який відрізняється тим, що вміст у ньому діючої речовини 1 во та/або 2 може досягати 5 мас.95.
- 21. Лікарський препарат за п. 13, який відрізняється тим, що він являє собою розчин для інгаляції без пропеленту, який містить як розчинник воду, етанол або суміш води з етанолом.
- 22. Лікарський препарат за п. 21, який відрізняється тим, що він необов'язково містить інші співрозчинники та/або допоміжні речовини. в 23. Лікарський препарат за п. 22, який відрізняється тим, що він містить як співрозчинники компоненти, які містять гідроксильні групи або інші полярні групи, наприклад спирти, насамперед ізопропіловий спирт, гліколі,
- насамперед пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліколовий ефір, гліцерин, поліоксіетиленові спирти й ефіри поліоксіетилену й жирних кислот.
- 24. Лікарський препарат за п. 22 або 23, який відрізняється тим, що він як допоміжні речовини містить поверхнево-активні речовини, стабілізатори, комплексоутворювачі, антиоксиданти та/або консерванти, смакові речовини, фармакологічно прийнятні солі та/або вітаміни.
- 25. Лікарський препарат за п. 24, який відрізняється тим, що він як комплексоутворювач містить едитинову кислоту або сіль едитинової кислоти, переважно едетат натрію.
- 26. Застосування препарату за будь-яким з пп. 1-25 для одержання медикаменту, призначеного для 7/0 лікування запальних або обструктивних захворювань дихальних шляхів, насамперед астми або хронічного обструктивного захворювання легень. с щі 6) « с «- «в) г)- . и? (ее) («в) - іме) с» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10256317A DE10256317A1 (de) | 2002-04-12 | 2002-12-03 | Arzneimittel enthaltend Betamimetika und ein neues Anticholinergikum |
| PCT/EP2003/003669 WO2003087097A1 (de) | 2002-04-12 | 2003-04-09 | Arzneimittel enthaltend betamimetika und ein neues anticholinergikum |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80124C2 true UA80124C2 (en) | 2007-08-27 |
Family
ID=38578832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041109191A UA80124C2 (en) | 2002-12-03 | 2003-09-04 | Medicaments containing betamimetic drugs and a novel anticholinesterase drug |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA80124C2 (uk) |
-
2003
- 2003-09-04 UA UA20041109191A patent/UA80124C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7417051B2 (en) | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic | |
| US7851483B2 (en) | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic | |
| KR100940752B1 (ko) | 티오트로퓸 염 및 살메테롤 염에 기초한 신규한 의약 조성물 | |
| JP4537652B2 (ja) | 抗コリン作用薬及びシクレソニドをベースとする新規薬剤組成物 | |
| US20040176338A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids | |
| US20020193392A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol | |
| ES2248767T3 (es) | Medicamento que contiene beta-mimeticos y un nuevo anticolinergico. | |
| US20020189610A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic | |
| CA2733294C (en) | Pharmaceutical combination of a tiotropium salt and ciclesonide | |
| US20020151541A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use | |
| US20020179087A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic | |
| UA80125C2 (en) | Medicaments containing steroids and a novel anticholinesterase drug | |
| RU2361586C2 (ru) | Комбинация из антихолинергического средства и стероида и ее применение для лечения заболеваний дыхательных путей путем ингаляции | |
| US20060110330A1 (en) | Inhalable pharmaceutical compositions containing an anticholinergic, formoterol, and a steroid | |
| EA007048B1 (ru) | Лекарственные средства, содержащие бетамиметики и новое антихолинергическое средство | |
| UA80124C2 (en) | Medicaments containing betamimetic drugs and a novel anticholinesterase drug | |
| JP2004512379A (ja) | 新規医薬組成物 | |
| CA2614631C (en) | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids in the form of an inhalable solution or suspension | |
| CA2597942A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising anticholinergics and etiprednol |