UA79059C2 - Antibacterial ointment for preventing and treating skin diseases of infectious genesis - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід відноситься до фармакології, медицини та фармацевтичного виробництва і, зокрема, пов'язаний з 2 розробкою антимікробної мазі для профілактики та лікування хвороб шкіри інфекційного генезу, спричинених патогенними мікроорганізмами та грибами.

Відомі лікувальні засоби у вигляді мазей, що застосовуються в клінічній практиці для боротьби з системними та місцевими захворюваннями шкіри та мязевих тканин, викликаними бактеріями та грибами, активними інгредієнтами яких є сполуки різних хімічних класів. В більшості випадків перевага віддається 70 препаратам, які містять антибіотики. Проте такі лікарські засоби здатні швидко втрачати терапевтичну ефективність внаслідок виникнення мікробної резистентності до дії антибіотиків. Мазеві препарати найчастіше містять у своєму складі тетрациклін, хлорамфенікол, гентаміцин, лінкоміцин, поліміксини та фторхінолони. У випадку протигрибкових засобів активними інгредієнтами є антибіотики: ністатин, нітаміцин, грізеофульвін та похідні імідазолу (клотримазол), та тріазолу (міконазол, еконазол, кетоконазол, біфоназол та |інші) 12 І(Компедиум. Лекарственнье препаратьї, (под ред. Коваленко В.Н., Викторова А.П.) -К: Морион, 2005. - К-18).

Мазеві протигрибкові препарати з антибіотиками мають не значну терапевтичну ефективність, яка, насамперед, пов'язана з низькою біодоступністю активних речовин внаслідок їх малої розчинності в мазевих основах, а також завдяки побічним ефектам.

Відомі мазі на основі хіміотерапевтичних протибактеріальних засобів і, зокрема, сульфаніламідами та антивірусні з субстанціями аналогами нуклеозидів і, насамперед, ацикловіру. В дерматології часто застосовують монопрепарати, які містять один фармакологічно активний агент і виявляють виключно протибактеріальну або протигрибкову дією.

Відомі лікарські засоби з комбінованою лікувальною дією, проте широта їх терапевтичного спектру застосування є досить вузькою, поза як в більшості випадків рани бувають інфіковані одночасно бактеріями та с грибами. Для підвищення терапевтичної ефективності мазевих препаратів використовують основу, яка містить Ге) допоміжні речовини, що сприяють значному проникненню активної речовини в тканини рани, зменшують запалення, покращують метаболічні процеси в цілому. Зокрема, в даний час мазевими засобами, які містять антибіотик і застосовуються для лікування інфікованих ран, інфікованих варикозних виразок та інших запальних ран є 0,190 крем з гентаміцином - фірми ВаЇКаптагпта-Кагогай (Болгарія) та 0,190 мазь фірми Фармак (Україна). о (Компедиум. Лекарственньсе препарать, (под ред. Коваленко В.Н., Викторова А.П.) К.: Морион, 2005 - К-19). ю

Відома 195 мазь протигрибкової дії з вмістом клотримазолу виробництва НВЦ "Борщагівський хімфармзавод" (Там же, Л.-363.4| Проте, ця мазь має обмежений спектр антимікробної дії і успішно застосовується лише при о лікуванні хвороб, викликаних дерматофітами, дріжджовими грибами роду Сапаїда та/чи Тгіспотопаз уадіпаїів. Ге»)

Відома мазь з декаміном - антимікробним хіміотерапевтичним засобом, яка містить в якості основи ланолін 32 та вазелін. (Ребров Р.М. Сравнительноеє действие декамина и декаметоксина на грибьі рода кандида, - дифтерийнье бактерии и патогенньюе стафілоккоки. /Вестник дерматологий и венерологии. - 1971. - Мо11. -

С.76-77). Препарат при місцевому застосуванні виявляє тільки мононаправленість дії, оскільки пригнічує ріст тільки грибів. «

Відомі мазеві препарати з протибактеріальною та протигрибковою дією, які містять одночасно відповідні З активні субстанції з вищевказаною фармакологічною активністю, проте їх спектр терапевтичного застосування с завжди має певні межі. Слід зауважити, що введення в лікарську форму високих концентрацій фармакологічно

Із» активних інгредієнтів дозволяє досягти високого рівня лікувальних властивостей препарату, проте це часто приводить до підвищення токсичності або прояву серйозних побічних ефектів.

Відома мазь з бактерицидною та протигрибковою дією "Мірамістин-Дарниця" виробництва фірми "Дарниця", яка в гідрофільній основі містить 0,595 активної субстанції мірамістину та 0,595 трилону Б. Препарат є це. ефективним по відношенню до грам-позитивних бактерій, дріжджі-подібних грибів, дерматофітів та інших (се) патогенних грибів. |(Компедиум. Лекарственнье средства (под ред. Коваленко В.Р., ВіктороеА.П.) -К: Морион. 2004. - Л-4881І. о Відома також антимікробна мазь для профілактики та лікування хвороб шкіри інфекційного генезу "Палісепт", сл 20 що містить активну речовину у кількості 0,05-0,1мас.бо та основу |Патент України Мо20606, Аб1КЗ31/14, АбІ1КО/О6, 2000). Як активну речовину з бактерицидною дією вибрано декаметоксин у кількості до 0,5мас.бо, а як основу с вибрано крохмале-гліцериновий наповнювач. Мазь має досить значний спектр протибактеріальної дії, проте декаметоксин навіть при збільшенні кількості суттєво не впливає на гриби.

В основу винаходу поставлено задачу створення антимікробної мазі для профілактики та лікування хвороб 29 шкіри інфекційного генезу, в якій шляхом введення нових компонентів, забезпечилась би ефективна дія на рани,

ГФ) інфіковані одночасно патогенними бактеріями та грибами.

Поставлена задача вирішена тим, що в антимікробній мазі для профілактики та лікування хвороб шкіри о інфекційного генезу, що містить активну речовину у кількості 0,05-0,їмас.Уо та основу, згідно з винаходом, вона як активну речовину містить 4-(1-адамантил)-1-(1-амінобутил)бензол, а як основу вибрано гідрофільний 60 розчинник 1,2 пропіленгліколь.

Доцільно, щоб додатково було введено структуроутворюючий агент і підсилювач проникнення при такому їх співвідношенні у масових бо: 4-(1-адамантил)-1-(1-амінобутил)бензол 0,05-1,0 б5 гідрофільний розчинник-1,2 пропіленгліколь 45,0-50,0 -Д-

структуроутворюючий агент 44,0-54,0 підсилювач проникнення 0,6-1,2

Доцільно, щоб як структуроутворюючий агент було вибрано суміш поліетиленгліколя-400 та проксанола-268, 9 а як підсилювач проникнення для забезпечення антимікробної дії проти синєгнійної палички - трилон Б, при цьому компоненти взяті у такому співвідношенні у масових 90: 4-(1-адамантил)-1-(1-амінобутил)бензол 0,05-1,0 1,2-пропіленгліколь 45,0-50,0 поліетиленгліколь-400 23,0-28,0 проксанол-268 21,0-26,0 трилон Б 0,6-1,2

Введення активної речовини 4-(1-адамантил)-1-(1-амінобутил)бензолу (ААБ) в та гідрофільного розчинника 12 12 пропіленгліколя призводить до повного змішування компонентів антимікробної дії мазі, що забезпечує ефективну дію на рани, інфіковані одночасно патогенними бактеріями та грибами.

Активний компонент мазі ААБ є похідною унікального циклічного вуглеводу адамантану, особливості фізико-хімічних властивостей, якого визначають його антибіотичну дію. |Патент України Мо63002, 20041.

За хімічною будовою ААБ є одночасно досить ліпофільною та гідрофобною сполукою, поза як за ці властивості відповідають об'ємний за будовою адамантилфенільний та дещо полярний амінобутильний фрагменти молекули. Це суттєво позначається на розчинності активної речовини в полярних розчинниках та мазевих основах. Зазначені особливості фізико-хімічних параметрів молекули і, повязанна з ними гідрофобність, є проблемними при підборі відповідних розчинників для приготування мазевого препарату, поза як активна речовина в складі лікарського засобу має бути легко розчинною і тим самим проникливою в м'які тканини. Саме с ці властивості мазевого препарату мають визначати біодоступність активної речовини і його терапевтичну (3 ефективність.

Це препарат, який в експерименті досліджено на моделях іп мйго та іп мімо. Встановлено спектр антимікробної дії мазі, що дозволяє передбачити можливість її застосування для профілактики та лікування різноманітних мікробно-патогенних уражень шкіри та м'яких тканин. Підвищення лікувальних властивостей о засобу можливе .також при невисоких дозах активної субстанції завдяки вдалому підборові відповідних ю допоміжних речовин з оптимальними фізико-хімічними параметрами, при врахуванні біохімічних та фізіологічних особливостей стану рани. о

При досліджені антимікробної активності зразків мазі з вмістом ААБ 0,05-1,0 масових 95 було встановлено, Ге»! що оптимальним може бути препарат з 0,195 вмістом. 3о Враховуючи вищенаведене, було вирішено, що в якості розчинника ААБ може бути 1,2-пропіленгліколь, який в здатний розчиняти досить гідрофобні субстанції, не зважаючи на його полярність як двохатомного спирту. Таким чином, в складі мазі 1,2-пропіленгліколь як гідрофільний розчинник забезпечує повну розчинність молекули ААБ.

В свою чергу, це надає мазі повної гомогенності. Були виготовлені зразки мазі ААБ з вмістом « 1,2-пропіленгліколю в межах 45,0-50,0 масових 95, проте, за реологічними характеристиками найбільш вдалим - виявився зразок з вмістом розчинника 48,0 масових 905. с При великому вмісті в мазі гідрофільного розчинника, яким є 1,2-пропіленгліколь, допоміжними речовинами,

Із» що могли б створювати відповідну структуру мазі, виявились поліетиленоксид-400 та проксанол-268. Ці речовини при розчинені в 1,2-пропіленгліколі здатні утворювати напівтверді структурні асоціати за рахунок наведення просторових водневих зв'язків. При виготовлені зразків з різним вмістом в мазі ААБ поліетиленоксиду-400 та проксанолу-268 було підібране оптимальне співвідношення цих структуроутворюючих це. агентів, а саме в межах: поліетиленоксид-400 23,0-28,095 та проксанол-268 22,0-26,090. (се) Відомо, що 1,2-пропіленгліколь, поліетиленоксид-400 та проксанол-268 в складі мазевих основ здатні проявляти осмотичні властивості, що забезпечує відтік раневого ексудату. Разом з тим ці компоненти сприяють ші надходженню діючої речовини вглиб тканин. Таким чином, підібрані допоміжні речовини сприяють підсиленню сл 20 антимікробного ефекту мазі.

Важливим допоміжним компонентом препарату є трилон Б - динатрієва сіль етилендиамінотетраоцтової

Мк кислоти. Трилон Б, як хелатуюча речовина здатна зв'язувати двохвалентні метали (Са"?7, Ма"), що призводить до руйнування ліпополівуглеводного комплексу мембрани бактеріальної клітини. В результаті цього збільшується прониклив клітинної стінки для різних речовин і в тому числі тих, що володіють антимікробною 99 дією (Беляков В.Д., Ряпис Л.Я., Илюхин В.И. /Псевдомонади и псевдомонозь!. -М: Медицина, 1990. - 221с.; Мороз

ГФ) А.Ф. Синегнойная инфекция. -М; Медицина. 1988. - 255с.; Смирнов В.В., Киприянова Е.А., Бактерии рода 7 Рзейдотопазв. -К: Наукова думка, 1990. - 359с.; Бриан Л.Е. Бактериальная резистентность и чувствительность к химиопрепаратам. -М: Медицина, 1984. - 270с4. Саме ці властивості трилону Б є важливими для трансдермального та клітинного транспорту такої гідрофобної речовини, якою є ААБ і, насамперед, по бо відношенню до синьо гнійної палички (Рзейдотопаз аегодіпоза) , повноцінний ріст та розмноження якої залежить від наявності в її мембрані саме цих двохвалентних металів. В мазевій основі трилон Б знаходиться у суспендованому стані, поза як його вводили попередньо розмоловши до частинок розміром 10-5О0мкм. Були виготовлені зразки мазі з вмістом трилону Б, як підсилювача проникнення ААБ, в кількості 0,6-1,2 масових 9б, проте найбільш ефективним був зразок 1,095 вмістом. бо Антимікробні та терапевтичні властивості мазі з ААБ були вивчені на виготовлених зразках з вмістом компонентів в масових 90: активна речовина ААБ 0,05-1,0 1,2-пропіленгліколь 45,0-500 поліетиленоксид-400 /23,0-280 проксанол-268 22,0-260 трилон Б 0,6-1,2 / Приклад виготовлення зразків мазі А, В, С, 0, 04, О» з різним вмістом її компонентів:

В нагрітий до 60--0,50С реактор завантажують відважену кількість пропіленгліколю і поліетиленоксиду-400, вмикають механічну мішалку і додають необхідну кількість проксанолу-268. Вміст реактора перемішують до повного розплавлення всіх компонентів. Після цього послідовно додають необхідну кількість ААБ та трилону Б, перемішують, температуру в реакторі знижують до 25 «С та одержану масу фасують.

В табл.1 представлені варіанти мазей з різним кількісним та якісним складом.

Таблиця 1

Склад досліджених зразків мазі

Складові речовини мазі 00000 Зравоко 00000 2 хе вев с що лрилонв | - 060 12)ло то) о

Дослідження антимікробної активності (методом ,колодязів" на м'ясо-пептонному агарі) показали (табл.2), що всі зразки пригнічують ріст та розмноження еталонних штамів бактерій та грибів, але ця властивість найбільш виражена у зразка 04. Підвищення концентрації ААБ до 195 є недоцільним, поза як не супроводжується ме) підсиленням її інгибуючої дії на ріст мікроорганізмів. ю

Таблиця (ав)

Антимікробна активність зразків мазі Ге) зв щі 810ивює 0000ио000000ю90000010000ово8 ч є, ЗНО НИ УСУНЕ УСНО НО пННЯ НО УНН т. - . и?

Тому в подальших дослідженнях вивчалася тільки одна мазь - зразок Ю 4. Вона має наступний склад в масових 9б: -І со 4-(1-адамантил)-1-(1-амінобутил) бензол 0,1 пропіленгліколь 48,0 (ав) поліетиленоксид-400 26,0 с 50 проксанол 24,9 трилон Б 1,0 іЧе) 1. Спектр антибактеріальної дії мазі в умовах іп мйго

Антибактеріальні властивості мазі зразка ЮО4 вивчали на м'ясо-пептонному агарі. Були використані еталонні штами грампозитивних (5.апгенив АТСС 25923) та грамнегативних (Е.соїї АТСС 25922, Рев.аегидіпоза АТСС 27853) бактерій. о Посівна доза мікроорганізмів складала 107 колонієутворюючих одиниць в мл середовища. Термін інкубації- о 18-24 години при температурі 35-379С.

Для порівняння використовували відомі 0,595 мазі "Мірамістин-Дарниця" та 196 "Клотримазол-БХФУ", які 60 мають антибактеріальні та антигрибкові властивості. Одержані результати наведені в табл.3.

Таблиця

Антибактеріальна активність мазі (М--нт) зЗ.ашгенв АТСС 25923 Е.соїї АТСС 25922 |Рв.аегидіпова АТСС 27853

2. хх - РО,О5 по відношенню до клотримазолу.

Ці дані свідчать, що заявлена мазь за антибактеріальною активністю має суттєві переваги у порівнянні з мазями "Клотримазол" (усі штами) та "Мірамістин" (за винятком синьогнійної палички). 70 2. Спектр антигрибкової дії заявленої мазі в умовах іп мйго

Антифунгальну активність вивчали відносно дерматоміцетів, дріжджеподібних та пліснявих грибів -

С.аІрісапаї МСТОС 885/653, Репісіит сгулодепит 001125 7, Азрегойив підег 474, Мисог сігсіпеПоїдев 001959 7 на твердому живильному середовищі Сабуро.

Посівна доза складала у відношенні до дерматоміцетів - 1,бмлн./мл середовища, стосовно до інших грибів - 15 107 грибних елементів в їмл середовища. Термін інкубації складав для дріжджеподібних грибів 48-72 години, для інших -10-12 діб при температурі 250С.

Для порівняння активностей, крім мазей "Мірамістин-Дарниця" та "Клотримазол-БХФ3У", використовували гель "Еконазол" та крем "Кетозорал" |Компедиум. Лекарственнье препарать! (под ред. Коваленко В.Н., Вікторов А.П.) -К: Морион, 2002. Л.-342 и Л.-957), які мають виражені антигрибкові властивості. Одержані результати 20 наведені в табл.4.

Таблиця 4

Антигрибкова активність мазі (М.нт)

Препарати см о

Ф

» ю о

Наведені дані (табл.4) свідчать, що розроблена мазь інгібує ріст усіх грибів, які досліджувались, і в

Зо цьому відношенні вона має перевагу над прототипами. в. 3. Антибактеріальна активність мазі в умовах іп мімо

Вивчення антибактеріальної дії заявленої мазі проведено на моделі хірургічної шкірної рани (білі щури), яка була інфікована 5.ацйгецв. «

У щурів на депільованій ділянці шкіри по нанесеному контуру під рауш-наркозом (ефір) вирізали ділянку 40 Шкіри площею 1,1см". Раньову поверхню очищали від залишків жирової тканини і через одну добу рану но) с інфікували культурою 5.ацгеийв, виділеною від хворого з гнійно-запальним процесом і стійкою до дії пеніциліну, з» оксациліну, еритроміцину, кліндаміцину, азітроміцину, гентаміцину та інших антибіотиків.

Густина інокуляту складала 5-6-10 7 колонієутворюючих одиниць. Досліджувану мазь, а також препарат порівняння - мазь "Нітацид-Дарниця" наносили на уражені ділянки двічі на добу протягом 7-10 діб, починаючи з 15 в доби після зараження, одразу після видалення струпу. Мазь порівняння "Нітацид-Дарниця" - препарат, що ї містить 595 сульфаніламіду та 2,595 амінітрозолу виявляє значні антистафілококкові властивості. (Се) В кожній групі налічувалось по 10 тварин.

Критерієм ефективності був показник кількості бактерій в рані (у перерахунку на 1г біоптату, вилученого з о країв рани) та термін повного очищенння рани від мікроорганізму. с 50 Розрахунок кількості мікроорганізмів (М) в 1г тканини проводили за формулою: с М-п.10.10(10, 1000).К, де: М - кількість мікробів в 1г біоптату; п - кількість мікробів, що виросли на чашці Нетрі; - перерахунок на 1г суспензії; й й 10, 100, 1000 - розведення матеріалу, засіяного на чашку;

ГФ) К - коефіцієнт перерахунку маси біоптату на 1г тканини Даценко Б.М., Калиниченко Н.Ф., Лепахин В.Г. 7 Методические рекомендации по зкспериментальному изучению лекарственньх препаратов для местного лечения гнойньх ран. -М: Медицина, 1989. - 45с.Ї. Одержані результати наведені в табл.5. 60 Таблиця 5

Рівень обсіменіння ран (на 1г тканини) стафілококом

Характер досліду Вихідні дані| Термін дослідження, доба в

Нітацид 6,3-107 2,1-106х))1,2-103Х)|не висівається

З табл.5 видно, що в контрольній групі тварин З.ацгецв висівався з ран у значній кількості до 15 доби включно.

При застосуванні розробленої мазі стафілокок не висівався з рани на 7 добу, тоді як при використанні мазі "Нітацид-Дарниця" цей мікроорганізм зникає з рани лише на 10 добу.

Таким чином, розроблена мазь за антистафілококовою активністю не поступається мазі "Нітацид-Дарниця". 70 4. Антигрибкова активність мазі іп мімо

Дослідження були проведені на білих щурах лінії Вістар, яким підшкірне, на попередньо депільованій ділянці вводили мл кальцію хлориду (1095 розчин). Під впливом цього розчину формувався некротично-запальний процес. Через 2 доби в центр зони некрозу вводили О,бмл мікробної завісі культури

С.аірісапе МСТО 885-653, яка пройшла 11 пасажів через організм тварин (заражуюча доза - 1-10).

На 5 добу після підшкірного введення С.а|рісапз у всіх тварин утворювалися рани гнійного характеру.

З 6 доби на рани двічі на день наносили мазь зразка 0.4. В окремих серіях в якості препаратів порівняння використовували мазі Мірамістин-Дарниця" та Клотримазол-БХФ3", які мають виразні антигрибкові властивості.

Одержані результати наведені в табл.б.

Таблиця 6 см з о

Ф й НІ й й

Мазь, що заявляється, вже на 3-7 добу від початку застосування вірогідно зменшує кількість ІС) мікроорганізмів у рані, а з 14 доби С.аІрісапе взагалі не висівається. За цими показниками ця мазь має переваги над мазями Мірамістин" та Клотримазол". о

Таким чином, розроблена мазь виявляє широкий спектр антимікробної дії (пригнічує ріст бактерій та грибів) (Ге) як в умовах іп міїго, так і іп мімо.

Гостра токсичність мазі -

Вивчення гострої токсичності проведено на 10 білих щурах лінії Вістар, яким одноразово на попередньо депільовану шкіру (за виключенням голови та лап) наносили мазь зразка 0. у кількості Зг на тварину з масою тіла 180г (16,бг/кг). « дю В процесі експозиції та в ході спостереження протягом 14 діб загальний стан та поведінка тварин не -о змінювались. Загибель щурів або місцево-подразнююча дія не реєструвались. Таким чином, одноразове с нашкірне нанесення мазі в кількості 16,6 г/кг маси тіла не проявляє токсичної дії. :з» Токсичність мазі в підгострому експерименті.

Досліди проведені на білих щурах лінії Вістар, яким на бокову депільовану ділянку шкіри (5х5)см (1095 від поверхні тіла) протягом 28 діб кожен день наносили мазь один раз на добу у кількості 2,5г/кг маси тіла. -1 395 Встановлено, що поведінка тварин, функціональний стан нирок, печінки, серця, ЦНС не змінюються, не порушуються гематологічні показники, морфологічна структура внутрішніх органів та головного мозку. Відсутня (се) місцево-подразнююча дія. Тобто, в підгострому експерименті мазь не виявляє токсичної дії. о Таким чином, розроблена мазь не тільки виявляє антимікробні властивості, а й не спричиняє негативного впливу на організм як в гострому, так і в підгострому експерименті, що свідчить про її безпечність. (9) 50 Оригінальність препарату з антимікробною сполукою ААБ, похідною адамантану, полягає в тому, що для цієї с досить гідрофобної молекули вдало підібрано склад мазевої основи. Терапевтична ефективність мазі розробленого складу полягає в тому, що саме завдяки розчинності сполуки ААБ в цій мазевій основі стає можливим досить швидке проникнення активній речовині в глиб тканин і тим самим забезпечується створення Її високих концентрацій в зоні рани.

За фармацевтичними характеристиками і, насамперед, за консистенцією та реологічними показниками мазь

ГФ) має досить хороші показники. Вона легко наноситься на поверхню рани та добре поглинається з часом, не т викликає подразнення, швидко зв'язує ексудат.

Механізми протибактеріальної та протигрибкової дії препарату поки що не встановлено, проте враховуючи особливість фізико-хімічних властивостей ААБ, можна здогадуватись, що він, напевно, зумовлений саме бо гідрофобністю фрагментів молекули. Можливо, при близькому контакті активної речовини з мембранними елементами поверхні мікроорганізмів, який виникає внаслідок гідрофобних сил взаємодії, відбувається їх блокування та порушення метаболічних процесів і, тим самим, створюється бактерицидний та фунгіцидний ефект препарату.

За своєю лікувальною здатністю цей лікарський засіб знайде широке застосування, насамперед, в гнійній бо хірургії в профілактиці та лікуванні інфікованих ран різного бактеріального та грибкового походження.

Препарат достойно поповнить арсенал лікарських засобів цієї фармако-терапевтичної групи.

Claims (3)

Формула винаходу

1. Антимікробна мазь для профілактики та лікування хвороб шкіри інфекційного генезу, що містить активну речовину у кількості 0,05-0,1 мас. 90 та основу, яка відрізняється тим, що вона як активну речовину містить 4-(1-адамантил)-1-(1-амінобутил)бензол, а як основу вибрано гідрофільний розчинник 1,2-пропіленгліколь. 70

2. Антимікробна мазь за п. 1, яка відрізняється тим, що в неї додатково введено структуротвірний агент і підсилювач проникнення при такому їх співвідношенні у масових 90: 4-(1-адамантил)-1-(1-амінобутил)бензол 0,05-1,0 гідрофільний розчинник 1,2-пропіленгліколь 45,0-50,0 структуротвірний агент 44,0-54,0 підсилювач проникнення 0,6-1,2.

3. Антимікробна мазь за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що як структуротвірний агент вибрано суміш поліетиленгліколю-400 та проксанолу-268, а як підсилювач проникнення для забезпечення антимікробної дії проти синьогнійної палички - трилон Б, при цьому компоненти взяті у такому співвідношенні у масових 90: 4-(1-адамантил)-1-(1-амінобутил)бензол 0,05-1,0 1,2-пропіленгліколь 45,0-50,0 поліетиленгліколь-400 23,0-28,0 проксанол-268 21,0-26,0 с трилон Б 0,6-1,2. Ге) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 6, 10.05.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і /Ф науки України. уки 7 кр юю «в) (о) і -

- . и? -і се) («в) 1 іЧе) іме) 60 б5