UA73100C2 - Method for inhibiting proliferation of cancer cells by administering growth hormone releasing compound or its antagonist - Google Patents
Method for inhibiting proliferation of cancer cells by administering growth hormone releasing compound or its antagonist Download PDFInfo
- Publication number
- UA73100C2 UA73100C2 UA2001064044A UA2001064044A UA73100C2 UA 73100 C2 UA73100 C2 UA 73100C2 UA 2001064044 A UA2001064044 A UA 2001064044A UA 2001064044 A UA2001064044 A UA 2001064044A UA 73100 C2 UA73100 C2 UA 73100C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mgr
- ttr
- aia
- rne
- niz
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 61
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 16
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 claims description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 5
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 claims description 4
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- -1 bicyclic compound Chemical class 0.000 claims 1
- 201000006385 lung benign neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 abstract description 2
- CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N Nalpha-methyl-DL-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC)C(O)=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N 0.000 description 13
- 108010070965 hexarelin Proteins 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 5
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 5
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 4
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 1
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082883 EP80317 Proteins 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 description 1
- 101000874160 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 1
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 208000016063 arterial thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCC1 AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000012333 histopathological diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000045360 human SDHB Human genes 0.000 description 1
- 229960002050 hydrofluoric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- MDKCOSRPPDDOPZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-g][1]benzazepin-2-amine Chemical compound N1=CC=CC=C2C3=NC(N)=CC3=CC=C21 MDKCOSRPPDDOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується способу ослаблення проліферації ракових клітин шляхом введення пептидів вивільнення 2 гормону росту та їх антагоністів.
Виділення гормону росту (СН) регулюється двома пептидами гіпоталамусу: гормон вивільнення СН (СНКН), котрий справляє стимулюючий ефект на вивільнювання СН, та соматостатин, котрий діє як інгібітор. За останні роки, цілою низкою дослідників було доведено, що виділення СН також стимулюється синтетичними олігопептидами, названими пептидами вивільнення СН (СНЕР), такими як гексарелін та різноманітні аналоги 70 гексареліну (Опідо еї аЇ., Еигореап доцгпа! ої Епдосгіпоїюду, 136, 445-460, 1997). Ці сполуки діють через механізм, який відрізняється від механізму дії ЗНАКН (|С.М. Вомеге, іп "Хепобріоїйс Сгомі(й Ногтопе
Зесгегадодцевз", Едз. В. Вегеи апа К.Р. У/аїЇКег, стор.9-28, Зргіпдег-Мегіао, Мем МогкК 1996), шляхом взаємодії зі специфічними рецепторами, локалізованими у гіпоталамусі та гіпофізі Ма) сб. Миссіоїї ей аї., доцигпа!Ї ої
Епадосгіпоїюсду, 157, 99-106, 1998; (6) С. Мибссіоїї, "Тізвце Оівігіршіоп ої СНЕКР Кесеріогз іп Нитапв", 12 Арвігасів ІМ Еигореап Сопдгевзз ої Епдосгіпоіоду, ЗеміМПа, Зраїп, 1998). Нещодавно було доведено, що рецептори
СНЕР присутні не лише у системі гіпоталамус-гіпофіз, але й навіть у різноманітних тканинах організму людини, з якими вивільнювання ОН зазвичай не пов'язують |. Миссіої еї аї!., див. вище (а)|.
Гормони СНКР та їх антагоністи описано, наприклад, у таких публікаціях: С.М. Вомжмегз (див. вище), К.
Оедпепопі, "Сто Ногтопе Кеїеазіпд Реріїдев" (див. там само) 1996, рр.85-102; К. ЮОеопепопйі еї аї., "Зтаї
Реріїдез аз Роїепі Кеїеазеге ої Сгомй Ногтопе", 9). Рей. Епа. Мейар., 8, стор.311-313, 1996; К. ЮОеопепопі, "Те ОЮОемеіортепі ої Ітрегмісиз Реріїдев аз ОСгомій Ногптопе Зесгейадодцевз", Асіа Раеаіайг. Зиррі., 423, стор.85-87, 1997; К. Меегагадапамап еї аїЇ., "Сгомій Ногтопе Кеїеазіпд Рерііїдез (СНКР) Віпаїпд о Рогсіпе
Апіегіог Ріїшійагу апа Нуроїйпаіатіс Метрбгапевз", І Ме Зсі., 50, стор.1149- 1155, 1992 та Т.С. Богоегв еї аї., "Гомж/ МоІесшаг У/еідні Реріідотітеїйіс Сгоули Ногтопе бесге(адодцевз, УМО 96/15148 (23 травня 1996р.). с
Цей винахід стосується способу лікування пухлин в організмі ссавців, який включає введення в організм Ге) хворого ссавця ефективної кількості пептиду вивільнення гормону росту (ЗНКР) або його антагоніста. Як варіант, сполуки, застосовувані згідно з цим винаходом, називають стимуляторами виділення гормону росту або їх антагоністами. Кількості цих сполук є ефективними для ослаблення або інгібування проліферації канцерогенних клітин в організмі ссавців. В альтернативному варіанті реалізації винаходу ці сполуки о 3о відзначаються тим, що вони витісняють радіоактивний (ав) маркер /722І-Туг-АІа-Ніз-О-Мгр-АІа-Ттр-О-Рпе-Гугз-МНо / (1291-Туг-АІа-гексарелін) з пухлиновмісних тканин - організму ссавців.
Сполуки, описані в цьому винаході, відзначаються зв'язуванням із канцерогенною тканиною; було виявлено, со що вони після введення діють на специфічний рецептор, у такий спосіб сприяючи зменшенню кількості М канцерогенних клітин. В оптимальному варіанті лікують пухлини в легенях, молочній залозі, щитовидній або підшлунковій залозах.
До згаданих сполук належать деякі відомі сполуки (для порівняння - згадані вище), але ж публікацій про інші сполуки, застосовувані в цьому винаході, раніше не було; до таких інших сполук належить спіролактам, « 20 біциклічна або трициклічна пептидоміметична одиниця. Спільною рисою всіх сполук, застосовуваних у цьому -о с винаході, є те, що присутня принаймні одна одиниця лізину.
В цьому описі застосовано такі скорочення: "0" - декстроенантіомер, "ЗН" - гормон росту, "Мгр' - :з» 2-метил-Тгр, "ІМА" - імідазолілацетил, "ЗАВ" - у-амінобутирил, "ІМІР" - ізопекотиніл, "АІВ" - аміноіїзобутирил, "Ма" - Д-нафтилаланін, "ТХМ" - транекзаміл, тобто 4-(амінометил)-циклогексан карбоніл, "О-НМН" - 450. .Ю0-1,2,3,4,5,6-гексагідро-норгарман-3-карбоксилат, "НАІС" - (25, -І 55)-5-аміно-1,2,3,4,5,6,7-гексагідро-азепіноїЇ3,2,1-пі|індол-4-он-2-карбоксилат, "АТАВ" - с 2-к-(28,5рф,88-8-аміно-7-оксо-4-тіа-1-аза-біцикло|3.4.0)нонан-2-карбоксилат, а "Аа"; "ув", "Ре", "Тр", "Нів", "ТА, "Сув", "Туг, "Ге" та "Пе" - відповідно амінокислоти аланін, лізин, фенілаланін, триптофан, тд гістидин, треонін, цистеїн, тирозин, лейцин та ізолейцин. о 50 В одному з варіантів реалізації цього винаходу відповідні застосовувані сполуки для введення мають загальну формулу І: (42)
АА!-АА2-ААЗ-ААЯТ-| ув-В (І) в якій:
АА' являє собою ІМА, САВ, ІМІР, ТХМ, АЇВ, Нів-О-Ттр-, Нігв-О-Мгр, Тиг-О-Тгтр, Тиг-О-Мгр, О-Тиг-О-Тгр, о О-тиг-О-Мгр, 0О-АІа-О-Маї, ІМА-О-Тгр, ІМА-О-Мгр, О-Тиг-Ніз-О-Тгтр, О-Тиг-Нів-О-Мгр, Суз-Туг-САВ, А|Га-Нів-Тгр, ко АїІа-Ніз-О-Мгр, Туг-АІа-Ніз-О-Тгтр, Туг-Аіа-Нів-О-Мгр, О-АІа-О-Тгр або О-АІа-О-Мгр;
АА? являє собою Аа, О-Маї, О-ІГ ув, О-Мгр або Ттгр; 60 ААЗ являє собою О-Тгр, О-Маї, О-Ттр, Мгр, О-Мгр, Рпе або О-РПе;
АА?" являє собою О-Тгр, Мгр, О-Мгр, Рне або О-Рне; і
К являє собою -МН», Тиг-МН» або О-Тпг-МН».
Оптимальними є сполуки, що містять одиницю О-Мгр.
В іншому оптимальному варіанті реалізації винаходу до корисних сполук належать сполуки, описані в бо патентній заявці США Мо09/089,954, зареєстрованій З червня 1998 року. Цими сполуками є пептиди загальної формули І:
А-В-О-Мгр-С-Е (І) 9 в якій:
А являє собою Н або Туг; В являє собою спіролактам загальної формули ЇЇ
С о
РА: со. я -я 70 т, нн о Кк 15 де БК" являє собою Н або Ту, БК 2 являє собою бічний ланцюг будь-якої природної амінокислоти, а конфігурація в позиції """ відповідає (К), (5) або їх суміші; трициклічна сполука формули (М м со.
М
20 о мнаЗ с 25 де БЕЗ являє собою Н або Туг, а конфігурація в позиції """ відповідає (БК), (5) або їх суміші; біциклічна о сполука формули М і! І | «в) і . о 4 вне в со- - со де В" являє собою Н або Туг, а конфігурація в позиції """ відповідає (КЕ), (5) або їх суміші; | і -
О-Мгр являє собою декстро-2-метил-Ттгр;
С являє собою Тгр-РПе-І уз, О-Тгтр-РПпе-І ув, Мгр-РНе-І уз, О-Мгр-РНе-Гуз, Тгр-І ув,
О-Тгтр-Гув, Мгр-Г ув, О-Мгр-Г уз, АІа-Тгр-О-РНе-І уз, АІа-Мгр-О-РПе-Г ув,
АІа-0О-Мгр-О-РНе-І ув, 0-І ув-Ттр-О-Ріе-Г ув, 0-І угз-Мгр-О-РПе-Г уз, « дю 0-Гуг-0О-Мгр-О-РпНе-І уз або трициклічна сполука формули МІ з с н со му ч . м м. | н - во (95) де КЗ являє собою Н або 50 Ме, а конфігурації в позиції "" являють собою або (К), (5), або їх суміш; і - Е являє собою І увг-МН 5» або -МН»о, за умови, що Е являє собою І уг-МН 5», якщо С являє собою вищезазначену
ОО) 070 трициклічну сполуку МІ.
Згідно з цим винаходом виявлено, що як сполуки, котрі вивільнюють СН, так і сполуки, котрі не вивільнюють о СН, є корисними для лікування пухлин. В оптимальному варіанті згідно з цим винаходом лікують пухлини в легенях, молочній залозі, щитовидній залозі або підшлунковій залозі. До специфічних сполук вивільнення ЗН загальної формули І належать такі сполуки:
Нів-О-Ттр-АІа-Тгр-О-РНе-І уз-МН»,
ГФ) Ніз-О-Ттр-АІа-Мгр-О-РПе-І угз-МН»,
О-Тиг-Нівз-О-Мгр-Ага-Ттр-О-РНе-І угз-МН», ді Тиг-О-Мгр-Аїа-Ттр-О-РПе-їЇ увг-МН о,
ІМА-О-Мгр-О-Тгр-РНе-І ув-МН», 60 ІМА-О-Мгр-О-Ма!-РНе-І уз-МН»,
САВ-О-Мгр-О-Мгр-О-Мгр-ГУуз-МН 5,
ОБ-АІа-Ю-Ма!І-АІа-Ттр-О-РПе-Ї уг-МН»,
ІМІР-0-МаІ-О-Ма!І-Рпе-І ув-МН»,
ІМІР-О-Ма!І-О-Тгтр-РНе-І уг-МН», б5 ІМА-О-Мгр-Аїа-Тгтр-О-Рпе-І уз-МН»,
ІМІР-0-Мгр-О-Ттр-РНе-Гуг-МН»,
ІМІР-0-Мгр-О-МаїІ-РНе-І уз-МН»,
САВ-О-Мгр-О-Тгр-РНе-Ї уз-МН»,
ТХМ-0-Мгр-О-Тгтр-РНе-І уз-МН»,
САВ-О-Мгр-Мгр-РНе-Гув-МН 5,
АїІа-Ніз-0-Мгр-АїІа-Ттр-О-РНе-їІ ув-МН»,
Ніз-О-Мгр-АІа-Ттр-О-РНе-І уз-Тиг-МН о,
Ніз-О-Мгр-Ага-Ттр-О-РПе-І уз-МН», 70 О-Тиг-О-Мгр-Аїа-Ттр-О-РНе-І угз-МН»,
САВ-О-Мгр-О-Ма!І-РНе-Ї ув-МН 5,
САВ-О-Мгр-О-Мгр-Мгр-Гув-МН 5,
Сув-Туг-САВ-О-Мгр-О-Мгр-Мгр-Гугз-МН»,
Туг-АІа-НІв-Ю-Мгр-Аїа- Ттр-О-РПе-Ї уг-МН » та 0-АІа-О-Мгр-АІа-Ттр-О-РНе-Ї ув-МН», у той час, як до оптимальних сполук загальної формули І, котрі не вивільнюють СН, належать:
Ніз-О-Ттр-О-І ув-Ттр-О-РНе-І уз-МН 5,
Ніз-0-Мгр-О-І ув-Ттр-О-РПе-Г угз-МН»,
Ніз-АІа-О-Тгр-Г уз-Мгр-О-РНе-їІ ув-МН»,
Ніз-0-Мгр-О-І уз-Мгр-О-РНе-І уз-МН»,
Ніз-АІа-О-Ттр-АІа-Мгр-О-РПе-Г увг-МН» та
Ніз-О-Ттр-АІа-Мгр-О-РПе-І угз-МН о.
До оптимальних сполук загальної формули ІІ належать такі сполуки:
ІЗ, З-спіро(Рго-І еш|-0О-Мгр-О-Ттр-РНе-Гувз-МН 5, сч
ІЗ, З-спіро(Рго-І еш)|-О-Мгр-Мгр-І уз-МН»,
ІЗ,З-спіро(Рго-І еш|-О-Мгр-АїІа-Ттр-О-РПе-І уг-МН, і)
ІЗ,З-спіро(Рго-І еш|-О-Мгр-О-І уг-Ттр-О-РНе-Ї ув-МН »,
ТугІЗ,З-спіро(Рго-І еш)|-0-Мгр-О-Г ув-Ттр-О-РНе-ї ув-МН 5,
ІЗ, З-спіро(Рго-Пе)|-0-Мгр-О-І уз- Тгр-О-РПпе-Г ув-МН », о зо ІЗ, З-спіро(Рго-І ещ)1-0-Мгр-0-НМН-(5О 2СНаз)-РНе-Ї ув-МН»5,
НА!ІС-О-Мгр-О-Ї ув- Ттр-Ю-Ріе-І уг-МН» та о
АТАВ-О-Мгр-О-І угз-Ттр-О-РНе-Ї ув-МН»5, «- де з,З-спіро(Рго-іІ еи) та з, З-спірча(Рго-Не) являють собою відповідно 4-метил-2516'-оксо-(5-5)1,7-діазаспіро(4, А|нонан-7-іл-"Іпентаноат та ме)
З-метил-251І6'-оксо-(5-5)1,7-діазаспіро|(4,4І|нонан-7 -іл-Іпентаноат. ї-
Ці елементи мають формулу
СУ (1 ц-о дис. « во в - с ;» де ВЗ являє собою Н, а ВК ? являє собою бічний ланцюг І еи або Не |див. Р. Умага еї аї., ). Мед. Спет., 33, 1848 (1990)). Крім того, трициклічну сполуку НМН одержують за допомогою звичайної гідрогенізації відповідних -і тетрагідро-норгарман-і З-карбонових кислот формули (95) н (М) - Сон
Нн (42)
Елементи згідно з формулами І, М, М та МІ являють собою пептидоміметичні одиниці, перевага яких полягає в тому, що вони з'єднані у Д-поворотній конфігурації, імітуючи у такий спосіб природні амінокислоти.
При потребі також використовують прийнятні з огляду на фармацевтичні властивості солі цих сполук. До
ГФ) таких солей належать органічні або неорганічні адитивні солі, такі як гідрохлорид, гідробромід, фосфат, 7 сульфат, ацетат, сукцинат, аскорбат, тартрат, глюконат, бензоат, малат, фумарат, стеарат або памоат.
Усі сполуки зазвичай синтезують згідно зі стандартними способами хімії пептидів, такими як твердофазний синтез пептидів, описаний у Е. А(йегпоп та К.С. ЗПперрага у публікації "Зоїй Рназе Реріїде Зупіпезів", "ІК. 60 Ргезв" у видавництві "ОхТога Мпімегейу Ргевзв", 198О9р., рідиннофазний синтез, описаний у .). допез у публікації "Те Спетіса! Зупіпйезіз ої Реріїдев", "Сіагепдоп Ргезв", Оксфорд, 1994р., або за допомогою комбінування твердо- та рідиннофазного способів, відомих у цій галузі.
Твердофазний синтез розпочинається від С-термінального кінця сполук. Відповідний вихідний матеріал приготовляють, наприклад, шляхом приєднання потрібної захищеної о-амінокислоти до хлорметилованого б5 полімера, гідроксиметилованого полімера, бензгідриламінового полімера (ВНА), або ж до пара-метил-бензгідриламінового полімера (р-Ме-ВНА). Як приклад, доступним хлорметилованим полімером є
ВІОВЕАЮО5Б 5Х7, який отримують від "ВіокКай |Іарогайюгіев", Річмонд, Каліфорнія. Приготування гідроксиметилованого полімера описано у Водапзку еї а!., "Спет. Іпа." (Лондон), 38, 15997 (1966). Полімер ВНА описано у Ріеца та МаїгзнаїЇ, "Спегп. Сотт.", 650 (1970); його можна придбати у "Репіпзша І арогайюгіез
Іпс.", Бельмонт, Каліфорнія.
Після початкового приєднання захисну групу о-амінокислоти видаляють за допомогою інших кислотних реагентів, таких як трифтороцтова кислота (ТЕА) або соляна кислота (НС), розчинені в органічних розчинниках при кімнатній температурі. Після видалення захисної групи о-амінокислоти залишки захищеної природної 70 амінокислоти або карбонових кислот, що відповідають елементам згідно із загальними формулами І, М, М та
МІ, які також являють собою амінокислоти, поступово зв'язують у потрібному порядку. Кожну захищену амінокислоту зазвичай вводять у реакцію більш ніж три рази, використовуючи для цього відповідну карбоксильну активуючу групу, таку як дициклогексилкарбодімід (ОСС) або діїзопропілкарбодімід (ІС), розчинені, наприклад, у метиленхлориді (СНоСІ»), диметилформаміді (ОМЕ) або їх сумішах. Після одержання потрібної 75 послідовності амінокислот потрібну сполуку відщепляють від полімерного фонового середовища шляхом обробки певним реагентом, таким як фтористий водень (плавікова кислота) (НЕ), котрий відщепляє від полімера не лише сполуку, але також захисні групи латеральних ланцюгів. У разі застосування хлорметилованого полімера обробка за допомогою НЕ призводить до утворення сполуки, яка має термінальну кислотну групу і присутня у незв'язаній формі. У разі використання полімера ВНА або р-Ме-ВНА обробка за допомогою НЕ безпосередньо призводить до утворення сполуки, яка має термінальну амідну групу і присутня у незв'язаній формі.
Лікарські препарати, ефективні для лікування пухлин в організмі ссавців, включаючи людину, містять сполуку згідно з цим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, або ж комбінації сполук згідно з цим винаходом або прийнятні з огляду на фармацевтичні властивості їх солі, як варіант із додаванням носія, Га наповнювача, зв'язуючого матеріалу, розріджувача, основи або покриття для створення ефекту уповільненого вивільнення. Приклади таких носіїв, наповнювачів, зв'язуючих матеріалів та розріджувачів можна знайти у і) "Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсев", 18-е видання, А.К. Сеппаго, Ед., "Маск Рибіїзпіпд Сотрапу", Істон, штат Пенсильванія, 1990Ор.
Будь-які зі сполук згідно з цим винаходом приготовляються фахівцями для створення лікарських препаратів, о придатних для парентерального, внутрішньоротового, ректального, вагінального, крізьшкірного, внутрішньолегеневого або орального шляхів введення в організм. о
Тип фармацевтичної композиції лікарського препарату, що містить сполуку, вибирають з урахуванням -- потрібної швидкості її введення в організм. Наприклад, якщо сполуки слід вводити швидко, оптимальними є назальний або внутрішньовенний шлях. о
Лікарські препарати вводять в організм ссавців, включаючи людину, в ефективній з огляду на терапевтичну ч- дію дозі, котру без ускладнень може визначити фахівець і котра може змінюватися залежно від специфіки, віку, статі та ваги хворого або об'єкта лікування, а також від шляху введення. Наприклад, у разі внутрішньовенного введення в організм людини діапазон сумарних оптимальних доз сполуки становить від близько 1пг до близько « 25мкг на кг ваги тіла. У разі орального введення зазвичай необхідно вводити більші кількості препарату.
Наприклад, у разі орального введення в організм людини рівень сумарного дозування сполуки зазвичай - с становить від близько ЗОмкг до близько 100Омкг на кг ваги тіла. Точний рівень без ускладнень можна визначити ц емпіричним шляхом на підставі наведеного вище опису. "» Приклади
Наведені нижче приклади ілюструють ефективність кращих сполук, застосовуваних для лікування пухлин
Згідно з цим винаходом. -І 1. Матеріали та способи а) Хімічні речовини
Мн Гексарелін (Ніз-Ю-Мгр-Айіа-Ттр-О-РПе-Ї уг-МНо), АїІа-гексарелін (Аіа-Ніз-О-Мгр-АїІа-Ттр-О-РПпе-Ї уз-МНо), - Туг-АІа-гексарелін (Туг-АІа-Ніз-О-Мгр-Аїа-Ттр-О-РПе-Ї увз-МН»), МКкОб677 (М-Л(КХТ,2-дигідро-1-метансульфонілспіро-(ЗН-індол, о З,4-піперидин)-Т ілІ|-2-(фенілметоксі)етил|-2-аміно-метилпропанамід-метансульфонат), ЕР8ОЗ317 с (НАІС-О-Мгр-О-І уг-Ттр-О-Рпе-І уг-МН») та О-(І уг)3-СНКРБ (Нів-О-Ттр-О-І ув-Тгтр-О-РПпе-ЇІ угв-МН») було придбано у "Еигореріїдез" (Аргентейль, Франція). ЗНАКН людини (ЗНАКН 1-44) та соматостатин (соматостатин 1-14) придбавали у "Васпег" (Бубендорф, Швейцарія). Людський рекомбінантний епідермальний фактор росту (ЕСЕ) та всі призначені для тканинної культури реагенти придбавали у "ЗБідта Спетіса! Со." (Сент-Луїс, штат Монтана, о США). ЗН-тимідин придбавали у "Рпаптасіа-Атегзпат Маїїа" (Мілан, Італія). б) Тканини організму людини іме) Хірургічні зразки пухлин збирали у Департаменті біомедичних наук та онкології людини (Відділ патології)
Турінського університету. Фрагмент пухлини, суміжний з тим, що його використовували для гістопатологічної бо діагностики, миттєво заморожували при температурі -802С і зберігали протягом від 2 до 60 місяців до подальшої обробки з метою дослідження зв'язування клітин. Використовували зразки 13 інвазивних карцином молочної залози (10 канальних та З лобулярних), 14 неендокринних карцином легенів (5 зразків епідермоїдних ракових клітин та 9 зразків аденокарцином), 11 ендокринних пухлин легенів, 9 ендокринних пухлин підшлункової залози та 12 карцином щитовидної залози (7 фолікулярного походження та 5 медулярного походження). 65 Паралельно з окремими пухлинами також досліджували ненеопластичні (без новоутворень) нормальні тканини відповідних органів.
в) Клітинні лінії пухлин
Ракові клітини легенів людини (Са! 11), а саме відповідно Т47ЮО та МОА-МВ231, залежні та незалежні від естрогенних гормонів клітинні лінії рака молочної залози людини придбавали у "АТОС" (Роквілл, штат Меріленд,
США). Клітини звичайним способом культивували у колбах об'ємом 25см3 при температурі 372С з використанням 56-го СО» та штучної атмосфери з вологістю 9595 у КРМІ з додаванням 1095-го ЕС5, пеніцилін-стрептоміцину та фунгізону. Після досягнення субконфлюентного стану клітини відділяли від стінок колби за допомогою суміші трипсин/ЕДТА. г) Кількісний аналіз рецепторів ЗНКР 70 Вимірювання кількості рецепторів СНКР виконували на мембранах пухлин як описано у б. Миссіої еї аї.,
Чоцгпа! ої Епдосгіпоїоду, 157, 99-106, 1998, з використанням 729І-Туг-АІа-гексареліну як ліганду. Специфічне зв'язування розраховували як різницю між ступенем зв'язування у відсутності та у присутності надлишкової кількості неміченого Туг-АІа-гексареліну і виражали у відсотках стосовно доданої радіоактивності. Аналіз зв'язування насичення та конкуренції виконували за допомогою програми "СгарпиРАЮ Ргівт 2" ("СгтариРАаО Зойпймаге", Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США). д) Дослідження проліферації клітин
Кількісну оцінку синтезу ДНК виконували з використанням включення ЗН-тимідину, як описано у 0. Миссіоїї ей аі, доцгпа! ої Епдосгіпоїюсду, 153, 365-371, 1997. "Виснажені" клітини інкубували або тільки з використанням середовища (базова інкубація), або ж з використанням ЕСЕ (нг/мл) у відсутності або у присутності гексареліну, АІа-гексареліну, Туг-АІа-гексареліну, МКО677, (0О-І ув)ї-СОНАЕРб або ЕР8ОЗ317 у різних концентраціях (від 10 З до 10Умоль/л). Після інкубації впродовж 20 годин додавали ЗН-тимідин і інкубацію продовжували протягом наступних 4 годин. Реакцію зупиняли і клітини збирали на фільтрувальних смужках зі скловолокна. Вимірювання включення ЗН-тимідину виконували за допомогою сцинтиляційного лічильника.
Дослідження росту клітин виконували як описано у Р.Савзвгопі еї аї!., Мігспомув Агсопім, 425, 467-472, 1994. с 729 Клітини висіювали в трьох екземплярах у 24-коміркові планшети з густиною 5000-1000Оклітин/мл. Через Ге) двадцять чотири години після розміщення клітин у планшетах середовище заміняли. При потребі додавали гексарелін або АїІа-гексарелін в концентраціях від 10 З до 10'моль/л. Середовище заміняли кожні 48 години.
Кількість клітин підраховували через 48 та 72 або 96 годин після початку обробки за допомогою подвійного о 20 "сліпого" аналізу, виконуваного двома незалежними дослідниками, з використанням гемоцитометра. е) Статистичний аналіз (ав)
Дані виражали у вигляді середніх значень або середніх значень плюс-мінус З.Е.М., за винятком тих «- випадків, коли спеціально зазначені інші способи вираження. Статистичне значення визначали з використанням тесту Манна-Уїтні або за допомогою одностороннього аналізу АМОМА. Усі досліди виконували принаймні тричі. (зе) з 2. Результати М а) Ідентифікація рецепторів для ОНКР та їх антагоністів у різних пухлинах тканин людини
Неендокринні пухлини легень та молочної залози, а також ендокринні карциноми підшлункової та щитовидної залоз (фолікулярний тип) відзначалися середнім значенням ступеня специфічного зв'язування, яке виявилося статистично більш високим, ніж те, яким відзначалася відповідна безпухлина нормальна тканина. Навпаки, між « 20 нормальною тканиною та ендокринними пухлинами легень або щитовидної залоз (медулярний тип) не було з виявлено ніякої різниці щодо ступеня специфічного зв'язування. с б) Біохімічна характеристика рецепторів для СОНЕР та їх антагоністів з Для того, щоб визначити, чи відзначається зв'язування 125|-Туг-АІа-гексареліну з мембранами пухлин властивостями, типовими для взаємодії лігандів з рецепторами, зв'язування радіоактивного індикатора більш детально досліджували в неендокринній карциномі легень; ці дослідження показали максимальне значення -І специфічного зв'язування. Ці дослідження довели факт існування можливості насиченого специфічного зв'язування, а аналіз Скетчарда (верхній знімок) показав наявність єдиного класу ділянок з високим ступенем о спорідненості. - Специфічність зв'язування /722І-Туг-АІа-гексареліну встановлювали шляхом визначення здатності різних сполук конкурувати з радіоактивним лігандом щодо ділянок зв'язування пухлин. Зв'язування радіоактивного - індикатора заміщали, залежно від дозування, гексареліном, АПІа-гексареліном, Туг-АІа-гексареліном та о антагоністами СНЕР, такими як О-(І ув) 3-ЗОНКРб та ЕР 80317, тобто похідною (аміно-азепіно-індол).4-0-(ПУ5)3 гексареліну, котра не вивільнює СН в організмі щойно народжених щурів. Незначне заміщення було виявлено у присутності МКО677, тобто непептидильного імітатора СНЕКР, який зв'язується з рецепторами СНЕР у гіпофізі.
На відміну від цього, ніякої конкуренції не було виявлено у присутності ЗНЕАН або соматостатину. о в) Вплив СНРЕР та їх антагоністів на включення ЗН-тимідину
Гексарелін в концентрації 10'Умоль/л виявився здатним інгібувати як базове, так і стимульоване ЕСЕ о включення ЗН-тимідину у клітинах карциноми легенів людини. Цей антипроліферативний ефект також було виявлено під час інкубації клітин у присутності АПІа-гексареліну, Туг-АІа-гексареліну або антагоністів ЗНЕР, 60 таких як (О-Гуз)34-СНЕРб та ЕРВ8ОЗ317, у концентрації 10792 моль/л. На відміну від цього, незначне інгібування було виявлено у присутності МКОб77. Досліди з використанням гексареліну, АїПІа-гексареліну,
Туг-АІа-гексареліну, (О-І уг)3-ВОНКРб та ЕР8О317 у зростаючих концентраціях довели, що ці сполуки інгібували проліферативний вплив ЕСЕ на клітини карциноми легенів людини, причому інгібування залежало від дозування.
Значення ЕС 5о становило 5,6х10Змоль/л для ЕР80317, 6,5х10 моль/л для Туг-АІа-гексареліну, 8х10 Змоль/л б5 для гексареліну, 9х10 Змоль/л для (О-І уз)3-СОНЕРб та 1х1010-"моль/л для АїІа-гексареліну.
г) Вплив СНЕР на ріст клітин
Гексарелін у концентрації 10моль/л викликав зменшення кількості клітин карциноми легень людини порівняно до контрольного зразка при значущому ефекті (-4790) тільки через 96 годин. Цей ефект далі зростав при концентраціях 10""моль/л та 10"моль/л і проявлявся у будь-який момент часу тестування.
Гексарелін у концентрації 10моль/л викликав зменшення кількості клітин Т47О0 рака молочної залози людини порівняно до контрольного зразка при значущому ефекті (-54905) тільки через 96 годин. Цей ефект далі зростав при концентраціях 10 "моль/л та 10'Умоль/л і проявлявся у будь-який момент часу тестування.
Аналогічним антипроліферативним впливом на ці пухлинні клітини відзначався також АїІа-гексарелін.
Гексарелін у концентрації 10'моль/л викликав зменшення клітин МОА-МВ231 рака молочної залози людини порівняно до контрольного зразка при значущому ефекті (-3390) тільки через 72 годин. Цей ефект далі зростав при концентраціях 10 "моль/л та 10Умоль/л і проявлявся у будь-який момент часу тестування. Аналогічним антипроліферативним впливом на ці пухлинні клітини відзначався також АІа-гексарелін.
Ці результати свідчать про те, що синтетичні пептиди вивільнення гормону росту та їх антагоністи т інгібують ріст клітин карциноми тканин людини іп мйго. Антипроліферативний ефект опосередковано проявляється через специфічний рецептор.
Claims (13)
1. Спосіб зменшення або інгібування проліферації онкогенних клітин, який відрізняється тим, що застосовують стимулятор вивільнення гормону росту або антагоніст стимулятора вивільнення гормону росту, обидва з яких здатні витісняти радіоактивний маркер 722І-Туг-АІа-Ніз-О-Мгр-АїІа- Ттр-О-РНе-І уз-МН» з тканини, що містить пухлину. сч
; я. й .
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що пухлина являє собою пухлину легені, молочної залози, (о) щитовидної залози або підшлункової залози.
З. Спосіб за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що як стимулятор вивільнення гормону росту або антагоніст стимулятора вивільнення гормону росту вибирають гормон росту-вивільняючий пептид або його о антагоніст.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - З, який відрізняється тим, що пухлина має рецептор для стимуляторів (ав) вивільнення гормону росту. -
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 4, який відрізняється тим, що стимулятор вивільнення гормону росту або антагоніст стимулятора вивільнення гормону росту включає принаймні один залишок лізину. (зе)
б. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 5, який відрізняється тим, що витісняють радіоактивний чн маркер 7251-Туг-АІа-Ніз-О-Мгр-Аіа-Тгр-О-Рпе-І уз-МН » з тканини, що містить пухлину.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - б, який відрізняється тим, що застосовують сполуку, вибрану з групи, яка включає а) сполуки загальної формули | « 20 АА"-АА?-ААЗ-ААЧ-Ї ув-В. (І), ш-в с у якій: ц АА" являє собою ІМА, САВ, ІМІР, ТХМ, АЇІВ, Нів-О-Ттр-, Ніг-О-Мгр, ТАг-О-Тгр, Тиг-О-Мгр, О-тиг-О-Ттр, "» О-Ти-О-Мгр, О-АїІа-О-Маї, ІМА-О-Ттр, ІМА-О-Мгр, О-Тиг-Нігз-О-Тгтр, О-ТАг-Ніз-О-Мгр, Сувз-Туг-САВ, А|їа-Нів-Ттр, АїІа-Ніз-О-Мгр, Туг-АІа-Ніз-О-Тгтр, Туг-Аіа-Нів-О-Мгр, О-АІа-О-Тгр або О-АІа-О-Мгр; АА? являє собою Аїа, О-Маї, О-І ув, О-Мгр або Тгр; - ААЗ являє собою О-Ттгр, О-Маї, Тгтр, Мгр, О-Мгр, Рпе або О-РПе; 2) АА?" являє собою О-Тгр, Мгр, О-Мгр, Рне або О-Рне; і К являє собою -МН», Тиг-МН» або О-Тпг-МН»; та - б) сполуки загальної формули ІЇ с ШІ А-В-О-Мгр-С-Е (І), у якій: с А являє собою Н або Туг; В являє собою спіролактам загальної формули ЇЇ (11), 9 ГУ со о ї ок іме) в! о Е2 у якій: бо 1 . К' являє собою Н або Туг; В? являє собою бічний ланцюг будь-якої природної амінокислоти і конфігурація відносно " є (К), (З) або їх сумішшю; трициклічну сполуку формули ІМ б5
(М), х Си М 9 о МНЕ у якій: 10 ВЗ являє собою Н або Туг і конфігурація відносно " є (РК), (5) або їх сумішшю; біциклічну сполуку формули М я (У М шик ще: соя о у якій: В" являє собою Н або Туг і конфігурація відносно " є (РК), (5) або їх сумішшю; О-Мгр являє собою декстро-2-метил-Ттр; С являє собою Ттгр-РПе-Гувз, О-Ттр-Рпе-Гуз, Мгр-РПпе-І уз, О-Мгр-РНе-І уз, Тгр-Гув, О-Тгр-І ув, Мгр-Г уз, О-Мгр-Гуз, АІа-Ттр-Ю-Ріе-Г уз, АІа-Мгр-О-РпПе-Г уз, АІа-О-Мгр-О-Рпе-Гувз, 0-І ув-Ттр-О-РПпе-Г уз, 0-І уг-Мгр-О-РПе-ІГ уз, 0-І уг-О-Мгр-О-Рпе-Гуз або трициклічну сполуку формули МІ с н (М), о Ж Ж дес» М н о в (ав) у якій: «- ВЗ являє собою Н або 5О.Ме і конфігурації відносно " є (К), (5) або їх сумішшю; і і) Е являє собою І уз-МН » або -МН», за умови, що Е являє собою І уг-МН о», якщо С являє собою трициклічну ї- сполуку МІ.
8.Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що як зазначену сполуку застосовують сполуку, яка являє собою Ніз-О-Тгтр-АІа-Ттр-О-РНе-І уз-МН», Ніз-О-Ттр-АІа-Мгр-О-РПе-І угз-МН», « О-Тиг-Нівз-О-Мгр-Ага-Ттр-О-РНе-І угз-МН», з с Тиг-О-Мгр-Ага-Ттр-О-РНе-І угз-МН», . ІМА-О-Мгр-О-Тгр-РНе-І ув-МН», и?» ІМА-О-Мгр-О-Ма!І-Рне-Г угз-МН», САВ-О-Мгр-О-Мгр-О-Мгр-Гув-МН », 0-АІа-О-Ма!-АІа-Ттр-О-РНе-Ї ув-МН», -І ІМІР-0-МаІ-О-Ма!І-Рпе-І ув-МН», ІМІР-О-Ма!І-О-Тгтр-РНе-І уг-МН», о ІМА-О-Мгр-АїІа-Ттр-О-РНе-І уз-МН», - ІМІР-0-Мгр-О-Ттр-РНе-Гуг-МН», ІМІР-0-Мгр-О-МаїІ-РНе-І уз-МН», о САВ-О-Мгр-О-Тгр-Рне-І ув-МН», о ТХМ-0-Мгр-О-Тгтр-РНе-І уз-МН», САВ-О-Мгр-Мгр-РНе-Гув-МН 5, АїІа-Ніз-0-Мгр-АїІа-Ттр-О-РНе-їІ ув-МН», Ніз-О-Мгр-АІа-Ттр-О-РНе-І уз-Тиг-МН о, Ніз-О-Мгр-Ага-Ттр-О-РПе-І уз-МН», Ф) О-тиг-О-Мгр-АІа-Ттр-О-РПе-І ув-МН», ка САВ-О-Мгр-О-Ма!І-РНе-Ї ув-МН 5, САВ-О-Мгр-О-Мгр-Мгр-Гув-МН 5, во Сув-Туг-САВ-О-Мгр-О-Мгр-Мгр-Гугз-МН», Туг-АІа-Нів-0О-Мгр-Аїа-Тгтр-О-Рпе-І уг-МН » або 0-АІа-О-Мгр-АІа-Ттр-О-РНе-Ї ув-МН».
9.Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що як зазначену сполуку застосовують сполуку, яка являє собою Ніз-О-Ттр-О-І ув-Ттр-О-РНе-І уз-МН 5, 65 Ніз-0-Мгр-О-І ув-Ттр-О-РПе-Г угз-МН», Ніз-АІа-О-Тгр-Г уз-Мгр-О-РНе-їІ ув-МН»,
Ніз-0-Мгр-О-І уз-Мгр-О-РНе-І уз-МН», Ніз-АІа-О-Ттр-АІа-Мгр-О-РНе-І ув-МН » або Ніз-О-Ттр-АІа-Мгр-О-РПе-І угз-МН о.
10.Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що як зазначену сполуку застосовують сполуку, яка являє собою ІЗ, З-спіро(Рго-І еш|-0О-Мгр-О-Ттр-РНе-Гувз-МН 5, ІЗ, З-спіро(Рго-І еш)|-О-Мгр-Мгр-І уз-МН», ІЗ, З-спіро(Рго-І ецш)|-0-Мгр-Аїа-Ттр-О-РНе-І ув-МН 5, 70 ІЗ, 5-спіро(Рго-І еш)|-0-Мгр-О-Г ув- Ттр-О-РНе-І уг-МН 5, ТугІЗ,З-спіро(Рго-І еш)|-0-Мгр-О-Г ув-Ттр-О-РНе-ї ув-МН 5, ІЗ, З-спіро(Рго-Пе))-О-Мгр-О-Г уг-Ттр-О-Рпе-І увз-МН 5, ІЗ, З-спіро(Рго-І ещ)1-0-Мгр-0-НМН-(5О 2СНаз)-РНе-Ї ув-МН»5, НА!ІС-О-Мгр-О-І уз- Ттр-Ю-РНе-І уз-МН» або АТАВ-О-Мгр-О-І угз-Ттр-О-РНе-Ї ув-МН».
11.Сполука, вибрана з групи, яка включає Ніз-О-Ттр-О-І ув-Ттр-О-РНе-І уз-МН 5, Ніз-0-Мгр-О-І ув-Ттр-О-РПе-Г угз-МН», Ніз-АІа-О-Тгр-Г уз-Мгр-О-РНе-їІ ув-МН», Ніз-0-Мгр-О-І уз-Мгр-О-РНе-І уз-МН», Ніз-АІа-О-Ттр-АІа-Мгр-О-РПе-Г увг-МН» та Ніз-О-Ттр-АІа-Мгр-О-РПе-І угз-МН о.
12.Сполука, вибрана з групи, яка включає ІЗ, 5-спіро(Рго- І еш|-О-Мгр-О-Тгр-РНе-І угз-МН», сч ІЗ, З-спіро(Рго-І еш)|-О-Мгр-Мгр-І уз-МН», ІЗ, З-спіро(Рго-І еш)|-0О-Мгр-АТа-Ттр-О-РПе-Г ув-МН 5, і) ІЗ,З-спіро(Рго-І еш|-О-Мгр-О-І ув-Ттр-О-РПе-І уг-МН », Туг-(5,5-спіро(Рго-І еш)І-0О-Мгр-О-Гувз-Тгтр-О-РПе-Г ув-МН 5, ІЗ, З-спіро(Рго-Пе))-О-Мгр-О-Г уг-Ттр-О-РНе-І ув-МН 5, о зо ІЗ, З-спіро(Рго-І ещ)1-0-Мгр-0-НМН-(5О 2СНаз)-РНе-Ї ув-МН»5, НАІС-О-Мгр-0О-ЇІ ув- Ттр-Ю-РПе-І увг-МН» та о АТАВ-О-Мгр-О-І ув-Тгр-О-РНе-І ув-МН 5. «-
13.Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що являє собою НАІС-О-Мгр-О-І уз- Ттр-0-РНе-І угз-МН». ме)
м. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « ші с ;» -І (95) - о 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/192,406 US6124263A (en) | 1998-11-16 | 1998-11-16 | Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists |
| PCT/EP1999/008662 WO2000029011A1 (en) | 1998-11-16 | 1999-11-11 | Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73100C2 true UA73100C2 (en) | 2005-06-15 |
Family
ID=22709509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001064044A UA73100C2 (en) | 1998-11-16 | 1999-11-11 | Method for inhibiting proliferation of cancer cells by administering growth hormone releasing compound or its antagonist |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124263A (uk) |
| EP (1) | EP1131083B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002529512A (uk) |
| KR (1) | KR100704138B1 (uk) |
| CN (3) | CN100368014C (uk) |
| AR (1) | AR021286A1 (uk) |
| AT (1) | ATE258062T1 (uk) |
| BG (1) | BG105572A (uk) |
| BR (1) | BR9915390A (uk) |
| CA (1) | CA2350914A1 (uk) |
| CO (1) | CO5140111A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20011577A3 (uk) |
| DE (1) | DE69914365T2 (uk) |
| DK (1) | DK1131083T3 (uk) |
| ES (1) | ES2212650T3 (uk) |
| HK (1) | HK1040934A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0104374A3 (uk) |
| IL (1) | IL142858A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA01004689A (uk) |
| NO (1) | NO20012367L (uk) |
| NZ (1) | NZ511280A (uk) |
| PL (1) | PL347659A1 (uk) |
| PT (1) | PT1131083E (uk) |
| RU (1) | RU2240133C2 (uk) |
| SK (1) | SK6352001A3 (uk) |
| TR (1) | TR200101350T2 (uk) |
| TW (2) | TWI237565B (uk) |
| UA (1) | UA73100C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000029011A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200103182B (uk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6211156B1 (en) * | 1999-11-10 | 2001-04-03 | Asta Medica A.G. | Peptides for treatment of erectile dysfunction |
| CU23157A1 (es) * | 2001-01-03 | 2006-07-18 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL |
| DE10112882A1 (de) * | 2001-03-15 | 2002-09-19 | Max Delbrueck Centrum | Verwendung von Tryptophan-Derivaten zur spezifischen zytostatischen Behandlung von Serotonin-produzierenden Tumoren |
| EP1385879A4 (en) * | 2001-05-10 | 2005-02-02 | Univ Queensland | DIAGNOSIS AND THERAPY OF CANCER OF REPRODUCTIVE ORGANS |
| EP1312363A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-05-21 | Pfizer Products Inc. | Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue |
| TWI331922B (en) * | 2002-08-09 | 2010-10-21 | Ipsen Pharma Sas | Growth hormone releasing peptides |
| WO2005027913A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue |
| US20050164952A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-07-28 | Vital Pharmaceuticals, Inc. | Delivery system for growth hormone releasing peptides |
| US8536120B2 (en) * | 2006-04-28 | 2013-09-17 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Ghrelin/growth hormone releasing peptide/growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof |
| US8299022B2 (en) | 2006-09-27 | 2012-10-30 | Ipsen Pharma S.A.S. | Analogs of ghrelin substituted at the N-terminal |
| WO2008100448A2 (en) | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. | Method of treating cell proliferative disorders using growth hormone secretagogues |
| US8841257B2 (en) * | 2009-04-10 | 2014-09-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibitors of STAT3 and uses thereof |
| US9724381B2 (en) | 2009-05-12 | 2017-08-08 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof |
| IT1399610B1 (it) * | 2010-01-28 | 2013-04-26 | Univ Milano Bicocca | Uso di agonisti e antagonisti dei recettori per i growth hormone secretagogues per la prevenzione e il trattamento di convulsioni ed epilessia |
| AU2020218272A1 (en) | 2019-02-08 | 2021-09-02 | United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Growth hormone-releasing hormone antagonists and uses thereof |
| CA3143758A1 (en) * | 2019-07-18 | 2021-01-21 | University Of Miami | Ghrh antagonists for use in a method of treating sarcoidosis |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2053250A1 (en) * | 1989-04-26 | 1990-10-27 | David H. Coy | Linear somatostatin analogs |
| IT1240643B (it) * | 1990-05-11 | 1993-12-17 | Mediolanum Farmaceutici Spa | Peptidi biologicamente attivi contenenti in catena 2-alchiltriptofano |
| US5385682A (en) * | 1990-05-15 | 1995-01-31 | Exxon Research & Engineering Co. | Grease composition |
| ATE284413T1 (de) * | 1993-08-09 | 2004-12-15 | Sod Conseils Rech Applic | Therapeutische peptid derivate |
| US5550212A (en) * | 1993-12-17 | 1996-08-27 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Analogues of hGH-RH(1-29)NH2 having antagonistic activity |
| US5807985A (en) * | 1996-06-11 | 1998-09-15 | Deghenghi; Romano | Oligopeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone |
| US6063796A (en) * | 1997-04-04 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
-
1998
- 1998-11-16 US US09/192,406 patent/US6124263A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-10-28 CO CO99068206A patent/CO5140111A1/es unknown
- 1999-11-11 CN CNB2006100998244A patent/CN100368014C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 SK SK635-2001A patent/SK6352001A3/sk unknown
- 1999-11-11 PT PT99955974T patent/PT1131083E/pt unknown
- 1999-11-11 CZ CZ20011577A patent/CZ20011577A3/cs unknown
- 1999-11-11 PL PL99347659A patent/PL347659A1/xx unknown
- 1999-11-11 MX MXPA01004689A patent/MXPA01004689A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 TR TR2001/01350T patent/TR200101350T2/xx unknown
- 1999-11-11 AT AT99955974T patent/ATE258062T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 RU RU2001116722/14A patent/RU2240133C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 CN CNB200410045995XA patent/CN1277840C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 CA CA002350914A patent/CA2350914A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-11 CN CNB998133612A patent/CN1200726C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 UA UA2001064044A patent/UA73100C2/uk unknown
- 1999-11-11 JP JP2000582057A patent/JP2002529512A/ja active Pending
- 1999-11-11 EP EP99955974A patent/EP1131083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 WO PCT/EP1999/008662 patent/WO2000029011A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-11 BR BR9915390-4A patent/BR9915390A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 ES ES99955974T patent/ES2212650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 NZ NZ511280A patent/NZ511280A/xx unknown
- 1999-11-11 HU HU0104374A patent/HUP0104374A3/hu unknown
- 1999-11-11 DE DE69914365T patent/DE69914365T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-11 KR KR1020017006163A patent/KR100704138B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 DK DK99955974T patent/DK1131083T3/da active
- 1999-11-11 IL IL14285899A patent/IL142858A0/xx unknown
- 1999-11-16 AR ARP990105814A patent/AR021286A1/es unknown
- 1999-11-30 TW TW088117984A patent/TWI237565B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-30 TW TW094111886A patent/TWI263642B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-19 ZA ZA200103182A patent/ZA200103182B/en unknown
- 2001-05-14 NO NO20012367A patent/NO20012367L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-06-07 BG BG105572A patent/BG105572A/xx unknown
-
2002
- 2002-04-12 HK HK02102769.3A patent/HK1040934A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73100C2 (en) | Method for inhibiting proliferation of cancer cells by administering growth hormone releasing compound or its antagonist | |
| US8377865B2 (en) | Growth hormone releasing peptides | |
| US8008260B2 (en) | Methods of protecting against apoptosis using lipopeptides | |
| EP0644772B1 (en) | Opioid peptides | |
| US20100168038A1 (en) | Use of compounds in combination with gamma-irradiation for the treatment of cancer | |
| ITMI951670A1 (it) | Peptidi ciclici analoghi della somatostatina ad attivita' inibitrice dell'ormone della crescita | |
| AU768516B2 (en) | Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists | |
| US12024515B2 (en) | Kifunensine derivatives | |
| Tsutsumi et al. | Biphasic effects of suramin on 125 I-epidermal growth factor binding to human meningiomas | |
| Bowers | GHRP historical perspective: basic and clinical | |
| Muller | Insights from growth hormone receptor blockade | |
| Patchett et al. | The design of peptidomimetic growth hormone secretagogues | |
| AU2007202409B2 (en) | Growth hormone releasing peptides | |
| Pleasanton et al. | Aurrecoechea et al.(43) Pub. Date: Jul. 20, 2006 |