UA72427C2 - Water-soluble insulin preparation containing mannite, method for manufacturing composition containing soluble insulin or crystalline insulin - Google Patents
Water-soluble insulin preparation containing mannite, method for manufacturing composition containing soluble insulin or crystalline insulin Download PDFInfo
- Publication number
- UA72427C2 UA72427C2 UA98126687A UA98126687A UA72427C2 UA 72427 C2 UA72427 C2 UA 72427C2 UA 98126687 A UA98126687 A UA 98126687A UA 98126687 A UA98126687 A UA 98126687A UA 72427 C2 UA72427 C2 UA 72427C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- insulin
- solution
- human insulin
- water
- dissolved
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 253
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 116
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 116
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 114
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 title claims description 31
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 51
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 105
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 30
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 30
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims description 28
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims description 28
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 23
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 claims description 21
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 20
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 16
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 abstract description 40
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 9
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 8
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 150000001320 aldopentoses Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 4
- 150000002581 ketopentoses Chemical class 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229940075562 sodium phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 3
- CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241001202975 Isophanes Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 aldites Chemical class 0.000 description 2
- 150000001330 aldotetroses Chemical class 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 229940006445 isophane insulin Drugs 0.000 description 2
- 150000002586 ketotetroses Chemical class 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 229940123452 Rapid-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- GQUCWSONMNQDRA-UHFFFAOYSA-L disodium;[hydroxy(oxido)phosphoryl] hydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O GQUCWSONMNQDRA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 108700004813 glycosylated insulin Proteins 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 108010066090 neutral insulin Proteins 0.000 description 1
- 150000002840 non-reducing disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-HCMAANCNSA-M sodium-22(1+);chloride Chemical compound [22Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-HCMAANCNSA-M 0.000 description 1
- IBUIVNCCBFLEJL-UHFFFAOYSA-M sodium;phosphoric acid;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OP(O)(O)=O IBUIVNCCBFLEJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Даний винахід стосується водних інсулінових композицій, що містять інсулін людини, або його аналог, або похідну, ці композиції мають надзвичайну фізичну стабільність. Крім того, винахід стосується композицій для парентерального призначення, які включають такі інсулінові композиції, та способу поліпшення фізичної стабільності інсулінових препаратів.
Діабет - загальний термін, який позначає порушення у людини, що має надмірне виділення сечі, як при цукровому, так і нецукровому діабеті. Цукровий діабет є метаболічним порушенням, при якому повністю або частково втрачається здатність до засвоєння глюкози. Від діабету страждають близько 295 усіх людей.
З часу першого введення інсуліну у 1920-х роках постійно робляться кроки у напрямку поліпшення лікування цукрового діабету. Щоб запобігти виникнення критичного рівня глікемії пацієнти-діабетики часто практикують багаторазові ін'єкції, при яких при кожному вживанні їжі вводиться інсулін.
Для лікування цукрового діабету пропонують і застосовують багато різноманітних інсулінових препаратів, таких як звичайний інсулін, інсулін Зетііепіеб), ізофановий інсулін, інсуліно-цинкові суспензії, протаміно- цинковий інсулін та інсулін ОйгаіепіеФ. Оскільки пацієнти-діабетики лікуються інсуліном протягом кількох десятиліть, існує велика потреба в інсулінових препаратах, які були б безпечними та якісними. Деякі з наявних у торгівлі інсулінових препаратів характеризуються швидким початком дії, інші композиції починають діяти відносно пізно, але виявляють більш або менш тривалу дію. Інсулінові композиції, що діють швидко, зазвичай являють собою розчини інсуліну, тоді як інсулінові композиції, що діють із затримкою, можуть бути суспензіями, що містять інсулін у кристалічній та/або аморфній формі, осаджений через додавання тільки солей, або через додавання протаміну, або комбінації того й іншого. Крім того, деякі пацієнти використовують композиції, які і починають швидко діяти, і мають більш тривалу дію. Таким препаратом може бути розчин інсуліну, у якому суспендовані кристали протамінового інсуліну. Деякі пацієнти самі приготовляють готовий препарат шляхом перемішування розчину інсуліну з суспензійним препаратом у співвідношенні, потрібному для даного пацієнта.
Як правило, інсулінові композиції вводять шляхом підшкірної ін'єкції. Для пацієнта важливим є графік дії інсулінового препарату, який відображає дію інсуліну на метаболізм глюкози як функцію часу з моменту ін'єкції. У цьому графіку, крім інших даних, важливе значення мають час початку дії, максимальне значення та загальна тривалість дії. Пацієнти потребують різних інсулінових препаратів з різними графіками дії. Один пацієнт може в один і той же день використовувати інсулінові композиції з дуже різними графіками дії.
Потрібний графік дії залежить, наприклад, від години дня, кількості та складу будь-якої їжі, спожитої пацієнтом.
Однак, так само важливою є фізична стабільність інсулінових препаратів з причини широкого використання шприців типу "авторучка" для ін'єкцій, таких як пристрої, що містять картриджі Реп, у яких інсуліновий препарат зберігається до повного спорожнення картриджу. Це може тривати щонайменше 1 -2 тижні для пристроїв місткістю 1,5-3,0 мл.
Перша стабільна нейтральна інсулінова суспензія була розроблена Скоттом та Фішером (9. Рпаптасої.
Ехр. Тег. 58 (1936), 78), які виявили, що присутність надлишку протаміну та цинкової солі (2 мкг цинку на міжнародну одиницю інсуліну) може стабілізувати протаміно-інсуліновий препарат, описаний у роботі
Надедотт е! а/!.: У.Ат.Меа.Авзп. 106(1936), 177-180.
Протаміно-цинковий інсулін, виготовлений згідно з американською або європейськими фармакопеями містить аморфний протаміно-цинковий інсулін, а також кристалічний протаміно-цинковий інсулін. Щойно виготовлений протаміно-цинковий інсулін містить здебільшого аморфний осад, який при зберіганні частково трансформується у кристалічні частинки, що веде до більш тривалої дії.
Повністю кристалічний різновид протаміно-цинкового інсуліну, що має назву МРН-інсулін або Ізофановий інсулін, був розроблений Крайєнбюлем та Розенбергом (Ктауеприй! апа Розепрего) (див. Вер. бієпо Мет.
Нозр. Мога. Іпзиїпіаб. 1 (1946), 60 та Датський патент Ме 64 708). Вони виявили, що інсулін разом з протаміном в ізофанових пропорціях при нейтральному рівні рН у присутності невеликої кількості цинку та фенолу або похідних фенолу або, краще, м-крезолу, утворює аморфний осад, який при відстоюванні поступово але повністю трансформується у видовжені чотирикутні кристали, обмежені на кінцях пірамідальними торцями.
Інсулін та протамін лосося спільно кристалізуються у ваговому співвідношенні приблизно 0,09 мг протамінсульфату на 1 мг інсуліну. Для приготування чотирикутних кристалів необхідними є цинк у кількості принаймні 0,15 мкг на ІШ та фенольна сполука у концентрації понад 0,195.
Раніше кристали такого типу приготовляли з використанням інсуліну свині та великої рогатої худоби з натуральних джерел, але з вісімдесятих років використовують також інсулін людини, вироблений шляхом генної інженерії або напівсинтезу.
Інсулін людини складається з двох поліпептидних ланцюгів, так званих ланцюгів А та В, які містять відповідно 21 та 30 амінокислот. Ланцюги А та В з'єднані між собою двома цистиндисульфідними мостами.
Більшість інших видів інсуліну має подібну будову, але може не містити у відповідних позиціях ланцюгів таких самих амінокислот, як в інсуліні людини.
Розвиток процесу, відомого як генна інженерія, зробив можливим легке приготування найрізноманітніших інсулінових сполук, аналогічних інсуліну людини. У цих аналогах інсуліну одна або кілька амінокислот заміщені іншими амінокислотами, які можуть бути кодовані нуклеотидними послідовностями. Оскільки інсулін людини, як зазначено вище, містить 51 амінокислотний залишок, зрозуміло, що може існувати велика кількість аналогів інсуліну, Її фактично було виготовлено велику кількість різних аналогів з цікавими властивостями. У розчинах інсуліну людини з потрібною концентрацією для приготування препаратів для ін'єкцій молекула інсуліну присутня в асоційованій формі як гексамер (Вгапде еї а!. Оіареїез Саге 13, (1990), 923 - 954). Після підшкірної ін'єкції швидкість абсорбції потоком крові має залежати від розміру молекули, і було виявлено, що аналоги інсуліну з амінокислотними замінами, які протидіють утворенню цього гексамеру або інгібують це утворення, мають надзвичайно швидкий початок дії (Вгапде еї а)ї.: Ірід). Цей факт є дуже важливим з терапевтичної точки зору для пацієнта-діабетика. У кристалах протаміно-інсулінових препаратів тривалої дії інсулін також виявлено у формі гексамеру (ВаІзсптіаї єї а!.: Ада Спгузі В47,(1991), 975 - 986).
Фармацевтичні композиції, в основі яких лежать аналоги інсуліну людини, відомі, наприклад, з таких документів:
МО 95/00550 стосується фармацевтичних препаратів на основі кристалів інсуліну, які містять Авре28 інсулін та протамін, які мають швидкий початок дії та тривалу активність при введенні іп мімо. Кристали можуть, крім того, містити іони цинку та фенол та/або м-крезол. Як ізотонічний агент до препаратів додають гліцерин.
У Патенті США Мо 5 461 031 описуються різні фармацевтичні композиції для парентерального введення, які включають швидкодіючий мономерний аналог інсуліну, цинк, протамін та похідну фенольної сполуки. Ці сполуки, до того ж, містять гліцерин, який діє як ізотонічний агент.
У Патенті США Мо 5 474 978 описано швидкодіючу сполуку для парентерального введення, яка включає гексамерний комплекс аналогу інсуліну людини, що складається з шести мономерних аналогів інсуліну, іонів цинку та принаймні трьох молекул похідної фенольної сполуки. Оптимальним ізотонічним агентом є гліцерин.
На жаль, інсулін має схильність до утворення нерозчинних біологічно неактивних фібрил через нековалентну полімеризацію (пор., наприклад, деп5 Вгапде, Саїєпісв ої Іпвийп, Зрііпдег/-Мепад, 1987 та посилання, що містяться у цій роботі). Утворенню фібрил сприяє підвищена температура, наприклад, понад 30"С, та супровідні рухи. Цей процес фібриляції, якого дуже важко уникнути, обмежує період, протягом якого може зберігатися інсуліновий препарат, а, отже, й об'єм картриджу РепійїЇ5Ф).
Оскільки утворення фібрил в цілому вимагає мономеризації інсуліну, аналоги інсуліну, які не так легко утворюють ди- та гексамери, в результаті дають композиції, що мають меншу фізичну стабільність, зумовлену фібриляцією.
Таким чином, задачею даного винаходу є створення інсулінового препарату, який включає інсулін людини, або його аналог, або похідну з поліпшеною фізичною стабільністю.
Згідно з винаходом, ця задача досягається шляхом створення водного інсулінового препарату, який включає розчинений та/або осаджений інсулін людини, або його аналог, або похідну та розчинний у воді відновлений або невідновлюючий вуглевод, що містить принаймні 4 атоми вуглецю у головній вуглеводній структурі, або розчинну у воді невідновлюючу естерну та/або ефірну похідну вуглеводу або відновленого вуглеводу, що містить принаймні 4 атоми вуглецю у головній вуглеводній структурі, або їхню суміш. фіг. 1 є фотомікрографією (х1000 збільшення) сполуки даного винаходу, яка включає кристали Аврег8 інсулін-протаміну людини та маніт.
Фіг. 2 є фотомікрографією (х1000 збільшення) сполуки даного винаходу, яка включає кристали інсулін- протаміну людини та маніт.
Фіг. З є графіком дії препарату даного винаходу, що містить як розчинений, так і кристалічний Авр28 інсулін людини та препарат, що містить як розчинений, так і кристалічний інсулін людини. Обидва композиції, до того ж, містять маніт. Графік представляє реакцію глюкози крові після ін'єкції у свиней. З Фігури видно, що у високостабільного препарату Азре28 інсуліну людини зберігається швидкий початок дії.
Визначення
Використовуваний нами термін "аналог інсуліну людини" означає інсулін людини, у якому одну або кілька амінокислот видалено та/або заміщено іншими амінокислотами, включаючи амінокислоти, що не кодуються, або інсулін людини, який включає додаткові амінокислоти, тобто більше, ніж 51 амінокислоту.
Використовуваний нами термін "похідна інсуліну людини" означає інсулін людини або його аналог, у якому принаймні один органічний замісник є зв'язаним з однією або кількома амінокислотами.
У даному контексті термін "розчинний у воді" відповідає розчинності у воді приблизно принаймні 10 ммоль/л, краще - принаймні 50 ммоль/л, при температурі 2076.
Терміни "вуглевод", "відновлений вуглевод", "моносахарид", "дисахарид" та "естерні або ефірні похідні" таких сполук використовуються згідно з настановою К. А. депзеп, "Сгипагіав аг аєп огдапізКе Кеті, АІтеп Кеті
ІЙ, 1. Ед,, ди. С)іеПегире пад, 1969, рр. 299-316.
У даному контексті вираз "невідновлюючий вуглевод" означає вуглевод, який є практично нездатним реагувати з амінними групами інсуліну у препаратах даного винаходу для утворення глікованого інсуліну. Це визначення включає вуглеводи, у яких карбонільнай(ї) група(и) є неактивованою(ими) або блокованою(ими), наприклад, через утворення ангідриду або похідної.
В одному з аспектів даний винахід стосується водного інсулінового препарату, який включає: розчинений та/або осаджений інсулін людини або його аналог та/або похідну та 100 - 400 мМ, краще - 150 - 250 мМ, ще краще - 180 - 230 мМ, розчинного у воді відновленого або невідновлюючого вуглеводу, що містить принаймні 4 атоми вуглецю у головній вуглеводній структурі, або розчинну у воді невідновлюючу естерну та/або ефірну похідну вуглеводу або відновленого вуглеводу, що містить принаймні 4 атоми вуглецю у головній вуглеводній структурі, або їхню суміш.
В іншому аспекті даний винахід стосується водного інсулінового препарату, який включає: як розчинений, так і осаджений інсулін людини або його аналог та/або похідну та розчинний у воді відновлений або невідновлюючий вуглевод, що містить принаймні 4 атоми вуглецю у головній вуглеводній структурі, або розчинну у воді невідновлюючу естерну або ефірну похідну вуглеводу або відновленого вуглеводу, що містить принаймні 4 атоми вуглецю у головній вуглеводній структурі, або їхню суміш.
В іще одному аспекті даний винахід стосується водного препарату аналога інсуліну, який включає: розчинений та/або осаджений аналог інсуліну людини та розчинний у воді відновлений або невідновлюючий вуглевод, що містить принаймні 4 атоми вуглецю у головній вуглеводній структурі, або розчинну у воді невідновлюючу естерну та/або ефірну похідну вуглеводу або відновленого вуглеводу, що містить принаймні 4 атоми вуглецю у головній вуглеводній структурі, або їхню суміш.
Вуглевод або вуглеводна похідна, використовувані в інсуліновому препараті даного винаходу в оптимальному варіанті містить від 5 до 18 атомів вуглецю у головній вуглеводній структурі і вибирається з3- поміж таких сполук: ї) моносахариди, вибрані з групи невідновлюючих альдоз або кетоз, краще - невідновлюючих альдотетроз, кетотетроз, альдопентоз, кетопентоз, альдогексоз та кетогексоз, ще краще - невідновлюючих альдопентоз, кетопентоз, альдогексоз та кетогексоз; ії) відновлені моносахариди, тобто, багатоатомні спирти, такі, як альдити, краще "вибрані з групи, що складається з відновлених форм альдотетроз, кетотетроз, альдопентоз, кетопентоз, альдогексоз та кетогексоз, ще краще - відновлених форм альдопентоз, кетопентоз, альдогексоз та кетогексоз (тобто, пентитів та гекситів); ії) невідновлюючі дисахариди, краще - вибрані з-поміж невідновлюючих дигексоз.
Конкретними прикладами підходящих відновлених або невідновлюючих вуглеводів є: маніт, сорбіт, ксиліт, інозит, сахароза та трегалоза.
Кращими сполуками з пп. і) - Ії) є маніт та сорбіт, найбільшу перевагу віддають манітові.
Кращими естерними та ефірними похідними є відповідно похідні Сі-С. естерів жирних кислот та С1-Са4 похідні алкільних естерів.
У конкретному варіанті втілення винаходу інсуліновий препарат також включає галогенід, краще - хлорид, ще краще - хлорид натрію. Було продемонстровано, що присутність галогеніду в результаті дає композиції, які мають ще більшу фізичну стабільність.
Оскільки інсулінові композиції які включають швидкодіючі аналоги інсуліну людини, як правило, виявляють досить низьку фізичну стабільність, переваги даного винаходу особливо виявляються у зв'язку з препаратами, які включають такі аналоги. Таким чином, інсуліновий препарат згідно з даним винаходом в оптимальному варіанті включає один або кілька швидкодіючих аналогів інсуліну людини, зокрема, аналоги, у яких позицію В28 займає Авр, Гуз, І ей, Ма! або Аа, а позицію В29 займає Гуз або Рго; або дез(В28-830), дез(В27) або дез(В30) інсулін людини. Аналог інсуліну в оптимальному варіанті вибирають з-поміж аналогів інсуліну людини, у яких позицію В28 займає Авр або Іуз, а позицію В29 займає Гуз або Рго. Найкращими аналогами є Авре28 інсулін людини або І узвг8Ргов2з інсулін людини.
В іншому варіанті втілення інсуліновий препарат згідно з винаходом включає похідну інсуліну, що має видовжений графік дії, таку, як інсуліни, що мають один або кілька ліпофільних замісників. Кращими ліпофільними інсулінами є ацильовані інсуліни, включаючи інсуліни, описані у УХО 95/07931 (Момо МогаївК А/5), наприклад, похідні інсуліну людини, у яких є-амінна група Гувз829 містить ацильний замісник, який включає принаймні 6 атомів вуглецю.
Кращими похідними інсуліну є такі: в29-М-міристоїл-дез(В830)-інсулін людини, В29-М-міристоїл інсулін людини, В29-М--пальмітоїл інсулін людини, В28-Ме-міристоїл І уз828 Рго829 інсулін людини, В28-Ме-пальмітоїл І увз828 Рго823 інсулін людини, В30-Ме- міристоїл. Тпг829| уєв830-Іінсулін людини, В30-Мепальмітоїл-ТНг229І увезо-інсулін людини, 8В29-МА(М-пальмітоїл-у- глутаміл)-дез(В30) інсулін людини, В29-М-(М-літохоліл-у-глутаміл)-дез(В30)-інсулін людини та В29-М'(о)- карбокеигептадеканоїл)-дез(В30)-інсулін людини; найбільшу перевагу віддають В29-Ме-міристоїл-дез(В30)- інсулінові людини.
В оптимальному варіанті інсуліновий препарат включає і розчинений, і осаджений, краще - кристалічний інсулін, або аналог, або похідну інсуліну у ваговому співвідношенні від 1:99 до 991, краще - від 20:80 до 80:20, ще краще - від 30:70 до 70:30.
У даному варіанті втілення винаходу інсуліновий препарат має ту перевагу, що він включає кристали, які включають: інсулін або аналог інсуліну та протамін, а також, не обов'язково, цинк та/"або фенольну сполуку, таку, як фенол, м-крезол або їхню суміш. Кількість протаміну у кристалах в оптимальному варіанті становить 0,20 - 0,40 мг протамінової основи на 100 міжнародних одиниць інсуліну або аналога інсуліну. Співвідношення протаміну з інсуліном у кристалах у варіанті, якому віддають ще більшу перевагу, відповідає співвідношенню ізофану. Цинк в оптимальному варіанті присутній у кількості від 10 до 40 мкг 7п/100 міжнародних одиниць інсуліну, ще краще - від 15 до 35 мкг 2п/100 міжнародних одиниць інсуліну. фенол та м-крезол, відповідно, в оптимальному варіанті присутні у кількості, що становить від 0 до 4 мг/мл. Однак, найбільшу перевагу віддають суміші з 1,4 - 2,0 мг/мл м-крезолу та 0,6 - 2,0 мг/мл фенолу.
Оптимальний інсуліновий препарат даного винаходу включає: а) 60 - 3000 нмоль/мл, краще - 240 - 1200 нмоль/мл, інсуліну людини або аналога інсуліну та/або похідної інсуліну; б) відновлений або невідновлюючий вуглевод, краще - маніт, у концентрації від 100 до 400 мм, краще - від 150 до 250 мМ, ще краще - від 180 до 230 мМ; в) а хлорид, краще - хлорид натрію, у концентрації від О до 100 мМ, краще - від 5 до 40 мМ, ще краще- від 5до20мМ;і г) фізіологічно прийнятний буфер, краще - фосфатний буфер, такий як динатрійфосфатдигідрат у кількості від 1 до 4 мг/мл.
Препарат даного винаходу може, крім того, містити одну або кілька сполук, які зазвичай використовуються як ізотонічні агенти, такі як гліцерин.
Значення рН інсулінового препарату в оптимальному варіанті становить від 7,0 до 7,8.
Даний винахід, крім того, стосується способу приготування інсулінового препарату, що містить як розчинений, так і осаджений аналог інсуліну; цей спосіб включає такі етапи: а) забезпечення кислотного розчину, який включає аналог інсуліну людини, цинк та субізофанічну кількість протаміну; б) забезпечення лужного розчину, який включає речовину, що діє як буфер при фізіологічному рівні рн; причому принаймні один з зазначених розчинів також включає фенольну сполуку; в) змішування кислотного та лужного розчинів та, не обов'язково, доведення рН до значення у межах від 6,5 до 8,0, краще - від 7,0 до 7,8; і г) залишення отриманої в результаті суспензії для осадження.
Цим способом інсуліновий препарат, що містить як розчинений, так і осаджений аналог інсуліну, може бути отриманий дуже просто. Крім того, осад отриманої в результаті суспензії зазвичай складається з видовжених кристалів, яким віддають перевагу у так званих премікс-інсулінових препаратах.
Вагове співвідношення аналога інсуліну з протаміном у розчині етапу а) в оптимальному варіанті вибирається таким чином, щоб у кінцевому продукті вагове співвідношення розчиненого аналога інсуліну з осадженим становило у межах від 1:99 до 99:1, краще - від 20:80 до 80:20, ще краще - від 30:70 до 70:30.
Точніше, розчин етапу а) в оптимальному варіанті включає від 120 до 6000 нмоль/мл аналога інсуліну та від 0,01 до 5,0 мг/мл протаміну.
Розчин етапу а) також включає цинк, краще - у кількості, що становить від 10-40 мкг цинку/100 міжнародних одиниць інсуліну, ще краще - 15-35 мкг цинку/100 ІШ інсуліну.
В оптимальному варіанті розчин а) та/або розчин б) включає хлорид, краще - хлорид натрію, у кількості, що становить у кінцевому продукті від О до 100 мМ, краще - від 5 до 40 мМ, ще краще - від 5 до 20 мМ.
Рівень рН кислотного розчину етапу а) в оптимальному варіанті є нижчим 5, ще краще - у межах від 2 до 3,5.
Аналогом інсуліну в оптимальному варіанті є інсулін людини, у якому позицію В28 займає Агзр, Гув, І еи,
Маї або Аа, а позицію В29 займає Гуз або Рго; або дез(В28-830), дез(В27) або дез(В30) інсулін людини, ще краще - Азре28 інсулін людини або І уз828Ргов829 інсулін людини, найкраще - Азре28 інсулін людини.
Фенольною сполукою, яка використовується у розчині етапу а) та/або етапу б), в оптимальному варіанті є фенол, м-крезол або їхня суміш.
В оптимальному варіанті розчин етапу а) та/або етапу б) також включає розчинний у воді відновлений або невідновлюючий вуглевод, що містить принаймні 4 атоми вуглецю у головній вуглеводній структурі, або розчинну у воді невідновлюючу естерну та/або ефірну похідну вуглеводу або відновленого вуглеводу, що містить принаймні 4 атоми вуглецю у головній вуглеводній структурі, або їхню суміш.
Вищезгаданий вуглевод або похідна вуглеводу в оптимальному варіанті містить від 5 до 18 атомів вуглецю у головній вуглеводній структурі.
Особливу перевагу віддають варіантові, у якому розчин етапу а) та/або етапу б) включає маніт, сорбіт, ксиліт, інозит, трегалозу, сахарозу або будь-яку їхню суміш, краще - маніт та/або сорбіт, ще краще - маніт.
Буферною речовиною, задіяною у лужному розчині етапу б) в оптимальному варіанті є фізіологічно прийнятний буфер, краще - фосфатний буфер, ще краще - динатрійфосфатдигідрат.
Осаджений аналог інсуліну в оптимальному варіанті має форму кристалів, що включають аналог інсуліну та протамін.
Суспензію, отриману на етапі г), в оптимальному варіанті залишають для осадження при температурі у межах від 57С до 40"С, краще - від 207С до 36 "С, ще краще - від ЗО "С до 34 "б.
Даний винахід ілюструють також нижчеподані приклади, які, однак, не є вичерпними.
ПРИКЛАД
Препарат
Інсуліновий препарат, що містить як розчинений, так і кристалічний Аврег28 інсулін людини, готували таким чином:
Розчин А:
Розчин Авре28 інсуліну людини у концентрації 200 міжнародних одиниць/мл приготовляли шляхом розчинення 76,5 мг Авре28 інсуліну людини у воді шляхом додавання до нього 326 мкл 0,2 М соляної кислоти та 163 мкл розчину хлориду цинку (0,4 мг/мл). Потім до розчину інсуліну при перемішуванні додавали 6,35 мг протамінсульфату і до цього розчину при перемішуванні додавали суміш, яка складалася з 17,2 мг м-крезолу, мг фенолу та 455 мг маніту. Рівень рН отриманого в результаті прозорого розчину доводили до рнН-2,6-2,9 і додавали воду до об'єму 10 мл. Розчин врівноважували при 28-3270.
Розчин Б: мг динатрійфосфатдигідрату розчиняли у воді для ін'єкції. При перемішуванні додавали 17,2 мг м- крезолу, 15 мг фенолу та 455 мг маніту. Рівень рН отриманого в результаті прозорого розчину доводили до 9 і додавали до 10 мл води. Розчин врівноважували при 28-3276.
Змішування розчинів А та Б:
Розчин Б додавали до розчину А, і рівень рН підводили до 7,30. Отриману в результаті суспензію залишали при 30"С на 6 днів для кристалізації.
В отриманому в результаті препараті вагове співвідношення осадженого інсуліну з розчиненим становило 70:30.
Препарат вводили у 1,5 мл картриджі РепійІФ).
ПРИКЛАД ІІ Препарат 2
Інсуліновий препарат, що містить як розчинений, так і кристалічний Авре28 інсулін людини приготовляли таким чином: ї) Кристалічна фракція. Розчин А:
Розчин Авре8 інсуліну людини у концентрації 200 міжнародних одиниць/мл приготовляли шляхом розчинення 190,3 мг Азре28 інсуліну людини у воді через додавання до нього 813 мкл 0,2 М соляної кислоти та 410 мкл розчину хлориду цинку (0,4 мг/мл). Потім до розчину інсуліну при перемішуванні додавали 16,1 мг протамінсульфату, і до цього розчину при перемішуванні додавали суміш, що складалася з 43,0 мг м-крезолу, 37,5 мг фенолу, 909 мг маніту та 14,6 мг хлориду натрію. Рівень рН отриманого в результаті прозорого розчину доводили до рн :- 2,6-2,9 і додавали воду до об'єму 22 мл. Розчин врівноважували при 3270.
Розчин Б: 62,4 мг динатрійфосфатдигідрату розчиняли у воді. При перемішуванні додавали 43,0 мг м-крезолу, 37,5 мг фенолу, 909 мг маніту та 14,6 мг хлориду натрію. Рівень рН отриманого в результаті прозорого розчину доводили до 9 і додавали воду до об'єму 22 мл. Розчин врівноважували при 3270.
Змішування розчинів А та Б:
Розчин Б додавали до розчину А, рівень рН доводили до 7,30 і додавали до 50 мл води. Отриману в результаті суспензію залишали при 32"С на 4 дні для кристалізації.
В отриманому в результаті препараті вагове співвідношення осадженого інсуліну з розчиненим становило 70:30.
Препарат вводили у 1,5 мл картриджі РепійІФ).
ПРИКЛАДИ ППІ-МІ Композиції З - 6
Інсуліновий препарат, що містить як розчинений, так і кристалічний Авр828 інсулін людини, приготовляли, як описано у Прикладі Ії, за винятком того, що кількість маніту, використаного у Розчинах А та Б становила відповідно 818 мг, 1005 мг, 1047 мг та 1137 мг.
Композиції вводили у 1,5 мл картриджі РепійФ. ПРИКЛАД МІ! Препарат 7
Інсуліновий препарат, що містить як розчинений, так і кристалічний Іувв28Рго829 інсулін людини, приготовляли таким чином: ї) Кристалічна фракція.
Розчин А:
Розчин І уввг8Ргов829 інсуліну людини у концентрації 200 міжнародних одиниць/мл приготовляли шляхом суспендування 69,7 мг Іузв28Рго829 інсуліну людини у воді. До цього розчину при перемішуванні додавали суміш, що складалася з 16,0 мг м-крезолу, 6,5 мг фенолу, 364 мг маніту та 251 мг динатрійдифосфатдигідрату. Потім додавали 50 мкл розчину хлориду цинку (10 мг/мл). Рівень рН отриманого в результаті прозорого розчину доводили до 7,40 і додавали воду до Об'єму 10 мл. Розчин врівноважували при 1576.
Розчин Б:
Розчин протамінсульфату приготовляли шляхом розчинення 7,61 мг протамінсульфату та 25,1 мг динатрійфосфатдигідрату у воді. При перемішуванні додавали 16,0 мг м-крезолу, 6,5 мг фенолу та 364 мг маніту. Цей розчин при перемішуванні додавали до розчину протамінсульфату. Рівень рН отриманого в результаті прозорого розчину доводили до 7,40 і додавали воду до об'єму 10 мл. Розчин врівноважували при 1576.
Змішування розчинів А та Б:
Розчин Б додавали до розчину А і рівень рН доводили до 7,30. Отриману в результаті суспензію залишали при 157С на З дні для кристалізації.
Ї) Розчинена фракція
Розчин Іувгв28Ргов2з інсуліну людини приготовляли шляхом розчинення 34,9 мг Іузвг8Ргов29 іноуліну людини у воді шляхом додавання до нього 33 мкл 1 М соляної кислоти та 25 мкл розчину хлориду цинку (10 мг/мл). Потім до розчину інсуліну при перемішуванні додавали суміш, яка складалася з 26,1 мг натрійфосфатдигідрату, 6,5 мг фенолу, 16,0 мг м-крезолу та 364 мг маніту. Рівень рН отриманого в результаті прозорого розчину доводили до рН :- 7,3 і додавали воду до об'єму 10 мл. 6 мл розчиненої фракції додавали до 14 мл кристалічної фракції і рівень рН доводили до 7,30.
В отриманому в результаті препараті вагове співвідношення осадженого та розчиненого інсуліну становило 70:30.
Препарат вводили у 1,5 мл картриджі РепійІФ).
ПРИКЛАД МІЇЇ Препарат 8
Інсуліновий препарат, що містить як розчинений, так і кристалічний інсулін людини, приготовляли таким чином: ї) Кристалічна фракція Розчин А:
Розчин інсуліну людини приготовляли шляхом розчинення 69,7 мг інсуліну людини у воді через додавання до нього 65 мкл 1 М соляної кислоти та 26 мкл розчину хлориду цинку (10 мг/мл). Потім до розчину інсуліну при перемішуванні додавали 6,0 мг протамінсульфату і до цього розчину при перемішуванні додавали суміш, що складалася з 15,0 мг фенолу та 17,2 мг м-крезолу. Рівень рН отриманого в результаті прозорого розчину доводили до рН :- 2,7-3,2 і додавали воду до об'єму 10 мл.
Розчин Б: 24,9 мг натрійфосфатдигідрату розчиняли у воді. При перемішуванні додавали 15 мг фенолу, 17,2 мг м- крезолу, 728 мг маніту та 11,7 мг хлориду натрію. Рівень рН отриманого в результаті прозорого розчину доводили до рН : 9 і додавали воду до об'єму 10 мл.
Розчин Б додавали до розчину А і рівень рН доводили до 7,30. Отриману в результаті суспензію залишали при 22-24"С на добу. ї) Розчинена фракція
Розчин інсуліну людини приготовляли шляхом розчинення 34,9 мг інсуліну людини у воді через додавання до нього 33 мкл 1 М соляної кислоти та 13 мкл розчину хлориду цинку (10 мг/мл). Потім до розчину при перемішуванні додавали суміш, яка складалася з 12,5 мг натрійфосфатдигідрату, 15 мг фенолу, 17,2 мг м- крезолу, 364 мг маніту та 5,8 мг хлориду натрію. Рівень рН Отриманого в результаті прозорого розчину доводили до рН : 7,3 і додавали воду до об'єму 10 мл. 6 мл розчиненої фракції додавали до 14 мл кристалічної фракції і рівень рН доводили до 7,30.
В отриманому в результаті препараті вагове співвідношення осадженого інсуліну з розчиненим становило 70:30.
Препарат вводили у 1,5 мл картриджі РепійїФ).
ПРИКЛАД ІХ
Препарат 9
Інсуліновий препарат, що містить як розчинений, так і кристалічний Авр828 інсулін людини, приготовляли таким чином:
Розчин А:
Розчин Аврега інсуліну людини у концентрації 200 міжнародних одиниць/мл приготовляли шляхом розчинення 189,9 мг Азре28 інсуліну людини у воді через додавання до нього 163 мкл 1 М соляної кислоти та 163,5 мкл розчину хлориду цинку (10 мг/мл). Потім при перемішуванні додавали 11,5 мг протамінсульфату у розчині і до цього розчину при перемішуванні додавали суміш, яка складалася з 44,3 мг м-крезолу, 38,6 мг фенолу та 1048 мг маніту та 7,3 мг хлориду натрію. Рівень рН отриманого в результаті прозорого розчину доводили до рН-2,6-2,9 і додавали воду до об'єму 25 мл. Розчин врівноважували при 22-2476.
Розчин Б: 62,3 мг динатрійфосфатдигідрату розчиняли у воді. При перемішуванні додавали 44,3мг м-крезолу, 38,6 мг фенолу, 1048 мг маніту та 7,3 мг хлориду натрію. Рівень рН отриманого в результаті прозорого розчину доводили до 9 і додавали воду до об'єму 25 мл. Розчин врівноважували при 22-2426.
Змішування розчинів А та Б:
Розчин Б додавали до розчину А і рівень рН доводили до 7,30. Отриману в результаті суспензію залишали при 32"С на 2 дні для кристалізації.
В отриманому в результаті препараті вагове співвідношення осадженого та розчиненого інсуліну становило 50:50.
Препарат вводили у 1,5 мл картриджі Репій!Ф. ПРИКЛАД Х (Порівняльний) Препарат 10
Інсуліновий препарат, що містить як розчинений, так і кристалічний Авр828 інсулін людини, приготовляли таким чином:
Розчин А:
Розчин Авре8 інсуліну людини у концентрації 200 міжнародних одиниць/мл приготовляли шляхом розчинення 76,5 мг Авре28 інсуліну людини у воді через додавання до нього 326 мкл 0,2 М соляної кислоти та 163 мкл розчину хлориду цинку (0,4 мг/мл). Потім до розчину інсуліну при перемішуванні додавали 6,35 мг протамінсульфату у розчині і до цього розчину при перемішуванні додавали суміш, яка складалася з 17,2 мг м- крезолу, 15,0 мг фенолу та 160 мг гліцерину. Рівень рН отриманого в результаті прозорого розчину доводили до рН - 2,6-2,9 і додавали воду до об'єму 10 мл. Розчин врівноважували при 28-3276.
Розчин Б: 25 мг динатрійфосфатдигідрату розчиняли у воді для ін'єкції. При перемішуванні додавали 17,2 мг м- крезолу, 15,0 мг фенолу та 160 мг гліцерину. Рівень рН отриманого в результаті прозорого розчину доводили до 9 і додавали воду до об'єму 10 мл. Розчин врівноважували при 28-3276.
Розчин Б додавали до розчину А і рівень рН доводили до 7,30. Отриману в результаті суспензію залишали при 28-32"7С на 2 дні для кристалізації.
В отриманому в результаті препараті вагове співвідношення осадженого інсуліну з розчиненим становило 70:30.
Препарат вводили у 1,5 мл картриджі РепійІФ).
ПРИКЛАД ХІ
ТЕСТИ З ДОДАТКОВИМ ФІЗИЧНИМ НАВАНТАЖЕННЯМ зразків кожного з інсулінових препаратів вводили у картриджі РепіФ й піддавали такому випробуванню з додатковим фізичним навантаженням:
Картриджі Реп прикріплювали до обертаючого пристрою, розміщеного в інкубаторі, й обертали на 360" по чотири години на день з частотою ЗО обертів за хвилину й при температурі 377С ж 2"С. Картриджі РеппФ, коли їх не обертали, зберігалися при температурі 377С 276.
Картриджі РепіййФ вивчали під мікроскопом 5 разів на тиждень, і зміни у зовнішньому вигляді сполуки занотовували згідно з такими принципами: ї) Картриджі, що містили білу суспензію, яка ресуспендувалася після перемішування й не мала грудок та гранул, класифікувалися як "нефібрильовані". ї) Картриджі, що містили суспензію з грудками та/або гранулами, які не ресуспендувалися після перемішування і/або осідали на стінках картриджу, вважалися "фібрильованими". Це було підтверджено шляхом додавання у картридж 6 мкл ЄМ НС: фібрильовані картриджі, як правило, стають непрозорими після додавання кислоти.
Обертання картриджів тривало доти, доки всі зразки не стали фібрильованими. Результати зведено у нижчеподаній Таблиці.
ТАБЛИЦЯ й Середня кількість днів Перший день
Авра28 інсуліну 30/70 7 мМ
Авра28 інсуліну 30/70 7 мМ 2 фосфату 200 мм маніту 10 мМ 23 23 хлориду натрію
Аврва28 інсуліну 30/70 7 мМ
З фосфату 180 мм маніту 10 мМ 21 17 хлориду натрію
Аврва28 інсуліну 30/70 7 мМ 4 фосфату 220 мМ маніту 10 мМ 19 17 хлориду натрію фосфату 230 мМ маніту 10 мМ
71111111 хлориду натрію пниишшияжяли ши
Авра28 інсуліну 30/70 7 мМ фосфату 250 мМ маніту 10 мМ 22 22 хлориду натрію
Аврв28 інсуліну 50/50 7 мМ фосфату 230 мМ маніту 10 мМ 230 230 хлориду натрію , - Авра28 інсуліну 30/70 7 мМ (порівняльний) : 11 фосфату 174 мМ гліцерину - ВМ спину и її
ВК А о Кр АВ Ене Я с ня оон од Кв дО УР УВА Кс ее нн м ек
ТАЖ окт совно ОВУ Ея
ВНУ о Те дали Не пи Я шен я М
ВОК шок в о АНЯ есе в и карою вн
Во п А ик В.
В а я
Мой о Кн де
ЕК А НИ О аг
Фіг. ші КОЖЕН Ех ут Тит Тест по в я я БК ве сни нки ен о ШК НИК и о а ЕЕ оуивя ан и и и Й
ДЯ и дару Ж І ГЕО х КА БИ ЮРЕ дя о А
ФЕН ту у ТТ ВАМ
СКК ди еф АХ пк ж о а и ТЕ, и ОК
ПЕН пе
Осо ної Ен ПДВ, АрЕТН. ре
ДНК в
ФГ. я
Тлюкова сту й самих буччх йкими ув МУрМЯй яжуєіх лугу
Тлюбаза нямовну що ! Н і ! :
Ге -і Н і т Н
ОМАН і : Н : «щік. : 8 КМ : е І НИ І ї - п Н хО ру шкі г ра СПИ: ни и ен не і А в ее нав я І нен не о !
Н Н ло : -чял п КО зо ІН пи їхЗО йо 5 185
Мле:тйгя Неси шен й тече двух ях
Claims (11)
1. Водна композиція інсуліну, яка містить: а) кристали, що включають аналог інсуліну людини, де позицію В28 займає Авр, Гувг, І еи, Ма! або Аа, а позицію В29 займає Гуз або Ріо, або дез(В28-830), дез(В27) або дез(В30) інсулін людини, та протамін, і 5) від 100 до 400 мМ маніту, причому концентрація аналога інсуліну становить від 60 до 3000 нмоль/мл.
2. Композиція інсуліну за п. 1, яка відрізняється тим, що додатково включає хлорид.
3. Композиція інсуліну за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що аналог інсуліну людини являє собою Аврв28 інсулін людини або І уз828 Ргов29 інсулін людини.
4. Композиція інсуліну за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що кристали додатково включають цинк і необов'язково - фенольну сполуку.
5. Композиція інсуліну за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що включає як розчинений, так і кристалічний аналог інсуліну у масовому співвідношенні від 20:80 до 80:20.
6. Спосіб одержання композиції інсуліну, яка містить як розчинений, так і кристалічний аналог інсуліну, що включає наступні стадії: а) забезпечення кислотного розчину, що включає аналог інсуліну людини, цинк та субізофанічну кількість протаміну; р) забезпечення лужного розчину, що включає речовину, яка діє як буфер при фізіологічному рівні рн; причому принаймні один із зазначених розчинів додатково включає фенольну сполуку та принаймі один із зазначених розчинів додатково включає маніт; с) змішування кислотного та лужного розчинів і, необов'язково, встановлення рівня рН в межах від 6,5 до 8,0; та 4) залишення одержаної в результаті суспензії для осадження.
7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що масове співввідношення аналога інсуліну та протаміну у розчині стадії а) вибирають таким чином, щоб у кінцевому продукті масове співвідношення розчиненого та кристалічного аналога інсуліну знаходилося у межах від 20:80 до 80:20.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що розчин стадії а) включає від 120 до 6000 нмоль/мл аналога інсуліну та від 0,01 до 5,0 мг/мл протаміну.
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що розчин стадії а) додатково включає цинк у кількості, що відповідає 10-40 мкг цинку/100 МО інсуліну.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 6-9, який відрізняється тим, що розчин стадії а) та/або лужний розчин стадії Б) включає хлорид у кількості, що відповідає від 5 до 40 мМ у кінцевому продукті.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 6-10, який відрізняється тим, що рівень рН кислотного розчину стадії а) менший за
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK68496 | 1996-06-20 | ||
PCT/DK1997/000267 WO1997048413A1 (en) | 1996-06-20 | 1997-06-19 | Insulin preparations containing carbohydrates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA72427C2 true UA72427C2 (en) | 2005-03-15 |
Family
ID=8096366
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA98126687A UA72427C2 (en) | 1996-06-20 | 1997-06-19 | Water-soluble insulin preparation containing mannite, method for manufacturing composition containing soluble insulin or crystalline insulin |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2204411C2 (uk) |
UA (1) | UA72427C2 (uk) |
ZA (1) | ZA975469B (uk) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102171245B (zh) * | 2008-07-31 | 2015-03-25 | 卡斯西部储备大学 | 卤素稳定型胰岛素 |
-
1997
- 1997-06-19 UA UA98126687A patent/UA72427C2/uk unknown
- 1997-06-19 RU RU99100633/14A patent/RU2204411C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-20 ZA ZA9705469A patent/ZA975469B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2204411C2 (ru) | 2003-05-20 |
ZA975469B (en) | 1997-12-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4472027B2 (ja) | 炭水化物含有インスリン製剤 | |
US5866538A (en) | Insulin preparations containing NaCl | |
US6127334A (en) | Methods for producing biphasic insulin formulations | |
CA2258097C (en) | Insulin preparations containing nacl | |
EP1506230B1 (en) | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin | |
BRPI0208210B1 (pt) | Preparação de insulina pobre em zinco e isenta de zinco com estabilidade aperfeiçoada | |
EP1044016A1 (en) | Stabilised insulin compositions | |
UA72427C2 (en) | Water-soluble insulin preparation containing mannite, method for manufacturing composition containing soluble insulin or crystalline insulin | |
IL127365A (en) | Insulin preparations containing carbohydrates | |
Balschmidt et al. | Asp B28 insulin compositions | |
MXPA98010515A (en) | Insulin preparations containing so chloride |