UA63891C2

UA63891C2 - Camptothecine analogues, method for preparing thereof, intermediate compounds and a pharmaceutical composition containing said camptothecine analogues

Info

Publication number: UA63891C2
Application number: UA98010316A
Authority: UA
Priority date: 1995-06-21
Filing date: 1996-06-21
Publication date: 2004-02-16
Also published as: CN1432571A; US6313135B1; ZA965318B; GB9512670D0; CN1227254C; US5981542A

Description

Опис винаходу

Камптотецин становить собою природну сполуку, що вперше була виділена з листя та кори китайської 2 рослини, яка має назву сатріоїйеса аситіпайа |див. УМай ей а). 9. Атег. Спет. ос. 88: 3888(1966),.

Камптотецин становить собою пентациклічну сполуку, що містить фрагмент індолізіно|1,2-Б)хіноліну, сплавлений, з шестиланцюговим А-гідроксилактоном. Вуглець на позиції 20, який несе А-гідрокси, є асиметричним та надає молекулі обертальну енергію. Природна форма камптотецину має чисту "8" - конфігурацію відносно вуглецю на позиції 20 і підкоряється отакій формулі: о я М "Ай уго і но Й о

Камптотецин надає антипроліферувальну активність декільком канцерогенним клітинним лініям, до яких належать клітинні лінії пухлин товстої кишки, легені і грудей людини |Зийпевзз, М. еї а; (пе АїкКаїсідз

Спетівігу апа РНнаптасоіоду, Вгавзв, А., ей, Мої. 25, р. 7З(Асадетіс Ргевз5в, 1985)) Припускають, що антипроліферувальна активність камптотецину зв'язана з її інгобуючою активністю топоізомерази І ДНК.

Було показано, що а-гідроксилактон є абсолютно необхідним як для активності камптотецину іп мімо, так і іп міго (Сатріоїйесіпе: Мем Апіїсапсег Адепів, РиїтевзіЇ, М. еї аї., ед., р. 27(СКС Ргевзв. 1995); УМаїЇ, М. еї аі. Сапсег Кев. 55: 753(1995); Непгбрегд еї аЇ, 9). Мей. Спет. 32: 715(1982) і Стом/ еї а). 9). Мед. Спет. 35: 160(1992)). Цей винахід стосується нового класу сполук камптотецину, у яких В-гідроксилактон заміщує се природний А-гідроксилактон камптотецину. Сполуки згідно з цим винаходом виявляють значну біологічну о активність, яка є несподіваною для відомого рівня техніки.

Таким чином, винахід має своєю метою створення нових сполук камптотецину, які відрізняються від відомих сполук камптотецину тим, що вони містять В-гідроксилактон(або його відкриту гідроксикарбоксильну форму) замість А-гідроксилактону(або його відкритої гідроксикарбоксильної форми); або фармацевтично придатну сіль ж останнього. Під сполукою камптотецину розуміють сполуку, що має такий самий структурний скелет, що і Фу камптотецин(ітобто фрагмент індолізіно(1,2-5| хіноліну, який є сплавленим з шестиланцюговим гідроксилактоном), з або без інших хімічних заміщень на скелетній структуріінаприклад, на сполуках 00 камптотецину). Як показано нижче, спеціалістам у цій галузі добре відомі різні сполуки камптотецину. Під с

В-гідроксилактоном розуміють лактон, який містить додатковий атом вуглецю між вуглецем карбоксилу та

А-вуглецем, що має гідрокси - групу на А-гідроксилактону. Семиланцюговий В-гідроксилактон з "закритимиї або «(о "відкритими" ланцюгами, у якому ефірний зв'язок між карбоніловою групою та сусіднім атомом кисню є гідролізованим, що показує через створення карбоновокислотної групи та гідроксильної групи, які групи можуть або не можуть бути заміщені. «

Сполука камптотецину згідно з цим винаходом може, крім того, мати заміщення на фрагменті індолізіно|1,2-5) хіноліну(наприклад, для поліпшення розчинності сполуки) або на відкритому або закритому - с В-гідроксилактону(наприклад, для поліпшення стабільності сполуки). Прикладами заміщення на закритому ч В-гідроксилактоні є заміщення алкілу(наприклад, етилом) на В-вуглець. Прикладами заміщення на відкритому -» В-гідроксилактоні є заміщення алкілу на В-вуглець, заміщення(наприклад, амідування) на результаті карбонової кислоти, і заміщення(наприклад, етерифікація) або приглушення результату гідроксильної групи.

Зокрема, об'єктом цього винаходу є сполуки формули(І) та формули)

Ме. в їв в В 2) в й: з о я, й м о о рез зи хи о в м хи Ке ве Я Ах Ха се) є МО в, я «ав но в, ще -М Ге у рацемічній формі, енантіоморфній або будь-якій комбінації зазначених форм, де КК становить собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, нижчий галоалкіл і нижчий алкіл нижчого алкокси або нижчий алкіл нижчого алкілтіо;

Ко Кз Ку становлять собою незалежно один від одного Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий

Ф) алкеніл, ціано, нижчий ціаноалкіл, нітро, нижчий нітроалкіл, амідо, нижчий амідоалкіл, гідразино, нижчий ко гідразиноалкіл, азидо, нижчий азидоалкіл(СНо)пічКеКСНо)то Кв (СНо)тЗКо(СНо)тсОоКе(СНо)п КСО (СН (Ок (СНО (ОК в) бо О(СНо)пмАеВт, ОС(ОМАеТ; ОС(ОХСНо) по» або(СсНоІМеХ), ОС(ОЇМ-ХІ(СНо)тоС(ОЇМ-Худе у цьому винаходу МАХ) становить собою гетероциклічну групу, що містить 4 - 7 ланцюгів з атомом азоту М, який є елементом гетероциклічної групи, а Х становить собою одержані у результаті елементи, які потрібні для завершення гетероциклічної групи, вибраної із групи, що містить О, 5, СН», СН, М, МК»о і СОК.о), арил або нижчий арилалкіл, заміщений(тобто заміщений від 1 до 4 разів на гетероциклічній або ариловій групі) або б5 незаміщений, у якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксиалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкіл нижчого алкокси) або Ко і Кз разом формують ланцюг,

що містить від З до 4 зв'язків, де елементи ланцюга вибирають серед групи, що містить СН, СН», 0, 5, М або

МКе;

К5 становить собою Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого алкокси, нижчий алкіл нижчого алкілтіою, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, ціано, ціаноалкіл, нижчий сульфонілалкіл нижчого алкілу, нижчий гідроксиалкіл, нітро«СНо)пС(О Ка (СН) (Оп Но) в (СНо)т еНзХСНо МКК СНО тО ОК вус Но)птО СОМ в

ВТХСН та (О)4В 1 (СНо)деР(О)В 12Віз (СНо)оР(8)В12В43 або(ссНоз(МеХ), ОС(ОЇМ-ХІ(СНо)пОС(ОМ-ХІ, арил або заміщений нижчий арилалкіл(тобто заміщення здійснюється від одного до чотирьох разів на ариловій групі або /о Гетероарилу), або незаміщений, у якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксиалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкіл нижчого алкокси;

Кв і КК; становлять собою незалежно один від одного Н, і нижчий алкіл, нижчий гідроксиалкіл, нижчий аміноалкіл нижчого алкілу, нижчий аміносалкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкіл нижчого алкокси, нижчий галоалкіл, або арил або заміщений нижчий арилалкіл(тобто заміщений від одного 7/5 до чотирьох разів на ариловій групі), або незаміщений, у якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксиалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкіл нижчого алкокси;

Ка становить собою Н, і нижчий алкіл, нижчий гідроксиалкіл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий аміноалкіл нижчого алкілу, нижчий аміноалкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого алкокси, нижчий галоалкіл, або арил або заміщений нижчий арилалкіл(тобто заміщений від одного до чотирьох разів на арильній групі), або незаміщений, у якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксиалкіл, нижчий алкокси, або нижчий алкіл нижчого алкокси;

Ко становить собою Н, нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, арил, або заміщений арил однією або більше групами, вибраними серед нижчого алкіл-радикалу, гало, нітроаміну, нижчого алкіламіну, нижчого галоалкілу, с об нижчого гідроксиалкілу, нижчого алкокси, або нижчого алкілу нижчого алкокси;

Кліо становить собою Н, нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, нижчий алкокси, арил або заміщений арил(тобто (8) забезпечуючи від одного до чотирьох замісників на ариловій групі) однією або більше групами, вибраними із нижчого алкіл-радикалу, нижчого галоалкілу, нижчого гідроксиалкілу, або нижчого алкілу нижчого алкокси;

Ку/4 становить собою нижчий алкіл, арил«СНо)тОК4(СНо)тЗ 14 (СН) МА ав або(СНо) (Мах; «- зо Ку» і Кіз незалежно один від одного становлять собою нижчий алкіл, арил, нижчий алкокси, арилокси або аміно; Ме)

Ку і К/5 незалежно один від одного становлять собою Н, і нижчий алкіл або арил; со

Кв становить собою Н або ОК»;

Куі7 становить собою ОК» або МАК»; о

Кв і К/о становлять собою незалежно один від одного Н, гало, нижчий алкіл, нижчий алкокси або гідрокси; «о

Е»оо становить собою Н або гало;

К»ї становить собою Н, нижчий алкіл, СНО або С(ІОХСНО) СН»; т становить собою ціле число, що має значення, яке знаходиться між 0 і 6; п дорівнює 1 або 2; та « 4 дорівнює цілому числу від О до 2; і (МАХ) становить собою гетероциклічну групу, що має від 4 до 7 пт») с зв'язків, причому Х становить собою необхідний ланцюг для завершення зазначеної гетероциклічної групи та вибраний із групи, що містить О, 5, СН», СН, М, МКо СОКо; або фармацевтично придатну сіль останньої. ;» Зокрема, об'єктом цього винаходу є сполуки формулії) (Ії), що визначені вище, у яких Кі становить собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл нижчого апкокси або нижчий алкіл нижчого алкілтіо; К5 становить собою Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого б алкокси, нижчий алкіл нижчого алкілтіо, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, ціано, ціаноалкіл, нижчий гідроксиалкіл, о нітро (СНо)пС(О)Вв«(СНо)т В С(О)А 8 (СНо)тімВе В (СНо)т(сНзХСНо МА еВ (СНо)тО (ОВ в (СНо)по (ОМА є о Ку, або(СНно)ІМ-ХІ, ОС(ОМ-ХІ(СНо)тОСІМАХІ, арил або нижчий заміщений або незаміщений арилалкіл;

Ріг і Кіз-незалежно один від одного становлять собою нижчий алкіл; Кв становить собою ОК»; а Кв, Ко і Кго ісе) становлять собою Н. як Зокрема об'єктом цього винаходу є сполуки формулії) (Ії), що визначені вище, де Ку становить собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий галоалкіл або нижчий алкіл нижчого алкокси; Ко, Кз і Ка незалежно один від одного становлять собою Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нітро, амідо, нижчий амідосалкіл, гідразино, 5Б нижчий гідразиноалкіл, азидо, нижчий азидоалкіл(СНо) піч (СНо)птО Кв (СНо)то Ка (СНо)т (Ок, ОС(О)МКеК; (СНо)|М-ХІ, або(СНо)пПОС(ОХМАХІ,

Ф) заміщений або незаміщений, або ОС(О)|М-ХІ; або К» і Кз разом формують ланцюг із З або 4 зв'язків, у яких ка зазначені елементи ланцюга вибирають із групи, яка містить СН, СН», 0, 5, М або МК»о; К5 становить собою Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого алкокси, нижчий алкіл нижчого во алкілтіо, нижчий гідроксиалкіл, нітро (СН)зп(О)Вв (СНадечв (Ов (На) Аейт (СНо)дп (СН (СН) в (СНо)пО (ОВ в(СНо)п о С(ОМА

К7, або(СНо)ІМ-ХУ, або ОС(О)|М-Х), заміщений або незаміщений, або(СНо)пО(СО)|М-ХІ; Ке і К;7 становлять собою незалежно один від одного Н, нижчий алкіл, нижчий гідроксиалкіл, нижчий аміноалкіл нижчого алкілу, нижчий аміноалкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоапкілу, нижчий алкіл нижчого алкокси, арил, нижчий 65 арилалкіл або нижчий галоалкіл; Ка становить собою Н, і нижчий алкіл, нижчий гідроксиалкіл, нижчий алкіламіно, нижчий аміноалкіл нижчого алкілу, нижчий аміноалкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоапкілу,

нижчий алкеніл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого апкокси, нижчий галоалкіл, арил або нижчий арилалкіл; Ко становить. собою Н, нижчий алкіл, або нижчий галоалкіл; К/о становить собою Н, і нижчий алкіл, нижчий галоалкіл або нижчий алкокси; К44 становить собою нижчий алкіл; та К./; і Ків5 становлять собою незалежно один від одного Н або нижчий алкіл.

Зокрема, об'єктом цього винаходу є сполуки формули І, що визначені вище, де Кі становить собою етилову групу; Ко і Кз незалежно один від одного становлять собою Н, нижчий алкіл, гало, нижчий галоалкіл або(СНо)тОК»е, або Ко і Кз разом формують метилендіокси або етилендіокси, і К; і Ко незалежно один від одного становлять собою Н, і нижчий алкіл(СН о)пчКеКк; або(СНо) (МАХ), заміщений або незаміщений нижчим /о алкілом. Найкраще, коли К. становить собою Н або(СНо)пМКеК;, Де Кб і К; незалежно один від одного становлять собою Н або нижчий алкіл, а К5 становить собою Н, і нижчий алкіл або(СНо) (МАХ), заміщений або незаміщений нижчим алкілом; прикладом заміщеного або незаміщеного ІМ-Х| можна назвати радикал піперидину, морфолініл, піперазиніл, імідазоліл і 4-метилпіперазиніл.

Деякою мірою краще, коли Ко» становить собою Н або гало, і, найкраще, Н, хлоро або фторо; і Кз становить собою Н, нижчий алкіл, гало або ОКб, де Ко становить собою Н, нижчий алкіл або нижчий арилалкіл, і найкраще,

Н, фторо, хлоро, метил або метокси. У рівноцінній найкращій мірі Ко і Кз разом формують метилендіокси або етилендіокси.

Го! -5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-метил-1Н-оксепіно|3 4" 6,7 |-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон -9-хлоро-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіно|З 4": се) 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон як -9-хлоро-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|З 4": 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіно|34": 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон -5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-піперидинометил-1Н-оксепіно|34": (Ф) 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон ка -5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіної|93,4": 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон во -5-етил-10-фторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіної|3" 4": 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон -5-етил-10-фторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|34": 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон -5-етил-9-фторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-(4-метилпіперазинолметил)-1Н-оксепіної|3" 4": 65 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон -5-етил-9-фторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-морфолінометил-1Н-оксепіноїЗ,4":

6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон -5-етил-9-фторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-піперидинометил)-1Н-оксепіної|3" 4": 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон -8-етил-2,3,8,9-тетрагідро-8-гідрокси-16-(4-метилпіперазинометил)-ТОН,12Н-(1,4)діоксино(2,3-д)оксепіної 3", 47О6,7|-індолізіно(1,2-Б)хінолін-10,13(15Н)-діон -9-хлоро-5-етил-10-фторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|3,4": 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон або фармацевтично придатна сіль останнього. 70 Зокрема, об'єктом винаходу у рівній мірі є сполуки формулийіІї), які описані вище, де Ку становить собою етилову групу; К» і Кз становлять собою незалежно один від одного Н, і нижчий алкіл, гало, нижчий галоалкіл, або(СНо)пОКе, або Ко і Кз разом формують метилендіокси або етилендіокси; Ку; і Ке5 становлять собою незалежно один від одного Н, і нижчий алкіл(СНо)лічКеК(СНо)ІМ-Х), незаміщений або заміщений нижчим алкілом; Коо становить собою Н, а К.7 становить собою ОКв, де Ко становить собою Н або нижчий алкіл, або

МАК», де Кв і К7 незалежно один від одного становлять собою Н, і нижчий алкіл, арил, або нижчий арилалкіл.

Найкраще, щоб К. становив собою Н або(СНо)ПМК КК», де Кб і К7 незалежно один від одного становили собою Н або нижчий алкіл; Ко; становив собою Н, нижчий алкіл або(СНо) (МАХ), незаміщений або заміщений нижчим алкілом, а К/7 становив собою ОК, де Ко становить собою Н або нижчий алкіл; або фармацевтично придатну сіль останнього. Як приклад (МАХ) можна навести радикали піперидилу, морфолінілу, піперазинілу, імідазолілу і 4-метилпіперазинілу.

Ще більш найкраще, щоб Ко становив собою Н або гало, і, найкраще, Н, хлоро або фторо; Кз становив собою

Н, нижчий алкіл, гало або ОК; де Ко становить собою Н, нижчий алкіл або нижчий арилалкіл і, найкраще, Н, фторо, хлоро, метил або метокси. Однаковою мірою найкраще, щоб К» і Кз разом формували метилендіокси або етилендіокси. сч

Зокрема об'єктом цього винаходу є продукти, що описані у нижченаведених прикладах, особливо продукти, які відповідають отаким формулам: і) -терт-бутил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-І(1,2-Б)хінолін-7-іл)- пропіонат -етил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-|1,2-Щ)хінолін-7-іл)-пропіонат -В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-(1,2-5)хінолін-7-іл)у-пропіонова кислота «- зо -метил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-|1,2-Б)хінолін-7-іл)-пропіонат -етил-В-етил-А, А-дифторо-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-(1,2-Щ)хінолін-7-іл)-пропіонат Ме -етил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-|1,2-Щ)хінолін-7-іл)-пропіонат со -терт-бутил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-І(1,2-Б)хінолін-7-іл)- пропіонат -В-етил-Г-(12-етил-8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-|1,2-Б)хінолін-7-іл)-В-гідроксипропіонова кислота ме) -Г-(12-бензилокси-8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-|1,2-БІхінолін-7-іл)-В-етил-В-гідроксипропіонова «о кислота(Е) -або фармацевтично придатна сіль останнього.

У цьому описі термін "нижчий" відносно груп алкілу, алкілтіо та алкокси означає насичені аліфатичні вуглеводневі групи, лінійні або розгалужені, що містять від одного до шести атомів вуглецю, наприклад, метил, « етил, пропіл, ізопропіл, бутил, Їбутил, метилтіо, етилтіо, метокси та етокси. Відносно до алкенілових або -птв) с алкінілових груп термін "нижчий" означає групи, які містять від двох до шести атомів вуглецю та одну або більше подвійних або потрійних зв'язків, як наприклад, вініл, алліл, ізофеніл, пентаніл, гексаміл, пегеніл ;» етініл, пегініл, і бутиніл. Термін "циклоалкіл" означає циклічну структуру, яка має від З до 7 атомів вуглецю, наприклад, циклопропілові, циклобутилові, циклопентилові або циклогексилові групи. Термін "арил" означає моно-, ді- або трициклічну вуглеводневу сполуку, що має принаймні одну ароматичну циклічну

Ге» структуру, причому кожна зазначена циклічна структура містить максимум 7 зв'язків, наприклад, феніл, нафтил, антрацил, біфеніл або інденіл. Термін "гало" означає хлоро, бромо, йодо або фторо. Радикали, що відповідають о нижчому галоалкілу, нижчому ціаноалкілу, нижчому нітроалкілу, нижчому амідоалкілу, нижчому гідразиноалкілу, о нижчому азидоалкілу, нижчому арилалкілу, нижчому гідроксиалкілу, нижчому алкілу нижчого алкокси, нижчому 5о алкілу нижчого алкілтіо та нижчому алкілу нижчого алкілсульфонилу, заміщуються відповідно від однієї до се) трьох групами гало, ціано, нітро, амідо, гідразино, азидо, арилу, гідрокси, нижчого алкокси, нижчого алкілтіо як або нижчого сульфонілу. Нижчий алкіламіно-радикал може містити одну або дві групи нижчого алкілу та становити собою, наприклад, МНОН»з, МНСНьЬСНз, М(СНз)» або ЩеНзЗХСН»СН»). Прикладами ІМ-Х) можуть бути піперидинілові, морфолінілові, піперизинілові та імідазолилові групи.

Як це спостерігається у камптотецину, атом вуглецю, який має функцію гідрокси на В-гідроксилактоновій або на В-гідроксикарбоксилатній групі сполук згідно з цим винаходом, є асиметричним. Отож, сполуки згідно з цим

Ф) винаходом мають дві можливі енантіомерні конфігурації, тобто конфігурації "К" і "8". Цей винахід розглядає ка зазначені дві енантіомерні. конфігурації та усі комбінації зазначених конфігурацій, які містять також рацемічні суміші "КБ". З метою спрощення у випадках, коли будь-яка специфічна конфігурація не показана у бо структурних формулах, розуміється, що у цих формулах подані обидві енантіомерні конфігурації та їх суміші.

Об'єктом цього винаходу також є способи виготовлення сполук узагальненої формули | і ІІ, або із камптотецину, або із заміщеного камптотецину, або через загальний хімічний синтез.

Таким чином, винахід стосується способу виготовлення сполук формули І і ІЇ згідно з цим винаходом, де вихідним матеріалом є камптотецин або заміщений камптотецин, який відрізняється тим, що: 65 -А-гідроксилактон камптотецину відновлюють до узагальненої формули

- ри " (в)

М

В. я м ' хВж й но, о де Кі Ко» Кз Ку Кб і Коо мають вищенаведені значення, для одержання А-гідроксилактолу узагальненої 7/0 формули А ! В. В, й ! в з» о

М

В: 2 в о вд, он

А де К/ К» Кз Ку Кб і Ко2о мають вищенаведені значення. У сформованої таким чином сполуки А вуглець - вуглецевий зв'язок, що зв'язує сусідній карбинол, розрізають за допомогою оброблення відповідним окиснюючим агентом з метою одержання сполуки формули В в. Ве

В, й . м а. в сю 1 у, с я (о) в в де Кі К»о Кз Ку Кб і Коо мають вищенаведені значення. Далі її обробляють за допомогою функціонального алкілізуючого агента та розрізають формільну функціональну групу сполуки формули В з метою одержання В - до зо Підроксиефіру узагальненої формули С в, Ге)

Кк, з о со

ЖИ он со не ї У и о

Зо в Ви (Се)

В г. г. вок, Ко те де Ку К»о Кз Ку Кв» Кв Куо і Ко мають вищенаведені значення, К.47 становить собою ОК», де Ке становить « собою нижчий алкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкіл нижчого алкокси або 7) с арил, або нижчий арил алкіл; -зазначену сполуку узагальненої формули С циклізують, що спричиняє одержання В-гідроксилактонічної ів - и?» сполуки узагальненої формули Ю 4 н зи (22) ря с Кі Х й о

Кк Ки о (ее) | МО Кк, вер се) де Ку; К»о Кз Ку Кб» Кв Ко і К2о мають вищенаведені значення, -. й -лактон узагальненої формули О відкривають, що веде до одержання сполуки формули Е

Кк. В, -

В о н - м ке т о

Ф) о о в їх о Віт 1 я є 60 де Кі К» Кз Ку Кв Ку. Кв і Кого мають вищенаведені значення; Кв становить собою ОК», де Кої становить собою Н або нижчий алкіл; К.7 становить собою ОК; або МНК; і Ко становить собою Н, нижчий алкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкіл нижчого алкокси або арил, або нижчий арилалкіл.

Певні сполуки формули Е можуть бути одержані також через гідроліз ефірної функції відповідних сполук бо формули С. Сполуки узагальненої формули Е, де Кв і/або Б.47 становлять собою незалежно один від одного гідрокси-радикал, можуть бути етерифіковані або амідовані за класичними умовами, які відомі спеціалістам у цій галузі, для одержання ефірів або амідів, що відповідають формулі Е.

У вищенаведеному способі групи Ку, Ко, Кз і К/ при необхідності можуть бути захищені згідно з класичними способами захисту |Сгеепе Т., Рго(есіме (Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпезів 10-86(0ойп УУйеу апа Зопв, 1981)).

Протягом цій процедури відбувається відновлення за допомогою відновлюючого агента у відповідному розчиннику, такому, наприклад, як борогідрид натрію у метанолі. Етап, який відповідає формуванню сполуки В із сполуки А, відбувається за умовами окислення, такими, наприклад, як наявність тетраацетату свинцю, йодної кислоти або метаперіодату натрію у відповідному розчиннику, такому, наприклад, як оцтова кислота. 70 Оброблення функціоналізованим алкілувальним агентом можна здійснювати за допомогою металевої похідної, наприклад, літію або цинку або за допомогою карбоксильного ефіру у безводному апротонному розчиннику, такому, наприклад, тетрагідрофурані. Етап лактонізації, на якому сполуку ОО одержують із сполуки С, звичайно виконують за кислими умовами, наприклад, через оброблення трифтороцтовою кислотою, або хлористоводневим газом, розчиненим у ангідрідному розчиннику, наприклад, у дихлорметані або діоксані. 7/5 Розрив лактонової циклічної структури сполуки О з метою одержання сполуки Е може бути виконано, наприклад, через гідролізування за лужними умовами з подальшою нейтралізацією.

Приклади заміщених камптотецинів, які використовують як вихідні продукти, можна знайти у патентах США

МоМо 4 473 692, 4 604 463, 4 894 956, 5 162 532, 5 395 939, 5 315 007, 5 264 579, 5 258 516, 5 254 690, 5 212 317 і 5 341 745, заявках на патент РСТ МоМо 0ЗО1/08028, ОБ 94/06451, О5БОО/05172, О0592/04611, О593/10987,

И5БО1/09598, ЕРО94/03058 і ЕРОБ/00393, заявках на європейський патент МоМо 325 247, 495 432, 321 122 і 540 099.

Цей винахід також стосується способу виготовлення сполук формул І! і ІЇ, який відрізняється тим, що, сполуку ур альненої формули М з'єднують

Її рю д ! р о

Кб ее) но . Кк, во М ч-

Фо де Ку Кув і К/о мають вищенаведені значення, а Коо становить собою атом водню або галогену, з'єднують з 2-гало-3-хінолін-метанолом узагальненої формули М со

В (зе)

В

З. он (Се)

Кк; | й Х М де К»о, Кз, Ку; і К5 мають вищенаведені значення, а Х становить собою атом галогену, що приводить до « одержання сполуки формули О з с Ввово о к в р х. Е. ів, 2 В Х Ї Ки 20) Кк о

Ф де Ку, Кз, Кз, Ку, Кб, Кв. Ко, Коб і Х мають вищенаведені значення; (95) -далі сполуку узагальненої формули О циклізують для одержання сполуки формули 0, як це наведено вище. бо У вищеописаному способі групи Ку, Ко, Кз і Ку. при необхідності можуть бути захищені згідно з класичними способами захисту |див. Сгеепе Т., Ргоїесіїме Сгоурз іп Огдапіс Зупіпевзіз, 10-86(дойп УУПеу апа Зопвз, 1981)). (Се) 50 Створення сполуки О із сполук узагальненої формули М і М, здійснюють через оброблення, яке відоме ще спеціалістам у цій галузі під назвою реакції Мітсунобу див. Міїзипори О. еї аї., Зупіпевів. Р.1(1981)). Вона включає заміщення гідроксильної функції сполуки М нуклеофілом, наприклад, сполукою М, або депротонованою похідною останнього через оброблення за допомогою фосфіну, наприклад, трифенілфосфіну, і похідної азодикарбоксилату, наприклад, діетилазодикарбоксилату у апротонному розчиннику, такому, наприклад, як тетрагідрофуран або М,М-диметилформамід. Циклізація сполуки О трапляється найкраще у присутності

ГФ) палідинового каталізатора(наприклад, діацетату паладію) за основними умовами(що забезпечуються, 7 наприклад, за допомогою лужного ацетату, який можливо комбінувати з агентом фазового переходу, таким, наприклад, як бромід тетрабутил амонію, у апротонному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі або

М,М-диметилформаміді, у температурному діапазоні від 507"С до 120"С |див. К. Сгідд еї а!., Теггапедгоп 46, р. 60 дО03(1990)).

Сполуки узагальненої формули М є новими. Вони можуть бути одержані згідно із способом, який відрізняється тим, що -карбоніл піридину узагальненої формули б5

Кз -Е 566 ДК ви о де Ку та Коо мають вищенаведені значення, а Ко становить собою атом галогену або нижчий алкокси, 70 захищають за допомогою ацеталевої функції, що приводить до одержання сполуки узагальненої формули Е зд вм " 2

Е бог де Ку, Код і Ко» мають вищенаведені значення, а групи 7 і 7 становлять собою незалежно один від одного нижчий алкіл або разом формують насичений вуглеводневий ланцюг, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю; -гідроксиметилову функцію вводять до сполуки узагальненої формули Е, що приводить до одержання сполуки узагальненої формули о

М

І зи в. -- он с о о

КЕ ог "є в де Ку, К»о, Ко». 4 і 7мають вищенаведені значення; «- -потім захищають спиртову функцію сполуки узагальненої формули б, що приводить до одержання сполуки б» узагальненої формули Н : (ее) (зе) р о.

Кз | Ва (Се) ог кі На н де Кі, Коб, Ко», 2 і 2 мають вищенаведені значення, а Коз становить собою захисну групу спиртової групи; « -знімають захист з ацеталу сполуки узагальненої формули Н, що приводить до одержання сполуки - с узагальненої формули ! :з» ! ках и -

Кі шк (о) висо .Сг (95) де Кі, Коо, Ко» і Коз мають вищенаведені значення; со - сполуку формули 1" обробляють функціоналізованим алкілуючим агентом, що приводить до одержання

Ге) 20 В-гідроксиефіру сполуки узагальненої формули - у М Кз

Ї че -- о

Ко в

І

Ко (Ф) НО Кк, 9) Ки Кт 1 де Ку, К»о, Ко» і Коз мають вищенаведені значення, К 48 і К/о визначені в узагальненій формулі ІІ, а К47 60 становить собою ОК; і Ко становить собою нижчий алкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкіл нижчого алкокси, або арил, або нижчий арилалкіл; -захисну групу Коз розщеплюють із сполуки узагальненої формули .), що приводить до одержання сполуки узагальненої формули К б5

М 22 п т нн в 193 0

Ви Би Кк то де Ку, Ків, Кіо, Кор і Ко» мають вищенаведені значення, а К.47 становить собою ОК» і Ке становить собою нижчий алкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкіл нижчого алкокси або арил, або нижчий арилалкіл; -сполуку узагальненої формули К циклізують з метою формування сполуки узагальненої формули Г. і

Кі »о . нн В шинок ' Кіз о щі де Ку, Кв, Кліо, Код і Ко» мають вищенаведені значення, і нарешті -радикал Коо сполуки Ї перетворюють у карбоніл, що приводить до одержання сполуки узагальненої формули М у 5) пе кво о в, ко М т зо І де Ку, Кв, Ко і Кого мають вищенаведені значення. Ф

Карбонільну функцію 4-ацил-2-піридину(одержану, наприклад, згідно з Іатайіпа, у. |. У. Неїйегосусіс с

Спет. 20, р. 553(1983)), найкраще захищають ацетальною функцією, найкраще циклічним ацеталом, згідно з класичними умовами, які відомі спеціалістам у цій галузі |Сгеепе Т., Ргоїесіїме (гоцрз іп Огдапіс Зупіпевзів, о 10 - 86(Оойп УМіеу апа бопз, 1981))Ї. Коли Ко» становить собою хлоро або фторо, то одержаний таким чином «(о проміжний продукт обробляють алкоголятом натрію або алкоголятом калію у апротонному розчиннику(наприклад, ацетонітрилі), або у спирті, із якого виділений алкоголят, у температурному діапазоні від ОС до 100"С, що приводить до одержання сполуки узагальненої формули РЕ. Остання може бути літіірована « на позиції З через оброблення арил- або алкіл-літієм(інаприклад, мезитил-літієм) у ефіризованому розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, у температурному діапазоні від -1007С до 0"С. До одержаної таким чином - с літірованої проміжної речовини додають формілуючий електрофіл, наприклад, М,М-диметилформамід, і а одержаний альдегід після гідролізу обробляють відновлюючим агентом, наприклад, борогідридом натрію, що "» приводить до одержання сполуки узагальненої формули С. Захист спиртової функції сполуки з здійснюють згідно з класичними умовами, відомими спеціалістам у цій галузі що приводить до одержання сполуки узагальненої формули Н. Прикладами захисних груп спирту є групи, які формують ефіри |наприклад, метил, (о) метоксиметил, тетрагідропіраніл, 2-метоксиетокси метил, бензилоксиметил, І-бутил і бензил(заміщений або ні) с і ефіри(наприклад, формат, ацетат, ізобутират). Інші приклади інших первинних гідроксильних захисних груп наведені у ОСгеепе Т., Ргоїесіме ОСгоцрз іп Огдапіс 5упіпевіз, 10-86(дойп УМпПеу апа 5бопв, 1981). Зняття з (ее) захисту сполук узагальненої формули Н, що веде до одержання сполуки узагальненої формули Г!, виконують за с 50 вибраними умовами навколишнього середовища, що підтримають цілісність радикалу Коз наприклад, через оброблення за кислими умовами(наприклад, трифтороцтовою кислотою). Вибрані умови захисту і зняття з -. й захисту функціональних груп відомі спеціалістам у цій галузі (Сгеепе Т., Ргоїесіме Сгоцрз іп Огдапіс

Зупіпезіз, 10-86(9допп УМіеу апа Зопв, 1981)). Оброблення сполуки І" функціоналізованим алкілуючим агентом, що веде до одержання В-гідроксиефіру сполуки узагальненої формули у), може бути виконаним за допомогою енолату літію або цинкової похідної карбоксильного ефіру у апротонному безводному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. Захисну групу Коз сполуки узагальненої формули У) розщіплюють, що приводить до одержання о сполуки узагальненої формули К за незахищеними умовами, які відомі спеціалістам у цій галузі. Наприклад, коли іме) Коз становить собою бензилову групу, спиртовий розчин сполуки узагальненої формули у та паладієвий каталізатор можуть бути піддані дії водневої атмосфери при тиску у діапазоні від 0,5 до 10 бар. Циклізація 60 одержаної таким чином сполуки узагальненої формули К може бути здійснена за кислими умовами(наприклад, через оброблення трифтороцтовою кислотою або хлористоводневим газом, розчиненим у безводному розчиннику, наприклад, дихлорметані або діоксані, що приводить до одержання В-гідроксилактонової циклічної структури, яка має сім зв'язків, як і у сполуки узагальненої формули Г. Сполуки узагальненої формули І. можуть бути перетворені у піридини узагальненої формули М, наприклад, через оброблення гарячою хлорводневою б5 кислотою або йодидом триметилсилілу.

Зазначений 2-гало-3-хінолін-метанол узагальненої формули М може бути одержаним із ацетанілідів сполуки узагальненої формули Р

В,

Кк. - ке Мн,

Р де Ко», Кз, і Кі мають значення, що визначені в узагальнених формулах сполук І і Ії. У способах, наведених 7/0 нижче, групи Ко, Кз і Ка можуть бути захищені при необхідності згідно з класичними способами захисту (ОСгеепе

Т., Ргобесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, 10-86(Цдойпп Уміеу апа Зопв, 1981).

Далі сполуки формули М можуть бути одержані згідно з отаким способом: зазначені аніліни формули Р піддають М-ацетилуванню через оброблення ацетилуючим агентом, таким, наприклад, як оцтовий ангідрид.

Одержані таким чином ацетаніліди обробляють при температурі, що знаходиться у діапазоні від 507С до 1002С, найкраще 75"С, реактивом, відомим спеціалістам у цій галузі як реактив Вілсмейєра(Мміїзтеуег (одержаним через дію фосфорил оксихлориду на М,М-диметилформамід при температурі, що знаходиться у діапазоні від 07С до 107"С), що приводить до одержання відповідного 2-хлоро-3-хінолінкарбальдегіду |див., наприклад, Ме(п-Соппеї аі, 9. Спет. Бос, Регкіп Тгапв. | р. 1520(1981); Меф-Сойпп сеї аїЇ., 9. Спет. Зос., РегКкіп Тгапв. | р. 2509(1981); і МаКазітпап еї а), 39. Ат. Спет. бос, 112, р. 4431(1990)3). Хлорин на позиції 2 2-хлоро-3-хінолінкарбальдегідів може бути заміщений йодом або бромом через нагрівання продукту в інертному розчиннику, наприклад, у ацетонітрилі у присутності солі йоду або брому(наприклад, йодиду натрію або броміду тетрабутиламонію). З метою каталізування зазначеного перетворення може бути потрібна слідова кількість кислоти, наприклад, концентрованої соляної кислоти. Зазначені 2-гало-З-хінолінкарбальдегіди легко відновлюють до 2-гало-3-хінолінметанолів, відповідних узагальненій формулі М, за класичними умовами, які сч ов Відомі спеціалістам у цій галузі, наприклад, через оброблення у спиртовому розчиннику(наприклад, метанолі) боргідридом натрію при температурі, що знаходиться у діапазоні від ОС до 40"С. і)

Сполуки формули М можуть бути також одержані згідно з отаким способом: зазначені аніліни узагальненої формули Р, наприклад, такі що визначені вище, ацилують через реакцію з нітрилом(наприклад, хлороацетонітрилом або пропіонітрилом) у присутності трихлориду бору та іншої кислоти Льюїса, наприклад, "де зо трихлориду алюмінію, тетрахлориду титану або хлориду діетилалюмінію у апротонному розчиннику або суміші апротонного розчинника з подальшим гідролізом |див. Зидазамжа Т., еї аїЇ, У. Ат. Спет. ос. 100, р. Ме) 4842(1978)). Далі одержану проміжну речовину обробляють хлоридом етилмалонілу у апротонному розчиннику, со наприклад, ацетонітрилі, у присутності основи, наприклад триетиламіну, далі обробляють лужним алкоголятом, наприклад, метилатом натрію у метанолі, що приводить до одержання етил 2-гідрокси-3-хінолінкарбоксилату, ме) заміщеного на позиції 4. Останній перетворюють у етил 2-хлоро-3-хінолінкарбоксилат через оброблення «о фосфорилоксихлоридом. Коли позиція 4 хіноліну несе хлорметильну групу, нуклеофільне заміщення можна здійснювати через оброблення вторинним аміном, таким, наприклад, як диметиламін, М-метил піперазин, морфолін або піперидин. Далі етил 2-хлоро-3-хінолінкарбоксилат відновлюють за допомогою гідриду діізобутилалюмінію у апротонному розчиннику, наприклад, дихлорметані, що приводить до одержання 2-хлоро-3 « Хінолінометанолу узагальненої формули М. Аналоги проміжних(М) сполук описані у літературі, і, зокрема, у. У с заявці на патент РСТ Мо95/05427. . Об'єктом цього винаходу є також нові промислові продукти, а саме нові промислові продукти, призначені для и?» виготовлення продуктів формулії) (ІІ), продуктів формули Г і М, як це описано вище.

Певні сполуки згідно з цим винаходом можуть бути одержані у формі фармацевтично придатних солей згідно 45. 3 відомими способами. Зазначені придатні солі містять, наприклад, але не виключно, приєднані солі

Ге» неорганічних кислот, наприклад, хлоргідрат, сульфат, фосфат, дифосфат, бромгідрат і нітрат, або органічні кислоти, наприклад, ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метан сульфонат, і р-толуолсульфонат, памоат, саліцилат, оксалат і стеарат. Солі, створені на основах, наприклад, на гідроксиді о натрію або калію, також належать до сфери застосування цього винаходу, коли вони придатні для вживання. 5ор Інші приклади фармацевтично придатних солей наведені у "Рпагтасеціїса! Заї(8", У. Рпагт. Зеї. 66: 1(1977). ік Сполуки згідно з цим винаходом мають важливі фармакологічні властивості. Це стосується того, що сполуки як згідно з цим винаходом мають інгібуючий ефект на топоізомеразу І! і/або ІІ та антипухлинну активність. Діюча методика припускає, що сполуки згідно з цим винаходом мають антипаразитарну і/або антивірусну активність.

Сполуки згідно з цим винаходом можна таким чином використовувати у різних терапевтичних засобах лікування.

Зазначені сполуки можуть інгібувати топоізомеразу, наприклад, типів | і/або ІІ, у пацієнта, наприклад, у ссавців, таких як людина, через введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполук

Ф) формули(І) або формулиціІ!). ка Сполуки згідно з цим винаходом мають також антипухлинну активність. їх можна використовувати для лікування пухлин, наприклад, пухлин, обумовлених топоізомеразою, через введення пацієнту терапевтично бо ефективної кількості сполуки формули) або формули(Ії). Деякими прикладами пухлин або карцином є карциноми стравоходу, шлунка, кишечника, прямої кишки, оральної порожнини, глотки, гортані, ободочної кишки, легенів, грудей, шийки матки, слизової оболонки матки, яєчника, передміхурової залози, яєчок, сечового міхура, нирок, печінки, підшлункової залози, з'єднувальних тканин, кісток, шкіри, очей, мозку та центральної нервової системи, а також карциноми щитовидної залози, лейкемія, захворювання Ходжкіна(Ноаакіп' в), 65 лімфоми, які відрізняються від лімфом Ходжкіна, меланоматоз та інш.

Зазначені сполуки можуть бути також використані для лікування паразитних інфекцій через інгібування кров'яних жгутикових(наприклад, при інфекціях, обумовлених жгутиковими Гурапозота і Івізптапіа) або через інгібування плазмодію(наприклад, при малярії), а також для лікування вірусних інфекцій або захворювань.

Ці властивості обумовлюють придатність продуктів формули І і ЇЇ для фармацевтичного використання.

Об'єктом цієї заявки є також продукти формули І і Ії, які можна використовувати як медикаменти, як вони були зазначені вище, а також додаткові солі з фармацевтично придатними органічними або мінеральними кислотами, причому зазначені продукти формул І і Ії, а також фармацевтичні композиції містять як активний інгредієнт один з медикаментів, що зазначено вище.

Цей винахід стосується таким чином фармацевтичних композицій, що містять сполуку згідно з цим винаходом 70 або її додаткову сіль фармацевтично придатної кислоти разом з фармацевтично придатним носієм згідно з вибраним способом введення(наприклад, оральним, внутрішньовенним, внутрішньоперитонеальним, внутрішньом'язковим, внутрішньошкірним або зашкірним). Фармацевтична композиція(наприклад, терапевтична) може бути у формі твердого тіла, ріднини, ліпосоми або ліпідної міцели.

Зазначена фармацевтична композиція може бути у формі твердих тіл, наприклад, порошків, пілюль, таблеток, ліпосом, гранул, капсул або супозіторіїв. Пілюлі, таблетки або капсули можуть бути покриті речовиною, що захищає композицію від впливу шлункової кислоти або ензімів у шлунку пацієнта досить тривалий час, що дозволяє композиції проходити без перетравлювання у малий кішечник останнього. Таким чином, зазначена сполука може також вводитися локально, наприклад, через розміщення поблизу пухлини.

Зазначену сполуку можна також вводити згідно з методом затримання її вивільнення(наприклад, завдяки

Композиції, що затримує її вивільнення, або інфузійному насосу). Відповідним твердим середовищем може бути, наприклад, фосфат кальцію, стеарат магнію, карбонат магнію, тальк, цукри, лактоза, декстрин, амідон, желатин, целюлоза, метил целюлоза, натрій карбоксиметил целюлоза, полівінілпіролідин та віск. Фармацевтичні композиції, що містять сполуку згідно з цим винаходом можуть бути подані у формі рідини, наприклад, розчинів, емульсій, суспензій або рецептур, які забезпечують затримання вивільнення сполуки. Відповідні рідкі носії сч ге Можуть становити собою воду, органічні розчинники, наприклад, гліцерин, або гліколі, наприклад, о поліетиленгліколь, а також їх суміші у різних пропорціях у воді.

Об'єктом цього винаходу є також використання вищенаведених продуктів формул І і ІЇ для виготовлення медикаментів, призначених для інгібування топоіїзомерази, особливо топоїзомерази першого та другого типів, медикаментів, призначених для лікування пухлин, медикаментів, призначених для лікування паразитарних «- зо інфекцій, а також медикаментів, призначених для лікування вірусних інфекцій та захворювань.

Доза сполуки згідно з цим винаходом, що призначена для лікування вищенаведених захворювань та б» розладів, змінюється у залежності від способу введення, віку та ваги тіла пацієнта, а також його стану, і со повинна бути встановлена індивідуально лікарем або ветеринаром. Така доза має назву у цьому опису "терапевтично ефективна кількість". ме)

У наступному експериментальному розділі можна знайти ілюстративні дані про фармакологічні властивості «о зазначених сполук.

Коли усі технічні та наукові терміни, які використані у цьому описі, не визначені іншім чином, вони мають такі самі значення, що зрозумілі звичайному спеціалісту у галузі, до якої належить цей винахід. Таким же чином, усі наведені у цьому опису публикації, заявки на патент, патенти та усі інші посилання подаються як « матеріали - посилання. в с Нищенаведені посилання призначені для ілюстрації вищезазначених способів та ні у якому разі не повинні

Й розглядуватися як обмежуючі об'єм винаходу. и? Експетиментальний розділ

Приклад 1:

Іеп-бутил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-|(1,2-БІхінолін-7-іл)-пропіонат

Ге» 1а 4-етил-3,4-дигідрокси-1Н-пірано|34" 6,7|індолізіно|1,2-б)хінолін-14(4Н, 12Н)-он

Борогідрид натрію(14г, 370мММ) порційно додають до суспензії(5)-(-)-камптотецину(14г, 40ММ), який можна о одержати із різних комерційних джерел, наприклад, АїЇагісп Спетіса! Со. (Мім/айКее, М/І), у метанолі(75Омл) та

Го! одержану суміш повільно нагрівають до 557"С з метою виготовлення чистого розчину, який далі перемішують 5о протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Після цього розчинник випарюють при ік зменшеному тиску, осад відновлюють у воді(25О0мл), нейтралізують через додавання оцтової кислоти(21мл) та як витримують протягом 2 годин при температурі 4"С. Одержану суспензію фільтрують і промивають послідовно холодною водою, ацетоном і діетиловим ефіром, що після сушіння при зменшеному тиску дозволяє одержати бажану сполуку у вигляді твердого тіла білого кольору, що має точку плавлення 28070. 16 8-формілоксиметил-7-пропіоніліндолізіно|1,2-БІхінолін-9У(11Н)-он

Розчин метаперіодату натрію(14г, б5мММ) у воді(140мл) додають по краплям до суспензії (Ф) 4-етил-3,4-дигідрокси-1Н-пірано|3 4": /6,7|індолізіно|(1,2-Б)хінолін-14(4Н, 12Н)-он(13,4г, З38мММ) У льодяній ка оцтовій кислоті(72Омл) і одержаний розчин перемішують протягом однієї години при температурі навколишнього середовища. Далі реакційну суміш подають у суміш льоду та води(б5Омл) і одержану суспензію перемішують бо протягом півгодини, а потім фільтрують і послідовно промивають водою, ізопропиловим спиртом і сумішшю діетилового ефіру та спирту, що після сушіння при зменшеному тиску веде до одержання бажаної сполуки(11,5Гг) у вигляді твердого тіла блідножовтого кольору, що має точку плавлення більше 2007С. 1в еп-бутил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-(1,2-5)хінолін-7-іл)- пропіонат

Суспензію цинку(б,5г,100мММ), яка перемішана за допомогою магнітного змішувача у безводному 65 діетилефірі(бОмл) у атмосфері аргону, активують через додавання крапля за краплею хлоротриметилсілану(0,75мл, 5,7ММ). Знову перемішують протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища з метою нагрівання до появи флегми. Далі видаляють теплову баню і крапля за краплею додають іІеп-бутил-бромацетат(15мл, 100мММ) при швидкості, яка достатня для підтримання флегми. Знову забезпечують зовнішнє нагрівання протягом однієї години. Одержаний із реактиву Реформатського(КеїогтаївКу) розчин, що

Містить ефір, охолоджують до температури навколишнього середовища, а далі переносять за допомогою піпетки до суспензії 8-формілоксиметил-7-пропіоніліндолізіно|1,2-БІхінолін-9(11Н)-он(1,6г, 4,7ММ) у безводному тетрагідрофурані(4Омл) у атмосфері аргону. Реакційну суміш перемішують у флегмі протягом однієї години, далі охолоджують до температури навколишнього середовища, після чого реакцію припиняють через додавання насиченого хлоріду амонію(1О0Омл) та екстрагують за допомогою хлороформу(З х 100мл). Комбіновані екстракти 7/0 хлороформу висушують на сульфаті натрію, випарюють та осад очищають за допомогою гель-хроматографії на кремінному гелі(1 - 2960МЕОН/СНЬСІ»), що забезпечує можливість одержання 0,64г бажаної сполуки(3190) у вигляді твердого тіла блідножовтого кольору з точкою плавлення 146 - 14976.

ММА-"Н(СОСІз); 0.93(63Н); 1.37(5, 9Н); 1.99(т,2Н); 2.97(а4, 2Н); 3.5(зе, 1Н); 5.10(5,2Н); 5.24(5, 2Н); 7.40(8,1Н); 7.59(ї, 1Н); 7.83(, 1); 7.90(а4 1); 8.20(а, 1Н); 8.34(5, 1Н).

ММмМе-С(СОС!8); 8.18; 27.90; 34.59; 45.34; 49.91; 58.55; 77.39; 82.42; 100.52; 127.67; 127.97; 128.10; 128.64; 129,44; 129.79; 130.42; 130.99; 142.86; 148.69; 152.75; 155.16; 162.38; 172.24.

ІК(КВг); 764; 1016; 1157; 1580; 1651; 1726. де ММЕ(тут і далі) означає ядерний магнітний резонанс(ЯМР)

ІК означає інфрачервону спектроскопію(ІЧС)

Приклад 2: етил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-(1,2-5)хінолін-7-іл)- пропіонат

Суспензію цинку(5ООмг, 7,64мММ) і 8-формілоксиметил-7-пропіоніліндолізіно|1,2-Б)хінолін-У(11Н)-он(4ООмг, 1,15мМ) у безводному тетрагідрофурані(2Омл), що містить 1Омг гідрохінону, нагрівають до появи флегми у атмосфері аргону. Видаляють теплову баню і через додавання краплі етилбромацетату та невеликого кристала «СМ йоду починають екзотермічну реакцію. Флегму зберігають шляхом додавання крапля за краплею о етилбромацетату(50Омкл, 4,48мММ), далі реакційну суміш знову нагрівають у стані флегми протягом однієї години. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакцію припиняють через додавання насиченого хлористого амонію(1Омл) та метанолу(ЗОмл). Одержану у результаті суміш перемішують протягом 5 хвилин, а далі фільтрують та випарюють. Осад розчиняють у дихлорметані(ЗОмл), промивають водою і -- висушують на сульфаті натрію. Далі видаляють розчинник та роблять очищення за допомогою колончатої хроматографіїзіО», СНЬСІ./Меон 98/2), що веде до одержання 23Омг бажаної сполуки(4995) у вигляді твердого Ф тіла жовтого кольору з точкою плавлення 157-16176. (ее)

ММе- Н(СОСІз): 0.93( ЗН); 1.20( ЗН); 2.02(т,2Н); 3.07(а4, 2Н); 4.11(9,2Н); 4.9(ве, 1Н); 5.08(в, с 2Н); 5.23(8, 2Н); 7.45(8, 1Н); 7.62(ї, 1Н); 7.80, 1Н); 7.90(9, 1Н); 8.22(а, 1Н); 8.36(5, 1Н). 3о ММ СЗ(СОС153): 8.09; 14.01; 34.67; 44.85; 49.94; 58.31; 61.09; 77.21; 100.78; 127.78; 127.96; 128.11; ісе) 128.72; 129.16; 129.65; 130.60; 131.32; 142.76; 148.28; 152.55; 155.09; 162.22; 172.59.

ІК(КВг):766; 1009; 1184; 1582; 1647; 1750.

Приклад 3: « 5-етил-4,5-дигідро-5- гідрокси-1Н-оксепіно|34" 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1З3Н)-діон:

Іеп-бутил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-(1,2-р)хінолін-7-іл)-пропіонат(1,45 З с г, 3,.32ММ) розчиняють у безводному дихлорметані(25мл) та обробляють насиченим розчином хлористого водню "» у дихлорметані(10О0мл). Одержану суміш витримують при температурі -20"С протягом 16 годин. Осад " фільтрують, промивають метанолом і висушують при зниженому тиску, що веде до одержання 662мг(5590) бажаної сполуки у вигляді твердого тіла жовтого кольору з точкою плавлення|(т. п.) більше 300".

ММе-"Н(ОМ5О): 0.90(, ЗН); 1.20(4,2Н); 3.27(а94, 2Н); 5.29(8, 2Н); 5.49(да,2Н); 7.42(8,1Н); 7.73(Б1Н);

Ф 7.9(Б1Н); вЛе(фагН); 8.71(8, 1Н). (95) ММ Сс"(ОМ8О): 8.45; 36.48; 42.54; 50.68; 61.44; 73.34; 99.78; 122.71; 127.83; 128.15; 128.75; 129.08; со 130.07; 130.61; 131.81; 144.66; 148.04; 152.80; 155.91; 159.26; 172.08.

ІККВг):761; 1127; 1204; 1285; 1580; 1653; 1757. (се) 50 Приклад 4: ще В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-(1,2-в)хінолін-7-іл)у-пропіонова кислота

Водний розчин гідроксиду калію(0,1М, ЗОмл) додають до б5Б-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3' 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1З3Н)-діону(5О0Омг, 1,38мММ) і одержану суспензію перемішують протягом 16 годин, що веде до одержання майже чистої рідини, яку далі фільтрують. Фільтрат підкисляють до рН - 3,5 за 59 допомогою 1М соляної кислоти та осад жовтого кольору відновлюють за допомогою фільтрування, промивають

ГФ) водою та ацетоном, далі висушують при зменшеному тиску. Бажану сполуку(415мг, 7995) одержують у вигляді 7 моногідрату, який має т. п. 165 - 16776.

ММе-"Н(ОМ5О): 0.82(, ЗН); 2.10(т, 2Н); 2.83(4, 2Н); 3.12(а, 2Н); 3.25(зе, 1Н); 4.81(5,2Н); 5.26(5,2Н); во 5.76(ве, 1Н); 7.38(8, 1Н); 7.71(ї, 1Н); 7.84(ї, 1Н); 8.1Ф(а, 1Н); 8.18(49, 1Н); 8.34(5, 1Н); 12.15(зе, 1Н).

ММеЕ СОМ): 8.16; 34.80; 46.71; 50.36; 55.73; 76.53; 100.17; 127.50; 128.00; 128.26; 128.69; 129.06; 130.01; 130.45; 131.63; 142.57; 148.09; 153.19; 156.07; 161.22; 172.27.

ІК(КВг): 1020; 1188; 1413; 1586; 1651; 1694.

Приклад 5: 65 метил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-|1,2-Б)хінолін-7-іл)у-пропіонат 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіної|3" 4": 6,7 |індолізіно|1,2-ЩІхінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон(18Омг,

0О,5ММ) у суспензії з метанолом(бОбмл) обробляють за допомогою 6М висушеного хлористого водню у метанолі(О,5мл) та підтримують у стані флегми до повного розчинення(4 години). Летючі сполуки випарюють та осад розчиняють у дихлорметані(5Омл), промивають розведеним гідроксидом натрію(0.05М, 15мл) і сольовим розчином(15мл). Органічну фракцію висушують на сульфаті натрію та випарюють. Твердий осад очищають за допомогою силікагелевої колончатої хроматографі(мМеон у 395 / СНЬСІ»), продукт очищають та відновлюють у діетиловому ефірі, фільтрують і висушують, що веде до одержання 120мг(5895) бажаної сполуки у вигляді твердого тіла блідножовтого кольору з точкою плавлення 163 - 16670.

ММеА-"Н(СОСІз): 0.93(, ЗН); 2.2(т, 2Н); 3.о5(да, 2Н); 3.49(5, ЗН); 3,62(5, ЗН); 4.93(3, 2Н); 5.22(й, 70. 2Н); 5.52(8, 1Н); 7.21(8, 1Н); 7,62(, 1); 7.81(, 1Нн); 7.91(а, 1Н); 8.22(а, 1Н); 8.36(з, 1Н).

ММ СсЗ(СОСсІ8): 7.74; 35.54; 46,82; 50.15; 51.67; 58.10; 65.33; 78.03, 100.17; 125.57; 127.70; 128.04; 128.10; 128.35; 129.53; 130.39; 130.94; 143.87; 148.75; 152.94; 157.83; 161.74; 171.35.

ІК(КВг): 1207; 1595; 2655; 1709.

Приклад 6: етил-В-етил-А, А-дифторо-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-(1,2-ЩІхінолін-7-іл)- пропіонат

Приблизно половину загальної кількості етил бромфторацетату(1,вмл, 14мМ), 8-формілоксиметил-7-пропіоніліндолізіно (1,2-Б)хінолін-9У(11Н)-ону(2,0г, 5,75ММ), одержаного, як це описано у

Прикладі 16, у суспензії з безводним ТГФ(тетрагідрофуран) (1Омл) додають крапля за краплею у атмосфері аргону до суспензії цинку(1,25г, 17,2ММ) у безводному ТГФ у стані флегми(40мл), далі додають залишкову частину етил бромфторацетату. Реакційну суміш підтримують у стані флегми протягом ще однієї півгодини.

Після охолодженння до температури навколишнього середовища реакцію припиняють через додавання насиченого водного хлористого амонію(2Омл) і реакційну суміш екстрагують за допомогою дихлорметану(З3 х 20мл). Комбіновані органічні екстракти висушують та концентрують. Осад регенерують у діетиловому ефірі 1Омл), фільтрують і очищають за допомогою колончатої хроматографіїзіО», СНЬСІО/Меон 98/2), що веде СІ до одержання бб4мг бажаної сполуки(2690о) у вигляді твердого тіла жовтого кольору з точкою плавлення 208 - (5) 20976.

ММА-"Н(СОСІз): 0.91( ЗНУ; 1.38( ЗН); 2.32(т, 2Н); 4.8(зе, 71Н); 4.38(4, 2); 5.09(а, 2Н); 5.13(а9, 2Н); 7.42(8, 1Н); 7.55(Ь 1Н); 7.72(, 1Н); 7.79(а, 1Н); 8.08(й, 1Н); 8.22(8, 1Н)

ММ Сс"З(СОСІ8): 6.97; 13.93; 28.63; 50.18; 56.27; 63.15; 77.20; 81.96(0; 101.27; 116.40(9; 127.67; 7- 127177; 127.97;,128.31; 129.26; 130.33; 130.94; 131.23; 143.16; 148.34; 150.20; 151.91; 161.21; 163.21(9 б

ІК(КВг): 1124; 1308; 1591; 1647; 1748.

Приклад 7; со етил-В-етил-В-гідрокси-у-(8 гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-(1,2-81 хінолін-7-іл)- пропіонат с

Суспензію цинку(1,25г, 19,1мМ)-8-метил-7-пропіоніліндолізіно|(1,2-Щ)хінолін-9-(11Н)-ону(5ООмг, 1,43мММ),

Зо таку, яку одержав Кінгсбері (Кіпозригу МУ. О., Теймапедгоп Гей. 29: 6847(1988)), та ацетат срібла(25Омг, ісе) 1,50ММ) у безводному тетрагідрофурані(1Омл) перемішують при температурі навколишнього середовища у атмосфері аргону. Після 10 хвилин реакційну суміш активують через додавання крапля за краплею молярного розчину хлородіетилалюмінію(1Омл, 1О0мММ), після чого крапля за краплею додають етил бромацетат(1,25мл, « 11,3мМ) та одержану суміш витримують для проведення реакції протягом 5 годин. Реакцію припиняють через послідовне додавання етилового спирту(1Омл) та насиченого розчину тартрату калію і натрію(10л). Одержану З с суміш знову перемішують протягом однієї години, фільтрують і концентрують при зменшеному тиску. Осад "» відновлюють у дихлорметані(1Омл), промивають водою, висушують, концентрують і очищають за допомогою " колончатої хроматографії(5іО», СНьЬСІ./Меон 98/2), що веде до одержання 9Змг бажаної сполуки(1590) у вигляді твердого тіла блідножовтого кольору з точкою плавлення 185 - 18870.

ММА-"Н(СОСІз): 0910 ЗН); 1.17(6 ЗН); 1.99(т, 2Н); 2.49(8, ЗН); З.10(4а, 2Н); 4.11(4, 2Н); 4.6(ве.

Ф 1Н) 5.25(8, 2Н); 7.65(Ї, 1Н); 7.67(в, 1Н); 7.80(І, 1Н); 7.90(а, 1Н); 8.22(4, 1Н); 8.34(5, 1Н). (95) ММ СсЗ(СОСІ8): 8.02; 13.99; 14.72; 33.14; 43.97; 50.02; 61.0; 76.54; 101.90; 127.65; 127.84; 128.08; со 128.81; 128.88; 130.74; 131.59; 131.65; 140.33; 147.64; 152.96; 153.61; 162.11; 172.91.

ІК(КВг): 762; 1192; 1576; 1653; 1740. (се) 50 Приклад 8: ще іІеп-бутил В-етил-В-гідрокси-Г-(8 гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-|(1,2-БІхінолін-7-іл)-пропіонат

Оцтовий ангідрид(7Омкл, 0,7ММ) крапля за краплею додають до розчину іегі-бутил В-етил

В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-(1,2-5)хінолін-7-іл)-пропіонату(20Омг, 0,46мММ) і триетиламіну(14О0мкл, мМ) у дихлорметані(бмл) та одержану суміш перемішують при температурі 59 навколишнього середовища протягом 21 години. Летючі сполуки випарюють і осад очищають за допомогою

ГФ) силікагелевої хроматографії1 - 296 МЕОН/СНЬСІ», що веде до одержання 152мг бажаної сполуки у вигляді 7 твердого тіла жовтого кольору з т. п. 195 - 19676.

ММеА-"Н(СОСІз): 0.88(, ЗН); 1.32(5, 9Н); 1.93(т, 2Н); 2.07(8, ЗН); 2.97(4а, 2Н); 4.8(зе, МН); 5.28(з, во 2Н); 5.59(аа, 2Н); 7.39(5, 1Н); 7.63(Ь, 1Н); 7.80(І, 1Н); 7.90(а, 1Нн); 8.23(49, 1Н); 8.34(5, 1Н).

ММ СсЗ(СОСІз): 8.02; 21.06; 27.91; 35.05; 45.58; 50.16; 59.23; 77.52; 82.26; 100.59; 124.21; 127.91; 128.10; 128.14; 128.97; 129.18; 130.68; 131.46; 142.85; 148.29; 152.43; 158.49; 161.83; 171.13; 171.90.

Приклад 9: 5,12-діетил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|(1,2-б)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон 65 Цю сполуку виготовляють аналогічно способу, що описаний у Прикладі 1, за винятком того, що на етапі Та замість камптотецину використовують 7-етил камптотецин |Замжада еї а), Спет. Рпапгт. Ви. 39: 2574(1991)|.

Бажану сполуку одержують у вигляді твердого тіла яскравого жовтого кольору з т. п., що перевершує 27076.

ММе-"Н(ОМ5О): 0.92( ЗН); 1.39(, ЗН); 1.93(д4, 2Н); 3.08(4, 2Н); 3.25(4, 2); 3.51(а, 2Н); 5.32(8, 2Н); 5.52(4а, 2Н); 7.42(в, 1Н); 7.76(ї, 1Н); 7.89(ї, 1Н); 8.18с(а9, 1Н); 8.32(а, 1Н).

ММеЕ сом): 8.46; 14.15; 22.42; 36.50; 42.54; 49.95; 61.45; 73.35; 99.68; 122.61; 124.27; 126.76; 127.70; 128.27; 129.92; 130.18; 145.17; 145.82; 148.57; 152.15; 155.89; 159.26; 172.08.

Приклад 10:

В-етил-Г-(12-етил-8-гідроксиметил-9-оксо(11Р)-індолізіно-|1,2-Б)хінолін-7-іл)-В-гідрокси-пропіонова кислота

Цю сполуку одержують аналогічно способу, що описаний у Прикладі 4, за винятком того, що замість 70 5-етил-4 5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно ІЗ: 6,7 |індолізіно|1,2-ЩІхінолін-3,15(4Н, 13Н)-діону використовують 5,12-діетил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіної|3" 4": 6,7 |індолізіно|1,2-ЩІхінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон. Бажану сполуку одержують у вигляді твердого тіла трохи не зовсім білого кольору з т. п. 238 - 23976

ММе-"Н(ОМ5О): 0.82( ЗН); 1.35(, ЗН); 2.01(т, 2Н); 2.85(а4, 2Н); З8(42Н); 3.22(4, 2Н); 4.81(з 2Н); 5.00(зве, 1Н); 5.24(в, 2Н); 5.78(ве, 1Н); 7.38(8, 1Н); 7.77, 1Н); 7.86(ї, 1Н); 8.18(49, 1Н); 8.28(а, 1Н); 12.10(зе, 1Н). 19 ММ Сс"(ОМ5О): 8.12; 14.15; 22.41; 34.78; 46.74; 49.65; 55.71; 76.51; 100.04; 124.22; 126.63; 127.48; 128.12; 128.21; 129.94; 130.02; 143.10; 11; 148.69; 152.62; 156.03; 161.22; 172.22.

Воду азеотропно переганяють протягом однієї ночі за допомогою приладу ЮОеап (ак із суміші 2-хлоро-4-пропіонілпіридину(ТОг, 59ММ), яку одержують згідно з (атайнціпа 9. |. Нейегосусіс Спет. 20, р. 553(1983)), етиленгліколю, р-толуолсульфокислоти(25Омг) у толуолі(15Омл). Далі розчинник видаляють при зменшеному тиску, кислоту нейтралізують за допомогою насиченого водного бікарбонату(10Омл) і продукт СМ екстрагують, використовуючи ефір. Комбіновані ефіризовані екстракти промивають сольовим розчином, г) висушують на сульфаті натрію та випарюють, що веде до одержання 13,3((9690) неочищеного продукту, захищеного карбоніловою групою, який приводять до стану флегми за допомогою З еквівалентів метоксиду натрію у ацетонітрилі до закінчення реакції, що контролюється за допомогою тонкошарової хроматографії: ЗіО 2

Іеп-бутил метилоксид/гексан (ТБМО/ГК) 50/50. Далі розчин ацетонітрилу фільтрують та випарюють. Осад (87 відновлюють у ефірі, промивають водою та сольовим розчином, висушують на сульфаті натрію та випарюють, Ге! що веде до одержання олії коричневого кольору, яку переганяють при температурі 70 - 757С і тиску О,04мбар; 10,7((загальне повернення 8195) продукту(Е) відновлюють у вигляді прозорої рідини. со 116 2-етил-2-(3-гідроксиметил-2-метокси-4-піридил)-1,3-діоксолан(с) с іепі-бутиллітій(1,7М у пентані, 100мл, 170мМ) додають крапля за краплею за допомогою піпетки до розчину броммесітилену(1Змл, 85мМ) у безводному тетрагідрофурані(З0Омл) при температурі -782С у атмосфері аргону. ісе)

Одержаний осад білого кольору перемішують при температурі -78"С протягом однієї години, далі додають 2-етил-2-(2-метокси-4-піридил)-1,3-діоксолан(10г, 44,8мМ) та реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин при температурі -78"С, 1 годину при 0"С та 1 годину при температурі навколишнього середовища. Після другого « охолодження до -78"С додають безводний М,М-диметилформамід(100мММ) та реакційну суміш витримують з метою повторного нагріву до температури навколишнього середовища, а далі перемішують протягом 16 годин, З с після чого аналізують за допомогою тонкошарової хроматографії ЗО 5, їеп-бутил метилоксид/гексан( ТБМО/ГК) "» 50/50 з повною витратою початкової сполуки. Реакцію припиняють за допомогою насиченого хлориду амонію та " реакційну суміш екстрагують діетиловим ефіром(20О0мл, 5Омл, 5Омл). Комбіновані екстракти висушують на сульфаті натрію та випарюють для одержання олії жовтого кольору, яку очищають за допомогою колончатої хроматографії(5іО», ТБМО/ГК: 0/100 до 5/95 для вимивання похідних мезітилену, потім 20/80 до 50/50 для

Ме. вимивання продукту) для одержання проміжного альдегіду(7г). Зазначений альдегід розчинюють у 2) метанолі(10О0мл) та обробляють борогідридом натрію(5г, 132мМ) і одержану суміш перемішують до повної витрати проміжного альдегідуясприблизно 1 годину) шляхом аналітичного визначення за допомогою со тонкошарової хроматографії. Потім розчинник випарюють, осад відновлюють у ефірі, промивають водою та

Ге) 20 сольовим розчином, висушують, а розчинник випарюють. За допомогою колончатої хроматографії(5іО»,

ТБМО/ГК 10/90 до 50/50) осаду одержують 7г(загальне повернення 6295) продукту(б) у вигляді олії жовтого -6ь кольору. 11в 2-(3-бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-2-етил-1,3-діоксолан(Н)

Розчин 2-етил-2-(3-гідроксиметил-2-метокси-4-піридил)-1,3-діоксолану(7г, ЗОММ) та хлористого бензилу(5мл, 4АБММ) у безводному тетрагідрофурані(15Омл) крапля за краплею додають до суспензії гідриду натрію(8095 у

ГФ) мінеральній олії, 1,85г, 61ММ) у безводному тетрагідрофурані(1ООмл) та реакційну суміш підтримують у стані флегми протягом 16 годин. Далі реакційну суміш витримують з метою охолодження до температури де навколишнього середовища, після чого реакцію припиняють за допомогою води(5Омл) та реакційну суміш концентрують при зменшеному тиску. Осад розчинюють у діетиловому ефіру(15О0мл) та промивають водою і 60 сольовим розчином, висушують і випарюють. Очищення за допомогою колончатої хроматографіїзіОо ТБМО/ГК; від 5/95 до 20/80) веде до одержання 9г(8795) продукту, захищеного бензилом(Н), у вигляді прозорої олії. 11г. 1--3-бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-пропан-1-он(І) 2-(3-бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-2-етил-1,3-діоксолан(Уг, 27мММ) обробляють трифтороцтовою кислотою(1Омл) та водою(бмл) у тепловій бані при температурі 1207С протягом З годин. Реакційну суміш бо концентрують при зменшеному тиску і залишкові сліди кислоти нейтралізують через додавання насиченого водного бікарбонату натрію. Подальше екстрагування ефіром виконують за допомогою колончатої хроматографії(5іО», ТБМО/ГК; 10/90) для одержання 5,5г(70905) продукту(І). 11е їеп-бутил В-етил-В-гідрокси-Г-(3-бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил) пропіонат іеп-бутил бромацетат(1Змл, 8ОмММ) крапля за краплею додають до суспензії цинку(5,3г, 8ВОММ, активованого через оброблення 6М НСЇІ протягом 10 секунд, а далі послідовно промивають водою до одержання нейтрального рН, ацетоном та діетиловим ефіром) у безводному тетрафурані(боОмл) за умовами флегми. Реакційне середовище витримують за умовами флегми ще 10 хвилин, після чого припиняють додавання. Додають розчин 1--3-бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-пропан-1-ону(5,8г, 20ММ) у безводному тетрафурані та реакційну 7/0 буміш перемішують у стані флегми протягом ще однієї години. Реакцію припиняють при 0"С за допомогою насиченого водного хлориду амонію(1ООмл) та реакційну суміш екстрагують діетиловим ефіром. Комбіновані екстракти висушують на сульфаті натрію та випарюють, одержуючи при цьому олію жовтого кольору, яку очищають за допомогою колончатої хроматографії(зіО», ТБМО/ГК; 5/95 до 10/90) для одержання іеп-бутилового ефіру.) (7г, 9595) у вигляді прозорої олії. 11ж (еп-бутил В-етил-В-гідрокси-Г-(3-гідроксиметил-2-метокси-4-піридил) пропіонат іїеп-бутил В-етил-В-гідрокси-Г-(3-гідроксиметил-2-метокси-4-піридил)пропіонат(їг, 2,5мММ) гідрогенізують при атмосферному тиску і температурі навколишнього середовища, використовуючи 595 паладію на активованому вугіллі як каталізатор(5Омг) та чистий етанол як розчинник(1Омл). Одразу ж після закінчення реакції(б годин) каталізатор відділяють через фільтрацію, а розчинник випарюють, що веде до одержання 0,7щ9095) продукту(К) достатньої чистоти для подальшого реакційного використання для синтезу. 113 5-етил-1,5-дигідро-5-гідрокси-9-метокси-оксепіно|З,4-с|Іпіридин-З(4Н)-он(І) іїеп-бутил В-етил-В-гідрокси-Г-(3-гідроксиметил-2-метокси-4-піридил)пропіонат(8,8г, 28мММ) обробляють трифтороцтовою кислотою(ЗОмл) протягом З годин при температурі навколишнього середовища. Летючі компоненти випарюють, а залишок очищають за допомогою колончатої хроматографіїзіО», СНьЬСІ/Меон; 100/0 сч ов до 98/2) для одержання прозорої олії, яка після оброблення толуолом дає 5,9г продукту(І) у вигляді кристалів білого кольору з т. п. 9776. і) 11и 5-етил-1,5-дигідро-5-гідрокси-оксепіно|З,4-с|Іпіридин-3,9(4Н,8Н)-діон(М) 1М соляну кислоту(2Омл) та 5-етил-1,5-дигідро-5-гідрокси-9-метокси-оксепіно|З,4-с| піридин-3(4Н)-он(О,5г, 2,1ММ) нагрівають до стану флегми протягом 9 годин. Реакційну суміш концентрують під тиском і осад знову «- зо висушують через дворазове додавання і випарювання толуолу, далі витримують протягом усієї ночі при зменшеному тиску у присутності пентоксиду фосфору. Одержану олію розчинюють у безводному б» ацетонітрилі(бмл) і перемішують у атмосфері аргону протягом 24 годин. Осад фільтрують та висушують, що со веде до одержання 0,23г(49905) твердого тіла білого кольору(М) з т. п. 118 - 11926. 11к 6,7-етилендіокси-2-йодо-3-хінолін-метанол(мМ) і)

Використовують процедури, що описані у |Ме(й-Сопп еї. аі., У. Спет. ос. Регкіп Тгапв. І, р., 1520(1981), «о

Меїй-Сопп еї. аї., 9. Спет. ос. РегКіп Тгапв. І, р. 2509(1981); і Маказітнап еї аї., 9). Ат. Спет. ос. 112, р. 4431(1990)). 3,4-етилендіоксиацетанілід(22г, 113мММ) додають до реактиву Вілсмейєра(Міізтеуег), одержаному через додавання крапля за краплею оксихлориду фосфорилу(/!мл, 0,77ММ) до безводного диметилформаміду(2Змл, 0,28мММ), охолоджують у бані з льодовою водою протягом 0,5 години у атмосфері « аргону. Одержану суміш нагрівають до 75"С протягом 16 годин. Після охолодження до температури з с навколишнього середовища реакційну суміш додають до суміші льоду та води(ЗО0Омл) та екстрагують за . допомогою дихлорметану(5 х 20Омл). Комбіновані органічні екстракти висушують на сульфаті натрію, и?» фільтрують і концентрують. Твердий осад розміщують у суспензії у дихлорметані(2Омл), фільтрують та висушують при зменшеному тиску, що веде до одержання 10г(3596) 2-хлоро-6,7-етилендіоксихінолін-З-карбалдегіду у вигляді твердого тіла жовтого кольору з т. п. 222 - 22476.

Ге» Цю проміжну речовину обробляють йодидом натрію(ЗоОг, 0,2мМ) та концентрованою соляною кислотою(1,5мл) у ацетонітрилі у стані флегми(15Омл) протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього о середовища розчинник видаляють при зменшеному тиску та залишок відновлюють у 5095 водному

Го! тетрагідрофурані(200мл), фільтрують, промивають тетрагідрофураном і висушують при зменшеному тиску, що 5р веде до одержання 12г 6,7-діоксиетилен-2-йодохінолін-3-карбалдегіду у вигляді твердого тіла жовтого кольору з ік т. п. 155 - 157"С. Вищенаведену проміжну сполуку обробляють борогідридом натрію(2г, 52мММ) у метанолі(20Омл)

Кк при температурі навколишнього середовища протягом 0,5 години. Розчинник видаляють при зменшеному тиску, а залишок відновлюють у воді та фільтрують. Одержане тверде тіло висушують при зменшеному тиску у присутності пентоксиду фосфору для одержання 11г 6,7-етилендіокси-2-йодохінолін-3-іл-метанолу у вигляді в твердого тіла жовтого кольору з т. п. 178 - 1807С. 11л (Ф) Б-етил-8-(6,7-діоксиетилен-2-йодо-3-хінолінметил)-1,5-дигідро-5-гідрокси-оксепіно|3,4-с|Іпіридин-3,9(4Н,8Н)-діо

По (о)

Діетил азодикарбоксилат(57Омкл, З,бмММ) крапля за краплею додають протягом більше 5 хвилин до розчину во 5-етил-1,5-дигідро-5-гідрокси-оксепіно|З,4-с|Іпіридин-3,9(4Н, 8Н)-діону(40Омг, 1,79мММ), сполуки, одержаної на попередньому етапі 11к(77Омг, 2,23мММ) та трифенілфосфіну(9З4мг, 3,58мМ) у суміші безводного ТГФДМСО(при об'ємному співвідношенні 8 : 1,445мл) та одержану суміш перемішують у атмосфері аргону при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Далі реакційну суміш концентрують при зменшеному тиску і осад розчиняють у хлороформі(10О0мл). Одержаний розчин промивають сольовим розчином(4 х 50мл), висушують на 65 сульфаті натрію та випарюють. Осад очищають за допомогою колончатої хроматографіїзіО», СНьЬСІ»/мМмеон; 99/1 до 98/2), одержуючи 65Омг(6695) продукту(О) у вигляді твердого тіла білого кольору з т. п. 165 - 16770.

Б-етил-8-(6,7-етилендіокси-2-йодохінолін-3-іл)уметил-4,5-дигідро-5-гідрокси-(1Н,ЗН)оксепіно|3,4-с|Іпіридин-3 -діон(бООмг, 1,1ММ), бромід тетрабутиламонію(352г, 1,1ММ), ацетат натрію(359мг, 4,4ММ) і ацетат паладію

ІЩ(Овмг, 0,43ММ) розчиняють у безводному ацетонітрилі(4Омл) та нагрівають до 907"С у атмосфері аргону протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища із розчину червонуватого кольору видаляють осад білого кольору. Цей осад фільтрують та висушують при зменшеному тиску.

Неочищений продукт кладуть у суспензію у воді, фільтрують та висушують при зменшеному тиску на пентоксиді 70 фосфору, одержуючи 250мг бажаної сполуки у вигляді твердого тіла ясножовтого кольору з т. п. більше 25070.

ММе- Н(ОМеО): 0.91( ЗН); 1.87(га, 28); З.о8(а, 1); 3.51(а, 1Н); 4.45(8,2Н); 5.19(8, 2Н); 5.47(да9, 2Н); 6.02(зе, 1Н); 7.33(8, 1Н); 7.54(8, 1Н); 7.55(5, 1Н); 8.43(8, 1Н).

ММе-С"ЗОМ80): 8.43; 36.47; 42.54; 50.52; 61.43; 64.43(2С); 73.31; 99.07; 112.27; 113.14; 122.00; 124.24; 128.18; 129.74; 144.59; 145.01; 145.33; 147.63; 150.88; 155.88; 159.23; 172.07.

Приклад 12: 10-бензилокси-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|1,2-5)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон 12а (б-бензилокси-2-йодо-3-хінолін) метанол

Цю сполуку готують способом, аналогічним способу, що застосований на етапі 11к Прикладу 11, але замість 3,4-етилендіоксиацетаніліду використовують 4-бензилоксиацетанілід. Очищення за допомогою колончатої хроматографії на силікагелі та використання дихлорметану як елюенту потрібно для видалення(89о повернення) з достатньою чистотою проміжного б-бензилокси-2-хлорхінолін-3-карбалдегіду з т. п. 180 - 18270. Далі, обмін подальшого відновлення галогену до борогідриду натрію веде до одержання(б-бензилокси-2-йодохінолін-3-іл)метанолу з т. п. 147 - 14926. 126 с 8-(6-бензилокси-2-йодо-3-хінолінметил)-1,5-дигідрокси-5-етил-5-гідрокси-оксепіноїЇЗ,4-с|Іпіридин-3,9(4Н, 8Н)-діон о

Цю сполуку одержують, способом, аналогічним способу, що застосований на етапі 11к Прикладу 11, але замість 6,7-етилендіокси-2-йодохінолін-3-іл)у-"метанолу використовують(б-бензилокси-2-йодохінолін-3-іл)уметанол.

Ця сполука має вигляд твердого тіла білого кольору з т. п. 197 - 19926. 128Вв 10-бензилокси-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7 |індолізіно|1,2-ЩІхінолін-3,15(4Н, ч 1ЗН)-діон

Цю сполуку готують способом, аналогічним способу, що застосований на етапі 11к Прикладу 11, але замість Ф

Б-етил-8-(6,7-етилендіокси-2-йодохінолін-3-іл)уметил-4, 5дигідро-5-гідрокси-(1Н, ЗН)оксепіно!|3,4-с| (ее) піридин-З-діону використовують-8-(6б-бензилокси-2-йодо-3-хінолінметил)-1,5-дигідрокси-5-етил-5-гідрокси-оксепіно|3,4-с|Іпіридин- о 3,9(4Н, 8Н)-діон. Бажана сполука має вигляд твердого тіла ясножовтого кольору з т. п. більше 25070. (Се)

ММе-"Н(ОМ5О): 0.90(, ЗН); 1.85(т, 2Н); 3.08(9й, 1Н); 3.50(а, 1); 5.25(5, 2Н); 5.30(8, 2Н); 5.50(4а, 2Н); 6.05(в, 1Н); 7.30 - 7.70(т, 8Н); 8.19(й9, 1Н); 8.55(85. 1Н).

МмМе-СЗОМ50): 8.43; 36.48; 38.28; 50.65; 61.42; 70.00; 73.32; 99.05; 107.71; 122.05; 123.42; 128.18; « 128.26; 128.70; 129.40; 130.19; 130.48; 130.63; 136.65; 144.18; 144.90; 150.53; 155.91; 157.31; 159.24; 172.06.

Приклад 13 о) с Г-(12-бензилокси-8гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-|1,2-бІхінолін-7-іл)-В-етил-В-гідрокси-пропіонова "» кислота(Е) " Цю сполуку готують способом, аналогічним способу, що застосований у Прикладі 4, але замість 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|З 4": 6,7 |індолізіно|1,2-ЩІхінолін-3,15(4Н, 13Н)-діону використовують 10-бензилокси-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3', 4":

Ме 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон. Зазначена сполука має вигляд твердого тіла жовтого кольору, оо т. п. 171 - 17376.

ММе-"Н(ОМ5О): 0.80(, ЗН); 2.00(т, 2Н); 2.85(4, 1Н); 3.15(0, 1Н); 4.80(5, 2Н); 5.25(5, 2Н); 5.30(5, 2Н); со 5.75(ве, 1Н); 7.30(в, 1Н); 7.35 - 7.70(т, 7Н); 8.19(а, 1Н); 8.55(5, 1Н). се) 20 ММе-С7ЗОМ8О0): 8.11; 34.75; 46.68; 50.35; 55.70; 69.97; 76.51; 99,45; 107.78; 123.28; 127.64; щк 128.18(223; 128.26; 128.70(2С); 129.33; 130.17; 130.47; 130.57; 136.69; 142.79; 144.17; 150.93; 156.03; 157.19; 161.20.

ГФ) 13Н)-діон(37Ог, 0,79ММ) обробляють воднем при атмосферному тиску та температурі навколишнього

ГФ середовища, використовуючи 1095 паладію на активованому вугіллі як каталізатор(бОомг) і трифтороцтову кислоту як розчинник(15мл). Одразу ж після закінчення реакції1б годин) до реакційної суміші додають дихлорметан(ібОмл) і метанол(5Омл), каталізатор відфільтровують, а летючі компоненти випарюють при бо зменшеному тиску, що дозволяє одержати бажану сполуку у неочищеній формі, яка містить сліди трифтороцтової кислоти. Зазначені сліди видаляють через сумісну перегонку за допомогою 1,4-діоксану.

Одержаний продукт становить собою тверде тіло оранжевого кольору з т. п. 150"С(4), який має чистоту, достатню для подальшого реакційного використання. бе ММмМе- Н(ОМеО): 0.89(, ЗН); 1.85(4, 2Н); 3.02(4, 1Н); 3.45(а, 1); 5.19(85, 2Н); 5.37(а, 1Н); 5.50(4. 1Н); 5.98(ве, 1Н); 7.26(8, 1Н); 7.31(в, 1Н); 7.40(а, 1Н); 8.00(а, 1Н); 8.42(5, 1Н); 10.32(в, 1Н).

МмМе-сС"З(ОМ80): 8.47; 36.50; 42.61; 50.57; 61.46; 73.35; 98.84; 109.02; 121.83; 123.18; 129.50; 129.85; 130.12; 130.80; 143.39; 145.10; 149.69; 155.97; 156.82; 159.30; 172.11.

Суспензію 10-бензилокси-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 70. бЛ|індолізіно|/1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діону(2бОг, 0,69мММ) у оцтовій кислоті(15мл) обробляють 3795 водного формальдегіду(50Омкл) і 4095 водного диметиламіну(50Омкл) та одержану суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрують до сухості, а залишок очищають за допомогою колончатої хроматографії(зіО», СНЬСІ»/Меон;.100/0 до 90/10), з подальшою кристалізацією за допомогою ацетонітрилу, одержуючи 102мг бажаної сполуки. 156 11--(диметиламіно)метил-5-етил-4,5 игідро-5,10-дигідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н, 1З3Н)-діон хлоргідрат

Розведену соляну кислоту(1М) крапля за краплею додають до суспензії 11--(диметиламіно)метил-5-етил-4,5дигідро-5,10-дигідрокси-1Н-оксепіно|34": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1З3Н)-діону(102мг) у воді до повного розчинення. Воду випарюють при зменшеному тиску, а залишок кладуть у суспензію у ацетонітрил(5мл) та фільтрують, одержуючи 10Змг бажаної солі, т. п. 248"С(а).

ММе- Н(ОМ8О): 0.88(, ЗН); 1.85(т,2Н); 2.84(85, 6Н); 3.08(4, 1); 3.5(4, 1); 4.73(8, 2); 5.47(даа, 2Н); 7.33(8, 1Н); 7.38(8, 1Н); 7.72(а, 1Н); 8.19(а, 1Н); 8.99(5, 1Н); 9.92(ве, 1Н); 11.45(8, 1Н)

МмМе-сС"З(ОМ80): 8.46; 34.36; 42.44(3С; 50.61(2С); 61.42; 73.35; 99.19; 108.63; 122.21; 122.36; 126.86; СМ 129.13; 130.61; 133.09; 143.53; 144.70; 149.76; 155.98; 157.17; 159.27; 172.06. о

Приклад 16: 5-етил-9-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепіно|34"и: 6,7|індолізіно|(1,2-рб)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон

Цю сполуку одержують із З-фторо-4-метоксианіліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, -- л та м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 25076. Фо

ММе- Н(ОМеО): 0.89, ЗН); 1.85(д4, 2Н); З.о8(а, їн); 3.49(а, 1); 4.00(5, ЗН); 5.25(8, 2Н); 5.39(4, 1Н); 5.51(49, 1Н); 6.00(5, 1Н); 7.32(5, 1Н); 7.72(а, 1Н); 7.91(9, 1н); 8.58(5, 1Н). со

ММе-СЗ(ОМ80): 8.43; 36.48; 42.51; 50.68; 56.60; 61.42; 73.29; 99.25; 108.68; 113.52; 122.23; 126.33; со 129.99; 130.30; 143.79; 144.70; 148 42; 151.18; 153.19; 155.81; 159.20; 172.06.

Зо ІВ(КВо): 1259; 1503; 1602; 1737. о

Приклад 17: 9-хлоро-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метил-1Н-оксепіно|34" 6,7|індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон

Цю сполуку одержують із З-хлоро-4-метоксианіліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, « л та м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 25076. - 70 ММе- Н(ОМ8О): 0.85(, ЗН); 1.85(4, 2Н); 2.55(5, ЗН); 3.07(а, 1); З 45(а, 1); 5.25(8, 2Н); 5.39(4, 1Н); с 5.51(49, 1Н); 6.05(5, 1Н); 7.39(5, 1Н); 8.10(85, 1Н); 8.20(з5, 1Н); 8.60(5, 1Н). :з» ММе-С"ЗОМ80): 8.43; 20.20; 36.47; 42.49; 50.67; 61.41; 73.28; 99 87; 122.82; 126.98; 127.99; 129.60; 130.53; 131.08; 135.64; 136.56; 144.39; 147.11; 153.10; 155.85; 159.18; 172.03. 415 ІККВг): 1208; 1479; 1606; 1656; 1724. б Приклад 18: 5-етил-9,10-дифторо-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|1,2-5Їхінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон о Цю сполуку одержують із 3,4-дифтороаніліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, л та о м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 25070.

ММе- Н(ОМ8О): 0.85(, ЗН); 1.85(д4, 2Н); 3.07(а, 1); 3.47(4, 1Н); 5.25(8, 2Н); 5.39(4, 1Н); 5.51(4, 1Н); ісе) 6.05(8, 1Н); 7.39(8, 1Н); 8.15(49, 1Н); 8.25(4, 1Н); 8.68(49, 1Н). -М ММе-С7З(ОМ80): 8.41; 36.45; 42.48; 50.68; 61.40; 73.25; 99.92; 114.14; 115.42; 115.58; 122.96; 125.52; 130.56; 131.46; 144.21; 145.25; 142.36; 153.41; 155.85; 159.15; 172.00

ІККВг): 1266; 1512; 1581; 1618; 1751.

Приклад 19: 7-етил-7 8-дигідро-7-гідрокси-9Н,11Н-(1,3)діоксоло|4,5-д|оксепіно|З 4": іФ) 6,7 |індолізіно|1,2-Щ)хінолін-9,12(14Н)-діон ко Цю сполуку одержують із 3,4-метилендіоксианіліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, л та м. Одержують тверде тіло бежевого кольору з т. п. більше 25076. 60 ММе- Н(ОМеО): 0.85(, ЗН); 1.85(д4, 2Н); 3.07(а, 1); 3.45(4, 1Н); 5.20(8, 2Н); 5.39(4, 1Н); 5.51(4, 1Н); 6.00(в5, 1Н); 6.30(8, 1Н); 7.30(5, 1Н); 7.49(й9, 2Н); 8.45(5, 1Н).

ММе-С7З(ОМ80): 8.43; 36.49; 42.56; 50.58; 61.42; 73.31; 98.87; 102.75; 103.33; 104.92; 121.76; 125.74; 128.59; 130.33; 145.08; 146.69; 148.78; 150.19; 151.49; 155.90; 159.24; 172.08.

ІККВг): 1248; 1459; 1606; 1731 65 Приклад 20: 9-хлоро-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепіно|34" 6,7|індолізіно|1,2-ЩЇхінолін-3,15(4Н,

13Н)-діон

Цю сполуку одержують із З-хлоро-4-метоксианіліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, л та м. Одержують тверде тіло білого кольору з т. п. більше 25076.

ММе- Н(ОМеО): 0.85(, ЗН); 1.85(д4, 2Н); 3.07(а, 1); 3.45(а, 1); 4.01(5, ЗН); 5.22(8, 2Н); 5.39(4, 1Н); 5.51(49, 1Н); 6.02(5, 1Н); 7.31(5, 1Н); 7.68(5, 1Н); 8.20(5, 1Н); 8.55(5, 1Н).

ММмМе-сС"ЗОМ80): 8.82; 36.27; 42.30; 50.48; 56.69; 61.23; 73.08; 99.16;, 107.44; 122.16; 127.12; 128.12; 128.25; 130.02; 130.53; 143.29; 144.37; 151.12; 153.29; 155.71; 158.98; 171.84.

ІК«Крьг): 1056; 1256; 1483; 1592; 1657; 1747 70 Приклад 21: 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепіно|34": 6,7|індолізіно|1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон

Цю сполуку одержують із 4-метоксианіліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, л та м.

Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 25070.

ММе- Н(ОМеО): 0.85(, ЗН); 1.85(д4, 2Н); 3.07(а, 1Н); 3.45(а, 1); 3.95(5, ЗН); 5.28(8, 2Н); 5.40(4, 1Н); 5.51(а, 1Н); 6.00(в5, 1Н); 7.38(85, 1Н); 7.51(4, 2Н); 8.07(а, 1Н); 8.55(5, 1Н).

ММмМе-сС"З(ОМ80): 8.45;. 36.48; 42.51; 50.64; 55.92; 61.42; 73.33; 93.01; 106.49; 122.02; 123.19; 129.59; 130.20; 130.43; 144.17; 144.94; 150.40; 155.92; 158.31; 159.26; 172.07.

ІК(Кьг): 1251; 1604; 1655; 1735

Приклад 22: 9,11-дихлоро-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон

Цю сполуку одержують із З,5-дихлороаніліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, л та м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 25070.

ММе- Н(ОМеО): 0.85(, ЗН); 1.85(д4, 2Н); 3.07(а, 1); 3.45(4, 1Н); 5.30(5, 2Н); 5.41(4, 1Н); 5.55(4, 1Н); 6.08(8, 1Н); 7.41(в8, 1Н); 8.05(5, 1Н); 8.21(5, 1Н); 8.91(5, 1Н). с 29 ММмМе-С"З(ОМ80): 8.35; 36.45; 42.51; 51.03; 61.39; 73.25; 100.62; 123.55; 124.63; 127.60; 128.08; 128.56; (3 132.06; 132.19; 134.53; 143.77; 148.80; 154.88; 155.82; 159.13; 171.98.

ІККВг): 1064; 1275; 1586; 1651; 1743.

Приклад 23: - 5-етил-9-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метил-1Н-оксепіно|34": 6,7|індолізіно|(1,2-б)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон 3о Цю сполуку одержують із З-фторо-4-метиланіліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11,етапик,л «ФІ та м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 25076. со

ММе- Н(ОМеО): 0.89(, ЗН); 1.85(4, 2Н); 2.49(в, ЗН); 3.08(4, 1Н); 3.49(4, 1); 5.21(5, 2Н); 5.39(4, 1Н); 5.51(49, 1Н); 6.05(5, 1Н); 7.39(5, 1Н); 7.87(а, 1Н); 8.05(49, 1Н); 8.61(5, 1Н). Ге)

ММе-СЗОМ80): 8.40; 15.14; 36.45; 42.52; 50.60; 61.41; 73.28; 99.71; 112.00; 122.66; 125.38; 127.66; со 129.59; 130.28; 144.49; 147.88; 152.88; 155.85; 159.18; 162.25; 172.02.

ІК(КВг): 1054; 1580; 1651; 1760.

Приклад 24: 5-етил-10-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|(1,2-б)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон «

Цю сполуку одержують із 4-фтороаніліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, л та м. з с Одержують тверде тіло білого кольору з т. п. більше 25076. й ММе- Н(ОМеО): 0.85(, ЗН); 1.85(д4, 2Н); 3.07(а, 1); 3.45(4, 1Н); 5.29(8, 2Н); 5.39(4, 1Н); 5.55(4, 1Н); «» 6.30(8, 1Н); 7.39(в, 1Н); 7.80(а, 1Н); 7.99(4, 1Н); 8.23(а4, 1Н); 8.68(5, 1Н).

ММе-С7З(ОМ80): 8.40; 36.46; 42.48; 50.66; 61.41; 73.31; 99.68; 111.83; 122.75; 128.93; 130.93; 131.22; 131.93; 144.46; 145.27; 152.60; 155.89; 159.21; 172.04. (е)) ІККВг): 1209; 1589; 1659; 1739 с Приклад 25: 10-хлоро-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|1,2-5Їхінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон (ее) Цю сполуку одержують із 4-хлороаніліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, л та м. со 50 Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 25076.

ММе-'Н(ОМ8О): 0.85(, ЗН); 1.85(4, 2Н); 30704, 1); 3.47(а, 1Н); 5.251(5, 2Н); 5.39(4, МН); 5.51, "6 1Н); 6.05(5, 1Н); 7.39(в, 1Н); 7.89(а, 1Н); 8.19(й9, 1Н); 8.29(в5, 1Н); 8.67(5, 1Н).

ММе-С"ЗОМ8О0): 8.40; 36.46; 42.48; 50.70; 61.42; 73.31; 100.00; 122.96; 1127.317 127.42; 128.87; 131.11; 132.12; 144.34; 146.53; 153.38; 155.88; 159.20; 172.04

ІК(КВг): 1069; 1483; 1606; 1741.

ГФ) Приклад 26: 10-хлоро-5-етил-9-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон де Цю сполуку одержують із 4-хлоро-3-фтороаніліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, л та м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 25076. 60 ММе-"Н(ОМ5О): 0.85(, ЗН); 1.85(д4, 2Н); 3.07(а, 1); 3.45(а, 1); 5.25(5.2Н); 5.39(4, 1Н); 5.51(4, 1Н); 6.05(8, 1Н); 7.40(в, 1Н); 8.20(а, 1Н); 8.40(а, 1Н); 8.68(5, 1Н)

ММе-С"ЗОМ80): 8.38; 36.47; 42.58; 50.71; 61.40; 73.26; 99.99; 133.59; 123.09; 124.28; 127.74; 130.64; 131.31; 144.13; 145.08; 153.57; 154.13; 155.84; 156.61; 159.14; 172.00.

ІККВг): 1488; 1583; 1655; 1743. б5 ,

Приклад 27:

5,12-діетил-4,5дигідро-5,10-дигідрокси-11-морфолінометил-1Н-оксепіно|З 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон

Цю сполуку одержують із морфоліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 15а. Одержують тверде тіло білого кольору з т. п. більше 25070.

ММе-"Н(ОМ5О): 0.85(, ЗН); 1.87(д4, 2Н); 2.53(з, 4Н); 3.03(а, 1Н); 3.45(4, 1); 3.57(8, 4Н); 4.02(8, 2Н); 5.01(в5, 2Н); 5.38(а, 1Н); 5.52(4, 1Н); 6.О(ве, 1Н); 7.30(5, 1Н); 7.42с(а, 1Н); 7.95(49, 1Н); 8.82(5, 1Н).

ММе-С"ЗОМ80): 8.45; 3.49; 42.58; 53.04; 61.44; 66.33; 73.33; 98.81; 113.78; 121.81; 122.74; 126.80; 129.05; 129.91; 143.72; 145.07; 149.24; 155.06; 156.92; 159.28; 172.08.

ІК(КВг): 1515; 1595; 1654; 1736.

Приклад 28: 5,12-діетил-9-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепіно|З 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон 28а 5-фторо-4-метокси-2-пропіоніланілін

Цей продукт одержують згідно з Зидазаума Т., Тоуода Т., Адаспі М., Зазкига К., У. Ат. Спет. 5ос, 100(1978), р. 4842 - 4852). Розчин З3-фторо-4-метокси-аніліну(20г, 142мМ) у безводному дихлорметані(20Омл) в атмосфері аргону і температурі ОС крапля за краплею додають до трихлориду бору(1М у гептані, 156бмл, 156мМ). Одержану таким чином суспензію рожевого кольору перемішують протягом 5 хвилин. Далі малими порціями крапля за краплею додають пропіонітрил(іЗЗмл, 420ММ), а потім трихлорид алюмінію(20,9г, 156мМ). Реакційну суміш нагрівають до стану флегми протягом З годин, охолоджують при 0"С, гідролізують через обережне додавання 2М соляної кислоти(100мл), далі доводять до стану флегми протягом 45 хвилин. Після охолодження до 0"С одержують осад, який далі фільтрують, промивають за допомогою дихлорметану, далі відновлюють у воді(ЗООмл). Підвищують основність водної фази до лужного рН, екстрагують за допомогою дихлорметану, а далі етилацетату. Органічну фазу висушують(М95О)5), далі випарюють та одержують «С неочищений продукт, який очищають за допомогою колончатої хроматографії зіО о», АСОБУНрі: 1/99 до 20/80). о

Одержують 15,3г твердого тіла жовтого кольору.

ММе8- Н(СОСІ»з): 1.20(Ь, ЗН); 2.92(4, 2Н); 3.83(з, ЗН); 6.2(5, 2Н); 6.40(4, 2Н); 7.32(4, 2Н).

ІККВг): 857; 1148; 1240; 1561; 1583; 1662. 286 Етил-4-етил-7-фторо-2-гідрокси-6-метокси-3-хінолінкарбоксилат --

Розчин 5-фторо-4-метокси-2-пропіоніланіліну(15,3г, 77,5ММ) та триетиламіну(13,9мл, 100ММ) у безводному Фо ацетонітрилі(11О0мл) у атмосфері аргону та температурі О"С крапля за краплею додають до розчину хлориду етилмалонілу(12,90мл, 100ММ) у безводному ацетонітрилі(ЗОмл). Реакційне середовище витримують доки її 09 температура не досягне температури навколишнього середовища, додають розчин етилату натрію(одержаному с з 1,8г, 7Змм натрію у 8Омл етанолу), далі перемішують протягом 12 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш наливають у льодову воду(10О0мл) та перемішують протягом 2 годин, далі осад (Се) фільтрують і промивають водою, етанолом і ефіром. Одержують 19,4г твердого тіла білого кольору.

ММе8- Н(СОСІз): 1.25(т, 6Н); 2.78(4, 2Н); 3.92(в, ЗН); 4.30(4, 2Н); 7.15(4, 2Н); 7.40(д, 2Н); 11.93(в, 1Н).

ІК(КВг):786; 1083; 1410; 1521; 1644; 1725. « 28в Етил 2-хлоро-4-етил-7-фторо-6-метокси-3-хінолінкарбоксилат

Суспензію етил-4-етил-7-фторо-6-метокси-3-хінолінкарбоксилату(19,4г, 0,о66М) у хлористому в) с фосфорилі(24З3мл) доводять до стану флегми протягом 6 годин. Хлористий фосфорил дистилюють. Реакційну "» суміш наливають у льодову воду. З метою зробити її розчинною відновлюють за допомогою дихлорметану. " Органічну фазу промивають водою, а потім насиченим розчином хлористого натрію. Органічну фазу висушують на сульфаті магнію і розчинник випарюють. Залишок суспендують у ефірі та відфільтровують неперетворений вихідний продукт(4г). Фільтрат випарюють і залишок очищають за допомогою колончатої хроматографії(5іО»,

Ме, АсОгуУНрі: 5/95 до 20/80). Одержують 10,9г твердого тіла білого кольору. оз ММе- Н(СОСІ»з): 1.30(, ЗН); 1.39(ї, ЗН); 3.08(9, 2Н); 4.09(в5, ЗН); 4.49(9, 2Н); 7.64(а, 2Н); 7.86(49, 2Н)

ІККВг): 865; 1016; 1082; 1190; 1224; 1253; 1272; 1508; 1571; 1732 со 28г. 2-хлоро-4-етил-7-фторо-6б-метокси-3-хінолінметанол (се) 20 Розчин етил /2-хлоро-4-етил-7-фторо-6-метокси-3-хінолінкарбоксилату(10,8г, З5ММ) у безводному ах дихлорметані(20О0мл) крапля за краплею обробляють гідридом дізобутилалюмінію(1М у дихлорметані, б5мл, "7 65ММ) при температурі навколишнього середовища та у інертній атмосфері, далі нагрівають до 407С протягом 4 годин. Охолоджують до 0"С, обережно додають 2095 водний розчин сегнетової солі та дихлорметан(2ООмл) і перемішують протягом 1 години. Декантують, промивають тричі водою, висушують органічну фазу на сульфаті 25 мапнію і випарюють розчинник. Осад очищають за допомогою колончатої хроматографії(5іО», АСОБуУНнНрЕ 5/95

ГФ) до 50/50). Одержують бг твердого тіла білого кольору. 7 ММе-" Н(СОСІ»з): 1.28(1, ЗН); 3.25(4, 2Н); 4.04(5, ЗН); 4.77(д, 2Н); 5.27(ї, 1Н); 7.55(а, 2Н); 7.73(4, 2Н).

ІККВг): 840; 864; 1023; 1232; 1267; 1317; 1444; 1511; 1569. 28д 5,12-діетил-9-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепіно|З 4": 6,7|індолізіно|1,2-БІ1 60 хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон 2-хлоро-4-етил-7-фторо-6-метокси-3-хінолінметанол зв'язують із сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, описаною у Прикладі 11, етап 11м.

Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 27576. бе ММА- Н(СЕЗСОО0): 1.07(т, ЗН); 1.62(т, ЗН); 2.27(т, 2Н); 3.44(4, 1Н); 3.54(т, 2Н); 3.91(4, 1Н); 4.25(5,

ЗН); 5.69(й, 1Н); 5.74(5, 2Н); 5.98(й4, 1Н); 7.85(т, 1Н); 8.16(т, 1Н); 8.31(5, 1Н).

ММмМе-С'З(СЕЗСОО0): 9.03; 14.20; 26.68; 38.77; 43.98; 53.79; 58.27; 64.73; 77.93; 106.85; 109.24; 110.15; 128.99; 129.20; 131.61; 137.32; 141.23; 144.13; 154.79; 158.32; 160.25; 160.81; 179.30.

ІК(КВг): 1013; 1068; 1265; 1466; 1514; 1601; 1655; 1748.

Приклад 29: 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-12-метил-1Н-оксепіно|34": 6,7|індолізіно|1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон

У процедурах, що описані у прикладах 286, 28в і 28г, використовують 2-ацетиланілін, одержуючи при цьому 2-хлоро-4-метил-3 хінолінметанол.

Останній зв'язують із сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт 70 циклізують згідно з процедурою, описаною у Прикладі 11, етап 11м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 26076.

ММе-"Н(ОМ5О): 0.87(, ЗН); 1.87(4, 2Н); 2.78(5, ЗН); 2.80(9, 1); 3.55(а, 1Н); 5.27(8, 2Н); 5.42(а, 1Н); 5.52(4, 1Н); 6.04(в5, 1Н); 7.39(в, 1Н); 7.75(ї, 1Н); 7.88(ї, 1Н); 8.13(а9, 1Н); 8.25(а, 1Н).

ММе-С"ЗОМ80): 8.23; 36.26; 42.36; 62.00; 73.11; 78.65; 79.13; 79.25; 99,52; 122.36; 124.30; 127.67; 75 129.54; 129.55; 129.56; 140.11; 145.06; 148.07; 152.00; 155.79; 159.09; 171.89.

ІК(КВг): 1649; 1751; 3404.

Приклад 30: 9-хлоро-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіної|3" 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон

ЗбОа 5-хлоро-2-хлороацетил-4-метоксианілін

Цей продукт одержують згідно з |Зидазамжа Т., Тоуода Т., Адаспі М., ЗазаКига К.,, 9. Ат. Спет. 5о0с, 100(1978), р. 4842 - 4852) Молярний розчин трихлориду бору у гексані(1б4мл, 164мМ), хлороацетонітрил(11,4мл, 180мМ) і молярний розчин хлористого діетилалюмінію у гексані(1б4мл, 164мМ) крапля за краплею додають послідовно до розчину З-хлоро-4-метокси-аніліну(23,бг, 150мММ) у інертній атмосфері при СМ 07"С. Реакційне середовище нагрівають до стану флегми протягом 71 години, далі охолоджують до ОС, о гідролізують через обережне додавання 2М соляної кислоти(9Омл), далі витримують у стані флегми протягом 1 години. Знову охолоджують та додають концентрований розчин бікарбонату натрію до одержання величини рн, що дорівнює 14. Зазначений розчин екстрагують етилацетатом; органічну фазу промивають водою, а потім солоною водою. Висушують на сульфаті магнію, фільтрують та випарюють при зменшеному тиску. Залишок (7 відновлюють у ізопентані, декантують, далі відновлюють те, що є нерозчиненим, у мінімальній кількості Фо ізопропілового ефіру і додають ізопентан для осадження продукту. Фільтрують і висушують у вакуумі.

Одержують 17,26г твердого тіла коричневого кольору. (ее)

ММе- Н(СОСІЗз): 3.82(8, ЗН); 4.60(з, 2Н); 6.11(5, 2Н); 6.78(8. 1Н); 7.11(в, 1Н). со

З0б Етил 7-хлоро-4-хлорометил-2-гідрокси-б-метокси-3-хінолін-карбоксилат

Зо Хлористий етилмалоніл(17мл, 131мМ) крапля за краплею додають до розчину ісе) 5-хлоро-2-хлороацетил-4-метоксианіліну(17тг, 7ЗММ) і триетиламіну(18,5мл, 131мМ) у ангідриді ацетонітрилу(З'Омл) у атмосфері аргону при 0"С. Перемішують протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, далі при 0"С крапля за краплею додають розчин етанолату натрію у « етанолі(одержаному із 1,88г, ВОмм натрію у УОмл етанолу). Перемішують протягом 12 годин при температурі навколишнього середовища. Додають З0О0мл води, перемішують ще 20 хвилин. Осад фільтрують, промивають З с водою, етанолом і етиловим ефіром. Після сушіння у вакуумі одержують 16,7г твердого тіла жовтуватого "» кольору. " ММе- Н(ОМЗО): 1.31(Ь3Н); 3.95(в, ЗН); 4.36(4, 2Н); 4.95(в, 2Н); 7.46(в, 1Н); 7.49(в, 1Н).

ЗОв Етил 2,7-хлоро-4-хлорометил-б-метокси-3-хінолін-карбоксилат

Суспензію о етил 7-хлоро-4-хлорометил-2-гідрокси-б-метокси-З-хінолін карбоксилату(116,7г, 50ОММ) у б хлористому фосфорилі(10Омл) доводять до стану флегми протягом 6 годин. Хлористий фосфорил дистилюють. оз Залишок відновлюють у воді та переміщують протягом 30 хвилин. Осад фільтрують і промивають водою до нейтралізації Осад відновлюють у дихлорметані за допомогою насиченого розчину хлористого натрію. со Фільтрують на слої селіту і фільтрат декантують. Органічну фазу знову промивають насиченим розчином (се) 20 хлористого натрію. Висушують на сульфаті магнію та фільтрують і випарюють при зменшеному тиску. ах Одержують 15,88г олії коричневого кольору. 7 ММе- Н(СОСІз): 1.47(ї, ЗН); 4.08(ї, ЗН); 4.55(4, 2Н); 4.87(з, 2Н); 7.35(в, 1Н); 8.09(в, 1Н).

ЗОг Етил 2,7-хлоро-б6-метокси-4-(4-метилпіперазинометил)-3-хінолін-карбоксилат

Суміш етил 2,7-хлоро-4-хлорометил-б-метокси-3-хінолін-карбоксилату(6б,9г, 20мММ) і М-метилпіперазину(Умл, 8ОММ) нагрівають до 60"С протягом 30 хвилин. Реакційну масу розчиняють у воді та екстрагують за допомогою

ГФ) етилацетату. Органічну фазу декантують і промивають водою. Висушують на сульфаті магнію, фільтрують та 7 випарюють при зменшеному тиску. Відновлюють осад у воді, перемішують протягом 15 хвилин, фільтрують, промивають водою та висушують у вакуумі. Очищають осад за допомогою колончатої хроматографії(5іО»,

Меон/сньсі»: 5/95 до 8/92). Одержують 6,7г твердого тіла бежевого кольору. бо ММе- Н(СОСІз): 1.45( ЗН); 2.28(5, ЗН); 2.35 - 2.70(т, 8Н); 3.86б(з 2Н) 4.04(85, ЗН); 4.48(4, 2Н); 7.1 7(в, 1Н); 8.05(в, 1Н).

ЗОод 2,7-хлоро-6-метокси-4-(4-метилпіперазинометил)-3-хінолін-метанол

Етил 2,7-хлоро-6-метокси-4-(4-метилпіперазинометил)-3-хінолін-карбоксилат(бг, 14,5ММ) розчиняють у в /Хлористому метилені(120мл). Повільно додають молярний розчин гідриду діізобутил алюмінію у хлористому метилені(бомл, бОмММ). Перемішують протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Повільно.

наливають реакційну масу у Зобмл 2095 розчину сегнетової солі. Перемішують 1 годину; фільтрують на селіті; органічну фазу декантують, промивають насиченим розчином хлориду натрію. Висушують на сульфаті магнію, фільтрують та випарюють при зменшеному тиску. Тверде тіло відновлюють за допомогою ізопропилового есбіоу.

Фільтрують та висушують у вакуумі. Одержують 4,3г бажаної сполуки у вигляді твердого тіла жовтого кольору.

ММе- Н(СОСІз): 2.27(85, ЗН); 2.30 - 2.80(т, 8Н); 4.03(5, ЗН); 4.08(5, 2Н) 4.96(5, 2Н); 5.95(8, 1Н); 7.37(8, 1Н); 8.05(в, 1Н).

ЗОе 9-хлоро-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіної|3" 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон 70 2,17-хлоро-6-метокси-4-(4-метилпіперазинометил)-3-хінолін-метанол зв'язують із сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап 11к. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у описі етапу 11м. Одержують тверде тіло жовтого кольору, т. п. більше 25076.

ММе-"Н(ОМ5О): 0.87(, ЗН); 1.84(д, 2Н); 2.53(з, 4Н); 3.08(4, 1Н); 3.47(4, 1); 3.58(з, 4Н); 4.06(5, 5Н); 5.30(5, 2Н); 5.42(а4, 2Н); 6.03(8, 1Н); 7.31(8, 1Н); 7.91(в, 1Н); 8.16(8, 1Н).

МмМе-СЗ(ОМ50): 8.42; 36.53; 50.65; 53.30; 56.67; 62.00; 66.50; 73.32; 99.31; 104.86; 122.32; 126.94; 126.70; 129.83; 130.44; 138.89; 144.22; 144.85; 151.05; 153.17; 155.92; 159.19; 172.06.

ІК(КВг):862; 1063; 1116; 1248; 1595; 1655; 1744; 3449.

Приклад 31: 9-хлоро-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіної|3" 4": б Ліндолізіно(1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон

Використовуючи З3-хлоро-4-метоксианілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 306 і ЗОв, одержують етил-2,7-хлоро-6-метокси-4-хлорометил-З3-хінолін-карбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, описаною у прикладі З0г, застосовуючи замість М-метилпіперазину морфолін, далі відновлюють розчин згідно з способом, що описаний у прикладі ЗОд у відповідному хінолінметанолі. Зазначену сполуку зв'язують із сполукою(М), як це с описано у Прикладі 11, етап 11к. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у о прикладі 11м. Одержують тверде тіло бежевого кольору з т. п. більше 25070.

ММе-"Н(ОМ5О): 0.87(, ЗН); 1.84(д. 2Н); 2.15(3, ЗН); 2.32(5, 4Н); 2.50(85, 4Н); 3.08(а, 1Н); 3.47(4, 1Н); 4.06(5, 5Н); 5.29(в, 2Н); 5.46(4, 2Н); 6.06(в, 1Н); 7.31(8, 1Н); 7.92(в8, 1Н); 8.17(в, 1Н).

МмМе-СЗ(0М50):8.42; 36.51; 42.57; 45.93; 50.66; 52.83; 55.05; 56.09; 56.72; 61.44; 73.29; 99,30; -- 104.89; 122.32; 126.89; 127.63; 129.85; 130.16; 138.78; 144.18; 144.81; 151.03; 153.01; 155.10; 159.17; 172.07. Ге»!

ІК(КВг): 1055; 1252; 1596; 1655; 1747; 3449.

Приклад 32: со 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-12-(4-метил-піперазинометил)-1Н-оксепіно|34": со 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон

Зо Використовуючи анілін у процедурах, що описані у прикладах З0а, 306 і ЗОв, одержують етил о 2-хлоро-4-хлорометил-3-хінолін-карбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, яка описана у прикладі Зог, застосовуючи М-метил піперазин, далі відновлюють розчин згідно з методом, що описаний у прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Зазначену сполуку зв'язують із сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап « 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у прикладі 11м. Одержують - 70 тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 2607С с ММе-"Н(ОМ5О): 0.86(6 ЗН); 1.87(94, 2Н); 2.14(5, ЗН); 2.32 - 2.60(т, 8Н); 3.05(а, 1Н); 3.48(4, 1Н); :з» 4.09(а, 2Н); 5.42(д, 1Н), 5.52(а, 1Н); 6.03(ве, 1Н); 7.40(в, 1Н); 7.72(, 1Н); 7.85(, 1Н); 8.16(а, 1Н); 8.45(4, 1Н).

ІК(КВг): 1652; 1735; 3424.

Приклад 33: б 75 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-12-піперидинометил-1Н-оксепіно|3 4" 6,7|індолізіно|1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон (95) Використовуючи анілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 30б і ЗОв, одержують етил бо 2-хлоро-4-хлорометил-3-хінолін-карбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, яка описана у прикладі Зог, застосовуючи піперидин замість М-метил піперазину, далі відновлюють розчин згідно з методом, що описаний у (Се) 50 прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Зазначену сполуку зв'язують із сполукою(М), як це описано у ще Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у прикладі 11м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 2607С.

ММе-"Н(ОМ5О): 0.86(, ЗН); 1.40(ве, 2Н); 1.48(зе, 4Н); 1.87(4, 2Н); 2.50(з, 4Н); 3.05(а, МН); 3.48(а, 1Н); 4.04(4, 2Н); 5.33(5, 2Н); 5.42(й, 1Н); 5.51(9, 1Н); 6.07(зе, 1Н); 7.75(І, 1Н); 7.85(ї, 1Н); 8.15(49, 1Н); 8.45(а, 1Н).

ММе-С"ЗОМ80): 8.47; 23.50; 25.82; 36.50; 42.50; 50.68; 54.47; 58.00; 61.42; 73.35; 99.55; 122.61; (Ф, 125.31; 127.58; 129.54; 129.55; 129.56; 129.57; 140.49; 144.95; 148.63; 152.41; 155.90; 159.23; 172.07. ка ІК(КВг): 1659; 1727; 3408.

Приклад 34: во 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|34"и: 6б,7|індолізіно|(1,2-рб)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон

Використовуючи анілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 30б і ЗОв, одержують етил 2-хлоро-4-хлорометил-3-хінолін-карбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, описаною у прикладі Зог, застосовуючи замість М-метилпіперазину морфолін, далі відновлюють розчин згідно з методом, що описаний у 65 прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Зазначену сполуку зв'язують з сполукою(М), як це описано у

Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у прикладі

11м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 26070.

ММе-"Н(ОМ5О): 0.86(Ь3Н); 1.87(д4, 2Н); 3.05(4, 1); 3.30(5, 4Н); 3.49(а, 1Н); 3.55(зе, 4Н); 4.10(4, 2Н); 5.35(5, 2Н); 5.4Ф(а, 1Н); 5.54(4, 1Н); 6.04(в, 1Н); 7.72(, 1Н); 7.85(Ї, 1Н); 8.16(4, 1Н); 8.47 (а, 1Н).

ММА-С1З(0М50): 8.42; 36.51; 42.57; 50.68; 53.51; 56.06; 61.42; 66.41; 73.34; 99.56; 122.64; 125.25; 127.56; 129.81; 139.55; 144.92; 148.62; 152.39; 155.89; 159.21; 172.05.

ІК(КВг): 1657; 1729; 3347.

Приклад 35: 5-етил-10-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіно|34": 70. б7|індолізіно|1,2-б)хінолін-3,15(4Н, 1З3Н)-діон

Використовуючи 4-фтороанілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 306 і ЗОв, одержують етил 2-хлоро-4-хлорометил-б-фторо-3-хінолін-карбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, описаною у прикладі ЗОг, застосовуючи М-метилпіперазин, далі відновлюють розчин згідно з методом, що описаний у прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Зазначену сполуку зв'язують із сполукою(М), як це описано у 75 Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у прикладі 11м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 27576.

ММе-"Н(ОМ5О): 0.87(, ЗН); 1.85(д4, 2Н); 2.15(з, ЗН); 2.31(т, 4Н); 2.50(т, 4Н); 3.07(4, 1Н); 3.48(4, 1Н); 4.04(т, 2Н); 5.31(в, 2Н); 5.40(й, 1Н); 5.53(4, 1Н); 6.05(в, 1Н); 7.38(5, 1Н); 7.77(т, 1Н); 8.19(т, 2Н).

ММе-С"ЗОМ80): 8.43; 36.51; 42.54; 45.89; 50.67; 52.92; 54.93; 55.92; 73.32; 99.56; 122.69; 130.43; 132.40; 139.69; 144.70; 145.84; 152.19; 155.90; 159.17; 172.05.

ІК(КВг):836; 1051; 1217; 1291; 1612; 1662; 1726.

Приклад 36: 5-етил-10-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|З 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон с

Використовуючи 4-фтороанілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 306 і ЗОв, одержують етил о 2-хлоро-4-хлорометил-б-фторо-3-хінолін-карбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, описаною у прикладі Збг, застосовуючи замість М-метилліперазину морфолін, далі відновлюють розчин згідно з методом, що описаний у прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Зазначену сполуку зв'язують з сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведенау -ж7 прикладі 11м. Одержують тверде тіло бежевого кольору з т. п. більше 25076. Фо

ММе-"Н(ОМ5О): 0.87(т, ЗН); 1.85(т, 2Н); 2.51(т, 4Н); 3.06(4, 1Н); 3.48(4, 1Н); 3.56(т, 4Н); 4.05(т, 2Н); 5.34(в, 2Н); 5.40(а, 1Н); 5.53(4, 1Н); 6.04(в, 1Н); 7.38(5, 1Н); 7.77(т, 1Н); 8.21(т, 2Н). со

МмМе-С"З(ОМ80): 8.40; 36.47; 42.52; 50.59; 53.40; 56.14; 61.44; 66.41; 73.29; 99.58; 109.05; 109.28; со 120.11; 120.37; 122.68; 128.53; 130.53; 132.43; 139.13; 144.62; 145.79; 152.07; 155.94; 159.14; 161.59; 172.04.

ІК(КВг):834; 860; 1061; 1118; 1215; 1286; 1516; 1609; 1658; 1734. і-й

Приклад 37: 5-етил-9-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіно|З 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон «

Використовуючи З-фторо-4-метиланілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 306 і ЗОв, одержують - 740 етип 2-хлоро-4-хлорометил-7-фторо-6-метил-З-хінолінкарбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, с описаною у прикладі ЗОг, застосовуючи М-метилпіперазин, далі відновлюють розчин згідно з методом, що з» описаний у прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Зазначену сполуку зв'язують з сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у прикладі 11м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 2607С. б» 15 ММА-"Н(СОСІз): 1.00(, ЗН); 2.00(4, 2Н); 2.35(5, ЗН); 2.50(5, ЗН); 2.61(т, 8Н); 3.33(4, 1); 3.39(4, 1н); 3.97(а9, 1н); 4.07(а, 1н); 5.17(а, 1н); 5.38(а, 1н); 5.52(а. 1Нн); 5.63(а, 1Н); 7.13(а9, 1Н); 7.28(в, 1Н); 7.99Х(4, 1Н). (95) ІККВг): 1652; 1747; 3430. бо Приклад З8: 5-етил-9-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-морфолінометил-1Н-оксепіної|3" 4": (се) 50 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон ще Використовуючи З-фторо-4-метиланілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 306 і ЗОв, одержують етил. 2-хлоро-4-хлорометил-7-фторо-6-метил-З-хінолінкарбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, описаною у прикладі ЗОг, застосовуючи замість М-метилпіперазину морфолін, далі відновлюють розчин згідно з методом, що описаний у прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Зазначену сполуку зв'язують із сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з

ГФ) процедурою, яка наведена у прикладі 11м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 26076. г ММе8-"Н(ОМ5О-СОСІ3): 1.00(, ЗН); 2.02(4, 2Н); 2.57(85, ЗН); 2.60(5, 4Н); 3.23(а4, 1Н); 3.45(4, 1Н); 3.75(в, АН); 4.11(8, 2Н); 5.44(в, 2Н); 5.47(а, 1Н); 5.65(4, 1Н); 7.62(в, 1Н); 7.73(а, 1Н); 8.24(4, 1Н). 60 ММА-С'З(СЕзСО20): 8.35; 13.93; 16.01; 22.24; 25.29; 38.18; 43.42; 54.19; 56.04; 56.74; 64.16; 65.09; 77.48; 108.29; 108.57; 128.07; 128.70; 129.90; 135.64; 138.03; 139.86; 141.10; 141.56; 147.78; 158.30; 161.87; 178.72.

ІК(КВг):117; 1609; 1654; 1750; 3437.

Приклад 39: 65 5-етил-9-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-піперидинометил-1Н-оксепіної|3" 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон

Використовуючи З3-фторо-4-метиланілін згідно з процедурами, що описані у прикладах Зба, 306 і ЗОв, одержують етил 2-хлоро-4-хлорометил-7-фторо-6-метил-З-хінолінкарбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, яка описана у прикладі Зб0г, застосовуючи замість М-метилпіперазину піперидин, далі відновлюють

Возчин згідно з методом, що описаний у прикладі Збд, у відповідному хінолін метанолі. Зазначену сполуку зв'язують із сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у прикладі 11м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 26070.

ММА-Н(СЕЗСО20): 1.09(5, ЗН); 1.70( 1); 2.03(т, 5Н); 2.25(8, 2Н); 2.70(8, ЗН); 3.54(а, ЗН); 3.88(а, 1Н); 4.01(зе, 2Н); 5.30(4, 2Н); 5.65(49, 1Н); 5.96(а, 1Н); 6.10(в, 2Н); 8.16(д9, 1Н); 8.35(5, 1Н); 8.61(в, 1Н).

ММА-С'З(СЕзСО20): 8.47; 16.07; 20.93; 22.18; 24.76; 38.28; 43.53; 54.30; 56.12; 58.33; 64.24; 77.56; 108.37; 111.30; 128.20; 129.02; 129.98; 135.60; 138.29; 139.90; 141.60; 142.26; 147.57; 158.28; 161.90; 167.63; 170.31; 178.82.

ІК(КВг):1605; 1657; 1728; 3399.

Приклад 40: 8-етил-2,3,8,9-тетрагідро-8-гідрокси-16-(4-метил-піперазинометил-10Н,12Н(1,4)діоксино(2,3-9)-оксепіно|3 4 "7 б,7індолізіно|1,2-5)хінолін-10,13(15Н)-діон

Використовуючи 3,4-етилендіоксианілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 306 і ЗОв, одержують етил 2-хлоро-4-хлорометил-6б,7-етилендіокси-3-хінолінкарбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, описаною у прикладі ЗОг, застосовуючи М-метилпіперазин, далі відновлюють розчин згідно з методом, що описаний у прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Останній зв'язують із сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап 17л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у прикладі 11м.

Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 2607С.

ММе-"Н(ОМ5О): 0.92(, ЗН); 1.89(д, 2Н); 2.16(5, ЗН); 2.50(т, 8Н); 3.12(4, 1Н); 3.50(4, 1Н); 3.95(5, 2Н); 4.47(з, 4Н); 5.19(4, 2Н); 5.43(4, 1Н); 5.56(а, 1Н); 7.35(5, 1Н); 7.54(5, 1Н); 7.76(в, 1Н). с

ММмМе-С'ЗОМ50): 8.45; 24.80; 36.51; 42.48; 45.90; 50.45; 52.98; 54.91; 56.10; 61.44; 64.43; 73.30; о 99.03; 109.46; 113.51; 121.95; 123.51; 127.76; 137.99; 145.00; 145.14; 145.27; 147.24; 150.53; 155.90; 159.18; 172.27; 177.00.

ІК(КВг): 1656; 1743; 3422.

Приклад 41: - 9-хлоро-5-етил-10-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-12-морфолінонометил-1Н-оксепіно|34": 6, 7|індолізіно Ге!

І1,2-б)хінолін-3,15(4Н, 1З3Н)-діон

Використовуючи 3-хлоро-4-фтороанілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 306 і ЗОв, одержують етил со 2,7-дихлоро-4-хлорометил-б-фторо-6-3-хінолінкарбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, що описана у с прикладі ЗОг, застосовуючи замість М-метилпіперазину морфолін, далі відновлюють розчин згідно з методом, що 32 описаний у прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Останній зв'язують із сполукою(М), як це описано у ісе)

Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у прикладі 11м. Одержують тверде тіло бежевого кольору з т. п. більше 25076.

ММе- Н(СЕЗСОО0): 1,090, ЗН); 2.30(т, 2Н); 3.50(4, 1); 3.90(4, 1); 3.98(а, 4Н); 4.36(в, 4Н); 5.38(4, « 2Н); 5.64(а, 1Нн); 5.96(а, 1Н); 6.23(4, 2Н); 8.57(4, 1Н); 8.6О(5, 1Н); 8.85(а, 1Н). З то ММА-СЗ(СЕЗСОО0): 8.10; 37.80; 43.11; 54.31; 55.78; 63.75; 65.11; 77.06; 128.28; 129.55; 130.33; с 136.26; 137.11; 138.40; 139.67; 139.85; 148.58; 157.54; 159.74; 161.31; 178.00. :з» ІК(КВт):848; 1042; 1230; 1609; 1658; 1750; 3310; 3387.

Приклад 42: Розщеплення 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|З 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1З3Н)-діону б 15 Суміш

В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметиліндолізіно|1,2-в)хінолін-9-(11Н)-он-7-іл)-пропіонової-кислоти(19,5г, (95) 52ММ) і І-(-)У-А-метилбензиламіну(12,12г, 100мММ) у чистому етанолі(ІІ) кип'ятять, фільтрують у гарячому стані бо та витримують протягом 68 годин. Осад фільтрують і промивають етанолом і ефіром, що веде до одержання 9,8г твердого тіла білого кольору. Аналіз за допомогою афінної хроматографії високого тиску у хіральній (се) 50 фазі(Хіральна АХВТ на колонці СПпігаї-АСР(СНготійеси, ЗіосКпоЇт, Зм'едеп) 100 х 4мм, 295 ацетонітрилового ще елюанту у 10мм фосфатного буферу при рН - 6,9, елюантні піки на 4,5 та 7,5 хвилині) показує два піки, охоплюючих відповідно 2495 та 7695 загальної поверхні обох піків. Тверде тіло відновлюють у 9395 етанолу(З5Омл) у стані флегми, далі витримують протягом 48 годин. Осад фільтрують, потім промивають етанолом та ефіром, щоб одержати 4,8г твердого тіла білого кольору, що забезпечує отримання двох піків, охоплюючих відповідно 995 і 9195 загальної поверхні обох піків, за допомогою хіральної АХВТ. Тверде тіло

ГФ) відновлюють у 5095 етанолу(48мл) у стані флегми, а далі витримують протягом 48 годин. Осад фільтрують, потім 7 промивають етанолом та ефіром, одержуючи 2,7г твердого тіла білого кольору, яке має два піки, охоплюючих відповідно 195 та 9995 загальної поверхні обох піків, за допомогою хіральної АХВТ. Одержану сіль обробляють, діастереоізомерично збагачують, відновлюють у дистилованій воді(2Омл) за допомогою оцтової кислоти(0,35мл, 60 6,4ММ) протягом 15 хвилин. Одержаний осад фільтрують, промивають водою, ацетоном і ефіром, потім висушують у вакуумі при 80"С, одержуючи 1,1г твердого тіла білого кольору. Останній відновлюють у чистому етанолі(5х5мл) через додавання концентрованої соляної кислоти(11,5 М, 11мММ), одержуючи розчин жовтого кольору, який перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 68 годин. Одержаний таким чином осад фільтрують і промивають водою, етанолом та ефіром, далі висушують у вакуумі при 807С, бо одержуючи 77Омг енантіомерично збагаченого 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіної|3" 4":

6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діону. Аналіз за допомогою хіральної АХВТ(колонка СпПігаІ-АСР, елютована за допомогою 2 - 595 градієнта ацетонітрилу у Т10мм фосфатного буферу, рН - 6,9, елюантні піки на 15 та 20 хвилинах) показує енантіомеричний надлишок, який дорівнює 9895. Вищеописану процедуру повторюють, замінюючи 1 -(-)У-А-метилбензиламін на 0-(-)-А-метилбензиламін. Таким чином одержують інший енантіомер 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 1З3Н)-діону.

Фармацевтичне дослідження продуктів згідно з цим винаходом 1. Тест на активність релаксаційної активності ДНК, індукованої топоізомеразою 1.

Усі реакції виконують у реакційному буфері(2Омкг), який містить 5ХОмм трис-НС|(рнН - 7,5), 5О0мм КСІ, О,5мм дитіотритолу, лО0мм МаосСіІ», О,їмм етилдіамін тетраоцтової кислоти(ЕДТК), ЗОмкл/мл бичачої альбумінової « 40 бироватки та ЗООнг охолодженого рОСт19(Рпагтасіа Віоїесп, Огзау, Ргапсе) з або без сполук з метою ша) с дослідження визначених концентрацій. Усі сполуки, які підлягають дослідженню, по-перше розчиняють у 5Омм . диметилсульфоксиду(ДМСО), причому інші розчинення виконують дистильованою водою. Кінцева концентрація а у ДМСО не перевершує 190(у об'ємному співвідношенні). Реакцію починають через додавання 1 одиниці топоізомерази 1, очищеної ДНК телячого тимуса(Сірсо-ВКІ,, Раїзієу, Опіеа Кіпддот) і здійснюють її протягом 15 45 хвилин при З/7С. Реакції припиняють через додавання Змкл суміші, що містить 195 сульфату

Ге» додецилсірчанокислого натрію, 2о0мл ЕДТК та 5О0Омкг/мл протеїнази К(Воейгіпдег Мапппеїт, Меїап, Егапсе).

Після додаткового періоду інкубування(З30 хвилин) при 37"С до зразків додають 2мкл заряджаючого буферу, що о містить МагНРО»Х, 0,395 бромфенолової сині та 1695 Фіколу. Зазначені зразки піддають електрофорезу на гелі

Го! агарози(при напрузі від 1,2 до 1В/см) протягом 20 годин у буфері, що містить Збмм Трис-НС|(рнН - 7,8), ЗОмм 5о МаНРО);, їмм ЕДТК ї 2мкг/мл хлорохіну. Гель підфарбовують за допомогою 2мкг/мл бромистого етідію, ік фотографують при ультрафіолетовому випромінюванні з довжиною хвилі З312нм за допомогою фотографічного як приладу та вимірюють інтенсивність флуоресценції, використовуючи камеру бБіоРгоїй(Міїрег І оигтаї, Гуоп,

Егапсе) з метою визначення процента релаксованої ДНК. Кожен експеримент виконують тричі при однакових умовах. 55 У кожному експерименті плазміду охолодженої ДНК інкубують одну або з топоізомеразою 1. Реакцію закінчують у інтервалі часу, що дорівнює 15 хвилинам, для кожної сполуки, яку досліджують або використовують

Ф) як контрольну, плазміду охолодженої ДНК інкубують у присутності 500мкМ сполуки, що досліджують, з або без ка ферменту та зазначеної сполуки при концентраціях, що дорівнюють 1ОмкМ, 10ОмкМ, 200мкМ, 500мкМ. Як це показано у Таблиці І, зразки, що наведені у Прикладах 2, 3, 4, 9, 10 ї 11, інгібують релаксаційну активність, во обумовлену топоізомеразою 1, у залежності від дози. ни вв Прилад |Концентеця ям/ | 100 | 200 | БОО

Приклад'о 969 454 26287 2. Дослідження клітинної проліферації 70 У цьому дослідженні використовують вісім клітинних ліній пухлини: І1210(лімфоцитарний лейкоз миші),

НСТІ5 ї І! ОМОклітинні лінії аденокарциноми товстої кишки людини), А549(карцинома легень людини), А172, 0373, И87(гліобластома людини). Усі зазначені лінії одержують із Американської колекції типових культур(АКТК), КоскКмійе, Ма. Культури клітин /1210 у суспензії культивують у середовищі Іглу(Еадіеє), модифікованого Далбеко(Оцрессо) (ОМЕМ) (Віожмпіакег, Мегміегв, Веїдійт) з додатком 1095 фетальної телячої /5 сироватки, яка інактивована за допомогою нагрівання, 2мм глутаміну, 50 одиниць/мл пеніциліну та 5Омкл/мл стрептоміцину. Клітини НТ29 культивують у моношарових культурах у середовищі 5аМсСоу(сбірсо, Раївіау,

Опікеа Кіпддот) з додатком 1095 фетальної телячої сироватки, яка інактивована за допомогою нагрівання, далі додають 2мм глутаміну та 5Омкг гентаміцину. Інші клітини культивують у потрібному середовищі модифікованого

Єрлу(Еапе) (ЕМЕМ: Сірсо, Раїзіау, Опійей Кіпддот) з додатком 595 фетальної телячої сироватки, яка інактивована за допомогою нагрівання, 2мм глутаміну, 50 одиниць/мл пеніциліну та 5Омкл/мл стрептоміцину. Усі зазначені клітинні лінії культивують при 37"С у зволоженій атмосфері, що містить 9595 повітря та 595 СО».

Інгібування зазначених клітинних ліній пухлини визначають за допомогою тесту МТТ, при якому 1500 клітин 1210 у середовищі культури(згідно з потребами клітинної культури) висівають у комірку мікрокюветної зони(рівень тканинної культури: 96 комірок, плоске дно) за 24 години перед обробленням сполуками, що сч досліджують. Для зазначених досліджень, які стосуються впливу доз, клітини інкубують з кожною із досліджуваних сполук або їх відповідного розчинника(контрольного) протягом 48 годин у пулі з кінцевою о) концентрацією, що дорівнює 1,10719 - 1,107 М. Усі сполуки розчиняють безпосередньо перед використанням у диметилсульфоксиді( ДМСО) при концентрації 5ОММ. Інші розведення речовин, які діють як медикаменти, виконують у культуральному середовищі. Кінцева концентрація ДМСО ніколи не перевершує 0,290(у об'ємному -( ее

Зо співвідношенні). Розчини речовин, які діють як медикаменти та використовуються як контрольні, замінюють розчинником, який послідовно розводять таким самим способом, що і сполуки, які досліджують. іа

Після інкубаційного періоду до кожної комірки додають маркіруючий реактив со

М(3-(4,5-диметилтіазол-2-ілІ|-2,5-дифенілтетразолій; триазолова синь, Сигма М 565, Зідта, 51. І оціз МО) при кінцевій концентрації, що дорівнює 0О,Змг/мл у кожній комірці. Клітини інкубують протягом 4 годин у зволоженій Ше

Зз5 атмосфері. Цей етап дозволяє мітохондріальній дизогідрогеназі живих клітин перетворюватись у жовту Ге) тетразолієву сіль МТТ у пурпурових кристалах формазану. Надосадову рідину видаляють, сформовані формазанові кристали розчиняють за допомогою ДМСО. Визначають кількість одержаного пофарбованого розчину за допомогою поглинення при довжині хвилі 57О0нм, використовуючи скануючий багатокюветний спектрофотометр, у якому використовується свіп-сигнал. Дані, які стосуються проліферації, виражають у « процентах живих клітин в оброблених комірках відносно живих клітин у контрольних комірках. Кожна точка у) с становить собою середню величину, визначену по даним трьох експериментів, причому у кожному експерименті . виконують шість вимірювань. и? Для інших клітинних ліній НСТ15, ГОМО, А5Б49, А172, 0373, 087) від 1000 до 2000 клітин висівають у комірку мікрокюветних бляшок за 24 години перед лікуванням. їх інкубують з кожною із досліджуваних сполук або їх

Відповідних розчинників(для контролю) протягом 72 годин при кінцевому концентраційному пулі, що дорівнює

Ф 1,109 - 1107 М. сю Результати виражають у процентах проліферації, які обчислюються шляхом поділення значення оптичної густини(ОГ) клітин, оброблених речовинами, які діють як медикаменти, на величину ОГ для контрольних (ее) клітин(клітин, які оброблені ДМСО). Як це показано у Таблиці ІІ, сполуки, що досліджуються, інгібують со 50 проліферацію клітин у залежності від дози. а пн з Притеде|ля| 1000 ощентаця мі! о ПИ ЕС НИ ПНЯ ПОН ПОЛЯ НАННЯ ПАНА НАННЯ 1 пом 10 ло лосо тоооо тооооо т 00000 снотівІвеоо вабо ввоо лабо вог 900 1300. во 1111 6омо ово ве влоо 31002300 10.00! 1200 7 дві звадолттою тво зво зво 1000 1100.

Сн |вооо лото свою зтоо стос ооо 700 1111 1а73|8900 евоо 4000 24001700 1300! 800 ов, зовооіввов 4200 230оивос во 600 б5

НСТІ15 91.00 ) 92.00 | 86.00 78.00 54.00|20.00| 7.00

77 Теомої вого твоо | твсо|реоозвоо 2 09| во вію |моо тво тов во овоо 2200 1200 то зо вооо воо втооіаоо 3100 1000. 7 озтз ввоо ввоо вою 3003000 1600 200. вт евоо пото звоо тмооитос воо 200. 111онетвіеяоо веоо 590 з5О0 1500 800 300 7 охо таоо ввоо з40о зіоомос 400 200. о кв |в1іоо вас восо зло 2300 Боо 300

Смт? вто вооо 4400 звоолеоо зо 100.

С овиз|вооо вес засо вос во 300 100 1111 ре Мовою тою ляоо|тоо 400 200) во і 7 нетівИнтов вто позоо 3004200 1700 900 7 омо піоо тво то вооогреоо 1800 400. ввів |тоо тво тов во зво 2200 700 мітоз ооо 100 воооізеоо 1500 300. виз |ввоо ловою втоо зо 20001000 200 вт (ввоо тес всю то оо Боо 200

С етв|лоо взоо авоо 25001200 900 900 7 омо ввоо л20о 2900 1оовос 300 300. кві |вооо масо гос овоо 400 300 200 см 5 1111 Аа 950 в3оо 4700 39001200 300) 200 | о 7 озиз восо зооо Бор воо 200 100 200. 7111 в7 злою 2100 1200600 100) 100) тоо 1. Тест на розвиток іп мімо --

Сполуки згідно з цим винаходом досліджують іп мімо, використовуючи лінії клітин І 1210 лімфобластичного б лейкозу миші. Клітини пухлини зберігають за допомогою серії внутрішньоперитональних ін'єкцій мишам(ОвА/2

І агаседи, І уоп, Егапсе). У експериментальному дослідженні внутрішньоперитонально вводять 10 5 клітин/0О,2мл со у самку миші В60О2Е1. Лікування починають через 1 день після інокуляції лейкозу і продовжують протягом від 4 со до 8 діб. Ін'єкції досліджуваних сполук здійснюють внутрішньовенно або внутрішньоперитонально при різних концентраціях, а об'єм ін'єкції регулюють, виходячи з рахунку 0,1мл/10г ваги тіла. Миші, яких не піддають ікс, лікуванню, умирають між 9 і 14 добами після ін'єкції у клітини 11210 лімфобластичного лейкозу, а миші, яких піддають лікуванню, залишаються живими тривалий час до 60 діб.

Експеримент проводять Кк! 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|З 4": « 6,7індолізіно|1,2-б)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діоном. Ця сполука на 5095 збільшує тривалість життя миші при концентрації від 0,32 до 2,5мг/кг при введенні внутрішньоперитонально протягом 4 діб і при концентрації від но) с 0,32 до 5мг/кг при введенні внутрішньовенно протягом 8 діб.

Claims

;» Формула винаходу ме) 1. Аналоги камптотецину формул (І) і (ІІ) о «В. (), (Фе) Е с ше о М - ш-ї 2 х

В й 18 7 о Но о о Е, 19

60 б5

В 4 5 що й: їй М Ів шт 2 М х у 12 в Во 19 Вот о у рацемічній формі, енантіомерній або будь-якій комбінації зазначених форм, де Ку являє собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, нижчий галоалкіл і нижчий алкіл нижчого алкокси або нижчий алкіл нижчого алкілтіо; Ко, Кз, КА являють собою незалежно один від одного Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, ціано, нижчий ціаноалкіл, нітро, нижчий нітроалкіл, амідо, нижчий амідоалкіл, гідразино, нижчий гідразиноалкіл, азидо, нижчий азидоалкіл, (СНо)пічКеК;, (СНо)йОКе, (СНо)пЗКа, (СНо)тСО»Вв, (СНо)дяМКсС(Ок,, (СНо)дяс(ОкК,, (СНодтпОС(в;», О(СНо)чкКеК; ОС(О)МКеК;, ОС(ОХСНо)СО»К; або (СнозІМ-Х)І, ОС(О)|М-ХІ, (Сн ОС(ОМУ-Х), арил або нижчий арилалкіл, заміщений або незаміщений, у якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкіл нижчого алкокси, або К» і Кз разом формують ланцюг, що міститьвідЗдо4 су зв'язків, де елементи ланцюга вибирають серед групи, що містить СН, СН», О, 5, М або МК»; Кб являє собою Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого алкокси, о нижчий алкіл нижчого алкілтіо, циклоалкіл, ціаноалкіл нижчого циклоалкілу, ціансалкіл, нижчий сульфонілалкіл нижчого алкілу, нижчий гідроксіалкіл, нітро, (Сно)тсе(о вв, (СнНо)тчКесС(оОк в, (СнНо)птМКев», (Сно)тМ(СНЗуСНо)МА еВ, (СНо)тОС(О)вв, (СНо)пОС(О)МАєАт, /(СНо)пе(О)дВчі, 0 (СНодеР(О)В 23, се

30. «СНа)»Р(З)К2К.уз або (СНО)ІМАХІ, ОС(О)|МУ-ХІ, (СН тОС(ОМ-ХІ, арил або нижчий арилалкіл, заміщений або незаміщений, у якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, іа нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкіл нижчого алкокси; с Кв та Ку являють собою незалежно один від одного Н, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкіл нижчого аміноалкілу, нижчий аміноалкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкіл і. нижчого алкокси, нижчий галоалкіл, або арил або нижчий арилалкіл, заміщений або незаміщений, у якому Ге) замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкіл нижчого алкокси; Ка являє собою Н, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий алкіл. нижчого « алкіламіну, нижчий аміноалкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого алкокси, нижчий галоалкіл, або арил або нижчий арилалкіл, заміщений або незаміщений, у якому -- с замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл, й нижчий алкокси або нижчий алкіл нижчого алкокси; и"? Ко являє собою Н, нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, арил, або заміщений арил однією або більше групами, що вибрані серед нижчого алкілрадикалу, гало, нітроаміно, нижчого алкіламіно, нижчого галоалкілу, нижчого гідроксіалкілу, нижчого алкокси або нижчого алкілу нижчого алкокси; Ге») Ко являє собою Н, нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, нижчий алкокси, арил або арил, заміщений однією або більше групами, що вибрані серед нижчого алкіл-радикалу, нижчого галоалкілу, нижчого гідроксіалкілу, або о нижчого алкілу нижчого алкокси; Ге | К.і1 являє собою нижчий алкіл, арил, (СНо)тО Ка, (СНо)тЗ Ка, (СНа)2МА 14Кч5 або (СНо)тіІМаеХІ; Кі» та Кіз незалежно один від одного являють собою нижчий алкіл, арил, нижчий алкокси, арилокси або (се) пуд: аміно; - Ка та К/5 незалежно один від одного являють собою Н, нижчий алкіл або арил; К:ів являє собою Н або ОК»; Кі7 являє собою ОК.в або МКК»; Кв та К/о являють собою незалежно один від одного Н, гало, нижчий алкіл, нижчий алкокси або гідрокси; Е»об являє собою Н або гало; о К»ї являє собою Н, нижчий алкіл, СНО або С(ІОХСНоО)птСН»; ко т являє собою ціле число від 0 до 6; п дорівнює 1 або 2; і во 4 дорівнює цілому числу від 0 до 2; і МАХ) являє собою гетероциклічну групу, що має від 4 до 7 зв'язків, причому Х являє собою необхідний ланцюг для завершення зазначеної гетероциклічної групи та є вибраним із групи, що містить О, 5, СН», СН, М, МКо, СОК»; або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ку являє собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл нижчого алкокси або нижчий 65 алкіл нижчого алкілтіо; Ко являє собою Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого алкокси,

нижчий алкіл нижчого алкілтіою, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, ціано, ціаноалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нітро, (СнНо)дтС(О в в, (СНо)пчКС(О г в, (СНо)пічКев», (СнодтіСНнЗХсСНо МК», (СНУтТОС(О В в, (СНО)ТОС(О)МА КУ або (СНО) (МАХ), або ОС(ОХМУ-ХІ, (СНо)тОС(О)|МУ-Х), арил або арил нижчий алкіл, заміщений або незаміщений; Кі» та К/з незалежно один від одного являють собою нижчий алкіл; Кв являє собою ОК»; Кв, Кліо, Коо являють собою Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.

З. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що 70 Ку являє собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий галоалкіл або нижчий алкіл нижчого алкокси; Ко, Кз та Ку; незалежно один від одного являють собою Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нітро, амідо, нижчий амідоалкіл, гідразино, нижчий гідразиноалкіл, азидо, нижчий азидоалкіл, (СНо)лічКемК», (СнНо)тОКе, (СНо)пЗКе, (СНо)тС(Ок», ОС(О)МКеК;, (СНо)ІМ-ХІ або (СНо)тОС(О)|М-ХІ, заміщений або незаміщений, або ОС(О)МАХ), або Ко і Кз разом формують ланцюг із З або 4 зв'язків, у яких зазначені /5 елементи ланцюга вибирають із групи, яка містить СН, СН», О, 5, М або МК»; Кб являє собою Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого алкокси, нижчий алкіл нижчого алкілтіо, нижчий гідроксіалкіл, нітро, (СНо)д»тС(ОКав, (СНо)пчКС(Ов», (СНо)пМКаев», (сном сСНнзЗХсСНно МКК», (СНОТОС(О м в, (СНо)тОС(ОМКов; або (СНоО)ІМ-Х), або ОС(О)|М-Х), заміщений або незаміщений, або (СНО)ТОС(О|МУХІ; Кв та К7 являють собою незалежно один від одного Н, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий аміноалкіл нижчого алкілу, нижчий амінсалкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкіл нижчого алкокси, арил, нижчий арилалкіл або нижчий галоалкіл; Ка являє собою Н, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкіламіно, нижчий аміноалкіл. нижчого алкілу, нижчий аміноалкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкокси, нижчий сч ов алкіл нижчого алкокси, нижчий галоалкіл, арил або нижчий арилалкіл; Ко являє собою Н, нижчий алкіл, або нижчий галоалкіл; (8) Ко являє собою Н, нижчий алкіл, нижчий галоалкіл або нижчий алкокси; К/4 являє собою нижчий алкіл; і Ка та К/5 являють собою незалежно один від одного Н або нижчий алкіл; «- зо або її фармацевтично прийнятна сіль.

4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що Кі являє собою етилову групу, або її фармацевтично прийнятна Ме сіль. со

5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що вона має формулу (І) або являє собою її фармацевтично прийнятну сіль. ме)

6. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що вона має формулу (ІІ) або являє собою її фармацевтично «о прийнятну сіль.

7. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Е» та Ку незалежно один від одного являють собою Н, нижчий алкіл, гало, нижчий галоалкіл або (СНо)пОК»в, або К» і Кз разом формують метилендіокси або етилендіокси; і « Кі та К5 незалежно один від одного являють собою Н, нижчий алкіл, (СН о)пічКаК; або (СНо)ІМеХІ пк») с заміщений або незаміщений нижчим алкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль. . 8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що Ку являє собою Н або (СНо)пМКеК»;, де Ко Кк; незалежно один и? від одного являють собою Н або нижчий алкіл, а К 5 являє собою Н, нижчий алкіл або (СН 2) (МАХ), заміщений або незаміщений; і (МАХ) являє собою піперазинілову або морфолінілову групу, а зазначений замісник являє собою нижчий алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. Ге» 9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що Ко являє собою Н або гало, а Кз являє собою Н, нижчий алкіл, гало або ОКб, де Ко являє собою Н, нижчий алкіл або нижчий арилалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. і 10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що Ко являє собою Н, фтор або хлор; а Кз являє собою Н, хлор, Го! фтор, метил або метокси; або її фармацевтично прийнятна сіль.

11. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що К» і Ко разом формують метилендіокси або етилендіокси; або ік її фбармацевтично прийнятна сіль. як 12. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що зазначену сполуку вибирають зі сполук, що відповідають наступним формулам: 5-етил-4,5-дигідро-5-гідроксі-ТН-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-в)хінолін-3,15(4Н 1ЗН)діон, 5,12-діетил-4,5-дигідро-5-гідроксі-1Н-оксепіно|34"6,7|індолізино|1,2-ЩЇхінолін-3,15(4Н,13Н)діон, 8-етил-2,3,8,9-тетрагідро-8-гідрокси-40Н,12Н-1П1,4діоксино|2,3-9|оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-Щ)хінол Ф) ін-10,13(15Н)діон, ка 10-бензилоксі-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3'4"6,7|індолізиної|1,2-БІхінолін-3,15(4Н,13Н)діон, 5-етил-4,5-дигідро-5,10-дигідроксі-1Н-оксепіно|34"6,7|індолізино|1,2-ЩІхінолін-3,15(4Н,13Н)діон, во 11--(диметиламіно)метил-5-етил-4,5-дигідро-5,10-дигідроксі-1Н-оксепіно|3' 46, 7|індолізиної|1,2-б)хінолін-3 15(4Н1З3Н)діон, 5-етил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метоксі-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н1З3Н )діон, 9-хлор-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-БЇхінолін-3,15(4Н,13Н)діон, 65 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дигідро-5-гідроксі-ЯН-оксепіно13",4":6,7|індолізино|1,2-в)хінолін-3,15(4Н 1ЗН)діон, 7-етил-7 8-дигідро-7-гідрокси-9Н,11 Н-(1,3|діоксоло|4,5-д|)оксепіно|34":6,7|індолізиної|1,2-в)хінолін-9,12(

14Н)діон, 9-хлор-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метоксі-1Н-оксепіно|3'4":6,7|індолізиної|1,2-б)хінолін-3,15(4Н,1З3Н)діон, 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метоксі-1Н-оксепіно|3' 46, 7|індолізиної|1,2-б)хінолін-3,15(4Н,1З3Н)діон, 9,11-дихлор-5-етил-4,5-дигідро-5-гідроксі-АН-оксепіно|34"6,7|індолізино|1,2-ЩІхінолін-3,15(4Н,13Н)діон, 5-етил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-ЩЇхінолін-3,15(4Н,13Н)діон, 5-етил-10-фтор-4,5-дигідро-5-гідроксі-ЯН-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-в)хінолін-3,15(4Н 1ЗН)діон, 10-хлор-5-етил-4,5-дигідро-5-гідроксі-їН-оксепіно|3'4":6,7|індолізино|1,2-в)хінолін-3,15(4Н 1ЗН)діон, 10-хлор-5-етил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідроксі-їН-оксепіно|3'4":6,7|індолізино|1,2-в)хінолін-3,15(4Н 1ЗН)діон, 70 5,12-діетил-4,5-дигідро-5,10-дигідрокси-11-морфолінометил-1Н-оксепіно|3,4":6,7|індолізино|1,2-в)хінолін-3 15(4Н 1ЗН)діон, 5,12-діетил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метоксі-1Н-оксепіно|3' 46, 7|індолізиної|1,2-б)хінолін-3,15(4 Н/зЗН)Ідіон, 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-метил-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-БЇхінолін-3,15(4Н,13Н)діон, 9-хлор-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізи но|1,2-в)хінолін-3,15(4Н 1ЗН)діон, 9-хлор-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-8|хХ інолін-3,15(4Н,13Н)діон, 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-БІхінолін-3

20. 1(4Н1ЗН)діон, 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-піперидинометил-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-в)хінолін-3,15(4Н,13 Нідіон, 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|3' 46, 7|індолізиної|1,2-в)хінолін-3,15(4Н 1З3Н )діон, сч 5-етил-10-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-5Їх інолін-3,15(4Н,13Н)діон, (8) 5-етил-10-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|3' 46, 7|індолізиної|1,2-Б)хінолін-3,1 5(4Н 1ЗНдіон, 5-етил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіно|3'4":6,7|індолізино «- зо І1,2-б)хінолін-3,15(4Н,1З3Н)діон, 5-етил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|3'4":6,7|індолізино|1,2-Б)хін Ме олін-3,15(4Н,13Н)діон, со 5-етил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-піперидинометил)-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-БЇх інолін-3,15(4Н,13Н)діон, і) 8-етил-2,3,8,9-тетрагідро-8-гідрокси-16-(4-метилпіперазинометил)-10Н,12Н-(1,4)діоксино(2,3-д)оксепіно|3 4 «о "6,7|індолізиної|1,2-б)хінолін-10,13(15Н)діон, 9-хлор-5-етил-10-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|3' 46, 7індолізиної|1,2-Б)хіно лін-3,15(4Н 1ЗН)діон; або її фармацевтично прийнятна сіль. «

13. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що вона має наступну формулу: пе) с 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дигідро-5-гідроксі-ЯН-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-в)хінолін-3,15(4Н 1ЗН)діон; . або її фармацевтично прийнятна сіль. и? 14. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що К» і Кз являють собою незалежно один від одного Н, нижчий алкіл, гало, нижчий галоалкіл, або (СНо)пОкКе, або К» і Кз разом формують метилендіокси або етилендіокси; Кл і К5 являють собою незалежно один від одного Н, і нижчий алкіл, (СН 5) МКК», або (СНО)ІМ-Х), незаміщений б або заміщений нижчим алкілом; Коо являє собою Н, а К 17 являє собою ОК, де Ке являє собою Н або нижчий алкіл, або МКеК»;, де Кб; і К7 незалежно один від одного являють собою Н, нижчий алкіл, арил, або нижчий о арилалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. Го! 15. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що Ку; являє собою Н або (СН 2)21 МКК», де Кб і К7 являють собою незалежно один від одного Н або нижчий алкіл; Ко являє собою Н, нижчий алкіл, або (СН 2)0ІМАХ)|І, ік незаміщений або заміщений нижчим алкілом, а (МАХ) є піперазинілом або морфолінілом і К47 являє собою ОК, ке де Ко являє собою Н або нижчий алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.

16. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що Ко являє собою Н або гало; Кз являє собою Н, нижчий алкіл, гало або ОКб, де Ке являє собою Н, нижчий алкіл або нижчий арилалкіл ; або її фармацевтично прийнятна сіль.

17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що Ко являє собою Н, хлор або фтор; Кз являє собою Н, фтор, хлор, метил або метокси; або її фармацевтично прийнятна сіль. Ф) 18. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що К» і Кз разом формують діоксиметилен або діоксіетилен; або ка її фбармацевтично прийнятна сіль.

19. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що зазначену сполуку вибирають зі сполук, що відповідають бо наступним формулам: трет-бутил 8-етил- 8-гідрокси- 7-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізино|1,2-БІхінолін-7-іл)пропіонат, етил й-етил- 8-гідрокси- 7-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізиної|1,2-Б)хінолін-7-іл)пропіонат, я-етил- 8-гідрокси- 7-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізиної|1,2-Б)хінолін-7-іл)упропіонова кислота, метил 8-етил- 8-гідрокси- 7-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізиної|1,2-БІхінолін-7-іл)пропіонат, бо етил В-етил-со: -дифтор- 8-гідрокси- 7 -(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізиної|1,2-Б)хінолін-7іл)пропіонат,

етил й-етил- 8-гідрокси- 7-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізино|1,2-БІхінолін-7-іл)пропіонат, трет-бутил- 8-етил- 8-гідрокси- 7 -"8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізино|1,2-Б)хінолін-7-іл)іпропіонат, в-етил- 7-(12-етил-8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізиної|1,2-рІхінолін-7-іл)- 8-гідроксипропіонова кислота, 507 -(12-бензилокси-8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізино|1,2-Б)хінолін-7-іл)- й -етил- й -гідроксипропіонова кислота (Е); або її фармацевтично прийнятна сіль.

20. Спосіб одержання сполук формул (І) і (ІІ) за будь-яким з пп. 1-19, в якому 2 -гідроксилактон камптотецину загальної формули

4 Е. ! Е о ГО М ня а М м п (о; Ех ; но - З

ВЕ. де Ку, К», Кз, Ку, Кб і К2о мають вищенаведені значення, відновлюють для одержання " -гідроксилактолу загальної формули А сч "А 4 5 (о) Е ох С М ре «- М а х й ме) (о; се) Ко : со НОТ о в (Се) Е, де Ку, К»о, Кз, Ку, Ко та Коо мають вищенаведені значення; вуглець-вуглецевий зв'язок, що зв'язує сусідній карбінол сполуки А, яка утворена таким чином, розривають « за допомогою окислювача з одержанням сполуки формули В 4 - "В т с ;» хо о М 15 - осно Ф з М ще (95) со Ко о се) КЕ,

-. де Ку, К»о, Кз, Ку, Ко та Коо мають вищенаведені значення; далі її обробляють за допомогою функціонального алкілуючого агента та розривають формільну функціональну групу сполуки формули В з одержанням й -гідроксіефіру загальної формули С Ф) іме) 60 б5

, с 4 5 КЕ й - (0) М он щ-- 2 хто 18 В но во І: 19 де Кі, Ко, Кз, Ку, Кв, Кв, Кліо та Кого мають вищенаведені значення, К47 являє собою ОК», де Кб являє собою нижчий алкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкіл нижчого алкокси або арил, або нижчий арилалкіл; циклізують зазначену сполуку загальної формули С, з одержанням й -гідроксилактонічної сполуки загальної формули Ю Мв) 4 5 Е -х с м-- - с

2 х й (8) (о; 18 Ех но о - Зо ЕК. 19 (22) де Ку, К», Кз, Ку, К5, Кв, Ко та Кого мають вищенаведені значення, ее) розмикають лактон загальної формули 0, з одержанням сполуки формули Е р /"Е 4 5 |се) со (Ф) М КЕ ІЙ 16 « 40078 х /й о що с 18 :» Во НО В 17 19 КЕ, іа де Ку, Ко, Кз, Ка, Кв, Киів, Ко та Коо мають вищенаведені значення; К/в являє собою ОК 21, де Кої являє оо собою Н або нижчий алкіл; К.і7 являє собою ОК; або МНЕ» і Ке являє собою Н, нижчий алкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкіл нижчого алкокси або арил, або нижчий арилалкіл. со 21. Спосіб одержання сполук формул (І) і (І) за будь-яким з пп. 1-19, в якому проводять взаємодію «со 050 сполуки загальної формули М н "М - М (о)

о сте КЕ о но Ка 60 ВК о 18 де Кі, Кв та К/о мають вищенаведені значення, а Код являє собою атом водню або галогену з 2-гало-3-хінолінметанолом загальної формули М б5

М 4 5 Е - - Он рий з М х де Ко», Кз, Кі, Ко мають вищенаведені значення, а Х являє собою атом галогену, з одержанням сполуки 70 формули О ще) 4 5 (0) о Ши М т | Іво шт пе, я Мо сх Ів воно М де Кч, Ко, Кз, Ка, Кв, Кв, Ко, Ко та Х мають вищенаведені значення; потім циклізують сполуку загальної формули О з одержанням сполуки формули 0, як це наведено вище.

22. Проміжні сполуки формули І, 1 ри Ка сч р о. в о КЕ 23 «- (8) 1 Ф де Ку являє собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл нижчого (ее) алкокси, або нижчий алкіл нижчого алкілтіо; Кого являє собою Н або гало, К 2» являє собою Н, Е, СІ або нижчий с алкокси; і Коз являє собою первинну гідрокси захисну групу.

23. Проміжні сполуки формули М (Се) н "М М (8) « ю | з ий с Е. а І) » Кк " но 19 0 ЕК а (о) 18 (95) де Кі являє собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл нижчого бо алкокси, або нижчий алкіл нижчого алкілтіо; Кв та К:ло незалежно один від одного являють собою Н, гало, нижчий алкіл, нижчий алкокси або гідрокси; се) Ї К2о являє собою Н або гало. з 24. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що Ку являє собою етил, а Кв, Кліо та Кого являють собою Н.

25. Сполуки формул (І) і (І), що діють як медикаменти, як вони визначені у пп. 1-19, а також їх адитивні солі разом з фармацевтично прийнятними мінеральними та органічними кислотами зазначених сполук формул ря (Ві.

26. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт принаймні одну зі сполук формул (1) і ГФ) (І) за пп. 1-19. 7 27. Сполуки формул (І) і (ІІ) за п. 25, які призначені для інгібування топоізомерази.

28. Сполуки формул (І) і (Ії) за п. 25, які діють як протипухлинні медикаменти. во 29. Сполуки формул (І) і (Ії) за п. 25, які діють як противірусні медикаменти.

30. Сполуки формул (І) і (ІІ) за п. 25, які діють як протипаразитарні медикаменти. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 2, 15.02.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 65 У р