UA75124C2 - Pyrazole derivatives for the treatment of hiv - Google Patents

Description

в в МАЗА», -(С1-Св алкілен)-МА?А?, Сі-Св алкілом, фтор(Сі-Св)алкілом або Сз-С7 циклоалкілом; о Мм- З ! (І) А? є чотири-семичленною, насиченою або частко- -- во ненасиченою гетероциклічною групою, що міс- в тить (ї) 1 або 2 атоми азоту, або (ії) 1 атом азоту і 1 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, атом кисню або 1 атом сірки, або (ії) 1 атом кисню в якій: або атом сірки, згадана гетероциклічна група є або В" є Н, Сі-Сє алкілом, Сз-С7 циклоалкілом, необов'язково заміщеною оксо, С1-Сеє алкілом, Сз- фенілом, бензилом, галогеном, -СМ, -ОВ"7, - С циклоалкілом, -50285, -«СОМА?В», -СООН», -СО-

СО»2В'Є, -СОМА5В!О, ВЗ або Р», згаданий Сі-Сє ал- (С1-Св алкілен)-ОБ5 або -СОВ5 і необов'язково кіл, Сз-С7 циклоалкіл, феніл і бензил є не- заміщеною по атому вуглецю, який не є сусіднім з обов'язково заміщеним галогеном, -СМ, -ОВ'У, гетероатомом, галогеном, -ОВ?, -МА?В», (- 5(О)хХВ'?, -СбО28'Є, -СОМАЗВ!, -ОСОМАРВЯ, С- МА?СОВ?, -МАСООВ?, -МАЗСОМАУВ?, -МА?5О» Во

МАЗСО»В'Я, -МВ'ЯВ", -МАСОВ'Я, -502МАВО, - або -СМ;

МАЗСОМА5В!Є, -МА55О»В': або Во: і В? є Н, Е8, ВУ, ВЗ, С1-Св алкілом, Сз-С7у циклоал-

В? є Н, Сі-Св алкілом, Сз-Св алкенілом, Сз-Св алкі- кілом або -(С1-Св алкіл)-(Сз-С7 циклоалкілом), зга- нілом, Сз-С7 циклоалкілом, Сз-С7 циклоалкенілом, даний Сі-Св алкіл і Сз-С7 циклоалкіл є не- фенілом, бензилом, РЗ або Р, згаданий Сі-Св ал- обов'язково заміщеним -ОН», -ОВ"З, ВУ, ВУ, ВЗ або кіл, Сз-С7 циклоалкіл, феніл і бензил є не- -СОВ!З; обов'язково заміщеним галогеном, -ОВ?, -ОВ", - В" є Н, Сі-Сє алкілом або Сз-С7 циклоалкілом,

СМ, -СО2В", -ОСОМАЗВ?, -СОМАВ5, -- згаданий Сі-Св алкіл і Сз-С7 циклоалкіл є не-

С(-МАУМАОВ?, -«СОМА?МАВ?, -МАеВе, -МАЗВ", - обов'язково заміщеним -ОВ?, -МАУВ?, -МА?СОВУ, -

МАЗСОВ?, -МАСОВЗ, -МАСОВ!:, -МАЗСО»В, - СОМ, ВЗ або г;

МАСОМАЗВ, -5О2МАЗВХ, -МА?5О»2ВУ, - В!2 є Сі-Свє алкілом, заміщеним Б, ВУ, -ОВ5, -

МАЗБО2МАЗН», ВАЗ або в; СОМ, -МА?СОВЗ або -МАЗВ?; або В! і Рг, коли узяті разом, представляють не- ВАЗ є фенілом необов'язково заміщеним галоге- розгалужений Сз-С4 алкілен необов'язково замі- ном, -СМ, -СОВ5, -СОМАЗАВ», -502МА5В5, - щений оксо, де необов'язково одна метиленова МА?БО2В?, -ОВ, -МАЗВУ, -(С1-Св алкілен)-МАЗВУ, група згаданого Сз-С4 алкілену може бути заміне- Сі-Св алкілом, галоген(Сі-Св)алкілом або Сз-С7 на атомом кисню або атомом азоту, згаданий атом циклоалкілом; і азоту є необов'язково заміщеним Во; хе, 1 або 2;

АЗ є Н, Сі-Св алкілом, Сз-С7 циклоалкілом, фені- при умові, що (а) коли В! і З є обидва фенілами, лом, бензилом, галогеном, -СМ, -ОВ", -СО285, - В? не є метилом; і (б) коли Е! є етокси і ВЗ є еток-

СОМВАЗА?, ВЗ або РУ, згаданий Сі-Св алкіл, Сз-С7 сикарбонілом, Р: не є фенілом. циклоалкіл, феніл і бензил є необов'язково замі- 2. Сполука згідно з пунктом 1, в якій В', коли узя- щеним галогеном, -СМ, -ОВ?, -СО285, -«СОМВАЗВУ, - тий окремо, є Н, Сі-Св алкілом, Сз-С7 циклоалкі-

ОСОМАЗА?, -МАЗСО»В?, -МАУВЯ, -МАСОВ», - лом або -ОВ", згаданий Сі-Се алкіл і Сз-С7 циклоа-

ОМА, -МАЗСОМАУВ», -МА?5О»В», ВЗ або ве; лкіл є необов'язково заміщеним галогеном, -СМ, -

В" є фенілом, нафтилом або піридилом, кожен є ОВ, 5(0)ХВ!9, -«С02819, -«СОМА?ВО, -«ОСОМАЗВО, - необов'язково заміщеним РУ, МАЗСО»В'Я, -МАТОВ", -МАСОВ!Я, -502МАЗВО, - галогеном, -СМ, С1-Св алкілом, С1-Сє галогеналкі- МАЗСОМАЗВ!Є, -МА55О2В!О або 29, лом, С3з-С7 циклоалкілом, Сі-Св алкокси, - 3. Сполука згідно з пунктом 1 або 2, в якій Е!, коли

СОМАЗА», ОВ, 50,88, О-(С1-Св алкілен)- узятий окремо, є Н, С1-Св алкілом, Сз-С7 циклоал-

СОМЕЗВ?, О-(С1-Св алкілен)-МА?А? або О-(С1-Св кілом або -ОВ'", згаданий Сі-Св алкіл є не- алкілен)-ОБ; обов'язково заміщеним галогеном, -ОВ'Є, -МА'ЄВ!, кожен РЕ? є незалежно або Н, С1-Св алкілом або Сз- -МА?СОВ' або 29,

С; циклоалкілом або, коли дві З групи приєднані 4. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, до одного атому азоту, ці дві групи узяті разом з в якій Р, коли узятий окремо, є Н, С1-Сє алкілом, атомом азоту, до якого вони приєднані, представ- Са-Св алкенілом або Р, згаданий Сі-Св алкіл є ляють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, го- необов'язково заміщеним галогеном, -ОВ?, -ОВ", - мопіперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл або СМ, -СО287, -ОСОМАВ5, -СОМАЗВ», - морфолініл, згаданий азетидиніл, піролідиніл, пі- С(-МАЗ)МАЗОВ?, -«СОМАЗМАА», -МАеВе, -МАЗВ/?, - перидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, гомопі- МАСОВО, -МАЗСОВУ, -МАСОВ':, -МАСО»В», - перазиніл і морфолініл є необов'язково заміщеним МАЗСОМАУВУ, -БО2/МА?А?, -МА?5О»2ВУ, ВУ або З.

С1-Севє алкілом або Сз-С7 циклоалкілом; 5. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, кожен РУ є незалежно або Н, Сі-Св алкілом, або в якій В, коли узятий окремо, є Н, С1і-Св алкілом,

Сз-С7 циклоалкілом; Сз-Св алкенілом або Р, згаданий Сі-Сє алкіл є

В" є Сі-Св алкілом або Сз-С7 циклоалкілом; необов'язково заміщеним -ОВ5, -ОВ82, -СМ, -

ВАЗ є п'яти або шестичленною ароматичною гете- СО2В', -СОМАЗВ5, -С(-МА)МАРОВ, - роциклічною групою, що містить (ї) від 1 до 4 ато- СОМАМАЗА», -МАЯВЯ, -МАЗВ!2, -МАЗСОВ8, /- мів азоту, або (ії) 1 або 2 атоми азоту і 1 атом кис- МАСОВІ", -МА?СО2ВУ, ВЗ або РУ. ню або 1 атом сірки, або (іїї) 1 або 2 атоми кисню 6. Сполука згідно з пунктом 1, в якій В! і В2, коли або сірки, згадана гетероциклічна група є не- узяті разом, представляють нерозгалужений Сз-Са обов'язково заміщеною галогеном, оксо, -СМ, - алкілен необов'язково заміщений оксо, де одна

Сов, -СОМА5В»5, -502М8585, -МА»5О»В?, -ОВ5, - метиленова група згаданого Сз-Са алкілену замі-

нена атомом кисню або атомом азоту, згаданий піперидинілом, азепінілом, оксетанілом, тетрагід- атом азоту є необов'язково заміщеним Во. рофуранілом, тетрагідропіранілом, оксепінілом, 7. Сполука згідно з пунктом 1 або 6, в якій В! і Рг, морфолінілом, піперазинілом або діазепінілом, коли узяті разом, представляють нерозгалужений кожен є необов'язково заміщеним оксо, С1-Св алкі- пропілен, в якому одна метиленова група замінена лом, Сз-С7 циклоалкілом, -5028?, -СОМВА?В?, - атомом кисню або нерозгалужений бутилен, в СООВ, -СО-(С1-Сє алкілен)-ОБ? або -СОВ? і не- якому одна метиленова група замінена атомом обов'язково заміщеним по атому вуглецю, який не азоту, згаданий пропілен і бутилен є необов'язково є сусіднім з гетероатомом, галогеном, -ОВ», - заміщеними оксо і згаданий атом азоту є не- МАЗА?, -МАЗСОВ, -МАСООВ, -МАЗСОМАЗВ, - обов'язково заміщеним Е"О. МА?БО»2В або -СМ. 8. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, 18. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- в якій ВЗ є Н або Сі-Сеє алкілом, згаданий Сі1-Св тів, в якій ЕР? є азетидинілом, піперидинілом, тетра- алкіл є необов'язково заміщеним галогеном, -СМ, - гідрофуранілом, піперазинілом або морфолінілом,

ОВУ, -СО»В?, -СОМАЗВ, -«ОСОМАЗВ?, -МА?СО»ВУ, - кожен є необов'язково заміщеним оксо, С1-Св алкі-

МАУ? -МАхСОВ?, -502МА?В?, -МАСОМАЗВ?, - лом, Сз-С7 циклоалкілом, -5028?, -СОМВА?В?, -

МАЗ5О2ВУ, ВУ або РУ. СООВ, -СО-(С1-Св алкілен)-ОБЗ або -СОВЗ і не- 9. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, обов'язково заміщеним по атому вуглецю, який не в якій З є Н або Сі-Св алкілом. Є сусіднім з гетероатомом, галогеном, -ОВ»5, - 10. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- МА?» -МАЗСОВ5, -МАЗСООВ, МАЗСОМАВ, - тів, в якій 27 є фенілом, необов'язково заміщеним МА?5О»В: або -СМ.

ВУ, галогеном, -СМ, С1-Сє алкілом, С1-Сє галогена- 19. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- лкілом, Сз-С7 циклоалкілом, Сі-Св алкокси, - тів, в якій РЕ? є азетидинілом, піперидинілом, тетра-

СОМА»УА?, ОВ, 50ХАЄ, 0-(С1-Сє алкілен)- гідрофуранілом, піперазинілом або морфолінілом,

СОМЕЗВ?, О-(С1-Св алкілен)-МА?А? або О-(С1-Св кожен є необов'язково заміщеним Сі-Сє алкілом, - алкілен)-ОРЄ, або нафтилом. ОА, -СОМА?А?, -СООВ?, -СО-(С1-Св алкілен)- 11. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- ОВ: або -СОВЗ і необов'язково заміщеним по ато- тів, в якій 7 є фенілом, заміщеним РУ, галогеном, му вуглецю, який не є сусіднім з гетероатомом, - -СМ, С1і-Св алкілом, Сі-Св галогеналкілом, Сз-С7 ОВ? або -МАЗСОНВХ. циклоалкілом, Сі-Св-алкокси, -СОМАЗВ?, ОВ, 20. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- 5ОХАб, О0-(С1-Сє алкілен)-СОМАУВ», /О-(С1-Св тів, в якій БО є Н, 28, ВУ, ВЗ, С1-Сеє алкілом або - алкілен)-МА?А? або О-(С1-Св алкілен)-ОР. (С1-Св алкіл)-(Сз-С7 циклоалкіл), згаданий Сі-Св 12. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- алкіл є необов'язково заміщеним -ОВ?, -ОВ"З, В8, тів, в якій 7 є фенілом, заміщеним РУ, галогеном, ВУ, ВЗ або -СОВ'З. -СМ, Сі-Св алкілом, С1-Свє галогеналкілом, Сз3-С7 21. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- циклоалкілом або Сі-Св алкокси. тів, в якій БО є Н, 28, ВУ, ВЗ, С1-Св алкілом або - 13. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- (С1-Сє алкіл)-(Сз-С7 циклоалкіл), згаданий С1-Св тів, в якій 27 є фенілом, заміщеним галогеном, -СМ алкіл є необов'язково заміщеним -ОВ? або 3. або С1-Св алкілом. 22. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- 14. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- тів, в якій В! є Н або Сі-Се алкілом, згаданий Сі- тів, в якій ВЗ є піролілом, імідазолілом, піразолі- Сеє алкіл є необов'язково заміщеним -ОВ?, -МАЗВ?, лом, 1,2,3-триазолілом, 1,2,4-триазолілом, тетра- -МА?СОВ», -»СОМАЗВУ, ВЗ або РУ. золілом, оксазолілом, ізоксазолілом, тіазолілом, 23. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- ізотіазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 1,8,4- тів, в якій В!! є Н або Сі-Св алкілом, згаданий Счі- оксадіазолілом, фуранілом, тієнілом, піридинілом, Св алкіл є необов'язково заміщеним -ОВ5 або - піридазинілом, піримідинілом або піразинілом, МАСОВУ, кожен є необов'язково заміщеним галогеном, -СМ, 24. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- -СОВ5, -СОМА?В?, -5О02МАЗВ, -МА?5О»В?, -ОВУ, - тів, в якій В"? є Сі1-Са алкілом, заміщеним РУ, ВУ, -

МАВ», -(С1-Сє алкілен)-МА?А?, Сі-Св алкілом, ОВ, -СОМАУВ», -МАЗСОВ? або -МАЗ АХ. фтор(С1і-Св)алкілом або Сз-С7 циклоалкілом. 25. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- 15. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- тів, в якій В": є С1-Са алкілом, заміщеним Р, -ОВ5, тів, в якій КЗ є імідазолілом, піразолілом, 1,2,4- -МАЗСОВЗ? або -МАЗВ5. триазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 1,3,4- 26. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- оксадіазолілом, піридинілом, піразинілом або пі- тів, в якій Е!З є фенілом, заміщеним галогеном, - римідинілом, кожен є необов'язково заміщеним СМ, -СОВ5, -СОМАУА?, -5О2МАВ?, -МА?5О»ВУ, - галогеном, -СМ, -СОВ?, -СОМА?В?, -5О2МВАВ, - ОВ, -МА?А?, -(С1-Св алкілен)-МА?В?, Сі-Св алкі-

МА?БО2В-, -ОВ5, -МАРВА?, -(С1-Св алкілен)-МАВ?, лом, галоген(С1і-Св)алкілом або Сз-С7 циклоалкі-

Сі-Св алкілом, фтор(С1-Св)-алкілом або Сз-С7 цик- лом. лоалкілом. 27. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- 16. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- тів, в якій Е!З є фенілом, заміщеним галогеном, - тів, в якій Р8 є імідазолілом, піразолілом, 1,2,4- СМ, -СОМА5В», -БО»2МА?ВЗ або -ОВХ. триазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 1,3,4- 28. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- оксадіазолілом, піридинілом, піразинілом або пі- тів, яка являє собою 2-|4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5- римідинілом, кожен є необов'язково заміщеним - диметил-1Н-піразол-1-іл|етанол;

ОВУ, -МА?В? або Сі-Св алкілом. 2-І4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- 17. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- іл|етанол; тів, в якій ЕЗ є азетидинілом, тетрагідропіролілом, 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол;

І4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- іл|етанол; іл|Іацетонітрил; 2-(І4-(2,5-дифторфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- 5-(Ц4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1- іл|етанол; іл|метил)-1Н-піразол-3-ол; 2-І(І4-(3,5-дифторфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- 6-14-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- іл|етанол; іл|метил)-2-метил-4(ЗН)-піримідинон; 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1-(2- 2-аміно-6-(4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- метоксіетил)-1Н-піразол; піразол-1-іл|Іметил)-4(ЗН)-піримідинон; 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1- 2-І4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- (метоксиметил)-1Н-піразол; іл-|-М-гідроксіетанімідамід; 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1-метил-1 Н- метил І4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- піразол; піразол-1-ілІіацетат; 4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-1 Н-піразол; 2-І4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- 4-(2-І4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол- іл|Іацетамід; 1-іл|фіЕтилуморфолін; 2-І4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- М-(2-4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол- іл|Іацетогідразид; 1-іл|єтил)-М-(2-метоксіетил)амін; 5-(Ц4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1- 1-11 -(2-І4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- іл|метил)-1,3,4-оксадіазол-2 піразол-1-іл|етил)-4- (ЗН)-он; піперидиніл)етанон; 2-І4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- М-(2-4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол- іл|стиламін; 1-іл|еєтил)-М,М-диметиламін; 3-14-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1- -(2-(2-(4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- іл|метил)-1,2,4-оксадіазол-5-ол; піразол-1-іл|стил)аміно)етиліІацетамід; 5-(Ц4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1- М-(2-4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол- іл|метил)-1,3,4-оксадіазол-2-амін; 1-іл|Еєтил)-М-метиламін;

М-(2-І(І4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол- М-(2-4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол- 1-іл|фієтил)-2-метоксіацетамід; 1-іл|ієстил)-М-(тетрагідро-2-фуранілметил)амін;

М-(2-І(І4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол- 3-Ц4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1- 1-іл|Ієстил)-2-піридинкарбоксамід; іл|метиліморфолін;

М-(2-І(І4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол- 1-(3-азетидиніл)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил- 1-іл|Ієтил)-2-піразинкарбоксамід; 1Н-піразол; 3-(Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- 7-(3,5-дихлорфеноксі)-б-етил-2,3- іл|Іиксифбензонітрил; дигідропіразолої|5,1-5111,3|оксазол; 4-(3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1 Н-піразол-4-іл- 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-диметил-1 Н-піразол; окси)-3,5-диметилбензонітрил; 1-(4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1-

З-хлор-4-1І3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол- іл|-2-пропанол; 4-іл|окси)бензонітрил; 2-(2-І4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол- 5-(І3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- 1-іл)етоксі)етанамін; іл|окси)-2-фторбензонітрил; 4-Ц4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол-5- 2-І4-(4-хлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- іл|Іметилуморфолін; іл|етанол; 4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-5-|(2-метил-1 Н- 2-І4-(3-хлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- імідазол-1-іл)метилі|-1Н-піразол; іл|етанол; 2-І(І4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-5-метокси-1 Н- 2-І4-(2-хлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- піразол-1-іл|єтанол; іл|етанол; 1-Ц4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол-5- 2-І4-(2,6-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- іл|метил)-1 Н-1,-2,4-триазол; іл|етанол; 3-(3,5-діетил-1 Н-піразол-4-іл)окси|бензонітрил; 2-І4-(2,3-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- 3-(11-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- іл|етанол; іл|Іксифбензонітрил; 2-І4-(2,4-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- 2-І(І4-(3-ціанофенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1- іл|етанол; іл|Іацетамід; 2-ІЗ,5-діетил-4-(2-фторфенокси)-1 Н-піразол-1- етил 1І4-(3-ціанофенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1- іл|етанол; іл|Іацетат; 2-ІЗ,5-діетил-4-(3-фторфенокси)-1 Н-піразол-1- 1-аліл-4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- іл|етанол; піразол; 2-І4-(3,5-диметилфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол- М-ДЦ4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол-5- 1-іл|єтанол; іл|Іметил)-Ім-(4- 2-ІЗ,5-діетил-4-(4-фтор-3-метилфенокси)-1 Н- метоксибензил)амін; піразол-1-іл|етанол; М-(циклопропілметил)|4-(3,5-дихлорфенокси)-3- 2-І4-(2,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- метил-1Н-піразол-5-іл|метанамін; іл|етанол; І4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-5-іл|- 2-І4-(2,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- М,М-диметилметанамін; іл|етанол; І4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-5-іл|- 2-І4-(3,4-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- М-метилметанамін; іл|етанол; 1-Ц4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол-5- 2-І4-(2,6-дифторфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- іл|метил)-4-метилпіперазин;

1-14-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол-5- 4-((3-(3,5-дихлорфеноксі)-2-етил-6, 7- іл|метил)-4- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)- піперидинокарбоксамід; іл)уметиліІбензонітрил;

М-14-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол-5- 3-(3,5-дихлорфеноксі)-2-етил-5-(4-метоксибензил)- іл|метил)-2-метоксіетанамін; 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин; 1-ацетил-4-(14-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н- (1-(2-аміноетил)-4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-1 Н- піразол-5-іл|метил/)піперазин; піразол-5-іл|Іметанол; -(2-(14-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол- 2-І(І4-(3,5-дихлорфеноксі)-5-«етоксиметил)-3-етил- 5-іл|метил)аміно)етил|ацетамід; 1Н-піразол-1-іл|етиламін;

М-(1-14-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол- 2-І(І4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-5-(1Н-піразол-1-

Б-іл|метил)-4- ілметил)-1Н-піразол-1-іл|етиламін; піперидиніл)ацетамід; М-(11-(2-аміноетил)-4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил- 1-14-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол-5- 1Н-піразол-5-іл|метил)-Мм-(4-метоксибензил)амін; іл|метил)-4-метоксипіперидин; 4-(І411-(2-аміноетил)-4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-

З-хлор-5-((3,5-диметил-1 Н-піразол-4- 1Н-піразол-5-ілметил)аміно)метилі|бензонітрил; іл)окси|бензонітрил; 2-І5-К(4-ацетил-1-піперазиніл)метил|-4-(3-,5- 3-5-(Амінометил)-3-метил-1Н-піразол-4-іл|окси)- дихлорфеноксі)-3-етил-1 Н-піразол-1-іл|етиламін;

Б-хлорбензонітрил; М-(2-411-(2-аміноетил)-4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-

З-хлор-5-|З-метил-5-(1-піперазинілметил)-1 Н- етил-1Н-піразол-5-іл|метил)аміно)етилі|ацетамід; піразол-4-іл|ояксирфензонітрил; І4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-5-

З-хлор-5-((5-((4-ціанобензил)аміно|метил)-3- іл|Іметанаміну гідробромід; метил-1Н-піразол-4-іл)окси|бензонітрил; М-ДЦ4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол-5-

З-хлор-5-(З-метил-5-|4-(метилсульфоніл)-1- іл|метил)-М-(4-фторбензил)амін; піперазиніл|метил)-1 Н-піразол-4- 4-((414-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол-5- іл)окси|бензонітрил; іл|метил)аміно)метилібензонітрил;

З-хлор-5-(5-(|4-(метоксіацетил)-1- З-хлор-5-(1,3,5-триметил-1Н-піразол-4- піперазиніл|метил)-3-метил-1Н-піразол-4- іл)уокси|бензонітрил; іл)окси|бензонітрил; З-хлор-5-І(5-(((4-ціанобензил)аміно|метил)-1,3- метил 4-1Ц4-(3З-хлор-5-ціанофенокси)-3-метил-1 Н- диметил-1Н-піразол-4-іл)окси|бензонітрил; піразол-5-іл|метил)-1-піперазинкарбоксилат; З-хлор-5-111-(2-гідроксіетил)-3,5-диметил-1 Н- 4-І414-(3-хлор-5-ціанофенокси)-3-метил-1 Н- піразол-4-іл!іоксифензонітрил; піразол-5- З-хлор-5-15-((4-ціанобензил)аміно|метил)-1-(-2- іл|метил)іаміно)метил|бензолсульфонамід; гідроксіетил)-3-метил-1Н-піразол-4- 4-(3,5-дихлорфенокси)-5-(метоксиметил)-3-метил- іл|Іксифбензонітрил; 1Н-піразол; 4-((4-(3-хлор-5-ціанофенокси)-3-метил-1 Н-

З-трет-бутил-4-(3,5-дихлорфенокси)-5-метил-1 Н- піразол-б5-іл|метиліаміно)метилі|бензамід; піразол; 3-1Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- 4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-5-метил-1 Н-піразол; іл|окси)-5-фторбензонітрил; 4-ціано-М-14-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н- 3-1Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- піразол-5-іл|Іметилібензамід; іл|окси)-5-метилбензонітрил;

З-ціано-М-14-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н- 5-1ІЗ,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- піразол-5-іл|Іметилібензамід; іл|оксізізофталонітрил;

М-14-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол-5- З-хлор-5-1|3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол- іл|метил)-М-(З-піридинілметил)амін; 4-іл|оксирфбензонітрил; 3-(5-(4-ацетил-1-піперазиніл)метил|-З-метил-1 Н- 3-(3,5-діетил-1Н-піразол-4-іл)окси|-5- піразол-4-ілюкси)-5-хлорбензонітрил; фторбензонітрил;

З-хлор-5-((5-((4-ціанобензил)(метил)аміно|метил)у- 5-(3,5-діетил-1 Н-піразол-4-іл)оксі|ізофталонітрил;

З-метил-1Н-піразол-4-іл)окси|бензонітрил; 3-(3,5-діетил-1Н-піразол-4-іл)окси|-5-

З-хлор-5-І(5-((4-ціанобензил)(2- метилбензонітрил; гідроксіетил)аміно|метил)-3-метил-1Н-піразол-4- З-хлор-5-((3,5-діетил-1 Н-піразол-4- іл)окси|бензонітрил; іл)окси|бензонітрил;

З-хлор-5-((3-метил-5-|(2-метил-1Н-імідазол-1- 3-11-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1 Н-піразол-4- іл)уметил|-1Н-піразол-4-ілюкси)бензонітрил; іл|окси)-5-метилбензонітрил; 2-(4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-5-/|(3- 3-11-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1 Н-піразол-4- піридинілметил)аміно|метил)-1Н-піразол-1- іл|окси)-5-хлорбензонітрил; іл)/етанол; 5-(1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- 5-((З-ізопропіл-5-метил-1 Н-піразол-4- іл|оксізізофталонітрил; іл)оксі|ізофталонітрил; 3-(11-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- 5-(1-(2-гідроксіетил)-3-ізопропіл-5-метил-1 Н- іл|окси)-5-фторбензонітрил; піразол-4-іл|оксіззофталонітрил; 5-(З-циклопропіл-5-етил-1 Н-піразол-4- 3-(3,5-дихлорфеноксі)-2-етил-6,7- іл)оксі|ізофталонітрил; дигідропіразоло(|1,5-а|Іпіразин-4(5Н)-он; 5-((З-трет-бутил-5-метил-1Н-піразол-4- 3-(3,5-дихлорфеноксі)-2-етил-4,5,6,7- іл)оксі|ізофталонітрил; тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин; 5-(5-етил-3-ізопропіл-1 Н-піразол-4- 3-(3,5-дихлорфеноксі)-2-етил-5-метил-4,5,6,7- іл)окси|їзофталонітрил; тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин; 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1-(1-метил-3-

азетидиніл)-1Н-піразол; 3-1Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- 2-І4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-1 Н-піразол-1- іл|окси)-5-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензонітрил; іл|стиламін; 3-1Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- 2-І4-(3,5-дихлорфеноксі)-5-етил-1 Н-піразол-1- іл|окси)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензонітрил; іл|стиламін; 3-1Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- трет-бутил 2-(4-(3,5-дихлорфенокси)-3-етил-5- іл|окси)-5-фторбензамід; (гідроксиметил)-1Н-піразол-1 - 3-1Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- іл|стилкарбамат; іл|окси)-5-(1 Н-піразол-1-іл)бензамід; трет-бутил 2-І4-(3,5-дихлорфенокси)-5- 3-1Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- (етоксиметил)-3-етил-1Н-піразол-1 - іл|окси)-5-(2-оксо-1-(2Н)-піридиніл)бензамід; іл|стилкарбамат; 3-1Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- трет-бутил 2-ІБ-(бромметил)-4-(3,5- іл|окси)-5-(6-оксо-1- дихлорфеноксі)-3-етил-1 Н-піразол-1- (бН)піридазиніл)бензамід; іл|стилкарбамат; 3-1Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- трет-Бутил 2-І5-(амінометил)-4-(3,5- іл|окси)-5-(2,3-диметил-5-оксо-2,5- дихлорфеноксі)-3-етил-1 Н-піразол-1 - дигідро-1Н-піразол-1-іл)бензамід; іл|стилкарбамат; 5-(ІЗ-циклопропіл-5-етил-1-(2-гідроксіетил)-1 Н- трет-бутил. 2-І5-(4-ацетил-1-піперазиніл)метил|-4- піразол-4-іл|оксізізофталонітрил; (3,5-дихлорфенокси)-3-етил-1 Н-піразол-1- 5-Цб-циклопропіл-З-етил-1-(2-гідроксіетил)-1 Н- іл|естилкарбамат; піразол-4-іл|оксізізофталонітрил; трет-бутил 2-І4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-5-(1 Н- 5-Цб-етил-1-(2-гідроксіетил)-3-ізопропіл-1 Н- піразол-1-ілметил)-1Н-піразол-1-іл|істилкарбамат; піразол-4-іл|оксізізофталонітрил; трет-бутил 2-І5-ЩЦ2- 5-ЦЗ-етил-1-(2-гідроксіетил)-5-ізопропіл-1 Н- (ацетиламіно)етил|аміно)метил)-4-(3,5- піразол-4-іл|оксіззофталонітрил; дихлорфеноксі)-3-етил-1 Н-піразол-1- 2-І(І4-(3,5-диціанофенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1- іл|естилкарбамат; іл|Істилкарбамат; трет-бутил 2-(4-(3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-5-/|(4- М-(2-(4-(3,5-диціанофенокси)-3,5-діетил-1 Н- метоксибензил)аміно|метил)-1 Н-піразол- 1- піразол-1-ілфїЇєтилісульфамід; іл)етилкарбамат; М-(2-4-(3,5-диціанофенокси)-3,5-діетил-1 Н- трет-бутил о 2-І5-((4-ціанобензил)аміно|метил)-4- піразол-1-іл|єстилІу.2-метоксиацетамід; (3,5-дихлорфеноксі)-3-етил-1 Н-піразол-1- 5-(1-(З-азетидиніл)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- іл|естилкарбамат; іл|оксізізофталонітрил; 3-Ц5-(бромметил)-1,3-диметил-1 Н-піразол-4- 5-1І3,5-діетил-1-(З-гідроксипропіл)-1 Н-піразол-4- іл|окси)-5-хлорбензонітрил; іл|оксізізофталонітрил; 3-(3,5-діетил-1-метил-1 Н-піразол-4- 5-(3,5-діетил-1-метил-1Н-піразол-4- іл)окси|бензонітрил; іл)окси|їзофталонітрил; 3-13,5-діетил-1-(2-метоксіетил)-1Н-піразол-4- 5-13,5-діетил-1-(2-метоксіетил)-1Н-піразол-4-іл|- іл|Іиксифбензонітрил; оксі)зофталонітрил; 3-(5-(2-(бензилоксі)етил|-3-етил-1Н-піразол-4- 5-(1-(З-амінопропіл)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- ілюкси)-5-фторбензонітрил; іл|оксізізофталонітрил; 3-(З-етил-5-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл|окси)- метил І4-(3,5-диціанофенокси)-3,5-діетил-1 Н- 5-фторбензонітрил; піразол-1-ілІіацетат; 3-(15-(2-(4-ціанофеноксі)етил|-3-етил-1 Н-піразол-4- 2-І(І4-(3,5-диціанофенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1- ілюкси)-5-фтор-бензонітрил; іл|Іацетамід; 3-(З-етил-5-(2-((2-метил-З-піридиніл)окси|етил)у- 5-(3,5-діетил-1-(гідроксиметил)-1 Н-піразол-4- 1Н-піразол-4-іл)окси|-5-фторбензонітрил; іл|оксізізофталонітрил; 3-((3-етил-5-І(2-(З-піридинілоксі)етил|-1 Н-піразол-4- 3-((4-(3-ціано-5-фторфенокси)-3-метил-1 Н- ілюкси)-5-фторбензонітрил; піразол-б5-іл|метиліаміно)метилі|бензамід; 3-(5-2-(2-аміно-З-піридиніл)оксЦетил)-3-етил-1 Н- 4-((4-(3-ціано-5-фторфенокси)-3-метил-1 Н- піразол-4-іл)окси|-5-фторбензонітрил; піразол-б5-іл|метиліаміно)метилі|бензамід; 5-(15-(2-(бензилоксі)етил|-3-етил-1Н-піразол-4- 4-І(4-(3,5-диціанофенокси)-3-метил-1Н-піразол-5- ілюксі)ізофталонітрил; іл|метил)аміно)метилібензамід; 5-ЦЗ-етил-5-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- 3-((4-(З3-хлор-5-ціанофенокси)-3-метил-1 Н- іл|оксізізофталонітрил; піразол-б5-іл|метиліаміно)метилі|бензамід; 3-Ц5-(амінометил)-1-(2-гідроксіетил)-3-метил-1 Н- 4-((4-(3-ціано-5-метилфенокси)-3-метил-1 Н- піразол-4-іл|окси)-5-хлорбензонітрил; піразол-б5-іл|метиліаміно)метилі|бензамід; 5-(1-аліл-З-трет-бутил-5-метил-1Н-піразол-4- 4-((4-(3-ціанофенокси)-3-метил-1Н-піразол-5- іл)оксі|ізофталонітрил; іл|метил)аміно)метилібензамід; 5-(З-трет-бутил-1-(2-гідроксіетил)-5-метил-1 Н- 5-(3,5-дициклопропіл-1 Н-піразол-4- піразол-4-іл|оксізізофталонітрил; іл)окси|їзофталонітрил; 5-Ц1-(2-аміноетил)-З-трет-бутил-5-метил-1 Н- 5-(ІЗ3,5-дициклопропіл-1-(2-гідроксіетил)-1нН- піразол-4-іл|оксізізофталонітрил; піразол-4-іл|оксізізофталонітрил; 3-(Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- 5-(1-(2-аміноетил)-3,5-дициклопропіл-1 Н-піразол- іл|оксі)-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)бензонітрил; 4-іл|оксіззофталонітрил; 3-(Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- 3-ЇЗ-циклопропіл-1-(2-гідроксіетил)-5-метил-1 Н- іл|окси)-5-(4-оксо-1-(4Н)-піридиніл)бензонітрил; піразол-4-іл|окси)-5-метилбензонітрил;

3-Ц5-циклопропіл-1-(2-гідроксіетил)-З-метил-1 Н- метил-1Н-піразол-4-іл)окси|бензонітрил; піразол-4-іл|окси)-5-метилбензонітрил; 4-(2-(14-(3-хлор-5-ціанофенокси)-3-метил-1 Н- 3-ІЗ-циклопропіл-1-(2-аміноетил)-5-метил-1 Н- піразол-5- піразол-4-ілокси|-5-метилбензонітрил; іл|метил)іаміно)детил|бензолсульфонамід; 3-(З-циклопропіл-5-метил-1Н-піразол-4-іл)окси/|-5- З-хлор-5-|З-метил-5-(((15)-1- метилбензонітрил; фенілетилі|аміно)метил)-1Н-піразол-4- 3-(11-(3-амінопропіл)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- іл|Іксифбензонітрил; іл|окси)-5-метилбензонітрил; З-хлор-5-І(5-|(4-хлорбензил)аміно|метил)-З-метил- 3-(Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- 1Н-піразол-4-іл)/окси|бензонітрил; іл|окси)-4-метоксибензонітрил; З-хлор-5-((З-метил-5-Іметил(2- 2-ІЗ,5-діетил-4-(1-нафтилокси)-1 Н-піразол-1- фенілетил)аміно|метил)-1Н-піразол-4- іл|етанол; іл)окси|бензонітрил; 2-ІЗ,5-діетил-4-(2-нафтилокси)-1 Н-піразол-1- З-хлор-5-((3-метил-5-К1 Н-піразол-3- іл|етанол; іламіно)метил|-1Н-піразол-4-ілюкси)бензонітрил; 2-14-І3,5-ди(1Н-піразол-1-ілуфенокси|-3,5-діетил- -(2-(14-(3-хлор-5-ціанофенокси)-3-метил-1 Н- 1Н-піразол-1-іл)етанол; піразол-5-іл|метил)аміно)етил|ацетамід; 2-І3,5-діетил-4-ІЗ-фтор-5-(1Н-піразол-1- З-хлор-5-І(5-|(З-хлорбензил)аміно|метил)-З-метил- ілуфенокси|-1Н-піразол-1-іл)етанол; 1Н-піразол-4-іл)/окси|бензонітрил; 3-13,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- З-хлор-5-15-(ІЗ-фтор-5- іл|окси)-5-метоксибензонітрил; (трифторметил)бензилі|аміно)метил)-3-метил-1 Н- 2-І4-(3,5-дифторфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- піразол-4-іл!іоксифензонітрил; іл|стиламін; З-хлор-5-|(З-метил-5-((б-метил-2- 3-(1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- піридиніл)аміно|метил)-1Н-піразол-4- іл|окси)-5-фторбензамід; іл)окси|бензонітрил; 3-((З-ізопропіл-5-метил-1Н-піразол-4-іл)окси|-5- З-хлор-5-І(5-(4-гідрокси-6-метил-2- метилбензонітрил; піримідиніл)аміно|метил)-З-метил-1 Н-піразол-4- 3-(11-(2-аміноетил)-3-ізопропіл-5-метил-1 Н- іл)окси|бензонітрил; піразол-4-іл|окси)-5-метилбензонітрил; З-хлор-5-І(5-1(4-фторбензил)аміно|метил)-3- 2-І4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-піразол-1- метил-1Н-піразол-4-іл)окси|бензонітрил; іл|-М-(2-піридинілметил)ацетамід; З-хлор-5-115-ЦК1 8)-2-гідрокси-1-

І4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-5- фенілетил|Іаміно)метил)-3-метил-1 Н-піразол-4- іл|Іацетонітрил; іл|Іксифбензонітрил; 1-14-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол-5- 3-(5-Кбензиламіно)метил|-З-метил-1Н-піразол-4- іл|Іацетил)піперидин; ілюкси)-5-хлорбензонітрил; (38)-1-14-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н- З-хлор-5-(5-((З-метоксибензил)аміно|метил)-3- піразол-5-іліацетил)-З-піперидинол; метил-1Н-піразол-4-іл)окси|бензонітрил;

М-(2,4-дихлорбензил)-2-І4-(3,5-дихлорфенокси)-3- З-хлор-5-(ІЗ-метил-5-(Ц4- метил-1Н-піразол-5-іл|ацетамід; (трифторметил)бензилі|аміно)метил)-1 Н-піразол-4- 2-І4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол-5-іл|- іл|окси)бензонітрил;

М-(6-метил-2-піридиніл)ацетамід; З-хлор-5-15-Ц1 8)-1-(гідроксиметил)-2- 2-І4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-5-іл|- метилпропіл|іаміно)метил)-3-метил-1 Н-піразол-4-

М-(4-«трифторметил)бензилі|ацетамід; іл|Іксифбензонітрил;

М-(З-хлорбензил)-2-(4-(3,5-дихлорфенокси)-3- З-хлор-5-|(5-((2-метоксибензил)аміно|метил)-3- метил-1Н-піразол-5-іл|ацетамід; метил-1Н-піразол-4-іл)окси|бензонітрил; 2-І(І4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол-5-іл|- З-хлор-5-(ІЗ-метил-5-((Ц2-(2-

М-(2-«(трифторметил)бензилі|ацетамід; тієніл)етилІаміно)метил)-1 Н-піразол-4- 2-І4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол-5-іл|- іл|окси)бензонітрил;

М-(4-фторбензил)ацетамід; З-хлор-5-|(З-метил-5-/|(-3-

М-бензил-2-(4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил-1 Н- піридинілметил)аміно|метил)-1Н-піразол-4- піразол-5-іл|-М-метилацетамід; іл)окси|бензонітрил;

З-хлор-5-І(5-((2-хлорбензил)аміно|метил)-3-метил- З-хлор-5-(ІЗ-метил-5-(Це- 1Н-піразол-4-іл)окси|бензонітрил; (трифторметил)бензиліаміно)метил)-1 Н-піразол-4- 3-(5-(бензиламіно)метил|-З-метил-1Н-піразол-4- іл|Іксифбензонітрил; ілюкси)-5-хлорбензонітрил; З-хлор-5-І(5-Ц((2,4-дихлорбензил)аміно|метил)-3- 3-(5-ЦЧбензил(метил)аміно|метил)-З-метил-1 Н- метил-1Н-піразол-4-іл)окси|бензонітрил; піразол-4-іл)окси|-5-хлорбензонітрил; З-хлор-5-((З-метил-5-|-(2-

З-хлор-5-Ц5-(|(5-хлор-2- піридинілметил)аміно|метил)-1Н-піразол-4- піридиніл)уметиліІаміно)метил)-3-метил-1 Н-піразол- іл)уокси|бензонітрил; 4-іл|окси)бензонітрил; З-хлор-5-І(5-1(3,4-дихлорбензил)аміно|метил)-3-

З-хлор-5-|(З-метил-5-((4- метил-1Н-піразол-4-іл)окси|бензонітрил; піридинілметил)аміно|метил)-1Н-піразол-4- З-хлор-5-(З-метил-5-(|(3- іл)окси|бензонітрил; фенілпропіл)аміно|метил)-1 Н-піразол-4-

З-хлор-5-|(З-метил-5-((4- іл)уокси|бензонітрил; метилбензил)аміно|метил)-1 Н-піразол-4- З-хлор-5-|(5-|(4-метоксибензил)аміно|метил)-3- іл)окси|бензонітрил; метил-1Н-піразол-4-іл)окси|бензонітрил;

З-хлор-5-((5-((З-метоксипропіл)аміно|метил)-3- 3-1Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4-

іл|окси)-5-(метилсульфаніл)бензонітрил; 3-(11-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- 3-(Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- іл|окси)-5-метилбензонітрилу (І)-цитратна сіль; іл|окси)-5-(метилсульфініл)бензонітрил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 3-(Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- 29. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунк- іл|окси)-5-(метилсульфоніл)бензонітрил; тів, яка являє собою: 3-(Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- 3-1Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- іл|окси)-5-І(2-(диметиламіно)етокси|бензонітрил; іл|окси)-5-фторбензонітрил; 3-(Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- 3-1Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- іл|окси)-5-|(2-(метиламіно)етокси|бензонітрил; іл|окси)-5-метилбензонітрил; 2-(3-ціано-5-1І3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1 Н- 5-Ц3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- піразол-4-іл|оксиу)феноксі)ацетамід; іл|окси)ізофталонітрил; 3-(Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- З-хлор-5-1|3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол- іл|окси)-5-(2-метоксіетокси)бензонітрил; 4-іл|оксирфбензонітрил; 3-(1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- 5-(3,5-діетил-1Н-піразол-4-іл)окси|зофталонітрил; іл|окси)-5-метоксибензонітрил; 3-(3,5-діетил-1Н-піразол-4-іл)окси|-5-

ЗАГ -(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- метилбензонітрил; іл|окси)-5-(1 Н-піразол-1-іл)бензонітрил; З-хлор-5-((3,5-діетил-1 Н-піразол-4-

З,5-дихлорфеніл-З-метил-5-|(З-метил-1,2,4- іл)окси|бензонітрил; оксадіазол-5-іл)уметил|-1 Н-піразол-4-ілетер; 3-(11-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4-

З-фтор-5-111-(2-гідроксіетил)-5-метил-3- іл|окси)-5-метилбензонітрил; (трифторметил)-1Н-піразол-4-іл|оксифензонітрил; 3-(11-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- 5-І(З,5-діетил-1-і2-((2-метоксиетокси)метоксі|етил)у- іл|Іокси)-5-хлорбензонітрил і 1Н-піразол-4-іл)окси|ізофталонітрил; 5-(1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4-

З-ціано-5-1|3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1 Н- іл|оксізізофталонітрил; піразол-4-іл|іоксиббензамід; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 5-Ц5-етил-3-(1-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- 30. 5-І9,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- іл|оксізізофталонітрил; іл|Іокси)зофталонітрил або його фармацевтично 5-(5-етил-3-(1-гідроксіетил)-1-(2-гідроксіетил)-1 Н- прийнятна сіль або сольват. піразол-4- 31. Сполука формули (1): іл|оксіззофталонітрил; во 3-(Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- ь в іл|окси)-5-(5-трифторметил-1,2,4-оксадіазол-3- Х М (І) іл)бензонітрил; -КМ 3-(Ї3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- в іл|окси)-5-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, іл)бензонітрил; в якій: 3-4(3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- В' є Н, Сі-Сеє алкілом, -О(С1-Св алкіл), -О(Сз3-С7 іл|окси)-5-(5-етил-1,2,4-оксадіазол-3- циклоалкіл), згаданий Сі-Сеє алкіл є необов'язково іл/)бензонітрил; заміщеним В'5; 3-(3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- В є Н, Сі-Сз алкілом, пропенілом або С-зв'язаним іл|окси)-5-(5-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-3- В"5, згаданий Сі-Сз алкіл є необов'язково заміще- іл)бензонітрил; ним -ОН, -ОСНз, -«ОСН»СНаМН», -СМ, -СО»СНз, - 5-ЇЦЦ4-(3-хлор-5-ціанофенокси)-3-метил-1 Н- СсОМмНн»г, -С(-МН)МН», -«СОМНМН», -МНе, -МНОН», - піразол-5-іл|метил)аміно)метил|нікотинамід; М(СНз)», --НСНасНМнНСОснН», -«ІНСНоСНгОСН 5, - 2-ІЦЩ4-(3-хлор-5-ціанофенокси)-З3-метил-1 Н- МНН», -МНСОВ5, -НСОСНгОСН» або в5; піразол-5-іл|метиліаміно)метиліізонікотинамід; ВЗ є Сі-Св алкілом; і ди(трет-бутил) 2-І4-(3,5-диціанофенокси)-3,5- Ве є фенілом необов'язково заміщеним галогеном, діетил-1Н-піразол-1-іл|втилфосфат; -СМ, Сі-Св алкілом, Сі-Св-галогеналкілом, Сз-С7 2-|4-(3,5-диціанофенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол-1- циклоалкілом або С1-Св алкокси; іл|етилдигідрофосфат; В": є азетидинілом, тетрагідрофуранілом, морфо- 5-4І3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- лінілом, піперазинілом, піразолілом, оксадіазолі- іл|оксіззофталонітрилу сульфатна сіль; лом, піридинілом або піримідинілом, кожен є не- 5-4І3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- обов'язково заміщеним -ОН, -МН», оксо або Сі-Св іл|оксізізофталонітрилу бензолсульфонатна сіль; алкілом або -СО(Сі-Св алкіл). 5-(3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- 32. Фармацевтична композиція, що містить сполу- іл|оксізізофталонітрилу тозилатна сіль; ку формули (І) або її фармацевтично прийнятну 5-(3,5-діетил-1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4- сіль або сольват, згідно з будь-яким з пунктів 1-31, іл|оксізізофталонітрилу мезилатна сіль; разом з одним або більшою кількістю фармацев- 3-(1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- тично прийнятних екціпієнтів, розріджувачів або іл|окси)-5-метилбензонітрилу біс-мезилатна сіль; носіїв. 3-(1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- 33. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 32, іл|окси)-5-метилбензонітрилу фосфатна сіль; що містить один або більшу кількість додаткових 3-(1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- терапевтичних агентів. іл|окси)-5-метилбензонітрилу (І.)-тартратна сіль; 34. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 33, 3-(1-(2-аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- де згаданий один або більшу кількість додаткових іл|окси)-5-метилбензонітрилу сукцинатна сіль і терапевтичних агентів вибирають з групи, що міс-

тить інгібітори зворотної транскриптази; ненуклео- фармацевтично прийнятної солі або сольвату згі- зидні інгібітори зворотної транскриптази; інгібітори дно з пунктом 1, який включає:

ВІЛ протеази; антагоністи ССК5; антагоністи (а) конденсування сполуки формули (ІІ), (МІ) або схе; інгібітори інтегрази і інгібітори злиття ві- (МІ): русу. т В! ве вв 35. "Сполука формули (1) або її фармацевтично о чо 1 р 4 С прийнятна сіль або сольват згідно з будь-яким з о и або | о пунктів 1-31 для використання як медикаменту. ке а вз и 36. Сполука формули (І) або її фармацевтично во во прийнятна сіль або сольват згідно з будь-яким з (1) (М) (М) пунктів 1-31 для використання як інгібітора або де В", ВЗ ї КЕ" є такими, як визначено в пункті 1, за модулятора зворотної транскриптази. умови, що В! або 23 є іншими ніж галоген, -ОВ" 37. Сполука формули (І) або її фармацевтично (де В" є такими, як визначено в пункті 1) або -СМ, і прийнятна сіль або сольват згідно з будь-яким з ІЇ112 є групам, що відходять, пунктів 1-31 для використання при лікуванні ВІЛ, з сполукою формули (М): ретровірусної інфекції генетично залежної від ВІЛ НегМічНА? (М) або наслідків синдрому набутого імунодефіциту або її сіллю або гідратом, де ЕР? є такими як визна- (СНІД). чено в пункті 1; і 38. Застосування сполуки формули (І) або її фар- (б) необов'язково, перетворення сполуки, одержа- мацевтично прийнятної солі або сольвату згідно з ної на стадії (а), у її фармацевтично прийнятну будь-яким з пунктів 1-31 для виготовлення меди- сіль або сольват. каменту, що інгібує або модулює активність зворо- 41. Сполука формули (І): тної транскриптази. т в" 39. Застосування сполуки формули (І) або її фар- о І мацевтично прийнятної солі або сольвату згідно з г» (І) будь-яким з пунктів 1-31 для виготовлення меди- с каменту для лікування ВІЛ, ретровірусної інфекції й о генетично залежної від ВІЛ або наслідків синдрому де РК", ВЗ і Р" є такими, як визначено в пункті 1. набутого імунодефіциту (СНІД). 40. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її

Цей винахід стосується похідних піразолу і Згідно з представленим ви сходом, забезпе- способу їх одержання, проміжних сполук, що ви- чується сполука формули користовуються при цьому, композицій, що їх . Ту містять, і використання таких похідних. й

Сполуки представленого винаходу зв'язують -ш-ек с і-й () фермент-зворотну транскриптазу і є модулято- -к рами, особливо їх інгібіторами. Зворотна транск- - риптаза включена в інфекційний цикл розвитку або її фармацевтично прийнятна сіль, соль-

ВІЛ, ії сполуки які перешкоджають функціям цього ват або похідне, в якій: ферменту мають здатність лікувати стани, вклю- або В! є Н, Сі-Сє алкілом, Сз-С7 циклоалкі- чаючи СНІД. існує постійна потреба у одержанні лом, фенілом, бензилом, галогеном, -СМ, -ОВ", - нових і кращих модуляторів, особливо інгібіторів, СО»в'Є -СОМА?В!О, Ве? або РУ, згаданий Сі-Сє зворотної транскриптази ВІЛ, оскільки вірус зда- алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, феніл і бензил є, необо- тен мутувати, стаючи стійкими до дії відомих мо- в'язково, заміщений галогеном, -СМ, -ОВ', дуляторів. 5(ОхХА", -6028', -СОМАЗА, -ОСОМАВО, -

Сполуки представленого винаходу корисні МАЗСО»В!!, -МВ'ОВ", -МАЗСОВ!Є, -502МА85ВЄ, - при лікуванні різних розладів, включаючи ті, в які МАЗСОМАЗВ'О, -МАЗ5О»2В!? або ВО; і втягнуте інгібування зворотної транскриптази. В2 є Н, Сі-Свє алкілом, Сз-Свє алкенілом, Сз-Св

Цікавими розладами викликаними нею є Вірус алкінілом, Сз-С7 циклоалкілом, Сз-С циклоалке-

Імунодефіциту Людини (ВІЛ) і генетично залежні нілом, фенілом, бензилом, З або В?, згаданий ретровіруси, такі як Синдром Набутого імуноде- Сі-Св алкіл, Сз-С7 циклоалкіл, феніл і бензил є, фіциту (СНІД). необов'язково, заміщеним галогеном, -ОВ5, -

ІЄвропейська заявка на патент ЕР 0 786 455 Ов', -СМ, -СО287, -ОСОМВА5В5, -СОМА5В5, -

А1Ї| описує імідазолів, які інгібують ріст ВІЛ. М- С(-МАУМАОВ», -СОМАМА5А?, -МАеВе, -МА5В?,

Фенілпіразоли, які діють як інгібітори оберненої -МА5СОВ5, -МА5СОВ5, -МАЗСОВ!2, -МА5СО»ВУ, - транскриптази, описані (в У. Мед. Спет., 2000, 43, МАЗСОМАЗВУ, -502МАЗВУ, -МА55О»ВУ, - 10341). Антивірусна активність приписується похі- МА55О2МАЗ ВУ, ВЗ або В; дним М-(гідроксиетил)піразолу описаним |в па- або, В! і 22, коли узяті разом, представляють тенті 5 3,303,2001|. нерозгалужений Сз-С. алкілен, необов'язково,

заміщений оксо, де, необов'язково, одна метиле- МАО», -ОВ5, -МАЗА», -(С1-Свє алкілен)-МАЗВ5, нова група згаданого Сз-С4 алкілену може бути Сі-Св алкілом, галоген(С1і-Св)алкілом або Сз-С7 замінена атомам кисню або атомом азоту, згада- циклоалкілоїя; і ний атом азоту є, необов'язково, заміщеним Ко; Хе, 1 або 2;

ВЗ є Н, Сі-Св алкілом, Сз-С7 циклоалкілом, при умові, що (а) коли КЕ! і ВЗ є обидва фені- фенілом, бензилом, галогеном, -СМ, -ОВ"7, - лами, Р: не є метилом; і (б) коли В' є етокси і 23

СО2В85, -СОМАЗВ», ВЗ? або РУ, згаданий С1-Се ал- є етоксикарбонілом, Р? не є фенілом. кіл, Сз-С7 циклоалкіл, феніл і бензил є, необов'яз- У приведених вище визначеннях, галоген ково, заміщеним галогеном, -СМ, -ОВ5, -СО2В5, - означає фтор, хлор, бром або йод. Якщо не вка-

СОМАЗА?, -ОСОМАЗА5, -МАСО»В, -МА5ВЄ, - зано інше, алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен і алкок-

МАСОВІ, -5С2МА8ЗВА, -«МАЗСОМАЗВ?, -МА55О»В5, си, що містить необхідну кількість атомів вугле-

ВЗ або в; цю, може бути нерозгалуженим або

В? є фенілом, нафтилом або піридилом, ко- розгалуженим. Прикладами алкілу є метил, етил, жен є, необов'язково, заміщеним РУ, галогеном, - н-пропіл, і-пропіл, н-бутил, і-бутил, втор-бутил і т-

СМ, С1-Св алкілом, С1-Свє галогеналкілом, Сз3-С7 бутил. Прикладами алкенілу є етеніл, пропен-1- циклоалкілом, Сі-Св алкокси, -СОМВАЗВ?, ОВ", іл, пропен-2-іл, пропен-3-іл, 1-бутен-1-іл, 1-бутен- 5ОХАЯ, О-(С1-Св алкілен)-СОМАЗВА?, О-(С1-Св ал- 2-іл, 1-бутен-З-іл, 1-бутен-4-іл, 2-бутен-1-іл, 2- кілен)-МАЗУА? або О-(С1-Се алкілен)-ОБЄ; бутен-2-іл, 2-метилпропен-1-іл або 2- кожен РЕ? є, незалежно, або Н, С1і-Св алкілом метилпропен-3-іл. Прикладами алкінілу є етиніл, або Сз3з-С7 циклоалкілом або, коли дві В? групи проп н-1-іл, пропін-З-іл, 1-бутин-1-іл, 1-бутин-З-іл, приєднані до одного атому азоту, ці дві групи узя- 1-бутин-4-іл, 2-бутин-1-іл. Прикладами алкілену є ті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, метилен, 1,1-етилен, 1,2-етилен, 1,1-пропілен, представляють азетидиніл, піролідиніл, піпери- 1,2-пропілен, 2,2-пропілен і 1,3-пропілен. Прикла- диніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, гомопіпера- дами алкокси є метокси, етокси, н-пропокси, і- зиніл або морфолініл, згаданий азетидиніл, піро- пропокси, н-бутокси, і-бутокси, втор-бутокси і т- лідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, бутокси. Прикладами циклоалкілу є циклопропіл, піперазиніл, гомопіперазиніл і морфолініл є, не- циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклоге- обов'язково, заміщеним С1і-Сє алкілом або Сз-С7 птил. Де В! і В? узяті разом утворюють разом з циклоалкілом; атомом азоту і атомом вуглецю піразолу кільця, кожен Ре є, незалежно, або Н, Сі-Св алкілом, до яких вони приєднані, 5- або б-членне кільце. або Сз-С7 циклоалкілом; Коли гетероциклічна група З або Р? приєднана

В" є Сі-Сє алкілом або Сз-С7 циклоалкілом; до кисню, сірки або азоту, гетероциклічної група

ВАЗ є п'яти або шести-ч-леннаю ароматичною ВАЗ або З повинна бути приєднана через атому гетероциклічною групою, що містить (ї) від 1 до 4 вуглецю кільця. Крім того, коли гетероциклічна атомів азоту, або (ії) 1 або 2 атоми азоту і 1 атом група К" приєднана до атому кисню, сірки або кисню або 1 атом сірки, або (ії) 1 або 2 атоми азоту, гетероцикічна група ЕЕ? повинна бути приє- кисню або сірки, згадана гетероциклічна група є, днана через атом вуглецю кільця, що не є сусід- необов'язково, заміщеною галогеном, оксо, -СМ, - нім до гетероатому кільця.

СО, -СОМАУВ?, -БО2 МАВ, -МА?5О»2В?, -ОВУ, - Фармацевтично прийнятними солями сполук

МАВ», -(С1-Св алкілен)-МАВУВ?, Сі-Св алкілом, винаходу (І) є кислотно-адитивні і основноадити- фтор(С1і-Св)алкілом або Сз-С7 циклоалкілом; вні солі.

ВЗ є чотири-семи-членною, насиченою або Придатні кислотно-адитивні солі утворюють- частково ненасиченою гетероциклічною групою, ся з кислот, які утворюють нетоксичні солі і прик- що містить (ії) 1 або 2 атоми азоту, або (ії) 1 атом ладами є гідрохлоридні, гідробромідні, гідройо- азоту і 1 атом кисню або 1 атом сірки, або (ії) 1 дидні, сульфатні, бісульфатні, нітратні, фосфатні, атом кисню або атом сірки, згадана гетероцикліч- гідрофосфатмі, ацетатні, малеатні, фумаратні, на група є, необов'язково, заміщеною оксо, С1-Св лактатні, тартратні, цитратні, глюконатні, сукци- алкілом, Сз-С7 циклоалкілом, -5028?, -«СОМВАЗВУ, - натні, сахаратні, бензоатні, метансульфонатні,

СООВ?, -СО-(С1-Св алкілен)-ОБ? або -СОВ? і, етансульфонатні, бензолсульфоніїтні, пара- необов'язково, заміщеною по атому вуглецю, толуолсульфонатні і памоатні солі. який не є сусіднім з гетероатомом, галогеном, - Придатні основні солі утворюються з основ,

ОВ, -МАЗВ, 0 -МАСОВУ, -МАСООВ, -- які утворюють нетоксичні солі і прикладами є на-

МАЗСОМАЗВ?, -МА?5О2В: або -СМ; трієві, калієві, алюмінієві кальцієві магнієві цинко-

В? є Н, 8, ВУ, ВЗ, С1-Св алкілом, Сз-С7 циИк- ві і діетаноламінові солі. лоалкілом або -(С1-Свє алкіл)-(Сз-С7 циклоалкі- Для ознайомлення з придатними солями (|ди- лом), згаданий Сі-Свє алкіл і Сз-С7 циклоалкіл є, віться Вегде еї аї, 9. Рпагт. з5еї., 66, 1-19, 1977). необов'язково, заміщеним -ОВ?, -ОВ"У, ВВ, ВУ, В'З Фармацевтично прийнятними сольватами або -СОВ'З; сполук формули (І) є їх гідрати. Також до сполук

А" є Н, Сі-Св алкілом або Сз-С7 циклоалкі- формули (І) відносяться їх поліморфи. лом, згаданий Сі-Св алкіл і Сз-С7 циклоалкіл є, Сполуки формули (Ї) можна модифікувати необов'язково, заміщеним -ОВ5, -МАЗВ», - одержавши їх фармацевтично прийнятні похідні

МАСОВУ, -СОМА?РВУ, ВЗ або РУ; по будь-яким функціональним групам сполук.

В": є С1-Сє алкілом заміщеним РУ, ВУ, -ОВУ, - Приклади таких похідних (описані в: Огиде5 ої

СОМ, -МА?СОВ? або -МАЗВ?; Тодау, Моште 19, Митбрег 9, 1983, рр.499-538;

ВЗ є фенілом, необов'язково, заміщеним га- Торісв в Спетізігу, Спарієг 31, рр.306-316; і в логеном, -СМ, -СОВ5, -СОМАЗА», -50О2МАЗВ», - "Оєзідп ої Ргодгтидве" ру г. Випддаага, Еївбемівг,

1985, Спар'іег 1) (описи цих документів включені лін-4-ілметилсм, 2-метилімідазол-1-ілметилом, сюди як посипання) і включають: естери, карбо- піразол-1-ілметилом або 1,2,4-триазол-1- нати естерів, геміестери, фосфоестери, нітроес- ілметилом. тери, сульфатні естери, сульфоксиди, аміди, су- Переважно, ВЕ! коли узятий окремо, є Н, -СНЗз, льфонаміди, карбамати, азо-сполуки, -СноснН», циклопропілом, -СНа.МнНеНІ(4- фосфораміди, глікозиди, етери, ацеталі і кеталі. ціанофеніл), -бСнанеНа(4-фторфеніл), -

Сполука формули (І) може містити один або СнНгМнНОнН»(4-метоксифеніл), -бнгчнеНзі(4- більшу кількість асиметричних атомів вуглецю і аміносульфонілфеніл) або -СнНа.МнеНа(а4- тому існують в двох або більшій кількості стереоі- амінокарбонілфеніл). зомерних форм. Представлений винахід стосу- Переважно, Б2, коли узятий окремо, є Н, С1- ється окремих стереоізомерів сполук винаходу (І) Сеє алкілом, Сз-Сє алкенілом або РУ, згаданий Сі- разом з, коли можливо, їх індивідуальними тау- Се алкіл є, необов'язково, заміщеним галогеном, - томерами, і їх сумішей. ОВ, -ОвВ!г, -СМ, -СО287, -«ОСОМАЗВ?, -«СОМАЗВУ,

Розділення діастереомерів можна здійснити -С(-МА)МАРОВ?, -«СОМАМАВ?, -МАВеВе, -МА?В'2, за допомогою загальновідомих методик, напри- -МАЗСОВ?, -МАЗСОВ?, -МАЗСОВ?, -МАЗСО»ВУ, - клад, за допомогою фракційної кристалізації, МАЗСОМАВ», -6О2МАУВ?, -МА»5О»2ВУ, ВЗ або ВУ. хроматографії або високоефективної рідинної Переважно, Б2, коли узятий окремо, є Н, С1- хроматографії (ВЕРХ) стереоізомерної суміші Сеє алкілом, Сз-Сє алкенілом або РУ, згаданий Сі- сполуки формули (І) або її придатної солі або Сє алкіл є, необов'язково, заміщеним -ОРВ», - похідного, індивідуальний енантіомер сполуки ОвВг, -СМ, -БО287, -СОМА»В», -С(-МАР)МАРОНВУ, - формули (І) також можна одержати з відповідного СОМАЗМА?А?, -МАЯВАЯ, -МАЗВ!?, -МАСОВУ, - оптичночистого інтермедіату або шляхом розді- МАЗСОВ'"2, -МА?СО»ВУ, ВЗ або ву. лення, такого як МЕРХ відповідного рацемату Переважно, Р2, коли узятий окремо, є Н, Сі- використовуючи придатний хіральний носій або Сз алкілом, пропенілом або РУ, згаданий С1-Сз шляхом фракційної кристалізації діастереомер- алкіл є, необов'язково, заміщеним -ОН, -ОСН»5, - них солей одержаних за допомогою реакції від- ОСНа.СНаМАН»?, -СМ, -СО»СНз, -СО2СНеСН»з, - повідного рацемату з придатною оптично- СОМНг, -Ф(-МН)ІМНОН, -«СОМНМН», -МН», -МНОНз, активною кислотою або основою, як прийнятно. -М(СнНз)», -МНенНгСнНгМноСОснН з, -

Переважно, Е! коли узятий окремо, є Н, С1-Сє МНОСН»СН»ОСн:І, -МНоСН2гВУ, -МНСОВ8, /- алкілом, Сз-С7 циклоалкілом або -ОВ", згаданий МНОСОСсНгОоснНЗ, -МНСО»С(Снзі)з, ВЗ або РУ.

Сі-Св алкіл і Сз-С7 циклоалкіл є, необов'язково, Переважно, В, коли узятий окремо, є Н, ме- заміщеним галогеном, -СМ, -ОВ'. 5(0)ХВО, - тил, -СНаСнНАСН:;, -СНоаСМ, -СН»ОСсСН», -

СО»2в'Є. -СОМАЗА?, -ОСОМАЗВО, -МАЗСО»ВО, - СН»СОМН», -СНаСОМНМН», -СНаСО»сСН», (-

МАВ, -МАЗСОВО, -502МАЗАО, -МАСОМАВЄ, СнНСоОсНноснН», -ОНгОо(-МНУМНОН, -СНгСНоОН, -МА?5О2В!? або во, -СнаснгоснН 5», -Сна.СнНоМН»5, -

Переважно, Е! коли узятий окремо, е Н, С1-Св СснгонгянСОсСНнгоОсн», -СНаСнНаМНоСО» ССЗ)», алкілом, Сз-С7 циклоалкілом або -ОВ", згаданий 2-(пірид-2-ілкарбоніламіно)ет-1-илом, 2-(піразин-

Сі-Свє алкіл є, необов'язково, заміщеним галоге- 2-ілкарбоніламіно)ет-1-илом, - ном, «ОВ, -МА'ОВ', -МАЗСОВ'": або Во, Сн. нгосСНносНоМН 5», -бнеСснагМНе Нз, -

Переважно, Е! коли узятий окремо, є Н, С1-С4 Сн. нНХМ(СнНз)г, -«СНаСнНаМнНонНаснН»МнНоСОс нн», - алкілом, циклопропілом або -ОСН»з, згаданий Сі- СнНа.СН.МНонН».сСНн».ОСН:І, -СНаСН(ОН)СН», (3-

Са алкіл є, необов'язково, заміщеним бромом, - гідроксипіразол-5-ілуметилом, 2-гідрокси-1,3,4-

ОН, -О(С1-С2 алкілом), -МА'9В!",-МНСОВ'З або оксадіазол-5-ілметилом, 2-аміно-1,3,4-оксадіазол- в'я, Б-ілом, 5-гідрокси-1,2,4-оксадіазол-3-ілметилом,

Переважно, Е! коли узятій окремо, є Н, -СНЗз, б-гідрокси-2-метилпіримідин-4-ілметилом, 6- -СнаСНз, -СН(СНз)», С(СНз)з, циклопропілом, - гідрокси-2-амінопіримідин-4-ілметилом, 2-

Осн», -СНзОН, -СНгоснН», -СНг8ОСНсСнНз, -СН2Вг, (морфолін-4-іл)ет-1-илом, 2-(4- -СнеМнН», -СН».МНеНз, -Снгем(СнНЗз)», - метилкарбонілпіперазин-1-іл)ет-1-илом, морфо-

СНоМНеНг(циклопропіл),, -«СНаМНСН»СНгОснН», - лін-3-ілметилом, (2-(тетрагідрофуран-2-

СНнаМнНеСнНгсНаМНСОс з, -СНгМнео(А- ілметиламіно)ет-1-илом, 1-метилазетидин-3-ілом ціанофеніл), -СнаМчнео(3-ціанофеніл), - або азетидин-3-ілом.

СН.МнНеНаІ(4-ціанофеніл), ОонгМнНОНнаІ(4- Переважно, Е2, коли узятий окремо, є Н, - фторфеніл), -ОнНа.МнНОНг(4-метоксифеніл), - СН.СНоОН або -СН.СН»МН».

СнНгМнеНаі(4-аміносульфонілфеніл), - Переважно, В! і Р2, коли узяті разом, пред-

СнНоМнНеНаІ(4-амінокарбонілфеніл), - ставляють нерозгалужений Сз-Са алкілен, необо-

СН»МНеОНае(пірид-3-ил), -Снгем(СНз)(4- в'язково, заміщений оксо, де одна метиленова ціанофенілметил), -бнгеж(СснгсСнгон)(4- група згаданого Сз-С4 алкілену замінена атомом ціанофенілметил), 4-метоксипіперидин-1- кисню або атомом азоту, згаданий атом азоту є, ілметилом, 4-амінокарбонілпіперидин-1- необов'язково, заміщеним БО. ілметилом, 4-метилкарбоніламінопіперидин-! - Переважно, К! і 2, коли узяті разом, пред- ілмвтилом, піперазин-1 -ілметилом, 4- ставляють нерозгалужений пропілен, де одна метилпіперазин-1-ілметилом, 4- метиленова група замінена атомом кисню або метилкарбонілпіперазин-1-ілметилом, 4- нерозгалужений бутилен, де одна метиленова метоксиметилкарбонілпіперазин-1-ілметилом, 4- група замінена атомом азоту, згаданий пропілен і метоксикарбонілпіперазин-1-ілметилом, 4- бутилен є, необов'язково, заміщеним оксо і зга- метилсульфонілпіперазин-1-ілметилом, морфо- даний атом азоту є, необов'язково, заміщеним

Во, лом, кожен є, необов'язково, заміщеним галоге-

Переважно, В! і Р, коли у: яті разом, пред- ном, -СМ, -СОВЗ, -СОМАЗВ?, -502МВЗВ5, - ставляють ОСНасСН»г-ї, -СОМнНоНасСНн»-У, МА?БО»2В, -ОВ5, -МАЗА», -(С1-Св алкілен)-МАЗВ»,

СНаМНОСНнгсН»-у СнНаМм(СНз)СНгС Нег-у, она (4- С1-Свє алкілом, фтор(С1і-Св)алкілом або Сз-С7 цик- ціанофенілметил)С Нас Но-У або хонгМ(4- лоалкілом. метоксифенілметил)СНаСНг-У де "х вказує точку Переважно, БЕЗ є імідазолілом, піразолілом, приєднання до атому вуглецю кільця піразолу і'у' 1,2,4-триазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 1,3,4- вказує точку приєднання до атому азоту кільця оксадіазолілом, піридинілом, піразинілом або піразолу. піримідинілом, кожен є, необов'язково, заміще-

Переважно, ЕЗ є Н або Сі-Св алкілом, згада- ним о галогеном, -СМ, -СОВ», -СОМВА5В5, - ний Сі-Св алкіл є, необов'язково, заміщеним га- ЗОМ», -МА»5О» В», «ОВ, -МАУВХ, -(С1-Св алкі- логеном, -СМ, -ОВ85, -СО28?, -СОМВАВ5, - лен)-МАЗА», С1-Св алкілом, фтор(С1-Св)алкілом

ОСОМАЗА?, -МАЗСО»В, -МАЯВЯ, -МАСОВ», - або Сз-С7 циклоалкілом.

ОМА, -«МАЗСОМАУВ», -МА?5О»В», ВЗ або ву. Переважно, РУ є імідазолілом, піразолілом,

Переважно, ЕЗ є Н або Сі-Сеє алкілом. 1,2,4-триазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 1,3,4-

Переважно, ЕЗ є Н або Сі-Са алкілом. оксадіазолілом, піридинілом, піразинілом або

Переважно, ВЗ є Н, -СНз, -СНаСНз, -СН(СНЗз)2 піримідинілом, кожен є, необов'язково, заміще- або -С(СНЗз)з- ним -ОВ5, -МАЗА? або Сі-Св алкілом.

Переважно, ВЗ є -СНз, -СНаСНз, -СН(СНЗз)2 Переважно, РЗ є імідазолілом, піразолілом, або циклопропілом. 1,2,4-триазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 1,3,4-

Переважно, В" є фенілом, чеобов'язково, за- оксадіазолілом, піридинілом, піразинілом або міщеним РУ, галогеном, -СМ, Сі1-Св алкілом, С1-Св піримідинілом, кожен є, необов'язково, заміще- галогеналкілом, Сз-С7 циклоалкілом або Сі-Сє ним -ОН, -МНег або метилом. алкокси. Переважно, ВЗ є о піразол-1-ілом, -2-

Переважно, КЕ" є фенілом заміщеним Р, га- метилімідазол-1-ілом, 1,2,4-триазол-і1-ілом, 3- логеном, -СМ, С1-Св алкілом, С1-Сє галогеналкі- гідроксипіразол-5-ілом, 2-гідрокси-1,3,4- лом, Сз-С7 циклоалкілом або Сі-Св алкокси. оксадіазол-5-ілом, 2-аміно-1,3,4-оксадіазол-5-

Переважно, В" є фенілом заміщеним галоге- ілом, 5-гідрокси-1,2,4-оксадіазол-З-ілом, 2-метил- ном, -СМ або С1-Св алкілом. 4-гідроксипіримідин-б-ілом, 2-аміно-4-

Переважно, Б? є фенілом зам щеним фто- гідроксипіримідин-б-ілом, піридин-З-ілом, піри- ром, хлором, -СМ або метилом. дин-2-ілом або піразин-2-ілом.

Переважно, Б" є З-ціанофенілом, Ш4- Переважно, Р? є азетидинілом, тетрагідропі- хлорфенілом, З3-хлорфенілом, 2-хлорфенілом, 3- ролілом, піперидинілом, азепінілом, оксетанілом, фторфенілом, 2-фторфенілом, 3,5- тетрагідрофуранілом, тетрагідропіранілом, оксе- дихлорфенілом, 2,6-дихлорфенілом, 2,3- пінілом, морфолінілом, піперазинілом або діазе- дихлорфенілом, 2,4-дихлорфенілом, 3,4- пінілом, кожен є, необов'язково, заміщеним оксо, дихлорфенілом, 2,5-дихлорфенілом, 2,6- Сі-Св алкілом, Сз3з-С7 циклоалкілом, -50285, - дифторфенілом, 2,3-дифторфенілом, 3,5- СОМ, -СООВУ, -СО-(С1-Св алкілен)-ОБ: або - дифторфенілом, 2,5-дифторфенілом, 3,5- СОВЗ і, необов'язково, заміщеним по атому вуг- диціанофенілом, З3,5-диметилфенілом, 4-фтор-3- лецю, який не є сусіднім з гетероатомом, галоге- метилфенілом, 3-ціано-4-фторфенілом, 3-ціано- ном, -ОВ85, -МАЗА5, -МАСОВ, -МАСООВ», - 5Б-фторфенілом, 2-хлор-4-ціаанофенілом, З-хлор- МАЗСОМАЗ А», -МА?5О»ВЗ або -СМ. 5-ціанофенілом, 3-ціано-5--метилфенілом або 4- Переважно, Б? є азетидинілом, піпериди- ціано-2,6-диметилфенілом. нілом, тетрагідрофуранілом, піперазинілом або

Переважно, Б" є 3,5-диціанофенілом, 3- морфолінілом, кожен є, необов'язково, заміще- ціано-5--фторфенілом, З-хлор-5-ціанофенілом або ним оксо, С1-Св алкілом, Сз-С7 циклоалкілом, -

З-ціано-з-метилфенілом. В альтернативних пе- 5028, -СОМАРА?, -СООВ?, -СО-(С1-Св алкілен)- реважних формах: ОРЗ або -СОВЗ? і, необов'язково, заміщеним по

Переважно, В" є фенілом, необов'язково, за- атому вуглецю, який не є сусіднім з гетероато- міщеним Р, галогеном, -СМ, С1-Св алкілом, С1-Св мом, галогеном, -ОВ5, -МАЗАВ5, -МАСОВ5, - галогеналкілом, Сз-С7 циклоалкілом, С1-Свє алкок- МАЗСООВ», -МАСОМАЗВ, -МА?5О2В: або -СМ. си, -СОМА?А?, ОВ", 50Х8Я, О-(С1-Св алкілен)- Переважно, Б? є азетидинілом, піпериди-

СОМВАУА?, О-(С1-Сє алкілен)-МА»А? або О-(С1-Св нілом, тетрагідрофуранілом, піперазинілом або алкілен)-ОРЄ; або нафтилом. морфолінілом, кожен є, необов'язково, заміще-

Переважно, В" є фенілом заміщеним Р, га- ним Сі-Св алкілом, -50285, -«СОМАЗВ?, -СООВУ, - логеном, -СМ, С1-Сє алкілом, С1і-Свє галогеналкі- СО-(С1-Сеє алкілен)-ОР? або -СОВЗ і, необов'язко- лом, Сз3з-С7 циклоалкілом, Сі-Сєв алкокси, - во, заміщеним по атому вуглецю, який не є сусід-

СОМАЗА», ОВ, 5ОХА, О-(С1-Св алкілен)- нім з гетероатомом, -ОВ? або -МА?СОВУ.

СОМ», О-(С1-Св алюлен)-МА?А», або О-(С1-Св Переважно, Б? є азетидинілом, піпериди- алкілен)-ОБ. нілом, тетрагідрофуранілом, піперазинілом або

Переважно, ВЗ є піролілом, імідазолілом, пі- морфолінілом, кожен є, необов'язково, заміще- разолілом, 1,2,3-триазолілом, 1,2,4-триазолілом, ним -СНз, -502СНз, -СОМН», -СООСН»з, - тетразолілом, оксазолілом, ізоксазолілом, тіазо- СОоСнНгОосСН» або -СОСН;» і, необов'язково, замі- лілом, ізотіазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 1,3,4- щеним по атому вуглецю, який не є сусіднім з оксадіазолілом, фуранілом, тієнілом, піриди- гетероатомом, -ОСНз або -МНСОСН». нілом, піридазинілом, піримідинілом або піразині- Переважно, РЕ? є 4-метоксипіперидин-1-ілом,

4-амінокарбонілпіперидин-1-ілом, 4- в в метилкарбоніламінопіперидин-1-ілом, піперазин- | в 1-ілом, 4-метилпіперазин-1-ілом, А- -и і () метилкарбонілпіперазин-1-ілом, 4- -к метоксиметилкарбонілпіперазин-1-ілом, 4- в метоксикарбонілпіперазин-1-ілом, 4- або її фармацевтично прийнятна сіль, соль- метилсульфонілпіперазин-1-ілом, морфолін-4- ват або похідне, в якій: ілом, тетрагідрофуран-2-ілом, морфолін-3-ілом, В! є Н, Сі-Св алкілом, -ОС1-Св алкілом, -ОСз- азетидин-3-ілом або 1-метилазетидин-3-ілом. С; циклоалкілом, згаданий Сі1-Св алкіл є, необов'-

Переважно, В" є Н, 28, ВУ, ВІЗ, С1-Св алкілом язково, заміщеним В"; або -(С1-Свє алкіл)-(Сз-С7 циклоалкіл), згаданий В? є Н, Сі-Сз алкілом, пропенілом або С-

Сі-Св алкіл є, необов'язково, заміщеним -ОБНХ, - приєднаним Р", згаданий Сі-Сз алкіл є, необов'-

ОВ", ВУ, ВУ, ВЗ або -СОВ'У. язково, заміщеним -ОН, -ОСНз, -«ОСНгСНеМН», -

Переважно, В" є Н, 28, ВУ, ВЗ, С1-Св алкілом СМ, -бО2сСНз, -«СОМН», -С(-МН)МН»г, -СОМНМН», - або -(С1-Свє алкіл)-(Сз-С7 циклоалкіл), згаданий Мне, -МНСН», -Щ(СНз)», -«МНСНаСнНаМнНСОснН», -

Сі-Св алкіл є, необов'язково, заміщеним -ОВ? або МНОН»СН»ОСН:, -МНСНаВ!», -МНСОВ'5, 0/-

ВЗ. МНСОСНгОсСнН», або в;

Переважно, Б!? є Н, 8, В, ВЗ, -СНу», - ВЗ є С1-Св алкілом;

СНносСНз або -СнНа(циклопропіл), згаданий -СНз і - ВІ є фенілом, необов'язково, заміщеним га-

СНесСнН:» є, необов'язково, заміщеним -ОСНз або логеном, -СМ, С1-Св алкілом, С1-Св галогеналкі- в. лом, Сз-С7 циклоалкілом або Сі-Св алкокси; і

Переважно, Б!? є Н, 8, ВУ, ВЗ, -СНу», - В!5 є азетидинілом, тетрагідрофуранілом,

СнеСНз, -СНгСНгОоСснН», -СНе(циклопропіл), 4- морфолінілом, піперазинілом, піразолілом, окса- ціанофенілметилом, 4-фторфенілметилом, 4- діазолілом, піридинілом або піримідинілом кожен метоксифенілметилом, 4- є, необов'язково, заміщеним -ОН, -МН», оксо або аміносульфонілфенілметилом або 4- Сі-Св алкілом або -СО(С1-Сеє алкілом). амінокарбонілфенілметилом. Переважними окремими сполуками згідно з

Переважно, В!!! є Н або Сі-Сеє алкілом, згада- винаходом є сполуки Прикладів нижче, особливо ний Сі-Св алкіл є, необов'язково, заміщеним - Прикладів 117, 118, 119, 120, 122, 123, 124, 125,

ОВУ, -МА?ВУ, -МАЗСО В, -СОМАЗВУ, В? або РУ. 126, 127 і 128, і їх фармацевтично прийнятні солі

Переважно, В! є Н або Сі-Сеє алкілом, згада- і сольвати. ний Сі1-Св алкіл є, необов'язково, заміщеним - Всі сполуки винаходу (І) можна одержати за-

ОВ? або -МАЗСОВЗ. гальновідомими шляхами, такими як методики

Переважно, В" є Н, -СНз або -СНеСН», зга- описані в загальних способах представлених ни- даний -СНз -СНоСнНз є, необов'язково, заміщеним жче або за допомогою специфічних способів опи- -ОН або -МНСОСН»:». саних в розділі Приклади, або, крім того, за до-

Переважно, В"! є Н, -СНз, -«СНСНаМнНСОСснН» помогою подібних методик. Представлений або -СНСНОН. винахід також охоплює будь-який один або біль-

Переважно, К!2 є С1-С4 алкілом заміщеним шу кількість цих методик для одержання сполук

ВВ, ВУ -ОВ5, -«СОМАЗВ?, -МАСОВЗ або -МАЗ ВУ. формули (І), на додаток до нових проміжних спо-

Переважно, К!2 є С1-С4 алкілом заміщеним лук. Що тут використовуються.

ВУ, -ОВ5, -МАСОВЗ або -МА5АХ. В наступних загальних методиках, В! В2, ВЗ і

Переважно, В! є С1-С2 алкілом заміщеним ВІ є такими як описано раніше для сполуки фор- тетрагідрофуранілом, -ОСНз, -МНСОСНз або - мули (І), якщо не вказано інше.

МН». За винятком, коли або В! або В: є галогеном,

Переважно, В оє 0 -СНеСНоМН», - -ОВ' або -СМ, сполуки формули (І) можна одер-

СН.СнН»ОснН», тетрагідрофуран-2-ілметилом, - жати використовуючи шлях показаний на Схемі 1,

СНа.СНаМноСОс нн» або -СНгОСН». що показана далі.

Переважно, ВІЗ є фенілом заміщеним гало- На Схемі 1, сполуки формули (І) можна оде- геном, -СМ, -СОВ5, -СОМАЗА», -502МВ5В5, - ржати за допомогою конденсування сполуки фо-

МА?БО»2В, -ОВ5, -МАЗА», -(С1-Св алкілен)-МАЗВ», рмули (ІЇ) з сполукою формули

Сі-Свє алкілом, галоген(Сі-Св)алкілом або Сз-С7 НгмМня (М) циклоалкілом. або її сіллю або гідратом, необов'язково, в

Переважно, ВІЗ є фенілом заміщеним гало- присутності кислоти або основи, основою пере- геном, -СМ, -СОМАЗВ?, -БО2МАУВ? або -ОВЗ. важно є третинний амін, такий як триетиламін і

Переважно, Б! є фенілом заміщеним фто- кислотою переважно є оцтова кислота. В типовій ром, -СМ, -«СОМН», -5О02МН» або -ОСН». методиці, розчин сполуки формули (І) в придат-

Переважно, Б!З є 4-ціанофенілом, /3- ному розчиннику, такому як етанол, обробляють ціанофенілом, 4-фторфенілом, 4- сполукою формули (М), або її сіллю або гідратом, метоксифенілом, 4-амінокарбонілфенілом або 4- і, якщо використовують, придатною кислотою або аміносульфонілфенілом. основою, при температурі від кімнатної темпера-

Переважними групами сполук згідно з вина- тури до температури кипіння розчинника. В пере- ходом є всі комбінації переважних визначень для важній методиці, реакційну суміш нагрівають із окремих речовин приведених вище. зворотнім холодильником.

Також переважними згідно з винаходом є сполуки формули (Її)

Схема 1 ступним, або можна одержати за допомогою реа- " " кції сполуки формули ре: ш-- ве; п ВЗСОСсНеВг (х) (в з сполукою формули но о д'оН (М)

Фо | В типовій методиці, розчин сполуки фо- рмули (ХІ) в придатному розчиннику, такому як в й ацетон, обробляють придатною основою, такою о як карбонат цезію, Мі сполукою формули (0). в

Ф о (а) переважній методиці, реакційну суміш нагріва- о ють, наприклад, із зворотнім холодильником. Не- не - й - обов'язково, можна додати нуклеофільний ката-

В цій реакції також може бути використаний лізатор, такий як йодид натрію або йодид функціональні еквіваленти сполуки формули (І). тетрабутиламонію 1;142 й

Це Є сполуки формули (МІ) або (МІЇ), в яких й х, Сполуки формули (ІХ) є або комерційно дос-

Відповідно, кожна є придатною групою, що відхо- тупними, або можна одержати з сполуки форму- дить, переважно -М(С1-Св алкіл)». Найбільш пе- ли реважно-ІМ(СНз)». В'СОСН»гВг (ХІ)) ц " і сполуку формули (ХІ) можна одержати з се (М) сполуки формули (Х) тим же самим шляхом, що і з сполуку формули (МІП). в іо) . Сполуки формули (Ч) можна одержати за до- й ! помогою реакції сполуки формули (ІІ) з сполукою ре (МІ) формули (Х1). о В типовій методиці, розчин сполуки формули вите (І) в придатному розчиннику, такому як ацетон

Таким чином, сполуку формули (І) можна обробляють сполукою формули (ХІ) і придатною одержати за допомогою конденсування 5 сполуку основою, такою як карбонат калію або цезію, і формули (МІ) або (МІ) з сполукою формули (М), нагрівали, переважно із зворотнім холодильни- або її сіллю або гідратом, необов'язково в прису- ком. Необов'язково, можна додати нуклеофіль- тності кислоти або основи, основою переважно є ний каталізатор, такий як йодид натрію або йодид третинний амін, такий як триетиламін і кислотою тетрабутиламонію. переважно є оцтова кислота. В типовій методиці, Сполуки формули (Ії) є або комерційно дос- розчин сполуки формули (МІ) або (МІЇ) в придат- тупними, або можна одержати за допомогою реа- ному розчиннику, такому як етанол, обробляли кції сполуки формули (ІМ) з хлоруючим агентом. В сполукою формули (М), або її сіллю або гідратом, типовій методиці, охолоджений розчин сполуки і, якщо використовують, прийнятною кислотою формули (ІМ) в придатному розчиннику, такому як або основою, при температурі від кімнатної тем- ацетонітрил, обробляють спочатку бромідом тет- ператури до температури кипіння розчинника. В рабутиламонію і хлортриметилсиланом і потім переважній методиці, реакційну суміш нагрівають сухим диметилсульфоксидом. В іншій типовій із зворотнім холодильником. Сполуки формули методиці, сполуку формули (ІМ) обробляють су- (МІ) або (МІЇ) є особливо придатними для синтезу льфурилхлоридом, необов'язково, в присутності сполук формули (І), в якій Р! або РЗ, відповідно, є придатного розчинника, такого як дихлорметан. нН. Сполуки формули (І), в якій Е! або В: є -ОВ7,

Сполуки формули (МІ), вякій В'ЄНІЇ! є ди- можна одержати використовуючи шлях показа- метиламіно, можна одержати за допомогою реа- ний на Схемі 2, що приведена далі, в якій КЗ є Сі- кції сполуки формули (МІ) з диметилформамід- Св алкілом ії 13 є придатною групою, що відхо- диметилацеталем при підвищеній температурі, дить, переважно трифторметансульфонат. переважно приблизно при 1002С. Сполуки фор- На Схемі 2, сполуки формули (1), в якій В! є - мули (МІ), в який В' є Н і І! є диметиламіно, мо- ОВ", можна одержати за допомогою реакції спо- жна одержати за допомогою реакції сполуки фо- луки формули (ХІЇЇ) з спиртом формули рмули (ЇХ) за тих же самих умов, іншими в'он (ХХІ) сполуками формули (МІ) або (МІЇ), в яких /! або 12 в присутності придатного паладієвого каталі- є диметиламіно, можна одержати аналогічно. затору і монооксиду вуглецю. В типовій методиці,

Іти нагрівають суміш сполуки формули (ХІЇ), придат- й ний паладієвий каталізатор, такий як хлорид 1,1"-

Ве (МТ) бісідифенілфосфіно)-фероценпаладію (ІІ), спирту в о формули (ХХІ) і, необов'язково, придатного роз- 4 чинника, такого як М,М-диметилформамід, пере- я " важно приблизно при 50"С, в атмосфері моноо- і (х) ксиду вуглецю, переважно при тиску 345кПа. о

Сполуки формули (МІ!) є або комерційно до-

Схема 2 Хлоркетоестери формули (ХІХ) і (ХХ) є або

В " комерційно доступними, або можна одержати а сх шляхом хлорування відповідного кетоестеру, о ах о 009 наприклад, використовуючи сульфонілхлорид. я о о о Альтернативно, сполуки формули (І), в якій ! В' або З є -ОВ", можна одержати з сполуки фо- 4 4 рмули (ХМ) або (ХМІ), відповідно, за допомогою

І В й " реакції з сполукою формули (ХХІ) за умов дегід- о. о. : ратування, наприклад, використовуючи реакцію о (МІ) ге ом) й ще й ве но Зо Міцунобу. В типовій методиці, розчин сполуки формули (ХМ) або (ХМІ) в придатному розчинни- ку, такому як тетрагідрофуран, обробляють діе- тилазодикарбоксилатом, трифенілфосфіном (Іі в Іс сполукою формули (ХХІ). о он б В: Сполуки формули (І), в якій В' або ВЗ є гало- в Я Ва ом геном, можна одержати за допомогою реакції, ве ЗИМ де но ЗМ де відповідно, сполуки формули (ХМ) і сполуки фор- мули (ХМІ) з придатним галогенуючим агентом. В типовій методиці, сполуку формули (ХМ) або (ХМІ) обробляють РОСІ», необов'язково в присут- хи А ності придатного розчинника, такого як диме- о и о в тилформамід, одержуючи сполуку формули (Її), в

С сам) С хм якій В! або РУ, відповідно, є хлором.

КМ. А іалі ій і -

Мн Ме Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозу. - ра міло, що в багатьох випадках, сполуки формули (І) можна перетворити у інші сполуки формули (І) о) за допомогою трансформації функціональних

Сполуки формули (Хі) можна одержати груп. Наприклад: шляхом модифікування сполуки формули (ХУ). У (а) сполуки формули (І), в якій В? є Н, можна випадку, коли ІЗ є трифторметансульфонатом, перетворити у сполуки формули (І), в якій В? є, придатним модифікуючим агентом є фенілтри- необов'язково, заміщеним Сі1-Сє алкілом, шляхом фламід. В типовій методиці, коли ІЗ є трифтор- реакції з прийнятним алкілуючим агентом. В ти- метансульфонатом, розчин сполуки формули повій методиці, розчин сполуки формули (І), в (ХУ) і придатної основи, переважно триалкіламін, якій В? є Н, в придатному розчиннику, такому як такий як триетиламін, в придатному розчиннику, етанол або М,М-диметилформамід обробляють такому як дихлорметан обробляють фенілтри- алкілбромідом і основою, такою як етоксид на- фламідом. трію або гідрид натрію і нагрівають при темпера-

Сполуку формули (ХМ) можна одержати за турі від кімнатної температури до температури допомогою реакції сполуки формули (ХМІЇ) з спо- кипіння з зворотнім холодильником розчинника. лукою формули (М), або н сіллю або гідратом, Переважною комбінацією є М,М- необов'язково в присутності кислоти або основи, диметилформамід, як розчинник, гідрид натрію, основою переважно є третинний амін, такий як як основа, і кімнатна температура, як температу- триетиламін і кислотою переважно є оцтова кис- ра. Прикладами особливих алкілуючих агентів є лота. В типовій методиці, розчин сполуку форму- бромацетонітрил, етил 4-хлорацетоацетат, метил ли (ХМІЇ) в придатному розчиннику, такому як бромацетат і гідрохлорид хлоретиламіну. Вико- етанол, обробляють сполуку формули (М), або її ристання інших особливих алкілуючих агентів сіллю або гідратом, і, якщо використовують, при- показана в Прикладах нижче; йнятною кислотою або основою, при температурі (б) сполуки формули (І), в якій В', В? або 3 від кімнатної температури до температури кипін- містять естерну групу, можна відновити придат- ня розчинника. В переважній методиці, реакційну ним відновлюючим агентом, таким як алюмогід- суміш нагрівають із зворотнім холодильником. рид літію, одержуючи відповідні сполуки формули

Сполуки формули (ХМІЇ) можна одержати за (), в якій Е!, В2 або ЕЗ містять гідроксигрупу. В допомогою реакції сполуки формули (ХІХ) з спо- типовій методиці, розчин сполуки формули (1), в лукою формули (ХІ). В типовій методиці, розчин якій В, В? або ЕЗ містять естерну групу, в прида- сполуки формули (ХМІЇ) в придатному розчинни- тному розчиннику, такому як діетиловий етер, ку, такому як ацетон, обробляють сполукою фор- обробляють алюмогідридом літію, переважно при мули (Хі) і придатною основою, такою як карбо- охолодженні до температури від -782С до 02С; нат калію або цезію, і нагрівали, переважно із (в) сполуки формули (І), в якій В", В2 або ЕЗ є зворотнім холодильником. Необов'язково, можна заміщеним гетроциклом формули Ве, можна оде- додати нуклеофільний каталізатор, такий як йо- ржати за допомогою стандартних реакцій утво- дид натрію або йодид тетрабутиламонію. рення гетероциклу добре відомих фахівцю (ди-

На Схемі 2, сполуки формули (І), в яких КЗ є - віться, наприклад, Адмапсей Огдапіс Спетівігу,

ОВ", можна одержати з сполуки формули (ХХ) Зга Едйоп, Бу Сегпу Магсп апа Сотргепепвіме тим же самим шляхом, що і сполуку формули (1), Неїегосусіїс Спетівігу, А. В. Каїгіку, С М. Веев, в якій ВЕ! є -ОВ", яку одержують з сполуки фор- Е. Е. М. бсймеп, Моштев 1-11). Наприклад, спо- мули (ХІХ), як описано вище, тшиаїі5 тшапаїв5. луки формули (І), в якій Б? є (2-аміно-6-

гідроксипіримідин-4-іл)уметилом, можна одержати Такі тверді фармацевтичні композиції, напри- шляхом наступної реакції сполуки формули (І), в клад, таблетки, можуть містити такі екціпієнти як якій В2 є Н, з хлорацетоацетатом і потім гідро- мікрокристалічна целюлоза, лактоза, цитрат на- хлоридом гуанідину. Ця і інші подібні реакції трію, карбонат кальцію, дигідрофосфат кальцію, утворення гетероциклу показані в Прикладах ни- гліцин та крохмаль (переважно кукурудзяний, жче; і картопляний або тапіоковий крохмаль), дезінтег- (у) сполуки формули (І), в якій В! або Р є - ратори, такі як гліколяткрохмаль натрію, кроскар-

СО»2В?, де Б? є іншим ніж Н, можна одержати мелозу натрію та деякі складні силікати, а також шляхом перетворення у сполуки формули (Її), в зв'язуючі агенти, такі як полівінілпіролідон, гідро- якій ВЕ! або РЗ, відповідно, є -СО2Н шляхом гідро- ксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), гідроксипропі- лізу. Типову реакцію будуть проводити в придат- лцелюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин і гуміарабік. ному розчиннику, такому як водний етанол або Додатково можуть бути включені лубриканти, такі водний 1,4-діоксан і в присутності основи, такої як як стеарат магнію, стеаринова кислота, гліцерил- гідроксид натрію. Так кислоту можна перетворити бегенат і тальк. у первинний амід за допомогою реакції з аміаком Загальний приклад і придатним конденсуючим агентом, таким як ка- Звичайно рецептура таблетки може типово рбодіїмід, наприклад, дициклогексилкарбодіїмід. містити від приблизно 0,їмг до 500мг активної

Такий первинний амід потім можна перетворити у сполуки, в той час як повна вага таблетки може нітрил шляхом дегідрування придатним дегідра- знаходитись у межах від 5О0мг до 1000Омг. Далі туючим агентом, таким як фосфорилхлорид; і наведено приклад рецептури таблетки: (д) сполуки формули (І), в якій В! або ВЗ є Сі-

Св алкілом, можна перетворити у сполуки фор- інгред«кєнти до вага/вага мули (І), в якій В' або РУ, відповідно, є Сі-Св алкі- Сполука формули або сіль 10,0007 лом заміщеним галогеном (таким як бром), шля- Лактоза 64,125 хом галогенування, використовуючи придатний Крохмаль 21,375 галогенуючий агент. Зазвичай реакцію проводять Натрій кроскармелоза 3,000 в присутності розчинника, такого як галогеналкан Стеарат магнію 1,500 (наприклад дихлорметан) і при кімнатній темпе- ратурі. Придатними галогенуючими агентами є т кількість встановлюється згідно з активністю галогени (наприклад бром) або М-галосукциніміди лікарського засобу (наприклад М-бромсукцинімід).

Сполуки формули (І), що містять -ОН, -МН- або -МН»о групу, можна одержати шляхом зняття Таблетки виготовляють за допомогою стан- захисту з відповідної сполуки, що несе -ОР'! -МР!- дартних методик, наприклад, безпосереднім пре- або -МНР' групу, відповідно, де група Р! є прида- суванням або вологим або сухим гранулюванням. тною захисною групою. Приклади придатних за- Ядра таблетки можуть мати покриття з прийнят- хисних груп будуть очевидні спеціалісту в цій них речовин. галузі (дивіться, наприклад, "Ргоїесііпд дгоцМирз іп Тверді композиції подібного типу можуть бути

Огдапіс бупіпевзіє (бесопа Еайоп)" ру Тнеодога також використані у якості наповнювачів в жела-

М. сгееп апа Реїег С. М. Му/цїв, 1991, дхопп УУпеу тинових або ГОМЦ капсулах. Переважними екці- апа Бопві). Такі сполуки, що несуть «ОР! -МР'!- або пієнтами в цьому випадку є лактоза, крохмаль, -МНР! групу, можна одержати використовуючи целюлоза, молочний цукор або поліетиленгліколі шляхи описані вище, тшаїі5 тшапаїів. з високою молекулярною масою. Для водних су-

Сполуки формули (ІМ), (М) і (ХХІ) є або коме- спензій та/або еліксирів сполуки формули (І) мо- рційно доступними, або легко одержуються за жуть бути об'єднані з різними підсолоджувачами способами відомими фахівцю в цій галузі. або ароматизаторами, барвниками, емульгато-

Сполуки формули (І) можуть призначатись рами та/або суспендуючими агентами, а також з окремо, але зазвичай вони призначаються у су- розріджувачами, такими як вода, етанол, пропі- мішах з фармацевтично прийнятними екціпієнта- ленгліколь та гліцерин, та їх комбінаціями. ми, розріджувачами або носіями, вибраними зва- Сполуки формули (І) також можуть бути вве- жаючи на бажаний шлях введення та звичайну дені парентерально, наприклад, внутрішньовен- фармацевтичну практику. но, внутрішньоартеріально, внутрішньочеревин-

Наприклад, сполуки формули (І) можуть вво- но, інтратекально, інтравентрикулярно, дитись перорально, букально або під язик у фор- інтрауретрально, інтрастернально, інтракраніа- мі таблеток, капсул, мультичастинок, гелів, плі- льно, внутрішньом'язово або підшкірно, або мо- вок, овул, еліксирів, розчинів або суспензій, які жуть бути введені вливанням або за допомогою можуть містити ароматизатори або барвники, для впорскування. Для парентерального введення їх безпосереднього, уповільненого, модифіковано- краще використовувати у формі стерильних вод- го, затриманого, комбінованого, контрольованого них розчинів, які можуть містити інші речовини, або пульсуючого вивільнення. Сполуки формули наприклад, достатню кількість солей або глюкози, (І) також можуть бути введені у вигляді дозованих що робить розчин ізотонічним з кров'ю. Водні форм, що швидко диспергуються або розчиня- розчини повинні бути прийнятно забуферені (пе- ються, або у формі високоенергетичної дисперсії реважно до рівня ріНЗ3-9), якщо це необхідно. або часточок з покриттям. Придатні рецептури Приготування придатних парентеральних рецеп- сполук формули (І) можуть мати покриття або не тур в стерильних умовах легко проводиться шля- мати, як бажано. хом стандартних фармацевтичних методик, відо-

мих фахівцям у цій галузі. Для місцевого призначення на шкіру, сполуки

Для перорального і парентерального введен- формули (І) можуть бути виготовлені у формі ня пацієнтам, які є людьми, денний рівень дозу- мазі, яка містить активну сполуку суспендовану вання сполук формули (І) звичайно буде знахо- або розчинену в, наприклад, суміші однієї або диться у межах від 0,01 до ЗОмг/кг, переважно від більше наступних речовин: мінерального масла, 0,01 до 5мг/кг (в одній або розподіленій дозі). рідкого вазеліну, медичного вазеліну, пропіленг-

Отже, наприклад таблетки або капсули спо- ліколя, сполук поліоксиетилену поліоксипропіле- лук формули (І) можуть містити від їмг до 500мг ну, емульгуючого воску і води. Альтернативно, активної сполуки для одноразового введення, вони можуть бути виготовлені у формі придатно- або двічі, або більше разів, як придатно. Лікар у го лосьйону або крему, суспендовані або розчи- будь-якому випадку визначить ту дозу, яка буде нені у, наприклад, суміші однієї або більше на- найбільш прийнятною для кожного окремого па- ступних речовин: мінерального масла, цієнта і яка буде варіюватися в залежності від сорбітмоностеарату, поліетиленгліколя, рідкого віку, ваги та реакції окремого пацієнта. Вищена- парафіну, полісорбату 60, цетилових естерів, ведені дози є прикладами середнього випадку. воску, цетеарилового спирту, 2-октилдодеканолу,

Можуть мати місце індивідуальні випадки, коли бензилового спирту і води. вищий або нижчий рівень доз є більш прийнят- Сполуки формули (І) можуть також бути ви- ним Її такі дози знаходяться в межах цього вина- користані у комбінації з циклодекстрином. Цикло- ходу. Фахівцю повинно бути зрозуміло, що при декстрини відомі утворенням комплексів вклю- лікуванні деяких станів сполуки формули (І) мо- чення та сполук невключення із молекулами жуть використовуватись в одиничній дозі, тобто, лікарського засобу. Утворення комплексу лікарсь- як потрібно або бажано. кий засіб-диклодекстрин може модифікувати роз-

Сполуки формули (І) можуть призначатись ін- чинність, швидкість розчинення, біодоступність траназально або шляхом інгаляції і зручно вво- і/або стійкість молекули лікарського засобу. Ком- дяться із інгалятора, що містить сухий порошок, плекси лікарський засіб-циклодекстрин є, зага- або аерозольного спрею з герметичного контей- лом, придатними для майже всіх дозованих форм нера, насосу, пульверизатора або розпилювача із і шляхів призначення. Як альтернатива утворен- використанням або ні придатного пропеланту, ню комплексу з лікарським засобом, циклодек- наприклад дихлордифторметану, трихлорфтор- стрин може бути застосований у якості допоміж- метану, дихлортетрафторетану, гідрофторалка- ної домішки, наприклад, у якості носія, ну, такого як 1,1,1,2-терафторетан (НЕА 134А розріджувача або розчинника. У більшості випад- (говарний знак) або 1,1,1,2,3,3,3- ків застосовують альфа-, бета- і гама- гептафторпропан (НЕА 227ЕА Гговарний знакі|), циклодекстрини, прийнятні приклади описані |в діоксид вуглецю або інші придатні гази. У випадку МО-А-91/11172, МО-А-94/02518 і М/О-А- аерозолю, який знаходиться під тиском, дозована 98/551481). одиниця може бути визначена шляхом забезпе- Повинно бути зрозуміло, що всі посилання на чення його клапаном, що вивільнює визначену лікування включають зцілювальне, паліативне і кількість. Герметичний контейнер, насос, пульве- профілактиче лікування. ризатор або розпилювач може містити розчин Пероральне введення є переважним. або суспензію активної сполуки, наприклад, за- Включеними в межі границь представленого стосовуючи суміш етанолу та пропеланту у якості винаходу є втілення, що включають спільне вве- розчинника, яка може додатково містити лубри- дення сполуки представленого винаходу з одним кант, наприклад триолеат сорбіту. Капсули і кар- або більшою кількістю додаткових терапевтичних триджі (виготовлені, наприклад, з желатину) для агентів, і композицій, що містять сполуки пред- використання в інгаляторі або інсульфлаторі мо- ставленого винаходу разом з одним або більшою жуть містити порошкоподібну суміш сполуки згід- кількістю додаткових терапевтичних агентів. Такі но з даним винаходом і придатну порошкоподібну комбіновані терапії є особливо корисними для основу, таку як лактоза або крохмаль. попередження і/або лікування інфекції ВІЛ і за-

Альтернативно, сполуки формули (І) можуть лежних ретровірусів, які можуть швидко розвива- призначатись у формі супозиторію або песарію, тись в стійких штамах до будь-яких монотерапій. або вони можуть призначатись місцево у формі Альтернативно, додаткові терапевтичні агенти гелю, гідрогелю, лосьйону, розчину, крему, мазі можуть бути бажані для лікування захворювань, або присипки. Сполуки формули (І) можуть приз- які є наслідком від або супроводжуються захво- начатись дермально або трансдермально, на- рюванням, що лікується сполукою представлено- приклад, у вигляді пластиру на шкіру. Вони мо- го винаходу. Наприклад, при лікуванні ВІЛ або жуть також призначатись окулярним, залежної ретровірусної інфекції, може бути бажа- пульмонарним або ректальним шляхами. но додаткове лікування опортуністичними інфек-

Для офтальмологічного застосування, сполу- ціями, неоплазмами і іншими станами, які мають ки можуть бути виготовлені у формі тонкозмеле- місце в результаті стану імунопорушення у паціє- них суспензій в ізотонічному, заданого рівня рн, нтів, що лікуються. стерильному соляному розчині, або, переважно, Переважні комбінації представленого вина- ізотонічних стерильних соляних розчинів з зада- ходу включають одночасне або послідовне ліку- ним рівнем рН, необов'язково, у комбінації з кон- вання сполукою формули (І), як визначено вище, сервантами, такими як бензалконій хлорид, і Аль- або її фармацевтично прийнятною сіллю, і: тернативно, вони можуть бути виготовлені у (а) одним або більшою кількістю інгібіторів формі мазі, на основі вазеліну. зворотної транскриптази, таких як зидовудин,

диданозин, залцитабін, ставудин, ламівудин, русів (ТСІО5О 10'"/мл) додавали до 106 клітин і абакавір і адефовір; інкубували протягом 1 години при 37"С. Клітини (б) одним або більшою кількістю ненуклеози- потім двічі промивали ЕТС і ресуспендували в дних інгібіторів зворотної транскриптази, таких як культуральному середовищі до густини невірапін, делавірдин і ефавіренз; 2,2х105клітин/мл. 180мкл цих інфікованих клітин (в) одним або більшою кількістю інгібіторів переносили у лунки 96 луночного планшету, що

ВІЛ протеази, таких як інданівір, рітонавір, сак- містять сполуки. вінавір і нелфінавір; 4) Планшети інкубували в СО?» інкубаторі при (у) одним або більшою кількістю антагоністів 37"С протягом 4 днів. Визначали ступінь загибелі

ССР, таких як ТАК-779; клітин використовуючи наступні рекомендації (д) одним або більшою кількістю антагоністів (СеПТйег 965 ОСуеои Моп-ВНаадіоасіїме Авзау-

СХетя, таких як АМО-3100; Рготеда (кат Ме:55430)). Концентрацію, при якій (е) одним або більшою кількістю інгібіторів ін- сполука інгібує цитотоксичну дію вірусу на 5095 тегрази; виражали як ЕСво. (є) одним або більшою кількістю інгібіторів ві- Таким чином винахід забезпечує: русного злиття, таких як Т-20; () сполуку формули (І) або її фармацевтично (ж) одним або більшою кількістю досліджених прийнятну сіль, сольват або похідне; (її) спосіб лікарських засобів, таких як тризивір, КМІ-272, одержання сполуки формули (І) або її фармацев- ампренавір, СМУ-33908, РТС, РМРА, 5-1153, тично прийнятної солі, сольвату або похідного;

МкКо-442, М5О-204, М5Н-372, ОМРАБ5О, РМИО- (її) фармацевтичної композиції, що містить 140690, АВвТ-378, КМІ-764, ЮРО-083, ТМО-120 сполуку формули (І) або її фармацевтично при- або ТМО-125; або йнятну сіль, сольват або похідне, разом з фар- (3) одним або більшою кількістю антигрибко- мацевтично прийнятним екціпієнтом, розріджува- вих або антибактеріальних агентів, таких як флу- чем або носієм; коназол. (м) сполуку формули (І) або її фармацевтич-

Активність сполук винаходу як інгібіторів зво- но прийнятну сіль, сольват або композицію, для ротної транскриптази і як агентів для лікування використання як медикаменту;

ВІЛ інфекцій можна виміряти використовуючи (м) сполуку формули (І) або її фармацевтично наступні дослідження. прийнятну сіль, сольват або композицію, для ви-

А. інгібування оберненої транскриптази ВІЛ-1 користання як інгібітора або модулятора оберне-

Активність сполуки винаходу по відношенню ної транскриптази; оберненої транскриптази можна визначити на- (м) сполуку формули (І) або її фармацевтич- ступним чином. Використовувану очищену реко- но прийнятну сіль, сольват або композицію, для мбінантну обернену транскриптазу ВІЛ-1 (ВТ, ЕС, при лікуванні ВІЛ, або генетичнозалежного рет- 2.1.1.А49) одержували шляхом експресування ровірусу, інфекції або обумовленого синдрому

Езспегіспіа Соїї, для дослідження великої кілько- набутого імунодефіциту (СНІД); сті зразків зазвичай використовують 96-луночний (мі) використання сполуки формули (Її) або її планшет, що містить досліджувану систему- фармацевтично прийнятної солі, сольвату або

Полі(гА)-оліго(дТ) обернена транскриптаза |(ЗНІ- композиції, для виготовлення медикаменту, що

ЗРА (Атегзпат МК9УО20) або досліджувану сис- інгібує або модулює обернену транскриптазу; тему ІЗНІ-флешплейт (МЕМ-ЗМР 103) ї наступні (мії) використання сполуки формули (І) або її рекомендації по виготовленню. Сполуки розчиня- фармацевтично прийнятної солі, сольвату або ли в 10095 ДМСО і розводили прийнятним буфе- композиції, для виготовлення медикаменту для ром до кінцевої концентрації ДМСО 5595. |нгібітор- лікування ВІЛ, або Е генетично-обумовленого ну активність виражали як відсоток інгібування ретровірусу, інфекції або обумовленого синдрому відносно контрольного ДМСО. Концентрація при набутого імунодефіциту (СНІД); якій сполуки інгібують обернену транскриптазу на (їх) спосіб лікування ссавця, включаючи лю- 5096 виражали як ІСво сполуки. Сполуки Прикла- дину, з використанням інгібітору або модулятору дів 7, 20 і 51, при дослідженні з використанням оберненої транскриптази, що полягає у введенні описаної вище методики, мали значення ІСво, згаданому ссавцю ефективної кількості сполуки відповідно, 39000, 3200 і 2498 наномоль. формули (І) або її фармацевтично прийнятної

Б. Дослідження культури клітин Анти-Вірус солі, сольвату або композиції; імунодефіциту Людини (ВІЛ-1) (х) спосіб лікування ссавця, включаючи лю-

Активність анти-ВІЛ підібраних Прикладів ви- дину, що страждає на ВІЛ, або генетично- находу досліджували за допомогою наступної обумовлений ретровірус, інфекцію або обумов- методики. лений синдрому набутого імунодефіциту (СНІД), 1) Клітини З,иртТ1 культивували в середовищі що полягає у введенні згаданому ссавцю ефек-

АРМІ-640 доповненому 1095 ембріональної теля- тивної кількості сполуки формули (І) або її фар- чої сироватки і розділяли, так що вони були в мацевтично прийнятної солі, сольвату або компо- фазі росту на день використання. зиції; і 2) Сполуки розчиняли в 10095 ДМСО і розво- (хі) деякі нові проміжні сполуки описані тут. дили згаданим вище культуральним середови- Наступні Приклади розкривають одержання щем до заданих концентрацій і розносили як сполук формули (І). Синтез деяких проміжних 20мкл аліковати у 9б-луночні мікротитровані сполук, що тут використовуються, описується в планшети (кінцева концентрація ДМСО 0,190). розділі Приготування, що приведений після роз-

З) Одержані інфіковані клітини, 10Омкл КЕ ві- ділу Приклади.

ІН спектри ядерного магнітного резонансу (461мг, 3,07ммоль) додавали послідовно до роз- (ЯМР) у всіх випадках відповідали запропонова- чину, що перемішується, хлоркетону Приготуван- ним структурам. Характеристичні хімічні зсуви (5) ня 2 (500мг, З3,07ммоль) в ацетоні (15мл), при приводили в мільйонних частках відносно тетра- кімнатній температурі і в атмосфері азоту, одер- метилсилану використовуючи загальновідомі жуючи оранжево/червону суспензію. Суміш нагрі- абревіатури для позначення основних піків: на- вали із зворотнім холодильником протягом 2290 приклад с, синглет; д, дублет; т, триплет; к, квар- годин одержуючи жовту суспензію. Після охоло- тет; м, мультиплет; ш, широкий. Використовували дження суміш розводили водою (10мл) і ацетон наступні скорочення: ВРМС, високороздільна видаляли при пониженому тиску в пароуловлю- масспектроскопія; ВЕРХ, високоефективна рі- вач (увага: можлива присутність залишків сльозо- динна хроматографія; яСе, ядерний ефект Овер- гінної речовини). Залишок розводили 2М хлорво- хаузера; Тпл., температура плавлення; СОСіз, дневою кислотою і екстрагували дихлорметаном дейтерохлороформ; О6-ДМСО, дейтеродиметил- (1 (20мл, 2 (10мл). Об'єднані органічні шари про- сульфоксид; СОзОЮ0, дейтерометанол. Коли ви- мивали насиченим водним розчином хлориду користовувалась тонкошарова хроматографія натрію (20мл), сушили над сульфатом магнію, (ТШХ), це означає що вона проводилась на ТШХ фільтрували і концентрували при пониженому силікагелі використовуючи платівки з силікагелем тиску одержуючи неочищений 4-(3,5- 60 Ргві, Ві є відстанню, що проходить сполука дихлорфенокси)-3,5-гептандіон як оранжеве мас- відокремлюючись від фронту розчинника на ТШХ ло (777мг). Порцію неочищеного /-4-(3,5- платівці. дихлорфенокси)-3,5-гептандіону (250мг, пр.

Приклад 1 0,865ммоль) розчиняли в етанолі (8,бмл) і обро- 2-І4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диметил-1 н- бляли 2-гідроксиетилгідразином (б5мкл, піразол-1-іл|еєтанол 0,951ммоль). Одержаний розчин нагрівали із зво- са ротнім холодильником протягом 16 годин одер- жуючи червоний розчин. Після охолодження, су- сн, міш концентрували при пониженому тиску і о залишок розчиняли в дихлорметані (20мл). Оде- ро ржаний розчин промивали 2М хлорводневою ки- но он слотою (1Омл), 1М розчином гідроксидом натрію 2-Гідроксиетилгідразин (21,5мкл, (ТОмл) ії насиченим водним розчином хлориду 0,316ммоль) додавали до розчину, що перемішу- натрію (1Омл), сушили над сульфатом магнію, ється, б-дикетону Приготування 100 (75Мг, фільтрували і концентрували при пониженому 0,287ммоль) в етанолі (2,9мл) при кімнатній тем- тиску одержуючи оранжеве масло (102мг). Не- пературі в атмосфері азоту і одержаний оранже- очищений продукт очищали за допомогою флеш вий розчин нагрівали із зворотнім холодильником хроматографії на силікагелі використовуючи В протягом 18 годин. Після охолодження, суміш якості елюенту метанол:дихлорметан (5:95, об'є- концентрували при пониженому тиску. Залишок мних) одержуючи вказану в заголовку сполуку розчиняли в дихлорметані (20мл) і промивали 2М одібну тверду речовину при соя у віско- хпорводневою кислотою (ТОмл) і насиченим вод- "Н-ЯМР (400МГЦц, СОС»): 5-1,08 (т, ЗН), 1,12 розчином хлориду натрію (1Омл) і потім су шили над сульфатом магнію, фільтрували і кон- (т, ЗНУ, 2,38 (к, 2Н), 2,48 (К, 2Н), 3,69 (ше, 1Н), центрували при пониженому тиску одержуючи 4,02 (м, 4Н), 6,76 (с, 2Н), 6,97 (с, 1н). й в'язке оранжеве масло. Неочищений продукт НРМЄС (терморозпилення): т/х МН") 329. очищали за допомогою флеш хроматографії на Приклад З й й силікагелі використовуючи в якості елюенту пен- 4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол тан:етилацетат (10:1, об'ємних) потім дихлорме- сі тан одержуючи вказану в заголовку сполуку (32мг) як білий порошок, Тпл. 114-11576. сн, "Н-ЯМР (400МГуц, СОСІ»): 6-2,08 (с, ЗН), 2,10 о (с, ЗН), 3,30 (т, 1Н), 4,06 (м, 4Н), 6,79 (с,2Н), 7,01 не - (с, 1Н). !

НРМС (терморозпилення); т/г МН) 301. Суміш хлоркетону Приготування 2 (г,

Мікроаналіз: Знайдено: С, 51,76; Н, 4,64; М, 30,8ммоль), З,5-дихлорфенол (5г, 30,8мМмоль), 9,20. СізНі«О2М2О» необхідно С, 51,85; Н, 4,69; М, карбонат цезію (10г, 30,8ммоль) і ацетон (40мл) 9,309. нагрівали із зворотнім холодильником протягом

Приклад 2 18 годин. Після охолодження, тверду речовину 2-І4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- видаляли фільтруванням і промивали дихлорме- піразол-1-іл|етанол таном (100мл). Об'єднані фільтрати концентру- а вали при пониженому тиску. Неочищений продукт розчиняли в етанолі (20мл), додавали гідразингі- лу драт (1,5мл, 30,8ммоль) і суміш нагрівали при й ба 60"С. протягом 30 хвилин в атмосфері азоту. Пі- ке сля охолодження, суміш концентрували при по- не тм М он ниженому тиску і залишок очищали за допомогою 3,5-Дихлорфенол (501мг, 3,07ммоль), карбо- флеш хроматографії на силікагелі використовую- нат калію (467мг, 3,38мМмоль) і йодид натрію чи в якості елюенту етер:пентан (1:1, об'ємних)

одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,5г) як (бОмг) як білу тверду речовину, Тпл. 142-14476. жовте масло, яке тверділо при стоянні даючи ІН-ЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 6-0,89 (ЗН, т). жовту тверду речовину, Тпл. 114-11576. 0,99 (ЗН, т), 2,26 (2Н, ю), 2,45 (2Н, ю), 5,01 (2Н, с),

ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6-1,15 (6Н, т), 2,48 5,19 (1Н, с), 6,88 (2Н, с), 7,21 (1Н, с). (АН, кю), 6,78 (2Н, с), 6,95 (1Н, с). НРМС (електророзпилення): т/2 (М-Н"У) 379.

НРМС (терморозпилення): т/з2 (МН"| 285. Мікроаналіз: Знайдено: С, 55,39; Н, 4,72; М,

Мікроаналіз: Знайдено: С, 54,93; Н, 5,05; М, 14,69. С17НівСі2МаО» необхідно С, 53,56; Н, 4,76; 9,94. СізНі«Сі2М2О необхідно С, 54,75; Н, 4,95; М, М, 14,6996. 9,829. Приклад 6

Приклад 4 6-14-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н-

І4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- піразол-1-ілметил)-2-метил-4(ЗН)-піримідинон піразол-1-іл|Іацетонітрил а с сн, сн, о, й - но г ке с. У

Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, 47Омг, р 11,6ммоль) додавали до розчину, що перемішу- Суміш естеру (140мг, 0,34ммоль) Приготу- ється, 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- вання 3, гідрохлориду ацетамідину (95мг, піразолу (Зг, 10,5ммоль, Приклад 3) в сухому 1,0ммоль), етоксиду натрію (68мг, 1,Оммоль) і

М,М-диметилформаміді (20мл) при 0"С в атмос- етанолу (5мл) перемішували і нагрівали при 707С фері азоту. Суміш перемішували протягом 5 хви- протягом 1 години в атмосфері азоту. Після охо- лин під час чого виділявся водень і потім додава- лодження, суміш концентрували при пониженому ли бромацетонітрил (0,81мл, 11,6ммоль). Жовтий тиску. Одержане масло розчиняли в дихлормета- розчин ставав темно-коричневим і утворювався ні (Хомл), промивали водою (20мл), сушили над осад. Додавали ще сухого М,М- сульфатом магнію і концентрували при пониже- диметилформаміду (5мл) для злиття розчиненню ному тиску одержуючи вказану в заголовку спо- і через 45 хвилин реакційну суміш гасили додаю- луку як білу піну (100мг). чи воду (Імл). Суміш розділяли між водою "Н-ЯМР (З300МГЦц, СОСІв): б-1,10 (ЗН, т), 1,19 (15Омл) і діетиловим етером (2 (150мл). Об'єдна- (ЗН, т), 2,48 (7Н, м), 5,08 (2Н, с), 5,72 (1Н,с), 6,82 ні органічні шари промивали водою (5О0мл) і наси- (2Н,о), 7,03 (1Н,о). ченим водним розчином хлориду натрію (100мл), НРМС (терморозпилення): т/х (МН) 407. сушили над сульфатом магнію і концентрували Приклад 7 при пониженому тиску. Неочищений продукт 2-Аміно-6-1|4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил- очищали за допомогою флеш хроматографії на 1Н-піразол-1-іл|метил)-4(ЗН)-піримідинон силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- а лорметан одержуючи вказану в заголовку сполу- ку (3,2 г) як жовтий порошок, Тпл. 70-7276. лу сн, "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 6-1,14 (6Н, м), 2,38 4 (2Н, ю, 2,56 (2Н, кю), 4,92 (2Н, с), 6,75 (2Н,с),7,00 -й- (1Н,о). но с -

Мікроаналіз: Знайдено: С, 55,43; Н, 4,69; М, о 12,71. Сі5Ні5Сі2МзО необхідно С, 55,57; Н, 4,60; уч

М, 12,9695. ня

Приклад 5 Суміш естеру (150мг, 0,365ммоль) з Приготу- 5-(4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- вання З і гідрохлориду гуанідину (104мг, піразол-1-іл|метил)-1Н-піразол-3-ол 1,08ммоль) і етоксиду натрію (7Змг, 1,08ммоль) в сі етанолі (мл) перемішували і нагрівали при 707 протягом З годин в атмосфері азоту. Після охо- сн, лодження суміш концентрували при пониженому о тиску і одержане масло розчиняли в дихлормета- щу. ні (ХОмл), промивали водою (20мл), сушили над не т с- сульфатом магнію і концентрували при пониже- пох ному тиску. Неочищений продукт очищали за мон допомогою хроматографії на силікагелі викорис-

Суміш естеру (120мг, 0,29ммоль) Приготу- товуючи в якості елюенту дихлорме- вання 3, гідразингідрату (16мг, 0,29ммоль) і ета- тан:метанол:аміак (90:10:11, об'ємних) одержуючи нолу (змл) перемішували і нагрівали при 607 вказану в заголовку сполуку як білу тверду речо- протягом 2 годин в атмосфері азоту. Після охо- вину (ЗОмг), Тпл. 238-24020. лодження, суміш концентрували при пониженому ІН-ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв): 6-0,91 (ЗН, т), тиску і одержану білу тверду речовину перемішу- 0,99 (ЗН, т), 2,29 (2Н, ю), 2,44 (2Н, кю), 4,75 (1Н, с), вали в етилацетаті і потім збирали фільтруван- 4,81 (2Н, с), 6,58 (2Н, ше), 6,87 (2Н, с), 7,22 (1Н, ням одержуючи вказану в заголовку сполуку с).

НРМС (терморозпилення): т/2 МН") 408. с. сі

Приклад 8 с сн, 2-І4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- 4 піразол-1-ілІ|І-Н-гідроксиетанімідамід ке «лу о й щі 1,1-Карбонілдіїмідазол (71мг, 0,44ммоль) до- 7 давали до розчину, що перемішується, кислоти ну у (125мг, 0,3бммоль) Приготування 4 в сухому М,М-

НМ он диметилформаміді при кімнатній температурі і

Гідрохлорид гідроксиламіну (1,1г, 15,8ммоль) реакційну суміш перемішували протягом 30 хви- і карбонат калію (2,1г, 15,2ммоль) додавали до лин. Додавали концентрований водний аміак суспензії нітрилу (1г, 3,1 ммоль) Прикладу 4 в су- (а-о,880г/см? пр. 0,1мл, пр. 1,8ммоль) додавали і міші метанол (25мл) і вода (1Омл), яку потім на- перемішували вміст протягом 10 хвилин. Розчин- грівали із зворотнім холодильником протягом З ник видаляли при пониженому тиску і залишок днів. Після охолодження, суміш екстрагували розділяли між водою (1Омл) і етилацетатом дихлорметаном (2 (250мл) і об'єднані органічні (1Омл). Органічний шар концентрували при пони- шари промивали насиченим водним розчином женому тиску Її залишок очищали за допомогою хлориду натрію (100мл), сушили над сульфатом хроматографії на силікагелі, використовуючи в магнію, фільтрували і концентрували при пони- якості елюенту етилацетат, одержуючи вказану в женому тиску одержуючи продукт як білу тверду заголовку сполуку як білу тверду речовину (бОмг), речовину (1,1г), Тпл. 128-13076. Тпл. 164-166. "Н-ЯМР (З3О0МГЦц, СОзО0): 6б-1,10 (6Н, м), "Н-ЯМР (З00МГу, СОСІ з): 621,15 (ВН, м), 2,50 2,40 (2Н, ю), 2,60 (2Н, ю), 4,65 (2Н, с), 6,90 (АН, м), 4,70 (2Н, с), 5,50 (ІН, ш с), 6,21 (ІН, ш с), (2Н,с),719(1Н с). 6,78 (2Н, с), 7,04 (1Н, с).

НРМС (електророзпилення): т/2 (МН 357. НРМЄС (терморозпилення): т/2 (МН") 342.

Приклад 9 Приклад 11

Метил 1(|4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- 2-(4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- піразол-1-іл|Іацетат піразол-1-іл|Іацетогідразид сі йод ; сн, сн, а. о. - ва м ра у не і о

Метилбромацетат (984мкл, 1Оммоль) і потім Гідразингідрат (520мкл, 10,9ммоль) додавали гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, 801мг, до розчину естеру (780мг, 2,18ммоль) Прикладу 9 20,1ммоль) додавали до розчину, що перемішу- в етанолі (25мл) і одержану суміш нагрівали із ється, піразолу (2,6г, 9,12ммоль) Прикладу З в зворотнім холодильником протягом 18 годин. сухому М,М'-диметилформаміді (25мл) при 02С в Після охолодження, осад збирали фільтруванням атмосфері азоту. Після перемішування протягом і промивали етером (50мл) одержуючи вказану в 1 години при 0"С додавали лід-вода (100мл) і заголовку сполуку (550г) як білу тверду речовину, суміш екстрагували етером (3 (5Омл). Об'єднані Тпл. х25076. етерні шари сушили над сульфатом магнію, фі- "Н-ЯМР (ЗО00МГцу, СОзО0): 6-1,10 (ВН, м), льтрували і концентрували при пониженому тис- 2,39 (2Н, ю, 2,55 (2Н, ю, 4,72 (2Н, с), 6,93 ку. Залишок очищали за допомогою флеш хрома- (2Н,с),7,09 (1Н с). тографії на силікагелі використовуючи в якості НРМЄС (електророзпилення): т/2 (МН"У) 357. елюенту етилацетатяпентан (20:80, об'ємних) Приклад 12 одержуючи вказану в заголовку сполуку (780мг) 5-4Ц4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н- як жовте масло, яке частково кристалізувалось піразол-1-іл|метил)-1,3,4-оксадіазол-2 (ЗН)-он при стоянні. сі

І"Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 6-1,10 (6Н, м), 2,44 (АН, м), 3,78 (ЗН, с), 4,80 (2Н, с), 6,69 (2Н, с), сне 6,99(1Н, с). що

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 357. но ве

Приклад 10 Кк 2-І4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- "К о піразол-1-ілІацетамід Розчин, що перемішується, гідразиду (275МГ, 0,77ммоль) Прикладу 11 і 1,1"-карбонілдіїмідазол 187мг, 1,16бммоль) в діоксані (5Омл) нагрівали із зворотнім холодильником протягом 18 годин.

Після охолодження, суміш концентрували при пониженому тиску і залишок розчиняли в дихло-

рметані (5Омл) і промивали водою (25мл). Орга- днів. Одержаний розчин розводили 2М водною нічний шар сушили над сульфатом магнію, філь- хлорводневою кислотою (20мл) і екстрагували трували і концентрували при пониженому тиску. етилацетатом (2х50мл). Об'єднані органічні шари

Залишок очищали за допомогою флеш хроматог- промивали насиченим водним розчином хлориду рафії на силікагелі використовуючи в якості елю- натрію (5Омл), сушили над сульфатом магнію, енту дихлорметан:метанол (95:5, об'ємних) оде- фільтрували і випарювали при пониженому тиску ржуючи вказану в заголовку сполуку (112мг) як одержуючи жовте масло. Масло очищали за до- білу тверду речовину Тпл. 138-142. помогою колонкової флеш хроматографії на силі-

ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-1,10 (6Н, м), 2,40 кагелі використовуючи в якості елюенту пен- (2Н, ю), 2,55 (2Н, кю), 5,07 (2Н, с), 6,76 (2Н, с), 6,98 тан:етилацетат (50:50, об'ємних) одержуючи білу (ТН, с), 10,45 (ІН, ш с). тверду речовину. Тверду речовину розчиняли в

НРМС (електророзпилення): т/з: (МН"| 383. суміш тетрагідрофурану (Імл) і 1М водного роз-

Приклад 13 чину гідроксиду натрію (1Омл) і потім нагрівали із 2-(4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- зворотнім холодильником протягом 24 годин. піразол-1-іл|єстиламін Одержаний розчин розводили 2М хлорводневою сі кислотою (20мл) і екстрагували дихлорметаном (2х5Омл). Об'єднані органічні шари промивали сн, насиченим водним розчином хлориду натрію ве (5Омл), сушили над сульфатом магнію, фільтру- пери чи вали і випарювали при пониженому тиску одер- ни "і Мн, жуючи вказану в заголовку сполуку (113мг) як

Суміш піразолу (390мг, 1,37ммоль) Прикладу білу тверду речовину Тпл. 94-9626.

З 1 отідрохлориду хлоретиламіну (238Ммг, "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): б-1,14 (м, 6Н), 2,56 2,05ммоль) перемішували і нагрівали при 15070 (м, 4Н), 5,06 (с, 2Н), 6,75 (с, 2Н), 7,03 (с, 1Н). протягом 24 годин. Після охолодження, суміш НРМС (електророзпилення): т/2 (М-(Н"| 381. розділяли між насиченим водним розчином біка- Приклад 15 рбонату натрію (100мл) і дихлорметаном 5-Ц4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н- (гх5Омл). Об'єднані органічні шари промивали піразол-1-іл|метил)-1,3,4-оксадіазол-2-амін насиченим водним розчином хлориду натрію сі а (ЗОмл), сушили над сульфатом магнію, фільтру- вали і концентрували при пониженому тиску. Ко, сн,

Одержане коричневе масло очищали за допомо- сх гою флеш хроматографії на силікагелі викорис- ЛЯ товуючи в якості елюенту дихлорметан:метанол о і бує (90:10, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку Ко, сполук Ствемі) ям коричневе 5-09 (ВН, м). 24! Ціанобромід (49мг, 0,462ммоль) додавали до (2Н, ю, 2,52 (2Н, кю), 3,18 (2Н, т), 4,02 (2Н.т), 6,78 Бо що перемішується, пдразиду Грикладу (2Н.с), 6.99 (1Н,с). (150мг, 0,420ммоль) в етанолі (ЗОмл), при кім- , натній температурі, в атмосфері азоту і одержа-

НРМС (електророзпилення): т/2 (МН) 330. - : Я й : НА в і ; , ний розчин нагрівали із зворотнім холодильником 14 тва рено й пан оов. їх протягом 2,5 годин. Після охолодження, суміш вм 12149, гхасиН?О неоохідно С, 52,05; ПН, концентрували при пониженому тиску одержуючи ! п ши 14 коричневе масло. Неочищений продукт очищали риклад й за допомогою колонкової флеш хроматографії на «0 3-Щ43,5-Дихпорфенокси)-3,5-діетил- 1 Н- силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- піразол-1-іл|метилу1,2-,4-оксадіазол-5-ол лорметан:метанол:аміак (98:1,75:0,25, об'ємних) 9 са одержуючи вказану в заголовку сполуку (71мг) як білий порошок, Тпл. 226-22876. снь ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-1,00 (м, 6Н), 2,29 ве (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 6,90 (с, 2Н), 7,07 -и! (с2Н), 7,24 (с/1Н). й й он НРМС (електророзпилення): т/2 (МН) 382.

І ва Мікроаналіз: Знайдено: С, 49,82; Н, 4,52; М, он 17,81. СівНі7Сі2М5О» (0,25 НгО необхідно С,

Етилхлороформіат (0,3О0мл, 3,08ммоль) до- 49,69; Н, 4,56; М, 18,1195. давали до розчину, що перемішується, амідокси- Приклад 16 му Прикладу 8 (500мг, 1,39ммоль) в піридині М-(2-І4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- (Вмл) при 02С в атмосфері азоту і одержаний піразол-1-іл|етил)у-2-метоксиацетамід розчин перемішували протягом 10 хвилин. Суміш а концентрували при пониженому тиску і залишок йо розчиняли в суміші води (4мл), тетрагідрофурану ! бе (4мл) і 1М водного розчину гідроксиду натрію с (2мл). Суміш нагрівали із зворотнім холодильни- ни Хв ком протягом 1 години, охолоджували до кімнат- Р ної температури і перемішували протягом ще 2 Розчин піразолу Прикладу 13 (53МГ,

О,161ммоль), гідрохлориду 1-(3- речовину видаляли фільтруванням і фільтрат (диметиламіно)пропіл)-3-етилкарбодіїміду (З4мг, концентрували при пониженому тиску одержуючи 0,178ммоль) і 4-(диметиламіно)піридину (22мг, коричневе масло. Масло розчиняли в етанолі 0,178ммоль) в дихлорметані (Імл) додавали до (1Омл), додавали гідроксиетилгідразин (114мгГ, розчину, що перемішується, метоксиоцтової кис- 1,50ммоль) і суміш нагрівали при 60"С протягом лоти (14,2мкл, 0,178ммоль) в дихлорметані (1мл) 18 годин. Після охолодження, суміш концентру- при кімнатній температурі. Реакцію перемішували вали при пониженому тиску, розчин залишку в протягом 12 годин і потім концентрували в потоку дихлорметані (10мл) промивали 2М водною хло- азоту одержуючи жовту тверду речовину. Не- рводневою кислотою (5мл) і водою (5мл), сушили очищений продукт очищали за допомогою колон- над сульфатом магнію, фільтрували і концентру- кової флеш хроматографії на силікагелі викорис- вали при пониженому тиску одержуючи жовте товуючи в якості елюенту дихлорметан:метанол масло. Неочищений продукт очищали за допомо- (98:22, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку гою колонкової флеш хроматографії на силікагелі сполуку (54мг) як коричневу тверду речовину, використовуючи в якості елюенту етилацетат

Тпл. 75-7676. одержуючи вказану в заголовку сполуку (8Омг) як

ІН-ЯМР (400МГу, СОСІ»): 6-1,08 (т, ЗН), 1,18 безбарвне масло. (т, ЗН), 2,42 (Кк, 2Н), 2,52 (к, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,75 ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-1,10 (м, 6Н), 2,40 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 6,79 (с, 2Н), 6,99 (Кк, 2Н), 2,50 (к, 2Н), 3,68 (ш с, 1Н), 4,07 (м, 4Н), (с, 1Н), 7,21 (ше, 1Н). 7,12 (с, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,28 (д, 2Н).

НРМС (електророзпилення): т/2 (МН"| 400; НРМС (електророзпилення): т/2 (МН"| 286;

ІМ-(НУ)) 398. ІММа"| 308.

Мікроаналіз: Знайдено: С, 54,09; Н, 5,79; М, ПРИКЛАДИ 20-38 10,39. СівНгзСі2МзОз необхідно С, 54,01; Н, 5,79; Сполуки наступних згрупованих Прикла-

М, 10,50965. дів загальної формули:

ПРИКЛАДИ 17 і 18 ГУ сн,

Сполуки наступних згрупованих Прикладів 4 загальної формули: У сі но. т М он одержували за способом подібним способу сн, Прикладу 19 використовуючи прийнятні феноли і хлоркетон Приготування 2. ж дач у. 25 т/г(МН295.. 7 ГН-ЯМР (400МГц, СОС: 6 я 1,08 (т, о ЗНУ, 1,15 (т, ЗН), 2,44 (к, 2Н), 2,54 (к, . сі 2Н), 4,02 (м, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 6,89 одержували за способом подібним способу ОО БШНЕЖЯ

Прикладу 16 використовуючи прийнятну кислоту і (дн) піразол Прикладу 13. 26 туз ІМНУ 328. "Н-ЯМР (400МГц, СОС): 8 - 1,01 (т,

ЗНУ, 1,10 (т, ЗН), 2,38 (к, 2Н), 2,49 (к,

Приклад Ме НРМС Аналітичні дані ІА 2Н), З,В4 (ш с, 1Н), 3,99 (м, 4Н), 7,01 17 пе МН 43 "Н:ЯМР (400Мгц, бОСвХ 5-16 | Знайдено: Заява? МН 4 ЗНУ 118 (т, ЗН), 2,44 (к, 2), 2,52 (к, 2Н), м необхідно 329,0818 3,92 (м, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 6,79 (с, 2Н), й ! 6юв (с, 1Н). 7.40 (м, 1Н). 7,82 (м, 1Н), 27 в пуг (Ман З28. | Н-ЯМР (400МГу, СОСІ»); 5 « 1,09 (т, неоенст кання 100 же

Мікроаналіз: Знайдено: С, 57,01; Н, 5,08; 2Н), 4,03 (м, 2Н), 4.07 (м. 2Н). 6,60

М, 11,94. СлНеСЬМ.О» необхідно С, | (дк тну лоє(т тн), тло (в Ну 58,21; Н, 512; М, 12,0355, 28 Ї т/г (МН 329, "Н-ЯМР (400МГЦ, СОС): 0 - 1,08 (т, 18 г тпуг (МН 434 "НА-ЯМР (400МГц, СОСІв): б о - 1,08 (т, | і ЗН), 1,14 (т, ЗН), 2,21 (к, 2Н), 2,51 (к,

ШЕ ПЕИТИСТИ

3,96 (м, 28), 4,24 (т, 2), 6,79 (с, 2Н), сі (д, 18), 7,09 (д, 1Н). Мікроаналіз: 7.01 (с, 7Н), 8,22 (ш с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), Знайдено: С, 54,68; Н, 5,54; М, 812. 8,78 (д, 1Н), 9,40 (с, 1Н). СуівНчеСі МО» необхідно С, 54,72; Н, 5,51; М, 8,5195, ту ІМН 279. Н-ЯМР (400МГц, СОСЬ): 5 «1,10 (т,

Приклад 19 ЗНУ 114 (т, ЗН), 2,44 (к, 2Н), 2,55 (к, 3-1Ї3,5-Діетил-1-(2-гідроксиетил)-1Н-піразол- пря 4-іл|Іиксирбензонітрил (м, 1Н), 698 (м, 2Н), 7,12 (м, 1Н). дам І КЕ пух ЇМНА 279. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІ»): 5 - 1,09 (т,

Т Ї ЗН), 1,12 (т, ЗН), 2,43 (к, 2Н), 2,52 (к, 2), 3,78 (ш с, 1Н), 4,04 (м. 4Н), 6,59 с Зі т/» (МН"| 289. "Н-ЯМР (400МГ, СОСІ»): 5 - 110т, м. тре сну зве зло ше Ну ло

Суміш хлоркетону Приготування 2 (243мг, | (м, 4Н), 6.49 (с, 2Н), 6,62 (с, 1Н). 1,50ммоль), 3-ціанофенолу (155мг, 1,50ммоль), карбонату цезію (488мг, 1,50ммоль) і ацетону (1Омл) нагрівали із зворотнім холодильником протягом 2 годин. Після охолодження, тверду пу/г (МН'Т295., "Н-ЯМР (400МГц, СОСІв): 5 « 1,08 (т, При клад 39 зню тив, зн) вла кан аби 4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-діетил-1-(2- сі 2НУ, 402 (м, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 6,69 (З,5-Д лорд )-8,5-д ( (д. ЗНУ, ба (т, 10). 70 т, ЗН), 740 метоксиетил)-1Н-піразол дну а сі 26 пух (МН 328. ТН-ЯМР (200МГц, СОСІву: 5 - 1,01 (т,

ЗН), 1,10 (т, ЗН), 2,38 (к, 2Н), 2,49 (к, сн, 2Н), 3,84 (ш с, 14), 3,99 (м, 4Н), 7,01 б с сі (т, 1Н), 7,30 (д, 2Н). Точна маса: ста

Знайдено: 3290822 (МН; -

СеНіСьМиО» необхідно 329,0818 то М М о-он,

МН, Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, З4Амг, 27 пуг(МАНОЇЗ2ав. | Н-ЯМР (400МГц, СОС); 5 - 1,09 (т, 0,850ммоль) додавали до розчину, що перемішу- ! а знулля (ВН, зт Кан вБ ється, 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- 2Н), 4,03 (м, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 8,60 . . (ДН), толіт, 1), ТЛО Т.В), піразолу Прикладу З (200мг, 0,701ммоль) і ме- зв І РМНТЕ6СНСЯКІР абоМго; БО Товт токсиетилброміду (117мг, 0,850ммоль) в сухому

ЗНУ, ТМ (т, ЗН), ЗМ (Кк. ЗМ), 21 (К, М,М-диметилформаміді (2мл) при 0"С в атмосфе- 2НУ, 403 (м, 2Н), 4,08 (м, 2Н), 6,62 рі азоту. Суміш перемішували при 0"С протягом з (д, 1), 7,09 (д, 1Н). Мікроаналіз: 45 хвилин під час чого виділявся водень і жовтий

Знайдено: С, 54,66; Н, 5,54; М, 8,Т2. розчин ставав темно-коричневим. Реакційну су-

СівНівСЬМоО» необхідно С, 54,72; Н, . . . вві: МВт, міш гасили додаючи воду (5мл) і суміш концент- 29 туг МН 279. ТН-ЯМР (400МГц, СОСЬХ 5 - 1,10 (т, рували при пониженому тиску. Залишок розчиня-

ЗНУ 114 (т, ЗН), 2,44 (к, 2Н), 2,55 (к, ли в етилацетаті (20мл) і промивали водою

Е 2Н), 379 (ш с, 18), 4,06 (м, 4М), 671 (1ІОмл) і насиченим водним розчином хлориду к-Ї тямня (ж тн вва (м, ВН), лев ТУ натрію (10мл) і потім сушили над сульфатом маг- 0 Ех 279. Н-ЯМР (400МГц, СОСІ»); 5 - 1,09 (т, Н : ГП - зн) іо т, НІ, 24 (кон) ово нію, фільтрували і, концентрували при пониже 2Н), 3,78 (ш с, 1Н), 4,04 (м, 4Н), 6,59 ному тиску одержуючи коричневе масло. Неочи- (м, ТНУ, 6,75 (м, 2Н), 7,20 (м, 2Н). щенийи продукт очищали за допомогою

Зі т/хІМНоВе. 1 Н-ЯМР (400МГ, СОС) 5 - 110, колонкової флеш хроматографії на силікагелі не и ЗНО, 447 (т, ЗНУ, 2,25 (с, ВН), 242 (к, використовуючи в якості елюенту пен- 2), 2,2 (юн зво (ш с, ТУ 505 тан:діетиловий етер (80:20, об'ємних) одержуючи (м, 4Н), 6,49 (с, 2Н), 6,62 (с, 1Н). 7 ШИ ! вказану в заголовку сполуку (140мг) як безбарвне 32 пух МН") 293. Н-ЯМР (400МГЦ, СОС): 6 - 1,09 (т, масло. ск, ЗН), 114 (т, ЗН), 2222 (с, ЗНУ, 2,42 (Кк, ІН-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз): 6-1,09-1,15 (м, 6Н), пану вом ін, вон т, 2,41-2,49 (к, 2Н), 2,51-2,57 (к, 2Н), 3,34 (с, ЗН), план ' 3,74-3,79 (т, 2Н), 4,15-4,17 (т, 2Н), 6,81 (с, 2Н) ввв(м їн). ; , , , 8, , , "В, , , з3 тих МН") 329. "Н-ЯМР (400МГу, СОС): 5 - 11 (т, 7,01 (с, 1н). сі ЗНУ, 117 (т, ЗНУ, 2,42 (к, 2Н), 2,54 (Кк, НРМС (терморозпилення): т/з2 (МН"| 343. 2Н), 406 (м, 4), 6,69 (с, 1Н), 6,94 Мікроаналіз: Знайдено: С, 56,25; Н, 5,94; М, з (в, НУ 78 (д, 1Н). Мікроаналів; 7,95. СівНгоСі2М2О» необхідно С, 55,99; Н, 5,87; М

Знайдено: С, 5А4,ВА; Н, 5,67; М, 8,48. до ' па аа

СівНівСьк»О» необхідно С, 54,72; Н, 8, 1 (5) о. .

БМІ;М,ВІеЄ. ПРИКЛАДИ 40 і 41 3 Е пухМН 297. | 'няМР (абомгі, СООву 8 1,09 8, Сполуки наступних згрупованих Прикладів

ЗН), 1,12 (т, ЗН), 2,42 (к, 2Н), 2,50 (к, загальної формули: 1 Е 2Н), 3,68 (ш с, 18), 4,01 (м, 4Н), 6,47 с (м, НУ біт (м, НУ, 686 (м, НУ. о

Мікроаналіз: Знайдено: С, 60,57; Н, ! 623: ОМ. 09,52. 00 СівНівб»МеО» сн, необхідно С, 60,80; Н, 6,12; М, о. 9,4505, т ве т/х|мН") 329. "Н-ЯМР (400МГу, СОС): 5 «1,08 (т, пе зу с ЗНУ, 112 (т, ЗН), 2,41 (к, 2Н), 2,51 (к, й 2Н), 3,73 (ш с, 1Н), 4,08 (м, 4Н), 6,75 одержували за способом подібним спо- (д, 1), 6.98 (с, 1Н) 7,81 (д, 1). собу Прикладу 39 використовуючи прийнятні га-

Мікроаналіз; Знайдено: С, 54,70; Н, з і вв М, 850. СеНиСіКьО» лоїди і піразол Прикладу 3. ібхі; С, 5ат2: НН, 551; М, що Бай ПО Пс понівіо Й зб т/х(МН' 297. | Н-ЯМР (400Мгц, СОС): 5 -1,08 (т, Ме (терморозпилення)

ЗНУ 12 (т, ЗН), 2,49 (к, 2Н), 2,60 (к, до "он, т/г (МН") 329, "НА-ЯМР (З300МГЦ, СОС): 6 - 1,13-

Е 2Н), ЗВ! (ш с, 1Н), 3,99 (м, 4Н), 6,91 Г 1,18 (м, 6Н), 2,45 (к, 2Н), 2,50 (к, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 5,34 (с, 2Н), 6,80 (с, 2Н), (м. 2Н), 6,99 (м, 1Н). 37 пУІМНЯ 297. | НСЯМР (400Мгц, СОСЬХ 5 -1,09 (т, т.02 (в, 1Н). Мікроаналіз: Знайдено: к ЗН), 145 (т, ЗН), 2,45 (к, 2Н), 2,55 (к, с, Бал; НН, баб; М, вию.

НУ, 3,70 (іш с, 1Н), 4,06 (м, 48), 6,46 стеннбвнно» необхідно С, 54,72; Н, є (м, 1), 6,62 (м, 1Н), 7,08 (м, 1Н). 51; М, ВТ, ' 41 я пуг ІМН'Т 299. "Н-ЯМР (З00МГу, СОС): 8-15 81 пугІМНЯ ов? ГН-ЯМР (400Мгц, СОС 8-18 (т, ' (м, ВНУ, 248 (м, ЯН), 8,79 (с, ЗН),

Ще зн), 114 (т, ЗН), 2,4 (к, ЗНУ, 2,58 (Кк, вве (б ен ло (НУ 2Н), 3,72 (ш с, 1Н), 4,05 (м, 4Н), 6,43 Мікроаналіз: Знайдено: С, 56,08; Н, (м, ЗН). 5,37; М, 9,29. СанНьсСькО необхідно С, 56,20; Н, 5,39; М, 9,365.

допомогою флеш хроматографії на силікагелі

Приклад 42 використовуючи в якості елюенту дихлорме- 4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-етил-1Н-піразол тан:метанол:аміак (95:4:1, об'ємних) одержуючи сь в вказану в заголовку сполуку (125мг) як безбарвне масло. іо/ ІН-ЯМЕ (400МГЦц, СОСІз): 6-1,06 (м, 6Н), 2,12 й (м, 8Н), 2,75 (т, 2Н), 3,64 (м, 4Н), 4,04 (т, 2Н), 6,73 фе; (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н). ну й НРМС (терморозпилення): т/2 МН") 398.

Розчин енаміну Приготування 6 (2,88г, 10 зв. ССО необхідно С, 57 28 Н ваз 10,бммоль) і гідразину гідрату (049мл, М То Бе 25Мма 3 пі плн 10,Оммоль) в етанолі (1Омл) нагрівали із зворот- " ПРИКЛА И 44-49 нім холодильником протягом 12 годин. Після Д й охолодження додавали ще гідразингідрат Сполуки наступних згрупованих Прикладів (0,49мл, 10,О0ммоль) і реакцію нагрівали із зворо- загальної формули: тнім холодильником протягом З годин. Після охо- с лодження суміш концентрували при пониженому тиску і залишок очищали за допомогою колонко- св, вої флеш хроматографії на силікагелі використо- Що вуючи в якості елюенту циклогексан'етилацетат че зм М я (80:20, об'ємних) і потім циклогексан:"етилацетат й (60:40, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку одержували за способом подібним спо- сполуку (620мг) як жовте масло. собу Прикладу Аз використовуючи прийнятний

ІН-ЯМР (400МГЦ, СОСІв): 6-1,23 (т, ЗН), 2,66 вихідний амін і піразол Прикладу 64. (Кк, 2Н), 6,87 (с, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н). Пряей денс ши

НРМС (електророзпилення): т/г7 МН") 257; М ВИ

ІМ-(НУ) 255. 84 т/г|МН)386. | Н-ЯМР (З00МГН, СОСЬ. 5 - 1,09-

Приклад 43 пен ом, 117 (м, 6Н), 2,40-2,47 (к, 2Н), 2,50- 4-(2-І14-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- й зов рвав зву зок піразол-1-іл|єстилуморфолін о), 404 (т, З) вт с, РН), сі 7,01 (с, 1Н), йо, пх (МНУ) 439. "Н-ЯМР (400МГгц, СОСІВ): 5 - 1,04 я м, ВН), 2,00 (с, ЗН), 2,38 (м, ВН), -- 3,55 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 6,71 (с, ?2Н), 6,92 (с, 1Н). не з пи 7 тут (МН ЗБ. тн свй СОС 8 - 1,05 сло 700 лижами

Тетраоксид осмію (1,00мл 2,595 ваг./об. роз- 2.45 (Кк 2Н), 2.69 (м, 2Н), 403 (м, : 2НУ, 6,75 (с, 2), 5,95 (с, 1Н). чину в трет-бутанолі) додавали по краплям до її ПНЯ СНЯМЕЮбМТІ соб БЕ розчину, що перемішується, піразолу Прикладу АЛ (м, ВНУ. 159 (ш с, 1), 1,91 (с, ЗН), 64 (3,00г, 9,23ммоль) і перйодату натрію (4,93г, в: в 2,38 (к, 2Н), 2,48 (к, 2Н), 2,71 (м, 2Н). 23,1ммоль) в ацетоні (9Омл) і воді (ЗОмл) при 2.99 (м, 2НУ, 328 (м, 2Н), 4,02 (м, кімнатній температурі. Через 5 хвилин утворюва- он), вв (ш с, ТН), вит (о, ан), 655 вся білий осад і суспензію перемішували протя- вв нев ма гом ще З годин. Тверду речовину видаляли філь- СеНаСійОгнеобхідно С, 55,21; Н, труванням і фільтрат концентрували при 6,34; М, 13,5595. Тпл. 69-70 20. пониженому тиску. Залишок розділяли між ети- - пуг(МНтзяг. ГНЯМР (400МГу, СОС): 5 51,08 (м, лацетатом (З00мл) і водою (100мл) і органічну п 7 2 (м, Ну 7л» (б, З), ма . (Кк, 2Н), 5,00 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н), фазу відокремлювали, сушили над сульфатом вв (с, 2). 696 (с, 1Н). магнію, фільтрували і концентрували при пони- гав пух Мн" | німе (абоМга, СОС 5-05 женому тиску одержуючи проміжний альдегід. | -57о (м. 6НУ 1,49 (м, 1Н), 1,81 (м, 48),

Апіквоту альдегіду (100мг, 0,305ммоль) розчиня- | й 2, (к, ан), 2Б2 (к. 2Н), 2,64 (м, 2Н), . . . 3,08 (т, 2Н), 3,76 (м, 1Н), 3,79 (м, ли в дихлорметані (5Хмл) і додавали морфолін І ну 400 (м, 1), б/в (с, 2Н), 698 (ЗОмг, 0,344ммоль) і льодяну оцтову кислоту (с, 1Н). Мікроаналіз: Знайдено: С, (17,1мкл, 0,305ммоль). Після перемішування при п БУВ ЕВЕМ в СиНОСЕНО; кімнатній температурі протягом 5 хвилин однією необхідно С, 5813: Н, 81: М, порцією додавали триацетоксиборгідрид натрію (95мг, 0,451ммоль) додавали і реакцію перемішу- вали протягом 1 години. Після цього одержану Приклад 50 суміш розводили дихлорметаном (20мл) і розді- 3-Ц4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- пяли між водою (ЗОмл) і дихлорметаном (20мл). піразол-1-ілметилуморфолін

Органічну фазу промивали 2М водним розчином гідроксиду натрію (10мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при пони- женому тиску. Неочищений продукт очищали за а ном хлориду натрію (1Омл), сушили над сульфа- том магнію, фільтрували і концентрували при сн, пониженому тиску одержуючи коричневе масло.

Масло очищали за допомогою колонкової флеш с хроматографії на силікагелі використовуючи в а якості елюенту дихлорметан одержуючи проміж-

Що; ну сполуку (бОмг) як жовте масло. Масло розчи- о няли в дихлорметані (5мл) і при кімнатній темпе-

Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, 37мг, ратурі в атмосфері азоту додавали 1- 0,925ммоль) додавали до розчину, що перемішу- хпоретилхлороформіат (20мкл, 0,182ммоль). Су- ється, мезилату Приготування 11 (27Змг, міш нагрівали із зворотнім холодильником протя- 0,925ммоль) і піразолу Прикладу З (220мг, гом 4 годин, охолоджували до кімнатної темпера- 0,772ммоль) в сухому М,М-диметилформаміді тури і концентрували при пониженому тиску (дмл) при 0"С в атмосфері азоту. Суміш нагріва- одержуючи жовте масло. Масло розчиняли в ме- ли при 502С протягом З годин під час чого жовтий танолі (5мл) і одержаний розчин нагрівали із зво- розчин ставав темно-коричневим. Реакційну су- ротнім холодильником протягом 1 години, охоло- міш гасили додаючи воду (5мл) і суміш концент- джували до кімнатної температури (кі рували при пониженому тиску. Розчин залишку в концентрували при пониженому тиску. Неочище- етилацетаті (20мл) промивали водою (10мл) і ний продукт очищали за допомогою колонкової насиченим водним розчином хлориду натрію флеш хроматографії на силікагелі використовую- (10мл), сушили над сульфатом магнію, фільтру- чи в якості елюенту дихлорметан:метанол:аміак вали і концентрували при пониженому тиску оде- (95:41, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку ржуючи коричневе масло. Масло розчиняли в сполуку (17мг) як безбарвне масло. дихлорметані (Змл), додавали трифтороцтову "Н-ЯМР (400МГуц, СОСІз): 6-1,08 (т, ЗН), 1,16 кислоту (мл) і реакцію перемішували при кімна- (т, ЗН), 2,48 (м, 4Н), 3,87 (т, 2Н), 4,40 (т, 2Н), 5,07 тній температурі протягом 12 годин. Суміш кон- (к, 1Н), 6,79 (с, 2Н), 7,01 (м, 1Н). центрували при пониженому тиску і залишок роз- НРМС (терморозпилення): т/2 МН") 340. чиняли в етилацетаті (1Омл) і промивали 1М Приклад 52 водною хлорводневою кислотою (2 (5мл). Об'єд- 7-(3,5-Дихлорфенокси)-6-етил-2,3- нані водні фази нейтралізували твердим карбо- дигідропіразоло|5,1-Б11/1,3)оксазол натом натрію і екстрагували етилацетатом (3 а (20мл). Об'єднані етилацетатні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш хрома- ше й тографії на силікагелі використовуючи в якості о елюенту дихлорметан:метанол:аміак (95:41, об'- що ємних) одержуючи вказану в заголовку сполуку Трифлат Приготування 15 (282мг, (Змг) як безбарвне масло. О,500ммоль), трибутилвінілолова (175мкл,

ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-1,15 (м, 6Н), 2,41 О,бО0Оммоль), паладій дибензиліденацетону (Кк, 2Н), 2,51 (к, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,58 (23мг, 0,025ммоль), трифеніларсин /(12мг, (м, 1Н), 3,78 (м, 2Н), 3,87 (д, 2Н), 6,88 (с, 2Н), 7,00 0,040ммоль) і хлорид літію (б4мг, 1,50ммоль) (1Н, с). нагрівали в М,М-диметилформаміді (Змл) при

НРМС (терморозпилення): т/2 МН") 384. 80"С в атмосфері азоту протягом 12 годин. Реак-

Приклад 51 цію охолоджували до кімнатної температури і 1-(3-Азетидиніл)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5- розділяли між водою (20мл) і етилацетатом діетил-1Н-піразол (20мл). Органічний шар промивали насиченим а водним розчином хлориду натрію (1Омл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентру- сн, вали при пониженому тиску. Неочищений продукт б очищали за допомогою колонкової флеш хрома- бо тографії на силікагелі використовуючи в якості ну ем елюенту пентаноетилацетат (90:10, об'ємних)

Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, ЗОмг, безбарвне масло. в заголовку сполуку (Замг) як 0,750ммоль) додавали до розчину, що перемішу- ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): 6-1,16 (т, ЗН), 2,45 ється, піразолу Прикладу З (200мг, 0,702ммоль) і (к, 2Н), 4,29 (т, ?2Н), 5,03 (т, 2Н), 6,89 (С2Н), 7,02 1-бензгідрил-3-азетидинілметансульфонату (с; 1Н) (222мг, 0,702ммоль) |дивіться 4. Огд. СПпет,, ! ; ! й 1972, 37, 3953) в М,М-диметилформаміді. (5мл) при 1 при ОС в атмосфері азоту. Суміш нагрівали при 4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-диметил-1Н- 507С протягом 4 годин і потім охолоджували до піразол кімнатної температури. Реакційну суміш гасили додаючи воду (ЗОмл) і водну суміш екстрагували етером (2х50мл). Об'єднані органічні фази про- мивали водою (1О0мл) і насиченим водним розчи-

с водною оцтовою кислотою при кімнатній темпе- ратурі. Суміш розводили дихлорметаном (20мл),

У промивали водою (5мл) і насиченим водним роз- рай чином хлориду натрію (5мл), сушили над сульфа- ян том магнію, фільтрували і концентрували при що ке пониженому тиску. Неочищений продукт очищали й й за допомогою колонкової флеш хроматографії на

Суміш З-хлор-2,4-пентандіону (5,00г, силікагелі використовуючи в якості елюенту пен-

ЗТ,Оммоль), 3,5-дихпорфенолу (6,03г, тан:етилацетат (70:30, об'ємних) одержуючи вка- 37,0ммоль), карбонату цезію (12,0г, 37,0ммоль) і зану в заголовку сполуку (3ЗОмг) як безбарвне ацетону (40мл) нагрівали із зворотнім холодиль- масло. ником протягом 18 годин. Після охолодження "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІв): 6-1,05 (т, ЗНУ, 1,10 тверду речовину видаляли фільтруванням і філь- (т, ЗН), 1,21 (д, 28) 2 40 (к, 28) 247 (к, 2н), 379 трат концентрували при пониженому тиску. Про- (дд, 1), 3,97 (дд, 1н), 424 (с, 1Н), 6.76 (с, 2Н), міжну сполуку розчиняли в етанолі (ЗОмл) і дода- 6,98 (с, 1Н). вали гідразингідрат (1,85г, 37,О0ммоль) і суміш ' НРМС (терморозпилення): т/г (МН) 343. нагрівали при 60"С. протягом 30 хвилин. Після Приклад 55 охолодження суміш концентрували при пониже- 2-22-І4-(3,5-Дихлорфеноски)-3,5-діетил-1Н- ному тиску і залишок очищали за допомогою ко- піразол-1-іл)етокси)етанамін лонкової флеш хроматографії на силікагелі вико- ристовуючи в якості елюенту етилацетатгпентан сі (30:70, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,00г) як жовте масло, яке тверділо при сн, стоянні даючи жовту тверду речовину, Тпл. 85- а 8776. -

ІН-ЯМЕ (з00МГц, СОСІ»з): б-2,14 (с, 6Н), 5,24 їй й ди (ше, 1Н), 6,81 (с, 2Н), 7,02 (с, 1Н). нн,

НРМС (терморозпилення): т/2 (МНУ) 257. Гі й о й й

Мікроаналіз: Знайдено: С, 49,58; Н, 4,06; М, ідрид натрію (6076 дисперсія в маслі, 24мг, 11,05. СинНіоСіМ2О.0,4НоО необхідно С, 49,98; Н, 0,600ммоль) додавали до розчину, що перемішу- 4.12. М. 106095, ється, піразолу Прикладу 2 (1оомг, 0О,30Зммоль) в ' Приклад БА сухому М,М-диметилформаміді (А4мл) при 0"С в 1-14-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-діетил-1Н- атмосфері азоту. Суміш перемішували при 07С. піразол-1-іл|-2-пропанол протягом 30 хвилин і додавали гідрохлорид 2- хлоретиламіну (5З3мг, 0,455ммоль). Реакційну сі суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин і потім перемішували при кімнатній температурі сн, протягом 30 хвилин. Реакцію охолоджували до о. щ- ОС, і додавали ще гідрид натрію (6095 дисперсія ли в маслі, 24мг, 0ббООммоль) і гідрохлорид 2- ну М У ж хлоретиламіну (5Змг, 0,455ммоль) і реакцію пе- но ремішували протягом 1 години. Реакцію гасили

Тетраоксид осмію (1,00мл 2,595 ваг/об розчи- додаючи воду (5мл) і екстрагували етером ну в трет-бутанолі) додавали по краплям до роз- (1Омл). Органічний шар промивали 2М водною чину, що перемішується, піразолу Прикладу 64 хлорводневою кислотою (ЗОмл). Кислоту нейтра- (3,00г, 9,2Зммоль) і перйодату натрію (4,93г, лізували твердим карбонатом натрію і екстрагу- 23,ммоль) в ацетоні (9Омл) і воді (ЗОмл) при вали етером (3 (20мл). Об'єднані етерні шари кімнатній температурі. Через 5 хвилин утворюва- сушили над сульфатом магнію, фільтрували і вся білий осад і суспензію перемішували протя- концентрували при пониженому тиску. Неочище- гом ще З годин. Тверду речовину видаляли філь- ний продукт очищали за допомогою колонкової труванням і фільтрат концентрували при флеш хроматографії на силікагелі використовую- пониженому тиску. Залишок розділяли між ети- чи в якості елюенту дихлорметан:метанол:аміак лацетатом (З00мл) і водою (100мл) і органічну (95:41, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку фазу відокремлювали, сушили над сульфатом сполуку (21мг) як безбарвне масло. магнію, фільтрували і концентрували при пони- "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 621,19 (м, 6Н), 2,42 женому тиску одержуючи проміжний альдегід. (Кк, 2Н), 2,58 (к, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 3,81

Аліквоту альдегіду (250мг, 0,765ммоль) розчиня- (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 6,78 (с, 2Н), 7,02 (с, 1Н). ли в тетрагідрофурані (5мл) і зберігали в атмос- НРМС (терморозпилення): т/2 (МНУ| 372. фері азоту, в окремій колбі, безводний трихлорид Приклад 56 церію (377мг, 1,53ммоль) додавали до розчину, 4-Ц4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-1 Н- що перемішується, метилмагнійброміду (0,51мл піразол-5-ілїіметилуморфолін

ЗМ розчину в етері, 1,53ммоль) в тетрагідрофу- рані (Змл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Суміш перемішували при кімнатній темпе- ратурі протягом 1,5 годин і по краплям додавали альдегід в тетрагідрофурані. Суміш перемішува- ли протягом 12 годин і реакцію потім гасили 1М с с сі т сон, соО ве по св - но зи М он що Трифлат Приготування 15 (282мг, // Морфолін (140мкл, 1,59ммоль) додавали од- 0,500ммоль) розчиняли в метанолі (Змл) і однією бро» ду пог до вв ОО Оз ммоли порцією при кімнатній температурі додавали хло- броміду Приготування 8 (200мг, 0,531ммоль) в рид 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценпаладію (ІІ) ізопропанолі (4мл) при кімнатній температурі. (18мг, 0,025ммоль). Суміш нагрівали при 502С в

Суміш нагрівали при 507С протягом 1 години, атмосфері монооксиду вуглецю (345кПа, 50Опсі) охолоджували до кімнатної температури і конце- протягом 10 годин. Реакцію охолоджували до норувале "Неочищений продук» очищали за до- кімнатної температури і концентрували при по- : у а до- ниженому тиску одержуючи коричневе масло. помогою колонкової флеш хроматографії на Масло розчиняли в суміші тетрагідрофурану силікагелі використовуючи в якості елюенту ети- (0,5мл), льодяної оцтової кислоти (1,0мл) і води лацетат одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,5мл) і перемішували при кімнатній температурі (бомг) як безбарвне масло. протягом 12 годин. Розчинник видаляли в потоці "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз): 652,13 (с, ЗН), 2,42 азоту одержуючи жовту тверду речовину і не- (м, 4Н), 3,38 (с, 2Н), 3,64 (м, 4Н), 6,79 (с2Н), 7,02 очищений продукт очищали за допомогою колон- (с, 1Н). кової флеш хроматографії на силікагелі викорис-

НРМС (терморозпилення): т/г2 (МН"| 342. товуючи в якості елюенту

Приклад 57 дихлорметан:ацетонітрил (95:5, об'ємних) і потім 4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-5-(2-метил- дихлорметан:ацетонітрил (90:10, об'ємних) оде- 1Н-імідазол-1-іл)уметил|-1Н-піразол ржуючи вказану в заголовку сполуку (бмг) як без- с барвне масло. - "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз): 6-1,13 (т, ЗН), 2,41 "ді! (к, 2Н), 3,44 (ш с, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 4,23 (м, 4Н), рай т 6,87 (с, 2Н), 7,09 (с, 1Н). - сн. НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 391. не и Приклад 59 1-Щ(4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-

Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, З2мг, піразол-5-іл|метил)-1Н-1,2,4-триазол

О,800ммоль) додавали до розчину, що перемішу- а ється, 2-метилімідазолу (б5мг, 0,800ммоль) в

М,М-диметилформаміді (мл) при 07С в атмосфе- ЛУ п рі азоту. Суміш перемішували протягом 10 хви- б -ей лин і потім додавали бромід Приготування 8 -8-О (100мг, 0,261ммоль) і реакцію перемішували при в кімнатній температурі протягом 1 години. Реак- о , , ційну суміш гасили додаючи 1М водний розчин Суспензію броміду Приготування 8 (100мг, гідроксиду натрію (5мл) і суміш концентрували 0,264мМмоль), 1,2,4-триазолу (92мг, 1,32ммоль) і при пониженому тиску. Розчин залишку в, етила- карбонату натрію (140мг, 1,32ммоль) в толуолі цетаті (20мл) промивали водою (10мл) і насиче- (5мл) нагрівали при 10072 протягом 12 годин. ним водним розчином хлориду натрію (1Омл), Суспензію охолоджували до кімнатної темпера- сушили над сульфатом магнію, фільтрували і тури і додавали 1М водний розчин гідроксиду концентрували при пониженому тиску одержуючи натрію (5мл). Суміш екстрагували етилацетатом коричневе масло. Неочищений продукт очищали (3 (20мл) і об'єднані органічні фази сушили над за допомогою колонкової флеш хроматографії на сульфатом магнію, фільтрували і концентрували силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- при пониженому тиску одержуючи прозоре мас- лорметан:метанол:аміак (95:4,5:0,5, об'ємних) ло. Неочищений продукт очищали за допомогою одержуючи вказану в заголовку сполуку (10мг) як колонкової флеш хроматографії на силікагелі безбарвне масло. використовуючи в якості елюенту дихлорме- "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІз): б-2,14 (с, ЗН), 2,35 тан:метанол:аміак (95:4,5:0,5, об'ємних) одержу- (с, ЗН), 4,89 (с, 2Н), 6,68 (с, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 6,82 ючи вказану в заголовку сполуку (62мг) як безба- тех "д'ямР (зо0мгц, СОСі): 6-2,16 (с, ЗН), 525 . ж - ' 3). Отче, ' М, при т/х МН" 337. с 29) 6,70 (с, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,04 с, 1Н). «Нн-підааели опетаноя нокси)-З-етил-5-метокси НРМС (терморозпилення): т/ (МН-| 324.

Приклад 60 3-((3,5-Діетил-1Н-піразол-4- іл)окси|бензонітрил о ж -" сне од о, о, не їі не ув

Гідразингідрат (153мкп, 3,14ммоль) додавали о до розчину, що перемішується, В-дикетону При- Насичений розчин аміаку в метанолі (2,3мл) готування 9 (771мг, 3,14ммоль) в етанолі (1бмл) і додавали до естеру Прикладу 63 (75мг, одержаний розчин нагрівали із зворотнім холо- 0,229ммоль) в пляшечці при кімнатній темпера- дильником протягом 12 годин. Після охолоджен- турі потім пляшечку закривали і нагрівали при ня суміш концентрували при пониженому тиску і 757"Сб протягом 17 годин. Після охолодження до залишок очищали за допомогою колонкової кімнатної температури суміш концентрували при флеш хроматографії на силікагелі використовую- пониженому тиску одержуючи кремову тверду чи в якості елюенту пентан:етилацетат (75:25, речовину. Неочищений продукт очищали за до- об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу- помогою колонкової флеш хроматографії на силі- ку (712мг) як жовту тверду речовину, Тпл. 81- кагелі використовуючи в якості елюенту дихлор- 8476. метан, потім дихлорметан:метанол (9911,

ІН-ЯМР (400МГу, СОСІ»з): 6-1,15 (т, 6Н), 2,47 об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу- (к, 4Н), 7,11 (м, 2Н), 7,24 (д, 1Н), 7,35 (т, 1Н). ку (49мг) як білу тверду речовину, Тпл. 159-

НРМС (терморозпилення): т/з2 (МН"| 242. 16076.

Мікроаналіз: Знайдено: С, 69,03; Н, 6,43; М, ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІ»з): 6-1,10 (т, ЗН), 1,17 17,20. Сі4Ні5МзОз:0,13Н2О необхідно С, 69,02; Н, (т, ЗН), 2,44 (к, 2Н), 2,53 (к, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 5,44 6,31; М, 17,2590. (шс, 1Н), 6,22 (ш с, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,31 (д, 1Н),

Приклад 61 7,40 (т, 1Н). 3-(1-(2-Аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- НРМС (терморозпилення): тп/з2 (МН"| 299. іл|иксибензонітрил Мікроаналіз: Знайдено: С, 64,20; Н, 6,12; М, дк 18,79. Сіє6НівМаО» необхідно С, 64,41; Н, 6,08; М, 18,7895. од Приклад 63 ве Етил І4-(З-ціанофенокси)-3,5-діетил-1 Н- 7 піразол-1-іл|Іацетат не - М в, сн

Піразол Прикладу 60 (200мг, 0,829ммоль) і гідрохлорид 2-хлоретиламіну (144мг, 1,24ммоль) 4 нагрівали як розплав при 1507С протягом 17 го- --7 дин. Після охолодження тверду речовину розчи- нео -у няли в насиченому водному гідрокарбонаті на- г св, трію (І5мл) і екстрагували дихлорметаном Розчин етилгідразиноацетату (в8мг, (2х10мл). Об'єднані органічні фази промивали 2М 0,571ммоль) в етанолі (2,0мл) додавали до роз- водною хлорводневою кислотою (20мл) і водний чину, що перемішується, В-дикетону Приготуван- шар нейтралізували твердим карбонатом натрію і ня 9 (140мг, 0,571ммоль) і триетиламіну (8Змкл, екстрагували дихлорметаном (Зх 10мл). Об'єднані 0,628мл) в етанолі (1,0мл) і одержаний розчин органічні фази сушили над сульфатом магнію, нагрівали із зворотнім холодильником протягом фільтрували і концентрували при пониженому 18 годин. Після охолодження, суміш концентру- тиску одержуючи оранжеву гуму. Неочищений вали при пониженому тиску і залишок розділяли продукт очищали за допомогою колонкової флеш між дихлорметаном (20мл) і водою (1Омл). Орга- хроматографії на силікагелі використовуючи в нічний шар відокремлювали, промивали насиче- якості елюенту дихлорметан:метанол (90:10) по- ним водним розчином хлориду натрію (10мл), тім дихлорметан:метанол:аміак (90:9:1, об'ємних) сушили над сульфатом магнію, фільтрували і одержуючи вказану в заголовку сполуку (124мМг) концентрували при пониженому тиску. Неочище- як блідо-жовте масло. ний продукт очищали за допомогою колонкової "Н-ЯМР (400МГу, СОСІз): б-1,11 (м, 6Н), 2,41 флеш хроматографії на силікагелі використовую- (к, 2Н), 2,52 (к, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 7,15 чи в якості елюенту пентан:етилацетат (75:25, (м, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 7,38 (т, 1Н). об'ємних) і потім етилацетат одержуючи вказану

НРМС (терморозпилення): т/2 (МНУ 285. в заголовку сполуку (131мг) як жовте масло.

Приклад 62 "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-1,08 (м, 6Н), 1,25 2-І4-(3-Ціанофенокси)-3,5-діетил-1Н-піразол- (т, ЗНУ, 2,40 (м, 4Н), 4,20 (к, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 7,12 1-іл)ацетамід (м, 2Н), 7,23 (д, 1Н), 7,34 (т, 1Н).

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 328.

Приклад 64 1-Аліл-4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- піразол с о се сі сн, їй о, о. --

ЩО ун ж,

М ну вс: дя не

Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, 77Омг, одержували за способом подібним способу 19,2ммоль) додавали до розчину, що перемішу- Прикладу 65 використовуючи прийнятний вихід- ється, алілброміду (1,70мл, 19,2ммоль) і піразолу ний амін і бромід Приготування 8.

Прикладу З (5,00г, 17,5ммоль) в М,М- ї -- о деатитітнн

ЩО о : іриклад налітичні дані азоту. Реакцію нагрівали до кімнатної температу- БЕ ТУБІМН За: сямР (З00МгІ соб, 5 с7008м, ри і перемішували протягом 1 години. Реакційну -хх 2Н), 0.49 (к, 2Н), 0,90 (м, 1Н), 2.4 (с. суміш гасили додаючи воду (100мл) і водну фазу Ще ЗН), 2,47 (д, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 6,62 (с, екстрагували етером (2х50мл). Об'єднані органі- 1 інст . . Н ІН з00. 'н- б чні фази промивали водою (ЗОмл) і насиченим 5 - те їмнТво зрос вв зі вт водним розчином хлориду натрію (ЗОмл), сушили сн, Фуветістн 000 над сульфатом магнію, фільтрували і концентру- як тім об. | няМмР (400МгЦ, СОСЬх 5-25, вали при пониженому тиску одержуючи коричне- ше ЗН), 2,42 (с, ЗН), 3,65 (с, 2Н), 8,80 (с, ве масло. Неочищений продукт очищали за до- сетйтія зн повен - - ІН") 355. - і): 5-2, Я помогою колонкової флеш хроматографії на 2 ІМ) Н-ЯМР (400МГгц, СОС): 5 - 2,08 (5 . . . /тх ЗН), 2.22 (с, ЗН), 2,31 (м, 8Н), 3,36 (с, силікагелі використовуючи в якості елюенту пен- -- нн, гн), втв (с, 2Н), 7 (с, 1Н). тан:етилацетат (80:20, об'ємних) одержуючи вка- - ПЛЕМЕНІ ВВ 1 НсяЯМР (аббМігц, СОСІЮ. 5-5 зану в заголовку сполуку (5,00г) як жовте масло. -4 2Н), 1,60 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,41 (м,

ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІзв): 6-1,11 (м, 6Н), 2,46 м 2Н), 325 (с, 2Н), 8.75 (м, 2Н), 5,82 (с, (м, 4Н), 4,65 (д, 2Н), 5,04 (д, 1Н), 5,22 (д, 1Н), 5,99 | | т 5,во (о, тн), Вуву (с, 2), боб (о, (м, 1Н), 6,79 (с, 2Н), 6,99 (с, 1Н). с І пУєІМНЯ 530. | Н-ЯМР (400Мгц, СОС 8 - 2,08 с,

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН 325. шиті ЗН), 2,74 (м, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 34 (м,

Приклад 65 й " 2Н), 3,68 (с, 2Н), 6,76 (с, 2Н), 6,98 (с,

М-(44-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-1 Н- ТУ піразол-5-іл|метил)-М-(4-метоксибензил)амін 7 | опемнозва | ням пюомги, Собі: 5 5 20 (о, - ЗНУ, 2.10 (с, ЗН), 2,38 (м, 4Н), 3,34 (м, а сн, 2Н), 3,38 (с, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 6,76 (с, 2Н), 6,98 (с, 1Н). (У о, 73 т/х|МНЯ 367. | Н-ЯМР (400МГц, СОС»): 5 - 1,92 (с, о сн, - й і ЗНУ, 2,09 (с, ЗН), 2,70 (м, 2Н), 3,29 (м, 5-7 ся, 2). 3,65 (с, 2Н), 6,01 (с, 1Н), 6,76 (с, - ул 2), 6,89 (с, 18). нос 74 пух (МН'1397. | "Н-ЯМР (400МГц, СОС; 6 - 1,30 (м, 4-Метоксибензиламін (0,104мл, 0,800ммоль) -, вн), тво (м, вн), тва (о, вн) вою м, й . БН), 2,70 (м, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,71 (м, додавали однією порцією до розчину, що пере- ще чн), бв (с, МН). 698 (с, ІН). мішується, броміду Приготування 8 (10Омг, сі т/гЇМНЯ370. | Н-ЯМР (З0ОМгц, СОС) 5 - 1,60 (м, 0,265ммоль) в ізопропанолі (2мл) при кімнатній ! У -я 2Н), 1,80 (м, 2НУ, 2.13 (с, ЗН), 2,20 (м, : : : о Й 2Н), 2,71 (м, 2Н), 322 (м, 1Н), 3,83 (с, температурі. Суміш нагрівали при 507С протягом . - З), 3,39 (с, 2), 6,81 (с, 2Н), 7,03 (с, 1 години, охолоджували до кімнатної температу- ін) ри і концентрували при пониженому тиску одер- ючи жовте масло. Масло розводили діетило- жу р д д Приклад 76 вим етером (20мл), промивали насиченим 3-Хлор-54(3,5-диметил-1Н-піразол-4 водним гідрокарбонатом натрію (5мл) і водою й роя, од р у . іл)окси|бензонітрил (5мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрува- с ли і концентрували при пониженому тиску. Не- ом очищений продукт очищали за допомогою колон- кової флеш хроматографії на силікагелі н, використовуючи в якості елюенту дихлорме- - тан:метанол:аміак (95:4:1, об'ємних) одержуючи с. ун вказану в заголовку сполуку (50мг) як безбарвне ве М масло. : .

Гідразингідрат (1,1Омл, 21,9моль) додавали "Н-ЯМР (300МГЦ, СОСІв): 5-2,13 (с, ЗН), 3,68 о оз м ее еться В. ). ме 2н), 3,71 (с, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 6,83 (м, 4Н) до розчину, що перемішується, В-дикетону При-

Є. а с 1) 7 17 2н ' ' ши ' ' готування 16 (5,50г, 21,9ммоль) в льодяній оцто- "бз(с, 1), 717 (м, 2Н). вій кислоті (22мл) і одержаний розчин перемішу-

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 392. : як :

ПРИКЛАДИ 66-75 вали при кімнатній температурі протягом 14

Спо ас з ова п а годин. Суміш концентрували при пониженому ів зага оо Н тупних Групованих прикла: тиску і залишок очищали за допомогою колонко- дів загальної формули: вої флеш хроматографії на силікагелі використо- вуючи в якості елюенту дихлорметан і потім дих- лорметан:етилацетат (85:15, об'ємних)

одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,80г) як дили дихлорметаном (50мл), промивали 1М вод- жовту тверду речовину, Тпл. 1336-1406. ним карбонатом натрію (20мл) і насиченим вод-

ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІ»з): 6-2,09 (с, 6Н), 7,02 ним розчином хлориду натрію (20мл), сушили над (м, 1Н), 7,10 (м, 1), 7,25 (м, 1Н). сульфатом магнію, фільтрували і концентрували

НРМС (електророзпилення): т/2 (МН) 248. при пониженому тиску. Неочищений продукт

Мікроаналіз: Знайдено: С, 57,91; Н, 4,03; М, очищали за допомогою колонкової флеш хрома- 16,79. С12НіоМзОсІ необхідно С, 58,19; Н, 4,07; М, тографії на силікагелі використовуючи в якості 16,9795. елюенту дихлорметан:метанол:аміак (90:9:1, об'-

Приклад 77 ємних) одержуючи вказану в заголовку сполуку 3-5-(Амінометил)-3-метил-1Н-піразол-4- (40Омг) як білу піну. іл|окси)-5-хлорбензонітрил ІН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»з): б-2,14 (с, ЗН), 2,40 см (м, 4Н), 2,83 (м, 4Н), 3,38 (с, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н).

У нн, НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 332. й Приклад 79 уч З-Хпор-5-((5-((4-ціанобензил)аміно|метил)-3- не ш- метил-1Н-піразол-4-іл)/окси|бензонітрил

Бромід Приготування 18 (З0Омг, 0,800ммоль) т додавали до насиченого розчину аміаку в ізопро- д панолі (ЗОмл) при 0"С. Реакцію перемішували 6 протягом 2 годин і залишали повільно нагріва- - тись до кімнатної температури. Суміш концентру- і вали при пониженому тиску і одержане жовте ра І 4. аноб . во масло розчиняли в дихлорметані (50мл). Дихло- о ІвОММОг -ціано Приклад 77 Сом рметановий розчин прорвали 1М водним розчи- о'4воммольу сульфату магнію (вом) дихлох. ном карбонату натрію мл), сушили над суль- ' ' у " фатом роонату фільтрусали М онцентрувани при метану (змл) перемішували в атмосфері азоту пониженому тиску одержуючи вказану в заголов- при кімнатній температурі протягом З днів. Суміш ку сполуку (220мг) як білу піну. концентрували при пониженому тиску і неочище- "Н-ЯМР (400МГу, СОСІ»): 6-2,14 (с, ЗН), 3,79 ний продукт очищали за допомогою колонкової (с, 2Н), 7,08 (ІН, с), 7,16 (1Н, с), 7,31 (1Н.с). флеш хроматографії на силікагелі і використову-

НРМС (терморозпилення): т/7 (МН 263. ючи в якості елюенту метанол:етилацетат (5:95, об'ємних) одержуючи піну. Піну розчиняли в ме-

Приклад 78 танолі (мл), однією порцією при кімнатній тем- 3-Хпор-5-|З-метил-5-(1-піперазинілметил)- пературі додавали боргідрид натрію (5Омг, 1Н-піразол-4-іл|окси)бензонітрил 1,3ммоль) і реакцію перемішували протягом 30 хвилин. Суміш концентрували при пониженому см тиску і залишок розчиняли в дихлорметані пе (20мл). Одержаний розчин промивали 1М водним

ИЙ розчином карбонату натрію (1Омл) і насиченим о -- водним розчином хлориду натрію (1Омл), сушили що У над сульфатом магнію, фільтрували і концентру- ще" вали при пониженому тиску. Неочищений продукт т-Бутил 1-піперазинкарбоксилат (1,17г, очищали за допомогою колонкової флеш хрома- в, 3оммоль) додавали однією порцією до розчину; 00 дихлорметан метаноламіях БТ оо що перемішується, броміду Приготування 18 й й Да (500мг, 1,Оммоль) в ізопропанолі (20мл) при мо яко ну. вказану в заголовку сполуку кімнатній температурі. Суміш нагрівали при 607С 1 | ско протягом 1 години, охолоджували до кімнатної (с в) щей сон) овсН) 75 с ну тв температури і концентрували при пониженому (с, Ін), 738 (дн), 7,60 (дн). ' ' б тиску одержуючи жовте масло. Масло розчиняли ' НРМС (терморозпилення); т/х ІМНЯ 378 в дихлорметані (100мл) і одержаний розчин про- Приклад 80 й й мивали 1М водним карбонатом натрію (2Омл) і З'Хпорнв- (З метил-5-(4-(метилсульфоніл)-1- насиченим водним розчином хлориду натрію піперазиніл|метилу-1 Н-піразол-4- (20мл), сушили над сульфатом магнію, фільтру- й б й вали і концентрували при пониженому тиску. Не- іп)окси) ензонітрил очищений продукт очищали за допомогою колон- см З кової флеш хроматографії на силікагелі т - використовуючи в якості елюенту дихлорме- в / о тан:метанол:аміак (95:41, об'ємних) одержуючи шо жовту піну. Піну розчиняли в дихлорметані що ун (1Омл), одержаний розчин охолоджували до 0"С і щої додавали трифтороцтову кислоту (2мл). Реакцію Метансульфонілхлорид (19мкл, 0,240ммоль) залишали нагріватись до кімнатної температури і додавали по краплям до розчину, що перемішу- перемішували протягом 24 годин. Суміш розво- ється, аміну Прикладу 78 (8Омг, 0,240ммоль) і триетиламіну (45мкл, 0,288ммоль) в дихлормета- (м, 4Н), 3,36 (м, 6Н), 3,64 (с, ЗН), 7,02 (м, 1), ні (Змл) при кімнатній температурі в атмосфері 7,10 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Нн). азоту. Реакцію перемішували протягом 30 хвилин НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 390. і потім концентрували при пониженому тиску Приклад 83 одержуючи жовте масло. Неочищений продукт 4-І(14-(3-Хпор-5-ціанофенокси)-3-метил-1 Н- очищали за допомогою колонкової флеш хрома- піразол-5- тографії на силікагелі використовуючи в якості іл|метил)аміно)метил|Ібензолсульфонамід елюенту дихлорметан і потім дихлорме- см тан:метанол:аміак (95:4:1, об'ємних) одержуючи У вказану в заголовку сполуку (65мг) як білу піну. у

ІН-ЯМР (400МГЦ, СОСІз): б-2,14 (с, ЗН), 2,51 о |») (м, 4Н), 2,72 (с, ЗН), 3,12 (м, 4Н), 3,39 (с, 2Н), 7,08 т (м, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 7,26 (с, 1Н). се

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН 410. но

Приклад 81 Триетиламін (125мкл, 0,8бО0ммоль) додавали 3-Хпор-5-((5-(Ц4-(метоксиацетил)-1- однією порцією до суспензії, що перемішується, піперазиніл|метил)-З-метил-1-Н-піразол-4- гідрохлориду 4-амінометилбензолсульфонаміду іл)окси|бензонітрил (144мг, 0,590ммоль) і броміду Приготування 18 (100мг, 0,270ммоль) в ізопропанолі (5мл) при он о кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакцію сю нагрівали при 70"С протягом 1 години і потім ра сн, охолоджували до кімнатної температури. Суміш

У концентрували при пониженому тиску і неочище-

І у ний продукт очищали за допомогою колонкової но шо І флеш хроматографії на силікагелі використовую-

М-Бензил-М'-циклогексилкарбодіїмід на полі- чи в якості елюенту дихлорметан і потім дихлор- мері (624мг 1,3ммоль/г, 0,480ммоль) додавали метан:метанол:аміак (90:91, об'ємних) одержую- однією порцією до розчину, що перемішується, чи піну. Піну надалі очищали використовуючи метоксиоцтової кислоти (З7мкл, 0,480ммоль) і колонку Рпепотепех І ипа С18 і використовуючи аміну Прикладу 78 (8Омг, 0,240ммоль) в дихлор- в якості елюенту дієтиламін:метанол (0,1:9911, метані (змл) при кімнатній температурі в атмос- об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу- фері азоту. Реакцію перемішували протягом 1 ку (мг) як білу піну.

ГОДИНИ І реагент на полімері видаляли фільтру- ІН-ЯМР (400мМгц, СОзО0р): б-2,06 (с, ЗН), ванням. Фільтрат концентрували при пониженому 3,27 (с, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 7,17 (с, 1Н),

ТИСКУ І неочищений продукт очищали за допомо- 7,21 (с, 1Н), 7,40 (м, ЗН), 7,77 (д, 2Н). гою колонкової флеш хроматографії на силікагелі НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 432. використовуючи в якості елюенту дихлорме- Приклад 84 тан:метанол:аміак (95:4:1, об'ємних) одержуючи 4-(3,5-Дихлорфенокси)-5-(метоксиметил)-3- вказану в заголовку сполуку (45мг) як білу піну. метил-1Н-піразол

ІН-ЯМР (400МГуц, СОСІ»): б-2,11 (с, ЗН), 2,38 (м, 4Н), 3,37 (м, 7Н), 3,51 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), сі 7,04 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н).

НРМС (терморозпилення): т/2 МН") 404. ще

Приклад 82 о. т- сть

Метил 4-(4-(3-хлор-5-ціанофенокси)-3-метил- шо. ЛВ 1Н-піразол-5-іл|метил)-1-піперазинкарбоксилат но М а сн о Тетракіс(трифенілфосфін)паладій (бОмг) до- т А давали однією порцією до розчину, що перемішу- к/ |; ється, броміду Приготування 8 (590мг, р не 1,5бммоль) в метанолі (20мл) і тетрагідрофурані що (20мл) при кімнатній температурі. Суміш нагріва- во" ли при 80"С в атмосфері монооксиду вуглецю

Метил хлороформіат (19мкл, 0,240ммоль) (690кПа, 100псі) протягом 18 годин. Реакцію охо- додавали по краплям до розчину, що перемішу- лоджували до кімнатної температури і концент- ється, аміну Прикладу 78 (8Омг, 0,240ммоль) і рували при пониженому тиску одержуючи корич- триетиламіну (45мкл, 0,288ммоль) в дихлормета- неве масло. Масло розчиняли в дихлорметані ні (мл) при кімнатній температурі в атмосфері (10бмл) і одержаний розчин промивали водою азоту. Реакцію перемішували протягом 90 хвилин (5бмл), сушили над сульфатом магнію, фільтру- і потім концентрували при пониженому тиску І вали і випарювали при пониженому тиску. Не- одержуючи жовте масло. Неочищений продукт очищений продукт очищали за допомогою колон- очищали за допомогою колонкової флеш хрома- кової флеш хроматографії на силікагелі, тографії на силікагелі використовуючи в якості використовуючи в якості елюенту етер, одержую- елюенту дихлорметан і потім дихлорме- чи вказану в заголовку сполуку (110мг) як безба- тан:метанол:аміак (95:4:1, об'ємних) одержуючи рвне масло. вказану в заголовку сполуку (55мг) як білу піну. Н-ЯМР (400МГцу, СОС); 6-2,15 (с, ЗН), 3,34 "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз): б-2,09 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 4,35 (с, 2Н), 6,83 (с, 2Н), 7,03 (с, 1Н).

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 287. сі с

Приклад 85

З-трет-Бутил-4-(3,5-дихлорфенокси)-5-метил- К см 1Н-піразол б й Фф й щоб М 1-(3-"Диметиламіно)пропіл)-3-етилкарбодіїмід о до (9Змг, 0,490ммоль) додавали однією порцією до у /н розчину, що перемішується, аміну Прикладу 109 но сем (120мг, 0,440ммоль) і 4-ціанобензойної кислоти сн, (71мг, 0,490ммоль) в дихлорметані (5мл) при кім- й й натній температурі в атмосфері азоту. Реакцію

Суміш діону Приготування 19 (1,00г, перемішували протягом 20 хвилин і потім проми- 5,68мМмоль), 3,5-дихлорфенолу (930мг, вали 1М водним розчином гідроксиду натрію 5,68ммоль), карбонату цезію (1,85г, 5,68ммоль) і (10мл), 1М водною хлорводневою ) кислотою ацетону (20мл) нагрівали із зворотнім холодиль- (10мл) і водою (1Омл). Органічний шар сушили ником протягом 18 годин. Після охолодження над сульфатом магнію, фільтрували і випарюва- тверду речовину видаляли фільтруванням і філь- ли при пониженому тиску одержуючи жовту піну. трат концентрували при пониженому тиску. Про- Неочищений продукт очищали за допомогою ко- міжну сполуку розчиняли в етанолі (20мл), дода- лонкової флеш хроматографії на силікагелі вико- вали гідразингідрат (284мг, 5,68ммоль) і суміш ристовуючи в якості оелюенту дихлорме- нагрівали при 607С протягом 1 години. Після охо- тан:метанол:аміак (95:41, об'ємних) одержуючи лодження суміш концентрували при пониженому вказану в заголовку сполуку (110Омг) як білу піну. тиску Ії залишок очищали за допомогою колонкКо- ІН-ЯМР (400МГц, СОСІ»): б-2,09 (с, ЗН), 4,91 вої флеш хроматографії на силікагелі використо- (д, 2Н), 6,74 (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,65 вуючи в якості елюенту етилацетат:пентан (25:75, (д, 2Н), 7,77 (д, 2Н). об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу- НРМС (терморозпилення): т/г (ММНА"| 418. ку (200мг) як жовте масло. Приклад 88

ІН-ЯМР (400МГЦ, СОС»): б-1,30 (с, 9Н), 2,06 3-Ціано-М-(4-(3,5-дихлорфенокси)-3-метил- (с, ЗН), 6,81 (с, 2Н), 7,02 (с, 1Н). 1Н-піразол-5-іл|метил)бензамід

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 299. с а риклад 86 й 4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-етил-5-метил-1 Н- - 8 см піразол уч с ві і 1-(3-"Диметиламіно)пропіл)-3-етилкарбодіїмід (9Змг, 0,490ммоль) додавали однією порцією до д розчину, що перемішується, аміну Прикладу 109 ян (120мг, 0,440ммоль) і 3-ціанобензойної кислоти но в (71мг, 0,490ммоль) в дихлорметані (5мл) при кім-

Суміш діону Приготування 50 (4,50г натній температурі в атмосфері азоту. Реакцію 30,8ММОлЬ), 3,5-дихлорфенолу (5,00, перемішували протягом 10 хвилин і потім проми- 30,вммоль), карбонату цезію (10,0г, 30,8ммоль) і ом), М, Мо водною хлорводневою КИСЛОТОЮ ацетону (40мл) нагрівали із звороти холодиль- (томл) ї насиченим водним розчином хлориду ником протягом годин. Після охолодження й пил тверду речовину видаляли фільтруванням і філь- натрію смт» б льтрували Я "випарювали при трат концентрували при пониженому тиску. Про- пониженом тиск одержуючи кремову піну. Не- міжну сполуку ідрат (100 й етанолі ло дода" очищений продукт очищали за допомогою колон. вали гідразингідрат (1,00мл, 30,вммоль) і суміш ї я : й нагрівали при 60"С протягом 1 години. Після охо- ою хроматографії на силікагелі елюенту лодження суміш концентрували при пониженому ихлорметан:метанол"аміак (95:4:1, об'ємних) тиску і залишок очищали за допомогою колонко- д р І І Ди 100 вої флеш хроматографії на силікагелі використо- одержуючи вказану в заголовку сполуку (100мг) вуючи в якості елюенту етилацетат:пентан (20:80, 1Н. й «в об'ємних одержуючи вказану в заголовку слолу ТСН ов т ЩО

У ям (вом, СОС): б-1,18 (т, ЗН), 2,11 пе 1,95 (д, 1Н), 7,99 (с, не а (с, ЗНУ, 2,53 (к, 2Н), 6,79 (с, 2НУ, 7,01 (СН). й нення) т/х (МН 401.

НРМС (терморозпилення): т/з2 (МН"У| 271. мчч 5-Дихлорфенокси)-3-метил-1 Н- 4 Ціано-М-(4-(3.5-дихлорфенокси)-З-метил- піразол-5-іл|метил)-М-(З-піридинілметил)амін 1Н-піразол-5-іліметилібензамід с 9 см о ш--О іо су о в і о й

Фо - Ин не зм не й

Суміш / З-піридинкарбоксальдегіду (55МмгГ, Амін Приготування 20 (127мг, 0,870ммоль) 0,514ммоль), заміну Прикладу 109 (14Омг, додавали однією порцією до розчину, що пере- 0,514ммоль), сульфату магнію (500мг) і дихлор- мішується, броміду Приготування 18 (100мг, метану (5мл) перемішували в атмосфері азоту 0,271ммоль) в ізопропанолі (5мл) при кімнатній при кімнатній температурі протягом 18 годин. температурі. Суміш нагрівали при 5072 протягом

Однією порцією додавали триацетоксиборгідрид 12 годин, охолоджували до кімнатної температу- натрію (163Змг, 0,771ммоль) і потім додавали оц- ри і! концентрували при пониженому тиску одер- тову кислоту (3 краплі). Через 5 хвилин суміш жуючи жовте масло. Масло розчиняли в 1М хло- фільтрували. Фільтрат промивали 1М водним рводневій кислоті і водний розчин промивали розчином карбонату натрію (1Омл), водою (10мл) етилацетатом (1Омл). Додавали твердий карбо- і насиченим водним розчином хлориду натрію нат натрію до завершення виділення газу ! Суміш (10мл), сушили над сульфатом магнію, фільтру- екстрагували етилацетатом (3 (20мл). Об'єднані вали і концентрували при пониженому тиску оде- органічні фази сушили над сульфатом магнію, ржуючи прозоре масло. Неочищений продукт фільтрували і концентрували при пониженому очищали за допомогою колонкової флеш хрома- тиску. Залишок очищали за допомогою колонко- тографії на силікагелі використовуючи в якості вої флеш хроматографії на силікагелі використо- елюенту дихлорметан:метанол:аміак (95:41, об'- вуючи в якості елюенту дихлорме- ємних) одержуючи вказану в заголовку сполуку тан:метанол:аміак (95:4:1, об'ємних) одержуючи (бОмг) як безбарвне масло. вказану в заголовку сполуку (45мг) як безбарвне

ІН-ЯМР (400МГц, СОСІ»): 6-2,09 (с, ЗН), 3,66 масло. (с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 6,75 (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,17 "Н-ЯМР (З00МГу, СОСІз): 6-2,14 (с, ЗН), 2,17 (м, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 8,49 (м, 2Н). (с, ЗН), 3,45 (с, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 7,05, (с, 1Н), 7,14

НРМС (електророзпилення): т/з2 (МН 363. (с, 1Н), 7,31 (м, ЗН), 7,59 (д, 2Н).

Приклад 90 НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 392. 3-(5-(4-Ацетил-1-піперазиніл)метилі|-3- Приклад 92 метил-1Н-піразол-4-ілюкси)-5-хлорбензонітрил З-Хлор-5-(5-((4-ціанобензил)(2- гідроксиетил)аміно|метил)-З-метил-1Н-піразол-4- см іл)окси|бензонітрил

Сум щи, о. д. сут с в но уч

М-Ацетилпіперазин (104мг, 0,810ммоль) до- ше давали однією порцією до розчину, що перемішу- но ється, броміду Приготування 18 (100Омг, Амін Приготування 21 (153мг, 0,870ммоль) 0,271ммоль) в ізопропанолі (5мл) при кімнатній додавали однією порцією до розчину, що пере- температурі. Суміш нагрівали при 502 протягом мішується, броміду Приготування 18 (100мг, 1 години, охолоджували до кімнатної температу- 0,271ммоль) в ізопропанолі (5мл) при кімнатній ри і концентрували при пониженому тиску одер- температурі. Суміш нагрівали при 5072 протягом жуючи жовте масло. Неочищений продукт очи- 12 годин, охолоджували до кімнатної температу- щали за допомогою колонкової флеш ри ї концентрували при пониженому тиску одер- хроматографії на силікагелі використовуючи в жуючи жовте масло. Масло розчиняли в 1М вод- якості елюенту дихлорметан:метанол:аміак ному розчині гідроксиду натрію і одержаний (95:41, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку розчин перемішували при кімнатній температурі сполуку (9Омг) як безбарвне масло. протягом 1 години. Водний розчин екстрагували "Н-ЯМР (З300МГЦ, СОСІз»): 6-2,08 (с, ЗН), 2,16 етилацетатом (З (20мл) і об'єднані органічні фази (с, ЗН), 2,43 (м, 4Н), 3,42 (м, 4Н), 3,55 (м, 2Н), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і 7,08 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н). концентрували при пониженому тиску. Залишок

НРМС (терморозпилення): т/:2 (МН) 374. очищали за допомогою колонкової флеш хрома-

Приклад 91 тографії на силікагелі використовуючи в якості

З-Хпор-5-(5-((4- елюенту дихлорметан:метанол:аміак (95:41, об'- ціанобензил) (метил)аміно|метил)-З-метил-1 Н- ємних) одержуючи вказану в заголовку сполуку піразол-4-іл)окси|бензонітрил (20мг) як безбарвне масло.

ІН-ЯМР (з00МГуц, СОСІ»з): б-2,14 (с, ЗН), 2,71 (м, 2Н), 3,50 (с, 1Н), 3,58 (с, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,41 (д, 2Н), 7,58 (д, 2Н).

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 422.

Приклад 93 Ме. см

З-Хлор-5-((3-метил-5-|(2-метил-1Н-імідазол-1- іл)уметил|-1Н-піразол-4-ілюкси)бензонітрил Го йод і сну ще - 2-х - в соя «о ще МН сн. не вт Гідразингідрат (110мкл, 2,24ммоль) додавали й й до розчину, що перемішується, В-дикетону При-

Суспензію броміду Приготування 18 (100мг, готування 24 (550мг, 2,04ммоль) в льодяній оцто-

О,2баммоль), /2-метилімідазолу (11 мг, вій кислоті (мл) і одержаний розчин перемішу- 1,55МмМмоль) і карбонату натрію (143мг, вали при кімнатній температурі протягом 1 1,35ммоль) в толуолі (5мл) нагрівали при 10070 години. Суміш концентрували при пониженому протягом 12 годин. Суспензію охолоджували до тиску і залишок очищали за допомогою колонко- кімнатної температури, додавали 1М водний роз- вої флеш хроматографії на силікагелі використо- чин гідроксиду натрію (змл) і суміш перемішували вуючи в якості елюенту пентан:етилацетат (60:40, протягом 1 години. Суміш екстрагували етилаце- об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу- татом (З (20мл) і об'єднані органічні фази сушили ку (350мг) як жовту тверду речовину, Тпл. 142- над сульфатом магнію, фільтрували і концентру- 1442С. вали при пониженому тиску одержуючи білу тве- ІН-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ»): 6-1,21 (д, 6Н), 2,09 рду речовину. Неочищений продукт очищали за (с, ЗН), 2,90 (септ, 1Н), 7,40 (с, 2Н), 7,60 (с, 1Н). допомогою колонкової флеш хроматографії на НРМС (терморозпилення): т/г (МН") 267. силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- Приклад 96 лорметан:метанол:іаміак (95:4,5:0,5, об'ємних) 5-Ц1-(2-Гідроксиетил)-3-ізопропіл-5-метил- одержуючи вказану в заголовку сполуку (77мг) як 1Н-піразол-4-іл|окси)ізофталонітрил білу тверду речовину, Тпл. 212-21426. с.

ІН-ЯМЕ (з00МГц, СОСІ»з): б-2,14 (с, ЗН), 2,33 он (с, ЗН), 4,92 (с, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 7,27 (с, 2Н). 4 рн»

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 328. са

Приклад 94 «я 2-(4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-5-(|(3- піридинілметил)аміно|метил)-1 Н-піразол-1- сн, іл)етанол Тетрабутиламоній фторид (0,28мл 1,0М роз- а чину в тетрагідрофурані, 0,280ммоль) додавали м однією порцією до розчину, що перемішується, йо, І -О- піразолу Приготування 25 (бОмг, 0,140ммоль) в 3 4 / дихлорметані (5мл) при кімнатній температурі. -- Реакцію перемішували протягом 12 годин і кон- -і М сон центрували при пониженому тиску одержуючи не безбарвне масло. Неочищений продукт очищали

Тетрабутиламоній фторид (0,5д8мл 1,0М роз- за допомогою колонкової флеш хроматографії на чину в тетрагідрофурані, 0,580ммоль) додавали силікагелі використовуючи в якості елюенту пен- однією порцією до розчину, що перемішується, тан'етилацетат (20:80, об'ємних) одержуючи вка- аміну Приготування 22 (150мг, 0,290ммоль) в зану в заголовку сполуку (ЗОмг) як білу тверду дихлорметані (5мл) при кімнатній температурі. речовину.

Реакцію перемішували протягом 12 годин і кон- ІН-ЯМР (400МГЦ, СОС»): 6-1,17 (д, 6Н), 2,08 центрували при пониженому тиску одержуючи (с, ЗН), 2,76 (септ, 1Н), 3,52 (м, 2Н), 4,10 (м, 2Н), безбарвне масло. Неочищений продукт очищали 7,40 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н). за допомогою колонкової флеш хроматографії на НРМС (електророзпилення): т/2 (МН 311. силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- Мікроаналіз: Знайдено: С, 65,44; Н, 5,87; М, лорметан:метанол:аміак (95:4:1, об'ємних) одер- 17,91. С17НізвМаО2 необхідно С, 65,79; Н, 5,85; жуючи вказану в заголовку сполуку (100мг) як М,18,0595. безбарвне масло. Приклад 97

ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): 6-2,07 (с, ЗН), 3,65 3-(3,5-Дихлорфенокси)-2-етил-б,7- (с, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 3,96 (м, 2Н), 4,24 (м, 2Н), 6,76 дигідропіразоло|1,5-а|піразин-4-(5Н)-он (с, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 8,50 а. а (м, 2Н).

НРМС (терморозпилення): т/2 МН") 407. і: й

Приклад 95 д 5-((3З-Ізопропіл-5-метил-1 Н-піразол-4- -- В, іл)уокси|їзофталонітрил ни -

Літій діізопропіламід (18,0мл 1,5М розчи- ну в циклогексані, 27,0ммоль) додавали по крап- лям до розчину, що перемішується, піразолу При-

готування 26 (12,3г, 24,6ммоль) в тетрагідрофу- Мікроаналіз: Знайдено: С, 53,79; Н, 4,88; М, рані (120мл) при -78"С в атмосфері азоту. Реак- 13,14. Сі4Ні5Сі2МзО необхідно С, 53,86; Н, 4,84; цію перемішували протягом 14 годин, повільно М, 13,4695. нагрівали до кімнатної температури і обережно Приклад 99 гасили насиченим водним розчином хлориду 3-(3,5-Дихлорфенокси)-2-етил-5-метил- амонію (20мл). Суміш концентрували при пони- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло-І1,5-а|піразин женому тиску і залишок розчиняли в дихлормета- а в ні (200мл). Одержаний розчин промивали наси- ченим водним розчином хлориду амонію (100мл), іо/ і" сушили над сульфатом магнію, фільтрували і 4. концентрували при пониженому тиску одержуючи до білу тверду речовину. Тверду речовину розтира- що. вт І ли з сумішшю дихлорметану і пентану (100мл і Й І 100мл) одержуючи вказану в заголовку сполуку Метил йодид (11мкл, 0,176ммоль) додавали (2,63 г) як білу тверду речовину, Тпл. 220-223"6. до розчину, що перемішується, карбонату калію "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІз): 6-1,08 (т, ЗН), 2,44 (г4мг, 0,176ммоль) і аміну Прикладу 98 (50мг, (к, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 7,00 (с, 2Н), 7,26 О,160ммоль) в М,М-диметилформаміді (2мл) при (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н). кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакцію

НРМС (терморозпилення): т/2 ІММНА") 343. перемішували протягом З годин і потім концент-

Мікроаналіз: Знайдено: С, 51,52; Н, 3,98; М, рували при пониженому тиску. Залишок розчиня- 12,74. Сі4НзіСіоМзО» необхідно С, 51,55; Н, 4,02; ли в етилацетаті (20мл), промивали 1М водним

М, 12,88965. розчином карбонату калію (2омл), сушили над

Приклад 98 сульфатом магнію, фільтрували і концентрували 3-(3,5-Дихлорфенокси)-2-етил-4,5,6,7- при пониженому тиску. Неочищений продукт тетрагідропіразоло(1,5-а|піразин очищали за допомогою колонкової флеш хрома- сі а тографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту дихлорметан:метанол (98:2, об'ємних) го одержуючи вказану в заголовку сполуку (18мг) як безбарвне масло.

Од ІН-ЯМР (400МГЦ, СОСІ»з): 6-1,11 (т, ЗН), 2,42 -и (м, 5Н), 2,84 (т, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 4,11 (т,2Н), 6,77 ще М (с, 2Н), 6,98 (с, 1Н).

Боран (2,00мл 1,0М розчину в тетрагідрофу- НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 326. рані, 2,00ммоль) додавали до розчину, що пере- Приклад 100 мішується, піразолу Прикладу 97 (326бмг, 4-((3-(3,5-Дихлорфенокси)-2-етил-б,7- 1,00ммоль) в тетрагідрофурані (1Омл) при кімна- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)- тній температурі в атмосфері азоту. Реакцію на- іл)уметил|бензонітрил грівали із зворотнім холодильником протягом 5 сі а годин і додавали боран (3,00мл 1,0М розчину в тетрагідрофурані, З3,00ммоль). Реакцію нагрівали го/ КІ із зворотнім холодильником протягом 14 годин і й додавали ще боран (2,00мл 1,0М розчину в тет- до рагідрофурані, 2,00ммоль). Реакцію нагрівали із то. й зворотнім холодильником протягом З годин і до- 4-Ціанобензилбромід (З5мг, 0,176ммоль) до- давали ще боран (2,00мл 1,0М розчину в тетрагі- давали до розчину, що перемішується, карбонату дрофурані, 2,00ммоль). Суміш охолоджували до калію (24мг, 0,17бммоль) і аміну Прикладу 98 кімнатної температури, додавали 2М хлорводне- (Бомг, 0 160ммоль) в. М.М-диметилформаміді ву кислоту (1Омл) і суміш нагрівали із зворотнім (2мл) при кімнатній температурі в атмосфері азо- холодильником протягом 1 години. Суміш охоло- ту. Реакцію перемішували протягом 14 годин і джували до кімнатної температури і концентру- потім концентрували при пониженому тиску. За- вали при пониженому тиску. Запишок розчиняли лишок розчиняли в етилацетаті (20мл) і одержа- в дихлорметані (40мл), промивали 1М водним ний розчин промивали 1М водним розчином кар- розчином карбонату калію (ЗОмл), сушили над бонату калію (15мл), сушили над сульфатом сульфатом магнію, фільтрували і концентрували магнію, фільтрували і концентрували при пони- очи али за опо тиску. Неочищений продукт женому тиску. Неочищений продукт очищали за щаль допомогою колонкової флеш хрома" допомогою колонкової флеш хроматографії на тографії на силікагелі використовуючи в якості силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- елюенту дихлорметан' метанол (982, об'ємних), лорметан:метанол (98:22, об'ємних) одержуючи потім дихлорметан: метанол (95:5, об єМНих) ! вказану в заголовку сполуку (ббмг) як білу тверду потім дихлорметан:метанол:аміак (90:9:1, об'єм- речовину, Тпл. 149-1502С. них) одержуючи вказану в заголовку сполуку "Н-ЯМР (400МГц, СОСІв): 6-1,13 (т, ЗН), 2,44 (219мг) як білу тверду речовину, Тпл. 76-7720. (к, 23), 2,92 (т, 2Н), 3,42 (с, 28), 371 (с, 2н), 413

Н-ЯМР (400МГц, СОСІз): 6-1,10 (т, ЗН), 2,42 (т, 2Н), 6,74 (с, 2Н), 6,97 (с, ТН), 7,42 (д, 2Н), 7,60 (Кк, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 6,76 (д, 2н) (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н). ! ; . в

НРМС (терморозпилення): т/г (МН) 312. при ту (МН 427.

3-(3,5-Дихлорфенокси)-2-етил-5-(4- 12,31. С1і4Ні7О02Мз3О» необхідно С, 50,92; Н, 5,19; метоксибензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- М, 12,73905. а|піразин Приклад 103 с сі 2-І4-(3,5-Дихлорфенокси)-5-(етоксиметил)-3- етил-1Н-піразол-1-іл--етиламін ів; -К Й йод т сн, о. - / о о. с М--св, - 4-Метоксибензилхлорид (24мкл, 0,176бммоль) н зи М додавали до розчину, що перемішується, карбо- нату калію (24мг, 0,176ммоль) і аміну Прикладу Хлорид водню (0,50мл 4,0М розчину в 98 (50мг, 0,160ммоль) в М,М-диметилформаміді діоксані, 2,00ммоль) додавали до розчину, що (бмл) при кімнатній температурі в атмосфері азо- перемішується, піразолу Прикладу 136 (бомг, ту. Реакцію перемішували протягом 14 годин і О,130ммоль) в діоксані (0,5мл) при кімнатній тем- потім додавали карбонат калію /(12мг, пературі в атмосфері азоту. Реакцію перемішу- 0,088ммоль) і 4-метоксибензилхлорид (12мкл, вали протягом 2 днів і концентрували при пони- 0,088ммоль). Реакцію перемішували протягом З женому тиску. Залишок розчиняли в годин і потім концентрували при пониженому тис- дихлорметані (20мл) і одержаний розчин проми- ку. Залишок розчиняли в етилацетаті (20мл) і вали 1М водним розчином карбонату калію одержаний розчин промивали 1М водним розчи- (1Омл), сушили над сульфатом магнію, фільтру- ном карбонату калію (20мл), сушили над сульфа- вали і концентрували при пониженому тиску. Не- том магнію, фільтрували і концентрували при очищений продукт очищали за допомогою флеш пониженому тиску. Неочищений продукт очищали хроматографії на силікагелі використовуючи в за допомогою колонкової флеш хроматографії на якості елюеєнту дихлорметан:метанол.аміак силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- (99:91, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку лорметан:метанол (99:11, об'ємних) одержуючи сполуку (З2мг) як безбарвне масло. вказану в заголовку сполуку (50мг) як безбарвне "Н-ЯМР (400МГу, СОСІз): 6-1,10 (м, 6Н), 2,42 масло. (Кк, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 3,40 (к, 2Н), 4,11 (т, 2Н), 429 "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІЗз): б-1,13 (т, ЗН), 2,45 (с, 2Н), 6,79 (с, 2Н), 6,98 (с, 1Н). (Кк, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,80 НРМС (терморозпилення): т/2 МН") 358. (с, ЗН), 4,10 (т, 2Н), 6,77 (с, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 7,00 ПРИКЛАДИ 104-106 (с, 1Н), 7,23 (д, 2Н). Сполуки наступних згрупованих Прикла-

НРМС (терморозпилення): т/: (МН) 432. дів загальної формули:

Приклад 102 а сі (1-(2-Аміноетил)-4-(3,5-дихлорфенокси)-3- етил-1Н-піразол-5-іл|метанол в он во М Ущ о. одержували за способом подібним спо- о собу Прикладу 103 використовуючи прийнятні носи М мн, вихідні матеріали.

Хлорид водню (0,50мл 4,0М розчину в діок- потай нРМе кнагіттндані сані, 2,00ммоль) додавали до розчину, що пере- (вихідний пи сххо ши мішується, піразолу Прикладу 135 (8бмг, матеріал) 0,200ммоль) в діоксані (0,5мл) при кімнатній тем- 104 я пг ІМЕНІ 386. | Н-ЯМР (400Мгц, СОСі): 6 пературі в атмосфері азоту. Реакцію перемішу- бе во зло зни завів вом вали протягом 24 годин і концентрували при по- виб сн) ву (д2Н), ву ниженому тиску. Залишок розчиняли в (с, 18), 7,415 (с, 1Н), 7,42 (с, дихлорметані (20мл) і одержаний розчин проми- 1Н). Мікроаналів: Знайдено: С, вали 1М водним розчином карбонату калію Батв; Н, БОБ М, 786, (10мл), сушили над сульфатом магнію, фільтру- Оонндвоолавнюю вали і концентрували при пониженому тиску. Не- очищений продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту дихлорметан:метанол (99:1, об'є- мних) одержуючи вказану в заголовку сполуку (4Омг) як білу тверду речовину, Тпл. 105-107.

ІН-ЯМР (400МГуц, СОСІ»з): б-1,10 (т, ЗН), 2,42 (Кк, 2Н), 2,55 (с, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 6,79 (с, 2Н), 6,98 (с, 1Н).

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 330.

Мікроаналіз: Знайдено: С, 50,61; Н, 5,23; М,

ни а кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакцію пе ТВ. дя поті ОБО перемішували протягом З годин і суміш концент- (приклад СОСЬХ 5 1.10 (т, ЗН), 2я2 (Кк, рували при пониженому тиску. Залишок розчиня- 142) -( С ї 2ну, 31 (т, 2Н), 3,55 (с, 2Н), ли в дихлорметані (5Омл) і одержаний розчин 3,60 (с, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 407 промивали 1М водним розчином карбонату калію (6 ан), 6л7З (б, 2Н), 679 (д, (ЗОмл), сушили над сульфатом магнію, фільтру-

Ммійханаль Знвще С. вали і концентрували при пониженому тиску. Не- ввЯВ: НН. 567 М. 1188, очищений продукт очищали за допомогою флеш

СиниСиМоО2 0 (023сНсь хроматографії на силікагелі використовуючи в необхідно С, 56,94; Н, 5,69; М, якості елюенту дихлорметан:метанол:аміак - пяме - (90:91, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку 106 пуг МН" 444. "Н-ЯМР (400МГц, СОС 5 - (Приклад 110, ЗНУ, 2ит (к, 2), 316 (т, сполуку (б4мг) як безбарвне масло. 143) -ухк з» 2н), ЗВО (с, 2Н), 3,74 (с, НУ Н-ЯМР (400МГц, СОСІв): 6-1,15 (т, ЗН), 1,95 ло (д, 2Н), 6,73 (с, 2Н), 897. (с, ЗН), 2,45 (к, 2Н), 2,69 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 3,27 во мюсах щі зад (м, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 6,81 вт Ба Ново й во, (с, 2Н), 7т,02 (с, 19).

СхниСьМеО»О 22СНЬСЬ НРМС (терморозпилення): т/2 (МНУ)| 414. необхідно С, 57,84; Н, 510; М, При клад 1 09 15296. І4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол- 5-іл|метанамін гідробромід

Приклад 107 сі сі 2-І5-(4-Ацетил-1-піперазиніл)метил|-4-(3,5- дихлорфенокси)-3-етил-1 Н-піразол-1-іл|стиламін мн, ве с о г сив ./ сн, но М шк Бромід Приготування 8 (500мг, 1,30ммоль) і Мн, додавали порціями до насиченого розчину аміаку в ізопропанолі (5ХОмл) при 0"С. Реакцію перемі- тв, шували протягом 2 годин і залишали повільно

Трифтороцтову кислоту (їІмл) додавали до нагріватись до кімнатної температури. Суміш розчину, що перемішується, піразолу Прикладу концентрували при пониженому тиску і одержану 139 (150мг, 0,28ммоль) в дихлорметані (2мл) при тверду речовину розтирали з діетиловим етером кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакцію одержуючи вказану в заголовку сполуку (340мГг) перемішували протягом З годин і суміш концент- як білу тверду речовину. рували при пониженому тиску. Залишок розчиня- ІН-ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 6-2,38 (с, ЗН), 4,78 ли в дихлорметані (20мл) і одержаний розчин (с, 2Н), 6,88 (с, 2Н), 7,19 (с, 1Н). промивали 1М водним розчином карбонату калію НРМС (терморозпилення): т/2 (МН 272. (ЗОмл), сушили над сульфатом магнію, фільтру- Приклад 110 вали і концентрували при пониженому тиску. Не- М-(4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-1 Н- очищений продукт очищали за допомогою флеш піразол-5-іл|Іметил)-М-(4-фторбензил)амін хроматографії на силікагелі використовуючи в с а якості елюенту дихлорметан:метанол:аміак (90:91, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку го сполуку (10Змг) як безбарвне масло. р. -73-

ІН-ЯМР (400МГуц, СОСІ»з): б-1,11 (т, ЗН), 2,05 у (с, ЗН), 2,32 (м, АН), 2,42 (к, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 3,33 сі (с, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 6,73 о (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н). Триацетоксиборгідрид натрію (Збмг,

НРМС (терморозпилення): т/г (МН) 440. 0,160ммоль) додавали однією порцією до розчи-

Приклад 108 ну, що перемішується, піразолу Прикладу 109

М-(2-(Ц1-(2-Аміноетил)-4-(3,5- (15Омг, 0,400ммоль), 4-фторбензальдегіду (11мг, дихлорфенокси)-3-етил-1Н-піразол-5- О,О08Оммоль) і оцтової кислоти (З краплі) в дихло- ілметил)аміно)етилІацетамід рметані (15мл) при кімнатній температурі в атмо- а сфері азоту. Реакцію перемішували протягом З 4 годин і потім концентрували при пониженому тис-

З, сн, ку. Неочищений продукт очищали за допомогою 4 флеш хроматографії на силікагелі використовую- с чи в якості елюенту дихлорметан:метанол:аміак дн (90:91, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполуку (бмг) як безбарвне масло. сн ІН-ЯМР (зЗ00МГуц, СОСІ»з): 6-2,17 (с, ЗН), 3,67

Трифтороцтову кислоту (1мл) додавали до (с, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 6,81 (с, 2Н), 6,99 (с,2Н), 7,02 розчину, що перемішується, піразолу Прикладу (с, 1Н), 7,22 (с, 2Н). 141 (122мг, 0,24ммоль) в дихлорметані (2мл) при НРМС (електророзпилення): т/2 (М-НУЯ| 378.

Приклад 111 в ст 4-І414-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-1 Н- піразол-5-іліметил)аміно)метил|-бензонітрил Іо; кут с, сі Ге) с

Го Ко о. см Но уч 4-Ціанобензиламін (155мг, 1,17ммоль) дода- с вали однією порцією до розчину, що перемішу- по ється, броміду Прикладу 144 (100мг, 0,300ммоль)

Триацетоксиборгідрид натрію (216мг, в ізопропанолі (1Омл) при кімнатній температурі. 1,09ммоль) додавали однією порцією до Її розчи- Суміш нагрівали при 507"С протягом 1 години, ну, що перемішується, піразолу Прикладу 109 охолоджували до кімнатної температури і конце- (з300мг, 0,850ммоль), 4-ціанобензальдегіду нтрували при пониженому тиску одержуючи жов- (117мг, 0,850ммоль) і оцтової кислоти (З краплі) в те масло. Неочищений продукт очищали за до- дихлорметані (25мл) при кімнатній температурі в помогою колонкової флеш хроматографії на атмосфері азоту. Реакцію перемішували протя- силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- гом 14 годин і потім промивали 1М водним роз- лорметан:метанол:аміак (95:4:1, об'ємних) одер- чином карбонату натрію (2 (10мл) і насиченим жуючи вказану в заголовку сполуку (97мг) як без- водним розчином хлориду натрію (1Омл), сушили барвне масло. над сульфатом магнію, фільтрували і концентру- ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6-2,03 (с, ЗН), 3,66 вали при пониженому тиску. Неочищений продукт (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 7,02 (с, 1Н), 7,13 очищали за допомогою флеш хроматографії на (с, 1Н)У, 7,31 (с, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 7,58 (д, 2Н). силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- НРМС (терморозпилення): т/з МН") 392. лорметан:метанол:аміак (95:4:1, об'ємних) одер- Приклад 114 жуючи вказану в заголовку сполуку (10мг) як без- 3-Хлор-5-(Ц1-(2-гідроксиетил)-3,5-диметил-1 Н- барвне масло. піразол-4-іл|!окси)дбензонітрил

ІН-ЯМЕ (з00МГц, СОСІ»): 6-2,16 (с, ЗН), 3,70 ст (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 6,78 (с, 2Н), 7,01 (с, 2Н), 7,35 . (д, 2Н), 7,58 (д, 2Н). Ко,

НРМС (електророзпилення): т/2 (МН) 387. в й

Приклад 112 -ш 3-Хпор-5-(1,3,5-триметил-1Н-піразол-4- ше М он іл)окси|бензонітрил не см 2-Гідроксиетилгідразин (1,80г, 24,0моль) до- давали до розчину, що перемішується, В- дикетону Приготування 16 (5,80г, 23,0ммоль) в 4 льодяній оцтовій кислоті (ЗОмл) і одержаний роз- ш чин перемішували при кімнатній температурі про- - ИоВ, тягом 2 днів. Суміш концентрували при пониже- не" ному тиску і одержане коричневе масло очищали

Метилгідразин (250мг, 5,17моль) додавали за допомогою колонкової флеш хроматографії на до розчину, що перемішується, В-дикетону При- силікагелі використовуючи в якості елюенту пен- готування 16 (1,00г, 3,97ммоль) в льодяній оцто- танхетилацетат (50:50, об'ємних) одержуючи вка- вій кислоті (1Омл) і одержаний розчин перемішу- зану в заголовку сполуку (4,80г) як жовту тверду вали при кімнатній температурі протягом 2 днів. речовину, Тпл. 114-11670.

Суміш концентрували при пониженому тиску і Н-ЯМР (З00МГу, СОС): б-2,04 (с, ЗН), 212 одержане оранжеве масло очищали за допомо- с ну тов с т 4,08 (м, 4Н), 7,03 (с, 1Н),7,15 гою колонкової флеш хроматографії на силікагелі ' д; ' у використовуючи в ромато Й олюенту пен- НРМО (терморозпилення); т/г2 (МН 292. тан:етилацетат (50:50, об'ємних) одержуючи вка- Мікроаналіз: Знайдено: С, 57,40; Н, 4,86; М, зану в заголовку сполуку (500мг) як білу тверду 14,14. СлаНі« Мас необхідно С, 57,69; Н, 4,84; речовину, Тпл. 114-1162С. М, 144095. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз): 6-1,85 (с, ЗН), 1,87 Приклад!ї5 (с, зн), 3,61 (с, зн), 6,88 (с, 1н), 6,98 (с, 1н), 71 З-Хлор-5-(5-((4-ціанобензил)аміно|метил)-1- (с, 1Н). (2-тідроксиетил)-3-метил-1 Н-піразол-4-

НРМС (терморозпилення): т/х (МНУ 262. іліокси)бензонітрил

Мікроаналіз: Знайдено: С, 59,48; Н, 4,60; М, см 15,88. СізНі2МзОСІ необхідно С, 59,66; Н, 4,62; М, 16,0695. я Кут

Приклад 113 рай

З-Хлор-5-І(5-((4-ціанобензил)аміно|метил- 1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)окси|бензонітрил но и М он 4-Ціанобензиламін (131мг, 0,910ммоль) до- давали до розчину, що перемішується, піразолу метилрондині ол) одержаний розчинна 0001 . . . . м . (Дикетон Ме) метилпіролідині (1Омл) і одержаний розчин нагрі- п БЕ елимН би нев 55 пр БББГрУ вали при во протягом З годин. Суміш концент- (Приготування 43) (терморозпилення) 5 «1,10 (м, 6Н), 2,39 (к, рували при пониженому тиску І одержане корич- 2Н), 2,49 (к, 2Н), 4,04 (м, 4Н), 6,85 (дд, 1Н), неве масло розчиняли в оцтовій кислоті (10мл) і 6,99 (с, 1Н), 7.00 (дд, 1Н). Мікроаналіз: нагрівали при 40"С протягом 6 годин. Суміш кон- Знайдено: С, баюб; М, Бек М, 1375, . що СівНівМзО»Е необхідно С, 83,35; Н, 5,98; М, центрували при пониженому тиску і неочищений у продукт очищали за допомогою колонкової рлеш т Ме птуеІМНЯ Зоо ТЯМ (бо мг; Сбор хроматографії на силікагелі використовуючи в (Приготування 44) (епектророзпилення) 5 - 1,09 (т, ЗН), 112 якості елюенту дихлорметан:метанол:аміак (т, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,89 (к, 2Н), 2,50 (к, (95:41, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку ви стю, чну ветелтн сполуку (5мг) як білу тверду речовину. 119 ЄМО теми зи: НЯМ? (бо Ме, ЗсОоб;

Н-ЯМР (ЗО0ОМГЦ, СОС»): 6б-2,05 (с, ЗН), 3,04 (Приготування 45) (електророзпилення) 5 - 1,13 (м, ВН), 2,40 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,99 (т, 2Н), 4,32 (м, 2Н), 7,06 (к 2Ну 2,53 (к, 2Н), 3,53 (м, 1Н), 411 (м, (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,46 (д, 2Н), 7,62 ЯН), 7,40 (с, 2Н), 7,58 (с, 1Н), Мікроаналів: (д 2н) І Знайдено: С, 85,64; Н, 5,84; М, 18,05, ' " Сі7НівМаО» необхідно С, 65,79; Н, 5,85; М,

НРМС (терморозпилення): т/2 (ММа"| 444. Вовчі. Тл. 120-121 С.

Приклад 116 120 СІ т/гІмМнУз2о. |'я-ЯМРО (400 Мгц, СОС): 4-І(Ц4-(3-Хлор-5-ціанофенокси)-3-метил-1 Н- (Приготування 46) (терморозпилення) 5 « 1,08 (м, 6Н), 2,39 (к, піразол-5-іл|метил)аміно)метилі|бензамід 2Н), 2,50 (к, 2Ну 401 (м, 2Н), 408 (м, 2Н), с 7,03 (с, 1) 7,13 (с, 1), 724 (с, 1Н). с Мікроазналіз; Знайдено: С, 59,67; Н, 5,71; ох п а ол

Н, 5,67; М, 13,1495, чн, ра - й ПРИКЛАДИ 121-124 щи во Сполуки наступних згрупованих Прикладів

Амін Приготування 55 (150мг, 0,800ммоль) загальної формули: додавали до розчину, що перемішується, піразо- см лу Приготування 18 (100мг, 0,270ммоль) і триетиламіну (81мг, 0,800ммоль) в ізопропанолі (Омл) і М,М-диметилформаміді (мл) і одержа- б ний розчин нагрівали при 60"С протягом З годин. --7

Суміш концентрували при пониженому тиску і сей одержане коричневе масло розчиняли в етила- цетаті (20мл). Розчин промивали 1М водним роз- сн, чином карбонату натрію (2 (1Омл) і насиченим одержували за способом подібним спо- водним розчином хлориду натрію (10мл), сушили собу Прикладу 76 використовуючи прийнятний над сульфатом магнію, фільтрували І концентру- вихідний дикетон і гідразин. вали при пониженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на Приклад Ме АРМС Аналітичні дані силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- лорметан:метанол:аміак (90:91, об'ємних) одер- т ортімнояво з жяме (600 Мп; сосюу;

МГ) як без- (Приготування 43) (терморозпилення) 5 з 1,18 (т, 6Н), 2,47 (к, жуючи вказану в заголовку сполуку ( зн), 685 (дд, 10), 698 (с, 1Н). 7.01 (дд, барвне масло. ін). .

ІН-ЯМР (З00МГц, СОСІзв): 6-2,16 (с, ЗН), 3,68 122 СМ | п/гІМНЯгв?7. |НЯМРО (400 000 Мгу, 0 СОС) (с, 2Н), 3,82 (с, 2Нн), 7,05 (с, 1Нн), 7,13 (с, 1Н), 7,28 (Приготування 45) (терморозпилення) 5 -: 1,20 (БН, м), 2,47 (к, (с, 1), 7,32 (д, 2Н), 7,76 (д, 2Н). 123 ту» ІМН'Т 256. мий нин 5 їе срої) . . - ц, ів):

НРМС (електророзпилення): т/2 (МН"| 396. (Приготування 44) (електророзпилення) 5 - 1,17 (т, 6Н), 2,34

ПРИКЛАДИ 117-120 (с, ЗН), 2,48 (к, 4Н), 6,92 (с, 1Н), 6,96 (с,

Сполуки наступних згрупованих Прикла- 1н), тло (с, тн). дів загальної формули: 124 сі т/г(мМн)276. | "Н-ЯМР (400 МГ, сраз): в (Приготування 46) (терморозпилення) 5 -- 1,18 (т, ЄН), 2.49 (к,

Го АН), 7,07 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,27 (с, 14). сн, ПРИКЛАДИ 125-128 о - Сполуки наступних згрупованих Прикладів в ЧИ загальної формули: с

М Н

СМ сн, Ї ») одержували за способом подібним спо- 1 сн, собу Прикладу 114 використовуючи прийнятний ре вихідний дикетон і 2-гідроксиетилгідразин. - М щ сн,

? ' (120мг, 8 5 и кім- прикладу при 00 . луг п исло при ної піразо шиній к агрівали кімнат у 5124 ься, мура іш н и до еном 7 о За оммо ть) рат олоджувал о. Масло роз

І й л пр ло

Й З30м мпера охо ли Мас. ин спо о, ій те дин, ува ло. й розч й М - ній го нтр ас. Й ві во діви ний протягом ри і и безбароне пон о прий! п ату и бе: Омл ідро одн

ИСТОВУЮЧИ іну. пер ючи тан (5 Мас рокароє за ву ам тем ержу тат ни ени над и сто тил од це вод , ич и вал ори оре ку ила м нас ил ик хл тис ет ени л) і суш али лад Зв орид вали насич 20м л), рув і : я на ю ( 20м ент кт ладу і гідрохл тичні дан чин али одо ію ( і конц оду

Прик олі лап омМив л), В натр ли й пр - собу ий піраз сс пр рію (20м ориду су еочищени ш хрома: вихІДН нРМе МГ н), 24 поЗчиНо м "магнію, ск Не ової фле в якост тт . вну, 2 3 М иску. К и - ле сдяй: а носова зт с, ро фатом ому т колон товуюч Ал, об

Прикл: ли млені (б 2 х. ль ен гою ис . (95 ку ідний піразол ЇМНЯ 299. пвтвелю 2ну, 243 н вевіетнх. пай пониж допомо лі станогамк у сполу (Вихідні пуг 2,89 (к, (с, 1НУ, 6, пр за ікаге нол: вк ке) зн). ва! : и їка мета ло є, 2ну, ле ал сил ме аго 04 (т, сое чищц;, її на ан: в'з 16 125 з гну 4 їну Ме лок о афії н ормет зану ЗН), 1, с ле гр хл вка 79 (Приклад тиннь (400 8 -1,09 (м, сам гну то енту ди ючи асло. 6-1,08 (т, 2Н), 4,

МН тв. поса ові влюви к безбарвне М СОС б 3,81 (м, ту/х (те (кю 2Н), 3, ), 7,28 (с, Ос): ЄМ бе МГц, 2 шо сі нта в г) як 300 63 (м, 354.

Мт, Мгц, зв (к, 85м МР ( 3, 1Н). ня 126 та (вн (400 ну, 2, ( 1нН-Я тн), О (с, /2 М га) ; моні вв зн М, Що) т - (Приклад 1 тво: почстютня (м, 2н). 208 (м ( зн). вто с 2Н), зпилення) два тєТМА! (терморі к.2н). З. с т, ) б, оро ил- 4-(3, ся санітвтК НУ со тн), ерморо: З "етил- 2-8, 127 реве овен (м НРМО ж 153 рено зе л Істиламін ; м, , - нклад 122) Яся ння) 8 з 106 403 (т, 2Н) ПРИКЛ -Дихлорф адо зол-1-іл (Прі иле гну 5-Д Кл а пух (МН Зо. (терморозп 2ну, 313 (т, 97 (д.1Н). 2-14-(3,5 (При лНпір (к.2н), , б. й ІН -етил-

Е гн), дубе) іл|Естилам кси)-5-ет

Шо 12) ве іп азу) 1 (приклад кладів (поикац 13 них При (Пр с 9-131 пова

ЛАДИ 12 них згру

К туп

ПРИ нас

Ки и: льної формул й кн, загальн М.

СМ М що. но

Год а спо- ібним й о - Нн бом поді ийнятни кладу шо спосо чи пр ь) При 1омг, ли за стовую о -- бОммол (5 го: ва ори л м, 4, іну 50 одержу 76 вик н ї бор (1,03г, ретилам при 1 іш і гідразин. ітичні да . лу |, о івали М

Гівикладу і гідра ш ос іш рохлориду щі околоДЖеньЯ олату собу ний дике НРМС Табо Мгц, а (м, Сум 5) перемішували зозчиом карбонату - о, ї е ісл ин ан вихід НЯМ ення) зн Ї пер Пі озч Г М ме 1 пух МН12, новин от хною «аомноле т ТМ водним р (ЗОмл). розчином д й бек '

Лантвдю ОБ 2н), ов 1Ну, гав (Кк пл. вв. тягом їж 1М етано водним льфат - вн | 1,58 (м, В (с, 19). Ті про іляли мі» пи насиченим над су и пони 129 2ну, 7, Я зд )і си ли пр - г) с, їх ОЗ, мл на ши и очи

Сеагттування БА | т. ї5оо ННЯ калію Гн ши Фі на силі-

СЯМР ) п і і к е її вет тя соплнленн) сг, шар натрію али і коричн графії н енту

ІН ектр: | : У в е то лю т/г (М! (ел (с, ЗН), ікроаналіз орид ; ьтру жан ома ї е х) он), 1,84 їн) Мсогня М. хл нію, філ у тою флеш хр якості об'ємни (с. 8; Н, 574; агнію, ску. . З

І 56 18; Й , М и 6) в . ; г 130 Й айдено: С, 68, необхідно й еному т помого ючи. (93:61 и (76дм у. 53) Зн: Немо оо. Тл. ж адо тову ак лук бар (Приготування 1972. Св тв. М, 1999 щали з викорис нол'амі овку спо. як без " ; Н, 5,75; - Я . та ол рів вв, 55; їх елі "мета; заголов оме - ч СОС каг етан ів іоіз й, т, ві-63 ес. Мгц, (м. орм азан регі овний, плилення, 115 ихл и вк ням (основний К, пЯМР илення) ін, д юч й шен -1,16 ний, 1. зп І, . но . Е1, ов ш

ТІМ ОВ івпесраов г) ск тил. ВБ-15 співвід ТЗ) Ав Основний т, тав ну тв вого т вний т З) 2. основний г

ІРг (с, 2Н), асл 400 й, т, 313 Овни тав нем МР ( ний, НУ, З, (осн й, с, тя ас. ІН-Я новний Кк, 2 10 ни, готування 54) ло ) 16 (неосновний, т, 2Н), б'яв основне с, ри Н), ' не иИ, т, «о, сно - с, тип- он) 2,60 ( еосновн й, т, 2Н) 7,02 (о новний, 1-(1-ме 2Н), 3,19 (н сновний, с, 2Н), 7,27 (ос іетил- 2Н), 10 (нео ни, с, 1н), ' -3,5-д Н), 4, еосно й, с, 1300. 132 нокси) 2Н), 6,85 (н сновниї 1нН). /72 (МН иклад рфе 2Н), 6, (нео ий, с, я): т ил-

Пр ихлорф азол 7,02 новн енн -3-ет 4-(3,5-Д )-1Н-пір 1н), 81 о терморовний енокси) етидиніл 1Н), 7, МС (тер ихлорф 3-аз а НР 135 4-(3,5-д иклад 2-І сн, ) трет- оль . Омм -

М-ен, 0,33 е що ід о розчину п 4 ег оЗч ' вет льд ор ма ією д що перафор порцєю ні вал ода до

5-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл|істилкарбамат етилиодиді (1,75мл) при кімнатній температурі в а атмосфері азоту. Реакцію нагрівали при 40"7С протягом 1 дня і потім охолоджували до кімнатної лу он температури. Суміш фільтрували і тверду речо- й вину, що залишилась, промивали дихлормета- са ном (1Омл). Фільтрат концентрували при пониже- не. т МД ному тиску. Неочищений продукт очищали за ни д-то допомогою флеш хроматографії на силікагелі о використовуючи в якості елюенту дихлорме- но сн тан:метанол (99:11, об'ємних) одержуючи вказану

Розчин піразолу Прикладу 97 (1,96г, в заголовку сполуку (бОмг) як безбарвне масло. б,00ммоль) в концентрованій хлорводневій кис- "Н-ЯМР (400МГц, СОСІзв): 6-1,15 (м, 6Н), 1,44 лоті (5Омл) нагрівали із зворотнім холодильником (с, ЗН), 2,45 (к, 2Н), 3,45 (к, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 4,18 протягом 20 годин. Реакцію охолоджували до (м, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 5,26 (м, 1Н), 6,92 (с, 2Н), 7,00 кімнатної температури і концентрували при по- (с, 1Н). ниженому тиску. Залишок розчиняли в діоксані НРМС (електророзпилення): т/2 |ММа") 480. (ВОмл) і воді (бОмл), додавали /ди-т- Приклад 137 бутилдикарбонат (1,44г, 6,6Оммоль) і гідрокарбо- трет-Бутил 2-І5-(бромметил)-4-(3,5- нат натрію (1,26г, 15,0ммоль) і реакцію перемі- дихлорфенокси)-3-етил-1Н-піразол-1- шували при кімнатній температурі протягом З іл|)єтилкарбамат днів. Реакцію концентрували при пониженому а сі тиску. Розчин залишку в дихлорметані (З0Омл) промивали 2М водною хлорводневою кислотою в (100мл), сушили над сульфатом магнію, фільтру- в вали і концентрували при пониженому тиску. Ро- -87О зчин неочищеного продукту в тетрагідрофурані пре (5Омл) охолоджували до -40"С в атмосфері азоту у і по краплям додавали триетиламін (0,79мл, ньо, о 5,68ммоль) і ізопропілхлороформіат (5,68мл 1,0М де розчину в толуол, 5,68ммоль). Реакцію перемі- но шували при -402С протягом 40 хвилин і потім на- Бром (160мкл, 3,12ммоль) додавали по крап- грівали до 02С. Однією порцією додавали боргід- лям до розчину, що перемішується, трифенілфо- рид натрію (537мг, 14,2ммоль) і потім додавали сфіну (820мг, З,12ммоль) і імідазолу (213мг, воду (3 краплі) і реакцію перемішували при 0С З,12ммоль) в дихлорметані (15мл) при кімнатній протягом 1 години і при кімнатній температурі температурі в атмосфері азоту. Потім до реакції протягом 14 годин. Суміш концентрували при додавали розчин спирту Прикладу 135 (1,12г, пониженому тиску і розчин залишку в дихлорме- 2,60ммоль) в дихлорметані (5мл). Реакцію пере- тані (100мл) промивали водою (100мл), сушили мішували при кімнатній температурі протягом 2 над сульфатом магнію, фільтрували і концентру- годин, розводили дихлорметаном (50мл), проми- вали при пониженому тиску. Неочищений продукт вали насиченим водним розчином хлориду на- очищали за допомогою флеш хроматографії на трію (20мл), сушили над сульфатом магнію, філь- силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- трували і концентрували при пониженому тиску. лорметан:метанол (97:3, об'ємних) одержуючи Неочищений продукт очищали за допомогою вказану в заголовку сполуку (1,37 г) як білу піну. флеш хроматографії на силікагелі використовую-

ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): 6-1,10 (т, ЗН), 1,37 чи в якості елюенту дихлорметан:метанол (98:22, (с, 9Н), 2,40 (к, 2Н), 3,00 (с, 1Н), 3,56 (м, 2Н), 4,20 об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу- (т, 2Н), 4,48 (д, 2Н), 5,00 (м, 1Н), 6,80 (с, 2Н), 6,97 ку (969мг) як білу піну. (с, 1Н). ІН-ЯМР (400МГу, СОСІз»): 6-1,10 (т, ЗН), 1,40

НРМС (терморозпилення): т/г2 (МН) 430. (с, 9Н), 2,40 (к, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 427

Приклад 136 (с, 2Н), 4,95 (с, 1Н), 6,82 (с, 2Н), 7,00 (с, 1Н). трет-Бутил 2-(4-(3,5-дихлорфенокси)-5- НРМС (електророзпилення): т/2 (МН) 494. (етоксиметил)-3-етил-1Н-піразол-1- Мікроаналіз: Знайдено: С, 46,22; Н, 4,89; М, іл|стилкарбамат 8,44. Сі9Нга«ВгСМзОз необхідно С, 46,27; Н, 4,90; с с М, 8,5295.

Приклад 138

Іо; о трет-Бутил 2-(5-(амінометил)-4-(3,5- 4 --бНн, дихлорфенокси)-3-етил-1 Н-піразол-1- й іл|стилкарбамат праа не у,

Усе не сн, ї

Оксид срібла (І) (210мг, 0,900ммоль) додава- ли однією порцією до розчину, що перемішуєть- ся, спирту Прикладу 135 (129мг, 0,300ммоль) в йод йод чн, в! (в) - о у -8х - й й ши о сн, ну ка М не -е сн, що ко,

Бромід Прикладу 137 (444мг, 0,900ммоль) но додавали до насиченого розчину аміаку в ізопро- Піразол (23мг, 0,330ммоль) додавали однією панолі (25мл) і діїзопропілетиламіні (17Змк, порцією до розчину, що перемішується, броміду 1,00ммоль) при кімнатній температурі. Реакцію Прикладу 137 (148мг, 0,300ммоль) і гідриду на- перемішували протягом 5 годин і потім концент- трію (6095 дисперсія в маслі, 13,2мг, 0,330ммоль) рували при пониженому тиску. Неочищений про- в М,М-диметилформаміді (2мл) при кімнатній те- дукт очищали за допомогою флеш хроматографії мпературі в атмосфері азоту. Реакцію перемішу- на силікагелі використовуючи в якості елюенту вали протягом 5 годин, гасили водою (1,00мл) і дихлорметан:метанол (95:5, об'ємних) одержую- концентрували при пониженому тиску. Залишок чи вказану в заголовку сполуку (359мг) як білу розчиняли в дихлорметані (ЗОмл) і одержаний тверду речовину. Тпл. 112-11476. розчин промивали 1М водним розчином карбона-

ІН-ЯМР (400МГц, СОСІв): 621,11 (т, ЗН), 1,40 ту калію (1О0мл), сушили над сульфатом магнію, (с, 9Н), 2,40 (к, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 4,18 фільтрували і концентрували при пониженому (т, 2Н), 5,60 (с, 1Н), 6,77 (с, 2Н), 6,98 (с, 1Н). 7 тиску. Неочищений продукт очищали за допомо-

НРМС (терморозпилення): т/з МН") 429. гою флеш хроматографії на силікагелі викорис-

Приклад 139 товуючи в якості елюенту дихлорметан:метанол трет-Бутил 2-І5-К4-ацетил-1- (98:22, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку піперазиніл)метил/|-4-(3,5-дихлорфенокси)-3- сполуку (125мг) як безбарвне масло. етил-1Н-піразол-1-іл|стилкарбамат ІН-ЯМР (400МГуц, СОСІз»): 6-1,13 (т, ЗН), 1,44 сі в о (с, 9Н), 2,42 (к, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 5,18 г - (с, 2Н), 5,48 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,73 (с, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н). в мі НРМС (терморозпилення): т/з: (МН"| 480. : а Приклад 141 щ- / д трет-Бутил 2-15-(Це- м ее (ацетиламіно)етил|аміно)метил)-4-(3,5- сн, не, дихлорфенокси)-3-етил-1 Н-піразол-1- кон, іл|стилкарбамат не

М-Ацетилпіперазин (42мг, 0,330ммоль) в М,М- а диметилформаміді (тІмл) додавали до розчину, Н що перемішується, броміду Прикладу 137 (148мг, К сн,

О,ЗООммоль) і діїзопропілетиламіну (57мкл, 0,330ммоль) в М,М-диметилформаміді (2мл) при Ф; кімнатній температурі. Реакцію перемішували ем уд протягом 5 годин і суміш концентрували при по- не ее ниженому тиску. Розчин залишку в дихлорметані сн, з уко (ЗОмл) промивали 1М водним розчином карбона- не сн, ту калію (10мл), сушили над сульфатом магнію, с, фільтрували і концентрували при пониженому о М-Ацетилетилендіамін (153мг, 1,50ммоль) в тиску. Неочищений продукт очищали за допомо- ізопропанолі (1мл) додавали до розчину, що пе- гою флеш хроматографії на силікагелі викорис- ремішується, броміду Прикладу 137 (148мг, товуючи в якості елюенту дихлорметан:метанол 0,30Оммоль) і діїзопропілетиламіну (57мкл, (98:2, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку 0,330ммоль) в ізопропанолі (2мл) при кімнатній сполуку (150мг) як безбарвне масло. температурі. Реакцію перемішували протягом 5 "Н-ЯМР (400МГц, СОСІв): 6-1,15 (т, ЗН), 1,42 годин і суміш концентрували при пониженому (с, 9Н), 2,06 (с, ЗН), 2,44 (м, 6Н), 3,32 (с, 2Н), 3,47 тиску. Розчин залишку в дихлорметані (збмл) (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 4,23 (м, 2Н), промивали 1М водним розчином карбонату калію 5,89 (с, 1Н), 6,76 (с, 2Н), 7,02 (с, 1Н). (20мл), сушили над сульфатом магнію, фільтру-

НРМС (терморозпилення): т/г2 (МН) 540. вали І концентрували при пониженому тиску. Не-

Приклад 140 очищений продукт очищали за допомогою флеш трет-Бутил 2-І4-(3,5-дихлорфенокси)-3-етил- хроматографії на силікагелі використовуючи в 5-(1Н-піразол-1-ілметил)-1Н-піразол-1- якості елюенту дихлорметан:метанол (90710, об'- іл|етилкарбамат ємних) потім дихлорметан:метанол:аміак (90:91, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу- ку (122мг) як безбарвне масло.

ІН-ЯМР (400МГу, СОС»): б-1,13 (т, ЗН), 1,42

(с, 9Н), 1,94 (д, ЗН), 2,44 (к, 2Н), 2,74 (м, 2Н), 3,35 танолі (4мл) і при інтенсивному перемішуванні (м, 2Н), 3,58 (м, 4Н), 4,19 (м, 2Н), 5,68 (с, 1), додавали боргідрид натрію (18мг, 0,480ммоль). 6,77 (с, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н). Після завершення додавання реакцію перемішу-

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 514. вали протягом 4 годин і потім додавали воду

Приклад 142 (2мл). Суміш концентрували при пониженому трет-Бутил 2-(4-(3,5-дихлорфенокси)-3- тиску і залишок розчиняли в дихлорметані етил-5-|(4-метоксибензил)аміно|метил)-1 Н- (5Омл). Одержаний розчин промивали 1М водним піразол-1-іл)у'етилкарбамат розчином карбонату калію (20мл), сушили над а сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Неочищений продукт йо, бух очищали за допомогою флеш хроматографії на 4 сн, силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- - лорметан:метанол (99:1, об'ємних) потім дихлор- -и М в метан:метанол (95:5, об'ємних) одержуючи вка-

М ге зану в заголовку сполуку (120мг) як безбарвне сн, те, в масло.

Кон, ІН-ЯМР (400МГу, СОСІз»): 6-1,10 (т, ЗН), 1,35 не (с, 9Н), 2,40 (к, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 3,76 4-Метоксибензальдегід (4бмкл, 0,380ммоль), (с, 2Н), 4,16 (м, 2Н), 5,45 (с, 1Н), 6,73 (с, 2Н), 6,98 амін Прикладу 138 (172мг, 0,400ммоль) і сульфат (с, 1Н), 7,32 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н). магнію (200мг) перемішували в дихлорметані НРМС (терморозпилення): т/г2 (МН) 544. (4мл) при кімнатній температурі протягом 4 днів. Приклад 144

Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при 3-(5-(Бромметил)-1,3-диметил-1Н-піразол-4- пониженому тиску одержуючи жовте масло. Мас- іл|окси)-5-хлорбензонітрил ло розчиняли в метанолі (4мл) і при інтенсивному с см перемішуванні додавали боргідрид натрію (18мг, 0,480ммоль). Після завершення додавання реак- іод ве цію перемішували протягом 4 годин і потім дода- 4 вали воду (2мл). Суміш концентрували при пони- Ек. женому тиску і залишок розчиняли /в те дихлорметані (5Омл). Одержаний розчин проми- ще" вали 71М водним розчином карбонату калію М-Бромсукцинімід (34Омг, 1,90ммоль) дода- (20мл), сушили над сульфатом магнію, фільтру- вали до розчину, що перемішується, піразолу вали і концентрували при пониженому тиску. Не- Прикладу 112 (500мг, 1,90ммоль) в тетрахлориді очищений продукт очищали за допомогою флеш вуглецю (1Омл) і азобісізобутиронітрилу (20мг) хроматографії на силікагелі використовуючи в при кімнатній температурі в атмосфері азоту. якості елюенту дихлорметан:метанол (99:1, об'є- Реакцію нагрівали із зворотнім холодильником мних) і потім дихлорметан:метанол (95:5, об'єм- протягом 1 години, охолоджували до кімнатної них) одержуючи вказану в заголовку сполуку температури і концентрували при пониженому (142мг) як безбарвне масло. тиску. Неочищений продукт очищали за допомо-

ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв»): 6-1,10 (т, ЗН), 1,40 гою колонкової флеш хроматографії на силікагелі (с, 9Н), 2,42 (м, 2Н), 3,55 (м, 5Н), 3,66 (с, 2Н), 3,77 використовуючи в якості елюенту пен- (с, 2Н), 4,15 (м, 2Н), 6,11 (с, 1Н), 6,74 (с, 2Н), 6,80 тан:етилацетат (80:20, об'ємних) одержуючи вка- (д, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 7,11 (д, 2Н). зану в заголовку сполуку (340мг) як білу тверду

НРМС (терморозпилення): т/з: (МН"| 549. речовину, Тпл. 76-78.

Приклад 143 ІН-ЯМР (з00МГуц, СОС»): 6-2,03 (с, ЗН), 3,45 трет-Бутил 2-І5-Щ(4- (с, ЗН), 4,32 (с, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,19 (с, ціанобензил)аміно|метил)-4-(3,5-дихлорфенокси)- 1Н),7,34(с, 1Н).

З-етил-1Н-піразол-1-іл|стилкарбамат НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 342. с Приклад 145 в 3-(3,5-Діетил-1-метил-1Н-піразол-4- ут іл)окси|бензонітрил

СМ

7 сн, ща с | сн, че) в сн, а й Фі не Ше

Суміш 4-ціанобензальдегіду (5Омг, й сн й й й 0,38Оммоль), аміну Прикладу 138 (172мг, Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, 22Мг, 0,400ммоль), сульфату магнію (200мг) і дихлор- 0О,5З3ммоль) додавали до розчину піразолу Прик- метану (4мл) перемішували при кімнатній темпе- ладу 60 (100мг, О.4їммоль) і метилиодиду ратурі протягом 4 днів. Суміш фільтрували і фі- (З4мкл, 0,53ммоль) в диметилформаміді (1,5мл) льтрат концентрували при пониженому тиску при 0'С в атмосфері азоту. Реакцію залишали одержуючи жовте масло. Масло розчиняли в ме- нагріватись до кімнатної температури і перемішу-

вали протягом 4 годин. Реакцію гасили водою і розчинник видаляли при пониженому тиску. За- Е сн БА, лишок розділяли між етилацетатом (20мл) і во- дою (1Омл) і органічну фазу промивали водою (2 о (1Омл), сушили над сульфатом магнію і концент- рували при пониженому тиску. Масло, що зали- о шй шилось, очищали за допомогою флеш хроматог- щ. Ин рафії на силікагелі використовуючи в якості М елюенту градієнт розчинників 10095 пентан замі- сн, нювали на 10095 етилацетат і в кінці етилаце- й й о тат:метанол (10:1, об'ємних) одержуючи вказану Гідразингідрат (39095, 8,00ммоль) дода- в заголовку сполуку (б5мг) як безбарвне масло. вали до розчину енолу з Приготування 60 (2,477, "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 6-1,09 (т, ЗН), 1,12 6,69ммоль) в оцтовій кислоті (5мл) в атмосфері 7,38 (м, 4Н). вання протягом 18 годин, суміш концентрували

НРМС (електророзпилення): т/2 (МН 256, при пониженому тиску І очищали за допомогою

ІММа"| 278. флеш хроматографії на силікагелі використовую-

Мікроаналіз: Знайдено С, 70,15; Н, 6,78; М, чи в якості елюенту пентан'етилацетат (70:30 16,42. Сі5Ні5МзО-О,овнго необхідно С, 70,17; Н, замінювали на 50:50, об'ємних) одержуючи вка- 6,74; М, 163795. зану в заголовку сполуку (5,8г) як жовте масло.

Приклад 146 ІН-ЯМР (400МГуц, СОС»): 6-1,13 (т, ЗН), 2,41 3-(І35-Діетил-1-(2-метоксиетил)-1Н-піразол-4- (Кк, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 6,79 іл|окси)бензонітрил (м, ТН), 6,98 (м, 2Н), 7,24 (м, 5Н). що НРМС (електророзпилення): т/2 (М-НУ| 364.

Мікроаналіз: Знайдено С, 66,96; Н, 5,62; М, о 11,25... Сгі1НгоМзО2Б.0,60Н2О необхідно С, 67,04; / сн, Н, 5,68; М, 11,1796. їм Приклад 148 3-(|3-Етил-5-(2-гідроксиетил)- се х 1Н-піразол-4-іл|окси)-5-фторбензонітрил м х Е см сн, сна он

Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, 22мг, 0О,54ммоль) додавали до розчину піразолу Прик- ладу 60 (100мг, 0,41ммоль) і 1-бром-2- шу метоксиетану (51мкл, 0,54ммоль) в диметилфор- и маміді (1,5мл) при 0"С в атмосфері азоту. Реак- цію залишали нагріватись до кімнатної темпера- сн, тури і перемішували протягом 4 годин. Реакцію Хлорид заліза (11) (9,30г, 57,5ммоль) додава- гасили водою і розчинник видаляли при пониже- ли до розчину піразолу Прикладу 147 (2,10г, ному тиску. Залишок розділяли між етилацетатом 5,75ммоль) в дихлорметані (З0мл) в атмосфері (20мл) і водою (10мл) і органічну фазу промивали азоту при кімнатній температурі. Після перемішу- водою (2х10мл), сушили над сульфатом магнію і вання протягом 20 хвилин суміш розводили дих- концентрували при пониженому тиску. Масло, що лорметаном (50мл), промивали водою (100мл), залишилось, очищали за , допомогою флеш хро- потім насиченим водним розчином етилендіамін- матографії на силікагелі використовуючи в якості тетраацетату натрію (7Омл), сушили над сульфа- елюенту градієнт розчинників 10095 пентан замі- том магнію Іі концентрували при пониженому тис- нювали на 10095 етилацетат і в кінці етилаце- ку. Залишок очищали за допомогою флеш тат:метанол (90:10, об'ємних) одержуючи вказану хроматографії на силікагелі використовуючи в в заголовку сполуку (ббмг) як безбарвне масло. якості елюенту дихлорметан:метанол (98:2 замі- "Н-ЯМР (400МГЦ, СОС»): 6-1,09 (т, ЗН), 1,12 нювали на 95:5, об'ємних) одержуючи вказану в (т, ЗН), 2,42 (К, 2Н), 2,54 (к, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 3,75 заголовку сполуку (12 г) як коричневе масло, яке (т, 2Н), 4,16 (т, 2Н), 7,11-7,38 (м, 4Н). тверділо при стоянні.

НРМС (електророзпилення): т/» (МН) 300, "Н-ЯМР (400МГу, СОСІв): 6-1,16 (т, ЗН), 2,44

ІМміМа") 322. (Кк, 2Н), 2,63 (т, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 6,82 (м, 1Н), 6,98

Мікроаналіз: Знайдено С, 68,21; Н, 7,07; М, (м, 2Н). 14,04. Сі7НгіМзО» необхідно С, 67,85; Н, 7,12; М, НРМЄС (електророзпилення): т/2 (МН) 276. 14,0995. Мікроаналіз: Знайдено С, 60,69; Н, 5,12; М,

Приклад 147 15,08. С14Ні«Мз3О»Е необхідно С, 61,08; Н, 5,13; М, 3-(5-(2-(Бензилокси)етил|-3-етил-1 Н-піразол- 15,26.

А-іл)окси)-5-фторбензонітрил Приклад 149 3-(5-2-(4-Ціанофенокси)етил|-3-етил-1 Н- піразол-4-ілюкси)-5-фторбензонітрил

Е см см жовте масло. о Н-ЯМР (400МГуц, СОСІв): 6-1,18 (т, ЗН), 2,49

Фі (Кк, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 4,21 (т, 2Н), 6,82 (м, ЗН), 6,99 (м, 2Н), 7,56 (м, 2Н). ет НРМС (електророзпилення): т/2 (МН) 377. уд ПРИКЛАДИ 150-152

Одержання наступних згрупованих Прикладів сн, загальної формули 4-Гідрокси-бензонітрил и (49мг, 0,41ммоль), е см трифенілфосфін (10бмг, 0,41ммоль) і діетилазо- -- дикарбоксилат (б5мкл, 0,41ммоль) додавали по- слідовно до розчину спирту Прикладу 148 (74мг, д. 0,27ммоль) в тетрагідрофурані (2мл) в атмосфері ун азоту при 0"С. Реакцію залишали нагріватись до мі кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Суміш концентрували при пониженому бе й тиску і очищали за допомогою флеш хроматог- одержували за способом подібним спо- рафії на силікагелі використовуючи в якості елю- собу Прикладу 149 використовуючи прийнятний енту толуол:етилацетат (75:25, об'ємних) одер- ариловий спирт як вихідний матеріал. жуючи вказану в заголовку сполуку (50мг) як

Приклад Вихідний матеріал Аналітичні дані м см 150 148 ї "Н ЯМР (400МГуц, СОС): 5 18

ОБО ох сн, 2,89 (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 6,83 (м, -К- 1н), 699 (м, 4Н), 804 (м, 1Н). що Й

НРМС (терморозпилення): т/х М

ІМН"1367. сн, т АКА знаю звес зн Хлорид заліза (ІП) (217мг, 1,30ммоль) дода- 422 (т, 2Н), 6,85 (м, 1Н), 6,99 (м, вали до розчину піразолу Прикладу 153 (50мг, 2ну 72 (м. Ну ТИВ (м, 1Н)У О,1Зммоль) в дихлорметані (5мл) в атмосфері о епюрозлиленнях пут мно азоту при кімнатній температурі. Після перемішу-

Зв. І вання протягом ЗО хвилин суміш розводили дих-

Гея 148 ! "Н'ЯМР (200МГу, СОСЬ) 5 - 1,20 лорметаном (20мл), промивали водою (100мл) ув! (г, ЗН), 253 (к, 2Н), 298 (т, ЗН), | потім насиченим водним розчином етилендіамін- ! т т взім ані своя зу тетраацетату натрію (20мл), сушили над сульфа- твз до НУ ОО НРМС том магнію і концентрували при пониженому тис- (терморозпилення): пут (МН) ку. Залишок очищали за допомогою флеш звв. . хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту дихлорметан:метанол (98:2 замі-

Ці сполуки очищали на силікагелі використо- нювали на 95:5, об'ємних) одержуючи вказану в вуючи в якості елюенту градієнт розчинників цик- заголовку сполуку (20мг) як білу тверду речовину. логексан'етилацетат (75:25 потім 66:34 потім ІН-ЯМР (400МГу, СОС»): 6-1,19 (т, ЗН), 2,51 50:50, об'ємних) замінювали на етилацетат і в (Кк, 2Н), 2,69 (т, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 7,40 (с,2Н), 7,59 кінці етилацетат:метанол (90:10, об'ємних). (с, 1Н).

Приклад 153 НРМС (електророзпилення): т/2 (МН) 283. 5-((5-(2-(бензилокси)етил|-3-етил-1 Н-піразол- Приклад 155 4-ілюкси)ізофталонітрил 3-Ц5-(Амінометил)-1-(2-гідроксиетил)-3- метил-1Н-піразол-4-іл|окси)-5-хлорбензонітрил

МС. СМ БА; йо Ям і

Мн о.

З уч ще не ММ он сн, Захищений спирт з Приготування 31 (10Омг,

Гідразингідрат (177мкл, 3,6бммоль) додавали 0,2З3ммоль) і трет-бутиламоній фторид (36бОмкл до розчину неочищеного енолу з Приготування 1М розчину в тетрагідрофурані, 0,3бммоль) пе- 61 (917мг, 2,40ммоль) в оцтовій кислоті (1Омл) в ремішували в дихлорметані (5мл) при кімнатній атмосфері азоту при кімнатній температурі. Після температурі в атмосфері азоту протягом З годин. перемішування протягом 18 годин, суміш концен- Реакційну суміш концентрували при пониженому трували при пониженому тиску і очищали за до- тиску і залишок розчиняли в метанолі (2мл) і помогою флеш хроматографії на силікагелі вико- очищали на колонці наповненій Вопавіше 5СХ ристовуючи в якості елюенту пентан:циклогексан полімером з закріпленою на ному сульфоновою (75:25, об'ємних) замінювали на толу- кислотою, колонку промивали метанолом (2 ол:етилацетат (50:50, об'ємних) одержуючи про- (Змл) видаляючи домішки і 2М водний аміак ви- дукт, який надалі очищали за допомогою препа- даляючи продукт. Цю методику повторювали ративної ВЕРХ використовуючи колонку Оемеїовії двічі одержуючи вказану в заголовку сполуку сотбрі-гр СЗ3О 50х4 бмм Змкм і використовуючи в (40мг) як безбарвне масло. якості елюенту градієнт розчинників 5:95 0,190 ІН-ЯМР (400МГу, СОСІз): 6-1,99 (с, ЗН), 3,85 водну трифтороцтову кислоту в вода:ацетонітрил (т, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,32 (т, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,28 одержуючи вказану в заголовку сполуку (5мг) як (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н). безбарвне масло. НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 309.

ІН-ЯМР (400МГу, СОС»): 6-1,18 (т, ЗН), 2,44 Мікроаналіз: Знайдено С, 53,32; Н, 5,17; М, (Кк, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 4,52 (с,2Н), 7,30 16,38. Сі5Ні5СІМаО»-1,85СНзЗОН необхідно С, (м, 7Н), 7,55 (с, 1Н). 53,40; Н, 5,55; М, 16,77905.

НРМС (електророзпилення): т/2 (МН"| 231, Приклад 156

ІММа"| 253. 5-(1-Аліл-З-трет-бутил-5-метил-1 Н-піразол-4-

Приклад 154 іл)окси|ізофталонітрил 5-(3-Етил-5-(2-гідроксиетил)-1Н-піразол-4- см іл|окси)їзофталонітрил

На о. т не сн.

Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, 120мг, Н, 6,02; М, 16,41965. 3З,15ммоль) додавали до розчину піразолу Прик- Приклад 158 ладу 130 (800Омг, 2,80ммоль) і алілброміду (345мг, 5-Ц1-(2-Аміноетил)-3-трет-бутил-5-метил-1 Н- 2,80ммоль) в диметилформаміді (ЗОмл) при кім- піразол-4-іл|окси)ізофталонітрил натній температурі в атмосфері азоту і реакцію см перемішували протягом З годин. Реакцію розво- дили етилацетатом (5О0мл), промивали водою Що, (2х5Омл), потім насиченим водним розчином - хлориду натрію (5Омл) і органічну фазу концент- щі ре ЧИ рували при пониженому тиску. Масло, що зали- М МН шилось, очищали за допомогою флеш хроматог- й сн. рафії на силікагелі використовуючи в якості Дифенілфосфорилазид (305мг, 1,10ммоль) елюенту градієнт розчинників пентан замінювали розчиняли в тетрагідрофурані (5мл) і додавали на етилацетат:пентан (20:80, об'ємних) одержую- до розчину піразолу Прикладу 157 (180мг, чи вказану в заголовку сполуку (600мг) як безба- 0,55ммоль), трифенілфосфіну (291мг, 1,10ммоль) рвне масло. і діетилазодикарбоксилату (193мг, 1,10ммоль) в "Н-ЯМР (400МГу, СОСІв): 6-1,21 (с, 9Н), 1,96 тетрагідрофурані (20мл) в атмосфері азоту при (с, ЗН), 4,66 (с, 2Н), 5,04 (д, 1Н), 5,24 (д, 1Н), 5,98 кімнатній температурі. Реакцію перемішували (м, 1Н), 7,37 (с, 2Н), 7,57 (с, 1Н). протягом 18 годин потім додавали трифенілфос-

НРМЄС (терморозпилення): т/2 (МН) 322. фін (291мг, 1,10ммоль) і реакцію перемішували

Мікроаналіз: Знайдено С, 70,79; Н, 6,29; М, протягом ще 18 годин. Потім додавали воду 17,11. Сі9НгомаО.0,05СНеСІ необхідно С, 70,48; Н, (180мкл, 10 ,Оммоль) і реакцію перемішували про- 6,24; М, 172695. тягом 64 годин. Розчинник видаляли при пониже-

Приклад 157 5-(З-трет-Бутил-1-(2- ному тиску і білу пасту, що залишилась, очищали гідроксиетил)-5-метил-1Н-піразол-4- за допомогою флеш хроматографії на силікагелі іл|оксиуїзофталонітрил використовуючи в якості елюенту дихлорме- ко см тан:метанол:0,88 аміак (95:4,5:0,5, об'ємних) оде- іо ржуючи вказану в заголовку сполуку (55мг) як тн, безбарвне масло. о ІН-ЯМР (з00МГуц, СОС»): 6-1,22 (с, 9Н), 1,78 ер (с, 2Н), 2,03 (с, ЗН), 3,18 (т, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 7,38 но й (с,2Н), 7,58 (с, 1Н). що НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 324.

Перйодат натрію (1,00г, 4,60ммоль), тетрао- Мікроаналіз: Знайдено С, 64,46; Н, 6,48; М, ксид осмію (1,595 розчин в трет-бутанолі, 190мг, 20,47. СівНгіМ5О-0,20СНеСі» необхідно С, 64,22; 0О,02ммоль) і піразол Прикладу 156 (боОмг, Н, 6,34; М, 20,5795, 1,86ммоль) розчиняли в ацетоні (9мл) і воді (Змл) Приклад 159 в атмосфері азоту при кімнатній температурі, і 3-1Ї3,5-Діетил-1-(2-гідроксиетил)-1Н-піразол- реакцію перемішували протягом 5 годин. Ацетон 4-іл|окси)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бензонітрил видаляли при пониженому тиску і залишок екст- утам рагували етилацетатом (ЗОмл). Органічну фазу м промивали водою (2 (ЗОмл) потім насиченим во- ом дним розчином хлориду натрію (ЗОмл), сушили Гу над сульфатом магнію і концентрували при по- сна ниженому тиску. Неочищений альдегід розчиняли Ой в метанолі (15мл) і порціями додавали боргідрид зи М он натрію (84мг, 2,22ммоль) при кімнатній темпера- турі в атмосфері азоту. Реакцію перемішували протягом З годин і розчинник видаляли при пони- Карбонат цезію (179мг, 0,55ммоль) додавали женому тиску. Залишок розділяли між етилацета- до розчину 1НІ1,2,4триазолу (З8мг, 0,55ммоль) в том (1Омл) і водою (1Омл) і органічну фазу про- диметилсульфоксиді (1мл) в атмосфері азоту при мивали водою (2х10мл) потім насиченим водним кімнатній температурі і реакцію перемішували розчином хлориду натрію (1Омл), сушили над протягом 10 хвилин. Потім додавали арилфторид сульфатом магнію і концентрували при пониже- з Приготування 62 (210мг, 0,5ммоль) розчинений ному тиску. Масло, що залишилось, очищали за в диметилсульфоксиді (мл) і реакцію нагрівали допомогою флеш хроматографії на силікагелі при 1007С протягом 18 годин. Після охолодження використовуючи в якості елюенту градієнт роз- до кімнатної температури реакцію розводили чинників пентан замінювали на етилаце- водою (15мл) і екстрагували етилацетатом тат:пентан (50:50, об'ємних) одержуючи вказану в (25мл). Органічну фазу промивали насиченим заголовку сполуку (250мг) як безбарвне масло. водним розчином хлориду натрію (15мл), сушили

ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз»): 6-1,17 (с, 9Н), 1,98 над сульфатом магнію, концентрували при пони- (с, ЗН), 3,67 (с, 1Н), 4,04 (м, 4Н), 7,35 (с, 2Н), 7,54 женому тиску і залишок очищали за допомогою (с, 1Н). флеш хроматографії на силікагелі використовую-

НРМС (терморозпилення): т/з: (МН 325. чи в якості елюенту градієнт розчинників дихлор-

Мікроаналіз: Знайдено С, 64,30; Н, 6,10; М, метан:метанол (98:2 замінювали на 90:10, об'єм- 16,35. СтівНгоМаО».0,20СНегсСіІ2 необхідно С, 64,04; них) одержуючи вказану в заголовку сполуку

(67,5мг) як білу тверду речовину, Тпл. 122-12476. днані органічні екстракти сушили над сульфатом

ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-1,10 (м, 6Н), 2,39 магнію, концентрували при пониженому тиску і (Кк, 2Н), 2,51 (к, 2Н), 3,61 (ш с, 1Н), 4,04 (м, 2Н), залишок очищали за допомогою флеш хроматог- 4,07 (м, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), рафії на силікагелі використовуючи в якості елю- 8,07 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н). енту градієнт розчинників дихлорметан:метанол

НРМС (терморозпилення): т/2 МН") 353. (100:0 замінювали на 93:7, об'ємних) одержуючи

Мікроаналіз: Знайдено С, 60,69; Н, 5,83; М, вказану в заголовку сполуку (241)мг) як білу піну. 22,98. СівНгоМвО».0,08СНесСі2 необхідно С, 60,46; ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз»): 6-1,10 (м, 6Н), 2,39

Н, 5,66; М, 23,40905. (Кк, 2Н), 2,49 (к, 2Н), 3,68 (шс, 1Н), 4,04 (м, 4Н),

ПРИКЛАДИ 160-162 5,59 (шс, 1Н), 5,88 (шс, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 7,11 (м,

Сполуки наступних згрупованих Прикладів 2Нн). загальної формули НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 322. а сю Мікроаналіз: Знайдено С, 57,91; Н, 6,32; М, 12,56. СівНгоєМзОз.0,13С Н2сСіІ2.0,12Н20 необхідно щі С, 57,91; Н, 6,18; М, 12,5695. що м ПРИКЛАДИ 164-167 ем ХМ о Сполуки наступних згрупованих Прикладів ів, загальної формули одержували за способом подібним спо- см собу Прикладу 159 використовуючи прийнятний сн, гетероцикл як вихідний матеріал. --

Приклад Ме (Вихідний Аналітичні дані тм и ен 160162) ой Н'ЯМР (400МГц, СОС: 6 -1,70 (м, 6Н), сн, зе 2.89 (к, 2Н), 2,52 (к, 2Н), 362 (ше, 1Н), 4,02 | одержували за способом подібним спо- (бан), жов (т, 2Н), бах (д, ЗНУ Ти (б, собу Прикладу 163 використовуючи прийнятний

Ті тлев, ну тебе тТНУ тло (й, РН), захищений спирт як вихідний матеріал

Тпл. 169-170 «б. НРМС щ р д р й ! (терморозпилення): пуг (МН 379.

Мікроаналіз: Знайдено С, 65,68; Н, 5,98; М, Приклад ма Аналітичні дані 14,81. СиНаМ«Озе0,09СНЬСЇ» необхідно С, (Вихідний матеріал 65,61; Н, 5,79; М, 14,5195. вашим ще) ї Ї 164765 е 7Н ЯМР (400МГц, СОС): 5 -1,13 (м, 6Н), 2,44 (к, 2Н), 1662. ТЕ (62) чщ н ямР (в00Мгц, СОС): 851,10 (м, 6Н), ! «І 2,54 (к, 2Н), 3,65 (шс, 18), 4,07 (т, 2Н), 411 (т, 2Н), 2,40 (Кк, 2Н), 2,51 (Кк, 2Н), 3,56 (т, 1Н), 4,04 ж гН), 407 (м, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,65 (с, 6,51 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н). 7,74 (м, 7 " шк " щі " (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н). НРМС (електророзпилення): пух

НУ 785 (б НУ 798 (б, 1НУ НРМО МН" Зз52, (ММма")| 374. ВРМС: (МН) Знайдено ! (терморозпилення): т/х (МН) 353, ВРМО: 3Б2,1770. СіеНоаМ5О» необхідно 352,1768.

МН" 353,1722. СіНМеО; необхідно 1657 (66) рі "Н ЯМР (400МГу, СОСІв): 5 2110 (м, БНО), 2,40 (к, 2Н), звалтвх С 2,50 (к, 2Н),, 4,00 (т, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 6,24 (т, 1Н), 162 (62) с Н ЯМР (400МГц, СОС): 5 -1,10 (м, 6Н), во (д, 1Н), 718 (д, 2Н), 7,24 (д, 1Н), 7,0 (с, 1Н), ну | ам кан), ві (кН), 8,62 (т, 1Н), 404 7,88 (ї, 1). НРМС (електророзпилення): ту» МН") (м, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,80 (с, 379, (ММа"| 401. ВРМС: (МН) Знайдено 379,1766. ! 2Н). 7,87 (с, 1НУ 8,02 (с, 1Н). НРМО СяНоазМаОз необхідно 379,1765 (ММа") Знайдено (терморозпилення): т/2 (МН") 353. ВРМС: 401,1585. Сеа/НегМ«ОзМа необхідно 401,1584.

ЇМН") 353,1719. СівНоМеОг необхідно 1667467) СС "Н'ЯМР (400МГц, СОСІв): 5 -1,10 (м, 6Н), 2,41 (к, 2Н), 353,1720. ниж 2,51 (Кк, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 7,07 (д, 1), 7,13 (с, 1Н), 7,22 (м, 1Н)), 7,52 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,88 (с, 4 . . с. . 1). ЯРМО (електророзпилення): т/2 ІМН")З80,

Обидві сполуки виділяли з однієї реакції | ПМіма"ї 402. ВРМС: (МН) Знайдено 380,1722. виходячи з 1,2,3-триазолу Прикладу 161, які є СюНаМьО»з необхідно З80,1717. більш полярними. Приклад 163 3-13,5-Діетил-1- тег (вв) НА осну МР (воомгц, бро) 6 нти (м, ВН), 2роя (с, ЗН), 2- . -1 Н-пі азол-4-іл|окси)-5- Й 2,41 (к, 2Н), 2,50 (к, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 4,04 (т, 1Н), 4,08 ( гідроксиетил) р К (т, 2Н), 5,64 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 6,99 (с, фторбензамід 1Н). НРМС (електророзпилення): т/2 (МН"З96, (ММма") 418. ВРМС: (МН) Знайдено 3962027. і 001000 нення

Мн, сн, 4 4 Елюентом, що використовувався для очи- -- щення колонковою флеш хроматографією цих ен М оон сполук був дихлорметан:метанол (99:11 заміню- у вали на 80:20, об'ємних). за й п ва (432 гЕлюентом, що використовувався для очи- 107 ахищений спирт з Приготування 64 (432мг, щення колонковою флеш хроматографією цієї зкоп), і п-толуолсульфонової кам сполуки був дихлорметан:метанол (99:1 заміню- (30, мг, 0, ммоль) розчиняли в метанолі ( мл) і вали на 98:2, об'ємних). перемішували в атмосфері азоту при кімнатній Приклад 168 температурі протягом 18 годин. Розчинник вида- 5-(3-Циклопропіл-5-етил-1-(2-гідроксиетил)- ляли при пониженому тиску і залишок розділяли 1Н-піразол-4-іл|окси)ізофталонітрил між насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл) і дихлорметаном (20мл). Водну фазу екстрагували дихлорметаном (1Омл) і об'є-

Мо см Приклад 170 5-Ц5-ЄЕтил-1-(2-гідроксиетил)-3-ізопропіл-1 Н- сне піразол-4-іл|окси)ізофталонітрил о Мо см й М в (о. сн,

Приклад 169 шо 5-(Ц5-Циклопропіл-3-етил-1-(2-пдроксиетил)- «і, 1Н-піразол-4-іл|Іоксиузофталонітрил сн,

Мо см 2-(2-Брометокси)тетрагідропіран (91мкл,

О,боммоль) додавали до розчину піразолу Прик- з ладу 131 (153мг, 0,55ммоль) розчиняли в диме- о тилформаміді (4мл) при кімнатній температурі в

З атмосфері азоту, потім додавали гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, 24мг, 0,6Оммоль) і реак- і цію перемішували при кімнатній температурі про- он тягом З годин. Суміш розводили водою (50мл) і

Карбонат калію (9ї1мг, 0,ббммоль) і 2-(2- екстрагували етилацетатом (2х50мл). Об'єднані брометокси)тетрагідропіран (9Імкл, 0,61ммоль) органічні екстракти промивали насиченим водним послідовно додавали до розчину піразолу Прик- розчином хлориду натрію (ЗОмл), сушили над ладу 129 (152мг, 0,55ммоль) розчиняли в диме- сульфатом магнію, концентрували при пониже- тилформаміді (4мл) і реакцію нагрівали при 3570 ному тиску і залишок очищали за допомогою в атмосфері азоту протягом 5 годин. Вихідний флеш хроматографії на силікагелі використовую- матеріал ще залишався, тому температуру збі- чи в якості елюенту толуол"етилацетат (85:15, льшували до 802С і реакцію перемішували протя- об'ємних) одержуючи окремі ізомери як безбарвні гом ще 18 годин. Реакцію охолоджували до кім- масла (8Змг ізомеру 1, 55мг ізомеру 2). натної температури, додавали гідрид натрію Менш полярний ізомер (ізомер 1) (8Змг, (6095 дисперсія в маслі, 24мг, 0,вОммоль) і реак- 0,20ммоль) і п-толуолсульфонову кислоту (4мгГ, цію перемішували при кімнатній температурі про- 0,02ммоль) розчиняли в метанолі (5мл) і перемі- тягом 1 години. Суміш розводили водою (50мл) і шували в атмосфері азоту при кімнатній темпе- екстрагували етилацетатом (2х50Омл). Об'єднані ратурі протягом 18 годин. Розчинник видаляли органічні екстракти промивали насиченим водним при пониженому тиску І! залишок розділяли між розчином хлориду натрію (ЗОмл), сушили над водою (ЗОмл) і дихлорметаном (ЗОмл). Водну сульфатом магнію, концентрували при пониже- фазу екстрагували дихлорметаном (20мл) і об'є- ному тиску і залишок очищали за допомогою днані органічні екстракти сушили над сульфатом флеш хроматографії на силікагелі використовую- магнію, концентрували при пониженому тиску І чи в якості елюенту пентан:циклогексан (75:25, масло, що залишилось, очищали за допомогою об'ємних) одержуючи суміш регіоізомерів (239мгГ). флеш хроматографії на силікагелі використовую-

Регіоїзомери (239мг, 0,55ммоль) і п- чи в якості елюенту толуол"етилацетат (66:34, толуолсульфонову кислоту (10мг, 0,05ммоль) об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу- розчиняли в метанолі (5мл) і перемішували в ку (З9мг) як масло. атмосфері азоту при кімнатній температурі про- "Н-ЯМР (400МГу, СОСІв): 6-1,05 (т, ЗН), 1,14 тягом 18 годин. Розчинник видаляли при пониже- (д, 6Н), 2,44 (к, 2Н), 2,68 (септ, 1Н), 3,77 (ше, 1Н), ному тиску і залишок розділяли між насиченим 4,06 (м, 4Н), 7,38 (с, 2Н), 7,58 (с, 1Н). водним розчином бікарбонату натрію (20мл) і НРМС (електророзпилення): т/2 (МН) 325. дихлорметаном (Збмл). Органічну фазу сушили Приклад 171 над сульфатом магнію, концентрували при пони- 5-4І3-Етил-1-(2-гідроксиетил)-5-ізопропіл-1 Н- женому тиску і масло, що залишилось, очищали піразол-4-іл|Іокси)їзофталонітрил за допомогою флеш хроматографії на силікагелі ше см використовуючи в якості о елюенту толу- ол:етилацетат (50:50, об'ємних) одержуючи два сн, продукти як безбарвні масла.

Менш полярна фракція (Приклад 168) - З4мг Ї Я "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 6-0,76 (м, АН), 1,05 не М (т, ЗН), 1,45 (м, 1Н), 2,48 (к, 2Н), 3,39 (ше, 1), н - 4,02 (м, 4Н), 7,39 (с, 2Н), 7,56 (с, 1Н). и Он

НРМС (електророзпилення); т/2 (М-НУ 921. Більш полярний ізомер (ізомер 2) з Прикладу

Більш полярна фракція (Приклад 169) - мг 170 (55мг, 0,1Зммоль) і п-толуолсульфонову кис- "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-0,62 (м, 2Н), 0,78 лоту (Змг, 0,01ммоль) розчиняли в метанолі (5мл) (м, 2Н)У, 1,18 (т, ЗНУ, 1,46 (м, 1Н), 2,38 (к, 2Н), 3,42 і перемішували в атмосфері азоту при кімнатній (шс, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 4,21 (т, 2Н), 7,38 (с, 2Н), температурі протягом 18 годин. Розчинник вида- 7,51 (с, 1Н). ляли при пониженому тиску і залишок розділяли

НРМС (електророзпилення): т/2 (МН) 323, між водою (ЗОмл) і дихлорметаном (ЗОмл). Водну

ІМНІ 321. фазу екстрагували дихлорметаном (20мл) і об'є-

днані органічні екстракти сушили над сульфатом женому тиску і коричневе масло, що залишилось, магнію, концентрували при пониженому тиску і очищали за допомогою флеш хроматографії на масло, що залишилось, очищали за допомогою силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- флеш хроматографії на силікагелі використовую- лорметан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5, об'ємних) чи в якості елюенту толуол"етилацетат 66:33, одержуючи вказану в заголовку сполуку (25мг) як об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу- білу тверду речовину. ку (3З9мг) як білу тверду речовину. ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-1,12 (м, ВН), 2,39

ІН-ЯМР (400МГу, СОС»): 6-1,08 (т, ЗН), 1,13 (к, 2Н), 2,51 (к, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 4,20 (м, 2Н), 4,78 (д, 6Н), 2,49 (к, 2Н), 2,97 (септ, 1Н), 3,59 (т, 1Н), (с, 2Н), 5,42 (с, 1Н), 7,40 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н). 4,06 (м, 4Н), 7,37 (с, 2Н), 7,57 (с, 1Н). Мікроаналіз: Знайдено С, 50,33; Н, 5,07; М,

НРМС (електророзпилення): т/2 (МН 325. 20,60. С17НгоМеОз35.0,95Н20 необхідно С, 50,35;

Приклад 172 Н, 5,44; М, 20,7295. 2-І4-(3,5-Диціанофенокси)-3,5-діетил-1 Н- Приклад 174 піразол-1-ілфїієстилкарбамат М-(2-І(І4-(3,5-Диціанофенокси)-3,5-діетил-1 Н- не см піразол-1-іл|єстил)-2-метоксиацетамід сн, о, сн, сані я с - -

М М до . рей щі й о Х-

Сн

Трихлорацетилізоціанат (4бмкл, 0,38ммоль) й о см й додавали до розчину спирту з Прикладу 119 Амін з Прикладу 127 (100мг, 0,32мМмоль), гід- (100мг, 0,32ммоль) розчиняли в дихлорметані рохлорид//// 1-(3-диметиламінопропіл)-3- (3,2мл) в атмосфері азоту при 02С. Після перемі- етилкарбодіїміду (б3мг, 0б,35ммоль) і М, М- шування протягом 2 годин дихлорметан видаля- диметиламінопіридин (43мг, 0,35ммоль) додава- ли при пониженому тиску і додавали метанол ли до розчину 1-метоксиоцтової кислоти (27мкл, (1,6мл), воду (1,6мл) і карбонат калію (134мг, 0,35мМоль) в дихлорметані (1Омл) в атмосфері 0,96ммоль) і реакцію перемішували протягом ще азоту при кімнатній температурі. Реакцію пере- 2 годин. Метанол видаляли при пониженому тис- мішували протягом 18 годин, концентрували при ку ії залишок екстрагували дихлорметаном (3 пониженому тиску і жовте масло, що залишилось, (10мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над очищали за допомогою флеш хроматографії на сульфатом магнію, концентрували при пониже- силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- ному тиску і тверду речовину, що залишилась, лорметан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5, об'ємних) очищали за допомогою флеш хроматографії на одержуючи вказану в заголовку сполуку (32мг) як силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- безбарвне масло. лорметан:метанол (98:2, об'ємних) одержуючи Н-ЯМР (400МГц, СОСів): 6-1,11 (т, ЗН), 1,16 вказану в заголовку сполуку (бОмг) як білу тверду (т, ЗН), 2,38 (к, 2Н), 2,47 (к, 2Н), 3,41 (с, ЗН), 3,77 речовину. (вд, сон го с (м, 2Н), 7,19 (ше, 1Н),

ІН-ЯМР (400МГц, СОСІз): 6-1,10 (м, 6Н), 2,39 ' ' ШИ ' ' (к, 2Н), 2,48 (к, 2Н), 4,26 (м, 2Н), 444 (м, 2Н), 4,62 НРМО (терморозпилення): т/: ІМНЯ 382. (шс, 2Н), 7,41 (с, 2Н), 7,58 (с, 1Н). Мікроаналіз: Знайдено С, 61,26; Н, 6,18; М,

НРМС (терморозпилення): т/г2 (МН) 354. 17,59. СгоНгзім5Оз.0,60Н2гО необхідно С, 61,24;Н,

Мікроаналіз: Знайдено С, 60,00; Н, 5,55; М, 6,22; М, 17,8575. 19,82. СівНт9М5Оз.0,23ЕОАс необхідно С, 60,30; Приклад!75

Н, 5,67; М,18,5895. 5-Ц1-(3-Азетидиніл)-3,5-діетил-1 Н-піразол-4-

Приклад 173 іл|окси)ізофталонітрил

М-(2-І(І4-(3,5-Диціанофенокси)-3,5-діетил-1 Н- м см піразол-1-ілфіеєтилісульфамід

Мо. он госи й

Гой дес» (в) М р Де в, їн, р Захищений амін з Приготування 69 (178мг,

Ге 0,42ммоль) розчиняли в 4М хлорводневій кислоті

Сульфамід (3Зімг, 0,32ммоль) додавали до в діоксані (мл) і діоксані (мл) і реакцію перемі- розчину аміну з Прикладу 127 (100мг, 0,32ммоль) шували при кімнатній температурі протягом 18 розчиняли в діоксані (О0,5мл) в атмосфері азоту годин. Розчинник видаляли при пониженому тис- при кімнатній температурі. Реакцію нагрівали при ку і залишок розділяли між дихлорметаном 100"С протягом 18 годин, охолоджували до кім- (20мл) і насиченим водний розчином бікарбонату натної температури і розділяли між етилацетатом натрію (20мл). Органічну фазу сушили над суль- (1І5мл) і водою (15мл). Органічну фазу сушили фатом магнію, концентрували при пониженому над сульфатом магнію, концентрували при пони- тиску Її очищали за допомогою флеш хроматог-

рафії на силікагелі використовуючи в якості елю- допомогою флеш хроматографії на силікагелі енту градієнт розчинників дихлорме- використовуючи в якості елюенту градієнт роз- тан:метанол:0,88 аміак (100:0:0 потім 98:2:0 потім чинників етилацетат:пентан (20:80, об'ємних) 95:5:0 потім 95:5:0,5 потім 90:10:1 потім 80:20:1, замінювали на етилацетат:метанол (90:10, об'є- об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу- мних) потім дихлорметан:метанол:0,88 аміак ку (ЗЗмг) як білу тверду речовину. (90:10:11 потім 80:20:11, об'ємних) одержуючи вка-

ІН-ЯМР (400МГу, СОС»): 6-1,05 (т, ЗН), 1,11 зану в заголовку сполуку (170мг) як жовту тверду (т, ЗН), 2,44 (м, 4Н), 3,85 (м, 2Н), 4,38 (м, 2Н), 5,05 речовину. (м, 1Н), 7,37 (с, 2Н), 7,56 (с, 1Н). ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-1,10 (м, 6Н), 2,39

НРМС (електророзпилення): т/з2 (МН 322. (Кк, 2Н), 2,49 (к, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 7,40 (с,2Н),7,56(с,

Мікроаналіз: Знайдено С, 65,87; Н, 5,94; М, 1нН). 20,98. СівНі»М50.0,38Н2О необхідно С, 65,87; Н, НРМС (електророзпилення): т/2 (МН) 281. 6,07; М, 21,0495. Мікроаналіз: Знайдено С, 68,41; Н, 5,71; М,

Приклад 176 19,93. СівєНієМаО необхідно С, 68,55; Н, 5,75; 5-1І3,5-Діетил-1-(3-гідроксипропіл)-1 Н- М,19,99965. піразол-4-іл|окси)хізофталонітрил ПРИКЛАДИ 178-180

Мо. см Сполуки наступних згрупованих Прикладів загальної формули ху Мо не. і де сн, он | От

Захищений спирт з Приготування 70 (215мгГ, ту 0О,5Зммоль) і п-толуолсульфонову кислоту (10мг,

О,05ммоль) розчиняли в метанолі (2мл) і перемі- си, шували в атмосфері азоту при кімнатній темпе- одержували за способом подібним спо- ратурі протягом 18 годин. Розчинник видаляли собу Прикладу 177 використовуючи прийнятний при пониженому тиску І залишок розділяли міЖ алкілгалід як вихідний матеріал. водою (1Омл) і дихлорметаном (1Омл). Органічну фазу сушили над сульфатом магнію і концентру- Приклад Ме Аналітичні дані вали при пониженому тиску одержуючи вказану в (Вихідний матеріал пд заголовку сполуку (148мг) як блідо-жовту тверду І пн диттно | Н'ЯМе (400МГц, СОСІв): 5 «з 1,08 (т, ЗН), 1,12 (т, речовину, Тпл. 93-95" С. ЗН), 2,40 (к, 2Н), 2,54 (к, 2Н), 8,34 (с, ЗН), 3,75 (т,

ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-1,11 (м, 6Н), 2,04 2Н), 417 (т, 2Н), 7,38 (с, 2Н), 7,56 (с, ІН). НРМС (тт, 2Н), 2,37 (к, 2Н), 2,53 (к, 2Н), 3,06 (т, 1Н), 3,69 (електророзпилення): т/х (МН"1325, |ММа") 347. (дт, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 7,38 (с, 2Н), 7,58 (с, 1Н). Мікроаналіз: Знайдено С, бу; Н, 6,17; М, 17,08.

НРМС (електророзпилення): т/2 МН") 325, педа

ІММа"| 347. 1792122) "Н'ЯМР (200МГц, СОСІ»): 5 2 1,10 (м, 6Н), 1,98 (тт,

Мікроаналіз: Знайдено С, 66,27; Н, 6,27; М, питна | 2Н), 2,38 (КН), 2,51 (к, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 4,09 (т, 17,00. СівНгоМаО2 необхідно С, 66,28; Н, 6,24; Ну 788 (б, НУ ТБ? (б, ЛВ). НРМО

М 7 во й ж (електророзпилення): т/г2 МН) 324. Мікроаналіз:

Знайдено С, 64,86; Н, 8,51; М, 20,79.

При клад 177 | т сипенюютню необхідно С, 84,79; М, 6,69; М, 5-((3,5-Діетил-1-метил-1 Н-піразол-4- 20995. іл)уокси|їзофталонітрил 1803152) але Н'ЯМР (аби, СОС: 5 109 (т, ЗНУ ЗИ, м. о ЗН), 2,41 (к, 2Н), 2,47 (к, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 4,82 (с, ке ше (електророзпилення): т/2 (МН) 339. Мікроаналіз:

СН Знайдено С, 63,58; Н, 5,35; М, 16,35.

Ге) СівНіеМаОзе0,10Н20 необхідно С, 63,56; Н, 5,39; ---шежхто М, 16,4795. р 1Два реагенти нагрівали разом у вигляді роз- сн, плаву при 1607"С протягом 24 годин, і реакцію

Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, ЗЗмг, обробляли розділяючи між дихлорметаном і на- 0,82ммоль) додавали до розчину піразолу Прик- сиченим розчином бікарбонату натрію, екстрагу- ладу 122 (200мг, 0,75ммоль) в диметилформаміді ючи органічну фазу 2М водною хлорводневою (Змл) при О"С в атмосфері азоту і реакцію пере- кислотою і підлуговуючи водну фазу карбонатом мішували протягом 10 хвилин. Додавали ме- натрію. Після екстрагування дихлорметаном ор- тилиодид (117мг, 0,82ммоль) і реакцію перемішу- ганічну фазу сушили і концентрували одержуючи вали при кімнатній температурі протягом 18 неочищену продукт. годин. Реакцію гасили водою (0,2мл) і концентру- 2Елюентом, що використовувався для очи- вали при пониженому тиску. Залишок розділяли щення колонковою флеш хроматографією цієї між дихлорметаном (5мл) і водою (5мл) і органіч- сполуки був дихлорметан:метанол:0,88 аміак ну фазу видаляли використовуючи 5мкм фріто- (95:5:0,5 замінювали на 80:20:1, об'ємних). вий картридж УМпайтап РТЕЕ, потім концентру- ЗЕлюентом, що використовувався для очи- вали при пониженому тиску. Залишок очищали за щення колонковою флеш хроматографією цієї сполуки був пентан:"етилацетат (75:25 замінюва- є ли на 66:34 потім 50:50, об'ємних). см 4Використовували гідрохлоридну сіль вихід- о ного алкілгаліду. Мн

Приклад 181 -щ- нм 2-І4-(3,5-Диціанофенокси)-3,5-діетил-1 Н- щ. ЛН піразол-1-іліацетамід нс М чо щи оМ Піразол з Приготування 75 (320мг, 0, 9Іммоль) і амін з Приготування 80 (б8Омг, сн, 4,61ммоль) кип'ятили із зворотнім холодильником - в ізопропанолі (5мл) протягом 1,5 годин. Розчин- - КМ ник видаляли при пониженому тиску і залишок

М у- очищали за допомогою флеш хроматографії на сн. о силікагелі використовуючи в якості елюенту дих-

Естер з Прикладу 180 (200мг, 0,59ммоль) ро- лорметан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5, об'ємних) зчиняли в 2М метанольному розчині аміаку (5мл) одержуючи продукт, якии надалі очищали за до- і реакцію перемішували в атмосфері азоту при помогою препаративної ВЕРХ використовуючи 756 протягом 18 годин. Суміш концентрували колонку Вемеїйозвії сотрі-гр С30 50х4 бмм Змкм і при пониженому тиску і залишок очищали за до- використовуючи в якості елюенту градієнт роз- помогою флеш хроматографії на силікагелі вико- чинників 5:95 0,195 водна трифтороцтова кислота ристовуючи в якості елюенту градієнт розчинни- в ацетонітрилиацетонітрил (0-бхв. 95:5 заміню- ків дихлорметан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5, вали на 50:50; 6-7хв. 50:50; 7-7,1хв. 50:50 замі- об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу- нювали на 5:95; 7,1-8хв. 5:95) одержуючи вказану ку (бмг). в заголовку сполуку (З38мгГг). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОС»): 6-1,10 (т, ЗН), 1,15 ІН ЯМР (400МГу, СОзО0): 6-2,14 (с, ЗН), 410 (т, ЗН), 2,44 (к, 2Н), 2,54 (к, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 7,03 (м, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,25 (шс, 1Н), 6,22 (ше, 1Н), 7,38 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н). (м, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,97

НРМС (електророзпилення): т/2 (М-НУ| 322. (с, 1Н).

Мікроаналіз: Знайдено С, 68,41; Н, 5,71; М, НРМО (електророзпилення): т/: (МН") 380. 19,93. Сті6НієМаО необхідно С, 68,55; Н, 5,75; М, Мікроаналіз: Знайдено С, 51,32; Н, 3,91; М, 19,99965. 13,69. СгоНівіМ5О2Е-1,00СЕ3СО2Н-1,10Н20 необхі-

Приклад 182 дно С, 51,49; Н, 4,16; М, 13,6595. 5-(І3,5-Діетил-1-(гідроксиметил)-1 Н-піразол-4- ПРИКЛАДИ 184-188 іл|окси)їзофталонітрил Сполуки наступних згрупованих Прикладів

Мо загальної формули см сн, "т

МН

- о сн, нс

Формальдегід (3795 розчину у воду, одержували за способом подібним спо- 253Ммкл, 3,14ммоль) додавали до розчину піразо- собу Прикладу 183 використовуючи як вихідні лу Прикладу 122 (440мг, 1,65ммоль) в етанолі матеріали прийнятний піразол (Р) і амін (А). (мл) і реакцію перемішували при 807С протягом нн 18 годин. Після охолодження до кімнатної темпе- ші Щі кни шин еиттьнув я з ратури розчинник видаляли при пониженому тис- І І в | в ! | і ку і жовту тверду речовину, що залишилась, роз- шли жи жи ним с р КЕсІся діляли між етилацетатом (15мл) і водою (1Омл) і | ! Й а ма, ані, Зак (в ані Я і. ЗНУ во ід, органічну фазу видаляли. Водну фазу промивали | | | | | нь ев бно, ВУ дьМЬ ТВ й, етилацетатом (2х15мл) і об'єднані органічні екст- ! : Е Я . нннютотнян т нон ракти сушили над сульфатом магнію і концентру- кв нк неш пет АЖ СНЕ В я НА; НВ мл вали при пониженому тиску одержуючи вказану в | | і і | г ме прод в зве дану гго заголовку сполуку (490мг) як білу тверду речови- ! ! | й ІЗ ЯН тя дю ВНУ Таб іє. НУ ну. ши ши шини інет Ні "Н-ЯМР (400МГЦ, СОС»): б-1,13 (т, ЗН), 1,14 ж ншш ши ши Бікіні іа внй (т, ЗН), 2,39 (к, 2Н), 2,61 (к, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 5,68 | | ! Б ра: ПІВ х Здя іє, ЗНУ ВЖЕ б, ню! (шс, 1Н), 7,40 (с, 2Н), 7,56 (с, 1нН). і | І ! м, із Ен, адт ну татів, тНМ

НРМС (терморозпилення): т/ (МН 267. | | | | пет т яю

Мікроаналіз: Знайдено С, 64,28; Н, 5,52; М, 1 | з днчюраютльтяк че МН тео 18,47. СівбНієМлО2.0,15Н20 необхідно С, 64,27; Н, В : і ї : | нвровкячіх дехйюдню б, БД НІ 5,49; М, 18,2495. ; : і ! ГЕ сжоюннно шк

Приклад 183 ш | г ро 3-((4-(3-ціано-5-фторфенокси)-3-метил-1Н- ПО п в ен ви лан піразол-5-іл|метил)аміно)метиліІ|бензамід з 3871 8 а Тпл, 989-101 50. Н ЯМР (400 МГУ, ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-0,77 (м, 4Н), 0,85 «я СОС: 5 - 204 (с, ЗН), 3,62 (с, 2Н), (м, 4Н), 1,59 (м, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 7,59 (с1Н). "т" те щі таз щу тво чн НРМС (терморозпилення): т/:2 (МНУ| 291. тво с їн тв с. тн). НРМС Мікроаналіз: Знайдено С, 69,90; Н, 4,85; М, (терморозпилення): пуг (МН 396. 19,18. Сі7Ні4Ма0.0,1020 необхідно С, 69,90; Н,

Мікроаналіз: Знайдено С, 56,98; Н, 4,90; М, 19,1895. й о) жк сі; пвобхлно Приклад 190 свт; наді: М вд. | 5-43,5-Дициклопропіл-1 «г-тідроксиетил)-1 н- пвятт 771755 27 Н'ЯМРІОЮ МГ, СОС 5-20, піразол-4-іл|Іокси)їзофталонітрил і Ф МН, | ЗН), 2,30 (с, ЗН), 3,65 (с, 2Н), 3,80 (с, мс. СМ 2Н), 6,85 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,10 (с, 1НУ, 7,30 (д, 2Н), 7,70 (д, 2Н). НРМС (електророзпилення): т/2 МН") 376, го;

ІМ -1 374. Мікроаналіз: Знайдено С, іо) - 6559; ОН. 565; ОМ, 0189, 65,51; Н, 5,77; М, 182295.

А еаюваютютетю, 2-Гідроксиетилгідразин (84мг, 1,1Оммоль)

ВТ оТНу БО Ту УББ НУ ВО додавали до розчину дикетону з Приготування 82

ПИ (294мг, 1,00ммоль) в оцтовій кислоті (1Омл) в вві: Н.О алу; М, ї8в8. атмосфері азоту при кімнатній температурі. Після

СооНівМнОс»1 ТО необхідно С, перемішування протягом 64 годин, суміш концен- ав нон, тво». трували при пониженому тиску і залишок розді- ляли між дихлорметаном (25мл) і насиченим во- 1Для очищення цієї сполуки не потрібна була дним розчином бікарбонату натрію (25мл). препаративна ВЕРХ. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, гЕлюентом, що використовувався для очи- концентрували при пониженому тиску і залишок щення колонковою флеш хроматографією цієї очищали за допомогою флеш хроматографії на сполуки дихлорметан:метанол:0, 88 аміак силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- (95:5:0,5 замінювали на 90:10:1, об'ємних). лорметан:метанол (99:1 замінювали на 95:5, об'-

ЗКристалізований продукт був забрудненим, ємних) одержуючи вказану в заголовку сполуку продукт розтирали з дихлорметаном, що містить (137мг) як білу тверду речовину, Тпл. 115-11776. сліди метанолу. Його відфільтровували і фільт- ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-0,67 (м, 2Н), 0,80 рат концентрували при пониженому тиску і зали- (м, 4Н), 0,85 (м, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 3,39 (ше, 1), шок очищали за допомогою флеш хроматографії 4,05 (м, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 7,58 (с, 1Н). використовуючи в якості елюенту дихлорме- НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 355. тан:метанол:0,88 аміак (90:10:11, об'ємних) одер- Мікроаналіз: Знайдено С, 67,63; Н, 5,55; М, жуючи вказану в заголовку сполуку. 16,35. Сті9НівіМ4О».0,17Н20 необхідно С, 67,63;Н, «Колонкою, що використовували для препа- 5,48; М, 16,60905. ративної ВЕРХ була ГИМА С18 10мкм Приклад 191 150х21 2мм. 5-Ц1-(2-Аміноетил)-3,5-дициклопропіл-1 Н-

Приклад 189 піразол-4-іл|окси)хізофталонітрил 5-І(3,5-Дициклопропіл-1 Н-піразол-4- Мо см іл)уокси|їзофталонітрил т. Го;

Що; Ї й М

М Хм он км Гідрохлорид 2-хпоретиламіну (192мг, 1,65ммоль) і піразол Прикладу 189 (440мг,

Гідразингідрат (13Змкл, 2,75ммоль) додавали 1,50ммоль) нагрівали як розплав при 16072 про- до розчину дикетону з Приготування 82 (735МГ, тягом 18 годин Ї залишок розділяли між дихлор- 2,50ммоль) в оцтовій кислоті (25мл) в атмосфері метаном (25мл) і 10965 водним розчином карбона- азоту при кімнатній температурі. Після перемішу- ту калію (25мл). Органічну фазу сушили над вання протягом 64 годин, суміш концентрували сульфатом магнію, концентрували при пониже- при пониженому тиску і залишок розділяли між ному тиску І залишок очищали за допомогою дихлорметаном (25мл) і насиченим водним роз- флеш хроматографії на силікагелі використовую- чином бікарбонату натрію (25мл). Органічну фазу чи в якості елюенту дихпорметан:метанол:о, 88 сушили над сульфатом магнію, концентрували аміак (95:5:0 замінювали на 95:5:0,5, об'ємних) при пониженому тиску і залишок очищали за до- одержуючи вказану в заголовку сполуку (9,2мг) як помогою флеш хроматографії на силікагелі вико- білу тверду речовину, Тпл. 175-17776. ристовуючи в якості елюенту дихлорме- Н-ЯМР (400МГцу, СОСІв): 6-0,70 (м, 2Н), 0,79 тан:метанол (98:22 замінювали на 96:4, об'ємних) (м, 4Н), 0,88 (м, 2Н), 1,57 (м, 1Н), 1,66 (м, тн), одержуючи вказану в заголовку сполуку (47Змг) 3,46 (т, 2Н), 4,41 (т, 2Н), 7,62 (с, 2Н), 7,58 (с, 1Н). як білу тверду речовину, Тпл. 168-170260.

Приклад 192 чинник видаляли при пониженому тиску, залишок 3-ЇЗ-циклопропіл-1-(2-гідроксиетил)-5-метил- розчиняли в етанолі (11мл) і додавали гідразингі- 1Н-піразол-4-іл|окси)-5-метилбензонітрил драт (114мкл, 2,35ммоль). Тонку білу суспензію не см перемішували протягом 18г. при кімнатній темпе- ратурі в атмосфері азоту, додавали метанол

С (Омл) і суміш фільтрували. Фільтрат концентру- о " вали при пониженому тиску і залишок розчиняли ле чи в дихлорметані (20мл). Органічну фазу екстрагу- м н вали 2М водною хлорводневою кислотою (20мл) і водну фазу промивали дихлорметаном (5 (1Омл),

Приклад193 | підлуговували 1М водним гідроксидом натрію і

З-((5-циклопропіл- 1-(2-гідроксиетил)-З-метил- екстрагували дихлорметаном (5Омл). Органічну 1Н-піразол-4-іл|окси)-5-метилбензонітрил фазу сушили над сульфатом магнію і концентру- во см вали при пониженому тиску одержуючи вказану в

Год заголовку сполуку (135мг) як жовте масло. 4 з ІН-ЯМР (400МГц, СОСІз): 6-0,70 (м, 4Н), 1,56 г (м, 1Н), 2,06 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 3,10 (т, 2Н), 3,97 в (т, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н).

М НРМС (електророзпилення): т/2 (МН) 297.

Он Мікроаналіз: Знайдено С, 63,81; Н, 6,51; М, 2-Гідроксиетилгідразин (3261,4,80ммоль) до- 17,30. С17Нг2М20.0,36СНегСІ необхідно С, 63,78; Н, давали до розчину дикетону з Приготування 86 6,39; М,17,1495. (1,00г, 4,37ммоль) в оцтовій кислоті (10мл) в ат- Приклад 195 мосфері азоту при кімнатній температурі. Після 3-((3-Диклопропіл-о-метил-1Н-піразол-4- перемішування протягом 18 годин, суміш концен- іл)окси|-5-метилбензонітрил трували при пониженому тиску і оранжеве масло, ньо. см що залишилось, очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі використовуючи в Н якості елюенту етилацетат:пентан (50:50 заміню- о й вали на 100:0, об'ємних) одержуючи два блідо- ян жовтих масла. Бей

Менш полярна фракція (Приклад 192) - 419мг "Н-ЯМР (400МГу, СОСІз): 6-0,69 (м, 2Н), 0,82 Гідразингідрат (Зімкл, 0,б4ммоль) дода- (м, 2Н), 1,54 (м, 1Н), 2,00 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 3,46 вали до розчину дикетону з Приготування 86 (ше, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 6,88 (с, 1Н), (150мг, 0,58ммоль) в оцтовій кислоті (1,3мл) в 6,94 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н). атмосфері азоту при кімнатній температурі. Після

НРМЄС (терморозпилення): т/2 (МН) 298. перемішування протягом 24 годин, суміш концен-

Мікроаналіз: Знайдено С, 68,29; Н, 6,51; М, трували при пониженому тиску і залишок очища- 13,92. С17НіоМзО» необхідно С, 68,67; Н, 6,44; М, ли за допомогою флеш хроматографії на силіка- 141396. гелі використовуючи в якості елюенту

Більш полярна фракція (Приклад 193) - 201мг пентан:етилацетат (60:40 замінювали на 40:60, "Н-ЯМР (400МГу, СОСІз): 6-0,75 (м, 4Н), 1,58 об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу- (м, 1Н), 2,07 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 3,45 (ше, 1Н), ку (140мг). 4,00 (м, 4Н), 6,92 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н). "ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-0,60 (м, 4Н), 1,69

НРМЄС (терморозпилення): т/2 (МН) 298. (м, 1Н), 2,09 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 6,95 (с, 1Н), 6,99

Мікроаналіз: Знайдено С, 68,44; Н, 6,49; М, (СН), 7,10 (с,1Н). 13,95. С17Н19Мз3О2 необхідно С, 68,67; Н, 6,44; НРМС (терморозпилення): т/2 (МНУ 254.

М,14,1395. Мікроаналіз: Знайдено С, 68,35; Н, 6,13; М,

Приклад 194 15,10. Сі5Ні5М3О.0,29ЕОАс необхідно С, 68,72; 3-І(З-Диклопропіл-1-(2-аміноетил)-5-метил-1Н- Н, 6,32; М, 1488965. піразол-4-ілокси|-5-метилбензонітрил Приклад 196 ве см 3-41-(3-Амінопропіл)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- іл|окси)-5-метилбензонітрил нь ой --т М сн, 7- Шик ве с лм

Спирт з Прикладу 192 (140мг, 0,47ммоль), не " Ше трифенілфосфін (309мг, 1,18ммоль) і фталімід , че , , (174мг, 1,18ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані Гідрохлорид З-хлорпропіламіну (б2мг, (9мл) при 0С в атмосфері азоту і протягом 10 0,48ммоль) і піразол Прикладу 123 (113мг, хвилин додавали діїзопропілазодикарбоксилат О,44ммоль) нагрівали як розплав при 15072 про- (232мкл, 1,18ммоль) в тетрагідрофурані (2мл). тягом 18 годин. Після охолодження залишок

Реакцію залишали нагріватись до кімнатної тем- очищали за допомогою флеш хроматографії на ператури і перемішували протягом 18 годин. Роз- силікагелі використовуючи в якості елюенту дих-

лорметан:метанол:0,88 аміак (98:2:0 замінювали тування 2 і прийнятні арилові спирти як вихідні на 95:5:0,5, об'ємних). Забруднене масло, що матеріали. залишилось, розчиняли в ацетоні (Змл) і додава- ли (-винну кислоту (54мг, б,44ммоль), суміш явив тет вті нагрівали до розчинення і охолоджували. Одер- 68; плям дою сов те ка м тя "х жаний осад видаляли фільтруванням промивали Її Ф.1Н) 749 (дД. ІН), 7.53 (М, ЗМ), 7,82 (М, 1Н), 84 (М, ацетоном (1Омл) одержуючи вказану в заголовку 1Н). НРМС (терморозпилення); пух (МН" 311. сполуку (127мг) як білу тверду речовину, яка була Гтв5 З "Н'ЯМР (400 Мгц, СОС 5 - 119, ОН), 2.48 кН), тартратною сіллю. | "о 2,51 (к, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 7,06 (о, 1Н), 7,22

ІН ЯяЯМР (400МГЦц, сорзоб): 6б-1,05 (м, бН), (м, НУ, 7,38 (т, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,79 (с, 207 (м, 2Н), 237 (к, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 2,57 (к, 2Н), Мінін нон 2,99 (т, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 6,89 (с, 1Н), оньдднолонюмо небо С, тя. тло М, 7,01 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н). 8,635.

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 313.

Мікроаналіз: Знайдено С, 56,81; Н, 6,57; М, п й иклад 200 12,06. С22НзоМаО; необхідно С, 57,13; Н, 6,54; реики В. ДЖ(1 Н-піразоп-1-ілуфенокси|-З Б-

М,12,1195. етил-їН-пі щи

Приклад 197 дієтил 1Н-піразол-1-іл|етанол 3-1Ї3,5-Діетил-1-(2-гідроксиетил)-1Н-піразол- «Фі Га 4-іл|окси)-4-метоксибензонітрил щи с СН» нс о сн; -

М ну сом Мен Захищений спирт з Приготування 88 (254мгГ,

Карбонат цезію (700мг, 2,14ммоль) додавали 0О,5Зммоль) і п-толуолсульфонову кислоту (10мг, до розчину, що перемішується 2-метокси-5- О,О05ммоль) розчиняли в метанолі (4мл) і перемі- й , с. шували в атмосфері азоту при кімнатній темпе- ціанофенолу (285мг, 2,15ММОЛЬ) і діону Приготу- ратурі протя о. годин. Розчинник видаляли вання 2 (З48Ммг, 2.15ММолЬ) в ацетоні (2омл) при при пониженому тиску і залишок розділяли між кмнатни лемпературе понм охоподжевали дО насиченим водним розчином бікарбонату натрію й ї. Я (20мл) і дихлорметаном (20мл). Водну фазу екст- кімнатної температури. Суміш концентрували при рагували дихлорметаном (10мл) і об'єднані орга- рід рінні Вірі В році ьх в дихпорметанІ нічні екстракти сушили над сульфатом магнію, видаляли використовуючи 5МКМ фритовий карт- концентрували при пониженому тиску і очищали идж М/пайтап РТЕЕ. потім концентрували пой за допомогою флеш хроматографії на силікагелі рид ' центру ри використовуючи в якості елюенту градієнт роз- пониженому тиску. Залишок розчиняли в оцтовій й , ! . Й й : й й чинників дихлорметан:метанол (100:0 замінюва кислоті (5,4мл) і додавали 2-гідроксиетилгідразин й Я й й ли на 93:7, об'ємних) одержуючи вказану в заго- (16Омкл, 2,15ммоль) в атмосфері азоту при кім- ловку сполуку (5бмг) як білу тверду речовину натній температурі. Після перемішування протя- Тпл. 108-1102С ' гом 18 годин, суміш концентрували при пониже- Е й й ско . Н-ЯМР (400МГц, СОСІз»): 6-1,11 (м, 6Н), 2,46 ному тиску Ї оранжеве масло, що залишилось, (к, 2Н), 2,53 їй оно! тон) 407 є зн) в 44 очищали за допомогою флеш хроматографії на (с. 2), 716 (с, 2), 7 68 (с зн) 7 02 (с 2н) шк силікагелі використовуючи в якості елюенту гра- ' НРМС (елект о озпилення)у: т/ ІМЯ 393 дієнт розчинників етилацетат:пентан (25:75 замі- (МмМач| 415 рор І " нювали на 50:50, об'ємних) одержуючи вказану в Мікроаналіз: Знайдено С, 63,62; Н, 611; М заголовку сполуку (182мгГ). й ' Ди да да, "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІзв): б-1,10 (м, 6Н), 2,39 ні й том алвсто овоНесів необхідно С, 63,63; (Кк, 2Н), 2,51 (к, 2Н), 3,71 (шс, 1Н), 4,00 (с, ЗН), ' п икла р 4,08 (м, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 248 слот ІЗ «ртор-5-М1 Н-піразол-і - 7,32 (д, 1Н). ! '

НРМС (терморозпилення): т/з (МН 316. ілуфенокси) 71 Н-піразол-1-іл)етанол

Мікроаналіз: Знайдено С, 64,57; Н, 6,73; М, "Фі 13,15. С17НаіМзОз необхідно С, 64,74; Н, 6,71; М Е

М,13,3295.

ПРИКЛАДИ 198-199 сн,

Сполуки наступних згрупованих Прикладів -щ- загальної формули но. М в сн, з ій он 3 Захищений спирт з Приготування 89 (38,бмг, -ш-О О,09ммоль) і п-толуолсульфонову кислоту (3,5МмгГ, не зм М оон 0О,01ммоль) розчиняли в метанолі (мл) і перемі- , шували в атмосфері азоту при кімнатній темпе- одержували за способом подібним способу ратурі протягом 18 годин. Розчинник видаляли

Прикладу 197 використовуючи В-дикетон Приго- при пониженому тиску і залишок розділяли між

1095 водним розчином карбонату калію (4мл) і Реакцію залишали нагріватись до кімнатної тем- дихлорметаном (4мл). Водну фазу екстрагували ператури і перемішували протягом 18 годин. Роз- дихлорметаном (1Омл) і об'єднані органічні екст- чинник видаляли при пониженому тиску, залишок ракти сушили над сульфатом магнію, концентру- розчиняли в етанолі (25мл) і додавали гідразингі- вали при пониженому тиску і очищали за допомо- драт (З0Змкл, 6,25ммоль). Суспензію перемішу- гою флеш хроматографії на силікагелі вали протягом 4 годин при 45"С в атмосфері азо- використовуючи в якості елюенту градієнт роз- ту, концентрували при пониженому тиску і чинників дихлорметан:метанол (99:11 замінювали залишок розчиняли в метанолі. Розчин пропуска- на 98:2, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку ли крізь колонку ЗСХ, використовуючи в якості сполуку (23мг) як білу тверду речовину, Тпл. 120- елюенту метанол, для видалення забруднень, 12276. потім 2М метанольний розчин аміаку для вими-

ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-1,14 (м, 6Н), 2,46 вання продукту. Продукт потім очищали за допо- (Кк, 2Н), 2,55 (к, 2Н), 4,06 (м, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 6,47 могою флеш хроматографії на оксиді алюмінію (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,71 використовуючи в якості елюенту дихлорме- (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н). тан:метанол:0,88 аміак (90:10:11, об'ємних) одер-

НРМС (електророзпилення): т/2 (ММа") 367. жуючи вказану в заголовку сполуку (212мг) як

ВРМО: ІМНУАЯЇ Знайдено 345,1717. масло.

СівНг2ЕМаО» необхідно 345,1722. ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІзв): 6-1,12 (м, 6Н), 2,43

Приклад 202 (Кк, 2Н), 2,54 (к, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 6,43 3-1Ї3,5-Діетил-1-(2-гідроксиетил)-1Н-піразол- (м, ЗН). 4-іл|окси)-5-метоксибензонітрил Мікроаналіз: Знайдено С, 59,78; Н, 6,50; М, но-9 см 14,35. Сі5НіоБ2Мз3О.0,026Н2О необхідно С, 60,05;

Н, 6,56; М,14,0195.

Гой ; Приклад 204 ев 3-(1-(2-Аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- ня іл|окси)-5-фторбензамід

На зм ХМ он Е

Захищений спирт з Приготування 90 (40Омг, Мн, 1,00ммоль) ї п-толуолсульфонову кислоту (19мг,

О,1Оммоль) розчиняли в метанолі (1Омл) і пере- сн мішували в атмосфері азоту при кімнатній темпе- а ратурі протягом 18 годин. Розчинник видаляли н и при пониженому тиску і залишок розділяли між з м Мн, насиченим водним розчином бікарбонату натрію Спирт з Прикладу 163 (142мг, 0,44ммоль), (20мл) і дихлорметаном (20мл). Водну фазу екст- трифенілфосфін (346бмг, 1,32ммоль) і фталімід рагували дихлорметаном (40мл) і об'єднані орга- (194мг, 1,32ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані нічні екстракти сушили над сульфатом магнію, (вмл) при 0"С в атмосфері азоту і протягом 10 концентрували при пониженому тиску і очищали хвилин додавали діїзопропілазодикарбоксилат за допомогою флеш хроматографії на силікагелі (260мкл, 1,32ммоль) в тетрагідрофурані (1мл). використовуючи в якості елюенту дихлорме- Реакцію залишали нагріватись до кімнатної тем- тан:метанол (97:3, об'ємних) одержуючи вказану ператури і перемішували протягом 18 годин. Роз- в заголовку сполуку (174мг) як масло. чинник видаляли при пониженому тиску, залишок

ІН-ЯМР (400МГц, СОСІз): 6-1,09 (м, 6Н), 2,40 розчиняли в етанолі (Умл) і додавали гідразингід- (Кк, 2Н), 2,49 (к, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 4,04 (м, 2Н), 4,08 рат (107мкл, 2,2ммоль). Суспензію перемішували (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н). протягом 4 годин при 45"С в атмосфері азоту,

НРМС (електророзпилення): т/2 (МН) 316. концентрували при пониженому тиску і залишок

Мікроаналіз: Знайдено С, 63,63; Н, 6,76; М, розчиняли в метанолі. Розчин пропускали крізь 13,06. С17Н21МзОз.0,08СНосСі» необхідно С, 63,68; колонку з полімером з закріпленою сульфоновою

Н, 6,68; М, 13,04965. Ї кислотою використовуючи в якості елюенту мета-

Приклад 203 нол, для видалення забруднень, потім 2М мета- 2-І4-(3,5-дифторфенокси)-3,5-діетил-1 Н- нольний розчин аміаку для вимивання продукту. піразол-1-іл|Ієтиламін Продукт потім очищали за допомогою флеш хро-

Е Е матографії на оксиді алюмінію використовуючи в якості елюенту дихлорметан:метанол:0,88 аміак і/ сн (90:10:11, об'ємних) одержуючи вказану в заголов- д й ку сполуку (бОмг) як масло. т ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-1,11 (м, 6Н), 2,43 прі (Кк, 2Н), 2,53 (к, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 6,01 з М мн, (шс, 1Н), 6,25 (ше, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,16 (м, 2Н).

Спирт з Прикладу 38 (371мг, 1,25мМмольЬ), ВРМСО: ІМНЯ Знайдено 321,1718. трифенілфосфін (984мг, 3,75ммоль) і фталімід СівНа1ЕМаО» необхідно 321,1722. (552мг, 3,75ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані Приклад 205 (20мл) при 0"С в атмосфері азоту і протягом 10 3-((3-Ізопропіл-5-метил-1Н-піразол-4-іл)окси|- хвилин додавали діїзопропілазодикарбоксилат 5-метилбензонітрил (7Звмкл, 3,75ммоль) в тетрагідрофурані (2мл).

Ну см дартні розчини кислоти і конденсуючих реагентів (Зх17Омкл) в 96 луночному планшеті і суміш збо- втували протягом 14 годин при кімнатній темпе- б ратурі. Розчинник видаляли при пониженому тис- -- ку і суміш розчиняли в диметилсульфоксиді не в (500мкл) і очищали ВЕРХ (Мадедеп Свав(2) 150х10мм колонка; використовували градієнт сн, рухомої фази, 5:95 (об'ємних) - 95:5 (об'ємних)

Гідразингідрат (100мкл, 2,10ммоль) додавали ацетонітрил:(0,195 трифтороцтова кислота у во- до розчину дикетону з Приготування 91 (544мгГ, ді). 2,1Оммоль) в оцтовій кислоті (1Омл) в атмосфері Час утримання: 5,69 хвилин. азоту при кімнатній температурі. Після перемішу- НРМС (електророзпилення): т/2 (МН) 434. вання протягом 64 годин, суміш концентрували Приклад 208 при пониженому тиску і залишок очищали за до- / 144(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол- помогою флеш хроматографії на силікагелі вико- 5-іл|Іацетонітрил ристовуючи в якості елюенту пентан:'етилацетат с са (66:34, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполуку (З308мг) як блідо-жовте масло. см

ІН-ЯМР (400МГу, СОСІз»): 6-1,22 (д, 6Н), 2,09 д (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 2,84 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,94 уч (сину, 7,11 (С, 1Н). ' -

НРМС (терморозпилення): т/г2 (МН 256. но

Приклад 206 Піразол Приготування 8 (1,00г, 2,6О0ммоль) в 3-(1-(2-Аміноетил)-3-ізопропіл-5-метил-1 Н- тетрагідрофурані (1Омл) додавали однією порці- піразол-4-іл|окси)-5-метилбензонітрил єю до розчину ціаніду натрію (284мг, 5,20ммоль) ом у воді (1Омл) при кімнатній температурі. Реакцію нагрівали при 80"С протягом 14 годин і охоло- джували до кімнатної температури. Розчинник видаляли при пониженому тиску і одержану ко-

У ричневу тверду речовину розчиняли в дихлорме- ер У щ тані (5Омл) і воді (5Омл). Органічний шар відо- кремлювали, промивали водою (5Омл), а шо насиченим водним розчином хлориду натрію

Піразол Прикладу 205 (7Омг, 0,27ммоль) і гі- (ЗОмл), сушили над сульфатом магнію, фільтру- дрохлорид 2-хлоретиламіну (З8мг, 0,33ммоль) вали і розчинник видаляли при пониженому тиску нагрівали як розплав при 15076 протягом 18 го- одержуючи коричневу тверду речовину. Продукт дин. Залишок охолоджували і очищали за допо- очищали за допомогою флеш хроматографії на могою флеш хроматографії на силікагелі викори- силікагелі використовуючи в якості елюенту пен- стовуючи В якості елюенту тан:гетилацетат (50:50, об'ємних) одержуючи вка- дихлорметан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5, об'єм- зану в заголовку сполуку як жовту , тверду речо- них) одержуючи вказану в заголовку сполуку вину (500мг), Тпл. 150-1522С. (25м0). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 6-2,17 (с, ЗН), 3,56

ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-1,18 (м, 6Н), 2,06 (с, 2Н), 6,77 (с, 2Н), 7,02 (с, 1Н). (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,79 (м, 1Н), 3,19 (м, 2Н), 4,04 НРМС (терморозпилення): т/2 (МНУ| 282. (м, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н). Приклад 209

НРМС (електророзпилення): Іттп/7 |МНУ| 300. 1-4Ц4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-1Н-

Приклад 207 | піразол-5-ілідцетил)піперидин 2-І4-(3,5-Дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- піразол-1-іл|-М-(2-піридинілметил)ацетамід йой о с сі й з. ще Ф, -- нот М ну «у. Стандартні розчини: Кислоту Приготування а 92 (бвОмг, 2,1бммоль) і гексафторфосфат 1Н- пох бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію

ЧИ (761їмг, 3,2З3ммоль) окремо розчиняли в М,М- диметилацетамідлриетиламін (96:4) (2 (17 мл).

Стандартні розчини: Кислоту Приготування 4 Піперидин (Змг, 0,03їммоль) обробляли ста- (800мг, 2,3З3ммоль), гексафторфосфат 1н- ндартними розчинами кислоти і конденсуючих бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію агентів (250мкл кожного) в 96 луночному планше- (822мг, З,50ммоль) і діізопропілетиламін (60Змг, ті і суміш збовтували протягом 14 годин при 802С. 4, ,6ббммоль) окремо розчиняли в М,М- Розчинник видаляли при пониженому тиску і су- диметилформаміді (3 (1Змл). Обробляли 2- міш розчиняли в диметилсульфоксиді (500мкл) і (метиламіно)піридином (Змг, 0,029ммоль) стан- очищали ВЕРХ (МадеїІеп Сзів(2) 150х10мм колон-

ка; використовували градієнт рухомої фази, 5:95 о см (об'ємних) - 95:5 (об'ємних) ацетонітрил:(0,1905 трифтороцтова кислота у воді). х

Час утримання: 4,7 хвилин. 4

НРМС (електророзпилення): т/2 (МН) 368. -ш

ПРИКЛАДИ 210-217 уч

Сполуки наступних згрупованих Прикладів не загальної формули: одержували за способом подібним способу с Прикладу 218 використовуючи прийнятний амін. та х утримання/хв ту/г (МН сти 219 42 367 ие ни ДИ ШИ веб я ге одержували за способом подібним способу нн НИ

Прикладу 209 використовуючи прийнятні амін. я я ніх ти утримання/хв ті/х (МН ,

САША о Й 213 й 458 а 214 й Би 424 сетер ние І 215 й 53 458

І 229 з й ЕТ зав хлорбензил)аміно|метил)-З-метил-1 Н-піразол-4- й св см га 281 5 43 Зв? йо, Мох: и НИ

МН ві 232 б 15 438 не М 233 о, за

Стандартні розчини: Бромід Приготування 18 ' пох (85О0мг, 2,30ммоль) розчиняли в М- ї: метил пірол 554 : 37 2-Хлорбензиламін (19мг, 0,1З3ммоль) в 96 лу- - ночному планшеті обробляли розчином броміду п

Приготування 18 (5001мкл) і суміш збовтували ІН зо протягом 14 годин при 80"С. Розчинник видаляли й при пониженому тиску і суміш розчиняли в диме- п І зе тилсульфоксиді (500мкл) і очищали ВЕРХ й і (Мадеїїеп Св(2) 150х10мм колонка; використову- па І вали градієнт рухомої фази, 5:95 (об'ємних) - 95:5 в я й Ії (об'ємних) ацетонітрил:(0,190 трифтороцтова ки- ни І слота у воді). - й то

Час утримання: 5,3 хвилин. | ; (7-- кожи ши

НРМС (електророзпилення): т/2 (МН) 386. зд і ї5 з

ПРИКЛАДИ 219-249 - м І

Сполуки наступних згрупованих Прикладів ж загальної формули:

2 і що зва Одержували вологий оксид алюмінію додаю- /, і чи воду (мл) до оксиду алюмінію і сорту по Бро- зі щ-- - 15 55 кману (5г). До розчину сульфіду, що перемішу- пиши ди ється, з Прикладу 250 (134мг, 040ммоль) в 525 : 55 355 дихлорметані (2мл) додавали вологий оксид пише У алюмінію (400мг) після чого ОхопефФ (123мг, 5аї ; 15 255 0, 4ммоль) і суміш нагрівали із зворотнім холоди- ни: НИ льником. Через 1 годину додавали другу порцію с Охопе (123мг, 0,40ммоль) і суміш нагрівали про- і 44 421 тягом ще 2 годин. Після охолодження до кімнат- пише ин ної температури реакційну суміш фільтрували і

Ь одержані тверді речовини промивали дихлорме- а таном (20мл). Фільтрат концентрували і очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі що (7 й використовуючи в якості елюенту дихлорме- 0 тан:метанол (градієнт від 99:1 до 90:10, об'ємних) гав і 4 зва одержуючи вказану в заголовку сполуку (92мг) як масло.

ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-1,12 (м, 6Н), 2,44 її 385 (Кк, 2Н), 2,53 (к, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 4,06 (м, 2Н), 4,18

НРМС (електророзпилення): т/2 (Ма-Ма") 370.

Приклад 252

Приклад 250 | | 3-Ц3,5-Діетил-1-(2-гідроксиетил)-1Н-піразол-

З-4(3,5-Діетил-1-(2-гідроксиетил)-1 Н-піразол- 4-іл|окси)-5-(метилсульфоніл)-бензонітрил 4-іл|окси)-5-(метилсульфаніл)-бензонітрил Р ст см не см б

СН і; Сн (о) - о є, А.

Захищений спирт з Приготування 93 (687мгГ, До розчину, що перемішується, сульфіду з 1,65ммоль) і п-толуолсульфонову кислоту (32мгГ, Прикладу 250 (13Змг, 0,4ммоль) в дихлорметані 0,17ммоль) розчиняли в метанолі (1бмл) і пере- (2мл) при -78С додавали розчин мета- мішували в атмосфері азоту при кімнатній темпе- хлорпероксибензойної кислоти (138мг 5Оваг.95 ратурі. Через 4 годину додавали другу порцію п- суміш, 0,4ммоль) в дихлорметані (2мл). Охоло- толуопсульфонову кислоту (З2мг, 0,17мМмоль). джувальну баню видаляли і розчин перемішува-

Через 18 годин розчинник видаляли при пониже- ли при кімнатній температурі протягом 4 годин. ному тиску ї залишок розділяли між насиченим Суміш гасили додаючи насичений водний розчин водний розчином бікарбонату натрію (20мл) і ди- бікарбонату натрію (бмл) і екстрагували дихлор- хпорметаном (20мл). Водну фазу екстрагували метаном (Зх5мл). Об'єднані органічні компоненти дихлорметаном (4О0мл) і об'єднані органічні екст- сушили над сульфатом магнію і концентрували. ракти сушили над сульфатом магнію, концентру- Аналіз "Н-ЯМР (400МГц, СОСІв) показав суміш вали при пониженому тиску ! очищали за допомо- бажаного продукту і сульфоксиду з Прикладу 251. гою флеш хроматографії на силікагелі Неочищений суміш продуктів розчиняли в дихло- використовуючи В якості елюенту дихлорме- рметані (2мл), охолоджували до -78"С і до нього тан:метанол (9773, об'ємних) одержуючи вказану додавали мета-хлорпероксибензойну кислоти

В тя (487мг) як білу тверду речо- (138мг 5Оваг.9о суміші, 0,4ммоль) в дихлорметані вину. Тпл. 7270. (2мл). Охолоджувальну баню видаляли і суміш "Н-ЯМР (400МГу, СОСІв): 621,14 (м, 6Н), 2,44 перемішували при кімнатній температурі протя- (к, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,53 (к, ЗН), 4,08 (м, 2Н), 4,14 гом 1 години. Суміш гасили додаючи насиченим (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), Тло (с, що водний розчин бікарбонату натрію (бмл) і екстра-

НРМО (електророзпилення); тд ІМН 1332. гували дихлорметаном (З (5мл). Об'єднані органі-

Мікроаналіз: Знайдено С, 61,36; Н, 643; М, чні компоненти сушили над сульфатом магнію і тру Ов необхідно С, 61,61; Н, 6,39; М, концентрували. Неочищений продукт суміш очи- мо. щали за допомогою флеш хроматографії на силі-

Приклад 251 , | кагелі використовуючи в якості елюенту дихлор- о 3-13,5-Діетил-1-(2-тідроксиетил)-1 Н-піразол- метан:метанол (98:2, об'ємних) одержуючи 4-1локси)-5-(метилсульфініл)-бензонітрил вказану в заголовку сполуку забруднену мета-

Їй хлорпероксибензойною кислотою. До , розчину нет см цього неочищеного продукту в дихлорметані при сне -78"С додавали диметилсульфоксид (ЗОмкл,

О,4ммоль). Охолоджувальну баню видаляли і ва суміш перемішували при кімнатній температурі нс ев М он протягом 15 хвилин. Суміш гасили додаючи 1090 водний розчин карбонату калію (10мл) і дихлор- |Приледне Рапвить | А |70000000лнелюичніввні метан упарювали. Водну суміш, що залишилась, 254 СНСНАМНМе | НО ЯМР (400 Мгц, СОС): 5 2 1.13 (м, ВН), екстрагували діетиловим етером (2 (10мл) і ети- зн зов оту, 49 знане лацетатом (1Омл). Органічні компоненти об'єдну- 2н). влв (с, ІН). 68 (с, ІН), 682 (о. 1Н), вали, сушили над сульфатом магнію і концентру- НРМС (ХІАТ); пух (МН"Ї 359 ВРМС: (МН'Ї вали одержуючи неочищену суміш продуктів, яку 3552088. СеачоО» необхідно 359,2078. очищали за допомогою флеш хроматографії на ро снасомнь К по я пав вени в, силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- соні чив ян ля (ннрминс т, лорметан:метанол (98:2, об'ємних) одержуючи 6,42 (широкий с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,85 (с, вказану в заголовку сполуку (26мг) як білу тверду 2Н). НРМС (ХІАТ); пух 359 (МН) речовину. Тпл. 13320. 258 87 СПЬСНОСН» | НЯМ (400 МГц, СОС: 5 - 1,12 (м, ВН), "Н-ЯМР (400МГу, СОСІв): 6-1,10 (м, 6Н), 2,39 ані асан ви сю, вит, (к, 2Н), 2,51 (к, 2Н), 3,06 (с, ЗН), 4,05 (м, 2Н), 4,10 това о КО НРМС (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,84 (с, 1нН). (електророзпилення): т/2 360 (МН") ВРМС:

НРМС (електророзпилення): т/2 (Ма-Ма") 385. МН" 380920. СьеНаеМО, необхідно

ВРМСО: ІМНУ) 364,1329. СтівНгоМеО2г необхідно волів, 3641326.

Приклад 253 Приклад 257 3-1Ї3,5-Діетил-1-(2-гідроксиетил)-1Н-піразол- 3-(1-(2-Аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- 4-іл|окси)-5-(2-(диметиламіно)етокси|-бензонітрил іл|окси)-5-метоксибензонітрил бути? ом од сн, іву сн, Ї сн,

Ой ва пра май - і Спирт з Прикладу 202 (87мг, 0,28ммоль),

До розчину, що перемішується, захищеного трифенілфосфін (220мг, 0,84ммоль) і фталімід спирту з Приготування 94 (180мг, 0,39ммоль) в (124мг, 0,84ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані метанолі (амл) додавали пара- (Бмл) при 0"С в атмосфері азоту і по краплям толуопсульфонову кислоту (89мг, 0,47мМмоль). додавали діїзопропілазодикарбоксилат (165мкл,

Через 18 годин при кімнатній температурі роз- 0,ва4ммоль) в тетрагідрофурані (1мл). Реакцію чинник упарювали при пониженому тиску ї зали- залишали нагріватись до кімнатної температури і шок розділяли між дихлорметаном (5мл) і 1095 перемішували протягом 18 годин. Розчинник ви- водним розчином карбонату калію (змл). Водну даляли при пониженому тиску, залишок розчиня- фазу відокремлювали і екстрагували дихлорме- ли в етанолі (бмл) і додавали гідразингідрат таном (Змл). Органічні , компоненти об'єднували, (бЗмкл, 1,4Оммоль). Суспензію перемішували сушили над сульфатом магнію і концентрували протягом 48 годин при кімнатній температурі в при пониженому тиску. Неочищений продукт атмосфері азоту, концентрували при пониженому очищали за допомогою флеш хроматографії на тиску і залишок розчиняли в метанолі. Розчин силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- пропускали крізь ЗСХ колонку використовуючи в лорметан:метанол (95:5, об'ємних) після чого якості елюенту метанол, для видалення домішок, дихлорметан:метанол:аміак (80:20:11, об'ємних) потім 2М розчин аміаку в метанолі, для вимиван- одержуючи вказану в заголовку сполуку (бЗмг) як ня продукту. Продукт потім очищали за допомо- масло. гою флеш хроматографії на силікагелі викорис- "Н-ЯМР (400МГц, СОСІв); 61,13 (м, 6Н), 2,43 товуючи в якості елюенту дихлорметан:метанол (м, 8Н), 2,52 (к, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 3,81 ,,, (широкий (95:5) потім дихлорметан:метанол:0,88 аміак с, 1Н), 4,08 (м, 6Н), 6,70 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,81 (90:10:11, об'ємних) одержуючи вказану в заголов- (с, 19). ку сполуку (67мг) як масло.

НРМО (ХІАТ): т/х (МНУ 373. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 6-1,13 (м, 6Н), 2,19

ВРМС: (МН 373,2234. СгоНгоМаОз необхідно (широкий с, 2Н), 2,43 (к, 2Н), 2,54 (к, 2Н), 3,19 (т, 373,2234. 2Н), 3,60 (с, ЗН), 4,06 (т, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 6,73 (с,

ПРИКЛАДИ 254-256 1Н), 6,80 (с, 1Н).

Сполуки наступних згрупованих Прикладів НРМС (електророзпилення): т/2 315 (МН) загальної формули: ВРМС: |МН.) 315,1819. С17Н2зМаО» необхідно я сн 315,1816.

С Приклад 258 ве 3-(1-(2-Аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- оо рей є іл|окси)-5-(1Н-піразол-1-іл)бензонітрил не в М вн «її одержували за способом подібним способу ом

Прикладу 253 використовуючи як вихідний мате- сн, ріал прийнятний захищений спирт (РА) з Приго- 3 тування 95-97. 7 у с,

Спирт з Прикладу 164 (162мг, 0,4бммоль),

трифенілфосфін (362мг, 1,38ммоль) і фталімід в см (20Змг, 1,38ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (дмл) при 0"С в атмосфері азоту і по краплям додавали діїзопропілазодикарбоксилат (272мкл, рай 1,38ммоль) в тетрагідрофурані (Імл). Реакцію У залишали нагріватись до кімнатної температури і теку М он . ЕС перемішували протягом 18 годин. Розчинник ви- з даляли при пониженому тиску, залишок розчиня- До розчину, що перемішується, захище- ли в етанолі (дФмл) і додавали гідразингідрат ного спирту (85мг, 0,21ммоль) з Приготування 99 (112мкл, 2,3ммоль). Суспензію перемішували в метанолі (О,5мл) додавали пара- протягом 48 годин при кімнатній температурі в толуолсульфонову кислоту (4мг, 0,02ммоль). Че- атмосфері азоту, концентрували при пониженому рез 5 годин реакційну суміш концентрували при тиску і залишок розчиняли в метанол. Розчин пониженому тиску, розчиняли в дихлорметані пропускали крізь 5СХ колонку використовуючи в (20мл), промивали насиченим розчином бікарбо- якості елюенту метанол, для видалення домішок, нату натрію (20мл), сушили над сульфатом маг- потім 2М розчин аміаку в метанолі для вимиван- нію і концентрували при пониженому тиску. Не- ня продукту. Продукт потім очищали за допомо- очищений продукт суміш очищали за допомогою гою флеш хроматографії на силікагелі викорис- флеш хроматографії на силікагелі використовую- товуючи в якості елюенту дихлорметан:метанол чи в якості елюенту пентан:етилацетат (60:40 (95:25) потім дихлорметан:метанол:0,880 аміак після чого 40:60, об'ємних) одержуючи вказану в (90:10:11, об'ємних) одержуючи вказану в заголов- заголовку сполуку (54мг) як білу тверду речовину. ку сполуку (62мг) як масло. ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз»): б-2,19 (с, ЗН), 2,45

ІН ЯМР (400МГц, СОзО0): б-1,15 (м, 6бН), (її 1), 410 (м, 2Н), 4,20 (м, 2Н), 6,87 (д, 2,46 (к, 2Н), 2,63 (к, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 1Н),6,96(с, 1Н),7,05(д, 1Н). 6,54 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), НРМС (ХІАТ): т/2 330 (МН") 7,82 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н). Мікроаналіз: Знайдено С, 51,38; Н, 3,52; М,

НРМО (ХАТ): т/:2 351 (МН) 12,37. Сі4Ні1БаМзО» необхідно С, 51,07; Н, 3,37;

ВРМС: ІМНУ) 351,1929. Сі9Нг2МаО» необхідно М, 12,7690. 351,1928. Приклад 261

Приклад 259 5-(3,5-Діетил-1-(2-К2-

З,5-Дихлорфеніл-З-метил о 5-(З-метил-1,2,4- метоксиетокси)метокси|етил)-1 Н-піразол-4- оксадіазол-5-іл)уметил|-1 Н-піразол-4-іловий етер іл)окси)їзофталонітрил сі св, Ме. СМ ; А | сн, о-ен,

О, т ва ут не щі й ко д й До розчину, що перемішується, спирту (5,0г,

До розчину, що перемішується, кислоти . ' (100мг, 0,3Зммоль) з Приготування 92 в диме- пе моль) З Грикладу 119 В тетрапдрофурані тилформаміді (2мл) додавали однією порцією (б5мп) при додавали й карбонілдіїмідазол (59мг, 0,3бммоль). Через 30 метоксиетоксиметилхлорид (2,39мл, 20,94ММОЛЬ) хвилин при кімнатній температурі додавали (12)- після чого гідрид натрію (838мг бовагю дисперсія

М'-гідроксиетанімідамід (27мг, 0,Збммоль) і реак- в маслі, 20,94мММоЛьЬ). Через 10 хвилин реакційну ційну суміш перемішували при кімнатній темпе- суміш нагрівали при 50 С протягом 18 годин. Піс- ратурі протягом З годин. Додавали другу порцію ля охолодження до кімнатної температури, суміш карбонілдіїімідазолу (59мг, 0,3бммоль) і суміш розводили по краплям (Змл) насиченим водним нагрівали при 100"С протягом 12 годин. Після розчином хлориду амонію. Суміш концентрували охолодження до кімнатної температури, додава- при пониженому тиску і залишок розділяли між ли воду (ЗОмл) і суміш екстрагували етилацета- дихлорметаном (250мл) і водою (200мл). Водну том (3 (20мл). Об'єднані органічні компоненти фазу відокремлювали ! екстрагували дихпорме- сушили над сульфатом магнію і концентрували таном (150мл). Органічні компоненти об'єднува- при пониженому тиску одержуючи коричневе ма- ли, сушили над сульфатом магнію і концентрува- сло. Неочищений продукт суміш очищали за до- ли при пониженому тиску. Неочищений продукт помогою флеш хроматографії на силікагелі вико- очищали за допомогою флеш хроматографії на ристовуючи в якості елюенту етилацетат:пентан силікагелі використовуючи в якості елюенту дих (30:70, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку лорметан, після чого дихлорметан:метанол (99:1, сполуку (40мг) як блідо-жовте масло. об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу- "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): 5-2,12 (с, ЗН), 2,29 ку (5,38 г) як безбарвне масло, (с, ЗНУ, 4,08 (с, 2Н), 6,74 (с, 2Н), 6,98 (с, 1Н). Н-ЯМР (400МГц, СОСІз): 6-1,10 (м, 6Н), 2,39

НРМС (електророзпилення): т/х 339 (МН) (к, 2Н), 2,55 (Б, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,51 (м, 2Н), 3,56

Приклад 260 (м, 2Н), 3,93 (т, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 7,38

З-Фтор-5-(11-(2-гідроксиетил)-5-метил-3- (с, НЕМЕ ЧАТУ. ту» 399 (МНУ (трифторметил)-1Н-піразол-4-іл|Іоксифбензонітрил Мікроаналіз: Знайдено С, 62,11; Н, 6,67; М, 13,51. СгіНовМм«О4--0,43Н2О необхідно С, 62,09; Н,

6,67; М, 13,7995. м см

Приклад 262

З-Ціано-5-1І3,5-діетил-1-(2-гідроксиетил)-1 Н- сн, піразол-4-іл|ояксиюфензамід о

Ге) т М о 0 ХМ он нн сна До розчину, що перемішується, піразолу з 9 -- Приготування 103 (8Омг, 0,19ммоль) в метанолі пе -і М он (мл) додавали пара-толуолсульфонову кислоту : (4мг, 0,02ммоль). Через 5 годин при кімнатній

До розчину, що перемішується, піразолу температурі реакційну суміш концентрували при (бомг) з Приготування 100 в дихлорметані (4мл) пониженому тиску і залишок розділяли між дих- додавали трихлорид алюмінію (134мг, Тммоль). лорметаном (20мл) і водою (20мл). Органічний

Через 18 годин, додавали лід, суміш нейтралізу- компонент сушили над сульфатом магнію і кон- вали використовуючи насичений водний розчин центрували при пониженому тиску. Неочищений бікарбонату натрію,розводили водою (ЗОмл) і продукт суміш очищали за допомогою флеш екстрагували дихлорметаном (2х4О0мл). Органічні хроматографії на силікагелі використовуючи в компоненти об'єднували, сушили над сульфатом якості елюенту дихлорметан:метанол (градієнт магнію ії концентрували при пониженому тиску. від 100:0 до 95:5, об'ємних) одержуючи вказану в

Неочищений продукт суміш очищали за допомо- заголовку сполуку (44мг) як білу тверду речовину. гою флеш хроматографії на силікагелі викорис- "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 6-1,11 (т, ЗН), 1,46 товуючи в якості елюенту дихлорметан:метанол (д, ЗН), 2,54 (к, 2Н), 4,10 (к, 2Н), 4,17 (к, 2Н), 4,79 (95:5, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку (к, 1Н), 7,44 (с, 2Н), 7,57 (с, 1Н). сполуку (27мг) як безбарвні кристали. НРМС (ХІАТ): т/ 327 (МНУ)

ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6-1,10 (м, 6Н), 2,40 Приклад 265 (к, 2Н), 2,52 (к, 2Н), 4,07 (м, 4Н), 7,25 (с, 1Н), 7,60 3-(І3,5-Діетил-1-(2-гідроксиетил)-1Н-піразол- (с,1Н), 7,65 (С1Н). 4-іл|окси)-5-(5-трифторметил-1,2,4-оксадіазол-3-

НРМС (ХІАТ): т/2 329 (МН) іл)бензонітрил

Приклад 263 о--к 5-Ц5-Етил-3-(1-гідроксиетил)-1 Н-піразол-4- во-К |. сп іл|окси)їзофталонітрил

СМ сн.

Що в сн, г» ньо. вгт М он сон До розчину, що перемішується, піразолу з й м Приготування 105 (235мг, 0,46бммоль) в дихлор-

Нн метані (2мл) додавали трихлорид алюмінію

До розчину, що перемішується, піразолу (37Змг, 2,86ммоль). Реакційну суміш перемішува- з Приготування 102 (219мг, 0,57ммоль) в тетрагі- ли при кімнатній температурі протягом 48 годин, дрофурані (2,5мл) додавали насичений водний розводили водою (бмл) і екстрагували дихлорме- розчин карбонату натрію (0,5мл). Реакційну суміш таном (бмл). Органічний компонент концентрува- перемішували при кімнатній температурі протя- ли при пониженому тиску і очищали за допомо- гом 4 годин і потім нагрівали із зворотнім холоди- гою флеш хроматографії на силікагелі льником протягом 18 годин. Реакційну суміш кон- використовуючи в якості елюенту дихлорме- центрували при пониженому тиску і залишок тан:метанол (градієнт від 99:1 до 80:20, об'ємних) розділяли між дихлорметаном (20мл) і водою після чого дихлорметан:метанол:0,88 аміак (20мл). Органічну фазу сушили над сульфатом (80:20:11, об'ємних) одержуючи забруднений зра- магнію і концентрували при пониженому тиску. зок вказаної в заголовку сполуки (44мг) як білу

Неочищений продукт суміш очищали за допомо- тверду речовину. Продукт надалі очищали ВЕРХ гою флеш хроматографії на силікагелі викорис- використовуючи колонку Рпепотепех Гипа Сів товуючи в якості елюенту дихлорметан:метанол 150х21,2мм і використовуючи в якості елюенту (градієнт з 100:0-90:10, об'ємних) одержуючи вка- градієнт розчинників 5:95 0,195 водна трифтороц- зану в заголовку сполуку (бЗмг) як білу тверду това кислота в ацетонітрилі:ацетонітрил (0-1хв. речовину. 80:20; 1-7хв. 80:20 замінювали на 0:100; 7-12хв. "Н-ЯМР (400МГу, СОСів): 6-1,21 (т, ЗН), 1,51 0:100; 12-12, 1хв. 0:100 замінювали на 80:20; 12,1- (д, ЗН), 2,54 (Кк, 2Н), 4,89 (к, 1Н), 7,25 15хв. 80:20) одержуючи вказану в заголовку спо- (с,2Н),7,43(с, 1Н). луку (З8мг) як білу тверду речовину.

НРМС (ХІАТ): т/2 283 (МН) Час утримання 5,7 хвилин.

Приклад 264 НРМС (електророзпилення): т/з2 422 (МН) 5-(Ц5-Етил-3-(1-гідроксиетил)-1-(2- ПРИКЛАДИ 266-268 гідроксиетил)-1Н-піразол-4- Сполуки наступних згрупованих Прикладів іл|окси)їзофталонітрил загальної формули:

Я--к готування 115 (250мг, 1,6бммоль) і піразолу з в- ї см Приготування 18 (155мг, 0,42ммоль) в ізопропа- нолі (бмл) додавали тетрагідрофуран (2мл). Су- н, міш нагрівали із зворотнім холодильником протя- о. гом 2 годин після чого реакційну суміш и о концентрували при пониженому тиску. Неочище- но М н ний продукт очищали за допомогою флеш хрома- одержували за способом подібним способу тографії на силікагелі використовуючи в якості

Прикладу 265 використовуючи прийнятний захи- елюенту дихлорметан:метанол:0, 88 аміак щений спирт (РА) з Приготування 106-108. (85:15:11, об'ємних) одержуючи забруднений зра- зок вказаної в заголовку сполуки. Продукт надалі рОтиладке! раприм | А | 00 Аналтинідані | очищали ВЕРХ використовуючи колонку 1701 есери мн 0 Рпепотепех Гипа Са) 10мкмМ 150х21,2МмМ і ви- 567 їб7 Часутримання 55 хвиля НРМС користовуючи в якості елюенту градієнт розчин- 1 тити 0 ників 5:95 0,195 водна трифтороцтова кислота в 1 ери ацетонітрилі:ацетонітрил (0-бхв. 95:5 замінювали (епектророзпилення); т/г 396 (МН) на 0:100; 6-10хв. 0:100) одержуючи вказану в за- головку сполуку (6б5мг) як майже-білу тверду ре-

Приклад 269 човину. 5-І(4-(3-Хпор-5-ціанофенокси)-3-метил-1 Н- Час утримання: 3,40 хвилин піразол-5-іл|метил)аміно)метил|нікотинамід ІН ЯМР (40омгц, СОзОб): 6-2,14 (с, ЗН), 4,21 о кн, (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 8,68 (д, 1Н) о ом - НРМС (електророзпилення): т/2 397 (МН) (9, мя / Мікроаналіз: Знайдено С, 44,56; Н, 3,41; М,

Й 14,07. С1і9Ні7МеО»СіІ-1,9СЕзСО2Н необхідно С, о- 44,64; Н, 3,11; М, 13,70905. уд Приклад 271 то Ди(трет-бутил) 2-І4-(3,5-диціанофенокси)-3,5-

До розчину, що перемішується, аміну з При- діетил-1Н-піразол-1-іл|єтилфосфат готування 111 (6б50мг, 1,70ммоль) в ізопропіло- Ме вому спирті (бмл) додавали піразол з Приготу- ск вання 18 (210мг, 0,57ммоль) після чого карбонат сн калію (240мг, 1,70ммоль). Реакційну суміш нагрі- й о З Кон вали із зворотнім холодильником протягом 1,5 У т. с годин. Після охолодження до кімнатної темпера- сем, ЩА, їх тури суміш концентрували при пониженому тиску я по-Й. і неочищений продукт суміш очищали за допомо- й сне гою флеш хроматографії на силікагелі викорис- До розчину, що перемішується, спирту з При- товуючи в якості елюенту дихлорме- кладу 119 (500мг, 1,60ммоль) в дихлорметані тан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5 потім 90:10:1 (5мл) додавали тетразол (226мг, 3,20ммоль) піс- потім 80:20:1, об'ємних) одержуючи забруднений ля чого ди-трет-бутил-М,М- зразок бажаного продукту. Флеш хроматографію діізопропілфосфорамідит (1,02мл, 3,20ммоль). повторювали використовуючи в якості елюенту Після перемішування протягом 4 годин при кім- дихлорметан:метанол:0,88 аміак (100:0:0 потім натній температурі реакційну суміш охолоджува- 95:5:0,5 потім 90:10:11, об'ємних) одержуючи вка- ли до 0"С і порціями додавали мета- зану в заголовку сполуку (10мг) як блідо-жовту , хлорпероксибензойну кислоту (1,0г 5Оваг.9о су- тверду речовину. міші, Зммоль) (ОБЕРЕЖНО, ЕКЗОТЕРММНА).

ІН ЯМР (400мгц, СОзОБ): 6-2,05 (с, ЗН), 3,62 Через 10 хвилин суміш нагрівали до кімнатної (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,18 (м, 1н), 7,38 температури і розводили дихлорметаном (50мл). (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н). Розчин промивали насиченим водним розчином

НРМО (ХІАТ): т/2 419 (Ма-Ма") карбонату натрію (20мл) і водний компонент відо-

ВРМС: (МН 397,1173. С1і9НівМеО»СіІ необхід- кремлювали і екстрагували дихлорметаном но 397,1175. (20мл). Об'єднані органічні компоненти промива-

Приклад 270 ли насиченим водним розчином хлориду натрію 2-ІЩ4-(3-Хлор-5-ціанофенокси)-3-метил-1Н- (20мл), сушили над сульфатом магнію і концент- піразол-5-іл|метил)аміно)метиліізонікотинамід рували при пониженому тиску. Неочищений про- о. чн, дукт суміш очищали за допомогою флеш хрома- тографії на силікагелі використовуючи в якості см -- елюенту дихлорметан:метанол:0,88 аміак

Що м, // (100:0:0 потім 99:1:0,1 потім 98:2:0,2, об'ємних) і! одержуючи зразок вказаної в заголовку сполуки -й (6бОмг) : - /Н ахсврон ІН ЯМР (400мгц, СОСІз»): б-1,10 (м, 6Н), 1,43 щоб (с, 18Н), 2,38 (к, 2Н), 2,55 (к, 2Н), 4,26 (м,4нН),

До суспензії, що перемішується, аміну з При- 7,38(6,2Н),7,54(с, 1Н).

НРМС (електророзпилення): т/2 525 (МН") Приклад 274

Мікроаналіз: Знайдено С, 57,77; Н, 7,38; М, 5-4113,5-Діетил-1-(2-гідроксиетил)-1Н-піразол- 10,33. С25На5МаО5Р--Нг2О необхідно С, 57,68;Н, 4-іл|окси)ізофталонітрилу бензолсульфонова сіль 7,16;М, 10,7690. ко. см

Приклад 272 2-І4-(3,5-Диціанофенокси)-3,5-діетил-1 Н- сн, піразол-1-ілюієстилдигідрофосфат осей мо СМ уд нь. и ЗОН - У

М о До розчину, що перемішується, піразолу з ре он Прикладу 119 (20г, б5ммоль) в ацетоні (200мл) св, додавали бензолсульфонову кислоту (10,7г,

До розчину, що перемішується, естеру фос- бдммоль) і суміш перемішували при кімнатній фату з Прикладу 271 (250мг, 0,48ммоль) в дих- температурі протягом 10 хвилин. Реакційну суміш лорметані (ІОмл) при 0"С додавали трифтороц- концентрували при пониженому тиску і залишок тову кислота (0,5мл). Реакційну суміш залишали перекристалізували двічі (ацетон) одержуючи нагріватись до кімнатної температури і через 4 вказану в заголовку сполуку (16,2г) як білий по- годин її концентрували при пониженому тиску. рошок, Тпл. 142-14476.

Залишок очищали ВЕРХ використовуючи а коло- ІН ЯМР (400мгц, СОСІв): б-1,05-1,08 (м, 6Н), нку Рпепотегех І ипа Са(ІЇ) 10мкМ 150х21,2мм і 2,59 (Кк, 2Н), 2,68 (к, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 4,54 (т, 2Н), використовуючи в якості елюенту градієнт роз- 7,35-7,42 (м, ЗН), 7,55 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,986 (д, чинників 5:95 0,195 водна трифтороцтова кислота 2Н). в ацетонітриліацетонітрил (0-1,9хв. в 95:5; 2- Мікроаналіз: Знайдено С, 58,96; Н, 5,13; М, 1Охв. 90:10 замінювали на 30:70; 10,0-13,8хв. 11,88. СгзНг«МаОв55 необхідно С, 58,96; Н, 5,16;М, 30:70; 13,8-13,9хв. 30:70 замінювали на 95:5; 11,9695. 13,9-15хв. 95:5) одержуючи зразок бажаного про- Приклад 275 дукту. Цей зразок надалі очищали кристалізацією 5-4(І3,5-Діетил-1-(2-гідроксиетил)-1 Н-піразол- використовуючи ацетонітрил/вода одержуючи 4-іл|окси)ізофталонітрилу тозилатна сіль вказану в заголовку сполуку як білу тверду речо- Ме см вину, Тпл. 198-19976.

Час утримання: 2,31 хвилин. сн,

ІН ЯМР (400мгц, СОзОбБ): 6-1,09 (м, 6Н), 2,35 ше (кб 23), 261 (Кк, 2Н), 428 (м, 4Н), 7,55 о -і М он (с,2Н),7,79(с, 1Н). й.

НРМСО (ХІАТ): т/2 391 (МН) зе вон

Мікроаналіз: Знайдено С, 50,99; Н, 4,92; М, у с й й 14,06. Сі7НізМаО5РяН2О необхідно С, 51,13;Н, До суспензії, що перемішується, піразолу з 5.05: М.14,039. Прикладу 119 (З00мг,1,00ммоль) в етанолі (2мл) " Приклад 273 додавали п-толуолсульфонову кислоту (202мг, 5-(І3,5-Діетил-1-(2-гідроксиетил)-1Н-піразол- 1,1О0ммоль) і суміш нагрівали на масляній бані до 4-іл|оксиуізофталонітрилу сульфатна сіль розчинення твердих речовин. Реакційну суміш не см охолоджували до кімнатної температури і конце- нтрували при пониженому тиску. Залишок крис-

Іо, сн, талізували (діетиловий етер), фільтрували і пе- рекристалізували (ізопропіловий спирт)

Ше одержуючи вказану в заголовку сполуку (200мг) шеуоХтон як білу тверду речовину, Тпл. 12070. й; тво, ІН ЯМР (400мгцй, ДМСО-ав): б-1,00 (м, 6Н),

До розчину, що перемішується, піразолу з 2,24 (М, 5Н), 2,49 (м, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 711 (д,

Прикладу 119 (200мг, 0,65ммоль) в ацетоні (5мл) 2Н), 745 (д, 2Н), 7,73 (с, 2Н), 8,09 (с, 1Н). додавали сірчану кислоту (0,32мл 2М водний Мікроаналіз: Знайдено С, 59,64; Н, 5,46; М, розчин, 0,б4ммоль) і суміш перемішували при 11,60. СгаНоєМаО55 необхідно С, 59,74; Н, 5,43; М, кімнатній температурі і розчинник залишали ви- 11,6155. паровуватись. Залишок перекристалізували (то- Приклад 276 луол/ацетон) одержуючи вказану в заголовку о 5-4(3,5-Діетил-1-(2-гідроксиетил)-1 Н-піразол- сполуку (160мг) як білий порошок, Тпл. 105- 4-іл|Іокси)їзофталонітрилу мезилатна і сіль 11026. Мо см

ІН ЯМР (400мгц, СОСІ»): 6-1,22 (м, 6Н), 2,70 (м, 4Н), 4,12 (ше, 1Н), 4,59 (м, 2Н), 4,75 (ше, 1Н), сн, 7,66 (с, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 2 (с, 1Н). о

Мікроаналіз: Знайдено С, 50,29; Н, 4,90; М, он 13,48. Сі7НівМ«О»-Н25О»х необхідно С, 49,99; Н, ном 4,93; М, 13,72. "вОдМме

До суспензії, що перемішується, піразолу з ІН ЯМР (400мгц, СОзО0): 6-1,08 (м, 6Н), 2,32

Прикладу 119 (250мг, 0,8Зммоль) в ізопропілово- (с, ЗН), 2,39 (к, 2Н), 2,56 (к, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 4,29 му спирті (Змл) додавали метансульфонову кис- (м, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н). лоту (52мкл, 0,91ммоль) і суміш нагрівали на ма- НРМС (терморозпилення): т/2 (Вільна осно- сляній бані до розчинення твердих речовин. вання 299

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної тем- Мікроаналіз: Знайдено С, 51,26; Н, 6,36; М, ператури і концентрували при пониженому тиску 14,08. С17Н25М4О5Р необхідно С, 51,51; Н, 6,36; М, до об'єму 1мл. Білу тверду речовину, що випала, 14,1496. промивали холодним ізопропіловим спиртом Приклад 279 одержуючи вказану в заголовку сполуку (239мг) 3-(1-(2-Аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- як білу тверду речовину, Тпл. 144-146"60. іл|окси)-5-метилбензонітрилу (І) тартратна сіль

ІН ЯМР (400мгц6й, ДМСО-ав): 6-1,02 (м, 6Н), ме. см 2,32 (Кк, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 2,52 (м, 2Н), 3,73 (м, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 7,75 (с, 2Н), 8,11 (с, 1Н). сн,

Мікроаналіз: Знайдено С, 53,20; Н, 5,52; М, о 13,68. СівНг22МаО55 необхідно С, 53,19; Н, 5,46; М, 7 -і т, 13,7895. но

Приклад 277 ! (унооснонсненюсьн й 3-(1-(2-Аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- До розчину, що перемішується, аміну з Прик- іл|окси)-5-метилбензонітрилу бісмезилатга сіль ладу 125 (500мг, 1,68ммоль) в ацетоні (15мл)

Ме см додавали (І )-винну кислоту (252мг, 1,68ммоль) і суміш нагрівали на масляній бані до повного роз- чинення. Суміш охолоджували до кімнатної тем- сна ператури і білий осад, що утворювався, фільтру- ве вали і промивали (ацетон) одержуючи вказану в що уч заголовку сполуку (515мг) як білий порошок, Тпл. н, м Мне 159-16126. -2805нМе ІН ЯМР (400мгц, СОзОб): 6-1,05-1,10 (м, 6Н),

До розчину, що перемішується, аміну з Прик- 2,32 (с, ЗН), 2,34-2,41 (м, 2Н), 2,53-2,57 (м, 2Н), ладу 125 (119мг, 0,4Оммоль) в етанолі (2мл) до- 3,40 (м, 2Н), 4,27 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 6,93 (с, 1Н), давали метансульфонову кислоту (1,00мл 0,84М 7,05 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н). розчину в етанолі, 0,84ммоль). Реакційну суміш НРМС (електророзпилення): т/2 |Вільна ос- концентрували при пониженому тиску видаляючи новакНн") 299 деяку частину етанолу. Додавали суміш діетило- Мікроаналіз: Знайдено С, 54,80; Н, 6,38; М, вого етеру і ацетону і білу тверду речовину, що 12,11. С»іНгвМаО7.0,65Н2О необхідно С, 54,81; Н, випала, фільтрували і промивали (діетиловий 6,42; М, 12,1090. етер/ацетон) одержуючи вказану в заголовку Приклад 280 сполуку (153мг) як білу тверду речовину, Тпл. 3-(1-(2-Аміноетил)-9,5-діетил-1 Н-піразол-4- 146-14876. іл|окси)-5-метилбензонітрилу сукцинатна сіль

ІН ЯМР (400мгц, СОзО0): 6-1,09 (м, 6Н), 2,33 ме. см (с, ЗН), 2,39 (к, 2Н), 2,55 (к, 2Н), 2,68 (с, 6Н), 3,42 (т, 2Н), 4,29 (т, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,19 сн, (с, 1Н). ой

НРМС (терморозпилення): т/2 (Вільна осно- вант 299 нео. - в,

Мікроаналіз: Знайдено С, 45,83; Н, 6,12; М, " ноюсн,снюбн 11,27. Сі9НзоМаО752:0,50Н20 необхідно С, 45,68; До розчину, що перемішується, аміну з Прик-

Н, 6,25; М, 11,21905. ладу 125 (235мг, 0,79ммоль) в ацетоні (7мл) до-

Приклад 278 давали бурштинову кислоту (9Змг, 0,79ммоль). 3-(1-(2-Аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4- Через дві хвилини суміш концентрували до «Змл іл|окси)-5-метилбензонітрилу фосфатна сіль використовуючи потік азоту, що призводило до ме см одержання білих кристалів. Осад фільтрували і : промивали (ацетон) одержуючи вказану в заго- ловку сполуку (172мг) як білі кристали, Тпл. ще 15526. ше, ІН ЯМР (400мгц, СОзО0): 6-1,03-1,07 (м, 6Н), щ- р чи 2,34 (с, ЗН), 2,40 (к, 2Н), 2,50 (с, АН), 2,59 (к, 2Н), ну М Мн, 3,34 (т, 2Н), 4,23 (т, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), "НерО, 7,22 (с, 1Н).

До розчину, що перемішується, аміну з Прик- НРМС (електророзпилення): т/7 (Вільна ос- ладу 125 (251мг, 0,84ммоль) в етанолі (5мл) до- новажн")|299 Й давали фосфорну кислоту (б3мкл, 0,93ммоль). Мікроаналіз: Знайдено С, 60,47; Н, 6,77; М, нолом потім діетиловим етером) і сушили одер- 13,4595. жуючи вказану в заголовку сполуку (265мг) як Приклад 281 білу тверду речовину, Тпл. 210-21126. 3-(1-(2-Аміноетил)-3,5-діетил-1Н-піразол-4-

іл|окси)-5-метилбензонітрилу (І) цитратна сіль Приклад 283

Мо. см . 2-І4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-етил-1 Н-піразол-

Й 1-іл|Сстиламін і 2-І4-(3,5-дихлорфенокси)-5-етил- сн, 1Н-піразол-1-іл|Іестиламін в) Ге свй рен м / " ноуосн,конусонІснсоьн Шо є

До розчину, що перемішується, аміну з Прик- ща, хв ладу 125 (140мг, 0,47ммоль) в ацетоні (Змл) до- давали лимонну кислоту (9О0мг, 0,47ммоль). Су- я міш перемішували до повного розчинення. Суміш сн, концентрували до -«1мл використовуючи потік о азоту і охолоджували в холодильнику протягом ; щі 1,5 годин. Осад збирали, фільтрували одержуючи М Мн, вказану в заголовку сполуку (149мг) як білий по- Піразол Прикладу 42 (1,03г, 4,00ммоль) і гід- рошок, Тпл. 180-18276. рохлорид 2-хлоретиламіну (510мг, 4,40ммоль)

ІН ЯМР (400мгц, СОзОб): 6-1,04-1,07 (м, 6Н), нагрівали як розплав при 1507С протягом 24 го- 2,35 (с, ЗН), 2,40 (к, 2Н), 2,58 (Кк, 2Н), 2,73 (д, 2Н), дин. Реакцію охолоджували і розчин залишку в 2,80 (д, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 4,30 (т, 2Н), 6,95 (с, 1Н), дихлорметані (100мл) промивали водним 1 М 7,08 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н). розчином карбонату калію (50мл), насиченим

НРМС (електророзпилення): Іт/72 ІВільна ос- водним розчином хлориду натрію (50мл), сушили новачня| 299 над сульфатом магнію, фільтрували і концентру-

Мікроаналіз: Знайдено С, 56,19; Н, 6,20; М, вали при пониженому тиску. Неочищений продукт 11,91. СозНзоМаОв необхідно С, 56,32; Н, 6,16; М, очищали за допомогою флеш хроматографії на 11,42965. силікагелі використовуючи в якості елюенту дих-

Приклад 282 лорметан:метанол:аміак (93:7:1, об'ємних) одер- 5-(І3,5-Діетил-1-(2-гідроксиетил)-1 Н-піразол- жуючи вказані в заголовку сполуки (768мг) з 85:15 4-іл|оксихізофталонітрил співвідношенням регіоіїзомерів як безбарвне мас-

Мо с вн ло.

ІН-ЯМР (400мгц, СОСІв): 6-1,16 (основний, т,

ЗН), 1,16 (неосновний, т, ЗН), 2,47 (основний, к, сн, 2Н), 2,60 (неосновний, к, 2Н), 3,13 (основний, м, о - 2Н), 3,13 (неосновний, м, 2Н), 4,10 (основний, м,

М 2Н), 4,10 (неосновний, м, 2Н), 4,24 (основний, т,

Ну ці де 2Н), 4,24 (неосновний, т, 2Н), 6,85 (основний, с, 2-Гідроксиетилгідразин (8,4З3мл, 124ммоль) 2Н), 6,85 (неосновний, с, 2Н), 7,02 (основний, с, додавали по краплям до розчину дикетону При- 1Н), 7,02 (неосновний, с, 1Н), 7,27 (основний, с, готування 45 (30,5г, 113ммоль) в оцтовій кислоті 1Н), 7,31 (неосновний, с, 1Н). І . (3З00мл) при кімнатній температурі в атмосфері НРМЄС (терморозпилення): т/х МН") 300. азоту. Реакцію перемішували при кімнатній тем- Наступні Приготування описують одержання пературі протягом 90 хвилин і розчинник видаля- деяких проміжних сполук, що використовуються ли при пониженому тиску одержуючи оранжеву при одержанні сполук Прикладів. тверду речовину. її об'єднували з оранжевою Приготування 1 , твердою речовиною з іншої реакції проведеної за 3-(3,5-Дихлорфенокси) -2,4-пентандіон аналогічних умов. Об'єднані неочищені продукти сі очищали за допомогою колонкової флеш хрома- тографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту етилацетат:пентан (75:25 об'ємних) о одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу о тверду речовину. Протонний аналіз ЯМР показав но о присутність незначних забруднень, тому продукт З-Хлор-2,4-пеятандіон (18Змкл, очищали за допомогою колонкової флеш хрома- 1,53ммоль)) додавали до суспензії, що перемішу- тографії на силікагелі використовуючи в якості ється, 3,5-дихлорфенолу (250мг, 1,53ммоль) і елюенту етилацетат:іпентан (50:50 об'ємних) карбонату калію (233мг, 1,69ммоль) в ацетоні одержуючи вказану в заголовку сполуку (50г) як (7,7мл) при кімнатній температурі в атмосфері білу тверду речовину, Тпл. 125760. азоту. Суміш перемішували протягом 30 хвилин і

ТН-ЯМР (400мгц, СОСІв): 6-1,13 (6Н, м), 2,40 потім нагрівали із зворотнім холодильником про- (2Н, ю, 2,53 (2Н, ю), 3,53 (1Н, м), 4,11 (АН, м), 7,40 тягом 375 годин. Після охолодження, додавали (2Н,с), 7,58(1 Н.с). йодид натрію (230мг, 1,53ммоль) і суміш кип'яти-

НРМС (електророзпилення): т/2 |МНУ) 311. ли протягом ще 375 годин. Після охолодження

Мікроаналіз: Знайдено: С, 65,62; Н, 5,85; М, суміш знову розводили водою (5мл) і концентру- 18,04. С17НівМаО» необхідно С, 65,64; Н, 5,84; М, вали при пониженому тиску в пароуловлювач 18,0595. (Увага: залишок можливо лакриматор) видаляю- чи ацетон. Одержаний червоний водний розчин розводили 2М хлорводневою кислотою (5мл) і 6,17ммоль) додавали до розчину, що перемішу- екстрагували дихлорметаном (3 (1Омл). Об'єдна- ється, 4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- ні органічні шари промивали насиченим водним піразолу (800мг, 2,81ммоль, Приклад 3) в сухому розчином сульфіту натрію (1Омл) і насиченим М,М-диметилформаміді (мл) при 0"С в атмосфе- водним розчином хлориду натрію (1Омл), сушили рі азоту. Суміш перемішували протягом 5 хвилин над сульфатом магнію, фільтрували і випарюва- під час чого виділявся водень і потім додавали ли при пониженому тиску одержуючи червоне етил 4-хлорацетоацетат (0,42мл, 3,09ммоль). масло (344мг). Неочищений продукт очищали за Через 30 хвилин реакційну суміш гасили додаючи допомогою флеш хроматографії на силікагелі воду (0,5мл) і концентрували при пониженому використовуючи в якості елюенту пен- тиску. Розчин залишку в етилацетаті (5Омл) про- тан:гетилацетат (20:11, об'ємних) одержуючи вка- мивали насиченим водним розчином хлориду зану в заголовку сполуку (118мг) як кремову тве- амонію (20мл) і водою (20мл), сушили над суль- рду речовину, Тпл. 91 -9276. фатом магнію і концентрували при пониженому

ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз): 622,04 (с, ВН), 6,84 тиску. Неочищений продукт очищали за допомо- (с, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 14,38 (шс, 1Н) гою флеш хроматографії на силікагелі викорис-

НРМС (терморозпилення): т/2 (ММНА"| 278. товуючи в якості елюенту етилацетат:пентан

Мікроаналіз: Знайдено: С, 50,43; Н, 3,84. (30:70, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку

Си НіосСіІ2Оз необхідно С, 50,60; Н, 3,86905. сполуку (1,1г) як білу тверду речовину, Тпл. 82-

Приготування 2 8476. 4-Хлор-3,5-гептандіон ІН-ЯМР (Зб0Омгц, СОСІз): б-1,40 (6Н, м), 1,26 сн, (ЗН, т), 2,44 (АН, кю), 3,47 (2Н, с), 4,22 (2Н, кю), 4,96 с (2Н, с), 6,82 (2Н, с), 7,02 (1Н, с). о НРМС (терморозпилення): т/2 МН") 413. нео о Мікроаналіз: Знайдено: С, 55,13; Н, 5,34; М,

Хлортриметилсилан (29,7мл, 0,234моль) до- висо МвО необхідно С, 55,22; Н, 5,37; М, давали по краплям до блідо-жовтого розчину, що шк перемішується, броміду тетрабутиламонію (1,26г, Приготування 4 . 3,9ммоль) в сухому ацетонітрилі (116бмл) при кім- / 14-(8,5-Дихлорфенокси).3,5-діетил-Т Н- натній температурі в атмосфері азоту. Одержа- піразол-1-іл|оцтова кислота ний розчин охолоджували льодом і додавали по сі краплям протягом 5 хвилин 3,5-гептандіон (10,б6мл, 78,0ммоль) і потім сухий диметилсуль- сн, фоксид (16,б6мл, 0,234моль) одержуючи жовтий хх розчин, який залишали повільно нагріватись до - кімнатної температури, при перемішуванні, про- но у о тягом 4 годин. Суміш розводили водою (1 літр), о І І перемішували протягом 10хв. і потім екстрагува- Водний розчин гідроксиду натрію (1М, 6,2мл, ли етером (1 (500мл, 2 (250мл). Об'єднані етерні б,2ммоль) додавали по краплям до розчину, що шари сушили над сульфатом магнію, фільтрува- перемішується, естеру (2г, 5,6бммоль) Прикладу 9 ли і концентрували при пониженому тиску одер- в тетрагідрофурані (20мл) при 07С. Через 1 годи- жуючи жовте масло. Неочищений продукт очи- ну розчинник видаляли при пониженому тиску і щали перегонкою при пониженому тиску додавали водну хлорводневу кислоту (20мл) при одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,5Г) як інтенсивному перемішували. Одержаний білий блідо-жовте масло, Ткип. 102-1052С/54мм На, що осад збирали фільтруванням, промивали етером містить пр. 1095 4,4-дихлор-3,5-гептандіону, що (3 (ЗОмл) і сушили у вакуумному пістолеті при показав мікроаналіз. б'С/л1омм На одержуючи вказану в заголовку "Н-ЯМР (400мгц, СОСІз»): 6-1,12 (т, 6Н), 2,59 сполуку як білу тверду речовину (1,5г), Тпл. 157- (Кк, АН), 4,77 (с, 0,2Н, дикетон), 15,50 (с, 0,8Н, 15876. енол). ІН-ЯМР (Збомгц, СОСІз»): 6-1,13 (6Н, м), 2,52

НРМС (терморозпилення): т/2 (ММН."| 180 (2Н, ю, 2,60 (2Н, ю), 5,03 (2Н, с), 6,95 (2Н, с), 7,14 для вказаної в заголовку сполуки і 214 для де- (ТН, с). хлорованої домішки. НРМС (електророзпилення): т/2 (М-НЯ| 341.

Приготування З Приготування 5

Етил 4-І4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5-діетил-1 Н- 1 "8, 5-Дихлорфенокси) 2-бутанон піразол-1-іл|-3-оксо-бутаноат с а не. МД в І сн, 0 с

ШУ Карбонат цезію (108г, 0,3Змоль) додавали не У. однією порцією до розчину, що перемішується,

З,5-дихлорфенолу (49г, 0,30моль) в ацетоні 9 с мч (900мл) при кімнатній температурі в атмосфері ші азоту. До цієї суспензії по краплям додавали роз-

Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, 250мг, чин 1-бром-2-бутанону (30,бмл, 0,З30моль) в аце-

тоні (ЗООмл) і одержану суспензію нагрівали із (ЗОмл), сушили над сульфатом магнію, фільтру- зворотнім холодильником протягом 2 годин. Су- вали і концентрували при пониженому тиску оде- спензію охолоджували до кімнатної температури, ржуючи жовту тверду речовину. Неочищений додавали воду (200мл) і ацетон видаляли при продукт очищали за допомогою колонкової рлеш пониженому тиску. Суміш екстрагували дихлор- хроматографії на силікагелі використовуючи в метаном (2 (З00Омл) і об'єднані органічні фази якості елюенту пентан'етер (90:10, об'ємних) сушили над сульфатом магнію, фільтрували і одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,0г) як концентрували при пониженому тиску одержуючи білу тверду речовину, Тпл. «6070. прозоре масло. Неочищений продукт очищали за ІН-ЯМР (З0Омгц, СОСІз): б-2,11 (с, ЗН), 2,43 допомогою колонкової флеш хроматографії на (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 6,78 (с, 2Н), 7,03 (С1Н). силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 299. лорметан:циклогексан (50:50, об'ємних) одержу- Приготування 8 ючи вказану в заголовку сполуку (б5г) як жовте 1-Ацетил-3-(бромметил)-4-(3,5- масло. дихлорфенокси)-5-метил-1 Н-піразол

ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз»): 6-1,13 (т, ЗН), 2,60 а (к, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 6,78 (с, 2Н), 7,01 (с, 1Н).

НРМС (терморозпилення): т/2 (ММНА-| 250.

Приготування 6 . 2-(3,5-Дихлорфенокси)-1-(диметиламіно)-1- о. ве. о пентен-3-он -4 . ве Бей сн, че. гне М-Бромсукцинімід (2,70г, 15,0ммоль) додава- сі о ів, ли до розчину, що перемішується, піразолу При- готування 7 (3,00г, 10, Оммоль) в 1,1,1- трихлоретані (40мл) при кімнатній температурі в а атмосфері азоту. Реакцію нагрівали при 807С

Розчин кетону Приготування 5 (65г, 0,28моль) протягом 1 години і потім додавали азобісізобу- в М,М-диметилформаміддиметилацеталі (75мл, тиронітрил (2мг) і реакційну суміш нагрівали про-

О,5бмоль) нагрівали при 100С. використовуючи тягом ще З годин. Реакцію охолоджували до кім- насадку Діна-Старка протягом 10 годин. Реакцію натної температури І тверду речовину видаляють охолоджували і концентрували при пониженому фільтруванням. Фільтрат концентрували при по- тиску одержуючи коричневе масло. Неочищений ниженому тиску ! одержане жовте масло розчи- продукт очищали за допомогою колонкової флеш няли в етилацетаті (100мл). Єтилацетат проми- хроматографії на силікагелі використовуючи в вали 1М водним розчином карбонату натрію якості елюенту пентан:етилацетат (90:10, об'єм- (ЗОмл), водою (ЗОмл) і насиченим водним розчи- них) і потім пентан:етилацетат (60:40, об'ємних) ном хлориду натрію (Збмл), сушили над сульфа- одержуючи вказану в заголовку сполуку (55 г) як том магнію, фільтрували і концентрували при жовте масло що тверділо при стоянні. Одержану пониженому тиску одержуючи жовту тверду ре- жовту тверду речовину промивали пентаном човину. Неочищений продукт очищали за допо- (100мл) і сушили одержуючи вказану в заголовку могою колонкової флеш хроматографії на силіка- сполуку (28г) як жовту тверду речовину, Тпл. 96- гелі використовуючи в якості елюенту 972С. пентан:етилацетат (90:10, об'ємних) одержуючи

ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-0,98 (т, ЗН), 2,30 жовту тверду речовину, що промивали охоло- (ш с, 2Н), 2,94 (с, 6Н), 6,77 (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), дженим льодом етером (20мл) одержуючи вказа- 7.24 (с, 1Н). ну в заголовку сполуку (2,3г) як білу тверду речо-

НРМС (терморозпилення): т/2 (МІНА) 288. вину, Тпл. 111-11970.

Приготування 7 ІН-ЯМР (Зб00Омгц, СОСІз): 622,10 (с, ЗН), 2,73 1-Ацетил-4-(3,5-дихлорфенокси)-3,5- (с, ЗН), 4,73 (с, 2Н), 6,86 (с, 2Н), 7,11 (СН). диметил-1Н-піразол НРМЄС (терморозпилення): т/2 (МН) 379.

Приготування 9 йод 4-(3-ЦДіанофенокси)-3,5-гептандіон о «ХА - о о не сн,

Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, б84мг, 0. 17, 1ммоль) додавали до розчину, що перемішу- де ється, ацетилхлориду (1,21мл, 17,1ммоль) і піра- Суміш В-дикетону Приготування 2 (1,79г, зопу Прикладу 53 (400, І5,бммоль) в ММ- 11,0ммоль), 3-ціанофенолу (1,31г, 11,Оммоль), диметилформаміді (2омл) при 0 б в атмосфері карбонату цезію (3,58г, 11,0ммоль) і ацетону азоту. Реакцію перемішували при 0'С протягом 1 (44мл) нагрівали із зворотнім холодильником години і потім гасили додаючи воду (100мл). Во- протягом 2 годин. Після охолодження, суміш кон- дний шар екстрагували етером (2х50мл). Об'єд- центрували при пониженому тиску і залишок роз- нані органічні фази промивали водою (ЗОмл) і діляли між дихлорметаном (50мл) і водою (25Ммл). насиченим водним розчином хлориду натрію

Органічний шар відокремлювали, промивали на- дихлорметані (5Омл) при кімнатній температурі в сиченим водним розчином хлориду натрію атмосфері азоту. Реакцію перемішували протя- (25мл), сушили над сульфатом магнію, фільтру- гом 1 години і потім виливали у воду (5Омл). Ор- вали і концентрували при пониженому тиску оде- ганічний шар відокремлювали, сушили над суль- ржуючи жовте масло. Неочищений продукт очи- фатом магнію, фільтрували і концентрували при щали за допомогою о колонкової флеш пониженому тиску. Неочищений продукт очищали хроматографії на силікагелі використовуючи в за допомогою колонкової флеш хроматографії на якості елюенту етилацетат:пентан (10:90, об'єм- силікагелі використовуючи в якості елюенту пен- них) одержуючи вказану в заголовку сполуку тан:етилацетат (50:50, об'ємних) одержуючи вка- (1,10г) як жовте масло. зану в заголовку сполуку (1,20г) як безбарвне

ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-1,04 (т, 6Н), 2,49 масло. (Кк, 4Н), 7,16 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,39 (т,2Н), 14,51 ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-1,49 (с, 9Н), 3,06 (с, 1Н). (с, ЗН), 3,50 (тд, 1Н), 3,60 (дд, 1Н), 3,80 (м, 4Н),

НРМС (терморозпилення): т/2 (ММНА"| 263. 4,26 (ш с, 1Н), 4,39 (м, 2Н).

Приготування 10 НРМС (терморозпилення): т/2 (ММНАа"| 313. трет-Бутил З-(гідроксиметил)-4- Приготування 12 морфолінкарбоксилат Метил-2-(3,5-дихлорфенокси)-3-

М оксопентаноат о с й на «АЖ су о й йо

Боран (38,їмл 1,0М розчин в тетрагідрофу- й І рані, 38,1ммоль) додавали по краплям до су- І І спензії, що перемішується, 3- Суміш метил-2-хлор-З-пентаноату (25,0Гг, морфолінкарбонової кислоти (1,00г, 7,63ммоль) в 152ммоль), З,5-дихлорфенолу (24,6г, 152ММОЛЬ), тетрагідрофурані (50мл) при кімнатній темпера- карбонату цезію (54,47, 16б7ммоль) і ацетону турі в атмосфері азоту. Реакцію нагрівали із зво- (500мл) нагрівали із зворотнім холодильником ротнім холодильником і реакція ставала гомоген- протягом 2 годин. Після охолодження суміш кон- ною і нагрівали вміст протягом 12 годин. Реакцію центрували при пониженому тиску і залишок роз- охолоджували до кімнатної температури і конце- діляли між дихлорметаном (100мл) і водою нтрували при пониженому тиску одержуючи ко- (5Омл). Органічний шар відокремлювали, проми- ричневе масло. Залишок розчиняли в 1М водно- вали насиченим водним розчином хлориду на- му розчині гідроксиду натрію і перемішували при трію (25мл), сушили над сульфатом магнію, філь- кімнатній температурі протягом 5 днів. Після цьо- трували І концентрували при пониженому тиску го додавали ди-трет-бутил дикарбонат (1,66г, одержуючи оранжеве масло. Неочищений про- 7 ,6Зммоль) і реакцію перемішували протягом 12 дукт очищали за допомогою колонкової флеш годин. Реакцію розводили етером (100мл). Орга- хроматографії на силікагелі використовуючи в нічний шар відокремлювали, промивали насиче- якості елюенту пентан:толуол (90:10, об'ємних) ним водним розчином хлориду натрію (10мл), одержуючи вказану в заголовку сполуку (40,0г) як сушили над сульфатом магнію, фільтрували і рожеве масло. концентрували при пониженому тиску. Неочище- Н-ЯМР (з00мгц, СОСІв): 6-1,16 (т, ЗН), 2,60 ний продукт очищали за допомогою колонкової (м, 28), 3,77 (с, ЗН) 513 (с, 1Н), 6,84 флеш хроматографії на силікагелі використовую- (с2Н),7,10(с, 1Н). чи в якості елюенту пентан:етилацетат (50:50, НРМЄС (терморозпилення): т/2 (ММН") 308. об'ємних) і потім етилацетат одержуючи вказану Приготування 13 в заголовку сполуку (1,30г) як безбарвне масло. о04-(3,5-Дихлорфенокси)-5-етил-2-(2-

ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-1,48 (с, 9Н), 2,05 гідроксиетил)-2,4-дигідро-ЗН-піразол-3-он (с, 1Н), 3,19 (шт, 1Н), 3,47 (тд, 1Н), 3,60 (дд, 1Н), с 3,87 (м, 6Н).

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 218.

Приготування 11 о трет-Бутил. 3-(метилсульфоніл)окси|метил)- м 4-морфолінкарбоксилат нео. в М он що. Розчин 2-гідроксиетилгідразину (4,30г,

Но ото 56,7ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (2,0мл) 7 о додавали до розчину, що перемішується, кетоес- й о--й--сн, теру Приготування 12 (15,0г, 51,5моль) в льодя-

С |. ній оцтовій кислоті (М0Омл) і одержаний розчин о перемішували при кімнатній температурі протя-

Триетиламін (1,15мл, 8,29ммоль) додавали гом 48 годин. Суміш концентрували при пониже- по краплям до розчину, що перемішується, спир- ному тиску і неочищений продукт очищали за ту Приготування 10 (1,20г, 5,52ммоль) і ангідриду допомогою колонкової флеш хроматографії на метансульфонової кислоти (1,44г, 5,52ММОЛлЬ) В силікагелі використовуючи в якості елюенту дих-

лорметан:метанол (95:5, об'ємних) одержуючи використовуючи в якості елюенту дихлорметан вказану в заголовку сполуку (10,1г) як безбарвне одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,10г) як масло. пурпурове масло.

ІН-ЯМР (400мгц, СОС»): 6-1,02 (т, ЗН), 2,29 ТН-ЯМР (Збомгц, СОСІв): 6-0,01 (с, 6Н), 0,86 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 6,92 (с, 2Н), (с, 9Н), 1,17 (т, ЗН), 2,45 (к, 2Н), 4,01 (м, 2Н), 4,14 7,21 (с, 1Н). (м, 2Н), 6,84 (с, 2Н), 7,08 (с, 1Н).

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 317. НРМС (терморозпилення): т/2 МН") 563.

Мікроаналіз: Знайдено: С, 48,86; Н, 4,44; М, Приготування 16 9,01. СізНі«М2гОзСО» необхідно С, 49,23; Н, 4,45; 3-(1-Ацетил-2-оксопропокси)-5-

М, 8,839. хлорбензонітрил

Приготування 14 І 2-(2-Чтрет-Бутил(диметил)силіл|окси)етил)-4- (3,5-дихлорфенокси)-5-етил-2,4-дигідро-З3Н- піразол-3-он си

І еру" о о ще Суміш З-хлор-2,4-пентандіону (6,7 Зг, 50, О0ммоль), фенолу Приготування 36 (7,67г,

М в- ув 50,О0ммоль), карбонату цезію (18,0г, 55,4ммоль) і неон, ацетону (40мл) нагрівали із зворотнім холодиль- сн, ником протягом 2 годин. Реакцію охолоджували 54, О0ммоль) додавали однією порцією до розчину, диметилформамід (бмл) і ацетон (ЗОмл) і реакцію що перемішується, піразолу Приготування 13 нагрівали при 707С протягом ще 12 годин. Після (14,3г, 45,Оммоль) і імідазолу (3,98г, 58,5мМмМольЬ) в охолодження, тверду речовину видаляли фільт-

М,М-диметилформаміді (9Омл) і одержаний роз- руванням і розчиняли в 1М водній хлорводневій чин перемішували при кімнатній температурі про- кислоті (150мл). Одержаний розчин екстрагували тягом 48 годин. Суміш розділяли між етилацета- дихлорметаном (З (100мл) і об'єднані органічні відокремлювали, сушили над сульфатом магнію, хлориду натрію (ЗОмл), сушили над сульфатом фільтрували і концентрували при пониженому магнію, фільтрували і концентрували при пони- тиску. Неочищений продукт очищали за допомо- женому тиску одержуючи вказану в заголовку гою колонкової флеш хроматографії на силікагелі сполуку (5,50г) як коричневу тверду речовину, використовуючи в якості елюенту дихлорме- Тпл. 105-10870. тан:метанол (95:5, об'ємних) одержуючи вказану "Н-ЯМР (З00мгц, СОСІз): 6-2,04 (с, 6Н), 7,13 в заголовку сполуку (9,56г) як безбарвне масло. (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 14,40 (СН).

ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-0,15 (с, 6Н), 0,94 Приготування 17 (с, 9Н), 1,16 (т, ЗН), 2,45 (м, 2Н), 3,94 (м, 4Н), 6,85 3-|1-Ацетил-3,5-диметил-1Н-піразол-4- (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н). іл)окси|-5-хлорбензонітрил

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 431. сі

Мікроаналіз: Знайдено: С, 52,87; Н, 6,52; М, 6,46. СіаНгвМ2гОзСі25і необхідно С, 52,90; Н, 6,54; не Ї

М, 6,4990.

Приготування 15 9 Чі ть 1-(2-Чтрет-Бутил(диметил)силіл|окси)етил)-4- (3,5-дихлорфенокси-3-етил-1Н-піразол-б-іл три- те фторметансульфонат Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, 840мг, я о. с 21,0ммоль) додавали до розчину, що перемішу- щи г. ре ється, ацетилхлориду (1,50мл, 21,0ммоль) і піра- о З о поновити золу Прикладу 76 (4,80г, 19,4ммоль) в М,М- с / й ни щу диметилформаміді (20мл) при 0"С в атмосфері о й ще сн, азоту. Реакцію перемішували при 0"С протягом хвилин і потім гасили додаючи воду (200мл). то Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (3

Фенілтрифламід (3,70г, 10,5ммоль) додавали (120мл). Об'єднані органічні фази промивали однією порцією до розчину, що перемішується, водою (50мл) і насиченим водним розчином хло- піразолу Приготування 14 (4,10г, 9,50ммоль) Її риду натрію (50мл), сушили над сульфатом маг- триетиламіну (1,60мл, 11,4ммоль) в дихлормета- нію, фільтрували і концентрували при понижено- ні (20мл) при кімнатній температурі в атмосфері му тиску одержуючи жовту тверду речовину. азоту. Реакцію перемішували протягом 2 годин і Неочищений продукт очищали за допомогою ко- потім виливали у воду (50мл). Органічний шар лонкової флеш хроматографії на силікагелі вико- відокремлювали, сушили над сульфатом магнію, ристовуючи в якості елюенту дихлорметан одер- фільтрували і концентрували при пониженому жуючи вказану в заголовку сполуку (5,00г) як білу тиску. Неочищений продукт очищали за допомо- тверду речовину, Тпл. «6026. гою колонкової флеш хроматографії на силікагелі

ТН-ЯМР (400мгц, СОСІз): б-2,06 (с, ЗН), 2,38 Приготування 20 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 6,99 (м, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 7,29 4-(Метиламіно)метилі|бензонітрил (м, 1Н). те

НРМС (терморозпилення): т/2 |МНУ) 290. МН

Приготування 18 3-(1-Ацетил-3-(бромметил)-5-метил-1 Н- піразол-4-іл|окси)-5-хлор-бензонітрил мо сі см

Го 4-Ціанобензальдегід (12,0г, 92,0ммоль), ме- сн, тиламін (б9мл 2,0М розчину в тетрагідрофурані, о - о 137ммоль) і сульфат магнію (45г) перемішували в пр дихлорметані (З0Омл) при кімнатній температурі ве сн, протягом 5 днів. Суміш фільтрували і фільтрат

М-Бромсукцинімід (4,60г, 25,6ммоль) додава- концентрували при пониженому тиску одержуючи ли до розчину, що перемішується, піразолу При- жовте масло. Масло розчиняли в метанолі готування 17 (5,00г, 17,Зммоль) в 1,1,1- (200мл) і обережно при інтенсивному перемішу- трихлоретані (7Омл) і азобісізобутиронітрилі ванні додавали боргідрид натрію /(4,10г, (20мг) при кімнатній температурі в атмосфері 109ммоль). Після завершення додавання реакцію азоту. Реакцію нагрівали при 802С протягом З перемішували протягом 1 години і суміш концен- годин і потім охолоджували до кімнатної темпе- трували при пониженому тиску. Залишок розчи- ратури. Додавали другу порцію М- няли в 1М водному розчині гідроксиду натрію бромсукциніміду (2,00г, 11,2ммоль) і реакційну (200мл) і суміш перемішували при кімнатній тем- суміш нагрівали при 802С протягом ще 4 годин. пературі протягом 1 години. Одержаний розчин

Реакцію охолоджували до кімнатної температури екстрагували дихлорметаном (2 (200мл) і об'єд- і концентрували при пониженому тиску і одержа- нані органічні фази сушили над сульфатом маг- не жовте масло очищали за допомогою колонко- нію, фільтрували і концентрували при понижено- вої флеш хроматографії на силікагелі використо- му тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку вуючи в якості елюенту пентан:дихлорметан (13,4г) як блідо-жовте масло. (25:75, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку "Н-ЯМР (З0омгц, СОСІз): 6-1,46 (с, 1Н), 2,46 сполуку (2,30г) як білу тверду речовину, Тпл. 122- (с, ЗН), 3,82 (с, 2Н), 7,47 (д, 2Н), 7,64 (д, 2Н). 12326. НРМС (електророзпилення): т/2 (МНУ| 147.

ІН-ЯМР (Зб0омгц, СОСІз): б-2,10 (с, ЗН), 2,74 Приготування 21 (с, ЗН), 4,73 (с, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,39 4-((2-Гідроксиетил)аміно|метилубензонітрил (с, 1Н). он

Приготування 19 с

З-Хлор-5,5-диметил-2,4-гександіон дн сн, сн, о нюб бо ом

Хпортриметилсилан (26,8мл, 0,21моль) до- Суміш 4-Ціанобензальдегіду (ат, давали по краплям до блідо сховтого розчину. що 107ммоль), етанопаміну (6,56г, Тотммоль) і толу- перемішується, броміду тетрабутиламонію (1,13Гг, олу (100мл) нагрівали із зворотнім холодильни-

З,5Оммоль) в сухому ацетонітрилі (1О0Омл) при ком протягом 14 годин використовуючи насадку кімнатній температурі в атмосфері азоту. Одер- Діна-Старка для видалення води. Реакцію охоло- жаний розчин охолоджували льодом і по краплям джували до кімнатної температури ! концентру- протягом додавали 5 хвилин 5,5-диметилгексан- вали при пониженому тиску одержуючи жовте 2 4-діон (10,0г, 70,4ммоль) і потім сухий диметил- масло. Масло розчиняли в дихлорметані (200мл), сульфоксид (14,7мл, 0,21моль) одержуючи жов- охолоджували до 0'С і по краплям додавали тий розчин, який залишали повільно нагріватись триетиламін (16,3мл, 117ммоль) і хлоргриметил- до кімнатної температури при перемішуванні силан. (14,9мл, 11 7ммоль). Утворювався білий протягом 3 годин. Суміш розводили водою осад і потім перемішували протягом 1 години (1000мл) і перемішували протягом 10хв. і потім суміш фільтрували. Фільтрат концентрували при екстрагували етером (1 (500мл, 2 (250мл). Об'єд- пониженому тиску одержуючи оранжеву тверду нані етерні шари сушили над сульфатом магнію, речовину (25,0г). Оранжеву тверду речовину роз- фільтрували і концентрували при пониженому чиняли в метанолі (200мл) і обережно при енер- тиску одержуючи жовте масло. Неочищений про- гійному перемішуванні додавали боргідрид на- дукт очищали перегонкою при пониженому тиску трію (4,50, 122ММольЬь). . Після завершення одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,0г) як додавання реакцію перемішували протягом ! блідо-жовте масло, Ткип. 220-2252С./вОмм Но. години і суміш концентрували при пониженому "Н-ЯМР (400мгц, СОСІз): б-1,25 (с, 9Н), 2,39 тиску. Залишок розчиняли В 1М водному розчині (с, ЗН), 5,10 (с, 1Н). гідроксиду натрію (200мл) І суміш перемішували

НРМС (терморозпилення): т/г (ММНА"| 194. при кімнатній температурі протягом 1 години.

Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном

(3 (200мл) і об'єднані органічні фази сушили над реакцію перемішували при кімнатній температурі сульфатом магнію, фільтрували і концентрували протягом 2 годин. Суміш розводили водою при пониженому тиску. Неочищений продукт (200мл), перемішували протягом 10хв. і потім очищали за допомогою колонкової флеш хрома- екстрагували етером (З (100мл). Об'єднані етерні тографії на силікагелі використовуючи в якості шари сушили над сульфатом магнію, фільтрува- елюенту дихлорметан:метанол:аміак (95:41, об'- ли і концентрували при пониженому тиску одер- ємних) одержуючи вказану в заголовку сполуку жуючи жовте масло. Неочищений продукт очи- (12,07) як блідо-жовте масло, яке тверділо при щали за допомогою колонкової флеш стоянні одержуючи жовту тверду речовину, Тпл. хроматографії на силікагелі використовуючи в «6076. якості елюенту пентан:етилацетат (98:2, об'єм-

ТН-ЯМР (З0омгц, СОСІз): б-1,84 (с, 2Н), 2,84 них) одержуючи вказану в заголовку сполуку (т, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 7,65 (2,00г) як безбарвне масло. (д, 2Н). ІН-ЯМР (400мгц, СОСІв): 6-1,15 (д, 6Н), 2,29

НРМС (терморозпилення): т/з2 (МН 177. (с, ЗН), 3,25 (септ, 1Н), 15,60 (с, 1Н).

Приготування 22 НРМС (терморозпилення): т/2 (ММНА"| 180.

М-11-(2-Цтрет- Приготування 24

Бутил(диметил)силіл|окси)етил)-4-(3,5- 5-(1-Ацетил-З-метил-2- дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол-5-іл|метил)у- оксобутокси)ізофталонітрил

М-(З-піридинілметил)амін

А сі

М, г о - зом х

Кк - Ш о . неї сн, Суміш діону Приготування 23 (1,12г, ною 6,94ммоль), фенолу Приготування 39 (1,00г, 3-(Метиламіно)піридин (327мг, 3,04ммоль) 6,94ммоль), карбонату цезію (2,25г, 6б,94ммоль) і додавали однією порцією до розчину, що пере- ацетону (ЗОмл) нагрівали із зворотнім холодиль- мішується, броміду Приготування 28 (З0Омг, ником протягом 4 годин. Реакцію охолоджували 0,610ммоль) в ізопропанолі (мл) при кімнатній до кімнатної температури і концентрували при температурі. Суміш нагрівали при 507С протягом пониженому тиску одержуючи коричневу тверду 1 години, охолоджували до кімнатної температу- речовину. Тверду речовину розчиняли в 1М вод- ри і концентрували при пониженому тиску одер- ній хлорводневій кислоті (5Омл) і розчин екстра- жуючи оранжеве масло. Неочищений продукт гували дихлорметаном (З (ЗОмл). Об'єднані орга- очищали за допомогою колонкової флеш хрома- нічні фази промивали насиченим водним тографії на силікагелі використовуючи в якості розчином хлориду натрію (ЗОмл), сушили над елюенту дихлорметан:метанол:аміак (95:41, об'- сульфатом магнію, фільтрували і концентрували ємних) одержуючи вказану в заголовку сполуку при пониженому тиску. Неочищений продукт (5Омг) як безбарвне масло. очищали за допомогою колонкової флеш хрома- "Н-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-0,15 (с, 6Н), 0,77 тографії на силікагелі використовуючи в якості (с, 9Н), 2,02 (с, ЗН), 3,64 (с, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 3,95 елюенту пентаноетилацетат (90:10, об'ємних) (т, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 6,75 (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,15 одержуючи вказану в заголовку сполуку (580мг) (дд, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 8,47 (м, 2Н). як жовту тверду речовину.

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 521. ІН-ЯМЕ (Збомгц, СОСІз): 6-1,08 (д, 6Н), 2,02

Приготування 23 (с, ЗН), 2,24 (септ, 1Н), 7,47 (с, 2Н), . 7,63(с, 1Н),

З-Хлор-5-метил-2,4-гександіон 14,71 (с, 1Н). не НРМС (електророзпилення): т/2 (М-НУ| 269. сн, Приготування 25 с 5-(1-(2-ЦЧтрет- о Бутил(диметил)силіл|окси)етил)-3-ізопропіл-5- що о метил-1Н-піразол-4-іл|Іоксихзофталонітрил

Хлортриметилсилан (13,4мл, 105ммоль) до- ме см давали по краплям до блідо-жовтого розчину, що переміщується, йодиду тетрабутиламонію (566мг, 1,5З3ммоль) в сухому ацетонітрилі (10Омл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Одер- й жаний розчин охолоджували льодом і по краплям но зм М а сн, протягом 5 хвилин додавали 5-метилгексан-2,4- з- діон (4,50г, 35,1ммоль) і потім сухий диметилсу- сн, ння ні сн, льфоксид (Т.4Атмл, ТО5Мммоль) одержуючи жовтий Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, 45мг, розчин, який залишали повільно нагріватись до 1,12ммоль) додавали до розчину, що перемішу-

М то ни по при перемішуванні протя- ється 2-брометокси-т-бутилдиметилсилану гом години. Потім однією порцією додавали ' т, тетрабутиламоній бромід (566бмг, 1,75ммоль) і (гтомг, Т,2ммоль) і піразолу Прикладу 95

(250мг, 0,930ммоль) в М,М-диметилформаміді сі (5мл) при 0"С в атмосфері азоту. Реакцію нагрі- вали до кімнатної температури і перемішували йо; протягом 12 годин. Реакційну суміш гасили до- даючи воду (5О0мл) і водну фазу екстрагували шо що етилацетатом (3 (ЗОмл). Об'єднані органічні фази - ль ч он, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і веб й Шк з концентрували при пониженому тиску одержуючи но сн, коричневе масло. Неочищений продукт очищали Хлор-т-бутилдиметилсилан (1,93г, за допомогою колонкової флеш хроматографії на 12,вммоль) додавали однією порцією до розчину, силікагелі використовуючи як оелюент пен- що перемішується, піразолу Прикладу 1 (3,50Гг, тан:гетилацетат (80:20, об'ємних) одержуючи вка- 11,6ммоль) і імідазолу (1,03г, 15,1ммоль) в М,М- зану в заголовку сполуку (бОмг) як безбарвне диметилформаміді (2Змл) при кімнатній темпера- масло. турі в атмосфері азоту. Реакцію перемішували "Н-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-0,02 (с, 6Н), 0,85 протягом 2 днів і додавали воду (200мл). Водну (с, 9Н), 1,19 (д, 6Н), 2,09 (с, ЗН), 2,79 (септ, 1Н), фазу екстрагували діетиловим етером (3 (200мл) 3,99 (м, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 7,39 (с, 2Н), 7,57 (с, 1Н). і об'єднані органічні фази промивали водою

НРМС (електророзпилення): т/2 (МН) 425. (2х5Омл) і насиченим водним розчином хлориду

Приготування 26 натрію (2х50мл), сушили над сульфатом магнію, ди(трет-Бутил) -2-І4-(3,5-дихлорфенокси)-3- фільтрували і концентрували при пониженому етил-1Н-піразол-1-іл|іетилімідодикарбонат і тиску. Неочищений продукт очищали за допомо- ди(трет-бутил) /2-(4-(3,5-дихлорфенокси)-5-етил- гою флеш хроматографії на силікагелі викорис- 1Н-піразол-1-іліетилімідодикарбонат товуючи в якості елюенту пентан:етилацетат а а с (80:20, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,82г) як безбарвне масло.

Ї о В вище (сн) 201 (с, З), 205 (с, ЗМ), 388 (К, 22), 402 о о о о с, 9Н), 2,01 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 3,88 (к, 2Н), 4, кла | ут (к, 2Н), 6,76 (с, 2Н), 6,88 (с, 1Н). на і М НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 415.

І ще о чт Приготування 28 5-(Бромметил)-1-(2-Чтрет- но но І бутил(диметил)силіл|окси)етил)-4-(3,5-

Ди-т-бутилдикарбонат (14,0г, 64,2ммоль) і дихлорфенокси)-3-метил-1Н-піразол 4,4-диметиламінопіридин (63Омг, 5,14ммоль) до- давали порціями до розчину, що перемішується, сі амінів Прикладу 283 (7,72г, 25,7ммоль) в ацетоні- трилі (128мл) при кімнатній температурі в атмос- Ве фері азоту. Реакцію перемішували протягом 14 но годин і концентрували при пониженому тиску. ле сов,

Розчин залишку в дихлорметані (З0Омл) проми- не зв 9-й, сн, вали водою (100мл), сушили над сульфатом маг- не сн, му тику Неочищений проду оЧИЩАЛИ За 0овадулеесяннн МА (біо ввомноле) дода; вон в ст слченту димлорио: 0 Приготування 27 (1007, 2бммоль) тетрахло- тан:метанол (991, об'ємних) одержуючи вказані в риді вуглецю (Томл) ! азобісізобутиронітрилі ' Й с. (20мг) при кімнатній температурі в атмосфері заголовку сполуки без з 85:15 співвідношен- азоту. Реакцію нагрівали із зворотнім холодиль- ням репоівомерів, Як левова. повний т ником протягом 5 годин потім охолоджували до зн), 15 (неосновний т, ЗН) 152 (основний, с, кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат 18Н), 1,52 (неосновний, с, 18Н), 2,47 (основний, к, концентрували при пониженому тиску і неочище- 2Н), 2,56 (неосновний, к, 2Н), 4,00 (основний, т, ний продукт очищали за допомогою колонкової 2Н), 400 (неосновний, т 2Н), 424 (основний, т флеш хроматографії на силікагелі використовую- 2Н), 424 (неосновний, т 2Н), в 85 (основний, с чи в якості елюенту дихлорметан:метанол:аміак 2Н), в 85 (неосновний, с н), 700 (основний, с (97:2,5:0,5, об'ємних) одержуючи вказану в заго-

ТНУ, 7,00 (неосновний, с, 1Н), 7,21 (основний, с, ловку сполуку (300мг) як безбарвне масло. 18), 725 (неосновний й 1н). ши шк Н-ЯМР (З00мгц, СОСІз): 6-0,04 (с, 6Н), 0,82 "НРМС (терморозпилення): т/ МН" 500. (с, ЗНО, 2,02 (с, ЗНО), 3,96 (м, 2Н), 4,22 (м. 2Н), 4,1

Мікроаналіз: Знайдено: С, 54,94; Н, 6,26; М, (с, 2Н), 6,81 (с, 2Н), Т1 (с, 1Н). . 8,27. СззНаї СІМзО5 необхідно С, 55,20; Н, 6,24; М, демо (терморозпилення); тд |МН"1 495. ват о чо іс ответ. Бутипідиметилсиліліоксизетил) 4 Бутил(диметил)силіл|окси)етил)-3,5-диметил-1 Н- (3,5-дихлорфенокси)-3,5-диметил-1 Н-піразол піразол-4-ілІоксиу 5-хлорбензонітрил см Ге ск йод й

І нд й й ; -х ран сн, не М в ре сн, ще он, -К

Хлор-т-бутилдиметилсилан (2,78г, й Но но сь 18,5ммоль) додавали однією порцією до розчину, Бромід Приготування 30 (1,59г, 3,26ммоль) що перемішується, піразолу Прикладу 114 (4,89Гг, додавали до насиченого розчину аміаку в Іізопро- 16,8ммоль) і імідазолу (1,48г, 21,8ммоль) в М,М- панолі (з30мл) при 0"С. Реакцію перемішували диметилформаміді (ЗОмл) при кімнатній темпера- протягом б годин ії залишали повільно нагріва- турі в атмосфері азоту. Реакцію перемішували тись до кімнатної температури. Суміш концентру- протягом З днів і додавали воду (200мл). Водну вали при пониженому тиску і одержане жовте фазу екстрагували діетиловий етером (3 (200мл) масло розчиняли в дихлорметані (50мл). Розчин і об'єднані органічні фази промивали водою промивали 1М водним розчином карбонату на- (2х5Омл) і насиченим водним розчином хлориду трію (2 (20мл) ії насиченим водним розчином хло- натрію (2х50мл), сушили над сульфатом магнію, риду натрію (гомл), сушили над сульфатом маг фільтрували і концентрували при пониженому нію, фільтрували ! концентрували при тиску. Неочищений продукт очищали за допомо- пониженому тиску одержуючи вказану в заголов- гою флеш хроматографії на силікагелі викорис- ку сполуку (1,00г) як жовте масло. товуючи в якості елюенту дихлорметан одержую- Н-ЯМР (з00мгу, СОСІв): 6--0,23 (с, ВН), 0,62 чи вказану в заголовку сполуку (5,60г) як жовте (с, ЗН), 1,22 (с, 2Н), 1,82 (с, ЗН), 2,56 (с, 2Н), 3,78 масло. от 4,02 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,06

ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз): б--0,02 (с, 6Н), 0,82 с, й | й (с, 9Н), 2,02 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 3,97 (к, 2Н), 4,06 НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 421. (м, 2Н), 7,02 (с, 1НУ, 7,11 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н). Приготування 32

НРМС (терморозпилення): т/з (МН"| 408. 1-Бром-З-хпор-5-метоксибензол

Мікроаналіз: Знайдено: С, 58,95; Н, 6,96; М, а оон, 10,22. СгоНгвМзО»сіІві необхідно С, 59,13;Н, 6,95;

М,10,3595.

Приготування 30 Ве 3-|5-(Бромметил)-1-(2-Цтрет- Метоксид натрію (2,20мл 4,5М розчину в ме- бутил(диметил)силіл|окси)етил)-3-метил-1Н- танолі, 10,0ммоль) додавали по краплям до роз- піразол-4-іл|окси)-5-хлорбензонітрил чину, що перемішується, 1-фтор-З-хлор-5- бромбензолу (1,00г, 4,77ммоль) в метанолі см (2д8мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакцію нагрівали із зворотнім холодиль-

Ве ником протягом З днів і охолоджували до кімнат- щ- не ної температури. Суміш концентрували при по-

М о сен, ниженому тиску і одержане жовте масло но -й сн, розчиняли в дихлорметані (ЗОмл). Одержаний ні сн, розчин промивали водою (2 (20мл) сушили над

М-Бромсукцинімід (2,44г, 13,7ммоль) додава- сульфатом магнію, фільтрували і концентрували ли до розчину, що перемішується, піразолу При- при пониженому тиску. Неочищений продукт готування 29 (5,56г, 13,/7ммоль) в тетрахлориді очищали за допомогою колонкової флеш хрома- вуглецю (5Омл) і азобісізобутиронітрилі (20мг) тографії на силікагелі використовуючи в якості при кімнатній температурі в атмосфері азоту. елюенту циклогексан одержуючи вказану в заго-

Реакцію нагрівали із зворотнім холодильником ловку сполуку (302мг) як безбарвне масло. протягом 1 години, охолоджували до кімнатної Н-ЯМР (400мгц, СОС): 6-3,77 (с, ЗН), 6,82 температури і концентрували при пониженому (с, 1), 6,94 (с, 19), 7.09 (с, 19). о тиску. Неочищений продукт очищали за допомо- Мікроаналіз: Знайдено: с, Зв; Н, 2,75. гою колонкової флеш хроматографії на силікагелі СТНеВГСІО необхідно С, 37,96; Н, 2,7396. використовуючи в якості елюенту пен- Приготування 33 . тан:дихлорметан ацетат (75:25, об'ємних) одер- З-Фтор-5-метоксибензонітрил жуючи вказану в заголовку сполуку (3,00г) як без- Е оон, барвне масло.

ІН-ЯМР (Збомгц, СОСІз): б--0,02 (с, 6Н), 0,83 (с, 9Н), 2,04 (с, ЗН), 3,97 (к, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н). Метоксид натрію (1,50мл 4,5М розчину в ме-

НРМЄС (терморозпилення): т/2 (МН") 486. танол, 7,10ммоль) додавали по краплям до роз-

Приготування 31 чину, що перемішується, 3,5-дифторбензонітрилу 3-(5-(Амінометил)-1-(2-Цтрет- (1,00г, 7,Оммоль) в М,М-диметилформаміді бутил(ідиметил)силіл|окси)етил)-З-метил-1 Н- (Збмл) при 02С в атмосфері азоту. Реакцію зали- піразол-4-іл|окси)-5-хлорбензонітрил шали нагріватись до кімнатної температури і пе-

ремішували протягом 14 годин. Реакцію розводи- рафії на силікагелі використовуючи в якості елю- ли етером (40мл), промивали водою (З (100мл) і енту циклогексан'етилацетат (95:5, об'ємних) насиченим водним розчином хлориду натрію одержуючи вказану в заголовку сполуку (380мг) (100мл), сушили над сульфатом магнію, фільтру- як жовте масло. вали і концентрували при пониженому тиску. Не- ІН-ЯМР (Збомгц, СОСІз): 6-3,82 (ЗН, с), 7,04 очищений продукт очищали за допомогою флеш (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н). хроматографії на силікагелі використовуючи в Мікроаналіз: Знайдено: С, 57,50; Н, 3,63; М, якості елюенту циклогексан'етилацетат (95:5, 8,16. С8вНеМОСІ! необхідно С, 57,33; Н, 3,61; об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу- М,8,369о. ку (418мг) як жовте масло. Приготування 36

ІН-ЯМР (40омгц, СОСІ»): б-3,84 (с, ЗН), 6,82 З-Хлор-5-гідроксибензонітрил (дд, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 6,96 (с, 1Н). а он

НРМС (терморозпилення): Іт/2 (ММНАа"| 169.

Мікроаналіз: Знайдено: С, 63,46; Н, 3,95; М, 9,14. СваНеМОг необхідно С, 63,58; Н, 4,00; М, 9,279. см

Приготування 34 Трихлорид бору (26,Омл 1,0М розчину в дих-

З-Фтор-5-гідроксибензонітрил лорметані, 26,0ммоль) додавали по краплям до

Е. он розчину, що перемішується, нітрилу Приготуван- ня 35 (1,80г, 10,0ммоль) і йодиду тетрабутиламо- нію (4,36г, 11,0ммоль) в дихлорметані (5Омл) при -18"С. Реакцію залишали нагріватись до кімнат- ної температури і перемішували протягом 14 го-

Трихлорид бору (1,65мл 1,0М розчину в дих- дин. Реакцію охолоджували до 0С, обережно лорметані, 1,65ммоль) додавали по краплям до гасили льодом і розводили дихлорметаном розчину, що перемішується, нітрилу Приготуван- (100мл). Органічну фазу промивали водою (3 ня 33 (100мг, 0,6боммоль) і йодиду тетрабутила- (40мл) і насиченим водним розчином хлориду монію (268мг, 0,728ммоль) в дихлорметані (Змл) натрію (40мл), сушили над сульфатом магнію, при -78"С. Реакцію залишали нагріватись 0"С, фільтрували і концентрували при пониженому перемішували протягом 2 годин і потім залишали тиску. Неочищений продукт очищали за допомо- нагріватись до кімнатної температури і перемішу- гою флеш хроматографії на силікагелі викорис- вали протягом 14 годин. Реакцію охолоджували товуючи в якості елюенту циклогек- до 0"С, обережно гасили льодом і потім концент- сан'етилацетат (80:20, об'ємних) одержуючи рували при пониженому тиску. Залишок розчиня- вказану в заголовку сполуку (900мг) як білу твер- ли в етері (40мл) і одержаний розчин промивали ду речовину. водою (3 (40мл) і насиченим водним розчином "Н-ЯМР (400мгц, дедДМСО): б-7,12 (м, 2Н), хлориду натрію (40мл), сушили над сульфатом 7,38 (с, 1Н), 10,65 (с, 1Н). магнію, фільтрували і концентрували при пони- Мікроаналіз: Знайдено: С, 54,76; Н, 2,81; М, женому тиску. Неочищений продукт очищали за 8,94. С7НаМОСІ необхідно С, 54,75; Н, 7" 2,63; М, допомогою флеш хроматографії на силікагелі 9,129. використовуючи в якості елюенту циклогек- Приготування 37 сан:етилацетат (90:10, об'ємних) одержуючи вка- 1,3-дибром-5-метоксибензол зану в заголовку сполуку (50мг) як білу тверду Ву. о. речовину, Тпл. 138-13970. сн,

ТН-ЯМР (З0омгц, СОСІз): б-5,81 (с, 1Н), 6,80 (9, (дд, 1Н), 6,94 (дд, 1Н), 6,95 (с, 1Н).

Мікроаналіз: Знайдено: С, 60,99; Н, 3,01; М, Ве й 10,16. С"НАМОЕ необхідно С, 61,32; Н, 2,94; М, Метоксид натрію (8,80мл 4,5М розчину в ме- 10,2295. танолі, 41,0ммоль) додавали по краплям до роз-

Приготування 35 чину, що перемішується, 3,5-дибромфторбензолу 3-Хлор-5-метоксибензонітрил (5,00г, 19,0ммоль) в М,М-диметилформаміді о (95мл) при 0"С в атмосфері азоту. Реакцію зали- сн, шали нагріватись до кімнатної температури, пе- ремішували протягом 1 години і потім концентру- вали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етері і одержаний розчин промивали водою (3

Тетракіс(трифенілфосфін)паладій (174мг, (З00мл) і насиченим водним розчином хлориду 0,150ммоль) додавали однією порцією до розчи- натрію (З0О0мл), сушили над сульфатом магнію, ну, що перемішується, броміду Приготування 32 фільтрували і концентрували при пониженому (500мг, 2,26ммоль) і ціаніду цинку (14бмг, тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку 1,24ммоль) в М,М-диметилформаміді (Змл) при (5,13г) як білу тверду речовину. кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакцію ІН-ЯМР (Збомгц, СОСІз): 6-3,79 (с, ЗН), 7,00 нагрівали при 100"С протягом 14 годин і охоло- (с, 2Н), 7,26 (с, 1Н). джували до кімнатної температури. Суміш конце- НРМС (терморозпилення): т/з (МН 266. нтрували при пониженому тиску і неочищений Мікроаналіз: Знайдено: С, 31,56; Н, 2,29. продукт очищали за допомогою флеш хроматог- С7НеОВІг» необхідно С, 31,62; Н, 2,2795.

Приготування 38 лин і охолоджували до -20"С. По краплям дода- 3,5-Диціанометоксибензол вали ще ангідрид трифторметансульфонової

Мо. о. кислоти (1,01мл, 6б,00ммоль). Реакцію залишали сн, нагріватись до кімнатної температури, перемішу- вали протягом 14 годин і обережно виливали у воду (100мл). Водну фазу екстрагували етером 15Омл) і органічні фазі промивали водою (3

Тріс(дибензиліденцетон)дипаладій (6,53г, мл) ОМ хлорводневою КИСЛОТОЮ (З товмт 1,15мМОлЬ) додавали однією порцією до розчину, 1,0М водним розчином карбонату натрію що перемішується, броміду Приготування 37 (2х75мл), водою (75мл) і насиченим водним роз- (38,07, Т4Зммоль) і ціаніду динку (20,0г, чином хлориду натрію (75мл), сушили над суль- 172ммоль) В М.М-диметилформаміді (300мл) при фатом магнію, фільтрували і концентрували при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакцію пониженому тиску одержуючи вказану в заголов- нагрівали при 100 їй протягом 14 годин Ї охоло- ку сполуку (2,86г) як блідо-коричневе масло. джувапи до кімнатної температури. Додавали "Н-ЯМР (400мгц, СОСІз): б-2,35 (с, ЗН), 3,80 воду (1500мл) і суміш екстрагували етилацетатом (с, ЗН), 6,60 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н). (3 (500мл). Об'єднані органічні розчини фільтру- Приготування 41 вали і фільтрат промивали водою (500мл), суши- 3-Метокси-5-метилбензонітрил ли над сульфатом магнію, фільтрували і концен- трували при пониженому тиску. Одержану тверду тео. ом речовину розтирали з толуолом (1000мл) одер- жуючи вказану в заголовку сполуку (18,0г) як жо- вто-коричневу тверду речовину. що

ТН-ЯМР (З0омгц, СОСІз): 6-3,83 (ЗН, с), 7,31 во (2Н, с), 7,48 (1Н, с). Трифлат Приготування 40 (1,94г, 7,10ммоль),

Приготування 39 дибромбіс(трифенілфосфін)нікелю (369мг, 3,5-Диціаногідроксибензол 0,490ммоль), 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен он (33їмг, 0,590ммоль) і ціанід калію (1,38г, 21,3ммоль) додавали послідовно до суспензії, що перемішується, цинку КіеКетФ (поставляється

Аїдагісп спетіса! сотрапу як суспензія; 5г цинку в

Ге 100мл тетрагідрофурану) (74мг, 1,14ммоль) в

Нітрил Приготування 38 (9,60г, 60,7ммоль) ацетонітрилі (4мл) при кімнатній температурі. додавали порціями до суспензії, що перемішу- Реакцію нагрівали при 7573 протягом 8 годин і ється, трихлориду алюмінію (32,4г, 243ммоль) в потім охолоджували до кімнатної температури. дихлорметані (250мл) при 0"С в атмосфері азоту. Суміш розділяли між етером (200мл) і водою

Суспензію нагрівали до 45"С і перемішували про- (15Омл) і органічну фазу відокремлювали, проми- тягом 6 днів. Реакцію охолоджували до кімнатної вали водою (2 (100мл) і насиченим водним роз- температури і обережно виливали на лід (450мл). чином хлориду натрію (75мл), сушили над суль-

По краплям додавали концентровану хлорводне- фатом магнію, фільтрували і концентрували при ву кислоту (450мл) і одержану суспензію перемі- пониженому тиску одержуючи блідо-коричневе шували протягом 10 хвилин при кімнатній темпе- масло. Неочищений продукт очищали за допомо- ратурі. Одержану тверду речовину збирали гою флеш хроматографії на силікагелі викорис- фільтруванням, промивали водою і сушили над товуючи в якості елюенту пентан:етилацетат пентаоксидом фосфору одержуючи вказану в (85:15, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку заголовку сполуку (7,83г) як жовто-коричневу сполуку (815мг) як білу тверду речовину. тверду речовину, що містить приблизно 1195 ви- ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-2,34 (с, ЗН), 3,80 хідного матеріалу по "Н-ЯМР і мікроаналізу. (с, ЗН), 6,93 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н).

ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-7,36 (м, 2Н), 7,56 Приготування 42 (м, 1Нн). З-Гідрокси-5-метилбензонітрил

Приготування 40 нос он

З3-Метокси-5-метилфеніл трифторметансу- льфонат

Її ск о--ато Трихлорид бору (17,б6мл 1,0М розчину в дих-

Нео. о порметані, 17,6ммоль) додавали по краплям до розчину, що перемішується, нітрилу Приготуван- ня 41 (86бмг, 5,88ммоль) і йодиду тетрабутила- о монію (2,61г, 7,05ммоль) в дихлорметані (50мл) но при -78"С. Реакцію залишали нагріватись до кім-

Ангідрид трифторметансульфонової кислоти натної температури і перемішували протягом 20 (2,02мл, 12,0ммоль) додавали по краплям до хвилин. Реакцію охолоджували до 0"С, обережно розчину, що перемішується, 3-метокси-5- гасили льодом і розводили дихлорметаном метилфенолу (1,50г, 10,9ммоль) в піридині (100мл). Органічну фазу відокремлювали, суши- (20мл) при -202С в атмосфері азоту. Реакцію на- ли над сульфатом магнію, фільтрували і концен- грівали при 0"С, перемішували протягом 90 хви- трували при пониженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш хроматог- хроматографії на силікагелі використовуючи в рафії на силікагелі використовуючи в якості елю- якості елюенту пентан:етилацетат (90:10, об'єм- енту пентан:етилацетат (50:50, об'ємних) одер- них) одержуючи вказану в заголовку сполуку жуючи вказану в заголовку сполуку (677мг) як (9,33г) як жовте масло. білу тверду речовину. ІН-ЯМР (400мгц, СОС»): присутні кето і ено-

ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз): 622,32 (с, ЗН), 5,05 льна форми з переважним вмістом енольного (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,04 (с.1Н). компоненту; сигнали енолу 0-1,00 (м, 7Н), 1,60

Приготування 43-46 (м, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 5,59 (с, 1Н), 15,62 (с, 1Н);

Сполуки наступних згрупованих Приготувань сигнали кетоформи 5-1,00 (м, 7Н), 2,01 (м, 1Н), загальної формули: 2,52 (м, 2Н), 3,68 (с, 2Н). я НРМС (електророзпилення): т/2 (М-НУ| 139.

Мікроаналіз: Знайдено: С, 68,35; Н, 8,72.

СвНігО» необхідно С, 68,55; Н, 8,6395. см Приготування 48

Сполуку наступних згрупованих Приготувань о загальної формули: одержували за способом подібним способу о о

Приготування З використовуючи прийнятний ви- одержували за методикою подібною методиці хідний фенол і хлорид Приготування 2. Приготуванню 47 використовуючи прийнятну ке- токислоту і карбонову кислоту як вихідні мате-

Пій В ПИЛЬНО И МИ (Фенол Ме) 4З (Феноп Е т/2 (МН) 281. "НАЯМР (300 МГц, СОС»): 6 - 1,05

Же ЕТ Ре тет 7,03 (6, 19), 7,04 (м, 1Н). Ре т/2 МАН" 141. | "Н-ЯМР (400 МГу, (електророзпилення) 44 (фенол т/х (М-Н' 258. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСв); 6 - 109 СОСІв): присутні кето і енольна форми з

Приготування 42) (електророзпилення) | (т, 6Н), 2,32 (к, 4Н), 2,37 (с, ЗН), переважним вмістом енолу 5 х 1,12 (м, 6,96 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,15 (с, | 18Н, кето і енол), 2,32 (м, 4Н, кето і ше 1Н), 14,50 (с, 1Н). і Щ І енол), 2,49 (м, 2Н, кето і енол), 3,61 (с, 4БіФеНОл ОМ тує ІМОН'Ч269. | Н-ЯМР (300 Мгц, СОС 5-09 2Н, кето), 549 (с, 1Н, енол), 15,52 (с,

Приготування 39) (епектророзпигпення) | (м, бН), 2,30 (м, 4Н), 7,42 (с, 2Н), 1Н, енол) Мікроаналіз: Знайдено: С, 46 (Фенол а пуг|МН'280. | Н-ЯМР (200 Мгц, СОСЬК 5 - 1,08 67,57; Н, 9,926.

Приготування 36) (терморозпилення) | (м, ВН), 2,31 (к, 4Н), 7,12 (с, 1Н),

Приготування 49-51

Сполуки наступних згрупованих Приготувань

Приготування 47 загальної формули: 1-Циклопропіл-1,3-пентандіон я

УА о о одержували за способом подібним способу

Суспензію магнію (1,83г, 75,0ммоль) перемі- Приготування 2 використовуючи прийнятні дике- щували в метанолі (85мл) при нагріванні із зворо- тон як вихідний матеріал. тнім холодильником протягом 90 хвилин. Суспен- зію охолоджували до кімнатної температури і Приготування Ме НРМС Аналітичні дані додавали розчин З-кетопентанової кислоти В ПО (17,4г, 150, 0ммоль) в метанолі (15мл). Білу су- та циклоре те монлі?а | НМР (400 Мгц, СОС ТЛО спензію розчиняли одержуючи блідо-жовтий роз- питні | ення мн вки фену ов іх 47) 2Н), 15,90 (с, 1Н). чин. Реакцію перемішували при кімнатній темпе- Бо ЛЕ ТММ ТВВ ТТ НСЯМР ЗО МА, бос ратурі протягом 1 години і потім концентрували (Використовували (терморозпилення). | (м, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,67 (к, при пониженому тиску одержуючи блідо-жовту комерційно 2Н), 15,40 (с, 1Н), тверду речовину, яку розчиняли в М,М- "дикетоюу диметилформаміді (50мл). В окремій колбі кар- ві ія ТС) темну, | НЯМ (400 Мч, СОСЬХ ТВ бонілдіїмідазол (13,4г, 83,0ммоль) додавали пор- (Приготування (електророзпилення) | (м, 9Н), 2,64 (к, ЗН), 320 (м, ціями до розчину, що перемішується, циклопро- | и панкарбонової кислоти (6,46г, 75,0ммоль) в М,М- диметилформаміді (150мл) при кімнатній темпе- ратурі в атмосфері азоту. Реакцію перемішували Приготування 52-54 протягом 90 хвилин і потім по краплям додавали Сполуки наступних згрупованих Приготувань магнієву сіль одержану раніше. Реакцію перемі- загальної формули: шували протягом З днів і потім виливали у 1,0М см хлорводневу кислоту (150мл). Водну фазу екст- рагували етером (З3х200мл) і об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрува- я п ли і концентрували при пониженому тиску. Не- очищений продукт очищали за допомогою флеш 59 одержували за способом подібним спо- Натрій (249мг, 10,8ммоль) додавали до бен- собу Приготування 9 використовуючи прийнятний зилового спирту (3З0г, 278ммоль) при кімнатній дикетон як вихідний матеріал і фенол Приготу- температурі в атмосфері азоту і реакцію перемі- вання 39. шували протягом 30 хвилин. Потім по краплям додавали метилакрилат (25,9мл, 259ммоль) і дню реакцію перемішували при кімнатній температурі (Дикотон Мо) протягом 18г. Після гасінням насиченим водним 52 ЧциклоРг| ЕЇ т/7|М-Н" 282. Н-ЯМР (400 Мгц, СОСіЬу 0,83 . . (Приготування (електророзпилення) | (м. 2Н), 1.12 (т, ЗНУ, 1,21 (м, 2Н), розчином хлориду амонію (200мл) суміш екстра- 49) 1,78 (м, 1Н), 2,29 (к, 2Н), 7,49 (є, гували етилацетатом (2 (З0Омл) і об'єднані орга- ! 2Н), 7,61 (с, 1Н), 14,87 (с, 19). нічні екстракти промивали насиченим водним ри ЛИЖ смонвтьтюєю 00 розчином хлориду натрію (100мл), сушили над тв) тет онуіваесЮ ' сульфатом магнію і концентрували при пониже- гл ІБ; тім ова; НЯМЕ (106 МАЦ; СБС ТО5 ному тиску. Масло, що залишилось, розчиняли в (Приготування (електророзпилення) | (м, 9Н), 2,23 (к, 2), 2,58 (м, 18), етанолі (З0Омл) і по краплям додавали 1М вод- та ний розчин гідроксиду натрію (З0Омл). Через З селу годин етанол видаляли при пониженому тиску і водний залишок промивали дихлорметаном

Приготування 55 (200мл). Водну фазу потім підкислювали 2М вод- 4-(Амінометил)бензамід ною хлорводневою кислотою (150мл), екстрагу- вали дихлорметаном (2 (250мл) і об'єднані орга- нічні екстракти сушили над сульфатом магнію і

Ме, концентрували при пониженому тиску. Масло, що залишилось, розчиняли в 1095 водному розчині

Порошок гідроксиду калію (340мг, бммоль) карбонату калію (З00мл), промивали діетиловим додавали однією порцією до розчину, що пере- етером (З0О0мл) і водну фазу підкислювали до мішується, 4-(амінометил)бензонітрилу (200мг, РНІ використовуючи концентровану хлорводневу 1,5ммоль) в 2-метил-2-пропанолі (20мл) при кип'- кислоту. Суміш потім екстрагували дихлормета- ятінні в атмосфері азоту. Реакцію нагрівали із ном (2 (З00мл) і об'єднані органічні екстракти су- зворотнім холодильником протягом 30 хвилин і шили над сульфатом магнію і концентрували при охолоджували до кімнатної температури. Суміш пониженому тиску одержуючи вказану в заголов- концентрували при пониженому тиску і неочище- ку сполуку (44 4г) як безбарвне масло. ний продукт очищали за допомогою флеш хрома- "Н-ЯМР (З00мгц, СОСІз): 6-2,67 (т, 2Н), 3,89 тографії на силікагелі використовуючи в якості (т, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 7,18 (м, 5Н). елюенту дихлорметан:метанол:аміак (95:5:0,5, Приготування 58 об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу- (42)-1-(Бензилокси)-5-гідрокси-4-гептен-3-он ку (150мг) як білу тверду речовину. АД

ІН-ЯМЕР (Збомгц, СОСІз): 6-3,85 (с, 2Н), 7,43 не. сх о (д, 2Н), 7,82 (д, 2Н). ше

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 151.

Приготування 56 Суспензію магнію (1,74г, 71,бммоль) в мета-

З-Оксопентанова кислота нолі (85мл) нагрівали із зворотнім холодильником при перемішуванні в атмосфері азоту протягом ще 1,5 годин, охолоджували до кімнатної температу- он ри і додавали В-кетокислоту з Приготування 56

Гідроксид натрію (54г, 1,35моль) додавали (16,6г, 14Зммоль). Реакцію перемішували протя- порціями до розчину метилового естеру 3-оксо- гом 1,5 годин і розчинник видаляли при пониже- пентанової кислоти (80г, 0,62моль) в тетрагідро- ному тиску одержуючи магнієву сіль кислоти як фурані (З0Омл) і воді (ЗООмл) при 0"С. Реакцію білу тверду речовину. А тим часом, кислоту з залишали нагріватись до кімнатної температури і Приготування 57 (12,9г, 71,6ммоль) розчиняли в перемішували протягом 18 годин. Реакційну су- диметилформаміді (15О0мл) і порціями в атмос- міш промивали діетиловим етером (500мл) і вод- фері азоту при кімнатній температурі додавали ну фазу підкислювали до рН при 0"С концентро- карбонілдіїмідазол (12,8г, 78,6ммоль). Цю суміш ваною хлорводневою кислотою (140мл). Водну перемішували протягом 1 години і додавали маг- фазу екстрагували дихлорметаном (2 (З0Омл) і нієву сіль одержану вище як розчин в диме- об'єднані органічні екстракти сушили над суль- тилформаміді (5Омл). Виділення газу не спостері- фатом магнію і концентрували при пониженому галось і реакцію залишали перемішуватись при тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш (44г) як білу тверду речовину. концентрували при пониженому тиску і оранжеве

ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз»): 6-1,12 (т, ЗН), 2,59 масло розчиняли в дихлорметані (З00мл), проми- (к, 2Н), 3,49 (с, 2Н). вали 0,М водною хлорводневою кислотою

Приготування 57 (250мл), що містить метанол (1Омл) і водну фазу

З-(Бензилокси)пропанова кислота відокремлювали і екстрагували дихлорметаном

АФЗХГ (2 (ЗО0Омл). Об'єднані органічні екстракти проми- о он вали насиченим водним розчином хлориду на-

С трію (З0Омл), що містить метанол (20мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували при по-

ниженому тиску. Оранжеве масло очищали за якості елюенту циклогексан:пентан (10:90, об'єм- допомогою флеш хроматографії на силікагелі них) одержуючи вказану в заголовку сполуку використовуючи в якості елюенту циклогек- (5,80г) як оранжеве масло. сан:етилацетат (80:20, об'ємних) одержуючи вка- ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-1,08 (т, ЗН), 2,31 зану в заголовку сполуку (12,0г) як оранжеве ма- (к, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 6,92 сло. (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 7,29 (м, 5Н), 14,50 (с, 1Н).

ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз»): б-1,17 (т, ЗН), 2,33 НРМС (електророзпилення): т/2 (ММа") 392. (Кк, 2Н), 2,58 (т, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 4,53 (с,2Н), 5,57 Приготування 61 (с, 1Н), 7,13 (м, 5Н). 5-41 Е)-1-ІЗ3-(Бензилокси)пропаноїл|-2-

НРМС (електророзпилення): т/2 |ММа") 257. гідрокси-1-бутеніл)окси)ізофталонітрил

Мікроаналіз: Знайдено С, 71,77; Н, 7,74.

Сі«НігОз необхідно С, 71,76; Н, 7,69905. ша й: о

Приготування 59 ше (4Е)-1-(Бензилокси)-4-хлор-5-гідрокси-4- Мо гептен-3-он ОО оо сн

У Го, . . . . ше Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, 412мг, а 12,3ммоль) додавали до розчину, що перемішу-

Триметилсилілхлорид (10мл, 51,3ммоль) ється, фенолу з Приготування 39 (1,48г, додавали до розчину енолу з Приготування 58 10,3ммоль) в тетрагідрофурані (70мл) в атмос- (4,0г, 17, ммоль) в ацетонітрилі (25мл) в атмос- фері азоту при кімнатній температурі. Після пе- фері азоту при 02С. Потім додавали диметилсу- ремішування протягом 30 хвилин, додавали енол льфоксид (3З,бмл, 51,3ммоль) після чого трет- з Приготування 59 (2,76г, 10,3ммоль) і реакцію бутиламоній бромід (275мг, 0,85ммоль) і реакцію перемішували протягом 18 годин. Обережно до- перемішували при 02С протягом 2 годин. Суміш давали воду (100мл) і 2М водну хлорводневу ки- розводили водою (100мл), екстрагували діетило- слоту (1Омл) і суміш екстрагували етилацетатом вим етером (100мл) і органічну фазу промивали (2 (150Омл). Органічну частину об'єднували, про- насиченим водним розчином хлориду натрію мивали насиченим водним розчином хлориду (5Омл), сушили над сульфатом магнію і концент- натрію (100мл), сушили над сульфатом магнію і рували при пониженому тиску. Рожеве масло концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії на очищали за допомогою колонкової флеш хрома- силікагелі використовуючи в якості елюенту цик- тографії на силікагелі використовуючи в якості логексан:етилацетат (80:20, об'ємних) одержуючи елюенту (пентантетилацетат 90:10, об'ємних) вказану в заголовку сполуку (3,76г) як рожеве одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,00г) як масло. жовте масло. "ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз»): б-1,17 (т, ЗН), 2,62 НРМЄС (терморозпилення): т/2 (МН) 375. (к, 2Н), 2,96 (т, 2Н), 3,79 (т, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 7,12 Приготування 62 (м, 5Н), 15,49 (с, 1Н). 3-(1-(2-Чтрет-

НРМС (електророзпилення): т/г2 (Мпа 291. Бутил(диметил)силіл|окси)етил)-3,5-діетил-1 Н-

Приготування 60 піразол-4-іл|окси)-5-фторбензонітрил

З3-4(1Е)-1-ІЗ-(бензилокси)пропаноїл|-2- Е см гідрокси-1-бутеніліюкси)-5-фторбензонітрил (о, ес ря е. -- М"

Б дач і, свя

ІК сн, но до»

Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, (1,92г, но сн, 48,0ммоль)) додавали до розчину, що перемішу- Імідазол (477мг, 7,02ммоль) і хлорид трет- ється, фенолу з Приготування 34 (8,80г, бутил-диметилсилілу (977мг, 6,48ммоль) послі- 48,0ммоль) в тетрагідрофурані (450мл) в атмос- довно додавали до розчину спирту з Прикладу фері азоту при кімнатній температурі. Після пе- 117 (1,65г, 5,40ммоль) в диметилформаміді ремішування протягом 1 години, додавали енол з (1їмл) при кімнатній температурі в атмосфері

Приготування 59 (12,9г, 48,0ммоль) і реакцію пе- азоту. Реакцію перемішували протягом 18 годин і ремішували протягом 64 годин. Суміш розводили суміш розводили водою (100мл) і екстрагували водою (200мл) і 2М водною хлорводневою кисло- діетиловим етером (4 (50мл). Об'єднані органічні тою (40мл), екстрагували етилацетатом (2 екстракти сушили над сульфатом магнію, концен- (15Омл) і об'єднані органічні екстракти промивали трували при пониженому тиску і залишок очища- насиченим водним розчином хлориду натрію ли за допомогою флеш хроматографії на силіка- (100мл), сушили над сульфатом магнію і концен- гелі використовуючи в якості елюенту трували при пониженому тиску. Оранжеве масло, дихлорметан:метанол (99:11, об'ємних) одержую- що залишилось, очищали за допомогою флеш чи вказану в заголовку сполуку (2,12г) як безбар- хроматографії на силікагелі використовуючи в вне масло.

ТН-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-0,03 (с, 6Н), 0,84 О,75ммоль) розчинений в диметилсульфоксиді (с, 9Н), 1,10 (м, 6Н), 2,42 (к, 2Н), 2,56 (к, 2Н), 4,00 (мл) і реакцію нагрівали при 1007С протягом 18 (т, 2Н), 4,09 (т, 2Н), 6,86 (д, 1Н), 6,99 (м, 2Н). годин. Після охолодження до кімнатної темпера-

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 419. тури реакцію розводили водою (7мл) і екстрагу-

Мікроаналіз: Знайдено С, 62,73; Н, 7,83; М, вали діетиловим етером (12мл) органічну фазу 9,75. | Сг22НзаЕМз3О251-0,06СНоСіІ» необхідно С, промивали насиченим водним розчином хлориду 62,68; Н, 7,66; М, 9,94905. натрію (3,5мл), сушили над сульфатом магнію,

Приготування 63 концентрували при пониженому тиску і залишок 3-((3,5-Діетил-1-І(І2-(тетрагідро-2Н-піран-2- очищали за допомогою флеш хроматографії на ілокси)етил|-1Н-піразол-4-ілюкси)-5- силікагелі використовуючи в якості елюенту гра- фторбензонітрил дієнт розчинників дихлорметан:метанол (99:1 е ск замінювали на 95:5, об'ємних) одержуючи неочі- кувану вказану в заголовку сполуку (108мг) як іо/ сн, масло. д ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз»): 6-1,12 (м, 6Н), 1,56 -8 (м, 6Н), 2,44 (к, 2Н), 2,59 (к, 2Н), 3,48 (м, 1Н), 3,69 ре (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 4,20 (т, 2Н), 4,54 ) з (с, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 7,15 (м, 2Н). з НРМС (терморозпилення): т/2 МН") 406.

Мікроаналіз: Знайдено С, 60,57; Н, 6,97; М, п-Толуолсульфонову кислоту (32мг, 9,97. С21іНгвЕМз3О4:0,08СНегсСІ2:0,32Н20 необхідно 0,17ммоль) додавали до розчину спирту з Прик- С, 60,57; Н, 6,94; М, 10,0596. ладу 117 (5,04г, 16,бммоль) і дигідропірану Приготування 65 , , (7,57мл, 8Зммоль) в дихлорметані (б5мл) при 000 8-(48,5-Діетил-1-|2-(тетрагідро-2Н-піран-2- кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакцію ілокси)етил/| 1 Н-піразол-4-іліюкси)-5-(1Н-піразол- перемішували протягом 2 годин, але вихідний 1-іл)бензонітрил матеріал все ще залишався тому додавали алік- «і воту п-толуолсульфонової кислоти (284мгГ, У см 1,49ммоль) і реакцію перемішували протягом 1 години. Суміш розводили діетиловим етером сне (9ФОмл) і промивали змішаним водним розчином (вода (5Омл), насиченим водним розчином хло- шк риду натрію (25мл) і насиченим водний розчином вет бікарбонату натрію (25мл)). Водну фазу екстрагу- ін, вали діетиловим етером (2 (бомл) і об'єднані ор- ганічні екстракти сушили над сульфатом магнію, І концентрували при пониженому тиску і залишок Карбонат цезію (269мг, 0,82ммоль) додавали очищали за допомогою флеш хроматографії на до розчину піразолу (51мг, 0,75ммоль) в сухому силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- диметилсульфоксиді (мл) в атмосфері азоту при вказану в заголовку сполуку (6,31г) як масло. протягом 15 хвилин. Потім додавали арилфторид

ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-1,08 (м, 6Н), 1,52 З Приготування 63 (291мг, 0,75мММоль) розчине- (м, 6Н), 2,39 (к, 2Н), 2,54 (к, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 3,64 ний в сухому диметилсульфоксиді (1мл) і реакцію (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,51 нагрівали при 1007с протягом 18 годин. Після (с, 1н), 6,82 (д, 1), 7,22 (м, 2Н). охолодження до кімнатної температури реакцію

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 388. розводили водою (7мл) і екстрагували діетило-

Приготування 64 вим етером (1О0мл). Органічну фазу промивали 3-((3,5-Діетил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2- насиченим водним розчином хпориду натрію ілокси)етил|-1 Н-піразол-4-іліюкси)-5- (Змл), сушили над сульфатом магнію, концентру- фторбензамід вали при пониженому тиску і залишок очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі е використовуючи в якості елюенту градієнт роз- мн. чинників дихлорметан:метанол (100:0 замінюва- снь ли на 90:10, об'ємних) одержуючи вказану в заго- б. ловку сполуку (55МмгГ).

У ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз»): 6-1,13 (м, 6Н), 1,58 ем дк (м, 6Н), 2,44 (к, 2Н), 2,60 (к, 2Н), 3,49 (м, 1Н), 3,69 : о (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,21 (т, 2Н), 4,55 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н).

Карбонат цезію (269мг, 0,82ммоль) додавали НРМСО (терморозпилення): т/2 (МН"| 436, до розчину З-метил-З-піразоліп-б-ону (74мгГ, Мпа") 458. 0,75ммоль) в диметилсульфоксиді (1мл) в атмо- ВРМС: ІМНТ Знайдено 436,2352. СгаНзоМ5Оз сфері азоту при кімнатній температурі і реакцію необхідно 436,2343 перемішували протягом 15 хвилин. Потім дода- ІММа-"| Знайдено 458,2168. Сг«НгоМ5ОзМа не- вали арилфторид з Приготування 63 (291мг, обхідно 458,2162.

Приготування 66-68 фазу видаляли використовуючи 5мкМ фритова-

Одержання наступних згрупованих Приготу- ний картридж УМпайтап РТЕЕ, потім концентру- вань загальної формули вали при пониженому тиску. Залишок очищали за в см допомогою флеш хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт роз-

Гу сн, чинників етилацетат:пентан (20:80, потім 25:75, 6. потім 34:66, потім 50:50, потім 75:25, потім 100:0, -8- об'ємних) замінювали на етилацетат:метанол ен М о (1071, об'ємних) потім дихлорметан:метанол:0,88 о аміак (90:10:11, потім 80:20:11, об'ємних) одержую- в ( у; чи вказану в заголовку сполуку (189мг) як блідо- . жовте масло. проводили за способом подібним способу "Н-ЯМР (400мгц, СОСІз): б-1,03-1,17 (м, вН),

Приготування 65 використовуючи прийнятний 1,49 (с, 9Н), 2,39-2,52 (М, 4Н), 4,32 (м, 2Н), 4,50 гетероцикл як вихідний матеріал. (м, 2Н), 4,94 (м, 1Н), 7,38 (с, 2Н), 7,56 (с, 1Н).

НРМС (терморозпилення): п/2 (МН) 422,

Приготування Мо Аналітичні дані ІММа"| 444. шини Мікроаналіз: Знайдено С, 65,08; Н, 6,49; М, приготування Ме) 16,48. С2зН27М50з3:0,18Н20 необхідно С, 65,04;Н, 66 (63) СЕ "Н ЯМР (400 МГц, СОСІву: 5 2 1,13 (м, ЄН), 1,63 6,49; М,16,4995. зи у (м. 6Н), 2,44 (к, 2Н), 2,60 (к, 2Н). 3,46 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 408 (м, 1Н), 420 (т, 2Н), 4,53 Приготування 70 (с, 1Н), 6,26 (т, 1Н), 6,64 (д, 1НУ, 7,17 (с, 1Н), 7,21 5-(13,5-Діетил-1-ІЗ-(тетрагідро-2Н-піран-2- (б, НУ 784 (б, 1), ТА (т, НУ НРМО ілокси)пропіл|-1 Н-піразол-4- (терморозпилення): пух (МН) 463, (МІМа") 485. ілюксиізофталонітрил

ВРМС: ІМН'Ї Знайдено 4632353. СжНаМаОх Це; необхідно 463,2340 (ММа" Знайдено 4852166. 00 шедеетит 67 (63) Со "нН ЯМР (400 МГц, СОСІв): 6 з 1,10 (м, ВН), 1,56 д ни (м, 6Н), 2,41 (к, 2Н), 2,56 (к, 2Н), 3,44 (м, 1Н), 3,64 -- м, 1Н). 3,75 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,50 є - 7,00 й т 7.08 м ну 720 м як те : -7 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н). НРМС сн, о (терморозпилення): пух (МН") 464, |ММа") 496.

ВРМС: МН") Знайдено 4642297. СеНюМеОз Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, ЗЗмг, необхідно 4642293 ІММа" Знайдено 486,2113, 0,82ммоль) додавали до розчину піразолу Прик- ній нин сос5-т дно тІВ ладу 122 (200мг, 0,75ммоль) в диметилформаміді

Ск (м, ОН), 2,29 (с, ЗН), 2,98 (к, 2Н), 2,58 (к, 2Н), 343 (Змл) при 0"С в атмосфері азоту і реакцію пере-

Фін), абз (м, зн), 366 (с, зн), 379 (м, 1Н), мішували протягом 10 хвилин. Додавали 2-(3- 404 (м, 1НУ, 415 (т, 24), 4,50 (с, 1Н), 5,59 (с, 1Н), бром-пропокси)тетрагідропіран (184мг, термоноятялення тів ІМН 80 Гмичат во щі 0,в2ммоль) і реакцію перемішували при кімнатній : ! : температурі протягом 18 годин. Реакцію гасили ' Й водою (0,2мл) і концентрували при пониженому "Як елюент для колонкової флеш хроматог- тиску. Залишок розділяли між дихлорметаном рафії при очищенні цієї сполуки використовували (5мл) і водою (5мл) і органічну фазу видаляли дихлорметан:метанол (99:11 замінювали на 95:5, використовуючи 5МКМ фритований картридж об'ємних). ММпайтап РТЕЕ, потім концентрували при пони-

Приготування 69 | женому тиску. Залишок очищали за допомогою трет-Бутил 3-І4-(3,5-диціанофенокси)-3,5- флеш хроматографії на силікагелі використовую- діетил-1Н-піразол-1-іл|-1-азетидинекарбоксилат чи в якості елюенту градієнт розчинників етила-

Мо. цетат:пентан (20:80, потім 25:75, потім 34:66, по- тім 50:50, потім 75:25, потім 100:0, об'ємних) сн, замінювали на етилацетат:метанол (10:1, об'єм-

Го) о них) потім дихлорметан:метанол:0,88 аміак -Я сн, (90:10:1, потім 80:20:1, об'ємних) одержуючи вка- шт 0-(-сн, зану в заголовку сполуку (238мг) як блідо-жовте вн сн, масло. 7 І І І ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз): б-1,09 (м, ВН), 1,47-

Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, ЗЗмг, 1,63 (м, 2Н), 1,66-1,88 (м, 2Н), 2,15 (дд, 2Н), 2,38 0О,82ммоль) додавали до розчину піразолу Прик- (к, 2Н), 2,53 (к, 2Н), 3,37-3,55 (м, 2Н), 3,75-3,90 (м, ладу 122 (200мг, 0,75ммоль) в диметилформаміді 2Н), 4,11 (м, 2Н), 4,56 (м, 1Н), 7,37 (С, 2Н), 7,55 (с, (Змл) при 0"С в атмосфері азоту і реакцію пере- 1н). мішували протягом 10 хвилин. Додавали 3-Йод- НРМС (електро): т/х (МН 409, ММА" 421. азетидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий Мікроаналіз: Знайдено С, 66,59; Н, 6,91; М, естер (234мг, 0,82ммоль) і реакцію перемішували 13,40. СізНгвМ«Оз'0,36Н2О необхідно С, 66,57; Н, при кімнатній температурі протягом 18 годин. 6,98; М, 13,5095.

Реакцію гасили водою (0,2мл) і концентрували Приготування 71 при пониженому тиску. Залишок розділяли між 3-(1-Ацетил-3,5-диметил-1Н-піразол-4- дихлорметаном (5мл) і водою (5мл) і органічну іл)окси|-5-фторбензонітрил йод І шт (Вихідний матеріал приготування Ме) з 72139) СМ | Тпл. 204-206 "С. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 5 « 2,06 (с, о. о ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 7,33 (с, 2Н), 7,58 (с, 1Н). у -4 НРМС (терморозпилення): пуг МН" 281. Мікроаналіз: но з Сенем.О»0,30НІО необхідно С, 63,06; Н, 445; М,

Фенол з Приготування 34 (10,0г, 72,7ммоль), - 19,6196.

З-хлор-2,4-пентандіон (7,10г, 72,7ммоль) і карбо- | з тил. 1Баве 0. "Н ЯМР (400 МГЦ, СОСЬХ 8 7 205 (о, . . : ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 6,88 (с, 1Н), нат цезію (23,6г, 72,9ммоль) нагрівали із зворот- вот (с, ІН), 712 (С, ІН). НРМС (терморозпллення): пуг нім холодильником в ацетоні (100мл) в атмосфе- МН") 270. Мікроаналіз: Знайдено С, 86,67; Н, 5,71; М, рі азоту протягом 2 годин. Реакцію охолоджували 165,25. СівНі«МеО» необхідно С, 66,9; Н, 5,61; М, 15,6095. до кімнатної температури, повільно додавали 1М 7А" (Комерційний) НО) Тпл. 131-133 20. Я ЯМР (400 МГЦ, СОС): 5 2 2,13 (с, водну хлорводневу кислоту (50Омл) і суміш екст- ав ІН) НЕМО периороаилення). пу МН т рагували етилацетатом (3 (100мл). Об'єднані Мікрозналі: Знайдено С, 657; Н, 5/1; М, 16233. органічні екстракти сушили над сульфатом маг- СинеМзО» необхідно С, 85,87; Н, 5,13; М, 144695. нію і концентрували при пониженому тиску. Жов- пи нин те масло, що залишилось, розчиняли в метанолі "Продукт очищали за допомогою колонкової (100мл), додавали гідразин (5,3мл, 109ммоль) і флеш хроматографії на силікагелі використовую- реакцію перемішували при кімнатній температурі чи в якості елюенту етилацетат:пентан (10:90, в атмосфері азоту протягом 2 годин. Розчинник об'ємних). видаляли при пониженому тиску і залишок розчи- 2Продукт очищали за допомогою колонкової няли в диметилформаміді (50мл) при 0"С. Пові- флеш хроматографії на силікагелі використовую- льно додавали ацетилхлорид (5, 1мл, 72,0ммоль), чи в якості елюенту етилацетат:пентан (10:90 після чого порціями гідрид натрію (6095 дисперсія замінювали на 20:80, об'ємних). в маслі, 2,8г, 72,0ммоль). Реакцію перемішували Приготування 75 протягом 15 хвилин і додавали нас. розчин хло- 3-(1-Ацетил-3-(бромметил)-5-метил-1Н- риду амонію (50мл), і реакцію залишали нагріва- піразол-4-іл|окси)-5-фторбензонітрил тись до кімнатної температури. Суміш екстрагу- Е вали етилацетатом (3 (100мл) і об'єднані см органічні екстракти сушили над сульфатом маг- нію і концентрували при пониженому тиску одер- жуючи масло. Після відстоювання протягом 18 рей о годин, з масла утворювалась тверда речовина, 5-4 яку видаляли фільтруванням, промивали діети- М СН» ловим етером (5Омл) одержуючи вказану в заго- В, тп дане (3,507) як білу тверду речовину, Піразол з Приготування 71 (1,00г, З,6бммоль) «ням (абомгц, СОСІв): б-2,06 (с, ЗН), 2,37 розчиняли в тетрахлориді вуглецю (20мл) і ро (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 6,81 (д, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,04 чин дегазували бароотуючи азот протягом (д, 1Н) хвилин инімід Оу температурі: допавали М- ' ; о ромсукцинімід мг, 5,49ммоль) після чого

НРМО (терморозпилення); ту МН 273. о 2,2:-азобісізобутиронітрил (ЗОмг) і реакцію нагрі-

Мікроаналіз: Знайдено С, 61,62; Н, 4,44; М, о : 15,09. Сі4Н12МзО»Е необхідно С, 61,53; Н, 4,43; М, вали при 9572 протягом ! години. Реакцію охо- 3895 лоджували до кімнатної температури, концентру- ' Приготування 72-74 вали при пониженому тиску і очищали за

Згруповані сполуки загальної формули допомогою флеш хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту пен- й см тан'етилацетат (80:20, об'ємних) одержуючи вка- зану в заголовку сполуку (1,30 г) як блідо-жовте масло. рай о 'Н-ЯМР (400мгц, СОС»): 6-2,05 (с, ЗН), 2,69 -- м-4 (с, ЗН), 4,68 (с, 2Н), 6,89 (д, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,08 а сн (д, 1Н). но з НРМС (терморозпилення): т/2 (М-В/НУ| 272. одержували за способом подібним способу Мікроаналіз: Знайдено С, 45,08; Н, 3,14; М,

Приготування 71 використовуючи прийнятний 11,44. С14НіїВГИМзО»2Е-1,05Н2О необхідно С, 45,31; фенол як вихідний матеріал. Н, 3,56; М, 11,32905.

Приготування 76-78 (м, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н). п см Приготування 80

Ї Ї 3-(Амінометил)бензамід н. Мн, (е) - ря

М сн, о св,

Ве Нітрил з Приготування 79 (6,4г, 43, 8ммоль)

Одержання наступних згрупованих Приготу- суспендували в оцтовій кислоті (бОмл) і додавали вань загальної формули 1095 паладій на вугіллі (100мг). Реакцію гідрували в. см при тиску водню боОпсі при кімнатній температурі і перемішуванні протягом 18 годин. Залишався н, вихідний матеріал, тому додавали ще аліквоту о 1095 паладію на вугіллі (500мг) і методику повто- ран рювали. Реакційну суміш фільтрували крізь сем сн, Агросеї, промивали оцтовою кислотою і фільтрат і. концентрували при пониженому тиску. Залишок . і. азеотропували з толуолом і очищали за допомо- проводили за методикою подібною описаній в гою флеш хроматографії на силікагелі викорис-

Приготуванні 15 використовуючи прийнятний пі- товуючи В якості елюенту дихлорме- разоп як вихідний матеріал. тан:метанол:0,88 аміак (100:0:0 замінювали на в раготуваният о дгалітячиг дані 90:10:11 потім 85:15:1,5, об'ємних) одержуючи вка- (Вихідний матеріал поло зану в заголовку сполуку (5,3г) як безбарвне мас- ! приготування Мо) ло. 7672) СМ | Тал. 132-134 «0. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІзу: 5 - 2,06 (с, ЗН), ІН-ЯМР (400мгц, СОзО0): 6-3,83 (с, 2Н), 7,39 2,66 (с, ЗНУ, 4,67 (с, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,63 (с, 1Н). Мікроаналіз:

СЕН еф й необхідно С, 47,92; Н, 3,45; М, 14,9095. 773 КЕ ка "С. Н'ЯМР (400 Мгц, СОС 5 - 2,052, ЗН), 2-Хпор-1,3-дициклопропіл-1,3-пропандіон 2,35 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗНУ, 4,70 (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), що о

СіеНіоВИМ3О2»0,40Н2О необхідно С, 50,69; Н, 4,20; М, 11,8295. 7874) Н | Тлл. 120-124 «С. Я ЯМР (400 МГц, СОСІв): 6 « 2,05 (с, ЗН), а 0000 ШИМИ зриметилсилтклорид вом 130ммоль) пава пи тестя додавали до розчину броміду трет-бутиламонію пеобндо С. ох нВВк Масть (0,70г, 2,17ммоль) в ацетонітрилі (50мл) в атмо- 4 .. щ . ' сфері азоту при 0"С. Потім додавали 1,3-

До цієї реакції додавали ще аліквоту 2,2- дициклопропіл-пропан-1,З-діон (пос: азобісізобутиронітрилу (ЗОмг) і кип'ятили суміш УКО98155438) (6,62, 43 БММОЛЬ) в ацетонітрилі протягом ще 2 годин. . (15мл) після чого по краплям диметилсульфоксид

Продукт очищали за допомогою колонкової (9,25мл, 130ммоль), і реакцію залишали нагріва- флеш хроматографії на силікагелі використовую- тись до кімнатної температури протягом 4 годин. чи в якості елюенту градієнт розчинників етила- Суміш розводили водою (75Ммл), екстрагували цетат:пентан (0100 потім 2:98 лотім 5:95 потім діетиловим етером (3 (З5мл) і об'єднані органічні 10:90 потім 15:85 потім 30:70, об'ємних). Й екстракти сушили над сульфатом магнію і конце-

Продукт очищали за допомогою колонкової нтрували при пониженому тиску. Залишок очи- флеш хроматографії на силікагелі використовую- щали за допомогою флеш хроматографії на силі- чи в якості елюенту етипацетат:пентан (10:90 кагелі використовуючи в якості елюенту замінювали на 20:80, об'ємних). пентан:дієтиловий етер (95:5, об'ємних) одержу-

Приготування 79 ючи вказану в заголовку сполуку (3,76г) як масло,

З-Ціанобензамід яке було 80:20 сумішшю форму енол'кето. см ТН-ЯМР (400мгц, СОС»): 6-1,02 (м, 4Н), 1,17 (м, 4Н), 2,24 (м, 0,2Н), 2,39 (м, 0,8Н), 5,05(с, 0,2Н), 16,34 (с, 0,8Н).

Мікроаналіз: Знайдено С, 57,59; Н, 5,89. о Мн СеНиСО»:0,02СНесСі» необхідно С, 57,92; Н, 5,94. 0,88 Розчин аміаку (ЗОмл) повільно додавали Приготування 82 до розчину З-ціанобензоїлхлориду / (10Гг, 5-(2-Циклопропіл-1-(циклопропілкарбоніл)-2- 60,3ммоль) в дихлорметані (100мл) при 0"С в оксоетокси|ізофталонітрил атмосфері азоту і реакцію перемішували протя- гом 20 хвилин. Суміш фільтрували і тверду речо- вину промивали водою (50мл) потім діетиловим етером (50Омл), азеотропували з толуолом і су- шили у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку (9г) як білу тверду речовину.

ТН-ЯМР (400мгц, СОС»): 6-7,62 (м, 1Н), 7,86

Карбонат цезію (1,97г, 6,06бммоль) додавали до розчину, що перемішується, фенолу з Приго- (200мл) і порціями в атмосфері азоту при 0" тування 39 (0,865г, 6,00ммоль) в ацетоні (24мл) в додавали карбонілдіімідазол (22,4г, 138ммоль). атмосфері азоту при кип'ятінні із зворотнім холо- Цю суміш перемішували протягом 1,5 годин і ма- дильником. Після перемішування протягом 5 гнієву сіль одержану вище додавали як розчин в хвилин, додавали дикетон з Приготування 81 диметилформаміді (10Омл) при 0"С. Реакцію за- (1,12г, 6,00ммоль) в ацетоні (бмл) і реакцію пе- лишали перемішуватись при кімнатній темпера- ремішували протягом 4 годин. Після охолоджен- турі протягом 92 годин і суміш виливали у 2М ня суміш розводили водою (25мл) і ацетон вида- водну хлорводневу кислоту (85мл), потім розво- ляли при пониженому тиску. Водну фазу дили водою (17Омл). Суміш екстрагували діети- підкислювали 2М водною хлорводневою кисло- ловим етером (6 (200мл) і об'єднані органічні екс- тою, екстрагували дихлорметаном (5Омл) і орга- тракти промивали насиченим водним розчином нічну фазу сушили над сульфатом магнію і кон- хлориду натрію (3х200мл), сушили над сульфа- центрували при пониженому тиску. Залишок том магнію і концентрували при пониженому тис- очищали за допомогою флеш хроматографії на ку. Оранжеве масло, що залишилось, очищали за силікагелі використовуючи в якості елюенту гра- допомогою флеш хроматографії на силікагелі дієнт розчинників пентан'етилацетат (95:5 замі- використовуючи в якості елюенту пен- нювали на 90:10 потім 80:20, об'ємних) одержую- тан:діетиловий етер (100:0 замінювали на 90:10, чи вказану в заголовку сполуку (1,03г) як білу потім 80:20, об'ємних) одержуючи вказану в заго- тверду речовину, яка існувала як енольний тау- ловку сполуку (7,39г) як жовте масло. томер, Тпл. 135-137". ІН-ЯМР (40омгц, СОСІз): 6-0,83-0,95 (м, 2Н),

ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз»): 6-0,93 (м, 4Н), 1,19 1,06-1,10 (м, 2Н), 1,54-1,63 (м, 1Н), 2,00 (с, ЗН). (м, 4Н), 1,74 (м, 2Н), 7,53 (с, 2Н), 15,25 (с, 1Н). НРМС (електророзпилення): т/2 (ММа"| 149.

НРМС (електророзпилення): т/2 (М-Н"У) 293. Приготування 85

Мікроаналіз: Знайдено С, 69,18; Н, 4,82; М, 2-Хлор-1 -циклопропіл-1,3-бутандіон 9,35. С17Н14М2Оз необхідно С, 69,38; Н, 4,79; М, 9,529.

Приготування 83 АК 3-Оксобутанова кислота а о Триметилсилілхлорид (18,9мл, 174ммоль)

ХУ додавали до розчину броміду трет-бутиламонію не он (932мг, 2,89ммоль) в сухому ацетонітрилі (50мл)

Гідроксид натрію (37,9г, 0,947моль) розчиня- в атмосфері азоту при кімнатній температурі і ли у воді (770мл) і додавали до розчину метило- суміш охолоджували до 0'С. Потім додавали ди- вого естеру 3-оксо-бутанової кислоти (100Гг, кетон з Приготування 84 (7,3г, 57,9ммоль) в аце- 0,86б1моль) при кімнатній температурі протягом тонітрилі (Збмл) після чого по краплям додавали хвилин. Реакцію перемішували протягом 18 сухий диметилсульфоксид (12,3мл, 174ммоль). годин, гасили сульфатом амонію (700г) і повільно Реакцію перемішували при 07С протягом 1,5 го- підкислювали розчином концентрованої хлорвод- дин і суміш розводили водою (500мл), екстрагу- невої кислоти (21,5мл) у воді (250мл) охолодже- вали діетиловим етером (2х200мл і 100мл) і об'є- ній льодом. Реакційну суміш екстрагували діети- днані органічні екстракти сушили над сульфатом ловим етером (6 (200мл) і об'єднані органічні магнію Ії концентрували при пониженому тиску. екстракти сушили над сульфатом магнію і конце- Масло, що залишилось, очищали за допомогою нтрували при пониженому тиску одержуючи вка- флеш хроматографії на силікагелі використовую- зану в заголовку сполуку (58,2г) як блідо-жовте чи в якості елюенту пентандієетиловий етер (100:0 масло, яке було сумішшю таутомерів кето:енол. замінювали на 95:5, потім 90:10, об'ємних) одер-

ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-2,00 (с, ЗН-енол), жуючи вказану в заголовку сполуку (5,76г) як без- 2,30 (с, ЗН-кето), 3,51 (с, 2Н-кето), 5,02 (с, 1Н- барвне масло. енол). ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз): б-0,99-1,08 (м, 2Н),

Приготування 84 1,15-1,20 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 2,38-2,46 (м 1). 1-Циклопропіл-1,3-бутандіон НРМС (електророзпилення): т/2 (М-Н"У) 159.

Приготування 86 3-П-(Циклопропілкарбоніл)-2-оксопропокси|- не 5-метилбензонітрил

Магній (3,04г, 125ммоль) суспендували в ме- танолі (145мл) нагрівали із зворотнім холодиль- не ником при перемішуванні в атмосфері азоту про- ну в; тягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури і по краплям додавали охолоджений розчин В-кетокислоти з Приготування 83 (25,5Гг, 250ммоль) в метанолі (25мл). Реакцію перемішу- Карбонат цезію (2,45Гг, 8,30ммоль) і фенол з вали протягом 1 години при кімнатній температу- Приготування 42 (1Г, 7,50ммоль) додавали до рії розчинник видаляли при пониженому тиску розчину, що перемішується, дикетону з Приготу- одержуючи магнієву сіль кислоти. В той же час, вання 85 (1,3г, 8,30ммоль) в ацетоні (44мл) в ат- циклопропанкарбонову киспоту (9,91мл, мосфері азоту при 60"С і реакцію перемішували 125ммМоль) розчиняли в диметилформаміді протягом 5 годин. Після охолодження суміш га-

сили водою і ацетон видаляли при пониженому Приготування 89 тиску. Водну фазу підкислювали 1М водною хло- З,5-Діетил-4-ІЗ-фтор-5-(1Н-піразол-1- рводневою кислотою, екстрагували етилацета- ілуфенокси|-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2- том і органічну фазу сушили над сульфатом маг- ілокси)етил|-1Н-піразол нію і концентрували при пониженому тиску. ем

Залишок очищали за допомогою флеш хроматог- «і рафії на силікагелі використовуючи в якості елю- й енту пентан:етилацетат (85:15, об'ємних) одер- с жуючи вказану в заголовку сполуку (1,03г) як й блідо-червону тверду речовину. о -й

ТН-ЯМР (400мгц, СОС»): 6-0,85 (м, 2Н), 1,12 ХМ о (м, 2Н), 1,86 (м, 1Н), 1,94 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН), 6,99 м (м, 2Н), 7,10 (с, 1Н). сн.

НРМС (електророзпилення) т/з2 (М-Н"У| 256.

Приготування 87 й Карбонат цезію (538мг, 1,65ммоль) додавали пет Ал 000 ло рогмну пірезолу (том, 1 воммоль) в сорому

Е диметилсульфоксиді (2мл) в атмосфері азоту при

Е кімнатній температурі і реакцію перемішували протягом 15 хвилин. Потім додавали арилдифто- сн. рид з Приготування 87 (57Омг, 1,50ммоль) в су- о. - хому диметилсульфоксиді (2мл) і реакцію нагрі- щ о вали при 100"С протягом 18 годин. Після

М охолодження до кімнатної температури реакцію сн. ід розводили водою (20мл) і екстрагували діетило- вим етером (2 (20мл). Органічну фазу промивали п-Толуолсульфонову кислоту (Звомг насиченим водним розчином хлориду натрію 1,89ммоль) додавали до розчину спирту з Прик- (1Омл), сушили над сульфатом магнію, концент- ладу 38 (5,6г, 18,9ммоль) і дигідропірану (8,62мл рували при пониженому тиску. Залишалась деяка на й м що кількість вихідного матеріалу, тому залишок роз- 94,5ммоль) в дихлорметані (75мл) при кімнатній чиняли в диметилсульфоксиді (12мл), додавали температурі в атмосфері азоту. Реакцію перемі- піразол (510мг, 7,50ммоль) після чого карбонат шували протягом 2 годин, розводили діетиловим цезію (2,5г 7 бвммоль) Ї реакцію нагрівали при етером (100бмл) і промивали змішаним водним 100"С протягом 18 годин. Після охолодження до кпориду натрію бом; пах вівнни воднии рози кімнатної температури реакцію розводили водою чин бікарбонату натрію (зомл); Водну фазу єкт 0 фа протиали насиченим зодним рагували діетиловим етером (2хбОмл) і об'єднані розчином хлориду натрію (10мл), сушили над органічні екстракти сушили над сульфатом маг сульфатом магнію, концентрували при пониже- нію, концентрували при пониженому тиску і за- ному тиску і залишок очищали за допомогою лишок очищали за допомогою флеш хроматог флеш хроматографії на силікагелі використовую- рафії на силікагелі використовуючи В ' якості чи в якості елюенту градієнт розчинників дихлор- елюенту дихпорметан:метанол (98:2, об'ємних) метан:метанол (100:0 замінювали на 964, об'єм- одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,31г) як них). Одержували дві фракції, перша з яких була масло. ' вшНе . 1. к- окремим продуктом (менш полярний) і інша суміш (м в) 240 о о вБ(к он) Куй їй тн) ув2 два продукти. Другу фракцію очищали по новій (м, 1н), 373 (м Ін) 4 05 (м 1н) 416 (т 2н), 4 50 використовуючи в якості елюенту дихлорме- 1), в 39 (м зн). ' ' шу ' ші тан:ацетонітрил (93:7 замінювали на 90:10, об'є- (с, НРМС ' й « т/х ІМНЯ З81 мних) одержуючи більш полярний продукт. й (терморозпилення); туг І й І в. Менш полярний продукт-Приготування 88

Мікроаналіз: Знайдено С, 62,16; Н, 6,92; М, (254М) 7,16. СгоНовМ2Оз.0,09СНосСіІ» необхідно С, 62,18; 'Н-ЯМР (400мгц, СОСІв); 6-1,11 (м, 6Н), 1,50

Н, 6,80; М, 7.22. (м, 6Н), 2,46 (к, 2Н), 2,58 (к, 2Н), 3,43 (м, 1Н), 3,64

Приготування 88 | (м, НУ, 3,75 (м, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 4,50 о 48,5-Ди(1 Нпіразол-1 ілуфенокси) 3,5- (с, 1Н), 6,42 (с, 2Н), 7,15 (с, 2Н), 7,67 (с, ЗН), 7,90 діетил-1-|(2-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)етилі|- (с, 2Н). 1Н-піразол НРМС (електророзпилення): т/7 (МН) 477, с - ІММа"І 499.

Ул З ВРМС: (МН) Знайдено 477,2612.. СовНззМвОз м необхідно 477,2609. го; сн, Більш полярний продукт - Приготування 89 о. (37,7мг) - ТН-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-1,11 (м, 6Н), 1,46 - М о (м, 6Н), 2,43 (к, 2Н), 2,57 (к, 2Н), 3,43 (м, 1Н), 3,64 б (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,51 сн, (с, 1Н), 6,42 (м, 2Н), 7,07 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,82 - (с, 1Н).

НРМС (терморозпилення): т/2 (МН) 429. Б-іл|оцтова кислота

Приготування 90 с а 3-((3,5-Діетил-1-І(І2-(тетрагідро-2Н-піран-2- фі ілокси)етил|-1Н-піразол-4-ілюкси)-5- метоксибензонітрил б он сн, сля не СМ -. ИН не"

Піразол Прикладу 208 (400мг, 1,41ммоль)

У перемішували при 110"С протягом 14 годин в сем ХМ в концентрованій хлорводневій кислоті (20мл). Су- о міш охолоджували до кімнатної температури і

На ( у; розчинник видаляли при пониженому тиску оде- ржуючи жовту тверду речовину. Тверду речовину

Метоксид натрію (2595 ваг./об. в метанол, розчиняли в дихлорметані (50мл) і 1М водній 23Омкл, 1,00ммоль) додавали по краплям до роз- хлор водневій кислоті (5О0мл) і органічний шар чину арилфториду з Приготування 63 (387мгГ, відокремлювали. Органічну частину промивали 1,00ммоль) і диметилформаміду (5мл) при кімна- 1М водною хлорводневою кислотою (50мл), су- тній температурі в атмосфері азоту. Реакцію пе- шили над сульфатом магнію, фільтрували і роз- ремішували протягом 5 годин, розводили водою чинник видаляли при пониженому тиску одержу- (10мл) і екстрагували діетиловим етером (50мл). ючи вказану в заголовку сполуку (400мг) як блідо- органічну фазу сушили над сульфатом магнію, жовту тверду речовину, Тпл. 156-15870. концентрували при пониженому тиску і залишок 'Н ЯМР (400мгц, СОзО0): 6-2,02 (с, ЗН), 4,89 очищали за допомогою флеш хроматографії на (с, 2Н), 6,82 (с, 2Н), 7,02 (с, 1Н). силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- НРМС (терморозпилення): т/2 МН") 303. лорметан:метанол (97:3, об'ємних) одержуючи Мікроаналіз: Знайдено С, 47,50; Н, 3,50; М, вказану в заголовку сполуку (400мг) як масло. 9,46. Сі2НіоСіаМ2Оз необхідно С, 47,86; Н, 3,35; М,

ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз»): 6-1,09 (м, 6Н), 1,49 9,300. (м, 6Н), 2,41 (к, 2Н), 2,55 (к, 2Н), 3,46 (м, 1Н), 3,66 Приготування 93 (м, 1Н), 3,77 (м'кс, 4Н), 4,07 (м, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 3-((3,5-Діетил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2- 4,52 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н),6,77(с, 1Н). ілокси)етил|-1Н-піразол-4-ілюкси)-5-

НРМС (терморозпилення): т/г2 (МН) 400. (метилсульфаніл)бензонітрил

Мікроаналіз: Знайдено С, 65,59; Н, 7,32: М, нас см 10,42... СгоНгоМзО4.0,04СН2Сі» необхідно С, 65,71

ІН, 7,28; М, 104395. з

Приготування 91 о. - 3-(1-Ацетил-З-метил-2-оксобутокси)-5- метилбензонітрил се М о о з

Ньс. о с, Тіометоксид натрію (180мг, 2ммоль) додава- ли до розчину, що перемішується, арилфториду з

Приготування 63 (774мг, 2,00ммоль) в диме- см тилформаміді (1Омл) при кімнатній температурі в

Карбонат цезію (1,50г, 4,61ммоль) і фенол з атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували

Приготування 42 (609мг, 4,61ммоль) додавали до протягом 5 годин і потім нагрівали при 10070 про- розчину, що перемішується, дикетону з Приготу- тягом 18 годин. Додавали другу порцію тіоме- вання 23 (750мг, 4,61ммоль) в ацетоні (2Змл) в токсиду натрію (З0мг, Тммоль) і реакційну суміш атмосфері азоту при 502С і реакцію перемішува- нагрівали при 10072 протягом ще 5 годин. Після ли протягом З годин. Після охолодження суміш охоподження до кімнатної температури суміш гасили водою (10мл) і ацетон видаляли при по- розводили водою (1О0мл) і екстрагували діетило- ниженому тиску. Водну фазу екстрагували дих- вим етером (2х50мл). Органічну фазу сушили над лорметаном (4 (25мл) і об'єднані органічні екст- сульфатом магнію, концентрували при пониже- ракти сушили над сульфатом магнію і ному тиску і залишок очищали за допомогою концентрували при пониженому тиску. Залишок флеш хроматографії на силікагелі використовую- очищали за допомогою флеш хроматографії на чи в якості елюенту дихлорметан:метанол (97:3, силікагелі використовуючи в якості елюенту пен- об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу- тан:гетилацетат (90:10, об'ємних) одержуючи вка- ку (700мг) як масло. зану в заголовку сполуку (544мгГ). "Н-ЯМР (400мгуц, СОСІз): 6-1,14 (м, 6Н), 1,52 "Н-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-1,10 (м, 6Н), 209 (м, 6Н), 2,44 (к, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,59 (к, ЗН), 3,50 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,69 (м, МН), 7,00 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 4,10 (м, тн), (с2н),7,19(с, 1Н). 4,23 (м, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 7,01 (с,

НРМС (терморозпилення): т/2 (ММНАЧ| 277. 1Н),7,09 (с, 1Н).

Приготування 92 НРМО (ХІ;Тя): т/г ІМНЯ 416.

І4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-метил-1 Н-піразол-

Приготування 94 97 (63) СНеСНоОСН; | "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): 6 ж 1,10 (м, 6Н), 1,50 (м, 3-13,5-Детил-142-(тетратідро-2н-пірано- п нин ілокси)етил|-1Н-піразол-4-ілюкси-5-(2- 2н), 4,52 (с, 1Н), 6,70 (с, 2Н), 6,79 (с, 18). НРМС (диметиламіно)етокси|бензонітрил о спактророзпилення) пит 465 (МИ" БРМЄ: МН че щі см сн, Приготування 98 ой 5-Метил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2- й -3- -1н- -А- рен поксм)еттм З-(трифторметил)-1Н-піразол-4-ол "о з т о

До розчину, що перемішується, /-М,М- ве зі М диметилетаноламіну (ЗЗмкл, 0,8З3ммоль) в диме- з й тилформаміді (2мл) додавали гідрид натрію (Збмг о До розчину, що перемішується, 1-(2- боваг.95 дисперсії в маслі, 0,90ммоль). Через 10 гідроксиетил)-5-метил-З-(трифторметил)-1 Н- хвилин додавали розчин арилфториду з Приготу- піразол-4-олу (60Омг, 2,8вммоль; Кепкум Нококи- вання 63 (291мг, 0,75ммоль) в диметилформаміді Авапі Сагави Кодуо Сіміви Зпогеїкаї, 1988, (2мл) і реакційну суміш перемішували при кімнат- 51,139-49) в дихлорметані (1Омл) і етилацетаті ній температурі протягом 18 годин. Суміш розво- (4мл) додавали пара-толуолсульфонову кислоту дили 1095 водним розчином карбонату калію (27мг, О0,14ммоль) після чого 3,4-дигідро-2Н-піран (12мл) і екстрагували діетиловим етером (2 (з40мкп, З,7ммоль). Реакційну суміш перемішу- (7мл). Об'єднані органічні компоненти сушили вали при кімнатній температурі протягом З годин і над сульфатом магнію і концентрували при по- потім концентрували при пониженому тиску. Не- ниженому тиску. Неочищений продукт суміш очищений продукт очищали за допомогою флеш очищали за допомогою флеш хроматографії на хроматографії на силікагелі використовуючи. в силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- якості елюенту пентан:етилацетат (60:40, об'єм- лорметан:метанол (градієнт від 99:1 до 90:10, них) одержуючи вказану в заголовку сполуку об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу- (560мо як білу тверду речовину. ку (180мг) як масло. Н-ЯМР (40Омгц, СОСІз): 0-1,60 (м, 6Н), 2,23 "Н-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-1,09 (м, 6Н), 1,50 (с, ЗН), 3,44 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,72 (М, 1Н), (м, вн), 2,39 (к, 2н), 2,47 (с, вн), 2,55 (к, 2н), 2,87 4,04 (м, 1Н), 418 (м, 2Н), 4,50 (широкий с, 1нН). (м, 2н), 3,47 (м, 1н), 3,67 (м, 1н), 3,78 (м, 19), НРМО (електророзпилення): т/: ІМ-НУ 293. 4,05 (М, 1Н), 4,17 (м, 4Н), 4,52 (м, 1Н), 6,70 (С,2Н), Приготування 99 6,79 (сн). | "З-Фтор-5-(о-метил-1 -(2-«тетрагідро-2Н-

НРМС (електророзпилення): т/г (МНУ) 457. піран-2-ілокси)етилі-3-(трифторметил)-1Н-

ВРМС: |МНУ| 457,2810.. СовНзтМаОх необхідно піразол-а-іл|окси)бензонітрил 457,2810. й

Приготування 95-97

Одержання наступних згрупованих Приготу- ра /; вань загальної формули м о

Шк й форму св де

До розчину, що перемішується, піразолу сн, (214мг, 0,7Зммоль) з Приготування 98 в диме- -й тилформаміді (0,7мл) додавали 3,5- -м ХМ в дифторбензонітрил (З04мг, 2,2ммоль) і карбонат св, 73 калію (З04мг, 2,2ммоль). Реакційну суміш нагрі- вали при 907"С протягом 7 годин. Після охоло- проводили за способом подібним способу дження до кімнатної температури додавали на-

Приготування 94 використовуючи прийнятний сичений водний розчин хлориду натрію (20мл) і спирт як вихідний матеріал. суміш екстрагували етилацетатом (20мл). Орга-

Гтонрян Ткняннянт нічний компонент відокремлювали, промивали 1 «Вахіднний катеднят 7 ; : насиченим водним розчином хлориду натрію

МЛН тенти Зурвтн В Ак К У ВВ (20мл), сушили над сульфатом магнію і концент-

МБ меленнх зняв зн зяя тм одеса рували при пониженому тиску. Неочищений про- чні, ЗЖв ж «Но, КВ Ж, ЧК, доб їн, ЯН Ат дукт очищали за допомогою флеш хроматографії і ТЕНУ Я ст, ЗНМ б іс, ЗНУ, то ів, янв сх на силікагелі використовуючи в якості елюенту і : |зну МРМКІ фелектропохтизєчкях зп ІН) Фа Я пентан:етилацетат (80:20, об'ємних) одержуючи : | ! мом яЕан СмМин» небу: вказану в заголовку сполуку (267мг) як безбарвне шик ши НЕК Бора Ж масло;

Івнх, що, щ жа. їх, ЯН), З, їм, Ну 35 їм, 1ІН-ЯМР (400мгц, СОС»): 6-1,61 (м, бН), 2,18 тн зво, ЯН, аа ік. ЗР, яв їх, ЗНО, АВ (в, (с, ЗН), 3,48 (м, 1Н), 3,64 (м, 1), 3,75 (м, 1),

ВН яла ж ЗК, Ба дню є. ТНБ? 4,30 (т, 2Н), 4,50 (широкий с, 1Н), 6,85 (д, 1Н),

В знані я; ТН), тя б ЗНК ба ве ЗК НРМО 6,94 (с, 1Н), 7,05 (д, 1Н). ' Н З іяпестророзпипенвняу: пух Зде КК ЯМ: ІМ ! | фмвонь оіну мис несббкіднь ЗеЗоні, І НРМС (електророзпилення): т/2 (М-НЯ| 412.

КОМ ТМ А АКА А ня Приготування 100

З-Ціано-5-|(3,5-діетил-1-(2-((2- товуючи в якості елюенту дихлорметан:метанол метоксиетокси)метокси|етил)-1 Н-піразол-4- (100:0, 99:1, потім 98:2, об'ємних) одержуючи іл)окси|бензамід вказану в заголовку сполуку (2,67г) як білу тверду речовину. м см | "Н-ЯМР (400мгц, СОСІв): б-1,15 (т, ЗН), 1,19 й (т, ЗН), 2,43 (к, 2Н), 2,72 (с, ЗН), 3,85 (к.2Н), 7,38 сн, о-- (с, 2Н), 7,81 (с, 1Н). б / сн, НРМС (електророзпилення): т/2 331 (МАМ). - Приготування 102 чад 5-Ц1-Ацетил-3-(1-брометил)-5-етил-1Н- , , піразол-4-іл|окси)ізофталонітрил

До розчину, що перемішується, піразолу з м см

Прикладу 261 (193мг, 0,49ммоль) в тетрагідро- фурані (2мл) додавали 2М водний розчин гідрок- сиду натрію (8,7мкл, 0,49ммоль) і реакційну суміш СН, нагрівали при 65"С протягом 24 годин. Після охо- о ве (ві лодження до кімнатної температури додавали - другу порцію 2М розчину гідроксиду натрію не зе сн, (8,7мкл, 0,49ммоль) і суміш нагрівали при 6570 протягом 24 годин. Додавали ЄМ водний розчин Ве й гідроксиду натрію (100мкл) і суміш нагрівали при Розчин піразолу з Приготування 101 (881мг, 652С протягом 24 годин. Реакційну суміш концен- 2,8бммоль) в тетрахлориді вуглецю (12мл) дега- трували при пониженому тиску, розводили водою зували барботуючи потік азоту крізь розчин про- (75мл), нейтралізували до і рН7 використовуючи тягом 20 хвилин. Додавали М-бромсукцинімід 2М розчин водної хлорводневої кислоти і екстра- (763мг, 4,28ммоль) після чого ДІВМ (ЗОмг) і реак- гували дихлорметаном (2х25мл). Об'єднані орга- ціину суміш нагрівали при 857с протягом 4 годин. нічні компоненти сушили над сульфатом магнію і Після охолодження до кімнатної температури концентрували при пониженому тиску одержуючи суміш концентрували при пониженому тиску а неочищений продукт, який очищали за допомо- залишок очищали за допомогою флеш хроматог гою флеш хроматографії на силікагелі викорис- рафії на силікагелі використовуючи в якості елю- товуючи в якості елюенту дихлорметан:метанол енту пентан:єтилацетат (градієнт від 1000 до (100:0, 98:2, 96,5:3,5 потім 95:5, об'ємних) одер- 67:33, об'ємних) одержуючи вказану в заголовку и дулайихм в за, в Й сполуку (348мг) як безбарвне масло. барене масло. в заголовку сполуку (бомг) як без "Н-ЯМР (400мгц, СОСІ»): 6-1,10 (т, ЗН), 2,00

ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз»): 6-1,10 (м, 6Н), 2,40 (д, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 2,80 (м, 2Н), 4,95 (к, 1Н), 7,42 (к, 2Н), 2,55 (к, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 3,50 (к, 2Н), 3,59 (с.2Н), 7,60 (С.1Н). | й (к, 2Н), 3,94 (к, 2Н), 4,20 (к, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 7,30 НРМС (електророзпилення): т/2 283 (МН. (с, 1НУ, 7,59 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н). Приготування 103

Приготування 101 5-(Ц5-Етил-3-(1-гідроксиетил)-1-|2-(тетрагідро- 5-(1-Ацетил-3,5-діетил-1Н-піразол-4-іл). - ок- 2Н-піран-2 ілокси)етилі 7 Н-піразол-я- си|зофталонітрил ілюкси)ізофталонітрил см Мо. си ) сн, | сна о. що (Фі сн о,

Тх ль Ну -и М

До розчину, що перемішується, піразолу з он й й

Прикладу 122 (3,0г, 11,Зммоль) в диметилфор- До розчину, що перемішується, піразолу з маміді (45мл) при 02С додавали ацетилхлорид Прикладу 263 (197мг, 0,70ммоль) в диметилфор- (1,2мл, 17,0ммоль), після чого порціями гідрид маміді (Змл) при 0'С додавали /2-(2- натрію (678мг бОваг.обс дисперсія в маслі, брометокси)тетрагідро-2Н-піран о (По5мкл, 17,0ммоль). Охолоджувальну баню видаляли і 0,7Оммоль) після чого гідрид натрію (З1мг, реакційну суміш перемішували при кімнатній те- 0,77ммоль). Через 15 хвилин охолоджувальну мпературі протягом 40 хвилин. Реакцію гасили баню видаляли і суміш перемішували при кімнат- додаючи насичений водний розчин хлориду амо- ній температурі протягом 60 годин. Реакційну нію (4мл) і концентрували при пониженому тиску суміш гасили додаючи насичений водний розчин одержуючи оранжевий залишок. Цей матеріал хлориду амонію (0,5мл) і потім концентрували розділяли між етилацетатом (200мл) і водою при пониженому тиску. Неочищений продукт (200мл). Органічний компонент промивали водою очищали за допомогою флеш хроматографії на (100мл), насиченим водним розчином хлориду силікагелі використовуючи в якості елюенту дих- натрію (75мл) і потім сушили над сульфатом маг- лорметан:метанол (градієнт від 100:0 до 95:5, нію і потім концентрували при пониженому тиску. об'ємних) одержуючи вказану в заголовку сполу-

Неочищений продукт суміш очищали за допомо- ку (в4мг) як білу піну, яка перетворювалась у ма- гою флеш хроматографії на силікагелі викорис- сло при стоянні. "Н-ЯМР (400мгц, СОСІв): 6-1,11 (т, ЗН), 1,45

(д, ЗН), 1,65 (м, 6Н), 2,59 (к, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 3,70 хроматографії на силікагелі використовуючи в (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 4,25 (т, 2Н), 4,56 якості елюенту дихлорметан:метанол (градієнт (м, 1Н), 4,76 (м, 1), 7,40 (с, 2Н), 7,55 (с, 1Н). від 100:0 до 90:10, об'ємних) одержуючи вказану

НРМС (електророзпилення): т/2 411 (МНЯ. в заголовку сполуку (259мг) як безбарвне масло.

Приготування 104 ІН-ЯМР (400мгц, СОС»): б-1,14 (м, 6Н), 2,46

З-Ціано-5-(3,5-діетил-1-(2-((2- (Кк, 2Н), 2,59 (к, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,53 (к, 2Н), 3,59 метоксиетокси)метокси|етил)-1 Н-піразол-4- (Кк, 2Н), 3,95 (к, 2Н), 4,29 (к, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 7,34 іл)окси|-М'-гідроксибензолкарбоксімідамід (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н). но. м НРМСО (ХІАТ): т/:2 532 (МН) ск Приготування 106-108 нм Одержання наступних згрупованих Приготу- сн, вань загальної формули . о--сн, о-- 9 -8- її -4 см о нс. ех й ; сн; о--сн,

До розчину, що перемішується, піразолу з о /

Прикладу 261 (1,5г, 3,7бммоль) в етанолі (7,5мл) я с додавали розчин карбонату натрію (200мг, й хх. 1,88ммоль) і гідро хлориду гідроксиламіну (262мг, проводили за способом подібним способу 3З,7бммоль) у воді (7,5мл). Після перемішування Приготування 105 використовуючи прийнятний протягом 5 годин при кімнатній температурі реак- хлорид кислоти як ацилюючий агент замість три- ційну суміш концентрували при пониженому тиску фтороцтового ангідриду. і залишок розділяли між дихлорметаном (50мл) і водою (40мл). Водну фазу відокремлювали і екс- Песня КІ 0 Янка трагували дихлорметаном (ЗОмл). Органічні ком- "Н'ЯМР (200 Мгц, СОСЬХ 5 - 1.14 (м, 6), гав (к, 2Н), 2.58 (к, поненти об'єднували, сушили над сульфатом 2Н), 2,67 (с, ЗН), 3,39 (с, ЗНУ, 3,55 (к, 2Н), 3,59 (к, 2Н), 3,95 (к, 2Н), магнію і концентрували при пониженому тиску. емо еектокнилнн т теме ня Міссвнять

Неочищений продукт суміш очищали за допомо- Знайдено С, БОЇ; Н, 627; М, 15,38. Семи» я 02НЮ гою флеш хроматографії на силікагелі викорис- необхідно С, 59,94; Н, 6,476; М, 151996. товуючи в якості елюенту дихлорметан:метанол 107 ЕГІ'Н'ЯМР (400 Мгц, СОСЬХ 5 - 144 (м, ОН), 1,44 (т, ЗН), 2,45 (Кк (градієнт від 100:0 до 96:4, об'ємних) одержуючи 2Н). 2,48 (к, 2Н), 2.98 (к, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,53 (к, 2Н), 3,59 (к, 2Н), (с, 1Н). НРМС (електророзпилення): т/: 492 (М я Ма"; не масло. хи 108 "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 - 1711 (м, 6Н), 1,49 (д, ОН), 2,44 (к, "Н-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-1,11 (м, 6Н), 2,42 2Н), 2,49 (к, 2Н), 3,30 (септ, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 3,54 (м, 2Н), 3,59 (м, (Кк, 2Н), 2,58 (к, 2Н), 3,41 (с, ЗН), 3,59 (м, 4Н), 3,95 2Н), 3,95 (т, 2Н), 4,23 (т, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 7,83 (м, (т, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,77 (широкий с, 1Н), 8,02 (м, 1Н). НРМС (електророзпилення): пух 506 (М -- Ма") 2Н), 7,38 (м, 1Н), 7,49 (м, 2Н). | раковнани пане - неви 6,76; М, 14,62... СоНазімеОв

НРМС (електророзпилення): т/з2 432 (МН. ее пт т

Мікроаналіз: Знайдено С, 57,50; Н, 6,71; М, 16,01. Сг/НгвМаОл-0,4Н2О необхідно С, 57,50; Н, Приготування 109 6,85; М, 15,9695. Етил з-(Ктрет-

Приготування 105 бутоксикарбоніл)аміно|метил)нікотинат 3-(3,5-Діетил-1-(2-(2- з метоксиетокси)метокси|етил)-1 Н-піразол-4- с ра іл)окси|-5-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадіазол-3- о Ї о іл|Ібсензонітрил 2 се-, Й ст | До розчину, що перемішується, етил 5- й М ціанонікотинату (3,0г, 17,0ммоль; Аппаієп Оег

Спетіє, 1959, 621, 106-136) в етанолі (200мл) св о-он, додавали концентровану хлорводневу кислоту - | ї- (З4мл) після чого 590 паладій на вугіллі (З30Омг). ни ге ЧО ДН Реакційну суміш перемішували при кімнатній те- й й мпературі в атмосфері водню (5Опсі) протягом 18

До розчину, що перемішується, амідоксиму з годин. Реакційну суміш фільтрували крізь

Приготування 104 (300мг, 0,7Оммоль) в піридині Агросе!Ф і концентрували при пониженому тиску

Змл) одавали трифтороцтовий ангідрид в й т викл ловзммоль) рисфто перемішування при Неочищений продукт очищали за допомогою

Я ноші : р У пр флеш хроматографії на силікагелі використовую- кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну чи в якості елюенту дихлорметан:метанол:0,880 суміш нагрівали при 110 С протягом 18 годин. аміак (градієнт від 95:5:0,5 до 85:5:1,5, об'ємних)

Після охоподження до Кімнатної температури одержуючи проміжний амін (2,1 г) як жовте мас- суміш концентрували при пониженому тиску І лянисту тверду речовину. Цей матеріал (21г залишок розділяли між 2М водним розчином Не) 11,7ммоль) суспендували в дихлорметані (22мл), (бмл) і дихлорметаном (бмл). Органічну фазу додавали триетиламін (1,8мл, 13,0ммоль) після відокремлювали і концентрували при пониженому чого ди-трет-бутил дикарбонат (2 Ваг 13ММОЛЬь). тиску. Залишок очищали за допомогою флеш Через 48 годин реакційну суміш розводили дих-

лорметаном (5Омл) і промивали водою (50мл). 7,5 (широкий с), 7,59 (широкий с), 8,14 (широкий

Органічний компонент сушили над сульфатом с), 8,31 (м, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,90 (м, 1Н). магнію і концентрували при пониженому тиску і НРМС (електророзпилення): т/2 152 (МН") потім очищали за допомогою флеш хроматогра- ВРМС: ІМНЯ 152,0819. С7НіоМзО необхідно фії на силікагелі використовуючи в якості елюен- 152,0818 ту дихлорметан:метанол:0,88 аміак (градієнт від Приготування 112 100:0:0 до 95:5:0,5, об'ємних) одержуючи вказану Етил 2-(трет- в заголовку сполуку (2,0г) як жовте масло. бутоксикарбоніл)аміно|метил)уізонікотинат 1ТН-ЯМР (400мгц, СОСІ»з): б-1,40 (м, 12Н), 4,42 ОО лОН, (м, 4Н), 8,22 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н).

НРМО (ХІАТ): т/2 279 (М-НУ) ся

Приготування 110 5-((трет- 4 Бу щі

Бутоксикарбоніл)аміно|метил)нікотинова кислота 0 ї-

Ж Х До розчину, що перемішується, етил 2- нео Гн) ! й ом ціаноїзонікотинату (2,00г, 11Оммоль, .. Меа. - Спет., 1976,19, 483) в етанолі (20мл) додавали 2М водний розчин хлорводневої кислоти (7,5мл)

До розчину, що перемішується, естеру з При- після чого 595 паладій на вугіллі (200мг). Реакцій- готування 109 (2,00г, 7,10ммоль) в ТМ водному ну суміш перемішували при кімнатній температурі розчині гідроксиду натрію (15мл, 15ммоль) дода- в атмосфері водню (бОпсі) протягом 48 годин. вали метанол (15мл). Реакційну суміш перемішу- Суміш фільтрували крізь Агросеї! і фільтрат кон- вали при кімнатній температурі протягом 18 го- центрували при пониженому тиску. Залишок су- дин, після чого метанол видаляли при шили азеотропною перегонкою використовуючи пониженому тиску. Водний розчин промивали толуол при пониженому тиску. До розчину, що діетиловим етером (2х25мл), охолоджували до перемішується, залишку (3,00г) в дихлорметані

ОС і нейтралізували до рН 7 додаючи 2М водний (22мл) додавали триетиламін (4,6мл, ЗЗммоль) розчин хлорводневої кислоти (7,5мл). Суміш кон- після чого ди-трет-бутил дикарбонат (2,62г, центрували при пониженому тиску одержуючи 12,0ммоль). Після перемішування протягом 1 жовте масло (1,51г). години при кімнатній температурі реакційну суміш

ІН ЯМР (400мгц, (С03)250): 6б-1,37 (с, 9Н), розводили дихлорметаном (100мл) і промивали 4,16 (д, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), водою (50мл). Органічний компонент промивали 8,88 (с, 1Н). насиченим водним розчином хлориду натрію

НРМО (ХІАТ): т/2 251 (М-Н"У) (5Омл), сушили над сульфатом магнію і концент-

Приготування 111 рували при пониженому тиску одержуючи корич- 5-(Амінометил)нікотинамід неву маслянисту тверду речовину. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш хроматог- «рух рафії на силікагелі використовуючи в якості елю-

Ї зхосвсоН енту дихлорметан:метанол:0,98 аміак (98:2:0,2 й потім 97:3:0,3, об'ємних) одержуючи вказану в

До розчину, що перемішується, кислоти з заголовку сполуку (2,20г) як жовте масло.

Приготування 110 (770мг, З,1О0ммоль) в диме- ІН-ЯМР (400мгц, СОСІз): 6-1,38 (т, ЗН), 1,45 тилформаміді (15мл) додавали карбонілдіїміда- (с, 9Н), 4,38 (к, 2Н), 4,50 (м, 2Н), 5,50 (широкий с, зол (б0Омг, 3,70ммоль). Через 10 хвилин додава- 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н). ли 0,80 аміак (Імл). Через ще 1 годину НРМС (електророзпилення): т/72 281 (МН) реакційну суміш концентрували при пониженому Приготування 113 тиску і залишок очищали за допомогою флеш 2-((трет- хроматографії на силікагелі використовуючи в Бутоксикарбоніл)аміно|метил)ізонікотинова /-кис- якості елюенту дихлорметан:метанол:0,88 аміак лота (градієнт від 95:5:0,5 до 80:20:1, об'ємних) одер- о; он жуючи Бос-захищений проміжний продукт. До розчину, що перемішується, цього матеріалу в й дихлорметані (20мл) додавали трифтороцтову | - о. сн, кислоту (бмл). Через 18 годин додавали другу я "Кк, порцію трифтороцтової кислоти (бмл) і реакційну о сни суміш перемішували при кімнатній температурі До розчину, що перемішується, естеру з При- протягом 24 годин. Розчин концентрували при готування 112 (1,50г, 5,35ммоль) в метанолі пониженому тиску одержуючи маслянистий за- (1О0мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду лишок, який очищали за допомогою флеш хрома- натрію (1Омл). Через 1 годину реакційну суміш тографії на силікагелі використовуючи в якості охолоджували до 02С і нейтралізували додаючи елюенту дихлорметан:метанол:0,88 аміак 2М водний розчин хлорводневої кислоти (5мл). (100:0:0, потім 90:10:1, потім 80:20:1, об'ємних) Реакційну суміш концентрували при пониженому одержуючи вказану в заголовку сполуку (650Ммг) тиску і залишок очищали за допомогою флеш як жовте масло. хроматографії на силікагелі використовуючи в 'Н ЯМР (400мгц, (С03)250): 6б-4,11 (с, 2Н), якості елюенту дихлорметан:метанол:0,880 аміак

(80:20:11, об'ємних) одержуючи вказану в заголов- Цей матеріал надалі очищали за допомогою роз- ку сполуку (1,30г) як жовту піну. тирання з діетиловим етером (10мл) одержуючи

ІН ЯМР (400мгц, СОзО0): 6-1,43 (с, 9Н), 4,36, зразок бажаного продукту (1,0г) як білий поро- (с, 2Н), 7,68 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,47 (м, 1Н). шок.

НРМС (електророзпилення): т/2 251 (М-НУ) ІН ЯМР (400мгц, О6-ДМСО): 6б-1,39 (с, 9Н),

ВРМС: (МНЯ| 253,1179. Сі2Ні7М2Ох4 необхідно 4,25 (м, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,66 (широ- 253,1183 кий с, 2Н), 8,21 (широкий с, 1Н), 8,59 (д, 1Н).

Приготування 114 НРМС (електророзпилення): т/2 250 (М-НУ) трет-Бутил І(4-(амінокарбоніл)-2- Мікроаналіз: Знайдено С, 57,26; Н, 6,86; М, піридиніліметилкарбамат 16,65. С12Н17Мз3Оз необхідно С, 57,36; Н, 6,82; М, о НН, 16,7290.

Приготування 115

Зх 2-(Амінометил)ізонікотинамід ох, луки о онов, | Я:

До розчину, що перемішується, кислоти з й Мн,

Приготування 113 (1,93, 520ммоль) в диме- До розчину, що перемішується, піридину з тилформаміді (Томл) додавали Я 1- Приготування 114 (1,00г, 3, 9в8ммоль) в дихлорме- гідроксибензотриазол (950мг, 6,20ммоль) після й ого ідрохло сі 1-(3- тані (5Омл) додавали трифтороцтову кислоту чог .гідрохлоридну Іль. ( (15мл). Після перемішування при кімнатній тем- диметипламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (1.20г, пературі протягом 18 годин реакційну суміш кон- 6,20ммоль). Через 1 годину додавали 0,880 аміак центрували при пониженому тиску і очищали за і реакційну суміш перемі а імнат- Я о. (тя температурі потягом 5 годин ли при пМНате допомогою іонообмінної хроматографії на Оожех нтрували пой пониженом "тиск іс шили азео- 50-Х8-200 використовуючи як елюент воду після ру р У У У чого 0,880 аміакометанол:вод (5:5:90, об'ємних) тропною перегонкою використовуючи толуол при одержуючи вказану в заголовку сполуку (265Мг) пониженому тиску одержуючи жовту напівтверду як білу тверду речовину речовину. Неочищений продукт очищали за до- 'Н ЯМР (400МгЦ Ое-ДМсСо): 5-2,1 (широкий помогою флеш хроматографії на силікагелі вико- с, 1Н), 34 (широкий с 1н), З 85 (гн в 7,57 (м ристовуючи в ' якості елюенту дихлорме- 1Н), 7,60 (широкий с, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 8,16 (ши- тан:метанол:0,88 аміак (95:5:0,5, об'ємних) окий с, 1Н), 8,59 (м, 1Н) одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,1г) як р НРМС (ХІАТ): т/т 152 (МН) прозоре масло, яке кристалізувалось при стоянні. І !

Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601