UA72462C2

UA72462C2 - Compounds with properties of releasing the growth hormone and a pharmaceutical composition based thereon

Info

Publication number: UA72462C2
Application number: UA2000127578A
Authority: UA
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1998-06-30
Filing date: 1999-06-29
Publication date: 2005-03-15
Also published as: ES2361606T3; ZA200007056B

Description

Даний винахід стосується нових сполук, композицій, що їх містять, та їх використання для лікування медичних розладів, викликаних дефіцитом гормону росту.

Гормон росту є гормоном, який стимулює ріст усіх тканин, здатних до росту. Крім того, відомо, що гормон росту виявляє ряд ефектів на метаболічні процеси, наприклад, стимулювання синтезу протеїну та мобілізацію вільних жирних кислот, а також здійснює переключення енергетичного обміну з вуглеводневого обміну на метаболізм жирних кислот. Дефіцит гормону росту може спричинити ряд тяжких медичних розладів, наприклад, карликовість.

Гормон росту виділяється гіпофізом. Виділення находиться під жорстким прямим чи опосередкованим контролем ряду гормонів чи нейротрансмітерів. Виділення гормону росту може бути стимульоване гормоном, що вивільняє гормон росту (СНЕН), та інгібоване соматостатином. У обох випадках гормони виділяються з гіпоталамуса, але їх дія медіюється, насамперед за допомогою специфічних рецепторів, розташованих у гіпофізі. Були також описані інші сполуки, які стимулюють вивільнення гормону росту з гіпофіза. Наприклад, аргінин, --3,4-дигідроксифенілаланін (І-Оора), глюкагон, вазопресин, РАСАР (активаційний пептид аденілатциклази гіпофіза), агоністи мускаринового рецептора та синтетичний гексапептид СНЕР (пептид, що вивільняє гормон росту) вивільняють ендогенний гормон росту в результаті прямої дії на гіпофіз або за рахунок впливу на вивільнення СНЕН та/або соматостатину з гіпоталамуса.

У випадку розладів чи станів, при яких бажаними є підвищені рівні гормону росту, білкова природа гормону росту робить непридатними усі шляхи введення, крім парентерального. Крім того, інші природні стимулятори секреції прямої дії, наприклад, ОНКН та РАСАР, є поліпептидами більшої довжини, внаслідок чого кращим способом введення є парентеральний.

Використання певних сполук для підвищення рівнів гормону росту у ссавців було раніше запропоноване,

Інаприклад, у ЕР 18072, ЕР 83864, УМО 8302272, МО 8907110, УМО 8901711, МО 8910933, УМО 8809780, МО 9118016, МО 9201711, УУО 9304081, МО 9413696, УМО 9517423, МО 9514666, УМО 9615148, МО 9622997, МО 9635713, ММО 9700894, УМО 9722620, УМО 9723508, УМО 9740023 та УМО 98106531.

Композиція сполук, що вивільняють гормон росту, має велике значення внаслідок їх здатності вивільняти гормон росту, а також їх біодоступності. Отже, метою даного винаходу є створення нових сполук, які мають здатність вивільняти гормон росту. Крім того, метою винаходу є створення нових сполук, що вивільняють гормон росту (стимуляторів секреції гормону росту), які є специфічними та/або селективними і не мають ніяких або практично ніяких побічних ефектів, таких як, наприклад, вивільнення лютеїнізуючого гормону (ІН), фолікулостимулювального гормону (ЕЗН), тиреостимулювального гормону (ТЗН), адренокортикотропного гормону (АСТН), вазопресину, окситоцину, кортизолу та/або пролактину. Метою є також створення сполук, які мають добру біодоступність при пероральному введенні.

Згідно з даним винаходом пропонуються нові сполуки, які діють безпосередньо на клітини гіпофізу за нормальних умов проведення експерименту іп міо, викликаючи вивільнення ними гормону росту.

Ці сполуки, що вивільняють гормон росту, можуть бути використані іп міїго як унікальні дослідницькі засоби для визначення, поміж іншим, механізму регулювання секреції гормону росту на рівні гіпофізу.

Крім того, сполуки за даним винаходом, що вивільняють гормон росту, можуть бути також введені іп мімо для підвищення вивільнення ендогенного гормону росту.

Згідно з цим, даний винахід стосується сполуки загальної формули (в) (ба З ій о ці вн ДИ.

М М в ваний я і но 1

Вк (9) Ов--у формула у якій

В! означає гідроген чи Сі-в-алкіл,

В2 означає гідроген чи Сі-в-алкіл,

Ї означає в 10 ши к 9

Шо в реч

Й або --М о

Кк ( о 12 ' й

Кк й діри де В" означає гідроген чи Сі-в-алкіл, р дорівнює О чи 1, а, 5, ї, и незалежно один від одного дорівнюють 0, 1, 2, З чи 4, гдорівнює 0 чи 1, сума діг-5ани дорівнює 0, 1,2, З чи 4,

ВУ, ВО, В"! та В!2 незалежно один від одного означають гідроген чи Сі-в-алкіл,

О означає »М-В"З чи ве зи о де о дорівнює 0, 1 чи 2, т означає -М(В"З)(В'У) чи гідроксил,

ВЗ, В": та В!Є незалежно один від одного означають гідроген чи Сзі-в-алкіл,

В!" означає гідроген, арил чи гетарил, б означає -О-(СНг)- В", в"

Г-З в" д" в" с їв вп ' М " в" Моя в" в" ве

Кк 18 сок у ї , Й тв 5 , де В", В'8, ВЗ, Во та В! незалежно один від одного означають гідроген, галоген, арил, гетарил, Сч1-в- алкіл чи Сі-6-алкокси,

К дорівнює 0, 1 чи 2,

У означає -О-(СНг)-В22, в? в в" в: І-й в ' М Й 22 22 22

АК М 2 в п й; во

Ор дя

Й ' НО. 5 5 ' де В22, ВЗ, ІД, АД» та 29 незалежно один від одного означають гідроген, галоген, арил, гетарил, Сі-с-алкіл чи Сі-в-алкокси,

Ї дорівнює 0, 1 чи 2, а дорівнює 0,1 чи 2, р дорівнює 0, 1 чи 2, с дорівнює 0, 1 чи 2, а дорівнює 0 чи 1, е дорівнює 0, 1, 2 чи 3,

Її дорівнює 0 чи 1,

В? означає гідроген чи Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше гідроксилом, арилом чи гетарилом,

В та В" незалежно один від одного означають гідроген чи Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше галогеном, аміногрупою, гідроксилом, арилом чи гетарилом,

ВАЗ означає гідроген чи Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше галогеном, аміногрупою, гідроксилом, арилом чи гетарилом,

В та В" або ге та 28 або ЕЕ" та 28 можуть необов'язково утворювати -(СНг)-О-(СНг), де і та ) незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 чи 3, а ) означає -О-, -5- чи валентний зв'язок,

М означає арилен, гетарилен, -О-, -5- чи -СВ82/-СВ28-,

В? та 228 незалежно один від одного означають гідроген чи Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше арилом чи гетарилом, або її фармацевтично прийнятної солі.

Крім того, сполуки формули І можуть включати будь-які їх оптичні ізомери, у формі розділених, чистих чи частково очищених оптичних ізомерів або їх рацемічних сумішей. У випадках присутності одного чи кількох хіральних атомів карбону такий хіральний центр чи центри можуть знаходитись у К- та/або 5-конфігурації, або складати суміш К та 5.

Крім того, сполуки формули І можуть мати один чи кілька подвійних зв'язків карбон-карбон з можливістю утворення геометричних ізомерів, ЇІ передбачається, що можливі стереоіїзомери (Е- чи 2-ізомери) мають входити до обсягу даного винаходу, якщо не буде визначений конкретний геометричний ізомер.

У одному варіанті втілення сполуки формули І В! означає Сі-в-алкіл, такий як Сі-«-алкіл, зокрема, метил. У другому варіанті втілення В! означає гідроген.

У іншому варіанті втілення сполуки формули І 22 означає Сі-в-алкіл, такий як Сі-«-алкіл, зокрема, метил.

У ще одному варіанті втілення сполуки формули І Г означає

В ою

Кк ге

Ш- )в і М о 12 є

КО

Кк де В" означає гідроген чи Сі-в-алкіл, р дорівнює О чи 1,

а, 5, ї, и незалежно один від одного дорівнюють 0, 1, 2, З чи 4, гдорівнює 0 чи 1, сума діг-5ани дорівнює 0 1, 2, З чи 4,

ВУ, ВО, В"! та В"2 незалежно один від одного означають гідроген чи Сі-в-алкіл,

О означає »М-В"З чи 14

Кк ра о де о дорівнює 0, 1 чи 2, т означає -М(В"5) (ВУ) чи гідроксил,

ВЗ, В!5 та В!5 незалежно один від одного означають гідроген чи Сі-в-алкіл,

В!" означає гідроген, арил чи гетарил. У одному варіанті втілення Р" означає гідроген. У другому варіанті втілення В" означає Сі-в-алкіл, такий як Сі-«-алкіл, зокрема, метил. У третьому варіанті втілення р дорівнює 0.

У іншому втіленні 4 дорівнює 0. У ще одному втіленні 4 дорівнює 1. У іншому втіленні 5 дорівнює 0. У ще одному втіленні 5 дорівнює 1. У іншому втіленні Її дорівнює 0. У ще одному втіленні Її дорівнює 1. У іншому втіленні и дорівнює 0. У ще одному втіленні и дорівнює 1. У іншому втіленні г дорівнює 0. У ще одному втіленні г дорівнює 1. У іншому втіленні РЕ? означає гідроген. У ще одному втіленні Р? означає Сі-в-алкіл, такий як Сі-4- алкіл, зокрема, метил. У іншому втіленні Б'Є означає гідроген. У ще одному втіленні Б'!9 означає Сі-в-алкіл, такий як Сі-«-алкіл, зокрема, метил. У іншому втіленні В"! означає гідроген. У ще одному втіленні В"! означає

Сі-в-алкіл, такий як Сі-4«-алкіл, зокрема, метил. У іншому втіленні Е означає гідроген. У ще одному втіленні 72 означає Сі-в-алкіл, такий як Сі-4-алкіл, зокрема, метил. У іншому втіленні О означає »М-В!З. У ще одному втіленні ВЗ означає гідроген. У ще одному втіленні "З означає Сі-в-алкіл, такий як С.і-«-алкіл, зокрема, метил.

У ще одному втіленні О означає 14 в ра, о

У ще одному втіленні В"" означає гетарил, зокрема, тіазоліл. У ще одному втіленні В!" означає гідроген. У ще одному втіленні о дорівнює 0. У іншому втіленні о дорівнює 1. У ще одному втіленні Т означає гідроксил. У іншому втіленні Т означає -М(В')(В'Я). У ще одному втіленні БВ!» означає Сі-в-алкіл, такий як Сі-«-алкіл, зокрема, метил. У іншому втіленні В!5 означає Сі -в-алкіл, такий як Сч-«-алкіл, зокрема, метил.

У ще одному варіанті втілення сполуки формули І Г означає 9 ло вк - ів бю в' в де 9, 5, Її, и незалежно один від одного дорівнюють 0, 1, 2, З чи 4, гдорівнює 0 чи 1, сума діг-5анти дорівнює 0, 1,2, З чи 4,

О означає »М-В!З чи 14 іх ра о де о дорівнює 0, 1 чи 2, т означає -М(В'У)(В'У) чи гідроксил,

ВЗ, В": та В!Є незалежно один від одного означають гідроген чи Сі-в-алкіл, В" означає гідроген, арил чи гетарил. У одному варіанті втілення 4 дорівнює 0. У другому варіанті втілення д дорівнює 1. У третьому варіанті втілення 5 дорівнює 0. У іншому втіленні 5 дорівнює 1. У ще одному втіленні ї дорівнює 0. У іншому втіленні ї дорівнює 1. У ще одному втіленні и дорівнює 0. У іншому втіленні и дорівнює 1. У ще одному втіленні г дорівнює 0. У іншому втіленні г дорівнює 1. У ще одному втіленні Р? означає гідроген. У ще одному втіленні

А? означає Сз-в-алкіл, такий як Сі-4-алкіл, зокрема, метил. У іншому втіленні "9 означає гідроген. У ще одному втіленні Б'Є означає Сі-в-алкіл, такий як Сі-4-алкіл, зокрема, метил. У іншому втіленні В"! означає гідроген. У ще одному втіленні В! означає Сі-в-алкіл, такий як Сі-4--алкіл, зокрема, метил. У іншому втіленні В! означає гідроген. У ще одному втіленні К!2 означає Сі-в-алкіл, такий як Сі-«-алкіл, зокрема, метил. У іншому втіленні 0 означає »М-В'З, У ще одному втіленні КЗ означає гідроген. У ще одному втіленні В!З означає Сі-в-алкіл, такий як Сі-4-алкіл, зокрема, метил. У іншому втіленні О означає 14 в ра о

У ще одному втіленні В!" означає гетарил, зокрема, тіазоліл. У ще одному втіленні Е"" означає гідроген. У ще одному втіленні о дорівнює 0. У іншому втіленні о дорівнює 1. У ще одному втіленні Т означає гідроксил. У іншому втіленні Т означає -М(В')(В'Я, У ще одному втіленні Б! означає Сі-в-алкіл, такий як Сі--алкіл, зокрема, метил. У іншому втіленні В: означає Сі-в-алкіл, такий як Сі---алкіл, зокрема, метил.

У сполуці вказаної вище формули | краще, якщо Ї означає 4-гідрокси-4-(2-тієніл)піперидино-, (3- гідроксициклогексил)вміно-, 4-(М,М-диметиламіно)-піперидино-, М-метил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)аміно-, 4- ((М,М-диметиламіно)-метил)піперидино-, 4-метилпіперазино-, (2,2,6,6-тетраметилпіперидин-4-іл)аміно-, 4- гідроксипіперидино-, (35)-3-((М,М-диметиламіно)метил)піперидино-, (25)-2((М,М- диметиламіно)метил)піролідино-групу.

У ще одному втіленні сполуки формули І С означає в" в' в" в" м в в? в де В", В'8, ВЗ, Во та В! незалежно один від одного означають гідроген, галоген, арил, гетарил, Сч1-в- алкіл чи Сів-алкокси. У першому варіанті втілення К"" означає гідроген. У другому варіанті втілення КЗ означає гідроген. У третьому варіанті втілення К"» означає гідроген. У іншому варіанті втілення КЗ означає арил, зокрема, феніл. У ще одному втіленні 220 означає гідроген. У іншому втіленні В! означає гідроген. У сполуці наведеної вище формули | С краще означає 2-нафтил чи біфеніл-4-іл.

У іншому варіанті втілення сполуки формули І У означає в? 2 в2 чи жує в в" 5 в де 82, ВЗ, В, де та Є незалежно один від одного означають гідроген, галоген, арил, гетарил, Сі1-6- алкіл чи Сі-в-алкокси. У одному варіанті втілення РК? означає гідроген. У другому варіанті втілення КЗ означає гідроген. У третьому варіанті втілення 22" означає гідроген. У іншому втіленні 22" означає галоген, зокрема, фтор. У ще одному втіленні 25 означає гідроген. У іншому втіленні Р29 означає гідроген. У сполуці наведеної вище формули І У краще означає феніл, 4-фторфеніл чи 2-тієніл.

У ще одному варіанті втілення сполуки формули І а дорівнює 1.

У іншому варіанті втілення сполуки формули І р дорівнює 1.

У ще одному варіанті втілення сполуки формули І с дорівнює 0.

У іншому варіанті втілення сполуки формули І а дорівнює 0.

У ще одному варіанті втілення сполуки формули | М означає арилен чи -СНВ2/-СВ28-, де В?" та 28 незалежно один від одного означають гідроген чи Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений арилом чи гетарилом. У одному варіанті втілення М означає арилен, зокрема, фенілен. У іншому втіленні М означає -«СВ2/-СВ28-, де

В?" та в28 незалежно означають гідроген чи Сі-в-алкіл. У іншому втіленні Б" означає гідроген. У ще одному втіленні В27 означає Сі-в-алкіл, зокрема, метил. У іншому втіленні 228 означає гідроген. У іншому втіленні М означає Е-ізомер -СВ2/-СВ25-, У сполуці наведеної вище формули І М краще означає етенілен, 1,3-фенілен чи 1,2-пропенілен.

У іншому варіанті втілення сполуки формули І е дорівнює 0.

У ще одному варіанті втілення сполуки формули І е дорівнює 1.

У іншому варіанті втілення сполуки формули І ї дорівнює 0.

У ще одному варіанті втілення сполуки формули І 7 дорівнює 1.

У іншому варіанті втілення сполуки формули І! Р? та В" незалежно один від одного означають гідроген чи

Сі-в-алкіл. У одному варіанті втілення Р: означає гідроген. У другому варіанті втілення РУ означає Сі-в-алкіл, зокрема, метил. У третьому варіанті втілення КЕ" означає гідроген. У іншому втіленні ЕК" означає Сі-в-алкіл, зокрема, метил.

У ще одному варіанті втілення сполуки формули І Ре та В" або Р: та РЗ або Р" та ЕЗ можуть необов'язково утворювати -(СНг)-0-(СНг);, де і та | незалежно один від одного дорівнюють 1 чи 2, а ) означає -О-, -5- чи валентний зв'язок.

У іншому варіанті втілення сполуки формули І РУ та В" утворюють -(СНг)-О-(СНг) г, де і та ) незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 чи 3, а ) означає -О-, -5- чи валентний зв'язок. У одному варіанті втілення сума іх) дорівнює 3. У другому варіанті втілення О означає валентний зв'язок. У окремому варіанті втілення (СВУВУ) означає циклобутил.

У ще одному варіанті втілення сполуки формули І Р та В" утворюють -(СНг)-Ш-(СНаг),, де і та | незалежно один від одного дорівнюють 1 чи 2, а ! означає -О-, -5- чи валентний зв'язок. У одному варіанті втілення сума іт) дорівнює 3. У другому варіанті втілення ) означає валентний зв'язок. У окремому варіанті втілення (СВ5В7) означає циклобутил.

У ще одному варіанті втілення сполуки формули І РУ означає гідроген. У другому варіанті втілення ВЗ означає Сі-в-алкіл, зокрема, метил.

У окремому варіанті втілення даний винахід стосується сполуки загальної формули

Ге! (в) я ій (в)

Є ян М

М М

ВА рай т вт М с | і 1 п Ге) Ов-у формула у якій

В! означає гідроген чи Сі-в-алкіл,

В2 означає Сі-в-алкіл,

Г означає а 9 о

Кк дв

Кк

З ) й 5

Шш- )в

ІЙ або --ЙКХ Ге) в и о 12 ' ( Х

Кк

В ВВ! де В" означає гідроген чи Сі-в-алкіл, р дорівнює О чи 1, а, 5, ї, и незалежно один від одного дорівнюють 0, 1, 2, З чи 4, гдорівнює 0 чи 1, сума діг-5--1-у дорівнює 0, 1, 2, З чи 4,

О означає »М-В"З чи 14

Е ра о де о дорівнює 0, 1 чи 2, т означає -М(В"5) (ВУ) чи гідроксил,

В!" означає гідроген, арил чи гетарил, б означає 37

А 18 в" в" Е чи в. в" в де В", В'8, ВЗ, Во та В! незалежно один від одного означають гідроген, галоген, арил, гетарил, С1-в- алкіл чи Сі-6-алкокси,

У означає 22 я 23 » 23 22 в в Е в 26. в в" ' 5 в? де 22, ВЗ, В, де та 26 незалежно один від одного означають гідроген, галоген, арил, гетарил, Сч1-в- алкіл чи Сі-6-алкокси, а дорівнює 0, 1 чи 2, р дорівнює 0, 1 чи 2, с дорівнює 0, 1 чи 2, а дорівнює 0 чи 1, е дорівнює 0, 1, 2 чи 3,

Її дорівнює 0 чи 1,

ВАЗ означає гідроген чи Сі-6-алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше гідроксилом, арилом чи гетарилом,

А? та В" незалежно один від одного означають гідроген чи Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше галогеном, аміногрупою, гідроксилом, арилом чи гетарилом,

В та В" або Р та Е8 або ВЕ" та 8 можуть необов'язково утворювати -(СНг)-0О-(СНг)-, де і та | незалежно один від одного дорівнюють 1, 2 чи 3, а ) означає -0-, -5- чи валентний зв'язок,

М означає арилен чи -СВ2/-СВ28-,

Кращими сполуками формули | за винаходом є наступні: /М-(1А8)-1-(М4-(1 А8)-1-бензил-2-(4-

((диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5- аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти

А М й на ру я сн, о М. сн,

М-АЦ1 А)-1-14-(1 А)-1-бензил-2-((35)-3-(диметиламінометил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)у- 2-(2-нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти : М сома и сн, о но» сн,

М-А(18)-1-74-(Ц1 А)-1-бензил-2-((35)-3-(диметиламінометил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)- 2-(2-нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-4-(1-аміноциклобутил)-бут-2-енової кислоти ві і с Ї х М ех ни г м сн, о мон»

СН,

М-АЦ1 А)-1-44-(1 А)-1-бензил-2-((25)-2-((диметиламіно)метил)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-М- метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти : М - на ЛВ Ів. сн, о м" сн» сн.

М-АЦ1 А)-1-44-(1 А)-1-бензил-2-((25)-2-((диметиламіно)метил)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-М- метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-метил-3-(метиламіно)-метил)бензамід о я сно : М й М сн, сн, о м7снь сн,

М-А(Ц1 А)-1-1(4Ч-К1 А)-1-бензил-2-(4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти

А М й на ря сн, 0 «СН, ї сн,

М-метил-М-Ц1 А)-1-(М-метил-М-Ц1 А)-1-ІМ-метил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)укарбамоїл|-2- фенілетил)карбамоїл)-2-(2-нафтил)етиліамід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти : М -- на р сн, о сн,

З-амінометил-М-((1 2)-1-14-(1 8)-1-бензил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метилбензамід

От сно

КИМ з тен,

МА А)-1-(4Ч-(1 В)-1-бензил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-

М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти не снв о | ст о : М ву м 8) М сн, що «сн

М-метил-М-((1 А)-1-/М-метил-М-|(1 8)-2-феніл-1-(2,2,6,6-тетраметилпіперидин-4- ілукарбамоїл)етил|карбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)амід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти

НС. СН,

І М 3 нок рт,

Сн о

З-амінометил-М-метил-М-(1 2)-1-(/М-метил-М-(1 8)-2-феніл-1-((2,2,6,6-тетраметилпіперидин-4- ілукарбамоїл)етил|карбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-бензамід не 0 т: стО0 "сн, х М

МН сн, 0 сн, не

М-метил-М-((1 А)-1-(М-метил-М-Ц1 А)-2-феніл-1-((2,2,6,6-тетраметилпіперидин-4- ілукарбамоїл)етил|карбамоїл)-2-(2-нафтил)етиліамід (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти не нс сн.сН От: с о "ХМ осн, ро пра чн 7 й н сн, 0 сн, не

М-(1 28)-1-74Ч-((1 2К)-1-бензил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-

М-метиламід (2Е)-4-(1-аміноциклобутил)бут-2-енової кислоти олділе

А М

Сл и В сн, о М. ! що сн,

М-метиламід (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти сх ; М з Шей

М-АЦ1 А)-1-(4Ч-(1 В)-1-бензил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(біфеніл-4- іл)етил)-М-метиламід (2Е)-4-(1-аміноциклобутил)-бут-2-енової кислоти х М сн ин сн. о он

МА А)-1-4(4Ч-К1 В)-1-бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(біфеніл-4- іл)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти номен, ст 0

М сн, 0 он

М-(1 28)-1-74-К1 2К)-1-бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)у-2-(біфеніл-4- іл)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти : М ном Б г м сн, о он

М-А(Ц1 А)-1-(4Ч-К1 А)-1-бензил-2-(4-пдроксипіперидин- 1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-

М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти не сн, о) СН» о вт М сн, о он

М-метиламід (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти нс сн.сН, о сне 0 : М сн, о он

М-(1 28)-1-74-(1 2К)-1-бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)у-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-4-(1-аміноциклобутил)бут-2-енової кислоти

АХ по х М с Ди Ше ЯК сн. о он

МА А)-1-4(4-К1 В)-1-(4-фторбензил)-2-(4-пдроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти

А М

Же на ом Як ст, о он

Е

М-(1 2)-1-74-К1 2)-1-(4-фторбензил)-2-(4-пдроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти но сну.сн; о сн, о х М

А, сн, 0 он

Е

МА А)-1-4(4Ч-(1 В)-1-бензил-2-(4-гідрокси-4-(2-тієніл)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти : М сх на рр у сн, 0 8 он

МА А)-1-(4Ч-К1 АВ)-1-(З-гідроксициклогексилкарбамоїл)-2-фенілетил|-М-метилкарбамот)-2-(2-нафтил)етил)-

М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти

А М с ня рр рон сну. о

МАЦ1 8-1-14Ч-(1 А)-1-бензил-2-(4-диметиламіно)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-4-(1-аміноциклобутил)бут-2-енової кислоти

М сн, о "Я сн,

МА А)-1-(4-К(2В8)-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксо-1-((2-тієніл)уметил)етил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти

: М сх нах ший, сн. о рай 5-7

М-(1 28)-1-74-К(2 В)-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксо-1-((2-тієнілуметил)етил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти не сн.ЄНУ о Сн» (в) он

КА ИААДКО нд и сн. о 477 5-й

М-А(Ц1 А)-2-(біфеніл-4-іл)-1-1ч4-(2А)-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксо-1-((2-тієнілуметил)етил|-ІМ- метилкарбамоїл)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти

А М

Ех вл те сн, о й 8-й

М-(1 8)-2-(біфеніл-4-іл)-1-14-К1 8)-2-(4-гідроксипіперидин- 1-іл)-2-оксо-1-((2-тієнілуметил)етил|-М- метилкарбамоїл)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти хх - М ва ее сн, 0 - 8-7

М-(1 28)-1-74Ч-К(1 2К)-1-бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метил-карбамоїл)-2-(біфеніл-4- іл)етил)-М-метиламід (2Е)-5-метил-5-(метиламіно)гекс-2-енової кислоти

СН, о й не у Мод-он сн, г сн. сн. о ((18)-1-479Ч-(1 2)-1-бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(біфеніл-4- іл)етил)амід (2Е)-4-(1-аміноциклобутил)бут-2-енової кислоти

А : м : Ї

А М

НА застиг м

Н

0) он та їх фармацевтично прийнятні солі.

Загальні методи

Методи, проілюстровані наведеними нижче схемами І-ІЇЇ, ніяким чином не повинні вважатись такими, що мають обмежувати даний винахід у будь-якому аспекті, і повинні розглядатись лише як інструкція щодо того, як можна одержати сполуки за даним винаходом.

Схема си кА ч 0 естерифікація / в/в відновлення вос-М ш- 5 Ж 0 ВОС--М ---- ( х он ( ій У ніг НИ ве Ви Сну у А

Ч ів окиснення я зе н амінування вос-к -- 64-02 пк ( о бН ( оо кВ ка 9 ко в в зняття

Ів захисної в й групи я воб--м нн НМ 16 46 ( ій я ( х М- в ве В Кк В Ви Кк

Аміни типу 9

Кк ї Ів

НМ

16 ( х Пий 15 в р! Кк можуть бути синтезовані з ВОС-захищеної амінокислоти (див. схему І). Кислоту перетворюють на складний ефір шляхом проведення реакції з використанням чи без використання реагенту, такого як, наприклад, 1-гідроксибензотриазол, 1-гідрокси-7-азабензотриазол чи 3-гідрокси-1,2,3-бензотриазол-4(ЗН)-он, та реагента, такого як, наприклад, хлористоводнева сіль М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду чи діізопропілкарбодіїмід, та каталізатора, такого як М,М-диметиламінопіридин. Складний ефір може бути відновлений придатним реагентом, таким як діїізобутилалюмінійгідрид, у відповідному розчиннику, такому як, наприклад, толуол, дихлорметан, ефір чи тетрагідрофуран, з одержанням ВОС-захищеного альдегіду чи спирту. Якщо одержують спирт, то спирт може бути окислений до відповідного альдегіду за придатною методикою, такою як, наприклад, з використанням диметилсульфоксиду /оксалілхлориду/ триетиламіну чи диметилсульфоксиду /триоксиду сульфуру/ піридину, дихромату піридинію чи хлорхромату піридинію.

Відновне амінування відповідним аміном М(В5)(В"Є) та придатним реагентом, таким як ціаноборогідрид натрію чи триацетоксиборогідрид натрію, у придатному розчиннику, такому як, наприклад, спирти, може дати ВОС- захищений амін. Якщо принаймні один з ЕВ": чи В! означає гідроген, то аміногрупа може бути захищеною у спосіб, відомий фахівцям у цій галузі, і описаний у літературі, наприклад, Т.М/.Сгеепе, Р.О.М.М/цї5, Ргоїесіїме дгоирзв іп огдапіс зупіпевів, 279 еййіоп, УМІеу, Мем Могк, перед проведенням наступних стадій. Видалення ВОС- захисної групи може бути здійснено у спосіб, відомий фахівцям у цій галузі, і описаний у Т.УУ.сгеепе,

Р.С.М.Мушів, Ргоїесіїме дгоире іп огдапіс зупіШевів, 279 еййіоп, УМіеу, Мем Могк, такий як, наприклад, з використанням хлористого водню у етилацетаті або трифтороцтової кислоти у дихлорметані. Схема І

В ю Є ? в в - о) в захисна група тре ко я ни Я ні Ів 13 В! І; в

В м а умови сполучення й, . « м а

В ' 2.) зняття захисної 12, Й 11 к 11 в групи в (сі о 9

У бе Г-я (о) о захисна ох Фа | Кк 1 М 4 но НМ М ія умови сполучення | | ' - 5 6 « - - : б -я бо Ов-у В и (є! 2.) зняття захисної 12 Я групи Кк М захисна група (о)

А ян ЖД в ван яке умови сполучення --- ПЛ С Я А А - - --....--..ж 2.) зняття захисної групи (с) (да їй В ко н синю 8, ра М. є в дней м ЩА і » оо фу о а 12, у

Є г

Сполуки типу формули І можуть бути синтезовані шляхом проведення реакції сполучення аміну типу 9 е ко 4 4

Мет )в

Н и о 12 и й: В та придатної захищеної кислоти з використанням чи без використання реагенту, здатного вступати до реакцій сполучення, такого як, наприклад, 1-гідроксибензотриазол, 1-гідрокси-7-азабензотриазол чи 3- гідрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3)-он, та реагентом, таким як, наприклад, хлористоводнева сіль М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду чи діїізопропілкарбодіїмід, у придатному розчиннику, такому як М,М- диметилформамід чи дихлорметан (див. схему ІІ). Зняття приєднаної до нітрогену захисної групи може бути здійснене за допомогою кислоти у спосіб, відомий фахівцю у цій галузі, та описаний у літературі, наприклад, у

Т.М.Ссгеепе, Р.С.М.Мшїв, Ргоїесіїме дгоирв іп огдапіс зупіневів, 274 еайіоп, Умієу, Мем Могк. Проводять реакцію сполучення продукту з придатною захищеною кислотою з використанням чи без використання реагенту, здатного вступати до реакцій сполучення, такого як, наприклад, 1-гідроксибензотриазол, 1-гідрокси-7- азабензотриазол чи /З-гідрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3)-он, та реагентом, таким як, наприклад, хлористоводнева сіль М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду чи діїзопропілкарбодіїмід, у придатному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід чи дихлорметан. Зняття приєднаної до нітрогену захисної групи може бути здійснене за допомогою кислоти у спосіб, відомий фахівцю у цій галузі, та описаний у літературі, наприклад, у Т.ММ.Сгеєпе, Р.С.М.Муші5, Ргоїесіїме дгоир5 іп огдапіс зупіпевзі5, 279 еййіоп, УМіеу, Мем МогК.

Проводять реакцію сполучення продукту з придатною захищеною кислотою з використанням чи без використання реагенту, здатного вступати до реакцій сполучення, такого як, наприклад, 1- гідроксибензотриазол, 1-гідрокси-7-азабензотриазол чи 3-гідрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3)-он, та реагентом, таким як, наприклад, хлористоводнева сіль М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду чи діізопропілкарбодіїмід, у придатному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід чи дихлорметан. Усі захисні групи можуть бути видалені у спосіб, відомий фахівцю у цій галузі, та описаний у літературі, наприклад, у

Т.М.Стгеепе, Р.С.М.МУиїв, Ргоїесіїме дгоимрз іп огдапіс зупіпевів, 279 еййіоп, УМієу, Мем Могк. Схема ПІ

Ко 8 а во захисна група-) ги он в

Я 3 в) | 9 й і

НМ Ге) умови сполучення ни М (в) - 5 -5-25------ ( х 2.) зняття захисної бек групи ОБУ 12 ри в В ру к геї 9 10 1) (а в Кл захисна група.» он (а во Ге! ре о ї І М В умови сполучення НМ я т. ( х 2.) зняття захисної Кк (в) ОБУ в' В групи ре група (0) вух дек в ванн го Тон умови сполучення нитааааааяаодажяанаанаяаналяаялВжШяалдлжнажаваннат ний 8 10 2.) зняття захисної групи в яку

Фо ій ва. ук дек | І. !

КО фбведлу М и, кі

Кк о ( у КА

Сполуки типу формули І можуть бути синтезовані шляхом проведення реакції сполучення аміну типу в

НМ (в;

Ь ки в' В" та придатної захищеної кислоти з використанням чи без використання реагенту, здатного вступати до реакцій сполучення, такого як, наприклад, 1-гідроксибензотриазол, 1-гідрокси-7-азабензотриазол чи 3- гідрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3)-он, та реагентом, таким як, наприклад, хлористоводнева сіль М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду чи діїізопропілкарбодіїмід, у придатному розчиннику, такому як М,М- диметилформамід чи дихлорметан (див. схему ПП). Зняття приєднаної до нітрогену захисної групи може бути здійснене за допомогою кислоти у спосіб, відомий фахівцю у цій галузі, та описаний у літературі, наприклад, у

Т.М.сгеепе, Р.С.М.М їв, Ргоїесіїме дгоирз іп огдапіс зупіпевів, 279 еайіоп, УМіеу, Меж Могк. Проводять реакцію сполучення продукту з придатною захищеною кислотою з використанням чи без використання реагенту, здатного вступати до реакцій сполучення, такого як, наприклад, 1-гідроксибензотриазол, 1-гідрокси-7- азабензотриазол чи /З-гідрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3)-он, та реагентом, таким як, наприклад, хлористоводнева сіль М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду чи діїізопропілкарбодіїмід, у придатному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід чи дихлорметан. Зняття приєднаної до нітрогену захисної групи може бути здійснене за допомогою кислоти у спосіб, відомий фахівцю у цій галузі, та описаний у літературі, наприклад, у Т.ММ.Сгеепе, Р.с.М.Ууцші5, Ргоїесіїме дгоир5 іп огдапіс зупіпевів5, 279 еййіоп, УМйеу, Мем МогК.

Т.М.сгеепе, Р.(3.М.Муцїв, Ргоїесіїме дгоирз іп огдапіс зупіпевів, 274 еййіоп, УМієу, Мем МогК.

Сполуки формули | виявляють поліпшену стійкість до протеолітичного розкладу ферментами, оскільки вони є неприродними, зокрема тому, що природні амідні зв'язки є заміщеними неприродними аналогами амідних зв'язків. Очікується, що підвищена стійкість до протеолітичного розкладу сполук за винаходом порівняно з відомими гормон-вивільняючими пептидами поліпшить їх біодоступність порівняно з пептидами, які пропонуються у відомому рівні техніки.

У наведених вище структурних формулах та у тексті даного опису винаходу вказані далі терміни мають такі значення:

Визначені вище Сі-в-алкільні, Сі-в-алкіленові, Сі-4-алкільні чи Сі-4-алкіленові групи мають включати такі алкільні чи алкіленові групи вказаної довжини, що мають лінійну, чи розгалужену, чи циклічну конфігурацію.

Прикладами лінійного алкілу є метил, етил, пропіл, бутил, пентил і гексил та їх відповідні двовалентні фрагменти, такі як етилен. Прикладами розгалуженого алкілу є ізопропіл, втор-бутил, трет-бутил, ізопентил та ізогексил та їх відповідні двовалентні фрагменти, такі як ізопропілен. Прикладами циклічного алкілу є Сз-6- циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил та їх відповідні двовалентні фрагменти, такі як циклопропілен.

Визначені вище Сі-в-алкоксильні групи мають включати такі алкоксильні групи вказаної довжини, які мають лінійну, чи розгалужену, чи циклічну конфігурацію. Прикладами лінійної алкоксильної групи є метокси-, етокси-, пропокси-, бутокси-, пентокси- та гексоксигрупи. Прикладами розгалуженої алкоксильної групи є ізопропокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, ізопентокси та ізогексоксигрупи. Прикладами циклічної алкоксильної групи є С1-6- циклоалкоксильні групи, такі як циклопропілокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси- (та циклогексилоксигрупи.

У контексті даного винаходу термін «арил» має включати одновалентні карбоциклічні ароматичні кільцеві фрагменти, які є моноциклічними, біциклічними чи поліциклічними, наприклад, обрані з групи, що складається з фенілу та нафтилу, необов'язково заміщені одним чи більше Сі-в-алкілом, Сі---алкоксильною групою, галогеном, аміногрупою чи арилом.

У контексті даного винаходу термін «арилен» має включати двовалентні карбоциклічні ароматичні кільцеві фрагменти, які є моноциклічними, біциклічними чи поліциклічними, наприклад, обрані з групи, що складається з фенілену та нафтилену, необов'язково заміщені одним чи більше Сі-в-алкілом; Сі-є--алкоксильною групою, галогеном, аміногрупою чи арилом.

У контексті даного винаходу термін «гетарил» має включати одноваленті гетероциклічні ароматичні кільцеві фрагменти, які є моноциклічними, біциклічними чи поліциклічними, наприклад, обрані з групи, що складається з піридилу, 1-Н-тетразол-5-ілу, тіазолілу, імідазолілу, індолілу, піримідинілу, тіадіазолілу, піразолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, тієнілу, хінолінілу, піразинілу чи ізотіазолілу, необов'язково заміщені одним чи більше Сі-в-алкілом, Сі-є-алюоксильною групою, галогеном, аміногрупою чи арилом.

У контексті даного винаходу термін «гетарилен» має включати двоваленті гетероциклічні ароматичні кільцеві фрагменти, які є моноциклічними, біциклічними чи поліциклічними, наприклад, обрані з групи, що складається з піридиндіїлу, 1-Н-тетразолдіїлу, тіазолдіїлу, імідазолдіїлу, індолдіїлу, піримідиндіїлу, тіадіазолдіїлу, піразолдіїлу, оксазолдіїлу, ізоксазолдіїлу, оксадіазолдіїлу, тіофендіїлу, хіноліндіїлу, піразиндіїлу чи ізотіазолдіїлу, необов'язково заміщені одним чи більше Сі-в-алкілом, Сі--алкокси групою, галогеном, аміногрупою чи арилом.

У контексті даного винаходу термін «гетероциклічна система» має включати як ароматичні, так і неароматичні кільцеві фрагменти, які можуть бути моноциклічними, біциклічними чи поліциклічними, і містять у структурі свого кільця принаймні один, наприклад, один, два чи три атом(и) нітрогену, і необов'язково один чи більше, наприклад, один чи два, інших гетероатомів, наприклад, атомів оксигену чи сульфуру. Гетероциклічна система краще обирається з піразолу, піридазину, триазину, індазолу, фталазину, циноліну, піразолідину, піразоліну, азиридину, дитіазину, піролу, імідазолу, піразолу, ізоіндолу, індолу, індазолу, пурину, піролідину, піроліну, імідазолідину, імідазоліну, піразолідину, піразоліну, піперидину, піперазину, індоліну, ізоіндоліну чи морфоліну, необов'язково заміщені одним чи більше Сі-в-алкілом, Сі-є--алкоксильною групою, галогеном, аміногрупою чи арилом.

Термін «галоген» має включати хлор (СІ), фтор (Р), бром (Ві) та йод (1).

У контексті даного винаходу термін «стимулятор секреції гормону росту» має включати будь-яку сполуку, яка має здатність безпосередньо чи опосередковано індукувати (тобто, стимулювати чи підвищувати) вивільнення гормону росту з гіпофізу. Термін «стимулятор секреції гормону росту» включає пептиди, здатні вивільняти гормон росту, пептидоміметики, здатні вивільняти гормон росту, та сполуки непептидної природи, здатні вивільняти гормон росту.

Сполуки за даним винаходом можуть необов'язково мати форму фармацевтично прийнятної солі, такої як фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули І, які включають ті, що були одержані шляхом проведення реакції сполуки формули !/ з неорганічною чи органічною кислотою, такою як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, оцтова, фосфорна, молочна, яблучна, малеїнова, мигдалева, фталева, лимонна, глутарова, глюконова, метансульфонова, саліцилова, бурштинова, винна, толуолсульфонова, трифтороцтова, сульфамінова чи фумарова кислота та/або вода.

Сполуки формули І можуть бути введені у формі фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі або, у застосовних випадках, солі лужного металу, лужноземельного металу чи нижчого алкіламонію. Вважається, що такі сольові форми виявляють приблизно такий саме порядок активності, як і форми вільної основи.

У іншому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає як активний інгредієнт сполуку загальної формули І або її фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем.

Фармацевтичні композиції, які містять сполуку за даним винаходом, можуть бути виготовлені за звичайними методиками, наприклад, як описано у Кетіпдіоп'є Рпагтасецшііса! Зсіепсе5, 1985 або у Кетіпооп:

Тнпе Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, 197 еаййіоп (1995). Композиції можуть бути одержані у звичайних формах, наприклад, капсул, таблеток, аерозолів, розчинів, суспензій чи засобів для локального застосування.

Фармацевтичний носій чи розріджувач, що використовується, може бути звичайним твердим чи рідким носієм. Прикладами твердих носіїв є лактоза, каолін, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, стеарат магнію, стеаринова кислота чи ефіри целюлози та нижчих спиртів. Прикладами рідких носіїв є сироп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен чи вода.

Аналогічно, носій чи розріджувач може включати будь-який матеріал для уповільненого виділення, відомий фахівцям, такий як гліцерилмоностеарат чи гліцериндистеарат, сам або змішаний з воском.

Якщо твердий носій використовується для перорального введення, то препарат може бути таблетований, поміщений до твердої желатинової капсули у формі порошку чи гранул, або може бути у формі пастилки чи ромба. Кількість твердого носія може змінюватись у широких межах, але звичайно становитиме від приблизно 25мг до приблизно 1г. Якщо використовується рідкий носій, то препарат може мати форму сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули чи стерильної рідини для ін'єкцій, такої як водна чи неводна рідка суспензія чи розчин.

Типова таблетка, яка може бути виготовлена з використанням звичайних методів таблетування, може містити:

Серцевина:

Активна сполука (у вигляді вільної сполуки чи її солі) 10мг

Колоїдний діоксид силіцію (аеросил) 1,5мг

Целюлоза, мікрокрист. (Амісе!ї) 7Омг

Модифікована целюлозна смола (Ас-б0і-

ОЇ) 7,5мМг

Стеарат магнію

Покриття:

НРМС, приблизно 9мг "Мумасеї 9-40 Т, приблизно 0, 9мг х Ацилований моногліцерид, що використовується як пластифікатор для плівкового покриття.

При назальному введенні препарат може містити сполуку формули І, розчинену чи суспендовану у рідкому носії, зокрема, у водному носії, для аерозольного застосування. Носій може містити домішки, такі як солюбілізувальні агенти, наприклад, пропіленгліколь, поверхнево-активні речовини, посилювачі абсорбції, такі як лецитин (фосфатидилхолін) чи циклодекстрин, або консерванти, такі як парабени.

Було продемонстровано, що сполуки загальної формули | мають здатність вивільняти ендогенний гормон росту іп мімо. Таким чином, сполуки можуть бути використані для лікування станів, які потребують підвищених рівнів гормону росту у плазмі, таких як у людей з дефіцитом гормону росту, чи у пацієнтів похилого віку, чи у худоби.

Отже, у певному аспекті, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофізу, яка включає як активний інгредієнт сполуку загальної формули І або її фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем.

У іншому аспекті, даний винахід стосується способу стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофізу, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості сполуки загальної формули І або її фармацевтично прийнятної солі.

У ще одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування затримки росту, пов'язаної з астмою, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості стимулятора секреції гормону росту чи його фармацевтично прийнятної солі. У певному аспекті, даний винахід стосується способу лікування затримки росту, пов'язаної з астмою, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості сполуки загальної формули І або її фармацевтично прийнятної солі.

У ще одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування затримки росту, пов'язаної з ювенільним ревматоїдним артритом чи кистозним фіброзом, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості стимулятора секреції гормону росту чи його фармацевтично прийнятної солі. У одному варіанті втілення, даний винахід стосується способу лікування затримки росту, пов'язаної з ювенільним ревматоїдним артритом, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості стимулятора виділення гормону росту чи його фармацевтично прийнятної солі. У другому варіанті втілення, даний винахід стосується способу лікування затримки росту, пов'язаної з кістозним фіброзом, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості стимулятора виділення гормону росту чи його фармацевтично прийнятної солі. За окремим варіантом втілення, даний винахід стосується способу лікування затримки росту, пов'язаної з ювенільним ревматоїдним артритом, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості сполуки загальної формули І! чи її фармацевтично прийнятної солі. У окремому варіанті втілення даний винахід стосується способу лікування затримки росту, пов'язаної з кистозним фіброзом, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості сполуки загальної формули І чи її фармацевтично прийнятної солі.

У ще одному аспекті, даний винахід стосується використання сполуки загальної формули І! чи її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення медикаменту для стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофізу.

Фахівцям у цій галузі добре відомо, що сучасні та потенційні галузі застосування гормону росту у людей є численними та різноманітними. Так, сполуки формули | можуть бути введені з метою стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофізу, а тому будуть мати дію чи галузі застосування, аналогічні самому гормону росту. Сполуки формули | є придатними для: стимулювання вивільнення гормону росту у людей похилого віку, профілактики катаболічних побічних ефектів глюкокортикоїдів, профілактики та лікування остеопорозу, лікування синдрому хронічної утоми (СЕ5), лікування гострого синдрому утоми та втрати м'язів після елективної хірургії, стимулювання імунної системи, прискорення загоєння ран, прискорення зростання переломів кісток, прискорення загоєння ускладнених переломів, наприклад, при остеогенезі з витягненням, лікування виснаження, що є вторинним до переломів, лікування затримки росту, лікування затримки росту, спричиненої нирковим розладом чи недостатністю, лікування кардіоміопатії, лікування виснаження, пов'язаного з хронічною хворобою печінки, лікування тромбоцитопенії, лікування затримки росту, пов'язаною із хворобою Крона, лікування синдрому укороченої тонкої кишки, лікування виснаження, пов'язаного з хронічним обструктивним захворюванням легень (СОРО), лікування ускладнень, асоційованих з трансплантацією, лікування фізіологічно низького зросту, включаючи дітей з дефіцитом гормону росту та низького зросту, асоційованого з хронічною хворобою, лікування ожиріння та затримки росту, асоційованої з ожирінням, лікування анорексії, лікування затримки росту, асоційованої з синдромом Прадера-Віллі та синдромом

Тернера, підвищення швидкості росту у пацієнта, що має синдром часткової несприйнятливості до гормону росту, прискорення видужання та зниження кількості пацієнтів з опіками, що потребують госпіталізації, лікування внутрішньоутробної затримки росту, скелетної дисплазії, гіперкортицизму та синдрому Кушинга, індукування пульсуючого вивільнення гормону росту, відшкодування гормону росту у пацієнтів, які зазнали стресу, лікування остеохондродисплазій, синдрому Нунана, шизофренії, депресій, хвороби Альцгеймера, уповільненого загоєння ран та психо-соціальної депривації, лікування катаболізму, пов'язаного з порушенням легеневої функції та дихальною залежністю, лікування серцевої недостатності та споріднених порушень судинної функції, лікування порушеної серцевої функції, лікування чи профілактика інфаркту міокарда, зниження кров'яного тиску, захисту від порушення вентрикулярної функції чи профілактики випадків реперфузії, лікування дорослих, хворих на хронічний діаліз, послаблення білкових катаболічних реакцій після великого хірургічного втручання, зниження кахексії та втрати протеїну, спричиненої хронічною хворобою, такою як рак чи СНІД, лікування гіперінсулінемії, включаючи гіперплазію панкреатичних острівців, допоміжного лікування з метою індукування овуляції стимулювання росту вилочкової залози та профілактики обумовленого віком зниження функції вилочкової залози, лікування пацієнтів з пригніченим імунітетом, лікування саркопенії, лікування виснаження, пов'язаного із СНІД, поліпшення м'язового тонусу, рухомості, підтримання товщини шкіри, лікування метаболічного гомеостазу та ниркового гомеостазу у кволих людей похилого віку, стимулювання остеобластів, реконструкції кісток та росту хрящової тканини, регулювання прийому їжі, стимулювання імунної системи у тварин-компаньйонів та лікування вікових розладів у тварин- компаньйонів, промотування росту худоби та стимулювання росту вовни у овець, збільшення продукування молока у худоби, лікування метаболічного синдрому (синдрому Х), лікування несприйнятливості до інсуліну, включаючи інсулін-незалежний цукровий діабет (МІООМ), у ссавців, наприклад, людей, лікування несприйнятливості до інсуліну серця, поліпшення якості сну та корекція відносного гіпосоматотропізму фізіологічного старіння, спричиненого значним підвищенням у фазі швидкого (КЕМ) сну та зниженням у латентній фазі швидкого сну, лікування гіпотермії, лікування кволості, асоційованої зі старінням, лікування застійної серцевої недостатності, лікування переломів стегна, лікування імунної недостатності у осіб із зниженим співвідношенням клітин Т4/Т8, лікування атрофії м'язів, лікування м'язо-скелетних розлідів у осіб похилого віку, посилення активності протеїнкінази В (РКВ), поліпшення загальної легеневої функції та лікування розладів сну.

У контексті даного винаходу термін «лікування» має також включати профілактичне лікування.

У ще одному аспекті, даний винахід стосується використання стимулятора секреції гормону росту чи його фармацевтично прийнятної солі для виготовлення медикаменту, призначеного для лікування затримки росту, пов'язаної з астмою. У одному конкретному варіанті втілення винахід стосується використання сполуки загальної формули І або її фармацевтично прийнятної солі для лікування затримки росту, пов'язаної з астмою.

У другому конкретному варіанті втілення винахід стосується використання пептидів, що вивільняють гормон росту, пептидоміметиків, що вивільняють гормон росту, чи сполук непептидної природи, які вивільняють гормон росту, або їх фармацевтично прийнятної солі, для лікування затримки росту, пов'язаної з астмою.

Ще один аспект даного винаходу стосується використання стимулятора секреції гормону росту чи його фармацевтично прийнятної солі для виготовлення медикаменту, призначеного для лікування затримки росту, пов'язаної з ювенільним ревматоїдним артритом чи кістозним фіброзом. У одному варіанті втілення винахід стосується використання стимулятора секреції гормону росту чи його фармацевтично прийнятної солі для виготовлення медикаменту, призначеного для лікування затримки росту, пов'язаної з ювенільним ревматоїдним артритом. У другому варіанті втілення винахід стосується використання стимулятора секреції гормону росту чи його фармацевтично прийнятної солі для виготовлення медикаменту, призначеного для лікування затримки росту, пов'язаної з кістозним фіброзом. У одному конкретному варіанті втілення винахід стосується використання сполуки загальної формули І чи її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення медикаменту, призначеного для лікування затримки росту, пов'язаної з ювенільним ревматоїдним артритом. У другому конкретному варіанті втілення винахід стосується використання сполуки загальної формули | чи її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення медикаменту, призначеного для лікування затримки росту, пов'язаної з кистозним фіброзом. У іншому конкретному варіанті втілення винахід стосується використання пептидів, вивільняючих гормон росту, пептидоміметиків, вивільняючих гормон росту, чи сполук непептидної природи, вивільняючих гормон росту, або їх фармацевтично прийнятної солі, для лікування затримки росту, пов'язаної з ювенільним ревматоїдним артритом. У ще одному конкретному варіанті втілення винахід стосується використання пептидів, що вивільняють гормон росту, пептидоміметиків, що вивільняють гормон росту, чи сполук непептидної природи, що вивільняють гормон росту, або їх фармацевтично прийнятної солі, для лікування затримки росту, пов'язаної з кістозним фіброзом.

Для вказаних вище показань дозування може змінюватись у залежності від стимулятора секреції гормону росту, що використовується, наприклад, від сполуки формули І, що використовується, від способу введення, та від потрібного лікувального ефекту. Однак, загалом для забезпечення ефективного вивільнення ендогенного гормону росту пацієнтам та тваринам вводять щоденно дози у межах від 0,0001 до 100мг/кг ваги тіла. Крім того, сполуки формули І не мають чи практично не мають побічних ефектів при введенні у вказаних вище дозах, причому такими побічними ефектами є, наприклад, вивільнення лютеїнізуючого гормону (ІН), фолікулостимулювального гормону (ЕЗН), тиреостимулювального гормону (ТЗН), адренокортикотропного гормону (АСТН), вазопресину, окситоцину, кортизолу та/або пролактину. Звичайно, дозовані форми, придатні для перорального, назального, легеневого чи трансдермального введення, включають від приблизно 0,0001 мг до приблизно 100мг, краще від приблизно 0,001мг до приблизно 50мг сполуки формули І, змішаної з фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем.

Доза сполук за даним винаходом становить зручно 0,01-500мг/день, наприклад, від приблизно 5 до приблизно 5Омг, наприклад, у вигляді доз по приблизно 10мг, при введенні пацієнтам, наприклад, людям, як лікарського засобу.

Необов'язково, фармацевтична композиція за винаходом може включати сполуку формули І у поєднанні з однією чи кількома сполуками, що виявляють інші види активності, наприклад, антибіотиком чи іншим фармакологічно активним матеріалом.

Шлях введення може бути будь-яким шляхом, який ефективно доставляє активну сполуку до відповідної чи бажаної ділянки дії, таким як пероральний, назальний, легеневий, трансдермальний чи парентеральним, причому кращим шляхом є пероральний.

Крім фармацевтичного використання сполук формули І, вони можуть бути корисними засобами для іп міг досліджень регулювання вивільнення гормону росту.

Сполуки формули | можуть бути також використані як засоби для іп мімо оцінки здатності гіпофізу до вивільнення гормону росту. Наприклад, зразки сироватки, узяті перед та після введення цих сполук людям, можуть бути піддані аналізу на вміст гормону росту. Порівняння рівня гормону росту у кожному зразку сироватки буде безпосередньо визначати здатність гіпофізу пацієнтів до вивільнення гормону росту.

Сполуки формули | можуть бути введені комерційно важливим тваринам для збільшення швидкості та ступеня їх росту, та для підвищення продукування молока та вовни.

Ще одним способом використання сполук формули І, які мають здатність стимулювати виділення гормону росту, є їх поєднання з іншими стимуляторами секреції, такими як СНКР (2 чи 6), ОНКР та його аналоги, гормон росту та його аналоги, чи соматомедини, включаючи ІСБЕ-1 та ІЕ-2.

Фармакологічні методи

Сполуки формули | можуть бути піддані аналізу іп міо для визначення їх ефективності та здатності вивільняти гормон росту у первинних культурах гіпофізу щурів, і такий аналіз може бути проведений, як описано далі.

Ізоляція клітин гіпофізу щурів є модифікацією методики О.зЗапог еї аї., Епдосгіпоіоду, 116, 1985, рр.952-

957. Самці щурів-альбіносів Зргадое-Оамеу (250225грам) були придбані у МоПедаага, Се 5Кепзмейд, Оептагк.

Щурів поселяли до групових кліток (чотири тварини/клітку) і поміщали у кімнати з 12-годинним світловим циклом. Кімнатна температура змінювалась у межах 19-24"С, а вологість - 30-6095.

Щурів обезглавлювали і гіпофізи препарували. Видаляли проміжні долі гіпофізу, а решту тканини негайно поміщали до охолодженого льодом буфера для ізоляції (середовище Гея ((ірсо 041-04030) з домішками 0,2595 Ю-глюкози, 295 замінних амінокислот (сірсо 043-01140) та 195 бичачого сироваткового альбуміну (ВЗА) (бБідта А-4503)). Тканину розрізали на маленькі шматочки і переносили до буфера для ізоляції з домішкою

З, мг/мл трипсину (ММогпіпіпдіоп 3707 ТІ -3) та ЗЗОмг/мл препарату ЮОМазе (Зідта 0-4527). Цю суміш інкубували при 7б0обертах/хв. протягом З5хв. при 37"С у атмосфері О2/СО»2 95/595. Потім тканину тричі промивали у вказаному вище буфері. За допомогою звичайної пастерки з тканини потім відсмоктували окремі клітини. Після диспергування клітини фільтрували скрізь нейлоновий фільтр (160мм) для видалення негідролізованої тканини. Суспензію клітин промивали З рази буфером для ізоляції з домішкою інгібітору трипсину (0,75мг/мл, Умогіпіпдаїоп 52829) і, зрештою, ресуспендували у культуральному середовищі ОМЕМ (Ссірсо 041-01965) з домішкою 25мМ НЕРЕ5 (Зідта Н-3375), 4МмМ глутаміну (Сірсо 043-05030Н), 0,07590 бікарбонату натрію (бідта 5-8875), 0,190 замінної амінокислоти, 2,595 сироватки плоду корови (ЕС5, сірсо 011-06290), 395 конячої сироватки (сірсо 034-06050), 1095 свіжої сироватки щура, 1нМ Тз (бЗідта Т-2752) та 4Омг/л дексаметазону (Зідта 0-4902) рн7,3, до густоти 2х10"клітин/мл. Клітини висівали на планшети для мікротитрування (Мипс, Оептагк), 200мл/лунку, і культивували протягом З днів при 37"С та 895 СО».

Тестування сполук

Після культивування клітини двічі промивали стимулювальним буфером (збалансований сольовий розчин

Хенкса (сбірсо 041-04020) з домішкою 195 ВБА (Зідта А-4503), 02595 Ю-глюкози (Зідта 5-5250) та 25мММ

НЕРЕЗ5 (бідта Н-3375) рН7,3) та преінкубували протягом 1 години при 37"С. Буфер замінювали на 9Омл стимулювального буфера. Додавали десять мл розчину досліджуваної сполуки і планшети інкубували протягом 15хв. при 37"С та 595 СО». Середовище декантували та аналізували на вміст гормону росту (ОН) за допомогою тест-системи ГОН 5РА.

Усі сполуки тестували у дозах від 10пМ до 100мМ. Залежність доза-відповідь будували за допомогою рівняння Хілла (Рід Р, Віозхої), Ефективність (максимальне вивільнення гормону росту, Емакс) виражали у 95 від

Емаєс для ОНЕР-6. Активність (ЕСво) визначали як концентрацію, що індукує половину від максимального стимулювання вивільнення гормону росту.

Оцінка метаболічної стабільності сполук формули І може бути здійснена згідно з описаною далі процедурою:

Сполуки розчиняють у воді у концентрації тмг/мл. 25мл цього розчину додають до 175мл розчину відповідного ферменту (що дає співвідношення фермент:субстрат (мас/мас.) приблизно 1:5). Розчин залишають на ніч при 37"С. 10мл різних розчинів розщеплення піддавали аналізу із порівнянням з нульовим зразком методом мас-спектроскопії з потоковим впорскуванням та електророзпилюванням (ЕЗМ5) з селективним іонним контролем молекулярного іона. Якщо інтенсивність сигналу зменшувалась більш ніж на 2095 порівняно з нульовим зразком, то залишок розчину піддавали аналізу методом високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С) та мас-спектрометрії для точного визначення ділянки (ділянок) та ступеня деградації.

До тестів на стабільність було включено кілька стандартних пептидів (АСТН 4-10, ангіотензин 1-14 та глюкагон) з метою перевірки здатності різних розчинів розщеплювати пептиди.

Стандартні пептиди (ангіотензин 1-14, АСТН 4-10 та глюкагон) були придбані у Зідта (МО, ОА).

Усі ферменти (трипсин, хімотрипсин, еластаза, амінопептидаза мікросом та карбоксипептидази МУ та В) були придбані у Воепгіпдег Маппипеіт зтрЬН (Мапппеїт, Сегтапу).

Суміш ферментів підшлункової залози: трипсин, хімотрипсин та еластаза у 100мММ бікарбонату амонію рна,о (усі концентрації 0,025мг/мл).

Суміш карбоксипептидаз: карбоксипептидази М та В у 50ММ ацетату амонію рнае,5 (усі концентрації 0,025мг/мл).

Розчин амінопептидази мікросом: амінопептидаза мікросом (0,025мг/мл) у 100мММ бікарбонату амонію рна,о.

Мас-спектрометричний аналіз здійснювали з використанням двох різних мас-спектрометрів: тричі квадрупольного приладу 5сіех АРІ ІЇ для рідинної хроматографії у поєднанні з мас-спектрометрією (ІС-М5) (бсіех іпзігитепів, Тпогппіїї, Опіагіо), обладнаного джерелом іонів з електророзпилюванням, та приладу визначення часу прольоту Віо-Іоп 20 з плазмовою десорбцією (Віо-Іоп Могаїс АВ, Оррзаїа, Змедеп).

Кількісний аналіз сполук (перед та після деградації) проводили на приладі АРІ ІП з використанням вибіркової іонної реєстрації окремого молекулярного іона, що аналізується, з потоковим впорскуванням матеріалу, що аналізується. Витрату рідини (МеОН:вода 1:1) у 10Омл/хв. контролювали за допомогою пристрою для високоефективної рідинної хроматографії АВІ 1408 (Регкіп-ЕІтег Арріїєа Віозувієтв Оімівіопв,

Еозіег Сйпу, СА). Інструмент був налагоджений на стандартні робочі умови з контролем методом вибіркової іонної реєстрації молекулярного іона, який має найбільшу інтенсивність (у більшості випадків це відповідало молекулярному іону з подвійним зарядом).

Крім того, для ідентифікації продуктів розщеплення використовували мас-спектрометрію з плазмовою десорбцією (РОМ5) з нанесенням зразку на мішені з нітроцелюлозним покриттям та при використанні стандартних параметрів роботи інструмента. Точність визначення мас цим методом загалом була кращою за 0,19.

Розділення та виділення продуктів розщеплення здійснювали за допомогою оберненої фазової колонки для високоефективної рідинної хроматографії (НРІС) НУ-ТАСН С-18 4,6х105мм (Немлей-Раскага Сотрапу,

Раю АГо, СА) зі стандартним градієнтом розділення ацетонітрил:трифтороцтова кислота. Використовували систему для високоефективної рідинної хроматографії (НРІС) НРІ109ОМ (Немлей-Раскага Сотрапу, Раїо Ап,

СА).

вибірково реєструється (5ІМ) (а.о.м. карбоксипептидаз ферментів

Стандарти.їд///// 17777771

АСТНАЯО 77777771 лава Її

Глюкаон 77777711 3488/87И1,81Ї1111117-11111ї11111111

Інсулін(В23-29)./ | .юрюр/р/ю/ю/ю/р/о859ИМ3О6 /Ї777777777711111111711111111111111

Анготензин/-ї44 | 1760/8810 ЇЇ анвР2 7777/1777 81744096 ЇЇ анвРЄ 7777/7777 87264374 | 77777111 я: Стабільний (зменшення сигналу 5ІМ менш ніж 2095 після 24год. у розчині для розщеплення) -ї Нестабільний (зменшення сигналу 5ІМ більш ніж 2095 після 24год. у розчині для розщеплення)

Будь-яка описана тут нова ознака чи комбінація ознак вважаються суттєвими для даного винаходу.

ПРИКЛАДИ

Далі спосіб одержання сполук формули І та препаратів, що містять їх, ілюструється наведеними нижче прикладами, які, однак, не повинні вважатись обмежувальними.

Структури сполук підтверджували методами елементного аналізу (ЕА), ядерного магнітного резонансу (ЯМР) чи мас-спектрометрії (МС). Зсуви ЯМР (4) наведені у частинах на мільйон (ррт) і лише для обраних піків. Т.п. (тр) означає точку плавлення і наводиться у "С. Хроматографію на колонці здійснювали за методикою, описаною МУМ.С.5І еї аїЇ., 9У.Огд. Спет., 1978, 43, 2923-2925, на силікагелі 60. Сполуки, що використовувались як вихідні матеріали, були відомими сполуками або сполуками, що можуть бути легко одержані методами, відомими рег 5е.

Аналіз методом високоефективної рідинної хроматографії:

Метод А1.

Обернений фазовий (РР) аналіз проводили з використанням УФ-детектування на 214, 254, 276 та ЗО1нм на колонці з оксидом силіцію 218ТР54 4,6бммх250мм 5м С-18 (Пе Зерагайоп Огоцшр, Незрегіа), яку елюювали при Тмл/хв. при 42"С. Колонку урівноважували 595 ацетонітрилу у буфері, який складався з 0,1М сульфату амонію, доведеного до рнН2г,5 4М сірчаною кислотою. Після введення зразок елюювали градієнтом ацетонітрилу від 595 до 6095 у тому самому буфері протягом 5Охв.

Метод В1.

Обернений фазовий (ЕР) аналіз проводили з УФ-детектуванням на 214, 254, 276 та З01нм на колонці з оксидом силіцію 218ТР54 4, 6бммх250мм 5м С-18 (Пе Зерагайоп Сгошр, Незрегіа), яку елюювали при Тмл/хв. при 42"С. Колонку урівноважували 595 (ацетонітрил 0,195 трифтороцтова кислота) у водному розчині трифтороцтової кислоти у воді (0,195). Після введення зразок елюювали градієнтом (ацетонітрил 0,190 трифтороцтова кислота) від 595 до 6095 у тому самому водному буфері протягом 50хв.

Скорочення:

ТШХ: тонкошарова хроматографія

ДМСО: диметилсульфоксид хв.: хвилин год.: годин

Вос: трет-бутоксикарбоніл

ДМФ: диметилформамід

ТГф: тетрагідрофуран

ЕБАС: М-етил-М'-диметиламінопропілкарбодіїміду гідрохлорид

НОАК 1-гідрокси-7-азабензотриазол

ДІЕА: діїізопропілетиламін

ТФОК: трифтороцтова кислота

Будівельні блоки:

М-Метиловані амінокислоти, використані у наведених далі прикладах, були одержані, як описано у Сап. уУ.Спет., 1977, 55, 906. трет-Бутиловий складний ефір З3-гідрокси-1,1-диметилпроаілкарбамінової кислоти: сн, ОнУс сн, по оиочор не Н

При 0"С етилхлороформіат (1,1Омл, 11,5ммоль) додають по краплях до розчину 3З-трет- бутоксикарбоніламіно-3-метилбутанової кислоти (2,50г, 11,5ммоль) та триетиламіну (1,92мл, 13,8ммоль) у тетрагідрофурані (1О0мл). Розчин перемішували протягом 40хв. при 0"С. Осад, що утворюється, збирають на фільтрі і промивали тетрагідрофураном (20мл). Рідину негайно охолоджували до 0"С. Додавали по краплях 2М розчин борогідриду літію у тетрагідрофурані (14 4мл, 28,8ммоль). Розчин перемішували при 0"С протягом 2год., а потім підігрівали до кімнатної температури протягом періоду у 4год. Охолоджували його до 00.

Обережно додавали метанол (5мл). Додавали 1Н хлористоводневу кислоту (100мл). Розчин екстрагували етилацетатом (2х100мл, Зх5Омл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (10б0мл) і висушили над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі. Сировинний продукт піддавали хроматографії на оксиді силіцію (110г) етилацетатом/гептаном 1:2, одержуючи 1,84г трет- бутилового складного ефіру З-гідрокси-1,1-диметилпропілкарбамінової кислоти.

1ІН-ЯМР (СОСІ»з): а 1,33 (с, 6Н), 1,44 (с, 9Н), 1,88 (т, 2Н), 1,94 (шир., 1Н), 3,75 (кв, 2Н), 4,98 (шир., 1Н).

З-(трет-Бутоксикарбоніламіно)-З-метилбутанал: сн, Он сн. н нео о н.е Н

До розчину оксалілхлориду (1,1мл, 12,9ммоль) у дихлорметані (15мл) при -78"С додавали ДМСО (1,22мл, 17, 2ммоль). Суміш перемішували протягом 15хв. при -78"С. Протягом періоду 15хв. додавали по краплях розчин трет-бутилового складного ефіру 3-гідрокси-1,1-диметилпропілкарбамінової кислоти (1,75г, 8, бммоль) у дихлорметані (1Омл). Розчин перемішували при -78"С протягом ще 15хв. Додавали триетиламін (6б,О0мл, 4Зммоль). Розчин перемішували при -78"С протягом 5хв., а потім нагрівали до кімнатної температури. Розчин розводили дихлорметаном (100мл) та екстрагували 1Н хлористоводневою кислотою (100мл). Водну фазу екстрагували дихлорметаном (5Омл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (100мл) та висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі. Сировий продукт очищали хроматографією на колонці на оксиді силіцію (140г) з етилацетатом/гептаном (1:3), одержуючи 1,10г

З-(трет-бутоксикарбоніламіно)-З3-метилбутаналу.

МГц- "Н-ЯМР (СОСІз): а 1,39 (с, 6Н), 1,45 (с, 9Н), 2,85 (д, 2Н), 4,73 (шир., 1Н), 9,80 (т.1Н).

Етил-(2Е)-5-(трет-Бутоксикарбоніламіно)-5-метилгекс-2-еноат: сн. Он сн, о нео и ди чен н.с Н З

Триетилфосфоноацетат (1,9бмл, 9,ммоль) розчиняли у тетаргідрофурані (ЗОмл). Додавали трет- бутоксид калію (1,10г, 9, вммоль). Розчин перемішували протягом 40хв. при кімнатній температурі. Додавали розчин 3-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутаналу (1,10г, 5,5ммоль) у тетрагідрофурані (бмл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 75хв. Його розводили етилацетатом (100мл) та 1Н хлористоводневою кислотою (100мл). Фази розділяли. Водну фазу екстрагували етилацетатом (2х50мл).

Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (бОмл) і висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі. Сировий продукт очищали хломатографією на колонці на оксиді силіцію (90г) з використанням етилацетату/гептану (1:14), одержуючи 1,27г етил-(2Е)-5-(трет- бутоксикарбоніламіно)-5-метилгекс-2-еноату.

ІН-ЯМР (СОСІ»): а 1,30 (с, 6Н), 1,46 (с, 9Н), 2,62 (д, 2Н), 4,27 (кв, 2Н), 4,42 (шир., 1Н), 5,88 (д.1Н), 6,94 (тд1Н), (2Е)-5-(трет-Бутоксикарбоніламіно)-5-метилгекс-2-енова кислота: сн, де сн. ів) не-К. Ж те ом он

Етил-(2Е)-5-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-метилгекс-2-еноат (1,233г, 4,54ммоль) розчиняли у діоксані (20мл). Додавали гідроксид літію (0,120г, 5,00ммоль) у вигляді твердої речовини. Додавали воду (1Омл) до одержання прозорого розчину. Розчин перемішували протягом 1бгод. при кімнатній температурі. Розчин розводили водою (7Омл) та екстрагували трет-бутилметиловим ефіром (2х100мл). Водну фазу підкислювали 1Н розчином бісульфату натрію (рне-1) і екстрагували трет-бутилметиловим ефіром (Зх7Омл). Органічні фази об'єднували і висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи 1,05г (2Е)-5- (трет-бутоксикарбоніламіно)-5-метилгекс-2-енової кислоти. Сировий продукт використовували у подальшому синтезі.

ІН-ЯМР (ДМСО аб): 4 1,15 (с, 6Н), 1,35 (с, 9Н), 2,53 (д, 2Н), 5,75 (д, 1Н), 6,57 (шир., 1Н), 6,75 (тд, 1Н), 12,15 (с, 1Н). 1-Аза-спіро/3.3З|гептан-2-он: ін (в)

Метиленциклобутан (40,0г, 0,587моль) розчиняли у діетиловому ефірі (250мл). При -40"С додавали по краплях хлорсульфонілізоціанат (2бмл, 0,294моль). Реакційну суміш підігрівали до 10"С. Спостерігається екзотермічна реакція та утворення осаду. Реакційну суміш охолоджували до -20"С. її перемішували 1бгод., протягом цього часу вона нагрівається до кімнатної температури. Додавали по краплях насичений водний розчин сульфіту натрію (100мл). Реакційну суміш енергійно перемішували протягом 1год. Додавали по краплях другу порцію насиченого водного розчину сульфіту натрію (100мл). Додавали твердий бікарбонат натрію до ріН7. Додавали дихлорметан (500мл). Фази розділяли. Органічний шар висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи 2,50г 1-аза-спіро|3.З)гептан-2-ону. 1ІН-ЯМР (СОСІ»): а 1,75 (м, 2Н), 2,26 (м, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 2,96 (с, 2Н), 6,55 (шир., 1Н). трет-Бутиловий ефір 2-оксо-1-азаспіроЇ3.3З|)гептан-1-карбонової кислоти

М о "го ко сн?

Розчин ди-трет-бутилдикарбонату (55,7г, 0,211моль) у дихлорметані (100мл) додавали по краплях до розчину 1-аза-спіро(3.З|Ігептан-2-ону, триетиламіну (Збмл, 0,255моль) та 4-диметиламінопіридієну (2.,6г, 0,021мол) у дихлорметані (100мл). Реакційну суміш перемішували протягом 16бгод. при кімнатній температурі. її промивали 1095 водним розчином хлориду амонію (100мл), водою (100мл) та насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100мл). Органічний шар висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи 48,24г сирового трет-бутилового ефіру 2-оксо-1-азаспіро|3.ЗІгептан-1-карбонової кислоти, який використовували на наступній стадії без очистки.

ІН-ЯМР (СОСІз): а 1,55 (с, 9Н), 1,78 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 2,18 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 3,04 (с, 1Н). (1-«трет-Бутоксикарбоніламіно)циклобутил)оцтова кислота: сн, о ої но и ск он з Н 1Н водний розчин гідроксиду літію (227мл, 227ммоль) додавали до розчину трет-бутилового ефіру 2-оксо- 1-азаспіро(3.3З|)гептан-1-карбонової кислоти (48г, 0,227ммоль) у тетрагідрофурані (200мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2год. Додавали діетиловий ефір (200мл) та воду (200мл). Суміш перемішували протягом 16бгод. Органічний шар ізолювали. Водну фазу екстрагували діетиловим ефіром (200мл). Водну фазу підкислювали 1095 водним розчином бісульфату натрію до рН3З. Осад, що утворюється, збирали на фільтрі, промивали водою і висушували у вакуумі, одержуючи 38,84г (1-(«трет- бутоксикарбоніламіно)циклобутил)оцтової кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІЗз): а 1,45 (с, 9Н), 1,85 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 2,25 (м, 4Н), 2,87 (м, 2Н), 5,15 та 6,20 (обидва шир., загалом 1Н). (2Е)-4-(1-трет-Бутоксикарбоніламіно)циклобутил)бут-2-енова кислота: сн. о |в) нео хом ЗОН (2Е)-4-(1-(трет-Бутоксикарбоніламіно)циклобутил)бут-2-енову кислоту синтезували, починаючи з (1-(трет- бутоксикарбоніламіно)циклобутил)оцтової кислоти, аналогічно синтезу (2Е)-5-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5- метилгекс-2-енової кислоти, починаючи з З-трет-бутоксикарбоніламіно-З-метилбутанової кислоти. 1ІН-ЯМР (СОСІ»): а 1,43 (с, 9Н), 1,84 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 2,10 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 2,70 (м, 2Н), 4,75 (шир., 0,5Н), 5,90 (м, 1Н), 6,35 (шир., 0,5Н), 6,95 (м, 1Н).

Етиловий ефір (2Е)-5-трет-бутоксикарбоніламіно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти: ве ок З тоб он,

Діацетонамінгідрогеноксалат (30,0г, 14бммоль) суспендували у тетрагідрофурані (400мл). Додавали водний розчин гідроксиду натрію (1Н, 14бмл). Ди-трет-бутилдикарбонат (38,3г, 175ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані (10О0мл) і додавали по краплях до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували протягом 2год. при кімнатній температурі. Додавали гідроксид натрію (1Н, 14бммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 12год. при кімнатній температурі. Додавали воду (200мл) та етилацетат (200мл).

Водну фазу екстрагували етилацетатом (4х200мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (200Гг), використовуючи як елюент етилацетат/гептан (1:3), одержуючи 28,4г трет-бутилового ефіру (1,1-диметил-3- оксобутил)карбамінової кислоти.

Триетилфосфоноацетат (4,7г, 20,9ммоль) розчиняли у тетаргідрофурані (Збмл). Додавали трет-бутоксид калію (2,3г, 20,9ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 40хв. при кімнатній температурі. Трет- бутиловий ефір (1,1-диметил-З-оксобутил)карбамінової кислоти (2,5г, 11,6ммоль) розчиняли у тетаргідрофурані (15мл) і додавали по краплях до реакційної суміші, яку нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 12год. Додавали етилацетат (100мл) та хлористоводневу кислоту (1Н, 100мл) і фази розділяли. Водну фазу екстрагували етилацетатом (Зх50Омл). Об'єднані органічні фази промивали водним розчином бікарбонату натрію (насичений, 100мл), висушували (сульфат магнію) та упарювали у вакуумі.

Залишок очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (120г), використовуючи як елюент етилацетат/гептан (1:2), одержуючи 2,0г етилового ефіру (2Е)-5-трет-бутоксикарбоніламіно-3,5-диметилгекс-2- енової кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІЗз): а 1,25 (т, ЗН), 1,30 (с, 6Н), 1,44 (с, 9Н), 2,21 (с, ЗН), 2,58 (с, 2Н), 4,14 (кв, 2Н), 4,48 (с, 1Н), 5,65 (с, 1Н). (2Е)-5-трет-Бутоксикарбоніламіно-3,5-диметилгекс-2-енова кислота:

нс о М Зо ЗОН

Етиловий ефір (2Е)-5-трет-бутоксикарбоніламіно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти (1,95г, 6,8З3ммоль) розчиняли у 1,4-діоксані (25мл) та воді (15мл). Додавали гідроксид літію (0,18г, 7,52ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 12год. при кімнатній температурі. Додавали воду (150мл) та трет-бутилметиловий ефір (150мл). Водну фазу розводили 1095 водним розчином бісульфату натрію до рнНаг,5 і екстрагували трет- бутилметиловим ефіром (Зх10Омл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію і випарювали у вакуумі. Залишок перекристалізовували з гептану (20мл), одержуючи 0,6г (2Е)-5-трет-бутоксикарбоніламіно-

З3,5-диметилгекс-2-енової кислоти.

ІЄН-ЯМР (СОСІз): а 1,29 (с, 6Н), 1,44 (с, 9Н), 2,23 (с, ЗН), 2,62 (с, 2Н), 4,45 (с, 1 Н), 5,66 (с, 1 Н). (2Е)-5-(М-(трет-Бутоксикарбоніл)-М-метиламіно)-5-метилгекс-2-енова кислота не о м хе он сн. . (2Е)-5-(трет-Бутилоксикарбоніламіно)-5-метилгекс-2-енову кислоту (5,00г, 20,бммоль) розчиняли у тетрагідрофурані (/Омл). Додавали метилиодид (10,3мл, 164ммоль) і розчин охолоджували до 0"С. Додавали порціями гідрид натрію (6095 у маслі) (2,07г, 61,бммоль) і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом чотирьох днів. Додавали по краплях етилацетат (/Омл) та воду (бОмл) і розчинник видаляли у вакуумі. Сировий продукт розчиняли у воді (40мл) та ефірі (40мл). Органічну фазу промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (ЗОмл). Водні фази змішували і додавали 595 водну лимонну кислоту до рНЗ. Водну фазу екстрагували етилацетатом (4х50мл). Органічну фазу промивали водою (2х40мл), водним розчином тіосульфату натрію (595, 40мл), водою (40мл), висушували над Мд5О4 і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли у етилацетаті (45мл) і промивали водним розчином бісульфату натрію (1095,

ЗхЗОмл), висушували над Мд5Ох і концентрули у вакуумі, одержуючи 4,00г (2Е)-5-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М- метиламіно)-5-метилгекс-2-енової кислоти. 1ІН-ЯМР (СОСІ»): б 1,38 (с, 6Н), 1,45 (с, 9Н), 2,80 (д, 2Н), 2,85 (с, ЗН), 5,88 (д, 1Н), 7,01 (кв, 1Н).

Приклад 1.

МА А)-1-(4Ч-К1 А)-1-бензил-2-(4-((диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2- (2-нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти ї М ше ня В ше шк сну. о . М.

СН. трет-Бутиловий ефір 4-(диметилкарбамоїл)піперидин-1-карбонової кислоти

СХ нео м сн 3 сн, | З тен, 6) 1-(трет-Бутоксикарбоніл/піперидин-4-карбонову кислоту (8,0г, З5ммоль) розчиняли у дихлорметані (7Омл) та М,М-диметилформаміді (З5мл). Додавали 1-гідрокси-7-азабензотриазол (4,75г, З5ммоль). Розчин охолоджували до 0"С. Додавали хлористоводневу сіль М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду (6,69Гг,

З5ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20хв. при 0"С. Додавали 5,6М розчин диметиламіну у етанолі (37мл, 209ммоль). Реакційну суміш перемішували З дні, протягом цього часу вона нагрівалася до кімнатної температури. Розводили її етилацетатом (400мл) і промивали 1095 водним розчином бісульфату натрію (400мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (2х200мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (З0Омл) і висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі Сировий продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (ЗО00Гг), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол 20:11, і одержуючи 4,56г трет-бутиловий ефір 4- (диметилкарбамоїл)піперидин-карбонової кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІ»): б 1,47 (с, 9Н), 1,70 (м, 4Н), 2,60-2,90 (м, ЗН), 2,96 (с, ЗН), 3,08 (с, ЗН), 4,17 (м, 2Н).

Трет-бутиловий ефір 4-((диметиламіно)метил)піперидин-1-карбонової кислоти

СХ нео М сн, сн,

При 0"С розчин трет-бутилового ефіру 4-((диметиламіно)метил)-піперидин-1-карбонової кислоти (4,56г, 18ммоль) у тетрагідрофурані (ЗОмл) додавали по краплях до суспензії борогідриду натрію (1,61г, 4Зммоль) у тетрагідрофурані (ЗОмл). Реакційну суміш перемішували протягом 20хв. при 0"С. Додавали по краплях при

ОС розчин йоду (4,51г, 1ї8ммоль) у тетрагідрофурані (ЗОмл). Реакційну суміш нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1бгод. Охолоджували її до 4"С. Додавали по краплях метанол (200мл).

Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли у 2095 водному розчині гідроксиду натрію (200мл) та трет- бутилметилового ефіру (150мл). Фази розділяли. Водну фазу екстрагували трет-бутилметиловим ефіром (Зх10Омл). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі.

Сировий продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (100г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2595 водний аміак (100:10:1), і одержували 4,07г трет-бутилового ефіру 4- ((диметиламіно)метил)піперидин-1-карбонової кислоти. 1ІН-ЯМР (СОСІз): б 1,22 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,85 (д, 2Н), 2,09 (м, 1Н), 2,61 (с, 6Н), 2,65 (м, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 4,05 (д, 2Н).

М, М-Диметил-М-((піперидин-4-іл)уметил)амін »

М сн

У

М

Н

ЗМ розчин хлористого водню у етилацетаті (120мл, Зббммоль) додавали до розчину трет-бутилового ефіру 4-((диметиламіно)метил)піперидин-1-карбонової кислоти (2,0г, 14ммоль) у етилацетаті (5О0мл).

Реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв. при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи 2,3г сирової дигідрохлоридної солі М,М-диметил-М-((піперидин-4-ілуметил)аміну, яку "використовували на наступній стадії без очистки.

ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 1,48 (м, 2Н), 1,92 (с, 6Н), 3,22 (д, 2Н).

Трет-бутиловий ефір М-((1 А)-1-бензил-2-(4-((диметиламіно)метил)-піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М- метилкарбамінової кислоти

Кт

Та : С : М сн небо М ше

При 0"С хлористоводневу сіль М-(З-диметиламінопропіл)-М-етилкарбодіїміду (1,158г, 6,04ммоль) додавали до розчину (2К)-2-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти (1,69г, 6,04ммоль) та 1-гідрокси-7-азабензотриазолу (0,822г, 6,04ммоль) у дихлорметані (25мл) та М,М-диметилформаміді (12мл).

Реакційну суміш перемішували протягом 20хв. при 0"С. Додавали по черзі розчин неочищеної дигідрохлоридної солі М,М-диметил-М-((піперидин-4-іл)уметил)аміну (1,3г, 6,04ммоль) у М,М-диметилформаміді (1Омл) і дихлорметані (мл) та етилдізопропіламін (б,2мл, 36,25ммоль). Реакційну суміш перемішували 16год., протягом цього часу вона нагрівається до кімнатної температури. її розводили етилацетатом (100мл) і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100мл). Органічний шар висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (100г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2595 водний аміак (200:10:1), і одержували 1,22г трет-бутилового ефіру М-МК1А8)-1-бензил.2-(4-((диметиламіно)метил)-піперидин-1-іл)-2- оксоетил|-М-метилкарбамінової кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІ»з, вибіркові значення): б 1,28, 1,11, 1,37 та 1,38 (усі с, загалом 9Н), 4,00 (м, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 4,97 та 5,26 (обидва т, загалом 1Н), 7,1Р-7,40 (м, 5Н).

МО :404|Ма1Г. (28)-1-(4-(Диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)-2-(метиламіно)-3-фенілпропан-1-он

Яру

А М сн,

СВЙ сн, о

При 0"С трифтороцтову кислоту (20мл) додавали до розчину трет-бутилового ефіру М-(1 В)-1-бензил-2-(4- ((диметиламіно)метил)-піперидин- 1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамінової кислоти (1,22г, 3,02ммоль) у дихлорметані (20мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1год. при 0"С. Розчинники видаляли у вакуумі.

Залишок знов розчиняли у дихлорметані (7/Омл) і розчинник видаляли у вакуумі. Цю процедуру повторювали двічі. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (100г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2595 водний аміак (100:10:1), і одержували б5о9мг /(2К)-1-(4- ((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)-2-(метиламіно)-3-фенілпропан-1-ону.

ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 0,91 та 1,47 (м та д, загалом 1Н), 1,27 (м, 1Н),4,62(т, 1Н).

Трет-бутиловий ефір М-(18)-1-194-((1 2)-1-бензил-2-(4-((диметиламіно)-метил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-

М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-метилкарбамінової кислоти дес й

С що ст о : сн, о

ОКА А я

Крот а не сн, о ЧИ У зи Мен,

ГУ х /

Ху

При 0"С хлористоводневу сіль М-(З-диметиламінопропіл)-М'-еєтилкарбодіміду (416мг, 2,17ммоль) додавали до розчину (2ЕК)-2-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно)-3-(2-нафтил)-пропіонової кислоти (715мг, 2,17ммоль) та 1-гідрокси-7-азабензотриазолу (296мг, 2,17ммоль) у дихлорметані (20мл) та М,М- диметилформаміді (1Омл). Реакційну суміш перемішували протягом 20хв. при 0"С. Додавали по черзі розчин (28)-1-(4-((диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-2-(метиламіно)-3-фенілпропан-1-ону (659мг, 2,17ммоль) у дихлорметані (1Омл) і М,М-диметилформаміді (мл) та етилдіїзопропіламін (0,5бмл, 3,2бммоль). Реакційну суміш перемішували 16бгод., протягом цього часу вона нагрівається до кімнатної температури. її розводили етилацетатом (100мл) і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100мл). Водний розчин екстрагували етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на ооксиді силіцію (80Гг), використовуючи як елюент етилацетат/гептан/триетиламін (1:1:0,08), і одержували 1,05г трет-бутилового ефіру М-(18)-1-74-(1 2)-1-бензил-2-(4-((диметиламіно)-метил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)у- 2-(2-нафтил)етил)-М-метилкарбамінової кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 1,24 та 1,42 (обидва с, загалом 9Н), 5,04, 5,28, 5,44, 5,54, 5,73 (м, дд, дд, дд та м, загалом ЗН). (28)-М-(1 А)-1-Бензил-2-(4-((диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метил-2-(метиламіно)-3-(2- нафтил)пропіонамід сн» о

А М чер Со сн. о М. сн,

При 0"С трифтороцтову кислоту (1З8мл) додавали до розчину трет-бутилового ефіру М-((1 8)-1-14-((1 М)-1- бензил-2-(4-((диметиламіно)-метил)-піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М- метилкарбамінової кислоти (1,05г, 1,71ммоль) у дихлорметані (1Змл). Реакційну суміш перемішували протягом 50Охв. при 0"С. Розчинники видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані (5Омл) і розчинник видаляли у вакуумі. Цю процедуру повторювали двічі. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією на оксиді силіцію (80г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2595 водний аміак, і одержували 846бмг (2К)-М-(18)-1-бензил-2-(4-((диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метил-2- (метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонаміду.

ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 0,60 (м, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 5,72 та 5,79 (обидва т, загалом 1Н).

Трет-бутиловий ефір /(З3Е)-4-ІМ-(1 2)-1-14Ч-(1 2)-1-бензил-2-(4-гидрокси-піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М- метилкарбамот)-2-(2-нафтил)етил)-М-метил-карбамоїл|-1,1-диметилбут-3-енілікарбамінової кислоти й и с з "сн,

При 0"С хлористоводневу сіль М-(З-диметиламінопропіл)-М'-еєтилкарбодіміду (112мг, 0,58ммоль) додавали до розчину (2Е)-5-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-метилгеке-2-енової кислоти (142мг, 0,58ммоль) та 1-гідрокси-7-азабензотриазолу (79мг, 0,5дммоль) у дихлорметані (1Омл) та М,М-диметилформаміді (5мл).

Реакційну суміш перемішували протягом 20хв. при 0"С. Додавали по черзі розчин (2К)-М-(1 8)-1-бензил-2-(4- ((диметиламіно)-метил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метил-2-(метиламіно)-3-(2-нафтил)-пропіонаміду (З0Омг,

О,5д8ммоль) у дихлорметані (мл) та М,М-диметилформаміді (5мл) і етилдіїзопропіламін (0,1Омл, 0,58ммоль).

Реакційну суміш перемішували З дні, протягом цього часу вона нагрівалась до кімнатної температури. її розводили етилацетатом (7Омл) і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (7Омл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (З3Зх50мл). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію.

Розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (70Ог), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2595 водний аміак (200:10:1), і одержували 31Змг трет- бутилового ефіру К(ЗЕ)-4-ЇМ-(1 8-1-1М-(1 А)-1-бензил-2-(4-гідрокси-піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М- метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-метилкарбамоїлі|-1,1-диметилбут-3-енілікарбамінової кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІз, вибіркові значення): б 1,28 та 1,30 (обидва с, загалом 6Н), 1,42 (с, 9Н), 2,23, 2,27, 2,38, 2,А3, 2,51, 2,52, 2,81 та 2,82 (усі с, загалом 12Н), 5,56, 5,76 та 5,90 (м, м та дд, загалом 2Н), 6,17 та 6,19 (обидва дд, загалом 1Н), 6,94 (м.1нН).

При 0"С трифтороцтову кислоту (бмл) додавали до розчину трет-бутилового ефіру «ЗЕ)-4-ЇМ-(Ц1 А)-1-(М-

І А)-1-бензил-2-(4-гідрокси-піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М- метилкарбамоїл|-1,1-диметилбут-3-еніл)/карбамінової кислоти (212мг, 0,29ммоль) у дихлорметані (бмл).

Реакційну суміш перемішували протягом 20хв. при 0"С. її розводили дихлорметаном (ЗОмл). Додавали по краплях насичений водний розчин бікарбонату натрію (ЗОмл).;; Додавали твердий бікарбонат натрію до встановлення рі-7. Фази розділяли. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (Зх5Омл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (20г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2595 водний аміак (100:10:1), і одержували 5мг названої у заголовку сполуки. 1ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 1,20 (с, 6Н), 2,28, 2,32, 2,41, 2,49, 2,56, 2,57, 2,82 та 2,83 (усі с, загалом 12Н), 5,58, 5,79 та 5,92 (м, м та дд, загалом 2Н), 6,16 та 6,19 (обидва д, загалом 1Н), 7,00 (м, 1Н).

ВЕРХ: 39,23хв. (А1) 41,55хв. (В1)

МС: 640,4 (МАГ.

Для проведення біологічних випробувань сполуку перетворювали на її ацетатну сіль шляхом ліофілізації з 0,5М оцтовою кислотою (40мл).

Приклад 2

М-А(18)-1-74-(Ц1 А)-1-бензил-2-((35)-3-(диметиламінометил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)- 2-(2-нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти я В са У х т-щс сн, 9 7 вн, З ї НІ Н х І ; тя я ух Не й Ми М - сн, о ( ще х-- З м СТ, ст

З3-Етиловий ефір 1-трет-бутилового ефіру (ЗК)-піперидин-1,3-дикарбонової кислоти о і

ЗК

«ке ? о плон, сн, (8)-Єтилніпеткотат тартрат (10,0г, 32,5ммоль) суспендували у тетрагідрофурані (9Омл). Додавали 1Н розчин гідроксиду натрію у воді (98мл, 98ммоль). Додавали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (7,10Гг, 32,5ммоль) у тетрагідрофурані (9Омл). Реакційну суміш перемішували протягом 1бгод. при кімнатній температурі. Додавали етилацетат (400мл). Реакційну суміш промивали 1095 водним розчином бісульфату натрію (400мл). Водний розчин екстрагували етилацетатом (2х200мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (200мл) і висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (90Гг), використовуючи як елюент етилацетат/гептан 1:4, і одержували 4,13г З-етиловий ефір 1-трет-бутилового ефіру (ЗК)-піперидин-1,3-дикарбонової кислоти. 1ІН-ЯМР (СОСІз): 6 1,27 (т, ЗН), 1,48 (с, 9Н), 1,54 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,73 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,181 (м, 1Н), 2,98 (шир., 1Н), 3,93 (м, 1Н), 4,14 (кв, 1Н).

Трет-бутиловий ефір (3К)-3-формілпіперидин-1-карбонової кислоти о; су"

М оо

Н сен

З сн, З 1,2М розчин діїзобутилалюмінійгідриду у толуолі (30,8мл, 36,9ммоль) додавали при -78"С до розчину 3- етилового ефіру 1-трет-бутилового ефіру (З3ЕК)-піперидин-1,3-дикарбонової кислоти (4,13г, 16,1ммоль) у діетиловому ефірі (ЗОмл). Реакційну суміш перемішували протягом 2,5год. при -78"С. Додавали по краплях воду (9,бмл). Реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури. Осад видаляли фільтруванням скрізь шар целіту. Целіт промивали трет-бутилметиловим ефіром (Зх10Омл). Рідкі фази об'єднували і висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи 1,94г сирового трет-бутилового ефіру (3ЕК)-3- формілпіперидин-і-карбонової кислоти, який використовували на наступній стадії без додаткової очистки. 1ІН-ЯМР (СОСІ»): б 1,45 (с, 9Н), 1,67 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,32 (дд, 1Н), 3,52 (д, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 9,69 (с, 1Н).

Трет-бутиловий ефір (35)-3-(диметиламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти «СН, су

М сн, оо нен

З сно З

Готували розчин сирового трет-бутилового ефіру (3К)-3-формілпіперидин-1-карбонової кислоти (1,94г, 9, ммоль) у дихлорметані (8Омл). Додавали по черзі 5,6М розчин, диметиламіну у етанолі (3,2мл, 18,2ммоль) та молекулярні сита. До цієї суміші додавали триацетоксиборогідрид натрію (5,78г, 27,3ммоль). Додавали оцтову кислоту (1,04мл, 18,2ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1бгод. при кімнатній температурі. Додавали 1Н водний розчин гідроксиду натрію (7Омл) та трет-бутилметиловий ефір (7Омл). Фази розділяли. Водний розчин екстрагували трет-бутилметиловим ефіром (3х70мл). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією на оксиді силіцію (40г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/259о водний аміак (100:10:1), і одержували 86бмг трет-бутилового ефіру (35)-3-(диметиламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти.

І"Н-ЯМР(СОСІз):5 1,10(м, 1Н), 1,45 (с,9Н), 1,45 (м, 1Н), 1,64 (м,2Н), 1,85 (м, 1Н), 2,10 (м, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 2,50 (шир., 1Н), 2,79 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н).

М,М-Диметил-М-(ЗА)-піперидин-3-іл)уметил)амін се ї сн,

Трет-бутиловий ефір (35)-3-(диметиламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти (1,25г, 5,15ммоль) розчиняли у етилацетаті (ЗОмл). Додавали 2,7М розчин хлористого водню у етилацетаті (/5мл, 203ммоль).

Реакційну суміш перемішували протягом 45хв. при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи 97бмг неочищеної дигідрохлоридної солі М,М-диметил-М-(ЗА)-піперидин-3-іл)уметил)аміну, який використовували для наступної стадії без додаткової очистки.

ІН-ЯМР (СОз00): б 1,42 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 2,00 (м, 2Н), 2,38 (м, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 2,95 (с, 6Н), 2,98 (м, 1Н), 3,16 (м, 2Н), 3,42 (м, 1Н), 3,53 (м, 1Н).

Трет-бутиловий ефір М-(18)-1-бензил-2-((35)-3--(диметиламінометил)-піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М- метилкарбамінової кислоти сть 9

Не 00 М

М во сн, о

МУ сн,

При 0"С хлористоводневу сіль М-(З-диметиламінопропіл)-М'-еєтилкарбодіміду (870мг, 4,54ммоль) додавали до розчину (2К)-2-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти (1,27г, 4,54ммоль) та 1-гідрокси-7-азабензотриазолу (617мг, 4,54ммоль) у дихлорметані (20мл) та М,М- диметилформаміді (1Омл). Реакційну суміш перемішували протягом 20хв. при 0"С. Додавали по черзі розчин неочищеної дигідрохлоридної /М,М-диметил--((ЗА)-піперидин-З-ілуметил)іаміну (97бмг, 4,54ммоль) у дихлорметані (20мл) та М,М-диметилформаміді (1Омл) і етилдіїзопропіламін (3,9мл, 22,7ммоль). Реакційну суміш перемішували З дні, протягом цього часу вона нагрівається до кімнатної температури. Додавали етилацетат (З00мл). Розчин промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (З0О0мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (2х200мл). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію.

Розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (90г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2595 водний аміак (100:10:1), і одержували 1,69г трет- бутилового ефіру М-(1А)-1-бензил-2-((35)-3-(диметиламінометил)-піперидин-1-іл)-2-оксоетилі|-М- метилкарбамінової кислоти.

ІЄН-ЯМР (СОСІз, вибіркові значення): б 1,20, 1,24, 1,31 та 1,32 (усі с, загалом 9Н), 2,12, 2,13 та 2,18 (усі с, загалом 6Н), 2,81 (м, ЗН), 4,97 та 5,30 (обидва м, загалом 1Н), 7,05-7,35 (м, 5Н). (28)-1-((35)-3-(Диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-2-метиламіно-3-фенілпропан-1-он сн» Го;

НМ

М со, сн,

При 0"С трифтороцтову кислоти (25мл) додавали до розчину трет-бутилового ефіру М-(1 2)-1-бензил-2- ((35)-3-(диметиламінометил)-піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамінової кислоти (1,69г, 4,2ммоль) у дихлорметані (25мл). Реакційну суміш перемішували протягом ЗО0хв. при 0"С. Розчинник видаляли у вакуумі.

Залишок розчиняли у дихлорметані (100мл) і розчинник видаляли у вакуумі. Цю процедуру повторяли два рази. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (90г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2590о водний аміак (1001011), і одержували 115г (22)-1-((35)-3- ((диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-2-метиламіно-3-фенілпропан-1-ону.

ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 0,38, 1,11, 1,37 та 1,65 (усі м, загалом 4Н), 2,11, 2,19, 2,25 та 2,31 (усі с, загалом 9Н), 4,37 та 4,53 (обидва м, загалом 1Н), 7,10-7,35 (м,5Н),

Трет-бутиловий ефір М-А(1 8)-1-1М-(1 А)-1-бензил-2-((35)-3-((диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-2- оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-метилкарбамінової кислоти з Я М воло титр с сн, о : м сн,

При 0"С хлористоводневу сіль М-(З-диметаламінопропіл)-М'є-еєтилкарбодіміду (379мг, 1,9вммоль) додавали до розчину (2К)-2-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонової кислоти (651мг, 1,98ммоль) та 1-гідрокси-7-азабензотриазолу (269мг, 1,98ммоль) у дихлорметані (1Омл) та М,М- диметилформаміді (мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20хв. при 0"С. Додавали по черзі розчин (28)-1-((35)-3-((диметиламіно)метил)-піперидин-1-іл)-2-метиламіно-3-фенілпропан-1-ону (60Омг, 1,98ммоль) у дихлорметані (1Омл) та етилдізопропіламін (0,5їмл, 2,97ммоль). Реакційну суміш перемішували З дні, протягом цього часу вона нагрівається до кімнатної температури. Додавали етилацетат (100мл). Розчин промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі.

Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (90г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2595 водний аміак (100:10:1), і одержували 1,18г трет-бутилового ефіру М-(Ц1 А)-1-(М-

І А)-1-бензил-2-((35)-3-((диметиламіно)метил)-піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метил-карбамінової кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 0,45 та 0,71 (обидва м, загалом 1Н), 1,03, 1,05, 1,15, 1,20, 1,28, 1,36 та 1,42 (усі с, загалом 9Н), 2,12, 2,15, 2,23, 2,26, 2,29, 2,85 (усі с, загалом 5Н), 5,05, 5,44, 5,58, 5,71, 5,85 та 6,00 (усі с, загалом 2Н), 7,10-7,80 (м, 12Н). (28)-М-(1 А)-1-Бензил-2-((35)-3-((диметиламіно)метил)піперидин- 1-іл)-2-оксоетил|-М-метил-2- (метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонамід г сн о х М сн, о мс сн,

При 0"С трифтороцтову кислоту (20мл) додавали до розчину трет-бутилового ефіру М-(1 8)-1-1М-Ц1 А)-1- бензил-2-((35)-3-((диметиламіно)метил)-піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-

метилкарбамінової кислоти (1,18г, 1,92ммоль) у дихлорметані (20мл). Реакційну суміш перемішували протягом 5О0хв. при 0"С. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані (8Омл) і розчинник видаляли у вакуумі. Цю процедуру повторювали два рази. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією на оксиді силіцію (40г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2595 водний аміак (100:10:1), і одержували 788мг (2К)-М-(18)-1-бензил-2-((35)-3-(диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-2- оксоетил|-М-метил-2-(метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонаміду.

ІН-ЯМР (СОСІ»з, вибіркові значення): б 2,01 та 2,25 (обидва с, загалом 9Н), 3,72 (м, 2Н), 3,95 та 4,27 (обидва м, разом 1Н), 5,77, 5,86 та 6,03 (т, м та дд, загалом 1Н), 7,10 та 7,85 (м, 12Н).

Трет-бутиловий ефір ((З3Е)-4-(М-((1 2)-1-14Ч-(1 28)-1-бензил-2-((35)-3-((диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)- 2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-метилкарбамоїл|-1,1-диметилбут-3-еніл)ікарбамінової кислоти вер о сн, о мн» сн,

При 0"С хлористоводневу сіль М-(З-диметиламінопропіл)-М'є-еєтилкарбодіміду (105мг, 0,55ммоль) додавали до розчину (2Е)-5-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-метилгекс-2-енової кислоти (13бмг, 0,55ммоль) та 1-гідрокси-7-азабензотриазолу (74мг, 0,55ммоль) у дихлорметані (5мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20хв. при ос. Додавали по черзі розчин (2к)-М-К18)-1-бензил-2-((35)-3- ((диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метил-2-(метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонаміду (281мг, 0О,55ммоль) у дихлорметані (5мл) та етилдізопропіламін (0,094мл, 0,55ммоль). Реакційну суміш перемішували 16год., протягом цього часу вона нагрівається до кімнатної температури. Розводили її етилацетатом (7Омл) і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (70мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі.

Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (40г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2595 водний аміак (100:10:1), і одержували 398мг трет-бутилового ефіру (ЗЕ)-4-(М- (1 8)-1-0М-Ц1 А)-1-бензил-2-((35)-3-(диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метилкарбамоїл|)-1,1-диметилбут-3-енілікарбамінової кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІз, вибіркові значення): б 1,44 (с, 9Н), 5,58, 5,75 та 5,86 (усі м, 2Н), 6,09 та 6,17 (обидва д, загалом 1Н), 6,84 (м, 1Н), 7,10-7,80 (м, 12Н).

При 0"С трифтороцтову кислоту (7мл) додавали до розчину трет-бутилового ефіру «ЗЕ)-4-ЇМ-(Ц1 А)-1-(М-

І А)-1-бензил-2-((35)-3-((диметаламіно)-метил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метилкарбамоїл)|-1,1-диметилбут-З-енілікарбамінової кислоти (398мг, 0,54ммоль) у дихлорметані (7мл). Реакційну суміш перемішували протягом 40хв. при 0"С. Розчинник видаляли у вакуумі.

Залишок розчиняли у дихлорметані (20мл) і розчинник видаляли у вакуумі. Цю процедуру повторювали два рази. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (40г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/259о водний аміак (100:10:1), і одержували 150мг названої у заголовку сполуки.

ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 1,08, 1,12, 1,14 та 1,15 (усі с, загалом 6Н), 5,46, 5,59, 5,75 та 5,94 (усі м, загалом 2Н), 6,15 (м, 1Н), 6,93 (м, 1Н).

ВЕРХ: 27,55хв. (А1) ,23хв. (В1)

РХ-МС: 640,4 (Мт |" на 8,54хв.

Для біологічних випробувань названу у заголовку сполуку перетворювали на її ацетатну сіль шляхом ліофілізації з 0,5М оцтової кислоти (40мл).

Приклад З

М-(18)-1-К1 2)-1-Бензил-2-((35)-3-(диметиламінометил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2- (2-нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-4-(1-аміноциклобутил)бут-2-енової кислоти ві і С Ї х М и и й 8 сну. о мб сн,

Трет-бутиловий ефір (1-(2Е)-3-(М-(1 2)-1-1М-(1 А)-1-бензил-2-((35)-3-, (диметиламіно)метил)піперидин-1- іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-метилкарбамоїл|алілуциклобутил)карбамінової кислоти сло ЛИ СА

З І хх М не М з ой г ї сн, 0 я сн,

При 0"С хлористоводневу сіль М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду (85мг, 0,44ммоль) додавали до розчину (2Е)-5-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-метилгекс-2-енової кислоти (113Змг, 0,44ммоль) та 1-гідрокси- 7-азабензотриазолу (бОмг, 0,44ммоль) у дихлорметані (Змл) та М,М-диметилформаміді (мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20хв. при 0"С. Додавали по черзі розчин (2ЕК)-М-(18)-1-бензил-2-((35)-3- ((диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метил-2-(метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонаміду (228мг,

О,44ммоль) у дихлорметані (1Омл) та етилдіззопропіламін (0,07мл, 0,44ммоль). Реакційну суміш перемішували 16год., протягом цього часу вона нагрівається до кімнатної температури. Розводили її етилацетатом (7Омл) і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (70мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі.

Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (40г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2595 водний аміак (100:10:1), і одержували 314мг трет-бутилового ефіру (1-(2Е)-3-(М- ((18)-1-479-(1 2)-1-бензил-2-((35)-3-(диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метилкарбамоїлі|алілу-циклобутил)карбамінової кислоти.

ІЄН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 1,40 (м, 9Н), 4,22 та 4,57 (обидва м, загалом 2Н), 5,60, 5,75, 5,85 та 5,90 (дд, дд, м та м, загалом 2Н), 6,10 та 6,19 (обидва д, загалом 1Н), 6,73 та 6,87 (обидва м, загалом 1Н), 7,22, 7,42 та 7,76 (усі м, загалом 12Н).

При 0"С трифтороцтову кислоту (20мл) додавали до розчину трет-бутилового ефіру (1-Ц2Е)-3-|М-Ц1 А)-1- (М-(1 8)-1-бензил-2-((35)-3-((диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метилкарбамоїліалілуциклобутил)карбамінової кислоти (314мг, 0,42ммоль) у дихлорметані (7мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20хв. при 0"С. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані (20мл) і розчинник видаляли у вакуумі. Цю процедуру повторювали два рази.

Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (40г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/аміак (100:10:1), і одержували 180Омг названої у заголовку сполуки.

ІН-ЯМР (СОС з, вибіркові значення): б 0,40 та 0,74 (обидва м, загалом 2Н), 3,73 та 4,22 (обидва м, загалом 2Н), 5,57, 5,77 та 5,91 (усі м, загалом 2Н), 6,15 та 6,24 (обидва д, загалом 1Н), 6,85 та 6,96 (обидва м, загалом 1Н), 7,22, 7,92 та 7,74 (усі м, загалом 12Н).

ВЕРХ: 28,03хв. (А1) 29,92хв. (В1)

МС: 652,4 (МАГ.

Для біологічних випробувань названа у заголовку сполука перетворювалась на її діацетатну сіль шляхом ліофілізації з О0,5М оцтової кислоти (40мл).

Приклад 4

М-А(18)-1-74-(Ц1 А)-1-Бензил-2-(25)-2-(диметиламіно)метил)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-М- метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти

А М н й: й й Кр сн. о мон;

І сн, 2-Етиловий ефір 1-трет-бутилового ефіру (25)-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти

С ож ото 9

А ен йо сн. З

М-трет-бутоксикарбонілпролін (24,38г, 113ммоль) розчиняли у дихлорметані (бОмл). Додавали етанол (7,9мл, 135ммоль) та 4-диметиламінопіридин (1,52г, 12,5ммоль). Розчин охолоджували до 0"С. Додавали хлористоводневу сіль М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду (23,88г, 125ммоль). Реакційну суміш перемішували 16бгод, протягом цього часу вона нагрівається до кімнатної температури. Додавали етилацетат (400мл). Промивали її 1095 водним розчином бісульфату натрію (З00мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (3х200мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (ЗООмл) і висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (400г), використовуючи як елюент етилацетат (14) |і одержували 17,11г 2-етилового ефіру 1-трет-бутилового ефіру (25)-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІз): б 1,28 (м, ЗН), 1,43 та 1,46 (обидва с, загалом 9Н), 2,95 (м, ЗН), 2,22 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 4,18 та 4,30 (м та дд, загалом ЗН).

М-т-Бутоксикарбоніл-(5)-проліналь

Со

М оо во---сн, сн,

При -787С 1,2М розчин діїзобутилалюмінійгідриду (31,7мл, Здммоль) у толуолі додавали по краплях до розчину 2-етилового ефіру 1-трет-бутилового ефіру (25)-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (4,02г, 16,5ммоль) у діетиловому ефірі (15мл). Реакційну суміш перемішували протягом Згод. при -78"С. Додавали по краплях воду (9,9мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Суміш фільтрули скрізь шар целіту. Целіт промивали трет-бутилметиловим ефіром (3Зх10Омл). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи 2,34г сирового М-т-бутоксикарбоніл-(5)- проліналю, який використовували на наступній стадії без додаткової очистки.

ІН-ЯМР (СОСІз): б 1,42 та 1,47 (обидва с, загалом 9Н), 1,70-2,20 (м, АН), 3,20-4,30 (м, ЗН), 9,45 та 9,55 (обидва с, загалом 1Н).

Трет-бутиловий ефір (25)-2-(диметиламіно)метил)піролідин-1-карбонової кислоти с, чі

М сн, нас сно»

Неочищений М-т-бутилоксикарбоніл-(5)-проліналь (2,34г, 11,7ммоль) розчиняли у дихлорметані (9Омл).

Додавали 5,6М розчин диметиламіну у етанолі (4,19мл, 23,5ммоль). Додавали молекулярні сита 0,4нм (10,0ОГг).

Додавали по черзі триацетоксиборогідрид натрію (7,47г, 35,2ммоль) та льодяну оцтову кислоту (1,34мл, 23,5ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З днів. її фільтрували скрізь шар целіту. Целіт промивали метанолом (150мл). Додавали 1Н водний розчин гідроксиду натрію (150мл) та трет- бутилметиловий ефір (150мл). Фази розділяли. Водну фазу екстрагували трет-бутилметиловим ефіром (Зх10Омл). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі.

Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (90г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2595 водний аміак (100:10:1), і одержували 1,29г трет-бутилового ефіру (25)-2- (диметиламіно)метил)піролідин-1-карбонової кислоти. 1ІН-ЯМР (СОСІз): б 1,48 (с, 9Н), 1,90 (м, 4Н), 2,15 та 2,23 (АВ, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 3,31 (шир., 2Н), 3,85 (шир., 1Н).

М-Диметил-М-((25)-піролідин-2-ілуметил-амін сн вх

М.

М сн, 2,71М розчин хлористого водню у етилацетаті (75мл, 202ммоль) додавали до розчину трет-бутилового ефіру (25)-2-(диметиламіно)метил)піролідин-1-карбонової кислоти (1,29г, 5,65ммоль) у етилацетаті (ЗОмл).

Реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв. при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи 1,36бг неочищеної дигідрохлоридної солі М-диметил-М-((25)-піролідин-2-іл)уметил-аміну, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. 1ІН-ЯМР (СОСІз): б 1,90 (м, 2Н), 2,17 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 3,14 (с, 6Н), 3,55 (м, 2Н), 4,35 (м, 1Н).

Трет-бутиловий ефір //М-К18)-1-бензил-2-(25)-2-((диметиламіно)метил)-піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-М- метилкарбамінової кислоти сн, о

Й

Нв. 0 М

М по й о сн, о у» сн.

При 0"С хлористоводневу сіль М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду (1,30г, 6,76бммоль) додавали до розчину (2К)-2-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти (1,89г, 6,76бммоль) та 1-гідрокси-7-азабензотриазолу (0,92г, 6,76бммоль) у дихлорметані (1Омл). Реакційну суміш перемішували протягом 20хв. при 0"С. Додавали по черзі розчин неочищеної дигідрохлоридної солі М-диметил-М-((25)- піролідин-2-іл)уметил-аміну (1,36г, 6,/бммоль) у дихлорметані (ІОмл) та М,М-диметилформаміді (1Омл) і етилдіізолропіламін (5,75мл, 33,8ммоль). Реакційну суміш перемішували 16бгод., протягом цього часу вона нагрівається до кімнатної температури. Розводили її етилацетатом (100мл) та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (Зх8Омл). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (90г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2595 водний аміак (100:101), і одержували 2,26г трет-бутилового ефіру М-К1 А)-1-бензил-2-(25)-2-((диметиламіно)метил)- піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамінової кислоти.

ІН-ЯМР (СОС з, вибіркові значення): б 1,20, 1,33 та 1,37 (усі с, загалом 9Н), 2,22 та 2,28 (обидва с, загалом бН), 2,82 та 2,84 (обидва с, загалом ЗН), 4,25 (м, 1Н), 4,80, 5,11 та 5,30 (дц, т та м, загалом 1Н), 7,10-7,30 (м, 5Н).

Сг2Нза5МзОз 389,51 розрах. С 67,83; Н 9,06; М10,79

Знайдено С 67,39; Н 9,13; М 10,73 (28)-1((25)-2-((Диметиламіно)метил)піролідин-1-іл)у-2-метиламіно-3-фенілпропан-1-он сн 9

НМ

М і;

С р

І сн,

При 0"С трифтороцтову кислоту (дмл) додавали до розчину трет-бутилового ефіру М-Ц1 2)-1-бензил-2- (25)-2-((диметиламіно)метил)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамінової кислоти (2,26г, 5,80ммоль) у дихлорметані (Змл). Реакційну суміш перемішували протягом 20хв. при 0"С. Розчинник видаляли у вакуумі.

Додавали дихлорметан (/Омл) і розчинник видаляли у вакуумі Цю процедуру повторювали два рази.

Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (90г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2590о водний аміак (100:10:1), і одержували 1,24г (28)-1(25)-2- ((диметиламіно)метил)піролідин-1-іл)-2-метиламіно-3-фенілпропан-1-ону.

ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 2,33 (с, ЗН), 2,43 (с, 6Н), 3,25 (м, ЗН), 4,17 (м.1Н), 7,25 (м,5Н).

Трет-бутиловий ефір М-(1 В)-1-44-(1 А)-1-бензил-2-(25)-2-((диметиламіно)метил)піролідин-1-іл)-2- оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-метилкарбамінової кислоти

Кк) : М нео Зг М сн, 0 ' м7бч» ї сн,

При 0"С хлористоводневу сіль М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду (530мг, 2,76ммоль) додавали до розчину (2К)-2-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонової кислоти (911мг, 2,76ммоль) та 1-гідрокси-7-азабензотриазолу (37б6мг, 2,7бммоль) у дихлорметані (5мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20хв. при 0"С. Додавали по черзі розчин (2К)-1-(25)-2-((диметиламіно)метил)піролі дин-1іл)-2-метиламіно-3-фенілпропан-1-ону (800мг, 2,76бммоль) у дихлорметані (5мл) і М,М-диметилформаміді (мл) та етилдіїзопропіламін (0,71мл, 4,15ммоль). Реакційну суміш перемішували З дні, протягом цього часу вона нагрівається до кімнатної температури. Розводили її етилацетатом (100мл) та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (З3х7Омл). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (90г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2595 водний аміак (200:10:1), і одержували 1,37г трет-бутилового ефіру М-(18)-1-714-(1 2)-1-бензил-2-((25)-2- ((диметиламіно)-метил)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-метилкарбамінової кислоти. 1ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 0,64 (м, 1Н), 1,10, 1,29, 1,36 та 1,47 (усі с, загалом 9Н), 4,99, 5,09, 5,45 та 5,53 (т, т, м та т, загалом 2Н), 7,10-7,90 (м, 12Н). (28)-М-(1 2)-1-Бензил-2-((25)-2-((диметиламіно)метил)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метил-2-(метиламіно)- 3-(2-нафтил)пропіонамід ть о ; М ек; сн. о . "шк сн,

При 0"С трифтороцтову кислоту (10мл) додавали до розчину трет-бутилового ефіру М-(1 8)-1-1М-Ц1 А)-1- бензил-2-(25)-2-((диметиламіно)метил)-піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М- метил-карбамінової кислоти (1,37г, 2,28ммоль) у дихлорметані (1О0мл). Реакційну суміш перемішували протягом 75 хв. при 0"С. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані (7Омл) і розчинник видаляли у вакуумі. Цю процедуру повторювали два рази. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією на оксиді силіцію (90г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2595 водний аміак (100:10:1), і одержували 692мг (2К)-М-(18)-1 -бензил-2-(25)-2-(диметиламіно)метил)піролідин-1-іл)-2- оксоетил|-М-метил-2-(метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонаміду.

ІН-ЯМР (СОСІ»з, вибіркові значення): б 1,85 та 2,01 (обидва с, загалом ЗН), 2,20 та 2,31 (обидва с, загалом бН), 3,65 та 3,80 (обидва т, 1Н), 4,04 та 4,45 (обидва м, загалом 1Н), 5,60та 5,91 (ті дд, загалом 1Н), 7,10-7,90 (м, 12Н).

Трет-бутиловий ефір «ЗЕ)-4-(М-(1 2)-1-14-((1 А)-1-бензил-2-((25)-2-((диметиламіно)метил)піролідин- 1-іл)-2- оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-метилкарбамоїлі|-1,1-диметилбут-3-еніл/укарбамінової кислоти кто ту о сн, о мс; сн,

При 0"С хлористоводневу сіль М-(З-диметиламінопропіл)-М'є-еєтилкарбодіміду (132мг, 0,69ммоль) додавали до розчину (2Е)-5-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-метилгекс-2-енової кислоти (168мг, 0,69ммоль) та 1-гідрокси-7-азабензотриазолу (94мг, 0,69ммоль) у дихлорметані (5мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20хв. при ос. Додавали по черзі розчин (2к)-М-К18)-1-бензил-2-(25)-2- ((диметиламіно)метил)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метил-2-(метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонаміду (345мг,

О,б9ммоль) у дихлорметані (1О0мл) і М,М-диметилформаміді (5мл) та етилдііззопропіламін. Реакційну суміш перемішували 1бгод., протягом цього часу, вона нагрівається до кімнатної температури. Розводили її етилацетатом (7/О0мл) та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (7О0мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (40Гг), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2595 водний аміак (100:10:1), і одержували 491мг трет- бутилового ефіру К(ЗЕ)-4-(М-(1 8)-1-14-(Ц1 2)-1-бензил-2-(25)-2-((диметиламіно)метил)піролідин-1-іл)-2- оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-метилкарбамоїлі|-1,1-диметилбут-3-еніл/укарбамінової кислоти. 1ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 0,55 (м, 1Н), 1,11, 1,12 та 1,17 (усі с, загалом 6Н), 2,25 (с, 6Н), 2,45 (с, ЗН), 2,85 (с, ЗН), 4,02 (м, 1Н), 5,48 (дд, 1Н), 5,80 та 5,93 (м та дд, загалом 1Н), 6,10 та 6,18 (обидва д, загалом 1Н), 6,87 та 7,00 (обидва м, загалом 1Н), 7,10-7,90 (м, 12Н).

ВЕРХ: 27,97хв. (А1) 27,80хв. (В1)

МС: 626,4 (МА1Г"

Для біологічних випробувань названу у заголовку сполуку перетворювали на її діацетатну сіль шляхом ліофілізації з 0,5М оцтової кислоти (40мл).

Приклад 5

М-А(18)-1-74-(Ц1 А)-1-Бензил-2-(25)-2-(диметиламіно)метил)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-М- метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-метил-3-(метиламіно)метил)бензамід зва, ж

А

Ми ті а ее чи реч т "М Ко ра

С в,

СВ чий сн. о

У я-

Й кс, й з р»

Мей сн.

Трет-бутиловий ефір М-(3-(М-(1 2)-1-14-(1 А)-1-бензил-2-(25)-2-((диметиламіно)метил)піролідин- 1-іл)-2- оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-метилкарбамоїл|бензил)-М-метилкарбамінової кислоти ран я не Ї 31 міш І Н ною" тер о В; св Є во г

ГУ в

Ми сн,

При 0"С хлористоводневу сіль М-(З-диметиламінопропіл)-М'є-еєтилкарбодіміду (132мг, 0,69ммоль) додавали до розчину 3-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно)бензойної кислоти (183мг, 0,69ммоль) та 1- гідрокси-7-азабензотриазолу (94мг, 0,69ммоль) у дихлорметані (5мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20хв. при 0"С. Додавали по черзі розчин (2К)-М-((1 2)-1-бензил-2-(25)-2-((диметиламіно)метил)піролідин- 1-іл)- 2-оксоетил|-М-метил-2-(метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонаміду (345мг, О0,б9ммоль) у дихлорметані (1Омл) і

М,М-диметилформаміді (5мл) та етилдіїзопропіламін (0,118мл). Реакційну суміш перемішували 16бгод., протягом цього часу вона нагрівається до кімнатної температури. Розводили її етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (7/Омл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (Зх5Омл).

Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (40г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/2595 водний аміак (100:10:1), і одержували 524мг трет-бутилового ефіру М-13-|(М-(1 А)-1- (М-(1 8)-1-бензил-2-((25)-2-((диметиламіно)метил)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метилкарбамоїл|бензил)-М-метилкарбамінової кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІз, вибіркові значення): б 0,72 (м, 1Н), 1,45 (шир., 9Н), 3,18 (шир., 6Н), 4,05 (м, 1Н), 4,32 та 4,40 (обидва шир., загалом 2Н), 5,60 (дд, 1Н), 5,95 (м, 1Н), 6,80-6,90 (м, 16Н).

При 0"С трифтороцтову кислоту (/мл) додавали до розчину трет-бутилового ефіру М-(3-|М-(1 А)-1-1М-

І А2)-1-бензил-2-(25)-2-((диметиламіно)-метил)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метилкарбамоїл|бензил)-М-метилкарбамінової кислоти (523мг, 0,70ммоль) у дихлорметані (7мл). Реакційну суміш перемішували протягом 25хв. при 0"С. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані (ФОмл) і розчинник видаляли у вакуумі. Цю процедуру повторювали два рази.

Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на оксиді силіцію (40г), використовуючи як елюент дихлорметан/метанол/259о5 водний аміак (100:10:1), і одержували 43Збмг названої у заголовку сполуки.

ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 0,87 (м, 1Н), 1,22 (м, 1Н), 1,45 (м, 1Н), 1,67 (м, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 5,53 та 5,90 (дд та м, загалом 2Н), 6,80-7,90 (м, 16Н).

ВЕРХ: 28,43хв. (А1) 63хв. (В 1)

МС: 648,4 (МАГ

Приклад 6

МА А)-1-44-(1 А)-1-Бензил-2-(4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти : М сн, о «сн, й сн,

Названу у заголовку сполуку одержували, як описано у прикладі 1, з використанням хлористоводневої солі 4-(диметиламіно)піперидину, (2ЕК)-2-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти, (28)-2-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно-3-(2-нафтил))пропіонової кислоти та (2Е)-5- (бутоксикарбоніламіно)-5-метилгекс-2-енової кислоти.

ІН-ЯМР (СОС з, вибіркові значення): б 1,40 (с, 6Н), 2,00 (с, 6Н), 4,42-4,85 (2Н), 5,45-5,90 (м, 2Н), 6,28 (дд, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 7,10-7,85 (м, 12Н).

МС (ЕР): т/2 626,2 (М-Н)"

Приклад 7

М-Метил-М-Ц1 А)-1-(М-метил-М-(1КЕ)-1-|М-метил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)укарбамоїл|-2- фенілетил)карбамоїл)-2-(2-нафтил)етиліамід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти

Ів СН. и) ех нд рр сн. о сн,

Названу у заголовку сполуку одержували, як описано у прикладі 1, з використанням 1-метил-4- (метиламіно)піперидину, (2К)-2-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти, (2К)-2- (М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно-3-(2-нафтил))пропіонової кислоти та (2Е)-5-(бутоксикарбоніламіно)-5- метилгекс-2-енової кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 5,50-6,08 (м, 2Н), 6,20-6,70 (м, 2Н), 7,10-7,85 (м, 12Н).

Приклад 8

З-Амінометил-М-(1 2)-1-14-(1 А)-1-бензил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метилбензамід

О я сн, о : М «суку МУ сні. о М

З С. "сн.

Названу у заголовку сполуку одержували, як описано у прикладі 1, з використанням М-метилпіперазину, (28)-2-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти, (2К)-2-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-

М-метиламіно-3-(2-нафтил))пропіонової кислоти та 3-(трет-бутоксикарбоніламіно)метил)бензойної кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 3,30 (м, 1Н), 3,50 (дд, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 5,78 (т, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 7,00-7,80 (16Н).

ВЕРХ: 24,55хв. (А1) 26,52хв. (В1)

МС (ЕР): т/2 606,4 (МАНІ.

Приклад 9

М-(1 2)-1-14-(1 К)-1-Бензил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-

М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти ком а пи мВ Я сн, о г. См сн.

М-метиламіно-3-(2-нафтил))пропіонової кислоти та /(2Е)-5-(бутоксикарбоніламіно)-5-метилгекс-2-енової кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 1,24 (с, 6Н), 1,65 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН), 5,68 (дд, 1Н), 5,78 (дд, 1Н), 6,18 (дд, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 7,15-7,80 (м, 12Н).

ВЕРХ: 25,03хв. (А1) 27,50хв. (В1)

МС (ЕР): т/2 598,4 (МАНІ.

Приклад 10

М-Метил-М-((1 А)-1--/М-метил-М-((1 8)-2-феніл-1-(2,2,6,6-тетраметил-піперидин-4- ілукарбамоїл)етил|карбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)амід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти нс сн,

Холі ; м " нм й: т Й сн, сн, о

Названу у заголовку сполуку одержували, як описано у прикладі 1, з використанням 4-аміно-2,2,6,6- тетраметилпіперидину, (2К)-2-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти, (2К)-2-(М- (трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно-3-(2-нафтил))пропіонової кислоти та (2Е)-5-(бутоксикарбоніламіно)-5- метилгекс-2-енової кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 1,25 (с, 6Н), 1,40 (два с, 6Н), 1,52 (два с, 6Н), 2,92 (с, ЗН), 3,02 (два с, ЗН), 5,10 (дд, 1Н), 5,50 (дд, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 6,75 (м,1Н), 7,00-8,00 (м, 12Н).

ВЕРХ: 29,27хв.(А1) 31,67хв. (В1)

МС (ЕР): т/2 654,8 (МАНІ.

Приклад 11

З3-Амінометил-М-метил-М-((1 А)-1-(М-метил-Мм-(1 А)-2-феніл-1-(2,2,6,6-тетраметилпіперидин-4- іл/укарбамоїл)етилІкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-бензамід не

А М

«суку М лм сн, о сн.

Названу у заголовку сполуку одержували, як описано у прикладі 1, з використанням 4-аміно-2,2,6,6- тетраметилпіперидину, (2К)-2-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти, (2К)-2-(М- (трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно-3-(2-нафтил))пропіонової кислоти та 3-(трет- бутоксикарбоніламіно)метил)бензойної кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 3,60-3,85 (м, 2Н), 3,90-4,30 (м, 1Н), 5,25-5,95 (м, 2Н), 6,70-7,90 (м, 16нН).

ВЕРХ: 29,27хв. (А1) 31,55хв. (В1)

МС (ЕР): т/2 662,4 (МАНІ.

Приклад 12

М-Метил-М-((1 А)-1--М-метил-М-Ц1 8)-2-феніл-1-(2,2,6,6-тетраметил-піперидин-4- ілукарбамоїл)етил|карбамоїл)-2-(2-нафтил)етиліамід (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти й

Й щі сн, о / сн. о п. о сбуз я 5 т -М-сн, о их Хі я у

І

Названу у заголовку сполуку одержували, як описано у прикладі 1, з використанням 4-аміно-2,2,6,6- тетраметилпіперидину, (2К)-2-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти, (2К)-2-(М- (трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно-3-(2-нафтил))пропіонової кислоти та (2Е)-5-(бутоксикарбоніламіно)-3,5- диметилгекс-2-енової кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 3,92-4,30 (м, 1Н), 5,05-5,88 (м, ЗН), 7,00-7,80 (м, 12Н).

ВЕРХ: 29,80хв. (А1) 32,43Зхв. (В1)

МС (ЕР): т/2 668,4 (МАНІ.

Приклад 13

МА А)-1-(4-(1 А)-1-Бензил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-

М-метиламід (2Е)-4-(1-аміно-циклобутил)бут-2-енової кислоти

АХ | с

А м и й "сн,

М-метиламіно-3-(2-нафтил))пропіонової кислоти та (2Е)-4-(1-(бутоксикарбоніламіно)циклобутил)бут-2-енової кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові піки): б 1,62 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН), 5,70 (дд, 1Н), 5,80 (дд, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 6,98 (м; 1Н), 7,15-7,80 (м, 12Н).

ВЕРХ: 25,88хв. (А1) 28,65хв. (В1)

МС (ЕР): т/2 610,4 (МАНІ.

Приклад 14

М-метиламід (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти ах - й ун р вал и чу г най сн. о К и он,

Й У ен

М-метиламіно-3-(2-нафтил))пропіонової кислоти та (2Е)-5-(бутоксикарбоніламіно)-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти. 1ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові значення): б 1,18 (с, 6Н), 1,68 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,85 (с, ЗН), 3,40 (дд, 1Н), 3,54-3,75 (м, 2Н), 5,68-5,85 (м, ЗН), 7,15-7,80 (м, 12Н).

ВЕРХ: 25,70Охв. (А1) 28,27хв.(В1)

МС (ЕР): т/2 612,4 (МАНІ.

Приклад 15

М-АЦ1 А)-1-14Ч-(1 А)-1-Бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(біфеніл-4- іл)етил)-М-метиламід (2Е)-4-(1-аміноциклобутил)бут-2-енової кислоти

ОА п ким й нач В ( сн, о он

Цю сполуку одержували, як описано у прикладі 1, але з використанням як вихідних матеріалів 4- гідроксипіперидину, (2К)-2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти і (2К)-2-(М- трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(біфеніл-4-іл)упропіонової кислоти та (2Е)-4-(1-(трет- бутоксикарбоніламіно)циклобутил)бут-2-енової кислоти.

МС (ЕР): 6374 (МАН)

ВЕРХ: п-33,58хв. (А1)

ВЕРХ: п-34,95хв. (В1)

Приклад 16

МА А)-1-4(4Ч-К1 А)-1-Бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(біфеніл-4- іл)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти не ме Д ст о а М є Ї ІФ сн, 0 ; он

Цю сполуку одержували, як описано у прикладі 1, але з використанням як вихідних матеріалів 4- гідроксипіперидину, (2К)-2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти і (2К)-2-(М- трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(біфеніл-4-іл)упропіонової кислоти та (2Е)-5-трет-бутоксикарбоніламіно-

Б-метилгекс-2-енової кислоти.

МС (ЕР): 625,4 (МАН)

ВЕРХ: п-32,65хв. (А1)

ВЕРХ: п-34,02хв. (В1)

Приклад 17

М-(1 2)-1-14-(1 2К)-1-Бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)у-2-(біфеніл-4- іл)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти нс сн.сНн, о СН, (6)

М АЖ ким в шк го сн, о он

І

З3,5-диметилгекс-2-енової кислоти.

МС (ЕР): 639,4 (МАН)

ВЕРХ: п-33,29хв. (А1)

ВЕРХ: п-36,4Охв. (В1)

Приклад 18

М-(1 28)-1-74Ч-К(1 К)-1-Бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)у-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти а М і ІФ сн. о он

Цю сполуку одержували, як описано у прикладі 1, але з використанням як вихідних матеріалів 4- гідроксипіперидину, (2К)-2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти і (2К)-2-(М- трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонової кислоти та (2Е)-5-трет-бутоксикарбоніламіно-5- метилгекс-2-енової кислоти.

МС (ЕР): 599,4 (МАН)

ВЕРХ: п-29,88хв. (А1)

Приклад 19

МА А)-1-4(4-К1 А)-1-Бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)у-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти нс сн.,сН, о сн о ня Ку го сн, о он

Цю сполуку одержували, як описано у прикладі 1, але з використанням як вихідних матеріалів 4- гідроксипіперидину, (2К)-2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти і (2К)-2-(М- трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонової кислоти та (2Е)-5-трет-бутоксикарбоніламіно-

З3,5-диметилгекс-2-енової кислоти.

МС (ЕР): 613,4 (МАН)"

ВЕРХ: п-30,58хв. (А1)

Приклад 20

МА А)-1-4(4-К1 А)-1-Бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)у-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-4-(1-аміноциклобутил)бут-2-енової кислоти я ми зт х и зетеі

ГУ Їй я св Її й Ал М А я зу з

Сн, о И ки он нак хи

Цю сполуку одержували, як описано у прикладі 1, але з використанням як вихідних матеріалів 4- гідроксипігаеридину, (2К)-2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти і (2К)-2-(М- трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонової кислоти та (2Е)-4-(1-(трет- бутоксикарбоніламіно)циклобутил)бут-2-енової кислоти.

МС(ЕР):611 (МН)

ВЕРХ: п-30,82хв. (А1)

Приклад 21

М-(1 2)-1-74-К1 2К)-1-(4-фФторбензил)-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти : М сн, 0 он

ТЕ

Цю сполуку одержували, як описано у прикладі 1, але з використанням як вихідних матеріалів 4- гідроксипіперидину, (22)-2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(4-фторфеніл)пропіонової кислоти і (2К)- 2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонової кислоти та (2Е)-5-трет- бутоксикарбоніламіно-5-метилгекс-2-енової кислоти.

МС (ЕР): 617,4 (МАН)"

ВЕРХ: п-30,27хв. (А1)

ВЕРХ: п-31,6Охв. (В1)

Приклад 22

МА А)-1-44-К1 АВ)-1-(4-фторбензил)-2-(4-гідроксипіперидин- 1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти рах т у; с ее рей нс о сн.сн, 9 г св о н - я ЯКА М А. мя 7 Щі Це ши сн о ит он

МИХ х- х

Цю сполуку одержували, як описано у прикладі 1, але з використанням як вихідних матеріалів 4- гідроксипіперидину, (22)-2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(4-фторфеніл)пропіонової кислоти і (2К)- 2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(біфеніл-4-іл)упропіонової кислоти та (2Е)-5-трет- бутоксикарбоніламіно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти.

МС (ЕР): 631,4 (МАН)

ВЕРХ: п-30,98хв. (А1)

ВЕРХ: п-32,38хв. (В1)

Приклад 23

М-(1 28)-1-74-К1 К)-1-Бензил-2-(4-диметиламіно)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)у-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-4-(1-аміноциклобутил)бут-2-енової кислоти ту я-й Ох й щи

Хай й ; сно 6; ра р р а Ж я ств б. сити сн, ре Е

СУ сн, 5.

Названу у заголовку сполуку одержували, як описано у прикладі 1, але з використанням 4-М,М- диметилпіперазину, (2К)-2-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти, (2К)-2-(М- (трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно)-3-(2-нафтил))пропіонової кислоти та (2Е)-4-(1-(трет- бутоксикарбоніламіно)циклобутил)бут-2-енової кислоти.

ІН-ЯМР (СОСІ», вибіркові піки): б 1,90 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,45 та 2,47 (два с, ЗН), 2,78 та 2,80 (два с, ЗН), 6,32 (дд, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 7,15-7,84 (м, 12Н).

ВЕРХ: 26,72хв. (А1)

МС (ЕР): 638,4 МАНІ"

Приклад 24

МА А)-1-(4-К(28)-2-(4-Гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксо-1-((2-тієніл)уметил)-етил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти нс сн, (в) Св о С рарчу им тю сн. о - ов-и

Цю сполуку одержували, як описано у прикладі 1, але з використанням як вихідних матеріалів 4- гідроксипіперидину, (2ЕК)-2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(2-тієніл)упропіонової кислоти і (2К)-2-(М- трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонової кислоти та (2Е)-5-трет-бутоксикарбоніламіно-5- метилгекс-2-енової кислоти.

МС (ЕР): 605,4 (МАН)

ВЕРХ: п-29,07хв. (А1)

Приклад 25

МА А)-1-(4-К(28)-2-(4-Гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксо-1-((2-тієніл)уметил)-етил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти с а М на рр сн, о І й

МС(ЕР):619,4(МаН)»

ВЕРХ: п-29,76бхв. (А1)

Приклад 26

М-(1 2)-2-(Біфеніл-4-іл)-1-1М-(2)-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксо-1-((2-тієнілуметил)етил|д|-М- метилкарбамоїл)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти у чо; ди ях ню сн, Ї кс ї т ОН и Т

Тон Ми а а В

НА Ї Ї Ми аж,

Цю сполуку одержували, як описано у прикладі 1, але з використанням як вихідних матеріалів 4- гідроксипіперидину, (2ЕК)-2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(2-тієніл)упропіонової кислоти і (2К)-2-(М- трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(біфеніл-4-іл)упропіонової кислоти та (2К)-5-трет-бутоксикарбоніламіно-

Б-метилгекс-2-енової кислоти.

МС (ЕР): 631,2 (МАН)"

ВЕРХ: п-32,20хв. (А1)

Приклад 27

М-(1 В82-(Біфеніл-4-іл)-1-14-(1 8)-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксо-1-((2-тієнілуметил)етил|-М- метилкарбамоїл)етил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти и 7 рей ню сн, Те Ї тс ї рик ай о а и ! Ї те ая к ши Ї Ми ! сн. о щи 17 и 5

Цю сполуку одержували, як описано у прикладі 1, але з використанням як вихідних матеріалів 4- гідроксипіперидину, (2ЕК)-2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(2-тієніл)упропіонової кислоти і (2К)-2-(М- трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(біфеніл-4-іл)упропіонової кислоти та (2Е)-5-трет-бутоксикарбоніламіно-

З3,5-диметилгекс-2-енової кислоти.

МС (ЕР): 465,4 (МАН)"

ВЕРХ: п-32,89хв. (А1)

Приклад 28

МА А)-1-4(4Ч-К1 А)-1-Бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(біфеніл-4- іл)етил)-М-метиламід (2Е)-5-метил-5-(метиламіно)гекс-2-енової кислоти сн, (в; д

КМ у мон

Її сн, г сн, ст о :

Цю сполуку одержували, як описано у прикладі 1, але з використанням як вихідних матеріалів 4- гідроксмпіперидину, (2К)-2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти і (2К)-2-(М- трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(біфеніл-4-іл)упропіонов.ої кислоти та (2Е)-5-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-

М-метиламіно)-5-метилгекс-2-енової кислоти.

МС: т/2 639,4 (Ма-Н)-

ВЕРХ: Метод А1: Кі-32,94х8в.

Приклад 29 (1 8)-1-74-Ц1 2)-1-Бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(біфеніл-4- іл)етил)амід (2Е)-4-(1-аміноциклобутил)бут-2-енової кислоти

АЛ ; с Ї : М. на й г 6) он

ВЕРХ: Ке31,55хв. (А1)

Е-33,11хв. (В1)

РХ-МС: 623,6 (МАНІ.

Claims

1. Сполука загальної формули і; 2 ІФ) (ба Ї ІФ) Н 5 К (СНАба М с (СВ) 1 ві ІФ) Ов, у якій В' являє собою водень або Сі-в-алкіл, В2 являє собою водень або Сі-в-алкіл, Ї являє собою 9 в 10 А о ч М в Й в (Ои (Ф. 12 |! в 11 А де В: являє собою водень або Сі-в-алкіл, р приймає значення 0 чи 1, а, 5, Її, и незалежно один від одного приймають значення 0, 1, 2, З чи 4, г приймає значення 1, сумад 'ягя5 і и дорівнює 1, 2, З чи 4, ВУ, ВО, В!! та В!2 незалежно один від одного являють собою водень чи Сі-в-алкіл, О являє собою »М-В"З або 14 А ра (в) де о приймає значення 0, 1 або 2, Т являє собою -М(В") (ВЗ) або гідроксил, ВЗ, В Її 2!Є незалежно один від одного являють собою водень або Сі.-в-алкіл, В!" являє собою водень, арил чи гетарил, або Ї являє собою: З 10 А в уеб- -- М о й 1211 АВ де а, 5, Її, и незалежно один від одного приймають значення 0, 1, 2, З чи 4, г приймає значення 0 чи 1, сумад'ягя5 ні и дорівнює 0, 1,2, З чи 4, ВУ, ВО, В!! та В!2 незалежно один від одного являють собою водень чи Сі-в-алкіл, О являє собою »М-В"З або В 4 ра де о приймає значення 0, 1 або 2, Т являє собою -М(В":)(В'Є) або гідроксил, ВЗ, В ії вЄ незалежно один від одного являють собою водень або Сі-в-алкіл, В!" являє собою водень, арил чи гетарил, С являє собою -О-(СНаг) В", в 17 в 18 17 17 18 А А 17 ге) А й 18 в" д - в" В щі в см ї в" в 17 М 17 --щ 18 ув жу І я з З чи 5 з де В", ВІВ, ВІЗ, до і В"! незалежно один від одного являють собою водень, галоген, арил, гетарил, Сі-в-алкіл або Сі-в-алкокси, К приймає значення 0, 1 чи 2, У являє собою -О-(СНаг)-В22, ве в 2о 22 23 А А 22 в дже н й 23 в' де в В в" см й З в? в" М 22 що 23 У жує я з З чи 5 з де В, А, дя, де та 26 незалежно один від одного являють собою водень, галоген, арил, гетарил, Сі-в-алкіл чи Сі-в-алкокси, Ї приймає значення 0, 1 чи 2, а приймає значення 0, 1 чи 2, р приймає значення 0, 1 чи 2, с приймає значення 0, 1 чи 2, а приймає значення 0 чи 1, е приймає значення 0, 1, 2 чи З, Ї приймає значення 0 чи 1, В? являє собою водень чи Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше гідроксилом, арилом чи гетарилом, В? та В" незалежно один від одного являють собою водень чи Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше галогеном, аміногрупою, гідроксилом, арилом чи гетарилом,

ВАЗ являє собою водень чи Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше галогеном, аміногрупою, гідроксилом, арилом чи гетарилом, В та В" або РЕ? та Р8, або В" та 28 можуть необов'язково утворювати -(СНг)-О-(СНг)/-, де і та | незалежно один від одного приймають значення 1, 2 чи 3, а 7 являє собою -О-, -5- чи валентний зв'язок, М являє собою арилен, гетарилен, -О-, -5- чи -С82/-СІД28-, В? та 228 незалежно один від одного являють собою водень чи Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше арилом чи гетарилом, або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що К! являє собою С-в-алкіл.

3. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що В? являє собою Сі-в-алкіл.

4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що І являє собою вд? до о а М )в Й ві (Ои о 12 |! в В 1 де В: являє собою водень чи Сі-в-алкіл, р приймає значення 0 чи 1, а, 5, Її, и незалежно один від одного приймають значення 0, 1, 2, З чи 4, г приймає значення 1, сумад г 5 і и приймає значення 1, 2, З чи 4, ВУ, ВО, В!! та В!2 незалежно один від одного являють собою водень чи Сі-в-алкіл, О являє собою »М-В"З чи В 4 ра де о приймає значення 0, 1 чи 2, Т являє собою -М(В":)(В'Є) чи гідроксил, ВЗ, В: та В!Є незалежно один від одного являють собою водень чи Сі-в-алкіл, і В!" являє собою водень, арил чи гетарил.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що І являє собою Ши у й в! 2 в! 1 де а, 5, Її, и незалежно один від одного приймають значення 0, 1, 2, З чи 4, г приймає значення 0 чи 1, сумад г 5 і и приймає значення 0, 1,2, З чи 4, ВУ, ВО, Д!! та В! незалежно один від одного являють собою водень чи Сі.в-алкіл, О являє собою »М-В!З чи в ки (в) де о приймає значення 0, 1 чи 2, Т являє собою -М(В)(В'У) чи гідроксил, ВЗ, В! та 2!Є незалежно один від одного являють собою водень чи Сі-в-алкіл, і В!" являє собою водень, арил чи гетарил.

6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що С являє собою 17 в! 18 в! 18 в 17 В 21 еко 19 ьо А чи ; де В", ВВ, Д"», Д2о та Е?! незалежно один від одного являють собою водень, галоген, арил, гетарил, Сч1-6- алкіл чи Сі-вє-алкокси.

7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що У являє собою 22 в! 23 А 22 в 26 23 р А А жу в! чи З де 822, ВЗ, ІД, АД» та 26 незалежно один від одного являють собою водень, галоген, арил, гетарил, С1-6- алкіл чи Сі-вє-алкокси.

8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що М являє собою арилен чи -СВ2"-С28- , де В?" та Е28 незалежно один від одного являють собою водень чи Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений арилом чи гетарилом.

9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що Б і В" незалежно один від одного являють собою водень чи Сі-в-алкіл.

10. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що Ре та ВЕ" утворюють -(СНг)-0-(СНг)г, де і та) незалежно один від одного приймають значення 1, 2 чи 3, а ОО являє собою -О-, -5- чи валентний зв'язок.

11. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що З являє собою водень чи Сі-в-алкіл.

12. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вибрана з МА А)-1-(4Ч-К1 В)-1-бензил-2-(4-((диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламіду (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти нс сн, О т СНнзУ о ;ачу є М нн и Ве сн. о М З - СН, М-А(1 8)-1-74-Ц1 А)-1-бензил-2-(35)-3-(диметиламінометил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2- (2-нафтил)етил)-М-метиламіду (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти

Б : щі Ї ; М сн. о

СН. М-(Ц1 Я)-1-74-Ц1 В)-1 -бензил-2-((35)-3-(диметиламінометил)піперидин-! -іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2- (2-нафтил)етил)-М-метиламіду (2Е)-4-(1-аміноциклобутил)бут-2-енової кислоти ХК : й Ї КИМ сну о з СН, М-(Ц1 Я)-1-74-Ц1 В)-1 -бензил-2-((25)-2-((диметиламіно)метил)піролідин-! -іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2- (2-нафтил)етил)-М-метиламіду (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти нс сн, О т Сн о ;ачуФє " М сну о СН, М-(18)-1-74-Ц1 А)-1-бензил-2-(25)-2-((диметиламіно)метил)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2- (2-нафтил)етил)-М-метил-3-((метиламіно)-метил)бензаміду

О 7 сно ким не рр сн. сн. о

СН. МА А)-1-44Ч-К1 В)-1-бензил-2-(4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламіду (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти не СН, (9) : СН» о ;ачу є | М ни и сн. о м" ОН» СН, М-метил-Мм-(1 8)-1-(М-метил-М-(1 АВ)-1-ІМ-метил-М-(1 -метилпіперидин-4-іл)-карбамоїл|-2-фенілетилжарбамоїл)- 2-(2-нафтил)етиліІаміду (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти оо «« сн, ма ; М на ху НИ м сн. о сн, З-амінометил-М-(1 2)-1-44-К1 2)-1-бензил-2-(4-метилпіперазин-1 4лу-2-оксоетилі|-М-метилкарбамоїлу-2-(2- нафтил)етил)-М-метилбензаміду

О т сно а но ДВ ев сну о щу; з "сн, М-АЦ1 А)-1-(4-К1 В)-1-бензил-2-(4-метилпіперазин-1 -1)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М- метиламіду (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти ; М сну о щу; з "сн, М-метил-М-((1 А)-1-/М-метил-М-((1 А)-2-феніл-1 -(2,2,68,6в-тетраметилпіперидин-4-іл)карбамоїл)етилікарбамоїлу- 2-(2-нафтил)етил)аміду (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти і НЄ СН. нс сн (9) : сн. о МН З З : | СН с М ; М М К! НА тр 7 | Н СНУ сну. о З-амінометил-М-метил-Мм-((1 А)-1-(/М-метил-М-|(1 А8)-2-феніл-1 -(2,2,6,6-тетраметилпіперидин-4- ілукарбамоїл)етилікарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-бензаміду не З О т сн, 9 сн, ; М НА мг ї МН сн. О сн, не М-метил-М-((1 А)-1-/М-метил-М-((1 А)-2-феніл-1 -(2,2,68,6в-тетраметилпіперидин-4-іл)карбамоїл)етилікарбамоїлу- 2-(2-нафтил)етилі|аміду (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти не З ж ; М на г ї МН

Сн. о сн, не М-АЦ1 А)-1-(4-К1 В)-1-бензил-2-(4-метилпіперазин-1 -1)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М- метиламіду (2Е)-4-(1-аміноциклобутил)-бут-2-енової кислоти 24 Ї : Ї ; М нм ху ТК м сн. о щу; з "сн, М-АЦ1 А)-1-(4-К1 В)-1-бензил-2-(4-метилпіперазин-1 -1)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М- метиламіду (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти нс снУсСНУ о ОН» (9) М АД " М НА г м сну о щу; З "сн, МА А)-1-44-К1 А)-1-бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1 -іл)-2-оксоетил|-М-метил-карбамоїлу-2-(біфеніл-4-іл)етил)- М-метиламіду (2Е)-4-(1-аміноциклобутил)бут-2-енової кислоти 2 ї То Ї : Ї : М сну о Он МА А)-1-44-К1 А)-1-бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1 -іл)-2-оксоетилі|-М-метилкарбамоїл)-2-(біфеніл-4-іл)етил)- М-метиламіду (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти но А АЛ : М нм ку сф М сна о Он МА А)-1-44-К1 А)-1-бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1 -іл)-2-оксоетилі|-М-метил-карбамоїл)-2-(біфеніл-4-іл)етил)- М-метиламіду (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти ж ; М на г М сн. о ОН МА А)-1-44-К1 А)-1-бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1 іл)-2-оксоетил|-Мі-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-м- метиламіду (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти ; М нм х г М сну. о ОН МА А)-1-44-К1 А)-1-бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1 -іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїлі)-2-(2-нафтил)етил)-М- метиламіду (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти ж ; М НА г м сн. о ОН МА А)-1-(4-(1 А)-1-бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-М-метил-карбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М- метиламіду (2Е)-4-(1-аміноциклобутил)бут-2-енової кислоти

2 Х : й Ї КМ сн. о он МА А)-1-4(4Ч-(К1 2)-1-(4-фторбензил)-2-(4-гідроксипіперидин- 1 -і1)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїль-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламіду (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти у Д й Ї ; М сна о ОН Е МА А)-1-4(4Ч-(К1 2)-1-(4-фторбензил)-2-(4-гідроксипіперидин- 1 4лу-2-оксоетилі|-М-метилкарбамоїлу-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламіду (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти Я | М на НИ М сні. о ОН Е М-АЦ1 А)-1-14-(1 А)-1-бензил-2-(4-гідрокси-4-(2-тієніл)піперидин-1 -іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїлі-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламіду (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти

НІС сна о, | СНз о : М Н льну М 2 | / Х сн. о 5 ОН М-(1 А)-1-794Ч-К1 2)-1 -(З-тідроксициклогексилкарбамоїл)-2-фенілетил|-М-метилкарбамоїлі)-2-(2-нафтил)етил)-М- метиламіду (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти в'я те Ї Фі : М ном й: ли ї он сн. о МА А)-1-4(4-(1 В)-1-бензил-2-(4-диметиламіно)піперидин-1 -іл)-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїлі-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламіду (2Е)-4-(1-аміноциклобутил)-бут-2-енової кислоти ві Ї М Щ й й ХХ сн. о МОН» СН, М-(1 8)-1-7ч-К(2 2)-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксо-1 -(2-тієнілуметил)етилі|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламіду (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти

ОН : М сну о те 5-й М-(1 8)-1-7ч-К(2 2)-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксо-1 -((2-тієнілуметил)етил|-М-метилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил)-М-метиламіду (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти 1 ОН хх ' М нм г М сну о т 5-/ М-А(Ц1 А)-2-(біфеніл-4-іл)-1--4-(2А)-2-(4-гідроксипіперидин- 1 -л)-2-оксо-1 -(2-тієніл)уметил)етил|-ІМ- метилкарбамоїл)етил)-М-метиламіду (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти т ОН : М нм У НИ М сн. о те 5-й М-А(Ц1 А)-2-(біфеніл-4-іл)-1-4М-Ц1 А)-2-(4-гідроксипіперидин- 1 -л)-2-оксо-1 -(2-тієніл)уметил)етил|-ІМ- метилкарбамоїл)етил)-М-метиламіду (2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-енової кислоти нс снУЄНз о де ОН ач а : М ном и;

сну. о В МА А)-1-44-К1 А)-1-бензил-2-(4-гідроксипіперидин-1 -іл)-2-оксоетил|-М-метил-карбамоїлу-2-(біфеніл-4-іл)етил)- М-метиламіду (2Е)-5-метил-5-(метиламіно)гекс-2-енової кислоти сн. О т сно Ал ; М Кер М утен сн СН З сн. о 3 З (18)-1-474-(1 2)-1-бензил-2-(4-гідроксипіперидин- 1 4лу-2-оксоетил|-М-метилкарбамоїлу-2-(біфеніл-4- іл)етил)аміду (2Е)-4-(1-аміноциклобутил)бут-2-енової кислоти ві й Ї щи Н о) он та їх фармацевтично прийнятних солей.

13. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем.

14. Спосіб стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофізу ссавця, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі, або композиції за п. 13.

15. Спосіб виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування затримки росту, пов'язаної з астмою, який відрізняється тим, що ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі комбінують разом з фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем.

16. Спосіб виготовлення лікарського засобу, призначеного для стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофізу ссавця, який відрізняється тим, що ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі комбінують разом з фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем.

17. Спосіб виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування затримки росту, пов'язаної з ювенільним ревматоїдним артритом, який відрізняється тим, що ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі комбінують разом з фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем.