UA63891C2 - Camptothecine analogues, method for preparing thereof, intermediate compounds and a pharmaceutical composition containing said camptothecine analogues - Google Patents
Camptothecine analogues, method for preparing thereof, intermediate compounds and a pharmaceutical composition containing said camptothecine analogues Download PDFInfo
- Publication number
- UA63891C2 UA63891C2 UA98010316A UA98010316A UA63891C2 UA 63891 C2 UA63891 C2 UA 63891C2 UA 98010316 A UA98010316 A UA 98010316A UA 98010316 A UA98010316 A UA 98010316A UA 63891 C2 UA63891 C2 UA 63891C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- lower alkyl
- ethyl
- hydroxy
- oxepino
- indolizino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 207
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 94
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- -1 hydroxy lactone Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims abstract description 23
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 185
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 32
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 claims description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005335 azido alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-2-methyl-4-methylsulfonylbenzoyl]-2-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound CC1=C(C(=O)C=2C(N(C)NC=2)=O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001091551 Clio Species 0.000 claims description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 claims 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 1
- RONWGALEIBILOG-VMJVVOMYSA-N quinine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 RONWGALEIBILOG-VMJVVOMYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 68
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HREHOXSRYOZKNT-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CO)=CC=C21 HREHOXSRYOZKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- MGRHBBRSAFPBIN-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1F MGRHBBRSAFPBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- NRFJZTXWLKPZAV-UHFFFAOYSA-N N-(2-oxo-3-thiolanyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCSC1=O NRFJZTXWLKPZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1Cl XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- GDTRAYDPXKZJGD-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryl hypochlorite Chemical compound ClOP(Cl)(Cl)=O GDTRAYDPXKZJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJDRPJVBIARJSE-UHFFFAOYSA-N (7-iodo-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-yl)methanol Chemical compound O1CCOC2=C1C=C1C=C(CO)C(I)=NC1=C2 NJDRPJVBIARJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APOXZADPSQEMRT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-fluoro-5-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC(OC)=C(F)C=C1N APOXZADPSQEMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKEFUXJDYQAQTF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-chloro-4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)CCl)C=C1Cl GKEFUXJDYQAQTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDKQWXCBSNMYBN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=O)C(Cl)=NC2=C1 SDKQWXCBSNMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJWAPDSCYTZUJU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1F LJWAPDSCYTZUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTKXLGPHEBJJTA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxy-3-(phenylmethoxymethyl)pyridine Chemical compound C=1C=NC(OC)=C(COCC=2C=CC=CC=2)C=1C1(CC)OCCO1 HTKXLGPHEBJJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008061 acetanilides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)Br ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJXBWHCJVDOBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4-(chloromethyl)-7-fluoro-6-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC2=C(CCl)C(C(=O)OCC)=C(Cl)N=C21 YNJXBWHCJVDOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLKVUBEINKESQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4-(chloromethyl)quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=C(CCl)C(C(=O)OCC)=C(Cl)N=C21 QFLKVUBEINKESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDZRGYUIVNLMIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloroquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 RDZRGYUIVNLMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- YTHSKEJIHSSTBD-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-ethyl-7-fluoro-6-methoxyquinolin-3-yl)methanol Chemical compound FC1=C(OC)C=C2C(CC)=C(CO)C(Cl)=NC2=C1 YTHSKEJIHSSTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRUWYXCBKXDAQ-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-methylquinolin-3-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(CO)C(Cl)=NC2=C1 GNRUWYXCBKXDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSKEUSDSZNPLA-UHFFFAOYSA-N (2-chloroquinolin-3-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2N=C(Cl)C(CO)=CC2=C1 XLSKEUSDSZNPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHONLVKPBHGMJH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyridin-4-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 GHONLVKPBHGMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKOZYWGZKRTIB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-amine Chemical compound O1CCOC2=CC(N)=CC=C21 BZKOZYWGZKRTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAKODSHNCZYDPB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-[3-benzoyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]phenoxy]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC(=C3N=CC=2C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 YAKODSHNCZYDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRJVYDXPCAACON-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(chloromethyl)-7-fluoro-6-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)N=C2C=C(F)C(C)=CC2=C1CCl MRJVYDXPCAACON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVVVPGQSIYTTG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(chloromethyl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(CCl)C(C(=O)O)=C(Cl)N=C21 NSVVVPGQSIYTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQPTUDGMPJOSO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxypyridine Chemical compound C=1C=NC(OC)=CC=1C1(CC)OCCO1 UOQPTUDGMPJOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDCQPJCNZBQYAO-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[3-benzoyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC(=C3N=CC=2C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 NDCQPJCNZBQYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADEKJVNFIQUGRR-UHFFFAOYSA-N 4h-pyridin-3-one Chemical compound O=C1CC=CN=C1 ADEKJVNFIQUGRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUKDHRPKVWTHQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinoline-8-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=C1C=C1N=C(Cl)C(C=O)=CC1=C2 QRUKDHRPKVWTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 7-ethylcamptothecin Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100033565 Biogenesis of lysosome-related organelles complex 1 subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710129080 Biogenesis of lysosome-related organelles complex 1 subunit 6 Proteins 0.000 description 1
- 241000222455 Boletus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100317041 Caenorhabditis elegans vit-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000000722 Celosia argentea Nutrition 0.000 description 1
- 240000008365 Celosia argentea Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 101100366940 Mus musculus Stom gene Proteins 0.000 description 1
- XQVWYOYUZDUNRW-UHFFFAOYSA-N N-Phenyl-1-naphthylamine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 XQVWYOYUZDUNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004118 Natrolite-phonolite Substances 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QVMWIKOFPJHMAJ-UHFFFAOYSA-N Pallidin Natural products COC1=CC23CN(C)C(Cc4cc(O)c(OC)cc24)C3=CC1=O QVMWIKOFPJHMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCNBECEGOCMPI-UHFFFAOYSA-N Pallidine+ Natural products C1C2=CC(O)=C(OC)C=C2C23C=C(OC)C(=O)C=C3C1N(C)CC2 FBCNBECEGOCMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- GVTRUVGBZQJVTF-DJJJIMSYSA-N Salutaridine Natural products C1C2=CC=C(OC)C(O)=C2[C@]23C=C(OC)C(=O)C=C3[C@H]1N(C)CC2 GVTRUVGBZQJVTF-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HRAABQKKJNPPIE-UHFFFAOYSA-N [4-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxypyridin-3-yl]methanol Chemical compound C=1C=NC(OC)=C(CO)C=1C1(CC)OCCO1 HRAABQKKJNPPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical class [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NKZCQRVTQMFRPY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4-ethyl-7-fluoro-6-methoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C(CC)C(C(=O)OCC)=C(Cl)N=C21 NKZCQRVTQMFRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POZIHPKRJFLANV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 POZIHPKRJFLANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLGBZELRKGPBFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethyl-7-fluoro-6-methoxy-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C(CC)C(C(=O)OCC)=C(O)N=C21 PLGBZELRKGPBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- RQLKAKQYERUOJD-UHFFFAOYSA-N lithium;1,3,5-trimethylbenzene-6-ide Chemical compound [Li+].CC1=CC(C)=[C-]C(C)=C1 RQLKAKQYERUOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N o-aminoacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1N GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- DZQVFHSCSRACSX-UHFFFAOYSA-N sulfaperin Chemical compound N1=CC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 DZQVFHSCSRACSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Опис винаходу
Камптотецин становить собою природну сполуку, що вперше була виділена з листя та кори китайської 2 рослини, яка має назву сатріоїйеса аситіпайа |див. УМай ей а). 9. Атег. Спет. ос. 88: 3888(1966),.
Камптотецин становить собою пентациклічну сполуку, що містить фрагмент індолізіно|1,2-Б)хіноліну, сплавлений, з шестиланцюговим А-гідроксилактоном. Вуглець на позиції 20, який несе А-гідрокси, є асиметричним та надає молекулі обертальну енергію. Природна форма камптотецину має чисту "8" - конфігурацію відносно вуглецю на позиції 20 і підкоряється отакій формулі: о я М "Ай уго і но Й о
Камптотецин надає антипроліферувальну активність декільком канцерогенним клітинним лініям, до яких належать клітинні лінії пухлин товстої кишки, легені і грудей людини |Зийпевзз, М. еї а; (пе АїкКаїсідз
Спетівігу апа РНнаптасоіоду, Вгавзв, А., ей, Мої. 25, р. 7З(Асадетіс Ргевз5в, 1985)) Припускають, що антипроліферувальна активність камптотецину зв'язана з її інгобуючою активністю топоізомерази І ДНК.
Було показано, що а-гідроксилактон є абсолютно необхідним як для активності камптотецину іп мімо, так і іп міго (Сатріоїйесіпе: Мем Апіїсапсег Адепів, РиїтевзіЇ, М. еї аї., ед., р. 27(СКС Ргевзв. 1995); УМаїЇ, М. еї аі. Сапсег Кев. 55: 753(1995); Непгбрегд еї аЇ, 9). Мей. Спет. 32: 715(1982) і Стом/ еї а). 9). Мед. Спет. 35: 160(1992)). Цей винахід стосується нового класу сполук камптотецину, у яких В-гідроксилактон заміщує се природний А-гідроксилактон камптотецину. Сполуки згідно з цим винаходом виявляють значну біологічну о активність, яка є несподіваною для відомого рівня техніки.
Таким чином, винахід має своєю метою створення нових сполук камптотецину, які відрізняються від відомих сполук камптотецину тим, що вони містять В-гідроксилактон(або його відкриту гідроксикарбоксильну форму) замість А-гідроксилактону(або його відкритої гідроксикарбоксильної форми); або фармацевтично придатну сіль ж останнього. Під сполукою камптотецину розуміють сполуку, що має такий самий структурний скелет, що і Фу камптотецин(ітобто фрагмент індолізіно(1,2-5| хіноліну, який є сплавленим з шестиланцюговим гідроксилактоном), з або без інших хімічних заміщень на скелетній структуріінаприклад, на сполуках 00 камптотецину). Як показано нижче, спеціалістам у цій галузі добре відомі різні сполуки камптотецину. Під с
В-гідроксилактоном розуміють лактон, який містить додатковий атом вуглецю між вуглецем карбоксилу та
А-вуглецем, що має гідрокси - групу на А-гідроксилактону. Семиланцюговий В-гідроксилактон з "закритимиї або «(о "відкритими" ланцюгами, у якому ефірний зв'язок між карбоніловою групою та сусіднім атомом кисню є гідролізованим, що показує через створення карбоновокислотної групи та гідроксильної групи, які групи можуть або не можуть бути заміщені. «
Сполука камптотецину згідно з цим винаходом може, крім того, мати заміщення на фрагменті індолізіно|1,2-5) хіноліну(наприклад, для поліпшення розчинності сполуки) або на відкритому або закритому - с В-гідроксилактону(наприклад, для поліпшення стабільності сполуки). Прикладами заміщення на закритому ч В-гідроксилактоні є заміщення алкілу(наприклад, етилом) на В-вуглець. Прикладами заміщення на відкритому -» В-гідроксилактоні є заміщення алкілу на В-вуглець, заміщення(наприклад, амідування) на результаті карбонової кислоти, і заміщення(наприклад, етерифікація) або приглушення результату гідроксильної групи.
Зокрема, об'єктом цього винаходу є сполуки формули(І) та формули)
Ме. в їв в В 2) в й: з о я, й м о о рез зи хи о в м хи Ке ве Я Ах Ха се) є МО в, я «ав но в, ще -М Ге у рацемічній формі, енантіоморфній або будь-якій комбінації зазначених форм, де КК становить собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, нижчий галоалкіл і нижчий алкіл нижчого алкокси або нижчий алкіл нижчого алкілтіо;
Ко Кз Ку становлять собою незалежно один від одного Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий
Ф) алкеніл, ціано, нижчий ціаноалкіл, нітро, нижчий нітроалкіл, амідо, нижчий амідоалкіл, гідразино, нижчий ко гідразиноалкіл, азидо, нижчий азидоалкіл(СНо)пічКеКСНо)то Кв (СНо)тЗКо(СНо)тсОоКе(СНо)п КСО (СН (Ок (СНО (ОК в) бо О(СНо)пмАеВт, ОС(ОМАеТ; ОС(ОХСНо) по» або(СсНоІМеХ), ОС(ОЇМ-ХІ(СНо)тоС(ОЇМ-Худе у цьому винаходу МАХ) становить собою гетероциклічну групу, що містить 4 - 7 ланцюгів з атомом азоту М, який є елементом гетероциклічної групи, а Х становить собою одержані у результаті елементи, які потрібні для завершення гетероциклічної групи, вибраної із групи, що містить О, 5, СН», СН, М, МК»о і СОК.о), арил або нижчий арилалкіл, заміщений(тобто заміщений від 1 до 4 разів на гетероциклічній або ариловій групі) або б5 незаміщений, у якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксиалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкіл нижчого алкокси) або Ко і Кз разом формують ланцюг,
що містить від З до 4 зв'язків, де елементи ланцюга вибирають серед групи, що містить СН, СН», 0, 5, М або
МКе;
К5 становить собою Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого алкокси, нижчий алкіл нижчого алкілтіою, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, ціано, ціаноалкіл, нижчий сульфонілалкіл нижчого алкілу, нижчий гідроксиалкіл, нітро«СНо)пС(О Ка (СН) (Оп Но) в (СНо)т еНзХСНо МКК СНО тО ОК вус Но)птО СОМ в
ВТХСН та (О)4В 1 (СНо)деР(О)В 12Віз (СНо)оР(8)В12В43 або(ссНоз(МеХ), ОС(ОЇМ-ХІ(СНо)пОС(ОМ-ХІ, арил або заміщений нижчий арилалкіл(тобто заміщення здійснюється від одного до чотирьох разів на ариловій групі або /о Гетероарилу), або незаміщений, у якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксиалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкіл нижчого алкокси;
Кв і КК; становлять собою незалежно один від одного Н, і нижчий алкіл, нижчий гідроксиалкіл, нижчий аміноалкіл нижчого алкілу, нижчий аміносалкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкіл нижчого алкокси, нижчий галоалкіл, або арил або заміщений нижчий арилалкіл(тобто заміщений від одного 7/5 до чотирьох разів на ариловій групі), або незаміщений, у якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксиалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкіл нижчого алкокси;
Ка становить собою Н, і нижчий алкіл, нижчий гідроксиалкіл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий аміноалкіл нижчого алкілу, нижчий аміноалкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого алкокси, нижчий галоалкіл, або арил або заміщений нижчий арилалкіл(тобто заміщений від одного до чотирьох разів на арильній групі), або незаміщений, у якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксиалкіл, нижчий алкокси, або нижчий алкіл нижчого алкокси;
Ко становить собою Н, нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, арил, або заміщений арил однією або більше групами, вибраними серед нижчого алкіл-радикалу, гало, нітроаміну, нижчого алкіламіну, нижчого галоалкілу, с об нижчого гідроксиалкілу, нижчого алкокси, або нижчого алкілу нижчого алкокси;
Кліо становить собою Н, нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, нижчий алкокси, арил або заміщений арил(тобто (8) забезпечуючи від одного до чотирьох замісників на ариловій групі) однією або більше групами, вибраними із нижчого алкіл-радикалу, нижчого галоалкілу, нижчого гідроксиалкілу, або нижчого алкілу нижчого алкокси;
Ку/4 становить собою нижчий алкіл, арил«СНо)тОК4(СНо)тЗ 14 (СН) МА ав або(СНо) (Мах; «- зо Ку» і Кіз незалежно один від одного становлять собою нижчий алкіл, арил, нижчий алкокси, арилокси або аміно; Ме)
Ку і К/5 незалежно один від одного становлять собою Н, і нижчий алкіл або арил; со
Кв становить собою Н або ОК»;
Куі7 становить собою ОК» або МАК»; о
Кв і К/о становлять собою незалежно один від одного Н, гало, нижчий алкіл, нижчий алкокси або гідрокси; «о
Е»оо становить собою Н або гало;
К»ї становить собою Н, нижчий алкіл, СНО або С(ІОХСНО) СН»; т становить собою ціле число, що має значення, яке знаходиться між 0 і 6; п дорівнює 1 або 2; та « 4 дорівнює цілому числу від О до 2; і (МАХ) становить собою гетероциклічну групу, що має від 4 до 7 пт») с зв'язків, причому Х становить собою необхідний ланцюг для завершення зазначеної гетероциклічної групи та вибраний із групи, що містить О, 5, СН», СН, М, МКо СОКо; або фармацевтично придатну сіль останньої. ;» Зокрема, об'єктом цього винаходу є сполуки формулії) (Ії), що визначені вище, у яких Кі становить собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл нижчого апкокси або нижчий алкіл нижчого алкілтіо; К5 становить собою Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого б алкокси, нижчий алкіл нижчого алкілтіо, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, ціано, ціаноалкіл, нижчий гідроксиалкіл, о нітро (СНо)пС(О)Вв«(СНо)т В С(О)А 8 (СНо)тімВе В (СНо)т(сНзХСНо МА еВ (СНо)тО (ОВ в (СНо)по (ОМА є о Ку, або(СНно)ІМ-ХІ, ОС(ОМ-ХІ(СНо)тОСІМАХІ, арил або нижчий заміщений або незаміщений арилалкіл;
Ріг і Кіз-незалежно один від одного становлять собою нижчий алкіл; Кв становить собою ОК»; а Кв, Ко і Кго ісе) становлять собою Н. як Зокрема об'єктом цього винаходу є сполуки формулії) (Ії), що визначені вище, де Ку становить собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий галоалкіл або нижчий алкіл нижчого алкокси; Ко, Кз і Ка незалежно один від одного становлять собою Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нітро, амідо, нижчий амідосалкіл, гідразино, 5Б нижчий гідразиноалкіл, азидо, нижчий азидоалкіл(СНо) піч (СНо)птО Кв (СНо)то Ка (СНо)т (Ок, ОС(О)МКеК; (СНо)|М-ХІ, або(СНо)пПОС(ОХМАХІ,
Ф) заміщений або незаміщений, або ОС(О)|М-ХІ; або К» і Кз разом формують ланцюг із З або 4 зв'язків, у яких ка зазначені елементи ланцюга вибирають із групи, яка містить СН, СН», 0, 5, М або МК»о; К5 становить собою Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого алкокси, нижчий алкіл нижчого во алкілтіо, нижчий гідроксиалкіл, нітро (СН)зп(О)Вв (СНадечв (Ов (На) Аейт (СНо)дп (СН (СН) в (СНо)пО (ОВ в(СНо)п о С(ОМА
К7, або(СНо)ІМ-ХУ, або ОС(О)|М-Х), заміщений або незаміщений, або(СНо)пО(СО)|М-ХІ; Ке і К;7 становлять собою незалежно один від одного Н, нижчий алкіл, нижчий гідроксиалкіл, нижчий аміноалкіл нижчого алкілу, нижчий аміноалкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоапкілу, нижчий алкіл нижчого алкокси, арил, нижчий 65 арилалкіл або нижчий галоалкіл; Ка становить собою Н, і нижчий алкіл, нижчий гідроксиалкіл, нижчий алкіламіно, нижчий аміноалкіл нижчого алкілу, нижчий аміноалкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоапкілу,
нижчий алкеніл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого апкокси, нижчий галоалкіл, арил або нижчий арилалкіл; Ко становить. собою Н, нижчий алкіл, або нижчий галоалкіл; К/о становить собою Н, і нижчий алкіл, нижчий галоалкіл або нижчий алкокси; К44 становить собою нижчий алкіл; та К./; і Ків5 становлять собою незалежно один від одного Н або нижчий алкіл.
Зокрема, об'єктом цього винаходу є сполуки формули І, що визначені вище, де Кі становить собою етилову групу; Ко і Кз незалежно один від одного становлять собою Н, нижчий алкіл, гало, нижчий галоалкіл або(СНо)тОК»е, або Ко і Кз разом формують метилендіокси або етилендіокси, і К; і Ко незалежно один від одного становлять собою Н, і нижчий алкіл(СН о)пчКеКк; або(СНо) (МАХ), заміщений або незаміщений нижчим /о алкілом. Найкраще, коли К. становить собою Н або(СНо)пМКеК;, Де Кб і К; незалежно один від одного становлять собою Н або нижчий алкіл, а К5 становить собою Н, і нижчий алкіл або(СНо) (МАХ), заміщений або незаміщений нижчим алкілом; прикладом заміщеного або незаміщеного ІМ-Х| можна назвати радикал піперидину, морфолініл, піперазиніл, імідазоліл і 4-метилпіперазиніл.
Деякою мірою краще, коли Ко» становить собою Н або гало, і, найкраще, Н, хлоро або фторо; і Кз становить собою Н, нижчий алкіл, гало або ОКб, де Ко становить собою Н, нижчий алкіл або нижчий арилалкіл, і найкраще,
Н, фторо, хлоро, метил або метокси. У рівноцінній найкращій мірі Ко і Кз разом формують метилендіокси або етилендіокси.
Зокрема, винахід стосується продуктів, які описані нижче у прикладах, особливо продуктів, які відповідають отаким формулам: -5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно |ІЗ'4" 6,7|-індолізіно|(1,2-б)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон -5,12-діетил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно ІЗ,4" 6,7|-індолізіно|(1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон -В-етил-2,3,8,9-етрагідро-8-гідрокси-10Н,12Н-11,4Здіоксиної|1,2,-9|-оксепіно|3 2: 6,7 |індолізіно|1,2-Щ)хінолін-10,13(15Н)-діон -10-бензилокси-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3" 4": 6,71|-індолізіно|(1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон сч -5-етил-4,5-дигідро-5,10,-дигідрокси-1Н-оксепіно|34": 6,7|-індолізіно|1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон -11--диметиламіно)метил-5-етил-4,5-дигідро-5,10,-дигідрокси-1Н-оксепіно|34": (8) 6,7 |індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон -5-етил-9-фторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепіної|3 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон «- зо -9-хлоро-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон Ме -5-етил-9,10-дифторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4: 6,7|індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон со -7-етил-7,8-дигідро-7-гідрокси-9Н,11Н-/1,3|діоксоло|4,5-д|оксепіної|3 4": 6,7 |індолізіно|1,2-Щ)хінолін-9,12(14Н)-діон і) -9-хлоро-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепіної|3" 4": «о 6,7 |індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон. -5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепіно|3 4": б6,7|індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон -9,11-дихлоро-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4" б6,7|індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон -5-етил-9-фторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-1Н-оксепіної|3" 4": « 6,7 |індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон з с -5-етил-10-фторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4" 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон . -10-хлоро-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4" 6,7|-індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон и? -10-хлоро-5-етил-9-фторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|-індолізіно|1,2-БІхінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон -5,12-діетил-4,5-дигідро-5,10-дигідрокси-11-морфолінометил-1Н-оксепіно|34":
Ге» 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон -5,12-діетил-9-фторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепіної|3" 4": і 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон
Го! -5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-метил-1Н-оксепіно|3 4" 6,7 |-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон -9-хлоро-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіно|З 4": се) 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон як -9-хлоро-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|З 4": 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіно|34": 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон -5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-піперидинометил-1Н-оксепіно|34": (Ф) 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон ка -5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіної|93,4": 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон во -5-етил-10-фторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіної|3" 4": 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон -5-етил-10-фторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|34": 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон -5-етил-9-фторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-(4-метилпіперазинолметил)-1Н-оксепіної|3" 4": 65 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон -5-етил-9-фторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-морфолінометил-1Н-оксепіноїЗ,4":
6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон -5-етил-9-фторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-піперидинометил)-1Н-оксепіної|3" 4": 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н,13Н)-діон -8-етил-2,3,8,9-тетрагідро-8-гідрокси-16-(4-метилпіперазинометил)-ТОН,12Н-(1,4)діоксино(2,3-д)оксепіної 3", 47О6,7|-індолізіно(1,2-Б)хінолін-10,13(15Н)-діон -9-хлоро-5-етил-10-фторо-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|3,4": 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон або фармацевтично придатна сіль останнього. 70 Зокрема, об'єктом винаходу у рівній мірі є сполуки формулийіІї), які описані вище, де Ку становить собою етилову групу; К» і Кз становлять собою незалежно один від одного Н, і нижчий алкіл, гало, нижчий галоалкіл, або(СНо)пОКе, або Ко і Кз разом формують метилендіокси або етилендіокси; Ку; і Ке5 становлять собою незалежно один від одного Н, і нижчий алкіл(СНо)лічКеК(СНо)ІМ-Х), незаміщений або заміщений нижчим алкілом; Коо становить собою Н, а К.7 становить собою ОКв, де Ко становить собою Н або нижчий алкіл, або
МАК», де Кв і К7 незалежно один від одного становлять собою Н, і нижчий алкіл, арил, або нижчий арилалкіл.
Найкраще, щоб К. становив собою Н або(СНо)ПМК КК», де Кб і К7 незалежно один від одного становили собою Н або нижчий алкіл; Ко; становив собою Н, нижчий алкіл або(СНо) (МАХ), незаміщений або заміщений нижчим алкілом, а К/7 становив собою ОК, де Ко становить собою Н або нижчий алкіл; або фармацевтично придатну сіль останнього. Як приклад (МАХ) можна навести радикали піперидилу, морфолінілу, піперазинілу, імідазолілу і 4-метилпіперазинілу.
Ще більш найкраще, щоб Ко становив собою Н або гало, і, найкраще, Н, хлоро або фторо; Кз становив собою
Н, нижчий алкіл, гало або ОК; де Ко становить собою Н, нижчий алкіл або нижчий арилалкіл і, найкраще, Н, фторо, хлоро, метил або метокси. Однаковою мірою найкраще, щоб К» і Кз разом формували метилендіокси або етилендіокси. сч
Зокрема об'єктом цього винаходу є продукти, що описані у нижченаведених прикладах, особливо продукти, які відповідають отаким формулам: і) -терт-бутил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-І(1,2-Б)хінолін-7-іл)- пропіонат -етил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-|1,2-Щ)хінолін-7-іл)-пропіонат -В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-(1,2-5)хінолін-7-іл)у-пропіонова кислота «- зо -метил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-|1,2-Б)хінолін-7-іл)-пропіонат -етил-В-етил-А, А-дифторо-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-(1,2-Щ)хінолін-7-іл)-пропіонат Ме -етил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-|1,2-Щ)хінолін-7-іл)-пропіонат со -терт-бутил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-І(1,2-Б)хінолін-7-іл)- пропіонат -В-етил-Г-(12-етил-8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-|1,2-Б)хінолін-7-іл)-В-гідроксипропіонова кислота ме) -Г-(12-бензилокси-8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізино-|1,2-БІхінолін-7-іл)-В-етил-В-гідроксипропіонова «о кислота(Е) -або фармацевтично придатна сіль останнього.
У цьому описі термін "нижчий" відносно груп алкілу, алкілтіо та алкокси означає насичені аліфатичні вуглеводневі групи, лінійні або розгалужені, що містять від одного до шести атомів вуглецю, наприклад, метил, « етил, пропіл, ізопропіл, бутил, Їбутил, метилтіо, етилтіо, метокси та етокси. Відносно до алкенілових або -птв) с алкінілових груп термін "нижчий" означає групи, які містять від двох до шести атомів вуглецю та одну або більше подвійних або потрійних зв'язків, як наприклад, вініл, алліл, ізофеніл, пентаніл, гексаміл, пегеніл ;» етініл, пегініл, і бутиніл. Термін "циклоалкіл" означає циклічну структуру, яка має від З до 7 атомів вуглецю, наприклад, циклопропілові, циклобутилові, циклопентилові або циклогексилові групи. Термін "арил" означає моно-, ді- або трициклічну вуглеводневу сполуку, що має принаймні одну ароматичну циклічну
Ге» структуру, причому кожна зазначена циклічна структура містить максимум 7 зв'язків, наприклад, феніл, нафтил, антрацил, біфеніл або інденіл. Термін "гало" означає хлоро, бромо, йодо або фторо. Радикали, що відповідають о нижчому галоалкілу, нижчому ціаноалкілу, нижчому нітроалкілу, нижчому амідоалкілу, нижчому гідразиноалкілу, о нижчому азидоалкілу, нижчому арилалкілу, нижчому гідроксиалкілу, нижчому алкілу нижчого алкокси, нижчому 5о алкілу нижчого алкілтіо та нижчому алкілу нижчого алкілсульфонилу, заміщуються відповідно від однієї до се) трьох групами гало, ціано, нітро, амідо, гідразино, азидо, арилу, гідрокси, нижчого алкокси, нижчого алкілтіо як або нижчого сульфонілу. Нижчий алкіламіно-радикал може містити одну або дві групи нижчого алкілу та становити собою, наприклад, МНОН»з, МНСНьЬСНз, М(СНз)» або ЩеНзЗХСН»СН»). Прикладами ІМ-Х) можуть бути піперидинілові, морфолінілові, піперизинілові та імідазолилові групи.
Як це спостерігається у камптотецину, атом вуглецю, який має функцію гідрокси на В-гідроксилактоновій або на В-гідроксикарбоксилатній групі сполук згідно з цим винаходом, є асиметричним. Отож, сполуки згідно з цим
Ф) винаходом мають дві можливі енантіомерні конфігурації, тобто конфігурації "К" і "8". Цей винахід розглядає ка зазначені дві енантіомерні. конфігурації та усі комбінації зазначених конфігурацій, які містять також рацемічні суміші "КБ". З метою спрощення у випадках, коли будь-яка специфічна конфігурація не показана у бо структурних формулах, розуміється, що у цих формулах подані обидві енантіомерні конфігурації та їх суміші.
Об'єктом цього винаходу також є способи виготовлення сполук узагальненої формули | і ІІ, або із камптотецину, або із заміщеного камптотецину, або через загальний хімічний синтез.
Таким чином, винахід стосується способу виготовлення сполук формули І і ІЇ згідно з цим винаходом, де вихідним матеріалом є камптотецин або заміщений камптотецин, який відрізняється тим, що: 65 -А-гідроксилактон камптотецину відновлюють до узагальненої формули
- ри " (в)
М
В. я м ' хВж й но, о де Кі Ко» Кз Ку Кб і Коо мають вищенаведені значення, для одержання А-гідроксилактолу узагальненої 7/0 формули А ! В. В, й ! в з» о
М
В: 2 в о вд, он
А де К/ К» Кз Ку Кб і Ко2о мають вищенаведені значення. У сформованої таким чином сполуки А вуглець - вуглецевий зв'язок, що зв'язує сусідній карбинол, розрізають за допомогою оброблення відповідним окиснюючим агентом з метою одержання сполуки формули В в. Ве
В, й . м а. в сю 1 у, с я (о) в в де Кі К»о Кз Ку Кб і Коо мають вищенаведені значення. Далі її обробляють за допомогою функціонального алкілізуючого агента та розрізають формільну функціональну групу сполуки формули В з метою одержання В - до зо Підроксиефіру узагальненої формули С в, Ге)
Кк, з о со
ЖИ он со не ї У и о
Зо в Ви (Се)
В г. г. вок, Ко те де Ку К»о Кз Ку Кв» Кв Куо і Ко мають вищенаведені значення, К.47 становить собою ОК», де Ке становить « собою нижчий алкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкіл нижчого алкокси або 7) с арил, або нижчий арил алкіл; -зазначену сполуку узагальненої формули С циклізують, що спричиняє одержання В-гідроксилактонічної ів - и?» сполуки узагальненої формули Ю 4 н зи (22) ря с Кі Х й о
Кк Ки о (ее) | МО Кк, вер се) де Ку; К»о Кз Ку Кб» Кв Ко і К2о мають вищенаведені значення, -. й -лактон узагальненої формули О відкривають, що веде до одержання сполуки формули Е
Кк. В, -
В о н - м ке т о
Ф) о о в їх о Віт 1 я є 60 де Кі К» Кз Ку Кв Ку. Кв і Кого мають вищенаведені значення; Кв становить собою ОК», де Кої становить собою Н або нижчий алкіл; К.7 становить собою ОК; або МНК; і Ко становить собою Н, нижчий алкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкіл нижчого алкокси або арил, або нижчий арилалкіл.
Певні сполуки формули Е можуть бути одержані також через гідроліз ефірної функції відповідних сполук бо формули С. Сполуки узагальненої формули Е, де Кв і/або Б.47 становлять собою незалежно один від одного гідрокси-радикал, можуть бути етерифіковані або амідовані за класичними умовами, які відомі спеціалістам у цій галузі, для одержання ефірів або амідів, що відповідають формулі Е.
У вищенаведеному способі групи Ку, Ко, Кз і К/ при необхідності можуть бути захищені згідно з класичними способами захисту |Сгеепе Т., Рго(есіме (Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпезів 10-86(0ойп УУйеу апа Зопв, 1981)).
Протягом цій процедури відбувається відновлення за допомогою відновлюючого агента у відповідному розчиннику, такому, наприклад, як борогідрид натрію у метанолі. Етап, який відповідає формуванню сполуки В із сполуки А, відбувається за умовами окислення, такими, наприклад, як наявність тетраацетату свинцю, йодної кислоти або метаперіодату натрію у відповідному розчиннику, такому, наприклад, як оцтова кислота. 70 Оброблення функціоналізованим алкілувальним агентом можна здійснювати за допомогою металевої похідної, наприклад, літію або цинку або за допомогою карбоксильного ефіру у безводному апротонному розчиннику, такому, наприклад, тетрагідрофурані. Етап лактонізації, на якому сполуку ОО одержують із сполуки С, звичайно виконують за кислими умовами, наприклад, через оброблення трифтороцтовою кислотою, або хлористоводневим газом, розчиненим у ангідрідному розчиннику, наприклад, у дихлорметані або діоксані. 7/5 Розрив лактонової циклічної структури сполуки О з метою одержання сполуки Е може бути виконано, наприклад, через гідролізування за лужними умовами з подальшою нейтралізацією.
Приклади заміщених камптотецинів, які використовують як вихідні продукти, можна знайти у патентах США
МоМо 4 473 692, 4 604 463, 4 894 956, 5 162 532, 5 395 939, 5 315 007, 5 264 579, 5 258 516, 5 254 690, 5 212 317 і 5 341 745, заявках на патент РСТ МоМо 0ЗО1/08028, ОБ 94/06451, О5БОО/05172, О0592/04611, О593/10987,
И5БО1/09598, ЕРО94/03058 і ЕРОБ/00393, заявках на європейський патент МоМо 325 247, 495 432, 321 122 і 540 099.
Цей винахід також стосується способу виготовлення сполук формул І! і ІЇ, який відрізняється тим, що, сполуку ур альненої формули М з'єднують
Її рю д ! р о
Кб ее) но . Кк, во М ч-
Фо де Ку Кув і К/о мають вищенаведені значення, а Коо становить собою атом водню або галогену, з'єднують з 2-гало-3-хінолін-метанолом узагальненої формули М со
В (зе)
В
З. он (Се)
Кк; | й Х М де К»о, Кз, Ку; і К5 мають вищенаведені значення, а Х становить собою атом галогену, що приводить до « одержання сполуки формули О з с Ввово о к в р х. Е. ів, 2 В Х Ї Ки 20) Кк о
Ф де Ку, Кз, Кз, Ку, Кб, Кв. Ко, Коб і Х мають вищенаведені значення; (95) -далі сполуку узагальненої формули О циклізують для одержання сполуки формули 0, як це наведено вище. бо У вищеописаному способі групи Ку, Ко, Кз і Ку. при необхідності можуть бути захищені згідно з класичними способами захисту |див. Сгеепе Т., Ргоїесіїме Сгоурз іп Огдапіс Зупіпевзіз, 10-86(дойп УУПеу апа Зопвз, 1981)). (Се) 50 Створення сполуки О із сполук узагальненої формули М і М, здійснюють через оброблення, яке відоме ще спеціалістам у цій галузі під назвою реакції Мітсунобу див. Міїзипори О. еї аї., Зупіпевів. Р.1(1981)). Вона включає заміщення гідроксильної функції сполуки М нуклеофілом, наприклад, сполукою М, або депротонованою похідною останнього через оброблення за допомогою фосфіну, наприклад, трифенілфосфіну, і похідної азодикарбоксилату, наприклад, діетилазодикарбоксилату у апротонному розчиннику, такому, наприклад, як тетрагідрофуран або М,М-диметилформамід. Циклізація сполуки О трапляється найкраще у присутності
ГФ) палідинового каталізатора(наприклад, діацетату паладію) за основними умовами(що забезпечуються, 7 наприклад, за допомогою лужного ацетату, який можливо комбінувати з агентом фазового переходу, таким, наприклад, як бромід тетрабутил амонію, у апротонному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі або
М,М-диметилформаміді, у температурному діапазоні від 507"С до 120"С |див. К. Сгідд еї а!., Теггапедгоп 46, р. 60 дО03(1990)).
Сполуки узагальненої формули М є новими. Вони можуть бути одержані згідно із способом, який відрізняється тим, що -карбоніл піридину узагальненої формули б5
Кз -Е 566 ДК ви о де Ку та Коо мають вищенаведені значення, а Ко становить собою атом галогену або нижчий алкокси, 70 захищають за допомогою ацеталевої функції, що приводить до одержання сполуки узагальненої формули Е зд вм " 2
Е бог де Ку, Код і Ко» мають вищенаведені значення, а групи 7 і 7 становлять собою незалежно один від одного нижчий алкіл або разом формують насичений вуглеводневий ланцюг, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю; -гідроксиметилову функцію вводять до сполуки узагальненої формули Е, що приводить до одержання сполуки узагальненої формули о
М
І зи в. -- он с о о
КЕ ог "є в де Ку, К»о, Ко». 4 і 7мають вищенаведені значення; «- -потім захищають спиртову функцію сполуки узагальненої формули б, що приводить до одержання сполуки б» узагальненої формули Н : (ее) (зе) р о.
Кз | Ва (Се) ог кі На н де Кі, Коб, Ко», 2 і 2 мають вищенаведені значення, а Коз становить собою захисну групу спиртової групи; « -знімають захист з ацеталу сполуки узагальненої формули Н, що приводить до одержання сполуки - с узагальненої формули ! :з» ! ках и -
Кі шк (о) висо .Сг (95) де Кі, Коо, Ко» і Коз мають вищенаведені значення; со - сполуку формули 1" обробляють функціоналізованим алкілуючим агентом, що приводить до одержання
Ге) 20 В-гідроксиефіру сполуки узагальненої формули - у М Кз
Ї че -- о
Ко в
І
Ко (Ф) НО Кк, 9) Ки Кт 1 де Ку, К»о, Ко» і Коз мають вищенаведені значення, К 48 і К/о визначені в узагальненій формулі ІІ, а К47 60 становить собою ОК; і Ко становить собою нижчий алкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкіл нижчого алкокси, або арил, або нижчий арилалкіл; -захисну групу Коз розщеплюють із сполуки узагальненої формули .), що приводить до одержання сполуки узагальненої формули К б5
М 22 п т нн в 193 0
Ви Би Кк то де Ку, Ків, Кіо, Кор і Ко» мають вищенаведені значення, а К.47 становить собою ОК» і Ке становить собою нижчий алкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкіл нижчого алкокси або арил, або нижчий арилалкіл; -сполуку узагальненої формули К циклізують з метою формування сполуки узагальненої формули Г. і
Кі »о . нн В шинок ' Кіз о щі де Ку, Кв, Кліо, Код і Ко» мають вищенаведені значення, і нарешті -радикал Коо сполуки Ї перетворюють у карбоніл, що приводить до одержання сполуки узагальненої формули М у 5) пе кво о в, ко М т зо І де Ку, Кв, Ко і Кого мають вищенаведені значення. Ф
Карбонільну функцію 4-ацил-2-піридину(одержану, наприклад, згідно з Іатайіпа, у. |. У. Неїйегосусіс с
Спет. 20, р. 553(1983)), найкраще захищають ацетальною функцією, найкраще циклічним ацеталом, згідно з класичними умовами, які відомі спеціалістам у цій галузі |Сгеепе Т., Ргоїесіїме (гоцрз іп Огдапіс Зупіпевзів, о 10 - 86(Оойп УМіеу апа бопз, 1981))Ї. Коли Ко» становить собою хлоро або фторо, то одержаний таким чином «(о проміжний продукт обробляють алкоголятом натрію або алкоголятом калію у апротонному розчиннику(наприклад, ацетонітрилі), або у спирті, із якого виділений алкоголят, у температурному діапазоні від ОС до 100"С, що приводить до одержання сполуки узагальненої формули РЕ. Остання може бути літіірована « на позиції З через оброблення арил- або алкіл-літієм(інаприклад, мезитил-літієм) у ефіризованому розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, у температурному діапазоні від -1007С до 0"С. До одержаної таким чином - с літірованої проміжної речовини додають формілуючий електрофіл, наприклад, М,М-диметилформамід, і а одержаний альдегід після гідролізу обробляють відновлюючим агентом, наприклад, борогідридом натрію, що "» приводить до одержання сполуки узагальненої формули С. Захист спиртової функції сполуки з здійснюють згідно з класичними умовами, відомими спеціалістам у цій галузі що приводить до одержання сполуки узагальненої формули Н. Прикладами захисних груп спирту є групи, які формують ефіри |наприклад, метил, (о) метоксиметил, тетрагідропіраніл, 2-метоксиетокси метил, бензилоксиметил, І-бутил і бензил(заміщений або ні) с і ефіри(наприклад, формат, ацетат, ізобутират). Інші приклади інших первинних гідроксильних захисних груп наведені у ОСгеепе Т., Ргоїесіме ОСгоцрз іп Огдапіс 5упіпевіз, 10-86(дойп УМпПеу апа 5бопв, 1981). Зняття з (ее) захисту сполук узагальненої формули Н, що веде до одержання сполуки узагальненої формули Г!, виконують за с 50 вибраними умовами навколишнього середовища, що підтримають цілісність радикалу Коз наприклад, через оброблення за кислими умовами(наприклад, трифтороцтовою кислотою). Вибрані умови захисту і зняття з -. й захисту функціональних груп відомі спеціалістам у цій галузі (Сгеепе Т., Ргоїесіме Сгоцрз іп Огдапіс
Зупіпезіз, 10-86(9допп УМіеу апа Зопв, 1981)). Оброблення сполуки І" функціоналізованим алкілуючим агентом, що веде до одержання В-гідроксиефіру сполуки узагальненої формули у), може бути виконаним за допомогою енолату літію або цинкової похідної карбоксильного ефіру у апротонному безводному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. Захисну групу Коз сполуки узагальненої формули У) розщіплюють, що приводить до одержання о сполуки узагальненої формули К за незахищеними умовами, які відомі спеціалістам у цій галузі. Наприклад, коли іме) Коз становить собою бензилову групу, спиртовий розчин сполуки узагальненої формули у та паладієвий каталізатор можуть бути піддані дії водневої атмосфери при тиску у діапазоні від 0,5 до 10 бар. Циклізація 60 одержаної таким чином сполуки узагальненої формули К може бути здійснена за кислими умовами(наприклад, через оброблення трифтороцтовою кислотою або хлористоводневим газом, розчиненим у безводному розчиннику, наприклад, дихлорметані або діоксані, що приводить до одержання В-гідроксилактонової циклічної структури, яка має сім зв'язків, як і у сполуки узагальненої формули Г. Сполуки узагальненої формули І. можуть бути перетворені у піридини узагальненої формули М, наприклад, через оброблення гарячою хлорводневою б5 кислотою або йодидом триметилсилілу.
Зазначений 2-гало-3-хінолін-метанол узагальненої формули М може бути одержаним із ацетанілідів сполуки узагальненої формули Р
В,
Кк. - ке Мн,
Р де Ко», Кз, і Кі мають значення, що визначені в узагальнених формулах сполук І і Ії. У способах, наведених 7/0 нижче, групи Ко, Кз і Ка можуть бути захищені при необхідності згідно з класичними способами захисту (ОСгеепе
Т., Ргобесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, 10-86(Цдойпп Уміеу апа Зопв, 1981).
Далі сполуки формули М можуть бути одержані згідно з отаким способом: зазначені аніліни формули Р піддають М-ацетилуванню через оброблення ацетилуючим агентом, таким, наприклад, як оцтовий ангідрид.
Одержані таким чином ацетаніліди обробляють при температурі, що знаходиться у діапазоні від 507С до 1002С, найкраще 75"С, реактивом, відомим спеціалістам у цій галузі як реактив Вілсмейєра(Мміїзтеуег (одержаним через дію фосфорил оксихлориду на М,М-диметилформамід при температурі, що знаходиться у діапазоні від 07С до 107"С), що приводить до одержання відповідного 2-хлоро-3-хінолінкарбальдегіду |див., наприклад, Ме(п-Соппеї аі, 9. Спет. Бос, Регкіп Тгапв. | р. 1520(1981); Меф-Сойпп сеї аїЇ., 9. Спет. Зос., РегКкіп Тгапв. | р. 2509(1981); і МаКазітпап еї а), 39. Ат. Спет. бос, 112, р. 4431(1990)3). Хлорин на позиції 2 2-хлоро-3-хінолінкарбальдегідів може бути заміщений йодом або бромом через нагрівання продукту в інертному розчиннику, наприклад, у ацетонітрилі у присутності солі йоду або брому(наприклад, йодиду натрію або броміду тетрабутиламонію). З метою каталізування зазначеного перетворення може бути потрібна слідова кількість кислоти, наприклад, концентрованої соляної кислоти. Зазначені 2-гало-З-хінолінкарбальдегіди легко відновлюють до 2-гало-3-хінолінметанолів, відповідних узагальненій формулі М, за класичними умовами, які сч ов Відомі спеціалістам у цій галузі, наприклад, через оброблення у спиртовому розчиннику(наприклад, метанолі) боргідридом натрію при температурі, що знаходиться у діапазоні від ОС до 40"С. і)
Сполуки формули М можуть бути також одержані згідно з отаким способом: зазначені аніліни узагальненої формули Р, наприклад, такі що визначені вище, ацилують через реакцію з нітрилом(наприклад, хлороацетонітрилом або пропіонітрилом) у присутності трихлориду бору та іншої кислоти Льюїса, наприклад, "де зо трихлориду алюмінію, тетрахлориду титану або хлориду діетилалюмінію у апротонному розчиннику або суміші апротонного розчинника з подальшим гідролізом |див. Зидазамжа Т., еї аїЇ, У. Ат. Спет. ос. 100, р. Ме) 4842(1978)). Далі одержану проміжну речовину обробляють хлоридом етилмалонілу у апротонному розчиннику, со наприклад, ацетонітрилі, у присутності основи, наприклад триетиламіну, далі обробляють лужним алкоголятом, наприклад, метилатом натрію у метанолі, що приводить до одержання етил 2-гідрокси-3-хінолінкарбоксилату, ме) заміщеного на позиції 4. Останній перетворюють у етил 2-хлоро-3-хінолінкарбоксилат через оброблення «о фосфорилоксихлоридом. Коли позиція 4 хіноліну несе хлорметильну групу, нуклеофільне заміщення можна здійснювати через оброблення вторинним аміном, таким, наприклад, як диметиламін, М-метил піперазин, морфолін або піперидин. Далі етил 2-хлоро-3-хінолінкарбоксилат відновлюють за допомогою гідриду діізобутилалюмінію у апротонному розчиннику, наприклад, дихлорметані, що приводить до одержання 2-хлоро-3 « Хінолінометанолу узагальненої формули М. Аналоги проміжних(М) сполук описані у літературі, і, зокрема, у. У с заявці на патент РСТ Мо95/05427. . Об'єктом цього винаходу є також нові промислові продукти, а саме нові промислові продукти, призначені для и?» виготовлення продуктів формулії) (ІІ), продуктів формули Г і М, як це описано вище.
Певні сполуки згідно з цим винаходом можуть бути одержані у формі фармацевтично придатних солей згідно 45. 3 відомими способами. Зазначені придатні солі містять, наприклад, але не виключно, приєднані солі
Ге» неорганічних кислот, наприклад, хлоргідрат, сульфат, фосфат, дифосфат, бромгідрат і нітрат, або органічні кислоти, наприклад, ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метан сульфонат, і р-толуолсульфонат, памоат, саліцилат, оксалат і стеарат. Солі, створені на основах, наприклад, на гідроксиді о натрію або калію, також належать до сфери застосування цього винаходу, коли вони придатні для вживання. 5ор Інші приклади фармацевтично придатних солей наведені у "Рпагтасеціїса! Заї(8", У. Рпагт. Зеї. 66: 1(1977). ік Сполуки згідно з цим винаходом мають важливі фармакологічні властивості. Це стосується того, що сполуки як згідно з цим винаходом мають інгібуючий ефект на топоізомеразу І! і/або ІІ та антипухлинну активність. Діюча методика припускає, що сполуки згідно з цим винаходом мають антипаразитарну і/або антивірусну активність.
Сполуки згідно з цим винаходом можна таким чином використовувати у різних терапевтичних засобах лікування.
Зазначені сполуки можуть інгібувати топоізомеразу, наприклад, типів | і/або ІІ, у пацієнта, наприклад, у ссавців, таких як людина, через введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполук
Ф) формули(І) або формулиціІ!). ка Сполуки згідно з цим винаходом мають також антипухлинну активність. їх можна використовувати для лікування пухлин, наприклад, пухлин, обумовлених топоізомеразою, через введення пацієнту терапевтично бо ефективної кількості сполуки формули) або формули(Ії). Деякими прикладами пухлин або карцином є карциноми стравоходу, шлунка, кишечника, прямої кишки, оральної порожнини, глотки, гортані, ободочної кишки, легенів, грудей, шийки матки, слизової оболонки матки, яєчника, передміхурової залози, яєчок, сечового міхура, нирок, печінки, підшлункової залози, з'єднувальних тканин, кісток, шкіри, очей, мозку та центральної нервової системи, а також карциноми щитовидної залози, лейкемія, захворювання Ходжкіна(Ноаакіп' в), 65 лімфоми, які відрізняються від лімфом Ходжкіна, меланоматоз та інш.
Зазначені сполуки можуть бути також використані для лікування паразитних інфекцій через інгібування кров'яних жгутикових(наприклад, при інфекціях, обумовлених жгутиковими Гурапозота і Івізптапіа) або через інгібування плазмодію(наприклад, при малярії), а також для лікування вірусних інфекцій або захворювань.
Ці властивості обумовлюють придатність продуктів формули І і ЇЇ для фармацевтичного використання.
Об'єктом цієї заявки є також продукти формули І і Ії, які можна використовувати як медикаменти, як вони були зазначені вище, а також додаткові солі з фармацевтично придатними органічними або мінеральними кислотами, причому зазначені продукти формул І і Ії, а також фармацевтичні композиції містять як активний інгредієнт один з медикаментів, що зазначено вище.
Цей винахід стосується таким чином фармацевтичних композицій, що містять сполуку згідно з цим винаходом 70 або її додаткову сіль фармацевтично придатної кислоти разом з фармацевтично придатним носієм згідно з вибраним способом введення(наприклад, оральним, внутрішньовенним, внутрішньоперитонеальним, внутрішньом'язковим, внутрішньошкірним або зашкірним). Фармацевтична композиція(наприклад, терапевтична) може бути у формі твердого тіла, ріднини, ліпосоми або ліпідної міцели.
Зазначена фармацевтична композиція може бути у формі твердих тіл, наприклад, порошків, пілюль, таблеток, ліпосом, гранул, капсул або супозіторіїв. Пілюлі, таблетки або капсули можуть бути покриті речовиною, що захищає композицію від впливу шлункової кислоти або ензімів у шлунку пацієнта досить тривалий час, що дозволяє композиції проходити без перетравлювання у малий кішечник останнього. Таким чином, зазначена сполука може також вводитися локально, наприклад, через розміщення поблизу пухлини.
Зазначену сполуку можна також вводити згідно з методом затримання її вивільнення(наприклад, завдяки
Композиції, що затримує її вивільнення, або інфузійному насосу). Відповідним твердим середовищем може бути, наприклад, фосфат кальцію, стеарат магнію, карбонат магнію, тальк, цукри, лактоза, декстрин, амідон, желатин, целюлоза, метил целюлоза, натрій карбоксиметил целюлоза, полівінілпіролідин та віск. Фармацевтичні композиції, що містять сполуку згідно з цим винаходом можуть бути подані у формі рідини, наприклад, розчинів, емульсій, суспензій або рецептур, які забезпечують затримання вивільнення сполуки. Відповідні рідкі носії сч ге Можуть становити собою воду, органічні розчинники, наприклад, гліцерин, або гліколі, наприклад, о поліетиленгліколь, а також їх суміші у різних пропорціях у воді.
Об'єктом цього винаходу є також використання вищенаведених продуктів формул І і ІЇ для виготовлення медикаментів, призначених для інгібування топоіїзомерази, особливо топоїзомерази першого та другого типів, медикаментів, призначених для лікування пухлин, медикаментів, призначених для лікування паразитарних «- зо інфекцій, а також медикаментів, призначених для лікування вірусних інфекцій та захворювань.
Доза сполуки згідно з цим винаходом, що призначена для лікування вищенаведених захворювань та б» розладів, змінюється у залежності від способу введення, віку та ваги тіла пацієнта, а також його стану, і со повинна бути встановлена індивідуально лікарем або ветеринаром. Така доза має назву у цьому опису "терапевтично ефективна кількість". ме)
У наступному експериментальному розділі можна знайти ілюстративні дані про фармакологічні властивості «о зазначених сполук.
Коли усі технічні та наукові терміни, які використані у цьому описі, не визначені іншім чином, вони мають такі самі значення, що зрозумілі звичайному спеціалісту у галузі, до якої належить цей винахід. Таким же чином, усі наведені у цьому опису публикації, заявки на патент, патенти та усі інші посилання подаються як « матеріали - посилання. в с Нищенаведені посилання призначені для ілюстрації вищезазначених способів та ні у якому разі не повинні
Й розглядуватися як обмежуючі об'єм винаходу. и? Експетиментальний розділ
Приклад 1:
Іеп-бутил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-|(1,2-БІхінолін-7-іл)-пропіонат
Ге» 1а 4-етил-3,4-дигідрокси-1Н-пірано|34" 6,7|індолізіно|1,2-б)хінолін-14(4Н, 12Н)-он
Борогідрид натрію(14г, 370мММ) порційно додають до суспензії(5)-(-)-камптотецину(14г, 40ММ), який можна о одержати із різних комерційних джерел, наприклад, АїЇагісп Спетіса! Со. (Мім/айКее, М/І), у метанолі(75Омл) та
Го! одержану суміш повільно нагрівають до 557"С з метою виготовлення чистого розчину, який далі перемішують 5о протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Після цього розчинник випарюють при ік зменшеному тиску, осад відновлюють у воді(25О0мл), нейтралізують через додавання оцтової кислоти(21мл) та як витримують протягом 2 годин при температурі 4"С. Одержану суспензію фільтрують і промивають послідовно холодною водою, ацетоном і діетиловим ефіром, що після сушіння при зменшеному тиску дозволяє одержати бажану сполуку у вигляді твердого тіла білого кольору, що має точку плавлення 28070. 16 8-формілоксиметил-7-пропіоніліндолізіно|1,2-БІхінолін-9У(11Н)-он
Розчин метаперіодату натрію(14г, б5мММ) у воді(140мл) додають по краплям до суспензії (Ф) 4-етил-3,4-дигідрокси-1Н-пірано|3 4": /6,7|індолізіно|(1,2-Б)хінолін-14(4Н, 12Н)-он(13,4г, З38мММ) У льодяній ка оцтовій кислоті(72Омл) і одержаний розчин перемішують протягом однієї години при температурі навколишнього середовища. Далі реакційну суміш подають у суміш льоду та води(б5Омл) і одержану суспензію перемішують бо протягом півгодини, а потім фільтрують і послідовно промивають водою, ізопропиловим спиртом і сумішшю діетилового ефіру та спирту, що після сушіння при зменшеному тиску веде до одержання бажаної сполуки(11,5Гг) у вигляді твердого тіла блідножовтого кольору, що має точку плавлення більше 2007С. 1в еп-бутил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-(1,2-5)хінолін-7-іл)- пропіонат
Суспензію цинку(б,5г,100мММ), яка перемішана за допомогою магнітного змішувача у безводному 65 діетилефірі(бОмл) у атмосфері аргону, активують через додавання крапля за краплею хлоротриметилсілану(0,75мл, 5,7ММ). Знову перемішують протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища з метою нагрівання до появи флегми. Далі видаляють теплову баню і крапля за краплею додають іІеп-бутил-бромацетат(15мл, 100мММ) при швидкості, яка достатня для підтримання флегми. Знову забезпечують зовнішнє нагрівання протягом однієї години. Одержаний із реактиву Реформатського(КеїогтаївКу) розчин, що
Містить ефір, охолоджують до температури навколишнього середовища, а далі переносять за допомогою піпетки до суспензії 8-формілоксиметил-7-пропіоніліндолізіно|1,2-БІхінолін-9(11Н)-он(1,6г, 4,7ММ) у безводному тетрагідрофурані(4Омл) у атмосфері аргону. Реакційну суміш перемішують у флегмі протягом однієї години, далі охолоджують до температури навколишнього середовища, після чого реакцію припиняють через додавання насиченого хлоріду амонію(1О0Омл) та екстрагують за допомогою хлороформу(З х 100мл). Комбіновані екстракти 7/0 хлороформу висушують на сульфаті натрію, випарюють та осад очищають за допомогою гель-хроматографії на кремінному гелі(1 - 2960МЕОН/СНЬСІ»), що забезпечує можливість одержання 0,64г бажаної сполуки(3190) у вигляді твердого тіла блідножовтого кольору з точкою плавлення 146 - 14976.
ММА-"Н(СОСІз); 0.93(63Н); 1.37(5, 9Н); 1.99(т,2Н); 2.97(а4, 2Н); 3.5(зе, 1Н); 5.10(5,2Н); 5.24(5, 2Н); 7.40(8,1Н); 7.59(ї, 1Н); 7.83(, 1); 7.90(а4 1); 8.20(а, 1Н); 8.34(5, 1Н).
ММмМе-С(СОС!8); 8.18; 27.90; 34.59; 45.34; 49.91; 58.55; 77.39; 82.42; 100.52; 127.67; 127.97; 128.10; 128.64; 129,44; 129.79; 130.42; 130.99; 142.86; 148.69; 152.75; 155.16; 162.38; 172.24.
ІК(КВг); 764; 1016; 1157; 1580; 1651; 1726. де ММЕ(тут і далі) означає ядерний магнітний резонанс(ЯМР)
ІК означає інфрачервону спектроскопію(ІЧС)
Приклад 2: етил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-(1,2-5)хінолін-7-іл)- пропіонат
Суспензію цинку(5ООмг, 7,64мММ) і 8-формілоксиметил-7-пропіоніліндолізіно|1,2-Б)хінолін-У(11Н)-он(4ООмг, 1,15мМ) у безводному тетрагідрофурані(2Омл), що містить 1Омг гідрохінону, нагрівають до появи флегми у атмосфері аргону. Видаляють теплову баню і через додавання краплі етилбромацетату та невеликого кристала «СМ йоду починають екзотермічну реакцію. Флегму зберігають шляхом додавання крапля за краплею о етилбромацетату(50Омкл, 4,48мММ), далі реакційну суміш знову нагрівають у стані флегми протягом однієї години. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакцію припиняють через додавання насиченого хлористого амонію(1Омл) та метанолу(ЗОмл). Одержану у результаті суміш перемішують протягом 5 хвилин, а далі фільтрують та випарюють. Осад розчиняють у дихлорметані(ЗОмл), промивають водою і -- висушують на сульфаті натрію. Далі видаляють розчинник та роблять очищення за допомогою колончатої хроматографіїзіО», СНЬСІ./Меон 98/2), що веде до одержання 23Омг бажаної сполуки(4995) у вигляді твердого Ф тіла жовтого кольору з точкою плавлення 157-16176. (ее)
ММе- Н(СОСІз): 0.93( ЗН); 1.20( ЗН); 2.02(т,2Н); 3.07(а4, 2Н); 4.11(9,2Н); 4.9(ве, 1Н); 5.08(в, с 2Н); 5.23(8, 2Н); 7.45(8, 1Н); 7.62(ї, 1Н); 7.80, 1Н); 7.90(9, 1Н); 8.22(а, 1Н); 8.36(5, 1Н). 3о ММ СЗ(СОС153): 8.09; 14.01; 34.67; 44.85; 49.94; 58.31; 61.09; 77.21; 100.78; 127.78; 127.96; 128.11; ісе) 128.72; 129.16; 129.65; 130.60; 131.32; 142.76; 148.28; 152.55; 155.09; 162.22; 172.59.
ІК(КВг):766; 1009; 1184; 1582; 1647; 1750.
Приклад 3: « 5-етил-4,5-дигідро-5- гідрокси-1Н-оксепіно|34" 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1З3Н)-діон:
Іеп-бутил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-(1,2-р)хінолін-7-іл)-пропіонат(1,45 З с г, 3,.32ММ) розчиняють у безводному дихлорметані(25мл) та обробляють насиченим розчином хлористого водню "» у дихлорметані(10О0мл). Одержану суміш витримують при температурі -20"С протягом 16 годин. Осад " фільтрують, промивають метанолом і висушують при зниженому тиску, що веде до одержання 662мг(5590) бажаної сполуки у вигляді твердого тіла жовтого кольору з точкою плавлення|(т. п.) більше 300".
ММе-"Н(ОМ5О): 0.90(, ЗН); 1.20(4,2Н); 3.27(а94, 2Н); 5.29(8, 2Н); 5.49(да,2Н); 7.42(8,1Н); 7.73(Б1Н);
Ф 7.9(Б1Н); вЛе(фагН); 8.71(8, 1Н). (95) ММ Сс"(ОМ8О): 8.45; 36.48; 42.54; 50.68; 61.44; 73.34; 99.78; 122.71; 127.83; 128.15; 128.75; 129.08; со 130.07; 130.61; 131.81; 144.66; 148.04; 152.80; 155.91; 159.26; 172.08.
ІККВг):761; 1127; 1204; 1285; 1580; 1653; 1757. (се) 50 Приклад 4: ще В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-(1,2-в)хінолін-7-іл)у-пропіонова кислота
Водний розчин гідроксиду калію(0,1М, ЗОмл) додають до б5Б-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3' 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1З3Н)-діону(5О0Омг, 1,38мММ) і одержану суспензію перемішують протягом 16 годин, що веде до одержання майже чистої рідини, яку далі фільтрують. Фільтрат підкисляють до рН - 3,5 за 59 допомогою 1М соляної кислоти та осад жовтого кольору відновлюють за допомогою фільтрування, промивають
ГФ) водою та ацетоном, далі висушують при зменшеному тиску. Бажану сполуку(415мг, 7995) одержують у вигляді 7 моногідрату, який має т. п. 165 - 16776.
ММе-"Н(ОМ5О): 0.82(, ЗН); 2.10(т, 2Н); 2.83(4, 2Н); 3.12(а, 2Н); 3.25(зе, 1Н); 4.81(5,2Н); 5.26(5,2Н); во 5.76(ве, 1Н); 7.38(8, 1Н); 7.71(ї, 1Н); 7.84(ї, 1Н); 8.1Ф(а, 1Н); 8.18(49, 1Н); 8.34(5, 1Н); 12.15(зе, 1Н).
ММеЕ СОМ): 8.16; 34.80; 46.71; 50.36; 55.73; 76.53; 100.17; 127.50; 128.00; 128.26; 128.69; 129.06; 130.01; 130.45; 131.63; 142.57; 148.09; 153.19; 156.07; 161.22; 172.27.
ІК(КВг): 1020; 1188; 1413; 1586; 1651; 1694.
Приклад 5: 65 метил-В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-|1,2-Б)хінолін-7-іл)у-пропіонат 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіної|3" 4": 6,7 |індолізіно|1,2-ЩІхінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон(18Омг,
0О,5ММ) у суспензії з метанолом(бОбмл) обробляють за допомогою 6М висушеного хлористого водню у метанолі(О,5мл) та підтримують у стані флегми до повного розчинення(4 години). Летючі сполуки випарюють та осад розчиняють у дихлорметані(5Омл), промивають розведеним гідроксидом натрію(0.05М, 15мл) і сольовим розчином(15мл). Органічну фракцію висушують на сульфаті натрію та випарюють. Твердий осад очищають за допомогою силікагелевої колончатої хроматографі(мМеон у 395 / СНЬСІ»), продукт очищають та відновлюють у діетиловому ефірі, фільтрують і висушують, що веде до одержання 120мг(5895) бажаної сполуки у вигляді твердого тіла блідножовтого кольору з точкою плавлення 163 - 16670.
ММеА-"Н(СОСІз): 0.93(, ЗН); 2.2(т, 2Н); 3.о5(да, 2Н); 3.49(5, ЗН); 3,62(5, ЗН); 4.93(3, 2Н); 5.22(й, 70. 2Н); 5.52(8, 1Н); 7.21(8, 1Н); 7,62(, 1); 7.81(, 1Нн); 7.91(а, 1Н); 8.22(а, 1Н); 8.36(з, 1Н).
ММ СсЗ(СОСсІ8): 7.74; 35.54; 46,82; 50.15; 51.67; 58.10; 65.33; 78.03, 100.17; 125.57; 127.70; 128.04; 128.10; 128.35; 129.53; 130.39; 130.94; 143.87; 148.75; 152.94; 157.83; 161.74; 171.35.
ІК(КВг): 1207; 1595; 2655; 1709.
Приклад 6: етил-В-етил-А, А-дифторо-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-(1,2-ЩІхінолін-7-іл)- пропіонат
Приблизно половину загальної кількості етил бромфторацетату(1,вмл, 14мМ), 8-формілоксиметил-7-пропіоніліндолізіно (1,2-Б)хінолін-9У(11Н)-ону(2,0г, 5,75ММ), одержаного, як це описано у
Прикладі 16, у суспензії з безводним ТГФ(тетрагідрофуран) (1Омл) додають крапля за краплею у атмосфері аргону до суспензії цинку(1,25г, 17,2ММ) у безводному ТГФ у стані флегми(40мл), далі додають залишкову частину етил бромфторацетату. Реакційну суміш підтримують у стані флегми протягом ще однієї півгодини.
Після охолодженння до температури навколишнього середовища реакцію припиняють через додавання насиченого водного хлористого амонію(2Омл) і реакційну суміш екстрагують за допомогою дихлорметану(З3 х 20мл). Комбіновані органічні екстракти висушують та концентрують. Осад регенерують у діетиловому ефірі 1Омл), фільтрують і очищають за допомогою колончатої хроматографіїзіО», СНЬСІО/Меон 98/2), що веде СІ до одержання бб4мг бажаної сполуки(2690о) у вигляді твердого тіла жовтого кольору з точкою плавлення 208 - (5) 20976.
ММА-"Н(СОСІз): 0.91( ЗНУ; 1.38( ЗН); 2.32(т, 2Н); 4.8(зе, 71Н); 4.38(4, 2); 5.09(а, 2Н); 5.13(а9, 2Н); 7.42(8, 1Н); 7.55(Ь 1Н); 7.72(, 1Н); 7.79(а, 1Н); 8.08(й, 1Н); 8.22(8, 1Н)
ММ Сс"З(СОСІ8): 6.97; 13.93; 28.63; 50.18; 56.27; 63.15; 77.20; 81.96(0; 101.27; 116.40(9; 127.67; 7- 127177; 127.97;,128.31; 129.26; 130.33; 130.94; 131.23; 143.16; 148.34; 150.20; 151.91; 161.21; 163.21(9 б
ІК(КВг): 1124; 1308; 1591; 1647; 1748.
Приклад 7; со етил-В-етил-В-гідрокси-у-(8 гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-(1,2-81 хінолін-7-іл)- пропіонат с
Суспензію цинку(1,25г, 19,1мМ)-8-метил-7-пропіоніліндолізіно|(1,2-Щ)хінолін-9-(11Н)-ону(5ООмг, 1,43мММ),
Зо таку, яку одержав Кінгсбері (Кіпозригу МУ. О., Теймапедгоп Гей. 29: 6847(1988)), та ацетат срібла(25Омг, ісе) 1,50ММ) у безводному тетрагідрофурані(1Омл) перемішують при температурі навколишнього середовища у атмосфері аргону. Після 10 хвилин реакційну суміш активують через додавання крапля за краплею молярного розчину хлородіетилалюмінію(1Омл, 1О0мММ), після чого крапля за краплею додають етил бромацетат(1,25мл, « 11,3мМ) та одержану суміш витримують для проведення реакції протягом 5 годин. Реакцію припиняють через послідовне додавання етилового спирту(1Омл) та насиченого розчину тартрату калію і натрію(10л). Одержану З с суміш знову перемішують протягом однієї години, фільтрують і концентрують при зменшеному тиску. Осад "» відновлюють у дихлорметані(1Омл), промивають водою, висушують, концентрують і очищають за допомогою " колончатої хроматографії(5іО», СНьЬСІ./Меон 98/2), що веде до одержання 9Змг бажаної сполуки(1590) у вигляді твердого тіла блідножовтого кольору з точкою плавлення 185 - 18870.
ММА-"Н(СОСІз): 0910 ЗН); 1.17(6 ЗН); 1.99(т, 2Н); 2.49(8, ЗН); З.10(4а, 2Н); 4.11(4, 2Н); 4.6(ве.
Ф 1Н) 5.25(8, 2Н); 7.65(Ї, 1Н); 7.67(в, 1Н); 7.80(І, 1Н); 7.90(а, 1Н); 8.22(4, 1Н); 8.34(5, 1Н). (95) ММ СсЗ(СОСІ8): 8.02; 13.99; 14.72; 33.14; 43.97; 50.02; 61.0; 76.54; 101.90; 127.65; 127.84; 128.08; со 128.81; 128.88; 130.74; 131.59; 131.65; 140.33; 147.64; 152.96; 153.61; 162.11; 172.91.
ІК(КВг): 762; 1192; 1576; 1653; 1740. (се) 50 Приклад 8: ще іІеп-бутил В-етил-В-гідрокси-Г-(8 гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-|(1,2-БІхінолін-7-іл)-пропіонат
Оцтовий ангідрид(7Омкл, 0,7ММ) крапля за краплею додають до розчину іегі-бутил В-етил
В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-(1,2-5)хінолін-7-іл)-пропіонату(20Омг, 0,46мММ) і триетиламіну(14О0мкл, мМ) у дихлорметані(бмл) та одержану суміш перемішують при температурі 59 навколишнього середовища протягом 21 години. Летючі сполуки випарюють і осад очищають за допомогою
ГФ) силікагелевої хроматографії1 - 296 МЕОН/СНЬСІ», що веде до одержання 152мг бажаної сполуки у вигляді 7 твердого тіла жовтого кольору з т. п. 195 - 19676.
ММеА-"Н(СОСІз): 0.88(, ЗН); 1.32(5, 9Н); 1.93(т, 2Н); 2.07(8, ЗН); 2.97(4а, 2Н); 4.8(зе, МН); 5.28(з, во 2Н); 5.59(аа, 2Н); 7.39(5, 1Н); 7.63(Ь, 1Н); 7.80(І, 1Н); 7.90(а, 1Нн); 8.23(49, 1Н); 8.34(5, 1Н).
ММ СсЗ(СОСІз): 8.02; 21.06; 27.91; 35.05; 45.58; 50.16; 59.23; 77.52; 82.26; 100.59; 124.21; 127.91; 128.10; 128.14; 128.97; 129.18; 130.68; 131.46; 142.85; 148.29; 152.43; 158.49; 161.83; 171.13; 171.90.
Приклад 9: 5,12-діетил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|(1,2-б)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон 65 Цю сполуку виготовляють аналогічно способу, що описаний у Прикладі 1, за винятком того, що на етапі Та замість камптотецину використовують 7-етил камптотецин |Замжада еї а), Спет. Рпапгт. Ви. 39: 2574(1991)|.
Бажану сполуку одержують у вигляді твердого тіла яскравого жовтого кольору з т. п., що перевершує 27076.
ММе-"Н(ОМ5О): 0.92( ЗН); 1.39(, ЗН); 1.93(д4, 2Н); 3.08(4, 2Н); 3.25(4, 2); 3.51(а, 2Н); 5.32(8, 2Н); 5.52(4а, 2Н); 7.42(в, 1Н); 7.76(ї, 1Н); 7.89(ї, 1Н); 8.18с(а9, 1Н); 8.32(а, 1Н).
ММеЕ сом): 8.46; 14.15; 22.42; 36.50; 42.54; 49.95; 61.45; 73.35; 99.68; 122.61; 124.27; 126.76; 127.70; 128.27; 129.92; 130.18; 145.17; 145.82; 148.57; 152.15; 155.89; 159.26; 172.08.
Приклад 10:
В-етил-Г-(12-етил-8-гідроксиметил-9-оксо(11Р)-індолізіно-|1,2-Б)хінолін-7-іл)-В-гідрокси-пропіонова кислота
Цю сполуку одержують аналогічно способу, що описаний у Прикладі 4, за винятком того, що замість 70 5-етил-4 5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно ІЗ: 6,7 |індолізіно|1,2-ЩІхінолін-3,15(4Н, 13Н)-діону використовують 5,12-діетил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіної|3" 4": 6,7 |індолізіно|1,2-ЩІхінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон. Бажану сполуку одержують у вигляді твердого тіла трохи не зовсім білого кольору з т. п. 238 - 23976
ММе-"Н(ОМ5О): 0.82( ЗН); 1.35(, ЗН); 2.01(т, 2Н); 2.85(а4, 2Н); З8(42Н); 3.22(4, 2Н); 4.81(з 2Н); 5.00(зве, 1Н); 5.24(в, 2Н); 5.78(ве, 1Н); 7.38(8, 1Н); 7.77, 1Н); 7.86(ї, 1Н); 8.18(49, 1Н); 8.28(а, 1Н); 12.10(зе, 1Н). 19 ММ Сс"(ОМ5О): 8.12; 14.15; 22.41; 34.78; 46.74; 49.65; 55.71; 76.51; 100.04; 124.22; 126.63; 127.48; 128.12; 128.21; 129.94; 130.02; 143.10; 11; 148.69; 152.62; 156.03; 161.22; 172.22.
Приклад 11: 8-етил-2,3,8,9-тетрагідро-8-гідрокси-10Н-П1 4діоксино|2,3-д|оксепіно|3,4": 6,7 |індолізіно|1,2-Щ)хінолін-10,13(15Н)-діон 11а 2-етил-2-(2-метокси-4-піридил)-1,3-діоксолан(Е)
Воду азеотропно переганяють протягом однієї ночі за допомогою приладу ЮОеап (ак із суміші 2-хлоро-4-пропіонілпіридину(ТОг, 59ММ), яку одержують згідно з (атайнціпа 9. |. Нейегосусіс Спет. 20, р. 553(1983)), етиленгліколю, р-толуолсульфокислоти(25Омг) у толуолі(15Омл). Далі розчинник видаляють при зменшеному тиску, кислоту нейтралізують за допомогою насиченого водного бікарбонату(10Омл) і продукт СМ екстрагують, використовуючи ефір. Комбіновані ефіризовані екстракти промивають сольовим розчином, г) висушують на сульфаті натрію та випарюють, що веде до одержання 13,3((9690) неочищеного продукту, захищеного карбоніловою групою, який приводять до стану флегми за допомогою З еквівалентів метоксиду натрію у ацетонітрилі до закінчення реакції, що контролюється за допомогою тонкошарової хроматографії: ЗіО 2
Іеп-бутил метилоксид/гексан (ТБМО/ГК) 50/50. Далі розчин ацетонітрилу фільтрують та випарюють. Осад (87 відновлюють у ефірі, промивають водою та сольовим розчином, висушують на сульфаті натрію та випарюють, Ге! що веде до одержання олії коричневого кольору, яку переганяють при температурі 70 - 757С і тиску О,04мбар; 10,7((загальне повернення 8195) продукту(Е) відновлюють у вигляді прозорої рідини. со 116 2-етил-2-(3-гідроксиметил-2-метокси-4-піридил)-1,3-діоксолан(с) с іепі-бутиллітій(1,7М у пентані, 100мл, 170мМ) додають крапля за краплею за допомогою піпетки до розчину броммесітилену(1Змл, 85мМ) у безводному тетрагідрофурані(З0Омл) при температурі -782С у атмосфері аргону. ісе)
Одержаний осад білого кольору перемішують при температурі -78"С протягом однієї години, далі додають 2-етил-2-(2-метокси-4-піридил)-1,3-діоксолан(10г, 44,8мМ) та реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин при температурі -78"С, 1 годину при 0"С та 1 годину при температурі навколишнього середовища. Після другого « охолодження до -78"С додають безводний М,М-диметилформамід(100мММ) та реакційну суміш витримують з метою повторного нагріву до температури навколишнього середовища, а далі перемішують протягом 16 годин, З с після чого аналізують за допомогою тонкошарової хроматографії ЗО 5, їеп-бутил метилоксид/гексан( ТБМО/ГК) "» 50/50 з повною витратою початкової сполуки. Реакцію припиняють за допомогою насиченого хлориду амонію та " реакційну суміш екстрагують діетиловим ефіром(20О0мл, 5Омл, 5Омл). Комбіновані екстракти висушують на сульфаті натрію та випарюють для одержання олії жовтого кольору, яку очищають за допомогою колончатої хроматографії(5іО», ТБМО/ГК: 0/100 до 5/95 для вимивання похідних мезітилену, потім 20/80 до 50/50 для
Ме. вимивання продукту) для одержання проміжного альдегіду(7г). Зазначений альдегід розчинюють у 2) метанолі(10О0мл) та обробляють борогідридом натрію(5г, 132мМ) і одержану суміш перемішують до повної витрати проміжного альдегідуясприблизно 1 годину) шляхом аналітичного визначення за допомогою со тонкошарової хроматографії. Потім розчинник випарюють, осад відновлюють у ефірі, промивають водою та
Ге) 20 сольовим розчином, висушують, а розчинник випарюють. За допомогою колончатої хроматографії(5іО»,
ТБМО/ГК 10/90 до 50/50) осаду одержують 7г(загальне повернення 6295) продукту(б) у вигляді олії жовтого -6ь кольору. 11в 2-(3-бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-2-етил-1,3-діоксолан(Н)
Розчин 2-етил-2-(3-гідроксиметил-2-метокси-4-піридил)-1,3-діоксолану(7г, ЗОММ) та хлористого бензилу(5мл, 4АБММ) у безводному тетрагідрофурані(15Омл) крапля за краплею додають до суспензії гідриду натрію(8095 у
ГФ) мінеральній олії, 1,85г, 61ММ) у безводному тетрагідрофурані(1ООмл) та реакційну суміш підтримують у стані флегми протягом 16 годин. Далі реакційну суміш витримують з метою охолодження до температури де навколишнього середовища, після чого реакцію припиняють за допомогою води(5Омл) та реакційну суміш концентрують при зменшеному тиску. Осад розчинюють у діетиловому ефіру(15О0мл) та промивають водою і 60 сольовим розчином, висушують і випарюють. Очищення за допомогою колончатої хроматографіїзіОо ТБМО/ГК; від 5/95 до 20/80) веде до одержання 9г(8795) продукту, захищеного бензилом(Н), у вигляді прозорої олії. 11г. 1--3-бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-пропан-1-он(І) 2-(3-бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-2-етил-1,3-діоксолан(Уг, 27мММ) обробляють трифтороцтовою кислотою(1Омл) та водою(бмл) у тепловій бані при температурі 1207С протягом З годин. Реакційну суміш бо концентрують при зменшеному тиску і залишкові сліди кислоти нейтралізують через додавання насиченого водного бікарбонату натрію. Подальше екстрагування ефіром виконують за допомогою колончатої хроматографії(5іО», ТБМО/ГК; 10/90) для одержання 5,5г(70905) продукту(І). 11е їеп-бутил В-етил-В-гідрокси-Г-(3-бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил) пропіонат іеп-бутил бромацетат(1Змл, 8ОмММ) крапля за краплею додають до суспензії цинку(5,3г, 8ВОММ, активованого через оброблення 6М НСЇІ протягом 10 секунд, а далі послідовно промивають водою до одержання нейтрального рН, ацетоном та діетиловим ефіром) у безводному тетрафурані(боОмл) за умовами флегми. Реакційне середовище витримують за умовами флегми ще 10 хвилин, після чого припиняють додавання. Додають розчин 1--3-бензилоксиметил-2-метокси-4-піридил)-пропан-1-ону(5,8г, 20ММ) у безводному тетрафурані та реакційну 7/0 буміш перемішують у стані флегми протягом ще однієї години. Реакцію припиняють при 0"С за допомогою насиченого водного хлориду амонію(1ООмл) та реакційну суміш екстрагують діетиловим ефіром. Комбіновані екстракти висушують на сульфаті натрію та випарюють, одержуючи при цьому олію жовтого кольору, яку очищають за допомогою колончатої хроматографії(зіО», ТБМО/ГК; 5/95 до 10/90) для одержання іеп-бутилового ефіру.) (7г, 9595) у вигляді прозорої олії. 11ж (еп-бутил В-етил-В-гідрокси-Г-(3-гідроксиметил-2-метокси-4-піридил) пропіонат іїеп-бутил В-етил-В-гідрокси-Г-(3-гідроксиметил-2-метокси-4-піридил)пропіонат(їг, 2,5мММ) гідрогенізують при атмосферному тиску і температурі навколишнього середовища, використовуючи 595 паладію на активованому вугіллі як каталізатор(5Омг) та чистий етанол як розчинник(1Омл). Одразу ж після закінчення реакції(б годин) каталізатор відділяють через фільтрацію, а розчинник випарюють, що веде до одержання 0,7щ9095) продукту(К) достатньої чистоти для подальшого реакційного використання для синтезу. 113 5-етил-1,5-дигідро-5-гідрокси-9-метокси-оксепіно|З,4-с|Іпіридин-З(4Н)-он(І) іїеп-бутил В-етил-В-гідрокси-Г-(3-гідроксиметил-2-метокси-4-піридил)пропіонат(8,8г, 28мММ) обробляють трифтороцтовою кислотою(ЗОмл) протягом З годин при температурі навколишнього середовища. Летючі компоненти випарюють, а залишок очищають за допомогою колончатої хроматографіїзіО», СНьЬСІ/Меон; 100/0 сч ов до 98/2) для одержання прозорої олії, яка після оброблення толуолом дає 5,9г продукту(І) у вигляді кристалів білого кольору з т. п. 9776. і) 11и 5-етил-1,5-дигідро-5-гідрокси-оксепіно|З,4-с|Іпіридин-3,9(4Н,8Н)-діон(М) 1М соляну кислоту(2Омл) та 5-етил-1,5-дигідро-5-гідрокси-9-метокси-оксепіно|З,4-с| піридин-3(4Н)-он(О,5г, 2,1ММ) нагрівають до стану флегми протягом 9 годин. Реакційну суміш концентрують під тиском і осад знову «- зо висушують через дворазове додавання і випарювання толуолу, далі витримують протягом усієї ночі при зменшеному тиску у присутності пентоксиду фосфору. Одержану олію розчинюють у безводному б» ацетонітрилі(бмл) і перемішують у атмосфері аргону протягом 24 годин. Осад фільтрують та висушують, що со веде до одержання 0,23г(49905) твердого тіла білого кольору(М) з т. п. 118 - 11926. 11к 6,7-етилендіокси-2-йодо-3-хінолін-метанол(мМ) і)
Використовують процедури, що описані у |Ме(й-Сопп еї. аі., У. Спет. ос. Регкіп Тгапв. І, р., 1520(1981), «о
Меїй-Сопп еї. аї., 9. Спет. ос. РегКіп Тгапв. І, р. 2509(1981); і Маказітнап еї аї., 9). Ат. Спет. ос. 112, р. 4431(1990)). 3,4-етилендіоксиацетанілід(22г, 113мММ) додають до реактиву Вілсмейєра(Міізтеуег), одержаному через додавання крапля за краплею оксихлориду фосфорилу(/!мл, 0,77ММ) до безводного диметилформаміду(2Змл, 0,28мММ), охолоджують у бані з льодовою водою протягом 0,5 години у атмосфері « аргону. Одержану суміш нагрівають до 75"С протягом 16 годин. Після охолодження до температури з с навколишнього середовища реакційну суміш додають до суміші льоду та води(ЗО0Омл) та екстрагують за . допомогою дихлорметану(5 х 20Омл). Комбіновані органічні екстракти висушують на сульфаті натрію, и?» фільтрують і концентрують. Твердий осад розміщують у суспензії у дихлорметані(2Омл), фільтрують та висушують при зменшеному тиску, що веде до одержання 10г(3596) 2-хлоро-6,7-етилендіоксихінолін-З-карбалдегіду у вигляді твердого тіла жовтого кольору з т. п. 222 - 22476.
Ге» Цю проміжну речовину обробляють йодидом натрію(ЗоОг, 0,2мМ) та концентрованою соляною кислотою(1,5мл) у ацетонітрилі у стані флегми(15Омл) протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього о середовища розчинник видаляють при зменшеному тиску та залишок відновлюють у 5095 водному
Го! тетрагідрофурані(200мл), фільтрують, промивають тетрагідрофураном і висушують при зменшеному тиску, що 5р веде до одержання 12г 6,7-діоксиетилен-2-йодохінолін-3-карбалдегіду у вигляді твердого тіла жовтого кольору з ік т. п. 155 - 157"С. Вищенаведену проміжну сполуку обробляють борогідридом натрію(2г, 52мММ) у метанолі(20Омл)
Кк при температурі навколишнього середовища протягом 0,5 години. Розчинник видаляють при зменшеному тиску, а залишок відновлюють у воді та фільтрують. Одержане тверде тіло висушують при зменшеному тиску у присутності пентоксиду фосфору для одержання 11г 6,7-етилендіокси-2-йодохінолін-3-іл-метанолу у вигляді в твердого тіла жовтого кольору з т. п. 178 - 1807С. 11л (Ф) Б-етил-8-(6,7-діоксиетилен-2-йодо-3-хінолінметил)-1,5-дигідро-5-гідрокси-оксепіно|3,4-с|Іпіридин-3,9(4Н,8Н)-діо
По (о)
Діетил азодикарбоксилат(57Омкл, З,бмММ) крапля за краплею додають протягом більше 5 хвилин до розчину во 5-етил-1,5-дигідро-5-гідрокси-оксепіно|З,4-с|Іпіридин-3,9(4Н, 8Н)-діону(40Омг, 1,79мММ), сполуки, одержаної на попередньому етапі 11к(77Омг, 2,23мММ) та трифенілфосфіну(9З4мг, 3,58мМ) у суміші безводного ТГФДМСО(при об'ємному співвідношенні 8 : 1,445мл) та одержану суміш перемішують у атмосфері аргону при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Далі реакційну суміш концентрують при зменшеному тиску і осад розчиняють у хлороформі(10О0мл). Одержаний розчин промивають сольовим розчином(4 х 50мл), висушують на 65 сульфаті натрію та випарюють. Осад очищають за допомогою колончатої хроматографіїзіО», СНьЬСІ»/мМмеон; 99/1 до 98/2), одержуючи 65Омг(6695) продукту(О) у вигляді твердого тіла білого кольору з т. п. 165 - 16770.
11м 8-етил-2,3,8,9-тетрагідро-8-гідрокси-1ОН, 12Н-П,4Здіоксино|2,3-д|оксепіно|34": 6,7 |індолізіно|1,2-Щ)хінолін-10,13(15Н)-діон
Б-етил-8-(6,7-етилендіокси-2-йодохінолін-3-іл)уметил-4,5-дигідро-5-гідрокси-(1Н,ЗН)оксепіно|3,4-с|Іпіридин-3 -діон(бООмг, 1,1ММ), бромід тетрабутиламонію(352г, 1,1ММ), ацетат натрію(359мг, 4,4ММ) і ацетат паладію
ІЩ(Овмг, 0,43ММ) розчиняють у безводному ацетонітрилі(4Омл) та нагрівають до 907"С у атмосфері аргону протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища із розчину червонуватого кольору видаляють осад білого кольору. Цей осад фільтрують та висушують при зменшеному тиску.
Неочищений продукт кладуть у суспензію у воді, фільтрують та висушують при зменшеному тиску на пентоксиді 70 фосфору, одержуючи 250мг бажаної сполуки у вигляді твердого тіла ясножовтого кольору з т. п. більше 25070.
ММе- Н(ОМеО): 0.91( ЗН); 1.87(га, 28); З.о8(а, 1); 3.51(а, 1Н); 4.45(8,2Н); 5.19(8, 2Н); 5.47(да9, 2Н); 6.02(зе, 1Н); 7.33(8, 1Н); 7.54(8, 1Н); 7.55(5, 1Н); 8.43(8, 1Н).
ММе-С"ЗОМ80): 8.43; 36.47; 42.54; 50.52; 61.43; 64.43(2С); 73.31; 99.07; 112.27; 113.14; 122.00; 124.24; 128.18; 129.74; 144.59; 145.01; 145.33; 147.63; 150.88; 155.88; 159.23; 172.07.
Приклад 12: 10-бензилокси-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|1,2-5)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон 12а (б-бензилокси-2-йодо-3-хінолін) метанол
Цю сполуку готують способом, аналогічним способу, що застосований на етапі 11к Прикладу 11, але замість 3,4-етилендіоксиацетаніліду використовують 4-бензилоксиацетанілід. Очищення за допомогою колончатої хроматографії на силікагелі та використання дихлорметану як елюенту потрібно для видалення(89о повернення) з достатньою чистотою проміжного б-бензилокси-2-хлорхінолін-3-карбалдегіду з т. п. 180 - 18270. Далі, обмін подальшого відновлення галогену до борогідриду натрію веде до одержання(б-бензилокси-2-йодохінолін-3-іл)метанолу з т. п. 147 - 14926. 126 с 8-(6-бензилокси-2-йодо-3-хінолінметил)-1,5-дигідрокси-5-етил-5-гідрокси-оксепіноїЇЗ,4-с|Іпіридин-3,9(4Н, 8Н)-діон о
Цю сполуку одержують, способом, аналогічним способу, що застосований на етапі 11к Прикладу 11, але замість 6,7-етилендіокси-2-йодохінолін-3-іл)у-"метанолу використовують(б-бензилокси-2-йодохінолін-3-іл)уметанол.
Ця сполука має вигляд твердого тіла білого кольору з т. п. 197 - 19926. 128Вв 10-бензилокси-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7 |індолізіно|1,2-ЩІхінолін-3,15(4Н, ч 1ЗН)-діон
Цю сполуку готують способом, аналогічним способу, що застосований на етапі 11к Прикладу 11, але замість Ф
Б-етил-8-(6,7-етилендіокси-2-йодохінолін-3-іл)уметил-4, 5дигідро-5-гідрокси-(1Н, ЗН)оксепіно!|3,4-с| (ее) піридин-З-діону використовують-8-(6б-бензилокси-2-йодо-3-хінолінметил)-1,5-дигідрокси-5-етил-5-гідрокси-оксепіно|3,4-с|Іпіридин- о 3,9(4Н, 8Н)-діон. Бажана сполука має вигляд твердого тіла ясножовтого кольору з т. п. більше 25070. (Се)
ММе-"Н(ОМ5О): 0.90(, ЗН); 1.85(т, 2Н); 3.08(9й, 1Н); 3.50(а, 1); 5.25(5, 2Н); 5.30(8, 2Н); 5.50(4а, 2Н); 6.05(в, 1Н); 7.30 - 7.70(т, 8Н); 8.19(й9, 1Н); 8.55(85. 1Н).
МмМе-СЗОМ50): 8.43; 36.48; 38.28; 50.65; 61.42; 70.00; 73.32; 99.05; 107.71; 122.05; 123.42; 128.18; « 128.26; 128.70; 129.40; 130.19; 130.48; 130.63; 136.65; 144.18; 144.90; 150.53; 155.91; 157.31; 159.24; 172.06.
Приклад 13 о) с Г-(12-бензилокси-8гідроксиметил-9-оксо(11Н)-індолізіно-|1,2-бІхінолін-7-іл)-В-етил-В-гідрокси-пропіонова "» кислота(Е) " Цю сполуку готують способом, аналогічним способу, що застосований у Прикладі 4, але замість 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|З 4": 6,7 |індолізіно|1,2-ЩІхінолін-3,15(4Н, 13Н)-діону використовують 10-бензилокси-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3', 4":
Ме 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон. Зазначена сполука має вигляд твердого тіла жовтого кольору, оо т. п. 171 - 17376.
ММе-"Н(ОМ5О): 0.80(, ЗН); 2.00(т, 2Н); 2.85(4, 1Н); 3.15(0, 1Н); 4.80(5, 2Н); 5.25(5, 2Н); 5.30(5, 2Н); со 5.75(ве, 1Н); 7.30(в, 1Н); 7.35 - 7.70(т, 7Н); 8.19(а, 1Н); 8.55(5, 1Н). се) 20 ММе-С7ЗОМ8О0): 8.11; 34.75; 46.68; 50.35; 55.70; 69.97; 76.51; 99,45; 107.78; 123.28; 127.64; щк 128.18(223; 128.26; 128.70(2С); 129.33; 130.17; 130.47; 130.57; 136.69; 142.79; 144.17; 150.93; 156.03; 157.19; 161.20.
Приклад 14 5-етил-4, 5дигідро-5,10-дигідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6б,7|ндолізіно|1,2-р)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон. 59 10-бензилокси-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|(1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н,
ГФ) 13Н)-діон(37Ог, 0,79ММ) обробляють воднем при атмосферному тиску та температурі навколишнього
ГФ середовища, використовуючи 1095 паладію на активованому вугіллі як каталізатор(бОомг) і трифтороцтову кислоту як розчинник(15мл). Одразу ж після закінчення реакції1б годин) до реакційної суміші додають дихлорметан(ібОмл) і метанол(5Омл), каталізатор відфільтровують, а летючі компоненти випарюють при бо зменшеному тиску, що дозволяє одержати бажану сполуку у неочищеній формі, яка містить сліди трифтороцтової кислоти. Зазначені сліди видаляють через сумісну перегонку за допомогою 1,4-діоксану.
Одержаний продукт становить собою тверде тіло оранжевого кольору з т. п. 150"С(4), який має чистоту, достатню для подальшого реакційного використання. бе ММмМе- Н(ОМеО): 0.89(, ЗН); 1.85(4, 2Н); 3.02(4, 1Н); 3.45(а, 1); 5.19(85, 2Н); 5.37(а, 1Н); 5.50(4. 1Н); 5.98(ве, 1Н); 7.26(8, 1Н); 7.31(в, 1Н); 7.40(а, 1Н); 8.00(а, 1Н); 8.42(5, 1Н); 10.32(в, 1Н).
МмМе-сС"З(ОМ80): 8.47; 36.50; 42.61; 50.57; 61.46; 73.35; 98.84; 109.02; 121.83; 123.18; 129.50; 129.85; 130.12; 130.80; 143.39; 145.10; 149.69; 155.97; 156.82; 159.30; 172.11.
Приклад 15 11--(диметиламіно)метил-5-етил-4,5дигідро-5,10-дигідрокси-1Н-оксепіно|34": 6,7 |індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон. 15а 11-(диметиламіно)метил-5-етил-4,5дигідро-5,10-дигідрокси-1Н-оксепіно|34": 6,7 |індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон.
Суспензію 10-бензилокси-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 70. бЛ|індолізіно|/1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діону(2бОг, 0,69мММ) у оцтовій кислоті(15мл) обробляють 3795 водного формальдегіду(50Омкл) і 4095 водного диметиламіну(50Омкл) та одержану суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрують до сухості, а залишок очищають за допомогою колончатої хроматографії(зіО», СНЬСІ»/Меон;.100/0 до 90/10), з подальшою кристалізацією за допомогою ацетонітрилу, одержуючи 102мг бажаної сполуки. 156 11--(диметиламіно)метил-5-етил-4,5 игідро-5,10-дигідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|-індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н, 1З3Н)-діон хлоргідрат
Розведену соляну кислоту(1М) крапля за краплею додають до суспензії 11--(диметиламіно)метил-5-етил-4,5дигідро-5,10-дигідрокси-1Н-оксепіно|34": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1З3Н)-діону(102мг) у воді до повного розчинення. Воду випарюють при зменшеному тиску, а залишок кладуть у суспензію у ацетонітрил(5мл) та фільтрують, одержуючи 10Змг бажаної солі, т. п. 248"С(а).
ММе- Н(ОМ8О): 0.88(, ЗН); 1.85(т,2Н); 2.84(85, 6Н); 3.08(4, 1); 3.5(4, 1); 4.73(8, 2); 5.47(даа, 2Н); 7.33(8, 1Н); 7.38(8, 1Н); 7.72(а, 1Н); 8.19(а, 1Н); 8.99(5, 1Н); 9.92(ве, 1Н); 11.45(8, 1Н)
МмМе-сС"З(ОМ80): 8.46; 34.36; 42.44(3С; 50.61(2С); 61.42; 73.35; 99.19; 108.63; 122.21; 122.36; 126.86; СМ 129.13; 130.61; 133.09; 143.53; 144.70; 149.76; 155.98; 157.17; 159.27; 172.06. о
Приклад 16: 5-етил-9-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепіно|34"и: 6,7|індолізіно|(1,2-рб)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон
Цю сполуку одержують із З-фторо-4-метоксианіліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, -- л та м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 25076. Фо
ММе- Н(ОМеО): 0.89, ЗН); 1.85(д4, 2Н); З.о8(а, їн); 3.49(а, 1); 4.00(5, ЗН); 5.25(8, 2Н); 5.39(4, 1Н); 5.51(49, 1Н); 6.00(5, 1Н); 7.32(5, 1Н); 7.72(а, 1Н); 7.91(9, 1н); 8.58(5, 1Н). со
ММе-СЗ(ОМ80): 8.43; 36.48; 42.51; 50.68; 56.60; 61.42; 73.29; 99.25; 108.68; 113.52; 122.23; 126.33; со 129.99; 130.30; 143.79; 144.70; 148 42; 151.18; 153.19; 155.81; 159.20; 172.06.
Зо ІВ(КВо): 1259; 1503; 1602; 1737. о
Приклад 17: 9-хлоро-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метил-1Н-оксепіно|34" 6,7|індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон
Цю сполуку одержують із З-хлоро-4-метоксианіліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, « л та м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 25076. - 70 ММе- Н(ОМ8О): 0.85(, ЗН); 1.85(4, 2Н); 2.55(5, ЗН); 3.07(а, 1); З 45(а, 1); 5.25(8, 2Н); 5.39(4, 1Н); с 5.51(49, 1Н); 6.05(5, 1Н); 7.39(5, 1Н); 8.10(85, 1Н); 8.20(з5, 1Н); 8.60(5, 1Н). :з» ММе-С"ЗОМ80): 8.43; 20.20; 36.47; 42.49; 50.67; 61.41; 73.28; 99 87; 122.82; 126.98; 127.99; 129.60; 130.53; 131.08; 135.64; 136.56; 144.39; 147.11; 153.10; 155.85; 159.18; 172.03. 415 ІККВг): 1208; 1479; 1606; 1656; 1724. б Приклад 18: 5-етил-9,10-дифторо-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|1,2-5Їхінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон о Цю сполуку одержують із 3,4-дифтороаніліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, л та о м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 25070.
ММе- Н(ОМ8О): 0.85(, ЗН); 1.85(д4, 2Н); 3.07(а, 1); 3.47(4, 1Н); 5.25(8, 2Н); 5.39(4, 1Н); 5.51(4, 1Н); ісе) 6.05(8, 1Н); 7.39(8, 1Н); 8.15(49, 1Н); 8.25(4, 1Н); 8.68(49, 1Н). -М ММе-С7З(ОМ80): 8.41; 36.45; 42.48; 50.68; 61.40; 73.25; 99.92; 114.14; 115.42; 115.58; 122.96; 125.52; 130.56; 131.46; 144.21; 145.25; 142.36; 153.41; 155.85; 159.15; 172.00
ІККВг): 1266; 1512; 1581; 1618; 1751.
Приклад 19: 7-етил-7 8-дигідро-7-гідрокси-9Н,11Н-(1,3)діоксоло|4,5-д|оксепіно|З 4": іФ) 6,7 |індолізіно|1,2-Щ)хінолін-9,12(14Н)-діон ко Цю сполуку одержують із 3,4-метилендіоксианіліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, л та м. Одержують тверде тіло бежевого кольору з т. п. більше 25076. 60 ММе- Н(ОМеО): 0.85(, ЗН); 1.85(д4, 2Н); 3.07(а, 1); 3.45(4, 1Н); 5.20(8, 2Н); 5.39(4, 1Н); 5.51(4, 1Н); 6.00(в5, 1Н); 6.30(8, 1Н); 7.30(5, 1Н); 7.49(й9, 2Н); 8.45(5, 1Н).
ММе-С7З(ОМ80): 8.43; 36.49; 42.56; 50.58; 61.42; 73.31; 98.87; 102.75; 103.33; 104.92; 121.76; 125.74; 128.59; 130.33; 145.08; 146.69; 148.78; 150.19; 151.49; 155.90; 159.24; 172.08.
ІККВг): 1248; 1459; 1606; 1731 65 Приклад 20: 9-хлоро-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепіно|34" 6,7|індолізіно|1,2-ЩЇхінолін-3,15(4Н,
13Н)-діон
Цю сполуку одержують із З-хлоро-4-метоксианіліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, л та м. Одержують тверде тіло білого кольору з т. п. більше 25076.
ММе- Н(ОМеО): 0.85(, ЗН); 1.85(д4, 2Н); 3.07(а, 1); 3.45(а, 1); 4.01(5, ЗН); 5.22(8, 2Н); 5.39(4, 1Н); 5.51(49, 1Н); 6.02(5, 1Н); 7.31(5, 1Н); 7.68(5, 1Н); 8.20(5, 1Н); 8.55(5, 1Н).
ММмМе-сС"ЗОМ80): 8.82; 36.27; 42.30; 50.48; 56.69; 61.23; 73.08; 99.16;, 107.44; 122.16; 127.12; 128.12; 128.25; 130.02; 130.53; 143.29; 144.37; 151.12; 153.29; 155.71; 158.98; 171.84.
ІК«Крьг): 1056; 1256; 1483; 1592; 1657; 1747 70 Приклад 21: 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепіно|34": 6,7|індолізіно|1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон
Цю сполуку одержують із 4-метоксианіліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, л та м.
Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 25070.
ММе- Н(ОМеО): 0.85(, ЗН); 1.85(д4, 2Н); 3.07(а, 1Н); 3.45(а, 1); 3.95(5, ЗН); 5.28(8, 2Н); 5.40(4, 1Н); 5.51(а, 1Н); 6.00(в5, 1Н); 7.38(85, 1Н); 7.51(4, 2Н); 8.07(а, 1Н); 8.55(5, 1Н).
ММмМе-сС"З(ОМ80): 8.45;. 36.48; 42.51; 50.64; 55.92; 61.42; 73.33; 93.01; 106.49; 122.02; 123.19; 129.59; 130.20; 130.43; 144.17; 144.94; 150.40; 155.92; 158.31; 159.26; 172.07.
ІК(Кьг): 1251; 1604; 1655; 1735
Приклад 22: 9,11-дихлоро-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон
Цю сполуку одержують із З,5-дихлороаніліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, л та м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 25070.
ММе- Н(ОМеО): 0.85(, ЗН); 1.85(д4, 2Н); 3.07(а, 1); 3.45(4, 1Н); 5.30(5, 2Н); 5.41(4, 1Н); 5.55(4, 1Н); 6.08(8, 1Н); 7.41(в8, 1Н); 8.05(5, 1Н); 8.21(5, 1Н); 8.91(5, 1Н). с 29 ММмМе-С"З(ОМ80): 8.35; 36.45; 42.51; 51.03; 61.39; 73.25; 100.62; 123.55; 124.63; 127.60; 128.08; 128.56; (3 132.06; 132.19; 134.53; 143.77; 148.80; 154.88; 155.82; 159.13; 171.98.
ІККВг): 1064; 1275; 1586; 1651; 1743.
Приклад 23: - 5-етил-9-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метил-1Н-оксепіно|34": 6,7|індолізіно|(1,2-б)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон 3о Цю сполуку одержують із З-фторо-4-метиланіліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11,етапик,л «ФІ та м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 25076. со
ММе- Н(ОМеО): 0.89(, ЗН); 1.85(4, 2Н); 2.49(в, ЗН); 3.08(4, 1Н); 3.49(4, 1); 5.21(5, 2Н); 5.39(4, 1Н); 5.51(49, 1Н); 6.05(5, 1Н); 7.39(5, 1Н); 7.87(а, 1Н); 8.05(49, 1Н); 8.61(5, 1Н). Ге)
ММе-СЗОМ80): 8.40; 15.14; 36.45; 42.52; 50.60; 61.41; 73.28; 99.71; 112.00; 122.66; 125.38; 127.66; со 129.59; 130.28; 144.49; 147.88; 152.88; 155.85; 159.18; 162.25; 172.02.
ІК(КВг): 1054; 1580; 1651; 1760.
Приклад 24: 5-етил-10-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|(1,2-б)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон «
Цю сполуку одержують із 4-фтороаніліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, л та м. з с Одержують тверде тіло білого кольору з т. п. більше 25076. й ММе- Н(ОМеО): 0.85(, ЗН); 1.85(д4, 2Н); 3.07(а, 1); 3.45(4, 1Н); 5.29(8, 2Н); 5.39(4, 1Н); 5.55(4, 1Н); «» 6.30(8, 1Н); 7.39(в, 1Н); 7.80(а, 1Н); 7.99(4, 1Н); 8.23(а4, 1Н); 8.68(5, 1Н).
ММе-С7З(ОМ80): 8.40; 36.46; 42.48; 50.66; 61.41; 73.31; 99.68; 111.83; 122.75; 128.93; 130.93; 131.22; 131.93; 144.46; 145.27; 152.60; 155.89; 159.21; 172.04. (е)) ІККВг): 1209; 1589; 1659; 1739 с Приклад 25: 10-хлоро-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|1,2-5Їхінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон (ее) Цю сполуку одержують із 4-хлороаніліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, л та м. со 50 Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 25076.
ММе-'Н(ОМ8О): 0.85(, ЗН); 1.85(4, 2Н); 30704, 1); 3.47(а, 1Н); 5.251(5, 2Н); 5.39(4, МН); 5.51, "6 1Н); 6.05(5, 1Н); 7.39(в, 1Н); 7.89(а, 1Н); 8.19(й9, 1Н); 8.29(в5, 1Н); 8.67(5, 1Н).
ММе-С"ЗОМ8О0): 8.40; 36.46; 42.48; 50.70; 61.42; 73.31; 100.00; 122.96; 1127.317 127.42; 128.87; 131.11; 132.12; 144.34; 146.53; 153.38; 155.88; 159.20; 172.04
ІК(КВг): 1069; 1483; 1606; 1741.
ГФ) Приклад 26: 10-хлоро-5-етил-9-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон де Цю сполуку одержують із 4-хлоро-3-фтороаніліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 11, етапи к, л та м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 25076. 60 ММе-"Н(ОМ5О): 0.85(, ЗН); 1.85(д4, 2Н); 3.07(а, 1); 3.45(а, 1); 5.25(5.2Н); 5.39(4, 1Н); 5.51(4, 1Н); 6.05(8, 1Н); 7.40(в, 1Н); 8.20(а, 1Н); 8.40(а, 1Н); 8.68(5, 1Н)
ММе-С"ЗОМ80): 8.38; 36.47; 42.58; 50.71; 61.40; 73.26; 99.99; 133.59; 123.09; 124.28; 127.74; 130.64; 131.31; 144.13; 145.08; 153.57; 154.13; 155.84; 156.61; 159.14; 172.00.
ІККВг): 1488; 1583; 1655; 1743. б5 ,
Приклад 27:
5,12-діетил-4,5дигідро-5,10-дигідрокси-11-морфолінометил-1Н-оксепіно|З 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон
Цю сполуку одержують із морфоліну згідно з методом, який описаний у Прикладі 15а. Одержують тверде тіло білого кольору з т. п. більше 25070.
ММе-"Н(ОМ5О): 0.85(, ЗН); 1.87(д4, 2Н); 2.53(з, 4Н); 3.03(а, 1Н); 3.45(4, 1); 3.57(8, 4Н); 4.02(8, 2Н); 5.01(в5, 2Н); 5.38(а, 1Н); 5.52(4, 1Н); 6.О(ве, 1Н); 7.30(5, 1Н); 7.42с(а, 1Н); 7.95(49, 1Н); 8.82(5, 1Н).
ММе-С"ЗОМ80): 8.45; 3.49; 42.58; 53.04; 61.44; 66.33; 73.33; 98.81; 113.78; 121.81; 122.74; 126.80; 129.05; 129.91; 143.72; 145.07; 149.24; 155.06; 156.92; 159.28; 172.08.
ІК(КВг): 1515; 1595; 1654; 1736.
Приклад 28: 5,12-діетил-9-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепіно|З 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон 28а 5-фторо-4-метокси-2-пропіоніланілін
Цей продукт одержують згідно з Зидазаума Т., Тоуода Т., Адаспі М., Зазкига К., У. Ат. Спет. 5ос, 100(1978), р. 4842 - 4852). Розчин З3-фторо-4-метокси-аніліну(20г, 142мМ) у безводному дихлорметані(20Омл) в атмосфері аргону і температурі ОС крапля за краплею додають до трихлориду бору(1М у гептані, 156бмл, 156мМ). Одержану таким чином суспензію рожевого кольору перемішують протягом 5 хвилин. Далі малими порціями крапля за краплею додають пропіонітрил(іЗЗмл, 420ММ), а потім трихлорид алюмінію(20,9г, 156мМ). Реакційну суміш нагрівають до стану флегми протягом З годин, охолоджують при 0"С, гідролізують через обережне додавання 2М соляної кислоти(100мл), далі доводять до стану флегми протягом 45 хвилин. Після охолодження до 0"С одержують осад, який далі фільтрують, промивають за допомогою дихлорметану, далі відновлюють у воді(ЗООмл). Підвищують основність водної фази до лужного рН, екстрагують за допомогою дихлорметану, а далі етилацетату. Органічну фазу висушують(М95О)5), далі випарюють та одержують «С неочищений продукт, який очищають за допомогою колончатої хроматографії зіО о», АСОБУНрі: 1/99 до 20/80). о
Одержують 15,3г твердого тіла жовтого кольору.
ММе8- Н(СОСІ»з): 1.20(Ь, ЗН); 2.92(4, 2Н); 3.83(з, ЗН); 6.2(5, 2Н); 6.40(4, 2Н); 7.32(4, 2Н).
ІККВг): 857; 1148; 1240; 1561; 1583; 1662. 286 Етил-4-етил-7-фторо-2-гідрокси-6-метокси-3-хінолінкарбоксилат --
Розчин 5-фторо-4-метокси-2-пропіоніланіліну(15,3г, 77,5ММ) та триетиламіну(13,9мл, 100ММ) у безводному Фо ацетонітрилі(11О0мл) у атмосфері аргону та температурі О"С крапля за краплею додають до розчину хлориду етилмалонілу(12,90мл, 100ММ) у безводному ацетонітрилі(ЗОмл). Реакційне середовище витримують доки її 09 температура не досягне температури навколишнього середовища, додають розчин етилату натрію(одержаному с з 1,8г, 7Змм натрію у 8Омл етанолу), далі перемішують протягом 12 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш наливають у льодову воду(10О0мл) та перемішують протягом 2 годин, далі осад (Се) фільтрують і промивають водою, етанолом і ефіром. Одержують 19,4г твердого тіла білого кольору.
ММе8- Н(СОСІз): 1.25(т, 6Н); 2.78(4, 2Н); 3.92(в, ЗН); 4.30(4, 2Н); 7.15(4, 2Н); 7.40(д, 2Н); 11.93(в, 1Н).
ІК(КВг):786; 1083; 1410; 1521; 1644; 1725. « 28в Етил 2-хлоро-4-етил-7-фторо-6-метокси-3-хінолінкарбоксилат
Суспензію етил-4-етил-7-фторо-6-метокси-3-хінолінкарбоксилату(19,4г, 0,о66М) у хлористому в) с фосфорилі(24З3мл) доводять до стану флегми протягом 6 годин. Хлористий фосфорил дистилюють. Реакційну "» суміш наливають у льодову воду. З метою зробити її розчинною відновлюють за допомогою дихлорметану. " Органічну фазу промивають водою, а потім насиченим розчином хлористого натрію. Органічну фазу висушують на сульфаті магнію і розчинник випарюють. Залишок суспендують у ефірі та відфільтровують неперетворений вихідний продукт(4г). Фільтрат випарюють і залишок очищають за допомогою колончатої хроматографії(5іО»,
Ме, АсОгуУНрі: 5/95 до 20/80). Одержують 10,9г твердого тіла білого кольору. оз ММе- Н(СОСІ»з): 1.30(, ЗН); 1.39(ї, ЗН); 3.08(9, 2Н); 4.09(в5, ЗН); 4.49(9, 2Н); 7.64(а, 2Н); 7.86(49, 2Н)
ІККВг): 865; 1016; 1082; 1190; 1224; 1253; 1272; 1508; 1571; 1732 со 28г. 2-хлоро-4-етил-7-фторо-6б-метокси-3-хінолінметанол (се) 20 Розчин етил /2-хлоро-4-етил-7-фторо-6-метокси-3-хінолінкарбоксилату(10,8г, З5ММ) у безводному ах дихлорметані(20О0мл) крапля за краплею обробляють гідридом дізобутилалюмінію(1М у дихлорметані, б5мл, "7 65ММ) при температурі навколишнього середовища та у інертній атмосфері, далі нагрівають до 407С протягом 4 годин. Охолоджують до 0"С, обережно додають 2095 водний розчин сегнетової солі та дихлорметан(2ООмл) і перемішують протягом 1 години. Декантують, промивають тричі водою, висушують органічну фазу на сульфаті 25 мапнію і випарюють розчинник. Осад очищають за допомогою колончатої хроматографії(5іО», АСОБуУНнНрЕ 5/95
ГФ) до 50/50). Одержують бг твердого тіла білого кольору. 7 ММе-" Н(СОСІ»з): 1.28(1, ЗН); 3.25(4, 2Н); 4.04(5, ЗН); 4.77(д, 2Н); 5.27(ї, 1Н); 7.55(а, 2Н); 7.73(4, 2Н).
ІККВг): 840; 864; 1023; 1232; 1267; 1317; 1444; 1511; 1569. 28д 5,12-діетил-9-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепіно|З 4": 6,7|індолізіно|1,2-БІ1 60 хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон 2-хлоро-4-етил-7-фторо-6-метокси-3-хінолінметанол зв'язують із сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, описаною у Прикладі 11, етап 11м.
Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 27576. бе ММА- Н(СЕЗСОО0): 1.07(т, ЗН); 1.62(т, ЗН); 2.27(т, 2Н); 3.44(4, 1Н); 3.54(т, 2Н); 3.91(4, 1Н); 4.25(5,
ЗН); 5.69(й, 1Н); 5.74(5, 2Н); 5.98(й4, 1Н); 7.85(т, 1Н); 8.16(т, 1Н); 8.31(5, 1Н).
ММмМе-С'З(СЕЗСОО0): 9.03; 14.20; 26.68; 38.77; 43.98; 53.79; 58.27; 64.73; 77.93; 106.85; 109.24; 110.15; 128.99; 129.20; 131.61; 137.32; 141.23; 144.13; 154.79; 158.32; 160.25; 160.81; 179.30.
ІК(КВг): 1013; 1068; 1265; 1466; 1514; 1601; 1655; 1748.
Приклад 29: 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-12-метил-1Н-оксепіно|34": 6,7|індолізіно|1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон
У процедурах, що описані у прикладах 286, 28в і 28г, використовують 2-ацетиланілін, одержуючи при цьому 2-хлоро-4-метил-3 хінолінметанол.
Останній зв'язують із сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт 70 циклізують згідно з процедурою, описаною у Прикладі 11, етап 11м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 26076.
ММе-"Н(ОМ5О): 0.87(, ЗН); 1.87(4, 2Н); 2.78(5, ЗН); 2.80(9, 1); 3.55(а, 1Н); 5.27(8, 2Н); 5.42(а, 1Н); 5.52(4, 1Н); 6.04(в5, 1Н); 7.39(в, 1Н); 7.75(ї, 1Н); 7.88(ї, 1Н); 8.13(а9, 1Н); 8.25(а, 1Н).
ММе-С"ЗОМ80): 8.23; 36.26; 42.36; 62.00; 73.11; 78.65; 79.13; 79.25; 99,52; 122.36; 124.30; 127.67; 75 129.54; 129.55; 129.56; 140.11; 145.06; 148.07; 152.00; 155.79; 159.09; 171.89.
ІК(КВг): 1649; 1751; 3404.
Приклад 30: 9-хлоро-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіної|3" 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон
ЗбОа 5-хлоро-2-хлороацетил-4-метоксианілін
Цей продукт одержують згідно з |Зидазамжа Т., Тоуода Т., Адаспі М., ЗазаКига К.,, 9. Ат. Спет. 5о0с, 100(1978), р. 4842 - 4852) Молярний розчин трихлориду бору у гексані(1б4мл, 164мМ), хлороацетонітрил(11,4мл, 180мМ) і молярний розчин хлористого діетилалюмінію у гексані(1б4мл, 164мМ) крапля за краплею додають послідовно до розчину З-хлоро-4-метокси-аніліну(23,бг, 150мММ) у інертній атмосфері при СМ 07"С. Реакційне середовище нагрівають до стану флегми протягом 71 години, далі охолоджують до ОС, о гідролізують через обережне додавання 2М соляної кислоти(9Омл), далі витримують у стані флегми протягом 1 години. Знову охолоджують та додають концентрований розчин бікарбонату натрію до одержання величини рн, що дорівнює 14. Зазначений розчин екстрагують етилацетатом; органічну фазу промивають водою, а потім солоною водою. Висушують на сульфаті магнію, фільтрують та випарюють при зменшеному тиску. Залишок (7 відновлюють у ізопентані, декантують, далі відновлюють те, що є нерозчиненим, у мінімальній кількості Фо ізопропілового ефіру і додають ізопентан для осадження продукту. Фільтрують і висушують у вакуумі.
Одержують 17,26г твердого тіла коричневого кольору. (ее)
ММе- Н(СОСІЗз): 3.82(8, ЗН); 4.60(з, 2Н); 6.11(5, 2Н); 6.78(8. 1Н); 7.11(в, 1Н). со
З0б Етил 7-хлоро-4-хлорометил-2-гідрокси-б-метокси-3-хінолін-карбоксилат
Зо Хлористий етилмалоніл(17мл, 131мМ) крапля за краплею додають до розчину ісе) 5-хлоро-2-хлороацетил-4-метоксианіліну(17тг, 7ЗММ) і триетиламіну(18,5мл, 131мМ) у ангідриді ацетонітрилу(З'Омл) у атмосфері аргону при 0"С. Перемішують протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, далі при 0"С крапля за краплею додають розчин етанолату натрію у « етанолі(одержаному із 1,88г, ВОмм натрію у УОмл етанолу). Перемішують протягом 12 годин при температурі навколишнього середовища. Додають З0О0мл води, перемішують ще 20 хвилин. Осад фільтрують, промивають З с водою, етанолом і етиловим ефіром. Після сушіння у вакуумі одержують 16,7г твердого тіла жовтуватого "» кольору. " ММе- Н(ОМЗО): 1.31(Ь3Н); 3.95(в, ЗН); 4.36(4, 2Н); 4.95(в, 2Н); 7.46(в, 1Н); 7.49(в, 1Н).
ЗОв Етил 2,7-хлоро-4-хлорометил-б-метокси-3-хінолін-карбоксилат
Суспензію о етил 7-хлоро-4-хлорометил-2-гідрокси-б-метокси-З-хінолін карбоксилату(116,7г, 50ОММ) у б хлористому фосфорилі(10Омл) доводять до стану флегми протягом 6 годин. Хлористий фосфорил дистилюють. оз Залишок відновлюють у воді та переміщують протягом 30 хвилин. Осад фільтрують і промивають водою до нейтралізації Осад відновлюють у дихлорметані за допомогою насиченого розчину хлористого натрію. со Фільтрують на слої селіту і фільтрат декантують. Органічну фазу знову промивають насиченим розчином (се) 20 хлористого натрію. Висушують на сульфаті магнію та фільтрують і випарюють при зменшеному тиску. ах Одержують 15,88г олії коричневого кольору. 7 ММе- Н(СОСІз): 1.47(ї, ЗН); 4.08(ї, ЗН); 4.55(4, 2Н); 4.87(з, 2Н); 7.35(в, 1Н); 8.09(в, 1Н).
ЗОг Етил 2,7-хлоро-б6-метокси-4-(4-метилпіперазинометил)-3-хінолін-карбоксилат
Суміш етил 2,7-хлоро-4-хлорометил-б-метокси-3-хінолін-карбоксилату(6б,9г, 20мММ) і М-метилпіперазину(Умл, 8ОММ) нагрівають до 60"С протягом 30 хвилин. Реакційну масу розчиняють у воді та екстрагують за допомогою
ГФ) етилацетату. Органічну фазу декантують і промивають водою. Висушують на сульфаті магнію, фільтрують та 7 випарюють при зменшеному тиску. Відновлюють осад у воді, перемішують протягом 15 хвилин, фільтрують, промивають водою та висушують у вакуумі. Очищають осад за допомогою колончатої хроматографії(5іО»,
Меон/сньсі»: 5/95 до 8/92). Одержують 6,7г твердого тіла бежевого кольору. бо ММе- Н(СОСІз): 1.45( ЗН); 2.28(5, ЗН); 2.35 - 2.70(т, 8Н); 3.86б(з 2Н) 4.04(85, ЗН); 4.48(4, 2Н); 7.1 7(в, 1Н); 8.05(в, 1Н).
ЗОод 2,7-хлоро-6-метокси-4-(4-метилпіперазинометил)-3-хінолін-метанол
Етил 2,7-хлоро-6-метокси-4-(4-метилпіперазинометил)-3-хінолін-карбоксилат(бг, 14,5ММ) розчиняють у в /Хлористому метилені(120мл). Повільно додають молярний розчин гідриду діізобутил алюмінію у хлористому метилені(бомл, бОмММ). Перемішують протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Повільно.
наливають реакційну масу у Зобмл 2095 розчину сегнетової солі. Перемішують 1 годину; фільтрують на селіті; органічну фазу декантують, промивають насиченим розчином хлориду натрію. Висушують на сульфаті магнію, фільтрують та випарюють при зменшеному тиску. Тверде тіло відновлюють за допомогою ізопропилового есбіоу.
Фільтрують та висушують у вакуумі. Одержують 4,3г бажаної сполуки у вигляді твердого тіла жовтого кольору.
ММе- Н(СОСІз): 2.27(85, ЗН); 2.30 - 2.80(т, 8Н); 4.03(5, ЗН); 4.08(5, 2Н) 4.96(5, 2Н); 5.95(8, 1Н); 7.37(8, 1Н); 8.05(в, 1Н).
ЗОе 9-хлоро-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіної|3" 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон 70 2,17-хлоро-6-метокси-4-(4-метилпіперазинометил)-3-хінолін-метанол зв'язують із сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап 11к. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у описі етапу 11м. Одержують тверде тіло жовтого кольору, т. п. більше 25076.
ММе-"Н(ОМ5О): 0.87(, ЗН); 1.84(д, 2Н); 2.53(з, 4Н); 3.08(4, 1Н); 3.47(4, 1); 3.58(з, 4Н); 4.06(5, 5Н); 5.30(5, 2Н); 5.42(а4, 2Н); 6.03(8, 1Н); 7.31(8, 1Н); 7.91(в, 1Н); 8.16(8, 1Н).
МмМе-СЗ(ОМ50): 8.42; 36.53; 50.65; 53.30; 56.67; 62.00; 66.50; 73.32; 99.31; 104.86; 122.32; 126.94; 126.70; 129.83; 130.44; 138.89; 144.22; 144.85; 151.05; 153.17; 155.92; 159.19; 172.06.
ІК(КВг):862; 1063; 1116; 1248; 1595; 1655; 1744; 3449.
Приклад 31: 9-хлоро-5-етил-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіної|3" 4": б Ліндолізіно(1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон
Використовуючи З3-хлоро-4-метоксианілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 306 і ЗОв, одержують етил-2,7-хлоро-6-метокси-4-хлорометил-З3-хінолін-карбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, описаною у прикладі З0г, застосовуючи замість М-метилпіперазину морфолін, далі відновлюють розчин згідно з способом, що описаний у прикладі ЗОд у відповідному хінолінметанолі. Зазначену сполуку зв'язують із сполукою(М), як це с описано у Прикладі 11, етап 11к. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у о прикладі 11м. Одержують тверде тіло бежевого кольору з т. п. більше 25070.
ММе-"Н(ОМ5О): 0.87(, ЗН); 1.84(д. 2Н); 2.15(3, ЗН); 2.32(5, 4Н); 2.50(85, 4Н); 3.08(а, 1Н); 3.47(4, 1Н); 4.06(5, 5Н); 5.29(в, 2Н); 5.46(4, 2Н); 6.06(в, 1Н); 7.31(8, 1Н); 7.92(в8, 1Н); 8.17(в, 1Н).
МмМе-СЗ(0М50):8.42; 36.51; 42.57; 45.93; 50.66; 52.83; 55.05; 56.09; 56.72; 61.44; 73.29; 99,30; -- 104.89; 122.32; 126.89; 127.63; 129.85; 130.16; 138.78; 144.18; 144.81; 151.03; 153.01; 155.10; 159.17; 172.07. Ге»!
ІК(КВг): 1055; 1252; 1596; 1655; 1747; 3449.
Приклад 32: со 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-12-(4-метил-піперазинометил)-1Н-оксепіно|34": со 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон
Зо Використовуючи анілін у процедурах, що описані у прикладах З0а, 306 і ЗОв, одержують етил о 2-хлоро-4-хлорометил-3-хінолін-карбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, яка описана у прикладі Зог, застосовуючи М-метил піперазин, далі відновлюють розчин згідно з методом, що описаний у прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Зазначену сполуку зв'язують із сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап « 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у прикладі 11м. Одержують - 70 тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 2607С с ММе-"Н(ОМ5О): 0.86(6 ЗН); 1.87(94, 2Н); 2.14(5, ЗН); 2.32 - 2.60(т, 8Н); 3.05(а, 1Н); 3.48(4, 1Н); :з» 4.09(а, 2Н); 5.42(д, 1Н), 5.52(а, 1Н); 6.03(ве, 1Н); 7.40(в, 1Н); 7.72(, 1Н); 7.85(, 1Н); 8.16(а, 1Н); 8.45(4, 1Н).
ІК(КВг): 1652; 1735; 3424.
Приклад 33: б 75 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-12-піперидинометил-1Н-оксепіно|3 4" 6,7|індолізіно|1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон (95) Використовуючи анілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 30б і ЗОв, одержують етил бо 2-хлоро-4-хлорометил-3-хінолін-карбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, яка описана у прикладі Зог, застосовуючи піперидин замість М-метил піперазину, далі відновлюють розчин згідно з методом, що описаний у (Се) 50 прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Зазначену сполуку зв'язують із сполукою(М), як це описано у ще Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у прикладі 11м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 2607С.
ММе-"Н(ОМ5О): 0.86(, ЗН); 1.40(ве, 2Н); 1.48(зе, 4Н); 1.87(4, 2Н); 2.50(з, 4Н); 3.05(а, МН); 3.48(а, 1Н); 4.04(4, 2Н); 5.33(5, 2Н); 5.42(й, 1Н); 5.51(9, 1Н); 6.07(зе, 1Н); 7.75(І, 1Н); 7.85(ї, 1Н); 8.15(49, 1Н); 8.45(а, 1Н).
ММе-С"ЗОМ80): 8.47; 23.50; 25.82; 36.50; 42.50; 50.68; 54.47; 58.00; 61.42; 73.35; 99.55; 122.61; (Ф, 125.31; 127.58; 129.54; 129.55; 129.56; 129.57; 140.49; 144.95; 148.63; 152.41; 155.90; 159.23; 172.07. ка ІК(КВг): 1659; 1727; 3408.
Приклад 34: во 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|34"и: 6б,7|індолізіно|(1,2-рб)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон
Використовуючи анілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 30б і ЗОв, одержують етил 2-хлоро-4-хлорометил-3-хінолін-карбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, описаною у прикладі Зог, застосовуючи замість М-метилпіперазину морфолін, далі відновлюють розчин згідно з методом, що описаний у 65 прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Зазначену сполуку зв'язують з сполукою(М), як це описано у
Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у прикладі
11м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 26070.
ММе-"Н(ОМ5О): 0.86(Ь3Н); 1.87(д4, 2Н); 3.05(4, 1); 3.30(5, 4Н); 3.49(а, 1Н); 3.55(зе, 4Н); 4.10(4, 2Н); 5.35(5, 2Н); 5.4Ф(а, 1Н); 5.54(4, 1Н); 6.04(в, 1Н); 7.72(, 1Н); 7.85(Ї, 1Н); 8.16(4, 1Н); 8.47 (а, 1Н).
ММА-С1З(0М50): 8.42; 36.51; 42.57; 50.68; 53.51; 56.06; 61.42; 66.41; 73.34; 99.56; 122.64; 125.25; 127.56; 129.81; 139.55; 144.92; 148.62; 152.39; 155.89; 159.21; 172.05.
ІК(КВг): 1657; 1729; 3347.
Приклад 35: 5-етил-10-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіно|34": 70. б7|індолізіно|1,2-б)хінолін-3,15(4Н, 1З3Н)-діон
Використовуючи 4-фтороанілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 306 і ЗОв, одержують етил 2-хлоро-4-хлорометил-б-фторо-3-хінолін-карбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, описаною у прикладі ЗОг, застосовуючи М-метилпіперазин, далі відновлюють розчин згідно з методом, що описаний у прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Зазначену сполуку зв'язують із сполукою(М), як це описано у 75 Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у прикладі 11м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 27576.
ММе-"Н(ОМ5О): 0.87(, ЗН); 1.85(д4, 2Н); 2.15(з, ЗН); 2.31(т, 4Н); 2.50(т, 4Н); 3.07(4, 1Н); 3.48(4, 1Н); 4.04(т, 2Н); 5.31(в, 2Н); 5.40(й, 1Н); 5.53(4, 1Н); 6.05(в, 1Н); 7.38(5, 1Н); 7.77(т, 1Н); 8.19(т, 2Н).
ММе-С"ЗОМ80): 8.43; 36.51; 42.54; 45.89; 50.67; 52.92; 54.93; 55.92; 73.32; 99.56; 122.69; 130.43; 132.40; 139.69; 144.70; 145.84; 152.19; 155.90; 159.17; 172.05.
ІК(КВг):836; 1051; 1217; 1291; 1612; 1662; 1726.
Приклад 36: 5-етил-10-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|З 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон с
Використовуючи 4-фтороанілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 306 і ЗОв, одержують етил о 2-хлоро-4-хлорометил-б-фторо-3-хінолін-карбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, описаною у прикладі Збг, застосовуючи замість М-метилліперазину морфолін, далі відновлюють розчин згідно з методом, що описаний у прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Зазначену сполуку зв'язують з сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведенау -ж7 прикладі 11м. Одержують тверде тіло бежевого кольору з т. п. більше 25076. Фо
ММе-"Н(ОМ5О): 0.87(т, ЗН); 1.85(т, 2Н); 2.51(т, 4Н); 3.06(4, 1Н); 3.48(4, 1Н); 3.56(т, 4Н); 4.05(т, 2Н); 5.34(в, 2Н); 5.40(а, 1Н); 5.53(4, 1Н); 6.04(в, 1Н); 7.38(5, 1Н); 7.77(т, 1Н); 8.21(т, 2Н). со
МмМе-С"З(ОМ80): 8.40; 36.47; 42.52; 50.59; 53.40; 56.14; 61.44; 66.41; 73.29; 99.58; 109.05; 109.28; со 120.11; 120.37; 122.68; 128.53; 130.53; 132.43; 139.13; 144.62; 145.79; 152.07; 155.94; 159.14; 161.59; 172.04.
ІК(КВг):834; 860; 1061; 1118; 1215; 1286; 1516; 1609; 1658; 1734. і-й
Приклад 37: 5-етил-9-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіно|З 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон «
Використовуючи З-фторо-4-метиланілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 306 і ЗОв, одержують - 740 етип 2-хлоро-4-хлорометил-7-фторо-6-метил-З-хінолінкарбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, с описаною у прикладі ЗОг, застосовуючи М-метилпіперазин, далі відновлюють розчин згідно з методом, що з» описаний у прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Зазначену сполуку зв'язують з сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у прикладі 11м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 2607С. б» 15 ММА-"Н(СОСІз): 1.00(, ЗН); 2.00(4, 2Н); 2.35(5, ЗН); 2.50(5, ЗН); 2.61(т, 8Н); 3.33(4, 1); 3.39(4, 1н); 3.97(а9, 1н); 4.07(а, 1н); 5.17(а, 1н); 5.38(а, 1н); 5.52(а. 1Нн); 5.63(а, 1Н); 7.13(а9, 1Н); 7.28(в, 1Н); 7.99Х(4, 1Н). (95) ІККВг): 1652; 1747; 3430. бо Приклад З8: 5-етил-9-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-морфолінометил-1Н-оксепіної|3" 4": (се) 50 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон ще Використовуючи З-фторо-4-метиланілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 306 і ЗОв, одержують етил. 2-хлоро-4-хлорометил-7-фторо-6-метил-З-хінолінкарбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, описаною у прикладі ЗОг, застосовуючи замість М-метилпіперазину морфолін, далі відновлюють розчин згідно з методом, що описаний у прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Зазначену сполуку зв'язують із сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з
ГФ) процедурою, яка наведена у прикладі 11м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 26076. г ММе8-"Н(ОМ5О-СОСІ3): 1.00(, ЗН); 2.02(4, 2Н); 2.57(85, ЗН); 2.60(5, 4Н); 3.23(а4, 1Н); 3.45(4, 1Н); 3.75(в, АН); 4.11(8, 2Н); 5.44(в, 2Н); 5.47(а, 1Н); 5.65(4, 1Н); 7.62(в, 1Н); 7.73(а, 1Н); 8.24(4, 1Н). 60 ММА-С'З(СЕзСО20): 8.35; 13.93; 16.01; 22.24; 25.29; 38.18; 43.42; 54.19; 56.04; 56.74; 64.16; 65.09; 77.48; 108.29; 108.57; 128.07; 128.70; 129.90; 135.64; 138.03; 139.86; 141.10; 141.56; 147.78; 158.30; 161.87; 178.72.
ІК(КВг):117; 1609; 1654; 1750; 3437.
Приклад 39: 65 5-етил-9-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-піперидинометил-1Н-оксепіної|3" 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон
Використовуючи З3-фторо-4-метиланілін згідно з процедурами, що описані у прикладах Зба, 306 і ЗОв, одержують етил 2-хлоро-4-хлорометил-7-фторо-6-метил-З-хінолінкарбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, яка описана у прикладі Зб0г, застосовуючи замість М-метилпіперазину піперидин, далі відновлюють
Возчин згідно з методом, що описаний у прикладі Збд, у відповідному хінолін метанолі. Зазначену сполуку зв'язують із сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у прикладі 11м. Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 26070.
ММА-Н(СЕЗСО20): 1.09(5, ЗН); 1.70( 1); 2.03(т, 5Н); 2.25(8, 2Н); 2.70(8, ЗН); 3.54(а, ЗН); 3.88(а, 1Н); 4.01(зе, 2Н); 5.30(4, 2Н); 5.65(49, 1Н); 5.96(а, 1Н); 6.10(в, 2Н); 8.16(д9, 1Н); 8.35(5, 1Н); 8.61(в, 1Н).
ММА-С'З(СЕзСО20): 8.47; 16.07; 20.93; 22.18; 24.76; 38.28; 43.53; 54.30; 56.12; 58.33; 64.24; 77.56; 108.37; 111.30; 128.20; 129.02; 129.98; 135.60; 138.29; 139.90; 141.60; 142.26; 147.57; 158.28; 161.90; 167.63; 170.31; 178.82.
ІК(КВг):1605; 1657; 1728; 3399.
Приклад 40: 8-етил-2,3,8,9-тетрагідро-8-гідрокси-16-(4-метил-піперазинометил-10Н,12Н(1,4)діоксино(2,3-9)-оксепіно|3 4 "7 б,7індолізіно|1,2-5)хінолін-10,13(15Н)-діон
Використовуючи 3,4-етилендіоксианілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 306 і ЗОв, одержують етил 2-хлоро-4-хлорометил-6б,7-етилендіокси-3-хінолінкарбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, описаною у прикладі ЗОг, застосовуючи М-метилпіперазин, далі відновлюють розчин згідно з методом, що описаний у прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Останній зв'язують із сполукою(М), як це описано у Прикладі 11, етап 17л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у прикладі 11м.
Одержують тверде тіло жовтого кольору з т. п. більше 2607С.
ММе-"Н(ОМ5О): 0.92(, ЗН); 1.89(д, 2Н); 2.16(5, ЗН); 2.50(т, 8Н); 3.12(4, 1Н); 3.50(4, 1Н); 3.95(5, 2Н); 4.47(з, 4Н); 5.19(4, 2Н); 5.43(4, 1Н); 5.56(а, 1Н); 7.35(5, 1Н); 7.54(5, 1Н); 7.76(в, 1Н). с
ММмМе-С'ЗОМ50): 8.45; 24.80; 36.51; 42.48; 45.90; 50.45; 52.98; 54.91; 56.10; 61.44; 64.43; 73.30; о 99.03; 109.46; 113.51; 121.95; 123.51; 127.76; 137.99; 145.00; 145.14; 145.27; 147.24; 150.53; 155.90; 159.18; 172.27; 177.00.
ІК(КВг): 1656; 1743; 3422.
Приклад 41: - 9-хлоро-5-етил-10-фторо-4,5дигідро-5-гідрокси-12-морфолінонометил-1Н-оксепіно|34": 6, 7|індолізіно Ге!
І1,2-б)хінолін-3,15(4Н, 1З3Н)-діон
Використовуючи 3-хлоро-4-фтороанілін у процедурах, що описані у прикладах Зба, 306 і ЗОв, одержують етил со 2,7-дихлоро-4-хлорометил-б-фторо-6-3-хінолінкарбоксилат, який обробляють згідно з процедурою, що описана у с прикладі ЗОг, застосовуючи замість М-метилпіперазину морфолін, далі відновлюють розчин згідно з методом, що 32 описаний у прикладі ЗОд, у відповідному хінолінметанолі. Останній зв'язують із сполукою(М), як це описано у ісе)
Прикладі 11, етап 11л. Одержаний зв'язаний продукт циклізують згідно з процедурою, яка наведена у прикладі 11м. Одержують тверде тіло бежевого кольору з т. п. більше 25076.
ММе- Н(СЕЗСОО0): 1,090, ЗН); 2.30(т, 2Н); 3.50(4, 1); 3.90(4, 1); 3.98(а, 4Н); 4.36(в, 4Н); 5.38(4, « 2Н); 5.64(а, 1Нн); 5.96(а, 1Н); 6.23(4, 2Н); 8.57(4, 1Н); 8.6О(5, 1Н); 8.85(а, 1Н). З то ММА-СЗ(СЕЗСОО0): 8.10; 37.80; 43.11; 54.31; 55.78; 63.75; 65.11; 77.06; 128.28; 129.55; 130.33; с 136.26; 137.11; 138.40; 139.67; 139.85; 148.58; 157.54; 159.74; 161.31; 178.00. :з» ІК(КВт):848; 1042; 1230; 1609; 1658; 1750; 3310; 3387.
Приклад 42: Розщеплення 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|З 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1З3Н)-діону б 15 Суміш
В-етил-В-гідрокси-Г-(8-гідроксиметиліндолізіно|1,2-в)хінолін-9-(11Н)-он-7-іл)-пропіонової-кислоти(19,5г, (95) 52ММ) і І-(-)У-А-метилбензиламіну(12,12г, 100мММ) у чистому етанолі(ІІ) кип'ятять, фільтрують у гарячому стані бо та витримують протягом 68 годин. Осад фільтрують і промивають етанолом і ефіром, що веде до одержання 9,8г твердого тіла білого кольору. Аналіз за допомогою афінної хроматографії високого тиску у хіральній (се) 50 фазі(Хіральна АХВТ на колонці СПпігаї-АСР(СНготійеси, ЗіосКпоЇт, Зм'едеп) 100 х 4мм, 295 ацетонітрилового ще елюанту у 10мм фосфатного буферу при рН - 6,9, елюантні піки на 4,5 та 7,5 хвилині) показує два піки, охоплюючих відповідно 2495 та 7695 загальної поверхні обох піків. Тверде тіло відновлюють у 9395 етанолу(З5Омл) у стані флегми, далі витримують протягом 48 годин. Осад фільтрують, потім промивають етанолом та ефіром, щоб одержати 4,8г твердого тіла білого кольору, що забезпечує отримання двох піків, охоплюючих відповідно 995 і 9195 загальної поверхні обох піків, за допомогою хіральної АХВТ. Тверде тіло
ГФ) відновлюють у 5095 етанолу(48мл) у стані флегми, а далі витримують протягом 48 годин. Осад фільтрують, потім 7 промивають етанолом та ефіром, одержуючи 2,7г твердого тіла білого кольору, яке має два піки, охоплюючих відповідно 195 та 9995 загальної поверхні обох піків, за допомогою хіральної АХВТ. Одержану сіль обробляють, діастереоізомерично збагачують, відновлюють у дистилованій воді(2Омл) за допомогою оцтової кислоти(0,35мл, 60 6,4ММ) протягом 15 хвилин. Одержаний осад фільтрують, промивають водою, ацетоном і ефіром, потім висушують у вакуумі при 80"С, одержуючи 1,1г твердого тіла білого кольору. Останній відновлюють у чистому етанолі(5х5мл) через додавання концентрованої соляної кислоти(11,5 М, 11мММ), одержуючи розчин жовтого кольору, який перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 68 годин. Одержаний таким чином осад фільтрують і промивають водою, етанолом та ефіром, далі висушують у вакуумі при 807С, бо одержуючи 77Омг енантіомерично збагаченого 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіної|3" 4":
6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діону. Аналіз за допомогою хіральної АХВТ(колонка СпПігаІ-АСР, елютована за допомогою 2 - 595 градієнта ацетонітрилу у Т10мм фосфатного буферу, рН - 6,9, елюантні піки на 15 та 20 хвилинах) показує енантіомеричний надлишок, який дорівнює 9895. Вищеописану процедуру повторюють, замінюючи 1 -(-)У-А-метилбензиламін на 0-(-)-А-метилбензиламін. Таким чином одержують інший енантіомер 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 1З3Н)-діону.
При застосуванні вищенаведених процедур можна також виготовляти отакі продукти, які є частиною цього винаходу, серед яких найкращі продукти становлять собою: 10-бензилокси-5,12-діетил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3'4" 6,7|індолізіно|1,2-б)хінолін-3,15(4Н, 70 13Н)-діон 5,12-діетил-4,5-дигідро-5,10-дигідрокси-1Н-оксепіно|34": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон 5,12-діетил-4,5-дигідро-5,10-дигідрокси-11-диметиламінометил-1Н-оксепіно|34": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-9,10-диметокси-1Н-оксепіно|3 4" 6,7|індолізіно|1,2-в)хінолін-3,15(4Н, 1З3Н)-діон 15 10-бромо-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3 4" 6,7|індолізіно|1,2-б)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діон 11-бромо-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-1Н-оксепіної3,4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон 5-етил-12-диметиламінометил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|34": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон 20 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н,ЗН-циклопента/|9)-оксепіно|34": 6,7|індолізіно|1,2-рБ)хінолін-3,16(14Н)-діон 7-етил-7 8-дигідро-7-гідрокси-16-(4-метилпіперазинометил)-9Н,11Н-/1,3|діоксоло|4,5-д|оксепіно|З 4": 6,7 |індолізіно|1,2-Щ)хінолін-9,12(14Н)-діон 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-(1-імідазилметил)-1Н-оксепіно|З 4": 6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,15(4Н, 1ЗН)-діон сч 25 8-етил-8,9-дигідро-8-гідрокси-1ОН,12Н-оксепіно|34" 6,7|індолізіно(1,2-в|піридо|2,3-д)хінолін-10,13(15Н)-діон
Б-етил-4,5,9,10,11,12-гексагідро-5-гідрокси-1Н,ЗН-бензо|д|оксепіно| 34": (8) 6,7 |індолізіно|1,2-Щ)хінолін-3,17(15Н)-діон 8-етил-8,9-дигідро-8-гідрокси-14Н 1ОН,12Н-1(1,3)діоксино|4,5-д|оксепіно|З 4: 6,7 |індолізіно|1,2-Щ)хінолін-10,13(15Н)-діон «- зо 7-етил-7 8-дигідро-7-гідрокси-1Н,9Н,11Н-оксепіно|3 4": б6,7|індолізіно|1,2-б|піроло-І(2,3-д)хінолін-9,12(14Н)-діон 7-етил-7 8-дигідро-7-гідрокси-1Н,9Н,11Н-імідазо|4,5-д|оксепіно|34" 6,7|індолізіно|1,2-ЩІхінолін-9,12(14Н)-діон Ме) 7-етил-7 8-дигідро-7-гідрокси-1Н,9Н,11Н-оксепіно|3 4": со 6,7 |індолізіно|1,2-811,2,3-триазоло-І4,5-д)хінолін-9,12(14Н)-діон 7-етил-7 8-дигідро-7-гідрокси-9Н,11Н-оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|(1,2-б)|гриазоло-|4,5-д)хінолін-9,12(14Н)-діон і) 35 7-етил-7 8-дигідро-7-гідрокси-9Н,11Н-оксазолої|4,5-д|оксепіно|3 4": 6,7|індолізіно|1,2-81-хінолін-9,12(14Н)-діон «о
Фармацевтичне дослідження продуктів згідно з цим винаходом 1. Тест на активність релаксаційної активності ДНК, індукованої топоізомеразою 1.
Усі реакції виконують у реакційному буфері(2Омкг), який містить 5ХОмм трис-НС|(рнН - 7,5), 5О0мм КСІ, О,5мм дитіотритолу, лО0мм МаосСіІ», О,їмм етилдіамін тетраоцтової кислоти(ЕДТК), ЗОмкл/мл бичачої альбумінової « 40 бироватки та ЗООнг охолодженого рОСт19(Рпагтасіа Віоїесп, Огзау, Ргапсе) з або без сполук з метою ша) с дослідження визначених концентрацій. Усі сполуки, які підлягають дослідженню, по-перше розчиняють у 5Омм . диметилсульфоксиду(ДМСО), причому інші розчинення виконують дистильованою водою. Кінцева концентрація а у ДМСО не перевершує 190(у об'ємному співвідношенні). Реакцію починають через додавання 1 одиниці топоізомерази 1, очищеної ДНК телячого тимуса(Сірсо-ВКІ,, Раїзієу, Опіеа Кіпддот) і здійснюють її протягом 15 45 хвилин при З/7С. Реакції припиняють через додавання Змкл суміші, що містить 195 сульфату
Ге» додецилсірчанокислого натрію, 2о0мл ЕДТК та 5О0Омкг/мл протеїнази К(Воейгіпдег Мапппеїт, Меїап, Егапсе).
Після додаткового періоду інкубування(З30 хвилин) при 37"С до зразків додають 2мкл заряджаючого буферу, що о містить МагНРО»Х, 0,395 бромфенолової сині та 1695 Фіколу. Зазначені зразки піддають електрофорезу на гелі
Го! агарози(при напрузі від 1,2 до 1В/см) протягом 20 годин у буфері, що містить Збмм Трис-НС|(рнН - 7,8), ЗОмм 5о МаНРО);, їмм ЕДТК ї 2мкг/мл хлорохіну. Гель підфарбовують за допомогою 2мкг/мл бромистого етідію, ік фотографують при ультрафіолетовому випромінюванні з довжиною хвилі З312нм за допомогою фотографічного як приладу та вимірюють інтенсивність флуоресценції, використовуючи камеру бБіоРгоїй(Міїрег І оигтаї, Гуоп,
Егапсе) з метою визначення процента релаксованої ДНК. Кожен експеримент виконують тричі при однакових умовах. 55 У кожному експерименті плазміду охолодженої ДНК інкубують одну або з топоізомеразою 1. Реакцію закінчують у інтервалі часу, що дорівнює 15 хвилинам, для кожної сполуки, яку досліджують або використовують
Ф) як контрольну, плазміду охолодженої ДНК інкубують у присутності 500мкМ сполуки, що досліджують, з або без ка ферменту та зазначеної сполуки при концентраціях, що дорівнюють 1ОмкМ, 10ОмкМ, 200мкМ, 500мкМ. Як це показано у Таблиці І, зразки, що наведені у Прикладах 2, 3, 4, 9, 10 ї 11, інгібують релаксаційну активність, во обумовлену топоізомеразою 1, у залежності від дози. ни вв Прилад |Концентеця ям/ | 100 | 200 | БОО
Приклад'о 969 454 26287 2. Дослідження клітинної проліферації 70 У цьому дослідженні використовують вісім клітинних ліній пухлини: І1210(лімфоцитарний лейкоз миші),
НСТІ5 ї І! ОМОклітинні лінії аденокарциноми товстої кишки людини), А549(карцинома легень людини), А172, 0373, И87(гліобластома людини). Усі зазначені лінії одержують із Американської колекції типових культур(АКТК), КоскКмійе, Ма. Культури клітин /1210 у суспензії культивують у середовищі Іглу(Еадіеє), модифікованого Далбеко(Оцрессо) (ОМЕМ) (Віожмпіакег, Мегміегв, Веїдійт) з додатком 1095 фетальної телячої /5 сироватки, яка інактивована за допомогою нагрівання, 2мм глутаміну, 50 одиниць/мл пеніциліну та 5Омкл/мл стрептоміцину. Клітини НТ29 культивують у моношарових культурах у середовищі 5аМсСоу(сбірсо, Раївіау,
Опікеа Кіпддот) з додатком 1095 фетальної телячої сироватки, яка інактивована за допомогою нагрівання, далі додають 2мм глутаміну та 5Омкг гентаміцину. Інші клітини культивують у потрібному середовищі модифікованого
Єрлу(Еапе) (ЕМЕМ: Сірсо, Раїзіау, Опійей Кіпддот) з додатком 595 фетальної телячої сироватки, яка інактивована за допомогою нагрівання, 2мм глутаміну, 50 одиниць/мл пеніциліну та 5Омкл/мл стрептоміцину. Усі зазначені клітинні лінії культивують при 37"С у зволоженій атмосфері, що містить 9595 повітря та 595 СО».
Інгібування зазначених клітинних ліній пухлини визначають за допомогою тесту МТТ, при якому 1500 клітин 1210 у середовищі культури(згідно з потребами клітинної культури) висівають у комірку мікрокюветної зони(рівень тканинної культури: 96 комірок, плоске дно) за 24 години перед обробленням сполуками, що сч досліджують. Для зазначених досліджень, які стосуються впливу доз, клітини інкубують з кожною із досліджуваних сполук або їх відповідного розчинника(контрольного) протягом 48 годин у пулі з кінцевою о) концентрацією, що дорівнює 1,10719 - 1,107 М. Усі сполуки розчиняють безпосередньо перед використанням у диметилсульфоксиді( ДМСО) при концентрації 5ОММ. Інші розведення речовин, які діють як медикаменти, виконують у культуральному середовищі. Кінцева концентрація ДМСО ніколи не перевершує 0,290(у об'ємному -( ее
Зо співвідношенні). Розчини речовин, які діють як медикаменти та використовуються як контрольні, замінюють розчинником, який послідовно розводять таким самим способом, що і сполуки, які досліджують. іа
Після інкубаційного періоду до кожної комірки додають маркіруючий реактив со
М(3-(4,5-диметилтіазол-2-ілІ|-2,5-дифенілтетразолій; триазолова синь, Сигма М 565, Зідта, 51. І оціз МО) при кінцевій концентрації, що дорівнює 0О,Змг/мл у кожній комірці. Клітини інкубують протягом 4 годин у зволоженій Ше
Зз5 атмосфері. Цей етап дозволяє мітохондріальній дизогідрогеназі живих клітин перетворюватись у жовту Ге) тетразолієву сіль МТТ у пурпурових кристалах формазану. Надосадову рідину видаляють, сформовані формазанові кристали розчиняють за допомогою ДМСО. Визначають кількість одержаного пофарбованого розчину за допомогою поглинення при довжині хвилі 57О0нм, використовуючи скануючий багатокюветний спектрофотометр, у якому використовується свіп-сигнал. Дані, які стосуються проліферації, виражають у « процентах живих клітин в оброблених комірках відносно живих клітин у контрольних комірках. Кожна точка у) с становить собою середню величину, визначену по даним трьох експериментів, причому у кожному експерименті . виконують шість вимірювань. и? Для інших клітинних ліній НСТ15, ГОМО, А5Б49, А172, 0373, 087) від 1000 до 2000 клітин висівають у комірку мікрокюветних бляшок за 24 години перед лікуванням. їх інкубують з кожною із досліджуваних сполук або їх
Відповідних розчинників(для контролю) протягом 72 годин при кінцевому концентраційному пулі, що дорівнює
Ф 1,109 - 1107 М. сю Результати виражають у процентах проліферації, які обчислюються шляхом поділення значення оптичної густини(ОГ) клітин, оброблених речовинами, які діють як медикаменти, на величину ОГ для контрольних (ее) клітин(клітин, які оброблені ДМСО). Як це показано у Таблиці ІІ, сполуки, що досліджуються, інгібують со 50 проліферацію клітин у залежності від дози. а пн з Притеде|ля| 1000 ощентаця мі! о ПИ ЕС НИ ПНЯ ПОН ПОЛЯ НАННЯ ПАНА НАННЯ 1 пом 10 ло лосо тоооо тооооо т 00000 снотівІвеоо вабо ввоо лабо вог 900 1300. во 1111 6омо ово ве влоо 31002300 10.00! 1200 7 дві звадолттою тво зво зво 1000 1100.
Сн |вооо лото свою зтоо стос ооо 700 1111 1а73|8900 евоо 4000 24001700 1300! 800 ов, зовооіввов 4200 230оивос во 600 б5
НСТІ15 91.00 ) 92.00 | 86.00 78.00 54.00|20.00| 7.00
77 Теомої вого твоо | твсо|реоозвоо 2 09| во вію |моо тво тов во овоо 2200 1200 то зо вооо воо втооіаоо 3100 1000. 7 озтз ввоо ввоо вою 3003000 1600 200. вт евоо пото звоо тмооитос воо 200. 111онетвіеяоо веоо 590 з5О0 1500 800 300 7 охо таоо ввоо з40о зіоомос 400 200. о кв |в1іоо вас восо зло 2300 Боо 300
Смт? вто вооо 4400 звоолеоо зо 100.
С овиз|вооо вес засо вос во 300 100 1111 ре Мовою тою ляоо|тоо 400 200) во і 7 нетівИнтов вто позоо 3004200 1700 900 7 омо піоо тво то вооогреоо 1800 400. ввів |тоо тво тов во зво 2200 700 мітоз ооо 100 воооізеоо 1500 300. виз |ввоо ловою втоо зо 20001000 200 вт (ввоо тес всю то оо Боо 200
С етв|лоо взоо авоо 25001200 900 900 7 омо ввоо л20о 2900 1оовос 300 300. кві |вооо масо гос овоо 400 300 200 см 5 1111 Аа 950 в3оо 4700 39001200 300) 200 | о 7 озиз восо зооо Бор воо 200 100 200. 7111 в7 злою 2100 1200600 100) 100) тоо 1. Тест на розвиток іп мімо --
Сполуки згідно з цим винаходом досліджують іп мімо, використовуючи лінії клітин І 1210 лімфобластичного б лейкозу миші. Клітини пухлини зберігають за допомогою серії внутрішньоперитональних ін'єкцій мишам(ОвА/2
І агаседи, І уоп, Егапсе). У експериментальному дослідженні внутрішньоперитонально вводять 10 5 клітин/0О,2мл со у самку миші В60О2Е1. Лікування починають через 1 день після інокуляції лейкозу і продовжують протягом від 4 со до 8 діб. Ін'єкції досліджуваних сполук здійснюють внутрішньовенно або внутрішньоперитонально при різних концентраціях, а об'єм ін'єкції регулюють, виходячи з рахунку 0,1мл/10г ваги тіла. Миші, яких не піддають ікс, лікуванню, умирають між 9 і 14 добами після ін'єкції у клітини 11210 лімфобластичного лейкозу, а миші, яких піддають лікуванню, залишаються живими тривалий час до 60 діб.
Експеримент проводять Кк! 5-етил-4, 5дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|З 4": « 6,7індолізіно|1,2-б)хінолін-3,15(4Н, 13Н)-діоном. Ця сполука на 5095 збільшує тривалість життя миші при концентрації від 0,32 до 2,5мг/кг при введенні внутрішньоперитонально протягом 4 діб і при концентрації від но) с 0,32 до 5мг/кг при введенні внутрішньовенно протягом 8 діб.
Claims (1)
- ;» Формула винаходу ме) 1. Аналоги камптотецину формул (І) і (ІІ) о «В. (), (Фе) Е с ше о М - ш-ї 2 хВ й 18 7 о Но о о Е, 1960 б5В 4 5 що й: їй М Ів шт 2 М х у 12 в Во 19 Вот о у рацемічній формі, енантіомерній або будь-якій комбінації зазначених форм, де Ку являє собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, нижчий галоалкіл і нижчий алкіл нижчого алкокси або нижчий алкіл нижчого алкілтіо; Ко, Кз, КА являють собою незалежно один від одного Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, ціано, нижчий ціаноалкіл, нітро, нижчий нітроалкіл, амідо, нижчий амідоалкіл, гідразино, нижчий гідразиноалкіл, азидо, нижчий азидоалкіл, (СНо)пічКеК;, (СНо)йОКе, (СНо)пЗКа, (СНо)тСО»Вв, (СНо)дяМКсС(Ок,, (СНо)дяс(ОкК,, (СНодтпОС(в;», О(СНо)чкКеК; ОС(О)МКеК;, ОС(ОХСНо)СО»К; або (СнозІМ-Х)І, ОС(О)|М-ХІ, (Сн ОС(ОМУ-Х), арил або нижчий арилалкіл, заміщений або незаміщений, у якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкіл нижчого алкокси, або К» і Кз разом формують ланцюг, що міститьвідЗдо4 су зв'язків, де елементи ланцюга вибирають серед групи, що містить СН, СН», О, 5, М або МК»; Кб являє собою Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого алкокси, о нижчий алкіл нижчого алкілтіо, циклоалкіл, ціаноалкіл нижчого циклоалкілу, ціансалкіл, нижчий сульфонілалкіл нижчого алкілу, нижчий гідроксіалкіл, нітро, (Сно)тсе(о вв, (СнНо)тчКесС(оОк в, (СнНо)птМКев», (Сно)тМ(СНЗуСНо)МА еВ, (СНо)тОС(О)вв, (СНо)пОС(О)МАєАт, /(СНо)пе(О)дВчі, 0 (СНодеР(О)В 23, се30. «СНа)»Р(З)К2К.уз або (СНО)ІМАХІ, ОС(О)|МУ-ХІ, (СН тОС(ОМ-ХІ, арил або нижчий арилалкіл, заміщений або незаміщений, у якому замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, іа нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкіл нижчого алкокси; с Кв та Ку являють собою незалежно один від одного Н, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкіл нижчого аміноалкілу, нижчий аміноалкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкіл і. нижчого алкокси, нижчий галоалкіл, або арил або нижчий арилалкіл, заміщений або незаміщений, у якому Ге) замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкіл нижчого алкокси; Ка являє собою Н, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий алкіл. нижчого « алкіламіну, нижчий аміноалкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого алкокси, нижчий галоалкіл, або арил або нижчий арилалкіл, заміщений або незаміщений, у якому -- с замісником є нижчий алкіл, гало, нітро, аміно, нижчий алкіламіно, нижчий галоалкіл, нижчий гідроксіалкіл, й нижчий алкокси або нижчий алкіл нижчого алкокси; и"? Ко являє собою Н, нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, арил, або заміщений арил однією або більше групами, що вибрані серед нижчого алкілрадикалу, гало, нітроаміно, нижчого алкіламіно, нижчого галоалкілу, нижчого гідроксіалкілу, нижчого алкокси або нижчого алкілу нижчого алкокси; Ге») Ко являє собою Н, нижчий алкіл, нижчий галоалкіл, нижчий алкокси, арил або арил, заміщений однією або більше групами, що вибрані серед нижчого алкіл-радикалу, нижчого галоалкілу, нижчого гідроксіалкілу, або о нижчого алкілу нижчого алкокси; Ге | К.і1 являє собою нижчий алкіл, арил, (СНо)тО Ка, (СНо)тЗ Ка, (СНа)2МА 14Кч5 або (СНо)тіІМаеХІ; Кі» та Кіз незалежно один від одного являють собою нижчий алкіл, арил, нижчий алкокси, арилокси або (се) пуд: аміно; - Ка та К/5 незалежно один від одного являють собою Н, нижчий алкіл або арил; К:ів являє собою Н або ОК»; Кі7 являє собою ОК.в або МКК»; Кв та К/о являють собою незалежно один від одного Н, гало, нижчий алкіл, нижчий алкокси або гідрокси; Е»об являє собою Н або гало; о К»ї являє собою Н, нижчий алкіл, СНО або С(ІОХСНоО)птСН»; ко т являє собою ціле число від 0 до 6; п дорівнює 1 або 2; і во 4 дорівнює цілому числу від 0 до 2; і МАХ) являє собою гетероциклічну групу, що має від 4 до 7 зв'язків, причому Х являє собою необхідний ланцюг для завершення зазначеної гетероциклічної групи та є вибраним із групи, що містить О, 5, СН», СН, М, МКо, СОК»; або її фармацевтично прийнятна сіль.2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ку являє собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл нижчого алкокси або нижчий 65 алкіл нижчого алкілтіо; Ко являє собою Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого алкокси,нижчий алкіл нижчого алкілтіою, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, ціано, ціаноалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нітро, (СнНо)дтС(О в в, (СНо)пчКС(О г в, (СНо)пічКев», (СнодтіСНнЗХсСНо МК», (СНУтТОС(О В в, (СНО)ТОС(О)МА КУ або (СНО) (МАХ), або ОС(ОХМУ-ХІ, (СНо)тОС(О)|МУ-Х), арил або арил нижчий алкіл, заміщений або незаміщений; Кі» та К/з незалежно один від одного являють собою нижчий алкіл; Кв являє собою ОК»; Кв, Кліо, Коо являють собою Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.З. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що 70 Ку являє собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий галоалкіл або нижчий алкіл нижчого алкокси; Ко, Кз та Ку; незалежно один від одного являють собою Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нітро, амідо, нижчий амідоалкіл, гідразино, нижчий гідразиноалкіл, азидо, нижчий азидоалкіл, (СНо)лічКемК», (СнНо)тОКе, (СНо)пЗКе, (СНо)тС(Ок», ОС(О)МКеК;, (СНо)ІМ-ХІ або (СНо)тОС(О)|М-ХІ, заміщений або незаміщений, або ОС(О)МАХ), або Ко і Кз разом формують ланцюг із З або 4 зв'язків, у яких зазначені /5 елементи ланцюга вибирають із групи, яка містить СН, СН», О, 5, М або МК»; Кб являє собою Н, гало, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкіл нижчого алкокси, нижчий алкіл нижчого алкілтіо, нижчий гідроксіалкіл, нітро, (СНо)д»тС(ОКав, (СНо)пчКС(Ов», (СНо)пМКаев», (сном сСНнзЗХсСНно МКК», (СНОТОС(О м в, (СНо)тОС(ОМКов; або (СНоО)ІМ-Х), або ОС(О)|М-Х), заміщений або незаміщений, або (СНО)ТОС(О|МУХІ; Кв та К7 являють собою незалежно один від одного Н, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий аміноалкіл нижчого алкілу, нижчий амінсалкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкіл нижчого алкокси, арил, нижчий арилалкіл або нижчий галоалкіл; Ка являє собою Н, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкіламіно, нижчий аміноалкіл. нижчого алкілу, нижчий аміноалкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкокси, нижчий сч ов алкіл нижчого алкокси, нижчий галоалкіл, арил або нижчий арилалкіл; Ко являє собою Н, нижчий алкіл, або нижчий галоалкіл; (8) Ко являє собою Н, нижчий алкіл, нижчий галоалкіл або нижчий алкокси; К/4 являє собою нижчий алкіл; і Ка та К/5 являють собою незалежно один від одного Н або нижчий алкіл; «- зо або її фармацевтично прийнятна сіль.4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що Кі являє собою етилову групу, або її фармацевтично прийнятна Ме сіль. со5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що вона має формулу (І) або являє собою її фармацевтично прийнятну сіль. ме)6. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що вона має формулу (ІІ) або являє собою її фармацевтично «о прийнятну сіль.7. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Е» та Ку незалежно один від одного являють собою Н, нижчий алкіл, гало, нижчий галоалкіл або (СНо)пОК»в, або К» і Кз разом формують метилендіокси або етилендіокси; і « Кі та К5 незалежно один від одного являють собою Н, нижчий алкіл, (СН о)пічКаК; або (СНо)ІМеХІ пк») с заміщений або незаміщений нижчим алкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль. . 8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що Ку являє собою Н або (СНо)пМКеК»;, де Ко Кк; незалежно один и? від одного являють собою Н або нижчий алкіл, а К 5 являє собою Н, нижчий алкіл або (СН 2) (МАХ), заміщений або незаміщений; і (МАХ) являє собою піперазинілову або морфолінілову групу, а зазначений замісник являє собою нижчий алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. Ге» 9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що Ко являє собою Н або гало, а Кз являє собою Н, нижчий алкіл, гало або ОКб, де Ко являє собою Н, нижчий алкіл або нижчий арилалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. і 10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що Ко являє собою Н, фтор або хлор; а Кз являє собою Н, хлор, Го! фтор, метил або метокси; або її фармацевтично прийнятна сіль.11. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що К» і Ко разом формують метилендіокси або етилендіокси; або ік її фбармацевтично прийнятна сіль. як 12. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що зазначену сполуку вибирають зі сполук, що відповідають наступним формулам: 5-етил-4,5-дигідро-5-гідроксі-ТН-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-в)хінолін-3,15(4Н 1ЗН)діон, 5,12-діетил-4,5-дигідро-5-гідроксі-1Н-оксепіно|34"6,7|індолізино|1,2-ЩЇхінолін-3,15(4Н,13Н)діон, 8-етил-2,3,8,9-тетрагідро-8-гідрокси-40Н,12Н-1П1,4діоксино|2,3-9|оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-Щ)хінол Ф) ін-10,13(15Н)діон, ка 10-бензилоксі-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-1Н-оксепіно|3'4"6,7|індолізиної|1,2-БІхінолін-3,15(4Н,13Н)діон, 5-етил-4,5-дигідро-5,10-дигідроксі-1Н-оксепіно|34"6,7|індолізино|1,2-ЩІхінолін-3,15(4Н,13Н)діон, во 11--(диметиламіно)метил-5-етил-4,5-дигідро-5,10-дигідроксі-1Н-оксепіно|3' 46, 7|індолізиної|1,2-б)хінолін-3 15(4Н1З3Н)діон, 5-етил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метоксі-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-Б)хінолін-3,15(4Н1З3Н )діон, 9-хлор-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-БЇхінолін-3,15(4Н,13Н)діон, 65 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дигідро-5-гідроксі-ЯН-оксепіно13",4":6,7|індолізино|1,2-в)хінолін-3,15(4Н 1ЗН)діон, 7-етил-7 8-дигідро-7-гідрокси-9Н,11 Н-(1,3|діоксоло|4,5-д|)оксепіно|34":6,7|індолізиної|1,2-в)хінолін-9,12(14Н)діон, 9-хлор-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метоксі-1Н-оксепіно|3'4":6,7|індолізиної|1,2-б)хінолін-3,15(4Н,1З3Н)діон, 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метоксі-1Н-оксепіно|3' 46, 7|індолізиної|1,2-б)хінолін-3,15(4Н,1З3Н)діон, 9,11-дихлор-5-етил-4,5-дигідро-5-гідроксі-АН-оксепіно|34"6,7|індолізино|1,2-ЩІхінолін-3,15(4Н,13Н)діон, 5-етил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-ЩЇхінолін-3,15(4Н,13Н)діон, 5-етил-10-фтор-4,5-дигідро-5-гідроксі-ЯН-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-в)хінолін-3,15(4Н 1ЗН)діон, 10-хлор-5-етил-4,5-дигідро-5-гідроксі-їН-оксепіно|3'4":6,7|індолізино|1,2-в)хінолін-3,15(4Н 1ЗН)діон, 10-хлор-5-етил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідроксі-їН-оксепіно|3'4":6,7|індолізино|1,2-в)хінолін-3,15(4Н 1ЗН)діон, 70 5,12-діетил-4,5-дигідро-5,10-дигідрокси-11-морфолінометил-1Н-оксепіно|3,4":6,7|індолізино|1,2-в)хінолін-3 15(4Н 1ЗН)діон, 5,12-діетил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метоксі-1Н-оксепіно|3' 46, 7|індолізиної|1,2-б)хінолін-3,15(4 Н/зЗН)Ідіон, 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-метил-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-БЇхінолін-3,15(4Н,13Н)діон, 9-хлор-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізи но|1,2-в)хінолін-3,15(4Н 1ЗН)діон, 9-хлор-5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-8|хХ інолін-3,15(4Н,13Н)діон, 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-БІхінолін-320. 1(4Н1ЗН)діон, 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-піперидинометил-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-в)хінолін-3,15(4Н,13 Нідіон, 5-етил-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|3' 46, 7|індолізиної|1,2-в)хінолін-3,15(4Н 1З3Н )діон, сч 5-етил-10-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-5Їх інолін-3,15(4Н,13Н)діон, (8) 5-етил-10-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|3' 46, 7|індолізиної|1,2-Б)хінолін-3,1 5(4Н 1ЗНдіон, 5-етил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-(4-метилпіперазинометил)-1Н-оксепіно|3'4":6,7|індолізино «- зо І1,2-б)хінолін-3,15(4Н,1З3Н)діон, 5-етил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|3'4":6,7|індолізино|1,2-Б)хін Ме олін-3,15(4Н,13Н)діон, со 5-етил-9-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-10-метил-12-піперидинометил)-1Н-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-БЇх інолін-3,15(4Н,13Н)діон, і) 8-етил-2,3,8,9-тетрагідро-8-гідрокси-16-(4-метилпіперазинометил)-10Н,12Н-(1,4)діоксино(2,3-д)оксепіно|3 4 «о "6,7|індолізиної|1,2-б)хінолін-10,13(15Н)діон, 9-хлор-5-етил-10-фтор-4,5-дигідро-5-гідрокси-12-морфолінометил-1Н-оксепіно|3' 46, 7індолізиної|1,2-Б)хіно лін-3,15(4Н 1ЗН)діон; або її фармацевтично прийнятна сіль. «13. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що вона має наступну формулу: пе) с 5-етил-9,10-дифтор-4,5-дигідро-5-гідроксі-ЯН-оксепіно|34":6,7|індолізино|1,2-в)хінолін-3,15(4Н 1ЗН)діон; . або її фармацевтично прийнятна сіль. и? 14. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що К» і Кз являють собою незалежно один від одного Н, нижчий алкіл, гало, нижчий галоалкіл, або (СНо)пОкКе, або К» і Кз разом формують метилендіокси або етилендіокси; Кл і К5 являють собою незалежно один від одного Н, і нижчий алкіл, (СН 5) МКК», або (СНО)ІМ-Х), незаміщений б або заміщений нижчим алкілом; Коо являє собою Н, а К 17 являє собою ОК, де Ке являє собою Н або нижчий алкіл, або МКеК»;, де Кб; і К7 незалежно один від одного являють собою Н, нижчий алкіл, арил, або нижчий о арилалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. Го! 15. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що Ку; являє собою Н або (СН 2)21 МКК», де Кб і К7 являють собою незалежно один від одного Н або нижчий алкіл; Ко являє собою Н, нижчий алкіл, або (СН 2)0ІМАХ)|І, ік незаміщений або заміщений нижчим алкілом, а (МАХ) є піперазинілом або морфолінілом і К47 являє собою ОК, ке де Ко являє собою Н або нижчий алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.16. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що Ко являє собою Н або гало; Кз являє собою Н, нижчий алкіл, гало або ОКб, де Ке являє собою Н, нижчий алкіл або нижчий арилалкіл ; або її фармацевтично прийнятна сіль.17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що Ко являє собою Н, хлор або фтор; Кз являє собою Н, фтор, хлор, метил або метокси; або її фармацевтично прийнятна сіль. Ф) 18. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що К» і Кз разом формують діоксиметилен або діоксіетилен; або ка її фбармацевтично прийнятна сіль.19. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що зазначену сполуку вибирають зі сполук, що відповідають бо наступним формулам: трет-бутил 8-етил- 8-гідрокси- 7-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізино|1,2-БІхінолін-7-іл)пропіонат, етил й-етил- 8-гідрокси- 7-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізиної|1,2-Б)хінолін-7-іл)пропіонат, я-етил- 8-гідрокси- 7-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізиної|1,2-Б)хінолін-7-іл)упропіонова кислота, метил 8-етил- 8-гідрокси- 7-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізиної|1,2-БІхінолін-7-іл)пропіонат, бо етил В-етил-со: -дифтор- 8-гідрокси- 7 -(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізиної|1,2-Б)хінолін-7іл)пропіонат,етил й-етил- 8-гідрокси- 7-(8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізино|1,2-БІхінолін-7-іл)пропіонат, трет-бутил- 8-етил- 8-гідрокси- 7 -"8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізино|1,2-Б)хінолін-7-іл)іпропіонат, в-етил- 7-(12-етил-8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізиної|1,2-рІхінолін-7-іл)- 8-гідроксипропіонова кислота, 507 -(12-бензилокси-8-гідроксиметил-9-оксо(11Н)індолізино|1,2-Б)хінолін-7-іл)- й -етил- й -гідроксипропіонова кислота (Е); або її фармацевтично прийнятна сіль.20. Спосіб одержання сполук формул (І) і (ІІ) за будь-яким з пп. 1-19, в якому 2 -гідроксилактон камптотецину загальної формули4 Е. ! Е о ГО М ня а М м п (о; Ех ; но - ЗВЕ. де Ку, К», Кз, Ку, Кб і К2о мають вищенаведені значення, відновлюють для одержання " -гідроксилактолу загальної формули А сч "А 4 5 (о) Е ох С М ре «- М а х й ме) (о; се) Ко : со НОТ о в (Се) Е, де Ку, К»о, Кз, Ку, Ко та Коо мають вищенаведені значення; вуглець-вуглецевий зв'язок, що зв'язує сусідній карбінол сполуки А, яка утворена таким чином, розривають « за допомогою окислювача з одержанням сполуки формули В 4 - "В т с ;» хо о М 15 - осно Ф з М ще (95) со Ко о се) КЕ,-. де Ку, К»о, Кз, Ку, Ко та Коо мають вищенаведені значення; далі її обробляють за допомогою функціонального алкілуючого агента та розривають формільну функціональну групу сполуки формули В з одержанням й -гідроксіефіру загальної формули С Ф) іме) 60 б5, с 4 5 КЕ й - (0) М он щ-- 2 хто 18 В но во І: 19 де Кі, Ко, Кз, Ку, Кв, Кв, Кліо та Кого мають вищенаведені значення, К47 являє собою ОК», де Кб являє собою нижчий алкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкіл нижчого алкокси або арил, або нижчий арилалкіл; циклізують зазначену сполуку загальної формули С, з одержанням й -гідроксилактонічної сполуки загальної формули Ю Мв) 4 5 Е -х с м-- - с2 х й (8) (о; 18 Ех но о - Зо ЕК. 19 (22) де Ку, К», Кз, Ку, К5, Кв, Ко та Кого мають вищенаведені значення, ее) розмикають лактон загальної формули 0, з одержанням сполуки формули Е р /"Е 4 5 |се) со (Ф) М КЕ ІЙ 16 « 40078 х /й о що с 18 :» Во НО В 17 19 КЕ, іа де Ку, Ко, Кз, Ка, Кв, Киів, Ко та Коо мають вищенаведені значення; К/в являє собою ОК 21, де Кої являє оо собою Н або нижчий алкіл; К.і7 являє собою ОК; або МНЕ» і Ке являє собою Н, нижчий алкіл, циклоалкіл, алкіл нижчого циклоалкілу, нижчий алкеніл, нижчий алкіл нижчого алкокси або арил, або нижчий арилалкіл. со 21. Спосіб одержання сполук формул (І) і (І) за будь-яким з пп. 1-19, в якому проводять взаємодію «со 050 сполуки загальної формули М н "М - М (о)о сте КЕ о но Ка 60 ВК о 18 де Кі, Кв та К/о мають вищенаведені значення, а Код являє собою атом водню або галогену з 2-гало-3-хінолінметанолом загальної формули М б5М 4 5 Е - - Он рий з М х де Ко», Кз, Кі, Ко мають вищенаведені значення, а Х являє собою атом галогену, з одержанням сполуки 70 формули О ще) 4 5 (0) о Ши М т | Іво шт пе, я Мо сх Ів воно М де Кч, Ко, Кз, Ка, Кв, Кв, Ко, Ко та Х мають вищенаведені значення; потім циклізують сполуку загальної формули О з одержанням сполуки формули 0, як це наведено вище.22. Проміжні сполуки формули І, 1 ри Ка сч р о. в о КЕ 23 «- (8) 1 Ф де Ку являє собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл нижчого (ее) алкокси, або нижчий алкіл нижчого алкілтіо; Кого являє собою Н або гало, К 2» являє собою Н, Е, СІ або нижчий с алкокси; і Коз являє собою первинну гідрокси захисну групу.23. Проміжні сполуки формули М (Се) н "М М (8) « ю | з ий с Е. а І) » Кк " но 19 0 ЕК а (о) 18 (95) де Кі являє собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, нижчий галоалкіл, нижчий алкіл нижчого бо алкокси, або нижчий алкіл нижчого алкілтіо; Кв та К:ло незалежно один від одного являють собою Н, гало, нижчий алкіл, нижчий алкокси або гідрокси; се) Ї К2о являє собою Н або гало. з 24. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що Ку являє собою етил, а Кв, Кліо та Кого являють собою Н.25. Сполуки формул (І) і (І), що діють як медикаменти, як вони визначені у пп. 1-19, а також їх адитивні солі разом з фармацевтично прийнятними мінеральними та органічними кислотами зазначених сполук формул ря (Ві.26. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт принаймні одну зі сполук формул (1) і ГФ) (І) за пп. 1-19. 7 27. Сполуки формул (І) і (ІІ) за п. 25, які призначені для інгібування топоізомерази.28. Сполуки формул (І) і (Ії) за п. 25, які діють як протипухлинні медикаменти. во 29. Сполуки формул (І) і (Ії) за п. 25, які діють як противірусні медикаменти.30. Сполуки формул (І) і (ІІ) за п. 25, які діють як протипаразитарні медикаменти. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 2, 15.02.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 65 У р
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9512670.2A GB9512670D0 (en) | 1995-06-21 | 1995-06-21 | Camptothecin analogues |
PCT/FR1996/000980 WO1997000876A1 (fr) | 1995-06-21 | 1996-06-21 | Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA63891C2 true UA63891C2 (en) | 2004-02-16 |
Family
ID=10776457
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA98010316A UA63891C2 (en) | 1995-06-21 | 1996-06-21 | Camptothecine analogues, method for preparing thereof, intermediate compounds and a pharmaceutical composition containing said camptothecine analogues |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5981542A (uk) |
CN (1) | CN1227254C (uk) |
GB (1) | GB9512670D0 (uk) |
UA (1) | UA63891C2 (uk) |
ZA (1) | ZA965318B (uk) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2790261B1 (fr) * | 1999-02-26 | 2004-09-10 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine et leurs procedes de preparation |
ATE216998T1 (de) * | 1999-03-09 | 2002-05-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Camptothecin-derivate mit antitumor-wirkung |
US6207832B1 (en) * | 1999-04-09 | 2001-03-27 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
US6723853B2 (en) * | 2001-08-27 | 2004-04-20 | University Of Pittsburgh | Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins |
US20040072810A1 (en) | 2001-11-07 | 2004-04-15 | Besins International Belgique | Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof |
ZA200803087B (en) | 2005-10-12 | 2009-11-25 | Unimed Pharmaceuticals Llc | Improved testosterone gel and method of use |
US7875602B2 (en) * | 2005-10-21 | 2011-01-25 | Sutter West Bay Hospitals | Camptothecin derivatives as chemoradiosensitizing agents |
AU2007240737B2 (en) * | 2006-04-19 | 2011-12-08 | Crown Bioscience, Inc. | Camptothecin-analog with a novel, "flipped" lactone-stable, E-ring and methods for making and using same |
CN102746314B (zh) | 2011-04-18 | 2016-07-06 | 华东师范大学 | 含有稳定7元内酯环的喜树碱类化合物、制备方法和用途 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5391745A (en) * | 1992-07-23 | 1995-02-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods of preparation of camptothecin analogs |
-
1995
- 1995-06-21 GB GBGB9512670.2A patent/GB9512670D0/en active Pending
-
1996
- 1996-06-21 ZA ZA965318A patent/ZA965318B/xx unknown
- 1996-06-21 CN CNB021504547A patent/CN1227254C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 US US08/973,561 patent/US5981542A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 UA UA98010316A patent/UA63891C2/uk unknown
-
1999
- 1999-06-04 US US09/325,913 patent/US6313135B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1432571A (zh) | 2003-07-30 |
US6313135B1 (en) | 2001-11-06 |
ZA965318B (en) | 1997-01-24 |
GB9512670D0 (en) | 1995-08-23 |
CN1227254C (zh) | 2005-11-16 |
US5981542A (en) | 1999-11-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2164515C2 (ru) | Соединения камптотецина, способы их получения, промежуточные соединения и терапевтические композиции | |
JP2004123756A6 (ja) | カンプトテシンの新規な同族体、その製造方法、その医薬としての用途及びこれを含有する医薬組成物 | |
KR100516873B1 (ko) | 캄프토테신의 전구약 및 유사체, 그의 의약으로서의 용도 | |
UA63891C2 (en) | Camptothecine analogues, method for preparing thereof, intermediate compounds and a pharmaceutical composition containing said camptothecine analogues | |
RU2194051C2 (ru) | Новые аналоги камптотецина, их применение в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции | |
US6339091B1 (en) | Comptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues | |
CZ2000711A3 (cs) | Opticky čisté analogy kamptothecinu, meziprodukty syntézy a způsob přípravy | |
RU2190613C2 (ru) | Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
KR920010047B1 (ko) | 2-아미노-5-옥소-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
US6797715B1 (en) | Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
US6815546B2 (en) | Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
MXPA99005768A (en) | Pro-drugs and counterparts of camptothecin, their application as medicines | |
IL128044A (en) | 1, 4, 5, 9-TETRAHYDRO-5-HYDROXY - 5- SUBSTITUTED-OXEPINO [3, 4 - c] - PYRIDINE-3, 9-DIONES AND THEIR PREPARATION |